JP2023089110A - 2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド酢酸塩の調製 - Google Patents
2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド酢酸塩の調製 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023089110A JP2023089110A JP2023064102A JP2023064102A JP2023089110A JP 2023089110 A JP2023089110 A JP 2023089110A JP 2023064102 A JP2023064102 A JP 2023064102A JP 2023064102 A JP2023064102 A JP 2023064102A JP 2023089110 A JP2023089110 A JP 2023089110A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- pyridyl
- treatment
- methylpiperidine
- followed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 75
- XEDHVZKDSYZQBF-UHFFFAOYSA-N lasmiditan Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2F)F)=N1 XEDHVZKDSYZQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 claims abstract description 23
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims abstract description 12
- NLUDEWJJEMHIIL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-1-ium-4-carboxylic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+]1CCC(C(O)=O)CC1 NLUDEWJJEMHIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 N,N-diethyl-1-methyl-piperidine-4-carboxamide hydrate hydrochloride Chemical compound 0.000 claims description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 43
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 30
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 27
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 13
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 10
- XIFPGOFGUAEGAC-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 XIFPGOFGUAEGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- MIVZCINZDWIBJS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CN1CCC(C(Cl)=O)CC1 MIVZCINZDWIBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- AHNSNPOUOJCUHM-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-1-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CCN(C)CC1 AHNSNPOUOJCUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UINYIZJEJDKZEY-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanone;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 UINYIZJEJDKZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 7
- YLTJVIIEHKBRPA-UHFFFAOYSA-N (6-aminopyridin-2-yl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(N)=N1 YLTJVIIEHKBRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YBTPRLDGGGYWIP-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2F)F)=N1 YBTPRLDGGGYWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YKUWEQPYYUKAAA-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=CC(Br)=N1 Chemical compound [Li]C1=CC=CC(Br)=N1 YKUWEQPYYUKAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- HZPJPMSPYIODNA-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F HZPJPMSPYIODNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- VYFYUAVHGOSFCK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=C(F)C(F)=CC=2)F)=N1 VYFYUAVHGOSFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RDEIAVRVRBFBOR-UHFFFAOYSA-N BrC1CC(CC(N1C)C1=NC=CC=C1)C=O Chemical compound BrC1CC(CC(N1C)C1=NC=CC=C1)C=O RDEIAVRVRBFBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- SIFIJQFBERMWMU-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(C(Cl)=O)C(F)=C1 SIFIJQFBERMWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- GTASXTHTWMWIKA-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrobromide Chemical compound Br.O=C GTASXTHTWMWIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 62
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 21
- 229950009142 lasmiditan Drugs 0.000 description 20
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 9
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJZATRRXUILGHH-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F SJZATRRXUILGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010054956 Phonophobia Diseases 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=N1 QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC(C(O)=O)CC1 HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJGKDJAKKGVXRW-UHFFFAOYSA-N CCNCC.O.Cl Chemical compound CCNCC.O.Cl FJGKDJAKKGVXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 208000027109 Headache disease Diseases 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 2
- 206010039729 Scotoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 2
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 2
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 2
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UIEKKFUGKIHIKU-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-amine dihydrate dihydrochloride Chemical compound C1=CC=NC(=C1)N.O.O.Cl.Cl UIEKKFUGKIHIKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 208000026843 stiff neck Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- SFPCRWQNYNXRTM-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CC1)C(=O)C2=NC(=CC=C2)NC(=O)C3=CC=CC=C3F Chemical compound CN1CCC(CC1)C(=O)C2=NC(=CC=C2)NC(=O)C3=CC=CC=C3F SFPCRWQNYNXRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056465 Food craving Diseases 0.000 description 1
- 102100023122 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710081889 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 1
- 208000037048 Prodromal Symptoms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008309 brain mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229950000118 galcanezumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PYVRZHPZLRMCOK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-amine dihydrate hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Nc1ccccn1 PYVRZHPZLRMCOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 108010053303 serotonin 1F receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩の調製のためのプロセスを提供する。【解決手段】固体1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩を得るための、水中のホルムアルデヒドおよびギ酸を含む還元的アミノ化条件下でのピペリジン-4-カルボン酸の処理、その後の水性HClでの処理、続いて水蒸留およびアセトニトリル添加、カール-フィッシャー分析によって含水量が0.2%以下になるまで繰り返される希釈/蒸留のステップを含む、プロセスおよび中間体、ならびにこれらのプロセスによって作製される製剤および生成物形態を提供する。【選択図】図1
Description
本発明の実施形態は、薬学的化学および合成有機化学の分野に関し、2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドヘミコハク酸塩、5-HT1F受容体アゴニストの大規模合成のためのプロセスおよび中間体、ならびにこれらのプロセスによって作製される製剤および生成物形態、2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド酢酸塩の調製ならびに非経口製剤および片頭痛の治療のためのその使用を提供する。
ラスミジタンは、片頭痛の急性オンデマンド治療のための、50mgまたは100mg錠剤として、米国において現在承認されている選択的かつ非常に強力な5-HT1F受容体アゴニストである(例えば、Rubio-Beltran et al.,Pharmacol Ther 2018;186:88-97、およびLasmiditan for the Treatment of Migraine,Capi,M.et al.,Expert Opinion Investigational Drugs,(2017),Vol.26,NO.2,227-234を参照されたい)。ラスミジタン(COL 144、LY 573144、CAS登録番号439239-90-4)は、2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドとして化学的に記載することができる。米国特許第7,423,050号および米国特許公開第2008/0300407号は、以下の構造式を有する2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドのヘミコハク酸塩を記載する。
ラスミジタンおよび塩ならびにその特定の多形形態、製剤、および剤形を調製する方法は、当業者に既知であり、例えば、WO2003/084949、WO2011/123654、およびWO2018/106657に記載される。
本明細書で使用される場合、ラスミジタンの有用な形態は、2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド一塩酸塩、および2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドヘミコハク酸塩を含むがこれらに限定されない、その薬学的に許容される塩を含む。2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドのヘミコハク酸塩の調製のための合成経路は、以下のスキームAに示されるように以前に開示されている。以下のスキームAに記載される経路を介して市販のピペリジン4-カルボン酸で開始するラスミジタンの全体的な収率は、9つのステップすべてにわたって約10~46%である。ラスミジタンの合成における改善は、特に大規模での生成について、実質的で多様な利益を提供し得る。
合成化学プロセス経路は、例えば、改善された収率、結晶生成物を得ること、不純物プロファイルを低下させること、市販の中間体を利用すること、必要な合成ステップの数を最小化すること、必要な投入量および/もしくは生成される副生成物を低減すること、またはそのような改善の任意の有用な組み合わせを含む、様々な利点を達成すること、減少したコスト、資源消費が少ないプロセスを提供すること、および効率的な生成を促進することを含む、重要な実際の成果を達成することを目的として、再設計または改訂され得る。特に大規模合成について、これらの目的のうちの1つ以上を達成し得るラスミジタンを作製する改善された方法が必要である。
さらに、片頭痛は、緊急治療室において最も一般的な主症状のうちの1つである。緊急治療室環境における頭痛緩和のための現在の方法は、悪心および/または嘔吐のために錠剤の投与が困難な患者にラスミジタンを使用する場合、長時間、例えば、約20~60分にわたって静脈内送達される約1mg/mlのラスミジタンの希釈製剤の調製に依存する必要があり得る。ラスミジタンは、臨床研究において、20分にわたって60mlの注入で送達される約1~60mgの用量で静脈内送達されている(米国特許出願公開第2010/0256187号を参照されたい)。錠剤を投与することができない患者のためのラスミジタンでの片頭痛の安全で有効な治療は、高濃度の非経口剤形の利用可能性によって可能になるであろう。本開示はまた、この必要性に対処する。
本発明の実施形態は、ラスミジタンヘミコハク酸塩、2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩、および/もしくはそれらの組成物の調製のためのプロセス、ならびに/またはこれらのプロセスにおける使用のための特に有用な中間体を提供する。本発明の実施形態は、ラスミジタン酢酸塩、2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド酢酸塩、および/もしくはそれらの組成物の調製、ならびに/または皮下薬物送達における、ラスミジタン酢酸塩、およびその製剤の使用をさらに提供する。
経路Iと呼ばれる、一実施形態において、本発明は、以下の式の化合物を調製するためのプロセスであって、
i.)固体1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩を得るための、水中のホルムアルデヒドおよびギ酸を含む還元的アミノ化条件下でのピペリジン-4-カルボン酸の処理、その後の水性HClでの処理、続いて水蒸留およびアセトニトリル添加、カール-フィッシャー分析によって含水量が0.2%以下になるまで繰り返される希釈/蒸留のステップと、
ii.)1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩化物を得るための、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の、クロロベンゼン中の塩化チオニルなどの塩素化剤での処理のステップと、
iii.)固体N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩を得るための、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩化物の、トリエチルアミンを含有するクロロベンゼン中のN,N-ジエチルアミンでの処理、その後の塩基洗浄、およびその後のイソプロパノール中の水性HClでの処理のステップと、
iv.)N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミドを得るための、N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩の、メチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性溶媒中の水性NaOHなどの鉱物塩基での処理、その後の水洗浄、相分離、およびカールフィッシャー分析によって含水量が0.1重量%以下になるまでの有機溶媒の蒸留のステップと、
v.)(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンを得るための、その後のN,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミドの、メチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性有機溶媒中の(6-ブロモ-2-ピリジル)リチウムでの処理、その後の水およびn-ブタノールなどの適切な有機溶媒での得られた混合物の抽出、相分離、ならびにカール-フィッシャー分析によって含水量が0.2重量%以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
vi.)固体(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩を得るための、(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの、水性HBrでの処理、およびその後のn-ブタノールでの抽出、続いてカール-フィッシャー分析によって含水量が0.3%以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
vii.)(6-ブロモ-2-ピリジル-1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩の、約2時間約80℃でのCu2O触媒の存在下でのエチレングリコール中のNH3の溶液での処理、その後の水、飽和水性NaCl、および20%水性NaOHでの洗浄、およびその後のメチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性非プロトン性溶媒での抽出、相分離、ならびに有機相の5重量%炭素での処理のステップと、
viii.)固体(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩を得るための、上記混合物の濾過、イソプロパノールなどの適切な極性アルコール溶媒での希釈、カール-フィッシャー分析によって含水量が0.2%以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留、得られるスラリーの水濃度が少なくとも2%である、その後の得られる残渣のイソプロパノール、水、および20重量%HClでの処理、得られるスラリーの濾過、ならびに16~24時間40℃での真空下での乾燥のステップと、
ix.)(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンを得るための、クロロベンゼン中の(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩の、約30分間約54℃での水中の6重量/重量%NaOHでの処理、その後の水性溶液の相分離および真空蒸留のステップと、
x.)固体2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド塩酸塩を得るための、その後の(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの、約4時間約100℃でのクロロベンゼン中の2,4,6-トリフルオロ安息香酸塩化物での処理、アセトニトリルの充填、および得られるスラリーの約1時間80℃までの加熱、ならびにその後の濾過による得られる固体の収集のステップと、
xi.)2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド塩酸塩の、メチル-tert-ブチルエーテル中の飽和水性Na2CO3での処理のステップと、
xii.)2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドを得るための、上記のステップxiの混合物の、SiO2での処理、その後の濾過、炭素での処理、濾過、および蒸発、エタノールでの希釈、ならびにカール-フィッシャー分析によって含水量が1%以下になるまでの蒸留のステップと、
xiii.)固体2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩を得るための、エタノール中の2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの、室温で3時間以上、約55℃のエタノール中の0.5当量のコハク酸の溶液での処理、およびその後の濾過による固体の収集のステップと、を含む、プロセスを提供する。
ii.)1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩化物を得るための、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の、クロロベンゼン中の塩化チオニルなどの塩素化剤での処理のステップと、
iii.)固体N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩を得るための、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩化物の、トリエチルアミンを含有するクロロベンゼン中のN,N-ジエチルアミンでの処理、その後の塩基洗浄、およびその後のイソプロパノール中の水性HClでの処理のステップと、
iv.)N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミドを得るための、N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩の、メチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性溶媒中の水性NaOHなどの鉱物塩基での処理、その後の水洗浄、相分離、およびカールフィッシャー分析によって含水量が0.1重量%以下になるまでの有機溶媒の蒸留のステップと、
v.)(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンを得るための、その後のN,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミドの、メチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性有機溶媒中の(6-ブロモ-2-ピリジル)リチウムでの処理、その後の水およびn-ブタノールなどの適切な有機溶媒での得られた混合物の抽出、相分離、ならびにカール-フィッシャー分析によって含水量が0.2重量%以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
vi.)固体(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩を得るための、(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの、水性HBrでの処理、およびその後のn-ブタノールでの抽出、続いてカール-フィッシャー分析によって含水量が0.3%以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
vii.)(6-ブロモ-2-ピリジル-1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩の、約2時間約80℃でのCu2O触媒の存在下でのエチレングリコール中のNH3の溶液での処理、その後の水、飽和水性NaCl、および20%水性NaOHでの洗浄、およびその後のメチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性非プロトン性溶媒での抽出、相分離、ならびに有機相の5重量%炭素での処理のステップと、
viii.)固体(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩を得るための、上記混合物の濾過、イソプロパノールなどの適切な極性アルコール溶媒での希釈、カール-フィッシャー分析によって含水量が0.2%以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留、得られるスラリーの水濃度が少なくとも2%である、その後の得られる残渣のイソプロパノール、水、および20重量%HClでの処理、得られるスラリーの濾過、ならびに16~24時間40℃での真空下での乾燥のステップと、
ix.)(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンを得るための、クロロベンゼン中の(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩の、約30分間約54℃での水中の6重量/重量%NaOHでの処理、その後の水性溶液の相分離および真空蒸留のステップと、
x.)固体2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド塩酸塩を得るための、その後の(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの、約4時間約100℃でのクロロベンゼン中の2,4,6-トリフルオロ安息香酸塩化物での処理、アセトニトリルの充填、および得られるスラリーの約1時間80℃までの加熱、ならびにその後の濾過による得られる固体の収集のステップと、
xi.)2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド塩酸塩の、メチル-tert-ブチルエーテル中の飽和水性Na2CO3での処理のステップと、
xii.)2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドを得るための、上記のステップxiの混合物の、SiO2での処理、その後の濾過、炭素での処理、濾過、および蒸発、エタノールでの希釈、ならびにカール-フィッシャー分析によって含水量が1%以下になるまでの蒸留のステップと、
xiii.)固体2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩を得るための、エタノール中の2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの、室温で3時間以上、約55℃のエタノール中の0.5当量のコハク酸の溶液での処理、およびその後の濾過による固体の収集のステップと、を含む、プロセスを提供する。
上記の経路Iのプロセスにおいて、好ましくは、反応は、バッチ処理方法論を使用して実施される。一実施形態において、経路Iによるバッチは、プロセススケールで生成される。一実施形態において、経路Iによるバッチは、少なくとも1キログラムで生成される。一実施形態において、経路Iによるバッチは、少なくとも10キログラムで生成される。一実施形態において、経路Iによるバッチは、少なくとも100キログラムで生成される。
上記の経路Iのプロセスにおいて、クロロベンゼンの使用は、スケール(例えば、100kg)下で酸塩化物と反応し、本質的に酸塩化物をもたらさない、THFなどの、代替方法下で発生する分解を回避する。
経路IIと呼ばれる、別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物を調製するためのプロセスであって、
i.)固体1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩を得るための、水中のホルムアルデヒドおよびギ酸を含む還元的アミノ化条件下でのピペリジン-4-カルボン酸の処理、その後の水性HClでの処理、続いて水蒸留およびアセトニトリル添加、カール-フィッシャー分析によって含水量が0.2%以下になるまで繰り返される希釈/蒸留のステップと、
ii.)1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩化物を得るための、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の、クロロベンゼン中の塩化チオニルなどの塩素化剤での処理のステップと、
iii.)固体N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩を得るための、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩化物の、トリエチルアミンを含有するクロロベンゼン中のN,N-ジエチルアミンでの処理、その後の塩基洗浄、およびその後のイソプロパノール中の水性HClでの処理のステップと、
iv.)N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミドを得るための、N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩の、メチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性溶媒中の水性NaOHなどの鉱物塩基での処理、その後の水洗浄、相分離、およびカールフィッシャー分析によって含水量が0.1重量%以下になるまでの有機溶媒の蒸留のステップと、
v.)(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンを得るための、その後のN,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミドの、メチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性有機溶媒中の(6-ブロモ-2-ピリジル)リチウムでの処理、その後の水およびn-ブタノールなどの適切な有機溶媒での得られた混合物の抽出、相分離、ならびにカール-フィッシャー分析によって含水量が0.2重量%以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
vi.)固体(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩を得るための、(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの、水性HBrでの処理、およびその後のn-ブタノールでの抽出、続いてカール-フィッシャー分析によって含水量が0.3%以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
vii.)(6-ブロモ-2-ピリジル-1-メチル-4-ピペリジル)メタノンを得るための、水およびトルエンの二相混合物中の(6-ブロモ-2-ピリジル-1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩の、約3時間の固体KOHでの処理、その後の有機層の分離、および溶媒の蒸発のステップと、
viii.)2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの溶液を得るための、(6-ブロモ-2-ピリジル-1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの、HPLCによって(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン含有量が0.1%以下となるまで約12時間約70℃でのK2CO3、水、Pd(OAc)2、およびキサントホスを含有するトルエン中の2,4,6-トリフルオロベンズアミドでの処理、その後の反応混合物の水およびEtOAcでの希釈、その後の約8時間60℃でのチオ尿素変性シリカゲルでの処理、その後の濾過のステップと、
ix.)固体2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩を得るための、EtOAc中の2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの溶液の、約3時間55℃でのEtOHに溶解した約0.5当量のコハク酸の溶液での処理、その後の約10時間にわたる室温までの冷却、および濾過による得られる固体の収集のステップと、を含む、プロセスを提供する。
ii.)1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩化物を得るための、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の、クロロベンゼン中の塩化チオニルなどの塩素化剤での処理のステップと、
iii.)固体N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩を得るための、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩化物の、トリエチルアミンを含有するクロロベンゼン中のN,N-ジエチルアミンでの処理、その後の塩基洗浄、およびその後のイソプロパノール中の水性HClでの処理のステップと、
iv.)N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミドを得るための、N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩の、メチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性溶媒中の水性NaOHなどの鉱物塩基での処理、その後の水洗浄、相分離、およびカールフィッシャー分析によって含水量が0.1重量%以下になるまでの有機溶媒の蒸留のステップと、
v.)(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンを得るための、その後のN,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミドの、メチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性有機溶媒中の(6-ブロモ-2-ピリジル)リチウムでの処理、その後の水およびn-ブタノールなどの適切な有機溶媒での得られた混合物の抽出、相分離、ならびにカール-フィッシャー分析によって含水量が0.2重量%以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
vi.)固体(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩を得るための、(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの、水性HBrでの処理、およびその後のn-ブタノールでの抽出、続いてカール-フィッシャー分析によって含水量が0.3%以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
vii.)(6-ブロモ-2-ピリジル-1-メチル-4-ピペリジル)メタノンを得るための、水およびトルエンの二相混合物中の(6-ブロモ-2-ピリジル-1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩の、約3時間の固体KOHでの処理、その後の有機層の分離、および溶媒の蒸発のステップと、
viii.)2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの溶液を得るための、(6-ブロモ-2-ピリジル-1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの、HPLCによって(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン含有量が0.1%以下となるまで約12時間約70℃でのK2CO3、水、Pd(OAc)2、およびキサントホスを含有するトルエン中の2,4,6-トリフルオロベンズアミドでの処理、その後の反応混合物の水およびEtOAcでの希釈、その後の約8時間60℃でのチオ尿素変性シリカゲルでの処理、その後の濾過のステップと、
ix.)固体2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩を得るための、EtOAc中の2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの溶液の、約3時間55℃でのEtOHに溶解した約0.5当量のコハク酸の溶液での処理、その後の約10時間にわたる室温までの冷却、および濾過による得られる固体の収集のステップと、を含む、プロセスを提供する。
上記の経路IIのプロセスにおいて、好ましくは、反応は、バッチ処理方法論を使用して実施される。一実施形態において、経路IIによるバッチは、プロセススケールで生成される。一実施形態において、経路IIによるバッチは、少なくとも1キログラムで生成される。一実施形態において、経路IIによるバッチは、少なくとも10キログラムで生成される。一実施形態において、経路IIによるバッチは、少なくとも100キログラムで生成される。
上記の経路IIのプロセスにおいて、クロロベンゼンの使用は、スケール(例えば、100kg)下で酸塩化物と反応し、本質的に酸塩化物をもたらさない、THFなどの、代替方法下で発生する分解を回避する。
別の実施形態において、本発明は、以下を提供し、
これは、(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩と呼ばれ得る。好ましくは、この化合物は、結晶性である。(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩は、2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩の調製において特に有用であり、(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩を使用するプロセスは、中間体および/または最終材料の純度を含むがこれに限定されない、有利なプロセス特徴を提供し得る。(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩は、6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの新しい安定な水和形態であると考えられる。本明細書に記載される(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩を単離するプロセスは、不純物排除の改善および制御された結晶化プロセスの改善を提供する。形態および化学的安定性研究は、(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩が一般に安定であることを示し、乾燥研究は、水和水を除去するための過乾燥が、強制条件下でも、困難であることを示す。この中間体の使用は、期待される収率で有利に高純度の生成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、結晶形態のラスミジタン酢酸塩を提供し、20.4°、14.0°、および17.9°(それぞれ±0.2°)からなる群から選択されるピークのうちの1つ以上と組み合わされた26.2°の回折角2-シータで強力ピークを有するCuKα放射線を使用するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態のラスミジタン酢酸塩をさらに提供する。別の実施形態において、本発明は、上記の実施形態によるラスミジタン酢酸塩を1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物を提供する。好ましくは、薬学的組成物は、酢酸を含む。好ましくは、薬学的組成物は、酢酸を含み、皮下投与用である。
別の実施形態において、本発明は、患者における片頭痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量のラスミジタン酢酸塩を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者における片頭痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量のラスミジタン酢酸塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者における片頭痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量のラスミジタン酢酸塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに投与することを含み、組成物が、酢酸を含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、療法における使用のためのラスミジタン酢酸塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、療法における使用のための1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を有するラスミジタン酢酸塩の薬学的組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を有するラスミジタン酢酸塩の薬学的組成物を提供し、組成物は、療法における使用のための酢酸を含む。
別の実施形態において、本発明は、片頭痛の治療における使用のためのラスミジタン酢酸塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、片頭痛の治療における使用のための1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を有するラスミジタン酢酸塩の薬学的組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を有するラスミジタン酢酸塩の薬学的組成物を提供し、組成物は、片頭痛の治療における使用のための酢酸を含む。
別の実施形態において、本開示は、ラスミジタン酢酸塩、および水性担体中の、高濃度のラスミジタン酢酸塩、例えば、約10~200mg/mlの遊離塩基当量を含む薬学的組成物を提供する。実施形態において、薬学的組成物は、緩衝水性溶液中の約10~200mg/mlの遊離塩基当量のラスミジタンを含む。実施形態において、緩衝水性溶液は、37℃でpH6.0~7.5の間のpHである。実施形態において、緩衝水性溶液は、酢酸を含む。
水性担体、好ましくは滅菌、脱イオン化、蒸留水に加えて、本明細書に記載される薬学的組成物は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または共溶媒をさらに含み得る。「薬学的に許容される」という用語は、妥当なベネフィット/リスク比に相応して、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトの組織と接触させた使用に適している賦形剤および共溶媒を指す。薬学的組成物およびそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(A.Gennaro,et al.,eds.,21st ed.,Mack Publishing Co.,2005)を参照されたい)。
ラスミジタン酢酸塩の薬学的組成物は、バルクでまたは投与量単位形態で提供することができる。投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与量単位形態でラスミジタン酢酸塩の薬学的組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される「投与量単位形態」という用語は、治療される対象のための単位投与量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物ラスミジタンを含有する。投与量単位形態は、例えば、アンプル、バイアル、または注射器であり得る。
実施形態において、本開示は、本明細書に記載される量のラスミジタン酢酸塩を含む薬学的組成物を提供し、量は、用量あたり10mg~200mgである。実施形態において、本開示は、本明細書に記載される量のラスミジタン酢酸塩を含む薬学的組成物を提供し、量は、用量あたり10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、または200mgである。上記の用量は、平均体重の成人に基づく。より軽い体重の個人、例えば、高齢者または子供には、より小さい用量が許容されるであろう。したがって、実施形態において、薬学的組成物は、5、10、または15mgなどの、より小さい用量を含み得る。
本明細書に記載されるように、ラスミジタン酢酸塩の高濃度水性溶液は、例えば、静脈内、皮下、または筋肉内経路による、ラスミジタンの高濃度水性溶液の注射による単一の治療有効用量の投与を可能にする。
実施形態において、本開示は、ラスミジタン酢酸塩の高濃度水性溶液を提供する。実施形態において、ラスミジタン酢酸塩の高濃度水性溶液は、非経口剤形として製剤化される。実施形態において、高濃度水性溶液は、10~200mg/mlの遊離塩基当量のラスミジタンを含有する。実施形態において、ラスミジタン酢酸塩の高濃度水性溶液は、非経口剤形の形態である。実施形態において、非経口剤形は、10~200mg/mlの遊離塩基当量のラスミジタンの緩衝水性溶液である。実施形態において、非経口剤形は、10、20、30、40、50、100、または200mg/mlの遊離塩基当量のラスミジタンの緩衝水性溶液である。実施形態において、非経口剤形は、皮下または筋肉内注射に適している。好ましくは、非経口剤形は、皮下注射用である。実施形態において、緩衝溶液のpHは、37℃でpH6.0~7.5の間である。
実施形態において、緩衝水性溶液は、有機酸をベースとする緩衝システムを含む。実施形態において、有機酸は、ジカルボン酸またはトリカルボン酸である。実施形態において、ジカルボン酸またはトリカルボン酸は、酢酸およびクエン酸からなる群から選択される。実施形態において、有機酸は、コハク酸である。実施形態において、緩衝液は、酢酸緩衝液である。実施形態において、緩衝水性溶液は、有機溶媒を含まない。実施形態において、緩衝水性溶液は、有機溶媒および界面活性剤を含まない。好ましい実施形態において、緩衝水性溶液は、ラスミジタン酢酸塩、酢酸、および水酸化ナトリウムを含み、37℃で6.0~7.5の間のpHに調整される。
実施形態において、ラスミジタン酢酸塩の非経口剤形は、皮下経路による投与に適した予め充填された注射器の形態で提供される。実施形態において、予め充填された注射器は、10~50mg/mlの遊離塩基当量のラスミジタンを含む。実施形態において、予め充填された注射器は、10、20、30、40、50、または100mg/mlの遊離塩基当量のラスミジタンを含む。実施形態において、ラスミジタンは、37℃でpH6.0~7.5を有する緩衝水性溶液中で提供される。実施形態において、予め充填された注射器は、例えば、極度かつ急激な頭痛の発症に直面し得る片頭痛患者のために、家庭での使用に適している。実施形態において、予め充填された注射器は、好ましくは皮下注射による、非経口投与の指示を有するパッケージに含有される。実施形態において、予め充填された注射器は、皮下注射の指示を有する自己注射器の形態である。
実施形態において、ラスミジタン酢酸塩の非経口剤形は、10~50mg/mlの遊離塩基当量のラスミジタンを含有するバイアルの形態で提供される。実施形態において、ラスミジタン酢酸塩の非経口剤形は、10、20、30、40、50、または100mg/mlの遊離塩基当量のラスミジタンを含有するバイアルの形態で提供される。実施形態において、ラスミジタンは、37℃でpH6.0~7.5を有する緩衝水性溶液中で提供される。
本開示はまた、片頭痛発作の急性治療のための方法を提供し、方法は、本明細書に記載される治療有効量のラスミジタン酢酸塩を投与することを含む。実施形態において、非経口溶液は、皮下注射によって投与される。実施形態において、非経口溶液は、37℃でpH6.0~7.5の緩衝水性溶液中の10~50mg/mlの遊離塩基当量のラスミジタン酢酸塩を含む。実施形態において、非経口溶液は、10、20、30、40、50、または100mg/mlの遊離塩基当量のラスミジタンを含む。実施形態において、方法は、例えば、単一の皮下注射によって、約0.5~1mlなどの、1ml以下の体積で、単一の治療有効用量のラスミジタン酢酸塩を投与することを含む。実施形態において、注射体積は、約1mlである。実施形態において、注射体積は、約0.5mlである。
本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり20~200mgのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり20mgのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり50mgのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり75mgのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり100mgのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり150mgのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり200mgのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載の薬学的組成物による予防を必要とする容態または障害を有すると診断されたヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載の薬学的組成物による投与の必要が示される容態または疾患のリスクがあることを特徴とするヒトである。本発明の方法によって治療することができる障害が、片頭痛、偶発性頭痛、慢性頭痛、慢性群発頭痛、および/または偶発性群発頭痛などの、確立されかつ受け入れられている分類によって既知である場合、該分類は、種々の情報源に見出すことができる。例えば、現在、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)の第4版は、本明細書に記載の障害の多くを特定するための診断ツールを提供する。また、International Classification of Diseases第10版(ICD-10)は、本明細書に記載の障害の多くについての分類を提供する。当業者は、DSM-IVおよびICD-10に記載のものを含む、本明細書に記載の障害についての代替的な命名法、疾病分類学、および分類系統があること、ならびに用語および分類系統が医科学の進歩とともに進化することを認識することになる。片頭痛患者はさらに、国際頭痛学会(IHS)のInternational Classification of Headache disorders第3版、(ICHD-3)ベータ版(The International Classification of Headache Disorders,第3版(ベータ版),Cephalalgia 2013;33:629-808)によって定義されているように、前兆のあるまたはない(1.1および1.2)片頭痛と診断され得る。いくつかの実施形態において、ヒト患者は、片頭痛を予防するための、好ましくは夜間のラスミジタンの慢性的な投与を受ける前に、偶発性片頭痛と診断されている。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、抗体を投与される前に慢性片頭痛と診断されている。いくつかの実施形態において、ヒト患者は、片頭痛による前兆を経験する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は、片頭痛による前兆を経験しない。
本明細書で使用される場合、「片頭痛」には、片頭痛発作が含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用される場合、「片頭痛発作」は、以下の説明を指す。症状は、片頭痛発作の種々の相で重複する場合があり、すべての患者が同じ臨床徴候を経験するわけではない。前駆症状相において、患者の大多数は、頭痛相に最大72時間だけ先行し得る前駆症状を有する。これらには、気分および活動の変化、易刺激性、疲労、食物渇望、反復性のあくび、肩こり、および音恐怖症が含まれる。これらの症状は、前兆相、頭痛相、およびさらには後発症状相に入っても持続する場合がある。一部の患者は、患者の約3分の1が発作中に一過性の神経学的欠損を経験する、前兆相を経験する。ICHD-3は、前兆を、5分以上にわたって発症し、そのうち各欠損が5~60分続く、1回以上の一過性の完全に可逆的な神経学的欠損として定義し、そのうち少なくとも1回は、片側性の局在を有しなければならない。陽性(閃輝暗点)、陰性(暗点)、またはその両方の現象を示し得る視覚的前兆は、症例の90%超に見出されるが、最も一般的な欠損、感覚、運動、言語、脳幹、および網膜前兆症状もまた、発生する場合がある。皮質のニューロン脱分極の一過性の波は、片頭痛の前兆の臨床現象の根底にある病態生理学的な脳のメカニズムであると考えられている。頭痛相において、4~72時間続き得る頭痛発作には、悪心、羞明および音恐怖症、またはその両方が伴う。頭痛は、片側性、脈動性、中等度または重度の強度、および身体活動によって悪化することを特徴とし、これらの特徴のうちの2つは、診断基準を満たすのに十分である。後発症状相において、特徴的な症状は、前駆相において観察された症状を反映する。典型的な後発症状の症状には、疲労、集中力の低下、および肩こりが含まれる。これらの症状が前駆相で始まり、頭痛相から後発症状相まで持続するのか、それらが頭痛相においても始まるのか、または頭痛相が終了した後に現れるのかは、不明なままである。
本明細書で使用される「片頭痛」は、以下の必要な特徴(AおよびB)の両方を有する、≧30分の持続時間の、前兆ありまたはなしの、頭痛を指す:A)以下の頭痛特徴のうちの少なくとも2つ:1)片側性の位置、2)脈動性の質、3)中等度または重度の疼痛強度、および4)日常的な身体活動による悪化またはその回避を引き起こすこと、ならびにB)頭痛中の以下のうちの少なくとも1つ:a)悪心および/もしくは嘔吐、ならびに/またはb)羞明および音恐怖症。本明細書で使用される場合、「中位数片頭痛」は、前兆のあるまたはない、持続時間が30分超であるが、国際頭痛学会のICHD-3定義における片頭痛の特徴のうちの1つを欠いている頭痛を指す。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、患者への単回または複数回用量投与時に、患者において所望の薬理学的効果を提供する、1回の投与で投与される合計量、例えば、5-HT1F受容体を活性化することができる量などの、薬学的組成物中のラスミジタン酢酸塩の量または用量を意味する。好ましい実施形態において、「有効量」は、急性投与時に、患者を投与後に片頭痛発作のない状態にすることができる量のラスミジタン酢酸塩を意味する。「用量」は、患者において所望の治療効果を生じるように計算された所定量のラスミジタン酢酸塩を指す。本明細書で使用される場合、「mg」は、ミリグラムを指す。本明細書で使用される場合、mgで記載される用量は、質量による遊離塩基当量としての、活性薬学的成分ラスミジタンを指し、例えば、「100mg」用量は、遊離塩基当量としての100mgの活性薬学的成分ラスミジタンを指す。本明細書で使用される場合、所与の用量は、示される用量よりも最大10パーセント高いか、または低い用量が、示される用量と同様の方法で有用な投与計画を提供することが同様に想定されるという点で、およそ示される量の用量を記載すると解釈され得る。
本明細書に記載の反応は、通常のガラス器具を使用することによる、当業者に公知の標準的な技術により実施され得るか、またはそのような変換用に設計された装置でパイロットおよび/または生成スケールで実施され得る。さらに、記載されるこれらの反応の各々は、バッチプロセス、または適用可能な場合、フロー反応方法論のいずれかによって実行され得る。本明細書において使用される用語「バッチプロセス」は、原材料を反応器または容器中で組み合わせ、反応の最後に生成物を取り出すプロセスを指す。
加えて、以下の調製に記載されている特定の中間体は、1つ以上の窒素保護基を含んでもよい。可変保護基は、実施される特定の反応条件および特定の変換に応じて、出現ごとに同じでも異なっていてもよい。保護および脱保護条件は、当業者に周知であり、文献(例えば、“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,Fourth Edition,by Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,John Wiley and Sons,Inc.2007を参照されたい)に記載される。
本明細書で使用される場合に以下にリストされる略語は、以下のように定義される:「Å」は、オングストローム(angstrom)またはオングストローム(angstroms)を意味する。「ACN」は、アセトニトリルを意味する。「AcOH」は、酢酸を意味する。「Bn」は、ベンジルを意味する。「nBuLi」は、n-ブチルリチウムを意味する。「CAS番号」は、Chemical Abstracts登録番号を意味する。「DCM」は、ジクロロメタンを意味する。「DMF」は、N,N-ジメチルホルムアミドを意味する。「DIPEA」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。「DMSO」は、ジメチルスルホキシド(NMRについて使用される場合、過重水素化[d6])を意味する。「EtOAc」は、酢酸エチルを意味する。「EtOH」は、エタノールまたはエチルアルコールを意味する。「HBTU」は、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味する。「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。「HTRF」は、均一な時間分解蛍光を意味する。「hr」または「h」は、時間を意味する。「IPA」は、イソプロピルアルコールを意味する。「IPC」は、インプロセス制御を意味する。「LAH」は、水素化アルミニウムリチウムを意味する。「LCMS」は、液体クロマトグラフィー質量分析法を意味する。「LDA」は、リチウムジイソプロピルアミドを意味する。化合物の構造表現における置換基としての「Me」は、メチル基を表す。「MeOH」は、メタノールまたはメチルアルコールを意味する。「min」は、分を意味する。「MS」は、質量分析または質量スペクトルを意味する。「MTBE」は、メチルtert-ブチルエーテルを意味する。「NMR」は、核磁気共鳴を意味する。「NMT」は、以下を意味する。「OAc」は、アセテートを意味する。「psig」は、1平方インチゲージあたりのポンドを意味する。「PyBOP」は、(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩)を意味する。「RT」は、室温/周囲温度を意味する。「sec」は、時間の単位としての秒(単数または複数)を意味する。「TBS-Cl」は、tert-ブチルジメチルシリルクロリドを意味する。「TEA」は、トリエチルアミンを意味する。「THF」は、テトラヒドロフランを意味する。「tR」は、保持時間を意味する。「w/w」は、重量対重量の比率を意味する。
ラスミジタンの調製のための改善された経路は、経路Iおよび/またはIIとして以下に提供され、他の追加の方法は、以下に提供される。
「薬学的に許容される塩(複数可)」は、本発明の化合物の、比較的非毒性の、無機および有機塩(複数可)を指す。本発明の化合物が塩を形成することができることは当業者により理解されるであろう。本発明のいくつかの化合物は、塩基性複素環を含有し、したがって、多数の無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される酸付加塩を形成する。このような薬学的に許容される酸付加塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は、当該技術分野において周知である。例えば、P.Stahl,et al.,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2008)、S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol 66,No.1,January 1977を参照されたい。
「プロセススケール」合成は、500mg~1000kg、またはそれ以上の2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩の調製を指す。好ましくは、「プロセススケール」合成は、適正製造基準(GMP)またはヒト消費のための薬学的生成物の商業的生成に必要な同様の条件下で実施される。好ましくは、上記の経路Iおよび/またはIIのプロセスにおける「プロセススケール」は、少なくとも1キログラムで生成されたバッチ、および/または少なくとも10キログラムで生成されたバッチ、および/または少なくとも100キログラムで生成されたバッチを指す。
一般化学
スキーム1は、ラスミジタンヘミコハク酸塩化合物Iのプロセススケール合成を示す。市販のピペリジン4-カルボン酸1のN-メチル化は、N-メチルピペリジン2を得るために、当業者に認識可能な様々な還元条件、具体的には過剰なギ酸中の約1.3当量のホルムアルデヒドでの第二級アミンの処理下で達成され得る。ジエチルアミド3の形成は、ベンゾトリアゾール、HBTU、もしくはPyBOPなどの従来のアミドカップリング試薬を使用するか、または塩化オキサリルもしくは塩化チオニルなどの当該技術分野で周知の試薬を使用して、カルボン酸を酸塩化物に変換することによって達成され得る。より具体的には、N-メチルピペリジン-4-カルボン酸2は、約1.2当量の塩化チオニルでの約50℃で1時間の処理によって酸塩化物に変換され得、その時に反応混合物は、約0℃に冷却され、1.5当量のジエチルアミンおよび3当量のトリメチルアミンが添加され得る。遊離塩基は、HClとともに撹拌して、ジエチルアミド水和物塩酸塩3を得る。当業者は、ピリジルケトン4が、ジエチルアミド3のリチウム化ブロモピリジン3aでの処理によって得られ得ることを認識するであろう。より具体的には、(6-ブロモ-2-ピリジル)リチウムは、2,6ジブロモピリジンをn-BuLiで約-58℃で処理することによって形成され得る。別個に、ピペリジン-4-ジエチルアミド塩酸塩水和物3は、約2当量のNaOHで処理され得、得られる遊離塩基は、約-58℃でリチウム化種に添加され得る。得られる混合物は、ピリジルブロミド臭化水素酸塩4を形成するためにHBrで処理され得る。ピリジルブロミド臭化水素酸塩4のアミノ化は、当業者に周知の遷移金属触媒作用を使用して達成され得る。より具体的には、ピリジルブロミド4に、エチレングリコール中の約0.075当量のCu2O、約28当量のNH3が添加され、約80℃まで撹拌され得る。反応物は、アミノピリジン二水和物二塩酸塩5を結晶固体として得るために、室温まで冷却され、H2Oでクエンチされ、20%水性NaOHで洗浄され、IPA中の20%HClおよび少量のH2Oでスラリー化され得る。ピリジルベンズアミド塩酸塩6は、アミノピリジル5の遊離塩基を酸塩化物5aで処理することによって調製され得る。より具体的には、アミノピリジン二水和物二塩酸塩5は、遊離塩基を提供するために、6%水性NaOHで処理され得る。別個に、2,4,6-トリフルオロ安息香酸は、ピリジルベンズアミド塩酸塩6を提供するために、約100℃の塩化チオニルおよび前述の5の遊離塩基で処理され得る。ヘミコハク酸塩Iは、ラスミジタンヘミコハク酸塩化合物Iを得るために、塩酸塩6を約2当量のNaHCO3で、続いて約0.55当量のコハク酸で処理することによって作製され得る。
実験手順
以下のプロセス中間体の調製は、本発明をさらに説明し、様々な化合物の典型的な合成を表す。試薬および出発材料は、容易に入手可能であるかまたは当業者により容易に合成され得る。調製および実施例は、例示によって記載され、当業者によって様々な変更が行われ得ることが理解されるべきである。
以下のプロセス中間体の調製は、本発明をさらに説明し、様々な化合物の典型的な合成を表す。試薬および出発材料は、容易に入手可能であるかまたは当業者により容易に合成され得る。調製および実施例は、例示によって記載され、当業者によって様々な変更が行われ得ることが理解されるべきである。
LC-ES/MSは、AGILENT(登録商標)HP1100液体クロマトグラフィーシステムで実施される。エレクトロスプレー質量分析測定(ポジティブおよび/またはネガティブモードで獲得)は、HP1100 HPLCにインターフェース接続されたMass Selective Detector四重極質量分析計で実施される。LC-MS条件(低pH):カラム:PHENOMENEX(登録商標)GEMINI(登録商標)NX C18 2.1mm×50mm、3.0μ、勾配:3分の5~100%B、次いで0.75分間100%B、カラム温度:50℃+/-10℃、流量:1.2mL/分、溶媒A:0.1%HCOOHを有する脱イオン水、溶媒B:0.1%ギ酸を有するACN、波長214nm。代替LC-MS条件(高pH):カラム:XTERRA(登録商標)MS C18カラム2.1×50mm、3.5μm、勾配:0.25分間5%の溶媒A、3分の5%~100%の勾配の溶媒Bおよび0.5分間100%の溶媒Bまたは3分の10%~100%の溶媒Bおよび0.75分間100%の溶媒B、カラム温度:50℃+/-10℃、流量:1.2mL/分、溶媒A:10mMのNH4HCO3 pH9、溶媒B:ACN、波長:214nm。
NMRスペクトルは、Bruker AVIII HD 400または500MHz NMR Spectrometerで実施され、残留溶媒[CDCl3、7.26ppm、(CD3)2SO、2.05ppm]を参照標準として使用して、ppmで報告されるCDCl3または(CD3)2SO溶液として得られる。ピーク多重度を報告する場合、次の省略形が使用され得る:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、br-s(広帯一重項)、dd(二重項の二重項)、dt(三重項の二重項)。結合定数(J)を報告する場合、ヘルツ(Hz)で報告する。
塩化物分析は、CORONA(登録商標)CAD(登録商標)(荷電エアロゾル検出器)-HPLC、Acclaim Trinity P1(100×3.0mm、3um)、移動相:ACN中の50mMの酢酸アンモニウム、pH約5を備えたESA CORONA(登録商標)Plus装置で実施される。
本明細書に記載される化合物は、当業者に知られる一般的な方法によって、または本明細書に記載されるプロセスによって調製することができる。これらのスキームのステップに好適な反応条件は、当技術分野で周知されており、溶媒および共試薬の適切な置換は、当技術分野の技術内である。同様に、合成中間体は、必要または所望に応じて、様々な周知技法によって単離および/または精製され得ること、ならびにしばしば、様々な中間体は、その後の合成ステップにおいて直接、ほとんどまたは全く精製なしに使用することが可能であることが、当業者によって理解されるだろう。さらに、当業者は、いくつかの状況において、複数の部分が導入される順序が重要ではないことを認識するであろう。
調製1
1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩
スキーム1、ステップA:ジャケット付き反応器に、ピペリジン-4-カルボン酸(10.0g、77.5mmol)および脱イオン水(40mL)を入れる。混合物を加熱還流する(95~100℃)。ギ酸(13.9g、302mmol)を30分かけて加える。ホルムアルデヒドの37%水性溶液(8.1g、101mmol)を少なくとも30分かけて混合物に滴下する。水(0.3mL)を反応器へのラインすすぎとして使用する。混合物を還流(95~100℃)で4時間撹拌し、IPC分析のためにHPLCによって試料採取する(NMT0.5%のピペリジン-4-カルボン酸)。ピペリジン-4-カルボン酸の量が0.5%を超える場合、混合物をさらに2時間撹拌する。仕様が満たされる場合、約20mLの残留体積が残るまで、溶液を真空下で濃縮し、残渣を45~50℃に冷却する。冷却された溶液に、33%水性HCl(12.8g、116mmol)を30分以上かけて入れる。水(0.3mL)を反応器へのラインすすぎとして使用する。約20mLの残留体積が残るまで、水を真空下で蒸留する。45~50℃の濃縮溶液にACN(42.4mL)を入れ、約40mLの残留体積が残るまで、混合物を大気圧下で濃縮する。45~50℃の濃縮溶液にACN(20.4mL)を入れ、約40mLの残留体積が残るまで、混合物を大気圧下で濃縮する。カール-フィッシャー分析による含水量のインプロセス制御がNMT0.2%になるまで、希釈/濃縮作業を繰り返し、これらの作業中に、スラリーが形成される。スラリーに45~50℃でACN(10.2mL)を入れる。スラリーを1時間かけて20℃に冷却し、さらに2時間撹拌する。得られる固体を濾過によって単離し、ケーキをACN(10.2mL)ですすぐ。ウェットケーキを40℃、窒素下、大気圧で乾燥させて、表題化合物(12.1g、87%収率)を得る。MS(m/z):144(M+H)。
1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩
調製2
N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩
スキーム1、ステップB:ジャケット付き反応器に、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(30.0g、167mmol)、クロロベンゼン(240mL)、およびDMF(0.61g、8.35mmol)を入れ、得られる混合物を50℃に加熱する。高温の懸濁液に、塩化チオニル(24.2g、200.4mmol)を1時間かけて入れる。クロロベンゼン(13.5mL)を反応器へのラインすすぎとして使用する。塩化チオニル添加の完了後、混合物を5時間撹拌する。次いで、溶液を0~10℃に冷却する。ジエチルアミン(17.7g、12.5mmol)およびTEA(50.7g、25mmol)から調製される溶液を、3時間にわたって低温の反応混合物に入れる。クロロベンゼン(13.5mL)を反応器へのラインすすぎとして使用する。アミン混合物の完全な添加後、混合物を2時間撹拌する。反応物を20重量%の水性NaOH(180.3g、902mmol)で処理し、室温で2時間撹拌する。水(3mL)を反応器へのラインすすぎとして使用する。混合物を2時間静置させ、水相を除去する。残りの有機相を真空下に置く。混合物を加熱して、残留アミンおよびほとんどのクロロベンゼンを蒸留除去する。約10体積の蒸留物が収集された後、窒素を使用して反応器を大気圧に排気する。残りの溶液を10℃~30℃の間に冷却する。THF(120mL)および水(4.54g、252mmol)を反応器に入れる。室温の反応混合物で、イソプロパノール(30.4g、167mmol)中の20重量%の水性HClの添加によって所望の生成物を沈殿させる。THF(5.4mL)を反応器へのラインすすぎとして使用する。HClの完全な添加後、懸濁液を室温で2時間撹拌する。得られる固体を濾過によって収集し、THF(75.0mL)で洗浄する。収集される固体を真空下、16時間40℃で乾燥させて、表題化合物(35.5g、84%収率)を得る。MS(m/z):199(M+H)。
N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩
調製3
(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩
スキーム1、ステップC:MTBE(109mL)中のN,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩(21.5g、85.1mmol)の懸濁液をNaOHの20重量%水性溶液(34.0g、170mmol)で処理する。水すすぎ(1.94mL)を使用して添加を完了する。混合物を室温で30分間撹拌し、相を沈殿させ、相を分離する。水相をMTBE(43.7mL)で抽出し、有機相を合わせる。カール-フィッシャー分析による含水量のインプロセス制御が<0.10重量%になるまで、有機相を大気圧での蒸留によって乾燥させる。目標分析が満たされない場合、反応物にMTBE(43.7mL)を入れ、蒸留を繰り返す。典型的には、水の目標分析に到達するには、3回の蒸留が必要である。別個の反応器に、2,6-ジブロモピリジン(30.2g、128mmol)およびMTBE(105mL)の混合物を入れ、-58℃未満に冷却する。冷却された懸濁液に、ヘキサン中のn-BuLiの2.5M溶液(51.3mL、128mmol)を2時間かけて入れる。MTBE(4.5mL)のすすぎを使用して転移を完了する。完全なn-BuLi添加後、温度を-58℃未満でさらに2時間維持しながら、混合物を熟成させる。熟成後、MTBE中のN,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩の溶液を45分間にわたって低温の反応物に加える。MTBE(13.5mL)のすすぎを使用して転移を完了する。MTBE中のN,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩の完全な添加後、混合物を少なくとも30分間熟成させる。熟成後、反応物を1時間かけて0℃に温める。低温の反応混合物を、HClの2.5M水性溶液(146mL、366mmol)に、クエンチ温度をNMT30℃に維持する速度で加える。MTBE(13.5mL)のすすぎを使用して転移を完了する。転移が完了した後、混合物を少なくとも30分間撹拌し、相を沈殿させる。相を分離し、水相を保持する。n-BuOH(54.8mL)を水相に加え、混合物をNaOHの20重量%の水性溶液(59.5g、298mmol)で処理する。水(2.80mL)のすすぎを使用して転移を完了する。混合物を少なくとも30分間撹拌し、相を沈殿させる。相を分離し、有機相を保持する。水相をn-BuOH(54.8mL)で抽出する。合わせた有機相を真空下での蒸留によって乾燥させて、<0.20重量%のカール-フィッシャー分析による含水量のインプロセス制御を得る。目標分析が満たされない場合、n-BuOH(41.1mL)を入れ、蒸留を繰り返す。典型的には、インプロセス制御目標分析に到達するには、2回の蒸留が必要である。濃縮された溶液を濾過によって清澄化し、n-BuOH(89.6mL)でのすすぎを使用して転移を完了し、フィルターをすすぐ。清澄化された溶液を、90分間かけてHBrの48重量%水性溶液(9.91mL、87.7mmol)で処理する。n-ブタノール(13.8mL)のすすぎを使用して転移を完了する。pHのチェックは、反応混合物が約1のpHを有することを示す。混合物を大気圧での蒸留によって乾燥させて、<0.30重量%のカール-フィッシャー分析による含水量のインプロセス制御を得る。混合物を172mLに濃縮する。目標分析が満たされない場合、n-BuOH(54.8mL)を入れ、蒸留を繰り返す。混合物を20℃に冷却し、12時間撹拌する。得られる固体を濾過によって収集し、n-BuOH(10.75mL)で2回洗浄する。固体を真空下、60℃で乾燥させて、表題化合物(24.8g、80%収率)を得る。MS(m/z):283、285(79Br、81Br、M+H)。
(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩
調製4
(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩
スキーム1、ステップD:圧力反応器に、(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩(30g、82.9mmol)およびCu2O(880mg、6.2mmol)を入れる。ヘッドスペースを窒素/真空パージサイクルで3回交換する。固体にNH3/エチレングリコールの溶液(合計273.5g、39.1gのNH3、2.33mol、210mLのエチレングリコール)を入れ、得られる混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を、(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩NMT2%のインプロセス制御試料採取のために、80℃に加熱し、10時間撹拌し、室温に冷却する。目標分析が満たされない場合、反応物を80℃でさらに4時間撹拌し、再度試料採取する。完了した反応に、H2O(90mL)を入れ、混合物を濾過する。濾液を水性NaCl(253.9gのNaCl、2.73mol、13.7L/kgのH2O)に入れ、得られる混合物を室温で10分間撹拌する。混合物にNaOHの20%水性溶液(4.44当量、368mmol)を入れ、二相混合物を室温で5分間撹拌する。混合物をMTBE(90mL)で4~5回室温で抽出する。合わせたMTBE層を5重量%炭素で30分間処理し、炭素を濾過によって除去する。有機濾液を真空下で約150mLに濃縮する。濃縮された濾液にIPA(200mL)を入れ、溶液を真空下で2回約150mLに濃縮する。IPA蒸留を水のインプロセス制御について目標分析を満たすために必要に応じて繰り返す。含水量は、カール-フィッシャー分析によって0.2%以下であることが確認される。別個の反応器に、IPA中のHClの20重量%溶液(30g、166mmol)および水(10.5mL)を室温で入れる。濃縮された生成物混合物を90分かけてHCl溶液に入れる。得られるスラリーを室温で8時間以上撹拌する。スラリーを濾過し、室温の95:5 IPA/H2O(36mL)の混合物で2回すすぎ、真空下、40℃で16~24時間乾燥させて、表題化合物(18.4g 68%収率)を得る。MS(m/z):220(M+H)。1H NMR(400MHz、D2O/DMSO-d6)δ ppm 1.74-1.88(m、2H)、2.05(br d、J=14.9Hz、2H)、2.73(s、3H)、3.01(td、J=13.1、2.6Hz、2H)、3.41-3.50(m、2H)、3.55(tt、J=12.0、3.5Hz、1H)、7.14(dd、J=9.0、0.7Hz、1H)、7.59(d、J=7.2Hz、1H)、7.90(dd、J=9.0、7.2Hz、1H)。13C NMR(101MHz、D2O//DMSO-d6)δ ppm 27.4、40.7、44.6、54.6、117.2、121.1、137.9、145.2、156.2、196.3。塩化物分析:20.23%(n=2)。
(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩
結晶形態のX線粉末回折(XRPD)
結晶固体のXRPDパターンは、CuKα源およびVantec検出器を備えた、35kVおよび50mAで動作しているBruker D4 Endeavor X線粉末回折計で得られる。試料は、0.008の2θ°のステップサイズおよび0.5秒/ステップの走査速度で、1.0mmの発散スリット、6.6mmの固定散乱防止スリット、および11.3mm検出スリットを使用して、4~40の2θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。8.853および26.774 2θ°でピークを有する内部NIST675標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、MDI-Jadeにおいて結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、The United States Pharmacopeia #23,National Formulary #18,pages 1843-1844,1995を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±0.2の2θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。
結晶固体のXRPDパターンは、CuKα源およびVantec検出器を備えた、35kVおよび50mAで動作しているBruker D4 Endeavor X線粉末回折計で得られる。試料は、0.008の2θ°のステップサイズおよび0.5秒/ステップの走査速度で、1.0mmの発散スリット、6.6mmの固定散乱防止スリット、および11.3mm検出スリットを使用して、4~40の2θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。8.853および26.774 2θ°でピークを有する内部NIST675標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、MDI-Jadeにおいて結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、The United States Pharmacopeia #23,National Formulary #18,pages 1843-1844,1995を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±0.2の2θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。
調製4の試料、(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩は、CuKα放射線を使用するXRDパターンによって、以下の表1に記載される回折ピーク(2θ値)を有するものとして、特に、0.2度の回折角の公差で、16.6°、23.5°、および33.7°からなる群から選択されるピークのうちの1つ以上と組み合わせて8.3°でピークを有するものとして特徴付けられる。
調製5
2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド塩酸塩
スキーム1、ステップE:クロロベンゼン(65mL)中の(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二塩酸塩二水和物(10g、30.6mmol)の懸濁液に、6w/w%の水性NaOH(3g、75mmol)を入れる。二相混合物を30分間撹拌しながら54℃に加熱し、混合物を30分かけて分離させ、層を54℃で分離する。水層を室温のクロロベンゼン(45mL)で逆抽出する。有機層を合わせ、真空下で約62mLまで蒸留して、(6-アミノピリジン-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノンの溶液を得る。別個の反応器に、2,4,6-トリフルオロ安息香酸(5.9g、1.1eq、33.7mmol)、DMF(62mg、0.85mmol)、およびクロロベンゼン(32mL)を入れ、混合物を80℃に加熱する。加熱された混合物に、80℃で4時間かけて塩化チオニル(4.37g、37mmol)を入れる。混合物を80℃で少なくとも6時間撹拌し、100℃に少なくとも6時間加熱して、残留HClガスをパージする。酸塩化物の溶液を室温に冷却し、別個の反応器に移す。酸塩化物溶液を100℃に加熱し、(6-アミノピリジン-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノンを4時間かけて入れる。得られるスラリーを100℃でさらに3時間撹拌し、室温に冷却する。冷却されたスラリーにACN(100mL)を入れる。得られるスラリーを80℃に1時間加熱し、2時間かけて室温に冷却する。得られるスラリーをさらに室温でさらに1時間撹拌し、濾過する。濾過ケーキを室温のACN(10mL)で洗浄する。収集された固体を真空下、100℃で16時間乾燥させて、表題化合物(10.7g、85%収率)を得る。MS m/z 378(M+H)。
2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド塩酸塩
調製5の代替手順
クロロベンゼン(65mL)中の(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二塩酸塩二水和物(10g、30.6mmol)の懸濁液に、6w/w%の水性NaOH(2.97g、74.4mmol)を入れる。二相混合物を30分間撹拌しながら54℃に加熱し、層を30分かけて分離させる。層を54℃で分離する。水層を室温のクロロベンゼン(45mL)で逆抽出する。有機層を合わせ、真空下で約62mLまで蒸留して、(6-アミノピリジン-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノンの溶液を得る。別個の反応器に、2,4,6-トリフルオロ安息香酸(5.9g、33.7mmol)、DMF(62mg、0.85mmol)、およびクロロベンゼン(32mL)を入れ、混合物を80℃に加熱する。加熱された混合物に、80℃で4時間かけて塩化チオニル(4.4g、37mmol)を入れる。混合物を80℃で少なくとも6時間撹拌し、100℃に少なくとも6時間加熱して、残留HClガスをパージする。酸塩化物の溶液を室温に冷却し、別個の反応器に移す。酸塩化物溶液を100℃に加熱し、溶液に(6-アミノピリジン-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノンを4時間かけて入れる。得られるスラリーを100℃でさらに3時間撹拌し、室温に冷却する。冷却されたスラリーにACN(100mL)を入れる。得られるスラリーを80℃に1時間加熱し、2時間かけて室温に冷却する。得られるスラリーをさらに室温でさらに1時間撹拌し、得られる固体を濾過によって収集する。濾過ケーキを室温のACN(10mL)で洗浄する。固体を真空下、100℃で16時間乾燥させて、表題化合物(10.7g、85%収率)を得る。MS m/z 378(M+H)。
クロロベンゼン(65mL)中の(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二塩酸塩二水和物(10g、30.6mmol)の懸濁液に、6w/w%の水性NaOH(2.97g、74.4mmol)を入れる。二相混合物を30分間撹拌しながら54℃に加熱し、層を30分かけて分離させる。層を54℃で分離する。水層を室温のクロロベンゼン(45mL)で逆抽出する。有機層を合わせ、真空下で約62mLまで蒸留して、(6-アミノピリジン-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノンの溶液を得る。別個の反応器に、2,4,6-トリフルオロ安息香酸(5.9g、33.7mmol)、DMF(62mg、0.85mmol)、およびクロロベンゼン(32mL)を入れ、混合物を80℃に加熱する。加熱された混合物に、80℃で4時間かけて塩化チオニル(4.4g、37mmol)を入れる。混合物を80℃で少なくとも6時間撹拌し、100℃に少なくとも6時間加熱して、残留HClガスをパージする。酸塩化物の溶液を室温に冷却し、別個の反応器に移す。酸塩化物溶液を100℃に加熱し、溶液に(6-アミノピリジン-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノンを4時間かけて入れる。得られるスラリーを100℃でさらに3時間撹拌し、室温に冷却する。冷却されたスラリーにACN(100mL)を入れる。得られるスラリーを80℃に1時間加熱し、2時間かけて室温に冷却する。得られるスラリーをさらに室温でさらに1時間撹拌し、得られる固体を濾過によって収集する。濾過ケーキを室温のACN(10mL)で洗浄する。固体を真空下、100℃で16時間乾燥させて、表題化合物(10.7g、85%収率)を得る。MS m/z 378(M+H)。
調製6
2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩
スキーム1、ステップF:反応器に、2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド塩酸塩(20g、48.4mmol)およびMTBE(202mL)を入れる。室温の撹拌されたスラリーに、水性NaHCO3の溶液(200mLの水中の8.13g、96.8mmolのNaHCO3)を1時間かけて入れる。二相混合物を分離し、水層をMTBE(202mL)で逆抽出する。合わせた有機層を真空下で約200mLの最終体積まで蒸留する。蒸留された溶液にSiO2(2g)を入れ、得られる混合物を室温で30分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをMTBE(10.8mL)ですすぐ。濾液に炭素を入れ(340mg、あるいは、溶液を炭素カートリッジに通して濾過することができ)、得られる混合物を室温で30分間撹拌し、1~5μmフィルターに通して濾過し、続いてMTBE(21.6mL)ですすぐ。濾液を真空下で約80mLまで蒸留する。濃縮された溶液にエタノール(114mL)を入れ、得られる溶液を真空下で約84mLまで蒸留する。カール-フィッシャー分析によって含水量が1%以下になるまで、EtOHを戻し、蒸留を続け、2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの乾燥溶液を提供する。別個の反応器にコハク酸(3.03g、25.7mmol)およびEtOH(60mL)を入れる。コハク酸が完全に溶解されるまで、混合物を撹拌し、33℃で加熱する。
2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩
2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの溶液を55℃に加熱する。加熱された溶液に、EtOH中のコハク酸の溶液の一部分(約1.0L/kg)を入れる。次いで、得られる溶液を、1重量%の2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩(200mg)の添加によって播種する。得られるスラリーを30分間撹拌し、EtOH溶液中のコハク酸の残部を2時間にわたって一定速度で入れる。反応器内容物を30分間撹拌し、線形的に2.5時間かけて、室温に冷却する。得られるスラリーを室温で3時間以上撹拌する。スラリーを濾過し、収集された固体をEtOH(60mL)で洗浄する。固体を真空下、45℃で16時間乾燥させて、表題化合物(20.4g、85%収率)を得る。MS m/z 378(M+H)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.59(d、J=12.1Hz、2H)、1.84(d、J=12.8Hz、2H)、2.08(t、J=11.4Hz、1H)、2.38(s、2H)、2.24(s、3H)、2.89(d、J=13.1Hz、2H)、3.70(s、1H)、7.40(dd、J=9.4、7.8Hz、2H)、7.75(d、J=7.6Hz、1H)、8.08(t、J=7.9Hz、1H)、8.39(d、J=8.2Hz、1H)、11.47(s、1H)。
調製6の代替手順
スキーム3、ステップD、E、およびF:ジャケット付き反応器に、(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン(50g、137mmol)およびトルエン(400mL)を入れる。水(250mL)、続いてKOHペレット(13.6g、206mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌する。反応器の内容物を濾過し、反応器に戻す。水層を排水し、必要に応じて、有機層を活性炭で処理して脱色する。混合物を50℃で濃縮し、約150mLまで減圧する。トルエン(225mL)を窒素雰囲気下で反応器に戻し、K2CO3(28.5g、206mmol)、2,4,6-トリフルオロベンズアミド(26.5g、151mmol)、および水(2.5mL)を加え、内容物を室温で撹拌する。窒素雰囲気下の別個のフラスコに、トルエン(20mL)、Pd(OAc)2(154mg、0.68mmol)、およびキサントホス(795mg、1.37mmol)を入れ、内容物を室温で30分間撹拌する。得られる溶液を反応器に移し、反応器を撹拌しながら70℃に加熱する。5時間後、NMT0.1%の(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンのIPC HPLC分析のために混合物を試料採取する。(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの量が満たされない場合、混合物をさらに5時間撹拌し、再度試料採取する。IPCが満たされる場合、混合物を70℃でさらに12時間撹拌する。次いで、反応器の内容物を45℃に冷却する。水(250mL)およびEtOAc(250mL)を加え、混合物を1時間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。水層を除去し、廃棄する。水(250mL)を入れ、得られる混合物を1時間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。水層を除去し、廃棄する。チオ尿素変性シリカゲル(5g)を入れ、反応器を撹拌しながら60℃で8時間加熱する。反応器の内容物を室温に冷却する。溶液を濾過し、反応器に戻す。チオ尿素変性シリカゲル濾過ケーキをEtOAc(150mL)ですすぎ、反応器に戻す。必要に応じて、脱色するために活性炭処理が実施され得る。溶液を研磨フィルターに通して、2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの溶液を得る。
スキーム3、ステップD、E、およびF:ジャケット付き反応器に、(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン(50g、137mmol)およびトルエン(400mL)を入れる。水(250mL)、続いてKOHペレット(13.6g、206mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌する。反応器の内容物を濾過し、反応器に戻す。水層を排水し、必要に応じて、有機層を活性炭で処理して脱色する。混合物を50℃で濃縮し、約150mLまで減圧する。トルエン(225mL)を窒素雰囲気下で反応器に戻し、K2CO3(28.5g、206mmol)、2,4,6-トリフルオロベンズアミド(26.5g、151mmol)、および水(2.5mL)を加え、内容物を室温で撹拌する。窒素雰囲気下の別個のフラスコに、トルエン(20mL)、Pd(OAc)2(154mg、0.68mmol)、およびキサントホス(795mg、1.37mmol)を入れ、内容物を室温で30分間撹拌する。得られる溶液を反応器に移し、反応器を撹拌しながら70℃に加熱する。5時間後、NMT0.1%の(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンのIPC HPLC分析のために混合物を試料採取する。(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの量が満たされない場合、混合物をさらに5時間撹拌し、再度試料採取する。IPCが満たされる場合、混合物を70℃でさらに12時間撹拌する。次いで、反応器の内容物を45℃に冷却する。水(250mL)およびEtOAc(250mL)を加え、混合物を1時間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。水層を除去し、廃棄する。水(250mL)を入れ、得られる混合物を1時間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。水層を除去し、廃棄する。チオ尿素変性シリカゲル(5g)を入れ、反応器を撹拌しながら60℃で8時間加熱する。反応器の内容物を室温に冷却する。溶液を濾過し、反応器に戻す。チオ尿素変性シリカゲル濾過ケーキをEtOAc(150mL)ですすぎ、反応器に戻す。必要に応じて、脱色するために活性炭処理が実施され得る。溶液を研磨フィルターに通して、2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの溶液を得る。
2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの溶液を、50℃で減圧下、約150mLに濃縮する。EtOH(250mL、トルエンで変性)を入れ、内容物を50℃で減圧下、約150mLに濃縮する。これを合計3サイクル繰り返して、合計250mLまで最終トルエンを入れる前に、適切なトルエン除去を達成する。得られるトルエン混合物を55℃まで加熱する。別個の容器に、コハク酸(8.6g、73mmol)およびEtOH(200mL、トルエンで変性)を入れる。コハク酸の完全な溶解が達成されるまで、容器の内容物を撹拌する。約30mLのコハク酸溶液を2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの溶液に移し、得られる溶液を55℃で撹拌する。2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩を、トルエン変性EtOH中の固体またはスラリーのいずれかとして種結晶として添加する。トルエン変性EtOH溶液中のコハク酸の残部を1.5時間かけて反応器に移す。反応器の内容物を10時間かけて室温に冷却する。得られるスラリーは、粒子サイズを制御するためにスラリー粉砕され得る。スラリー粉砕される場合、反応器の内容物は、粒子サイズ分布をさらに制御するために、撹拌しながら4時間にわたる60℃までの加熱および室温までの再冷却を介した一連の熱サイクルを受け得る。スラリーを濾過し、EtOH(100mL、トルエンで変性)ですすぎ、40℃で減圧下、12時間乾燥させて、表題化合物(43.9g、73%収率)を得る。MS m/z 378(M+H)。次いで、乾燥された固体は、さらなる粒子サイズ制御のためにジェット粉砕され得る。
薬物製品製造方法の説明
一実施形態において、本明細書で提供されるプロセスによって調製されるラスミジタンは、特定の有用な薬物製品形態としてさらに調製することができる。一実施形態において、そのような薬物製品形態は、楕円形50および100mgの、デボス加工され、水性フィルムコーティングされた、即時放出錠剤として利用可能である。50mg錠剤は、一方の側面に「4312」、他方に「L-50」がデボス加工された薄灰色、楕円形の錠剤である。100mg錠は、一方の側面に「4491」、他方に「L-100」がデボス加工された薄紫色、楕円形の錠剤である。
一実施形態において、本明細書で提供されるプロセスによって調製されるラスミジタンは、特定の有用な薬物製品形態としてさらに調製することができる。一実施形態において、そのような薬物製品形態は、楕円形50および100mgの、デボス加工され、水性フィルムコーティングされた、即時放出錠剤として利用可能である。50mg錠剤は、一方の側面に「4312」、他方に「L-50」がデボス加工された薄灰色、楕円形の錠剤である。100mg錠は、一方の側面に「4491」、他方に「L-100」がデボス加工された薄紫色、楕円形の錠剤である。
錠剤製造:
ラスミジタン錠剤は、以下に記載される高せん断湿式造粒プロセスを使用して製造される。高せん断湿式造粒:ラウリル硫酸ナトリウムをセキュリティスクリーンに通し、精製水に加えて造粒液体を形成する。ラスミジタン原薬および湿式造粒される賦形剤(微結晶セルロース、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム)をセキュリティスクリーンに通し、造粒機で合わせる。材料は、造粒液体の添加前に、造粒機の主インペラーで混合される。粉末ブレンドは、粉末が混合している間に、造粒液体を加えることによって造粒機で造粒される。液体添加の完了時、造粒は、液体分布を促進するために湿塊化される。造粒は、乾燥前にコーンミルに通すことによって粗くサイズ選別される。
ラスミジタン錠剤は、以下に記載される高せん断湿式造粒プロセスを使用して製造される。高せん断湿式造粒:ラウリル硫酸ナトリウムをセキュリティスクリーンに通し、精製水に加えて造粒液体を形成する。ラスミジタン原薬および湿式造粒される賦形剤(微結晶セルロース、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム)をセキュリティスクリーンに通し、造粒機で合わせる。材料は、造粒液体の添加前に、造粒機の主インペラーで混合される。粉末ブレンドは、粉末が混合している間に、造粒液体を加えることによって造粒機で造粒される。液体添加の完了時、造粒は、液体分布を促進するために湿塊化される。造粒は、乾燥前にコーンミルに通すことによって粗くサイズ選別される。
流動床乾燥:造粒は、乾燥法での重量損失によって、または科学的に正当化された同等の方法を使用して測定される、(50mgおよび100mg:NMT7%)の水分値が達成されるまで、流動床乾燥機で乾燥させる。乾燥した顆粒をコーンミルに通し、タンブルビンに加える。
最終ブレンド-顆粒外粉末ブレンドおよび最終ブレンド潤滑:顆粒外クロスカルメロースナトリウムをセキュリティスクリーンに通し、タンブルビン中の乾燥粉砕された顆粒に加える。材料をタンブルブレンドする。顆粒外ステアリン酸マグネシウムをセキュリティスクリーンに通し、タンブルビンに加える。材料をタンブルブレンドする。
錠剤圧縮:ブレンドされた造粒を回転圧縮機を使用して錠剤に圧縮する。圧縮パラメータをバッチの開始時に選択して、(50mg:111.4mg~123.2mg、100mg:222.8~246.2mg)の目標平均(n=10)錠剤重量および(50mg:4.1~13.7キロポンド、100mg:6.0~17.9キロポンド)の平均(n=10)錠剤破壊力を達成する。平均(n=10)コア錠剤重量、錠剤破壊力、および錠剤厚さは、開始時および圧縮単位作業を通して評価される。錠剤摩損度および錠剤崩壊時間は、圧縮の開始時に評価される。
コア錠剤のフィルムコーティング:色混合物(50mgでは灰色、100mgでは紫色)をセキュリティスクリーンに通し、精製水と混合して、コーティング懸濁液を形成する。錠剤は、穴あきコーティングパンにおいてスプレーガンを利用して懸濁液でフィルムコーティングされる。コーティング懸濁液が空気圧微粒化での制御された割合で適用される間、パンを回転させ、乾燥空気を錠剤床に通し、許容される排気温度をもたらす。十分なコーティングをスプレーして、所望のコーティング適用パーセントを達成する(50mgおよび100mg:2.0%~5.5%)。フィルムコーティングされた錠剤は、コーティングステップの完了後に視覚的品質について検査される。フィルムコーティングされた錠剤は、バルク貯蔵容器に排出され、選別され得る(任意)。
容器閉鎖システム-単位用量ブリスター:
ラスミジタン錠剤は、ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE)/ポリ塩化ビニル(PVC)積層フィルムから形成され、PVCベースのヒートシールコーティングを含有するアルミニウム箔積層蓋材でシールされた個々のブリスターキャビティで提供される。
ラスミジタン錠剤は、ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE)/ポリ塩化ビニル(PVC)積層フィルムから形成され、PVCベースのヒートシールコーティングを含有するアルミニウム箔積層蓋材でシールされた個々のブリスターキャビティで提供される。
2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド酢酸塩の調製および説明
2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド酢酸塩(ラスミジタン酢酸塩とも呼ばれる)の調製は、2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド(541mg、1.6mmol)を、室温で1000rpmで撹拌しながら、酢酸イソプロピル(5mL)に入れることによって実施される。酢酸(100μL)を加える。約2分の撹拌後、溶液から白色の固体が沈殿する。10分後に撹拌を止め、白色の固体をワットマン紙上での真空濾過によって収集し、空気流下で10分間その場で乾燥させて、表題化合物(650mg、92%収率)を得る。
対イオン化学量論は、Agilent 400MHz分光計を使用した核磁気共鳴によって測定される。試料溶液は、調製された2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド酢酸塩(7.715mg)および他の測定の標準として使用されるマレイン酸(5.949mg)をDMSO-d6(約0.75mL)に溶解することによって調製される。0~12ppmからの試料の13C-デカップリング1Hスペクトルは、以下のパラメータ:90度励起パルス、64スキャン、25秒の弛緩遅延、および4.5秒の取得時間を使用して取得される。約1.9ppm(3H)での酢酸塩および約7.8ppm(1H)での2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの共鳴を統合して、それぞれ、29094および9508の面積を得る。酢酸塩対2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドのモル比は、これらの面積の比をとることによって計算され、共鳴についてのプロトン数の違いを説明し、29094/(3×9508)=1.02の酢酸塩:2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの観察されたモル比をもたらす。例えば、マレイン酸(内部標準)を含有するラスミジタン酢酸塩の1H NMRスペクトル(400MHz、DMSO-d6)を示す図1を参照されたい。この結果は、2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド酢酸塩の調製例が一酢酸塩であるという実験的証拠を提供する。
2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド酢酸塩のX線粉末回折(XRPD)
2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド酢酸塩結晶固体のXRPDパターンは、CuKα源およびVantec検出器を備えた、35kVおよび50mAで動作しているBruker D4 Endeavor X線粉末回折計で得られる。試料は、0.008の2θ°のステップサイズおよび0.5秒/ステップの走査速度で、1.0mmの発散スリット、6.6mmの固定散乱防止スリット、および11.3mm検出スリットを使用して、4~40の2θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。8.853および26.774 2θ°でピークを有する内部NIST675標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、MDI-Jadeにおいて結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、The United States Pharmacopeia #23,National Formulary #18,pages 1843-1844,1995を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±0.2の2θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。
2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド酢酸塩結晶固体のXRPDパターンは、CuKα源およびVantec検出器を備えた、35kVおよび50mAで動作しているBruker D4 Endeavor X線粉末回折計で得られる。試料は、0.008の2θ°のステップサイズおよび0.5秒/ステップの走査速度で、1.0mmの発散スリット、6.6mmの固定散乱防止スリット、および11.3mm検出スリットを使用して、4~40の2θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。8.853および26.774 2θ°でピークを有する内部NIST675標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、MDI-Jadeにおいて結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、The United States Pharmacopeia #23,National Formulary #18,pages 1843-1844,1995を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±0.2の2θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。
結晶酢酸塩の調製された試料は、CuKα放射線を用いるXRPDパターンによって、以下の表3に記載される回折ピーク(2-シータ値)を有するものとして、特に、0.2度の回折角の公差で、20.4、14.0、および17.9からなる群から選択されるピークのうちの1つ以上と組み合わせて26.2でピークを有するものとして特徴付けられる。
ラスミジタン酢酸塩の溶解度および皮下注射用の製剤のための使用:
ラスミジタン酢酸塩は、皮下製剤の調製のための多くの代替塩形態よりも驚くほど優れ、ほぼ生理学的な流体中の最小限の体積でラスミジタンの用量を送達することが発見された。ラスミジタン酢酸塩は、約1mL以下の最小限の体積で約50mgの望ましい用量目標を可能にすると同時に、中性に近い望ましい目標pHを達成し、加えて比較的等張性であり、物理的および化学的に安定であることが発見された。ラスミジタンヘミコハク酸塩を使用して、中性に近いpHで、>50mg/mLの溶解度を達成することは、共溶媒を使用しないと困難であったことが実験的に決定された。溶解度決定のために、10mmolの緩衝液はそれぞれの酸および塩で作製され、pHは酸/塩比を変えることによって調整される。過剰な固体は室温で一晩平衡化され、溶液濃度はHPLCによって分析され、固体はXRPDによって特徴分析した。対照的に、ラスミジタン酢酸塩について、>50mg/mLの溶解度は、中性に近いpHで、pHを調整することなく、達成することができることが発見された。
ラスミジタン酢酸塩は、皮下製剤の調製のための多くの代替塩形態よりも驚くほど優れ、ほぼ生理学的な流体中の最小限の体積でラスミジタンの用量を送達することが発見された。ラスミジタン酢酸塩は、約1mL以下の最小限の体積で約50mgの望ましい用量目標を可能にすると同時に、中性に近い望ましい目標pHを達成し、加えて比較的等張性であり、物理的および化学的に安定であることが発見された。ラスミジタンヘミコハク酸塩を使用して、中性に近いpHで、>50mg/mLの溶解度を達成することは、共溶媒を使用しないと困難であったことが実験的に決定された。溶解度決定のために、10mmolの緩衝液はそれぞれの酸および塩で作製され、pHは酸/塩比を変えることによって調整される。過剰な固体は室温で一晩平衡化され、溶液濃度はHPLCによって分析され、固体はXRPDによって特徴分析した。対照的に、ラスミジタン酢酸塩について、>50mg/mLの溶解度は、中性に近いpHで、pHを調整することなく、達成することができることが発見された。
ラスミジタン酢酸塩は、驚くべきことに、薬学的特性の非常に有利な組み合わせを示すことが発見された。ラスミジタン酢酸塩は、所望の溶解度を可能にして、利用可能な自己注射器デバイスでの使用などの臨床用途にとって重要である、所望の単位用量について、約1mL以下の用量体積を有する高濃度製剤を提供する。加えて、ラスミジタン酢酸塩の50mg/mLでの溶解は、中性に近いpH(pH約6.8)をもたらし、等張性であり、少なくとも2か月間安定である。ラスミジタン酢酸塩は、望ましいpHプロファイルを有するラスミジタンヘミコハク酸塩よりも大幅に高い溶解度を示し、約1mL以下の体積で必要な単位用量の送達を可能にする。
これらの結果は、ラスミジタン酢酸塩が、皮下注射などの臨床的非経口投与に有用な薬学的特性を有する、ラスミジタンの驚くほど高濃度の水性溶液を可能にすることを示す。ラスミジタンの薬理学的活性は、十分に確立されている(Curto,M.et al.Profiling lasmiditan as a treatment option for migraine.Expert Opinion on Pharmacotherapy(2020),Volume 21,Issue 2,pages147-153)。好ましくは、皮下注射は、当業者に知られるデバイスを使用して、予め充填された注射器または自己注射器によって投与される(例えば、Stauffer VL,et al.,Comparison between prefilled syringe and autoinjector devices on patient-reported experiences and pharmacokinetics in galcanezumab studies.,Patient Prefer Adherence.(2018)12:1785-1795、およびvan den Bemt BJF,et al.,A portfolio of biologic self-injection devices in rheumatology:how patient involvement in device design can improve treatment experience.,Drug Deliv.(2019),26(1):384-392を参照されたい)。これらの形式は、患者による測定なしに、固定用量を提供し、患者による自立を可能にしながら、用量の正確性および安全性を提供する。自己注射器などの形式での片頭痛発作の急性治療のためのラスミジタン酢酸塩の使用は、片頭痛発作ならびに関連する悪心および嘔吐によって患者の錠剤の使用が損なわれ、患者および/または提供者が改善された注射可能な形態のラスミジタンを好む場合、病院の緊急治療環境の患者などの、施設に入所している患者に改善されたツールを提供する。ラスミジタン酢酸塩非経口製剤は、即時放出を提供し、作用の発現までの迅速な時間を可能にすることが期待され、片頭痛発作の発症時にオンデマンドで使用される場合、好ましくは、経口用量形態と比較してより短い有効性までの時間を可能にし得る。
中性および生理学的pH(約6.0~7.5)での注射用の、ならびに生理学的流体(例えば、280~300mosm/kg)と等張の、ラスミジタン製剤を提供することは、臨床的に非常に望ましく、例えば、注射時の痛み、および/または組織刺激の可能性を最小限に抑えると考えられる。約1ml以下の注射体積を達成することは、自己注射器などの利用可能な注射器技術の使用を可能にし、例えば、注射時間、および/または注射時の痛みに関して、患者にとって改善された注射および送達体験を提供する。予め充填された注射器、ペン、および/または自己注射器技術の使用を可能にすることは、患者が製品使用時にしばしば強要される場合、これらのデバイスが片頭痛発作中の使いやすさを提供するので、片頭痛患者にとって臨床的に重要である。さらに、予め充填された注射器、ペン、および/または自己注射器技術の使用を可能にすることは、それらが、いつでも、薬剤への携帯可能なアクセスを提供し、これが、片頭痛発作がいつでも発生し得る、日常生活の経過において簡単にアクセス可能であるため、臨床的に重要である。
Claims (20)
- 以下の式の化合物を調製するためのプロセスであって、
ii.)1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩化物を得るための、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の、クロロベンゼン中の塩化チオニルなどの塩素化剤での処理のステップと、
iii.)固体N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩を得るための、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩化物の、トリエチルアミンを含有するクロロベンゼン中のN,N-ジエチルアミンでの処理、その後の塩基洗浄、およびその後のイソプロパノール中の水性HClでの処理のステップと、
iv.)N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミドを得るための、N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩の、メチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性溶媒中の水性NaOHなどの鉱物塩基での処理、その後の水洗浄、相分離、カールフィッシャー分析によって含水量が0.1重量t%以下になるまでの有機溶媒の蒸留のステップと、
v.)(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンを得るための、その後のN,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミドの、メチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性有機溶媒中の(6-ブロモ-2-ピリジル)リチウムでの処理、その後の水およびn-ブタノールなどの適切な有機溶媒での得られた混合物の抽出、相分離、ならびにカール-フィッシャー分析によって含水量が0.2重量%以下になるまで繰り返される前記有機溶媒の蒸留のステップと、
vi.)固体(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩を得るための、(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの、水性HBrでの処理、およびその後のn-ブタノールでの抽出、続いてカール-フィッシャー分析によって含水量が0.3%以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
vii.)(6-ブロモ-2-ピリジル-1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩の、約2時間約80℃でのCu2O触媒の存在下でのエチレングリコール中のNH3の溶液での処理、その後の水、飽和水性NaCl、および20%水性NaOHでの洗浄、およびその後のメチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性非プロトン性溶媒での抽出、相分離、ならびに有機相の5重量%炭素での処理のステップと、
viii.)固体(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩を得るための、上記混合物の濾過、イソプロパノールなどの適切な極性アルコール溶媒での希釈、およびカール-フィッシャー分析によって含水量が0.2%以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留、得られるスラリーの水濃度が少なくとも2%である、その後の得られる残渣のイソプロパノール、水、および20重量%HClでの処理、前記得られるスラリーの濾過、ならびに16~24時間40℃での真空下での乾燥のステップと、
ix.)(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンを得るための、クロロベンゼン中の(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン二水和物二塩酸塩の、約30分間約54℃での水中の6重量/重量%NaOHでの処理、その後の水性溶液の相分離および真空蒸留のステップと、
x.)固体2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド塩酸塩を得るための、その後の(6-アミノ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの、約4時間約100℃でのクロロベンゼン中の2,4,6-トリフルオロ安息香酸塩化物での処理、アセトニトリルの充填、および得られるスラリーの約1時間80℃までの加熱、ならびにその後の濾過による得られる固体の収集のステップと、
xi.)2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミド塩酸塩の、メチル-tert-ブチルエーテル中の飽和水性Na2CO3での処理のステップと、
xii.)2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドを得るための、上記のステップxiの混合物の、SiO2での処理、その後の濾過、炭素での処理、濾過、および蒸発、エタノールでの希釈、ならびにカール-フィッシャー分析によって含水量が1%以下になるまでの蒸留のステップと、
xiii.)固体2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩を得るための、エタノール中の2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの、室温で3時間以上、約55℃のエタノール中の0.5当量のコハク酸の溶液での処理、およびその後の濾過による固体の収集のステップと、を含む、プロセス。 - 以下の式の化合物を調製するためのプロセスであって、
ii.)1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩化物を得るための、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の、クロロベンゼン中の塩化チオニルなどの塩素化剤での処理のステップと、
iii.)固体N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩を得るための、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩化物の、トリエチルアミンを含有するクロロベンゼン中のN,N-ジエチルアミンでの処理、その後の塩基洗浄、およびその後のイソプロパノール中の水性HClでの処理のステップと、
iv.)N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミドを得るための、N,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミド水和物塩酸塩の、メチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性溶媒中の水性NaOHなどの鉱物塩基での処理、その後の水洗浄、相分離、およびカールフィッシャー分析によって含水量が0.1重量%以下になるまでの有機溶媒の蒸留のステップと、
v.)(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンを得るための、その後のN,N-ジエチル-1-メチル-ピペリジン-4-カルボキサミドの、メチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性有機溶媒中の(6-ブロモ-2-ピリジル)リチウムでの処理、その後の水およびn-ブタノールなどの適切な有機溶媒での得られた混合物の抽出、相分離、ならびにカール-フィッシャー分析によって含水量が0.2重量%以下になるまで繰り返される前記有機溶媒の蒸留のステップと、
vi.)固体(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩を得るための、(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの、水性HBrでの処理、その後のn-ブタノールでの抽出、続いてカール-フィッシャー分析によって含水量が0.3%以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
vii.)(6-ブロモ-2-ピリジル-1-メチル-4-ピペリジル)メタノンを得るための、水およびトルエンの二相混合物中の(6-ブロモ-2-ピリジル-1-メチル-4-ピペリジル)メタノン臭化水素酸塩の、約3時間の固体KOHでの処理、その後の有機層の分離、および溶媒の蒸発のステップと、
viii.)2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの溶液を得るための、(6-ブロモ-2-ピリジル-1-メチル-4-ピペリジル)メタノンの、HPLCによって(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-メチル-4-ピペリジル)メタノン含有量が0.1%以下となるまで約12時間約70℃でのK2CO3、水、Pd(OAc)2、およびキサントホスを含有するトルエン中の2,4,6-トリフルオロベンズアミドでの処理、その後の反応混合物の水およびEtOAcでの希釈、その後の約8時間60℃でのチオ尿素変性シリカゲルでの処理、その後の濾過のステップと、
ix.)固体2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩を得るための、EtOAc中の2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドの溶液の、約3時間55℃でのEtOHに溶解した約0.5当量のコハク酸の溶液での処理、その後の約10時間にわたる室温までの冷却、および濾過による得られる固体の収集のステップと、を含む、プロセス。 - 前記反応が、バッチ処理方法論を使用して実施される、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記生成されるバッチが、プロセススケールである、請求項3に記載のプロセス。
- 前記生成されるバッチが、少なくとも1キログラムである、請求項4に記載のプロセス。
- 前記生成されるバッチが、少なくとも10キログラムである、請求項4に記載のプロセス。
- 前記生成されるバッチが、少なくとも100キログラムである、請求項4に記載のプロセス。
- 50mgの2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載のプロセスによって生成される錠剤。
- 100mgの2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)-2-ピリジル]ベンズアミドヘミコハク酸塩を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載のプロセスによって生成される錠剤。
- 結晶性である、請求項10に記載の化合物。
- 16.6°、23.5°、および33.7°(それぞれ±0.2°)からなる群から選択されるピークのうちの1つ以上と組み合わされた8.3°の回折角2-シータで強力ピークを有するCuKα放射線を使用するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項11に記載の化合物。
- 請求項13に記載の化合物の結晶形態。
- 20.4°、14.0°、および17.9°(それぞれ±0.2°)からなる群から選択されるピークのうちの1つ以上と組み合わされた26.2°の回折角2-シータで強力ピークを有するCuKα放射線を使用するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項14に記載の化合物。
- 請求項13~15のいずれか一項に記載の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
- 酢酸をさらに含む、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 患者における片頭痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項13~15のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 療法における使用のための、請求項13~15のいずれか一項に記載の化合物。
- 片頭痛の治療における使用のための、請求項13~15のいずれか一項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962871965P | 2019-07-09 | 2019-07-09 | |
US62/871,965 | 2019-07-09 | ||
PCT/US2020/040881 WO2021007155A1 (en) | 2019-07-09 | 2020-07-06 | Processes and intermediate for the large-scale preparation of 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-methyl-piperidine-4-carbonyl)-pyridin-2-yl]-benzamide hemisuccinate, and preparation of 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-methyl-piperidine-4-carbonyl)-pyridin-2-yl]-benzamide acetate |
JP2022500834A JP7301209B2 (ja) | 2019-07-09 | 2020-07-06 | 2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド酢酸塩の調製 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022500834A Division JP7301209B2 (ja) | 2019-07-09 | 2020-07-06 | 2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド酢酸塩の調製 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023089110A true JP2023089110A (ja) | 2023-06-27 |
Family
ID=71948732
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022500834A Active JP7301209B2 (ja) | 2019-07-09 | 2020-07-06 | 2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド酢酸塩の調製 |
JP2023064102A Pending JP2023089110A (ja) | 2019-07-09 | 2023-04-11 | 2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド酢酸塩の調製 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022500834A Active JP7301209B2 (ja) | 2019-07-09 | 2020-07-06 | 2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド酢酸塩の調製 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20230137090A1 (ja) |
EP (1) | EP3996713A1 (ja) |
JP (2) | JP7301209B2 (ja) |
KR (2) | KR20240027877A (ja) |
CN (1) | CN114144408A (ja) |
AR (1) | AR119319A1 (ja) |
AU (2) | AU2020310852B2 (ja) |
BR (1) | BR112021026219A2 (ja) |
CA (2) | CA3146129C (ja) |
CL (1) | CL2022000018A1 (ja) |
CO (1) | CO2022000062A2 (ja) |
CR (1) | CR20220005A (ja) |
EC (1) | ECSP22001538A (ja) |
IL (1) | IL289226A (ja) |
JO (1) | JOP20220002A1 (ja) |
MX (2) | MX2022000372A (ja) |
PE (1) | PE20220811A1 (ja) |
TW (2) | TWI776175B (ja) |
WO (1) | WO2021007155A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2022270144A1 (en) | 2021-05-07 | 2023-10-26 | Eli Lilly And Company | Taste masked compostions of 2,4,6-trifluoro- n-[6-(1-methyl-piperidine-4-carbonyl)-pyridin-2- ylj-benzamide hemisuccinate, and orally disentegrating tablet comprising the same |
IT202100023861A1 (it) * | 2021-09-16 | 2023-03-16 | Procos Spa | Processo per la preparazione di (6-alopiridin-2-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanone |
CN113866318B (zh) * | 2021-10-21 | 2023-07-04 | 佛山奕安赛医药科技有限公司 | 一种(6-氨基吡啶-2-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮双盐酸盐的检测方法 |
WO2023152081A1 (en) * | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Inke, S.A. | Process for preparing pyridinoylpiperidines 5-ht1f agonists and salts thereof |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
JPH03255426A (ja) | 1990-03-06 | 1991-11-14 | Toshiba Corp | 有機非線形光学材料 |
US5385912A (en) | 1991-03-08 | 1995-01-31 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors |
US5360735A (en) | 1992-01-08 | 1994-11-01 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a human 5-HT1F receptor, vectors, and host cells |
US5698571A (en) | 1994-10-05 | 1997-12-16 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation: a method for the treatment of migraine |
US5521196A (en) | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
US5521197A (en) | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
CN1184425A (zh) | 1995-03-20 | 1998-06-10 | 伊莱利利公司 | 5-取代-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-和3-(哌啶-4-基)-1h-吲哚:新型5-ht1f激动剂 |
US5942536A (en) | 1995-10-10 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists |
US5708187A (en) | 1996-06-27 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta 7,6-B!indoles: New 5-HT1F agonists |
CZ64499A3 (cs) | 1996-08-28 | 1999-05-12 | Eli Lilly And Company | Substituované 1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminy a 2-aminocyklohepta[b]benzofurany |
WO1998015545A1 (en) | 1996-10-08 | 1998-04-16 | Eli Lilly And Company | New serotonin 5-ht1f agonists |
ZA979961B (en) | 1996-11-15 | 1999-05-05 | Lilly Co Eli | 5-HT1F agonists |
EP0875513A1 (en) | 1997-04-14 | 1998-11-04 | Eli Lilly And Company | Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists |
ID23053A (id) | 1997-06-04 | 2000-01-20 | Lilly Co Eli | Karboksamida yang digunakan sebagai agonis 5-ht <if> |
US5905084A (en) | 1997-11-14 | 1999-05-18 | Eli Lilly And Company | 5-HTIF -agonists effective in treating migraine |
US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
WO2000000490A2 (en) | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Eli Lilly And Company | 5-ht1f agonists |
ES2209462T3 (es) | 1998-06-30 | 2004-06-16 | Eli Lilly And Company | Agonistas de 5-ht1f. |
WO2000034266A1 (en) | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Eli Lilly And Company | Indole derivatives and their use as 5-ht1f agonists |
US6777428B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-08-17 | Eli Lilly And Company | 5-HT1f agonist |
ES2295017T3 (es) | 1999-02-10 | 2008-04-16 | Eli Lilly And Company | Agonistas 5-ht1f. |
JP2002537398A (ja) | 1999-02-26 | 2002-11-05 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 5−ht1fアゴニスト |
ATE384036T1 (de) | 2000-07-13 | 2008-02-15 | Merck Patent Gmbh | Chirale verbindungen i |
US6650463B2 (en) | 2001-03-13 | 2003-11-18 | Seiko Epson Corporation | Electrophoretic display device |
US20050080112A1 (en) | 2001-06-22 | 2005-04-14 | Madsen Lars Siim | Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil acitvity |
TWI263497B (en) * | 2002-03-29 | 2006-10-11 | Lilly Co Eli | Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists |
WO2004047739A2 (en) | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl amides as potassium channel openers |
GB0308186D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
ES2388547T3 (es) | 2003-04-18 | 2012-10-16 | Eli Lilly And Company | Compuestos de (piperidiniloxi)fenilo, (piperidiniloxi)piridinilo, (piperidinilsulfanil)fenilo y (piperidinilsulfanil)piridinilo como agonistas de 5-HT 1F |
WO2004099127A1 (en) | 2003-05-07 | 2004-11-18 | Novo Nordisk A/S | Novel compounds as kinase inhibitors |
EP1651595A2 (en) | 2003-05-30 | 2006-05-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
UA82711C2 (en) | 2003-09-12 | 2008-05-12 | Эли Лилли Энд Компани | Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists |
GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
WO2006048771A1 (en) | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
GB0510143D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds A1 |
JP2008521862A (ja) | 2004-12-01 | 2008-06-26 | デブジェン エヌブイ | イオンチャンネル、特にkvファミリーのイオンチャンネルと相互作用する5−カルボキサミド置換チアゾール誘導体 |
KR20060067738A (ko) | 2004-12-15 | 2006-06-20 | 주식회사 대웅제약 | 바닐로이드 수용체의 길항제로서 강력한 진통효과를나타내는 신규한 n-아릴아마이드 유도체 및 이를함유하는 약제학적 조성물 |
US20060178349A1 (en) | 2005-01-24 | 2006-08-10 | Pozen Inc. | Compositions and therapeutic methods utilizing a combination of a 5-HT1F inhibitor and an NSAID |
DE102005016634A1 (de) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren |
KR100976063B1 (ko) | 2007-03-16 | 2010-08-17 | 동아제약주식회사 | 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법 |
NZ596161A (en) | 2009-04-02 | 2013-11-29 | Colucid Pharmaceuticals Inc | Composition of 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-methyl-piperidin-4-carbonyl)-pyridin-2-yl]-benzamide |
US8697876B2 (en) | 2010-04-02 | 2014-04-15 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of synthesis of pyridinolypiperidine 5-HT1F agonists |
WO2012163365A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Concit Pharma Aps | Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders |
WO2018010345A1 (zh) * | 2016-07-15 | 2018-01-18 | 杭州领业医药科技有限公司 | 一种受体激动剂的晶型及其制备方法和药物组合物 |
PT3551617T (pt) | 2016-12-06 | 2021-10-04 | Colucid Pharmaceuticals Inc | Composições e métodos relacionados com agonistas piridinoilpiperidínicos de 5-ht1f |
TWI754772B (zh) | 2017-09-06 | 2022-02-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 用於治療偏頭痛之拉米迪坦(lasmiditan)與cgrp拮抗劑之組合療法 |
-
2020
- 2020-06-30 TW TW109121989A patent/TWI776175B/zh active
- 2020-06-30 TW TW111109074A patent/TWI829107B/zh active
- 2020-06-30 AR ARP200101854A patent/AR119319A1/es unknown
- 2020-07-06 BR BR112021026219A patent/BR112021026219A2/pt unknown
- 2020-07-06 CN CN202080049829.4A patent/CN114144408A/zh active Pending
- 2020-07-06 WO PCT/US2020/040881 patent/WO2021007155A1/en active Application Filing
- 2020-07-06 CA CA3146129A patent/CA3146129C/en active Active
- 2020-07-06 PE PE2021002321A patent/PE20220811A1/es unknown
- 2020-07-06 EP EP20751396.1A patent/EP3996713A1/en active Pending
- 2020-07-06 CR CR20220005A patent/CR20220005A/es unknown
- 2020-07-06 AU AU2020310852A patent/AU2020310852B2/en active Active
- 2020-07-06 CA CA3201026A patent/CA3201026A1/en active Pending
- 2020-07-06 JO JOP/2022/0002A patent/JOP20220002A1/ar unknown
- 2020-07-06 KR KR1020247005802A patent/KR20240027877A/ko not_active Application Discontinuation
- 2020-07-06 US US17/624,970 patent/US20230137090A1/en active Pending
- 2020-07-06 MX MX2022000372A patent/MX2022000372A/es unknown
- 2020-07-06 JP JP2022500834A patent/JP7301209B2/ja active Active
- 2020-07-06 KR KR1020227000640A patent/KR20220019772A/ko active Application Filing
-
2021
- 2021-12-21 IL IL289226A patent/IL289226A/en unknown
-
2022
- 2022-01-04 CL CL2022000018A patent/CL2022000018A1/es unknown
- 2022-01-06 CO CONC2022/0000062A patent/CO2022000062A2/es unknown
- 2022-01-07 EC ECSENADI20221538A patent/ECSP22001538A/es unknown
- 2022-01-07 MX MX2023003230A patent/MX2023003230A/es unknown
-
2023
- 2023-03-09 AU AU2023201473A patent/AU2023201473B2/en active Active
- 2023-04-11 JP JP2023064102A patent/JP2023089110A/ja active Pending
- 2023-04-14 US US18/134,747 patent/US20230250076A1/en active Pending
- 2023-04-14 US US18/134,735 patent/US11827618B2/en active Active
- 2023-10-18 US US18/489,603 patent/US20240059666A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7301209B2 (ja) | 2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド酢酸塩の調製 | |
EP2742051B1 (en) | Amorpous form of the dolutegravir sodium salt | |
DE102006056739A1 (de) | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung | |
TW200934772A (en) | Crystalline(R)-2-(4-cyclopropanesulphonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)-propionamide | |
JP2002543075A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
CN113402543A (zh) | 丁苯酞开环衍生物及其制备方法和用途 | |
JP5888612B2 (ja) | 縮合ピリジン化合物塩の結晶 | |
EA045247B1 (ru) | Способы и промежуточное соединение для крупномасштабного получения гемисукцината 2,4,6-трифтор-n-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамида, а также получение ацетата 2,4,6-трифтор-n-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамида | |
WO2019074908A1 (en) | SULFASALAZINE SALT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE | |
SK1462003A3 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
JP2024516733A (ja) | N-{3-[(1s)-1-{[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-イル]アミノ}エチル]フェニル}-5-メチルピリジン-3-カルボキサミドの結晶形態並びに関連する生成物及び方法 | |
SK1452003A3 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
JP2003535861A (ja) | 医薬用の5−(4−(2−(n−メチル−n−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2,4−ジオン・ヨウ化水素酸塩 | |
TW202334143A (zh) | 結晶咪唑并[4,5-b]吡啶化合物、醫藥組合物及彼等治療醫學症狀之用途 | |
WO2006051340A1 (en) | Novel form of celecoxib | |
TW201940482A (zh) | 醫藥化合物、其鹽類、其製劑及其等之製備和使用之方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230425 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230425 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240514 |