JPH03501725A - 気管支疾患の治療用のチエノトリサイクレン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 気管支疾患の治療用のチエノトリザイクレン発明の利用分野 本発明は、気管支疾患の治療用の医薬の製造のためのジヒドロチェノベンゾジア ゼピノンの新規用途、このジヒドロチェノベンゾジアゼピノンの鏡像体純粋形、 その製造方法ならびにその用途に関する。

公知の技術的背景 欧州特許第００３９５１９号羽細書からジヒドロチェノベンゾジアゼピノンおよ びその胃または腸の疾患の治療のための用途は公知である。さらにジベンゾジア ゼピノンならびにピリド−ベンゾジアゼピノンは相互に鏡像的なキラル配座で存 在することは公知であり、この場合、配座異性体混合物は所定の場合に、つまり 状況に応じて、光学的鏡像体に分離することができる（西ドイツ国特許出願公開 第３５３１６８２号明細書）。

発明の記載 欧州特許第００３９５１９号明細書に記載されＩ；ジヒドロチェノベンゾジアゼ ピノン、つまり化合物４゜９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１ −ピペラジニル）アセチル］−１０Ｈ−チェノ　［３゜４−ｂｌ　［１，５］ベ ンゾジアゼピン−１ｏ−オン（ＩＮＮ：テレンゼピン）は意想外の優れた気管支 鎮痙特性を示すことが見出だされた。さらに、適当に置換されＩ；ジヒドロチェ ノベンゾジアゼピノン、とくにテレンゼピンを、容易にかつ高収率でその光学的 鏡像体の形に分離することができる方法が見出だされｔ；。

従って、本発明の対象は、気管支疾患の治療および予防のための医薬を製造する ための４．９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル ）アセチル］−１０Ｈ−チェノ　［３，４−ｂｌ　［１，５１ベンゾジアゼピン −１０−オンおよびその薬理学的に認容の塩の用途である。

本発明のもうひとつの対象は、気管支疾患の治療および予防のための医薬を製造 するためのテレンゼピンの（＋）−鏡像体、つまり（＋）−４，９−ジヒドロ− ３−メチル−４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−１０Ｈ−チ ェノ　［３，４−ｂｌ　［１，５１ベンゾジアゼピン−１０−オンおよびその薬 理学的に認容性の塩の用途である。

本発明のもうひとつの対象は、化合物（＋）−４゜９−ジヒドロ−３−メチル− ４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−１０Ｈ−チェノ　［３゜ ４−ｂｌ　Ｎ、５］ベンゾジアゼピン−１０−オンおよび／またはその薬理学的 に認容性の塩を含有する医薬である。

塩としては、この関係で有利に、薬学的に常用の無機および有機酸との薬理学的 に認容性の塩が挙げられる。たとえば、フマル酸（７マレート）、酒石酸（タル トレート）またはマレイン酸（マレエート）との塩が挙げられる。有利な酸付加 塩としてジヒドロクロリドが挙げられる。

この医薬は公知の方法により製造することができ、その際この化合物は、単独で または場合により適当な調剤学的助剤または担持剤と組み合わせて錠剤、糖衣錠 、カプセル剤、坐剤、軟ＩＦ（たとえばＴＴＳ）　、エマルシヨン、懸濁液、エ アゾールまたは溶液の形で使用される。新規の薬理学的調製剤が作用物質の他に 薬理学的担持剤を有する場合、この混合物の作用物質含量は全混合物の０．５〜 ９５重量％、有利に１５〜７５重量％である。

所望の医薬調製剤にどの助剤もしくは担持剤が適しているかは、当業者がその専 門知識に基づき周知である。溶剤、ゲル形成剤、生薬基剤、錠剤−助剤およびそ の他の作用物質担持剤のほかに、たとえば酸化防止剤、分散剤、溶解助剤、着色 剤まｔ；は特に浸透助剤むよび錯形成剤（たとえばシクロデキシトリン）を使用 してもよい。

この医薬は、十分な作用物質血中濃度の形成もしくは維持を保証していることを 前提として、それぞれ適した調製剤の形で適用することができる。これはたとえ ば経口または腸管外投与により、適当な投与量で、達成することができる。通常 、作用物質の調剤学的調製剤は、単位投与量の形で存在し、この単位投与量は所 亘の投与に合わせることができる。一単位投与量はたとえば御飯の錠剤、糖衣錠 、カプセル剤、層剤または所定の容量の粉剤、顆粒剤、溶液、エマルシコンまｌ ；は懸濁液である。

本発明における意味の「単位投与量」とは、薬理学的担持剤との組み合わせにお ける活性成分の個々の量を含めた物理学的に一定の単位であり、この作用物質含 量は治療用・の個々の投与単位の端数または複数に相当する。単位投与量は、適 用する際に投与されかつ通常−日の投与の全て、半分、三分の−または四分の− に相当する作用物質の量を包括するのが有利である。

個々の治療のための投与に対して、この単位投与量の半分または四分の−のよう な端数が必要な場合に、この単位投与量は、たとえば切れ込みを有する錠剤の形 で、分割可能であるのが有利である。

本発明によるこの薬理学的調製剤は、単位投与量で存在する場合およびたとえば 人に投与するために決められている場合、作用物質量０．１〜ｌ　Ｏｍｇ、有利 に０．５〜５ｍｇ、特に１〜４ｍｇを含有することもできる。

薬理学的調製剤の治療的投与は、−日に１〜４回、一定の時期でまたは変化する 時期で、たとえばそれぞれ食前および／または夕方に行なわれる。しかし必要な 場合に、つまり治療すべき個体の種類、体重および年齢、疾患の種類および程度 、調製剤の種類、医薬の適用、投与を行なう時期もしくはインターバ、ルに依存 して、前記投与から外れてもよい。このように若干の場合に、前記の量より少な い作用物質で済ますこともできるが、その他の場合に、前記しｔ；作用物質量を 上回らなければならない。緊急の場合に、治療の初めに比較的高い投与量が投与 される。所望の効果が生じｔ；後に、比較的低い投与量に戻される。

作用物質のそれぞれ必要な最適の投与および適用法の決定は、それぞれの当業者 が、その知識に基づき行なうことができる。

薬理学的調製剤は通常、作用物質および非毒性の薬理学的に認容性の医薬用担持 剤からなり、この担持剤は、固体、半固体および液体の形の混和剤および希釈剤 として、またはカプセル、錠剤外被、サックおよびケースの形の被覆剤として、 使用される。この担持剤は、たとえば体に薬剤を吸収させるための助剤として、 製剤助剤として、甘味剤として、矯味剤として、着色剤としてまたは保存剤とし て用いられる。

経口投与のため、たとえば錠剤、糖衣錠、たとえばゼラチンからなる硬質および 軟質カプセル剤、分散性粉末剤、顆粒剤、水性または油性懸濁液、エマルシコン 、溶液またはシロップ剤を用いることができる。

錠剤は、不活性希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸 ナトリウムまたはラクトース；造粒剤または分散剤、たとえばコーンスターチま たはアルギン酸塩；結合剤たとえばでんぷん、ゼラチンまたはアラビアゴム；お よび滑沢剤ｔ；とえばステアリン酸アルミニウムまｔ；はステアリン酸マグネシ ウム、タルクまたはシリコーン油を含有してもよい。この錠剤は付加的に被覆を 備えていてもよく、これは、胃腸域中での薬剤の遅延溶解および吸収を引き起こ すようにすることができ、そのｔ；めｔ；とえばよりよい相容性、長時間持続性 または遅延を達成することができる。ゼラチンカプセルは固体の希釈剤たとえば 炭酸カルシウムまたはカオリンまたは油性の希釈剤たとえばオリーブ油、ラッカ セイ油、パラフィン油を含有してもよい。

場合により、短期間に調製される水性懸濁液は、懸濁剤たとえばナトリウムカル ボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムまたはアラビ アゴム；分散剤および湿潤剤たとえばポリオキシエチレンステアレート、ヘプタ デカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエー ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートまたはレシチン；保存剤たと えばメチル−またはプロピルヒドロキシベンゾエート：嬌味剤；甘味剤たとえば サッカロース、ラクトース、ナトリウムシクラメート、デキストローゼ、転化糖 シロップを含有してもよい。

油性懸濁液はｔ；とえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツツ油また はパラフィン油および蜜蝋、硬質パラフィンまｔ；はセチルアルコール；さらに 甘味剤、矯味剤および酸化防止剤を含有してもよい。

水に分散可能な粉末剤および顆粒剤には、薬効物質を、分散剤、湿潤剤および懸 濁剤、たとえば前記したようなもの、並びに甘味剤、矯味剤および着色剤と混合 して含有してもよい。

エマルシヨンは乳化剤、アラビアゴム、トラガカントゴム、リン脂質、ソルビタ ンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのほかに、オ リーブ油、ラッカセイ油またはパラフィン油、および甘味剤および矯味剤を含有 してもよい。

薬効物質を直腸に適用するために、生剤が使用され、この生剤は直腸の温度で溶 融する結合剤、たとえばカカオバターまたはポリエチレングリコールによって製 造される。

薬効物質の薬理学的適用のために、無菌注射可能な、場合により短期間で製造可 能な、水性懸濁液、生理食塩水または、分散剤または湿潤剤および／または薬学 的に認容性の希釈剤、たとえばプロピレングリコールまたはブチレングリコール を含有するその他の溶液が用いられる。

薬効物質の経口的適用が有利である。

気管支鎮痙剤としての適用のために有利なのは、作用物質の成人的適用である。

これは、粉末として［接か、または作用物質を含有する溶液または懸濁液の噴霧 により投与される。この場合、この噴霧は通常の方法で、たとえば圧縮空気噴霧 器または超音波噴霧器により行なうことができる。噴射計量器、とくに従来の投 与弁（計量−エアロゾル）を有するようなものからの投与するのが特に有利であ る。計量−エアロゾルを用いると、−回の噴射あたり、作用物質につき一定量が 供給できる。ここで特に有利なのは、いわゆる同時−吸引器であり、これは吸気 と同時に作用物質の投与を行なうことができる。適当な同時−吸引装置はたとえ ば西ドイツ国特許第１９４５２５７号、同第１９１７９１１号および同国特許出 願公開第２０５５７３４号明細書に開示されている。

吸引の目的に対して、この作用物質はミクロン単位の形で投与するのが有利であ り、その際ｌＯμｍより小さい粒度が有利である。噴射計量器からの投与のため に、作用物質は、有利に分散剤を利用して、常用の推進剤中に分散させる。推進 剤として特に、トリクロロフルオロメタン（Ｆｒｉｇｅｎ＠ｌ　１　）およびジ クロロジフルオロメタン（Ｆｒｉｇｅｎ・１２）の混合物が挙げられる。その際 、トリクロロフルオロメタンは全部かまたは一部１．１．２．−トリクロロトリ フルオロエタン（Ｆｒｉｇｅｎ”　１１３　）に換えられていてもよい。分散剤 として特に、この目的で常用のソルビタンエステル（５ｐａｎｅ・　Ａｔ１ａｓ 　ＧｍｂＨ社）およびレシチンが挙げられる。この分散剤は冷却して存在する難 揮発性の推進成分中に溶かされる。この溶液中でミクロ化された作用物質は撹拌 される。この分散液は噴射缶に入れられる。クリンプしｆ：　（Ｖｅｒｃｒｉ＋ ＋＋ｐａｎ）後に易揮発性推進剤成分を圧入する。

この作用物質は場合により一種以上の前記した担持剤まｔ；は添加剤とともにマ イクロカプセルの形で調製してもよい。

気管支疾患として、ヒトまたは動物における様々な起源（たとえば気管支炎、気 管支喘息）のたとえば慢性のアブストルクチブ（ａｂｓｔｒｕｋｔｉｖ）な気道 疾患が挙げられる。これらは、テレンゼビンもしくは（＋）−テレンゼピンとと もに優れた気管支鎮痙特性に基づき治療することができる。本発明の対象は、従 って、気管支疾患の哺乳類、特にヒトの治療方法である。この方法は、気管支疾 患の個体に、治療作用量のおよび薬理学的に認容量のテレンゼビンならびに（＋ ）−テレンゼビンを投与することを特徴としている。

テレンゼピンは欧州特許第００３９５１９号明細書から公知である。テレンゼピ ンの（＋）−鏡像体は新規方法により製造され、これも同様に本発明の対象であ る。西ドイツ国特許出願公開第３５３１６８２号明細書に開示された鏡像体分離 はジアステレオマーの塩を介して励起を示すことができないが、この方法は、テ レンゼビン（一式ｌの化合物）をそれ自体または脱プロトン化した形で、 式１１［式中、Ｒは配置単位のキラル基を表し、Ｘは脱離基を表す］で示される の配置単位のキラル化合物と反応させ、得られたジアステレオマー混合物１１１ を分離し、光学的に純粋なジアステレオマーから配座単位の化合物Ｉを遊離する ことを特徴とする。

式！■の化合物として、原則として全てのキラルの配置単位の化合物が挙げられ 、化合物！またはそのアニオンで脱離基Ｘの分離を行ないながら反応させること ができ、この基Ｒはジアステレオマー分離により、容易にかつ望ましくない副反 応なしに分割することができる。

脱離基Ｘとして、特に全ての核性の原子または基、ｔ；とえばハロゲン原子（＋ 、ＢｒまＩ；はＣｌ２）またはたとえばスルフォン酸によるエステル化による活 性化したヒドロキシル基（−０−５０２−ＣＨｓ、−０−５０２−ＣＦ３または −０−３Ｏ２−Ｃ６Ｈ４−１）−ＣＨ３げられる。

基Ｒとして全ての配座単位の基が挙げられ、これは天然のまたは合成のキラル化 合物から誘導することができ、かつ可溶媒分解的に、温和な、有利に軽度に酸性 の条件下で化合物ＩＩ＋から分割することができる。

基Ｒとして、特に次のようなものが挙げられる。

グリコピラノース、グリコフラノースまたはオリゴ糖類から誘導し、かつ所望の 場合に、炭水化物化学において、通常の保護基で部分的にまＩ；は完全に保護し であるグリコジル基、ま・たは キラルの、酸素を介して結合したテルペンアルコール基、または 他のキラルの、酸素を介して結合したアルコール基、これらはそれぞれ結合原子 団として機能する酸素原子に結合するカルボニル基まＩ；は特にメチレン基を有 する。

有利な基Ｒは式ＩＶ Ｒ１−０−ＣＨ２−（ＩＶ） ［式中、Ｒ１はこれと結合する酸素原子と一緒になってグリコジル基、キラルの テルペンアルコール基、またはその他のキラルのアルコール基を表す］で示され る基である。

グリフシル基Ｒ１−０−Ｃ）１２として、たとえば天然のモノまたジサッカリド たとえばアラビノース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、ラクトース 、マンノース、リポース、キシロース、マルトース、ソルボースまたはＮ−アセ チル−Ｄ−グルコースアミンから誘導される基が挙げられる。

キラルのテルペンアルコール基として、特に天然のまｔ；は合成により容易に得 られるテルペンアルコールから誘導されるような基が挙げられる。たとえばテル ペンアルコールとして、この場合次のものが挙げられる：インプレグロール、ネ オメントール、インメントール、メントール、カルベオール、ジヒドロカルベオ ール、テルピネン−４−オール、ミルテノール、シトロネロール、イソボルネオ ール、ボルネオール、７エンフールおよび特にイソビノカムフェオール。

その他のキラルのアルコール基Ｒ１−０−とじてたとえば次のアルコールから誘 導される基が挙げられる：マンデル酸エステル、キンコニジン、キンフニン、ニ フェドリン、セリンメチルエステル ル、３−ヒドロ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルおよび乳酸エチルエ ステル。

特に有利な基Ｒはインピノカムフェニルオキシメチル基である。

化合初夏と化合物■！との反応は、当業者に公知の方法で行なう。化合物Ｉの核 性を高めるために、これを脱プロトンするのが好ましい。脱プロトン剤として、 類似の反応に対して有機化学分野で使用する常用の塩基を使用することができる 。この例は、水酸化物、Ｉ；とえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、ま たは炭酸塩、たとえば炭酸カリウム、またはアルコラード、たとえばナトリウム メチラアートまたはナトリウムニチラート、まｔ二はアミンたとえばピリジン、 トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミン、または有機金属化合物、 たとえばｔ−ブチルリチウム、まｔ；は有利に水素化物たとえば水素化ナトリウ ムである。

化合物ｌの脱プロトン化および引き続く化合物■！との反応は、脱プロトン剤に 応じてプロトン性または非プロトン性の不活性溶剤中で行なわれる。このような ものとしてたとえばメタノール、インプロパツール、ジメチルスルフオキシド、 アセトン、アセトニトリル、ジオキサンおよび有利にジメチルホルムアミドが適 化合物Ｘの脱プロトン化は脱プロトン化剤の反応度に依存して、有利に一３０℃ 〜＋１００℃の温度で、特にＯ℃〜＋１００°Ｃの温度で実施される。引き続く 、脱プロトン化した化合物Ｉと化合物１１との反応は望ましくない副反応を避け るために、５０℃を上回らずに有利に一２０℃〜＋２０℃にある温度で行なわれ る夏と！■との反応から得られたジアステレオマーの分離は、公知の方法により ｔ；とえば適当なカラムのクロマトグラフィー、有利に分留により行なわれる。

晶出により分離を行なう場合に、得られｔ；ジアステレオマーを、適当な容易に 結晶する塩に変えることが有利である。このようなものとしてたとえばオキサレ ート、トシレート、フマレート、および特にマレエートが適している。

有効なジアステレオマー分離によるこれらの塩からの化合物ｉｌ＋の分離は適当 な強すぎない塩基を用いて行なわれる。このためたとえば炭酸水素塩たとえば炭 酸水素ナトリウムが適している。

光学的純粋のジアステレオマーからの配座単位の化合物Ｉの分離は、可溶剤分解 により、穏やかな軽度の酸性条件下で行なわれる。可溶剤分解に適した試薬とし て、たとえば塩酸を添加しｔ；ギ酸無水物が挙げられる。

式Ｉ＋の化合物は公知であるか、または当業者に公知の方法により公知化合物か ら同様の方法で得ることができる。従って、たとえば化合物Ｉ＋　［式中、Ｒは 式ＩＶに記載しｔ；ものを表し、Ｘは塩素原子を表す］は、相応するアルコール のクロロメチル化により製造することができる［たとえばＡｎａｌｏｇｉｅ　ｚ ｕ　Ｒ．Ｃ．　Ｒｏｎａｌｄ　ｅｔ　ａｌ　、　、　Ｊ　、Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ４５（１９８０）２２２４］。

光学的純粋なジアステレオマーから分離により得られた配座単位の化合物ｌ（こ れは波長５８９ｎｍの線状の偏光が（＋）−もしくは（−）一方向に旋回する） 、つまり（＋）−４．９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−ｌ−ピ ペラジニル）−アセチル］−１０Ｈ−チェノ−［３．４−ｂｌ　［１．５１ベン ゾジアゼピン−ｌＯ−オンおよび（−）−４．９−ジヒドロ−３−メチル−４− ［（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−アセチル］−１０Ｈ−チェノ−［３．４ −ｂｌ　［１．５１ベンゾジアゼピン−ｌＯ−オンおよびその塩は意想外の薬理 学的特性を有する新規の化合物である。

従って、本発明のもうひとつの対象は、（＋）−４、９−ジヒドロ−３−メ″チ ル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチル１−１０Ｈ−チェノ− ［３．４−ｂｌ　Ｎ．５］ベンゾジアゼピン−１０−オンおよびその塩である。

同様に、（−）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピ ペラジニル）−アセチルゴー１０Ｈ−チエノ−［３，４−ｂｌ　［１，５１ベン ゾジアゼピン−１０−オンおよびその塩も本発明の対象である。

塩として、この関係において有利に、薬学的に常用の無機および有機酸との薬理 学的に認容性の塩が挙げられる。有利な酸付加塩としてジヒドロクロリドが挙げ られる。

本発明のもうひとつの対象は、本発明による方法において、中間体として代表さ れる式Ｉ１１　［式中、Ｒは前記したものを表す］の化合物およびその塩である 。

［実施例〕 次ぎに、本発明を実施例により詳説するが、これは本発明を制限するものではな い。

例１ ４．９−ジヒドロ−９−［（＋）−イソピノカン７エイルオキシメチル〕−３− メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチルゴー１０Ｈ−チエ ノ　［３，４−ｂｌ　Ｎ、５］ベンゾジアゼピン−１Ｏ−オン ４．９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−ア セチルゴー１０Ｈ−チエノ−［３，４−ｂｌ　［１，５］ベンゾジアゼピン−１ ０−オン１０９．６ｇを窒素雰囲気下で水不含のジメチルホルムアミド２．２Ω 中に懸濁させ、４０°Ｃに温めた。２．５時間に水素化ナトリウム１４．２ｇ　 （パラフィン油中の８０％の懸濁液）を撹拌下に添加した。引き続きこの混合物 を室温で１６時間撹拌した。その後、＋５℃に冷却し、３０分間に（＋）−イソ ピノカン７エイルークロロメチルエーテル 加しｔ；。この混合物をさらになお３０分５℃で撹拌し、引き続き氷酢酸１５０ ｍｆｆを添加した。この溶液を回転蒸発器で濃縮した。残分を水３００ｒｒｌに 溶かした。この溶液をまず２Ｎ　ＭＣＩ２でｐＨ１−２に調節した。５分後に、 ｐＨ値が９に達するまで、固体炭酸水素ナトリウムを添加した。酢酸エステル３ Ｘ２００ｍｌで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、粘性油として粗 製生成物９７．０ｇが得られた。精製をシリカゲルのクロマトグラフィーで行っ た。（展關剤：トルエン／ジオキサン／メタノール−７ｏ：ｉｓ：１５）。目的 化合物７６、１ｇ　（６９％）を無色の、無定形の固体として単離しＩ；。（［ α］”２−＋２５。

２’）；ｃ−＋ジクロロメタン／メタノールーｌ＝１）。

例２ ４、９−ジヒドロ−９−［（−）−イソピノカンフエイルオキシメチル］−３− メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチル］−１０８−チェ ノ　［３．４−ｂｌ　Ｎ．５］ベンゾジアゼピン−１０−オン 例１に記載した方法により、４．９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチ ル−ｌ−ピペラジニル）ーアセチル］　−１０Ｈ−チェノ　［３．４−ｂｌ［ｌ 。

５〕ベンゾジアゼピン−ｌＯ−オン１０．０ｇと（−）−イソピノカンフエイル −クロロメチルエーテル４、１ｇとから出発し目的化合物６．３ｇが無色無定形 固体として単離した。（　［ａｌ　”−−２３−　１”　；　ｃ””　１　＋　 ジクロロメタン／メタノール−１：１）。

例３ （＋）−４．９−ジヒドロ−９・−［（＋）−イソピノカンフエイルオキシメチ ル］−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチルゴー１ ＯＨ−チエノ　［３．４−ｂｌ　［１．５１ベンゾジアゼピン−ｌＯ−オン−マ レエート ４、９−ジヒドロ−９−［（＋）−イソピノカンフエイルオキシメチル］−３− メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチル］−１０Ｈ−チ二 ノ　［３．４−ｂｌ　［１．５］ベンゾジアゼピン−１０−オン７６、０ｇおよ びマレイン酸１６．４ｇを温めながら（７０℃に）エタノール１．５１に溶かし た。この溶液から室温で１６時間および＋１０℃で１時間後に、目的化合物１９ ．２ｇ　（２０％）が晶出した。融点＝２０５℃；（［σ］　２２−＋９８．２ ６　ｉ　””ｌ，ジクロロメタン／メタノール−１：ｌ）。

例４ （−）−４．９−ジヒドロ−９−［（−）−イソピノカンフエイルオキシメチル １−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチルゴー１０ Ｈ−チエノ　［３，　４−ｂｌ　［１．５］ベンゾジアゼピン−ｌＯ−オン−マ レエート ４、９−ジヒドロ−９−［（−）−イソピノカン７エイルオキシメチル］−３− メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチル］−１０Ｈ−チ二 ノ　［３．　４−ｂｌ　［１，５］ベンゾジアゼピン−１Ｏ−オン５．８ｇおよ びマレイン酸１．２５ｇをエタノール１４０ｍ１２に溶かした。この溶液から室 温で１６時間および０℃で１時間後にジアステレオマー混合物（　［ａｌ　２２ −−７７’　；　ｃ−１．ジクロロメタン／メタノール−１：１）２．１ｇが晶 出した。この混合物１．８ｇをエタノール３０ｍｌ中で再結晶させた。

目的化合物８５０ｍｇ（１４％）が無色結晶として単離した。融点：２０７℃。

（　［ｆｆｌ　２２−−９６．　４”；　ｃ　＝　１　＋ジクロロメタン／メタ ノールー１：ｌ）。

例５ （４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチルゴー１０Ｈ−チエノ　［３．　４ −ｂｌ　［１．５１ベンゾジアゼピン−ｌＯ−オン （＋）−４，９−ジヒドロ−９−［（＋）−イソピノカンフエイルオキシメチル １−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチル］−１０ Ｈ−チェノ　（３，４−ｂｌ　［１，５］ベンゾジアゼピン−１Ｏ−オン−マレ エート１０．Ｏｇを水１００ｍ１に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム１．４ｇを添 加した。この溶液を酢酸エステル３Ｘ１００ｍｌで抽出しＩ：。有機抽出物を硫 酸ナトリウムで乾燥し、引き続き濃縮した。目的化合物８．１ｇ（９９％）が無 色無定形固体として単離した。（［ｆｆ１２２−＋９６．１”Ｈｃ　＝　１　＋ 　ジクロロメタン／メタノール−１：ｌ）。

例６ （−）−４，９−ジヒドロ−９−［（−）−イソピノカンフエイルオキシメチル １−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチル］−１０ Ｈ−チェノ　［３，４−ｂｌ　［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オン 例５に記載した方法により、（−）−４，９−ジヒドロ−９−［（−）−イソピ ノカン７エイルオキシメチル］−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラ ジニル）−アセチル］　−１０Ｈ−チェノ［３，４−ｂｌ［ｌ、５］ベンゾジア ゼピン−１０−オン−マレエート７００ｇおよび炭酸水素ナトリウム２００ｍｇ を反応させた。目的化合物５５０ｍｇ　（９６％）が無色無定形固体として単離 した。（［６］”２−＋９６゜６°　；ａｗｌ、ジクロロメタン／メタノール− １：１）。

例７ （＋）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニ ル）−アセチル］−１０Ｈ−チェノ　［３，４−ｂｌ　［１，５］ベンゾジアゼ ピン−１０−オン （＋）−４，９−ジヒドロ−９−［（＋）−イソピノカンフエイルオキシメチル 〕−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチル１−１Ｏ Ｈ−チェノ　［３，４−Ｎ　Ｎ、５］ベンゾジアゼピン−１Ｏ−オン６．６ｇを 室温で塩化水素を添加したギ酸（乾燥塩化水素ガスを室温で５分間ギ酸に通しｔ ：：）６６ｍ４に溶かした。５分後にこの溶剤を回転蒸発器で留去し、残分を水 １００ｍ１２に取つｔ；。２Ｎ　ＭＣＩ２でこの溶液をｐＨ１−２に調節し、次 いでジクロロメタン３Ｘ５０ｍＱで抽出した。引き続き水相を炭酸水素ナトリウ ムでｐＨ９に調し、ジクロロメタン３Ｘ１００ｍ４で抽出した。ｉ酸ナトリウム で乾燥した後、有機抽出物を濃縮した。残分をシリカゲルのクロマトグラフィー （展開剤：トルエン／ジオキサン／メタノール−７０：１５７１５）により精製 した。目的化合物３．５ｇ（６７％）を無色無定形固体として単離した。（［ａ ｌ　２２−＋４１．２°　ＨＣ−１＋ジクロロ ４°　；ｃ−１，クロロホルム一二のジヒドロクロリド（２ＨＣＩ　Ｘ　１．Ｉ 　Ｈ２Ｏ）は２２３−２２９℃の融点（分解）を有する；　［ｉｒｌ　２２−＋ ２６．４°　；Ｃ−１；水）。

例８ （−）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニ ル）−アセチル］−１０Ｈ−チェノ　［３，４−ｂｌ　［１，５］ベンゾジアゼ ピン−１Ｏ−オン （−）−４，９−ジヒドロ−９−（（−）−イソピノカンフエイルオキシメチル ］−’３−メチルー４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチル］−１ ０Ｈ−チェノ　［３゜４−ｂｌ　Ｎ、５］ベンゾジアゼピン−１０−オン４００ ｍｇを、例７に記載したと同様に、ギ酸／ＨＣＱ４ｍＯ中で叉応させ、精製した 。目的化合物２５０ｍｇ（９０％）が無色無定形固体として単離した。（［ａｌ 　２２＝−４１、０″’；ｃ−１＋　ジクロロメタン／メタノール−１：　ｌ　 ；　［ｆｆｌ　２２−−３２．５”　；ｃ−１，クロロホルム；このジヒドロク ロリド（２ＨＣＱＸＨ２０）は２２３−２２９℃の融点（分解）を有する；　［ ｒｌ　２２−−２６．３”　；　ｃ−１；水）。

工業的利用性 化合物４．９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル ）アセチル］−１０Ｈ−チオ［３，４−ｂｌ　［１，５１ベンゾジアゼピン−１ ０−オンおよび（＋）　−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−（（４−メチル −１−ピペラジニル）アセチル］　−１０Ｈ−チェノ　［３，４−ｂ］ベンゾジ アゼピン−１０−オンおよびその薬理学的に認容の塩は今まで公知でない新規の 薬理効果を示し、この効果はこの化合物を工業的に利用可能にしている。この化 合物は気管支疾患の治療のために極めて有効であることが立証され、従って、医 学および獣医学においての使用にとって特に優れている。

双方の化合物の優れた気管支治療特性は、特に優れた気管支鎮痙活性の点で表さ れる。この気管支鎮痙活性は極めてわずかな投与量の投与で観察することができ る。この関係において、高い特異性、ｉ、ｖ、−注射の後に連続的に生じかつ多 すぎない効果、ならびに特に著しく長時間持続する気管支鎮痙作用は、特に意想 外であり、前記物質が卓越して、喘息疾患の治療に適して、前記の効果を現し、 この場合、予期しなかった特に長い作用時間に基づき、この物質は特に夜間の喘 息発作の治療に用いられる。

著しい副作用なしで生じかつ心臓血管系にあまり影響を与えない表うなこの優れ ｔ；効果の点で、この化合物（±）−テレンゼビンおよび（＋）−テレンゼピン は先行技術から公知の気管支鎮痙剤よりも明らかに勝っている。（±）−テレン ゼビンおよび（＋）−テレンゼビンはこの作用タイプの今まで唯一の化合物とし て動脈内、気管支内（ｉ、ｔ、）およびさらに経口投与により良好な効果を示す ことは優れている。

さらに化合物（＋）　−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル− １−ペラジニル）−アセチルゴー１０Ｈ−チエノ　［３，４−ｂＩ　［１，５］ ベンゾジアゼピン−ＩＯ−オンは著しく有効なアンチムスカリン効果が立証され 、この化合物はその優れｔ；抗踵瘍性および胃酸分泌阻害特性に基づき医学およ び獣医学において使用するために特に適当である。意想外にこの（＋）−４，９ −ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ベラジニル）−アセチル］ −１ＯＨ−チェノ［３，４−ｂｌ　［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンは 、レセプター親和性試験により検出できるように、（−）−４，９−ジヒドロ− ３−メチル−４−［（４−メチル−１−ベラジニル）−アセチルゴー１０Ｈ−チ エノ　［３，４−ｂｌ　［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンよりも著しく 優れたムスカリン拮抗特性を示す。

化合物（＋）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−【（４−メチル−１−ペラ ジニル）−アセチル１−１０Ｈ−チェノ　［３，４−ｂＩ　Ｅｌ、５］ベンゾジ アゼピン−１Ｏ−オンは、明らかに温血動物の胃酸分泌を抑制し、さらに混血動 物において優れた胃および腸保護効果を示す。この胃および腸保護効果はすでに 酸分泌を抑制する投与量を下回る投与量の投与ですでに観察される。さらに化合 物（＋）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ベラジニ ル）−アセチルゴー１０Ｈ−チエノ　［３，４−ｂｌ　Ｎ、５］ベンゾジアゼピ ン−１０−オンは、著しい副作用がなくおよび治療上の広い用途により優れてい る。

この「胃および腸保護」とは゛この関係において、胃腸疾患、特に胃腸炎疾患お よび障害（たとえば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、過酸または薬剤が原因の刺 激胃）の防止および治療であり、これはたとえば微生物、バクテリア、医薬（ｔ ；とえば消炎剤および抗リウマチ剤）、化学物質（たとえばエタノール）、胃酸 またはストレス状態により引き起こされる。

この優れた特性において、化合物（＋）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４− ［（４−メチル−１−ベラジニル）−アセチルゴー１０Ｈ−チエノ　［３，４− ｂＩ　Ｎ、５＋］ベンゾジアゼピン−１０−オンは、意想外に、先行技術（欧州 特許第００３９５１９号明細書）から公知の配座混合物、つまり（±）−４，９ −ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ペラジニル）−アセチル］ 　−１０Ｈ−チェノ　［３，４−ｂＩ　［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オ ンより優れていることが立証された。この特性に基づき（＋）−配座異性体およ び薬理学的に認容の塩は、胃および腸の疾患ならびに著しく高い胃酸分泌に基づ くような疾患の治療および／または予防のためにヒトまＩ；は温血動物に使用す るために特に優れている。

従って、本発明のもう一つの対象は、胃および腸の疾患ならびに著しく高い胃酸 分泌に基づくような疾患の治療および／または予防の際に適用するための化合物 （＋）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ペラジニル ）−アセチルゴー１０Ｈ−チエノ　［３，４−ｂｌ　［１，５］ベンゾジアゼピ ン−１０−オンである。

同様に、本発明は、化合物（＋）　−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（ ４−メ≠ルー１−ペラジニル）−アセチルゴー１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂｌ　 ［ｌ、５］ベンゾジアゼピン−１Ｏ−オンを胃および腸の疾患ならびに著しく高 い胃酸分泌に基づくような疾患の治療および／または予防のために使用する用途 である。

化合物（＋）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ペラ ジニル）−アセチルゴー１０Ｈ−チエノ　［３，４−ｂｌ　［１，５］ベンゾジ アゼピン−ＩＯ−オンおよび／またはその塩を、胃および腸の疾患ならびに著し く高い胃酸分泌に基づくような疾患の治療および／または予防のために使用しよ うとする場合、この調剤学的調製剤は、他の種類の医薬の一種または数種の薬剤 学的活性成分、たとえば制酸剤、たとえば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグ ネシウム；酸分泌抑制剤、ｔ；とえばＨ２−ブロッカ−（を二とえばシメチジン 、ラニチジン）；トランキライザーｔ；とえばベンゾジアゼピン、ｔ；とえばジ アゼパム；鎮痙剤たとえばビエタミベリン（Ｂｉｅｔａｍｉｖｅｒｉｎ）　、カ ミロフィン（Ｃａｍｙｌｏｆ　ｉｎ）　、抗コリン剤ｔ；とえばオキシフェンシ クリミン（Ｏｘｙｐｈｅｎｃｙｃｌｉｍｉｎ）　、フェンカルバミド（Ｐｈｅｎ ｃａｒｂａｍｉｄ）　；局所麻酔剤たとえばテトラカイン（Ｔｅｔｒａｃａｉｎ ）　、プロカイン（Ｐｒｏｃａｉｎ）　；場合により、酵素、ビタミンまたはア ミノ酸を含有してもよい。この化合物（＋）−４，９−ジヒドロ−３−メチル− ４−［（４−メチル−１−ベラジニル）−アセチルゴー１０Ｈ−チエノ　［３， ４−ｂｌ　［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンは、さらに胃腸疾患の予防 の目的で、その潰瘍性能に拮抗しかつそのような副作用を減少するために、作用 物質たとえば消炎剤および抗リウマチ剤と組み合わせて使用してもよい。さらに 化合物（＋）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ベラ ジニル）−アセチルゴー１０Ｈ−チエノ　［３，４−ｂＩ　［１，５］ベンゾジ アゼピン−１０−オンは、コリン作動のメカニズムにおいて著しく関与している 疾患状態（たとえば喘息）の治療ために、作用物質と組み合わせて用いてもよい 。

薬理効果 テレンゼビンの優れた効果は、麻酔しｔ；自然呼吸しているモルモット（ｉ、ｖ 、−注射およびｉ、ｔ、一点滴注射）ならびに麻酔なしのモルモット（ｐ、ｏ、 −投与）につき、アセチルコリン誘因性の気管支痙縮のモデルで検出した。

麻酔した自然呼吸しているモルモットのアセチルコリン誘因性の気管支痙縮に関 するｉ、ｖ、−投与したテレンゼビンの効果 試験法：内部の感応可能なレセプターおよびモルモットの呼吸についての薬理動 的および毒性の効果の同時記録方法（Ｕ、Ｋ１１ｉａｎ、Ｅ、ＭＱｌ　！ｅｒ、 Ｅ、ｃｈ、ＤｉｔｔｍａｎｎおよびＪ、Ｈａｍａｃｈｅｒ　、　Ａｒｚｎｅ　ｉ ｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ　、２８　、１６９９−１７０８　、１９７８）モルモット ： ビルブライトホワイＩ・（Ｐｉｒｂｒｉｇｈｔ　Ｗｈｉｔｅ）、インター７アウ ナ（Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ　Ｔｕｔｔｌｉｎｇｅｎ）、３５０−４５０ｇ　ｓオ ス麻酔； エチルウＩ／タン１．２ｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、　１２．５％の水溶液として。

記録： 呼吸速度描写装置：呼息の間の呼吸空気の最大流動速度（Ｖｍａｘ　、”ｐｅａ ｋ　ｆｌｏｗ−）、呼吸量（ＴＶ）投与量： μｍｏｌ／ｋｇ　ｉ、ｖ、＋０．９％のＮａＣｌ２−溶液に溶かした（±）−テ レン（ビン　０．０３　０．０５　０．１　１　５（÷）−テレンゼビン　０． ０３　０．０５　０．１　０．５　１（−）−テレンゼビン　０．１　１　５　 １０　３０スバスモゲンとしてアセチルコリン０．２−０２−０−３１ｚ／ｋｇ ｉ；ｖ、、０．９％のＮａＣｌ２−溶液に溶かした試験経過： 対照痙縮−１０分、物質適用　０分、試験痙縮＋２．＋ｌＯ１＋２０＋３０．　 ＋６０分。

評価： 測定対照（平均値および平均値の標準誤差、ｎ＝１０）に関するテレンゼビンの 効果の記録およびそれからアセチルコリンに起因するＶｍａｘおよびＴＶの減少 の百分率による阻止率としての気管支鎮痙活性度の時間効果曲線による算定。時 間降下曲線のもとての面積から観察時間（０−６０分）の間の平均的気管支鎮痙 活性度の投与量効果曲線の計算による測定および１ｈ−ＥＤ５〇−値の読み取り 。６０分の時点での気管支鎮痙活性度の投与量効果曲線の測定およびＥＤ５Ｑ− 値の読み取り。

結果： （±）−テレンゼビンおよび（＋）−テレンゼビンは、アセチルコリンに起因す る気管支痙縮を、投与量および時間に依存して、Ｏ−０３−１ｕｍｏｌ／　ｋｇ 　ｉ、ｖ。

著しく低い投与量で阻止する。この効果はｉ、ｖ、−投与にもかかわらず、顕著 に緩慢に現れ、１０−３０μｍｏｌ／ｋｇｉ、ｖ、で最大値に達する。この時間 降下曲線は両方の異なるテレアゼピン形のそれに比較することができる。

表１および２は、０−ＳＯ分の全観察時間にわｔ；るまｔ；は６０分ｐ、ａ、の 時点での平均活性度の投与量効果曲線によるテレンゼビンの効果を記載した。こ れから導き出されるＥＤ５Ｑ−値は表３８よび４に示した。

表１ 全観察時間（０−６０分）の間の（±）−９（＋）−および（−）−テレンゼビ ンの平均的気管支鎮痙活性は、対照痙縮と比較したアセチルコリン誘因性の試験 痙縮における子息の間の呼吸気量の最大流速（Ｖｍａｘ　）μ薗ｌＡｇ１．ｖ、 　０．０３　０．０５　０．１　０．５　１　５　１０　３０（±）−テレンゼ ビン　７±３　２２±３　６１±８　８１±４　７５±３（−）−テレンぞビン 　２±ｌ　１７土３　６５±４　７９±２　８９±３（±）−テ１〆ンゼビン　 ７±３　２６±４　６８±９　８４±４　８６±２ＴＶ　（＋）−ｔレンゼｔン 　１７ｆ４　２５ｔ５　６２ｔ５　９２ｆ３　ａ５ｔ３（−）−テレンゼビン　 Ｏ±２　２０±５　７４±４　８７±２　９８±３表２ ６０分ｐ、ａ、の時点での（±）−０（＋）−および（−）−テレンゼビンの気 管支鎮痙活性は、対照痙縮と比較したアセチルコリン誘因性の試験痙縮における 子息の間の呼吸気量の最大流速（Ｖｍａｘ　）および呼吸流量μ１ｌＩｏｌ／ｋ ｇｉ、ｖ、０．０３　０．０５　０．１　０．５　１　５　１０　３０（±）− テレンゼビン　ｌｌ±４　２５±３　７０±９　８２±５　８０±４（−）−テ レンゼビン　１ｔｈｌ　１８±３　７７±５　７７±３　８８±４（±）−テレ ンゼビン　１２±６　３２±５　７８±１１　８５±５　９１±３ＴＶ　（＋） −テレンゼビン　２３＊７　３９＊７　６４＊７　１００＊４　８８＊４（−） −テレンゼビン　−３±３　２２±５　８８±６　８９±３　９４±３表３ （±）−、（＋）−および（−）−テレンゼビンの平均的な気管支鎮痙活性のＥ Ｄ５Ｑ値。

ＥＤ５（１μｍｏｌ／ｋｇ　ｉ、ｖ、 （±）−テレンゼビン　（＋）−テレンゼビン　（−）−テレンゼビンＴＶ　Ｏ ，０７０，０８２，５ 表４ ６０分ｐ、ａ、の時点での（±）−、（＋）−および（−）−テ１／ンゼビンの 気管支鎮痙活性のＥＤ５Ｑ値。

ＥＤＨμｍｏｌ／ｋｇ　ｉ、ｖ。

（±）−テレンゼビン　（÷）−テレンゼビン　（−）−テレンゼビンＶｍａｘ 　Ｏ，０Ｂ　０．０７　３．２ＴＶ　Ｏ，０７０，０７２，０ 麻酔しｔ；モルモットの肺機能係数のアセチルコリン誘因性の変化に関する（± ）−テレンゼビン（気管内ｉ、ｔ、）の効果 試験方法： 麻酔しｔ；モルモットについての小動物完全体の容積描写器（Ｍｅｔｈｏｄｅ　 ｎａｃｈ　Ｕ、Ｈｅ１ｎｒｉｃｈおよびＡ、Ｗｉｌｈａｌｍ、ｉｎ　ｂｇａ−Ｓ ｃｈｒｉｆｔｅｎ　５／８Ｃ２５５−２６６頁、ＭＭＷ−Ｖｅｒｌａｇ＋　１９ ８モルモット： ピルブライトホワイト（Ｐｉｒｂｒｉｇｈｔ　Ｗｈｉｔｅ）、インターファウナ （Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ　Ｔｕｔｔｌｉｎｇｅｎ）、２９０−３５０ｇ、オス麻 酔： エチルウレタン１．２ｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、　１２．５％の水溶液として。

記録： 容積描写における自然道に挿入しｔ；気管カテーテルによる呼吸気の流速および 呼吸容量ならびに自然道に挿入した食道カテーテルによる胸膜内圧の測定投与量 ： ０．９％のＮａＣｌ２＋０．１％のＴｗｅｅｎ　８０　０　、　１ｍＱ中の（± ）−テレンゼピンｉ、Ｌ、０．００１　、０−０１．０．１および１μ市ｏ１／ ｋｇを痙縮剤として、０゜１８％のＡｃｈｌｏ、９％のＮａ（１２溶液の超音波 噴霧により投与した。

試験経過： 対照痙縮−１０分、物質適用　０分、試験痙縮＋５．＋３０分。

評価： 痙縮の最大値の前および最大値におけるおよび差の形成における、Ａｍｄｕｒ　 ａｎｄ　Ｍｅａｄの方法による自動記録されるパラメータからのコンダクタンス （空気に対する呼吸道の通過性、呼吸道抵抗の逆数に相応する）およびコンプリ アンス（肺の膨張性）の計算による測定、対照と比較した物質投与後の痙縮の阻 止率の算定、投与量効果曲線およびこの鎮痙活性のＥＤ５Ｑ値の算定。

結果： （±）−テレンゼビンはアセチルコリン誘因性のコンダクタンスおよびコンプリ アンスの減少を、時間および投与量に応じて、広範囲であるが著しく低い０゜０ ０１−１μｍｏｌ／ｋｇ　ｉ、ｔ、の投与範囲で阻止する。この効果は５分ｐ、 ａ、よりも３０分ｐ、ａ、のほうが著しい。

表５は投与量効果曲線による（±）−テレンゼビン５−３０分ｐ、ａ、の気管支 鎮痙効果を記載した。ここから導かれるＥＤＢｏ値は表６にまとめＩ；。

表５ ５−３０分ｐ、ａ、での（±）−テレンゼピンの気管支鎮痙活性は、対照痙縮と 比較したアセチルコリン誘因性の試験痙縮におけるコンダクタンスおよびコンプ リアンスの増加率として表される（Ｘ±ＳＥＭ、Ｎ−１０）。

μｍｏｌ／ｋｇ　ｉ、ｔ、　０．００１　０．０１　０．１　１コンダクタンス 　１２±３　６２±１０　４６±１０　６５±９コンプリアンス　５±１　５０ ±９　３４±１０　５７±９コンダクタンス　２０±５　５１±９　５４±７　 ８４±２コンプリアンス　１３±３　４９±９　５１＊９　８９±４表６ ｉ、ｔ、注射による（±）−テレンゼビンの気管支鎮痙効果のＥＤＱＱ値 ＥＤ５０　μｍｏｌ／ｋｇ　ｉ、ｔ。

５分ｐ、ａ、　３０分ｐ、ａ。

コンダクタンス　０．０５　０．０３ フンプリアンス　０．３　０．０３ 麻酔していないモルモットの、アセチルコリン誘因性の呼吸減少に関する、ｐ、 ｏ、投与しｔ；（±）−テレンゼピンの影響 実験方法： Ｒ、Ｂｅｕ＋ｏｅ　、　Ｕ、　Ｋｉ　１　ｆａｎ、　ＮＪｏｌａｓｓａ　、　Ｋ 　、Ｍｕｓｓ　ｌｅｒ　、Ａｔｅｍｖ　、　−Ｌｕモットの気管支鎮痙物質の試 験″）の記載と同様モルモット： ビルブライトホワイト（Ｐｉｒｂｒｉｇｈｔ　Ｗｈｉｔｅ）、インターファウナ （Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ　Ｔｕｔｔｌｉｎｇｅｎ）、２５０−４５０ｇ　、オス 、１回の投与および試験につき１０匹 記録および評価： 呼吸活動の胸周計による測定、アセチルコリンの噴霧の開始から喘息発作の開始 までの潜伏時間の測定；３０分ｐ、ａ、で試験発作の潜伏時間が対照発作に関し て３倍以上になった時の動物の数の確認、；ここからのだいたいのＥＤ５Ｑの評 価。

投与量： （±）−テレンゼピンｐ、ｏ、０．ｌ、０．３，１．３．１０および３０　ｇａ ｏｌ／ｋｇ　（４％のメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）０．９％のＮａＣ１で投与 ）：吸入による０、９％のＮａＣｌ中のアセチルコリン（超音波噴霧）。

結果： ｐ、ｏ、投与した（±）−テレンゼビンの投与量に依存して、アセチルコリンに 起因する試験発作の潜伏時間が対照発作と比較して３倍以上になった時の動物の 数を次に記載しｔ；。

このことからだいたいのＥＤｓｏ　Ｏ，７（０，３−１゜７９５％−Ｔ　ｎｔ　 、　）　μｍｏｌ／ｋｇ　ｐ、ｏ、が得られた。

レセプター親和性試験： （±）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニ ル）−アセチル］　ｌ０Ｈ−チェノ　［３，４−ｂ］　［１，５１ベンゾジアゼ ピン−１０−オン（テレンゼピン、次の表７の化合物２）およびその配座異性体 ［（＋）−読像体一化合物ｌ。

（＝）−鏡像体−化合物３１のムスカリン性Ｍｘ（神経節タイプｇａｎｇｏｌｉ ｏｎｌｉｒｅｒ　Ｔｙｐ）レセプターおよびＭ２（心臓タイプｃａｒｄｉａｌｅ ｒ　Ｔｙｐ）レセプターに対する親和性を次の方法により調べた。

方法ｌ： 臓器浴中でのウサギの電気的に刺激された輸精管（Ｅｌｔｚｅ、Ｍ、、１９８ｇ 、Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ　ｆｏｒ　ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｅｕｒｏｐ、 Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、） 臓器浴（１０ｍｆｆ、３１℃、カルボジエンでガス処理、臓器０．７５ｇを吊し た）中で、ウサギの分離した輸精管断片（オス、ｖｅｉｓｓｅ　Ｎｅｕｓｅｅｌ ａｅｎｄｅｒ、２．５−３．５ｋｇ）を、電気的刺激（ＨＳＥ−刺激機；浴の水 面下１ｃｍで盤状のＰｔ電極）下での等尺性収縮（ＨＳＥ−力記録機、Ｋ−３Ｑ ；ＫｉｐｐおよびＺｏｎｅｎ、　ＢＤ−９記・録機）を記録した。３０分の平衡 化の後で、ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ　（１９６３）に記載された技術により、それ ぞれ８個の臓器断片について相似したＭｃＮ−Ａ−３４３（ｌ　Ｏ−７−２Ｘ　 ｌ　Ｏ−’　Ｍ）の累積投与量効果曲線を設定した。３種類の対照曲線により、 臓器断片当りの一定濃度のアゴニスト（たとえば５Ｘ１０−７．　１　０−６． 　３　ｘ　１　０−６．　ｌ　Ｏ−６もしくは３Ｘ１０−５Ｍ）が投与され、効 果の安定化の後に試験すべき高濃度のアンタゴニストを添加しｔ；。使用した培 養溶液は次の組成（ｍ　Ｍ　）を有していた：ＮａＣＱｌ１８、ＫＣＱ４．７． ＣａＣＱ２ｘ２Ｈｚ０２．５．Ｍｇ５Ｏ４Ｘ７Ｈ２００，６，ＫＨ２ＰＯ４１， ２，ＮａＨＣＯ３２５，０およびグルコース１ｌ−１ｏａ２−アドレノセプター の遮断のため、培養液は付加的にヨヒンビン１０−６Ｍを含有する。

方法２： 電気的に刺激したラットの左心房（Ｅｌｔｚｅ　ｅｔ、　ａｌ、、１９８５、Ｅ ｕｒｏｐ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１２２．２１１２２４）臓器浴（１０ｒａ Ｑ、タイロード培養液（Ｔｙｒｏｄｅ）、３１℃、カルボジエンでガス処理、臓 器０．７５ｇを吊した）中で、ラットの分離した左心房（オス、２５０−３５０ ｇ）を、電気的刺激（ＨＳＥ−刺激機；浴の底に盤状のＰｔ電極および浴の水面 下ｌａｍで浸漬したリング状のＰｔ電極；７Ｖ、　３ｍｓ、２Ｈｚ）下での等尺 性収縮（ＨＳＥ−力記録機、Ｋ　−３０；　Ｗａｔａｎａｂｅ　Ｌｉｎｅａｒ　 Ｃｏｒｄｅｒ　Ｍａｒｋ　５）を記録しｔ；。３０分の平衡化の後で、ｖａｎ　 Ｒｏｓｓｕｍ　（１９６３）に記載された技術により、それぞれ４個の臓器につ いて相似したカルバコール（１０−８−１０″″６Ｍ。

アンタゴニストの存在で１Ｏ−５またはｔｏ−４Ｍまで）の累積投与量効果曲線 を設定しｔ；゛。試験すべき物質はカルバコールの投与の２０分前に臓器浴に添 加した。

個々の投与量効果曲線の間の中断は、３０−４５分である。

使用したタイロード培養液は次の組成（ｍＭ）を有している。ＮａＣ１１１３０ ，ＫＣＱ２．Ｏ，ＣａＣ（１２Ｘ２Ｈ２０１，８，Ｍｇ（、＋２２ｘ６Ｈ２００ ，９８，ＮａＨＣＯｓｌ　２．０．ＮａＨ２ＰＯ４およびグル：Ｉ−ス％／Ｉ＝ トレード５．６゜ ｐＡ２−億（競合的アンタゴニスト−レセプター複合体のモルの解離定数の員対 数）はシルト−プロット（Ｓｃｈｉｌｄ−Ｐｌｏｔ）において線の回帰により測 定される：　ｐＡ２＝　−１Ｏｇ［Ｂ／（ｘ−１）］　＋（Ａｒｕｎｌａｋｓｈ ａｎａおよび５ｃｈｉｌｄ、　１９５９）次の表７に、物質のｐへ２−値を示し ｔ；。この値において、理論上の競合的拮抗作用に対する回帰度の上昇が１．０ ０に規定される（Ｔａｌｌａｒｉｄａ　ｅｔ　ａｌ、、１９７９）。

表７ （±）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニ ル）−アセチル］　−１０Ｈ−チェノ　［３，４−ｂ］　［１，５］ベンゾジア ゼピン−１０−オン（テレンゼビン、−化合物２）およびその配座異性体［（＋ ）−読像体一化合物１．（−）−鏡像体−化合物３］の、ＭｌおよびＭ２レセプ ターに対する親和性 物質　闘１−レ七ブタ−（ｇａｎｇｏｌｉｏｎ証ｒｅｒ）　Ｍ２−１／七ブタ− （ｃａｒｄｉａ＋ｅｒ）ウサギの輸精管　ラットの左心房 ｐＡ２±ＳＥＭ　ｎ　ｐＡ２±ＳＥＭ　ｎ化合物１　９．１２±０．０８　７− １８　７．６７±０．０８　１５−２０化合物２　８．８６±０．０６　２０　 ７．３２±０．０９　６−１１化合物３　６．９８±０．１４　１１−１８　６ ．１２±０．０６　１１−１５注： Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｗ　Ｊ、Ｍ、、１９６３．　Ａｒｃｈ、ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍ ａｃｏｄｙｎ、１４３．２９９゜ Ｅｌｔｚｅ、Ｍ、ｅｔ　ａｌ、＋１９８５＋Ｅｕｒｏｐ、Ｊ、Ｐｈａｒｔｏａｃ ｏｌ、１１２＋２１１゜Ａ、ｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ　Ｏ，およびＨ，Ｏ，５ｃ ｈｉｌｄ、　１９５９．Ｂｒ、Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１４．４８ Ｔａｌｌａｒｉｄａ　Ｒ，Ｊ、ｅｔ　ａｔ、Ｊ９７９．Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、２５ ，６３７゜Ｅｌｔｚｅ　Ｍ、、１９８８．Ｓｕｂｕｍｉｔｔｅｄ　ｆｏｒ　ｐｕ ｂｌｉｃａｔｉｏｎ　ｔｎ　Ｅｕｒ。

ｐ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

変性セイーラット（５ｈａｙ−Ｒａｔｔｅ）に関する抗踵瘍性および選択的阻止 作用の試験 化合物（＋）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペ ラジニル）アセチル１−１０Ｈ−チェノ　［３，４−ｂ］　［１，５］ベンゾジ アゼピン−１０−オン（次の表８において一化合物ｌ）の、相応する（−）−鏡 像体（−化合物３）およびラセミ体（−化合物２）と比較した優れた胃保護効果 および胃液分泌阻止効果は変性セイラットの実験で検出することができる。次の 表８において、変性セイラットにおいて静脈内投与により病巣形成ならびに酸分 泌に関する前記の化合物の影響を示した。

表８ 胃保護効果　酸分泌阻止 治療したグループにおけるラットの胃の病巣インデックスもしくはＨＣｆｆ分泌 が、対照グループに比較してほぼ５０％に減少する。

＊３ｍｇによる阻止：４６％ 方法論 潰瘍の誘発は、空腹のラット（メス、１８０−２００ｇ、高い格子のケージ当り ４匹）を、幽門結紮（ジエチルエーテル麻酔）およびアセチルサリチル１２１０ ０　ｍｇ／　ｌ　Ｏｍｌ／ｋｇの経口投与により行った。試験すべき物質は静脈 内（ｌ　ｍｌ／ｋｇ）に幽門結紮の直後に投与した。創傷の閉鎖はミシェルクリ ップを用いて行った。

４時間後、エーテル麻酔中で環椎脱臼により動物を殺し、胃の摘出を行った。

胃は大弯に沿って切開し、あらかじめ分泌した胃液の量（容量）を測定し、次い でＨＣＱ含量（苛性ソーダ液を用いた滴定）を測定しｔ；後に、コルクプレート に張り付けた。ステレオミクロスコープを用いて１０倍の拡大で存在するＩＩＩ 瘍の数および大きさく一直径）を測定した。重度（次のポイントスケールによる ）および腫瘍の数からの結果は個々の病巣インデックスに用いられる。

ポイントスケール： 腫瘍無し 腫瘍直径　０．１−１．４ｍｍ　１ １．５−２．４ｍｍ　２ ２．５−３．４ｍｍ　３ ３．５−４．４ｍｍ　４ ４．５−５．４ｍｍ　５ ＞５．５ｍｍ　５ 抗腫瘍効果に対する尺度として対照グループ（−１００％）と比較したそれぞれ の治療しｔ；グループの平均病巣インデックスの減少が用いられた。このＥＤ５ ゜は対照に比べて平均病巣インデックスもしくはＨＣＱ分泌を５０％だけ減少さ せる投与量を表わす。

蘭　を　屯　審　韻　惜 ｌ□□ｌｌｌ＆　ＰＣＴ／ＥＰａ８１０１１７３−一―−１静−一一一　ＰＣτ ／ΣＰｅａ１０４１７３−一一−＾−ｍａｗ”ＬＰＣＴ／ＥＰ８８．’０１１７ ３国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．気管支疾患の治療および予防のための医薬を製造するための４，９−ジヒド ロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−１０Ｈ −チエノ［３，４−ｂ〕［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンおよびその薬 理学的に認容性の塩の使用。
2. ２．気管支疾患の治療および予防のための医薬を製造するための（＋）−４，９ −ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］ −１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンノジアゼピン−１０−オンおよ びその薬理学的に認容性の塩の使用。
3. ３．気管支疾患の治療および予防のための４，９−ジヒドロ−３−メチル−４− ［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンおよびその薬理学的に認容性の塩の 使用。
4. ４．気管支疾患の治療および予防のための（＋）−４，９−ジヒドロ−３−メチ ル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−１０Ｈ−チエノ［３ ，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンおよびその薬理学的に認容 性の塩の使用。
5. ５．４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル） アセチル］−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０ −オン（−式Ｉの化合物）の（＋）−および（−）−配座異性体を製造する方法 において式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等 があります▼（ＩＩＩ）の化合物の配座異性体を、式ＩＩ［式中、立体配置単位 のキテル基およびＸは脱離基を表わす］で示される立体配置単位のキラル化合物 と反応させ、こうして得られたジアステレオマー混合物ＩＩＩを分離し、光学的 純粋のジアステレオマーから配座単位の化合物１を分離させることを特徴とする ４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセ チル］−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］〔１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オ ンの（＋）−および（−）−配座異性体を製造する方法。
6. ６．Ｒがイソピノカンフェイルオキシメチル基である請求項５記載の方法。
7. ７．（＋）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラ ジニル）アセチル］−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ〕［１，５］ベンゾジアゼピ ン−１０−オンおよびその塩。
8. ８．請求項５記載の式ＩＩＩ［式中、Ｒ請求項５記載のものを表わす］の中間体 およびその塩。
9. ９．請求項５記載の式ＩＩＩ［式中、Ｒ請求項６記載のものを表わす］の中間体 およびその塩。
10. １０．（＋）−４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペ ラジニル）アセチル〕−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼ ピン−１０−オンおよび／またはその薬理学的に認容の塩。