CN101094847A - 芳氧基取代的苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有葡糖激酶活化作用、可用作糖尿病、肥胖的治疗药的式(I)所示的化合物或其可药用的盐。[式中，R1和R2表示氢原子等，R3表示氢原子、卤素原子等，R4表示氢原子、低级烷基等，Q表示碳原子、氮原子或硫原子(该硫原子可被1或2个氧代基取代)，R5和R6表示氢原子、低级烷基等，X1、X2、X3和X4各自独立，表示碳原子或氮原子，Z表示氧原子、硫原子或氮原子，Ar表示芳基和杂芳基，A环表示5－6元含氮杂芳环基，m表示1－6的整数，n表示0－3的整数，p表示0－2的整数(X1－X4中的至少两个表示碳原子)，q表示0或1]。

Description

芳氧基取代的苯并咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及含有在医药领域中有用的芳氧基取代的苯并咪唑衍生物作为有效成分的葡糖激酶活化剂。进一步涉及新型的芳氧基取代的苯并咪唑衍生物。
背景技术
葡糖激酶(GK)(ATP：D-己糖6-磷酸转移酶，EC2.7.1.1)是哺乳类的四种己糖激酶中的一种(己糖激酶IV)。己糖激酶是糖酵解体系中最开始阶段的酶，催化由葡萄糖转变为葡萄糖6磷酸的反应。葡糖激酶主要局限于在肝脏和胰脏β细胞中表达，通过控制这些细胞的葡萄糖代谢的定速步骤，在整个身体的糖代谢中发挥重要作用。肝脏和胰脏的β细胞的葡糖激酶根据剪切的不同，其N末端15个氨基酸的序列分别不同，但酶学性质相同。葡糖激酶以外的三种己糖激酶(I、II、III)在1mM或以下的葡萄糖浓度下酶活性饱和，而葡糖激酶对葡萄糖的kM是8mM，接近于生理血糖值。因此，随着血糖由正常血糖(5mM)变化为饭后血糖升高(10-15mM)，经由葡糖激酶，细胞内的葡萄糖代谢发生亢进。
大约10年前左右即有人提出了葡糖激酶发挥胰脏β细胞或肝脏的葡萄糖传感器的作用的假说[例如参照Garfinkel D等人著、Computermodeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells、American Journal Physiology、第247卷(3Pt2)、1984年、527-536页]。
从最近的葡糖激酶基因操作小鼠的结果看，实际上葡糖激酶在全身的葡萄糖稳态性方面担当着重要的作用。破坏了葡糖激酶基因的小鼠在出生后不久即死亡[例如参照Grupe A等人著、Transgenicknockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta cellglucokinase in maintaining glucose homeostasis、Cell、第83卷、1995年、69-78页]，另一方面，使葡糖激酶过量表达的正常和糖尿病小鼠则血糖值降低[例如参照Ferre T著、Correction of diabetic alterations bygiucokinase、Proceedings of the National Academy of Sciences of theU.S.A、第93卷、1996年、7225-7230页]。
随着葡萄糖浓度的升高，胰脏β细胞和肝细胞的反应虽然不同，但分别对应使血糖降低的方向。胰脏β细胞分泌更多的胰岛素，而肝脏则摄取糖，以糖元的形式储存，同时使糖的释放降低。
上述葡糖激酶酶活性的变动在经由肝脏和胰脏β细胞的哺乳类的葡萄糖稳态中发挥重要作用。在被称为MODY2(青年发病的成年型糖尿病)的青年时糖尿病发病的病例中发现了葡糖激酶基因的突变，葡糖激酶活性降低是血糖升高的原因[例如参照Vionnet N著、Nonsensemutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus、Nature Genetics、第356卷、1992年、721-722页]。
另外，也发现了具有使葡糖激酶活性升高的突变家族，这些人显示低血糖症状[例如参照Glaser B著、Familial hyperinsulinism caused byan activating glucokinase mutation、New England Journal Medicine、第338卷、1998年、226-230页]。
由上述可知，葡糖激酶在人体中发挥葡萄糖传感器作用，对于葡萄糖稳态性发挥重要作用。在很多II型糖尿病患者中可以利用葡糖激酶传感器系统进行血糖调节。葡糖激酶活化物质有望发挥胰脏β细胞的胰岛素分泌促进作用和肝脏的糖摄取抗进和糖释放抑制作用，因此可用作II型糖尿病患者的治疗药。
近年来了解到：胰脏β型葡糖激酶局限在大鼠的脑、其中特别是摄食中枢(下丘脑腹内侧核、VMH)中表达。VMH中的约两成的神经细胞被称作葡萄糖反应性神经元(glucose-responsive neutrons)，以往被认为在控制体重方面发挥重要作用。向大鼠的脑内给予葡萄糖，则摄食量降低，而如果脑内给予葡萄糖的类似物一葡糖胺来抑制葡萄糖代谢，则发生多食。电生理学实验表明：葡萄糖反应性神经元与生理性葡萄糖浓度变化(5-20mM)相对应地被活化，但通过葡糖胺等抑制葡萄糖代谢，则其活性受到抑制。可以推定VHM的葡萄糖浓度感知系统是与胰脏β细胞的胰岛素分泌同样，是经由葡糖激酶的机理。因此，除肝脏、胰脏β细胞之外，激活VHM的葡糖激酶活性的物质不仅具有调节血糖的效果，还可能调节很多II型糖尿病患者苦恼的肥胖。
由上述记载可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治疗药和/或预防药，或者视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的治疗和/或预防药，进一步可用作肥胖的治疗和/或预防药。
苯并咪唑衍射物有下式所示的化合物(例如O2002/032872号公报)。
Figure A20058004568800131
上式所述化合物在7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶基骨架的6位上具有2-吡啶基，且在4位上具有苯氧基，从这点上看与本发明的化合物是共通的，但是该化合物在7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基上的取代基为一个，并且苯氧基上的取代基为氨基，与本发明的化合物结构不同。
该化合物是血管生成抑制化合物的中间体，并未记载其对特定的糖尿病、肥胖的治疗和/预防有效，也未记载可显示上述作用。
发明内容
本发明的课题在于提供新型的芳氧基取代的苯并咪唑衍生物、或使用该化合物的葡糖激酶活化剂，特别提供糖尿病、肥胖症的治疗药和/或预防药。
本发明人为了开发通过与上述已有药物不同的作用而具有比现有糖尿病药更高的药效、且具有新型药效的新型糖尿病药，经过深入研究，结果发现：新型芳氧基取代的苯并咪唑衍生物具有葡糖激酶活化作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及
(1)式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure A20058004568800132
(式中，R1和R2各自独立，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基、氰基或低级烷氧基，
R3各自独立，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基、三氟甲基、低级烯基或氰基，
R4各自独立，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代)、氨基烷基(该氨基可被低级烷基取代)、烷酰基、羧基、低级烷氧基羰基或氰基，
Q表示碳原子、氮原子或硫原子(该硫原子可被一个或两个氧代基取代)，
R5和R6各自独立，表示氢原子、低级烷基、卤素原子、低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、烷酰基、甲酰基、芳基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基或者单-或二-低级烷基氨磺酰基，或者表示Q、R5和R6一起形成的
(A)5-6元脂族含氮杂环基(该基团中可以具有一个或两个双键)，该基团的环内可以具有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，除该杂原子之外还至少具有一个氮原子、
(B)5-6元芳族含氮杂环基，该基团的环内可具有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，除该杂原子以外至少具有一个氮原子、或者
(C)苯基，
该脂族含氮杂环基、芳族含氮杂环基或苯基表示下述基团：可以具有1-3个选自取代基组α的基团，和/或可以具有选自取代基组α的基团中可互相结合的基团结合而形成的3-6元环作为取代基，和/或可与式(A)所示的基团稠合的基团，
Figure A20058004568800141
(式中，
Figure A20058004568800142
表示单键或双键)，
X1、X2、X3和X4各自独立，表示碳原子或氮原子，
Z表示氧原子、硫原子或氮原子，
Ar表示可被1-3个选自取代基组β的基团取代的芳基和杂芳基，
A环表示式(III)所示的5-6元含氮杂芳环基：
(式中，X表示碳原子)，
m表示1-6的整数，
n表示0-3的整数
p表示0-2的整数(X1-X4中的至少两个表示碳原子)，
q表示0或1。
取代基组α
氧代基、硫代基、低级烷基、低级烷氧基、烷酰基、甲酰基、羟基、羧基、三氟甲基、羟基烷基(该羟基中的氢原子可被低级烷基取代)、氰基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基和卤素原子
取代基组β
低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代)、低级烷基磺酰基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、氨基烷基(该氨基可被低级烷基取代)、烷酰基、羧基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基、单-或二-低级烷基氨磺酰基、低级烷氧基羰基、氰基、以及芳基或环内具有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的杂芳基(该芳基和杂芳基可具有一或两个选自取代基组γ的基团)
取代基组γ
低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、羟基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、烷酰基、氰基、以及单-或二-低级烷基氨基甲酰基
(2)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，A环为噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、_唑基、异_唑基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基或嘧啶基。
(3)权利要求的化合物或其可药用的盐，其中，A环为噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、_唑基、异_唑基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基或嘧啶基，且式(I)如下式(I-1)表示：
Figure A20058004568800161
(式中，各符号与前述相同)。
(4)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，A环为噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、_唑基、异_唑基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基或嘧啶基，且式(I)如式(I-2)表示：
Figure A20058004568800162
(式中，各符号与前述相同)。
(5)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，A环为噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、_唑基、异_唑基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基或嘧啶基，且式(I)如式(I-3)表示：
Figure A20058004568800163
(式中，各符号与前述相同)。
(6)上述(3)的化合物或其可药用的盐，其中，m为1-4。
(7)上述(3)的化合物或其可药用的盐，其中，Z为氧原子或硫原子。
(8)上述(3)的化合物或其可药用的盐，其中，Ar为可被选自取代基组β的基团取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
(9)上述(3)的化合物或其可药用的盐，其中，R5和R6各自独立，为氢原子、低级烷基、卤素原子、低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、烷酰基或甲酰基。
(10)上述(3)的化合物或其可药用的盐，其中，Q为氮原子。
(11)上述(3)的化合物或其可药用的盐，其中，Q为碳原子。
(12)上述(3)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I-1)中的式(I-A)所示的基团
Figure A20058004568800171
是下式所示的基团：
Figure A20058004568800172
(式中，R11表示氢原子或低级烷基，其它符号与前述相同)。
(13)上述(3)的化合物或其可药用的盐，其中，Q为氮原子，R5和R6为5-6元脂族含氮杂环基该基团中可具有一或两个双键，该脂族含氮杂环基可被相同或不同的一或两个选自取代基组α1的基团取代)，该5-6元脂族含氮杂环基是上述氮原子、R5和R6一起形成的，环内可具有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，除该杂原子外还至少具有一个氮原子(，m为1，Z为氧原子，Ar为苯基或吡啶基(该苯基或吡啶基可被一或两个相同或不同的选自取代基组β1的基团取代)，R1和R2各自独立，为氢原子或低级烷基。
取代基组α1
氧代基、硫代基、低级烷基、低级烷氧基、烷酰基、卤素原子、氰基和单-或二-低级烷基氨基甲酰基
取代基组β1
低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代)、低级烷基磺酰基、烷酰基、羧基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基、单-或二-低级烷基氨磺酰基、低级烷氧基羰基或氰基、或者芳基或环内具有2-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的杂芳基(该芳基和杂芳基可具有一或两个选自取代基组γ的基团)
(14)上述(3)的化合物或其可药用的盐，其中，Q、R5和R6为5-6元芳族含氮杂环基或苯基，该5-6元芳族含氮杂环基由Q、R5和R6一起形成，至少具有一个氮原子(除该氮原子之外，环内可具有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子)，(该芳族杂环基或苯基可具有1-3的选自取代基组α2的基团)，Z为氧原子，Ar为苯基或吡啶基(该苯基或吡啶基可被一或两个相同或不同的选自取代基组β1的基团取代)，R1和R2各自独立，为氢原子或低级烷基。
取代基组α2
羟基、低级烷基、低级烷氧基、烷酰基、卤素原子、氰基和单-或二-低级烷基氨基甲酰基
取代基组β1
低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代)、低级烷基磺酰基、烷酰基、羧基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基、单-或二-低级烷基氨磺酰基、低级烷氧基羰基或氰基、或者芳基或环内具有2-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的杂芳基(该芳基和杂芳基可以具有一或两个选自取代基组γ的基团)
(15)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为以下化合物：
1)1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-5-硫代-2-吡咯烷酮、
2)4-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吗啉-3，5-二酮、
3)3-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-チアゾラン-2，4-二酮、
4)3-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-チアゾラン-2-酮、
5)1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮、
6)1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-3-甲基-咪唑烷-2，5-二酮、
7)2-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}异噻唑烷-1，1-二氧化物、
8)3-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-2-_唑烷酮、
9)1-{[5-{[6-(乙基磺酰基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮、
10)1-[(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-2-吡咯烷酮、
11)N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)-N-甲基乙酰胺、
12)3-{[5-[4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-_唑烷-2，4-二酮、
13)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑、
14)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑、
15)1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮、或
16)4-(2，6-二氟苄基)-6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑。
(16)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-5-硫代-2-吡咯烷酮。
(17)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为4-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吗啉-3，5-二酮。
(18)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为3-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-チアゾラン-2，4-二酮。
(19)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为3-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-チアゾラン-2-酮。
(20)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮。
(21)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-3-甲基-咪唑烷-2，5-二酮。
(22)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为2-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}异噻唑烷-1，1-二氧化物。
(23)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为3-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-2-_唑烷酮。
(24)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为1-{[5-{[6-(乙基磺酰基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮。
(25)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为1-[(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-2-吡咯烷酮。
(26)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)-N-甲基乙酰胺。
(27)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为3-{[5-[4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-_唑烷-2，4-二酮。
(28)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑。
(29)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑。
(30)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮。
(31)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为4-(2，6-二氟苄基)-6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑。
(32)药物组合物，该药物组合物含有用于II型糖尿病的治疗、预防和/或延缓发病的以下(1)-(3)：
(1)权利要求1的化合物或其可药用的盐，
(2)选自下述(a)-(h)的1或2种以上化合物：
(a)其它葡糖激酶活化剂、
(b)双胍、
(c)PPAR激动剂、
(d)胰岛素、
(e)促生长素抑制素
(f)α-葡糖苷酶抑制剂、
(g)胰岛素分泌促进剂、以及
(h)DP-IV抑制剂(二肽基肽酶IV抑制剂)，
(3)可药用的载体。
(33)葡糖激酶活化剂，该葡糖激酶活化剂以上述(1)-(31)中任一项的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
(34)糖尿病的治疗和/或治疗药，该糖尿病的治疗和/或治疗药以上述(1)-(31)中任一项的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
(35)肥胖症的治疗和/或预防药，该肥胖症的治疗和/或预防药以上述(1)-(31)中任一项的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
具体实施方式
以下对在本说明书中使用的术语的含义进行说明，再对本发明的化合物详细说明。
本说明书中，如无特别限定，下述基团具体如下。
“卤素原子”例如有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
“低级烷基”是指碳原子数1-6的具有直链或支链的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
“低级烷氧基”是指羟基的氢原子被上述低级烷基取代的所得的基团，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
“羟基烷基”是指上述低级烷基被羟基取代所得的基团，例如有羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基-乙基等。
“低级烯基”是指碳原子数2-6的具有直链或支链的低级烯基，例如有乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基等。
“氨基烷基”是指构成上述烷基的一个氢原子被氨基取代所得的基团，例如有氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基等。
“烷酰基”是指上述烷基和羰基结合所得的基团，例如有甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基等。
“低级烷氧基羰基”是指将羧基的氢原子用上述低级烷基取代所得的基团，例如有甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙基羰基、异丙基羰基等。
“低级烷基磺酰基”是指上述低级烷基和磺酰基结合所得的基团，例如有甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丙基磺酰基等。
“低级烷基亚磺酰基”是指上述低级烷基和亚磺酰基结合所得的基团，例如有甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚硫酰基等。
“低级烷基硫烷基”是指上述烷基与硫烷基结合所得的基团，例如有甲基硫烷基、乙基硫烷基、异丙基硫烷基等。
“单-低级烷基氨基甲酰基”是指被上述低级烷基单取代的氨基甲酰基，例如有甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。
“二-低级烷基氨基甲酰基”是指被相同或不同的上述低级烷基二取代的氨基甲酰基，例如有二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。
“单-低级烷基氨磺酰基”是指被上述低级烷基单取代的氨磺酰基，例如有甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基等。
“二-低级烷基氨磺酰基”是指被相同或不同的上述低级烷基二取代的氨磺酰基，例如有二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、乙基甲基氨磺酰基、异丙基甲基氨磺酰基等。
为了对本发明的式(I)所示的化合物进一步具体公开，对式(I)中使用的各种符号列举具体例子进行说明。
Figure A20058004568800231
[式中，各符号与前述相同]。
R1和R2各自独立，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基、氰基或低级烷氧基。
R1和R2所表示的“卤素原子”、“低级烷基”或“低级烷氧基”是指与上述定义相同的基团。
R1和R2优选一方为氢原子、且另一方为低级烷基，或者都为氢原子，更优选均为氢原子的情况。
R3各自独立，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基、三氟甲基、低级烯基或氰基。
R3所表示的“卤素原子”、“低级烷基”、“低级烷氧基”、“羟基烷基”或“低级烯基”是指与上述定义相同的基团。
R3优选为氢原子。
R4各自独立，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代)、氨基烷基(该氨基可被低级烷基取代)、烷酰基、羧基、低级烷氧基羰基或氰基。
R4所表示的“低级烷基”、“低级烷氧基”、“卤素原子”、“烷酰基”或“低级烷氧基羰基”是指分别与上述定义相同的基团。
R4所表示的“羟基烷基”除上述定义的”羟基烷基”之外，也包含该基团中的羟基的氢原子被低级烷基取代所得的基团。
R4所表示的“羟基烷基”例如有羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基-乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
R4优选氢原子、低级烷基、卤素原子、三氟甲基或羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代)，更优选氢原子、低级烷基、卤素原子或三氟甲基。
Q表示碳原子、氮原子或硫原子(该硫原子可被一或两个氧代基取代)。Q优选碳原子或氮原子。
R5和R6各自独立，表示氢原子、低级烷基、卤素原子、低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、烷酰基、甲酰基、芳基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基或单-或二-低级烷基氨磺酰基，或者表示式(II)中，
Figure A20058004568800241
Q、R5和R6一起形成的、环内可具有1-4的选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-6元脂族含氮杂环基(该基团中可具有一或两个双键)、或者芳族含氮杂环基或苯基。
该脂族含氮杂环基、芳族含氮杂环基或苯基可具有1-3个选自取代基组α的基团，和/或具有选自取代基组α的基团中可互相结合的基团结合形成的3-6元环作为取代基，和/或与式(A)所示的基团稠合。
(式中，
Figure A20058004568800243
表示单键或双键)。
R5和R6所表示的“低级烷基”、“卤素原子”、“低级烷基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷基亚磺酰基”或“烷酰基”分别表示与上述定义相同的基团。
Q为碳原子、氮原子或硫原子、且R5和R6各自独立表示氢原子、低级烷基、卤素原子、低级烷基或低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、烷酰基、甲酰基、芳基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基或者单-或二-低级烷基氨磺酰基时，式(II)所示的基团例如为乙酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、苯亚磺酰基、甲磺酰基等，其中优选乙酰基氨基、乙酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基等。
Figure A20058004568800251
Q、R5和R6一起形成的环内可具有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-6元脂族含氮杂环基(该基团中可具有1-2个双键)或芳族含氮杂环基或苯基优选为Q、R5和R6一起形成的环内具有一或两个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-6元脂族含氮杂环基(该基团中可具有一或两个双键)、或者环内可具有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-6元芳族含氮杂环基或苯基。
该5-6元脂族含氮杂环基(该基团中可具有一或两个双键)所具有的取代基优选取代基组α中的氧代基、硫代基、低级烷基、低级烷氧基、烷酰基、卤素原子、氰基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基。
该5-6元芳族含氮杂环基或苯基所具有的取代基优选取代基组α中的羟基、低级烷基、低级烷氧基、烷酰基、卤素原子、氰基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基。
式(II)所示的5-6元脂族含氮杂环基具体例如有式(II-1)所示的基团等。
Figure A20058004568800252
Figure A20058004568800253
或
Figure A20058004568800254
其中，优选式(II-2)所示的基团。
Figure A20058004568800261
式(II)所示的5-6元芳族含氮杂环基或苯基具体例如有式(II-2)所示的基团等。
Figure A20058004568800262
X1、X2、X3和X4各自独立，表示碳原子或氮原子，优选X1-X4全部为碳原子。
Z表示氧原子、硫原子或氮原子，其中优选氧原子或硫原子，更优选氧原子。
Ar表示可被1-3个选自取代基组β的基团取代的芳基或杂芳基。
Ar所表示的“芳基”有苯基或萘基，其中优选苯基。
Ar所表示的“杂芳基”是指环内具有1-3的选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5或6元单环。
该杂芳基具体例如有：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基等，其中优选吡啶基等。
Ar可具有的取代基为选自上述取代基组β的基团，其中优选低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代)、低级烷基磺酰基、烷酰基、羧基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基、单-或二-低级烷基氨磺酰基、低级烷氧基羰基或氰基、或者芳基或环内具有2-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的杂芳基(该芳基和杂芳基可具有一或两个选自取代基组γ的基团)。
取代基组γ是指低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、羟基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、烷酰基、氰基和单-或二-低级烷基氨基甲酰基，其中优选低级烷基磺酰基、氰基或卤素原子。
A环表示式(III)所示的含氮杂芳基。
(式中，各符号与前述相同)。A环除至少具有一个氮原子之外，环内还可以具有一或两个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
式(III)所示基团具体例如有噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、_唑基、异_唑基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基或嘧啶基等，其中优选吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡嗪基或噻二唑基。
n表示0-3的整数，其中优选0-2。
R4所表示的低级烷基例如优选甲基、乙基、丙基等。
R4表示的低级烷氧基例如优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
R4表示的卤素原子例如优选氟原子、氯原子、溴原子等。
R4表示的羟基烷基例如优选羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基等。该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代，可被低级烷基取代的羟基烷基例如有甲氧基甲基、乙氧基甲基等。
R4所表示的氨基烷基例如有甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
该氨基烷基的氨基可被低级烷基取代。
R4所表示的氨基烷酰基例如有乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基等。
R4所表示的烷氧基羰基例如有甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙基羰基等。
以上，式(III-1)
Figure A20058004568800272
[式中，各符号与前述相同]所示的基团具体例如有：噻唑-2-基、5-氯-噻唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4-羟基甲基噻唑-2-基、4-甲氧基羰基-噻唑-2-基、4-甲氧基甲基-噻唑-2-基、4-氰基-噻唑-2-基、4-氟-噻唑-2-基、咪唑-2-基、4-甲基-咪唑-2-基、4-甲氧基羰基-咪唑-2-基、4-乙酰基-咪唑-2-基、5-羟基甲基-咪唑-2-基、异噻唑-3-基、4-羟基甲基-异噻唑-3-基、5-乙酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基、5-氟-[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噻二唑-5-基、3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基、[1，2，4]三唑-3-基、5-羟基甲基-[1，2，4]三唑-3-基、5-乙酰基-[1，2，4]三唑-3-基、_唑-2-基、异_唑-3-基、吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、哒嗪-3-基、6-甲基-哒嗪-3-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基等。
m表示1-6的整数，其中优选1-4，更优选1或2，进一步优选1。
p表示0-2的整数，其中优选0或1。
q表示0或1，其中优选q为1。
本发明的式(I)所示的化合物中，优选式(I-11)或式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure A20058004568800281
[式中，各符号与前述相同]，更优选式(I-1)中包含的式(I-2)所示的化合物或式(I-3)所示的化合物。
[式中，各符号与前述相同]
Figure A20058004568800292
式(I-1)中的式(I-A)优选为下式所示的基团。
Figure A20058004568800293
[式中，R11表示氢原子或低级烷基，其它符号与前述相同]。
式(I)所表示的化合物例如有以下化合物或其可药用的盐等。
1)1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-5-硫代-2-吡咯烷酮、
2)4-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吗啉-3，5-二酮、
3)3-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-チアゾラン-2，4-二酮、
4)3-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-チアゾラン-2-酮、
5)1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮、
6)1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-3-甲基-咪唑烷-2，5-二酮、
7)2-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}异噻唑烷-1，1-二氧化物、
8)3-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-2-_唑烷酮、
9)1-{[5-{[6-(乙基磺酰基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮、
10)1-[(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-2-吡咯烷酮、
11)N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)-N-甲基乙酰胺、
12)3-{[5-[4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-_唑烷-2，4-二酮、
13)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑、
14)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑、
15)1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮、或
16)4-(2，6-二氟苄基)-6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑。
下面对本发明的化合物的制备方法进行说明。
本发明的式(I)中包含的式(I-11)或式(I-21)所示的化合物例如可通过以下方法制备。
Figure A20058004568800301
Figure A20058004568800311
[式中，Ar1表示与上述Ar相同的含义，其它符号与上述相同]。
Figure A20058004568800312
(‘R表示低级烷基，Rpro表示芳族氨基的保护基团，L1和L2表示离去基团，Met表示金属原子，其它符号与前述相同)。
(步骤1)
本步骤是在酸催化剂的存在下，使化合物(1)和化合物(2)反应，制备化合物(3)的方法。
L1只要是在步骤4中通过与化合物(7)Ar-ZH的反应来制备化合物(8)的物质即可，例如有氟原子、氯原子或溴原子等，其中优选氟原子。
本步骤中使用的酸催化剂例如有硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸、亚硫酰氯等。
所使用的酸催化剂的量相对于1当量化合物(1)通常为0.01-10当量，优选0.1-1当量。
所使用的化合物(1)例如有2-氟-4-硝基苯甲酸、2-氟-5-硝基苯甲酸、5-氟-2-硝基苯甲酸、3-氟-5-硝基苯甲酸等。
R所表示的低级烷基表示与上述定义的低级烷基同样的基团。
化合物(2)作为反应溶剂使用，例如甲醇、乙醇等。
所使用的化合物(2)的量相对于1当量化合物(1)为通常的溶剂量。
反应温度通常为室温-反应溶剂的回流温度，优选60-反应溶剂的回流温度。
反应时间通常为1-120小时，优选24-72小时。
本步骤中使用的反应溶剂例如有甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等。
上述得到的化合物(3)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤2)
本步骤是将上述步骤1所得的化合物(3)所具有的硝基还原，制备化合物(4)的方法。
本步骤中采用的还原反应是本领域技术人员所周知的方法。
本步骤中采用的还原反应具体有以下方法：例如使用氢、甲酸、甲酸铵或肼水合物等和钯、铂或镍催化剂等的接触还原法；使用盐酸或氯化铵和铁的还原法；使用甲醇和氯化锡的还原法等。
本步骤中使用的还原剂的量根据所使用的化合物和溶剂的种类而不同，相对于1当量化合物(3)通常为1-50当量，优选2-20当量。
反应温度通常为-10至100℃，优选0-50℃。
反应时间通常为1-20小时，优选1-5小时。
所使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃等以及它们的混合溶剂。
上述得到的化合物(4)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤3)
本步骤是使上述步骤2所得的化合物(4)与化合物(5)反应，制备化合物(6)的方法。
本步骤中的酰胺键形成反应采用化合物(5)所表示的羧酸或其反应性衍生物进行。
所使用的化合物(5)例如有吡啶-2-甲酸、吡嗪-2-甲酸、嘧啶-4-甲酸、嘧啶-2-甲酸、噻唑-2-甲酸、异_唑-3-甲酸、5-甲基-异_唑-3-甲酸、1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸、咪唑-2-甲酸、1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸、咪唑-1-甲酸、[1，2，4]三唑-1-甲酸、[1，2，4]三唑-3-甲酸、[1，2，3]三唑-4-甲酸、3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-甲酸、[1，2，5]噻二唑-3-甲酸、[1，2，3]_二唑-3-甲酸、吡唑-3-甲酸等。
所使用的化合物(5)或其反应性衍生物的量相对于1当量化合物(4)通常为0.1-100当量，优选0.1-20当量，更优选0.1-3当量。
化合物(5)的反应性衍生物例如可以是混合酸酐、活性酯、活性酰胺等，它们例如可通过WO98/05641号公报所述的方法获得。
上述反应中，使用化合物(5)所示的羧酸时，例如优选在羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二苯基磷酰基叠氮化物、二吡啶基二硫化物-三苯膦等，优选羰基二咪唑等缩合剂的存在下进行反应。
该缩合剂的使用量并没有严格限制，通常相对于化合物(5)为0.1-100当量，优选0.1-10当量。
反应通常在惰性溶剂中进行，该惰性溶剂例如有四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二_烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、吡啶等、或这些溶剂的混合物。
反应温度通常为0℃-反应溶剂的回流温度，优选室温-反应溶剂的回流温度。
反应时间通常为0.1小时-72小时，优选0.5小时-24小时。
为了使反应顺利进行，上述反应可在碱、缩合助剂存在下进行。
碱有4-二甲基氨基吡啶、三乙胺等。
该碱的使用量相对于1mol化合物(5)所示的羧酸或其反应性衍生物通常为0.1-100当量，优选0.1-1当量。
缩合助剂有N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰亚胺等。
该缩合助剂的用量相对于1mol化合物(5)所示的羧酸或其反应性衍生物通常为1-100当量，优选1-5当量。
上述反应中，如果反应物质中存在与反应不相关的氨基或亚氨基，优选该氨基或亚氨基用适当的氨基或亚氨基的保护基团保护后进行反应，反应后可除去该保护基团。
上述所得的(6)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、色谱等进行分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤3-1)
本步骤是使上述步骤3所得的化合物(6)与发烟硝酸反应，制备化合物(6-1)的方法。
本步骤中使用的发烟硝酸的量相对于1当量化合物(6)通常为1-100当量，优选2-20当量。
反应温度通常为0-100℃，优选10-50℃。
反应时间通常为0.1-48小时，优选0.5-12小时。
化合物(6-1)可通过在酸的存在下使上述化合物(6)与硝酸钾反应制备。
所使用的硝酸钾的量相对于1当量化合物(6)通常为1-100当量，优选1-5当量。
所使用的酸例如有三氟乙酸、盐酸、硫酸、硝酸等。
所使用的酸的量相对于1当量化合物(6)通常为1当量-溶剂量，优选1-100当量，反应温度通常为0℃-溶剂的回流温度，优选室温-100℃。
反应时间通常为0.1-72小时，优选0.5-12小时。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，可以是任何溶剂，例如有氯仿、二氯甲烷等。
上述得到的化合物(7)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤4)
本步骤是在碱存在下，通过使上述步骤3-1所得化合物(6-1)和化合物(7)反应，制备化合物(8)的方法。
所使用的化合物(7)的量相对于1当量化合物(6-1)通常为0.1-20当量，优选0.5-5当量。
所使用的化合物(7)例如有4-甲磺酰基苯酚、4-乙磺酰基苯酚、3-氯-4-甲磺酰基苯酚、6-甲磺酰基-吡啶-3-醇、6-乙磺酰基-吡啶-3-醇、4-氰基苯酚、6-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-吡啶-3-醇、6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶醇、4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯酚等。这些化合物可以使用市售的化合物、或者以市售化合物作为起始原料，按照本领域技术人员所周知的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合合成的得到的化合物。
所使用的碱的量相对于1当量化合物(6-1)通常为0.1-20当量，优选0.5-5当量。
所使用的碱只要是在本步骤中、可以在化合物(6-1)和化合物(7)的反应中制备化合物(8)的碱即可，可以使用任何碱，例如有氢化钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、乙酸钾、叔丁醇钾、三乙胺等，其中优选碳酸钾，碳酸铯等。化合物(7)为伯或仲胺时，无需使用碱即可进行本步骤的反应。
反应温度通常为0-反应溶剂的回流温度，优选室温-反应溶剂的回流温度。
反应时间通常为0.1-72小时，优选0.5-5小时。
反应溶剂有惰性溶剂，只要不对反应造成阻碍均可，没有特别限定，具体来说例如有吡碇、甲苯、四氢呋喃、1，4-二_烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。
上述得到的化合物(8)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤5)
本步骤是将上述步骤4所得的化合物(8)所具有的硝基还原，同时在酸催化剂下进行脱水环化，制备化合物(9)的方法。
本步骤的反应条件可按照与上述步骤2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述得到的化合物(9)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤6)
本步骤是在碱的存在下使上述步骤8所得的化合物(9)与化合物(10)反应，制备化合物(11)的方法。
本步骤的反应是向芳族氨基中导入保护基团的方法，可按照文献记载的方法(例如protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons出版、1991年等)、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
化合物(10)中的L2例如有卤素原子等，其中优选氯原子或溴原子。
所使用的化合物(10)有2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)、甲氧基甲基氯(MOMCl)等。
所使用的化合物(10)的量相对于1当量化合物(9)通常为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的碱例如有氢化钠等。
所使用的碱基的量通常为1-10当量，优选1-3当量。
反应温度通常为-20至50℃，优选0℃-室温。
反应时间通常为0.1-12小时，优选0.1-3小时。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，可以使用任何溶剂，例如有N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等。
上述得到的化合物(11)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤7)
本步骤是将由上述步骤6所得的化合物(11)所具有的酯基进行还原，制备化合物(12)的方法。
本步骤中使用的还原剂有氢化铝锂(LiAlH4)、硼氢化锂、硼氢化钠等。还可以通过将化合物(11)所具有的酯进行水解，制成羧酸，然后按照文献记载的方法(例如SYNLETT、1995年、第8卷、839-840页等)、与其近似的方法或它们与常规方法的组合制备化合物(12)。
所使用的还原剂的量相对于1当量化合物(11)通常为1-20当量，优选1-3当量。
反应温度通常为0-80℃，优选0℃-室温。
反应时间通常为0.1-24小时，优选0.1-3小时。
所使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如可以使用甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃等以及它们的混合溶剂。
上述所得化合物(12)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤8)
本步骤是使上述步骤7所得的化合物(12)和化合物(13)反应，制备化合物13的方法。
本步骤的反应例如有采用所谓光延反应进行的步骤(步骤8-1)，或者在碱的存在下进行亲核反应的步骤(步骤8-2)等。
(步骤8-1)
本步骤的反应是所谓的光延反应，是在膦化合物和偶氮化合物的存在下，按照文献记载的方法(例如Mitsunobu.O著、The use of diethylazodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis andtransformation of natural products、Synthesis、第1卷、1981年、1-28页)、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
所使用的化合物(13)例如有琥珀酰亚胺、吗啉-3，5-二酮、邻苯二甲酰亚胺、1-甲基乙内酰脲、1-甲基尿嘧啶等。
所使用的化合物(13)的量相对于1当量化合物(12)通常为0.5-10当量，优选1-3当量。
所使用的膦化合物通常例如有三苯膦、三乙膦等。
所使用的膦化合物的量相对于1当量化合物(12)通常为0.5-10当量，优选1-3当量。
所使用的偶氮化合物例如有偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等。
所使用的偶氮化合物的量相对于1当量化合物(12)通常为0.5-10当量，优选1-3当量。
本步骤的反应时间通常为1-48小时，优选4-12小时。
本步骤的反应温度通常为0℃-反应溶剂的回流温度，优选15-30℃。
本步骤中使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，具体例如有四氢呋喃、甲苯等。
上述得到的化合物(14)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤8-2)
本步骤是在碱的存在下，使化合物(12)和化合物(13)反应，制备化合物(14)的方法。
所使用的碱例如有氢化钠、丁基锂、二异丙基酰氨基锂等。
所使用的碱的量相对于1当量化合物(12)通常为0.5-10当量，优选1-3当量。
所使用的化合物(13)具体例如有：与上述步骤8-1中所列举的同样的化合物、吡咯烷酮、_唑酮、3-甲基尿嘧啶、1-甲基咪唑烷酮等。
反应温度通常为-78至50℃，优选0℃-室温。
反应时间通常为0.1-24小时，优选0.1-6小时。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，可以是任何反应溶剂，例如有N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等。
上述所得化合物(14)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤8-3)
本步骤是使上述步骤7所得的化合物(12)所具有的羟基进行氧化，制备化合物(15)的方法。
本步骤的反应可按照文献记载的方法(例如Journal of theAmerican Chemical Society、1967年、第89卷、5505-5507页)、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述得到的化合物(15)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤9)
本步骤是将上述步骤8-1或8-2中得到的化合物(14)所具有的氨基的保护基团Rpro除去，制备本发明的化合物(I-1)的方法。
该保护基团的除去可按照文献记载的方法(例如Protective Groupsin Organic Synthesis、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons出版、1991年等)、与其近似的方法或它们与常规方法组合进行，例如该保护基团为SEM基时，通过使化合物(14)与三氟乙酸反应，可以除去SEM基团。
上述得到的化合物(I-1)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
(步骤10)
本步骤是使上述步骤8-3所得的化合物(15)与化合物(16)反应，制备化合物(17)的方法。
化合物(16)和化合物(17)中的Ar1表示与前述Ar相同含义。
所使用的化合物(16)例如有4-氟苯基溴化镁、2-氟苯基溴化镁、3-锂-2-氟吡啶等。
所使用的化合物(16)的量相对于1当量化合物(15)通常为1-5当量，优选1-10当量。
反应温度通常为-78至50℃，优选-78℃至室温。
反应时间通常为0.1-24小时，优选0.1-12小时。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，可以是任何反应溶剂，例如有四氢呋喃、二乙醚等。
上述得到的化合物(17)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤11)
本步骤是将上述步骤10所得的化合物(17)所具有的保护基团除去，制备本发明的化合物(I-2)的方法。
本步骤的反应可按照与上述步骤9同样的方法、与其类似的方法或它们与常规方法组合进行。
上述得到的本发明的化合物(I-2)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
上述化合物(12)也可以通过以下的方法制备。
Figure A20058004568800401
[式中，R7表示低级烷基，M表示金属原子，其它符号与前述相同]。
(步骤12)
本步骤是使化合物(18)与上述化合物(5)反应，制备化合物(19)的方法。
本步骤的反应可按照与上述步骤3同样的方法、与其类似的方法或它们与常规方法组合进行。
所使用的化合物(18)例如有4-溴-3-氟苯胺、3-溴-5-氟苯胺等。
上述得到的化合物(19)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤13)
本步骤是在酸的存在下，使上述步骤12所得的化合物(19)与硝酸钾反应，制备化合物(20)的方法。
所使用的硝酸钾的量相对于1当量化合物(19)通常为1-100当量，优选1-5当量。
所使用的酸例如有三氟乙酸、盐酸、硫酸、硝酸等。
所使用的酸的量相对于1当量化合物(19)通常为1当量-溶剂量，优选1-100当量。
反应温度通常为0℃-反应溶剂回流温度，优选室温-100℃。
反应时间通常为0.1-72小时，优选0.5-12小时。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，可使用任何反应溶剂，例如有氯仿、二氯甲烷等。
上述得到的化合物(20)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤14)
本步骤是使上述步骤13所得的化合物(20)与化合物(7)反应，制备化合物(21)的方法。
本步骤的反应可按照与上述步骤4同样的方法、与其类似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述得到的化合物(21)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤15)
本步骤是将上述步骤14所得的化合物(21)所具有的硝基还原，制备化合物(22)的方法。
本步骤的反应可按照与上述步骤2或5同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述得到的化合物(22)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤16)
本步骤是使上述步骤15中得到的化合物(22)与化合物(10)反应，制备化合物(23)的方法。
本步骤的反应可按照与上述步骤6同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述得到的化合物(23)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤17)
本步骤是在金属催化剂的存在下，使上述步骤16所得的化合物(23)与化合物(24)反应，制备化合物(25)的方法。
所使用的化合物(24)例如可使用三丁基(乙烯基)锡、或者是文献(Organic Letters、2002年、第4卷、第1号、107-109页等)记载的乙烯基三氟硼酸钾等。
所使用的化合物(24)的量相对于1当量化合物(23)通常为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的金属催化剂例如有四(三苯膦基)合钯、二氯双(三苯膦基)合钯、二氯(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)合钯等。
所使用的金属催化剂的量通常为0.01-10当量，优选0.05-5当量。
本步骤中使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有乙二醇二甲醚、水、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二_烷、苯、丙酮、异丙醇等。
本步骤的反应温度通常为0℃-反应溶剂的回流温度，优选室温-150℃。本步骤的反应时间通常为0.1小时-72小时，优选0.5小时-12小时。
上述得到的化合物(25)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可应用于以后的步骤。
(步骤18)
本步骤是通过将上述步骤17所得的化合物(25)氧化，制备二醇化合物(26)的方法。
本步骤的反应通过使化合物(25)和氧化锇反应进行。
本反应体系中，可以共存4-甲基吗啉-N-氧化物。
所使用的氧化锇的量相对于1当量化合物(25)通常为0.001-3当量，优选0.01-0.5当量。
所使用的4-甲基吗啉-N-氧化物的量相对于1当量化合物(25)通常为1-50当量，优选1-5当量。
反应温度通常为0-70℃，优选0℃-室温。
反应时间通常为0.5-72小时，优选6-48小时。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，可以使用任何反应溶剂，例如有四氢呋喃、水、丙酮、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二_烷、异丙醇等。
上述所得化合物(26)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤19)
本步骤是通过将上述步骤18所得的化合物(26)氧化，制备化合物(27)的方法。
本步骤的反应可通过使化合物(26)与高碘酸钠反应进行。
所使用的高碘酸钠的量相对于1当量化合物(26)通常为1-100当量，优选1-10当量。
反应温度通常为0-80℃，优选室温-50℃。
反应时间通常为0.5-72小时，优选12-48小时。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，可以是任何反应溶剂，例如有水、四氢呋喃、丙酮、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二_烷、异丙醇等。
上述所得化合物(27)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤20)
本步骤是通过使上述步骤19所得的化合物(27)还原，制备化合物(12)的方法。
本步骤的反应可通过使化合物(27)与还原剂反应进行。
所使用的还原剂例如有硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。
所使用的还原剂的量相对于1当量化合物(27)通常为1-50当量，优选1-10当量。
反应温度通常为0-100℃，优选0-50℃。
反应时间通常为0.1-72小时，优选0.5-24小时。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，可以是任何反应溶剂，例如有甲醇、四氢呋喃、1，4-二_烷、异丙醇等。
上述所得化合物(12)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于上述步骤8中。
化合物(12)中所包含的化合物(12-1)可通过以下方法制备。
Figure A20058004568800441
[式中，L3表示离去基团，RPRO表示芳族氨基的保护基团，其它符号与前述相同]。
(步骤22)
本步骤是在酸催化剂的存在下，使化合物(29)与化合物(2)反应，制备化合物(30)的方法。
所使用的化合物(29)例如有5-氟-2-硝基苯甲酸等。
本步骤的反应可按照与上述步骤1同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(30)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤23)
本步骤是使上述步骤22所得的化合物(30)与化合物(7)反应，制备化合物(31)的方法。
本步骤的反应可按照与上述步骤4同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(31)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤24)
本步骤是通过将上述步骤23所得的化合物(31)所具有的硝基还原，制备化合物(32)的方法。
本步骤的反应可按照与上述步骤2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(32)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤25)
本步骤是通过使上述步骤24所得的化合物(32)和化合物(5)反应，制备化合物(33)的方法。
本步骤的反应可按照与上述步骤3同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(33)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤26)
本步骤是在酸的存在下，使上述步骤25所得的化合物(33)与亚硝酸钾反应，制备化合物(34)的方法。
本步骤的反应可按照与上述步骤13同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(34)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤27)
本步骤是通过将上述步骤26所得的化合物(34)所具有的硝基，制备化合物(35)的方法。
本步骤的反应可按照与上述步骤5同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(35)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤28)
本步骤是通过使上述步骤27所得的化合物(35)与化合物(10)反应，制备化合物(36)的方法。
本步骤的反应可按照与上述步骤6同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(36)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤29)
本步骤是通过还原上述步骤28中得到的化合物(36)，制备化合物(37)的方法。
本步骤的反应可按照与上述步骤7同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(37)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤30)
本步骤是通过除去上述步骤29所得的化合物(37)所具有的芳族氨基的保护基RPro，制备化合物(12-1)的方法。
本步骤的反应可按照与上述步骤9同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(12-1)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
本发明的化合物(I-1-1)所示的化合物或其可药用的盐例如可通过以下方法制备。
Figure A20058004568800471
[式中，符号与前述相同]。
Figure A20058004568800472
[式中，各符号与前述相同]。
(步骤31)
本步骤是在碱的存在下，通过使化合物(38)和化合物(7)反应，制备化合物(39)的方法。
本步骤中使用的化合物(38)可以使用市售化合物或者使用以市售化合物作为起始原料、按照本领域技术人员所周知的方法、与其近似的方法或它们与常规方法组合合成的化合物，具体来说例如有2-氯-5-硝基苯甲醛等。
本步骤中使用的化合物(7)的量相对于1当量化合物(38)通常为0.1-20当量，优选0.5-5当量。
所使用的化合物(7)可以是与上述步骤4中所列举的化合物同样的物质。
所使用的碱的量相对于1当量化合物(38)通常为0.1-20当量，优选0.5-5当量。
所使用的碱只要是在本步骤中、在化合物(38)与化合物(7)的反应中可制备化合物(39)即可，可以使用任何碱，例如有氢化钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、乙酸钾、叔丁醇钾、三乙胺等，其中优选碳酸钾、碳酸铯等。
反应温度通常为0-反应溶剂的回流温度，优选室温-反应溶剂的回流温度。
反应时间通常为0.1-72小时，优选0.5-5小时。
反应溶剂有惰性溶剂，只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，具体来说例如有吡啶、甲苯、四氢呋喃、1，4-二_烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。
上述所得化合物(39)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤32)
本步骤是使化合物(39)和化合物(40)反应，制备化合物(41)的方法。
本步骤中使用的化合物(40)例如有R为甲基乙基等的化合物。
化合物(40)可以使用盐酸盐等酸加成盐，当使用化合物(40)的酸加成盐时，反应体系中可以加入三乙胺等碱。
所使用的化合物(40)的量相对于1当量化合物(39)通常为0.5-20当量，优选1-5当量。
所使用的碱的量相对于1当量化合物(40)为大致等摩尔量。
本步骤中使用的还原剂例如有三乙酰氧基硼氢化物、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。
所使用的氢化试剂的量相对于1当量化合物(39)通常为1-10当量，优选1-3当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有甲醇、乙醇、乙酸、四氢呋喃、二氯甲烷或它们的混合溶剂等，其中例如优选甲醇、乙醇、四氢呋喃或它们的混合溶剂等。
反应时间通常为1小时-8小时，优选1小时-24小时。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-40℃。
上述所得化合物(41)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
(步骤33)
本步骤是还原化合物(41)所具有的硝基，制备化合物(42)的方法。
本步骤中的还原反应例如可在氢气氛下，使用阮内镍等催化剂进行接触还原反应。
本步骤的阮内镍等的量相对于1当量化合物(41)为0.001-5当量，优选0.01-1当量。
反应温度通常为0-80℃，优选20-50℃。
反应时间通常为1-24小时，优选1-10小时。
上述所得化合物(42)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤34)
本步骤是通过使羧酸衍生物(5)或其反应性衍生物与化合物(42)反应，制备化合物(3)的方法。
本反应可按照文献记载的方法(例如肽合成的基础和实验、泉屋信夫等、丸善、1983年、Comprehensive Organic Synthesis、第6卷、Pergamon Press出版、1991年等)、与其近似的方法或它们与常规方法组合，进行常规的酰胺形成反应，即，使用本领域技术人员所周知的缩合剂，或者通过本领域技术人员可以利用的酯活化方法、混合酸酐法、酰氯法、碳二亚胺法等进行。上述酰胺形成试剂例如有亚硫酰氯、草酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺、1-甲基-2-溴碘化吡啶、N，N’-羰基二咪唑、二苯基磷酰氯、二苯基磷酰基叠氮化物、N，N’-二琥珀酰基二碳酸酯、N，N’-二琥珀酰基二草酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸_等，其中，例如优选亚硫酰氯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N-二环己基碳二亚胺或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸_等。另外，在酰胺形成反应中，可以与上述酰胺形成试剂一起使用碱、缩合助剂。
所使用的碱例如有三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂族叔胺；例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等芳族胺等，其中例如优选脂族叔胺等，特别优选例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺等。
所使用的缩合助剂例如有N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺或3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑等，其中例如优选N-羟基苯并三唑等。
所使用的化合物(42)的量根据所使用的化合物和溶剂的种类、其它反应条件而不同，相对于1当量羧酸衍生物(5)或其反应性衍生物，通常为0.1-10当量，优选0.5-3当量。
所使用的酰胺形成试剂的量根据所使用的化合物和溶剂的种类、其它反应条件而不同，通常相对于1当量羧酸衍生物(5)或其反应性衍生物，通常为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的缩合助剂的量根据所使用的化合物和溶剂的种类、其它反应条件而不同，相对于1当量羧酸化合物(5)或其反应性衍生物通常为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的碱的量根据所使用的化合物和溶剂的种类等其它反应条件而不同，相对于1当量化合物(42)通常为1-10当量，优选1-5当量。
本步骤中使用的反应溶剂例如有惰性溶剂，只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，具体例如有二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二_烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，从确保适合的反应温度角度考虑，例如优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等。
本步骤的反应温度通常为-78℃至溶剂的沸点温度，优选0-30℃。
本步骤的反应时间通常为0.5-96小时，优选3-24小时。
本步骤中使用的碱、酰胺形成试剂、缩合助剂可以使用一种或将多种组合使用。
上述所得的化合物(43)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤35)
本步骤是使化合物(43)与发烟硝酸反应，制备化合物(44)的方法。
本步骤中使用的发烟硝酸的量相对于1当量化合物(43)通常为1-100当量，优选2-20当量。
反应温度通常为0-100℃，优选10-50℃。
反应时间通常为0.1-48小时，优选0.5-12小时。
化合物(44)可通过在酸的存在下使上述化合物(43)与硝酸钾反应制备。
所使用的硝酸钾的量相对于1当量化合物(6)通常为1-100当量，优选1-5当量。
所使用的酸例如有三氟乙酸、盐酸、硫酸、硝酸等。
所使用的酸的量相对于1当量化合物(6)通常为1当量-溶剂量，优选1-100当量。反应温度通常为0℃-溶剂的回流温度，优选室温-100℃。
反应时间通常为0.1-72小时，优选0.5-12小时。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，可以是任何反应溶剂，例如有氯仿、二氯甲烷等。
上述所得化合物(44)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以后的步骤。
(步骤45)
本步骤是通过还原化合物(44)所具有的硝基，接着进行环化反应，制备本发明的化合物(I-1-1)的方法。
本步骤中使用的还原剂例如有氯化锡(SnCl2)等。该还原剂可以使用其水合物等。
本步骤中使用的还原剂的量相对于1当量化合物(44)通常为1-20当量，优选1-10当量。
本步骤中使用的碱例如有三乙胺等。
所使用的碱的量相对于1当量化合物(44)通常为1-10当量，优选1-5当量。
反应温度通常为0℃-100℃，优选20-80℃。
反应时间通常为0.5-20小时，优选1-5小时。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有甲醇、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃等或它们的混合溶剂等。
上述得到的化合物(I-1-1)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
由本发明提供的芳氧基取代的苯并咪唑衍生物可以以可药用盐的形式存在，该盐可使用本发明的化合物(I)中所包含的上述式(I-1)或(I-2)所示的化合物，按照常规方法制备。
具体来说，上式(I-1)或(I-2)的化合物在其分子内具有例如来自氨基、吡啶基等的碱性基团时，通过用酸处理该化合物，可以变换成相应的可药用的盐。
该酸加成盐例如有盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；以及谷氨酸盐、天冬氨酸氨等氨基酸等有机酸的酸加成盐。本发明的化合物在其基团内具有酸性基团时、例如具有羧基等时，通过用碱对该化合物进行处理，也可以变换成相应的可药用的盐。该碱加成盐例如有钠、钾等的碱金属盐，钙、镁等的碱土金属盐，铵盐、胍、三乙胺、二环己胺等有机碱的盐。本发明的化合物还可以以游离化合物或其盐的任意水合物或溶剂合物的形式存在。
在制备II型糖尿病或与其相关的疾病或者症状的预防或治疗药时，本发明的式(I)的化合物可以将式(I)的化合物与载体物质组合使用。
本发明的式(I)的化合物在预防或治疗中的给药量当然根据要治疗的症状的性质，所选择的特定化合物以及给药途径变动。
还根据年龄、体重以及各患者的感受性变动。通常每天的给药量是1kg体重单次或多次的量为约0.001mg-约100mg，优选1kg体重约0.01mg-约50mg，更优选约0.1mg-10mg。也有需要使用超过上述限定范围的给药量的情况。
适当的口服给药量的例子是单次或者每天分2-4次多次给药时，至少为约0.01mg，至多2.0g。优选的给药量范围是每天给予一次或两次，给予约1.0mg-约200mg。更优选给药量范围是每天一次给予10mg-100mg。
使用静脉内给药或口服给药时，代表性的给药范围是每天、1kg体重给予约0.001mg-约100mg(优选0.01mg-约10mg)式(I)的化合物，更优选每天、1kg体重给予约0.1mg-10mg式(I)的化合物。
如上所述，药物组合物包含式(I)的化合物和可药用的载体。“组合物”是指直接或间接地将两种或其以上的任意成分组合、复合、或凝聚所得；将一种或其以上的成分分离所得；或者通过成分间的其它类型的作用或相互作用结果所得，除此之外也包含构成载体的活性和惰性成分(可药用的赋型剂)。
优选可药用的载体组合、并含有对II型糖尿病的治疗、预防或延缓其发病有效的量的式(I)的化合物的组合物。
为了将本发明的化合物的有效量给予哺乳类、特别是人，可以采用任何适当的给药途径。例如可以采用口服、直肠、局部、静脉、眼、肺、鼻等。给药形式的例子为片剂、锭剂、散剂、混悬液、溶液、胶囊剂、软膏、气溶胶等，优选口服用的片剂。
制备口服用的组合物时，只要是通常的医药用介质均可使用，所述例子例如有水、二醇、油、醇、香料添加剂、防腐剂、着色剂等；制备口服用的液体组合物时，例如有混悬液、酏剂和溶液，载体例如有淀粉、蔗糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等；制备口服用的固体组合物时，例如有粉末、胶囊剂、片剂等，其中优选口服用的固体组合物。
从容易给药的角度考虑，片剂或胶囊剂是最有利的口服给药形式，如果需要，片剂可采用标准的水性或非水性的技术进行包衣。
除上述通常的给药形式之外，式(I)的化合物还可通过例如U.S.专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719所述的控释方法和/或传送装置进行给药。
适合口服给药的本发明的药物组合物可以是以粉末或颗粒的形式、或者水溶性液体、非水溶性的液体、水包油型乳液或油包水型乳液的形式制成含有预先确定了活性成分量的胶囊剂、カシユ一剤、片剂。上述组合物可以使用药剂学上任何方法制备，所有方法均包含将活性成分和含有一种或两种以上必要成分的载体合在一起的方法。
通常，可以将活性成分与液体载体或充分分离的固体载体或两者均匀且充分地混合，然后根据需要将产物制成适当的形式来制备组合物。例如片剂可以通过压缩和成型、以及根据需要与一种或两种以上副成分共同制备。压缩片剂可通过适当的机械、以及根据需要与粘结剂、润滑剂、惰性赋型剂、表面活性剂或分散剂混合，将活性成分自由地压缩成粉末或颗粒等形式制备。
成型的片剂可通过将粉末状的湿润的化合物与惰性液体稀释剂的混合物用适当的机械成型来制备。
优选各片剂含有约1mg-1g活性成分，各カシユ一剤或胶囊剂含有约1mg-500mg活性成分。
式(I)的化合物在医药上的给药形式的例子如下。
(表1)
注射用混悬液(I.M.)
                    mg/mL
式(I)的化合物       10
甲基纤维素          5.0
吐温80              0.5
苄醇                9.0
苯扎氯铵            1.0
加入注射用水，制成  1.0mL
(表2)
片剂
                   mg/片
式(I)的化合物      25
甲基纤维素415
吐温80             14.0
苄醇               43.5
硬脂酸镁              2.5
合计                  500mg
(表3)
胶囊剂
                       mg/胶囊
式(I)的化合物          25
乳糖粉末               573.5
硬脂酸镁               1.5
合计                   600mg
(表4)
气溶胶
                       每一容器
式(I)的化合物          24mg
卵磷脂、NF Liq.Conc.   1.2mg
三氯氟甲烷、NF         4.025g
二氯二氟甲烷、NF       12.15g
式(I)的化合物不仅可用于与II型糖尿病相关的疾病或症状，还可以与用于II型糖尿病发病的治疗/预防/延缓的其它药物组合使用。该其它药物可以按照通常使用的给药途径或给药量，与式(I)的化合物同时或分别给药。
式(I)的化合物与一种或两种以上药物同时使用时，优选为含有式(I)的化合物和上述其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物除式(I)的化合物之外，也包含一种或两种以上其它活性成分。与式(I)的化合物组合使用的活性成分的例子如下，可以是分别给药，或者以同一药物组合物给药，但并不只限定于下述药物。
(a)其它葡糖激酶活化剂、
(b)双胍(例如丁二胍、二甲双胍、苯乙双胍)、
(c)PPAR激动剂(曲格列酮、吡格列酮、nosiglytazon)、
(d)胰岛素、
(e)促生长素抑制素
(f)α-葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、米格列醇、阿卡波糖)、
(g)胰岛素分泌促进剂(醋磺己脲、氯磺丁脲、氯磺丙脲、glybomlide、格列齐特、glymerpide、格列吡嗪、glyquidine、格列派特、格列苯脲、格列茚脲、氯磺氮_脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、tolcyclamide、纳格列奈、瑞格列奈)、以及
(h)DPP-IV抑制剂(二肽基肽酶IV抑制剂)，
式(I)的化合物相对于第二种活性成分的重量比可以在广范围的限度范围内变动，并且与各活性成分的有效量相关。因此，例如将式(I)的化合物与PPAR激动剂组合使用时，式(I)的化合物相对于PPAR激动剂的重量比通常为约1000∶1-1∶1000，优选约200∶1-1∶200。虽然说式(I)的化合物与其它活性成分的组合应在上述范围内，但是在任何情况下都应该使用各活性成分的有效量。
下面对本发明的化合物(I)所示的化合物所显示的葡糖激酶活化能力及其试验方法进行说明。
上式(I)所示化合物所具有的优异的葡糖激酶活化作用的测定可通过文献记载的方法(例如Diabetes、第45卷、第1671页-1677页、1996年等)或与其近似的方法进行。
葡糖激酶活性不是直接测定葡萄糖-6-磷酸，而是测定在作为报道酶的葡萄糖-6-磷酸-脱氢酶下，由葡萄糖-6-磷酸生成磷酸葡糖酸内酯时生成的Thio-NADH的量，以此研究葡糖激酶活化程度。
该测定中使用的重组人肝脏GK作为FLAG融合蛋白，在大肠杆菌中表达，通过ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL(Sigma)纯化。
测定是使用平底96孔板，在30℃下进行。分注69μl测试缓冲液(25mM Hepes缓冲液：pH＝7.2、2mM MgCl2、1mM ATP、0.5mM TNAD、1mM二硫苏糖醇)，加入1μl化合物的DMSO溶液或作为对照的DMSO，接着分注20μl在冰水中冷却的酶混合液(FLAG-GK、20U/mlG6PDH)，加入10μl作为底物的25mM葡萄糖，引发反应(葡萄糖终浓度＝2.5mM)。
反应开始后，每隔30秒测定405nm的吸光度的增加，共测定12分钟，使用最初5分钟的增加部分进行化合物的评价。FLG-GK的增加情况是：在1％DMSO存在下，5分钟后吸光度增加为0.04-0.06之间。
以DMSO对照的OD值为100％，测定各浓度评价化合物的OD值。由各浓度的OD值计算Emax(％)和EC50(μM)，以此作为化合物的GK活性能的指标。
通过本方法测定本发明的化合物的GK活性能。其结果如下表5所示。
(表5)
(本发明化合物的GK活化能)
化合物编号    Emax(％)     EC50(μM)
实施例1       1090         0.12
实施例31      982          0.49
实施例65      805          0.36
因此，以Emax和EC50作为指标，本发明的化合物具有优异的GK活化能。
实施例
以下给出实施例，进一步具体说明本发明，但本发明并不受其限定。
制剂例1
将10份制备例1的化合物、15份重质氧化镁和75份乳糖均匀混合，制成350μm或以下的粉末状和细粒状的散剂。将该散剂装入胶囊容器中，制成胶囊剂。
制剂例2
将45份制剂例1的化合物、15份淀粉、16份乳糖、21份结晶性纤维素、3份聚乙烯醇和30份蒸馏水均匀混合，然后破碎制粒，干燥，接着过筛，制成直径1410-177μm大小的颗粒剂。
制剂例3
按照与制剂例2同样的方法制备颗粒剂，然后向96份该颗粒剂中添加3份硬脂酸钙，压缩成型，制成直径为10mm的片剂。
制剂例4
向90份按照制剂例2的方法得到的颗粒剂中加入10份结晶性纤维素和3份硬脂酸钙，压缩成型，制成直径8mm的片剂，然后向其中加入明胶糖浆(syrup gelatin)、沉淀碳酸钙混合悬浮液，制成糖衣片。
以下通过制剂例、制备例、参考例进一步具体说明本发明，但本发明并不受其任何限定。
实施例的薄层色谱是使用硅胶60F245(Merck)作为薄层板，使用UV检测器作为检测方式。使用WakogelTM C-300(和光纯药)作为柱用硅胶，使用LC-SORBTM SP-B-ODS(Chemco)或YMC-GELTM ODS-AQ120-S50作为反向柱用凝胶(山村化学研究所)。
以下实施例中的简略符号的含义如下所示。
i-Bu：异丁基
n-Bu：正丁基
t-Bu：叔丁基
Me：甲基
Et：乙基
Ph：苯基
i-Pr：异丙基
n-Pr：正丙基
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
以下表示核磁共振谱的简略符号含义
s：单峰
d：双峰
dd：双双峰
t：三重峰
m：多重峰
br：宽峰
q：四重峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
实施例1
1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)N-(4-溴-3-氟苯基)-2-吡啶甲酰胺的合成
向1g 4-溴-3-氟苯胺的30ml氯仿溶液中加入2.9ml三乙胺和1.87g吡啶甲酰氯盐酸盐，在室温下搅拌4小时。将反应液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到1.44g为淡黄色晶体的标题化合物。
(步骤2)N-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-2-吡啶甲酰胺的合成
将1.71g亚硝酸钾溶解于10ml N-(4-溴-3-氟苯基)-2-吡啶甲酰胺，在70℃下搅拌过夜。馏去溶剂后，用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到1.17g为黄色晶体的标题化合物。
(步骤3)N-{4-溴-5-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-硝基苯基}-2-吡啶甲酰胺的合成
将100mg N-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-2-吡啶甲酰胺和55mg参考例1中得到的4-(甲基磺酰基)苯酚、88mg碳酸钾悬浮于2ml二甲基甲酰胺中，在70℃下搅拌30分钟。将反应液回复至室温，然后加入水，滤取生成的晶体，得到145mg为淡黄色晶体的标题化合物。
(步骤4)6-溴-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑的合成
将145mg N-{4-溴-5-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-硝基苯基}-2-吡啶甲酰胺悬浮于1ml二甲基甲酰胺和1ml甲醇、0.5ml浓盐酸中，加入327mg氯化锡(II)二水合物，在70℃下搅拌30分钟。将反应液用碳酸氢钠水中和，用氯仿稀释。滤除不溶物质，然后用饱和食盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到121mg为淡黄色晶体的标题化合物。
(步骤5)6-溴-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑和5-溴-6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑的合成
将6.50g 6-溴-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑溶解于65ml二甲基甲酰胺中，在冰冷却下加入0.71g氢化钠(添加30％液体石蜡)。搅拌15分钟，然后加入3.9ml 2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基氯，再搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水，用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂后用硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1→6/4)纯化，得到7.39g为淡黄色晶体的标题化合物。
(步骤6)5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6-乙烯基-1H-苯并咪唑和6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5-乙烯基-1H-苯并咪唑的合成
将1g步骤5中得到的晶体溶解于10ml甲苯中，加入0.83g三丁基(乙烯基)锡和0.1g四(三苯膦基)合钯，氮置换后，在110℃下搅拌3小时。通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1→3/1)纯化，得到0.69g为白色非晶态的标题化合物。
(步骤7)1-(5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)-1，2-乙烷二醇和1-(6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)-1，2-乙烷二醇的合成
将0.69g步骤6所得的乙烯基化合物溶解于7ml四氢呋喃、1ml水中，加入0.23g 4-甲基吗啉N-氧化物、17mg氧化锇(VIII)，在室温下搅拌过夜。加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，然后通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝98/2)纯化，得到0.57g为白色非晶态的标题化合物。
(步骤8)5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲醛和6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲醛的合成
将1.7g步骤7中所得的二醇化合物溶解于16ml氯仿中，加入11ml水和0.84g高碘酸钠，在室温下搅拌3小时。将反应液用氯仿稀释，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，然后通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1→3/1→1/1)纯化，得到1.2g为白色非晶态的标题化合物。
(步骤9)(5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇或(6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇的合成
将100mg步骤8中所得的醛化合物溶解于1ml甲醇中，加入15mg硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，然后通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝98/2)纯化，得到94mg为白色非晶态的标题化合物。
(步骤10)1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮的合成
将50mg步骤9所得的醇化合物、47.5mg琥珀酰亚胺和127mg三苯膦溶解于1ml四氢呋喃中，在冰冷却下加入0.21ml二乙基偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液)，在室温下搅拌2小时。馏去反应溶剂，然后通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1→5/5→8/2)纯化，得到52.3mg黄色油状物。
将52.3mg所得油状物溶解于1ml三氟乙酸中，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，用三乙胺中和，通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254、Art5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到11.2mg为白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：2.56(2H，m)，2.66(2H，m)，3.06(3H，s)，4.79(2H，s)，7.02-7.20(2H+1/2H，m)，7.40(1H，m)，7.44(1/2H，m)，7.65(1/2H，m)，7.76(1/2H，m)，7.85-7.90(3H，m)，8.35(m，1H)，8.64(m，1H)，10.5(br，1H)
ESI-MASS(m/e)：477[M+H]
实施例2
1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-2-吡咯烷酮
在冰冷却下，向75mg实施例1(步骤9)所得的醇化合物和40μl三乙胺的0.75ml四氢呋喃溶液中加入22μl甲磺酰氯，搅拌30分钟。加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到62mg淡黄色非晶。
在冰冷却下，向62mg所得非晶和46mg 2-吡咯烷酮的0.5ml二甲基甲酰胺溶液中加入22mg氢化钠(添加30％液体石蜡)，在室温下搅拌40分钟。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过制备用薄层色谱(KieselgelTM 60F254、Art5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到22.1mg无色油状物。
将22.1mg所得油状物溶解于1ml三氟乙酸，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，用三乙胺中和，然后通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254、Art5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到9.3mg为淡黄色非晶态的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.85-2.00(2H，m)，2.30-2.38(2H，m)，3.06(3H，s)，3.25-3.35(2H，m)，4.54(2H，m)，7.04-7.10(2H，m)，7.19(1/2H，s)，7.40(1H，m)，7.49(1/2H，s)，7.57(1/2H，s)，7.77(1/2H，s)，7.85-7.92(3H，m)，8.40(1H，m)，8.65(1H，m)，10.7(1/2H.brs)，10.8(1/2H，brs)
ESI-MS(m/e)：463[M+H]
实施例3
3-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-2-_唑烷酮
使用2-_唑烷酮，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.06(3H，s)，3.42-3.60(2H，m)，4.22-4.28(2H，m)，4.52(2H，m)，7.09(2H，m)，7.21(1/2H，s)，7.41(1H，m)，7.51(1/2H，s)，7.65(1/2H，s)，7.82-7.95(3H+1/2H，m)，8.40(1H，m)，6.67(1H，m)，10.7(br，1H)
ESI-MS(m/e)：465[M+H]
实施例4
1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}哌啶-2，6-二酮
使用戊二酰亚胺，按照与实施例1(步骤10)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：0.93(1H，m)，1.29(1H，s)，1.85-1.92(2H，m)，2.66(2H，m)，.3.11(3H，s)，5.02(2H，s)，7.14(m，2H)，7.29(s，1H)，7.49(m，2H)，7.87-7.98(3H，m)，8.26(1H，m)，8.71(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：491(M+H)
实施例5
1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-2(1H)-吡啶酮
使用2-羟基吡啶，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.05(3H，s)，5.21(2H，s)，6.08(1H，m)，6.56(1H，m)，7.07(2H，m)，7.26(1H，m)，7.37(2H，m)，7.42(1H，s)，7.74(1H，s)，7.87(3H，m)，8.35(1H，m)，8.62(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：473(M+H)
实施例6
1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-哌啶酮
使用δ-戊内酯，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：0.91(2H，m)，1.75(2H，m)，2.37(2H，m)，3.04(3H，s)，3.24(2H，m)，4.66(2H，s)，7.06(2H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.53(1H，m)，7.68(1H，m)，7.86(3H，m)，8.38(1H，m)，8.64(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：477
实施例7
2-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
使用邻苯二甲酰亚胺，按照与实施例1(步骤10)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：3.03(3H，s)，4.99(2H，s)，7.05(3H，m)，7.40(1H，m)，7.80(8H，m)，8.38(1H，d，J＝7.8Hz)，8.64(1H，d，J＝3.9Hz)，10.79(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：525(M+H)
实施例8
2-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-顺式-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
使用顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰亚胺，按照与实施例1(步骤10)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.21(2H，m)，2.59(2H，m)，2.99(2H，m)，3.05(3H，m)，4.73(2H，s)，5.91(2H，m)，7.09(2H，m)，7.29(1H，m)，7.39(1H，m)，7.51(1H，m)，7.86(3H，m)，8.37(1H，m)，8.62(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：529(M+H)
实施例9
5-甲基-1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑- 6-基]甲基}-2-吡咯烷酮
使用5-甲基-2-吡咯烷酮，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.89(1H，m)，1.16(3H，m)，2.11(1H，m)，2.25-2.33(1H，m)，2.46(1H，m)，3.07(3H，d，J＝3.5Hz)，3.62(1H、m)，4.17(1H，d，J＝15.2Hz)，4.95(2H，d，J＝15.2Hz)，7.08(2H，m)，7.35(1H，s)，7.42(1H，m)，7.69(1H，s)，7.89(3H，m)，8.41(1H，m)，8.66(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：477(M+H)
实施例10
3-甲基-1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑- 6-基]甲基}-2-吡咯烷酮
使用3-甲基-2-吡咯烷酮，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.87(1H，s)，1.10-1.15(3H，m)，1.51(1H，m)，2.41(1H，m)，3.04(3H，m)，3.21(2H，m)，4.44-4.61(2H，m)，7.01-7.06(2H，m)，7.38-7.40(1H，m)，7.50(1H，d，J＝19.2Hz)，7.74(1H，s)，7.85-7.90(3H，m)，8.36-8.41(1H，m)，8.63-8.64(1H，m)，10.91(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：477(M+H)
实施例11
1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-5-氧代-2-吡咯烷甲酸甲酯
(步骤1)焦谷氨酸甲酯的合成
将1g dl-焦谷氨酸溶解于25ml甲醇、15ml氯仿的混合溶剂中，在室温下加入7.7ml三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液)，直接搅拌20分钟。减压馏去溶剂，然后将残余物溶解于氯仿中，用饱和食盐水洗涤。干燥后除去溶剂，得到1.03g为淡黄色油状物的标题化合物。
(步骤2)1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-5-氧代-2-吡咯烷甲酸甲酯的合成
使用焦谷氨酸甲酯，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.01(1H，m)，2.13(1H，m)，2.24(1H，m)，2.44-2.50(1H，m)，3.04(3H，m)，3.67(3H，m)，4.03-4.16(2H，m)，5.01(1/2H，m)，5.12(1/2H，m)，7.01-7.09(2H，m)，7.16(1/2H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝5.5，6.7Hz)，7.48(1/2H，d，J＝21.5Hz)，7.60(1/2H，s)，7.77(1/2H，d，J＝2.3Hz)，7.87(3H，m)，8.36-8.39(1H，m)，8.64-8.65(1H，m)，10.65(1H，d，J＝13.7Hz)
ESI-MASS(m/e)：521(M+H)
实施例12
1-(1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基] 甲基}-1H-吡咯-2-基)-1-乙酮
使用2-乙酰基吡咯，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.29-2.39(3H，m)，3.05(3H，m)，5.64(2H，s)，6.17(1H，m)，6.91(1H，m)，6.9 8(1H，m)，7.04-7.20(3H，m)，7.34-7.37(2H，m)，7.85(3H，m)，8.53(1H，d，J＝7.8Hz)，8.59(1H，d，J＝4.7Hz)
ESI-MASS(m/e)：487(M+H)
实施例13
1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-5-硫代-2-吡咯烷酮
(步骤1)5-硫代-2-吡咯烷酮的合成
在60℃，将300mg琥珀酰亚胺溶解于3ml四氢呋喃中，加入606mg劳森试剂(Aldrich)。在60℃搅拌1.5小时，然后馏去溶剂。加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝20/1→7/3→1/1)纯化，得到255mg为淡黄色固体的标题化合物。
(步骤2)1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-5-硫代-2-吡咯烷酮的合成
使用5-硫代-2-吡咯烷酮，按照与实施例1(步骤10)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.62(1H，m)，2.72(1H，m)，3.05(1H，m)，3.07(3H，s)，3.12(1H，m)，5.18(2H，s)7.00-7.20(2H+1/2H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.44(1/2H，brs)，7.49(1/2H，brs)，7.60(1/2H，brs)，7.82-7.90(3H，m)，8.36(1H，d，J＝8.0Hz)，8.63(1H，brs)，10.6(1H，br)
ESI-MS(m/e)：493[M+H]
实施例14
5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-6-(1H-1，2，4-噻唑-1-基甲 基)-1H-苯并咪唑
使用1，2，4-三唑，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：3.05-3.10(3H，m)，5.46(2H，s)，7.06(2H，m)，7.36-7.44(2H，m)，7.83-7.93(5H，m)，8.05(1H，s)，8.41(1H，d，J＝7.8Hz)，8.66(1H，d，J＝4.3Hz)
ESI-MASS(m/e)：447(M+H)
实施例15
顺式-3，4-二甲基-1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯 并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)顺式-3，4-二甲基吡咯烷-2，5-二酮的合成
向500mg内消旋-2，3-二甲基琥珀酸中加入2.3ml乙酰氯、0.24ml亚硫酰氯，加热回流2小时。将反应液回复至室温，然后减压馏去溶剂。将残余物从甲苯和己烷中重结晶，得到398mg为白色固体的内消旋-2，3-二甲基琥珀酸酐。
在冰浴下，向390mg顺式-2，3-二甲基琥珀酸酐的5ml甲苯溶液中通入30分钟氨气。减压馏去溶剂，得到白色固体。将其溶解于10ml DMF中，在-78℃下加入0.5ml亚硫酰氯，在0℃搅拌2小时。将反应液回复至室温，然后减压馏去溶剂，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后除去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝7/3-0/1)纯化，得到269mg为白色固体的标题化合物。
(步骤2)顺式-3，4-二甲基-1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮的合成
使用所得的顺式-3，4-二甲基吡咯烷-2，5-二酮，按照与实施例1(步骤10)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.19(6H，m)，2.84(2H，m)，3.04(3H，m)，4.74(2H，s)，7.08(3H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.84-7.86(3H，m)，8.37(1H，d，J＝7.4Hz)，8.61(1H，s)，10.88(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：505(M+H)
实施例16
4-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}吗啉-3，5-二酮
使用吗啉-3，5-二酮，按照与实施例1(步骤10)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.05(3/2H，s)，3.06(3/2H，s)，4.27(2H，s)，4.34(2H，s)，5.07(2H，s)，7.05-7.10(2H+1/2H，m)，7.35-7.42(1H，m)，7.44(1/2H，m)，7.53(1/2H，m)，7.74(1/2H，m)，7.85-7.92(3H，m)，8.38(1H，m)，8.61(1H，m)，10.9(1H，br)
ESI-MS(m/e)：493[M+H]
实施例17
3-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}1，3-チアゾラン-2，4-二酮
使用2，4-噻唑烷二酮，按照与实施例1(步骤10)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.06(3/2H，s)，3.07(3/2H，s)，3.77(1H，s)，3.87(1H，s)，4.89(1H，s)，4.91(1H，s)，7.02-7.12(2H+1/2H，m)，7.35-7.44(1H，m)，7.45(1/2H，s)，7.62(1/2H，s)，7.81(1/2H，s)，7.85-7.92(3H，m)，8.37(1H，m)，8.63(1H，m)，10.7(1/2H，br)，10.8(.1/2H，br)
ESI-MS(m/e)：495[M+H]
实施例18
3-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基} 1，3-チアゾラン-2-酮
使用按照Synthetic communications、1987年、第17卷、13号、1577-1785页记载的方法合成的2-_噻唑烷，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.06(3H，s)，3.16(2H，m)，3.55(2H，m)，4.55(1H，s)，4.57(1H，s)，7.03-7.09(2H，m)，7.17(1/2H，s)，7.41(1H，m)，7.49(1/2H，s)，7.58(1/2H，s)，7.83-7.92(3H+1/2H，m)，8.41(1H，m)，8.65(1H，m)，10.95(1/2H，br)，10.91(1/2H，br)
ESI-MS(m/e)：481[M+H]
实施例19
1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
向140g 2-氟-4-硝基苯甲酸的1300ml甲醇溶液中加入5ml浓硫酸，加热回流48小时。减压馏去溶剂，然后加入水，滤取生成的固体。减压干燥后得到141g为黄色固体的标题化合物。
(步骤2)4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的合成
将141g 2-氟4-硝基苯甲酸甲酯溶解于1000ml甲醇、400ml四氢呋喃中，加入20g阮内镍，在氢气氛下搅拌过夜。滤除催化剂，然后减压馏去溶剂，得到119g 4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯。
(步骤3)2-氟-4-[(2-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸甲酯的合成
向18.9g 4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯和16.5g吡啶甲酸的500ml吡啶溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂，然后加入600ml乙酸乙酯，用0.25N盐酸水溶液、0.25N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，干燥后减压浓缩，由己烷/乙酸乙酯的混合溶剂中固化，滤取固体物质。减压干燥后得到28.3g为白色固体的标题化合物。
(步骤4)2-氟-5-硝基-4-[(2-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸甲酯的合成
在冰冷却下，向27.7g 2-氟-4-[(2-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸甲酯中缓慢加入110ml发烟硝酸，在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下，将反应液缓慢加入到138g碳酸钠的2000ml水溶液中，滤取生成的固体。减压干燥后得到27.5g为黄色固体的标题化合物。
(步骤5)2-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-硝基-4-[(2-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸甲基酯的合成
向6g 2-氟-5-硝基-4-[(2-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸甲酯和3.48g参考例2中得到的4-(乙基磺酰基)苯酚的110ml二甲基甲酰胺的溶液中加入3.5g碳酸钾，在80℃下加热搅拌30分钟。将反应液回复至室温，然后倒入300ml水中，滤取生成的固体。减压干燥后得到7.46g为黄色固体的标题化合物。
(步骤6)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯和6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成
将7.46g 2-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-硝基-4-[(2-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸甲基酯悬浮于37ml二甲基甲酰胺、37ml甲醇中，加入17.3g氯化锡(II)二水合物、15ml浓盐酸，在80℃下加热搅拌40分钟。将反应液回复至室温，然后缓慢加入到碳酸氢钠水溶液中进行中和。加入乙酸乙酯，在室温下搅拌30分钟，然后滤除生成的盐，将滤液用水和饱和食盐水洗涤。干燥后馏去溶剂，得到6.9g为黄色固体的粗产物5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯。
在冰冷却下，向6.9g该粗产物的70ml二甲基甲酰胺溶液中加入4ml 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯和0.92g氢化钠(添加30％液体石蜡)，在室温下搅拌30分钟。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用水和饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1-3/2)纯化，得到6.43g为黄色油状物的标题化合物。
(步骤7)(5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇和(6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇的合成
在冰冷却下，向60ml四氢呋喃中缓慢加入0.99g氢化铝锂和5.9g上述酯化合物的50ml四氢呋喃溶液。在室温下搅拌15分钟，然后在冰冷却下缓慢加入硫酸钠十水合物，直至不发泡，加入乙酸乙酯，在室温下搅拌1小时，滤除生成的盐，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1-3/2)纯化，得到4.5g为黄色油状物的标题化合物。
(步骤8)1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮的合成
向2.4g所得醇化合物的24ml四氢呋喃溶液中加入1.3g琥珀酰亚胺和3.5g三苯膦，在冰冷却下加入5.8ml偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液)，在室温下搅拌1小时。减压馏去反应溶剂，然后通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝8/2-1/1-1/9)纯化，得到2.3g黄色油状物。
向所得油状物中加入15ml三氟乙酸，搅拌2小时。减压馏去溶剂，然后通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿-氯仿/甲醇＝99/1)纯化，通过重结晶(乙酸乙酯)得到1.02g为白色晶体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，m)，2.54(2H，s)，2.65(2H，s)，3.12(2H，m)，4.79(1H，m)，4.80(1H，s)，7.05-7.12(2H+1/2H，m)，7.39(1H，m)，7.44(1/2H，s)，7.64(1/2H，s)，7.76(1/2H，s)，7.81-7.90(3H，m)，8.38(1H，m)，8.65(1H，m)，10.5(1/2H，br)，10.6(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：491(M+H)
实施例20
1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-2-吡咯烷酮
使用实施例19(步骤7)得到的醇化合物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.24-1.30(3H，m)，1.91(2H，dt，J＝23.7，7.8Hz)，2.32(2H，m)，3.06-3.13(2H，m)，3.26(2H，q，J＝10.4Hz)，4.53(2H，s)，7.05(2H，m)，7.39(2H，m)，7.79-7.89(4H，m)，8.38(1H，d，J＝8.2Hz)，8.63(1H，d，J＝4.7Hz)
ESI-MASS(m/e)：477(M+H)
实施例21
3-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-2-_唑烷酮
使用实施例19(步骤7)得到的醇化合物和2-_唑酮，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，3.46(2H，m)，4.23(2H，t，J＝8.2Hz)，4.51(2H，s)，7.08(2H，q，J＝9.0Hz)，7.40(1H，t，J＝6.3Hz)，7.50(1H，m)，7.65-7.68(1H，m)，7.83-7.86(3H，m)，8.36-8.38(1H，m)，8.64(1H，s)，10.63(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：479(M+H)
实施例22
1-({2-(5-溴-2-吡啶基)-[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-6- 基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮
在实施例19(步骤3)中，使用5-溴吡啶甲酸，按照与实施例19同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，m)，2.55(2H，s)，2.65(2H，s)，3.12(2H，s)，4.79(1H，s)，4.80(1H，s)，7.05-7.15(2H+1/2H，m)，7.44(1/2H，s)，7.65(1/2H，s)，7.76(1/2H，s)，7.82-7.90(2H，m)，8.00(1H，m)，8.26(1H，m)，8.70(1H，m)，10.3(1/2H，br)，10.4(1/2H，br)
ESI-MS(m/e)：569，571[M+H]
实施例23
1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-2-咪唑烷酮
使用实施例19(步骤7)中得到的醇化合物和亚乙基脲，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3.1滴CD3OD)δ：1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，3.11(2H，q，J＝7.2Hz)，3.25-3.28(4H，m)，4.41(2Hx1/2，s)，4.44(2Hx1/2，s)，4.63(1Hx1/2，s)，4.65(1Hx1/2，s)，7.05(2H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1Hx1/2，s)，7.37-7.41(1H，m)，7.45(1Hx1/2，s)，7.59(1Hx1/2，s)，7.77(1Hx1/2，s)，7.82(2H，d，J＝8.2Hz)，7.85-7.90(1H，m)，8.37(1H，d，J＝7.4Hz)，8.61-8.65(1H，m).
ESI-MASS(m/e)：ND
实施例24
1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}咪唑烷-2，5-二酮
使用实施例19(步骤7)中得到的醇化合物和乙内酰脲，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.4Hz)，3.13(2H，q，J＝7.4Hz)，3.70-4.00(2H，m)，4.77-4.89(3H，m)，7.05-7.90(8H，m)，8.37-8.42(1H，m)，8.62-8.67(1H，m)，10.64-10.95(1H，m).
ESI-MASS(m/e)：492(M+H)
实施例25
1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-1H-嘧啶-2，4-二酮
使用实施例19(步骤7)中得到的醇化合物和尿嘧啶，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，3.24(2H，q，J＝7.4Hz)，4.94(2H，s)，5.47(1H，d，J＝8.2Hz)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.8，5.5Hz)，7.57(1H，s)，7.59(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，8.31(1H，d，J＝7.8Hz)，8.75(1H，d，J＝5.5Hz)，11.18(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：504(M+H)
实施例26
1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-3-甲基-咪唑烷-2，5-二酮
使用1-甲基乙内酰脲，按照与实施例19(步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.85(3Hx1/2，s)，2.92(3Hx1/2，s)，3.11(2H，q，J＝7.0Hz)，3.59(2Hx1/2，s)，3.74(2Hx1/2，s)，4.77(2Hx1/2，s)，4.78(2Hx1/2，s)，7.06(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10(1Hx1/2，s)，7.36-7.40(1H，m)，7.45(1Hx1/2，s)，7.66(1Hx1/2，s)，7.79-7.89(3H，m)，7.79-7.89(1Hx1/2，m)，8.37(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，8.40(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，8.60-8.65(1H，m)，10.63(1Hx1/2，brs)，10.67(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：506(M+H)
实施例27
3-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-1-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮
使用1-甲基尿嘧啶，按照与实施例19(步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(3Hx1/2，t，J＝7.4Hz)，1.28(3Hx1/2，t，J＝7.4Hz)，3.10(2Hx1/2，q，J＝7.4Hz)，3.10(2Hx1/2，q，J＝7.4Hz)，3.25(3Hx1/2s)，3.33(3Hx1/2，s)，5.23(2Hx1/2，s)，5.24(2Hx1/2，s)，5.63(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，5.72(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，6.99(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，7.04(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，7.09(1Hx1/2，s)，7.10(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，7.10(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，7.34-7.38(1H，m)，7.43(1Hx1/2，s)，7.52(1Hx1/2，s)，7.63(1Hx1/2，s)，7.78(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，7.81-7.87(1H，m)，7.82(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，8.35(1H，d，J＝7.8Hz)，8.60(1Hx1/2，d，J＝5.1Hz)，8.61(1Hx1/2，d，J＝5.1Hz)，10.65(1H，brs).
ESI-MASS(m/e)：518(M+H)
实施例28
1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮
使用实施例19(步骤7)中得到的醇化合物和3-甲基尿嘧啶，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.4Hz)，3.12(2H，q，J＝7.4Hz)，3.26(3Hx1/2，s)，3.29(3Hx1/2，s)，5.00(2Hx1/2，s)，5.03(2Hx1/2，s)，5.65(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，5.65(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，7.05(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.09(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.13(1Hx1/2，s)，7.19(1Hx1/2，d，＝7.8Hz)，7.27(1Hx1/2，s)，7.38-7.42(1H，m)，7.43(1Hx1/2，s)，7.70(1Hx1/2，s)，7.83-7.90(3H，m)，7.83-7.90(1Hx1/2，m)，8.36(1H，d，J＝7.8Hz)，8.39(1H，d，J＝7.8Hz)，8.61-8.65(1H，m)，10.80(1H，brs).
ESI-MASS(m/e)：518(M+H)
实施例29
1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-3-甲基-2-咪唑烷酮
使用实施例19(步骤7)中得到的醇化合物和1-甲基咪唑烷酮，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，2.73(3Hx1/2，s)，2.75(3Hx1/2，s)，3.10(2H，q，J＝7.4Hz)，3.16-3.20(4H，m)，4.43(2Hx1/2，s)，4.43(2Hx1/2，s)，7.03(2H，d，J＝9.0Hz)，7.06(1Hx1/2，s)，7.16(1Hx1/2，s)，7.37-7.40(1H，m)，7.47(1Hx1/2，s)，7.61.(1Hx1/2s)，7.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84-7.89(1H，m)，8.37(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，8.40(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，8.62(1Hx1/2，d，J＝4.7Hz)，8.64(1Hx1/2，d，J＝4.7Hz)，10.81(1Hx1/2，brs)，10.84(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：492(M+H)
实施例30
3-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-3-氯杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
使用3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，按照与实施例19[步骤7)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.17-1.75(5H，m)，2.40-2.50(2H，m)，3.05-3.18(2H，m)，4.61(1H，s)，4.63(1H，s)，7.05-7.13(2H+1/2H，m)，7，39-7.44(1H，m)，7.44(1/2H，s)，7.54(1/2H，s)，7.73(1/2H，s)，7.82-7.90(3H，m)，8.39(1H，m)，8.63(1H，m)，10.8(1/2H，br)，10.9(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：503(M+H)
实施例31
N-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}甲磺酰胺
(步骤1)(5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲基胺或(6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲基胺的合成
在冰冷却下，向260mg实施例19(步骤7)中得到的醇化合物和134μl三乙胺的2.6ml四氢呋喃溶液中加入74μl甲磺酰氯，搅拌30分钟。加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到淡黄色油状物。
向所得油状物的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入156mg叠氮化钠，在室温下搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1-3/2)纯化，得到177mg黄色油状物。
向所得油状物的3.2ml甲醇溶液中加入5mg硫酸铜(II)五水合物和53mg硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，用饱和碳酸氢钠水中和，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到141mg为黄色油状物的标题化合物。
(步骤2)N-(5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲磺酰胺或N-(6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲磺酰胺的合成
在冰冷却下，向63mg所得胺化合物的1ml氯仿溶液中加入25μl三乙胺，11μl甲磺酰氯。搅拌30分钟，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到77mg为黄色油状物的标题化合物。
(步骤3)N-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}甲磺酰胺的合成
向77 mg所得黄色油状物中加入0.5ml三氟乙酸，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，用三乙胺中和，然后通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254、Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到9.4mg为白色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，2.84和2.86(合计3H，s)，3.14(2H，q，J＝7.3Hz)，4.41(2H，m)，4.93(1H，m)，7.07-7.13(2H+1/2H，m)，7.41(1H，m)，7.45(1/2H，s)，7.67(1/2H，s)，7.87(3H，m)，7.93(1/2H.s)，8.40(1H，m)，8.65(1H，m)，10.7和10.8(合计1H，br)
ESI-MASS(m/e)：487(M+H)
实施例32
N-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-N-甲基甲磺酰胺
在冰冷却下，向60mg实施例31(步骤2)中得到的磺酰胺化合物的0.6ml二甲基甲酰胺溶液中加入14μl甲基碘、5.3mg氢化钠(添加30％液体石蜡)。在室温下搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到黄色油状物。
向所得黄色油状物中加入0.5ml三氟乙酸，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，用三乙胺中和，然后通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254、Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到38.4mg为白色非晶态的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.4Hz)，2.83(6H，m)，3.12(2H，q，J＝7.4Hz)，4.40和4.42(合计2H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.14(1/2H，s)，7.41(1H，m)，7.48(1/2H，s)，7.72(1/2H，s)，7.83-7.95(3H，m)，7.97(1/2H，s)，8.41(1H，m)，8.65(1H，m)，11.0(1H，br)
ESI-MASS(m/e)：501(M+H)
实施例33
2-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}异噻唑烷-1，1-二氧化物
使用实施例19(步骤7)中得到的醇化合物和通过Organic letters、2003年、第五卷、22号、4175-4277页中记载的方法合成的异噻唑烷-1，1-二氧化物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，2.20-2.30(2H，m)，3.05-3.20(6H，m)，4.28(2H，brs)，7.08(2H，d，J＝8.9Hz)，7.19(1/2H，brs)，7.41(1H，m)，7.50(1/2H，brs)，7.71(1/2H，brs)，7.84(2H，d，J＝8.9Hz)，7.89(1H，m)，7.96(1/2H，brs)，8.41(1H，m)，8.65(1H，m)，10.7(1H，br)
ESI-MASS(m/e)：513(M+H)
实施例34
1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)2-氟-5-硝基-4-[(2-吡嗪基羰基)氨基]苯甲酸甲酯的合成
使用由实施例19(步骤2)得到的4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯和吡嗪-2-甲酸，按照与实施例19(步骤3-步骤4)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯和6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成
使用上述得到的2-氟-5-硝基-4-[(2-吡嗪基羰基)氨基]苯甲酸甲酯和参考例1中得到的4-(甲基磺酰基)苯酚，按照与实施例19(步骤5-步骤6)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤3)5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇和(6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇的合成
将570mg所得的甲酯化合物溶解于4ml甲醇和1ml四氢呋喃中，加入1ml 5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2小时。用10％柠檬酸水溶液调节成pH3，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到447mg淡黄色固体。
向所得黄色固体的5ml四氢呋喃溶液中加入201mg 1，1’-碳二咪唑，搅拌12小时。
在冰冷却下，将该反应液加入到1.57mg硼氢化钠的5ml水溶液中，在室温下搅拌30分钟。加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1-1/9)纯化，得到234mg为黄色油状物的标题化合物。
(步骤4)1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮的合成
使用所得醇化合物，按照与实施例19(步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.71(3H，s)，2.57(2H，s)，2.69(2H，s)，3.06(3/2H，s)，3.07(3/2H，s)，4.79(1H，s)，4.80(1H，s)，7.05-7.15(2H+1/2H，m)，7.47(1/2H，s)，7，68(1/2H，s)，7.77(1/2H，s)，7.85-7.95(2H，m)，8.60(1H，m)，8.68(1H，m)，9.6 1(1 H，d d，J＝1.6，  7.0Hz)，10.59(1H，br)
ESI-MS(m/e)：478[M+H]
实施例35
1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-2-吡咯烷酮
使用实施例34(步骤3)中得到的醇化合物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.90-2.02(2H，m)，2.30-2.4 (2H，m)，3.07(3H，s)，3.30-3.40(2H，m)，4.55(2H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.18(3/7H，s)，7.50(4/7H，s)，7.68(4/7H，s)，7.78(3/7H，s)，7.83-7.92(2H，m)，8.55-8.66(1H，m)，8.67(1H，m)，9.62(1H，m)，11.0(3/7H，br)，11，5(4/7H，br)
ESI-MS(m/e)：464[M+H]
实施例36
1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)(5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇和(6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇的合成
使用由参考例2得到的4-(乙基磺酰基)苯酚，按照与实施例34(步骤2-步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮的合成
使用所得的醇，按照与实施例19(步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.23-1.31(3.H，m)，2.54(2H，s)，2.67(2H，s)，3.11(2H，q，J＝14.8Hz)，4.79(2H，s)，7.06(1/2H，s)，7.08-7.11(2H，m)，7.46(1/2H，s)，7.67(1/2H，s)，7.7 6(1/2 H，s)，7.81-7.87(2H，m)，8.57-8.60(1H，m)，8.66(1H，m)，9.60(1H，m)，10.48(1H，d，J＝11.7Hz)
ESI-MASS(m/e)：492(M+H)
实施例37
1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-2-吡咯烷酮
使用实施例36(步骤1)中得到的醇化合物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.4Hz)，1.94-2.01(2H，m)，2.35-2.41(2H，m)，3.14(2H，q，J＝7.4Hz)，3.33-3.36(2H，m)，4.58(2H，d，J＝3.5Hz)，7.09(2H，m)，7.22(1/2H，m)，7.53(1/2H，s)，7.66(1/2H，s)，7.82(1/2H，s)，7.87(2H，d，J＝8.2Hz)，8.62(1H，m)，8.70(1H，d，J＝2.3Hz)，9.63-9.66(1H，m)，10.48(1/2H，s，)，10.73(1/2H，s)
ESI-MASS(m/e)：478(M+H)
实施例38
3-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-2-_唑烷酮
使用实施例36(步骤1)中得到的醇化合物和2-_唑烷酮，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，7.4Hz)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，3.50(2H，m)，4.25(2H，m)，4.53(2 H，s)，7.06-7.09(3H，m)，7.84-7.86(3H，m)，8.61(1H，m)，8.68(1H，d，J＝2.3Hz)，9.62(1H，d，J＝1.6Hz)，
ESI-MASS(m/e)：480(M+H)
实施例39
1-{[5-[6-(乙基磺酰基)-3-吡啶基]氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑- 6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)(5-{[6-(乙基磺酰基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇和(6-{[6-(乙基磺酰基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇的合成
使用参考例4中得到的6-(乙基磺酰基)-3-吡啶醇，按照与实施例19(步骤5-步骤7)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)1-{[5-[6-(乙基磺酰基)-3-吡啶基]氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲基}吡咯烷-2，5-二酮的合成
使用所得的醇化合物，按照与实施例19(步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.27-1.37(3H，m)，2.63(2H，s)，2.70(2H，s)，3.30-3.45(2H，m)，4.77(1H，2)，4.79(1H，s)，7.10(1/2H，s)，7.35-7.45(2H，m)，7.45(1/2H，m)，7.67(1/2H，s)，7.80(1/2H，s)，7.88(1H，m)，8.03(1H，m)，8.39(1H，m)，8.49(1H，m)，8.64(1H，m)，10.8(1H，br)
ESI-M S(m/e)：492[M+H]
实施例40
1-{[5-[6-(乙基磺酰基)-3-吡啶基]氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑- 6-基]甲基}-2-吡咯烷酮
使用实施例39(步骤1)中得到的醇化合物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.6Hz)，1.95(2H，m)，2.34(2H，dt，J＝8.0，16Hz)，3.30(2H，q，J＝7.0Hz)，3.39(2H，q，J＝7.6Hz)，4.54(1H，s)，4.55(1H，s)，7.17(1/2H，s)7.33(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.41(1H，m)，7.48(1/2H，s)，7.58(1/2H，s)，7.79(1/2H，s)，7.91(1H，m)，8.01(1H，m)，8.38-8.45(1H+1/2H，m)，8.47(1/2H，m)，8.65(1H，m)，11.0(1/2H，br)，11.1(1/2H，br)
ESI-MS(m/e)：478[M+H]
实施例41
3-{[5-{[6-(乙基磺酰基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-2-_唑烷酮
使用实施例39(步骤1)中得到的醇化合物和2-_唑烷酮，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t J＝7.6Hz)，3.34-3.42(2H，q，J＝7.6Hz)，3.43-3.53(2H，m)，4.25(2H，q，J＝8.0Hz)，4.52(1H，s)，4.54(1H，s)，7.20(1/2H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.50(1/2H，s)，7.63(1/2H，s)，7.85-7.92(1H+1/2H，m)，8.01(1H，d，J＝8.6Hz)，8.37-8.45(1H+1/2H，m)，8.48(1/2H，m)，8.65(1H，m)，11.1(1H，br)
ESI-MS(m/e)：480[M+H]
实施例42
1-{[5-{[6-甲基磺酰基]-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)(5-{[6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇和(6-{[6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇的合成
使用参考例3中得到的6-(甲基磺酰基)-3-吡啶醇，按照与实施例19(步骤5-步骤7)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)1-{[5-{[6-甲基磺酰基]-3-吡啶基}氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲基}吡咯烷-2，5-二酮的合成
使用所得的醇化合物，按照与实施例19(步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.61(2H，m)，2.69(2H，m)，3.24(3H，m)，4.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.12(1/2H，s)，7.35-7.41(2H，m)，7.44(1/2H，s)，7.69(1/2H，s)，7.80(1/2H，s)，7.87(1H，m)，8.02(1H，d，J＝13.7，8.6Hz)，8.37(1H，m)，8.48(1H，m)，8.64(1H，m)，10.57(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：478(M+H)
实施例43
1-{[5-{[6-甲基磺酰基]-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑- 6-基]甲基}-2-吡咯烷酮
使用实施例42(步骤1)中得到的醇化合物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.90-1.98(2H，m)，2.30-2.35(2H，m)，3.21(3H，s)，3.30(2H，m)，4.53(2H，d，J＝3.9Hz)，7.19(1/2H，s)，7.33(1H，s)，7.40(1H，m)，7.49(1/2H，m)，7.57(1/2H，m)，7.78(1/2 H，m)，7.88(1H，s)，8.00-8.01(1H，m)，8.36-8.46(2H，m)，8.64(1H，s)，10.65(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：464(M+H)
实施例44
1-{[5-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6- 基}甲基]吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)(5-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇和(6-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇的合成
使用参考例5中得到的3-氯-4-(甲基磺酰基)苯酚，按照与实施例19(步骤5-步骤7)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)1-{[5-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲基]吡咯烷-2，5-二酮的合成
使用所得的醇化合物，按照与实施例19(步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.63(4Hx1/2，s)，2.71(4Hx1/2，s)，3.28(3Hx1/2，s)，3.28(3Hx1/2，s)，4.77(2Hx1/2，s)，4.78(2Hx1/2，s)，6.99-7.04(2Hx1/2，m)，7.11(1Hx1/2，d，J＝2.3Hz)，7.15(1Hx1/2，d，J＝2.3Hz)，7.15(1Hx1/2，s)，7.40-7.44(1H，m)，7.47(1Hx1/2，s)，7.69(1Hx1/2，s)，7.81(1Hx1/2，s)，7.86-7.94(1H，m)，8.08-8.15(1H，m)，8.38-8.45(1H，m)，8.64-8.69(1H，m)，10.62(1Hx1/2，brs)，10.65(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：511(M+H)
实施例45
1-{[5-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6- 基}甲基]-2-吡咯烷酮
使用实施例44(步骤1)中得到的醇化合物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.93-2.02(2H，m)，2.33-2.41(2H，m)，3.27(3H，s)，3.31-3.34(2H，m)，4.53(2Hx1/2，s)，4.54(2Hx1/2，s)，6.93-7.03(1H，m)7.08-7.10(1H，m)，7.21(1Hx1/2，s)，7.41-7.44(1H，m)，7.51(1Hx1/2，s)，7.59(1Hx1/2，s)，7.80(1Hx1/2，s)，7.88-7.93(1H，m)，8.08(1H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，t，J＝8.4Hz)，8.65-8.69(1H，m)，10.79(1Hx1/2，brs)，10.85(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：497(M+H)
实施例46
3-{[5-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6- 基}甲基]-2-_唑烷酮
使用实施例44(步骤1)中得到的醇化合物和2-_唑烷酮，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.25(3H，s)，3.42-3.51(2H，m)，4.22-4.29(2H，m)，4.48(2Hx1/2，s)，4.50(2Hx1/2，s)，6.93-6.99(1H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.20(1Hx1/2，s)，7.39-7.44(1H，m)，7.50(1Hx1/2，s)，7.64(1Hx1/2，s)，7.85-7.90(1H，m)，7.90(1Hx1/2，s)，8.06(1H，d，J＝8.6Hz)，8.39(1Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.41(1Hx1/2，d，J＝8.，6Hz)8.63-8.68(1H，m)，10.84(1H，brs).
ESI-MASS(m/e)：499(M+H)
实施例47
4-{[6-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5- 基]氧基}苄腈
使用4-氰基苯酚，按照与实施例19(步骤5-步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：2.53(4Hx1/2，s)，2.63(4Hx1/2，s)，4.76(2Hx1/2，s)，4.77(2Hx1/2，s)，6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，7.02(1H，d，J＝9.0Hz)，7.11(1Hx1/2，s)，7.36-7.40(1H，m)，7.43(1Hx1/2，s)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝9.0Hz)，7.63(1Hx1/2，s)，7.75(1Hx1/2，s)，7.84-7.89(1H，m)，8.34-8.39(1H，m)，8.60-8.66(1H，m)，10.46(1Hx1/2，brs)，10.52(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：424(M+H)
实施例48
1-{[5-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}吡咯烷-2，5-二酮
使用4-羟基-6-甲基吡啶，按照与实施例19(步骤5-步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：2.53(3H，d，J＝8.2Hz)，2.60(2H，s)，2.69(2H，s)，4.87(2H，d，J＝9.4Hz)，7.08-7.13(1H，m)，7.32(2H，m)，7.52(1H，m)，7.65(1/2H，m)，7.83-7.85(1H，m)，8.26(1/2 H，s)，8.32-8.34(2H，m)，8.60(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：414(M+H)
实施例49
1-{[5-[6-甲基-3-吡啶基]硫烷基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基] 甲基}吡咯烷-2，5-二酮
使用按照WO2004081001号公报中记载的方法合成的6-甲基吡啶-3-硫醇，按照与实施例19(步骤5-步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：10.59(brs，1H)，8.62(d，1H，J＝4.7Hz)，8.40-8.37(m，2H)，7.85(m，1H)，7.56(d，1H，J＝15.7Hz)，7.42-7.43(m，3H)，7.03(s，1H)，4.99(s，2H)，2.76(s，2H)，2.68(s，2H)，2.47(s，3H)
ESI-MASS(m/e)：414(M+H)
实施例50
1-{[5-[4-(甲氧基甲基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)5-(4-甲酰基苯氧基)-2-(2-吡啶基)-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯和6-(4-甲酰基苯氧基)-2-(2-吡啶基)-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成
使用4-羟基苯甲醛，按照与实施例19(步骤5-步骤6)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)5-[4-(羟基甲基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯和6-[4-(羟基甲基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成
在冰浴下，向362mg所得产物的5ml甲醇溶液中加入54mg硼氢化钠，然后在室温下搅拌20分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后除去溶剂，得到337mg为黄色固体的标题化合物的粗产物。
(步骤3)5-[4-(甲氧基甲基甲基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯和6-[4-(甲氧基甲基甲基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成
在冰浴下，向337mg所得产物的5ml DMF溶液中加入89μl甲基碘、57mg氢化钠(添加30％液体石蜡)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后除去溶剂，得到346mg为浅褐色油状物的标题化合物的粗产物。
(步骤4)1-{[5-[4-(甲氧基甲基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮的合成
使用所得产物，按照与实施例19(步骤7-步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：2.57(4H，d，J＝24.3Hz)，3.37(3H，s)，4.40(2H，s)，4.85(2H，s)，6.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(3H，d，J＝8.2Hz)，7.33-7.37(1H，m)，7.60(1H，brs)，7.84(1H，td，J＝7.8，8.1Hz)，8.35(1H，d，J＝7.8Hz)，8.60(1H，d，J＝4.3Hz)
ESI-MASS(m/e)：443(M+H)
实施例51
1-{5-[4-(2-氧代-1，3-_唑烷-3-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪 唑-6-基}甲基}吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)5-(4-碘苯氧基)-2-(2-吡啶基)-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯和6-(4-碘苯氧基)-2-(2-吡啶基)-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成
使用4-碘苯酚，按照与实施例19(步骤5-步骤6)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)5-[4-(2-氧代-1，3-_唑烷-3-基)]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯和6-[4-(2-氧代-1，3-_唑烷-3-基)]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成
向642mg所得产物的7ml DMF溶液中加入186mg 2-_唑烷酮、20mg碘化铜(I)、148mg碳酸钾，在150℃下加热搅拌28小时。将反应液回复至室温，然后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝100/0-100/1)纯化，得到427mg为浅褐色油状物的标题化合物。
(步骤3)1-{5-[4-(2-氧代-1，3-_唑烷-3-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲基}吡咯烷-2，5-二酮的合成
使用所得产物，按照与实施例34(步骤3-步骤4)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.51-2.53(2H，m)，2.65-2.71(2H，m)，4.05-4.10(2H，m)，4.56-4.49(2H，m)，4.86(2H，d，J＝12.5Hz)，6.98(2H，d，J＝12.5Hz)，7.32(2H，m)，7.49(2H，m)，7.63(1H，d，J＝9.8Hz)，7.84(1H，dd，J＝7.8，5.9H2)，8.34-8.36(1H，m)，8.59-8.61(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：484(M+H)
实施例52
1-[(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)- 1H-苯并咪唑-6-基)甲基]吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯和6-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成
使用由参考例6得到的6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶醇，按照与实施例19(步骤5-步骤6)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇和(6-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇
按照与实施例34(步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤3)1-[(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]吡咯烷-2，5-二酮
使用所得醇化合物，按照与实施例19(步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.58(2H，s)，2.67(2H，s)，2.67(3H，s)，4.82(2Hx1/2，s)，4.84(2Hx1/2，s)，7.08(1Hx1/2，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.44(1Hx1/2，s)，7.61(1Hx1/2，s)，7..74(1Hx1/2，s)，7.86(1Hx1/2，t，J＝8.2Hz)，7.86(1Hx1/2，t，J＝8.2Hz)，8.02(1Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.06(1Hx1/2，d，J＝9.4Hz)，8.35(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，8.37(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，8.53(1Hx1/2，d，J＝2.3Hz)，8.57(1Hx1/2，d，J＝2.3Hz)，8.61(1Hx1/2，d，J＝4.3Hz)，8.63(1H，dx1/2，J＝4.3Hz)，10.60(1Hx1/2，brs)，10.64(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：482(M+H)
实施例53
1-[(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)- 1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-2-吡咯烷酮
使用实施例52(步骤2)所得到的醇化合物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.90-1.98(2H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.67(3H，s)，3.29-3.35(2H，m)，4.57(2Hx1/2，s)，4.59(2Hx1/2，s)，7.14(1Hx1/2，s)，7.30(1Hx1/2，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.33(1Hx1/2，dd，J＝9.0，2.3Hz)，7.38(1Hx1/2，dd，J＝8.2，5.5Hz)，7.38(1Hx1/2，dd，J＝8.2，5.1Hz)，7.47(1Hx1/2，s)，7.57(1Hx1/2，s)，7.77(1Hx1/2，s)，7.86(1Hx1/2，t，J＝8.2Hz)，7.87(1Hx1/2，t，J＝8.2Hz)，8.02(1Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，8.04(1Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，8.37(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，8.40(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，8.47(1Hx1/2，d，J＝2.3Hz)，8.54(1Hx1/2，d，J＝2.7Hz)，8.62(1Hx1/2，d，J＝5.5Hz)，8.64(1Hx1/2，d，J＝5.1Hz)，10.84(1Hx1/2，brs)，10.94(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：468(M+H)
实施例54
1-[(5-{{6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)- 1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-2-_唑烷酮
使用实施例52(步骤2)中得到的醇化合物和2-_唑烷酮，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.67(3H，s)，3.46-3.53(2H，m)，4.21-4.27(2H，m)，4.55(2Hx1/2，s)，4.58(2Hx1/2，s)，7.17(1Hx1/2，s)，7.32(1Hx1/2，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.35(1Hx1/2，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.39(1Hx1/2，dd，J＝8.2，5.5Hz)，7.39(1Hx1/2，dd，J＝8.2，5.0Hz)，7.49(1Hx1/2，s)，7.64(1Hx1/2，s)，7.84-7.90(1H，m)，7.87(1Hx1/2，s)，8.04(1Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.06(1Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.38(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，8.40(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，8.47(1Hx1/2，d，J＝2.3Hz)，8.54(1Hx1/2，d，J＝2.7Hz)，8.62(1Hx1/2，d，J＝5.5Hz)，8.65(1Hx1/2，d，J＝5.0Hz)，10.79(1Hx1/2，brs)，10.85(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：470(M+H)
实施例55
1-{[5-[4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并 咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)(5-[4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇和(6-[4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇的合成
使用由参考例7得到的4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯酚，按照与实施例52(步骤1-步骤2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)1-{[5-[4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮的合成
使用所得的醇化合物，按照与实施例19(步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
H1-NMR(CDCl9)δ：2.44(4Hx1/2，s)，2.57(4Hx1/2，s)，2.63(3Hx1/2，s)，2.64(3Hx1/2，s)，4.82(2Hx1/2，s)，4.85(2Hx1/2，s)，6.99(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.04(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.10(1Hx1/2，s)，7.34-7.39(1H，m)，7.45(1Hx1/2，s)，7.61(1Hx1/2，s)，7.73(1Hx1/2，s)，7.83-7.87(1H，m)，7.99(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.02(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.35(1Hx1/2，d，J＝7.0Hz)，8.37(1Hx1/2，d，J＝6.7Hz)，8.60(1Hx1/2，d，J＝5.3Hz)，8.64(1Hx1/2，d，J＝5.1Hz)，10.46(1Hx1/2，s)，10.55(1Hx1/2，s).
ESI-MASS(m/e)：481(M+H)
实施例56
1-{[5-[4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并 咪唑-6-基]甲基}-2-吡咯烷酮
使用实施例55(步骤1)中得到的醇化合物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.87-1.95(2H，m)，2.30-2.36(2H，m)，3.27-3.33(2H，m)，4.7(2Hx1/2，s)，4.59(2Hx1/2，s)，7.01(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.03(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.15(1Hx1/2，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.49(1Hx1/2，s)，7.56(1Hx1/2，s)，7.75(1Hx1/2，s)，7.83-7.88(1H，m)，8.00(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.00(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.37(1Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.39(1Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.61(1Hx1/2，d，J＝5.5Hz)，8.64(1Hx1/2，d，J＝5.3Hz)，10.57(1Hx1/2，brs)，10.66(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：467(M+H)
实施例57
1-[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1-乙 醇
(步骤1)5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯和6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成
按照J.Org.Chem，64(4)，1191(1999)中所述的方法，由实施例1(8)醛化合物得到标题化合物。另外，使用由参考例1得到的4-(甲基磺酰基)苯酚，按照与实施例19(步骤5-步骤6)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，可同样得到标题化合物。
(步骤2)1-(5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)-1-乙醇或1-(6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)-1-乙醇的合成
将400mg所得甲酯化合物溶解于4ml四氢呋喃、4ml甲醇中，加入1.5ml 5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3小时。用10％柠檬酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，得到376mg黄色固体。
将376mg所得固体溶解于5ml二甲基甲酰胺中，加入0.29ml三乙胺、205mg N，O-二甲基羟胺盐酸盐、284mg 1-羟基苯并三唑一水合物、205mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，然后通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1→3/1→1/1)纯化，得到347mg白色非晶。
将110mg所得白色非晶溶解于2ml四氢呋喃中，在-78℃下加入0.76ml甲基锂(1.02M二乙醚溶液)，在-78℃下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，通过制备用薄层色谱(KieselgelTM 60F254，Art 5744(Merck)，己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到66.3mg为淡黄色油状物的标题化合物。
(步骤3)1-(5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)-1-乙醇或1-(6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)-1-乙醇的合成
将20mg所得乙酰化合物溶解于0.5ml甲醇中，加入20mg硼氢化钠，在室温下搅拌15分钟。用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)，氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到18.3mg为无色油状物的标题化合物。
(步骤4)1-[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1-乙醇的合成
将18.3mg所得产物溶解于1ml三氟乙酸中，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，用三乙胺中和，然后通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)，氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到11.2mg为白色固体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.53(3H，m)，3.06(3H，s)，5.18(1H，m)，7.05-7.10(2H+1/2H，m)，7.40(1H+1/2H，m)，7.80(1/2H，s)，7.82-7.90(2H，m)，8.10(1/2H，s)，8.37-8.43(1H，m)，8.64(1H，m)，10.6(1/2H，br)，10.8(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：410[M+H]
实施例58
1-[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1，2- 乙烷二醇三氟乙酸盐
将实施例1(步骤7)中得到的二醇化合物按照与实施例57(步骤4)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.69(1H，brs)，3.17(3H，s)，3.62-3.67(1H，m)，3.82-3.83(1H，m)，5.12-5.13(1H，m)，7.27-7.29(2H，m)，7.42(1H，s)，7.67-7.71(1H，m)，8.00-8.02(2H，m)，8.14-8.17(2H，m)，8.32-8.34(1H，m)，8.89(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：410[M+H]
实施例59
[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲醇
将实施例1(步骤7)中得到的二醇化合物按照与实施例57(步骤4)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.18-3.19(3H，m)，4.48-4.51(2H，m)，5.18-5.19(1/2H，m)，5.21-5.28(1/2H，m)，7.05-7.13(2H，m)，7.40(1H，s)，7.51-7.55(1H，m)，7.75(1H，s)，7.86-7.90(2H，m)，7.98-8.02(1H，m)，8.29-8.34(1H，m)，8.72-8.75(1H，m)，13.12(1/2H，brs)，13.25(1/2H，brs)
ESI-MASS(m/e)：396(M+H)
实施例60
N-甲基-N-{1-[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪 唑-6-基]乙基}胺
(步骤1)N-1-[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基-N-甲基胺或N-1-[6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基-N-甲基胺的合成
将33mg实施例57(步骤2)中得到的乙酰化合物溶解于0.2ml甲醇中，加入0.2ml甲胺(40％甲醇溶液)，再加入41mg氯化锌和38mg氰基三氢硼酸钠的甲醇溶液，在室温下搅拌6小时。加入10％柠檬酸水溶液，用碳酸氢钠水中和，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，得到30mg为黄色油状物的标题化合物。
(步骤2)N-甲基-N-{1-[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}胺的合成
将所得油状物按照与实施例如57(步骤4)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.36(3H，m)，2.30(3H，s)，3.07(3H，s)，3.98(1H，m)，7.08(2H+2/5H，m)，7.39(1H，m)，7.45(3/5H，m)，77.75(3/5H.m)，7.88(3H，m)，7.98(2/5H，m)，8.40(1H，m)，8.65(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：423(M+H)
实施例61
N-甲基-N-{1-[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪 唑-6-基]乙基}乙酰胺
(步骤1)N-甲基-N-(1-[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基)乙酰胺或N-甲基-N-(1-[6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基)乙酰胺的合成
将30mg实施例60(步骤1)中得到的N-甲胺化合物溶解于0.3ml氯仿中，加入15μl三乙胺，8μl乙酰氯，在室温下搅拌30分钟。加入水后用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)，氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到19.1mg无色油状物。
(步骤2)N-甲基-N-{1-[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}乙酰胺的合成
将所得油状物按照与实施例57(步骤4)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.55(3H，d，J＝7.0Hz)，1.86(3H，s)，2.68(3H，s)，3.06(3H，s)，6.03(1H，m)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.33(1H，s)，7.56(1H，m)，7.85(2H，d，J＝8.9Hz)，7.90-8.06(2H，m)，8.53(1H，m)，8.71(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：465[M+H]
实施例62
N，N-二甲基-N-{1-[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯 并咪唑-6-基]乙基}胺
使用N，N-二甲胺，按照与实施例60(步骤1)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.33(3H，m)，2.20(6H，m)，3.07(3H，s)，3.57(3/5H，m)，3.71(2/5H，m)，7.07(2H，m)，7.14(2/5H，s)，7.39(1H，m)，7.45(3/5H，s)，7.75(3/5H，s)，7.84-7.90(3H，m)，8.02(2/5H，s)，8.40(1H，m)，8.65(1H，m)，10.5(1H，br)
ESI-MASS(m/e)：437[M+H]
实施例63
1-{1-[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基] 乙基}吡咯烷-2，5-二酮
使用实施例57(步骤3)中得到的醇化合物，按照与实施例1(步骤10)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.79(3H，m)，2.10-2.28(2H，m)，2.28-2.40(2H，m)，3.06(3H，s)，5.69(1H，m)，7.00(2H，m)，7.42(1H+1/2H，m)，7.80-8.00(3H+1/2H，m)，8.20-8.50(2H，br)，8.67(1H，m)，10.8(1H，br)
ESI-MASS(m/e)：491[M+H]
实施例64
{5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}(4-氟 苯基)甲醇
(步骤1)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲醛和6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲醛的合成
向1.0g实施例19(步骤7)所得的醇化合物的10ml二甲基亚砜溶液中加入5ml三乙胺、750mg吡啶三氧化硫，在室温下将反应液搅拌15分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到1.0g为橙色固体的标题化合物。
(步骤2){5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基}(4-氟苯基)甲醇或{6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基}(4-氟苯基)甲醇的合成
在0℃，向45mg所得醛的1ml四氢呋喃溶液中加入0.5ml 4-氟苯基溴化镁(1M四氢呋喃溶液)，将反应液搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到35mg为无色固体的标题化合物。
(步骤3){5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}(4-氟苯基)甲醇的合成
将20mg所得产物溶解于1ml三氟乙酸溶液中，将反应液在室温下搅拌3小时。减压馏去溶剂，然后将残余物用反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC制造)、流动相：水-乙腈-0.1％三氟乙酸]纯化。将所得组分的溶剂用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到5.4 mg为无色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，3.18(2H，q，J＝7.4Hz)，6.05(1H，s)，6.88-6.95(4H，m)，7.20-7.42(1H，m)，7.30(2H，dd，J＝8.2，5.5Hz)，7.48-7.53(1H，m)，7.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.99(1H，t，J＝8.0Hz)，8.02-8.20(1H，m)，8.28-8.34(1H，m)，8.73-8.78(1H，m).
ESI-MASS(m/e)：504
实施例65
5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-(4-氟苄基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑
向4.9mg实施例64(步骤2)所得的醇化合物的0.2ml三氟乙酸溶液中加入0.5ml三乙基硅烷，将反应液在室温下搅拌过夜。减压馏去溶剂，然后将残余物通过反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC制造)、流动相：水-乙腈-0.1％三氟乙酸]纯化。将所得的组分的溶剂用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到5.5mg为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ：1.17(3H，t，J＝7.4Hz)，3.12(2H，q，J＝7.4Hz)，3.96(2H，s)，6.83(2H，t，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09(2H，dd，J＝8.8，5.0Hz)，7.27(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝7.0，5.0Hz)，7.58(1H，s)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，7.92(1H，t，J＝7.4Hz)，8.22(1H，d，J＝7.4Hz)，8.68(1H，d，J＝5.0Hz).
ESI-MASS(m/e)：488
实施例66
{5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}(4-氟 苯基)甲酮
向15mg实施例64(步骤3)中得到的醇化合物的0.2ml二甲基亚砜溶液中加入0.1ml三乙胺和15mg吡啶三氧化硫，将反应液在室温下搅拌20分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到粗产物。将所得粗产物溶解于1ml三氟乙酸溶液，将反应液在室温下搅拌1小时。减压馏去溶剂，然后将残余物用反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC制造)、流动相：水-乙腈-0.1％三氟乙酸]纯化。将所得组分的溶剂用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到7.9 mg为无色固体的标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：1.18(3H，t，J＝7.4Hz)，3.16(2H，q，J＝7.4Hz)，6.93-6.99(2H，m)，7.18(2H，t，J＝8.6Hz)，7.40-7.60(2H，m)，7.77(2H，d，J＝8.6Hz)，7.82(2H，dd，J＝8.4，5.3Hz)，7.84-8.00(1H，m)，8.02(1H，t，J＝7.6Hz)，8.35(1H，d，J＝7.6Hz)，8.77-8.80(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：502
实施例67
(2-氟苯基)[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑- 6-基]甲醇
(步骤1){5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基}(2-氟苯基)甲醇或{6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基}(2-氟苯基)甲醇的合成
使用实施例1(步骤8)中得到的醛化合物和2-氟苯基溴化镁，按照与实施例64(步骤2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)(2-氟苯基)[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲醇的合成
使用所得产物，按照与实施例64(步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：3.05(3H，s)，6.39(1H，s)，6.84(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，6.98-7.02(1H，m)，7.10-7.15(1H，m)，7.25-7.31(3H，m)，7.49-7.53(1H，m)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，7.97-8.01(1H，m)，8.15(1H，s)，8.50(1H，d，J＝8.0Hz)，8.73(1H，d，J＝5.1Hz)
ESI-MASS(m/e)：490(M+H)
实施例68
(2-溴苯基)[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑- 6-基]甲醇
使用实施例1(步骤8)中得到的醛化合物和2-溴苯基溴化镁，按照与实施例64(步骤2-步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.15(3H，s)，6.20(1H，s)，6.95-7.60(2H，m)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08-7.13(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.2Hz)，7.49-7.53(1H，m)，7.67(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.96-8.00(1H，m)，8.27-8.31(1H，m)，8.70-8.72(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：550，552(M+H)
实施例69
6-(2-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑
使用由实施例67(步骤1)得到的醇化合物，按照与实施例65同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.06(3H，s)，4.00-4.05(2H，m)，6.96-7.02(3H，m)，7.08-7.17(2H，m)，7.25-7.28(1H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.68-7.80(1H，m)，7.80-7.94(3H，m)，8.38-8.55(1H，m)，8.60-8.75(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：474(M+H)
实施例70
1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-7-基}甲 基)吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯的合成
向10g 5-氟-2-硝基苯甲酸的200ml甲醇溶液中加入2ml浓硫酸，加热回流22小时。加入200ml碳酸氢钠水溶液，滤取生成的固体。减压干燥后得到10.7g为黄色固体的标题化合物。
(步骤2)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸甲酯的合成
向10.7g 5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯和11.1g由参考例2得到的4-(乙基磺酰基)苯酚的150ml二甲基甲酰胺溶液中加入11g碳酸钾，在80℃加热搅拌90分钟。将反应液回复至室温，加入300ml水，滤取生成的固体。减压干燥后得到19.7g为乳白色固体的标题化合物。
(步骤3)2-氨基-5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯甲酸甲酯的合成
向6.98g 5-[4(乙基磺酰基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸甲酯的150ml甲醇溶液中加入0.7g阮内镍，在氢气氛下搅拌过夜。滤除催化剂，然后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化，得到2.65g为无色油状物的标题化合物。
(步骤4)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-[(2-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸甲酯的合成
冰冷却下，向2.65g 2-氨基-5-[4-乙基磺酰基]苯氧基]苯甲酸甲酯的30ml氯仿溶液中加入4.4ml三乙胺和2.8g吡啶甲酰氯盐酸盐，然后在室温下搅拌90分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化，得到1.9g为乳白色固体的标题化合物。
(步骤5)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-3-硝基-2-[(2-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸甲酯的合成
将1.9g 5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-[(2-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸甲酯溶解于20ml三氟乙酸中，加入2.2g硝酸钾，在80℃加热搅拌2小时。将反应液回复至室温，然后减压馏去三氟乙酸，将残余物溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化，得到1.86g为黄色固体的标题化合物。
(步骤6)6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯和5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的合成
将1.86g 5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-3-硝基-2-[(2-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸甲酯悬浮于15ml二甲基甲酰胺、15ml甲醇中，加入4.3g氯化锡(II)二水合物、11ml浓盐酸，在80℃加热搅拌81小时。将反应液回复至室温，缓慢加入到碳酸氢钠水溶液中，进行中和。加入乙酸乙酯，在室温下搅拌30分钟，然后滤除生成的盐，用乙酸乙酯萃取滤液，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后馏去溶剂，得到1.44g为黄色油状物的5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯粗产物。
在冰冷却下，向1.44g 5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的15ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.87ml 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯和197mg氢化钠(添加30％液体石蜡)，在室温下搅拌30分钟。冰冷却下，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到1.34g为浅褐色油状物的标题化合物。
(步骤7)(6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)甲醇和(5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基)甲醇的合成
在冰冷却下，向5ml四氢呋喃中缓慢加入113mg氢化铝锂和681mg上述酯化合物的5ml四氢呋喃溶液。在室温下搅拌15分钟，然后缓慢加入硫酸钠十水合物，直至不发泡，加入乙酸乙酯，在室温下搅拌1小时。滤除生成的盐，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝100/0-100/5)纯化，得到519mg为黄色油状物的标题化合物。
(步骤8)1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-7-基}甲基)吡咯烷-2，5-二酮的合成
使用所得纯化物，按照与实施例1(步骤10)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.4Hz)，2.80(4H，s)，3.13(2H，q，J＝7.4Hz)，4.94(2H，s)，7.10(2H，d，J＝9.4Hz)，7.23(1H，d，J＝9.4Hz)，7.40-7.42(1H，m)，7.53-7.54(1H，m)，7.85-7.88(3H，m)，8.38(1H，t，J＝4,5Hz)，8.80(1H，dd，J＝3.9，0.8Hz)，11.55(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：491(M+H)
实施例71
5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1 H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯
使用实施例70(步骤6)所得的产物，按照与实施例57(步骤4)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，4.04(3H，s)，7.09(2H，dd，J＝7.0，2.0Hz)，7.40-7.43(1H，m)，7.71(1H，d，J＝2.3Hz)，7.76(1H，d，J＝2.3Hz)，7.82-7.90(3H，m)，8.39(1H，d，J＝7.8Hz)，8.70(1H，d，J＝5.1Hz)，11.36(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：438(M+H)
实施例72
[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-7-基]甲醇
使用实施例70(步骤7)中得到的产物，按照与实施例57(步骤4)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝11.1Hz)，3.14(2H，q，J＝11.1Hz)，5.12-5.16(2H，m)，6.94(1H，d，J＝20.7Hz)，7.07-7.12(2H，m)，7.17(1/2H，d，J＝2.0Hz)，7.39(1H，dd，J＝18.2，10.7Hz)，7.48(1/2H，s)，7.84-7.89(3H，m)，8.41(1H，d，J＝7.8Hz)，8.66-8.67(1H，m)，10.62(1/2H，brs)，11.02(1/2H，brs)
ESI-MASS(m/e)：410(M+H)
实施例73
5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-7-(甲氧基甲基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪 唑
在冰浴下，向53mg实施例70(步骤7)中得到的产物的1ml DMF溶液中加入12μl甲基碘、7.8mg氢化钠(添加30％液体石蜡)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到为浅褐色油状物的粗产物。将所得产物按照与实施例57(步骤4)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，3.10(2H，q，J＝7.4Hz)，3.51(9/4H，s)，3.53(3/4H，s)，4.81(3/2H，s)，5.02(1/2H，s)，6.90(1H，s)，7.09-7.12(2H，m)，7.38-7.39(1H，m)，7.47(1H，s)，7.82-7.86(3H，m)，8.39(3/4H，d，J＝7.8Hz)，8.43(1/4H，d，J＝7.8Hz)，8.61(1/4H，s，J＝4.7Hz)，8.67(3/4H，d，J＝7.8Hz)，10.67(1/4H，brs)，10.81(3/4H，brs)
ESI-MASS(m/e)：424(M+H)
实施例74
5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-7-(2-苯氧基甲基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并 咪唑
使用实施例70(步骤7)中得到的产物和苯酚，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.32-1.33(3H，m)，3.12(2H，q，J＝7.5Hz)，5.41(1H，s)，5.69(1H，s)，6.82-6.76(1/2H，m)，7.02-7.06(5H，m)，7.30-7.42(4H，m)，7.54-7.56(1/2H，m)，7.83-7.89(3H，m)，8.41-8.44(1H，m)，8.69-8.72(1H，m)，10.75(1/2H，brs)，10.90(1/2H，brs)
ESI-MASS(m/e)：486(M+H)
实施例75
N-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-7-基]甲 基}-N，N-二甲基胺
使用实施例70(步骤7)中得到的产物和二甲胺，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29-1.31(3H，m)，2.33(6H，s)，3.07-3.15(2H，m)，3.76(2H，s)，6.90(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.4Hz)，7.39-7.41(1H，m)，7.46(1H，s)，7.82-7.90(3H，m)，8.42(1H，d，J＝8.2Hz)，8.71(1H，d，J＝4.3Hz)，
ESI-MASS(m/e)：437(M+H)
实施例76
7-(2，6-二氟苄基)-5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并 咪唑
(步骤1)6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲醛和5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲醛的合成
使用实施例70(步骤7)所得的产物，按照与实施例64(步骤1)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2){6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基}-1H-苯并咪唑-4-基}(2，6-二氟苯基)甲醇或{5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基}-1H-苯并咪唑-7-基}(2，6-二氟苯基)甲醇的合成
使用所得的醛化合物和Journal of The American ChemicalSociety、1966年、31卷、746页中记载的方法制备的2，6-二氟氟苯基锂，按照与实施例64(步骤2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤3)7-(2，6-二氟苄基)-5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑的合成
使用所得醇化合物，按照与实施例65同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.24-1.33(3H，m)，3.12(2H，q，J＝25Hz)，4.17(1H，s)，4.59(1H，s)，6.93(1H，s)，7.03-7.06(3H，m)，7.19(1H，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.81-7.84(4H，m)，8.34-8.44(1H，m)，8.59-8.67(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：506(M+H)
实施例77
7-(4-氟苄基)-5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑
使用实施例76(步骤1)所得的醛化合物和4-氟氟苯基溴化镁，按照与实施例76(步骤2-步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝13.8Hz)，3.10(2H，q，J＝13.8Hz)，4.23(1H，s)，4.44(1H，s)，6.72(1H，s)，6.85(1H，s)，6.97-7.01(4H，m)，7.21(1/2H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.43(1/2H，m)，7.81-7.85(3H，m)，8.39-8.44(1H，m)，8.61(1H，s)，10.60(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：488(M+H)
实施例78
1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-7-基}甲 基)-2-吡咯烷酮
使用实施例70(步骤7)所得的产物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.27-1.42(3H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.51(2H，m)，3.13(2H，q，J＝8.3Hz)，3.43-3.50(2H，m)，4.67(2H，s)，6.93(1H，d，J＝2.0Hz)，7.10(2H，d，J＝18.0Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.0，4.3Hz)，7.53(1H，s)，7.86-7.88(3H，m)，8.39(1H，d，J＝9.2Hz)，8.79-8.82(1H，m)，12.04(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：477(M+H)
实施例1-78的化合物结构如表6-8所示。
(表6)
Figure A20058004568801051
Figure A20058004568801061
(表7)
Figure A20058004568801062
Figure A20058004568801071
(表8)
Figure A20058004568801072
实施例79
6-[(乙基磺酰基)甲基]-5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H- 苯并咪唑
(步骤1)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-[(乙硫基)甲基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑和6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-[(乙硫基)甲基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
在冰冷却下，向50mg实施例19(步骤7)中得到的醇化合物和26μl三乙胺的0.5ml四氢呋喃溶液中加入15μl甲磺酰氯，搅拌30分钟。加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到淡黄色非晶。
在冰冷却下，向15μl所得非晶和乙硫醇的0.5ml二甲基甲酰胺溶液中加入11mg氢化钠(添加30％液体石蜡)，在室温下搅拌1小时。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到15.5mg标题化合物。
(步骤2)6-[(乙基磺酰基)甲基]-5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑
向15.5mg步骤1中所得的油状物的0.6ml甲醇溶液中加入0.67ml0.4M过硫酸氢钾制剂的甲醇溶液，在室温下搅拌2小时。滤除不溶物质，然后用氯仿稀释滤液，用水和饱和食盐水洗涤。干燥后减压馏去溶剂。得到黄色非晶。
将所得黄色非晶溶解于1ml三氟乙酸中，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，用三乙胺中和，然后通过制备用薄层色谱(KieselgelTM 60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到9.8mg为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，2,98(2H，q，J＝7.5Hz)，3.13(2H，q，J＝7.0Hz)，4.39(2HX1/2，s)，4.41(2HX1/2，s)，7.10-7.20(3H+1/2H，m)，7.42(1H，m)，7.47(1/2H，s)，7.81(1/2H，s)，7.88(3H，m)，8.02(1/2H，s)，8.38(1H，m)，8.67(1H，m)，10.7(1/2H，br)，10.8(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：486(M+H)
实施例80
1-{[5-[4-(异丙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基] 甲基}-2-吡咯烷酮
(步骤1)6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑和5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
向100mg实施例19(步骤7)所得的醇化合物的2ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入34mg咪唑和30mg叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯，然后在室温下搅拌过夜。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到69mg为黄色油状物的标题化合物。
(步骤2)6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-[4-(异丙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑和5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-[4-(异丙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
在氮气氛下、-78℃下，向69mg步骤1中得到的甲硅烷基醚化合物的1ml四氢呋喃溶液中滴加预先制备的二异丙基酰胺基锂的1ml 0.126M四氢呋喃溶液，在该温度下搅拌30分钟。在-78℃下滴加45mg碘甲烷的1ml四氢呋喃溶液，再搅拌1小时，然后缓慢升温至0℃。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝1/1)纯化，得到30mg为黄色油状物的标题化合物。
(步骤3)(5-[4-(异丙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇和(6-[4-(异丙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇
在冰冷却下，向30mg步骤2所得的甲硅烷基醚化合物的1ml四氢呋喃溶液中滴加四丁基氟化铵的49μl 1.0M四氢呋喃溶液，搅拌10分钟。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用pH7.0的磷酸缓冲液洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝1/2)纯化，得到24mg为黄色油状物的标题化合物。
(步骤4)1-{[5-[4-(异丙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-2-吡咯烷酮的合成
使用步骤3所得的醇化合物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30(6H，d，J＝7.0Hz)，1.88-1.96(2H，m)，2.29-2.36(2H，m)，3.17(1H，七重峰，J＝7.0Hz)，3.26-3.31(2H，m)，4.53(2Hx1/2，s)，4.54(2Hx1/2，s)，7.04(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，7.06(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，7.17(1Hx1/2，s)，7.37-7.41(1H，m)，7.48(1Hx1/2，s)，7.56(1Hx1/2，s)，7.76(1Hx1/2，s)，7.80(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，7.80(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，7.84-7.90(1H，m)，8.36-8.41(1H，m)，8.62-8.66(1H，m)，10.66(1Hx1/2，brs)，10.73(1Hx1/2，brs)
ESI-MASS(m/e)：491(M+H)
实施例81
4-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲 基)吗啉-3-酮
使用实施例19(步骤7)中得到的醇化合物和吗啉-3-酮(使用US5349045记载的方法合成)，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.4Hz)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，3.34(2H，m)，3.81(2H，m)，4.15(2H，m)，4.72(2H，m)，7.07(2H，m)，7.18(1/2H，s)，7.40(1H，m)，7.49(1/2H，s)，7.68(1/2H，s)，7.80-7.90(1H+1/2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，m)，8.66(1H，m)，10.7(1/2H，br)，10.8(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：493(M+H)
实施例82
1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲 基)-1H-咪唑-2-甲腈
(步骤1)2-氰基咪唑的合成
按照WO20031011836号公报记载的方法合成。
(步骤2)1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)-1H-咪唑-2-甲腈的合成
使用实施例19(步骤7)中得到的醇化合物和2-氰基咪唑，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.31(3H，m)，3.13(2H，m)，5.41(2H，s)，7.00-7.15(4H+1/2H，m)，7.42(1H，m)，7.47(1/2H，m)，7.55(1/2H，s)，7.80-7.95(3H+1/2H，m)，8.39(1H，m)，8.65(1H，m)，10.75(1/2H，br)，10.83(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：485(M+H)
实施例83
N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲 基)乙酰胺
(步骤1)N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)乙酰胺或N-({6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基}甲基)乙酰胺的合成
在81.5mg实施例31(步骤1)中得到的胺化合物和42μl三乙胺的0.8ml氯仿溶液中加入21μl乙酰氯。搅拌30分钟，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到82mg为黄色油状物的标题化合物。
(步骤2)N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)乙酰胺的合成
将12mg所得黄色油状物溶解于0.5ml三氟乙酸中，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，用三乙胺中和，然后通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到9.8mg为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.4Hz)，1.95(3H，s)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，4.49(2H，m)，5.83(1/2H，br)，5.97(1/2H，br)，7.15(1/2H，s)，7.40(1H，m)，7.46(1/2H，s)，7.65(1/2H，s)，7.85(3H+1/2H，m)，8.39(1H，m)，8.65(1H，m)，10.7(1/2H，br)，10，8(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：451(M+H)
实施例84
N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲 基)-N-甲基乙酰胺
在冰冷却下，向38mg实施例83(步骤1)中得到的乙酰胺化合物的0.3ml二甲基甲酰胺溶液中加入18μl甲基碘、5.2mg氢化钠(添加30％液体石蜡)。在室温下搅拌2小时，然后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到18.1mg黄色油状物。
向18.1mg所得黄色油状物中加入0.5ml三氟乙酸，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，用三乙胺中和，然后通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到13.2mg为白色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(3H，m)，2.05和2.08(合计3H，s)，2.96和2.99(合计3H，s)，3.12(2H，m)，4.58和4.66(合计2H，m)，7.08(2H，m)，7.17-7.73(合计3H，m)，7.82-7.90(3H，m)，8.40(1H，m)，8.65(1H，m)，10.8(1H，br)
ESI-MASS(m/e)：465(M+H)
实施例85
3-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲 基}-1，3-_唑烷-2，4-二酮
使用按照JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY、1991年、第34卷、5号、1538页-1544页中记载的方法合成的1，3-_唑烷-2，4-二酮，按照与实施例19(步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.4Hz)，3.12(2H，q，J＝7.4Hz)，4.52(2Hx1/2，s)，4.59(2Hx1/2，s)，4.81(2Hx1/2，s)，4.83(2Hx1/2，s)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11(1Hx1/2，s)，7.38-7.44(1H，m)，7.47(1Hx1/2，s)，7.70(1Hx1/2，s)，7.83-7.92(3H，m)，7.83-7.92(1Hx1/2，m)，8.37-8.42(1H，m)，8.62-8.67(1H，m)，10.85(1Hx1/2，brs)，10.90(1Hx1/2，brs)
ESI-MASS(m/e)：493(M+H)
实施例86
N-乙酰基-N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪 唑-6-基}甲基)乙酰胺
使用实施例19(步骤7)所得到的醇化合物和二乙酰胺，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.4Hz)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，2.42(6HX1/2，s)，2.43(6HX1/2，s)，5.00(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1/2H，s)，7.25(1/2H，s)，7.41(1H，m)，7.48(1/2H，s)，7.57(1/2H，s)，7.88(3H，m)，8.38(1H，m)，8.64(1H，m)，10.75(1H，br)
ESI-MASS(m/e)：493(M+H)
实施例87
5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-(2-吡啶基)-1H- 苯并咪唑
使用实施例19(步骤7)中得到的醇化合物和吡唑，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，5.41(2H，s)，6.19(1H，s)，7.01(2H，m)，7.11(1/2H，s)，7.35-7.50(4H，m)，7.65(1/2H，s)，7.80(2H，m)，7.86(1H，m)，8.38(1H，m)，8.62(1H，m)，10.8(1/2H，br)，10.9(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：460(M+H)
实施例88
5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-(2-吡啶基)-1H- 苯并咪唑
使用实施例19(步骤7)中得到的醇化合物和咪唑，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，m)，3.13(2H，m)，5.20(2H，s)，6.88-7.20(4H，m)，7.40(1H，m)，7.45-7.60(2H，m)，7.70-7.80(1H，m)，7.80-7.94(3H，m)，8.39(1H，m)，8.64(1H，m)，10.7(1/2H，br)，10.8(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：460(M+H)
实施例89
4-[({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲 基)氨基]-4-氧代丁酸(三氟乙酸盐)
将50mg实施例19所得的最终化合物溶解于1ml四氢呋喃、0.2ml水中，加入60μl 5N氢氧化钠，在室温下搅拌1小时。用2N盐酸中和，然后用氯仿稀释，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物用反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC制造)、流动相：水-乙腈-0.1％三氟乙酸]纯化。将所得组分的溶剂减压馏去，得到21.1mg为无色固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，2.34(2H，m)，2.41(2H，m)，3.28(2H，q，J＝7.5Hz)，4.29(2H，d，J＝5.5Hz)，7.14(2H，J＝8.8Hz)，7.37(1H，s)，7.60(1H，m)，7.69(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，m)，8.34(2H，m)，8.79(1H，d，J＝4.5Hz)
ESI-MASS(m/e)：508(M+H)
实施例90
N-(氰基甲基)-N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并 咪唑-6-基}甲基)乙酰胺
(步骤1)[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲醇的合成
使用实施例19(步骤7)中得到的醇化合物，按照与实施例57(步骤4)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)6-(氯甲基)-5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑的合成
向30mg所得醇化合物的3ml氯仿溶液中加入11μl亚硫酰氯，在室温下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水中和，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到30mg为淡黄色非晶态的标题化合物。
(步骤3)N-(氰基甲基)-N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)乙酰胺的合成
将2.1g氨基乙腈悬浮于50ml氯仿中，在冰冷却下加入5.6ml三乙胺、2ml乙酰氯，在室温下搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂(己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1→1/9→氯仿/甲醇)纯化，得到0.85g为白色晶体的N-(氰基甲基)乙酰胺。
在冰冷却下，向21.6mg所得N-(氰基甲基)乙酰胺的0.25ml二甲基甲酰胺溶液中加入5.2mg氢化钠(添加30％液体石蜡)。在室温下搅拌30分钟，然后加入30mg步骤2所得的氯化合物的0.75ml二甲基甲酰胺，再搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到3.3mg为白色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.31(3H，m)，2.22(3H，m)，3.15(2H，m)，4.10-4.30(2H，m)，4.75(2H，m)，7.12-7.20(2H+1/2H，m)，7.42(1H，m)，7.50(1H，s)，7.77(1/2H，s)，7.90(3H，m)，8.39(1H，m)，8.65(1H，m)，10.6(1/2H，br)，10.7(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：490(M+H)
实施例91
1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}}甲 基)-1H-吡咯-2，5-二酮
在-78℃下，向50mg三苯膦的0.5ml四氢呋喃溶液中加入0.21ml二乙基偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液)，搅拌5分钟。在-78℃下，向该反应液中缓慢加入100mg实施例19(步骤7)所得到的醇化合物的0.5ml四氢呋喃溶液，再加入18mg马来酰亚胺。马来酰亚胺溶解后，将反应液回复至室温，再搅拌2小时。减压馏去反应液，然后将残余物通过反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC制造)、流动相：水-乙腈-0.1％三氟乙酸]纯化。减压馏去所得组分的溶剂，得到11mg黄色油状物。
将11mg所得黄色油状物溶解于0.3ml三氟乙酸中，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，用三乙胺中和，然后通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)，氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到4.1mg为淡黄色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，m)，3.12(2H，m)，4.80(2H，s)，6.62(2HX1/2，s)，6.67(2HX1/2，s)，7.08(2H，m)，7.13(1/2H，s)，7.40(1H，m)，7.46(1/2H，s)，7.59(1/2H，s)，7.78(1/2H，s)，7.80(3H，m)，8.37(1H，m)，8.67(1H，m)，10.6(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：489(M+H)
实施例92
1-[1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}} 甲基)-1H-咪唑-2-基]乙酮
(步骤1)2-乙酰基咪唑的合成
在-78℃下，向151mg实施例82(步骤1)中得到的1H-咪唑-2-甲腈的3ml四氢呋喃溶液中加入1.6ml甲基溴化镁(3M、二乙醚溶液)，在该温度下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯和氯仿萃取，干燥有机层，减压馏去溶剂，得到187mg为黄色固体的标题化合物。
(步骤2)1-[1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基})甲基]-1H-咪唑-2-基]乙酮的合成
使用所得2-乙酰基咪唑和实施例19(步骤7)中得到的醇化合物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，2.61(3HX1/2，s)，2.64(3HX1/2，s)，3.13(2H，d，J＝7.2Hz)，5.71(2HX1/2，s)，5.74(2HX1/2，s)，7.05-7.15(4H+1/2H，m)，7.32(1/2 H，s)，7.38(1H，m)，7.41(1/2 H，s)，7.53(1/2H，s)，7.85(3H，m)，8.37(1H，m)，8.67(1H，m)，10.80(1/2H，br)，10.82(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：502(M+H)
实施例93
N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}}甲 基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺
在冰冷却下，向50mg实施例31(步骤1)中得到的胺化合物的0.5ml吡啶溶液中加入40μl三氟乙酸酐，搅拌30分钟。加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到37.8mg为白色固体的标题化合物。
使用25mg所得白色固体，按照与实施例84同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(3H，m)，3.00-3.20(5H，m)，4.73(2HX1/2，s)，4.76(2HX1/2，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.19(1/2H，s)，7.41(1H，m)，7.50(1/2H，s)，7.55(1/2H，s)，7.70-7.90(3H+1/2H，m)，8.41(1H，m)，8.64(1H，m)，10.8(1H，br)
ESI-MASS(m/e)：519(M+H)
实施例94
N-乙基-N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑- 6-基}}甲基)乙酰胺
使用乙基碘，按照与实施例84同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.13(3H，m)，1.29(3H，m)，2.07(3HX1/2，s)，2.11(3HX1/2，s)，3.11(2H，m)，3.29(2HX2，m)，3.45(2HX1/2，m)，4.56(2HX1/2，s)，4.66(2HX1/2，m)，7.00-7.11(2H+1/2H，m)，7.41(1H+1/2H，m)，7.64(1/2H，m)，7.86(3H+1/2H，m)，8.39(1H，m)，8.64(1H，m)，10.8(1H，br)
ESI-MASS(m/e)：479(M+H)
实施例94
1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}}甲 基)-3-羟基吡咯烷-2，5-二酮
(步骤1)1-[(5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-3-羟基吡咯烷-2，5-二酮或1-[(6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-3-羟基吡咯烷-2，5-二酮的合成
将31mg通过Synthesis、2002年、15卷、2165页-2166页记载的方法合成的[5-氧代-2-(三氯甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]乙酰氯和40μl吡啶加入到54mg实施例31(步骤1)所得的胺化合物的0.5ml氯仿溶液中，在80℃搅拌3小时。将反应液回复至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC制造)、流动相：水-乙腈-0.1％三氟乙酸]纯化。减压馏去所得组分的溶剂，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到20.8mg为无色晶体的标题化合物。
(步骤2)1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基})甲基)-3-羟基吡咯烷-2，5-二酮的合成
将20.8mg所得晶体溶解于0.5ml三氟乙酸中，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)，氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到9.1mg为无色晶体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.47(1H，m)，2.97(1H，m)，3.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.79(1H，m)，4.88(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，m)，7.52(1H，m)，7.78(1H，m)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，t，J＝8.2Hz)，8.30(1H，d，J＝8.2Hz)，8.76(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：507(M+H)
实施例96
4-[({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲 基)氨基]-2-羟基-4-氧代丁酸(三氟乙酸盐)
向50mg实施例95(步骤1)所得的化合物的0.5ml四氢呋喃溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌15分钟。用2N盐酸中和，然后用氯仿稀释，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC制造)、流动相：水-乙腈-0.1％三氟乙酸]纯化。减压馏去所得组分的溶剂，得到43.5mg黄色非晶。
将所得晶体溶解于1ml三氟乙酸中，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，将残余物通过反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC制造)、流动相：水-乙腈-0.1％三氟乙酸]纯化。减压馏去所得组分的溶剂，得到19.9mg为淡黄色非晶态的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ：1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，2.59(1H，dd，J＝8.2Hz，14.5Hz)，2.71(1H，d，J＝4.1，14.5Hz)，3.25(2H，q，J＝7.4Hz)，4.55(1H，m)，4.56(2H，m)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，s)，7.70(1H，m)，7.94(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，t，J＝7.6Hz)，8.32(1H，d，J＝7.6Hz)，8.90(1H，d，J＝4.7Hz)
ESI-MASS(m/e)：507(M+H)
实施例97
(2Z)-4-[({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6- 基}甲基)氨基]-4-氧代-2-丁烯酸(三氟乙酸盐)
向100mg实施例31(步骤1)中得到的胺化合物的1ml氯仿溶液中加入27mg马来酸酐，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，将残余物通过反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC制造)、流动相：水-乙腈-0.1％三氟乙酸]纯化。减压馏去所得组分的溶剂，得到121.8黄色油状物。
将40mg所得黄色油状物溶解于0.5ml三氟乙酸中，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，将残余物通过反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC制造)、流动相：水-乙腈-0.1％三氟乙酸]纯化。减压馏去所得组分的溶剂，得到19.3mg为无色晶体的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d8)δ：1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，3.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45(2H，d，J＝5.3Hz)，6.23(1H，d，J＝12.3Hz)，6.35(1H，d，J＝12.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，s)，7.60(1H，m)，7.79(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，t，J＝7.6Hz)，8.35(1H，d，J＝7.6Hz)，8.79(1H，d，J＝7.6Hz)，9.39(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：507(M+H)
实施例98
(4S)-1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6- 基})甲基)-4-羟基吡咯烷-2-酮
(步骤1)(S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-2-酮的合成
向1.01g(S)-4-羟基-2-吡咯烷酮的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1.02g咪唑和1.58g叔丁基二甲基氯硅烷，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，在冰冷却下搅拌。
滤取析出的晶体，干燥，得到2.07g为无色晶体的标题化合物。
(步骤2)(4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-({5-[4-乙基磺酰基]苯氧基}-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基))甲基)吡咯烷-2-酮或(4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-({6-[4-乙基磺酰基]苯氧基}-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基))甲基)吡咯烷-2-酮的合成
在冰冷却下，向50mg实施例19(步骤7)所得的醇化合物和26μl三乙胺的0.5ml四氢呋喃溶液中加入15μl甲磺酰氯，搅拌30分钟。加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到黄色非晶。
在冰冷却下，向120mg步骤1所得的无色晶体的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入22mg氢化钠(添加30％液体石蜡)，在室温下搅拌1小时。向该反应液中加入上述操作所得的淡黄色非晶的1.5ml四氢呋喃溶液，再在室温下搅拌1小时。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC制造)、流动相：水-乙腈-0.1％三氟乙酸]纯化。减压馏去所得组分的溶剂，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到55.5 mg为黄色油状物的标题化合物。
(步骤3)(4S)-1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基})甲基)-4-羟基吡咯烷-2-酮的合成
将55.5mg所得黄色油状物溶解于1ml三氟乙酸和0.2ml水中，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到24.2mg为白色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，2.43(1H，m)，2.65(1H，m)，3.10(2H，q，J＝7.4Hz)，3.30(1H，m)，3.55(1H，m)，4.30-4.70(3H，m)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1/3H，s)，7.30-7.45(1H+2/3H)，5.51(2/3H，m)，7.62-7.90(3H+1/3H，m)，8.36(1H，d，J＝7.6Hz)，8.62(1H，d，J＝4.5Hz)，11.0(1/3H，br)，11.4(2/3H，br)
ESI-MASS(m/e)：493(M+H)
实施例99
(4R)-1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6- 基}}甲基)-4-羟基吡咯烷-2-酮
使用(R)-4-羟基-2-吡咯烷酮，按照与实施例98同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，2.43(1H，m)，2.65(1H，m)，3.10(2H，q，J＝7.4Hz)，3.30(1H，m)，3.55(1H，m)，4.30-4.70(3H，m)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1/3H，s)，7.30-7.45(1H+2/3H)，5.51(2/3H，m)，7.62-7.90(3H+1/3H，m)，8.36(1H，d，J＝7.6Hz)，8.62(1H，d，J＝4.5Hz)，11.0(1/3H，br)，11.4(2/3H，br)
ESI-MASS(m/e)：493(M+H)
实施例100
(4R)-1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6- 基}}甲基)-4-氟吡啶-2-酮
(步骤1)(4S)-1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基})甲基)-4-羟基吡啶-2-酮或(4S)-1-({6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基})甲基)-4-羟基吡啶-2-酮
向267mg实施例98(步骤2)所得化合物的2.5ml四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵的0.72ml四氢呋喃溶液(1M)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入0.1M膦酚缓冲液(pH6)，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到77.5mg为无色油状物的标题化合物。
(步骤2)(4R)-1-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基})甲基)-4-氟吡啶-2-酮
向77.5mg所得油状物的0.8ml氯仿中加入46μl双(2-甲氧基甲基)氨基三氟化硫，在室温下搅拌15分钟。通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到42.1mg为无色油状物的标题化合物。
将42.1mg所得黄色油状物溶解于1ml三氟乙酸中，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到11.1mg为白色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.4Hz)，2.55-2.75(2H，m)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，3.45-3.70(2H，m)，4.47-4.75(2H，m)，5.10-5.30(1H，m)，7.03-7.10(2H，m)，7.16(1/2H，s)，7.40(1H，m)，7.49(1/2H，s)，7.56(1/2H，s)，7.75-7.92(3H+1/2H，m)，8.40(1H，m)，8.64(1H，m)，10.9(1/2H，br)，11.0(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：495(M+H)
实施例101
6-[(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)甲基]-5-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-2- (2-吡啶基)-1H-苯并咪唑
(步骤1)(5-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇和(6-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇的合成
使用4-羟基-6-甲基吡啶，按照与实施例19(步骤5-步骤7)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)6-[(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)甲基]-5-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑
使用所得醇化合物，按照与实施例33同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.29(2H，m)，2.54(3H，s)，3.14(2H，m)，3.24(2H，m)，4.37(2HX1/2，s)，4.38(2HX1/2，s)，7.00(1/2H，s)，7.05-7.24(2H，m)，7.35(1/2H，s)，7.38(1H，m)，7.67(1/2H，s)，7.86(1H，m)，7.92(1/2H，s)，8.27(1H，m)，8.38(1H，m)，8.64(1H，m)，10.6(1/2H，br)，10.7(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：495(M+H)
实施例102
1-[4-[(6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5- 基)氧基]苯基]-2-吡咯烷酮
(步骤1)2-氟-4-硝基苯甲醛的合成
将43.3g 2-氟-4-硝基苯甲酸溶解于600ml二甲基甲酰胺中，加入43.7g 1，1’-碳二亚胺，在室温下搅拌2小时。加入11.1g硼氢化钠，再搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，加入800ml水，用1.2 L乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。减压馏去溶剂，然后再用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥，然后馏去溶剂，得到32.7g浅褐色油状物。
将所得油状物溶解于200ml二甲基亚砜和60ml三乙胺中，缓慢加入88.7g三氧化硫吡啶络合物，在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释，用水和0.1N盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤有机层。减压馏去溶剂，然后通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)和结晶(甲醇/二乙醚)纯化，得到14.0g为橙色固体的标题化合物。
(步骤2)1-(2-氟-4-硝基苄基)吡咯烷-2-酮的合成
向1g所得2-氟-4-硝基苯甲醛和3.0g 4-氨基丁酸甲酯盐酸盐中加入100ml甲醇，再加入87ml 0.3 M氰基三氢硼酸锌甲醇溶液(氯化锌和氰基三氢硼酸钠的1∶2的甲醇溶液)，搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤。干燥后减压馏去溶剂，得到5.2g红色非晶。
将所得非晶溶解于甲醇中，加入1.5ml 4.7M甲醇钠甲醇溶液，在室温下搅拌1.5小时，再在45℃搅拌30分钟。馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1→1∶1→0∶1)纯化，得到1.9g为橙色油状物的标题化合物。
(步骤3)1-(4-氨基-2-氟苄基)吡咯烷-2-酮的合成
向1.5g步骤2所得化合物的20ml甲醇溶液中加入阮内镍，在室温下搅拌过夜。过滤后减压馏去滤液，得到1.4g为橙色油状物的标题化合物。
(步骤4)N-{5-氟-2-硝基-4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基}吡啶-2-甲酰胺的合成
向1.13g步骤3所得化合物和801mg 2-吡啶甲酸的25ml吡啶溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌过夜。减压馏去溶剂，然后将残余物溶解于200ml氯仿中，用80ml 0.2N盐酸(×4)、50ml 0.5N氢氧化钠溶液(×3)、饱和食盐水洗涤。干燥后减压馏去溶剂，得到1.51g淡黄色固体。
将1.51g淡黄色固体的7ml发烟硝酸溶液在室温下搅拌1小时，然后倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，在室温下搅拌1小时。滤取不溶物质，用水洗涤，然后减压干燥过夜，得到1.56g为淡黄色固体的标题化合物。
(步骤5)1-[4-[(6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基]-2-吡咯烷酮的合成
向20mg步骤4所得化合物和12mg参考例8所得的1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-酮的0.5ml二甲基甲酰胺溶液中加入20mg碳酸钙，在80℃下搅拌30分钟。再加入126mg氯化锡二水合物，在80℃下搅拌30分钟。向反应液中加入水、氯仿，过滤不溶物质。将滤液用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC制造)、流动相：水-乙腈-0.1％三氟乙酸]纯化。减压馏去所得组分的溶剂，用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂。
再通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到13.7mg为白色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.91-2.02(2H，m)，2.14-2.22(2H，m)，2.36-2.41(2H，m)，2.60-2.65(2H，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.84-3.88(2H，m)，4.60(2Hx1/2，s)，4.63(2Hx1/2，s)，6.96(1Hx1/2，s)，6.98(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，6.99(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，7.34-7.39(1H，m)，7.38(1Hx1/2，s)，7.53(1Hx1/2，s)，7.54(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，7.55(2Hx1/2d，J＝9.0Hz)，7.71(1Hx1/2，s)，7.82-7.88(1H，m)，8.34-8.40(1H，m)，8.60-8.65(1H，m)，10.55(1Hx1/2，brs)，10.63(1Hx1/2，brs)
ESI-MASS(m/e)：468(M+H)
实施例103
1-[4-[(6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5- 基)氧基]苯基]吡啶-2(1H)-酮
使用参考例12所得的1-(4-羟基苯基)吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例102(步骤5)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.93-2.00(2H，m)，2.35-2.41(2H，m)，3.31-3.38(2H，m)，4.60(2Hx1/2，s)，4.61(2Hx1/2，s)，6.22-6.28(1H，m)，6.64-6.69(1H，m)，7.01(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.05(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.10(1Hx1/2，s)，7.31-7.43(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48(1Hx1/2，s)，7.56(1Hx1/2，s)，7.74(1Hx1/2，s)，7.84-7.89(1H，m)，8.36-8.40(1H，m)，8.63-8.66(1H，m)，10.73(1Hx1/2，brs)，10.82(1Hx1/2，brs)
ESI-MASS(m/e)：478(M+H)
实施例104
5-((6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-基) 氧基)吡啶-2-甲腈
使用参考例10所得的5-羟基吡啶-2-甲腈，按照与实施例102(步骤5)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.91-1.99(2H，m)，2.27-2.37(2H，m)，3.27-3.33(2H，m)，4.53(2H，s)，7.20(1Hx1/2，s)，7.23-7.28(1H，m)，7.40-7.43(1H，m)，7.49(1Hx1/2，s)，7.57(1Hx1/2，s)，7.62(1Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.64(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，7.79(1Hx1/2，s)，7.87-7.92(1H，m)，8.37-8.45(2H，m)，8.64-8.67(1H，m)，10.75(1Hx1/2，brs)，10.84(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：411(M+H)
实施例105
1-{[5-[(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑- 6-基]甲基}-2-吡咯烷酮
使用参考例11所得的6-(甲氧基甲基)吡啶-3-醇，按照与实施例102(步骤5)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.93-2.00(2H，m)，2.35-2.41(2H，m)，3.32-3.39(2H，m)，3.48(3Hx1/2，s)，3.48(3Hx1/2，s)，4.57(2H，s)，4.61(2Hx1/2，s)，4.63(2Hx1/2，s)，7.03(1Hx1/2，s)，7.25-7.29(1H，m)，7.35(1Hx1/2，s)，7.36-7.40(2H，m)，7.55(1Hx1/2，s)，7.74(1Hx1/2，s)，7.84-7.90(1H，m)，8.30-8.41(2H，m)，8.61-8.65(1H，m)，10.73(1Hx1/2，brs)，10.84(1Hx1/2，brs)
ESI-MASS(m/e)：430(M+H)
实施例106
1-({5-[4-(5-甲基-13，4-_二唑-2-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并 咪唑-6-基}甲基)吡咯烷-2-酮
使用参考例12所得的6-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)吡啶-3-醇，按照与实施例102(步骤5)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.95(2H，m)，2.33(2H，m)，2.61(3H，s)，3.31(2H，m)，4.58(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.80(2H，br)，7.39(1H，m)，7.88(1H，dt，J＝1.7，8.0Hz)，7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，d，J＝8.0Hz)，8.65(1H，d，J＝5.0Hz)，10.0-11.0(1H，br)
ESI-MASS(m/e)：467(M+H)
实施例107
1-({5-[4-(3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并 咪唑-6-基}甲基)吡咯烷-2-酮
使用参考例13中得到的6-(3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基)吡啶-3-醇，按照与实施例102(步骤5)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.93(2H，m)，2.33(2H，m)，2.46(3H，m)，3.30(2H，m)，4.57(2H，m)，7.05(2H，m)，7.19(1/2H，s)，7.40(1H，m)，7.52(1/2H，s)，7.57(1/2H，s)，7.78(1/2H，s)，7.86(1H，m)，8.06(2H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，m)，8.66(1H，m)，10.7(1H，br)，10.8(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：467(M+H)
实施例108
1-({5-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑- 6-基}甲基)吡咯烷-2-酮
使用参考例14中得到的6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-醇，按照与实施例102(步骤5)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.94(2H，m)，2.35(2H，m)，3.33(2H，m)，4.18(3H，s)，4.59(2H，s)，7.13(2H，s)，7.20(1/2H，s)，7.40(1H，m)，7.51(1/2H，s)，7.56(1/2H，s)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1/2H，s)，7.88(1H，m)，8.39(1H，m)，8.64(1H，m)，10.9(1/2H，br)，11.0(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：467(M+H)
实施例109
1-({5-[4-(1，3-_唑-4-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲 基)吡咯烷-2-酮
使用参考例15中得到的6-(1，3-_唑-4-基)吡啶-3-醇，按照与实施例102(步骤5)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.94(2H，m)，2.36(2H，m)，3.34(2H，m)，4.62(2H，m)，7.00(2H，m)，7.07(1/2H，m)，7.37(1H，m)，7.46(1/2H，s)，7.54(1/2H，s)，7.69(2H，d.J＝8.8Hz)，7.74(1/2H，s)，7.86(1H，m)，7.90(1H，s)，7.94(1H，s)，8.39(1H，m)，8.63(1H，m)，10.8(1/2H，br)，10.9(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：452(M+H)
实施例110
1-[(5-((2’-氟联苯基-4-基)氧基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲 基)-2-吡咯烷酮
(步骤1)N-{5-氟-2-硝基-4-([(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
使用吡嗪-2-甲酸，按照与实施例102(步骤4)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)1-[(5-((2’-氟联苯基-4-基)氧基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-2-吡咯烷酮的合成
使用步骤1所得的化合物和参考例16所得的6-(2-氟苯基)吡啶-3-醇，按照与实施例102(步骤5)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.94-2.02(2H，m)，2.37-2.44(2H，m)，3.36-3.46(2H，m)，4.67(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13-7.34(3H，1Hx1/2，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.48(1Hx1/2，s)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1Hx1/2，s)，7.77(1Hx1/2，s)，8.59(1H，s)，8.64(2H，d，J＝2.7Hz)，9.62(1H，s)，10.47(1Hx1/2，brs)，10.95(1Hx1/2，brs)
ESI-MASS(m/e)：480(M+H)
实施例111
1-{[2-(5-溴-2-吡啶基)-5-[(6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基) 氧基]-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-2-吡咯烷酮
(步骤1)4-{[(5-溴吡嗪-2-基)羰基氨基]-2-氟苯甲酸甲酯的合成
使用实施例19(步骤2)所得的4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯和5-溴吡嗪-2-甲酸，按照与实施例19(步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)(2-(5-溴吡嗪-2-基)-5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇和(2-(5-溴吡嗪-2-基)-6-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇
使用步骤1所得的化合物，按照与实施例52(步骤1-2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤3)1-{[2-(5-溴-2-吡啶基)-5-[(6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-2-吡咯烷酮
使用步骤2所得的醇，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.92-1.99(2H，m)，2.31-2.39(2H，m)，3.30-3.36(2H，m)，4.59(2Hx1/2，s)，4.61(2Hx1/2，s)，7.17(1Hx1/2，s)，7.30-7.37(1H，m)，7.47(1Hx1/2，s)，7.60(1Hx1/2，s)，7.78(1Hx1/2，s)，7.98-8.02(1H，m)，8.04(1Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.07(1Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，8.26(1Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.29(1Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.49(1Hx1/2，d，J＝2.3Hz)，8.55(1Hx1/2，d，J＝2.3Hz)，8.69(1Hx1/2，d，J＝1.6Hz)，8.71(1Hx1/2，d，J＝2.0Hz)，10.40(1Hx1/2，brs)，10.52(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：546，548(M+H)
实施例112
1-甲基-3-{[5-[(6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基)氧基]-2-(2- 吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
使用实施例52(步骤2)所得的醇化合物和1-甲基乙内酰脲，按照与实施例19(步骤8)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.68(3H，s)，2.89(3Hx1/2，s)，2.95(3Hx1/2，s)，3.70(2Hx1/2，s)，3.82(2Hx1/2，s)，4.83(2Hx1/2，s)，4.85(2Hx1/2，s)，7.07(1Hx1/2，s)，7.30-7.41(2H，m)，7.45(1Hx1/2，s)，7.66(1Hx1/2，s)，7.81(1Hx1/2，s)，7.84-7.89(1H，m)，8.02(1Hx1/2，d，J＝8.6 Hz)，8.05(1Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，8.36(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，8.38(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，8.55-8.59(1H，m)，8.61-8.65(1H，m)，10.63(1H，brs).
ESI-MASS(m/e)：497(M+H)
实施例113
6-((1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)甲基)-5-((6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3- 基)-3-吡啶基)氧基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑
使用实施例52(步骤2)所得的醇化合物，按照与实施例33同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：2.19-2.27(2H，m)，2.69(3H，s)，3.04-3.12(2H，m)，3.16-3.23(2H，m)，4.33(2Hx1/2，s)，4.35(2Hx1/2，s)，7.18(1Hx1/2，s)，7.31-7.43(2H，m)，7.50(1Hx1/2，s)，7.72(1Hx1/2，s)，7.85-7.92(1H，m)，7.96(1Hx1/2，s)，8.04(1Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.07(1Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.38(1Hx1/2，d，I＝7.8Hz)，8.41(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，8.48(1Hx1/2，d，J＝2.7Hz)，8.55(1Hx1/2，d，J＝2.3Hz)，8.64(1Hx1/2，d，J＝4.3Hz)，8.66(1Hx1/2，d，J＝4.7Hz)，10.57(1Hx1/2，brs)，10.60(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：504(M+H)
实施例114
4-{[5-[(6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基)氧基]-2-(2-吡啶基)- 1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吗啉-3-酮
使用实施例52(步骤2)中得到的醇化合物，按照与实施例81同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.69(3H，s)，3.35(2Hx1/2，t，J＝5.1Hz)，3.39(2Hx1/2，t，J＝5.1Hz)，3.83(2Hx1/2，t，J＝5.1Hz)，3.84(2Hx1/2，t，J＝5.1Hz)，4.15(2Hx1/2，s)，4.19(2Hx1/2，s)，4.7 6(2 H x 1/2，s)，4.7 8(2 H x 1/2，s)，7.1 7(1 Hx1/2，s)，7.29-7.35(1H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.49(1Hx1/2，s)，7.65(1Hx1/2，s)，7.83(1Hx1/2，s)，7.85-7.91(1H，m)，8.04(1Hx1/2，d，J＝8.6H2)，8.07(1Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.37(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，8.40(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，8.52(1Hx1/2，d，J＝2.7Hz)，8.57(1Hx1/2，d，J＝2.7Hz)，8.64(1Hx1/2，d，J＝5.1Hz)，8.66(1Hx1/2，d，J＝5.5Hz)，10.59(1Hx1/2，brs)，10.68(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：484(M+H)
实施例115
3-{[5-[(6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基)氧基]-2-(2-吡啶基)- 1H-苯并咪唑-6-基]甲基}1，3-_唑烷-2，4-二酮
使用实施例52(步骤2)所得的醇化合物，按照与实施例85同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.68(3H，s)，4.58(2Hx1/2，s)，4.64(2Hx1/2，s)，4.86(2Hx1/2，s)，4.89(2Hx1/2，s)，7.06(1Hx1/2，s)，7.32-7.42(2H，m)，7.46(1Hx1/2，s)，7.68(1Hx1/2，s)，7.86(1Hx1/2，s)，7.89(1H，d，J＝6.3Hz)，8.02-8.08(1H，m)，8.37-8.42(1H，m)，8.53-8.58(1H，m)，8.61-8.66(1H，m)，10.97(1H，brs).
ESI-MASS(m/e)：484(M+H)
实施例116
1-{[5-[(6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基)氧基]-2-(2-吡啶基)- 1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1H-咪唑-2-甲腈
使用实施例52(步骤2)所得的醇化合物，按照与实施例82同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.66(3H，s)，5.52(2H，s)，7.09(1H，d，J＝6.7Hz)，7.15(1Hx1/2，s)，7.26-7.35(1H，m)，7.50-7.62(2H，m)，7.50-7.62(1Hx1/2，s，overlap)，7.71(1Hx1/2，s)，7.93-8.04(2H，m)，7.93-8.04(1Hx1/2，s，invisible)，8.29-8.34(1H，m)，8.42-8.45(1H，m)，8.72-8.77(1H，m)，13.26(1Hx1/2，brs)，13.45(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：476(M+H)
实施例117
4-{[5-[(6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基)氧基]-2-(2-吡啶基)- 1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吗啉-3，5-二酮
使用实施例52(步骤2)所得的醇化合物，按照与实施例16同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.69(3H，s)，4.29(4Hx1/2，s)，4.36(4Hx1/2，s)，5.13(2Hx1/2，s)，5.13(2Hx1/2，s)，7.08(1Hx1/2，s)，7.30-7.39(2H，m)，7.45(1Hx1/2，s)，7.53(1Hx1/2，s)，7.73(1Hx1/2，s)，7.85-7.89(1H，m)，8.03(1Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，8.07(1Hx1/2，d，J＝9.4Hz)，8.37(1Hx1/2，d，J＝7.0Hz)，8.39(1Hx1/2，d，J＝7.0Hz)，8.58-8.65(2H，m)，10.74(1H，brs).
ESI-MASS(m/e)：498(M+H)
实施例118
3-{[5-[(6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基)氧基]-2-(2-吡啶基)- 1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮
使用实施例52(步骤2)所得的醇化合物，按照与实施例17同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.69(3H，s)，3.82(2Hx1/2，s)，3.90(2Hx1/2，s)，4.94(2Hx1/2，s)，4.97(2Hx1/2，s)，7.08(1Hx1/2，s)，7.30-7.41(2H，m)，7.45(1Hx1/2，s)，7.60(1Hx1/2，s)，7.80(1Hx1/2，s)，7.86-7.90(1H，m)，8.03-8.08(1H，m)，8.36-8.40(1H，m)，8.55-8.65(2H，m)，10.74(1Hx1/2，brs)，10.79(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：500(M+H)
实施例119
1-{[5-[4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并 咪唑-6-基]甲基}-2-吡咯烷酮
使用实施例110(步骤1)所得的N-{5-氟-2-硝基-4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-甲酰胺和参考例7所得的4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯酚，按照与实施例102(步骤5)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.92-2.00(2H，m)，2.34-2.41(2H，m)，3.32-3.39(2H，m)，4.61(2Hx1/2，s)，4.62(2Hx1/2，s)，7.04(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.05(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.17(1Hx1/2，s)，7.51(1Hx1/2，s)，7.65(1Hx1/2，s)，7.79(1Hx1/2，s)，8.02(2H，d，J＝8.6Hz)，8.57-8.61(1H，m)，8.66(1H，d，J＝2.0Hz)，9.61-9.64(1H，m)，10.45(1Hx1/2，brs)，10.83(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：468(M+H)
实施例120
3-{[5-[4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并 咪唑-6-基]甲基}-1，3-_唑烷-2，4-二酮
使用实施例55(步骤1)所得的醇化合物，按照与实施例85同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3，2滴CD3OD)δ：2.66(3H，s)，4.44(2Hx1/2，s)，4.52(2Hx1/2，s)，4.87(2Hx1/2，s)，4.90(2Hx1/2，s)，7.03(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.06(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.17(1Hx1/2，s)，7.38-7.43(1H，m)，7.47(1Hx1/2，s)，7.71(1Hx1/2，s)，7.88-7.91(1H，m)，7.92(1Hx1/2，s)，8.01(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.03(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，8.38-8.42(1H，m)，8.61-8.67(1H，m)，不能看到NH的峰.
ESI-MASS(m/e)：483(M+H)
实施例121
3-{[5-[(6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基)氧基]-2-(2-吡啶基)- 1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-2-吡咯烷酮
使用实施例110(步骤1)所得N-{5-氟-2-硝基-4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-甲酰胺和参考例6所得的6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶醇，按照与实施例102(步骤5)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.95-2.02(2H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.69(3H，s)，3.34-3.41(2H，m)，4.62(2H，s)，7.18(1Hx1/2，s)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(1Hx1/2，s)，7.69(1Hx1/2，s)，7.79(1Hx1/2，s)，8.06(1H，d，J＝8.6Hz)，8.49-8.57(1H，m)，8.60(1H，s)，8.67(1H，d，J＝2.7Hz)，9.63(1H，s)，10.58(1Hx1/2，brs)，10.98(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：469(M+H)
实施例122
5-羟基-1-[(6-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶 -2-基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-酮
向30mg实施例51所得的化合物的2ml四氢呋喃、0.2ml甲醇溶液中加入7mg硼氢化钠和8mg氯化锂，在室温下搅拌1小时。加入10％柠檬酸水溶液，然后用氯仿萃取，将有机层干燥后减压馏去溶剂。将残余物通过薄层色谱(展开溶剂：氯仿/甲醇＝9/2)纯化，得到7mg为白色固体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.91-1.88(1H，m)，2.22-2.20(2H，m)，2.57-2.55(1H，m)，2.64(3H，s)4.37(2H，d，J＝15.5Hz)，5.24(1H，m)，7.36-7.35(2H，m)，7.83(2H，d，J＝7.8Hz)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34-8.33(3H，m)，8.63-8.60(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：484(M+H)
实施例123
1-{[5-[(6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基]-2-(1-氧化吡啶 -2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-2-吡咯烷酮
向20mg实施例53所得的化合物的2ml氯仿溶液中加入2mg甲基三氧化铼(VII)，加入100μl30％过氧化氢水，在室温下搅拌4小时。加入硫代硫酸钠水溶液，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂。将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM 60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝5/1)纯化，得到1.0mg为白色晶体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.99(2H，m)，2.40(2H，m)，2.71(3H，s)，3.36(2H，m)，4.46(2Hx1/2，m)，4.65(2Hx1/2，s)，7.27(1/2H，s)，7.40(2H，m)，7.45-7.60(1H+1/2H，m)，7.66(1/2H，m)，7.82(1/2 H.s)，8.09(1H，m)，8.41(1H，m)，8.57(1H，m)，8.72(1H，m)，13.2(1/2H，s)，13.3(1/2H，s)
ESI-MASS(m/e)：484(M+H)
实施例124
4-羟基-1-{[5-[(6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基]-2-(2- 吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2-酮
使用实施例52(步骤2)所得醇化合物，按照与实施例L-001471821同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.30-2.50(1H，m)，2.60-2.75(1H，m)，2.68(3H，s)，3.30-3.55(1H，m)，3.55-3.70(1H，m)，4.40-4.80(3H，m)，7.10-7.80(4H，m)，7.86(1H，m)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，d，J＝7.8Hz)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz)8.65(1H，d，J＝4.9Hz)
ESI-MASS(m/e)：484(M+H)
实施例125
1-[羟基-(5-{[6-[5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基]-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡 啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-2-吡咯烷酮
(步骤1)(5-[{6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基}氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇的合成
将实施例52(步骤2)所得的醇化物按照与实施例59同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-甲醛的合成
向400mg所得醇化合物的5ml二甲基亚砜溶液中加入1.5ml三乙胺和796mg三氧化硫吡啶络合物，在室温下搅拌30分钟。加入水，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，用二乙醚-甲醇系结晶，得到183mg为淡黄色非晶态的标题化合物。
(步骤3)1-[羟基-(5-{[6-[5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基]-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-2-吡咯烷酮的合成
向8.7μl 2-吡咯烷酮的500μl N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入7mg碳酸钠。在80℃下边搅拌边加入10mg之前合成的醛化合物，在80℃下搅拌过夜。减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝5/1)纯化，得到1.0mg为淡黄色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：0.79-0.94(1H，m)，1.77-1.91(1H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.14-2.34(1H，m)，2.68(3H，s)，2.83-2.94(1H，m)，3.37-3.52(1H，m)，6.87-6.95(1H，m)，7.18(1Hx1/2，s)，7.33-7.46(2H，m)，7.50(1Hx1/2，s)，7.86-7.94(1H，m)，7.99-8.08(1H，m，1Hx1/2，s)，8.31(1Hx1/2，s)，8.36-8.46(2H，m)，8.60-8.72(1H，m)，10.58(1Hx1/2，brs)，10.86(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：484(M+H)
实施例126
5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(2-吡啶基)- 1H-苯并咪唑
(步骤1)(5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)(2-氟苯基)甲醇或(6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)(2-氟苯基)甲醇的合成
在-78℃，向1.31ml二异丙基乙胺的10ml四氢呋喃溶液中加入6.2ml 1.5M丁基锂己烷溶液，在0℃下搅拌30分钟。在-78℃下，向该反应液中加入0.8ml 2-氟吡啶，在-78℃下搅拌2小时，再加入1g实施例64(步骤1)得到的醛化合物的5ml四氢呋喃溶液，在-78℃搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝50/1)纯化，得到0.72g为浅褐色油状物的标题化合物。
(步骤2)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑的合成
向75mg所得油状物的0.75ml氯仿溶液中加入26μl亚硫酰氯，在室温下搅拌20分钟。减压馏去溶剂，然后加入0.7ml三氟乙酸和39mg锌，加热回流30分钟。减压馏去溶剂，然后用氯仿稀释，加入饱和碳酸氢钠水和氨水，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到15.2mg为无色晶体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，m)，3.11(2H，m)，4.03(2H，s)，7.00(3H，m)，7.15(1/2H，s)，7.37-7.57(3H，m)，7.75(1/2H，s)，7.79(2H，m)，7.87(1H，m)，8.02(1H，m)，8.39(1H，m)，8.64(1H，m)，10.6(1/2H，br)，10.7(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：489(M+H)
实施例127
(5-(4-乙基磺酰基)苯氧基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙腈
(步骤1)(5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]-1H-苯并咪唑-6-基)乙腈或(6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]-1H-苯并咪唑-5-基)乙腈的合成
在冰冷却下，向930mg实施例19(步骤7)得到的醇化合物和494μl三乙胺的20ml四氢呋喃溶液中加入268μl甲磺酰氯，搅拌20分钟。用60ml乙酸乙酯稀释，然后加入水。分离有机层，然后用饱和食盐水洗涤。干燥后减压馏去溶剂，得到无色非晶。
在冰冷却下，向所得非晶的20ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入269mg氰化钠，在室温下搅拌3小时。冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到623mg黄色油状物。
(步骤2)(5-(4-乙基磺酰基)苯氧基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙腈的合成
将28mg所得油状物溶解于1ml三氟乙酸中，在室温下搅拌1小时。减压馏去溶剂，用氯仿稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM 60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到14mg为无色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.4Hz)，3.13(2H，q，J＝7.4Hz)，3.82(2H，s)，7.10-7.16(1Hx1/2，s，overlap)，7.13(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39-7.44(1H，m)，7.48(1Hx1/2，s)，7.71(1Hx1/2，s)，7.85-7.91(1H，m)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1Hx1/2，s)，8.37-8.42(1H，m)，8.63-8.69(1H，m)，10.72(1Hx1/2，brs)，10.79(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：419(M+H)
实施例128
2-(5-(4-(乙基磺酰基)苯氧基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙酰 胺
在70℃下，将30mg实施例127所得的氰基化合物的1ml 80％硫酸溶液搅拌过夜。向冰冷却下的饱和碳酸氢钠水溶液中滴加反应溶液，进行中和，然后用氯仿萃取。将有机层干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到5.7mg为无色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl32滴CD3OD)δ：1.30(3H，t，J＝7.4Hz)，3.13(2H，q，J＝7.4Hz)，3.61(2Hx1/2，s)，3.63(2Hx1/2，s)，7.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1Hx1/2，s)，7.40-7.43(1H，m)，7.47(1Hx1/2，s)，7.62(1Hx1/2，s)，7.83(1Hx1/2，s)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.88-7.93(1H，m)，8.37-8.42(1H，m)，8.62-8.66(1H，m)，不能看到NH和NH2的峰
ESI-MASS(m/e)：437(M+H)
实施例129
2-[5-(4-(乙基磺酰基)苯氧基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]- N，N-二甲基乙酰胺
(步骤1)(5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)乙酸或(6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)乙酸的合成
向1.04g实施例127(步骤1)所得的氰基化合物的15ml乙醇溶液中加入10ml 5N氢氧化钠水溶液，然后在70℃下搅拌过夜。减压馏去乙醇，用氯仿稀释，然后在冰冷却下加入10％柠檬酸水溶液，使反应溶液呈微酸性。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到631mg黄色非晶。
(步骤2)标题化合物的合成
向17.7mg所得羧酸的1ml氯仿溶液中加入8.7mg 1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，然后加入二甲胺的48μl 2.0M四氢呋喃溶液，在室温下搅拌1.5小时。冰冷却下加入水，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到10.8mg黄色非晶。
将10.8mg所得非晶按照与实施例127(步骤2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到8.6mg为无色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，2.90(3Hx1/2，s)，2.91(3Hx1/2，s)，2.98(3H，s)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，3.73(2Hx1/2，s)，3.74(2Hx1/2，s)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.12(1Hx1/2，s)，7.37-7.40(1H，m)，7.44(1Hx1/2，s)，7.55(1Hx1/2，s)，7.77(1Hx1/2，s)，7.80-7.89(1H，m)，7.82(2H，d，J＝9.0Hz)，8.36-8.42(1H，m)，8.61-8.65(1H，m)，10.88(1Hx1/2，brs)，10.94(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：465(M+H)
实施例130
[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙酸甲 酯
向27.8mg实施例129(步骤1)所得的羧酸的500μl四氢呋喃和500μl甲醇的混合溶液中加入80μl(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，搅拌1小时。再加入80μl(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，搅拌30分钟。减压馏去溶剂，用乙酸乙酯稀释，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取后用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM 60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到11.9mg SEM化合物。
将10.8mg所得SEM化合物按照与实施例127(步骤2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到7.4mg标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，3.12(2H，q，J＝7.4Hz)，3.57(3Hx1/2，s)，3.58(3Hx1/2，s)，3.72(2H，s)，7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10(1Hx1/2，s)，7.38-7.42(1H，m)，7.47(1Hx1/2，s)，7.50(1Hx1/2，s)，7.83(1Hx1/2，s)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.86-7.91(1H，m)，8.38-8.43(1H，m)，8.62-8.67(1H，m)，10.82(1H，brs).
ESI-MASS(m/e)：452(M+H)
实施例131
5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-(2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基)-2-(2-吡啶 基)-1H-苯并咪唑
使用吡咯烷，按照与实施例129(步骤2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，1.72-1.89(4H，m)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，3.38(4H，t，J＝6.7Hz)，3.68(2Hx1/2，s)，3.69(2Hx1/2，s)，7.06(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，7.06(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，7.09(1Hx1/2，s)，7.36-7.40(1H，m)，7.43(1Hx1/2，s)，7.60(1Hx1/2，s)，7.79-7.89(3H，m)，7.81(1Hx1/2，s)，8.36(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，8.40(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，8.61-8.65(1H，m)，10.78(1Hx1/2，brs)，10.90(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：491(M+H)
实施例132
N，N-二乙基-2-[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪 唑-6-基]乙酰胺
使用N，N-二乙胺，按照与实施例129(步骤2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：0.98(3Hx1/2，t，J＝5.9Hz)，1.00(3Hx1/2，t，J＝5.9Hz)，1.05(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，3.07(2H，q，J＝7.4Hz)，3：22-3.32(4H，m)，3.67(2Hx1/2，s)，3.69(2Hx1/2，s)，7.04(2H，d，J＝9.0Hz)，7.05(1Hx1/2，s)，7.32-7.37(1H，m)，7.40(1Hx1/2，s)，7.51(1Hx1/2，s)，7.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.79(1Hx1/2，s)，7.83(1H，t，J＝8.0Hz)，8.33(1Hx1/2，d，J＝8.0Hz)，8.36(1Hx1/2，d，J＝8.0Hz)，8.57-8.61(1H，m)，10.76(1Hx1/2，brs)，10.86(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：493(M+H)
实施例133
6-(2-(1-氮杂环丁基)-2-氧代乙基)-5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2- 吡啶基)-1H-苯并咪唑
使用氮杂环丁烷盐酸盐和二异丙基乙胺，按照与实施例129(步骤2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，2.11-2.21(2H，m)，3.12(2H，q，J＝7.4Hz)，3.47(2Hx1/2，s)，3.49(2Hx1/2，s)，3.88-3.94(2H，m)，4.03-4.08(2H，m)，7.07-7.11(2H，1Hx1/2，m)，7.37-7.41(1H，m)，7.43(1Hx1/2，s)，7.63(1Hx1/2，s)，7.82-7.90(2H，1H，1Hx1/2，m)，8.36(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，8.40(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，8.62-8.66(1H，m)，10.78(1H，brs)，10.90(1H，brs).
ESI-MASS(m/e)：477(M+H)
实施例134
2-[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N- 甲基乙酰胺
使用甲胺盐酸盐和二异丙基乙胺，按照与实施例129(步骤2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，2.70(3Hx1/2，s)，2.72(3Hx1/2，s)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，3.59(2Hx1/2，s)，3.62(2Hx1/2，s)，5.52(1Hx1/2，brs)，5.59(1Hx1/2，brs)，7.05(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.07(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.15(1Hx1/2，s)，7.39-7.43(1H，m)，7.48(1Hx1/2，s)，7.56(1Hx1/2，s)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87-7.91(1H，m)，7.88(1Hx1/2，s)，8.37-8.42(1H，m)，8.63-8.67(1H，m)，10.81(1Hx1/2，brs)，10.85(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：451(M+H)
实施例135
2-[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙醇
(步骤1)2-(5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)乙醇或2-(6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)乙醇的合成
在冰冷却下，向100mg实施例129(步骤1)所得的甲酸的2ml四氢呋喃溶液中加入43mg 1，1’-二羰基-1H-咪唑，在室温下搅拌2.5小时。在冰冷却下，将所得反应混合物滴加到34mg硼氢化钠的1.5ml水溶液中，搅拌5分钟。加入10％柠檬酸溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇)纯化，得到95.3mg醇化合物。
(步骤2)2-[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙醇的合成
将9.0mg所得醇化合物溶解于1ml三氟乙酸中，在室温下搅拌1.5小时。馏去溶剂，用氯仿稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到9.0mg三氟乙酸酯。向9.0mg三氟乙酸酯的1ml甲醇溶液中加入碳酸钾，在室温下搅拌30分钟。用氯仿稀释，加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到6.6mg为无色非晶态的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，2滴CD3OD)δ：1.30(3H，t，J＝7.4Hz)，2.89-2.93(2H，m)，3.12(2H，q，J＝7.4Hz)，3.85-3.89(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1Hx1/2，s)，7.39-7.44(1H，m)，7.41(1Hx1/2，s)，7.53(1Hx1/2，s)，7.79(1Hx1/2，s)，7.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.88-7.93(1H，m)，8.37-8.41(1H，m)，8.62-8.67(1H，m)，不能看到NH和OH的峰.
ESI-MASS(m/e)：424(M+H)
实施例136
1-(2-[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙 基)吡咯烷-2，5-二酮
向20mg实施例135(步骤1)所得醇化合物的1ml四氢呋喃溶液中加入10.7mg琥珀酰亚胺和28.3mg三苯膦，然后在冰冷却下加入42μl二乙基偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液)，在室温下搅拌30分钟。加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇)和反相制备LC纯化，得到14.8mg黄色油状物。
将14.8mg所得油状物溶解于1ml三氟乙酸中，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，用氯仿稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到11mg为无色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3Hx1/2，t，J＝7.2Hz)，1.30(3Hx1/2，t，J＝7.2Hz)，2.63(4Hx1/2，s)，2.65(4Hx1/2，s)，2.90-2.96(2H，m)，3.11(2Hx1/2，q，J＝7.2Hz)，3.12(2Hx1/2，q，J＝7.2Hz)，3.79-3.83(2H，m)，7.12(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.17(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，7.37-7.42(1H，m)，7.46(1Hx1/2，s)，7.48(1Hx1/2，s)，7.65(1Hx1/2，s)，7.82-7.89(1H，m)，7.83(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.86(2Hx1/2，d，J＝9.0Hz)，7.89(1Hx1/2，s)，8.36-8.40(1H，m)，8.62-8.67(1H，m)，10.54(1H，brs).
ESI-MASS(m/e)：505(M+H)
实施例137
1-(2-[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙 基)-2-吡咯烷酮
(步骤1)(5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基)乙醛或(6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)乙醛的合成
向28.9mg实施例135(步骤1)中合成的醇化合物的1ml二甲基亚砜溶液中加入300μl三乙胺和120mg三氧化硫吡啶络合物，在室温下搅拌5分钟。加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过反相制备液相色谱纯化，得到11.7mg为无色非晶态的标题化合物。
(步骤2)1-(2-[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙基)-2-吡咯烷酮的合成
向11.7mg所得醛化合物的1ml四氢呋喃溶液中加入6.6mg 4-氨基丁酸甲酯盐酸盐，在室温下搅拌10分钟，然后加入氰基硼酸钠1/2氯化锌络合物的106μl 0.25M甲醇溶液，在室温下搅拌1小时。冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到4.4mg无色非晶。
向4.4mg非晶的250μl四氢呋喃和250μl甲醇的混合溶液中加入100μl 5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌45分钟。冰冷却下，用10％柠檬酸中和，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，然后将残余物溶解于500μl三氟乙酸中，在室温下搅拌2.5小时。馏去溶剂，用氯仿稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到3.3mg为无色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.6Hz)，1.90-1.98(2H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.87(2H，t，J＝7.0Hz)，3.12(2H，q，J＝7.6Hz)，3.20-3.29(2H，m)，3.57(2H，t，J＝7.0Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1Hx1/2，s)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.37-7.42(1H，m)，7.48(1Hx1/2，s)，7.52(1Hx1/2，s)，7.73(1Hx1/2，s)，7.82-7.90(3H，m)，8.37-8.41(1H，m)，8.62-8.68(1H，m)，10.64(1Hx1/2，brs)，10.71(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：491(M+H)
实施例138
2-[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N- 甲氧基-N-甲基乙酰胺
使用N，O-二甲基羟胺盐酸盐和二异丙基乙胺，按照与实施例129(步骤2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，3.11(2H，q，J＝7.6Hz)，3.12(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.58(3Hx1/2，s)，3.60(3Hx1/2，s)，3.84(2H，s)，7.09(1Hx1/2，s)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.45(1Hx1/2，s)，7.53(1Hx1/2，s)，7.80-7.85(1Hx1/2，m(s))，7.82(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.83(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.85-7.90(1H，m)，8.36-8.42(1H，m)，8.62-8.66(1H，m)，10.76(1H，brs).
ESI-MASS(m/e)：481(M+H)
实施例139
1-[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]丙酮
冰冷却下，向8.7mg实施例138得到的化合物的500μl四氢呋喃溶液中加入甲基溴化镁的14μl 3.0M四氢呋喃溶液，在室温下搅拌30分钟。再加入甲基溴化镁的14μl 3.0M四氢呋喃溶液，在室温下搅拌5分钟。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到4.0mg标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.4Hz)，2.16(3H，s)，3.12(2H，q，J＝7.4Hz)，3.78(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1Hx1/2，s)，7.37-7.44(1H，m)，7.43(1Hx1/2，s)，7.47(1Hx1/2，s)，7.74(1Hx1/2，s)，7.84(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.85(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.85-7.91(1H，m)，8.36-8.42(1H，m)，8.63-8.67(1H，m)，10.68(1H，brs).ESI-MASS(m/e)：436(M+H)
实施例140
5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-((5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)甲基)-2- (2-吡啶基)-1H-苯并咪唑
向33mg实施例127(步骤1)中得到的氰基化合物的1ml乙醇溶液中加入8μl 50％羟胺水溶液，搅拌过夜。浓缩，然后向所得残余物的500μl乙酸溶液中加入6μl乙酸酐，在室温下搅拌1小时，然后在70℃下搅拌5小时。浓缩后溶解于1ml三氟乙酸中，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，用氯仿稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用反相液相色谱和制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝15/1)纯化，得到9.1mg为无色非晶态的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.48(3Hx1/2，s)，2.49(3Hx1/2，s)，3.11(2H，q，J＝7.2Hz)，4.12(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1Hx1/2，s)，7.37-7.43(1H，m)，7.49(1Hx1/2，s)，7.55(1Hx1/2，s)，7.7 8(1Hx1/2，s)，7.82(2H，d，J＝8.2Hz)，7.86-7.90(1H，m)，8.37-8.41(1H，m)，8.62-8.66(1H，m)，10.70(1H，brs).
ESI-MASS(m/e)：476(M+H)
实施例141
5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-6-(2H-四唑-5-基甲基)-1H- 苯并咪唑(三氟乙酸盐)
(步骤1)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-6-(2H-四唑-5-基甲基)-1-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]-1H-苯并咪唑或6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-6-(2H-四唑-5-基甲基)-1-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]-1H-苯并咪唑的合成
向35mg实施例127(步骤1)中得到的氰基化合物的3ml甲苯溶液中加入162μl三乙基甲硅烷基叠氮化物和30.4mg二丁基氧化锡，加热回流过夜。减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇)纯化，得到160mg黄色非晶K。
(步骤2)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-6-(2H-四唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑(三氟乙酸盐)的合成
将13.3mg所得黄色非晶溶解于1ml三氟乙酸中，在室温下搅拌1.5小时。减压馏去溶剂，将残余物通过制备用反相液相色谱纯化，得到11.1mg为无色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：1.23(3H，t，J＝7.4Hz)，3.19(2H，q，J＝7.4Hz)，4.48(2H，s)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)，7.41(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.2，4.7Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.95(1H，s)，8.09(1H，td，J＝8.2，1.6Hz)，8.30(1H，d，J＝8.2Hz)，8.84(1H，d，J＝4.7Hz).
ESI-MASS(m/e)：462(M+H)
实施例142
5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-2-(2-吡 啶基)-1H-苯并咪唑
(步骤1)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑或(6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑的合成
向50mg实施例141(步骤1)所得到的四唑化合物的1ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入12.5mg叔丁醇钾和13.3mg碘甲烷，在室温下搅拌1小时。再加入12.5mg叔丁醇钾，在室温下搅拌30分钟。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用水和饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝15/1)纯化，得到为无色非晶态的15.0mg低极性化合物(标题化合物)和17.5mg高极性化合物。
(步骤2)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑的合成
将15.0mg所得低极性化合物按照与实施例127(步骤2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3Hx1/2，t，J＝7.4Hz)，1.30(3Hx1/2，t，J＝7.4Hz)，3.11(2Hx1/2，q，J＝7.4Hz)，3.11(2Hx1/2，q，J＝7.4Hz)，4.18(3Hx1/2，s)，4.21(3Hx1/2，s)，4.31(2H，s)，7.00(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.02(2Hx1/2，dJ＝8.6Hz)，7.17(1Hx1/2，s)，7.37-7.42(1H，m)，7.49(1Hx1/2，s)，7.59(1Hx1/2，s)，7.77(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.80(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.81(1Hx1/2，s)，7.85-7.91(1H，m)，8.36-8.41(1H，m)，8.62-8.67(1H，m)，10.58(1H，brs).
ESI-MASS(m/e)：476(M+H)
实施例143
5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-2-(2-吡 啶基)-1H-苯并咪唑
将17.5mg由实施例142(步骤1)所得到的高极性化合物按照与实施例127(步骤2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.4Hz)，3.13(2H，q，J＝7.4Hz)，3.90(3Hx1/2，s)，3.91(3Hx1/2，s)，4.34(2H，s)，7.02(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.05(2Hx1/2，d，J＝8.6Hz)，7.17(1Hx1/2，s)，7.39-7.43(1H，m)，7.46(1Hx1/2，s)，7.48(1Hx1/2，s)，7.70(1Hx1/2，s)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85-7.91(1H，m)，8.35-8.40(1H，m)，8.63-8.67(1H，m)，10.65(1H，brs).
ESI-MASS(m/e)：476(M+H)
实施例144
5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-2-(2- 吡啶基)-1H-苯并咪唑
在冰冷却下，向64mg由实施例141(步骤1)得到的四唑化合物的2ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入7.1mg氢化钠和20mg碘甲烷，在室温下搅拌2小时。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用水和饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝15/1)纯化，得到10.0mg淡黄色非晶。将10.0mg淡黄色非晶溶解于1ml三氟乙酸中，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，用氯仿稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到7.1mg为无色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.4Hz)，1.81(3Hx1/2，d，J＝7.2Hz)，1.84(3Hx1/2，d，J＝6.8Hz)，3.14(2H，q，J＝7.4Hz)，3.74(3Hx1/2，s)，3.79(3Hx1/2，s)，4.60-4.75(1H，m)，7.03-7.13(2H，m)，7.16(1Hx1/2，s)，7.37-7.44(1H，m)，7.39(1Hx1/2，s)，7.48(1Hx1/2，s)，7.71(1Hx1/2，s)，7.75-7.91(3H，m)，8.32-8.42(1H，m)，8.58-8.70(1H，m)，10.63(1Hx1/2，brs)，10.66(1Hx1/2，brs).
ESI-MASS(m/e)：490(M+H)
实施例145
N-[{6-[(4-乙基磺酰基)苯氧基]-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基}甲 基]甲磺酰胺
使用实施例70(步骤7)所得的产物，按照与实施例31同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(3H，q，J＝10.6Hz)，2.83(3H，s)，3.10(2H，t，J＝10.6Hz)，4.74(2H，d，J＝6.3Hz)，6.34(1H，s)，6.98(1H，s)，7.08(2H，d，J＝6.3Hz)，7.18(1H，s)，7.48-7.42(1H，m)，7.90-7.85(3H，m)，8.37(1H，d，J＝7.4Hz)，8.64(1H，d，J＝5.1Hz)，10.64(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：487(M+H)
实施例146
3-[{6-[4-乙基磺酰基]苯氧基]-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基}甲 基]-1，3-_唑烷-2-酮
使用实施例70(步骤7)所得的产物，按照与实施例3同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，3.62-3.57(2H，m)，4.35-4.33(2H，m)，4.67(2H，s)，6.91(1H，s)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.37-7.35(1H，m)，7.52(1H，s)，7.84-7.82(3H，m)，8.34(1H，d，J＝8.2Hz)，8.74(1H，d，J＝3.9Hz)，11.72(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：479(M+H)
实施例147
1-[{6-[4-乙基磺酰基]苯氧基]-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基}甲基] 哌啶-2-酮
使用由实施例70(步骤7)所得的产物，按照与实施例6同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，1.77-1.70(4H，m)，2.51(2H，m)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，3.34-3.32(2H，m)，4.76(2H，s)，6.90-6.98(1H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.34(1H，m)，7.51-7.50(1H，m)，7.83-7.82(3H，m)，8.34(1H，d，J＝7.8Hz)，8.78(1H，d，J＝5.1Hz)，12.13(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：491(M+H)
实施例148
6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-4-(3-氟苄基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑
使用实施例76(步骤1)得到的醛化合物和3-氟苯基溴化镁，按照与实施例76(步骤2-3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.26-1.23(3H，m)，3.11-2.92(2H，m)，4.23(1H，s)，4.44(1H，s)，6.72(1/2H，s)，6.89-6.86(2H，m)，7.12-7.02(5H，m)，7.35-7.33(1H，m)，7.84-7.75(4H，m)，8.43(1/2H，d，J＝8.6Hz)，8.58-8.54(1H，m)，10.66(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：488(M+H)
实施例149
4-(3，4-二氟苄基)-6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-吡啶-2-基-1H-苯并 咪唑
使用实施例76(步骤1)得到的醛化合物和3，4-二氟苯基溴化镁，按照与实施例76(步骤2-3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28-1.22(3H，m)，3.11-3.05(2H，m)，4.11(1H，s)，4.39(1H，s)，6.72(1H，s)，7.06-7.03(5H，m)，7.40-7.35(2H，m)，7.85-7.78(3H，m)，8.41(1H，s)，8.60-8.54(1H，m)，10.59(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：506(M+H)
实施例150
1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑- 4-基)甲基]吡咯烷-2-酮
(步骤1)(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)甲醇和(5-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基)甲醇的合成
使用参考例4得到的6-(乙基磺酰基)-3-吡啶醇，按照与实施例70(步骤2-7)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮的合成
使用所得醇化合物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.6Hz)，2.05-1.97(2H，m)，2.48-2.46(2H，m)，3.39-3.36(4H，m)，4.64(2H，s)，6.89(1H，d，J＝1.6Hz)，7.36-7.34(2H，m)，7.49(1H，s)，7.82(1H，t，J＝7.0Hz)，7.98(1H，d，J＝8.6Hz)，8.33(1H，d，J＝7.8Hz)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz)，8.75-8.73(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：478(M+H)
实施例151
4-({6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基}甲基) 吗啉-3-酮
使用实施例150(步骤1)所得的醇化合物，按照与实施例81同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，3.08(2H，q，J＝7.4Hz)，3.40(2H，s)，3.82-3.80(2H，m)，4.26(2H，s)，4.77(2H，s)，6.89(1H，s)，7.07-7.05(2H，m)，7.35-7.33(1H，m)，7.51(1H，s)，7.81(3H，d，J＝9.0Hz)，8.33(1H，d，J＝7.4Hz)，8.76-8.73(1H，m)，11.93(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：493(M+H)
实施例152
1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑- 4-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮
使用实施例150(步骤1)所得的醇化合物，按照与实施例5同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝8.6Hz)，3.39-3.32(2H，m)，5.36(2H，s)，6.26(1H，t，J＝6.8Hz)，6.75(1H，d，J＝9.0Hz)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，7.36-7.34(3H，m)，7.43(1H，d，J＝6.7Hz)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86-7.78(1H，m)，7.99-7.95(1H，m)，8.31(1H，d，J＝7.8Hz)，8.47(1H，d，J＝2.7Hz)，8.77(1H，d，J＝4.7Hz)，12.49(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：488(M+H)
实施例153
6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-4-[(吡啶-2-基氧基) 甲基]-1H-苯并咪唑
使用实施例150(步骤1)所得的醇化合物，按照与实施例5同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30-1.22(3H，m)，3.36(2H，q，J＝7.6Hz)，5.68(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97-6.95(1H，m)，7.12(1H，s)，7.37-7.34(2H，m)，7.51(1H，s)，7.62-7.60(1H，m)，7.85-7.83(1H，m)，7.97(1H，d，J＝8.6Hz)，8.35(1H，d，J＝7.8Hz)，8.43-8.42(1H，m)，8.49-8.48(1H，m)，8.70(1H，d，J＝5.1Hz)，12.27(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：488(M+H)
实施例154
1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑- 4-基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-酮
使用实施例150(步骤1)所得的醇化合物，按照与实施例10同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28-1.23(6H，m)，1.64-1.55(1H，m)，2.18-2.14(1H，m)，2.43-2.34(1H，m)，2.58-2.50(1H，m)，3.36(2H，q，J＝7.4Hz)，3.61(1H，m)，4.40(1H，d，J＝14,9Hz)，4.89(1H，d，J＝14.9Hz)，6.88(1H，s)，7.34-7.32(2H，m)，7.48(1H，s)，7.82-7.80(1H，m)，7.98(1H，d，J＝8.6Hz)，8.34(1H，d，J＝10.4Hz)，8.45-8.44(1H，m)，8.77-8.74(1H，m)，12.12(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：492(M+H)
实施例155
1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑- 4-基)甲基]-1H-咪唑-4，5-二甲腈
使用实施例150(步骤1)所得的醇化合物和4，5-二氰基咪唑，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，3.37(2H，q，J＝7.4Hz)，5.66(2H，s)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.49-7.47(1H，m)，7.99-7.97(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz)，8.22(1H，s)，8.42(1H，s，J＝8.2Hz)，8.47(1H，m)，8.64-8.63(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：511(M+H)
实施例156
1-{1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪 唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}乙酮
使用实施例150(步骤1)得到的醇化合物和3-乙酰基吡咯，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，2.36(3H，s)，3.35(2H，q，J＝7.4Hz)，5.55(2H，s)，6.57(1H，s)，6.67(1H，s)，6.80(1H，s)，7.12(1H，s)，7.36-7.32(2H，m)，7.48(1H，s)，7.88-7.86(1H，m)，7.97(1H，d，J＝8.6Hz)，8.42-8.39(2H，m)，8.60(1H，s)，10.95(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：502(M+H)
实施例157
1-{1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪 唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-2-基}乙酮
使用实施例150(步骤1)所得的醇化合物和2-乙酰基吡咯，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30-1.22(3H，m)，2.39(1H，s)，2.54(2H，s)，3.39-3.32(2H，m)，5.81(1H，s)，6.08(1H，s)，6.15-6.14(1/2H，s)，6.21-6.20(1/2H，s)，6.61(1/2H，s)，6.97-6.95(1H，m)，7.07-7.02(2H，m)，7.38-7.30(2H，m)，7.47(1/2H，s)，7.88-7.80(1H，m)，7.96-7.94(1H，m)，8.31(1H，d，J＝7.4Hz)，8.38-8.37(1/2H，s)，8.46-8.43(1H，m)，8.60-8.59(1/2H，m)，8.70-8.69(1/2H，s)，10.62(1/2H，brs)，11.61(1/2H，brs)
ESI-MASS(m/e)：502(M+H)
实施例158
1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑- 4-基)甲基]-5-甲基吡咯烷-2-酮
使用实施例150(步骤1)所得的醇化合物，按照与实施例9同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.21-1.20(3H，m)，1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，1.63-1.56(1H，m)，2.24-2.23(1H，m)，2.56-2.54(1H，m)，3.36-3.31(4H，m)，4.36(2H，s)，6.89(1H，m)，7.36-7.34(2H，m)，7.49(1H，s)，7.83-7.80(1H，m)，7.99(1H，d，J＝8.6Hz)，8.33(1H，d，J＝7.8Hz)，8.46-8.45(1H，m)，8.84-8.75(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：492(M+H)
实施例159
1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑- 4-基)甲基]-1H-咪唑-2-甲腈
使用实施例150(步骤1)所得的醇化合物，按照与实施例82同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDC13)δ：1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，3.36(2H，q，J＝7.4Hz)，5.72(2H，s)，6.95(1H，s)，7.14(1H，s)，7.18(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.40-7.38(1H，m)，7.46(1H，s)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，8.00(1H，d，J＝8.6Hz)，8.44-8.43(2H，m)，8.61-8.60(1H，m)，11.09(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：486(M+H)
实施例160
6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-4-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-吡 啶-2-基-1H-苯并咪唑
(步骤1)6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲醛和5-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲醛
使用实施例150(步骤1)所得的醇化合物，按照与实施例64(步骤1)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)(2-氟吡啶-3-基)甲醇或(5-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1 H-苯并咪唑-7-基)(2-氟吡啶-3-基)甲醇的合成
在-78℃下，向169μl二异丙胺的1ml四氢呋喃溶液中加入0.80ml正丁基锂(1.5M己烷溶液)，在冰冷却下搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂。在-78℃下，向其中加入103μl 2-氟吡啶，在该温度下搅拌3小时。在-78℃下，向上述反应液中加入130mg步骤1所得的醛化合物的2ml四氢呋喃溶液，在该温度下搅拌1小时左右。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，然后减压馏去溶剂，然后通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到106mg为橙色油状物的(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)(2-氟吡啶-3-基)甲醇。
(步骤3)6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-4-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑的合成
在室温下，向24mg步骤2所得的醇化合物的0.5ml氯仿溶液中加入8.2μl亚硫酰氯，搅拌30分钟，然后减压馏去溶剂，得到粗产物。向该粗产物的0.7ml三氟乙酸溶液中加入12mg锌，在100℃搅拌30分钟，回复至室温后进行Celite过滤(洗脱溶剂：氯仿、甲醇)，减压馏去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后减压馏去溶剂，通过薄层柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到3.5mg为白色固体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.6Hz)，3.35(2H，q，J＝7.6Hz)，4.25(1H，s)，4.46(1H，s)，6.86-6.82(1H，m)，7.10-7.08(2H，m)，7.35-7.32(2H，m)，7.87-7.85(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.6Hz)，8.10-8.04(1H，m)，8.43-8.40(2H，m)，8.62-8.60(1H，m)，10.53(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：490(M+H)
实施例161
1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑- 4-基)甲基]吡咯烷-2-酮
(步骤1)2-氨基-5-[{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯甲酸甲酯的合成
使用实施例4所得的6-(乙基磺酰基)-3-吡啶醇，按照与实施例70(步骤2-3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)5-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-3-硝基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯的合成
向5.5g 2-氨基-5-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯甲酸甲酯和2.4g吡嗪-2-甲酸的150ml吡啶溶液中加入4.71-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌6小时。减压馏去溶剂，加入氯仿，用0.25N盐酸水溶液、0.25N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压浓缩，从甲苯中结晶，滤取该晶体。减压干燥后得到5.6g为浅褐色晶体的标题化合物。
使用5.6g所得固体，按照与实施例70(步骤5)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到5.44g为浅褐色非晶态的标题化合物。
(步骤3)6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡嗪-2-基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯和5-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡嗪-2-基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的合成
向5.44g所得非晶的60ml乙酸溶液中加入3.1g铁，在80℃下搅拌40分钟。过滤后减压馏去溶剂，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去，从甲苯中结晶，滤取该晶体，减压干燥后得到4.0g为灰色晶体的标题化合物。
向4.0g所得晶体中加入80ml二甲基甲酰胺和80ml四氢呋喃，加温使其溶解。在水冷却下加入2.4ml 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯和476mg氢化钠(添加30％液体石蜡)，在室温下搅拌1小时。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/9)纯化，得到5.22g为黄色非晶的标题化合物。
(步骤4)(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡嗪-2-基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)甲醇和(5-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡嗪-2-基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基)甲醇的合成
使用5.22g所得甲酯化合物，按照与实施例34(步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到1.57g为黄色非晶的标题化合物。
(步骤5)1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮的合成
使用所得醇化合物，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，2.07-1.99(2H，m)，2.48(2H，t，J＝8.2Hz)，3.44-3.34(4H，m)，4.62(2H，s)，6.92(1H，m)，8.36(1H，m)，7.53(1H，m)，8.00(1H，d，J＝8.6Hz)，8.47-8.46(1H，m)，8.63-8.62(1H，m)，8.72-8.70(1H，m)，9.57(1H，d，J＝1.2Hz)，12.18(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：479(M+H)
实施例162
4-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡 啶-2-基-1H-苯并咪唑
使用2-氯吡啶，按照与实施例160(步骤2-3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30-1.21(3H，m)，3.35(2H，q，J＝7.4Hz)，4.34(1H，s)，4.57(1H，s)，6.80-6.78(1H，m)，7.15-7.13(1H，m)，7.46-7.31(3H，m)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86-7.85(1H，m)，7.97(1H，d，J＝8.6Hz)，8.40-8.29(3H，m)，8.61(1H，s)，10.63(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：506(M+H)
实施例163
6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-4-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-吡 啶-2-基-1H-苯并咪唑
(步骤1)(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]-1H-苯并咪唑-4-基)(3-氟吡啶-4-基)甲醇或(5-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]-1 H-苯并咪唑-7-基)(3-氟吡啶-4-基)甲醇的合成
在-20℃下，向154mg 4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷的1.5ml二乙醚溶液中加入0.92ml正丁基锂(1.5M、己烷溶液)，在该温度下搅拌1小时。再在-78℃下加入119μl 3-氟吡啶，在该温度下搅拌2小时。在-60℃下加入149mg6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲醛的2ml四氢呋喃溶液，在该温度下搅拌1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥后减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1-0/1)纯化，得到32mg为黄色油状物的标题化合物。
(步骤2)6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-4-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑的合成
按照与实施例160(步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.30-1.21(3H，m)，3.35(2H，q，J＝7.4Hz)，4.49(2H，s)，6.80(1H，s)，7.10(1H，s)，7.38-7.32(3H，m)，7.86(1H，t，J＝7.2Hz)，7.98(1H，t，J＝8.6Hz)，8.28-8.26(1H，m)，8.45-8.41(3H，m)，8.61-8.60(1H，m)，10.56(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：490(M+H)
实施例164
1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑- 4-基)甲基]-1H-吡咯-2-甲腈
使用2-氰基吡咯，按照与实施例150同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDC13)δ：1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，3.36(2H，q，J＝7.4Hz)，5.68(2H，s)，6.16(1H，s)，6.79-6.75(2H，m)，7.17-7.12(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.39-7.37(1H，m)，7.89-7.87(1H，m)，7.97(1H，d，J＝8.6Hz)，8.44-8.41(2H，m)，8.61-8.60(1H，m)，10.92(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：485(M+H)
实施例165
(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4- 基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇
使用3-氟吡啶，按照与实施例160(步骤2-3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.6Hz)，3.36(2H，q，J＝7.6Hz)，6.67(1H，s)，6.80(1H，s)，7.33-7,29(3H，m)，7.53-7.51(1H，m)，7.77-7.74(1H，m)，7.99(2H，d，J＝9.0Hz)，8.41-8.39(2H，m)，8.48-8.45(1H，m)，8.68-8.66(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：506(M+H)
实施例166
1-{1-{(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪 唑-4-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙酮
使用在实施例92(步骤1)中合成的2-乙酰基咪唑，按照与实施例150同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.4Hz)，2.78(2H，s)，2.91(1H，s)，3.50(2H，q，J＝7.4Hz)，5.99(2/3H，s)，6.24(4/3H，s)，7.03(2/3H，s)，7.12(1/3H，s)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.53-7.40(3H，m)，7.64(2/3H，s)，7.70(1/3H，s)，8.03-8.01(1H，m)，8.12-8.10(1H，m)，8.57-8.48(2H，m)，8.75-8.74(2/3H，m)，8.85-8.82(1/3H，m)，11.08(2/3H，s)，11.70(1/3H，s)
ESI-MASS(m/e)：503(M+H)
实施例167
4-[(3，5-二氟吡啶-4-基)甲基]-6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2- 吡啶-2-基-1H-苯并咪唑
使用3，5-二氟吡啶，按照与实施例160(步骤2-3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDC13)δ：1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，3.36(2H，q，J＝7.6Hz)，4.46(2H，s)，6.81(1H，s)，7.30(2H，m)，7.40-7.39(1H，m)，7.88(1H，t，J＝7.0Hz)，7.97(1H，d，J＝8.6Hz)，8.33(2H，s)，8.42-8.39(2H，m)，8.64-8.63(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：508(M+H)
实施例168
1-{1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪 唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-2-基}-2，2，2-三氟乙酮
使用2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯-2-基)-1-乙酮，按照与实施例150同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，3.35(2H，q，J＝7.4Hz)，6.05(2H，s)，6.29(1H，s)，6.73(1H，s)，7.09(1H，s)，7.39-7.37(1H，m)，7.58(1H，s)，7.89-7.86(1H，m)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，8.41-8.38(3H，m)，8.62-8,60(2H，m)，10.90(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：556(M+H)
实施例169
4-(2，6-二氟苄基)-6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-基-1H-苯 并咪唑
1HNMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，3.35(2H，q，J＝7.4Hz)，4.24(1H，s)，4.57(1H，s)，6.89-6.91(3H，m)，7.19-7.17(1H，m)，7.29-7.27(1H，m)，7.39-7.37(2H，m)，7.85-7.84(1H，m)，7.95(1H，d，J＝8.6Hz)，8.45-8.35(2H，m)，8.69-8.66(1H，m)，10.74(1H，s)
使用1，3-二氟苯，按照与实施例160(步骤2-3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
ESI-MASS(m/e)：507(M+H)
实施例170
1-{1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪 唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}乙酮
使用5-乙酰基吡唑盐酸盐，按照与实施例150同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.30-1.24(3H，m)，2.54(1H，s)，2.88(2H，s)，3.39-3.33(2H，m)，5.59(1H，s)，5.85(1H，s)，6.84-6.75(1H，m)，7.02(1H，s)，7.38-7.33(2H，m)，7.51-7.50(1H，m)，7.90-7.82(1H，m)，7.99-7.97(1H，m)，8.33(1H，d，J＝7.8Hz)，8.43-8.41(1H，m)，8.47-8.46(1H，m)，8.62-8.61(1H，m)，10.81(1/3H，s)，11.79(2/3H，s)
ESI-MASS(m/e)：503(M+H)
实施例171
1-[(6-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基- 1H-苯并咪唑-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮
向955mg 5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入1.54g 6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-醇、1.86g碳酸钾，在80℃下搅拌1小时。回复至室温，然后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥后减压馏去溶剂，得到1.38g为黄色固体的5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-硝基苯甲酸甲酯。
向700mg 5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-硝基苯甲酸甲酯的5ml甲醇、5ml四氢呋喃溶液中加入1.96ml 5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2.5小时。加入10％柠檬酸水溶液进行中和，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥后减压馏去溶剂，得到399mg为淡黄色的固体的5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-硝基苯甲酸。
向399mg上述羧酸的5ml四氢呋喃溶液中加入282mg N，N’-羧基二咪唑，在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，将上述反应液加入到219mg硼氢化钠的5ml水溶液中，搅拌20分钟。加入10％柠檬酸水溶液进行中和，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥后减压馏去溶剂，得到367mg为淡黄色固体的(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-硝基苯基)甲醇。
向367mg(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-硝基苯基)甲醇的5ml二甲基亚砜溶液中加入0.92ml三乙胺、530mg三氧化硫吡啶复合物，在室温下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥后减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1-3/7)纯化，得到174mg为黄色固体的5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-硝基苯甲醛。
向174mg上述化合物的4ml氯仿溶液中加入123mg 4-氨基丁酸盐酸盐、0.11ml三乙胺，在室温下搅拌30分钟，然后加入339mg三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌过夜。加入饱和食盐水，用氯仿萃取，将有机层干燥后减压馏去溶剂，得到210mg为淡黄色固体的1-(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-硝基苄基)吡咯烷-2-酮。
向210mg上述化合物的2ml二甲基亚砜、2ml甲醇溶液中加入599mg氯化锡二水合物。在80℃下加热搅拌90分钟。回复至室温，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，进行中和，滤除生成的盐，将滤液的有机层用水和饱和食盐水洗涤。干燥后馏去溶剂，得到144mg为黄色油状物的1-(2-氨基-5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}苄基)吡咯烷-2-酮粗产物。
在冰冷却下，向144mg 1-(2-氨基-5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}苄基)吡咯烷-2-酮的2ml氯仿溶液中加入0.33ml三乙胺、210mg吡啶甲酰氯，在室温下搅拌1小时。加入水，用氯仿萃取，将有机层干燥后除去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1-2/8)纯化，得到117mg为淡黄色固体的N-{4-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基}吡啶-2-甲酰胺。
向117mg N-{4-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基}吡啶-2-甲酰胺的3ml三氟乙酸溶液中加入126mg硝酸钾，在80℃下加热搅拌7小时。减压馏去三氟乙酸，然后加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥后减压馏去溶剂，得到122mg为浅褐色油状物的N-{4-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-硝基-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基}吡啶-2-甲酰胺。
向122mg上述化合物的1ml二甲基甲酰胺、1ml甲醇溶液中加入266mg氯化锡二水合物，在80℃下加热搅拌过夜。回复至室温，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤除生成的盐，将滤液的有机层用水、饱和食盐水洗涤。干燥后馏去溶剂，用薄层色谱(展开溶剂：氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到20mg为浅褐色固体的1-[(6-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮。
1HNMR(CDCl3)δ：2.03-1.98(2H，m)，2.48-2.46(2H，m)，2.66(3H，s)，3.39(2H，t，J＝7.2Hz)，4.62(2H，s)，6.90(1H，d，J＝2.3Hz)，7.34-7.31(2H，m)，7.50(1H，s)，7.82-7.80(1H，m)，8.01-7.99(1H，m)，8.33(1H，d，J＝7.4Hz)，8.53(1H，d，J＝2.7Hz)，8.76-8.75(1H，m)，11.99(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：468(M+H)
实施例172
4-[(2，4-二氯吡啶-3-基)甲基]-6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2- 吡啶-2-基-1H-苯并咪唑
使用3，5-二氯吡啶，按照与实施例160(步骤2-3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28-1.20(3H，m)，3.34(2H，q，J＝7.4Hz)，4.54(1H，s)，4.84(1H，s)，6.37(1H，s)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27-7.23(1H，m)，7.41-7.31(2H，m)，7.87-7.85(1H，m)，7.94(1H，q，J＝9.0Hz)，8.23-8.22(1H，m)，8.44-8.36(2H，m)，8.65-8.60(1H，m)，11.00(1H，s)
ESI-MASS(m/e)：540(M+H)
实施例173
4-(2，6-二氟苄基)-6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡嗪-2-基- 1H-苯并咪唑
在冰冷却下，向57mg实施例161(步骤4)所得的醇化合物的1.0ml四氢呋喃溶液中加入44μl三乙胺、16μl甲磺酰氯，在该温度下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥后减压馏去溶剂，得到67mg为黄色油状物的粗产物。
向67mg上述粗产物的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入27mg溴化锂，在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后将有机层干燥，减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1-2/8)纯化，得到32mg为黄色油状物的4-(溴甲基)-6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡嗪-2-基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑。
向31mg所得溴化合物的1.0ml二甲氧基乙烷溶液中加入5.9mg四(三苯膦)合钯，在50℃下搅拌10分钟。加入12mg(2，6-二氟苯基)硼酸、0.5ml乙醇、0.1ml碳酸钠水溶液(2M)，加热回流1.5小时。回复至室温，然后用氯仿萃取，将有机层干燥后减压馏去溶剂，得到39mg为黄色油状物的粗产物。
向39mg上述粗产物中加入0.7ml三氟乙酸，搅拌1小时。减压馏去过量的三氟乙酸，溶解于氯仿中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，然后除去溶剂，通过薄层色谱(展开溶剂：氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到13mg为黄色固体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，3.36(2H，q，J＝7.4Hz)，4.25(4/3H，s)，4.56(2/3H，s)，6.93-6.91(2H，m)，7.06-7.04(1H，m)，7.20-7.18(1H，m)，7.32-7.30(1H，m)，7.43(1H，s)，7.97(1H，d，J＝9.0Hz)，8.44(1H，d，J＝16.0Hz)，8.66-8.64(2H，m)，9.66-9.58(1H，m)，10.39(1/3H，s)，10.61(2/3H，s)
ESI-MASS(m/e)：508(M+H)
实施例174
6-(4-(乙基磺酰基)苯氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
使实施例19(步骤6)所得6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯与三氟乙酸反应，得到标题化合物。
实施例175
6-(4-(乙基磺酰基)苯氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
向2.3g实施例174中得到的甲酯化合物中加入10ml 1当量氢氧化钠水溶液，将反应液在50℃搅拌过夜。向反应液中加入4ml 3当量盐酸，滤取沉淀物，由此得到标题化合物。
实施例176
(6-(4-乙基磺酰基)苯氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇
向1.5g实施例175得到的甲酸的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入700mg1，1’-羰基二咪唑，在室温下将反应液搅拌15分钟。将反应液加入到1.5g硼氢化钠的5ml水溶液中，将反应液在室温下搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到为橙色固体的标题化合物。
实施例177
6-(4-(乙基磺酰基)苯氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲醛
向1.0g实施例176中得到的醇化合物的10ml二甲基亚砜溶液中加入5ml三乙胺、750mg吡啶三氧化硫，将反应液在室温下搅拌15分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到为橙色固体的标题化合物。
以下，使用参考例得到的苯酚化合物，按照与实施例174-177同样的方法、它们与常规方法的组合获得实施例178-实施例209的化合物。
实施例178
6-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
实施例179
6-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
实施例180
(6-(4-甲基磺酰基)苯氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇
实施例181
6-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲醛
实施例182
6-((6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸甲酯
实施例183
6-((6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸
实施例184
(6-((6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5- 基)甲醇
实施例185
6-((6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲 醛
实施例186
6 -((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸甲酯
实施例187
6-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸
实施例188
(6-((6-甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-基) 甲醇
实施例189
6-((6-甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲 醛
实施例190
6-(6-(5-甲基-(1，2，4)_二唑-3-基)-吡啶-3-基氧基)-2-吡啶-2-基-1H- 苯并咪唑-5-甲酸甲酯
实施例191
6-(6-(5-甲基-(1，2，4)_二唑-3-基)-吡啶-3-基氧基)-2-吡啶-2-基-1H- 苯并咪唑-5-甲酸
实施例192
(6-(6-(5-甲基-(1，2，4)_二唑-3-基)-吡啶-3-基氧基)-2-吡啶-2-基-1H- 苯并咪唑-5-基)甲醇
实施例193
6-(6-(5-甲基-(1，2，4)_二唑-3-基)-吡啶-3-基氧基)-2-吡啶-2-基-1H- 苯并咪唑-5-甲醛
实施例194
6-((6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸甲酯
实施例195
6-((6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸
实施例196
(6-((6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5- 基)甲醇
实施例197
6-((6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲 醛
实施例198
6-(4-乙基磺酰基)苯氧基)-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯 实施例199
6-(4-乙基磺酰基)苯氧基)-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
实施例200
(6-(4-乙基磺酰基)苯氧基)-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇
实施例201
6-(4-乙基磺酰基)苯氧基)-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲醛
实施例202
6-((6-乙基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸甲酯
实施例203
6-((6-乙基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸
实施例204
(6-((6-乙基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-5-基) 甲醇
实施例205
6-((6-乙基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲 醛
实施例206
6-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
实施例207
6-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
实施例208
(6-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇
实施例209
6-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲醛
实施例210
1-({5-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑- 6-基}甲基)吡咯烷-2-酮
使用参考例17中得到的4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯酚，按照与实施例102(步骤5)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.95(2H，m)，2.37(2H，m)，3.33(2H，m)，4.39(3H，s)，4.61(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7,20-7.60(1H，br)，7.38(1H，m)，7.65(1H，br)，7.87(1H，m)，8.08(2H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，d，J＝8.0Hz)，8.64(1H，d，J＝4.5Hz)
ESI-MASS(m/e)：467(M+H)
实施例211
1-[(2-(5-氟吡啶-2-基)-5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基] 氧基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]吡咯烷-2-酮
使用参考例18中得到的5-氟吡啶-2-甲酸，按照与实施例53同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.97(2H，m)，2.35(2H，m)，2.69(3H，s)，3.33(2H，m)，4.60(2H，s)，7.17(1/2H，s)，7.33(1H，m)，7.46(1/2H，s)，7.58(2H+1/2H，m)，7.76(1/2H，s)，8.03(1H，m)，8.40-8.60(3H，m)，10.5(1/2H，br)，10.8(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：486(M+H)
实施例212
(3S)-1-({6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-基} 甲基)-3-羟基吡咯烷-2-酮
(步骤1)(3S)-3-{[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧基}吡咯烷-2-酮的合成
在冰浴下，向500mg(2S)-4-氨基-2-羟基丁酸的5ml甲醇和4ml氯仿溶液中加入3.1ml三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M、己烷溶液)，搅拌过夜。减压馏去溶剂，得到503mg为白色固体的(3S)-3-羟基吡咯烷-2-酮。
冰浴下，向503mg(3S)-3-羟基吡咯烷-2-酮的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入570mg咪唑、947mg叔丁基二甲基甲硅烷基氯，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层，干燥。减压馏去溶剂，得到452mg为淡黄色油状物的标题化合物。
(步骤2)(3S)-1-({6-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-基}甲基)-3-羟基吡咯烷-2-酮
使用实施例19(步骤7)中得到的醇和步骤1中得到的(3S)-3-{[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧基}吡咯烷-2-酮，按照与实施例2同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，1.95(1H，s)，2.43(1H，s)，3.09(2H，q，J＝7.4Hz)，3.37-3.47(2H，m)，4.45-4.49(2H，m)，4.68(1H，m)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37-7.39(1H，m)，7.43(1H，s)，7.81-7.89(3H，m)，7.99(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8.0Hz)，8.60(1H，d，J＝4.1Hz)
ESI-MASS(m/e)：493(M+H)
实施例213
1-[(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3- 基]氧基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]吡咯烷-2-酮
使用参考例19中得到的5-甲氧基吡啶-2-甲酸，按照与实施例53同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.94(2H，m)，2.35(2H，m)，2.68(3H，s)，3.30(2H，m)，3.94(3H，s)，4.58(2H，m)，7.14(1/2H，s)，7.25-7.38(2H，m)，7.45(1/2H，s)，7.55(1/2H，s)，7.74(1/2H，s)，8.03(1H，m)，8.28-8.38(2H，m)，8.47(1/2H，m)，8.54(1/2H，m)，10.7(1/2H，m)，10.8(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：498(M+H)
实施例214
(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4- 基)乙腈
使用实施例150(步骤1)中得到的醇化合物，按照与实施例127同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，m)，3.37(2H，q，J＝7.4Hz)，4.27(2H，s)，7.16(2H，d，J＝13.3Hz)，7.35-7.39(2H，m)，7.87(1H，t，J＝7.8Hz)，8.01(1H，s)，8.39(1H，d，J＝7.8Hz)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz)，8.62(1H，s)，10.83(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：420(M+H)
实施例215
6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-4-[(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基) 甲基]-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑
使用实施例150(步骤1)中得到的醇化合物，按照与实施例140同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.26(3H，m)，2.56(3H，s)，3.33-3.38(2H，m)，4.28(1H，s)，4.59(1H，s)，6.91-7.00(1H，m)，7.31-7.37(2H，m)，7.45(1H，s)，7.85(1H，t，J＝8.6Hz)，7.97-8.01(1H，m)，8.37-8.44(2H，m)，8.59-8.61(1/2H，m)，8.68(1/2H，d，J＝4.7Hz)
ESI-MASS(m/e)：477(M+H)
实施例216
1-{2-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪 唑-4-基)甲基]苯基}乙酮
使用实施例150(步骤1)中得到的醇化合物，按照与实施例173同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(3H，q，J＝7.4Hz)，2.53(1H，s)，2.71(2H，s)，3.36(2H，q，J＝7.4Hz)，4.36(4/3H，s)，4.76(2/3H，s)，6.96(1H，d，J＝2.2Hz)，7.51(2H，dd，J＝10.3，4.6Hz)，7.61-7.68(5H，m)，7.79(1H，t，J＝8.6Hz)，7.98(1H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，d，J＝8.6Hz)，8.48(1H，d，J＝2.9Hz)，8.66(1H，d，J＝4.9Hz)，12.11(1H，brs)
ESI-MASS(m/e)：513(M+H)
实施例217
2-[(6-{6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基}氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑- 4-基)甲基]苄腈
使用实施例150(步骤1)中得到的醇化合物，按照与实施例173同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.22-1.29(3H，m)，3.30-3.37(2H，m)，4.45(2/3H，s)，4.68(4/3H，s)，6.79-6.81(1H，m)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，7.28-7.34(2H，m)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61-7.66(3H，m)，7.85(1H，t，J＝7.6Hz)，7.95(1H，d，J＝8.6Hz)，8.37-8.44(2H，m)，8.56(1H，d，J＝4.7Hz)，11.08(1/3H，brs)，11.26(2/3H，brs)
ESI-MASS(m/e)：496(M+H)
实施例218
6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-4-(2H-四唑-5-基 甲基)-1H-苯并咪唑
向116mg实施例214中得到的(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)乙腈的2ml甲苯溶液中加入41mg叠氮化钠、87mg三乙胺盐酸盐，在100℃下搅拌过夜。将反应液回复至室温，然后加入盐酸(1N)，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。减压馏去溶剂，得到121mg为黄色油状物的粗产物。
向121mg上述粗产物中加入0.7ml三氟乙酸，在室温下搅拌1小时。减压馏去过量的三氟乙酸，然后通过反相高效液相色谱(水/乙腈：90/10-10/90)纯化，得到14mg为白色固体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.29(3H，m)，3.37(2H，q，J＝7.4Hz)，4.68(2H，s)，7.07(1H，s)，7.33-7.36(2H，m)，7.48-7.50(1H，m)，7.98-8.00(2H，m)，8.44(2H，m)，8.69(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：463(M+H)
实施例219
2-[(6-{6-乙基磺酰基}吡啶-3-基}氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4- 基)甲基]苯甲酰胺
使用实施例150(步骤1)中得到的醇化合物，按照与实施例173同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.32-1.56(3H，m)，3.33-3.40(2H，m)，4.40(2H，s)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.42(5H，m)，7.48-7.50(2H，m)，7.76-7.80(2H，m)，7.97-8.01(1H，m)，8.47-8.48(1H，m)，8.63(1H，m)
ESI-MASS(m/e)：514(M+H)
实施例220
1-[羟基(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2- 基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]吡咯烷-2-酮
(步骤1)(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇的合成
使用由参考例6得到的6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶醇，按照与实施例19(步骤5)和实施例34(步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-6-甲醛的合成
向400mg步骤1中得到的醇化合物的5ml二甲基亚砜溶液中加入1.5ml三乙胺和796mg三氧化硫吡啶络合物，在室温下搅拌30分钟。加入水，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，用二乙醚-甲醇系结晶，得到183mg为淡黄色非晶态的标题化合物。
(步骤3)1-[羟基(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]吡咯烷-2-酮的合成
向8.7μl 2-吡咯烷酮的500μl N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入7mg碳酸钠。在80℃下边搅拌边加入10mg步骤2中得到的醛化合物，在80℃下搅拌过夜。减压馏去溶剂，将残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art 5744(Merck)、氯仿/甲醇＝5/1)纯化，得到1.0mg为淡黄色非晶态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：0.79-0.94(1H，m)，1.77-1.91(1H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.14-2.34(1H，m)，2.68(3H，s)，2.83-2.94(1H，m)，3.37-3.52(1H，m)，6.87-6.95(1H，m)，7.18(1Hx1/2，s)，7.33-7.46(2H，m)，7.50(1Hx1/2，s)，7.86-7.94(1H，m)，7.99-8.08(1H，m，1Hx1/2，s)，8.31(1Hx1/2，s)，8.36-8.46(2H，m)，8.60-8.72(1H，m)，10.58(1Hx1/2，brs)，10.86(1Hx1/2，brs)
ESI-MASS(m/e)：484(M+H)
实施例221
1-[(2-(5-氟吡啶-2-基)-5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基] 氧基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]吡咯烷-2-酮
使用参考例18中得到的5-氟吡啶-2-甲酸，按照与实施例53(步骤2-步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.97(2H，m)，2.35(2H，m)，2.69(3H，s)，3.33(2H，m)，4.60(2H，s)，7.17(1/2H，s)，7.33(1H，m)，7.46(1/2H，s)，7.58(2H+1/2H，m)，7.76(1/2H，s)，8.03(1H，m)，8.40-8.60(3H，m)，10.5(1/2H，br)，10.8(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：486(M+H)
实施例222
1-[(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3- 基]氧基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]吡咯烷-2-酮
使用参考例19中得到的5-甲氧基吡啶-2-甲酸，按照与实施例53(步骤2-步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.94(2H，m)，2.35(2H，m)，2.68(3H，s)，3.30(2H，m)，3.94(3H，s)，4.58(2H，m)，7.14(1/2H，s)，7.25-7.38(2H，m)，7.45(1/2H，s)，7.55(1/2H，s)，7.74(1/2H，s)，8.03(1H，m)，8.28-8.38(2H，m)，8.47(1/2H，m)，8.54(1/2H，m)，10.7(1/2H，m)，10.8(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：498(M+H)
实施例223
1-[(2-(5-甲基吡啶-2-基)-5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基] 氧基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]吡咯烷-2-酮
使用6-甲基吡啶-2-甲酸，按照与实施例53(步骤2-步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.95(2H，m)，2.33(2H，m)，2.60(3H，s)，2.68(3H，s)，3.32(2H，m)，4.58(2H，s)，7.10-7.35(2H+1/2H，m)，7.47(1/2H，s)，7.56(1/2H，s)，7.75(1H+1/2H，m)，8.03(1H，m)，8.19(1H，m)，8.47(1/2H，s)，8.54(1/2H，s)，10.9(1H，br)
ESI-MASS(m/e)：482(M+H)
实施例224
1-[(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3- 基]氧基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]吡咯烷-2-酮
使用6-甲基吡啶-2-甲酸，按照与实施例53(步骤2-步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.96(2H，m)，2.34(2H，m)，2.69(3H，s)，3.34(2H，m)，4.03(3/2H，s)，4.07(3/2H，s)，4.58(2/2H，s)，4.59(2/2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1/2H，s)，7.32(1H，m)，7.46(1/2H，s)，7.61(1/2H，s)，7.78(1H+1/2H，m)，7.96-8.06(2H，m)，8.46(1/2H，d，J＝2.9Hz)，8.54(1/2H，d，J＝2.5Hz)，10.5(1/2H，br)，10.6(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：498(M+H)
实施例225
6-{5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-6-[(2-氧代吡 咯烷-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}烟酸甲酯
使用5-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸，按照与实施例53(步骤2-步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.99(2H，m)，2.40(2H，m)，2.69(3H，s)，3.35(2H，m)，4.00(3H，s)，4.61(2H，s)，7.19(1/2H，s)，7.35(1H，m)，7.53(1/2H，s)，7.65(1/2H，s)，7.80(1/2H，s)，8.05(1H，m)，8.45(2H，m)，8.48(1/2H，d，J＝3.0Hz)，8.55(1/2H，d，J＝2.6Hz)，9.22(1H，m)，10.8(1/2H，br)，11.1(1/2H，br)
ESI-MASS(m/e)：526(M+H)
实施例226
1-[(2-(4-甲基吡啶-2-基)-5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基] 氧基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]吡咯烷-2-酮
使用4-甲基吡啶-2-甲酸，按照与实施例53(步骤2-步骤3)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.94(2H，m)，2.34(2H，m)，2.46(3/2H，s)，2.47(3/2H，s)，2.68(3H，s)，3.32(2H，m)，4.58(2/2H，s)，4.61(2/2H，s)，7.16(1/2H，s)，7.72(1H，d，J＝4.7Hz)，7.33(1H，m)，7.48(1/2H，s)，7.57(1/2H，s)，7.77(1/2H，s)，8.05(1H，m)，8.23(1/2H，s)，8.26(1/2H，s)，8.49(1H+1/2H，m)，8.55(1/2H，d，J＝2.7Hz)，10.8(1H，br)
ESI-MASS(m/e)：482(M+H)
实施例227
3-羟基-1-[(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶 -2-基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]吡咯烷-2-酮  三氟乙酸盐
(步骤1)3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-2-酮的合成
将5g dl-马来酸溶解于20ml乙酰氯中，在45℃下加热搅拌3小时。减压馏去乙酰氯，然后将粗产物溶解于30ml甲醇中，搅拌过夜。减压馏去溶剂，得到5.3g为淡黄色油状物的3-(乙酰氧基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸。在冰浴下，向5.3g 3-(乙酰氧基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸的25ml四氢呋喃溶液中加入10ml 10M硼烷-二甲硫络合物，在室温下搅拌24小时。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到5.1g为无色透明油状物的2-(乙酰基氧基)-4-羟基丁酸甲酯。
在冰浴下，向2.59g 2-(乙酰基氧基)-4-羟基丁酸甲酯的15ml氯仿溶液中加入6.1ml三乙胺和2.3ml甲磺酰氯，搅拌30分钟。向反应液中加入饱和食盐水，用氯仿萃取，干燥有机层。减压馏去溶剂，得到2.54g为浅褐色液体的2-(乙酰基氧基)-4-[(甲基磺酰基)氧基]丁酸甲酯。
向2.54g 2-(乙酰基氧基)-4-[(甲基磺酰基)氧基]丁酸甲酯的10ml二甲基甲酰胺的溶液中加入1.91g叠氮化钠，在70℃下加热搅拌8小时。将反应液回复至室温，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后干燥，减压馏去溶剂，得到2.70g为浅褐色油状物的2-(乙酰基氧基)-4-叠氮基丁酸甲酯。
向2.47g 2-(乙酰基氧基)-4-叠氮基丁酸甲酯的15ml甲醇溶液中加入2.53g碳酸钾、1ml水，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后干燥。减压馏去溶剂，得到591mg为橙色油状物的4-叠氮基-2-羟基丁酸甲酯。
向351mg 4-叠氮基-2-羟基丁酸甲酯的3ml四氢呋喃溶液中加入692mg三苯膦和8μl水，在室温下搅拌24小时，然后在50℃下加热搅拌过夜。减压馏去四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取，得到255mg为浅褐色油状物的3-羟基吡咯烷-2-酮。
在冰浴下，向255mg 3-羟基吡咯烷-2-酮的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入300mg咪唑、497mg叔丁基二甲基氯硅烷，搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤。将有机层干燥后得到370mg粗产物。其中，将208mg通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1-2/8)纯化，得到62mg为白色固体的标题化合物。
(步骤2)3-羟基-1-[(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐的合成
在冰浴下，向47mg实施例52(步骤2)中得到的醇的1ml四氢呋喃溶液中加入36μl三乙胺、14μl甲磺酰氯，搅拌30分钟。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后干燥。减压馏去溶剂，得到48mg为淡黄色油状物的粗产物。
冰浴下，向上述粗产物的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入62mg步骤1得到的3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-2-酮、11mg氢化钠(60％)，在室温下搅拌90分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层并干燥。减压馏去溶剂，然后通过薄层硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到38mg为黄色油状物的粗产物。
向20mg上述粗产物的0.2ml四氢呋喃溶液中加入83μl四丁基氟化铵(1.0M、四氢呋喃溶液)，在室温下搅拌过夜。减压馏去溶剂，然后加入0.7ml三氟乙酸，搅拌1小时。减压馏去过量的三氟乙酸，然后通过反相高效液相色谱(洗脱溶剂：水/乙腈＝9/1-1/9)纯化，得到6mg为无色透明油状物的标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：1.79-1.85(1H，m)，2.36(1H，m)，2.69(3H，s)，3.26-3.31(1H，m)，3.39(1H，d，J＝6.5Hz)，4.19(1H，t，J＝8.2Hz)，4.72-4.66(2H，m)，7.49(1H，s)，7.60-7.62(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)，7.85(1H，s)，8.11-8.16(2H，m)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz)，8.48(1H，d，J＝2.3Hz)，8.86(1H，d，J＝4.7Hz)
ESI-MASS(m/e)：484(M+H)
参考例1 4-(甲基磺酰基)苯酚的合成
在水浴中，向25g 4-羟基苯硫酚的250ml丙酮溶液中加入18.5ml甲基碘和28.7g碳酸钾，在室温下搅拌5小时。滤除盐，然后减压馏去溶剂，加入二乙醚，用2N氢氧化钠水溶液萃取。将所得的水层用6N盐酸水溶液制成酸性，用二乙醚萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到27.3g为淡黄色固体的4-(甲基硫烷基)苯酚。在水浴中，向27.3g 4-(甲基硫烷基)苯酚的130ml乙酸溶液中缓慢滴加67ml 30％过氧化氢水。滴加后缓慢升温至100℃，搅拌1小时。将反应液回复至室温，用饱和碳酸氢钠水中和。用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤。干燥后馏去溶剂，得到31.6g为淡黄色固体的标题化合物。
参考例2 4-(乙基磺酰基)苯酚的合成
使用乙基碘，按照与参考例1同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
参考例3 6-(甲基磺酰基)-3-吡啶醇的合成
向4.72g 3-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶的80ml二甲基亚砜溶液中加入6.6g双戊酰二硼(ビス(ピナコレ一ト)ジボロン)、5.9g乙酸钾和980mg(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)二氯化钯(II)二氯甲烷络合物，将反应液在80℃下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯和水，通过Celite滤除不溶物质，然后分离有机层。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。
在0℃下，向所得残余物的200ml四氢呋喃溶液中加入60ml 5当量氢氧化钠水溶液和30ml 30％过氧化氢水，将反应液在室温下搅拌过夜。将反应液用二乙醚稀释，用水洗涤。将水层用5当量盐酸制成酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物用氯仿和己烷的混合溶剂洗涤，得到1.17g为褐色固体的标题化合物。
参考例4 6-(乙基磺酰基)-3-吡啶醇的合成
使用3-氯-6-(乙基磺酰基)吡啶，按照与参考例3同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
参考例5 3-氯-4-(甲基磺酰基)苯酚的合成
向108ml甲磺酸中加入48.3ml亚硫酰氯，加热回流1小时。回复至室温，加入1，3-二氯苯和2.9ml三氟磺酸，在120℃下加热搅拌4小时。回复至室温，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤有机层，干燥后减压馏去溶剂。用己烷/乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到48.3g 2，4-二氯苯基甲砜。
向1g 2，4-二氯苯基甲砜的3ml的二甲基亚砜溶液中加入360mg氢氧化钾的1ml水溶液，在100℃下搅拌4小时。用1N盐酸水溶液制成酸性，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1-2/1)纯化，得到300mg 3-氯-4-(甲基磺酰基)苯酚。
参考例6 6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶醇三氟乙酸盐
(步骤1)6-溴-3-吡啶醇的合成
在冰冷却下，向200g 2，5-二溴吡啶的800ml四氢呋喃溶液中加入435ml异丙基溴化镁(2M四氢呋喃溶液)，在室温下搅拌1.5小时。冰冷却下加入214ml硼酸三异丙酯的200ml四氢呋喃溶液，在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，将反应液缓慢加入到160g氢氧化钠的2.5L水溶液中。加入1L水和1L己烷，萃取水层。冰冷却下，用1小时向该水层中缓慢加入150ml过氧化氢水(30％)，在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，用浓盐酸中和反应液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到130g标题化合物。
(步骤2)2-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶的合成
向129g所得6-溴-3-吡啶醇的1.3L四氢呋喃溶液中加入73ml甲氧基甲基氯，在内部温度不超过-10℃的条件下加入32g氢化钠(添加30％液体石蜡)。加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1-8/1)纯化，得到105g为无色油状物的标题化合物。
(步骤3)5-(甲氧基甲氧基)-2-吡啶甲腈的合成
向105g所得油状物的1100ml二甲基甲酰胺溶液中加入88.9g氰化锌和29.1g四(三苯膦)合钯(0)，在105℃下加热搅拌1小时。回复至室温，加入1.5L乙酸乙酯、1.2L水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥后减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝8/1-7/1-2/1)纯化，得到53.4g标题化合物。
(步骤4)6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶醇的合成
在冰冷却下，向41g所得产物的400ml乙醇溶液中加入35.4ml羟胺(50％水溶液)，在室温下搅拌30分钟。冰冷却下加入1L水，搅拌1小时。滤取生成的晶体，得到39.5g产物。
向39.5g所得晶体中加入200ml乙酸，在冰冷却下加入20.8ml乙酸酐，在室温下搅拌1小时。直接加热至70℃，搅拌过夜。减压馏去反应溶剂，向所得浅褐色固体中加入100ml三氟乙酸，在室温下搅拌3小时。减压馏去溶剂，加入己烷/乙酸乙酯＝20/1的混合溶剂，搅拌。滤取生成的固体进行干燥，得到57.1g为三氟乙酸盐形式的标题化合物。
参考例7 4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯酚
(步骤1)4-(甲氧基甲氧基)苄腈的合成
使用4-氰基-苯酚，按照与参考例6(步骤2)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
(步骤2)4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯酚
使用4-(甲氧基甲氧基)苄腈，按照与参考例6(步骤4)同样的方法、与其近似的方法或它们与常规方法的组合，得到标题化合物。
参考例8 1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-酮
(步骤1)1-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯的合成
向2g 4-碘苯酚的20ml氯仿溶液中加入2.33ml N，N-二异丙基乙胺和900μl甲氧基甲基氯，在室温下搅拌过夜。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.08g为无色油状物的标题化合物。
(步骤2)1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-酮的合成
向200mg由步骤1得到的化合物、70μl 2-吡咯烷酮的2ml 1，4-二_烷溶液中加入5μl乙二胺、14.5mg碘化铜(I)、321mg磷酸钾，在氮气氛下、在110℃下搅拌过夜。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯稀释，用Celite过滤除去不溶物质。用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇)纯化，得到174mg中间产物。
向80mg所得中间产物的1.0ml 1，4-二_烷溶液中加入250μl 4N盐酸/二_烷溶液和10μl水，在室温下搅拌2.5小时。浓缩后用氯仿共沸，将残余物用二乙醚固化，得到60.1mg为白色固体的标题化合物。
参考例9 1-(4-羟基苯基)吡啶-2(1H)-酮的合成
氮气氛下、115℃下，将200mg由参考例11(步骤11)得到的化合物、72mg 2-羟基吡啶、29mg碘化铜(I)、210mg碳酸钾、22mg(1R，2R)-(-)-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺的1ml甲苯溶液搅拌过夜。用氯仿稀释，然后用Celite过除去不溶物质，然后用水和饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇)纯化，得到163mg中间产物。
将80mg所得中间产物溶解于1.5ml 1，4-二_烷和500μl氯仿中，加入500μl 4N盐酸-二_烷溶液和10μl水，在室温下搅拌40分钟。浓缩后用氯仿共沸，用乙醚将残余物固化，得到65.6mg为白色固体的标题化合物。
参考例10 5-羟基吡啶-2-甲腈
通过将参考例6(步骤3)和(步骤4)组合进行合成。
参考例11 6-(甲氧基甲基)吡啶-3-醇
(步骤1)5-苄氧基-2-甲基吡啶的合成
将140g 3-羟基-6-甲基吡啶溶解于1.4L二甲基甲酰胺中，在冰冷却下加入178ml苄基氯，在室温下搅拌过夜。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝40/1→2/1)纯化，得到246.7g为橙色油状物的标题化合物。
(步骤2)[5-(苄氧基)吡啶-2-基]甲醇的合成
在冰冷却下，向246.7g所得油状物的2.8L氯仿溶液中加入335.8g间-氯过苯甲酸，搅拌1小时。将反应液用10％碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤。干燥后减压馏去溶剂，通过重结晶(己烷/乙酸乙酯)得到256.2g淡黄色晶体。
向266g所得晶体中加入600ml乙酸酐，缓慢升温，在120℃下搅拌20分钟。减压馏去溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝50/1→2/1)纯化，得到259g浅褐色油状物。
将259g所得油状物溶解于2L乙醇和500ml水中，加入80g氢氧化钠，加热回流30分钟。减压馏去溶剂，然后加入300ml水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。干燥后减压馏去溶剂，通过重结晶(二乙醚)得到142.2g为浅褐色晶体的标题化合物。
(步骤3)6-(甲氧基甲基)吡啶-3-醇的合成
将169g所得浅褐色晶体溶解于1.6L四氢呋喃中，在冰冷却下加入37.7g氢化钠(添加30％液体石蜡)，在室温下搅拌1小时。冰冷却下，缓慢滴加53.7ml碘甲烷，在室温下搅拌过夜。冰冷却下加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝60/1→2/1)纯化，得到162.7g橙色油状物。将91.4g所得油状物溶解于900ml乙醇中，加入13g10％披钯碳，在氢气氛下搅拌2小时。过滤后减压馏去溶剂，通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到53.0g为淡黄色晶体的标题化合物。
参考例12 6-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)吡啶-3-醇
按照European Journal of Pharmaceutical Science、第15卷、4号、367页-378页中所述的方法合成。
参考例13 6-(3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基)吡啶-3-醇
按照European Journal of Pharmaceutical Science、第15卷、4号、367页-378页所述方法合成。
参考例14 6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-醇
(步骤1)4-(苄氧基)-N-甲基苯甲酰胺的合成
向3g 4-苄氧基苯甲酸的60ml吡啶溶液中加入1.77g甲胺盐酸盐，再加入5.04g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌。反应终止后减压馏去溶剂，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。干燥后减压馏去溶剂，用氯仿/己烷结晶，通过过滤得到2.272g标题化合物。
(步骤2)6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-醇的合成
将1g所得晶体溶解于20ml甲苯中，加入0.36ml亚硫酰氯，在90℃下搅拌过夜。减压馏去溶剂，加入10ml乙腈和0.54g叠氮化钠、1.1ml氯三甲基硅烷，在室温下搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷→己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到0.75g中间产物。
将0.75g所得中间产物溶解于10ml乙醇中，加入30mg披钯碳，在氢气氛下、在室温下搅拌。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝5/1)纯化，得到0.24g晶体标题化合物。
参考例15 6-(1，3-_唑-4-基)吡啶-3-醇
(步骤1)4-(4-甲氧基苯基)-1，3-_唑的合成
向2g 2-溴-4’-甲氧基苯乙酮中加入10ml甲酰胺，在180℃下搅拌20分钟。回复至室温，然后用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷→己烷/乙酸乙酯＝7/3)纯化，得到0.76g标题化合物。
(步骤2)6-(1，3-_唑-4-基)吡啶-3-醇的合成
在冰冷却下，向0.76g所得化合物的8ml氯仿溶液中加入12ml 1M三溴化硼二氯甲烷溶液，搅拌4小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/1)纯化，得到0.36g标题化合物。
参考例16 6-(2-氟苯基)吡啶-3-醇的合成
向200mg参考例11(步骤1)中得到的1-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯的4ml四氢呋喃溶液中加入127mg 2-氟苯基硼酸、240mg碳酸钠的1ml水溶液、53.4mg双(三苯膦基)二氯化钯，在氮气氛下加热回流过夜。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯稀释，用Celite过滤除去不溶物质。用乙酸乙酯萃取，然后用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到135mg无色油状物。
向67mg所得无色油状物的3ml 1，4-二_烷溶液中加入750μl 4N盐酸-二_烷溶液和10μl水，在室温下搅拌3小时。浓缩后用氯仿共沸，得到53.7mg为白色固体的标题化合物。
参考例17 4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯酚的合成
按照European Journal of Pharmaceutical Science、第15卷、4号、367页-378页所述的方法合成。
参考例18 5-氟吡啶-2-甲酸的合成
(步骤1)2-氯-5-氟吡啶的合成
在冰冷却下，向5g 5-氨基-2-氯吡啶的50ml乙醇溶液中加入16.3ml42％四氟硼酸，然后缓慢滴加2.95g亚硝酸钠的10ml水溶液，搅拌10分钟。滤取生成的固体，得到9.9g黄色固体。向其中加入100ml庚烷，加热回流。反应结束后加入碳酸氢钠水，用二乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/氯仿)纯化，得到1.32g为淡黄色油状物的标题化合物。
(步骤2)5-氟吡啶-2-甲酸乙酯的合成
向1g 2-氯-5-氟吡啶的8ml二甲基甲酰胺和8ml乙醇溶液中加入1.57g碳酸钾和0.34g 1，3-双(二苯膦基)丙烷、加入0.17g乙酸钯，在一氧化碳气氛下、90℃下加热搅拌2小时。过滤反应液，用氯仿萃取滤液，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到0.97g为白色晶体的标题化合物。
(步骤3)5-氟吡啶-2-甲酸的合成
向0.44g 5-氟吡啶-2-甲酸乙酯的5ml四氢呋喃和2ml甲醇溶液中加入2.4ml 2.5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌15分钟。用10％柠檬酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到0.41g为白色晶体的标题化合物。
参考例19 5-甲氧基吡啶-2-甲酸的合成
将100mg由参考例18(步骤2)得到的5-氟吡啶-2-甲酸乙酯溶解于1ml二甲基甲酰胺和1ml甲醇中，加入163mg碳酸钾，在90℃下加热搅拌40分钟。用10％柠檬酸水溶液中和，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到46.5mg为白色晶体的5-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯。
将所得酯化合物溶解于0.5ml甲醇和0.5ml四氢呋喃中，加入0.52ml 1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2小时。用10％柠檬酸水溶液中和，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。干燥后减压馏去溶剂，得到17.2mg为白色晶体的标题化合物。
产业实用性
式(I)所示的本发明的芳氧基取代的苯并咪唑衍生物或其可药用的盐显示优异的葡糖激酶活化作用，因此在医药领域中可用于糖尿病、糖尿病并发症或肥胖的治疗和/或预防。

Claims (35)

1.式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
(式中，R1和R2各自独立，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基、氰基或低级烷氧基，
R3各自独立，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基、三氟甲基、低级烯基或氰基，
R4各自独立，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代)、氨基烷基(该氨基可被低级烷基取代)、烷酰基、羧基、低级烷氧基羰基或氰基，
Q表示碳原子、氮原子或硫原子(该硫原子可被一个或两个氧代基取代)，
R5和R6各自独立，表示氢原子、低级烷基、卤素原子、低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、烷酰基、甲酰基、芳基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基或者单-或二-低级烷基氨磺酰基，或者表示Q、R5和R6一起形成的
(A)5-6元脂族含氮杂环基(该基团中可以具有一个或两个双键)，该基团的环内可以具有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，除该杂原子之外还至少具有一个氮原子；
(B)5-6元芳族含氮杂环基，该基团的环内可具有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，除该杂原子以外至少具有一个氮原子；或者
(C)苯基，
该脂族含氮杂环基、芳族含氮杂环基或苯基表示下述基团：可以具有1-3个选自取代基组α的基团，和/或可以具有选自取代基组α的基团中可互相结合的基团结合而形成的3-6元环作为取代基，和/或可与式(A)所示的基团稠合的基团)，
(式中，
Figure A2005800456880003C2
表示单键或双键)，
X1、X2、X3和X4各自独立，表示碳原子或氮原子，
Z表示氧原子、硫原子或氮原子，
Ar表示可被1-3个选自取代基组β的基团取代的芳基和杂芳基，
A环表示式(III)所示的5-6元含氮杂芳环基：
Figure A2005800456880003C3
(式中，X表示碳原子)，
m表示1-6的整数，
n表示0-3的整数
p表示0-2的整数(X1-X4中的至少两个表示碳原子)，
q表示0或1)，
取代基组α：
氧代基、硫代基、低级烷基、低级烷氧基、烷酰基、甲酰基、羟基、羧基、三氟甲基、羟基烷基(该羟基中的氢原子可被低级烷基取代)、氰基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基和卤素原子；
取代基组β：
低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代)、低级烷基磺酰基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、氨基烷基(该氨基可被低级烷基取代)、烷酰基、羧基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基、单-或二-低级烷基氨磺酰基、低级烷氧基羰基、氰基、以及芳基或环内具有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的杂芳基(该芳基和杂芳基可具有一或两个选自取代基组γ的基团)；
取代基组γ：
低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、羟基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、烷酰基、氰基、以及单-或二-低级烷基氨基甲酰基。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，A环为噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、_唑基、异_唑基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基或嘧啶基。
3.权利要求1化合物或其可药用的盐，其中，A环为噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、_唑基、异_唑基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基或嘧啶基，且式(I)如下式(I-1)表示：
Figure A2005800456880004C1
(式中，各符号与前述相同)。
4.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，A环为噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、_唑基、异_唑基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基或嘧啶基，且式(I)如式(I-2)表示：
(式中，各符号与前述相同)。
5.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，A环为噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、_唑基、异_唑基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基或嘧啶基，且式(I)如式(I-3)表示：
Figure A2005800456880005C1
(式中，各符号与前述相同)。
6.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中，m为1-4。
7.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中，Z为氧原子或硫原子。
8.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中，Ar为可被选自取代基组β的基团取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
9.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中，R5和R6各自独立，为氢原子、低级烷基、卤素原子、低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、烷酰基或甲酰基。
10.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中，Q为氮原子。
11.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中，Q为碳原子。
12.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中，式(I-1)中的式(I-A)所示的基团
Figure A2005800456880005C2
是下式所示的基团：
Figure A2005800456880005C3
(式中，R11表示氢原子或低级烷基，其它符号与前述相同)。
13.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中，Q为氮原子，R5和R6为5-6元脂族含氮杂环基(该基团中可具有一或两个双键，该脂族含氮杂环基可被相同或不同的一或两个选自取代基组α1的基团取代)，该5-6元脂族含氮杂环基是上述氮原子、R5和R6一起形成的，环内可具有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，除该杂原子外还至少具有一个氮原子，m为1，Z为氧原子，Ar为苯基或吡啶基(该苯基或吡啶基可被一或两个相同或不同的选自取代基组β1的基团取代)，R1和R2各自独立，为氢原子或低级烷基，
取代基组α1：
氧代基、硫代基、低级烷基、低级烷氧基、烷酰基、卤素原子、氰基和单-或二-低级烷基氨基甲酰基；
取代基组β1：
低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代)、低级烷基磺酰基、烷酰基、羧基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基、单-或二-低级烷基氨磺酰基、低级烷氧基羰基或氰基、或者芳基或环内具有2-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的杂芳基(该芳基和杂芳基可具有一或两个选自取代基组γ的基团)。
14.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中，Q、R5和R6为5-6元芳族含氮杂环基或苯基，该5-6元芳族含氮杂环基由Q、R5和R6一起形成，至少具有一个氮原子(除该氮原子之外，环内可具有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子)，(该芳族杂环基或苯基可具有1-3的选自取代基组α2的基团)，Z为氧原子，Ar为苯基或吡啶基(该苯基或吡啶基可被一或两个相同或不同的选自取代基组β1的基团取代)，R1和R2各自独立，为氢原子或低级烷基，
取代基组α2：
羟基、低级烷基、低级烷氧基、烷酰基、卤素原子、氰基和单-或二-低级烷基氨基甲酰基；
取代基组β1：
低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代)、低级烷基磺酰基、烷酰基、羧基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基、单-或二-低级烷基氨磺酰基、低级烷氧基羰基或氰基、或者芳基或环内具有2-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的杂芳基(该芳基和杂芳基可以具有一或两个选自取代基组γ的基团)。
15.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为以下化合物：
1)1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-5-硫代-2-吡咯烷酮、
2)4-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吗啉-3，5-二酮、
3)3-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-チアゾラン-2，4-二酮、
4)3-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-チアゾラン-2-酮、
5)1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮、
6)1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-3-甲基-咪唑烷-2，5-二酮、
7)2-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}异噻唑烷-1，1-二氧化物、
8)3-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-2-_唑烷酮、
9)1-{[5-{[6-(乙基磺酰基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮、
10)1-[(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-2-吡咯烷酮、
11)N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)-N-甲基乙酰胺、
12)3-{[5-[4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-_唑烷-2，4-二酮、
13)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑、
14)5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑、
15)1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮、或
16)4-(2，6-二氟苄基)-6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑。
16.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为1-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-5-硫代-2-吡咯烷酮。
17.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为4-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吗啉-3，5-二酮。
18.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为3-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-チアゾラン-2，4-二酮。
19.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为3-{[5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-チアゾラン-2-酮。
20.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮。
21.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为1-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-3-甲基-咪唑烷-2，5-二酮。
22.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为2-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}异噻唑烷-1，1-二氧化物。
23.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为3-{[5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-2-_唑烷酮。
24.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为1-{[5-{[6-(乙基磺酰基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}吡咯烷-2，5-二酮。
25.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为1-[(5-{[6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-吡啶基]氧基}-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-2-吡咯烷酮。
26.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为N-({5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)-N-甲基乙酰胺。
27.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为3-{[5-[4-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)苯氧基]-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1，3-_唑烷-2，4-二酮。
28.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑。
29.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-6-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑。
30.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为1-[(6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮。
31.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)为4-(2，6-二氟苄基)-6-{[6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑。
32.药物组合物，该药物组合物含有用于II型糖尿病的治疗、预防和/或延缓发病的以下(1)-(3)：
(1)权利要求1-31中任一项的化合物或其可药用的盐，
(2)选自下述(a)-(h)的1或2种以上化合物：
(a)其它葡糖激酶活化剂、
(b)双胍、
(c)PPAR激动剂、
(d)胰岛素、
(e)促生长素抑制素
(f)α-葡糖苷酶抑制剂、
(g)胰岛素分泌促进剂、以及
(h)DP-IV抑制剂(二肽基肽酶IV抑制剂)，
(3)可药用的载体。
33.葡糖激酶活化剂，该葡糖激酶活化剂以权利要求1-31中任一项的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
34.糖尿病的治疗和/或治疗药，该糖尿病的治疗和/或治疗药以权利要求1-31中任一项的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
35.肥胖症的治疗和/或预防药，该肥胖症的治疗和/或预防药以权利要求1-31中任一项的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
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