TW524804B - Heterocyclic derivatives - Google Patents

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TW524804B TW089126096A TW89126096A TW524804B TW 524804 B TW524804 B TW 524804B TW 089126096 A TW089126096 A TW 089126096A TW 89126096 A TW89126096 A TW 89126096A TW 524804 B TW524804 B TW 524804B
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Description

524804 _案號89126096_f/年6月Ο曰 修正_ 五、發明說明（1) 本發明係關於7 -氯-4 -（2 -氧-1-苯-3-亞吼洛σ定基）- 1，2， 3，4 -四氫-2 _喹啉羧酸或其溶劑合物之鏡像異構物Α之新穎 鹽類，其製備法，包含彼等之製藥組合物，和彼等於治療 之用途，尤指其作為對抗NMDA受體錯合物上刺激性胺基酸 效應之醫藥用途。 在世界專利第W0 9 9 / 644 1 1號中特別敘述化學式（I)之化 合物7 -氯-4-(2 -氧-1-苯_3_亞D比σ各。定基）-1，2，3，4 -四氫 - 2 -喹啉羧酸，其亦關於彼等在生理上可接受之鹽類，更 特別地，其敘述一種化學式（I )之化合物之鏡像異構物， 其中該化合物係參照為鏡像異構物Α和其鈉鹽。
Ph
Η (I) 7-氣-4-(2-氧-1-苯-3-亞吡咯啶基）- 1,2, 3, 4-四氫-2-喹啉羧酸之鏡像異構物Α係NMDA受體錯合物尤其有效之對 抗劑，關於其醫藥用途，存在以適於在大規模製造時容易 離析，和易於將其調配為可接受產物以便給藥予病人之形 式而製備該化合物之需求。由鏡像異構物A或其鈉鹽並不 便利地符合這些必要條件。
O:\67\67764-9l0614.ptc 第4頁 524804 _案號89126096_f ί年6月f 7曰 修正_ 五、發明說明（2) 頃發現以適用於大規模之方法能夠容易地製備鏡像異構 物A之葡曱胺鹽（m e g 1 u in i n e s a 1 t)並適當地離析為純態， 該鹽類能夠方便地以需要之高純度和良好安定度得到，因 而滿足製備製藥組合物以便給藥予病人所需之嚴厲標準。 本發明因而提供化學式（I)之7-氯-4-(2 -氧-1-苯-3-亞 吡咯啶基）-1，2，3，4 -四氫-2 -喹啉羧酸或其溶劑合物（例如 水合物）之鏡像異構物A之葡甲胺鹽（以下參照為本發明之 化合物）。 本發明尤其提供晶體態7 -氯-4-( 2-氧-1-苯-3-亞π比咯啶 基）-1，2, 3, 4-四氫-2 -喹啉羧酸之鏡像異構物A之葡甲胺鹽 類。 更尤其，根據一個具體實施例，本發明提供水合晶體態 7-氯-4-（2-氧-1-苯-3-亞ϋ比咯啶基）- 1，2, 3, 4 -四氫-2 -喹 啉羧酸之鏡像異構物Α之葡甲胺鹽類（以下參照為形式1 )， 特徵在於以下以2 0表示之X -射線粉末繞射圖式。
Angle 2 Θ 4.356 18.641 22. 993 11.263 18.725 23.681 11.659 20.546 25.043 12.757 21.362 25.598 12.877 22.234 26.823 13. 962 22.379 28.753 15.482 22.801 17. 242 22.921 根據本發明之進一步具體實施例，提供另一晶體態7 -氯
O:\67\67764-9l0614.ptc 第5頁 524804 修正 案號 89126096 五、發明說明（3) -4-(2-氧-1-苯-3-亞吡咯啶基）-1，2,3,4-四氫-2-喹啉羧 酸之鏡像異構物A之葡甲胺鹽類（以下參照為形式2 )，特徵 在於以下以2 0值表示之X -射線粉末繞射圖式。
Angle 2 Θ 5 . 480 19. 553 25. 225 8. 233 20. 5 05 25· 802 10· 942 21 · 939 26. 484 15. 299 22. 787 27. 524 16. 424 23. 1 54 2 7.8 6 5 16· 658 23· 381 28. 547 19· 116 24. 1 94 38. 345 本發明之化合物能夠得到一種以上晶體態。推斷本發明 包括其所有此類型式或混合物。 本發明之化合物係一種刺激性胺基酸對抗劑。更尤其在 與NMDA受體錯合物相關之番木鱉鹼不敏性甘胺酸結合位置 為有效對抗劑。如此其為N M D A受體錯合物之有效對抗劑。 本化合物因而有用於治療或避免神經毒傷害或神經退化疾 病。因此該化合物有用於治療神經毒傷害，其成為腦中 風，血栓性中風，出血性中風，腦部局部出血，腦部血管 痙攣，低血糖，失憶症，氧氣不足，缺氧症，出生前後窒 息性心臟停止。本發明之化合物有用於治療慢性神經退化 疾病，如亨丁頓氏舞蹈病（Huntingdon’s disease)，阿耳 滋海默氏（A 1 z h e i m e r ’ s )老年癡呆，肌肉萎縮外側硬化， Glutaric Acidaemia type，多重梗塞癡呆，閉合異常狀 態，挫傷（例如脊髓受傷和頭部受傷），病毒感染誘發神經
0:\67\67764>9l0614.ptc 第6頁 524804 _- ^ f f# 89126096_9 f 年 f?月 f ?曰 一修正___ 五、發明說明（4) 退化（例如，AI DS，腦病），道恩（Down )症候群，目鏡神經 退化（例如青光眼），癲癇，經神分裂，抑鬱，偏頭痛’頭 痛，包括群集頭痛和或壓力頭痛，焦慮，疼痛（例如，發 炎疼痛和神經病痛），神經發生性膀胱，刺激性腸症候群 和内臟痛覺過敏，嘔吐，神經發生性膀胱障礙，藥物依賴 性，包括來自酒精，古柯鹼，鵪片，於驗（例如，停止吸 煙），笨並二氮雜草之之脫瘾症狀，和抑制由ο p i 〇 i d (即嗎 啡）誘發之耐藥力。 本發明之化合物在NMDA受體錯合物上所存在番木鱉鹼不 敏性甘胺酸結合位置的有效且選擇性作用，可以易於使用 傳統測試步驟測定。因此在番木鱉鹼不敏性甘胺酸結合位 置之結合能力係使用1981年J. Neurochem，37， 1015-1024，卡西本（Kishimoto)H et al·，之步驟測定。 本發明之化合物對於番木鱉鹼不敏性甘胺酸位置之作用選 擇性係在其它離子互變已知之刺激性胺基酸受體。因此頃 發現本發明之化合物對於海人酸（海人酸鹽）受體，a -胺基 - 3 -經基 -5-甲基-4-異口萼峻-proprionic acid(AMPA)受體 或在N M D A結合位置具少許或無親和性。 頃發現本發明之化合物使用精神製藥學 (Psychopharmacology) (1990) ， 102 ， 551-552 ，恰慕勒 拉（Chiamulera)C et al. 之步驟抑制老鼠内N M D A誘發痙 攣。 本發明化合物之神經保護作用可以使用歐洲製藥刊物 (European Journal o f Pharmacology) ^ 2 1 6 ( 1 9 9 2 ) ，pp· 335 - 336，由恰慕勒拉C· et al· 所述之步驟，於老鼠内
O:\67\67764-910614.ptc 第 7 頁 524804 _案號89126096 牟月曰 修正_ 五、發明說明（5) 中腦動脈阻塞配藥論證。 本發明之化合物緩和戒煙後來自菸鹼之脫癮徵狀的能力 可以使用C·恰慕勒拉et al·， Arch. Pharmacol.， 358， 1 9 9 8中所述之步驟，在菸鹼誘發性復發之傳統菸鹼測試中 論證。 本發明之化合物抑制疼痛之能力可以如督布森 (Dubuisson)和丹尼斯（Dennis)，疼痛（Pain)，1997， 4:161-174，J.J.班尼特（Bennett)和 J.K 蘇（Xue)，疼痛 (Pain)，1988，41，87 -107所述般，於傳統鎮痛屏中論 證。 本發明亦提供本發明之化合物對於治療之用途，尤指作 為對抗NMDA受體錯合物上刺激性胺基酸效應之藥物。 本發明亦提供本發明之化合物對於對抗NMDA受體錯合物 上刺激性胺基酸效應製藥之用途。 根據進一步之觀點，本發明亦提供對抗NMDA受體錯合物 上刺激性胺基酸效應之方法，包括將對抗量之本發明化合 物給藥予需要之病人。 諳熟此藝者將預期此處參考擴大至預防之治療，以及已 確立疾病或症狀之治療。 將更預期本發明之化合物對於治療所需之用量將隨著欲 治療病人狀態本質，給藥路徑和病人之年齡和健康狀態而 改變’且最終由隨行醫師判斷。然而，通常用於成人治療 之劑量典型上將在每天2至8 0 0毫克範圍内，視給藥路徑而 定。 因此對於經腸1道給藥而言，每天劑量典型上將在2 〇 - 1 〇 〇
O:\67\67764-910614.ptc 第8頁 524804 _案號89126096 心年6月曰 修正_ 五、發明說明（6) 毫克範圍内，較佳每天60-80毫克。對於口服給藥而言， 每天劑量典型上將在2 0 0 - 8 0 0毫克範圍内，例如每天 400-600 毫克。 希望之劑量可以方便地以單一劑量或以適當時間間隔給 藥之分割劑量，例如每天二個，三個，四個或更多次劑 量 ° 然而對於治療用途而言，能夠將本發明之化合物可以以 粗製化學品般給藥，較佳如製藥配方般提出活性成份。 本發明因而更提供一種製藥配方，包括本發明之化合物 和一種或多種其製藥可接受之載體，視需要與其它治療和 /或預防成份一起。載體必需為「可接受」，意義為可與 配方中其它成份相容且不對其處方有害。 本發明之組合物包括形式尤其調配為口服，口腔，經腸 道，吸入或吹入，植入或經直腸給藥。 口服給藥之錠粒和膠囊可以包含傳統賦形劑，如黏合 劑，例如，糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，西黃耆 膠，澱粉黏漿劑或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如，乳 糖，蔗糖，微晶纖維素，玉米澱粉，磷酸鈣或山梨糖醇； 潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，聚乙二醇或矽 石；分解劑，例如，馬鈴薯澱粉或澱粉羥乙酸鈉，或濕潤 劑，如硫酸月桂酯鈉。錠粒可以根據技藝中已知之方法塗 佈。口服液體製藥形式可以是例如水性或油性懸浮液，溶 液，乳液，糖漿或藥液，或者可以如在使用前與水或其它 適當媒液組成之乾燥產物般存在。此類液體製藥形式可以 包含傳統添加劑，如懸浮劑，例如，山梨糖醇糖漿，曱基
O:\67\67764-910614.ptc 第9頁 524804 _案號89126096 7丨年匕月丨7曰 修正_ 五、發明說明（7) 纖維素，葡萄糖/蔗糖糖漿，明膠，羥甲基纖維素，羧甲 基纖維素，硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑，例 如，卵磷脂，花楸丹單油酸酯或阿拉伯膠；非水性媒液 (其可以包括食用油），例如，杏仁油，分鶴椰子油，油性 醋，丙二醇或乙醇；如界面活性劑之溶解化劑，例如聚山 梨酯或其它用劑，如環糊精；和防腐劑，例如，曱基或丙 基對羥苯甲酸酯或抗壞血酸。組合物亦可以調配為栓劑， 例如包含如椰子油或其它甘油醇之傳統检劑基底。 關於口腔給藥，組合物可以採取以傳統方式調配之錠粒 或片劑。 根據本發明之組合物可以以注射或連續輸液調配為經腸 道給藥。注射用配方可以單位劑量形式存在安瓶中，或存 在具添加防腐劑之多劑量容器中。組合物可以採取之形 式，如油性或水性媒液内之懸浮液，溶液或乳液，且可以 包含配方劑，如懸浮，溶解和/或分散劑。或者，該活性 成份可以是在使用前與適當媒液，例如殺菌，無熱源水組 成之粉末形式。 關於以吸入給藥，根據本發明之化合物係從加壓包裝以 吸入喷霧形式方便地輸送，利用適當推進劑，如二氯二氟 甲烷，三氯氟甲烷，二氯-四氟乙烷，二氧化碳或其它適 當推進劑，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氨四氟乙 烷，二氧化碳或其它適當氣體，或從喷霧器輸送。以加壓 噴霧而論，劑量單位可以藉由提供輸送計量份量之閥而決 定。 或者，關於以吸入或吹入給藥，根據本發明之化合物可
O:\67\67764-9l0614.ptc 第10頁 524804 _案號89126096 年6月^曰 修正_ 五、發明說明（8) 以採取乾燥粉末組合物之形式，例如化合物和如乳糖或澱 粉之適當載體之粉末混合物。粉末組合物可以例如明膠之 膠囊或藥筒内單位劑量形式存在，或起泡包裝，由該包裝 粉末可以以吸入劑或吹入劑之幫助給藥。 根據本發明之組合物亦可以調配為積貯製劑。此長作用 配方可以植入（例如皮下或靜脈）或以肌内注射給藥。因 此，例如，本發明之化合物可以與適當聚合物或疏水性材 料調配（例如於可接受油中之乳液般），或與離子交換樹脂 調配，或如微溶衍生物般，例如，如微溶鹽般。 根據本發明之組合物可以包含0 . 1 - 9 9 %間之活性成份， 就錠粒和膠囊而言3 0 - 9 5 %，就液體製劑而言3 - 5 0 %較合 宜。 本發明之進一步觀點提供一種本發明化合物之製法。 因此，在一個具體實施例中，本發明之化合物可以藉由 在適當溶劑中，如非質子性溶劑（即丙酮，四氫呋喃）或如 乙醇之醇類，將鏡像異構物A ( I )以葡甲胺鹽處理而製備。 本發明更提供晶體形式之本發明化合物之製法。 因而水合晶形（形式1 )之本發明之化合物可以藉由將7 -氯-4-(2 -氧-1-苯-3 -亞吡咯啶基）-1，2, 3, 4_四氫-2-喹啉 羧酸之鏡像異構物A的乙醇溶液，以溶於水中之葡甲胺鹽 處理而製備。 反應係在室溫，並在無晶形2之本發明之化合物的環境 下進行。 晶形2可以藉由將本發明之化合物從水和水混溶性有機 反溶劑之混合物結晶而得到。
O:\67\67764-910614.ptc 第11頁 524804 _案號89126096 Y I年月(Ίβ 修正_ 五、發明說明（9) 用於結晶之適當水混溶性有機反溶劑包括醇類（例如乙 醇，I MS (乙醇/曱醇9 5 / 5 )或異丙醇），丙酮或乙腈。 一種尤其合宜之水混溶性有機反溶劑為乙醇或丙酮。 結晶法較合宜地藉由將反溶劑添加於溶於水中之本發明 化合物之溶液而進行。 在本法之進一步具體實施例中，晶形2可以藉由將本發 明之化合物從適當有機溶劑之混合物結晶而得到。 因此，晶形2可以藉由將本發明之化合物溶於適當有機 溶劑（即N，N -二甲基曱醯胺或1 -曱基_ 2 -吡咯啶酮）中，繼 之以如醇類（例如乙醇，I M S (乙醇/甲醇9 5 / 5 )或丙醇）之 適當有機反溶劑或非質子性溶劑（例如丙酮，四氫夫喃， 二氯曱烷，乙酸乙酯，甲苯或乙腈）處理而製備。 本法較佳在2 0 - 4 5 °C間之溫度範圍内進行。 化學式（I )之化合物之鏡像異構物A可以根據世界專利第 W0 9 9 / 6 44 1 1號中所述之方法製備，將其併入供參考。 在一較佳具體實施例中，化學式（I )之化合物之鏡像異 構物A可以藉由將化學式（I I )之化合物以純態阿魏酸酯酶 立體選擇性酵素水解而製備。
Ph /
O:\67\67764-910614.ptc 第12頁 524804 _案號89126096 ?丨年6月曰 修正_ 五、發明說明（10) 其中R羧基保護基。 此反應中使用之適當R羧基保護基包括Ci_4烷基，如曱 基，乙基，丙基，丁基，或芳甲基，如〒基，硝T基或三 苯曱基。 反應在適當水性緩衝劑（即檸檬酸鹽，磷酸鹽緩衝劑或 C a C 1 2 )存在下，於如D M SO，四氫呋喃之非質子性溶劑中方 便地進行。必要時，可以將如T w e e η - 8 0之溶解化劑添加於 反應混合物。 在進一步之方法中，可以將酶固定，反應係在如甲基三 級丁基醚或三級壬基醇之本質上「純粹」水飽和有機溶劑 中進行。 化學式（I I )之化合物以純態阿魏酸酯酶立體選擇性酵素 水解係新穎且表示本發明之進一步觀點。 本發明亦延伸至化學式（I)之7-氯-4-（2-氧-1-苯-3-亞 吡咯啶基）-1，2, 3, 4-四氫-2-喹啉羧酸之鏡像異構物Α之葡 曱胺鹽或其溶劑合物，當從化學式（I )之鏡像異構物A製備 時，其係由化學式（II )之化合物以純態阿魏酸酯酶立體選 擇性酵素水解而得到。 葡甲胺係商業上可取得（艾德瑞克（A 1 d r i c h ))。 除非特別指出，在中間物和實例中： 熔點（m · p .)係在蓋倫坎普（G a 1 1 e n k a m p ) m · p · 裝置上測 定且未經校正。所有溫度為°C。質子磁性共振GH-NMR)光 譜係在5 0 0 Μ Η z記錄，化學位移係在p p m低磁場（d )從M e4 S i 提出，用以作為内部標準，並歸屬為單一（s)，雙重（d)，
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8912BnQR 五、發明說明（11) 雙重之雙重（dd)，三重（t)，四重（（〇或夕 μ 析係在矽膠（德莫克A G達姆史達特公司（n s柱層 行。DBU=1，8-二偶氮二環[5,4,〇]十一碳= ISjaadt))上進 本發明之化合物之晶體態χ—射線繞射& 及二 裝填於裝置0 0測角計，閃燦計數器和、、二糟 '將樣品 射計（西門子（Siemens)D5〇〇5 χ-射線繞^ = ^杰之繞 射什係以以下既定之儀器參數按裝： 、 仔$ 繞 儀器參數 單色輻射：Cu_l. 54056/1. 54439 20 範圍：2。-4〇。20 發電器電壓/電流：40kV/50mA 階梯大小：0 · 〇 2。2 0 每階梯時間；2秒-1 轉動：開啟 發散/反散射光栅：可變換 樣品支架：低背景板上圓孔 使用數據評比軟體EVA3. 〇分析得到之。 鏡像異構物A表示一種單一鏡像里 w曰 學未測定。 早規像異構物，其絕對立體化 中間體1 Ο—(5-氯^-2二^^毖基 ^(150 ί t ^ ^ 於高真空下1. 5小時濃縮至乾燥。將產生、溶在=
O:\67\67764-9l0614.ptc 第14頁 524804 _案號 89126096 ί!年G月ίΊ日 修正_ 五、發明說明（12) 氯曱烷（150毫升），冷卻至-78 °C並經由注射器添加TiCl4 (純度9 9. 9 9 5 %，4毫升）。於-78 °C攪拌該懸浮液1 5分鐘， 接著在再次冷卻至_ 7 8 °C前以1 5分鐘任由回溫至室溫。其 後添加烯丙基三丁錫（1 7毫升），任由反應進行1小時。將 黑色溶液倒入2 0 0毫升乙酸乙酯中，先以N H4 C 1飽和溶液 (2 X 1 5 0毫升）清洗，繼之以水和鹽水。將有機相乾燥並濃 縮得到粗製產物，以管柱層析法（環己烷，接著環己烷/乙 酸乙酯9 8 / 2 )純化，得到無色油狀標題化合物(1 0 · 4克）。 NMR (CDC13) 5 (ppm) 7.57 (d, 1H), 6.4 9 (dd，lH)， 6.45 (dd,lH), 5.79 (m,1H),5.25 (dd,lH) 5.24 (dd,lH), 4.83 (d,lH), 4.25 (q,2H), 4.13 (m,lH), 2. 66 (m, 2H), 1. 30 (t,3H) 中間體2 (± ) - 2-（5-氯-2-碘苯胺基）-4-氧丁酸乙酯 將中間體1 ( 5 · 2克）於二氯曱烷（1 5 0毫升）之溶液冷卻至 -7 8 °C ，臭氧冒泡穿過，直到清澈溶液變成磚紅。此時中 止臭氧通量，將溶液以氮沖洗數分鐘。添加三苯膦（7. 1 克）並持續攪：拌1. 5小時，無控溫。將產生之溶液倒入2 0 0 毫升乙酸乙酯中，先以NH4C1飽和溶液（2x1 50毫升）清洗， 繼之以水和鹽水。將有機相乾燥並濃縮得到粗製產物，以 管柱層析法（環己烷/乙酸乙酯8 0 / 2 0 )純化，得到無色油 狀標題化合物（2 · 4克）〇 !NMR (DMSO) 5(ppm) 9.80(t,lH), 7.57 (d^lH), 6.55 (d,lH), 6.51 (dd,lH), 4.99 (d,lH),4.46 (m,lH), 4. 24 (q, 2H), 3. 08 (m,2H), 1.28 (t, 3H)
O:\67\67764-910614.ptc 第15頁 524804 _案號89126096 f/年公月卞 修正_ 五、發明說明（13) 中間體3 (土 ） E — 2 — (5—氯一2—埃苯胺基）一 4一（2—氧一 1 一苯基一 3—亞D比口各 啶基）丁酸乙酯（4a) ; (± ) Z - 2 -（5-氯-2 -峨笨胺 基）-4 -（2 -氧-1-笨基-3-亞吡咯啶基）丁酸乙酯（4b) 在室溫於中間體2 ( 2 . 4克）於乙腈（1 0 0毫升）之溶液添加 三丁基（2 -氧-1 -笨基亞吡咯啶-1 -基）溴化鱗（3 . 7克）和 D B U ( 1 3毫升），並在-2 0 °C持續攪拌過夜。將粗製溶液倒入 200毫升乙酸乙酯中，並以NH4C1飽和溶液（2x1 50毫升）清 洗，繼之以水和鹽水。將有機相乾燥並濃縮得到3 a/ 3 b化 合物之4 / 1混合物狀粗製產物。以管柱層析法（環己烷/乙 酸乙酯8 0 / 2 0 )純化，得到無色油狀搔 題化合物3 a ( 2 . 1 6克）和標題化合物3b ( 0 · 5克）。 中間體3 a IMR (CDC13) 5 (ppm) 7. 72 (d，2H), 7.56 (d, 1H), 7. 38 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 6. 6 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.49 (d,lH), 4.88 (d,lH), 4.26 (m,3H), 3.87 (t, 2H), 2. 79 (m,4H), 1. 30 (t, 3H) 中間體3 b !NMR (CDC13) (5 (ppm) 7.69 (d,2H), 7.52 (d,lH), 7.38 (t,2H),7.17 (t,lH), 6.47 (d,lH), 6.44 (dd,lH), 5.98 (m,lH), 5.00 (d,lH), 4.22 (m,2H), 4.13 (m,lH), 3.84 (t,2H), 3.2-3.6 (m,2H), 2.8 5 (m, 2H), 1.26 (t,3H) 中間體4 (± )- 7-氯一4一（2-氧一1 一笨基一 3 -亞D比口各咬基）-1, 2, 3, 4一四
O:\67\67764-910614.ptc 第16頁 524804 修正 案號 89126096 五、發明說明（14) 氫-2 -唪啉羧酸乙酯 於中間體3 b ( 3 7 0克）於甲苯（5 · 2公升）之溶液添加三乙胺 (248毫升），三苯膦（7.4克）和？(1(：12(2.52克）。將產生之 溶液回溫至1 0 0 °C並攪拌2小時。將懸浮液冷卻至2 0 - 2 5 t： 並添加甲笨（2.6毫升）。
將反應混合物以NH4C1 8%( 3x5· 2公升）和水（5· 2公升）清 洗。將有機層於寅氏鹽墊上過濾並以甲苯（1公升）清洗； 其後在真空下（T= 50 °C ; P = 60毫巴）蒸餾以到達6. 3公升。 冷卻至T = 2 0 - 2 5 °C後，以30分鐘滴入異辛烷（5. 2公升）。將 沉澱攪拌2小時3 0分鐘，其後過濾並以甲苯/異辛烷1 / 1混 合物（1.85公升）清洗。將黃色固體在T = 40 t真空中乾燥18 小時，得到黃色固體狀標題化合物(2 1 0克）。 m . p . 1 6 0 - 1 6 2 °C ^MR (DMSO):7.72 (m,2H); 7.39(m,2H); 7.20 (d,2H); 7.15 (m,2H); 6.69 (dd,lH); 6.74 (d,lH); 6. 57 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.21 (m, 1H) ; 4. 02 (m,lH); 3.93 (m,lH); 3.82 (m,lH); 3.69 (m,lH); 3.20 (m,lH).2.92 (m,2H); 2.92 (m,2H); 0.93 (t,3H). 實例1 7-氯-4 -（2-氧-1-笨-3-亞哦咯啶基）- 1,2, 3, 4-四氫-2-喹 啉羧酸之鏡像異構物A之（-）葡曱胺鹽（形式2)
方法A 在15°0於擾拌容器内將16.5克1^口336八111311〇人？12(黑曲 霉脂肪酶）懸浮於3 6 0毫升0 · 1 Μ檸檬酸鹽緩衝劑（p Η = 3 ) 中。在2 0 °C將2 7. 5克中間體4溶於1 9 0毫升二甲楓中，並將
O:\67\67764-910614.ptc 第17頁 524804 --——案遞_8912迎迎一❼年6月（^曰 修正 五、發明說明（15) ' --— 此溶液在劇烈攪拌下添加於容器中。 將混合物在37 °C攪拌24小時，並於反應混合物添 克過濾輔劑（狄卡利特（Dicalite))，其後將其冷卻至·5 °C。添加2 7 5毫升水性〇· 2 Μ氫氣酸後，將混合物 °C其後過濾。 部至+ 6 在乾燥前以1 4 0毫升水性〇 · 2 μ氫氯酸和1 4 0毫升太、主 濾塊。 & h洗 將如此得到之乾燥濾塊（5 5克）在2 〇 t以6 6 〇毫升丙鋼— 取’其後以2 2 0毫升丙g同過濾。於該濾液添加3 3毫升葡f 胺鹽水溶液（〇 · 2克/毫升）。將如此得到之懸浮液消化，過 慮固體並以2 7 5宅升丙_清洗。乾燥後得到黃色固體狀粗° 製標題化合物〔Ί L 2香Λ。 、 其後將4克此粗製化合物以在5 〇 °C加熱而溶於1 0毫升水 中’繼之添加1 1 0毫升E 10 Η。在2 0 °C消化後，過濾固體並 乾燥，得到黃色固體狀純化標題化合物（3 · 7 5克），m. ρ· 1 8 6 〇C。 將標題化合物（5毫克）溶於1毫升D20/DMS0 9 5 / 5 混合物 中 〇 ^-NMR (D20/DMS0 95 /5 ) 5 (ppm) 7.44 (2H,d), 7.37 (2H,t), 7.19 (lH,t), 7.16 (lH,d), 6.66 (lH,d), 6.58 (lH,dd), 3.96 (lH,m), 3.7 8- 3.5 0 ( 8 H,m), 3.46 (lH,dd), 3.99 (lH,dd), 3.10 (lH,dd), 3.05 (lH,d), 3.02 (2H, m), 2. 64 (3H, s).
[a ] D= - 3 2 1 · 7 ;入=5 9 8毫微米；2 0 °C濃度毫克/毫升〇 · 1 2 % 溶劑=甲醇
O:\67\67764-910614.ptc 第18頁 524804 -EJfe 89126096_ϊί 年 b 月 曰 條 1_ 五、發明說明（16) ~ 一 方法Β 將於夾套反應器中混合〇 . 1 Μ檸檬酸水溶液（4 1 2毫升）和 0 · 1。Μ棒檬酸三鈉二水合物水溶液（丨9 6毫升）而得到加溫至 3 5 C之0 . 1 Μ榉檬酸鈉緩衝劑，添加酵素阿魏酸酯酶（1 9. 6 毫升）和二甲碾（98毫升）之水溶液（濃度=4〇毫克/毫升）。 於產生之溶液’添加中間體4(49克）於二甲楓（270毫升）之 溶液。其後將混合物在3 7 — 3 8 攪拌2 4小時。 於2 0 °C冷卻後，將反應混合物以2 _ 丁酮（1 4 7 0毫升）萃取 二次’並以6 %氯化鈉水溶液（2 X 9 8 0毫升）清洗，繼之2 5 %氯 化鈉水溶液（392毫升），再添加2- 丁酮（490毫升）後，在大 氣壓將 >谷劑蒸除至剩下體積2 〇 〇宅升。於混合物添加丙g同 (1 3 2 3毫升），將2 0%葡曱胺鹽水溶液（6 0毫升）滴入混合物 中。將產生之懸浮液攪拌1小時，然後過濾，以丙酮（4 9 0 毫升）清洗，在真空下於4 0 °C乾燥約1 6小時，得到黃色固 體狀粗製標題化合物（2 6 . 9克）。 將2 6 · 8克粗製標題化合物在5 5 °C以水溶解（1 0 7 · 2毫 升），過濾後於4 5 °C冷卻。攪拌下滴入丙酮（2 6 8毫升），並 混合物以標題化合物植晶。再添加丙酮（4 0 2亳升），將產 生之漿液在2 0 °C攪拌1小時，在2 °C 2小時，接著過濾固體 並以丙酮（1 3 4毫升）清洗，在真空下於4 0 °C乾燥約1 6小 時，得到標題化合物（2 3克），m · ρ · 1 8 5 - 1 8 7 °C。
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第20頁 524804 _案號 89126096 f ί年G月曰 修正___ 五、發明說明（18) 將7-氯-4-(2-氧-1-苯_3-亞吡咯啶基）-1，2,3,4-四氫 -2 -喹啉羧酸鈉鹽（2 . 5克）懸浮於乙酸乙酯（7 5毫升）中並以 水性H C 1 1 . 5 Ν ( 2 5毫升）萃取。將有機層蒸發至乾燥得到 泡沫狀7-氣-4-（2 -氧-1-苯-3-亞[I比咯啶基）-1, 2, 3, 4-四氫 - 2 -喹啉羧酸（2.3克），將其在氮下於23 °C溶於乙醇（69毫 升）中，繼之以2 0分鐘添加葡甲胺鹽（1 · 2 5克）於水（5 · 3毫 升）中之溶液。將懸浮液在氮下於2 3 °C攪拌2 4小時。過濾 固體並在4 0 QC乾燥2 0小時（3 · 0克），m · ρ · 1 1 2 °C。 ^-NMRCD^/DMSO 95/5) 5 (ppm) 7.73 (2H，d)，7.38 (2H，t), 7.15 (lH，d)，7·13 (lH，t)，6.77 (lH，d), 6.45 (lH,dd), 6.40 (lH,bs), 4.10 (lH,bm), 3.79 (3H, m), 3. 64 (1 H, dd), 3.60 (1H, bm), 3.55 (1H, dd), 3.47 (IH’m), 3.40 (lH,d)，3.38 (lH，t)，3.16 (1 H，m )，2 . 9 8 (1 H, m )，2 · 8 5 ( 1 H，m)，2 · 7 8 ( 1 H，m)， 2.70 (1H,bm), 2.42 (3H, s). X-射線粉末繞射數據於表2中提出。
O:\67\67764-9i0614.ptc 第21頁 524804 _案號 89126096_f (年 & 月 I 了 a_ 五、發明說明（19) 表2 實例2之產物根據’d’間隔之X-射線粉末繞射圖式如下 角度Γ2Θ) d 値(A) 4.356 20.270 11.263 7.849 11.659 7.584 12.757 6.934 12.877 6.869 13.962 6.337 15.482 5.719 17.242 5.139 18,641 4.756 18.725 4.735 20.546 4.319 21.362 4.156 22.234 3.995 22.379 3.969 22.801 3.897 22.921 3.877 22.993 3.865 23.681 3.754 25.043 3.553 25.598 3.477 26.823 3.321 28.753 3.102 A . 膠嚢/錠粒 活性成份 製藥實例 2 0 . 0毫克
O:\67\67764-910614.ptc 第22頁 524804 修正 案號 89126096 五、發明說明（20) 32. 5毫克 200. 0毫克 6. 0毫克 1 . 5毫克 混。參混物能夠用以填充明 縮形成錠粒。錠粒能夠使用傳 澱粉1 5 0 0 微晶
Cellulose 纖維素 硬脂酸鎂 將活性成份與其它賦形劑參 膠膠囊或使用適當打印器壓 統技術和塗料塗佈。 B. 錠粒 活 性 成 份 20· 0毫克 山 梨 糖 醇 2 0 0. 0毫克 微 晶 70. 0毫克 纖 維 素POVIDONE 25. 0毫克 纖 維 素 6 · 0毫克 硬 脂 酸 鎂 1 · 5毫克 將 活 性 成 份 與乳 糖 1 微 晶 纖 維素 和部份纖 維 素 參 混 0 分 散 於 適 當 溶 劑 (即水） 後 將 參 混 物以 povidone 粒 化 0 將 顆 粒 乾 燥 並 粉 碎 後 與剩 餘 賦 形 劑 參 混。 該參混物 能 夠 使 用 適 田 打 印 器 壓 縮 並 使用 傳 統 技 術 和 塗料 塗佈該錠 粒 〇 C. 巨注射劑 活性成份 0 . 1 - 3 2毫克/毫升
Trometamol 1.0-5.0 毫克/ 毫升 注射用水QS至 1毫升 配方可以包裝於具橡膠塞和塑膠/金屬上蓋之玻璃安瓶
O:\67\67764-910614.ptc 第23頁 524804 修正 案號 89126096 五、發明說明（21) 或玻璃瓶和注射器中。 D. 浸液 活性成份 0 . 0 1 - 3 . 2毫克/毫升
Trome t amo1 0.2-1.0 毫克 / 毫升 5 %糊精q s至 1 0 0毫升 配方可以包裝於玻璃瓶或塑膠袋中。 當本發明之化合物頃以藥理活性劑量給藥予老鼠時，未 觀察到不利影響。
O:\67\67764-910614.ptc 第24頁 524804 案號 89126096 修正 圖式簡單說明 O:\67\67764-910614.ptc 第25頁

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  1. 524804
    O:\67\67764-910614.ptc 第26頁 524804 _案號89126096 年石月〖?日_iMz_ 六、申請專利範圍 4. 一種製備根據申請專利範圍第1至3項中任一項化合物 之方法，其包括於適當溶劑中混合7-氣-4-(2 -氧-1-苯-3 -亞吡咯啶基）-1，2, 3, 4 -四氫-2 -喹啉羧酸之鏡像異構物A和 葡甲胺鹽。 5 . —種製備根據申請專利範圍第2或3項之結晶形式之方 法，其包括從水和水混溶有機溶劑之混合物或從適當有機 溶劑之混合物中結晶葡甲胺鹽。 6 . —種用於治療包括人類之哺乳動物以拮抗刺激性胺基 酸對NMDA受體錯合物之效應為有治療益處之狀態之醫藥組 合物，其包括根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合 物與一種或多種生理上可接受之載體或賦形劑之混合物。 7.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係 用作為藥物以拮抗刺激性胺基酸對N M D A受體錯合物之效 應0
    O:\67\67764-9l06l4.ptc 第27頁
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