KR20240027877A - 2,4,6-트리플루오로-n-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드헤미숙시네이트의 대규모 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 2,4,6-트리플루오로-n-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 아세테이트의 제조 - Google Patents
2,4,6-트리플루오로-n-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드헤미숙시네이트의 대규모 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 2,4,6-트리플루오로-n-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 아세테이트의 제조 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 실시양태는 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 헤미숙시네이트의 대규모 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 이들 방법에 의해 제조된 제제 및 제품 형태를 제공한다. 본 발명의 실시양태는 라스미디탄 아세테이트, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 아세테이트 염, 및/또는 그의 제약 조성물의 제조, 및/또는 피하 약물 전달에서의 라스미디탄 아세테이트 및 그의 제제의 용도를 추가로 제공한다.
Description
본 발명의 실시양태는 제약 화학 및 합성 유기 화학 분야에 관한 것이고, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 헤미-숙시네이트 염, 5-HT1F 수용체 효능제의 대규모 합성을 위한 방법 및 중간체, 및 이들 방법에 의해 제조된 제제 및 제품 형태, 및 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 아세테이트의 제조, 및 비경구 제제 및 편두통의 치료를 위한 그의 용도를 제공한다.
라스미디탄은 편두통의 급성 요구 시 치료를 위한 50 mg 또는 100 mg 정제로서, 현재 미국에서 승인된 선택적이고 고도로 강력한 5-HT1F 수용체 효능제이다 (예를 들어, 문헌 [Rubio-Beltran et al., Pharmacol Ther 2018;186:88-97, and Lasmiditan for the Treatment of Migraine, Capi, M. et al., Expert Opinion Investigational Drugs, (2017), Vol. 26, NO. 2, 227-234] 참조). 라스미디탄 (COL 144, LY 573144, CAS 등록 번호 439239-90-4)은 화학적으로 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드로서 기재될 수 있다. 미국 특허 번호 7,423,050 및 미국 공개 번호 20080300407는 하기 화학식을 갖는 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드의 헤미숙시네이트 염을 기재한다:
라스미디탄 및 그의 염 및 특정 다형체 형태, 제제, 및 투여 형태를 제조하는 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 예를 들어 WO 2003/084949, WO 2011/123654, 및 WO 2018/106657에 기재되어 있다.
본원에 사용된 라스미디탄의 유용한 형태는 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 모노-히드로클로라이드 염, 및 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 헤미-숙시네이트 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드의 헤미-숙시네이트 염의 제조를 위한 합성 경로는 하기 반응식 A에 제시된 바와 같이 이전에 개시되었다. 하기 반응식 A에 기재된 경로를 통해 상업적으로 입수가능한 피페리딘 4-카르복실산으로 출발한 라스미디탄의 전체 수율은 모든 9 단계에 걸쳐 약 10 - 46%이다. 라스미디탄의 합성에서의 개선은, 특히 대규모 생산을 위한 실질적이고 다양한 이익을 제공할 수 있었다.
반응식 A
합성 화학 방법 경로는, 예를 들어 개선된 수율, 결정질 생성물의 수득, 불순물 프로파일의 감소, 상업적으로 입수가능한 중간체의 이용, 필요한 합성 단계의 수의 최소화, 요구되는 투입량 및/또는 생성되는 부산물의 감소, 또는 이러한 개선의 임의의 유용한 조합을 비롯한 다양한 이점을 달성하고, 감소된 비용을 비롯한 중요한 현실 세계의 결과를 달성하고, 보다 적은 자원 집약적 방법을 제공하고, 효율적인 제조를 용이하게 하는 것을 목표로 재설계 또는 수정될 수 있다. 이들 목표 중 1가지 이상을 달성할 수 있는, 특히 대규모 합성을 위한 라스미디탄을 제조하는 개선된 방법이 필요하다.
또한, 편두통은 응급실에서 가장 흔하게 나타나는 증상 중 하나이다. 오심 및/또는 구토로 인해 정제를 투여하는데 어려움을 갖는 환자를 위해 라스미디탄을 사용하는 경우에, 응급실 상황에서 두통 완화를 위한 현행 방법은 연장된 기간, 예를 들어 약 20-60분에 걸쳐 정맥내로 전달되는 약 1 mg/ml 라스미디탄의 희석된 제제를 제조하는 것에 의존하는 것을 필요로 할 수 있다. 라스미디탄은 임상 연구에서 20분에 걸쳐 60 ml 주입으로 전달되는 약 1 - 60 mg의 용량으로 정맥내로 전달되었다 (미국 특허 출원 공개 번호 2010/0256187 참조). 정제를 투여할 수 없는 환자를 위한 라스미디탄을 사용한 편두통의 안전하고 효과적인 치료는 고농도 비경구 투여 형태의 이용가능성에 의해 가능할 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 필요를 다룬다.
본 발명의 실시양태는 라스미디탄 헤미숙시네이트, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 헤미숙시네이트 염 및/또는 그의 조성물의 제조 방법, 및/또는 이들 방법에 사용하기 위한 특히 유용한 중간체를 제공한다. 본 발명의 실시양태는 라스미디탄 아세테이트, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 아세테이트 염, 및/또는 그의 조성물의 제조, 및/또는 피하 약물 전달에서의 라스미디탄 아세테이트 및 그의 제제의 용도를 추가로 제공한다.
경로 I로 지칭되는 한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물의 제조 방법을 제공하며:
이는
i.) 물 중 포름알데히드 및 포름산을 포함하는 환원성 아미노화 조건 하에 피페리딘-4-카르복실산을 처리하고, 후속적으로 수성 HCl로 처리하고, 이어서 물을 증류시키고 아세토니트릴을 첨가하고, 칼-피셔 분석에 의해 물 함량이 0.2% 이하가 될 때까지 희석/증류를 반복하여 고체 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드를 수득하는 단계;
ii.) 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드를 클로로벤젠 중 염소화제, 예컨대 티오닐 클로라이드로 처리하여 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 클로라이드를 수득하는 단계;
iii.) 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 클로라이드를 트리에틸아민을 함유하는 클로로벤젠 중 N,N-디에틸아민으로 처리하고, 후속적으로 염기 세척하고, 후속적으로 이소프로판올 중 수성 HCl로 처리하여 고체 N,N-디에틸-1-메틸-피페리딘-4-카르복스아미드 수화물 히드로클로라이드를 수득하는 단계;
iv.) N,N-디에틸-1-메틸-피페리딘-4-카르복스아미드 수화물 히드로클로라이드를 비극성 용매, 예컨대 메틸-tert-부틸 에테르 중 무기 염기, 예컨대 수성 NaOH로 처리하고, 후속적으로 물 세척하고, 상 분리하고, 칼 피셔 분석에 의해 물 함량이 0.1 중량% 이하가 될 때까지 유기 용매를 증류시켜 N,N-디에틸-1-메틸-피페리딘-4-카르복스아미드를 수득하는 단계;
v.) 후속적으로 N,N-디에틸-1-메틸-피페리딘-4-카르복스아미드를 비극성 유기 용매, 예컨대 메틸-tert-부틸 에테르 중 (6-브로모-2-피리딜)리튬으로 처리하고, 후속적으로 생성된 혼합물을 물 및 적합한 유기 용매, 예컨대 n-부탄올로 추출하고, 상 분리하고, 칼-피셔 분석에 의해 물 함량이 0.2 중량% 이하가 될 때까지 유기 용매를 반복 증류시켜 (6-브로모-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논을 수득하는 단계;
vi.) (6-브로모-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논을 수성 HBr로 처리하고, 후속적으로 n-부탄올로 추출하고, 이어서 칼-피셔 분석에 의해 물 함량이 0.3% 이하가 될 때까지 유기 용매를 반복 증류시켜 고체 (6-브로모-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 히드로브로마이드를 수득하는 단계;
vii.) (6-브로모-2-피리딜-1-메틸-4-피페리딜)메타논 히드로브로마이드를 Cu2O 촉매의 존재 하에 약 80℃에서 약 2시간 동안 에틸렌 글리콜 중 NH3의 용액으로 처리하고, 후속적으로 물, 포화 수성 NaCl, 및 20% 수성 NaOH로 세척하고, 후속적으로 비-극성 비양성자성 용매, 예컨대 메틸-tert-부틸 에테르로 추출하고, 상 분리하고, 유기 상을 5 중량% 탄소로 처리하는 단계;
viii.) 상기 혼합물을 여과하고, 적합한 극성 알콜성 용매, 예컨대 이소프로판올로 희석하고, 칼-피셔 분석에 의해 물 함량이 0.2% 이하가 될 때까지 유기 용매를 반복 증류시키고, 후속적으로 생성된 잔류물을 이소프로판올, 물, 및 20 중량% HCl로 처리하고 (여기서 생성된 슬러리의 물 농도는 적어도 2%임), 생성된 슬러리를 여과하고, 진공 하에 40℃에서 16-24시간 동안 건조시켜 고체 (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 2수화물 디히드로클로라이드를 수득하는 단계;
ix.) 클로로벤젠 중 (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 2수화물 디히드로클로라이드를 약 54℃에서 약 30분 동안 물 중 6 중량/중량% NaOH로 처리하고, 후속적으로 상 분리하고, 수용액을 진공 증류시켜 (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논을 수득하는 단계;
x.) 후속적으로 (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논을 클로로벤젠 중 2,4,6-트리플루오로벤조산 클로라이드로 약 100℃에서 약 4시간 동안 처리하고, 후속적으로 냉각시키고, 아세토니트릴로 채우고, 생성된 슬러리를 80℃로 약 1시간 동안 가열하고, 후속적으로 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 고체 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 히드로클로라이드를 수득하는 단계;
xi.) 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 히드로클로라이드를 메틸-tert-부틸 에테르 중 포화 수성 Na2CO3으로 처리하는 단계;
xii.) 상기 단계 xi의 혼합물을 SiO2로 처리하고, 후속적으로 여과하고, 탄소로 처리하고, 여과하고, 증발시키고, 에탄올로 희석하고, 칼-피셔 분석에 의해 물 함량이 1% 이하가 될 때까지 증류시켜, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드를 수득하는 단계;
xiii.) 에탄올 중 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드를 에탄올 중 0.5 당량의 숙신산 용액으로 약 55℃에서 3시간 이상 동안 실온에서 처리하고, 후속적으로 고체를 여과에 의해 수집하여 고체 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 헤미숙시네이트를 수득하는 단계
를 포함한다.
상기 경로 I의 방법에서, 바람직하게는 반응은 배치 프로세싱 방법론을 사용하여 수행된다. 한 실시양태에서 경로 I에 의한 배치는 공정 규모로 제조된다. 한 실시양태에서, 경로 I에 의한 배치는 적어도 1 킬로그램으로 제조된다. 한 실시양태에서, 경로 I에 의한 배치는 적어도 10 킬로그램으로 제조된다. 한 실시양태에서, 경로 I에 의한 배치는 적어도 100 킬로그램으로 제조된다.
상기 경로 I의 방법에서, 클로로벤젠의 사용은 대안적 방법, 예컨대 THF 하에 발생하는 분해를 피하며, 이는 규모 (예를 들어, 100 kg) 하에 산 클로라이드와 반응하여 본질적으로 산 클로라이드의 수율을 발생시키지 않는다.
경로 II로 지칭되는 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물의 제조 방법을 제공하며:
이는
i.) 물 중 포름알데히드 및 포름산을 포함하는 환원성 아미노화 조건 하에 피페리딘-4-카르복실산을 처리하고, 후속적으로 수성 HCl로 처리하고, 이어서 물을 증류시키고 아세토니트릴을 첨가하고, 칼-피셔 분석에 의해 물 함량이 0.2% 이하가 될 때까지 희석/증류를 반복하여 고체 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드를 수득하는 단계;
ii.) 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드를 클로로벤젠 중 염소화제, 예컨대 티오닐 클로라이드로 처리하여 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 클로라이드를 수득하는 단계;
iii.) 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 클로라이드를 트리에틸아민을 함유하는 클로로벤젠 중 N,N-디에틸아민으로 처리하고, 후속적으로 염기 세척하고, 후속적으로 이소프로판올 중 수성 HCl로 처리하여 고체 N,N-디에틸-1-메틸-피페리딘-4-카르복스아미드 수화물 히드로클로라이드를 수득하는 단계;
iv.) N,N-디에틸-1-메틸-피페리딘-4-카르복스아미드 수화물 히드로클로라이드를 비극성 용매, 예컨대 메틸-tert-부틸 에테르 중 무기 염기, 예컨대 수성 NaOH로 처리하고, 후속적으로 물 세척하고, 상 분리하고, 칼 피셔 분석에 의해 물 함량이 0.1 중량% 이하가 될 때까지 유기 용매를 증류시켜 N,N-디에틸-1-메틸-피페리딘-4-카르복스아미드를 수득하는 단계;
v.) 후속적으로 N,N-디에틸-1-메틸-피페리딘-4-카르복스아미드를 비극성 유기 용매, 예컨대 메틸-tert-부틸 에테르 중 (6-브로모-2-피리딜)리튬으로 처리하고, 후속적으로 생성된 혼합물을 물 및 적합한 유기 용매, 예컨대 n-부탄올로 추출하고, 상 분리하고, 칼-피셔 분석에 의해 물 함량이 0.2 중량% 이하가 될 때까지 유기 용매를 반복 증류시켜 (6-브로모-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논을 수득하는 단계;
vi.) (6-브로모-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논을 수성 HBr로 처리하고, 후속적으로 n-부탄올로 추출하고, 이어서 칼-피셔 분석에 의해 물 함량이 0.3% 이하가 될 때까지 유기 용매를 반복 증류시켜 고체 (6-브로모-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 히드로브로마이드를 수득하는 단계;
vii.) 물 및 톨루엔의 2상 혼합물 중 (6-브로모-2-피리딜-1-메틸-4-피페리딜)메타논 히드로브로마이드를 고체 KOH로 약 3시간 동안 처리하고, 후속적으로 유기 층을 분리하고, 용매를 증발시켜 (6-브로모-2-피리딜-1-메틸-4-피페리딜)메타논을 수득하는 단계;
viii.) HPLC에 의해 (6-브로모-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 함량이 0.1% 이하일 때까지, (6-브로모-2-피리딜-1-메틸-4-피페리딜)메타논을 K2CO3, 물, Pd(OAc)2, 및 Xantphos를 함유하는 톨루엔 중 2,4,6-트리플루오로벤즈아미드로 약 70℃에서 약 12시간 동안 처리하고, 후속적으로 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 후속적으로 티오우레아-변형된 실리카 겔로 60℃에서 약 8시간 동안 처리하고, 후속적으로 여과하여 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드의 용액을 수득하는 단계;
ix.) EtOAc 중 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드의 용액을 EtOH 중에 용해된 약 0.5 당량의 숙신산 용액으로 55℃에서 약 3시간 동안 처리하고, 후속적으로 약 10시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 고체 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 헤미숙시네이트를 수득하는 단계
를 포함한다.
상기 경로 II의 방법에서, 바람직하게는 반응은 배치 프로세싱 방법론을 사용하여 수행된다. 한 실시양태에서 경로 II에 의한 배치는 공정 규모로 제조된다. 한 실시양태에서, 경로 II에 의한 배치는 적어도 1 킬로그램으로 제조된다. 한 실시양태에서, 경로 II에 의한 배치는 적어도 10 킬로그램으로 제조된다. 한 실시양태에서, 경로 II에 의한 배치는 적어도 100 킬로그램으로 제조된다.
상기 경로 II의 방법에서, 클로로벤젠의 사용은 대안적 방법, 예컨대 THF 하에 발생하는 분해를 피하며, 이는 규모 (예를 들어, 100 kg) 하에 산 클로라이드와 반응하여 본질적으로 산 클로라이드의 수율을 발생시키지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기를 제공하며:
이는 (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 2수화물 디히드로클로라이드로 명명될 수 있다. 바람직하게는 이 화합물은 결정질이다. (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 2수화물 디히드로클로라이드는 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 헤미숙시네이트의 제조에 특히 유용하고, (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 2수화물 디히드로클로라이드를 사용하는 방법은 중간체 및/또는 최종 물질의 순도를 포함하나 이에 제한되지는 않는 유리한 방법 특징을 제공할 수 있다. (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 2수화물 디히드로클로라이드는 6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논의 새로운 안정한 수화 형태인 것으로 여겨진다. 본원에 기재된 (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 2수화물 디히드로클로라이드를 단리하는 방법은 개선된 불순물 거부 및 개선된 제어된 결정화 방법을 제공한다. 형태 및 화학적 안정성 연구는 (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 2수화물 디히드로클로라이드가 일반적으로 안정하다는 것을 보여주었고, 건조 연구는 강제 조건 하에서도 수화수를 제거하기 위한 과다-건조가 어렵다는 것을 보여주었다. 이러한 중간체의 사용은 유리하게는 고순도 생성물을 예상 수율로 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식에 의해 나타내어질 수 있는 라스미디탄 아세테이트를 제공한다:
.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 결정질 형태의 라스미디탄 아세테이트를 제공하고, 추가로 20.4°, 14.0°, 및 17.9°로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 1개 이상과 조합된 26.2°의 회절각 2-세타에서의 강한 피크를 갖는 (각각 ± 0.2°), CuKα 방사선을 사용한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 라스미디탄 아세테이트를 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 상기 실시양태에 따른 라스미디탄 아세테이트를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 제약 조성물은 아세트산을 포함한다. 바람직하게는, 제약 조성물은 아세트산을 포함하고, 피하 투여용이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 라스미디탄 아세테이트를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 라스미디탄 아세테이트를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 라스미디탄 아세테이트를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 조성물은 아세트산을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 요법에 사용하기 위한 라스미디탄 아세테이트를 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 요법에 사용하기 위한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 함유하는 라스미디탄 아세테이트의 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 함유하는 라스미디탄 아세테이트의 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 요법에 사용하기 위한 것으로 아세트산을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 편두통의 치료에 사용하기 위한 라스미디탄 아세테이트를 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 편두통의 치료에 사용하기 위한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 함유하는 라스미디탄 아세테이트의 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 함유하는 라스미디탄 아세테이트의 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 편두통의 치료에 사용하기 위한 것으로 아세트산을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 본 개시내용은 라스미디탄 아세테이트, 및 수성 담체 중에 고농도의 라스미디탄 아세테이트, 예를 들어 약 10-200 mg/ml 유리 염기 당량을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 실시양태에서, 제약 조성물은 완충 수용액 중에 약 10-200 mg/ml 유리 염기 당량 라스미디탄을 포함한다. 실시양태에서, 완충 수용액은 37℃에서 pH 6.0 - 7.5의 pH이다. 실시양태에서, 완충 수용액은 아세트산을 포함한다.
수성 담체, 바람직하게는 멸균, 탈이온, 증류수에 더하여, 본원에 기재된 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 공용매를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "제약상 허용되는"은 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 부형제 및 공용매를 지칭한다. 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al., eds., 21st ed., Mack Publishing Co., 2005)] 참조).
라스미디탄 아세테이트의 제약 조성물은 벌크로 또는 투여 단위 형태로 제공될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 라스미디탄 아세테이트의 제약 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 용어 "투여 단위 형태"는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물 라스미디탄을 함유한다. 투여 단위 형태는, 예를 들어 앰플, 바이알, 또는 시린지일 수 있다.
실시양태에서, 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 라스미디탄 아세테이트의 양을 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 양은 용량당 10 mg 내지 200 mg이다. 실시양태에서, 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 라스미디탄 아세테이트의 양을 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 양은 용량당 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 또는 200 mg이다. 상기 용량은 평균 체중의 성인 인간에 기초한다. 보다 가벼운 체중의 개체, 예를 들어 노인 또는 소아에 대해서는 보다 적은 용량이 허용될 것이다. 따라서, 실시양태에서, 제약 조성물은 보다 적은 용량, 예컨대 5, 10, 또는 15 mg을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 라스미디탄 아세테이트의 고도로 농축된 수용액은 라스미디탄의 고농도 수용액의 주사에 의해, 예를 들어 정맥내, 피하, 또는 근육내 경로에 의해 단일 치료 유효 용량의 투여를 가능하게 한다.
실시양태에서, 개시내용은 라스미디탄 아세테이트의 고농도 수용액을 제공한다. 실시양태에서, 라스미디탄 아세테이트의 고농도 수용액은 비경구 투여 형태로서 제제화된다. 실시양태에서, 고농도 수용액은 10-200 mg/ml 유리 염기 당량의 라스미디탄을 함유한다. 실시양태에서, 라스미디탄 아세테이트의 고농도 수용액은 비경구 투여 형태의 형태이다. 실시양태에서, 비경구 투여 형태는 10-200 mg/ml 유리 염기 당량의 라스미디탄의 완충 수용액이다. 실시양태에서, 비경구 투여 형태는 10, 20, 30, 40, 50, 100 또는 200 mg/ml 유리 염기 당량의 라스미디탄의 완충 수용액이다. 실시양태에서, 비경구 투여 형태는 피하 또는 근육내 주사에 적합하다. 바람직하게는, 비경구 투여 형태는 피하 주사를 위한 것이다. 실시양태에서, 완충 용액의 pH는 37℃에서 pH 6.0-7.5이다.
실시양태에서, 완충 수용액은 유기 산을 기초로 하는 완충 시스템을 포함한다. 실시양태에서, 유기 산은 디- 또는 트리-카르복실산이다. 실시양태에서, 디- 또는 트리-카르복실산은 아세트산 및 시트르산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 유기 산은 숙신산이다. 실시양태에서, 완충제는 아세트산 완충제이다. 실시양태에서, 완충 수용액은 유기 용매를 함유하지 않는다. 실시양태에서, 완충 수용액은 유기 용매 및 계면활성제를 함유하지 않는다. 바람직한 실시양태에서 완충 수용액은 37℃에서 6.0-7.5의 pH로 조정된, 라스미디탄 아세테이트, 및 아세트산, 및 수산화나트륨을 포함하는 것이다.
실시양태에서, 라스미디탄 아세테이트의 비경구 투여 형태는 피하 경로에 의한 투여에 적합한 사전-충전된 시린지의 형태로 제공된다. 실시양태에서, 사전-충전된 시린지는 10-50 mg/ml 유리 염기 당량의 라스미디탄을 포함한다. 실시양태에서, 사전-충전된 시린지는 10, 20, 30, 40, 50 또는 100 mg/ml 유리 염기 당량의 라스미디탄을 포함한다. 실시양태에서, 라스미디탄은 37℃에서 pH 6.0-7.5를 갖는 완충 수용액으로 제공된다. 실시양태에서, 사전-충전된 시린지는 가정용으로, 예를 들어 극심하고 빠른 두통의 발병에 직면할 수 있는 편두통 환자를 위해 적합하다. 실시양태에서, 사전-충전된 시린지는 바람직하게는 피하 주사에 의한 비경구 투여에 대한 지침서를 갖는 패키지에 함유된다. 실시양태에서, 사전-충전된 시린지는 피하 주사에 대한 지침서를 갖는 자동주사기의 형태이다.
실시양태에서, 라스미디탄 아세테이트의 비경구 투여 형태는 10-50 mg/ml 유리 염기 당량의 라스미디탄을 함유하는 바이알의 형태로 제공된다. 실시양태에서, 라스미디탄 아세테이트의 비경구 투여 형태는 10, 20, 30, 40, 50 또는 100 mg/ml 유리 염기 당량의 라스미디탄을 함유하는 바이알의 형태로 제공된다. 실시양태에서, 라스미디탄은 37℃에서 pH 6.0-7.5를 갖는 완충 수용액으로 제공된다.
개시내용은 또한 치료 유효 용량의 본원에 기재된 바와 같은 라스미디탄 아세테이트를 투여하는 것을 포함하는, 편두통성 두통 발작의 급성 치료를 위한 방법을 제공한다. 실시양태에서, 비경구 용액은 피하 주사에 의해 투여된다. 실시양태에서, 비경구 용액은 37℃에서 pH 6.0-7.5의 완충 수용액 중 10-50 mg/ml 유리 염기 당량의 라스미디탄 아세테이트를 포함한다. 실시양태에서, 비경구 용액은 10, 20, 30, 40, 50 또는 100 mg/ml 유리 염기 당량의 라스미디탄을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 라스미디탄 아세테이트의 단일 치료 유효 용량을 1 ml 이하, 예컨대 약 0.5 내지 1 ml의 부피로, 예를 들어 단일 피하 주사에 의해 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 주사 부피는 약 1 ml이다. 실시양태에서, 주사 부피는 약 0.5 ml이다.
본 발명은 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 피하 용량당 20-200 mg의 라스미디탄 아세테이트 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 피하 용량당 20 mg의 라스미디탄 아세테이트 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 피하 용량당 50 mg의 라스미디탄 아세테이트 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 피하 용량당 75 mg의 라스미디탄 아세테이트 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 피하 용량당 100 mg의 라스미디탄 아세테이트 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 피하 용량당 150 mg의 라스미디탄 아세테이트 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 피하 용량당 200 mg의 라스미디탄 아세테이트 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 제약 조성물에 의한 예방을 필요로 하는 상태 또는 장애를 갖는 것으로 진단된 인간이다. 일부 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 제약 조성물로의 투여가 지시되는 상태 또는 장애의 위험이 있는 것을 특징으로 하는 인간이다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 장애가 확립 및 허용된 분류, 예컨대 편두통, 간헐성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통, 및/또는 간헐성 군발성 두통에 의해 공지되어 있는 경우에, 그의 분류는 다양한 공급원에서 확인될 수 있다. 예를 들어, 현재, 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTM) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)] 제4판은 본원에 기재된 많은 장애를 확인하기 위한 진단 도구를 제공한다. 또한, 문헌 [International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10)]은 본원에 기재된 많은 장애에 대한 분류를 제공한다. 통상의 기술자는 DSM-IV 및 ICD-10에 기재된 바와 같은 것을 포함한, 본원에 기재된 장애에 대한 대안적 명명법, 질병분류학, 및 분류 체계가 존재하고, 용어 및 분류 체계는 의학적 과학적 진전과 함께 진화한다는 것을 인식할 것이다. 편두통 환자는 문헌 [International Headache Society (IHS) International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, (ICHD-3) beta version (The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version), Cephalalgia 2013; 33: 629-808)]에 정의된 바와 같이, 전조가 있거나 없는 편두통 (1.1 및 1.2)으로 추가로 진단될 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 환자는 편두통을 예방하기 위해 바람직하게는 밤에 라스미디탄의 만성 투여를 제공받기 전에 간헐성 편두통으로 진단되었다. 일부 실시양태에서, 인간 환자는 항체를 제공받기 전에 만성 편두통으로 진단되었다. 일부 실시양태에서, 인간 환자는 그의 편두통성 두통으로 인한 전조를 경험한다. 일부 실시양태에서, 인간 환자는 그의 편두통성 두통으로 인한 전조를 경험하지 않는다.
본원에 사용된 "편두통"은 편두통 발작을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "편두통 발작"은 하기 설명을 지칭한다. 증상은 편두통 발작의 다양한 단계 내에서 중첩될 수 있고, 모든 환자가 동일한 임상 징후를 경험하는 것은 아니다. 전구 단계에서, 대부분의 환자는 최대 72시간까지 두통 단계에 선행할 수 있는 예비 증상을 갖는다. 이는 기분 및 활동의 변화, 과민성, 피로, 음식 갈망, 반복적인 하품, 경부 강직, 및 소리공포증을 포함한다. 이들 증상은 전조, 두통, 및 심지어 후기 단계까지 계속될 수 있다. 일부 환자는 전조 단계를 경험하고, 환자의 약 1/3은 발작 동안 일과성 신경계 결핍을 경험한다. ICHD-3은 전조를 하나 이상의 일과성, 완전 가역적 신경계 결핍으로 정의하며, 그 중 적어도 하나는 5분 이상에 걸쳐 발생하는 일측성 국재화를 가져야 하고, 각각의 결핍은 5 내지 60분 지속된다. 양성 (성곽 분광), 음성 (암점), 또는 둘 다의 현상을 나타낼 수 있는 시각적 전조가 사례의 90% 초과에서 발견되며, 가장 통상적인 결핍, 감각, 운동, 언어, 뇌간, 및 망막 전조 증상이 또한 발생할 수 있다. 피질의 뉴런 탈분극의 일시적 파동은 편두통 전조의 임상 현상의 기저를 이루는 병리생리학적 뇌 메카니즘인 것으로 여겨진다. 두통 단계에서, 4 내지 72시간 지속될 수 있는 두통 발작은 오심, 광선공포증, 및 소리공포증, 또는 둘 다를 동반한다. 두통은 일측성, 박동성의, 중등도 또는 중증 강도인 것을 특징으로 하고, 신체 활동에 의해 악화되며; 이들 특징 중 2가지는 진단 기준을 충족시키기에 충분하다. 후기 단계에서, 특징적인 증상은 예비 단계 동안 관찰된 것을 반영한다. 전형적인 후기 증상은 피곤감, 집중 곤란, 및 경부 강직을 포함한다. 이들 증상이 예비 단계에서 개시되는지, 이들이 또한 두통 단계 동안 개시될 수 있거나 또는 심지어 두통 단계가 종료된 후에도 나타날 경우, 두통 단계 전반에 걸쳐 후기 단계까지 지속되는지는 불명확하게 남아있다.
본원에 사용된 "편두통성 두통"은 하기 요구되는 특색 둘 다 (A 및 B)를 갖는, ≥ 30분 지속기간의 전조가 있거나 없는 두통을 지칭한다: A) 하기 두통 특징 중 적어도 2가지: 1) 일측성 위치, 2) 박동성 성질, 3) 중등도 또는 중증 통증 강도, 및 4) 상용 신체 활동에 의한 악화 또는 그의 회피의 유발; 및 B) 두통 동안 하기 중 적어도 1가지: a) 오심 및/또는 구토, 및/또는 b) 광선공포증 및 소리공포증. 본원에 사용된 "개연성 있는 편두통성 두통"은 전조가 있거나 없지만 국제 두통 학회 ICHD-3 정의의 편두통 특색 중 하나가 누락된, 30분 초과의 지속기간의 두통을 지칭한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 제약 조성물 중 라스미디탄 아세테이트의 양 또는 용량, 예컨대 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여 시 환자에서 목적하는 약리학적 효과를 제공하는 투여로 투여되는 총량, 예를 들어 5-HT1F 수용체를 활성화시킬 수 있는 양을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, "유효량"은 급성 투여 시 투여 후에 환자에서 편두통 발작을 없앨 수 있는 라스미디탄 아세테이트의 양을 의미한다. "용량"은 환자에서 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 라스미디탄 아세테이트의 미리 결정된 양을 지칭한다. 본원에 사용된 "mg"은 밀리그램을 지칭한다. 본원에 사용된 mg으로 기재된 용량은 질량 기준의 유리-염기 당량으로서 활성 제약 성분 라스미디탄을 지칭하며, 예를 들어 "100 mg" 용량은 유리-염기 당량으로서 100 mg의 활성 제약 성분 라스미디탄을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 주어진 용량은 약 지시된 양의 용량을 기재하는 것으로 해석될 수 있으며, 지시된 용량보다 최대 10 퍼센트 더 높거나 더 낮은 용량은 마찬가지로 지시된 용량과 유사한 방식으로 유용한 요법을 제공하는 것으로 고려된다.
도 1: 말레산을 함유하는 라스미디탄 아세테이트 (내부 표준물)의 1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6)의 그래프 표현.
본원에 기재된 반응은 상용 유리제품을 사용하여 통상의 기술자에게 공지된 표준 기술을 통해 수행될 수 있거나, 또는 이러한 변환을 위해 설계된 장비에서 파일럿 및/또는 생산 규모로 수행될 수 있다. 추가로, 기재된 이들 반응 각각은 배치 공정, 또는 적용가능한 경우에, 유동 반응 방법론을 통해 실행될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "배치 공정"은 원료가 반응기 또는 용기에서 조합되고, 생성물이 반응의 마지막에 제거되는 공정을 지칭한다.
추가적으로, 하기 제조예에 기재된 특정 중간체는 1개 이상의 질소 보호기를 함유할 수 있다. 가변 보호기는 수행될 특정한 반응 조건 및 특정한 변환에 따라 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007] 참조).
본원에 사용된 하기 열거된 약어는 하기와 같이 정의된다: "Å"은 옹스트롬을 의미한다. "ACN"은 아세토니트릴을 의미한다. "AcOH"는 아세트산을 의미한다. "Bn"은 벤질을 의미하고; "nBuLi"는 n-부틸리튬을 의미한다. "CAS No."는 화학 초록 등록 번호를 의미한다. "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다. "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다. "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미한다. "DMSO"는 디메틸 술폭시드 (NMR에 사용되는 경우 과중수소화 [d6])를 의미한다. "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다. "EtOH"는 에탄올 또는 에틸 알콜을 의미한다. "HBTU"는 (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다. "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다. "HTRF"는 균질 시간-분해 형광을 의미한다. "hr" 또는 "h"는 시간을 의미한다. "IPA"는 이소프로필 알콜을 의미한다. "IPC"는 공정 중 제어를 의미한다. "LAH"는 수소화알루미늄리튬을 의미한다. "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법을 의미한다. "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드를 의미한다. 화합물의 구조 표현에서 치환기로서 "Me"는 메틸 기를 나타낸다. "MeOH"는 메탄올 또는 메틸 알콜을 의미한다. "min"은 분을 의미한다. "MS"는 질량 분광측정법 또는 질량 스펙트럼을 의미한다. "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 의미한다. "NMR"은 핵 자기 공명을 의미한다. "NMT"는 이하를 의미한다. "OAc"는 아세테이트를 의미한다. "psig"는 제곱 인치당 파운드 게이지를 의미한다. "PyBOP"는 (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 의미한다. "RT"는 실온/주위 온도를 의미한다. "sec"는 시간의 단위로서 초를 의미한다. "TBS-Cl"은 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 의미한다. "TEA"는 트리에틸아민을 의미한다. "THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다. "tR"은 체류 시간을 의미한다. "w/w"는 중량 대 중량의 비를 의미한다.
라스미디탄의 개선된 제조 경로는 하기 경로 I 및/또는 II, 및 하기 제공된 바와 같은 다른 추가의 방법으로서 제공된다.
"제약상 허용되는 염들" 또는 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 염 또는 염들을 지칭한다. 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 염을 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 일부 화합물은 염기성 헤테로사이클을 함유하고, 따라서 다수의 무기 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성한다. 이러한 제약상 허용되는 산 부가염 및 이들을 제조하는 통상의 방법론은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977]을 참조한다.
"공정 규모" 합성은 500 mg 내지 1000 kg, 또는 그 초과의 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 헤미숙시네이트의 제조를 지칭한다. 바람직하게는 "공정 규모" 합성은 우수 제조 방법 (GMP) 또는 인간 소비를 위한 제약 제품의 상업적 제조에 요구되는 유사한 조건 하에 수행된다. 바람직하게는, 상기 경로 I 및/또는 II의 방법에서 "공정 규모"는 적어도 1 킬로그램으로 제조된 배치, 및/또는 적어도 10 킬로그램으로 제조된 배치, 및/또는 적어도 100 킬로그램으로 제조된 배치를 지칭한다.
일반 화학
반응식 1
반응식 1은 라스미디탄 헤미숙시네이트 화합물 I의 공정 규모 합성을 도시한다. 상업적으로 입수가능한 피페리딘 4-카르복실산 1의 N-메틸화는 통상의 기술자가 인식가능한 다양한 환원성 조건 하에 달성할 수 있고, 구체적으로 2급 아민을 과량의 포름산 중 약 1.3 당량의 포름알데히드로 처리하여 N-메틸피페리딘 2를 수득할 수 있다. 디에틸아미드 3의 형성은 통상적인 아미드 커플링 시약, 예컨대 벤조트리아졸, HBTU 또는 PyBOP를 사용하여, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 시약, 예컨대 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 카르복실산을 산 클로라이드로 전환시키는 것에 의해 달성할 수 있다. 보다 구체적으로, N-메틸피페리딘-4-카르복실산 2를 약 50℃에서 1시간 동안 약 1.2 당량의 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드로 전환시킬 수 있고, 이 때 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 1.5 당량의 디에틸아민 및 3 당량의 트리메틸아민을 첨가할 수 있다. 유리 염기를 HCl과 함께 교반하여 디에틸아미드 수화물 히드로클로라이드 3을 수득한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 디에틸아미드 3을 리튬화 브로모피리딘 3a로 처리하여 피리딜 케톤 4를 수득할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 보다 구체적으로, 2,6 디브로모피리딘을 n-BuLi로 약 -58℃에서 처리함으로써 (6-브로모-2-피리딜)리튬을 형성할 수 있다. 개별적으로, 피페리딘-4-디에틸아미드 히드로클로라이드 수화물 3을 약 2 당량의 NaOH로 처리하고, 생성된 유리 염기를 약 -58℃에서 리튬화 종에 첨가할 수 있다. 생성된 혼합물을 HBr로 처리하여 피리딜브로마이드 히드로브로마이드 4를 형성할 수 있다. 피리딜브로마이드 히드로브로마이드 4의 아미노화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 전이 금속 촉매작용을 사용하여 달성할 수 있다. 보다 구체적으로, 피리딜브로마이드 4에 에틸렌 글리콜 중 약 0.075 당량의 Cu2O, 약 28 당량의 NH3을 첨가하고, 약 80℃로 교반할 수 있다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭하고, 20% 수성 NaOH로 세척하고, IPA 중 20% HCl 및 소량의 H2O로 슬러리화하여, 아미노피리딘 2수화물 디히드로클로라이드 5를 결정질 고체로서 수득할 수 있다. 피리딜벤즈아미드 히드로클로라이드 6은 아미노피릴 5의 유리 염기를 산 클로라이드 5a로 처리하는 것에 의해 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 아미노피리딘 탈수화물 디히드로클로라이드 5를 6% 수성 NaOH로 처리하여 유리 염기를 수득할 수 있다. 개별적으로, 2,4,6-트리플루오로벤조산을 약 100℃에서 티오닐 클로라이드 및 상기 언급된 5의 유리 염기로 처리하여 피리딜벤즈아미드 히드로클로라이드 6을 제공할 수 있다. 히드로클로라이드 6을 약 2 당량의 NaHCO3에 이어서 약 0.55 당량의 숙신산으로 처리함으로써 헤미숙시네이트 I을 생성하여 라스미디탄 헤미숙시네이트 화합물 I을 수득할 수 있다.
반응식 2
반응식 2는 (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 2수화물 히드로클로라이드 5의 합성을 도시한다. 피리딜브로마이드 히드로브로마이드 4의 아미노화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 전이 금속 촉매작용을 사용하여 반응식 1에 요약된 바와 같이 달성할 수 있다. 보다 구체적으로, 피리딜브로마이드 4에 에틸렌 글리콜 중 약 0.075 당량의 Cu2O, 약 28 당량의 NH3을 첨가하고, 약 80℃에서 교반할 수 있다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭하고, 20% 수성 NaOH로 세척하고, IPA 중 20% HCl 및 소량의 H2O로 슬러리화하여, 아미노피리딘 2수화물 히드로클로라이드 5를 수득할 수 있다.
반응식 3
반응식 3은 라스미디탄 헤미숙시네이트 I의 변형된 공정 합성을 예시한다. 상업적으로 입수가능한 피페리딘 4-카르복실산 1의 N-메틸화는 통상의 기술자가 인식가능한 다양한 환원성 조건 하에 달성할 수 있고, 구체적으로 2급 아민을 과량의 포름산 중 약 1.3 당량의 포름알데히드로 처리하여 N-메틸피페리딘 2를 수득할 수 있다. 디에틸아미드 3의 형성은 통상적인 아미드 커플링 시약, 예컨대 벤조트리아졸, HBTU 또는 PyBOP를 사용하여, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 시약, 예컨대 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 카르복실산을 산 클로라이드로 전환시키는 것에 의해 달성할 수 있다. 보다 구체적으로, N-메틸피페리딘-4-카르복실산 2를 약 50℃에서 1시간 동안 약 1.2 당량의 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드로 전환시킬 수 있고, 이 때 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 1.5 당량의 디에틸아민 및 3 당량의 트리메틸아민을 첨가할 수 있다. 유리 염기를 HCl과 함께 교반하여 디에틸아미드 수화물 히드로클로라이드 3을 수득한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 디에틸아미드 3을 리튬화 브로모피리딘 3a로 처리하여 피리딜 케톤 4를 수득할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 보다 구체적으로, 2,6 디브로모피리딘을 n-BuLi로 약 -58℃에서 처리함으로써 (6-브로모-2-피리딜)리튬을 형성할 수 있다. 개별적으로, 피페리딘-4-디에틸아미드 히드로클로라이드 수화물 3을 약 2 당량의 NaOH로 처리하고, 생성된 유리 염기를 약 -58℃에서 리튬화 종에 첨가할 수 있다. 생성된 혼합물을 HBr로 처리하여 피리딜브로마이드 히드로브로마이드 4를 형성할 수 있다. 피리딜브로마이드 히드로브로마이드 4를 아미노화하여 아미드 6을 수득하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 전이 금속 촉매작용을 사용하여 달성할 수 있다. 구체적으로, 피리딜 케톤 4를 적합한 무기 염기를 사용하여 그의 상응하는 유리 염기 형태로 바꾸고, 문헌에 널리 공지된 바와 같이 부흐발트-유형 커플링 조건에 적용할 수 있다. 보다 구체적으로, 화합물 4의 유리 염기를 약 1-5 중량% 물, 약 1.1 당량의 상업적으로 입수가능한 2,4,6-트리플루오르벤즈아미드 (CAS # 82019-50-9), 약 1.5 당량의 탄산칼륨, 약 0.005 내지 약 0.015 당량의 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐(II), 및 약 0.01 내지 0.02 당량의 적합한 포스핀 리간드 화합물, 예컨대 Xantphos, XPhos, 또는 DPEPhos의 혼합물을 함유하는 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌 중에서 교반할 수 있다. 생성된 혼합물을 약 70℃에서 약 12-24시간 동안 가열할 수 있다. 반응 혼합물을 물 및 유기 용매, 예컨대 DCM 또는 EtOAc의 적합한 혼합물로 희석할 수 있고, 유기 층을 적절한 팔라듐 스캐빈저, 예컨대 티오우레아-변형된 실리카 겔로 약 8-24시간 동안 약 실온 내지 약 65℃에서 처리할 수 있다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 활성탄으로 처리하고, 여과하고, 감압 하에 농축시킬 수 있다. 생성된 잔류물을 적절한 알콜성 용매, 예컨대 에탄올 중에 용해시키고, 약 55℃에서 에탄올 중에 용해된 약 0.5 당량의 숙신산의 용액으로 천천히 처리할 수 있다. 생성된 혼합물을 약 10시간에 걸쳐 실온으로 냉각시킬 수 있고, 생성된 슬러리를 60℃로 가열하고 4시간에 걸쳐 실온으로 다시 냉각시키는 일련의 열 사이클 하에서의 처리에 의해 슬러리-밀링할 수 있다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 약 40℃에서 약 4시간 동안 건조시키고, 임의로 제트 밀링하여 라스미디탄 헤미숙시네이트 I을 수득할 수 있다.
실험 절차
하기 방법 중간체의 제조는 본 발명을 추가로 예시하며, 다양한 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 시약 및 출발 물질은 용이하게 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 제조예 및 실시예는 예시로서 제시되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
LC-ES/MS는 애질런트(AGILENT)® HP1100 액체 크로마토그래피 시스템 상에서 수행한다. 전기분무 질량 분광측정법 측정 (양성 및/또는 음성 모드에서 획득됨)은 HP1100 HPLC에 인터페이스된 질량 선택성 검출기 사중극자 질량 분광계 상에서 수행한다. LC-MS 조건 (낮은 pH): 칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 제미니(GEMINI)® NX C18 2.1 mm x 50 mm, 3.0 μ; 구배: 3분 내 5-100% B, 이어서 0.75분 동안 100% B, 칼럼 온도: 50℃ +/-10℃; 유량: 1.2 mL/분; 용매 A: 0.1% HCOOH를 함유하는 탈이온수; 용매 B: 0.1% 포름산을 함유하는 ACN; 파장 214 nm. 대안적 LC-MS 조건 (높은 pH): 칼럼: 엑스테라(XTERRA)® MS C18 칼럼 2.1x50 mm, 3.5 μm; 구배: 0.25분 동안 5%의 용매 A, 3분 내에 5%에서 100%의 용매 B의 구배 및 0.5분 동안 100%의 용매 B 또는 3분 내에 10%에서 100%의 용매 B 및 0.75분 동안 100%의 용매 B; 칼럼 온도: 50℃ +/-10℃; 유량: 1.2 mL/분; 용매 A: 10 mM NH4HCO3 pH 9; 용매 B: ACN; 파장: 214 nm.
NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) AVIII HD 400 또는 500 MHz NMR 분광계 상에서 수행하고, 참조 표준물로서 잔류 용매 [CDCl3, 7.26 ppm; (CD3)2SO, 2.05 ppm]를 사용하여, ppm으로 보고되는 CDCl3 또는(CD3)2SO 용액으로서 수득한다. 피크 다중도가 보고되는 경우에, 하기 약어가 사용될 수 있다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br-s (넓은 단일선), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수 (J)는, 보고되는 경우에, 헤르츠 (Hz)로 보고된다.
클로라이드 분석은 코로나(CORONA)® 캐드(CAD)® (하전된 에어로졸 검출기)-HPLC, 어클레임 트리니티 P1 (100 x 3.0 mm, 3um), 이동상: ACN 중 50mM 아세트산암모늄, pH ~ 5가 구비된 에사 코로나(ESA CORONA)® 플러스 기기 상에서 수행한다.
본원에 기재된 화합물은 통상의 기술자에게 공지된 일반적 방법에 의해 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응식의 단계에 적합한 반응 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 용매 및 공-시약의 적절한 치환은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 마찬가지로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 합성 중간체가 필요에 따라 또는 목적하는 바에 따라 다양한 널리 공지된 기술에 의해 단리 및/또는 정제될 수 있고, 빈번하게, 다양한 중간체를 정제 없이 또는 거의 없이 후속 합성 단계에서 직접 사용하는 것이 가능할 것임을 인지할 것이다. 또한, 통상의 기술자는 일부 상황에서 모이어티가 도입되는 순서는 중요하지 않다는 것을 인지할 것이다.
제조예 1
1-메틸피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드
반응식 1, 단계 A: 재킷 반응기에 피페리딘-4-카르복실산 (10.0 g, 77.5 mmol) 및 탈이온수 (40 mL)를 채웠다. 혼합물을 환류 가열하였다 (95-100℃). 포름산 (13.9 g, 302 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 포름알데히드의 37% 수용액 (8.1 g, 101 mmol)을 혼합물에 적어도 30분에 걸쳐 적가하였다. 물 (0.3 mL)을 반응기로의 라인 세정액으로서 사용하였다. 혼합물을 환류 (95-100℃) 하에 4시간 동안 교반하고, IPC 분석을 위해 HPLC에 의해 샘플링하였다 (NMT 0.5%의 피페리딘-4-카르복실산). 피페리딘-4-카르복실산의 양이 0.5% 초과인 경우에, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 규격이 충족되면, ~ 20 mL의 잔류 부피가 남을 때까지 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 45-50℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 33% 수성 HCl (12.8 g, 116 mmol)을 30분 이상에 걸쳐 채웠다. 물 (0.3 mL)을 반응기로의 라인 세정액으로서 사용하였다. ~ 20 mL의 잔류 부피가 남을 때까지 물을 진공 하에 증류시켰다. 45-50℃에서 농축된 용액에 ACN (42.4 mL)을 채우고, ~ 40 mL의 잔류 부피가 남을 때까지 혼합물을 대기압 하에 농축시켰다. 45-50℃에서 농축된 용액에 ACN (20.4 mL)을 채우고, ~ 40 mL의 잔류 부피가 남을 때까지 혼합물을 대기압 하에 농축시켰다. 물 함량에 대한 공정 중 제어가 칼-피셔 분석에 의해 NMT 0.2%일 때까지 희석/농축 작업을 반복하였고; 이들 작업 동안 슬러리가 형성되었다. 45-50℃에서 슬러리에 ACN (10.2 mL)을 채웠다. 슬러리를 1시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 케이크를 ACN (10.2 mL)으로 세정하였다. 습윤 케이크를 대기압에서 질소 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (12.1 g, 87% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 144 (M+H).
제조예 2
N,N-디에틸-1-메틸-피페리딘-4-카르복스아미드 수화물 히드로클로라이드
반응식 1, 단계 B: 재킷 반응기에 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드 (30.0 g, 167 mmol), 클로로벤젠 (240 mL) 및 DMF (0.61 g, 8.35 mmol)를 채우고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하였다. 뜨거운 현탁액에 티오닐 클로라이드 (24.2 g, 200.4 mmol)를 1시간 기간에 걸쳐 채웠다. 클로로벤젠 (13.5 mL)을 반응기로의 라인 세정액으로서 사용하였다. 티오닐 클로라이드 첨가의 완료 후 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 디에틸아민 (17.7 g, 12.5 mmol) 및 TEA (50.7 g, 25 mmol)로부터 제조된 용액을 차가운 반응 혼합물에 3시간 기간에 걸쳐 채웠다. 클로로벤젠 (13.5 mL)을 반응기로의 라인 세정액으로서 사용하였다. 아민 혼합물을 완전히 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 중량% 수성 NaOH (180.3 g, 902 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (3 mL)을 반응기로의 라인 세정액으로서 사용하였다. 혼합물을 2시간 동안 침강되도록 하고, 수성 상을 제거하였다. 나머지 유기 상을 진공 하에 두었다. 혼합물을 가열하여 잔류 아민 뿐만 아니라 대부분의 클로로벤젠을 증류 제거하였다. 대략 10 부피의 증류물을 수집한 후, 질소를 사용하여 반응기를 대기압으로 환기시켰다. 나머지 용액을 10℃ 내지 30℃로 냉각시켰다. THF (120 mL) 및 물 (4.54 g, 252 mmol)을 반응기에 채웠다. 실온에서 반응 혼합물을 사용하여, 이소프로판올 중 20 중량% 수성 HCl (30.4 g, 167 mmol)을 첨가하여 목적 생성물을 침전시켰다. THF (5.4 mL)를 반응기로의 라인 세정액으로서 사용하였다. HCl의 완전한 첨가 후, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, THF (75.0 mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 진공 하에 16시간 동안 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (35.5 g, 84% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 199 (M+H).
제조예 3
(6-브로모-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 히드로브로마이드
반응식 1, 단계 C: MTBE (109 mL) 중 N,N-디에틸-1-메틸-피페리딘-4-카르복스아미드 수화물 히드로클로라이드 (21.5 g, 85.1 mmol)의 현탁액을 20 중량% NaOH 수용액 (34.0 g, 170 mmol)으로 처리하였다. 물 세정액 (1.94 mL)을 사용하여 첨가를 완료하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 상이 침강되도록 하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 MTBE (43.7 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하였다. 물 함량에 대한 공정 중 제어가 칼-피셔 분석에 의해 <0.10 중량%일 때까지 유기 상을 대기압에서 증류에 의해 건조시켰다. 목표 분석이 충족되지 않으면, 반응물을 MTBE (43.7 mL)로 채우고, 증류를 반복하였다. 전형적으로 물에 대한 목표 분석에 도달하기 위해 3회의 증류가 요구된다. 개별 반응기에 2,6-디브로모피리딘 (30.2 g, 128 mmol) 및 MTBE (105 mL)의 혼합물을 채우고, -58℃ 미만으로 냉각시켰다. 냉각된 현탁액에 헥산 중 n-BuLi의 2.5M 용액 (51.3 mL, 128 mmol)을 2시간 기간에 걸쳐 채웠다. MTBE의 세정액 (4.5 mL)을 사용하여 전달을 완료하였다. n-BuLi 첨가를 완료한 후 추가로 2시간 동안 온도를 -58℃ 미만에서 유지시키면서 혼합물을 숙성시켰다. 숙성시킨 후, MTBE 중 N,N-디에틸-1-메틸-피페리딘-4-카르복스아미드 수화물 히드로클로라이드의 용액을 차가운 반응물에 45분 기간에 걸쳐 첨가하였다. MTBE의 세정액 (13.5 mL)을 사용하여 전달을 완료하였다. MTBE 중 N,N-디에틸-1-메틸-피페리딘-4-카르복스아미드 수화물 히드로클로라이드의 첨가를 완료한 후, 혼합물을 적어도 30분 동안 숙성시켰다. 숙성시킨 후, 반응물을 0℃로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 차가운 반응 혼합물을 HCl의 2.5 M 수용액 (146 mL, 366 mmol)에 켄칭 온도를 NMT 30℃로 유지시키는 속도로 첨가하였다. MTBE의 세정액 (13.5 mL)을 사용하여 전달을 완료하였다. 전달이 완료된 후 혼합물을 적어도 30분 동안 교반하고, 상이 침강되도록 하였다. 상을 분리하였고, 수성 상을 잔류시켰다. n-BuOH (54.8 mL)를 수성상에 첨가하고, 혼합물을 20 중량%의 NaOH 수용액 (59.5 g, 298 mmol)으로 처리하였다. 물의 세정액 (2.80 mL)을 사용하여 전달을 완료하였다. 혼합물을 적어도 30분 동안 교반하고, 상이 침강되도록 하였다. 상을 분리하였고, 유기 상을 잔류시켰다. 수성 상을 n-BuOH (54.8 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 증류에 의해 건조시켜, 칼-피셔 분석에 의해 <0.20 중량%의 물 함량에 대한 공정 중 제어를 수득하였다. 목표 분석이 충족되지 않으면, n-BuOH (41.1 mL)를 채우고, 증류를 반복하였다. 전형적으로, 공정 중 제어 목표 분석에 도달하기 위해 2회의 증류가 요구된다. 농축된 용액을 여과에 의해 정화하고, n-BuOH에 의한 세정액 (89.6 mL)을 사용하여 전달을 완료하고, 필터를 세정하였다. 정화된 용액을 HBr의 48 중량% 수용액 (9.91 mL, 87.7 mmol)으로 90분 기간에 걸쳐 처리하였다. n-부탄올의 세정액 (13.8 mL)을 사용하여 전달을 완료하였다. pH 체크는 반응 혼합물이 pH ~1을 갖는다는 것을 보여준다. 혼합물을 대기압에서 증류에 의해 건조시켜, 칼-피셔 분석에 의해 <0.30 중량%의 물 함량에 대한 공정 중 제어를 수득하였다. 혼합물을 172 mL로 농축시켰다. 목표 분석이 충족되지 않으면, n-BuOH (54.8 mL)를 채우고, 증류를 반복하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, n-BuOH (10.75 mL)로 2회 세척하였다. 고체를 진공 하에 60℃에서 건조시켜 표제 화합물 (24.8 g, 80% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 283, 285 (79Br, 81Br, M+H).
제조예 4
(6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 2수화물 디히드로클로라이드
반응식 1, 단계 D: 압력 반응기에 (6-브로모-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 히드로브로마이드 (30 g, 82.9 mmol) 및 Cu2O (880 mg, 6.2 mmol)를 채웠다. 헤드스페이스를 질소/진공 퍼지 사이클로 3회 교환하였다. 고체에 NH3/에틸렌 글리콜 (273.5 g 총, 39.1 g NH3, 2.33 mol; 210 mL 에틸렌 글리콜)의 용액을 채우고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 10시간 동안 교반하고, (6-브로모-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 히드로브로마이드 NMT 2%에 대한 공정 중 제어 샘플링을 위해 실온으로 냉각시켰다. 목표 분석이 충족되지 않으면, 반응물을 80℃에서 추가로 4시간 동안 교반하고, 다시 샘플링하였다. 완결된 반응물에 H2O (90 mL)를 채우고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 수성 NaCl (253.9 g NaCl, 2.73 mol, 13.7 L/kg H2O)에 채우고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaOH의 20% 수용액 (4.44 당량, 368 mmol)을 채우고, 2상 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE (90 mL)로 실온에서 4-5회 추출하였다. 합한 MTBE 층을 5 중량% 탄소로 30분 동안 처리하고, 탄소를 여과에 의해 제거하였다. 유기 여과물을 진공 하에 ~ 150 mL로 농축시켰다. 농축된 여과물에 IPA (200 mL)를 채우고, 용액을 진공 하에 ~ 150 mL로 2회 농축시켰다. IPA 증류는 물의 공정 중 제어를 위한 목표 분석을 충족시키기 위해 필요에 따라 반복하였다. 물 함량은 칼-피셔 분석에 의해 0.2% 이하인 것으로 확인되었다. 개별 반응기에 IPA 중 HCl의 20 중량% 용액 (30 g, 166 mmol) 및 물 (10.5 mL)을 실온에서 채웠다. 농축된 생성물 혼합물을 HCl 용액에 90분에 걸쳐 채웠다. 생성된 슬러리를 실온에서 8시간 이상 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 95:5 IPA/H2O의 혼합물 (36 mL)로 실온에서 2회 세정하고, 진공 하에 40℃에서 16-24시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (18.4 g 68% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 220 (M+H).
1H NMR (400 MHz, D2O/DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.88 (m, 2 H), 2.05 (br d, J=14.9 Hz, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 3.01 (td, J=13.1, 2.6 Hz, 2 H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H), 3.55 (tt, J=12.0, 3.5 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 0.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=9.0, 7.2 Hz, 1 H).
13C NMR (101 MHz, D2O//DMSO-d6) δ ppm 27.4, 40.7, 44.6, 54.6, 117.2, 121.1, 137.9, 145.2, 156.2, 196.3.
클로라이드 분석: 20.23% (n = 2).
결정질 형태의 X선 분말 회절 (XRPD)
결정질 고체의 XRPD 패턴은 CuKα 공급원 및 반텍(Vantec) 검출기가 장착된, 35 kV 및 50 mA에서 작동하는 브루커 D4 엔데버 X선 분말 회절계 상에서 수득하였다. 샘플을 4 내지 40 2θ° 사이에서, 0.008 2θ°의 스텝 크기 및 0.5초/스텝의 스캔 속도로, 1.0 mm 발산, 6.6 mm 고정 산란방지, 및 11.3 mm 검출기 슬릿을 사용하여 스캐닝하였다. 건조 분말을 석영 샘플 홀더에 패킹하고, 유리 슬라이드를 사용하여 평활 표면을 수득하였다. 결정 형태 회절 패턴을 주위 온도 및 상대 습도에서 수집하였다. 결정 피크 위치는, 8.853 및 26.774 2θ°에서 피크를 갖는 내부 NIST 675 표준물에 기초한 전체 패턴 이동 후에 MDI-제이드에서 결정하였다. 임의의 주어진 결정 형태에 대해, 회절 피크의 상대 강도는 결정 형태 및 습성과 같은 인자로부터 발생하는 바람직한 배향으로 인해 달라질 수 있다는 것이 결정학 기술분야에 널리 공지되어 있다. 바람직한 배향의 효과가 존재하는 경우, 피크 강도는 변경되지만, 다형체의 특징적인 피크 위치는 변하지 않는다. 예를 들어, 문헌 [The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995]을 참조한다. 게다가, 임의의 주어진 결정 형태에 대해 각도 피크 위치가 약간 달라질 수 있다는 것이 결정학 기술분야에 또한 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플이 분석되는 온도의 변동, 샘플 변위, 또는 내부 표준의 존재 또는 부재로 인해 이동할 수 있다. 본 경우에, ± 0.2 2θ°의 피크 위치 가변성은 표시된 결정 형태의 명백한 확인을 방해하지 않으면서 이들 잠재적 변동을 고려한 것으로 가정된다. 결정 형태의 확인은 특징적인 피크의 임의의 고유한 조합에 기초하여 이루어질 수 있다.
제조예 4의 샘플인 (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 2수화물 디히드로클로라이드는 CuKα 방사선을 사용하여 하기 표 1에 기재된 바와 같은 회절 피크 (2θ 값)를 갖는, 특히 16.6°, 23.5°, 및 33.7°로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 1개 이상과 조합된 8.3°에서의 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 하며, 회절각에 대한 허용오차는 0.2도이다.
표 1: 제조예 4의 결정질 화합물; (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 2수화물 디히드로클로라이드의 X선 분말 회절 피크
제조예 5
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 히드로클로라이드
반응식 1, 단계 E: 클로로벤젠 (65mL) 중 (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 디히드로클로라이드 2수화물 (10 g, 30.6 mmol)의 현탁액에 6 w/w% 수성 NaOH (3 g, 75 mmol)를 채웠다. 2상 혼합물을 30분 동안 교반하면서 54℃로 가열하고, 혼합물이 30분에 걸쳐 분리되도록 하고, 층을 54℃에서 분리하였다. 수성 층을 실온에서 클로로벤젠 (45 mL)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 ~ 62 mL로 증류시켜 (6-아미노피리딘-2-일)(1-메틸피페리딘-4-일)메타논의 용액을 수득하였다. 개별 반응기에 2,4,6-트리플루오로벤조산 (5.9 g, 1.1당량, 33.7 mmol), DMF (62 mg, 0.85 mmol) 및 클로로벤젠 (32 mL)을 채우고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 가열된 혼합물에 80℃에서 4시간에 걸쳐 티오닐 클로라이드 (4.37 g, 37 mmol)를 채웠다. 혼합물을 80℃에서 적어도 6시간 동안 교반하고, 100℃로 적어도 6시간 동안 가열하여 잔류 HCl 기체를 퍼징하였다. 산 클로라이드의 용액을 실온으로 냉각시키고, 개별 반응기로 옮겼다. 산 클로라이드 용액을 100℃로 가열하고, 4시간에 걸쳐 (6-아미노피리딘-2-일)(1-메틸피페리딘-4-일)메타논으로 채웠다. 생성된 슬러리를 100℃에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 슬러리에 ACN (100 mL)을 채웠다. 생성된 슬러리를 80℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 추가로 1시간 동안 추가로 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 실온에서 ACN (10 mL)으로 세척하였다. 수집된 고체를 진공 하에 100℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (10.7 g, 85% 수율)을 수득하였다.
MS m/z 378 (M+H).
제조예 5에 대한 대안적 절차
클로로벤젠 (65mL) 중 (6-아미노-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 디히드로클로라이드 2수화물 (10 g, 30.6 mmol)의 현탁액에 6 w/w% 수성 NaOH (2.97 g, 74.4 mmol)를 채웠다. 2상 혼합물을 30분 동안 교반하면서 54℃로 가열하고, 층이 30분에 걸쳐 분리되도록 하였다. 층은 54℃에서 분리되었다. 수성 층을 실온에서 클로로벤젠 (45 mL)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 ~ 62 mL로 증류시켜 (6-아미노피리딘-2-일)(1-메틸피페리딘-4-일)메타논의 용액을 수득하였다. 개별 반응기에 2,4,6-트리플루오로벤조산 (5.9 g, 33.7 mmol), DMF (62 mg, 0.85 mmol) 및 클로로벤젠 (32 mL)을 채우고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 가열된 혼합물에 80℃에서 4시간에 걸쳐 티오닐 클로라이드 (4.4 g, 37 mmol)를 채웠다. 혼합물을 80℃에서 적어도 6시간 동안 교반하고, 100℃로 적어도 6시간 동안 가열하여 잔류 HCl 기체를 퍼징하였다. 산 클로라이드의 용액을 실온으로 냉각시키고, 개별 반응기로 옮겼다. 산 클로라이드 용액을 100℃로 가열하고, 용액에 (6-아미노피리딘-2-일)(1-메틸피페리딘-4-일)메타논을 4시간에 걸쳐 채웠다. 생성된 슬러리를 100℃에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 슬러리에 ACN (100 mL)을 채웠다. 생성된 슬러리를 80℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 추가로 1시간 동안 실온에서 추가로 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 실온에서 ACN (10 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 100℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (10.7 g, 85% 수율)을 수득하였다.
MS m/z 378 (M+H).
제조예 6
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 헤미숙시네이트
반응식 1, 단계 F: 반응기에 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 히드로클로라이드 (20 g, 48.4 mmol) 및 MTBE (202 mL)를 채웠다. 실온에서 교반 슬러리에 수성 NaHCO3 (8.13 g, 200 mL 물 중 96.8 mmol NaHCO3)의 용액을 1시간에 걸쳐 채웠다. 2상 혼합물을 분리하고, 수성 층을 MTBE (202 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 ~ 200 mL의 최종 부피로 증류시켰다. 증류된 용액에 SiO2 (2 g)를 채우고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (10.8 mL)로 세정하였다. 여과물에 탄소를 채우고 (340 mg; 대안적으로, 용액을 탄소 카트리지를 통해 여과할 수 있음), 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 1-5 μm 필터를 통해 여과한 다음, MTBE (21.6 mL)로 세정하였다. 여과물을 진공 하에 ~ 80 mL로 증류시켰다. 농축된 용액에 에탄올 (114 mL)을 채우고, 생성된 용액을 진공 하에 ~ 84 mL로 증류시켰다. EtOH를 보충하고, 칼-피셔 분석에 의해 물 함량이 1% 이하가 될 때까지 증류를 계속하여, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드의 건조 용액을 수득하였다. 개별 반응기에 숙신산 (3.03 g, 25.7 mmol) 및 EtOH (60 mL)를 채웠다. 혼합물을 교반하고, 숙신산이 완전히 용해될 때까지 33℃에서 가열하였다.
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드의 용액을 55℃로 가열하였다. 가열된 용액에 EtOH 중 숙신산의 용액의 일부 (대략 1.0 L/kg)를 채웠다. 이어서, 생성된 용액을 1 중량%의 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 헤미숙시네이트 (200 mg)의 첨가에 의해 시딩하였다. 생성된 슬러리를 30분 동안 교반하고, EtOH 용액 중 숙신산의 나머지를 2시간에 걸쳐 일정한 속도로 채웠다. 반응기 내용물을 30분 동안 교반하고, 2.5시간에 걸쳐 선형으로 실온으로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 3시간 이상 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 수집된 고체를 EtOH (60 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 45℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (20.4 g, 85% 수율)을 수득하였다.
MS m/z 378 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.89 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.4, 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 11.47 (s, 1H).
제조예 6에 대한 대안적 절차
반응식 3, 단계 D, E 및 F: 재킷 반응기에 (6-브로모-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논 (50 g, 137 mmol) 및 톨루엔 (400 mL)을 채웠다. 물 (250 mL)에 이어서 KOH 펠릿 (13.6 g, 206 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응기의 내용물을 여과하고, 반응기로 되돌렸다. 수성 층을 배수시키고, 필요한 경우, 유기 층을 활성탄으로 처리하여 색을 제거하였다. 혼합물을 50℃ 및 감압에서 ~ 150 mL로 농축시켰다. 톨루엔 (225 mL)을 질소 분위기 하에 반응기에 보충하고, K2CO3 (28.5 g, 206 mmol), 2,4,6-트리플루오로벤즈아미드 (26.5 g, 151 mmol), 및 물 (2.5 mL)을 첨가하고, 내용물을 실온에서 교반하였다. 분리형 플라스크에 질소 분위기 하에 톨루엔 (20 mL), Pd(OAc)2 (154 mg, 0.68 mmol) 및 Xantphos (795 mg, 1.37 mmol)를 채우고, 내용물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 반응기로 옮기고, 반응기를 교반하면서 70℃로 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 NMT 0.1% (6-브로모-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논의 IPC HPLC 분석을 위해 샘플링하였다. (6-브로모-2-피리딜)-(1-메틸-4-피페리딜)메타논의 양이 충족되지 않는 경우에, 혼합물을 추가로 5시간 동안 교반하고, 다시 샘플링하였다. IPC가 충족되면, 혼합물을 70℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응기의 내용물을 45℃로 냉각시켰다. 물 (250 mL) 및 EtOAc (250 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 교반을 정지하고, 층이 분리되도록 하였다. 수성 층을 제거하고 폐기하였다. 물 (250 mL)을 채우고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 교반을 정지하고, 층이 분리되도록 하였다. 수성 층을 제거하고 폐기하였다. 티오우레아-변형된 실리카 겔 (5 g)을 채우고, 반응기를 교반하면서 8시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응기의 내용물을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 여과하고, 반응기로 되돌렸다. 티오우레아-변형된 실리카 겔 필터 케이크를 EtOAc (150 mL)로 세정하고, 세정액을 반응기로 되돌렸다. 필요한 경우, 활성탄 처리를 실시하여 색을 제거할 수 있다. 용액을 폴리쉬 필터에 통과시켜 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드의 용액을 수득하였다.
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드의 용액을 감압 하에 50℃에서 ~ 150 mL로 농축시켰다. EtOH (250 mL, 톨루엔으로 변성됨)를 채우고, 내용물을 감압 하에 50℃에서 ~ 150 mL로 농축시켰다. 이를 총 3 사이클 동안 반복하여 적절한 톨루엔 제거를 달성한 후, 최종 톨루엔을 총 250 mL로 채웠다. 생성된 톨루엔 혼합물을 55℃로 가열하였다. 분리형 용기에 숙신산 (8.6 g, 73 mmol) 및 EtOH (200 mL, 톨루엔으로 변성됨)를 채웠다. 용기의 내용물을 숙신산의 완전한 용해가 달성될 때까지 교반하였다. 대략 30 mL의 숙신산 용액을 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드의 용액으로 옮기고, 생성된 용액을 55℃에서 교반하였다. 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 헤미숙시네이트를 시드 결정으로서 고체로서 또는 톨루엔 변성된 EtOH 중의 슬러리로서 첨가하였다. 톨루엔 변성된 EtOH 용액 중의 나머지 숙신산을 1.5시간에 걸쳐 반응기로 옮겼다. 반응기의 내용물을 10시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 슬러리 밀링하여 입자 크기를 제어할 수 있다. 슬러리 밀링하는 경우, 반응기의 내용물을 60℃로 가열하고 교반하면서 4시간에 걸쳐 실온으로 다시 냉각시키는 것을 통해 일련의 열 사이클을 적용함으로써 입자 크기 분포를 추가로 제어할 수 있다. 슬러리를 여과하고, EtOH (100 mL, 톨루엔으로 변성됨)로 세정하고, 감압 하에 40℃에서 12시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (43.9 g, 73% 수율)을 수득하였다.
MS m/z 378 (M+H).
이어서 건조된 고체를 추가의 입자 크기 제어를 위해 제트 밀링할 수 있다.
약물 제품 제조 방법의 설명
한 실시양태에서 본원에 제공된 방법에 의해 제조된 라스미디탄은 추가로 특정의 유용한 약물 제품 형태로서 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 약물 제품 형태는 타원형의 50 및 100 mg, 음각된, 수성 필름-코팅된, 즉시-방출 정제로서 이용가능하다. 50 mg 정제는 한 측면 상에 "4312" 및 다른 측면 상에 "L-50"으로 음각된 밝은 회색의 타원형 정제이다. 100 mg 정제는 한 측면 상에 "4491" 및 다른 측면 상에 "L-100"으로 음각된 밝은 자주색의 타원형 정제이다.
하기 단위 제제는 라스미디탄 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 성분 명명 규정은 USP에 따른다.
표 2. 라스미디탄 50 mg 및 100 mg 정제에 대한 단위 제제
표 2 주:
a. 0.86469의 염 전환 계수를 사용하여 라스미디탄 헤미숙시네이트의 양을 계산하였다. 미세결정질 셀룰로스의 양은 목표 정제 중량을 유지하기 위해 그에 따라 조정될 수 있다.
b. 정제수를 과립화 작업에 사용하였다. 대부분의 물은 후속적으로 건조 작업 동안 제거된다.
c. 건조 공정 후에 소량의 잔류수가 남아있으며, 이는 자유수의 형태로 또는 약물 물질과 관련된 수화수로서 존재할 수 있다.
d. 정제수는 코팅 유닛 작업에서 사용된다. 코팅 현탁액은 20% w/w 고체로 구성된다. 3%의 중량 증가를 목표로 충분한 코팅을 분무한다. 이 물은 코팅 유닛 작업 동안 제거된다.
정제 제조:
라스미디탄 정제를 하기와 같이 기재된 고전단 습식 과립화 방법을 사용하여 제조하였다. 고전단 습식 과립화: 소듐 라우릴 술페이트를 보안 스크린을 통해 통과시키고, 정제수에 첨가하여 과립화 액체를 형성하였다. 라스미디탄 약물 물질 및 습식 과립화될 부형제 (미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 크로스카르멜로스 소듐)를 보안 스크린을 통해 통과시키고, 과립화기에서 합하였다. 과립화 액체의 첨가 전에 물질을 과립화기의 주 임펠러로 혼합하였다. 분말이 혼합되는 동안 과립화 액체를 첨가함으로써 과립화기에서 분말 블렌드를 과립화하였다. 액체 첨가가 완료되면, 과립이 습윤 덩어리화되어 액체 분포가 용이하게 되었다. 과립을 건조 전에 콘 밀에 통과시킴으로써 조대 크기화하였다.
최종 블렌드 - 과립외 분말 블렌드 및 최종 블렌드 윤활: 과립외 크로스카르멜로스 소듐을 보안 스크린을 통해 통과시키고, 텀블 빈 안의 건식 밀링된 과립에 첨가하였다. 물질을 텀블 블렌딩하였다. 과립외 스테아르산마그네슘을 보안 스크린을 통해 통과시키고, 텀블 빈에 첨가하였다. 물질을 텀블 블렌딩하였다.
정제 압축: 블렌딩된 과립을 회전 압축 기계를 사용하여 정제로 압축하였다. 배치의 시작 시에 압축 파라미터를 선택하여 (50 mg: 111.4 mg - 123.2 mg, 100 mg: 222.8 - 246.2 mg)의 목표 평균 (n = 10) 정제 중량 및 (50 mg: 4.1 - 13.7 킬로폰드, 100 mg: 6.0 - 17.9 킬로폰드)의 평균 (n = 10) 정제 파단력을 달성하였다. 평균 (n = 10) 코어 정제 중량, 정제 파단력, 및 정제 두께를 개시 동안 및 압축 유닛 작업 전반에 걸쳐 평가하였다. 정제 마손도 및 정제 붕해 시간을 압축 개시 시에 평가하였다.
코어 정제의 필름 코팅: 색 혼합물 (50 mg의 경우 회색, 및 100 mg의 경우 자주색)을 보안 스크린을 통해 통과시키고, 정제수와 혼합하여 코팅 현탁액을 형성하였다. 정제를 천공 코팅 팬에서 분무 총을 이용하여 현탁액으로 필름-코팅하였다. 코팅 현탁액을 공압 분무화로 제어된 속도로 적용하는 동안 팬을 회전시키고, 건조 공기를 정제 층을 통해 통과시켜 허용되는 배기 온도를 수득하였다. 충분한 코팅을 분무하여 적용된 목적하는 퍼센트 코팅 (50 mg 및 100 mg: 2.0% - 5.5%)을 달성하였다. 필름-코팅된 정제를 코팅 단계의 완료 후에 시각적 품질에 대해 검사하였다. 필름-코팅된 정제는 벌크 저장 용기로 배출되고, 분류될 수 있다 (임의적).
용기 밀폐 시스템 - 단위-용량 블리스터:
라스미디탄 정제는 폴리클로로트리플루오로에틸렌 (PCTFE)/폴리비닐클로라이드 (PVC) 적층 필름으로 형성된 개별 블리스터 공동 내에 제공되고, PVC-기반 열 밀봉 코팅을 함유하는 알루미늄 호일 적층물 덮개 물질로 밀봉된다.
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 아세테이트의 제조 및 설명
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 아세테이트 (또한 라스미디탄 아세테이트로도 지칭됨)의 제조는 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 (541 mg, 1.6 mmol)를 이소프로필 아세테이트 (5 mL) 중에 실온에서 1000 rpm에서 교반하면서 넣음으로써 수행하였다. 아세트산 (100 μL)을 첨가하였다. 약 2분의 교반 후 백색 고체가 용액으로부터 침전되었다. 10분 후에 교반을 중단하고, 백색 고체를 와트만 종이 상에서 진공 여과에 의해 수집하고, 10분 동안 공기 스트림 하에 그 자리에서 건조시켜 표제 화합물 (650 mg, 92% 수율)을 수득하였다.
애질런트 400-MHz 분광계를 사용하여 핵 자기 공명에 의해 반대이온 화학량론을 측정하였다. 제조된 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 아세테이트 (7.715 mg) 및 다른 측정을 위한 표준물로서 사용된 말레산 (5.949 mg)을 DMSO-d6 (대략 0.75 mL) 중에 용해시켜 샘플 용액을 제조하였다. 0-12 ppm으로부터의 샘플의 13C-탈커플링된 1H 스펙트럼을 하기 파라미터를 사용하여 획득하였다: 90-도 여기 펄스, 64 스캔, 25-초 이완 지연, 및 4.5-초 획득 시간. 대략 1.9 ppm에서의 아세테이트 (3H) 및 대략 7.8 ppm에서의 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 (1H)에 대한 공명을 적분하여 각각 29094 및 9508의 면적을 수득하였다. 이들 면적의 비를 취하여 공명에 대한 양성자 카운트의 차이를 고려하여 아세테이트 대 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드의 몰비를 계산하여, 29094/(3 x 9508) = 1.02 아세테이트:2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드의 관찰된 몰비를 수득하였다. 예를 들어, 말레산을 함유하는 라스미디탄 아세테이트 (내부 표준물)의 1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6)을 보여주는 도 1을 참조한다. 이 결과는 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 아세테이트의 제조된 실시예가 모노-아세테이트 염이라는 실험적 증거를 제공한다.
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 아세테이트의 X선 분말 회절 (XRPD)
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 아세테이트 결정질 고체의 XRPD 패턴은 CuKα 공급원 및 반텍 검출기가 장착된, 35 kV 및 50 mA에서 작동하는 브루커 D4 엔데버 X선 분말 회절계 상에서 수득하였다. 샘플을 4 내지 40 2θ° 사이에서, 0.008 2θ°의 스텝 크기 및 0.5초/스텝의 스캔 속도로, 1.0 mm 발산, 6.6 mm 고정 산란방지, 및 11.3 mm 검출기 슬릿을 사용하여 스캐닝하였다. 건조 분말을 석영 샘플 홀더에 패킹하고, 유리 슬라이드를 사용하여 평활 표면을 수득하였다. 결정 형태 회절 패턴을 주위 온도 및 상대 습도에서 수집하였다. 결정 피크 위치는, 8.853 및 26.774 2θ°에서 피크를 갖는 내부 NIST 675 표준물에 기초한 전체 패턴 이동 후에 MDI-제이드에서 결정하였다. 임의의 주어진 결정 형태에 대해, 회절 피크의 상대 강도는 결정 형태 및 습성과 같은 인자로부터 발생하는 선호 배향으로 인해 달라질 수 있다는 것이 결정학 기술분야에 널리 공지되어 있다. 선호 배향의 효과가 존재하는 경우, 피크 강도는 변경되지만, 다형체의 특징적인 피크 위치는 변하지 않는다. 예를 들어, 문헌 [The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995]을 참조한다. 게다가, 임의의 주어진 결정 형태에 대해 각도 피크 위치가 약간 달라질 수 있다는 것이 결정학 기술분야에 또한 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플이 분석되는 온도의 변동, 샘플 변위, 또는 내부 표준의 존재 또는 부재로 인해 이동할 수 있다. 본 경우에, ± 0.2 2θ°의 피크 위치 가변성은 표시된 결정 형태의 명백한 확인을 방해하지 않으면서 이들 잠재적 변동을 고려한 것으로 가정된다. 결정 형태의 확인은 특징적인 피크의 임의의 고유한 조합에 기초하여 이루어질 수 있다.
결정질 아세테이트 염의 제조된 샘플은 CuKa 방사선을 사용하여 하기 표 3에 기재된 바와 같은 회절 피크 (2-세타 값)를 갖는, 특히 20.4, 14.0, 및 17.9로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 1개 이상과 조합된 26.2에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하며; 회절각에 대한 허용오차는 0.2도이다.
표 3. 결정질 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-2-피리딜]벤즈아미드 아세테이트 염의 X선 분말 회절 피크
라스미디탄 아세테이트의 용해도 및 피하 주사를 위한 제제를 위한 용도:
라스미디탄 아세테이트는 놀랍게도 최소 부피의 라스미디탄 용량을 생리학적으로 유사한 유체로 전달하기 위한 피하 제제의 제조에 있어서 많은 대안적 염 형태보다 우수한 것으로 발견되었다. 라스미디탄 아세테이트는 약 1 mL 이하의 최소 부피로 약 50mg의 목적하는 용량 목표를 가능하게 하며, 동시에 중성에 근접한 목적하는 목표 pH를 달성하고, 또한 비교적 등장성이고 물리적 및 화학적으로 안정한 것으로 밝혀졌다. 라스미디탄 헤미숙시네이트를 사용하면, 중성 pH에 근접해서 >50mg/mL 용해도를 달성하는 것은 공-용매를 사용하지 않고는 어렵다는 것이 실험적으로 결정되었다. 용해도 결정을 위해 각각의 산 및 염으로 10mmol 완충제를 제조하고, 산/염 비를 변화시켜 pH를 조정하였다. 과량의 고체를 실온에서 밤새 평형화하고, 용액 농도를 HPLC에 의해 분석하고, 고체를 XRPD에 의해 특징화하였다. 대조적으로, 라스미디탄 아세테이트의 경우, pH 조정 없이도 중성 pH에 근접해서 >50mg/mL의 용해도가 달성될 수 있는 것으로 발견되었다.
표 4:
아세테이트, 시트레이트, 또는 포스페이트 완충제 중 라스미디탄 아세테이트의 용해도. 각각의 산 및 염으로 10mmol 완충제를 제조하고, 산/염 비를 변화시켜 pH를 조정하였다. 모든 첨가 용질을 용액에 넣어 점성 용액을 형성하였다.
라스미디탄 아세테이트는 놀랍게도 제약 특성의 매우 유리한 조합을 입증하는 것으로 밝혀졌다. 라스미디탄 아세테이트는 목적하는 단위 용량에 대해 목적하는 용해도가 약 1 mL 이하의 용량 부피를 갖는 고농도 제제를 제공하는 것을 가능하게 하며, 이는 이용가능한 자가주사기 장치에서의 사용과 같은 임상 적용에 중요하다. 또한, 50mg/mL로의 라스미디탄 아세테이트의 용해는 중성 pH (pH 대략 6.8)에 가깝게 하고, 등장성이고, 적어도 2개월 동안 안정하다. 라스미디탄 아세테이트는 바람직한 pH 프로파일을 갖는 라스미디탄 헤미숙시네이트 염보다 유의하게 더 높은 용해도를 입증하고, 약 1 mL 이하의 부피로 요구되는 단위 용량의 전달을 가능하게 한다.
이들 결과는 라스미디탄 아세테이트가 놀랍게도, 임상 비경구 투여, 예컨대 피하 주사에 유용한 제약 특성을 갖는 라스미디탄의 고농도 수용액을 가능하게 한다는 것을 나타낸다. 라스미디탄의 약리학적 활성은 널리 확립되어 있다 (Curto, M. et al., Profiling lasmiditan as a treatment option for migraine. Expert Opinion on Pharmacotherapy (2020), Volume 21, Issue 2, pages147-153). 바람직하게는 피하 주사는 통상의 기술자에게 공지된 장치를 사용하여 사전충전된 시린지 또는 자가주사기에 의해 투여된다 (예를 들어, 문헌 [Stauffer VL, et al., Comparison between prefilled syringe and autoinjector devices on patient-reported experiences and pharmacokinetics in galcanezumab studies., Patient Prefer Adherence. (2018) 12:1785-1795, 및 van den Bemt BJF, et al., A portfolio of biologic self-injection devices in rheumatology: how patient involvement in device design can improve treatment experience., Drug Deliv. (2019), 26(1):384-392)] 참조). 이들 포맷은 환자에 의한 측정 없이 고정 용량을 제공하며, 환자에 의한 자기-의존을 가능하게 하면서 용량 정확도 및 안전성을 제공한다. 편두통 발작의 급성 치료를 위한 라스미디탄 아세테이트 염의 자가주사기와 같은 포맷으로의 사용은, 환자에의 정제의 사용이 편두통 발작 및 연관된 오심 및 구토에 의해 손상되는 병원 응급 상황의 환자와 같은 기관 환자를 위해 개선된 도구를 제공하며, 환자 및/또는 제공자는 라스미디탄의 개선된 주사가능한 형태를 선호한다. 라스미디탄 아세테이트 비경구 제제는 즉시 방출을 제공하여 작용의 개시까지 신속한 시간을 가능하게 할 것으로 기대되고, 바람직하게는 편두통 발작의 개시 시 요구에 따라 즉시 사용되는 경우에, 경구 투여 형태에 비해 보다 짧은 효능 시간을 가능하게 할 수 있다.
중성 및 생리학적 pH (대략 6.0-7.5)의, 생리학적 유체와 등장성인 (예를 들어 280 내지 300 mosm/kg) 주사용 라스미디탄 제제를 제공하는 것은 임상적으로 매우 바람직하고, 예를 들어 주사 시 통증 및/또는 조직 자극의 가능성을 최소화하는 것으로 생각된다. 약 1 ml 이하의 주사 부피를 달성하는 것은 이용가능한 주사기 기술, 예컨대 자가주사기의 사용을 가능하게 하고, 예를 들어 주사 시간 및/또는 주사시 통증과 관련하여 환자에게 개선된 주사 및 전달 경험을 제공한다. 사전-충전된 시린지, 펜, 및/또는 자가주사기 기술의 사용을 가능하게 하는 것은 이들 장치가 제품 사용 시 환자가 종종 구속 하에 있는 경우 편두통 발작 동안 사용의 용이성을 제공하기 때문에 편두통 환자를 위해 임상적으로 유의하다. 또한, 사전-충전된 시린지, 펜, 및/또는 자가주사기 기술의 사용을 가능하게 하는 것은 이것이 언제든지 의약에 대한 휴대용 접근을 제공하며, 편두통 발작이 언제든지 발생할 수 있는 일상 생활 과정에서 용이하게 접근가능하기 때문에 임상적으로 유의하다.
하기 단위 제제는 주사용 라스미디탄 용액을 제조하는데 사용될 수 있다.
표 5. 자가주사기 내의 라스미디탄 50 mg 용액에 대한 단위 제제
Claims (4)
- 하기 화학식의 화합물:
. - 14.0°, 17.9°, 20.4°, 및 26.2° (각각 ± 0.2°)의 회절각 2-세타에서의 강한 피크를 갖는, CuKα 방사선을 사용한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화합물의 결정질 형태.
- 환자에서 편두통을 치료하기 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 제2항에 따른 결정질 형태를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 아세트산을 추가로 포함하는 제약 조성물.
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