KR100788579B1 - 헤테로시클릭 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산의 에난티오머 A의 신규 염 및 그의 용매화물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약학적 조성물, 및 치료요법에서의 그의 용도, 특히 NMDA 수용체 결합체에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항하는 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
에난티오머, 메글루민염, NMDA, 흥분성 아미노산

Description

헤테로시클릭 유도체 {Heterocyclic Derivatives}
본 발명은 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산의 에난티오머 A의 신규 염 및 그의 용매화물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약학적 조성물, 및 치료요법에서의 그의 용도, 특히 NMDA 수용체 결합체에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항하는 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 화합물 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산은 특히, WO 99/64411(생리학적으로 허용되는 그의 염에 대한 것이고 보다 구체적으로 본원에서 에난티오머 A로 불리는 화학식 I의 화합물의 에난티오머 및 그의 나트륨염이 기재되어 있음)에 기재되어 있다.
Figure 112002017860402-pct00001
7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀 린카르복실산의 에난티오머 A는 특히 NMDA 수용체 결합체의 강력한 길항제이고, 의약으로 사용하기 위해서는, 화합물을 대량으로 제조시 용이한 단리, 및 환자에게 투여시 허용되는 생성물로의 용이한 제형화에 적합한 형태로 제조할 필요성이 있다. 이러한 요구조건은 에난티오머 A 또는 그의 나트륨염에 의해 충분히 총족되지 않는다.
본 발명자들은 대량으로 사용하기에 적합한 방법을 통해 에난티오머 A의 메글루민염을 순수한 형태로 쉽게 제조하고 단리할 수 있으며, 요구되는 고순도 및 우수한 안정성을 나타내는 상기 염을 편리하게 수득할 수 있으므로, 상기 에난티오머 A의 메글루민염이 환자에게 투여하기 위한 제약학적 조성물의 제조에 요구되는 엄격한 기준을 총족시킬 수 있다는 것을 발견하였다..
따라서, 본 발명은 화학식 I의 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산의 에난티오머 A의 메글루민염 또는 그의 용매화물 (예를 들어, 수화물) (이하, 본 발명의 화합물로 부름)을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산의 에난티오머 A의 메글루민염을 결정 형태로 제공한다.
보다 구체적으로, 한 실시양태에 따라, 본 발명은 2 세타 (θ) 값으로 나타낸 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산의 에난티오머 A의 메글루민 염의 수화 결정 형태 (이하, 형태 1으로 부름)를 제공한다.
Figure 112002017860402-pct00002
본 발명의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은 2 세타 (θ) 값으로 나타낸 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산의 에난티오머 A의 메글루민염의 또다른 결정 형태 (이하, 형태 2로 부름)를 제공한다.
Figure 112002017860402-pct00003
본 발명의 화합물은 1종 이상의 결정 형태로 수득할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태 또는 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 흥분성 아미노산 길항제이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 NMDA 수용체 결합체와 관련된 스트리크닌 (strychnine)-비감수성 글리신 결합 부위에 작용하는 강력한 길항제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 NMDA 수용체 결합체의 강력한 길항제이다. 그러므로, 이 화합물은 신경독성 손상 또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 뇌졸 중이 뒤따르는 신경독성 손상, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌허혈, 뇌 혈관경련, 저혈당증, 기억상실증, 저산소증, 무산소증, 분만 질식 심장마비의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 헌팅톤병; 알쯔하이머 노인성 침해; 근위축성 측삭 경화증; 글루타르산 혈증 (Glutaric Acidaemia) 타입; 다발성-경색 침해; 간질 발작 중적 (status epilecticus); 타박성 손상 (예를 들어, 척추 손상 및 두개 손상); 바이러스 감염에 의해 유도된 신경퇴행 (예를 들어, AIDS, 뇌척수염); 다운증후군; 안구 신경퇴행 (예를 들어, 녹내장); 간질; 정신분열증; 우울증; 편두통; 군발성 두통 및(또는) 긴장성 두통을 비롯한 두통; 불안증; 동통 (예를 들어, 염증성 동통 및 신경병증성 동통); 신경성 방광염; 과민성 장 증후군 및(또는) 내장 통각과민증; 구토; 과민성 방광 장애; 알코올, 코카인, 오피에이트, 니코틴 (예를 들어, 금연) 벤조디아제핀으로부터 발생되는 금단 증상 및 오피오이드 (즉, 몰핀)에 의해 유도된 내성 억제를 비롯한 약물 중독증과 같은 만성 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다.
NMDA 수용체 결합체에 존재하는 스트리크닌-비감수성 글리신 결합 부위에서의 본 발명의 화합물의 효능 및 선별 작용은 통상적인 시험 방법을 사용하여 용이하게 측정할 수 있다. 따라서, 스트리크닌-비감수성 글리신 결합 부위에서 결합하는 능력은 문헌 (Kishimoto H et al., J Neurochem 1981, 37, 1015-1024)의 방법을 이용하여 측정하였다. 스트리크닌-비감수성 글리신 결합 부위에 대한 본 발명의 화합물의 작용 선별성은 공지된 다른 이온친화성 흥분성 아미노산 수용체의 연구에서 확인되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 카인산 (카이네이트) 수용체, a-아미 노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸-프로프리온산 (AMPA) 수용체 또는 NMDA 결합 부위에 대한 친화성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다.
문헌 (Chiamulera C et al., Psychopharmacology (1990), 102, 551-552)의 방법을 이용하여 본 발명의 화합물이 마우스에서 NMDA에 의해 유도된 경련을 억제하는 것을 밝힐 수 있다.
본 발명의 화합물의 신경보호 활성은 문헌 (Chiamulera C. et al., European Journal of Pharmacology, 216 (1992) pp. 335-336)에 기재된 방법을 이용하여 마우스의 중간 뇌동맥 폐색 표본에서 입증할 수 있다.
본 발명의 화합물이 금염 후 니코틴으로부터 생기는 금단 증상을 완화시키는 능력은 문헌 (C. Chiamulera et al., Arch. Pharmacol., 358, 1998)에 기재된 방법을 이용한 니코틴 유도 재발의 종래 시험에서 입증할 수 있다.
본 발명의 화합물이 동통을 억제하는 능력은 문헌 (Dubuisson and Dennis, Pain, 1977, 4: 161-174; J. J. Bennett and J. K Xue, Pain, 1988, 41, 87-107)에 기재된 것과 같은 통상적 진통제 스크린에서 입증할 수 있다.
본 발명은 치료요법에 사용하기 위한, 특히 NMDA 수용체 결합체에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항하는 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 NMDA 수용체 결합체에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항하는 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 측면에 따라, 본 발명은 NMDA 수용체 결합체에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항할 필요가 있는 환자에게 길항량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, NMDA 수용체 결합체에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항하는 방법을 제공한다.
당업자는 본원에서의 치료라는 말이 확립된 질환 또는 증상의 치료뿐만 아니라 예방도 포함하는 것으로 이해할 것이다.
또한, 치료에 사용하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 양이 치료할 증상의 성질, 투여 경로, 및 환자의 연령과 상태에 따라 다를 것이고, 궁극적으로 주치의의 재량에 달려 있을 것임을 이해할 것이다. 그러나, 일반적으로 성인 인간 치료에 사용되는 투여량은 투여 경로에 따라 전형적으로 1일 당 2 내지 800 mg일 것이다.
따라서, 비경구 투여의 경우, 1일 투여량은 전형적으로 20-100 mg, 바람직하게는 60-80 mg일 것이다. 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 전형적으로 200-800 mg, 예를 들어, 400-600 mg일 것이다.
원하는 투여량은 편리하게 단회 투여할 수 있거나, 적당한 간격, 예를 들어, 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 분할 투여량으로 분할 투여할 수 있다.
치료에 사용할 경우 본 발명의 화합물을 가공하지 않은 화합물 그대로 투여할 수 있지만, 활성 성분을 제약학적 제제로 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 제약학적으로 허용되는 그의 담체, 및 임의로, 다른 치료 및(또는) 예방 성분을 포함하는 제약학적 제제를 제공한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과 상용가능하다는 의미에서 "허용되어야" 하고 그의 수 용체에게 유해하지 않아야 한다.
본 발명의 조성물은 특히, 경구, 협측, 비경구, 흡입 또는 통기, 이식 또는 직장 투여를 위해 제형화된 형태로 본 발명의 화합물을 포함한다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐제는 결합제, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸쓰, 전분 또는 폴리비닐피롤리돈의 점액; 충전제, 예를 들어, 락토스, 슈가, 미세결정성 셀룰로스, 옥수수-전분, 인산칼슘 또는 소르비톨; 활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 또는 습윤제, 예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당분야에 잘 공지된 방법에 따라 코팅할 수 있다. 경구용 액상 제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용하기 전에 물 또는 다른 적당한 비히클로 용해할 수 있는 건조 생성물로서 제공할 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/슈가 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방; 유화제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노-올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어, 아몬드 오일, 분별화 코코넛 오일, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 알코올; 계면활성제, 예컨대, 폴리소르베이트 또는 시클로덱스트린과 같은 기타 물질과 같은 용해제; 및 방부제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 아스코르브산과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 조성물은 좌약제, 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌약제로 제형화할 수도 있다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화한 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 주사 또는 연속 관주에 의한 비경구 투여를 위해 제형화할 수 있다. 주사용 제제는 앰플, 또는 방부제가 첨가되어 있는 다회 투여용 용기로 함유된 단위 투여 형태로 제공할 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 비히클 또는 수성 비히클 중의 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용하기 전에 적당한 비히클, 예를 들어, 병원체가 없는 멸균수로 용해시킬 수 있는 분말 형태일 수 있다.
흡입 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적당한 추진제를 사용하여 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 프리젠테이션 형태로 편리하게 전달한다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정할 수 있다.
별법으로, 흡입 또는 통기 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어, 락토스 또는 전분과 같은 적당한 담체와 본 발명의 화합물의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 예를 들어, 젤라틴으로 구성된 캡슐 또는 카트리지, 또는 흡입기 또는 통기기와 함께 사용되어 분말을 투여할 수 있는 발포제 팩에 함유된 단일 투여 형태로 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 데포 제제로서 제형화할 수도 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적당한 중합체 물질 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 잘 용해되지 않는 유도체, 예컨대, 잘 용해되지 않는 염으로서 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 0.1 내지 99%의 활성 성분, 바람직하게는 정제 및 캡슐제의 경우 30-95%, 액상 제제의 경우 3-50%를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 에난티오머 A (I) 용액을 비양성자성 용매 (즉, 아세톤, 테트라히드로푸란)과 같은 적당한 용매 또는 에탄올과 같은 알카놀 중의 메글루민으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 결정 형태로 제조하는 방법을 제공한다.
따라서, 수화 결정 형태 (형태 1)의 본 발명의 화합물은 에탄올 중의 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산의 에난티오머 A 용액을 물에 용해된 메글루민으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응은 결정 형태 2의 본 발명의 화합물이 없는 환경 하에 실온에서 수행한다.
결정 형태 2는 물과 혼합가능한 유기 역용매와 물의 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 결정화시킴으로써 수득할 수 있다. 결정화에 사용하기에 적합한, 물과 혼합가능한 유기 역용매에는 알카놀 (예를 들어, 에탄올, IMS (에탄올/메탄올 95/5) 또는 이소프로파놀), 아세톤 및 아세토니트릴이 포함된다. 특히 바람직한, 물과 혼합가능한 유기 역용매는 에탄올 또는 아세톤이다.
편리하게는, 결정화 공정은 역용매를 물에 용해된 본 발명의 화합물 용액에 첨가함으로써 수행한다.
상기 공정의 추가 실시양태에서, 결정 형태 2는 적당한 유기 용매의 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 결정화시킴으로써 수득할 수 있다. 따라서, 형태 2는 본 발명의 화합물을 적당한 유기 용매 (즉, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈)에 용해시킨 후, 알카놀 (예를 들어, 에탄올, IMS (에탄올/메탄올 95/5), 또는 이소프로파놀)과 같은 적당한 유기 역용매 또는 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 톨루엔 또는 아세토니트릴)로 처리함으로써 수득할 수 있다. 상기 공정은 20-45℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 에난티오머 A는 WO 99/64411 (본 명세서에 포함되는 것으로 함)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 에난티오머 A는 하기 화학식 II의 화합물을 순수한 형태의 페룰산 에스터라제로 입체선별적 효소 가수분해시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002017860402-pct00004
상기 식에서, R은 카르복실 보호기이다.
이 반응에 사용하기에 적합한 카르복실 보호기 R에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 아릴메틸기, 예컨대, 벤질, 니트로벤질 또는 트리틸과 같은 C1-4 알킬이 포함된다. 반응은 적당한 수성 완충제 (즉, 시트레이트, 포스페이트 완충제 또는 CaCl2)의 존재 하에 DMSO, 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 필요한 경우, Tween-80과 같은 용해제를 상기 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 다른 방법에서, 효소는 고정시킬 수 있고, 반응은 메틸 tert-부틸 에테르 또는 tert-아밀 알코올과 같은 본질적으로 "순수한" 물-포화 유기 용매 중에서 수행한다.
순수한 형태의 페룰산 에스터라제를 사용한, 화학식 II의 화합물의 입체선별적 효소 가수분해는 신규하고 본 발명의 다른 측면을 나타낸다.
본 발명은 화학식 II의 화합물을 순수한 형태의 페룰산 에스터라제로 입체선별적 효소 가수분해하여 수득한 화학식 I의 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산의 에난티오머 A로부터 상기 화학식 I의 에난티오머 A의 메글루민염 또는 그의 용매화물이 제조되는 경우, 상기 에난티오머 A의 메글루민염 또는 그의 용매화물까지 포함한다.
메글루민은 시판되고 있다 (Aldrich).
중간체 및 실시예에서 달리 명시하지 않는 한: 융점 (m.p.)은 갈렌캄프 (Gallenkamp) m.p. 장치 상에서 측정하고 보정하지 않는다. 모든 온도는 ℃를 말한다. 양성자 자기 공명 (1H-NMR) 스펙트럼은 500 MHz에서 기록하고, 화학적 쉬프트는 내부 표준으로 사용된 Me4Si로부터의 ppm 다운필드 (downfield) (d)에서 기록하고, 단일선 (s), 이중선 (d), 이중선으로 된 이중선 (dd), 삼중선 (t), 사중선 (q) 또는 다중선 (m)으로 정한다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 (Merck AG Darmstaadt, Germany) 상에서 수행하였다. DBU = 1,8-디아조비시클로[5,4,0]운데크-7-엔. 본 발명의 화합물의 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 샘플을 회절계 (Θ/Θ각측정기, 신틸레이션 계수기 및 그래파이트 단색화장치가 장착된 시멘 D5005 X-선 회절계)에 로딩함으로써 수득한다. 회절계는 하기 계기 파라미터를 사용하여 셋팅하였다:
계기 파라미터
단색 방사 : Cu - 1.54056/1.54439
2Θ범위 : 2O -40O 2Θ
전압/전류 발생기 : 40kV/50mA
단계 크기 : 0.02O 2Θ
단계 당 시간 : 2 초-1
회전 : 작동 중
발산/역산란 슬릿 : 변화가능함
샘플 홀더 : 백그라운드가 적은 플레이트 상의 둥근 공동 (cavity).
얻은 스펙트럼은 데이타 평가 소프트웨어 EVA3.0을 사용하여 분석하였다. 에난티오머 A는 절대적 입체화학구조가 결정되지 않은 단일 에난티오머를 말한다.
중간체 1
(±)-에틸 2-(5-클로로-2-요오도아닐리노)-4-펜테노에이트
에틸 글리옥실레이트 (톨루엔 중의 50% 용액, 14.6 ml) 및 MgS04 (2 g)을 무수의 톨루엔 (150 ml) 중의 2-요오도 4 클로로 아닐린 (9.1g) 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 환류하였다. 이어서, 상기 현탁액을 여과하고 높은 진공 하에 50℃에서 1.5시간 동안 농축하여 건조하였다. 생성된 갈색 오일을 -78℃까지 냉각시킨 디클로로메탄 (150 ml)에 용해시키고, 주사기를 통해 TiCl4 (99.995% 순도, 4 ml)를 첨가하였다. 현탁액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 15분에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음으로, 알릴트리부틸틴 (17 ml)을 첨가하고 1시간 동안 반응을 진행시켰다. 흑색 용액을 200 ml의 에틸 아세테이트에 붓고 NH4Cl (2 x 150 ml)의 포화 용액으로 먼저 세척한 후, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득한 후, 이 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산, 이어서 시클로헥산/에틸아세테이트 98/2)로 정제하여 표제 화합물 (10.4 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112002017860402-pct00005
중간체 2
(±)-에틸 2-(5-클로로-2-요오도아닐리노)-4-옥소부타노에이트
디클로로메탄 (150 ml) 중의 중간체 1 (5.2 g) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 투명한 용액이 벽돌-적색이 될 때까지 상기 용액에 오존을 버블링시켰다. 투명한 용액이 벽돌-적색이 되는 시점에서, 오존의 유입을 중단하고 용액을 수분간 질소로 퍼지시켰다. 트리페닐 포스핀 (7.1 g)을 첨가하고 온도를 조절하지 않으면서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 용액을 200 ml의 에틸 아세테이트에 붓고, NH4Cl (2 x 150 ml)의 포화 용액으로 먼저 세척한 후, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득한 후, 이 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (2.4 g)을 수득하였다.
Figure 112002017860402-pct00006
중간체 3
(±) E-에틸 2-(5-클로로-2-요오도아닐리노)-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴) 부타노에이트 (3a); (±)-Z-에틸 2-(5-클로로-2-요오도아닐리노)-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴) 부타노에이트 (3b)
트리부틸 (2-옥소-1-페닐피롤리딘-1-일)포스포늄 브로마이드 (3. 7 g) 및 DBU (13 ml)을 실온에서 아세토니트릴 (100 ml) 중의 중간체 2 (2.4 g) 용액에 첨가하고, -20℃에서 밤새 교반하였다. 조 용액을 200 ml의 에틸 아세테이트에 붓고, NH4Cl (2 x 150 ml)의 포화 용액으로 먼저 세척한 후, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 3a/3b 화합물의 4/1 혼합물로서 조 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 3a (2.16 g) 및 3b (0.5 g)를 수득하였다.
중간체 3a
Figure 112002017860402-pct00007
중간체 3b
Figure 112002017860402-pct00008
중간체 4
(±)-에틸 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실레이트
트리에틸아민 (248 ml), 트리페닐포스핀 (7.4 g) 및 PdCl2 (2.52 g)을 톨루엔 (5.2 리터) 중의 중간체 3b (370 g) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 20-25℃로 냉각시키고, 톨루엔 (2.6 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 8% (3x5.2 리터) 및 물 (5.2 리터)로 세척하였다. 유기층을 셀라이트 패드 상에서 여과하고 톨루엔 (1 리터)으로 세척한 후, 진공 (T=50℃; P=60 mbar) 하에 6.31 리터까지 증발시켰다. T=20-25℃로 냉각시킨 후, 이소옥탄 (5.2 리터)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 침전물을 2시간 30분 동안 교반한 후, 여과하고, 톨루엔/이소옥탄 1/1 혼합물 (1.85 리터)로 세척하였다. 황색 고상물을 진공 하에 T=40℃에서 18시간 동안 건조하여 황색 고상물 (210 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112002017860402-pct00009
실시예 1
7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산의 에난티오머 A의 (-)메글루민염 (형태 2)
방법 A
리파제 아마노 AP12 (아스퍼질러스 니게르 (Aspergillus niger) 리파제) 16.5 g을 15℃에서 교반 용기에 함유된 0.1 M 시트레이트 완충액 360 ml에 현탁하였다. 27.5 g의 중간체 4를 20℃에서 190 ml의 디메틸술폭사이드에 용해시키고, 이 용액을 격렬히 교반되고 있는 용기에 넣었다. 이 혼합물을 37℃에서 24시간 동안 교반하고, 27.5 g의 필터 에이드 (Dicalite)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 0.2 M의 수성 염산 275 ml를 첨가한 후, 혼합물을 +6℃로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 이 필터 케이크를 건조하기 전에 0.2 M의 수성 염산 140 ml 및 물 140 ml로 세척하였다. 이렇게 수득한 건조된 필터 케이크 (55 g)를 20℃에서 660 ml의 아세톤으로 추출한 후, 220 ml의 아세톤으로 여과 세척하였다. 메글루민 (0.2 g/ml) 수용액 33 ml를 여액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 현탁액을 분해하고 고상물을 여과하고 275 ml의 아세톤으로 세척하였다. 건조한 후, 조 표제 화합물을 황색 고상물 (16.2 g)로서 수득하였다. 그 다음, 이 조 화합물 4 g을 50℃에서 가열함으로써 110 ml의 물에 용해시킨 후, 10 ml의 EtOH을 첨가하였다. 20℃에서 분해한 후, 고상물을 여과하고 건조하여 황색 고상물 (3.75 g) (융점: 186℃)로서 정제된 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물 (5 mg)을 D2O/DMSO 95/5 혼합물 1 ml에 용해시켰다.
Figure 112002017860402-pct00010
방법 B
0.1 M의 시트르산 수용액 (412 ml)과 0.1 M의 트리소딕 시트레이트 디히드레이트 수용액 (196 ml)을 재킷 반응기 내로 혼합하여 수득한, 35℃로 가온한 0.1 M의 소듐 시트레이트 완충액에 페룰산 에스터라제 효소 수용액 (농도 = 40 mg/ml) (19.6 ml) 및 디메틸 술폭사이드 (98 ml)를 첨가하였다. 디메틸 술폭사이드 (270 ml) 중의 중간체 4 (49 g) 용액을 생성된 용액에 첨가하였다. 그 다음으로, 이 혼합물을 37-38℃에서 24시간 동안 교반하였다.
20℃로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 2-부타논 (1470 ml)으로 2회 추출 하고, 유기층을 6% 염화나트륨 수용액 (2 x 980 ml) 및 25% 염화나트륨 수용액 (392 ml)으로 세척한 후, 2-부타논 (490 ml)을 추가로 첨가한 다음, 용매를 대기압 하에서 200 ml의 잔류 부피까지 증발시켜 제거하였다. 그 다음, 아세톤 (1323 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고 20% 메글루민 수용액 (60 ml)을 상기 혼합물에 적가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고 아세톤 (490 ml)으로 세척하고 진공 하에 40℃에서 대략 16시간 동안 건조하여 황색 고상물 (26.9 g)로서 조 표제 화합물을 수득하였다.
26.8 g의 조 표제 화합물을 55℃에서 물 (107.2 ml)에 용해시키고 여과한 후, 45℃로 냉각시켰다. 이어서, 교반하면서 아세톤 (268 ml)을 적가하고, 이 혼합물을 표제 화합물로 시딩하였다. 그 다음으로, 아세톤 (402 ml)을 추가로 첨가하고, 생성된 슬러리를 20℃에서 1시간 동안, 그리고 2℃에서 2시간 동안 교반한 후, 고상물을 여과하고 아세톤 (134 ml)으로 세척하고 진공 하에 40℃에서 대략 16시간 동안 건조하여 표제 화합물 (23 g) (융점: 185-187℃)을 수득하였다.
Figure 112002017860402-pct00011
실시예 2
7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산의 에난티오머 A의 (-)메글루민염 (형태 1)
(-)-소듐 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실레이트 (2.5 g)를 에틸 아세테이트 (75 ml)에 현탁하고, 1.5 N의 수성 HCl (25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 건조하여 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린-2-카르복실산을 백색 포말 (2.3 g)로서 수득하였고, 이 백색 포말을 질소 하에 23℃에서 에탄올 (69 ml)에 용해시킨 후, 물 (5.3 ml) 중의 메글루민 (1.25 g) 용액을 20분 동안 첨가하였다. 이 현탁액을 질소 하에 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과하고 40℃에서 20시간 동안 건조하였다 (3.0 g; 융점: 112℃).
Figure 112002017860402-pct00012
X-선 분말 회절 데이타는 하기 표 2에 기재되어 있다.
Figure 112002017860402-pct00013
제형예
A. 캡슐제/정제
활성 성분 20.0 mg
전분 1500 32.5 mg
미세결정성 셀룰로스 200.O mg
크로스카멜로스 소듐 6.O mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
활성 성분을 다른 부형제와 혼합하였다. 혼합물을 사용하여 젤라틴 캡슐을 충전시키거나 적당한 펀치를 사용하여 혼합물을 압착하여 정제를 형성하였다. 통상적인 기술 및 코팅제를 사용하여 정제를 코팅하였다.
B. 정제
활성 성분 20.0 mg
소르비톨 200.0 mg
미세결정성 셀룰로스 70.O mg
포비돈 25.0mg
크로스카멜로스 소듐 6.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
활성 성분을 락토스, 미세결정성 셀룰로스 및 크로스카멜로스 소듐 일부와 혼합하였다. 혼합물을 적당한 용매 (즉, 물)에 분산시킨 후 포비돈으로 과립화하였다. 건조 및 분쇄 후 과립을 남은 부형제와 혼합하였다. 적당한 펀치를 사용하여 혼합물을 압착할 수 있고, 통상적인 기술 및 코팅제를 사용하여 정제를 코팅할 수 있다.
C. 볼루스
활성 성분 0.1 - 32 mg/ml
트로메타몰 1.0 - 5.O mg/ml
총 부피가 총 1 ml가 되도록 하는 양의 주사용 물
제제를 고무 마개 및 플라스틱/금속 밀봉덮개 (바이알의 경우에만)가 있는 유리 앰플 또는 바이알 및 주사기에 포장할 수 있다.
D. 관주액
활성 성분 0.01 - 3.2 mg/ml
트로메타몰 0.2 - 1.O mg/ml
총 부피가 100 ml가 되도록 하는 양의 5% 덱스트로스 주사액
제제를 유리 바이알 또는 플라스틱 백에 포장할 수 있다.
약리학적 활성 투여량의 본 발명의 화합물을 마우스에게 투여한 경우 어떠한 부작용도 관찰되지 않았다.

Claims (8)

  1. (-) 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산의 에난티오머 A의 메글루민염.
  2. 2θ 각도 및 d 스페이싱으로 나타낸 하기 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정 형태의 제1항에 청구된 화합물.
    Figure 112007016392103-pct00014
  3. 2θ 각도 및 d 스페이싱으로 나타낸 하기 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, (-) 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산의 에난티오머 A의 메글루민염의 결정 형태 화합물.
    Figure 112007059427457-pct00015
  4. 아세톤 또는 테트라히드로푸란인 비양성자성 용매, 에탄올, 또는 에탄올과 물의 혼합물에서 (-) 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산을 혼합하는 것을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 청구된 화합물의 제조 방법.
  5. 에탄올, 에탄올/메탄올 95/5 및 이소프로판올로부터 선택된 알카놀, 아세톤 및 아세토니트릴을 비롯한 물과 혼합가능한 유기 용매와 물의 혼합물, 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈으로부터 (-) 7-클로로-4-(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산의 메글루민염을 결정화시키고,
    에탄올, 에탄올/메탄올 95/5 및 이소프로판올로부터 선택된 알카놀을 비롯한 유기 역용매, 또는 아세톤, 테트라히드로푸란 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 톨루엔 및 아세토니트릴로부터 선택된 비양성자성 용매로 처리하는 것을 포함하는,
    제3항에 청구된 결정 형태 화합물의 제조 방법.
  6. 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 포함하는, 알코올, 코카인, 오피에이트, 니코틴, 벤조디아제핀으로부터 발생되는 금단 증상 및 오피오이드에 의해 유도된 내성 억제를 비롯한 약물 중독증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
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