CN113226312A - (3s)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1h-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1h)-酮的新型晶体 - Google Patents

(3s)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1h-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1h)-酮的新型晶体 Download PDF

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Abstract

提供了(3S)‑3‑[2‑(6‑氨基‑2‑氟吡啶‑3‑基)‑4‑氟‑1H‑咪唑‑5‑基]‑7‑[5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯基]‑2,3‑二氢吲哚嗪‑5(1H)‑酮的新的晶体状态。提供了(3S)‑3‑[2‑(6‑氨基‑2‑氟吡啶‑3‑基)‑4‑氟‑1H‑咪唑‑5‑基]‑7‑[5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯基]‑2,3‑二氢吲哚嗪‑5(1H)‑酮‑3‑羟基苯甲酸(1/1)。

Description

(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]- 7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)- 酮的新型晶体
技术领域
本发明涉及(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮的新型晶体和其他。
背景技术
血栓症和作为其并发症的血栓栓塞(以下称为血栓栓塞性疾病)与癌症一起列为排名高的成年人死亡原因，并且已成为近年来的重要问题。血栓栓塞性疾病通过血管损伤部位处血栓的形成而发生。或者，血栓栓塞性疾病在血栓被释放并被血流携带到另一血管中且血栓阻塞该血管时发生。血栓栓塞性疾病包括，例如，静脉血栓栓塞症，其是深静脉血栓症和肺栓塞症的统称，脑卒中，心绞痛，心肌梗死，其他各种动脉和静脉血栓症等。
由于血管等的损伤而在血管壁上表达的组织因子成为凝血级联的起点，并与存在于血液中的量非常小的凝血因子VII形成复合物。该复合物激活凝血因子IX和凝血因子X，并且激活的凝血因子X将凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，并最终形成不溶性纤维蛋白(初始阶段)。据推测，在该过程中产生的凝血酶在初始阶段促进了血栓的形成，并且对于止血是重要的。另一方面，据报道，凝血酶激活凝血因子XI并经由激活的凝血因子XI(以下也称为FXIa)引起爆炸性凝血酶产生(扩增阶段)，这导致血栓的增加(参见非专利文献1至3)。
为了治疗和/或预防血栓栓塞性疾病，通常使用抗凝剂。尽管常规抗凝剂表现出优异的抗血栓作用，但出血并发症(其是严重的副作用)仍然是问题。或者，为了不引起出血并发症，对药剂的剂量进行限制，并且据推测，存在药剂没有表现出足够的抗血栓作用的可能性。在这样的条件下，需要具有新的作用机理的治疗和/或预防血栓症和血栓栓塞的药剂，该药剂抑制病理性血栓的生长或增加并且不影响止血性血栓的形成。作为药剂的靶标之一，FXIa近年来引起了人们的关注。凝血因子XI是参与凝血的调节的血浆丝氨酸蛋白酶之一，并通过激活的凝血因子XII、凝血酶或自身变成FXIa。FXIa是凝血途径的组成部分之一，其在经典凝血级联中称为内在系统或接触系统，并通过选择性切割Arg-Ala和Arg-Val的肽键来激活凝血因子IX。FXIa的安全性得到以下观察结果的支持，即人中的凝血因子XI缺乏症(称为血友病C)的特征主要是术后或创伤后轻度至中度出血。此外，FXIa的效果和高安全性由使用凝血因子XI缺陷小鼠的实验性血栓症和出血模型的实验结果以及使用猴或兔的实验性血栓症和出血模型中抗凝血因子XI中和抗体或反义物的实验结果，以及人中凝血因子XI缺乏症的观察结果证明(参见非专利文献4至8)。
基于以上结果，预期在开发用于治疗和/或预防的抗血栓剂时，FXIa是非常有吸引力的靶标，且未表现出出血的副作用，并且FXIa抑制剂成为非常有潜力和安全的用于治疗或预防的抗血栓剂，且没有任何不良副作用如出血。
在专利文献1中，描述了(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮是一种选择性凝血因子XIa抑制剂，并因此可用作血栓栓塞性疾病等的治疗剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开号2016/093285小册子
非专利文献
非专利文献1：Blood Coagulation and Fibrinolysis,2006,Vol.17,第251-257页
非专利文献2：Science,1991,Vol.253,第909-912页
非专利文献3：Blood,2003,Vol.102,第953-955页
非专利文献4：Journal of Thrombosis and Haemostasis,2005,Vol.3,第695-702页
非专利文献5：Journal of Thrombosis and Haemostasis,2006,Vol.4,第1982-1988页
非专利文献6：Blood,2012,Vol.119,第2401-2408页
非专利文献7：Blood,2009,Vol.113,第936-944页
非专利文献8：Journal of Thrombosis and Haemostasis,2006,Vol.4,第1496-1501页
发明内容
发明所解决的技术问题
作为药物的活性成分，期望易于处理且吸湿性和口服吸收性优异的晶体。检查了专利文献1中公开的(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮的物理性质，并发现该化合物的游离形式和二盐酸盐的结晶度非常差。此外，还发现，尽管二水合物可以具有晶体状态，但是如下所述，显示出高吸湿性和低口服吸收性。在这些情况下，需要生产新型活性药物成分形式(例如，盐、溶剂合物、共晶体)，其可以形成其晶体并且在用于药物中时具有优异的可操作性。因此，本发明的目的是形成(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮的盐，溶剂合物的晶体或共晶体，并提供一种在低吸湿性和/或口服吸收性方面优异的活性药物成分形式。
解决问题的技术手段
为了解决上述问题，本发明人进行了研究。结果发现，(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮可以与每种特定的共形成物(coformer)(即3,5-二羟基苯甲酸(α-resorcylicacid)、龙胆酸、烟酰胺、3-羟基苯甲酸等许多共形成物)结合形成晶体。还进行了进一步的研究，并且还发现(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1/1)(下文中也简称为“化合物A”或“本发明的化合物”)在低吸湿性和/或口服吸收方面是优异的。这些发现导致本发明的完成。
本发明提供例如以下实施方案。
[1](3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1/1)；
[2]根据上述项[1]所述的化合物，其呈晶体状态；
[3]根据上述项[2]所述的化合物，其呈在粉末X射线衍射光谱中于约9.4、约14.1、约15.8、约16.5、约17.4、约18.4、约20.6和约22.4度的衍射角(2θ)处至少具有两个衍射峰的晶体状态；
[3-1]根据上述项[2]所述的化合物，其呈在粉末X射线衍射光谱中于约9.4、约14.1、约15.8、约16.5、约17.4、约18.4、约20.6和约22.4度的衍射角(2θ)处至少具有三个衍射峰的晶体状态；
[3-2]根据上述项[2]所述的化合物，其呈在粉末X射线衍射光谱中于约9.4、约14.1、约15.8、约16.5、约17.4、约18.4、约20.6和约22.4度的衍射角(2θ)处至少具有四个衍射峰的晶体状态；
[3-3]根据上述项[2]所述的化合物，其呈在粉末X射线衍射光谱中于约9.4、约14.1、约15.8、约16.5、约17.4、约18.4、约20.6和约22.4度的衍射角(2θ)处至少具有五个衍射峰的晶体状态；
[3-4]根据上述项[2]所述的化合物，其呈在粉末X射线衍射光谱中于约9.4、约14.1、约15.8、约16.5、约17.4、约18.4、约20.6和约22.4度的衍射角(2θ)处具有衍射峰的晶体状态；
[4]根据上述项[2]所述的化合物，其呈在粉末X射线衍射光谱中于约9.4、约13.3、约14.1、约14.7、约15.1、约15.8、约16.5、约17.4、约17.7、约18.0、约18.4、约18.9、约19.3、约19.8、约20.6、约20.9、约22.4、约22.8、约23.2、约24.2、约25.0、约25.5、约25.8、约26.3、约27.2、约27.6、约27.9、约28.6、约29.5和约31.0度的衍射角(2θ)处具有衍射峰的晶体状态；
[5]根据上述项[2]所述的化合物，其为以图5表示的粉末X射线衍射光谱图为特征的晶体状态；
[6]根据上述项[2]至[5]或[3-1]至[3-4]中任一项所述的化合物，其为在差示扫描量热测定中起始温度约为214℃或发热峰温度约为215℃的晶体状态；
[7]根据上述项[6]所述的化合物，其为以图10表示的差示扫描量热测定图为特征的晶体状态；
[8]根据上述项[1]至[7]或[3-1]至[3-4]中任一项所述的化合物，其为共晶体；
[9]一种药物组合物，其含有上述项[1]至[8]或[3-1]至[3-4]中任一项所述的化合物；
[10]根据上述项[9]所述的药物组合物，其为凝血因子XIa抑制剂；
[11]根据上述项[9]所述的药物组合物，其为凝血因子XIa相关疾病的预防剂和/或治疗剂；
[12]根据上述项[11]所述的药物组合物，其中凝血因子XIa相关疾病是血栓栓塞性疾病；
[13]根据上述项[12]所述的药物组合物，其中血栓栓塞性疾病为：动脉性心血管血栓栓塞性障碍、静脉性心血管血栓栓塞性障碍、动脉性脑血管血栓栓塞性障碍、静脉性脑血管血栓栓塞性障碍或心腔或者末梢循环中的血栓栓塞性障碍；
[14]根据上述项[12]所述的药物组合物，其中血栓栓塞性疾病为：脑卒中、脑血栓症、脑栓塞症、静脉血栓症、静脉血栓栓塞症、深部静脉血栓症或由将血液暴露于人工制品表面的治疗引起的血栓症和/或血栓栓塞症。
[15]一种预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的方法，其中，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的根据上述项[1]至[8]或[3-1]至[3-4]中任一项所述的化合物；
[16]根据上述项[1]至[8]或[3-1]至[3-4]中任一项所述的化合物，其用于血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗；
[17]上述项[1]至[8]或[3-1]至[3-4]中任一项所述的化合物在制备血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗剂中的用途；
[18]生产上述项[1]至[8]或[3-1]至[3-4]中任一项所述的化合物的方法，其中，所述方法在生产过程中使用乙酸乙酯；
[19]一种化合物，其由以下结构式表示：
[化学式1]
Figure BDA0003092990500000051
[20](3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮和3-羟基苯甲酸的共晶体。
[20-1](3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1/1)。
[20-2]根据项[20-1]所述的化合物，其为晶体。
[20-3]根据项[20-2]所述的晶体，其呈在粉末X射线衍射光谱中于约9.4、约14.1、约15.8、约16.5、约17.4、约18.4、约20.6和约22.4度的衍射角(2θ)处至少具有两个衍射峰的晶体。
[20-4]根据项[20-2]所述的晶体，其呈在粉末X射线衍射光谱中于约9.4、约13.3、约14.1、约14.7、约15.1、约15.8、约16.5、约17.4、约17.7、约18.0、约18.4、约18.9、约19.3、约19.8、约20.6、约20.9、约22.4、约22.8、约23.2、约24.2、约25.0、约25.5、约25.8、约26.3、约27.2、约27.6、约27.9、约28.6、约29.5和约31.0度的衍射角(2θ)处具有衍射峰的晶体。
[20-5]根据项[20-2]所述的晶体，其为以图5表示的粉末X射线衍射光谱图为特征的晶体。
[20-6]根据项[20-2]或[20-3]所述的晶体，其为在差示扫描量热测定中起始温度约为214℃或发热峰温度约为215℃的晶体。
[20-7]根据项[20-6]所述的晶体，其为以图10表示的差示扫描量热测定图为特征的晶体。
[20-8]根据项[20-1]所述的化合物，其为共晶体。
[20-9]根据项[20-1]至[20-7]中任一项所述的晶体，其为共晶体。
[20-10]一种药物组合物，其含有项[20-1]所述的化合物或项[20-2]所述的晶体。
[20-11]根据项[20-10]所述的药物组合物，其为凝血因子XIa抑制剂。
[20-12]根据项[20-10]所述的药物组合物，其为凝血因子XIa相关疾病的预防剂和/或治疗剂。
[20-13]根据项[20-12]所述的药物组合物，其中凝血因子XIa相关疾病为血栓栓塞性疾病。
[20-14]根据项[20-13]所述的药物组合物，其中血栓栓塞性疾病为：动脉性心血管血栓栓塞性障碍、静脉性心血管血栓栓塞性障碍、动脉性脑血管血栓栓塞性障碍、静脉性脑血管血栓栓塞性障碍或心腔或者末梢循环中的血栓栓塞性障碍。
[20-15]根据项[20-13]所述的药物组合物，其中血栓栓塞性疾病为：脑卒中、脑血栓症、脑栓塞症、静脉血栓症、静脉血栓栓塞症、深部静脉血栓症或由将血液暴露于人工制品表面的治疗引起的血栓症和/或血栓栓塞症。
发明的有益效果
化合物A可以形成为其晶体，并因此可用作具有优异的低吸湿性和/或口服吸收性的活性药物成分。
附图简要说明
图1显示实施例1(11)的化合物的粉末X射线衍射光谱图(其中纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。
图2显示实施例2的化合物的粉末X射线衍射光谱图(其中纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。
图3显示实施例3的化合物的粉末X射线衍射光谱图(其中纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。
图4显示实施例4的化合物的粉末X射线衍射光谱图(其中纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。
图5显示实施例5的化合物的粉末X射线衍射光谱图(其中纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。
图6显示实施例1(11)的化合物的差示扫描量热测定(DSC)图(其中纵轴表示热通量(W/g)，横轴表示温度(℃))。
图7显示实施例2的化合物的差示扫描量热测定(DSC)图(其中纵轴表示热通量(W/g)，横轴表示温度(℃))。
图8显示实施例3的化合物的差示扫描量热测定(DSC)图(其中纵轴表示热通量(W/g)，横轴表示温度(℃))。
图9显示实施例4的化合物的差示扫描量热测定(DSC)图(其中纵轴表示热通量(W/g)，横轴表示温度(℃))。
图10显示实施例5的化合物的差示扫描量热测定(DSC)图(其中纵轴表示热通量(W/g)，横轴表示温度(℃))。
图11显示实施例1(11)的化合物的热重(TG)图(其中在横轴中，纵轴表示重量的变化率(重量(％))，横轴表示温度(温度(℃))。
图12显示实施例2的化合物的热重(TG)图(其中在横轴中，纵轴表示重量的变化率(重量(％))，横轴表示温度(温度(℃))。
图13显示实施例3的化合物的热重(TG)图(其中在横轴中，纵轴表示重量的变化率(重量(％))，横轴表示温度(温度(℃))。
图14显示实施例4的化合物的热重(TG)图(其中在横轴中，纵轴表示重量的变化率(重量(％))，横轴表示温度(温度(℃))。
图15显示实施例5的化合物的热重(TG)图(其中在横轴中，纵轴表示重量的变化率(重量(％))，横轴表示温度(温度(℃))。
图16显示实施例1(11)的化合物(二水合物)，实施例2的化合物(RES)，实施例3的化合物(GEN)，实施例4的化合物(NIA)和实施例5的化合物(3HBA)的等温吸附曲线(其中纵轴表示干质量的变化(％)，横轴表示相对湿度(RH)(％))。
图17显示当每种共晶体口服施用于猴(1mg/kg)时，实施例1(11)的化合物(二水合物)，实施例4的化合物(NIA)和实施例5的化合物(3HBA)在血液中的共晶体浓度的变化(其中纵轴表示血浆中化合物的浓度(ng/mL)，横轴表示时间(h))。
具体实施方式
下面将详细描述本发明。
在本发明中，(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮是指由以下结构式表示的化合物：
[化学式2]
Figure BDA0003092990500000081
(其中符号：
[化学式3]
Figure BDA0003092990500000091
表示α构型，并且符号：
[化学式4]
Figure BDA0003092990500000092
表示β构型)。
由上述结构式表示的化合物如专利文献1中的实施例2(10)中所述也可以称为“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲哚嗪酮”。
在本发明中，(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1/1)是指由以下结构式表示的化合物：
[化学式5]
Figure BDA0003092990500000093
(其中所有符号均如上所述)。
上述结构式表示的化合物也可以命名为：
“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1/1)”，
“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1:1)”，
“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮单-3-羟基苯甲酸合物”，
“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮3-羟基苯甲酸(1/1)”，
“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮3-羟基苯甲酸(1:1)”，
“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-单-3-羟基苯甲酸合物”，
“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮·3-羟基苯甲酸(1/1)”，
“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮·3-羟基苯甲酸(1:1)”，
“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮·单-3-羟基苯甲酸合物”，
“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸”，
“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮3-羟基苯甲酸”，
“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮·3-羟基苯甲酸”，
“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮3-羟基苯甲酸”，或
“(3S)-3-[2-(6-Amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one mono-3-hydroxybenzoate”。
在化合物名称的指示中，位于“(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮”和“3-羟基苯甲酸”之间的连字符(-)也可以用长破折号或双连字符(--)代替，如下表1中所示。
[表1]
Figure BDA0003092990500000101
Figure BDA0003092990500000111
化合物A的一种形式是例如加合物。如本文所用，术语“加合物”是指通过将两个不同分子(A)和(B)彼此直接键合而形成的新型化学物质(AB)，以这种方式使得任何一种化合物中的原子数都不能减少或增加。加合物的实例包括盐和共晶体。
在一个实施方案中，化合物A为(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮和3-羟基苯甲酸的加合物。
在一个实施方案中，化合物A为(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮和3-羟基苯甲酸的共晶体。化合物A可以通过以下所示的物理化学数据(a)和(b)中的至少一种来表征。化合物A优选以物理化学数据(a)和(b)两者来表征。(a)化合物A具有(i)以图5所示的粉末X射线衍射光谱，(ii)以图5所示的粉末X射线衍射光谱的衍射角(2θ)，(iii)具有与以表6所示的衍射角基本相同的衍射角(2θ)(约9.4、约13.3、约14.1、约14.7、约15.1、约15.8、约16.5、约17.4、约17.7、约18.0、约18.4、约18.9、约19.3、约19.8、约20.6、约20.9、约22.4、约22.8、约23.2、约24.2、约25.0、约25.5、约25.8、约26.3、约27.2、约27.6、约27.9、约28.6、约29.5和约31.0度)的粉末X射线衍射光谱，(iv)在选自与以表6所示的衍射角基本相同的衍射角(2θ)的衍射角(2θ)处至少具有一个、两个、三个、四个、五个或五个以上的峰的粉末X射线衍射光谱，或(v)在选自约9.4、约14.1、约15.8、约16.5、约17.4、约18.4、约20.6和约22.4度的衍射角(2θ)处至少具有一个、两个、三个、四个、五个或五个以上的峰的粉末X射线衍射光谱；和(b)化合物A具有以图10所示的差示扫描量热测定(DSC)或具有起始温度为约214℃或发热峰温度为约215℃的发热峰。
[用同位素标记]
在化合物A中，至少一个原子可以被同位素取代。用同位素标记的化合物A，例如其中掺入放射性同位素的化合物A，可用于关于药物和/或底物等的组织学分布研究。同位素的实例包括2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I和125I。
[毒性]
化合物A的毒性低。因此，可以安全地使用化合物A。
[药物应用]
化合物A具有有效的FXIa抑制活性。因此，本发明的化合物可用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病，例如，动脉性心血管血栓栓塞性障碍、静脉性心血管血栓栓塞性障碍、动脉性脑血管血栓栓塞性障碍、静脉性脑血管血栓栓塞性障碍和心腔或者末梢循环中的血栓栓塞性障碍。
动脉性心血管血栓栓塞性障碍的实例包括冠状动脉疾病，缺血性心肌病，急性冠状动脉综合征，冠状动脉血栓症，不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死的缺血性并发症，药物治疗或涉及经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型和/或非ST段抬高型急性心肌梗死，心绞痛如稳定型(运动诱发的)心绞痛、变异型心绞痛、不稳定型心绞痛，心肌梗死(如初始心肌梗死和复发性心肌梗死)，急性心肌梗死，冠状动脉搭桥手术后的血管再闭塞和狭窄，经皮腔内血管成形术、心脏/经冠状动脉支架植入术后和冠状动脉溶栓治疗后的再闭塞和狭窄，缺血性猝死等。
静脉心血管血栓栓塞性疾病的实例包括大型普通外科手术、腹部手术、人工髋关节置换术、膝关节置换术、髋部骨折手术、多发性骨折、多发性创伤、外伤、脊髓损伤、烧伤或在进入重症监护室时的深部静脉血栓症(DVT)和/或肺栓塞(PE)，身体活动明显受限的急性内科疾病患者的DVT和/或PE，接受癌症化疗患者的DVT和/或PE，脑卒中患者的DVT和/或PE，无论是否存在PE等，有症状或无症状的DVT等。
动脉性脑血管血栓栓塞性障碍的实例包括脑卒中，缺血性卒中，脑梗死的急性期，非瓣膜性心房颤动或瓣膜性心房颤动患者的脑卒中，脑动脉血栓症，脑梗死，短暂性脑缺血发作(TIA)，腔隙性梗死，动脉粥样硬化性脑梗死，分支动脉粥样硬化性疾病(BAD)，脑动脉栓塞，脑血栓症，脑血管障碍，无症状性脑梗死和脑血管性痴呆等。
静脉性脑血管血栓栓塞性障碍的实例包括颅内静脉血栓症，脑栓塞，脑血栓症，脑静脉窦血栓症，颅内静脉窦血栓症，海绵窦血栓症等。
心腔或者末梢循环中的血栓栓塞性疾病的实例包括静脉血栓症，系统性静脉血栓栓塞，复发性静脉血栓栓塞，血栓性静脉炎，非瓣膜性和瓣膜性心房颤动，心源性栓塞，弥散性血管内凝血(DIC)，败血症，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤(ALI)，慢性阻塞性肺疾病，抗磷脂抗体综合征，肝栓塞，肝静脉闭塞性疾病(VOD)，肾栓塞，肾静脉血栓症，肾动脉闭塞，因膜性肾病或局灶性硬化性肾小球肾炎引起的难治性肾病综合征，脾静脉血栓症，肠系膜上动脉闭塞，门静脉血栓症，视网膜静脉阻塞，动脉粥样硬化，动脉粥样硬化，外周动脉闭塞性疾病(PAOD)，外周动脉疾病，动脉栓塞，糖尿病和代谢综合征及其后遗症以及由血液暴露于可以促进血栓形成等的人工制品(如医疗植入物，医疗设备，导管，支架，人工心脏瓣膜，心肺机和血液透析仪)表面的治疗引起的血栓症。
血栓栓塞性疾病的优选实例包括冠状动脉疾病，不稳定型心绞痛，急性冠状动脉综合征，心房纤颤，心肌梗死(如初始心肌梗死和复发性心肌梗死等)，缺血性猝死，短暂性缺血性发作，脑卒中，外周动脉疾病，动脉粥样硬化，外周闭塞性动脉疾病，静脉血栓症，静脉血栓栓塞症，深静脉血栓症，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓症，脑动脉血栓症，脑栓塞，肾栓塞，门静脉血栓症，肺栓塞，肺梗死，肝栓塞，肝静脉闭塞性疾病(VOD)/窦性闭塞综合征(SOS)，血栓性微血管病(TMA)，弥散性血管内凝血(DIC)，败血症，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤(ALI)，抗磷脂抗体综合征，冠状动脉搭桥手术引起的血栓症，以及由血液暴露于可以促进血栓症的人工制品(如医疗植入物，医疗设备，导管，支架，人工心脏瓣膜，心肺机和血液透析仪)表面的治疗引起的血栓症。
在本说明书中，心房颤动、动脉粥样硬化或败血症包括由心房颤动、动脉粥样硬化或败血症引起的血栓栓塞性疾病。
血栓栓塞性疾病的更优选实例包括脑卒中，脑血栓症，脑栓塞，静脉血栓症，静脉血栓栓塞症，深静脉血栓症和由血液暴露于人工制品表面的治疗引起的血栓症和/或血栓栓塞。
静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓症(DVT)，肺栓塞(PE)和涉及深静脉血栓症的肺栓塞。VTE的预防和/或治疗包括深静脉血栓症和肺血栓栓塞的治疗和/或复发抑制，接受下肢骨科手术(如全膝关节置换术、全髋关节置换术和髋部骨折手术)的患者中VTE的发作抑制，身体活动明显受限的急性内科疾病患者DVT和/或PE的发作抑制，接受腹部手术的患者术中和/或术后VTE的发作抑制以及接受癌症化疗的患者的DVT和/或PE的发作抑制。
缺血性卒中的预防和/或治疗包括非瓣膜性心房颤动患者的缺血性卒中和系统性栓塞的发作抑制和/或治疗，不明来源性栓塞性卒中(ESUS)患者的复发性脑卒中和系统性栓塞的发作抑制和/或治疗，急性冠状动脉综合征(ACS)相关心房颤动患者的缺血性卒中和系统性栓塞的发作抑制和/或治疗，心房颤动伴慢性肾病(CKD)或终末期肾病患者的缺血性卒中和系统性栓塞的发作抑制和/或治疗，分支动脉粥样硬化疾病(BAD)的复发抑制和/或治疗以及缺血性卒中(心源性栓塞除外)的复发的抑制和/或治疗。
由将血液暴露于促进血栓形成的人工制品表面的治疗引起的血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗包括接受假体置换的患者的血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗，安装心室辅助装置(例如植入式心室辅助装置、全置换型心室辅助装置、经皮心室辅助装置和体外心室辅助装置等)的患者的血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗，以及具有留置冠状动脉支架的患者的血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗。
急性冠状动脉综合征(ACS)，冠状动脉疾病或外周动脉疾病的预防和/或治疗包括抑制急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管事件，抑制冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者的心血管事件，以及抑制具有高心血管风险的糖尿病患者(更优选在患2型糖尿病的患者中)的心血管事件。
另外，化合物A具有血浆激肽释放酶抑制作用，因此可用于预防和/或治疗与血浆激肽释放酶相关的疾病。
与血浆激肽释放酶相关的疾病的实例包括视网膜病变，糖尿病性视网膜病变，高血压性视网膜病变，增生性和非增生性视网膜病变，年龄相关性黄斑变性(AMD)，与预防和/或治疗血肿或者血管通透性增加相关的病症，与水肿相关的疾病，遗传性血管性水肿(HAE)，糖尿病性黄斑水肿(DME)，具有临床意义的黄斑水肿(CSME)，囊样黄斑水肿(CME)，视网膜水肿，与神经胶质相关的水肿，脑水肿，淋巴水肿，血管性水肿，颅脑外伤，出血性卒中，脑出血，脑动脉瘤，动静脉畸形，脊髓损伤，缺血再灌注损伤，缺血，脑缺血，疼痛，伴有炎症元素的病症，脑炎，多发性硬化症，瘙痒，关节炎，炎症性肠病，痛风，银屑病，与星状细胞活化相关的疾病，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化症，克雅氏病，癫痫，原发性高血压，与糖尿病或高脂血症相关的高血压，肾衰竭，慢性肾病，心力衰竭，蛋白尿或术中失血等。
与血浆激肽释放酶相关的疾病的优选实例包括与水肿有关的疾病，遗传性血管性水肿，黄斑水肿，脑水肿，视网膜病变，缺血再灌注损伤相关水肿的形成以及手术如心肺转流和冠状动脉旁路移植术过程中的失血。
当将化合物A应用于药物时，本发明的化合物可以单独使用，或者可以例如出于如下目的与其他有效成分例如以下所述的药物联合使用：
(1)补充和/或增强预防、治疗和/或减轻疾病症状的作用，
(2)改善动力学或吸收，并减少化合物A的剂量，和/或
(3)减少化合物A的副作用。
当化合物A用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病时，可以与化合物A联合使用的药物的实例包括抗凝剂、抗血小板剂、溶栓剂、纤维蛋白溶解剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、类固醇及其组合。
抗凝剂的实例包括凝血酶抑制剂、抗凝血酶III激活剂、肝素辅因子II激活剂、其他FXIa抑制剂、血浆和/或组织激肽释放酶抑制剂、纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)的抑制剂、凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)的抑制剂、因子VIIa抑制剂、因子VIIIa抑制剂、因子IXa抑制剂、因子Xa抑制剂、因子XIIa抑制剂、其组合等。
抗血小板剂的实例包括GPII/IIIa阻断剂、蛋白酶激活受体(PAR-1)拮抗剂、PAR-4拮抗剂、磷酸二酯酶III抑制剂、其他磷酸二酯酶抑制剂、P2X1拮抗剂、P2Y1受体拮抗剂、P2Y12拮抗剂、血栓素受体拮抗剂、血栓素A2合成酶抑制剂、环氧合酶-1抑制剂、磷脂酶D1抑制剂、磷脂酶D2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、糖蛋白VI(GPVI)拮抗剂、糖蛋白Ib(GPIB)拮抗剂、GAS6拮抗剂、阿司匹林、其组合等。
与化合物A联合使用的药物优选是抗血小板剂。
抗血小板剂的优选实例包括氯吡格雷、普拉格雷、替格雷洛、坎格雷洛、依诺格雷、西洛他唑、沙普格雷酯、伊洛前列素、贝拉前列素、利马前列素和/或阿司匹林、其组合等。
优选地，与化合物A联合使用的药物是华法林、普通肝素、低分子量肝素、依诺肝素、达肝素、贝米肝素、替扎肝素、semuloparin钠(AVE-5026)、达那肝素、合成五糖、磺达肝素、水蛭素、二硫酸水蛭素、来匹卢定、比伐卢定、地西卢定、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酯、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替格雷洛、坎格雷洛、依诺格雷、西洛他唑、沙普格雷酯、伊洛前列素、贝拉前列素、利马前列素、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、达雷沙班、贝曲沙班、TAK-442、组织纤溶酶原激活剂、改良的组织纤溶酶原激活剂、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、加贝酯、甲磺酸加贝酯、萘法莫司他、西维来司他、西维来司他钠水合物、阿维司他(AZD-9668)、ZD-8321/0892、ICI-200880、人弹性蛋白酶抑制剂(替普利司他)、弹性蛋白酶抑制剂、α1-抗胰蛋白酶(A1AT)、可的松、倍他米松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、曲安西龙或其组合。
在另一个实施方案中，与化合物A联合使用的药物的实例包括钾通道开放剂、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、钠氢交换剂抑制剂、抗心律失常剂、抗动脉硬化剂、抗凝剂、抗血小板剂、抗血栓剂、溶栓剂、纤维蛋白原拮抗剂、抗高血压利尿剂、ATPase抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病剂、蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、抗炎剂、抗氧化剂、血管生成调节剂、骨质疏松症治疗剂、激素替代疗法、激素受体调节剂、口服避孕药、抗肥胖药、抗抑郁药、抗焦虑剂、抗精神病剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗溃疡和抗胃食管反流剂、生长激素剂和/或生长激素促分泌素、甲状腺模拟物、抗感染剂、抗病毒剂、抗微生物剂、抗真菌剂、治疗高胆固醇血症/血脂异常的药物以及改善脂肪状况的疗法，模拟缺血的预处理和/或顿抑心肌剂，及其组合。
在另一个实施方案中，与化合物A联合使用的药物的实例进一步包括抗心律失常剂、抗高血压剂、抗凝剂、抗血小板剂、溶栓剂、纤维蛋白溶解剂、钙通道阻断剂、钾通道阻断剂、降胆固醇/降脂剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、抗炎剂及其组合。
抗心律失常剂的实例包括IKur抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、类固醇等。
抗高血压剂的实例包括ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双重ETA/AT-1受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂等。
在一个优选的实施方案中，与化合物A联合使用的药物的实例包括抗血小板剂及其组合。
与化合物A联合使用的药物可以以其中两种成分混合在制剂中的复合制剂的形式施用，或者可以通过相同的施用途径或不同的施用途径以分开的制剂的形式施用。当施用分开的制剂时，不必同时施用制剂，但是根据需要，每种制剂的施用可以有时间差。另外，在具有时间差的施用的情况下，施用的顺序没有特别限制，但是可以适当地进行调节以获得所期望的药物功效。
上述与化合物A联合使用的其他药物的剂量可以根据临床使用的药物或与其类似的药物的剂量适当增加或减少。另外，可以通过考虑施用受试者的年龄和体重、施用方法、施用持续时间、目标疾病、症状等适当调节本发明的化合物和其他药剂的混合比率。按重量计大约0.01至100份的其他药剂可以与按重量计1份的本发明的化合物组合。可以使用两种或更多种其他药剂。另外，其他药剂的实例不仅包括上面列出的那些，而且包括具有与上面列出的那些相同的机制的药物。具有与以上所列机制相同的机制的药物不仅包括迄今为止发现的药物，还包括将来发现的药物。
化合物A通常以口服制剂或肠胃外制剂的形式系统地或局部地施用。口服制剂的实例包括口服液体制剂(如酏剂、糖浆剂、药学上可接受的液体剂、混悬剂和乳剂)，口服固体制剂(如片剂(包括舌下片剂和口腔崩解剂)，丸剂，胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、明胶胶囊和微胶囊)，粉剂，颗粒剂和锭剂)等。肠胃外制剂的实例包括液体制剂(如注射制剂(如玻璃体内注射制剂、皮下注射制剂、静脉内注射制剂、肌内注射制剂、腹膜内注射制剂和滴注制剂)，滴眼剂(如水性滴眼剂(如水性眼药水、水性眼用悬浮液、粘性滴眼剂和增溶滴眼剂)和非水性滴眼剂(如非水性眼药水和非水性眼用悬浮液))等)，外用制剂(如软膏(如眼用软膏))，滴耳剂等。上述制剂可以是控释制剂，如速释制剂和缓释制剂等。上述制剂可以通过已知方法制备，例如通过日本药典等中描述的方法制备。
作为口服制剂的口服液体制剂，例如通过将活性成分溶解，悬浮或乳化于通常使用的稀释剂(如纯化水、乙醇及其混合液)中来制备。另外，液体制剂可以进一步含有润湿剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、香料、防腐剂、缓冲剂等。
作为口服制剂的口服固体制剂，例如通过将活性成分与赋形剂(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素和淀粉等)，粘合剂(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和偏硅酸铝镁等)，崩解剂(如乙醇酸纤维素钙等)，润滑剂(如硬脂酸镁等)，稳定剂，增溶剂(如谷氨酸和天冬氨酸等)等混合，通过常规方法来制备。另外，如果需要，活性成分可以用包衣剂(如白软糖、明胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)包衣，或者可以用两层或更多层进行包衣。
作为肠胃外制剂的外用制剂通过已知方法或根据通常使用的配方来制备。例如，通过在基质中研磨或熔化活性成分来制备软膏。软膏基质选自已知的或通常使用的那些。例如，使用选自以下的一种或者通过混合在一起使用选自以下的两种或更多种：高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(如己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯等)，蜡(如蜂蜡、鲸蜡和地蜡)，表面活性剂(如聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)，高级醇(如鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇等)，硅油(如二甲基聚硅氧烷等)，碳氢化合物(如亲水性矿脂、白矿脂、纯化羊毛脂和液体石蜡等)，二醇(如乙二醇、二甘醇、丙二醇、聚乙二醇(polyethylene glycol)和聚乙二醇(macrogol)等)，植物油(如蓖麻油、橄榄油、芝麻油和松节油等)，动物油(如貂油、蛋黄油、角鲨烷和角鲨烯等)，水，吸收促进剂和皮疹预防剂。另外，可以包含保湿剂，防腐剂，稳定剂，抗氧化剂，调味剂等。
作为肠胃外制剂的注射制剂包括溶液、悬浮液、乳剂和在使用时通过溶解或悬浮在溶剂中来使用的固体注射制剂。例如通过将活性成分溶解、悬浮或乳化于溶剂中来使用注射制剂。所用溶剂的实例包括注射用蒸馏水，生理盐水，植物油，醇如丙二醇、聚乙二醇和乙醇等，以及它们的混合物。另外，注射制剂可包含稳定剂，增溶剂(如谷氨酸、天冬氨酸和聚山梨酯80(注册商标)等)，悬浮剂，乳化剂，止痛剂，缓冲剂，防腐剂等。通过在最终过程中灭菌或通过无菌操作方法来制备上述注射制剂。另外，上述注射制剂还可以通过制备无菌固体制剂例如冻干制剂，并且在使用该制剂之前将无菌固体制剂溶解于注射用经杀菌或无菌蒸馏水中或其他溶剂中来使用。
为了将化合物A或化合物A和其他药物的组合用于上述目的，通常以口服制剂或肠胃外制剂的形式系统地或局部地施用化合物A或组合。剂量根据年龄、体重、症状、治疗效果、施用方法、治疗持续时间等而变化。但是，通常，每位成人的剂量范围为每次施用1ng至1000mg，每天一次至数次口服施用，或者每位成人的剂量范围为每次施用0.1ng至10mg，每天一至数次肠胃外施用，或者，该剂量可以每天持续静脉内施用，达范围为每天1至24小时的时间段。当然，剂量根据如上所述的各种因素而变化，因此，存在一些情况，其中低于上述剂量的剂量是足够的，并且存在其他情况，其中需要施用超过上述剂量范围的剂量。
在本发明中，(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮或其盐、溶剂合物、共晶体等可以通过以下“实施例”部分中所提及的方法或与所述方法类似的方法制备。当进行重结晶时，可以使用或可以不使用晶种。
实施例
通过参考以下实施例将详细描述本发明，但是本发明不限于实施例。
关于色谱分离或TLC，括号中的溶剂对应于所采用的洗脱溶剂或显影溶剂，并且比率由体积比表示。
关于NMR，括号中的溶剂对应于用于测量的溶剂。
本说明书中使用的化合物名称通常根据IUPAC规则使用Advanced ChemistryDevelopment给出的计算机程序ACD/Name(注册商标)来命名，或者通过IUPAC命名法来命名。
以下实施例中用于LC/MS分析的测量时间、溶剂和柱条件如下所示。同时，tR表示保留时间。
条件a.柱YMC-Triart C18，2.0mm×30mm，1.9μm；柱温30℃；流动相(液体A)0.1％三氟乙酸水溶液和(液体B)0.1％三氟乙酸-乙腈溶液；流速1.0mL/min；分析时间1.5分钟；梯度：0分钟(液体A/液体B＝95/5)，0.1分钟(液体A/液体B＝95/5)，1.2分钟(液体A/液体B＝5/95)，1.4分钟(液体A/液体B＝5/95)，1.41分钟(液体A/液体B＝95/5)，1.5分钟(液体A/液体B＝95/5)
条件b.柱Waters ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18，2.1mm×30mm，1.7μm；柱温40℃；流动相(液体A)0.1％甲酸水溶液和(液体B)0.1％甲酸-乙腈溶液；流速1.0mL/min；分析时间1.5分钟；梯度：0分钟(液体A/液体B＝95/5)，0.1分钟(液体A/液体B＝95/5)，1.2分钟(液体A/液体B＝5/95)，1.4分钟(液体A/液体B＝5/95)，1.41分钟(液体A/液体B＝95/5)，1.5分钟(液体A/液体B＝95/5)。
[实验例]
实施例1(1)：6-氟-5-碘-2-吡啶胺
在冰冷却下，将N-碘代琥珀酰亚胺(56.5g)以多份(3份)添加到6-氟-2-吡啶胺(25.6g)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌3小时，然后，向反应液中添加自来水(0.5L)。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1/1，300mL)萃取3次，并将有机层用饱和亚硫酸水溶液(0.5L)、饱和碳酸钠水溶液(0.5L，两次)、自来水(0.5L)和饱和盐水(0.5L)洗涤，干燥，然后浓缩。向获得的残余物中添加己烷/乙酸乙酯(3/1，150mL)，并将浆料在室温下洗涤，并过滤。将获得的固体干燥以得到具有以下物理性质的标题化合物(36.7g)。
TLC：Rf 0.56(乙酸乙酯:己烷＝1:2)。
实施例1(2)：双(2-甲基-2-丙烯基)(6-氟-5-碘-2-吡啶基)亚氨基二碳酸酯
向实施例1(1)中产生的化合物(36.7g)和4-二甲氨基吡啶(0.9g)在乙腈(300mL)中的溶液添加二碳酸二叔丁酯(74.0g)在乙腈(100mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌3小时。浓缩反应溶液，并将所得残余物溶解于乙酸乙酯(500mL)中，并将混合物用饱和氯化铵水溶液(400mL)洗涤，并将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机层干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝5:95至10:90)对获得的残余物进行纯化以得到具有以下物理性质的标题化合物(45.06g)。
1H-NMR(CDCl3):δ8.14(t,1H),7.03(dd,1H),1.47(s,18H)。
实施例1(3)：2-甲基-2-丙烯基(5-氰基-6-氟-2-吡啶基)氨基甲酸酯
将实施例1(2)中产生的化合物(9.1g)、氰化锌(II)(7.32g)和四(三苯基膦)钯(0)(1.2g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(60mL)中的溶液在减压下脱气。在微波辐照下，将混合物在130℃下搅拌1小时，然后使其冷却。将反应溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后通过硅藻土过滤以除去不溶物质，并且将不溶物质用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液进行液体分离，并将水层再次用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层合并，干燥，然后浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝5:95至80:20)纯化以得到具有以下物理性质的标题化合物(2.1g)。
TLC：Rf 0.25(乙酸乙酯:己烷＝10:90)。
实施例1(4)：2-甲基-2-丙烯基[6-氟-5-(N-羟基氨基甲酰氨基)-2-吡啶基]氨基 甲酸酯
向实施例1(3)中产生的化合物(1.56g)和盐酸羟胺(0.91g)在乙醇(40mL)中的溶液添加N,N-二异丙基乙胺(2.84mL)。将所得混合物在40℃下搅拌过夜。浓缩反应溶液，并将获得的残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)。向混合物添加自来水(50mL)以洗涤，然后将有机层干燥，然后浓缩以得到具有以下物理性质的粗制标题化合物(1.93g)。
LC/MS tR 0.60分钟；MS(ES+)m/z 271(M+H)(条件a)。
实施例1(5)：2-甲基-2-丙烯基(5-氨基甲酰氨基-6-氟-2-吡啶基)氨基甲酸酯 乙 酸盐
向实施例1(4)中产生的化合物(1.93g)在乙酸(10mL)中的溶液添加乙酸酐(0.75mL)。将所得的混合物在室温搅拌1小时。向反应液添加氢氧化钯(II)(20％，250mg)，并将混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。将反应液通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到具有以下物理性质的粗制标题化合物(2.99g)。
LC/MS tR 0.59分钟；MS(ES+)m/z 255(M+H)(条件a)。
实施例1(6)：2-甲基-2-丙烯基(5-氨基甲酰氨基-6-氟-2-吡啶基)氨基甲酸酯 盐 酸盐
向实施例1(5)中产生的化合物(2.6g)在甲醇(10mL)中溶液添加10％氯化氢/甲醇(6.5mL)溶液。将所得混合物在室温搅拌10分钟。向反应液添加甲苯，并将混合物浓缩以得到具有以下物理性质的粗制标题化合物(2.63g)。
LC/MS tR 0.58分钟；MS(ES+)m/z 255(M+H)(条件a)。
实施例1(7)：(3S)-3-(氯乙酰)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5 (1H)-吲哚嗪酮
在冰冷却下，向(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-3-羧酸(国际公开号2013/093484小册子的实施例9中所述)(3.0g)在二氯甲烷(15mL)中的溶液添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯-1-胺(1.33mL)。将所得混合物在0℃下搅拌40分钟。向混合物添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液，8.4mL)，然后，将混合物在0℃下再搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物添加浓盐酸(0.87mL)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。向反应液添加自来水(50mL)，并将混合物用二氯甲烷(50mL)萃取两次。将有机层干燥，然后浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝40:60至100:0)纯化以得到具有以下物理性质的标题化合物(2.32g)。
LC/MS tR 0.80分钟；MS(ES+)m/z 390(M+H)(条件a)。
实施例1(8)：2-甲基-2-丙烯基[5-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-氧 代-1,2,3,5-四氢-3-吲哚嗪基}-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯
向实施例1(6)中产生的化合物(1.5g)和实施例1(7)中产生的化合物(1.0g)在乙腈(50mL)中的溶液添加碳酸钾(0.70g)。将所得混合物在80℃下搅拌17小时。将反应溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后将溶液用自来水(100mL)和饱和盐水(200mL)洗涤，干燥，然后浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝50:50至100:0，然后甲醇:乙酸乙酯＝5:95)纯化以得到具有以下物理性质的标题化合物(1.11g)。
LC/MS tR 0.81分钟；MS(ES+)m/z 590(M+H)(条件a)。
实施例1(9)：2-甲基-2-丙烯基[5-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]- 5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲哚嗪基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯和 2-甲基-2-丙烯基[5-(5-{(3R)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢- 3-吲哚嗪基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯
向实施例1(8)中产生的化合物(264mg)和碳酸钠(118mg)在乙腈(10mL)/四氢呋喃(5mL)中的悬浮液添加1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(selectfluor(注册商标))(95mg)。将所得混合物在冰/卤水浴中冷却下搅拌3小时。将反应溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，并向溶液添加亚硫酸钠水溶液(40mL)。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，将合并的有机层干燥，然后浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(氨基硅胶，乙酸乙酯:己烷＝50:50至100:0，然后甲醇:乙酸乙酯＝5:95)纯化以得到实施例2(9)的S-构型化合物和R-构型化合物的混合物(71.2mg)。将混合物(20mg)通过光学拆分(DAICEL，CHIRALFLASH(注册商标)IC柱，(粒径：20μm；柱长：100×30mm I.D.)，流速：24mL/min；柱温：室温；流动相(A)：乙腈；流动相(B)：甲醇；等度(流动相(A):流动相(B)＝90:10)，20分钟；检测器：UV Yamazen UV-254W UV-检测器)纯化以得到标题化合物(实施例1(9)的S-构型化合物：7.9mg，和实施例1(9)的R-构型化合物：7.7mg)。在上述条件下的光学拆分下，标题化合物的保留时间分别为13分钟(实施例1(9)的S构型化合物)和9.5分钟(实施例1(9)的R构型化合物)。
在下面括号中的液相色谱条件下进行分析时，每种标题化合物的物理性质如下所示。
实施例1(9)的S-构型化合物：
LC tR 10.4分钟(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK(注册商标)IC 5μm 4.6mm×250mm，流动相：乙腈/甲醇＝90/10，流速：1.0mL/min)。
实施例1(9)的R-构型化合物：
LC tR 7.95分钟(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK(注册商标)IC 5μm 4.6mm×250mm，流动相：乙腈/甲醇＝90/10，流速：1.0mL/min)。
实施例1(10)：(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5- 氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲哚嗪酮
[化学式6]
Figure BDA0003092990500000231
向实施例1(9)的S-构型化合物(436mg)在乙酸乙酯(6mL)中的悬浮液添加浓盐酸(2mL)。将所得混合物在室温搅拌20分钟。将反应溶液在减压下浓缩，并将获得的残余物重新溶解于四氢呋喃(10mL)中。向溶液添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并将所得混合物用乙酸乙酯(20mL，两次)萃取。将有机层合并，干燥，然后浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(氨基硅胶，甲醇:乙酸乙酯＝0:100至5:95)纯化以得到具有以下物理性质的标题化合物(321mg)。另外，该化合物的绝对构型是使用该化合物和FXIa的复合物的单晶通过X射线晶体结构分析测定的。
TLC：Rf 0.60(甲醇:乙酸乙酯＝5:95)；
1H-NMR(CD3OD):δ9.31(s,1H),7.91(dd,1H),7.74-7.65(m,3H),6.44(dd,1H),6.21(s,1H),6.03(s,1H),5.83(dd,1H),3.39-3.06(m,2H),2.62-2.48(m,2H)；
LC tR 22.5分钟(柱DAICEL CHIRALPAK(注册商标)IC 5μm 4.6mm×250mm，流动相：己烷/乙酸乙酯＝30/70，流速：1.0mL/min)；
[α]25 D＝+44.1°(CH3OH,c＝1.00)。
实施例1(11)：(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5- 氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲哚嗪酮二水合物
[化学式7]
Figure BDA0003092990500000241
在75℃下加热将实施例1(10)的化合物(100mg)溶解于乙腈(1.0mL)和水(0.018mL)中，然后将所得溶液在40℃下搅拌2小时，然后在室温搅拌30分钟以生成沉淀，并将沉淀滤出，然后在减压下干燥以得到具有以下物理性质值的标题化合物(76mg)。
1H-NMR(CD3OD):δ9.31(s,1H),7.91(dd,1H),7.74-7.65(m,3H),6.44(dd,1H),6.21(s,1H),6.03(s,1H),5.83(dd,1H),3.39-3.06(m,2H),2.62-2.48(m,2H)；
LC/MS tR 0.82分钟；MS(ES+)m/z 508(M+H)(条件a)。
实施例1(12)：(3R)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5- 氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲哚嗪酮
除了使用实施例1(9)的R-构型化合物代替实施例1(9)的S-构型化合物之外，进行与实施例1(10)中相同的规程，从而得到具有以下物理性质值的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ9.31(s,1H),7.91(dd,1H),7.71-7.68(m,3H),6.44(dd,1H),6.20(s,1H),6.03(s,1H),5.84(dd,1H),3.37-3.06(m,2H),2.61-2.53(m,2H)。
实施例1(13)：(3R)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5- 氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲哚嗪酮二水合物
除了使用实施例1(12)的化合物代替实施例1(10)的化合物之外，进行与实施例1(11)中相同的规程，从而得到具有以下物理性质值的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ11.70(s,1H),9.64(s,1H),7.89-7.75(m,4H),6.75(brs,2H),6.38(dd,1H),6.01(d,1H),5.92(s,1H),5.69(dd,1H),3.18-3.00(m,2H),2.50-2.24(m,2H)。
[关于结晶的检查]
进行了关于实施例1(10)的化合物的结晶的检查。在以下检查中，对于光学异构体不影响结果的实验，还使用实施例1(12)或实施例1(13)的化合物进行了实验。
首先，使用实施例1(10)的化合物检查了实施例1(10)的化合物的盐结晶的可能性。
使用11种类型的酸(盐酸(1当量)、硫酸(1当量)、甲磺酸(1当量)、4-甲苯磺酸、乙磺酸(1当量)、羟乙磺酸(1当量)、乙二磺酸(1/2当量)、1,5-萘二磺酸(1/2当量)、环拉酸(1当量)、硝酸(1当量))并使用12种类型的溶剂(甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃、庚烷、甲苯、二氯甲烷、水)利用自动结晶系统(Freeslate制造的“Core Module(X)”)，通过蒸发浓缩法(加热：40℃，蒸发：室温)来检查实施例1(10)的化合物的盐的结晶。
作为该检查的结果，在上述各种条件下均未产生实施例1(10)的化合物的晶体。
接下来，检查了游离形式(实施例1(10)的化合物)结晶的可能性。
使用实施例1(13)的化合物，还使用51种类型的溶剂(甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃、庚烷、甲苯、二氯甲烷、水、1,4-二噁烷、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、氟苯、丁腈、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙醚、1,2-二氯乙烷、碳酸二甲酯、吡啶、1,2-二甲氧基乙烷、叔戊醇、环己烷、三乙胺、2,2,2-三氟乙醇、辛烷、2-己酮、乙酸丁酯、环戊酮、3-甲基-1-丁醇、氯苯、2-乙氧基乙醇、异丙苯、苯甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、均三甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙二醇、甲酰胺)并使用自动结晶系统(Freeslate制造的“Core Module(X)”)来进行关于游离形式结晶的检查。作为结晶方法，可以预设三种类型的条件，即浆料法(25℃和40℃)、沉淀法(室温沉淀)和蒸发浓缩法(40℃或80℃加热，室温蒸发)，然后将溶剂和结晶方法结合起来以为每种盐设置576种结晶条件。
作为该检查的结果，仅二水合物(实施例1(13))作为具有令人满意的结晶度的实施例1(12)的晶体获得。从该数据发现，对于作为该化合物的对映异构体的实施例1(10)的化合物而言，仅二水合物(实施例1(11))作为具有令人满意的结晶度的晶体获得，但是实施例1(11)的化合物具有如下所述的高吸湿性和差的口服吸收性，因此处于未改性形式时，不可以选择其作为药物的活性成分。
由于在上述关于盐和游离形式的检查中无法获得满足问题的晶体，因此如下进一步进行关于实施例1(10)的化合物的共晶体的结晶的检查。
使用实施例1(13)的化合物检查了共晶体的结晶的可能性。
使用60种类型的试剂(草酸、富马酸、己二酸、L-酒石酸、D-酒石酸、苯甲酸、2-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸、3,5-二羟基苯甲酸、糖精、乳清酸、1-羟基-2-萘甲酸、L-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、苯甲酰胺、乙基麦芽酚、烟酰胺、乙醇酸、山梨酸、L-樟脑酸、D-樟脑酸、尿素、牛磺酸、丙二酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、马来酸、邻氨基苯甲酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-乳酰胺、D-乳酰胺、甘氨酸、L-色氨酸、D-色氨酸、N-乙酰基甘氨酸、L-缬氨酸、D-缬氨酸、抗坏血酸、柠檬酸、戊二酸、异抗坏血酸、半乳糖酸、L-苹果酸、D-苹果酸、山梨糖醇、肌醇、葡萄糖醛酸、癸二酸、琥珀酸、D-组氨酸)，还使用6种类型的溶剂(甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷)利用自动结晶系统(Freeslate制造的“Core Module(X)”)通过蒸发浓缩方法(在40℃下加热，在室温蒸发)来检查共晶体的结晶。
作为该检查的结果，在上述各种条件下仅形成4种类型的计数器(counter)的晶体，即3,5-二羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、烟酰胺和3-羟基苯甲酸(下文中也缩写为“RES”、“GEN”、“NIA”和“3HBA”)。关于3HBA，形成了2种类型的晶体。如下所示，关于4种类型计数器中的RES和GEN，根据差示扫描量热测定和热重法的物理性质数据，担心吸湿性问题。相反，对于NIA和3HBA中的每一个而言，都不担心这个问题，因此制备其S-构型并对其进行以下实验。
实施例2：(3R)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯- 2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3,5-二羟基苯甲酸(2/1)
向实施例1(13)的化合物(20mg)添加3,5-二羟基苯甲酸(2.83mg)和乙腈(100μL)。将所得混合物在25℃下搅拌1天以得到沉淀。将沉淀物滤出，然后在通风中干燥以得到具有以下物理性质值的标题化合物的晶体。
1H-NMR(DMSO-d6):11.70,9.65,9.13,7.86-7.75,7.14-7.13,6.96-6.92,6.78-6.75,6.40-6.36,6.00,5.92,5.71,5.68,3.32,3.20-2.93,2.27-2.20。
实施例3：(3R)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯- 2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-龙胆酸(2/1)
向实施例1(13)的化合物(20mg)添加龙胆酸(2.83mg)和乙腈(100μL)。将所得混合物在25℃下搅拌1天以得到沉淀。将沉淀物滤出，然后在减压下干燥以得到具有以下物理性质值的标题化合物的晶体。
1H-NMR(DMSO-d6):12.67,11.70,9.65,9.53,7.89-7.75,6.78-6.75,6.40-6.37,6.00,5.92,5.71-5.68,3.32,3.17-2.93,2.26-2.20。
实施例4：(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯- 2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-烟酰胺(2/1)
将实施例1(11)的化合物(500mg)与烟酰胺(56.1mg)和乙腈(5mL)混合，并将所得混合物在25℃下搅拌1天以得到沉淀。将沉淀物滤出，然后在减压下干燥以得到具有以下物理性质值的标题化合物(465mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ11.71,9.65,9.11-8.89,8.79-8.60,8.24-8.09,7.90-7.72,7.61,7.53-7.44,6.75,6.38,6.00,5.93,5.74-5.65,3.20-2.93,2.29-2.19。
实施例5：(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯- 2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸
[化学式8]
Figure BDA0003092990500000281
将实施例1(11)的化合物(500mg)与3-羟基苯甲酸(127.0mg)和乙酸乙酯(5mL)混合，并将所得混合物在25℃下搅拌1天以得到沉淀。将沉淀物滤出，然后在减压下干燥以得到具有以下物理性质值的标题化合物(529mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):12.82,11.71,9.73,9.65,7.90-7.72,7.40-7.22,7.02-6.93,6.75,6.38,6.00,5.92,5.74-5.65,3.20-2.93,2.29-2.19。
实施例6：(3R)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯- 2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(2/1)
将实施例1(12)的化合物(500mg)与3-羟基苯甲酸(63.5mg)和乙腈(5mL)混合，并将所得混合物在25℃下搅拌1天以得到沉淀。将沉淀物滤出，然后在减压下干燥以得到具有以下物理性质值的标题化合物(508mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):11.70,9.73,9.65,7.89-7.75,7.35-7.27,7.00-6.96,6.75,6.38,6.00,5.92,5.70-5.68,3.32,3.17-2.93。
[物理性质数据的测量]
对于已经获得晶体的实施例1(11)、2、3、4和5的每种化合物而言，在以下条件下测量物理性质数据。
(1)粉末X射线衍射光谱：
设备：Rigaku制造的SmartLab
目标：铜
电压：45kV
电流：200mA
(2)差示扫描量热测定(DSC)：
设备：METTLER TOLEDO制造的差示扫描量热仪DSC822e
样品量：约1mg
样品池：铝盘40μL
氮气流速：40ml/min
升温速率：10℃/min
(3)热重法(TG)：
设备：METTLER TOLEDO制造的热重计TGA851e
样品量：约2mg
样品池：铝池(无盖)
氮气流速：60mL/min
升温速率：10℃/min
在本发明中，(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮的盐、溶剂合物和共晶体的每一种的晶体形式是根据说明书中描述的物理化学数据指定的。但是，应注意，每个光谱数据可能会因其性质而略有变化，因此不应严格解释。
例如，对于粉末X射线衍射光谱数据，就其性质而言，在确定晶体鉴定时，衍射角(2θ)或整体图案很重要，并且相对强度可以根据晶体的生长方向、晶粒的大小和测量条件而略有不同。
类似地，对于DSC数据，在确定晶体鉴定时，整体图案很重要，并且数据可以根据测量条件而略有不同。
因此，在本发明的化合物中，总体上具有彼此相似的粉末X射线衍射光谱或DSC图案的那些化合物包括在本发明的化合物中。
说明书中描述的粉末X射线衍射图案中的衍射角(2θ(度))值和DSC中的温度(℃)值的每一个均意味着该值包括通常在数据测量方法中可接受的误差范围，并且意指该值大约为该衍射角或该温度。例如，在粉末X射线衍射中的衍射角(2θ(度))的表达中使用的字词“约”或“基本上相同”在一方面意指±0.2度，在另一方面意指±0.1度。在DSC分析中起始温度(℃)或吸热峰温度(℃)的表达中所用字词“约”在一方面意指±10℃，在另一方面意指±5℃，在又一方面意指±2℃。
实施例1(11)：(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5- 氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲哚嗪酮二水合物的数据
在粉末X射线衍射光谱中，该化合物显示以图1所示的粉末X射线衍射光谱以及以表2所示的衍射角(2θ)和相对强度。
在差示扫描量热测定中，如以图6中显示的图所示，该化合物在约室温至约87℃的温度范围内显示出吸热，并在从约155℃起显示出吸热和生热。
在热重法中，如以图11中显示的图所示，该化合物从约室温至约60℃，显示约6.5％(相当于1.7个水分子)的重量下降。
[表2]
衍射角(2θ)(度) 相对强度(％)
6.41 21.52
6.99 64.50
7.65 18.91
11.02 40.04
13.82 8.48
14.00 14.21
15.31 8.71
16.05 17.51
16.67 100.00
21.07 49.04
实施例2：(3R)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯- 2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3,5-二羟基苯甲酸(2/1)的数据
在粉末X射线衍射光谱中，该化合物显示出以图2所示的粉末X射线衍射光谱和以表3所示的衍射角(2θ)和相对强度。
在差示扫描量热测定中，如以图7中显示的图所示，该化合物在约室温至约90℃的温度范围内显示出广泛的吸热，并且在从约175℃起显示出吸热和生热。
在热重法中，如以图12中显示的图所示，该化合物从约室温至约63℃，显示约1.1％的重量下降。
[表3]
衍射角(2θ)(度) 相对强度(％)
6.90 41.47
7.61 16.71
11.00 29.36
13.64 30.03
15.25 11.91
16.69 98.61
17.30 19.12
20.87 100.00
实施例3：(3R)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯- 2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-龙胆酸(2/1)的数据
在粉末X射线衍射光谱中，该化合物显示出以图3所示的粉末X射线衍射光谱并显示出以表4所示的衍射角(2θ)和相对强度。
在差示扫描量热测定中，如以图8中显示的图所示，该化合物在约室温至约100℃的温度范围内显示出广泛的吸热，并且在从约155℃起显示出吸热和生热。
在热重法中，如以图13中显示的图所示，该化合物从约室温至约56℃，显示约1.0％的重量下降。
[表4]
衍射角(2θ)(度) 相对强度(％)
7.94 27.55
8.93 16.76
10.75 26.52
11.73 22.60
12.41 17.72
14.30 16.30
16.32 100.00
16.98 11.25
17.92 44.57
18.92 19.71
20.19 28.55
21.17 11.86
22.00 10.83
23.6 38.69
24.01 42.23
24.37 52.03
24.73 18.66
24.98 11.69
实施例4：(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯- 2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-烟酰胺(2/1)的数据
在粉末X射线衍射光谱中，该化合物显示出以图4所示的粉末X射线衍射光谱并显示出以表5所示的衍射角(2θ)和相对强度。
在差示扫描量热测定中，如以图9中显示的图所示，该化合物在从约144℃起显示出吸热和生热。
在热重法中，如以图14中显示的图所示，该化合物从约室温至约65℃，显示约0.4％(即小于1％)的重量下降。
[表5]
衍射角(2θ)(度) 相对强度(％)
7.92 29.11
10.89 30.42
11.55 42.24
16.32 100.00
17.96 42.65
18.17 52.11
18.64 21.47
20.03 25.35
23.25 41.52
23.53 32.14
24.23 40.18
实施例5：(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯- 2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1/1)的数据
在粉末X射线衍射光谱中，该化合物显示出以图5所示的粉末X射线衍射光谱并显示出以表6所示的衍射角(2θ)和相对强度。
在差示扫描量热测定中，如以图10中显示的图所示，该化合物在约200℃至约234℃的温度范围内显示出生热。起始温度为213.6℃，且发热峰温度为214.7℃。
在热重法中，如以图15中显示的图所示，从约室温至约156℃未观察到重量下降。
[表6]
Figure BDA0003092990500000341
Figure BDA0003092990500000351
实施例5的化合物的单晶X射线结构分析数据示于下表7至10中。
[测量条件]
装置：Rigaku制造的单晶X射线分析装置SuperNova
目标：Cukα
Figure BDA0003092990500000353
测量温度：100K
分析软件：Olex2[1]
1.Dolomanov,O.V.,Bourhis,L.J.,Gildea,R.J,Haward,J.A.K.&Puschmann,H.(2009),J.Appl.Cryst.42,339-341.
晶体学数据如下。
[表7]
单位晶格数据
Figure BDA0003092990500000352
[表8]
位置参数1
原子 x y z
Cl01 2097 8747.8 -348.4
F2 4091 7155.4 5213.7
F1 2140 5342.5 3056.9
O1 3881 7577.7 2882.2
O2 13339 9443.9 1199.6
O4 7156 8278 2784.4
O3 7023 8350 1783.8
N6 2976 6663.8 4105.7
N8 6966 6840.5 5593
N5 1059 6996.1 2662.8
N7 4089 5587.1 3884.7
N1 2157 5813.4 651.8
N9 9916 6593.9 6011.1
C18 4278 6151.9 4252.6
N2 3288 5631.5 1130.8
C16 1931 6440.9 3615.1
C4 2170 7800.1 557.5
C3 2096 7113.8 805.3
C20 5659 6720.2 5179.5
N3 3010 4955.9 1218.1
C27 10668 9017 2832.4
C9 3071 7363.7 1855.9
C17 2665 5781.2 3504.3
[表9]
位置参数2
原子 x y z
C8 1791 7045.4 1467.9
N4 1726 4679.3 812
C19 5742 6220.5 4719.9
C11 -240 6677.3 2276.9
C10 2747 7331.4 2488.1
C5 2163 7882.5 -56.6
C26 9777 8840.3 2288.9
C15 483 6911.3 3302.1
C30 7853 8474.5 2254.2
C21 8578 6431.3 5594.8
C12 104 6690.5 1674.6
C29 13412 9491.3 2286.2
C23 7427 5792 4734.7
C28 12476 9342.5 2824.3
C6 2156 7299 -444.1
C24 12510 9319.3 1745.4
C7 2171 6615 -201.5
C25 10687 9007.2 1749.1
C13 -1866 6344 2620.1
C2 2126 6526.8 416.8
C14 -1605 6617 3260.6
C22 8837 5885.6 5162
C1 1239 5224 475
[表10]
位置参数3
原子 x y z
H2 14187 9751 1233
H4A 6115 8069 2739
H6 2825 7065 4289
H9A 9713 6942 6256
H9B 10977 6350 6033
H4 2223 8200 805
H27 10053 8917 3194
H9 4157 7602 1708
H15 459 7383 3495
H12 -750 6472 1408
H29 14635 9705 2287
H23 7588 5436 4447
H28 13075 9464 3184
H6A 2141 7366 -856
H7 2211 6216 -451
H25 10062 8908 1389
H13A -1781 5825 2606
H13B -3116 6490 2460
H14A -1790 6229 3545
H14B -2543 6991 3347
H22 9940 5597 5167
H1 370 5202 156
通常，为了证明两个组分以共晶体的形式存在，需要显示满足下式表示的要求：a/b>1.08(Mol Pharm.2007May-Jun；4(3):317-22)和/或
Figure BDA0003092990500000381
Figure BDA0003092990500000382
(MolPharm.2007May-Jun；4(3):323-38)。
由上述原子坐标表确定的a/b和ΔDc-o的值是a/b≈1.091和ΔDc-o≈0.208。因此，显而易见的是，实施例1(10)的化合物和3-羟基苯甲酸作为共晶体存在。
在由单晶X射线结构分析数据转化的粉末X射线衍射光谱数据和实施例5的化合物的实测粉末X射线衍射光谱数据之间进行比较，并发现这些数据的散射峰相互匹配。因此，证明了实施例5的化合物是共晶体。
此外，根据固体1H-NMR和13C-NMR(CP/MAS)(CP：交叉极化，MAS：魔角旋转)和1H-13CCP-HETCOR(HETCOR：异核相关光谱)的测量结果，还证实了实施例1(10)的化合物和3-羟基苯甲酸作为共晶体存在。
物理化学实施例1：吸湿性的评价
在以下条件下进行等温吸附曲线测量(DVS)。
(条件)
设备：SMS制造的DVS Intrinsic
测量温度：25℃
测量范围：相对湿度0至95％
测量间隔：5％的相对湿度
作为该评价的结果，如图16所示，该评价中的实施例5的化合物的重量变化率小于1％，并发现只有3HBA的共晶体具有低吸湿性。
物理化学实施例2：溶解度的评价
溶解度的测量在以下条件下进行。
在试管中称量约3mg的本发明的每种化合物，然后将搅拌器和各5mL的已加热至37℃的人造肠液(FaSSIF；参考文献1：Pharmaceutical Research,vol.20,pp.1674-1680,2003；参考文献2:Biological&Pharmaceutical Bulletin,vol.34,pp.401-407,2011)和JP1st液体添加至试管，然后将试管密封。将试管安装在溶解度测试装置(Gilson，Quad-Z215)中，并在37℃和700rpm下搅拌溶液。在0.25、0.5、1、3、6和24小时后，收集试管中溶液的等分试样。将收集的溶液通过过滤器过滤，并将滤液用乙腈稀释两倍。将人造肠液的稀释溶液以3000rpm离心5分钟，并且将上清液用作样品溶液。将JP 1st液体的稀释溶液原样用作样品溶液。溶解度通过高效液相色谱法算出。
[测量条件]
装置：Shimadzu HPLC NexeraXRseries
柱：Waters Xbridge ShieldRP18(4.6mm(内径)×50mm,3.5μm)
柱温：40℃
流动相的组成：20mM磷酸二氢钾(pH 3.0)/乙腈(0分钟：70/30，5分钟：25/75)
UV：285nm
流速：1.0mL/min
样品架温度：15℃
进样量：10μL
测量时间：5分钟
保留时间：2.6分钟
实施例1(11)、实施例4和实施例5的化合物在24小时后的溶解度示于下表11中。
[表11]
Figure BDA0003092990500000401
实施例1(11)的化合物在JP 1st液体中的溶解度为41μg/mL，实施例4和实施例5的化合物在JP 1st液体中的溶解度分别为77μg/mL和75μg/mL。实施例1(11)的化合物在人造肠液中的溶解度为47μg/mL，实施例4和实施例5的化合物的各自共晶体在人造肠液中的溶解度为60μg/mL。
物理化学实施例3：口服吸收性的评价
口服吸收性的测定在以下条件下进行。
[制备/施用和采血方法]
制备实施例1(11)、实施例4和实施例5的化合物的悬浮液。用0.5％的甲基纤维素水溶液以0.33mg/mL的浓度(以游离碱含量计)制备每种悬浮液。将每种悬浮液用探测器强行施用于自一天前禁食的猴(食蟹猴/雄性)的胃中。根据每只猴的体重调节施用量，使得剂量为1mg/kg。
施用悬浮液(液体药物)后，在施用后0.25、0.5、1、2、4、7和24小时的时间，用添加了肝素的注射器从头静脉收集血液(0.5mL)。将收集的血液以10000G离心5分钟以从血液中分离血浆。在评价测试化合物的口服吸收性时，采用当以相同剂量(1mg/kg)静脉内施用测试化合物时获得的数据。将口服施用获得的AUC(血液浓度-时间曲线下的面积)值除以静脉内施用获得的AUC值，然后将所得值乘以100来计算口服吸收率(％)。
[分析样品的制备/分析]
将水/乙腈(19/1)(200μL)和含有内标物质(实施例1(10)的化合物的结构类似物)的乙腈(10μL)添加到血浆(10μL)中，并搅拌所得溶液。将溶液的全部体积添加至乙腈(200μL)和纯化水(200μL)已通过的Oasis HLBμElution板中，然后在减压下抽吸。向溶液添加纯化水(200μL)，并通过在减压下抽吸对所得溶液进行洗涤。向溶液添加乙腈(200μL)，在减压下抽吸所得溶液，并将洗脱液收集在96孔板中。将洗脱液(10μL)添加到0.1％甲酸水溶液/乙腈(2/1)溶液(290μL)中，搅拌所得溶液，然后通过LC/MS/MS进行分析。
通过LC/MS/MS进行的分析在以下条件下进行。
[LC/MS/MS的条件]
测量设备：API-5000(由Applied Biosystems/MDS SCIEX公司制造)
分析柱：Cadenza CD-C18(2.0mm I.D.×100mm,3μm)
流速：0.4mL/min。
流动相的组成：0.1％甲酸水溶液/乙腈(0分钟：65/35，4.0分钟：65/35，4.1分钟：10/90，5.0分钟：10/90，5.1分钟：65/35，7.0分钟：65/35)
扫描类型：MRM(多反应监测；Multiple Reaction Monitoring)
极性：正
该评价的结果如图17中所示。实施例1(11)、实施例4和实施例5的化合物中，实施例1(11)和实施例4的化合物的口服吸收率(％)分别为26％和44％。相反，实施例5的化合物的口服吸收率(％)几乎为100％。
[制备实施例]
制备实施例1：
含5mg的化合物A的片剂
将以下提到的组分混合在一起，然后通过常规方法压制成片剂。以这种方式，生产了10000片以每片5mg的量含有活性成分的片剂。
·(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1/1)：50g
·羧甲基纤维素钙(崩解剂)：20g
·硬脂酸镁(润滑剂)：10g
·微晶纤维素：920g
制备实施例2：
含有20mg的化合物A的注射剂
通过常规方法将下述组分混合在一起，然后通过常规方法将所得溶液灭菌，然后以每安瓿5mL的体积包装在安瓿中，然后通过常规方法冷冻干燥。以这种方式，制造了10000个各自以每安瓿20mg的量含有活性成分的安瓿。
·(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1/1)：200g
·甘露醇：20g
·蒸馏水：50L
工业实用性
化合物A对凝血因子XIa具有极强的抑制活性，并且在低吸湿性和口服吸收性方面也优异。因此，化合物A可用作药物的活性成分。

Claims (14)

1.一种化合物，其为：
(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1/1)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其呈晶体状态。
3.根据权利要求2所述的化合物，其呈在粉末X射线衍射光谱中于约9.4、约14.1、约15.8、约16.5、约17.4、约18.4、约20.6和约22.4度的衍射角(2θ)处至少具有两个衍射峰的晶体状态。
4.根据权利要求2所述的化合物，其呈在粉末X射线衍射光谱中于约9.4、约13.3、约14.1、约14.7、约15.1、约15.8、约16.5、约17.4、约17.7、约18.0、约18.4、约18.9、约19.3、约19.8、约20.6、约20.9、约22.4、约22.8、约23.2、约24.2、约25.0、约25.5、约25.8、约26.3、约27.2、约27.6、约27.9、约28.6、约29.5和约31.0度的衍射角(2θ)处具有衍射峰的晶体状态。
5.根据权利要求2所述的化合物，其为以图5表示的粉末X射线衍射光谱图为特征的晶体状态。
6.根据权利要求2或3所述的化合物，其为在差示扫描量热测定中起始温度约为214℃或发热峰温度约为215℃的晶体状态。
7.根据权利要求6所述的化合物，其为以图10表示的差示扫描量热测定图为特征的晶体状态。
8.根据权利要求1～7所述的化合物，其为共晶体。
9.一种药物组合物，其含有权利要求1～8中任一项所述的化合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其为凝血因子XIa抑制剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其为凝血因子XIa相关疾病的预防剂和/或治疗剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，
凝血因子XIa相关疾病为血栓栓塞性疾病。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，
血栓栓塞性疾病为：动脉性心血管血栓栓塞性障碍、静脉性心血管血栓栓塞性障碍、动脉性脑血管血栓栓塞性障碍、静脉性脑血管血栓栓塞性障碍或心腔或者末梢循环中的血栓栓塞性障碍。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，
血栓栓塞性疾病为：脑卒中、脑血栓症、脑栓塞症、静脉血栓症、静脉血栓栓塞症、深部静脉血栓症或由将血液暴露于人工制品表面的治疗引起的血栓症和/或血栓栓塞症。
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