CN1325488C - 杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸立体异构对映体A的新盐及其溶剂合物，其制造方法，含该盐的药物组合物，以及在治疗上的用途，特别是用于拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体配合物影响的药物。

Description

杂环衍生物
本发明涉及7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的对映异构体A的新盐或其溶剂合物，其制备方法，含该化合物的药物组合物以及其在治疗中的应用，尤其是，用作拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体配合物作用的药物。
在WO 99/64411中特别描述化学式(1)的化合物7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸，该文献还涉及其生理上可接受的盐，更特别地，它描述了化学式(1)化合物的对映异构体，这里涉及对映异构体A及其钠盐。
Figure C0081687500041
7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的对映体A是NMDA受体配合物的特别有效的拮抗物，对其在药物中的应用，需要使该化合物适宜于在大规模生产中制成易于分离并易于配制成向患者给药的可接受的产品形式。通过对映异构体A或其钠盐，这些需要求不易于满足的。
已经发现对映异构体A的葡甲胺盐易于制备，以及通过适于大规模生产使用的方法而宜于以纯的形式分离，所述盐能以所需的高纯度和优良稳定性而方便地制得，因此，可达到制备向患者给药的药物组合物中所需要的严格标准。
因此，本发明提供化学式(1)表示的7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的对映异构体A的葡甲胺盐或其溶剂合物(例如水合物)(以下称为本发明的化合物)。
特别是，本发明提供一种晶形的7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2-3-4-四氢-2-喹啉羧酸的对映异构体A的葡甲胺盐。
更特别是，按照一个实施方案，本发明提供一种水合物晶形的7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸(下面称作晶型1)的对映异构体A的葡甲胺盐，其特征是，用2θ值表示的X射线粉末衍射图如下：
2θ角
4.356     18.641    22.993
11.263    18.725    23.681
11.659    20.546    25.043
12.757    21.362    25.598
12.877    22.234    26.823
13.962    22.379    28.753
15.482    22.801
17.242    22.921
按照本发明的另一实施方案，提供另一种晶形的7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的对映异构体A的葡甲胺盐(下面称作晶型2)，其特征是，用如下的2θ值表示的X射线粉末衍射图：
2θ角
5.480     19.553    25.225
8.233     20.505    25.802
10.942    21.939    26.484
15.299    22.787    27.524
16.424    23.154    27.865
16.658    23.381    28.547
19.116    24.194    38.345
本发明的化合物能制得一种以上的晶形。这可以理解为本发明包括所有这些形式或其混合物。
本发明的化合物是一种兴奋性氨基酸拮抗剂。更详细地说，它在缔合有NMDA受体配合物的马钱子碱不灵敏的甘氨酸的结合部位上是一种有效的拮抗剂。因此，它是NMDA受体配合物的有效拮抗剂。因而该化合物可用于治疗或预防神经毒性损伤或神经变性疾病。从而该化合物有用于治疗神经毒伤害，由此可治疗大脑中风、血栓中风、出血性中风、大脑缺血、大脑血管痉挛、低血糖、遗忘证、缺氧、缺氧症、围产期窒息、心跳停止。本发明化合物可用于治疗慢性神经变性疾病，例如，杭廷顿舞蹈病、阿尔茨海默老年性痴呆症、肌萎缩性侧索硬化症、戊二酸血症、多发性硬化性痴呆症、癫痫症状(status epilecticus)、挫伤性损伤(例如，脊髓损伤和头部损伤)、病毒感染诱发的神经变性(例如，艾滋病、脑病)、唐氏综合症、眼神经变性(例如，青光眼)、癫痫、神经分裂症、抑郁症、偏头痛、头痛包括群集性头痛及/或紧张性头痛、焦虑症、疼痛(例如炎性疼痛和神经性疼痛)、神经原性膀胱障碍、过敏性大肠综合症及/或内脏营养过度、呕吐、刺激性膀胱失调、药物依赖性，包括因酒精、可卡固、阿片、尼古丁(例如吸烟停止)、苯并二氮杂，以及类阿片(即吗啡)诱发的耐药量的抑制等的脱瘾症状。
本发明化合物在NMDA受体配合物上存在的马钱子碱不灵敏的甘氨酸结合位点的有效作用和选择性作用，可使用一般的试验方法易于测定。因此，在马钱子碱不灵敏的甘氨酸结合位点的结合能力使用Kishimoto H等人的方法进行测定(J.Neurochem 1981，37，1015～1024)。本发明化合物对马钱子碱不灵敏的甘氨酸位点作用的选择性，在其他离子移变已知的兴奋性氨基酸受体的研究中已被证实。因而发现本发明化合物对于红藻氨酸(红藻氨酸盐)受体，a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑-丙酸(proprionic acid)(AMPA)受体或在NMDA结合位点，显示小的或没有亲合性。
已发现本发明的化合物，使用Chiamulera C等人的方法(Psychopharma-cology(1990)，102，551～552)，可以在鼠中抑制NMDA诱发的惊厥。
本发明化合物的神经保护活性，使用Chiamulera C.等人描述的方法(European Jounal of Pharmacology，216(1992)pp.335～336)，在鼠的大脑中动脉闭塞性制剂中得到证实。
本发明的化合物对减轻因停止吸烟的尼古丁脱瘾症状的能力可使用C.Chiamulera等人描述的方法(Arch.Pharmacol.，358，1998)在测定尼古丁诱导复发的一般试验中得到证实。
本发明化合物抑制疼痛的能力可通过Dubuisson和Dennis所述的方法(Pain，1977，4：161-174)；J.J.Bennett和J.K.Xue(Pain，1988，41，87-107)，在通常的镇痛药筛选中证明。
本发明也提供本发明化合物用于治疗的用途，特别是作为拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体配合物的作用的药物的用途。
本发明也提供本发明化合物在制备用于拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体配合物的作用的药物中的用途。
根据另一方面，本发明也提供一种用于拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体配合物作用的方法，包括对需要的病人给药拮抗量的本发明化合物。
本领域技术人员可以理解，这里所涉及的治疗延伸到预防以及治疗所给定的疾病和症状。
还要理解用于治疗所需的本发明化合物的用量是随着要治疗的症状的性质、给药的途径以及患者的年龄和症状而改变，并最后由主治医师判断。然而通常所用剂量，对成人治疗一般为每天2～800mg，这决定于给药途径。
用于非肠胃给药的每天剂量，一般是20～100mg，优选的是每天60～80mg。对于口服给药，每天剂量一般是200～800mg，例如每天400～600mg。
一般情况下，所希望的剂量可以是单次剂量，或者以适当的间隔，例如每天2次、3次、4次或更多次的亚剂量分几次给药。
当它可用于治疗时，本发明的化合物可以以原化学物质给药，优选以药物制剂的活性组分存在。
本发明进一步提供含有本发明化合物的药物制剂，包含本发明化合物和一种或多种药物可接受的载体，以及任选的其他治疗及/或预防的组分。载体必须是“可以接受的”，即在某种意义上能与制剂中的其他组分相容并对其接受者没有损害。
本发明组合物包括那些特别是配制成口服、口含、胃肠外、吸入或吹入、植入或直肠给药的剂形。
用于口服给药的片剂和胶囊可以含有一般的赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶、淀粉粘胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂，例如土豆淀粉或淀粉甘醇酸钠，或者增湿剂，例如月桂基硫酸钠。片剂可按照现有技术中熟知方法进行包衣。口服液体制剂的形式可以是，例如含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者可以呈干产品存在，在使用前，用水或其他合适的载体进行配制。这种液体制剂可以含有一般的添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或加氢的食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水的载体(可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油酯、丙二醇或乙醇；增溶剂，例如表面活性剂，如聚山梨醇酯或其他试剂，例如环糊精；以及防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或者抗坏血酸。组合物还可以制成栓剂，例如，含有一般的栓剂基质，如可可脂或其他的甘油酯。
为了口含给药，组合物可以以通常方式制成片剂或锭剂。
本发明的组合物可配制成通过注射或连续的输注而非胃肠给药的制剂。用于注射的制剂，可以以安瓿形式制成单位剂量，或者含防腐剂的多剂量的容器。组合物可以制成悬浮剂，溶液或在油中或在水性载体中的乳化液，并可含有配制用试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者活性成分可制成粉末形式以在使用前用合适的载体，如无菌的、无热原的水配制。
对通过吸入法给药，本发明化合物可由加压容器以气溶胶喷雾剂形式输送，并使用适宜的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体，或由喷雾器输送。在加压气溶胶情况下，剂量单位可由配置的阀门输送计量量而确定。
或者，对通过吸入或吹入法给药，本发明化合物可以制成干粉组合物，例如，所述化合物和适当的载体，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以用单位剂量的形式提供，例如，明胶胶囊或药筒，或者，泡罩封装，由该封装粉末可借助于吸入器或吹入器而给药。
本发明的组合物也可以制成长效制剂。这种长效制剂可以通过注入(例如皮下或肌肉内)给药，或者肌肉注射。例如，本发明的化合物以微溶的衍生物，例如以微溶盐的形式可用适当的聚合物或疏水性物质(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制。
本发明的组合物可以含有0.1～99％的活性成分，对片剂和胶囊来说，一般为30～95％，而对液体制剂，则为3～50％。
本发明的另一目的是提供一种制造本发明化合物的方法。
因此，在一个实施方案中本发明的化合物可通过在适当的溶剂，例如在非质子传递溶剂(即丙酮、四氢呋喃)或链烷醇，例如乙醇中，用葡甲胺处理对映异构体A(1)的溶液而制备。
本发明还提供一种制造晶形的本发明化合物的方法。
把7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的对映异构体A的乙醇溶液，用溶解在水中的葡甲胺进行处理，制备水合物晶形(晶型1)的本发明化合物。
反应是在室温下并在无本发明晶形2化合物的环境中进行。
晶形2可通过使本发明的化合物从水和水可混溶的有机的抗溶解剂(antisoloent)的混合物中进行结晶得到。
用于结晶的合适的水可混溶的有机抗溶解剂包括链烷醇(即乙醇，IMS(乙醇/甲醇95/5)或异丙醇)、丙酮或乙腈。
一种特别适宜的水可混溶的有机抗溶解剂是乙醇或丙酮。
一般情况下，结晶方法是通过往本发明化合物的水溶液中添加抗溶解剂而进行。
在所述的方法的另一个实施方案中，晶形2可通过从适当的有机溶剂混合物中使本发明的化合物结晶而得到。
因此，晶形2可以通过使本发明的化合物溶于适宜的有机溶剂(即N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中，接着，用适当的有机抗溶解剂，例如链烷醇(例如，乙醇，IMS(乙醇/甲醇95/5)或异丙醇)或者一种非质子传递溶剂(例如，丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或乙腈)进行处理而得到。
该方法最好在20～45℃的温度范围内进行。
化学式(1)表示的化合物对映异构体A可按照本文作为参考的WO99/64411所述的方法制备。
在优选的实施方案中，化学式1化合物的对映异构体A，可用纯的阿魏酸酯酶使式(II)的化合物进行立体选择性酶催水解作用而制备。
Figure C0081687500101
式中R是羧基保护基团。
用于该反应的合适的羧基保护基团R包括C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基或芳甲基，例如苄基、硝基苄基或三苯甲基。
一般情况下，反应在有适当的含水缓冲剂(即，柠檬酸，磷酸盐缓冲剂或CaCl2)存在下，在非质子传递溶剂，例如DMSO、四氢呋喃中进行。必要时，可添加加溶剂如Tween-80到反应混合物中。
在另一个方法中，可以固定上述酶，而反应实质上在“纯的”水饱和的有机溶剂，例如甲基叔丁醚或叔戊醇中进行。
用纯的阿魏酸酯酶使式(II)的化合物进行立体选择性酶催水解作用是新的，并且是本发明的另一方面。
在由式1的立体异构光学对映体制备时，本发明延伸到式(1)表示的7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的立体异构光学对映体A的葡甲胺盐或其溶剂化物，而式1的立体异构光学对映体A是采用纯的阿魏酸酯酶，使式(II)的化合物进行立体选择性酶催水解作用而制得。
葡甲胺是可商购的(Aldrich)。
除非另有说明，在中间体和实施例中：熔点(m.p)是在Gallenkamp熔点测定装置上测定的并未进行修正。所有温度以℃表示。质子核磁共振光谱(1H-NMR)在500MHz下进行记录，从用作内标的Me4Si，以ppm的低磁场(d)记录化学位移，以及指定单峰(s)、双重峰(d)、双二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。在硅胶(Merck AG Dormstaadt，Germany)上进行柱色谱法分析。DBU＝1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯。
本发明化合物晶形的X-射线粉末衍射图是通过使样品加入衍射计而获得的(Siemens D5005 X射线衍射计，装有θ/θ测角计、闪烁计数器和石墨单色仪)。所用的衍射计，具有下列仪器参数：
仪器参数
单色仪辐射：Cu-1.54056/1.54439
2θ范围：2°～40°2θ
发生器电压/电流：40kV/50mA
步长：0.02°2θ
每步时间：2秒-1
旋转：有
发散/防散射狭缝：可变
样品夹：处于低背景板上的圆底模槽。
采用数据评价软件EVA3.0分析所得到的光谱。
涉及单一对映异构体的对映异构体A的绝对立体化学结构没有测定。
中间体1
(±)-2-(5-氯-2-碘苯胺基)-4-戊烯酸乙基酯
往2-碘-4-氯苯胺(9.1g)的无水甲苯(150ml)溶液中添加乙醛酸乙酯(甲苯中的50％溶液，14.6ml)和MgSO4(2g)，使得到的悬浮液回流过夜。然后，将其过滤，在高真空下于50℃浓缩干燥1.5小时。把得到的棕色油溶解在冷却至-78℃的二氯甲烷(150ml)中，并通过注射器添加TiCl4(纯度99.995％，4ml)。把悬浮液于-78℃搅拌15分钟，然后，在再次冷却至-78℃前，加温到室温15分钟。添加烯丙基三丁基锡(17ml)，然后，使反应进行1小时。把黑色的溶液注入200ml乙酸乙酯内，并首先用饱和的NH4Cl溶液洗涤(2×150ml)，然后，用水和盐水洗涤。干燥有机相，浓缩，得到粗产品，用柱色谱法(环己烷，然后环己烷/乙酸乙酯98/2)纯化粗产品，得到无色油状的标题化合物(10.4g)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)7.57(d，1H)，6.49(dd，1H)，6.45(dd，1H)，5.79(m，1H)，5.25(dd，1H)，5.24(dd，1H)，4.83(d，1H)，4.25(q，2H)，4.13(m，1H)，2.66(m，2H)，1.30(t，3H)
中间体2
(±)-2-(5-氯-2-碘苯胺基)-4-氧代丁酸乙基酯
把中间体1(5.2g)的二氯甲烷(150ml)溶液冷却至-78℃，将臭氧鼓入其中，直至清亮的溶液变成砖红色。这时，停止臭氧流，用氮气清洗溶液几分钟。添加三苯基膦(7.1g)，再继续搅拌1.5小时，不必控制温度。把得到的溶液注入200ml乙酸乙酯中并首先用饱和的NH4Cl溶液(2×150ml)洗涤，然后，用水和盐水洗涤。把有机相干燥和浓缩，得到粗产品，用柱色谱(环己烷/乙酸乙酯80/20)进行纯化，得到无色的油状标题化合物(2.4g)。
1NMR(DMSO)δ(ppm)9.80(t，1H)，7.57(d，1H)，6.55(d，1H)，6.51(dd，1H)，4.99(d，1H)，4.46(m，1H)，4.24(q，2H)，3.08(m，2H)，1.28(t，3H)
中间体3
(±)E-2-(5-氯-2-碘苯胺基)-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)丁酸乙基酯(4a)；
(±)-Z-2-(5-氯-2-碘苯胺基)-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)丁酸乙基酯(4b)
在室温往中间体2(2.4g)的乙腈(100ml)溶液中添加中间体3(3.7g)和DBU(13ml)，于-20℃连续搅拌过夜。把粗制溶液注入200ml乙酸乙酯中并先用饱和的NH4Cl溶液(2×150ml)洗涤，然后用水和盐水洗涤。有机相干燥、浓缩，得到4a/4b化合物的4/1混合物粗产物。用柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯80/20)进行纯化，得到无色油状标题化合物4a(2.16g)和4b(0.5g)。
中间体3a
1NMR(CDCl3)δ(ppm)7.72(d，2H)，7.56(d，1H)，7.38(t，2H)，7.16(t，1H)，6.6(m，1H)，6.50(dd，1H)，6.49(d，1H)，4.88(d，1H)，4.26(m，3H)，3.87(t，2H)，2.79(m，4H)，1.30(t，3H)
中间体3b
1NMR(CDCl3)δ(ppm)7.69(d，2H)，7.52(d，1H)，7.38(t，2H)，7.17(t，1H)，6.47(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.98(m，1H)，5.00(d，1H)，4.22(m，2H)，4.13(m，1H)，3.84(t，2H)，3.2-3.6(m，2H)，2.85(m，2H)，1.26(t，3H)
中间体4
(±)-7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3-4-四氢-2-喹啉羧酸乙基酯
往中间体3b(370g)的甲苯(5.21)溶液中添加三乙胺(248ml)、三苯基膦(7.4g)和PdCl2(2.25g)。把得到的溶液加温至100℃并搅拌2小时。将悬浮液冷却至20～25℃并添加甲苯(2.6ml)。
把反应混合物用8％的NH4Cl(3×5.2升)和水(5.2升)洗涤。有机层用硅藻土填料过滤，用甲苯洗涤(1升)，然后，将其真空蒸馏(T＝50℃，P＝60mbar)达到6.3升。在冷却至T＝20～25℃后，用30分钟滴加异辛烷(5.2升)。搅拌沉淀2.5小时，然后过滤，用甲苯/异辛烷(1/1)混合物(1.85升)洗涤。将黄色固体于真空且T＝40℃下干燥18小时，得到黄色固体的标题化合物。
m.p.160～162℃
1NMR(DMSO3)：7.72(m，2H)；7.39(m，2H)；7.20(d，2H)；7.1 5(m，2H)；6.96(dd，1H)；6.74(d，1H)；6.57(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.21(m，1H)；4.02(m，1H)；3.93(m，1H)；3.82(m，1H)；3.69(m，1H)；3.20(m，1H)；2.92(m，2H)；2.92(m，2H)；0.93(t，3H)。
实施例1
(-)7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸对映异构体A葡甲胺盐(晶型2)
方法A
于15℃的搅拌容器中，把16.5g Lipase Amano AP12(黑曲霉脂酶(Aspergillus niger lipase))悬浮在360ml的0.1M柠檬酸缓冲液(pH＝3)中。
在20℃把27.5g中间体4溶于190ml二甲亚砜中，在剧烈搅拌下把该溶液添加至所述的容器里。混合物在37℃搅拌24小时并在冷却到20℃的反应混合物中添加27.5克助滤剂(Dicalite)。添加275ml 0.2M盐酸水溶液后，把该混合物冷却至+6℃，然后过滤。
滤饼用140ml 0.2M盐酸水溶液和140ml水洗涤，然后干燥。
于20℃，用660ml丙酮萃取这样得到的干滤饼(55g)，然后，过滤并用220ml丙酮洗涤。往滤液中添加33ml葡甲胺的水溶液(0.2g/ml)。消化这样得到的悬浮液，滤出固体并用275ml丙酮洗涤。在干燥后，得到粗制的呈黄色固体的标题化合物(16.2g)。
然后，通过在50℃加热，把这样粗制化合物4g溶于10ml水中，添加110ml乙醇。在于20℃消化后，滤出固体，并干燥，得到呈黄色固体的纯的标题化合物(3.75g)，m.p.186℃。
标题化合物(5mg)溶于1ml的D2O/DMSO95/5的混合物中。
1H-NMR(D2O/DMSO95/5)δ(ppm)7.44(2H，d)，7.37(2H，t)，7.19(1H，t)，7.16(1H，d)，6.66(1H，d)，6.58(1H，dd)，3.96(1H，m)，3.78-3.50(8H，m)，3.46(1H，dd)，3.99(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.05(1H，d)，3.02(2H，m)，2.64(3H，s).
[α]D＝-321.7；λ＝598nm；20℃，浓度mg/ml 0.12％，溶剂＝甲醇。
方法B
向在夹套反应器中在35℃加热的由0.1M的柠檬酸水溶液(412ml)和0.1M的柠檬酸三钠二水合物的水溶液(196ml)混合所制得的0.1M柠檬酸钠缓冲液中添加酶阿魏酸酯酶的水溶液(19.6ml)(浓度＝40mg/ml)和二甲基亚砜(98ml)。往得到的溶液中添加中间体4(49g)的二甲亚砜(270ml)溶液。然后，把该混合物于37～38℃搅拌24小时。
在20℃冷却后，反应混合物用2-丁酮(1470ml)萃取2次，用6％氯化钠水溶液(2×980ml)和25％氯化钠水溶液(392ml)洗涤有机层，然后，在再次添加2-丁酮(490ml)后，在大气压下蒸出溶剂，至剩余量为200ml的体积。然后，往混合物中添加丙酮(1323ml)，并把20％葡甲胺水溶液(60ml)滴加至混合物中。把得到的悬浮液搅拌1小时，然后过滤，用丙酮(490ml)洗涤，于40℃真空干燥约16小时，得到呈黄色固体的粗制的标题化合物(26.9g)。
于55℃用水(107.2ml)溶解26.8g粗的标题化合物，过滤后，于45℃冷却。然后，搅拌下滴加丙酮(268ml)，用标题化合物接种该混合物。然后，再添加丙酮(402ml)，把得到的淤浆于20℃搅拌1小时，于2℃搅拌2小时，然后，滤出固体，并用丙酮(134ml)洗涤，于40℃真空干燥约16小时，得到标题化合物(23g)，m.p.185～187℃。
表1
实施例1产物的X射线粉末衍射图，其“d”间距如下
    角(°2θ)     d值(A)
    5.480     16.114
    8.233     10.731
    10.942     8.079
    15.299     5.787
    16.424     5.393
    16.658     5.317
    19.116     4.639
    19.553     4.536
    20.505     4.328
    21.939     4.048
    22.787     3.899
    23.154     3.838
    23.381     3.801
    24.194     3.676
    25.225     3.528
    25.802     3.450
    26.484     3.363
    27.524     3.238
    27.865     3.199
    28.547     3.124
    38.345     2.346
实施例2
(-)7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的对映异构体A的葡甲胺盐(晶型1)
把(-)7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸钠(2.5g)悬浮在乙酸乙酯(75ml)中，用1.5NHCl水溶液(25ml)萃取。把有机层蒸发至干，得到7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉-2-羧酸的白色泡沫体(2.3g)，将其在氮气中23℃下溶解在乙醇(69ml)中，然后，在20分钟内加入葡甲胺(1.25g)的水(5.3)溶液。在氮气中于23℃搅拌悬浮液24小时。滤出固体，于40℃干燥20小时(3.0g)，m.p.112℃。
1H-NMR(D2O/DMSO 95/5)δ(ppm)7.73(2H，d)，7.38(2H，t)，7.15(1H，d)，7.13(1H，t)，6.77(1H，d)，6.45(1H，dd)，6.40(1H，bs)，4.10(1H，bm)，3.79(3H，m)，3.64(1H，dd)，3.60(1H，bm)，3.55(1H，dd)，3.47(1H，m)，3.40(1H，d)，3.38(1H，t)，3.16(1H，m)，2.98(1H，m)，2.85(1H，m)，2.78(1H，m)，2.70(1H，bm)，2.42(3H，s).
X射线粉末衍射数据示于表2。
表2
实施例2产物的X射线粉末衍射图，其“d”间距如下
    角(°2θ)     d值(A)
    4.356     20.270
    11.263     7.849
    11.659     7.584
    12.757     6.934
    12.877     6.869
    13.962     6.337
    15.482     5.719
    17.242     5.139
    18.641     4.756
    18.725     4.735
    20.546     4.319
    21.362     4.156
    22.234     3.995
    22.379     3.969
    22.801     3.897
    22.921     3.877
    22.993     3.865
    23.681     3.754
    25.043     3.553
    25.598     3.477
    26.823     3.321
    28.753     3.102
药物实施例
A.胶囊/片剂
活性成分            20.0mg
淀粉1500            32.5mg
微晶纤维素          200.0mg
交联羧甲纤维素钠    6.0mg
硬脂酸镁            1.5mg
将活性成分与其他赋形剂混合。混合物可用于充填明胶胶囊，或者用适当的冲压机压成片剂。该片剂可用一般的技术和涂料进行包衣。
B.片剂
活性成分            20.0mg
山梨醇              200.0mg
微晶纤维素          70.0mg
聚乙烯吡咯酮        25.0mg
交联羧甲纤维素钠    6.0mg
硬脂酸镁            1.5mg
活性成分与乳糖、微晶纤维素和部分交联羧甲纤维素钠混合。在适当的溶剂(即水)中分散后，用聚乙烯吡咯酮使混合物成粒。在干燥和粉碎后，颗粒和剩余的赋形剂混合。混合物用适当的冲压机压制，用一般的技术和涂料包衣片剂。
C.小瓶制剂
活性成分         0.1～32mg/ml
氨基丁三醇       1.0～5.0mg/ml
注射用水适量     至1ml
把制剂放入玻璃安瓿或管形瓶中，以及带有橡胶塞的注射器和塑料/金属密封体(仅是小玻璃瓶)
D.输注剂
活性成分               0.01～3.2mg/ml
氨基丁三醇             0.2～1.0mg/ml
5％葡萄糖注射液适量    至100ml
制剂可包装入玻璃小瓶或塑料袋内。
当本发明的化合物以医药活性剂量给药小鼠时可观察到无不良影响。

Claims (11)

1.(-)7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸葡甲胺盐。
2.权利要求1中所述的化合物的晶形，其X线粉未衍射的2θ角以及间距d值数值分别为：4.356、20.270；11.263、7.849；11.659、7.584；12.757、6.934；12.877、6.869；13.962、6.337；15.482、5.719；17.242、5.139；18.641、4.756；18.725、4.735；20.546、4.319；21.362、4.156；22.234、3.995；22.379、3.969；22.801、3.897；22.921、3.877；22.993、3.865；23.681、3.754；25.043、3.553；25.598、3.477；26.823、3.321；28.753、3.102。
3.根据权利要求1中所述的化合物的晶形，其X线粉末衍射的2θ角以及间距d值数值分别为：5.480、16.114；8.233、10.731；10.942、8.079；15.299、5.787；16.424、5.393；16.658、5.317；19.116、4.639；19.553、4.536；20.505、4.328；21.939、4.048；22.787、3.899；23.154、3.838；23.381、3.801；24.194、3.676；25.225、3.528；25.802、3.450；26.484、3.363；27.524、3.238；27.865、3.199；28.547、3.124；38.345、2.346。
4.一种权利要求1～3中任一项所述的化合物的制备方法，其中包括使(-)7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸与葡甲胺在非质子溶剂、链烷醇中，或者乙醇和水的混合物中进行混合。
5.权利要求4的方法，其中非质子溶剂为丙酮或四氢呋喃。
6.权利要求4的方法，其中链烷醇为乙醇。
7.一种权利要求3所述的晶形的制备方法，其中包括使(-)7-氯-4-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸葡甲胺盐从下述的溶剂中进行结晶：从水和水混溶性有机溶剂链烷醇、丙酮或乙腈的混合物中，或溶解在N，N-二甲基甲酰胺或者1-甲基-2-吡咯烷酮中，然后用有机抗溶解剂链烷醇或者非质子溶剂处理。
8.权利要求7的方法，其中链烷醇为乙醇、乙醇/甲醇95/5或者异丙醇。
9.权利要求7的方法，其中非质子溶剂为丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或者乙腈。
10.一种药物组合物，其中包括权利要求1～3中任一项所述的化合物与一种或多种药理上可接受的载体或赋形剂进行混合。
11.权利要求1～3中任一项所述的化合物在用于制备拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体配合物的效应的药物中的用途。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2523233C (en) * 2003-04-25 2012-03-20 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Salt of (2s,3s)-3-[[(1s)-1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl]carbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid
GB0327912D0 (en) * 2003-12-02 2004-01-07 Glaxo Group Ltd Medicament
US7576216B2 (en) 2004-07-30 2009-08-18 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
PT3056492T (pt) 2004-10-08 2021-12-27 Abbvie Inc Sal de meglumina e formas cristalinas do mesmo de um fármaco (delafloxacina)
WO2006110815A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions having improved dissolution profiles for poorly soluble drugs
HUE052128T2 (hu) * 2011-10-25 2021-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Eljárás az 1-(5,6-diklór-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazol-4-karbonsav meglumin sója kristályainak elõállítására

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0672662A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-20 Eli Lilly And Company Quinoxaline derivative used in the treatment of tumours
WO1998007704A1 (en) * 1996-08-17 1998-02-26 Glaxo Wellcome S.P.A. Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists
CN1202887A (zh) * 1995-09-29 1998-12-23 意大利葛兰素惠尔康股份公司 作为nmda拮抗剂的四氢喹啉类化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231102A (en) 1989-03-08 1993-07-27 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
US6413959B1 (en) * 1995-04-14 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Kg Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
MY125037A (en) * 1998-06-10 2006-07-31 Glaxo Wellcome Spa 1,2,3,4 tetrahydroquinoline derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0672662A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-20 Eli Lilly And Company Quinoxaline derivative used in the treatment of tumours
CN1202887A (zh) * 1995-09-29 1998-12-23 意大利葛兰素惠尔康股份公司 作为nmda拮抗剂的四氢喹啉类化合物
US5977136A (en) * 1995-09-29 1999-11-02 Glaxo Wellcome Spa Tetrahydroquinolines as NMDA antagonists
WO1998007704A1 (en) * 1996-08-17 1998-02-26 Glaxo Wellcome S.P.A. Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists

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