CZ64499A3 - Substituované 1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminy a 2-aminocyklohepta[b]benzofurany - Google Patents

Substituované 1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminy a 2-aminocyklohepta[b]benzofurany Download PDF

Info

Publication number
CZ64499A3
CZ64499A3 CZ99644A CZ64499A CZ64499A3 CZ 64499 A3 CZ64499 A3 CZ 64499A3 CZ 99644 A CZ99644 A CZ 99644A CZ 64499 A CZ64499 A CZ 64499A CZ 64499 A3 CZ64499 A3 CZ 64499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dimethyl
tetrahydro
grams
mmol
phenyl
Prior art date
Application number
CZ99644A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Edward Flaugh
Anton Daniel Kiefer Jr.
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ64499A3 publication Critical patent/CZ64499A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Vynález se týká substituovaných 1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminů a 2-aminocyklohepta[b]benzofuranů.
Dosavadní stav techniky
Teoriím vztahujícím se k patofyziologii migrény od roku 1938 dominovaly práce Grahama a Wolffa (Arch. Neurol. Psychiatry, 39, 737-63 (1938)). Tito autoři přišli s názorem, že příčinou migrénových bolestí hlavy je vazodilatace extrakraniálních cév. Tento názor byl podporován poznatkem, že ergotinové alkaloidy a sumatriptan, hydrofilní 5-ΗΤχ agonisté, kteří neprochází hematoencefalickou bariérou, způsobují kontrakci cefalického vaskulárního hladkého svalstva a mají účinek při léčení migrény. (Humphrey a kol., Ann. NY Acad. Sci., 600, 587-600 (1990)). Nedávné práce
Moskowitze ukázaly, že však je výskyt migrénových bolestí hlavy nezávislý na změnách průměru cév (Cephalalgia, 12, 57, (1992)).
Moskowitz přišel s názorem, že v současné době neznámá příčina bolesti stimuluje trigeminální ganglia, které inervují vaskulaturu uvnitř cefalické tkáně, což vede k uvolnění vazoaktivních neuropeptidů z axonů na vaskulatuře. Tyto uvolněné neuropeptidy potom aktivují posloupnost událostí, jejichž důsledkem je bolest. Tento neurogenní • · • · • · · · 0 · · · · · ··♦ 0000 0
zánět je blokován sumatriptanem a ergotinovými alkaloidy mechanismem, který zahrnuje receptory 5-HT, o nichž se předpokládá, že jsou úzce vázány k podtypu 5-HT1D, umístěnému na trigeminovaskulárních vláknech {Neurology, 43 (suppl. 3), 516-520 (1993)).
Serotonin (5-HT) vykazuje různé fyziologické účinky, mediované alespoň čtyřmi třídami receptorů, z nichž nejvíce heterogenní se zdá být 5-HTi. Lidský gen, který exprimuje pátý subtyp 5-HTi, označovaný 5-HTiF, izolovali Kao a spolupracovníci {Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 90, 408-412 (1993)). Tento receptor 5-HTiF vykazuje farmakologický profil různý od libovolného dosud popsaného serotonergického receptoru. Vysoká afinita sumatriptanu k tomuto subtypu, Ki=23 nM, naznačuje roli receptoru 5-HT1F při migréně.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových 5-HT1F agonistů, kteří inhibují peptidovou extravazaci v důsledku stimulace trigeminálního ganglia a je tedy je možno je použít pro léčení a prevenci migrény a souvisejících poruch.
Předložený vynález se týká nových 8-substituovaných-l,2,3,4tetrahydro-2-dibenzofuranaminů a 9-substituovaných-2 aminocyklohepta[b]benzofuranů obecného vzorce I:
• · · · · · ♦ · • · · ·
ve kterém :
R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku, 0χ-04 alkyl, benzyl nebo a-methyl-4-nitrobenzyl;
X představuje skupinu nitro, atom halogenu, skupiny -OH, NH2, -CN, -NHC(O)R3, -C(O)R6, -NHSO2R7 nebo -SO2NHR10;
R3 představuje Οχ-Οθ alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, fenyl (Cx-C4 alkylen), thienylmethyl nebo heterocyklus;
R6 představuje skupinu hydroxy, amino, Οχ-Οβ alkoxy, benzyloxy, fenoxy nebo -NHR8;
R7 představuje skupinu 0χ-06 alkyl, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou Cx~C4 alkyl;
R8 představuje Cx~C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl nebo heterocyklus;
·· ·· • · · · · · 4 4 4 * *··· 4 4 4 4 44 4 • 444 4 4 * 44*44* • · 4 * 4 4 4
444 444 44 4444 44 44 a
R10 představuje Ci-C6 alkyl, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou C1-C4 alkyl;
m je rovno 1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším provedením předloženého vynálezu je způsob zvýšení aktivace receptoru 5-HTiF podáváním sloučeniny obecného vzorce I.
Aktivace receptoru 5-HTiF poskytuje způsob léčení množství poruch, které jsou vázány k poklesu neurotransmise serotoninu u savců. Mezi tyto poruchy patří deprese, migrénová bolest, prevence migrény, bulimie, premenstruační syndrom nebo syndrom pozdní luteální fáze, alkoholismus, tabakismus, panické chování, úzkost, post-traumatické syndromy, ztráta paměti, stařecká demence, sociální fóbie, hyperaktivní deficit pozornosti, disruptivní chování, impulsivní porucha ovládání, poruchy osobnosti, obsesivní nutkavá porucha, syndrom chronické únavy, předčasná ejekce, obtíže s erekcí, anorexia nervosa, poruchy spánku, autismus, mutismus, alergická rýma, symptomy nachlazení, bolest nebo trichotilománie. Kterýkoli z těchto způsobů používá sloučeninu obecného vzorce I.
Navíc se předložený vynález týká farmaceutických přípravků obsahujících účinné množství sloučeniny obecného vzorce I • 4 • 4 44 • 4 4 44·· 444
pro aktivaci receptorů 5-HTiF spolu s vhodným farmaceutickým nosičem, ředidlem nebo excipientem.
Předložený vynález se také týká použiti sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léků pro prevenci nebo léčeni migrény a souvisejících poruch. Navíc se předložený vynález týká farmaceutických přípravků, upravených pro prevenci nebo léčení migrény, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I. Dále předložený vynález zahrnuje způsob prevence nebo léčení migrén, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Obecné chemické výrazy, použité v obecných vzorcích uvedených výše mají své obvyklé významy. Například výraz „alkyl zahrnuje takové skupiny jako jsou methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, hexyl a podobně. Výraz „alkoxy zahrnuje methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, terč.-butoxy, hexyloxy a podobně. Výraz „alkylthio zahrnuje methylthio, ethylthio, isopropylthio, butylthio, terč.-butylthio, hexylthio a podobně. Výraz „alkenyl zahrnuje allyl, l-buten-4-yl, 2-methyl-l-buten-4yl, 2-buten-4-yl, l-penten-5-yl, 4-methyl-2-penten-5-yl, 2penten-5-yl, 3-penten-5~yl, l-hexen-6-yl, 2-hexen-6-yl, 3hexen-6-yl, 4-hexen-6-yl a podobně. Výraz „acyl zahrnuje formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl a 2-methylpropanoyl. Výraz „cykloalkyl zahrnuje takové skupiny jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Výraz „fenyl(C1-C4 alkylen) zahrnuje takové skupiny jako je benzyl, fenethyl, l-fenyl-2methylpropyl, fenpropyl a fenbutyl. Výraz „(C1-C4 • · · ·
alkyl)sulfonyl zahrnuje methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butansulfonyl a podobně. Výraz „halo nebo „atom halogenu zahrnuje atom fluóru, atom chlóru, atom brómu a atom jódu.
Výraz „substituovaný fenyl znamená fenylovou skupinu, substituovanou jedním substituentem, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, nitro, kyano, di(Ci-C4 alkyl)amino, trifluormethyl, trifluormethoxy, fenyl, C1-C4 acyl, benzoyl nebo (C1-C4 alkyl) sulfonyl nebo dva až tři substituenty, nezávisle zvolené ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a skupiny nitro, C1-C4 alkyl nebo C1-C4 alkoxy.
Výraz „heterocyklus znamená popřípadě substituovaný furyl, thienyl, pyridinyl, pyridinyl-N-oxid, pyrrolyl, Nmethylpyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrazinyl, benzofuranyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzo[b]thienyl nebo lH-indolyl vázané přes libovolný uhlíkový atom kruhu. Může dojít k případné substituci těchto heterocyklů na volném uhlíkovém atomu kruhu jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a skupiny C1-C4 alkyl nebo C1-C4 alkoxy.
Výraz „oc-methyl-4-nitrobenzyl znamená racemickou formu stejně tak jako individuální R-(+)- a S- (-)-enantiomery.
Výraz „alkoxykarbonyl představuje esterovou skupinu, jejíž kyslíkový atom nese skupinu C1-C4 alkyl nebo C3-C6 • · 4 · 4 · • 44·· 4 4«« ··· ·· 4 4 4 4 4 •44 · 4 · 444444
4 4 4 4 «
444 44 4444 44 44 cykloalkyl.
Výraz „aryloxykarbonyl představuje esterovou skupinu, jejíž kyslíkový atom nese skupinu fenyl, benzyl, naftyl, substituovaný fenyl nebo heterocyklus.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují asymetrický atom uhlíku, který je v následujícím obecném vzorci označen hvězdičkou:
Jako takové mohou všechny sloučeniny podle předloženého vynálezu existovat nikoliv jen jako racemáty, ale také jako individuální d- a 1- enantiomery;
R2
R2
O n-R1
O
N—R1 ·· · ··· • · ·· ··
Sloučeniny podle předloženého vynálezu nezahrnují pouze dlracemáty, ale také jejich odpovídající opticky aktivní d- a 1-enantiomery. Obzvláště užitečné chirální meziprodukty pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny, ve kterých X představuje atom brómu nebo skupinu -nh2.
I když jsou všechny sloučeniny podle předloženého vynálezu použitelné jako agonisté 5-HTiF, některé jejich třídy jsou výhodné. Následující odstavce podávají seznam těchto výhodných tříd:
aa) R1 představuje atom vodíku;
ab) R1 představuje Ci-C6 alkyl;
ac) R1 představuje ethyl;
ad) R1 představuje methyl;
ae) R2 představuje atom vodíku;
af) R2 představuje Ci-C6 alkyl;
ag) R2 představuje ethyl;
ah) R2 představuje methyl;
aj) X představuje -NHC(O)R3;
ak) X představuje -C(O)R6;
al) X představuje -NHSO2R7;
am) X představuje -SO2NHR10;
an) R3 představuje C1-C6 alkyl;
ao) R3 představuje C2-C6 alkenyl;
ap) R3 představuje C3-C6 cykioalkyl;
aq) R3 představuje cyklobutyl;
ar) R3 představuje cyklopropyl;
as) R3 představuje fenyl;
»9 9999 • 4 • 9 9 9 • · · · · 9 · • · 9 · 9 9
99« 9 9 9 999 • 9 9 9 9 9 9
999999 9· 9999 99 99 at) R3 představuje fenyl monosubstituovaný atomem halogenu;
au) R3 představuje fenyl monosubstituovaný atomem fluóru;
av) R3 představuje fenyl monosubstituovaný atomem chlóru;
aw) R3 představuje 4-fluorofenyl;
ax) R3 představuje 2-chlorofenyl;
ay) R3 představuje fenyl monosubstituovaný skupinou C1-C4 alkoxy;
az) R3 představuje fenyl monosubstituovaný skupinou C1-C4 alkyl;
ba) R3 představuje fenyl monosubstituovaný skupinou methyl;
bb) R3 představuje 2-methylfenyl;
bc) R3 představuje fenyl disubstituovaný atomem halogenu;
bd) R3 představuje 2-chloro-4-fluorofenyl;
be) R3 představuje heterocyklus;
bf) R3 představuje furyl popřípadě substituovaný skupinou CiC4 alkyl, C1-C4 alkoxy nebo atomem halogenu;
bg) R3 představuje 2-furyl;
bh) R3 představuje 3-furyl;
bi) R3 představuje thienyl popřípadě substituovaný skupinou C1-C4 alkyl nebo C1-C4 alkoxy;
bj ) R3 představuje 2-thienyl;
bk) R3 představuje 3-thienyl;
bl) R3 představuje pyridinyl popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinou C1-C4 alkyl nebo C1-C4 alkoxy;
bm) R3 představuje 3-pyridinyl;
bn) R3 představuje 4-pyridinyl;
bo) R3 představuje 6-halo-3-pyridinyl;
bp) R6 představuje hydroxy;
bq) R6 představuje Ci-C6 alkoxy;
br) R6 představuje benzyloxy;
bs) R6 představuje fenoxy;
• · 4 44 4 • 4
444 *4 44 44
44 4 4 44 4
4 4 4 4 4 4
444 4 4 4 444444 • 9 4 4 4 4 4
444 444 44 4444 44 44 bt) R6 představuje -NHR8;
bu) R6 představuje -NHR8, kde R8 představuje Ci-C6 alkyl;
bv) R6 představuje -NHR8, kde R8 představuje fenyl;
bw) R6 představuje -NHR8, kde R8 představuje substituovaný fenyl;
bx) R6 představuje -NHR8, kde R8 představuje heterocyklus;
by) R7 představuje dimethylamino;
bz) R7 představuje Ci-C6 alkyl;
ca) R7 představuje fenyl;
cb) R7 představuje substituovaný fenyl
cc) m je rovno 1;
cd) m je rovno 2;
ce) sloučenina je racemát;
cf) sloučenina je 1-enantiomer;
cg) sloučenina je d-enantiomer;
ch) sloučenina je volná báze ;
ci) sloučenina je sůl;
cj) sloučenina je hydrochloridová sůl;
ck) sloučenina je fumaranová sůl;
cl) sloučenina je oxalátová sůl.
Je zřejmé, že výše uvedené třídy mohou být kombinovány a tak mohou být vytvořeny dodatečné výhodné třídy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné ve způsobu zvyšování aktivace receptorů 5-HTiF s cílem léčit množství poruch, které mohou souviset s poklesem neurotransmise serotoninu u savců. Výhodným případem savce, který může být léčen podáváním sloučenin podle předloženého vynálezu je člověk.
4444 • 4 4 • 4 ·« »4 4 • * 4 * 4 4 4 4 4 • 4
4 4 4
Jelikož sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou aminy, jsou zásadité povahy a v souladu s tím reagují s libovolnou z velkého množství anorganických a organických kyselin se kterými vytvářejí farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli. Jelikož některé z volných aminů, představujících sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou za pokojové teploty typicky oleje, je výhodné přeměnit volné aminy na jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro zjednodušení manipulace a podávání, neboť soli jsou obvykle za pokojové teploty pevnými látkami.
kyseliny pro vytváření takových solí kyseliny jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina šťavelová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady solí tedy siřičitany, monohydrogenfosforečnany, rečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, isobutyráty, kaproáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonany, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumarany, maleinany, butin-1,4-dioáty, hexin-1,6dioáty, benzoáty, chlorobenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylenesulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, p-hydroxybutyráty, glykoláty, vínany, methansulfonáty, propansulfonáty,
Běžně používané jsou anorganické farmaceuticky pyrosírany, fosforečnany, přijatelných hydrosírany, zahrnuj i takových sírany, hydrosiřičitany, dihydrogenfosfo12 ·· ··«· • 9 • 0 ·· ·· 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
0 0*0 99 999 999
9 9 9 9 9 9
999 999 99 9999 99 99 naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty, mandlany a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou soli vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou šťavelovou nebo kyselinou fumarovou.
Následující skupiny jsou příklady sloučenin, které spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu:
N,N-dimethyl-8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamin
N,N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzo-furanamin, hydrochlorid
N,N-diethyl-8-fluoro-l,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzo-furanamin
N-ethyl-8-chloro-l,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamin síran
N-methyl-N-benzyl-8-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin
N,N-dipropyl-8-iodo-l,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzo-furanamin hydrobromid
N-(N,N-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)acetamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)propanamid (-)-N“(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodi-benzofur-8- 13
0000 90 00 00 ··
0 0 0000 9000
099 9 9 9 0 9 0 9 • 090 9 9 0 900900
9 0 9 0 9 0
9999 909 90 0909 99 00 yl)hexanamid fosforečnan
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)akrylamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)cyklobutanamid, acetát
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)cyklohexanamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)benzamid
N-(N-methyl-N-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)naft-l-ylamid, dekanoát
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)naft-2-ylamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)fenylacetamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8-yl)3-methoxythien-2-ylacetamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)pyrrol-2-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8-yl)5-methyloxazol-2-kárboxamid, akrylát ·· ··«· ··
9 9 9 9
9 99 9 ·
9 9 9 9
9 9 9
9999 999 99
99 99
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 999 999
9 9
9999 99 99
N-(N,N-dimethyl-1, 2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)oxazol-4-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)isoxazol-3-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)pyrazol-3-karboxamid, formiát
N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)pyra-zole-4karboxamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)imidazol-2-karboxamid, malonát
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)imidazol-4-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur 8-yl)1,2,3-triazol-4-karboxamid, fumarát
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8-yl)5-chloropyrimidin-2-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)pyrimidin-4-karboxamid, butin-1,4-dioát
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)pyrazin-2-karboxamid, benzoát •0 ·♦··
0 · · · 0 0 0 000000 0 0 0 0 0 0 0 000 000 00 0000 00 00
N-(N-hexyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8yl)pyridazin-3-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)pyridazin-4-karboxamid, 4-chlorbenzoát
N-(N-methyl-N-fenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)chinolin-2-karboxamid, ftalát
N-(N-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8yl)chinolin-4-karboxamid, p-toluensulfonát
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)chinolin-5-karboxamid, methánsulfonát
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)isochinolin-l-karboxamid, dichloroacetát
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)isochinolin-3-karboxamid, trifluoroacetát
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)benzo[b]furan-2-karboxamid, citrát
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)benzo[b]furan-3-karboxamid, vínan (+)-N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-amino-dibenzofur-8yl)benzo[c]furan-4-karboxamid
N-(N-methyl-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-amino-dibenzofur-844 44·4 44 44 ·4 44 • · 4 4444 4444
4444 4 4 4 4 44 4 • 444 4 4 4 444 444
4 4 4 4 4 4 ··*· 444 44 4444 44 «4 yl)-5-bromobenzo[b]thien-2-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)benzo[b]thien-3-karboxamid (-)-N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-amino-dibenzofur-8yl)benzo[c]thien-4-karboxamid, hippurát
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)benzo[b]thien-6-karboxamid, naftalen-l-sulfonát
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8-yl)6- ethoxyindol-2-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8-yl)7- fluoroindol-3-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)indol-5-karboxamid
N'-methyl-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamin-8-karboxamid
Ν'-isobutyl-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
N'-hexyl-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamin8-karboxamid
N'-propenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamin-8karboxamid •4 4444
4
4 4 4
44 44 4 4 • 44 4 4 44 4
4 4 4 4 4 4
444 4 4 4 444444
4 4 * 4 4 4
444 444 44 4444 44 44
N'-cyklopropyl-N-methyl-N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid (+)-Ν'-cyklohexyl-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
Ν'-fenyl-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamin-8-karboxamid
Ν' -(4-fluorofenyl)-N-butyl-N-ethyl-1,2,3,4-tetra-hydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
N'-(naft-l-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
Ν' -(fur-2-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
N'-(thien-3-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
Ν' -(pyridin-4-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
N'-(6-chloropyridin-3-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
Ν' -(pyrrol-2-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamín-8-karboxamid •4 4444
4
4 4 4 ·· 44 44 44
4444 4444
4 4 * 4 4 4 • 44« 4 4 4 I»· 444
4 4 4 4 4 4
44« 444 44 4444 44 44
Ν' -(oxazol-4-yl)-Ν,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
Ν' -(isoxazol-3-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
N'-(pyrazol-3-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
N'-(imidazol-2-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
Ν' -(triazol-4-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
Ν' -(pyrimidin-2-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
N'-(pyrazin-2-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
Ν' -(pyridazin-4-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
N'-(chinolin-3-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
Ν' -(isochinolin-5-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
N'-(benzofur-2-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-219 ·· ···· ·· ·· ♦· • · · · ft · · * · · · • ··* · · · « · · · • · · · · · · ··· ··« • · · · · ft · ···· ··· ·· *·«· «· ·· dibenzofuranamin-8-karboxamid
Ν' -(benzo[b]ťhien-6-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
Ν' -(indol-2-yl)-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin-8-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)methansulfonamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8-yl) ethansulfonamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8yl)benzensulfonamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8-yl)3-chlorobenzensulfonamid
N-(N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzo-fur-8-yl)4-methylbenzensulfonamid
N,N-dimethyl-9-hydroxy-2-aminocyklohepta[b]benzofuran
N,N-dimethyl-9-amino-2-aminocyklohepta[b]benzofuran, hydrochlorid
N,N-diethyl-9-fluoro-2-aminocyklohepta[b]benzofuran
N-ethyl-9-chloro-2-aminocyklohepta[b]benzofuran, síran
Μ ···· • « • · • · · · · · • · · · · ····«· ·· ···
N-methyl-N-benzyl-9-bromo-2-aminocyklohepta[b]benzofuran
N,N-dipropyl-9-iodo-2-aminocyklohepta[b]benzofuran, hydrobromid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)acetamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)propanamid (-)-N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)hexanamid, fosforečnan
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)akrylamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)cyklobutanamid, acetát
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)cyklohexanamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)benzamid
N-(N-methyl-N-isopropyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)naft-l-ylamid, dekanoát
N-(N, N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)naft-2ylamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)fenylacetamid • 4 4 4 β · • · • 4 • · 4 · · · 4 • 4 · · · ·
4 4 444 444
Ν-(Ν,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)thien-2ylacetamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)pyrrol-2karboxamid
Ν-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)oxazol-2karboxamid, akrylát
Ν-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)2propyloxazol-4-karboxamid
Ν-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)isoxazol3-karboxamid
Ν-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)pyrazol-3 karboxamid, formiát
N-(2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)pyrazol-4-karboxamid
Ν-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)imidazol2-karboxamid, malonát
Ν-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)imidazol4-karboxamid
Ν-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)-1,2,4triazol-3-karboxamid, fumarát
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)pyrimidin ·· ···· ·· t> ·« ··
2-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)pyrimidin 4-karboxamid, butin-1, 4-dioát
N-(N-isopropyl-N-benzyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)pyrazin-2-karboxamid, benzoát
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)pyridazin
3- karboxamid
N-(2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)pyridazin-4-karboxamid
4- chlorobenzoát
N-(N-methyl-N-fenethyl-2-aminocyklohepta[b]benzo-fur-9yl)chinolin-2-karboxamid, ftalát
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)chinolin4-karboxamid, p-toluensulfonát
N-(N,N-dibutyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)2methylchinolin-6-karboxamid, methansulfonát
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)isochinolin-l-karboxamid, trifluoromethansulfonát
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)isochinolin-3-karboxamid, trifluoroacetát
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)isochinolin-6-karboxamid, citrát • · 4 · ·· · · • · · · · · · ···· • · · · · · · · · · · • · · 4 · · « ······ • · · · · · «
N-(N,N-dimethyl-2-aminocykloheptd[b]benzofur-9yl)benzo[b]furan-2-karboxamid, mandlan
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)5fluorobenzo[b]furan-3-karboxamid, vínan (+)-N-(N,N-dibenzyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)benzo[b]furan-4-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)benzo[b]thien-2-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)benzo[b]thien-3-karboxamid (-)-N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)benzo[b]thien-4-karboxamid, hippurát
N-(N-isopropyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl) -4methoxyindol-2-karboxamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)indol-3karboxamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl)indol-7karboxamid
N'-methyl-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9ylkarboxamid
9999
9
9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9
9 9 9 99999
9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9
N'-ethyl-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9ylkarboxamid
N'-isopropyl-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzo-fur-9ylkarboxamid
N'-propenyl-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzo-fur ylkarboxamid
N'-cyklopropyl-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]-benzofur-9 ylkarboxamid (+)-N'-cyklohexyl-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid
N'-fenyl-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9ylkarboxamid
Ν' -(4-fluorofenyl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid
Ν' -(naft-l-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]-benzofur-9 ylkarboxamid
N'-(fur-2-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]-benzofur-9ylkarboxamid
Ν' -(thien-3-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]-benzofur9-ylkarboxamid
N'-(pyridin-4-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur • · • · « · · · » · · « ► · · 4 • · · · · «
9-ylkarboxamid
N'-(6-chloropyridin-3-yl)-N,N-dimethyl-2aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid
N'-(pyrrol-2-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]-benzofur9-ylkarboxamid
N'-(oxazol-4-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]-benzofur9-ylkarboxamid
N'-(isoxazol-3-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid
N'-(pyrazol-3-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid
N'-(imidazol-2-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid
N'-(triazol-4-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid
N'-(pyrimidin-2-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid
Ν' -(pyrazin-2-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid
N'-(pyridazin-4-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid • ·
I · · · ι · · 0
0 0 0 0 0
N'-(chinolin-3-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid
N'-(isochinolin-5-yl)-N,N-dimethyl-2aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid
Ν' -(benzofur-2-yl)-N,N-dimethyl-2aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid
N'-(benzo[b]thien-6-yl)-N,N-dimethyl-2aminocyklohepta[b]benzofur-9-ylkarboxamid
Ν' -(indol-2-yl)-N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]-benzofur9-ylkarboxamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)methansulfonamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)ethansulfonamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9yl)benzensulfonamid
N-(N,N-dimethyl-2-aminocyklohepta[b]benzofur-9-yl) -3chlorobenzensulfonamid
N- (N, N-dimethyl-2-aminoc'yklohepta [b] benzofur-9-yl) -4methylbenzensulfonamid
9« 9 · 99 0 9 • 00 · 0 99 9 • 9 · 9 0 9 9 • 990 9 4 9 099099 • 9 9 9 0 9 9
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých X představuje nitro, kyano, C(O)R6 nebo -SO2NHR10 se připraví novým způsobem, popsaným v následujícím Schématu syntézy I.
X' představuje nitro, kyano, C(O)R6 nebo -SO2NR9R10;
R1* a R2* jsou nezávisle na sobě C1-C4 alkyl, benzyl a nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí skupinu ftalimido ;
R6 představuje skupinu hydroxy, Ci-C6 alkoxy, benzyloxy nebo fenoxy;
R9 představuje ochrannou skupinu dusíku; a
R10 a m mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše.
Dusíkové ochranné skupiny, které je možno použít v těchto reakcích, jsou dobře známy odborníkům (Greene, Protective Groups in Organic Syntesis, Second Edition, Wiley Interscience, New York (1991)). Výhodné ochranné skupiny jsou benzyl a 4-methoxybenzyl.
» • .· ♦ Μ · • 9 0 0 0-0 0 00 0 • 990 0 0 * 0 00 0
000 0 0 0 000 000
9 0 9 0 0 0
000000 00 0000 00 0 0
Schéma syntézy I
Vhodný 4-aminoketon a hydrochlorid hydroxylaminu se sloučí ve vhodném rozpouštědle, typicky v nižším alkanolu jako je methanol nebo ethanol. Na vzniklou směs se působí vhodnou bází, typicky pyridinem nebo triethylaminem a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku, dokud všechen výchozí aminoketon nezreaguje. Vzniklý oxim potom může být používán přímo nebo čištěný krystalizací nebo chromatografií. Výsledný oxim a substituovaný fluorobenzen se sloučí ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo N-methyl-pyrrolidinonu. Na tuto směs se potom působí vhodnou bází jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný a reakční směs se zahřeje na teplotu v rozmezí od asi 50 °C do asi 70 °C, dokud oxim není
0 0 0 « 0 * 0
0 0 0 0 00 spotřebován. Výhodné je použití hydridu draselného v tetrahydrofuranu. Tento krok je výhodně prováděn v přítomnosti korunového etheru, typicky v 18-koruna-6. Výsledný O-substituovaný oxim (II) je izolován normálním extrakčním postupem a může být v případě potřeby nebo nutnosti čištěn krystalizací nebo chromatografií. Na 0substituovaný oxim se potom působí kyselinou, výhodně kyselinou mravenčí nebo směsí kyselin a tím se získají sloučeniny obecného vzorce I. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od teploty okolí do přibližně teploty zpětného toku reakční směsi. Výsledná sloučenina se izoluje normálním extrakčním postupem a může být čištěna krystalizací nebo chromatografií. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X' představuje -SO2NR9R10 a R9 představuje ochrannou skupinu dusíku jsou zbaveny ochranné skupiny za standardních podmínek a tím se získají sekundární sulfonamidy podle předloženého vynálezu.
O-substituované oximy obecného vzorce II jsou nové sloučeniny a představují další provedení předloženého vynálezu. Výše popsaný způsob přípravy O-substituovaných oximů je nový a představuje další provedení předloženého vynálezu. Způsob přípravy O-substituovaných oximů obecného vzorce III:
9 « ·«<· • 0 • · 00 «0
9
0900
990 *00
w ve kterém :
G1 a G2 jsou nezávisle na sobě C1-C4 alkyl, benzyl, a-methyl4-nitrobenzyl nebo -CH2CH2-Aryl, kde Aryl je fenyl, fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou l-(Ci-C6 alkyl)pyrazol 4-yl;
m je rovno 1 nebo 2;
W představuje 1 až 3 substituenty zvolené nezávisle ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, C(O)R6*, SO2NR9*R10 nebo trifluoromethyl;
R6* představuje Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, benzyloxy, fenoxy, C3-C8 cykloalkyl, fenyl, naftyl, fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou C1-C4 alkoxy nebo heterocyklus;
R9* je C1-C6 alkyl nebo dusíková ochranná skupina; a
R10 je Ci-C6 alkyl, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou C1-C4 alkyl;
• 4 • 4 44
4 4 *
4 zahrnuje následující kroky:
a) působení na oxim vhodnou bází, popřípadě v přítomnosti korunového etheru, čímž se připraví odpovídající anion; a
b) působení na anion arylhalidem obecného vzorce IV:
halo
IV ve kterém halo představuje atom fluóru, atom chlóru, atom brómu nebo atom jódu a W má význam uvedený výše.
Dusíkové ochranné skupiny, použitelné při těchto reakcích jsou dobře známy odborníkům (Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley Interscience, New York (1991)).
Oxim a báze se sloučí ve vhodném aprotickém rozpouštědle. Oxim nemusí být úplně rozpustný v rozpouštědle, ale musí mít dostatečnou rozpustnost, aby umožnil, aby reakce probíhala přijatelnou rychlostí. Vhodná rozpouštědla zahrnují ethery jako je tetrahydrofuran, dioxan, tetrahydropyran a diethylether. Výhodné reakční rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Báze použitelné ve způsobu musí být schopné • ·
999
deprotonovat oxim a kromě toho výsledné konjugované kyseliny nesmí interferovat s reakcí. Vhodné báze zahrnují hydrid sodný a hydrid draselný, přičemž hydrid draselný je výhodný.
Pokud je do reakční směsi přidán korunový ether, výhodně 18koruna-β, je výhodné, aby bylo použito od 0,01 do 0,1 ekvivalentů. Deprotonační krok může být prováděn při teplotě od asi 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla. Je výhodné, aby deprotonační krok byl prováděn při teplotě v rozmezí od asi 0 °C teploty okolí. Je obzvláště výhodné, aby deprotonační krok byl prováděn při teplotě okolo 0 °C. Deprotonační krok je obvykle ukončen během asi 15 minut až 24 hodin, ale typicky je ukončen za 15 minut až 1 hodinu. Je obzvláště výhodné, aby tento krok byl prováděn v přítomnosti korunového etheru.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že oxim může být přidán do roztoku nebo suspenze báze v reakčním rozpouštědle, báze může být přidána do roztoku nebo suspenze oximu v reakčním rozpouštědle nebo oxim a báze mohou být přidány současně do reakčního rozpouštědla. Kterákoli z těchto variací je v souladu s předloženým vynálezem.
Halid arylu potom může být přidán do reakční směsi, obsahující oximový anion nebo, pokud je to požadováno nebo je výhodné, může být anionová směs přidána do halidu arylu. Výsledná směs potom reaguje při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku reakčního rozpouštědla, dokud nejsou substráty spotřebovány. Reakce vyžaduje zhruba 15 minut až asi 2 dny, ale je typicky ukončena v průběhu zhruba 1 až 2 hodin. Substituovaný oxim je izolován normálním ·· 4494 0« 00 00 00
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9
999 9 09900 ♦ ·· • · · · 9 9 9
4949 49· 99 9999 94 94 extrakčním postupem a může být čištěn chromatografií nebo krystaiizací.
elektrony.
elektrony,
Halogenový substituent na halidu arylu (IV) může být atom fluóru, atom chlóru, atom brómu nebo atom jódu. Je výhodné, aby halogenový substituent byl atom fluóru nebo atom chlóru a obzvláště výhodný je atom fluóru. Substituent „W představuje jeden až tři elektron odebírající substituenty. Odborníkovi v oboru je zřejmé, které substituenty odebírají Typické třídy substituentů, které odebírají zahrnují nitro, kyano, aryloxykarbonyl a trifluoromethyl. substituentů, které odebírají elektrony, kyano.
alkoxykarbonyl, Výhodné třídy zahrnují nitro a
Je-li to výhodné a nebo je-li to požadováno, všechny reaktanty mohou být sloučeny v téže reakční směsi, která dá hledané O-substituované oximy. Odborníkovi je však zřejmé, že možnost provádět reakci tímto způsobem je omezena povahou substituentů halidu arylu, které odebírají elektrony.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje nitro, jsou také použitelné jako meziprodukty pro přípravu dalších sloučenin podle předloženého vynálezu, jak je znázorněno ve Schématu syntézy II. R1*, R2*, m, R3 a R7 mají stejný význam, jako bylo definováno výše.
0« 00*0 00 00 «0 0* 000 0000 0000
000 0 0 0 0 0 0 0 0 000 0 0 * *00 0*0
0 0 0 0 0 0 • 000 ··· 00 000· 00 ·0
Schéma syntézy II
V
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X představuje skupinu nitro, jsou hydrogenovány v přítomnosti katalyzátoru z vzácného kovu, výhodně platiny na uhlí a hydrogenovány při teplotě rovné zhruba teplotě okolí a za počátečního tlaku zhruba 40 p.s.i. po dobu, která je v rozmezí od 1 do 24 hodin ve vhodném rozpouštědle, jako je nižší alkanol nebo • 0 ·· ··«· • · • ···
9
Λ 9 9 9
9 ·
9 9
9 9
9999
99 • 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 tetrahydrofuran a tím se získají odpovídající aminové deriváty obecného vzorce V. Sloučeniny obecného vzorce V jsou nové a představují další provedení předloženého vynálezu.
Sloučeniny ve kterých X představuje R3C(O)NH- nebo R7SO2NHse připraví reakcí anilinu s vhodnou karboxylovou kyselinou nebo sulfonylchloridem, bromidem nebo anhydridem, popřípadě v přítomnosti acylačního katalyzátoru jako je dimethylaminopyridin, v přítomnosti vhodné báze. Vhodné báze zahrnují aminy typicky používané pro vychytávání kyselin, jako je pyridin nebo triethylamin nebo komerčně dostupné polymerové vázané báze jako je polyvinylpyridin.
kterých X představuje vhodnou karboxylovou pro kopulaci (CDI), N,N’reagentů
Alternativně jsou sloučeniny, ve R3C(O)NH-, připraveny reakcí s kyselinou v přítomnosti typických peptidů, jako jsou N,N'-karbonyldiimidazol dicyklohexylcarbodiimid (DCC) a hydrochlorid l—(3— dimethylamino-propyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC). Polymericky nesená forma EDC již byla popsána (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) a je velmi užitečná pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu. Produkt z těchto reakcí je izolován a čištěn výše uvedeným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou také použitelné pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu, u kterých X představuje skupinu hydroxy, kyano nebo atom halogenu, jak je popsáno ve Schématu syntézy III. R1*, R2* a m mají výše uvedený význam.
4444 • 4 4 4 4 4 4
4444 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4444444 44 ····
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
Schéma syntézy III
Primární amin obecného vzorce V je přidán do minimálního množství studené vodné anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny sírové. I když je zásadně důležité, aby aminové části molekul byly úplně protonovány kyselinou, není nezbytně třeba, aby se všechna odpovídající sůl rozpustila v kyselině, pokud je v daný okamžik rozpustné dostatečné množství k tomu, aby reakce mohla proběhnout. Do této směsi je potom přidán roztok dusitanu sodného. Vytváření diazoniové soli je rychlé. Pro přípravu sloučenin, ve kterých X* představuje atom chlóru nebo atom brómu, je směs diazoniové soli přidána do koncentrovaného roztoku odpovídajícího chloridu nebo bromidu měďného v kyselině • 9 ·9·9 • 9 9 999
9· 99 9« 99
99 9 4 49 4
4 9 9 4 4 9
444 4 94 994 994 * 9 9 9 9 9
999 999 9« 9999 99 99 kyselině připravená chlorovodíkové respektive v Alternativně může být čerstvě přidána do směsi kovové mědi v kyselině chlorovodíkové nebo v kyselině bromovodíkové. Sloučeniny, ve kterých X* představuje atom jódu, mohou být připraveny adicí diazoniové soli přímo do roztoku jodidu sodného nebo jodidu draselného. Sloučeniny, ve kterých X* představuje skupinu hydroxy jsou připraveny přidáním diazoniové soli přímo do vroucího roztoku zředěné kyseliny sírové. Požadované produkty těchto přeměn mohou být získány normálními extrakčními postupy a potom mohou být čištěny, je-li to nutné nebo je-li to požadováno, krystaiizací nebo chromatografií z vhodného rozpouštědla.
bromovodíkové. diazoniová sůl
Sloučeniny, ve kterých X* představuje skupinu kyano, mohou být připraveny nejprve působením na směs diazoniové soli studeným vodným roztokem uhličitanu sodného nebo draselného. Na výsledný roztok se potom působí kyanidem měďným a požadovaný produkt se izoluje způsoby popsanými výše.
Sloučenin, ve kterých X* představuje atom fluóru, jsou připraveny tak, že se nejprve působí na směs diazoniové soli kyselinou fluoroboritou nebo, výhodně, tetrafluorboritanem sodným. Výsledná fluoroboritanová sůl precipituje z reakční směsi. Tato sůl je potom filtrována, promývána vodou a sušena. Tetrafluoroboritanové soli sloučenin, ve kterých X* představuje skupinu diazo, jsou nové a představují další provedení předloženého vynálezu. Vysušená fluoroboritanová sůl se potom zahřívá, aby se získala odpovídající fluorem substituovaná sloučenina. Tyto fluoroboritanové soli mohou být také ponechány reagovat s dimethylsulfoxidem a potom být
4444
4 4 4 44
4 4
4
4 44
4 4 4
4 4
4 4 • 44
4444
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
4· hydrolyzovány a tím se získají sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých X představuje skupinu hydroxy.
4-substituované cyklohexanony, požadované pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu, ve kterých m je rovno 1 je možno získat způsoby dobře známými ze stavu techniky, jak je znázorněno ve Schématu syntézy IV.
Schéma syntézy IV
L= -CH2CH2- or -CH2C(CH3)2CH21,4-cyklohexanedion monoketal je redukčně aminován s vhodným aminem za standardních podmínek a tím se získá odpovídající 4-aminocyklohexanon ketal. Ketal je potom zbaven ochranné skupiny buď za vodných kyselých podmínek nebo, výhodně, kyselinou mravenčí a tím se získá odpovídající 4aminocyklohexanon.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých R1=R2=H, se připraví z 4-(1-ftalimidyl)cyklohexanonu, který je možno získat způsobem dobře známým ze stavu techniky, například • · • · · · • 9 99 99 99
9 9 9 9 9 9 • 99 • 9
viz King a kol. (Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1918 (1993)). Stručně řečeno se postupuje tak, že 4aminocyklohexanol nejprve reaguje s N-karbethoxyftalimidem a na výsledný 4-(1-ftalimidyl)cyklohexanol se působí pyridinium chlorochromanem a tím se získá požadovaný keton. Výsledný 4-(1-ftalimidyl)cyklohexanon potom reaguje způsobem, který je popsán ve Schématu syntézy I a tím se získají odpovídající 8-substituované-l,2,3,4-tetrahydro-2(1-ftalimidyl)dibenzofurany obecného vzorce I. Ftalimid je potom odstraněn reakcí s hydrazinem v libovolném vhodném okamžiku dráhy syntézy a tím se získají sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých R1=R2=H.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých m=2, jsou 2-amino-cyklohepta[b]benzofurany. Tyto sloučeniny se připraví v zásadě způsobem, který byl popsán výše. 4aminocykloheptanony, požadované pro syntézu sloučenin podle předloženého vynálezu, ve kterých m=2, mohou být připraveny způsobem, popsaným ve Schématu syntézy V. R1* a R2* mají význam, který byl popsán výše.
·· 9999 9* 99 99 99 • · * 9 9 9 9 9 9«« — ΑίΊ— ···· · » ·«···
4v 9 9 · 9 9 9 9 999 «99 • 9 9 9 9 9 9 ···· 999 99 9999 99 99
Schéma syntézy V
Na vhodný 4-aminocyklohexanon ve vhodném rozpouštědle, například diethyletheru, se působí vhodnou Lewisovou kyselinou, jako je trifluorid boru po dobu zhruba 20 minut až přibližně jedna hodina při teplotě okolí. Do tohoto roztoku je potom přidán diazoacetát ethylu a výsledná směs se míchá po dobu od zhruba 1 hodiny do zhruba 24 hodin při teplotě okolí. Výsledný 2-ethoxykarbonyl-5-aminocykloheptanon se izoluje zředěním reakční směsi vodným uhličitanem sodným a extrakcí vodou nemísitelným rozpouštědlem jako je diethylether. Reakční produkt se potom přímo rozpustí v dimethylsulfoxid, který obsahuje chlorid sodný a vodu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zhruba 17 0° po dobu od zhruba 1 hodiny do zhruba 24 hodin, aby došlo k dekarboxylaci. Požadovaný 4-aminocykloheptanon se získá zředěním reakční směsi vodou a extrakcí vhodným rozpouštědlem, jako je diethylether. Pokud je to požadováno, může být reakční produkt před další reakcí čištěn sloupcovou chromatografií.
Po působení hydroxylaminem se výsledný oxim 4aminocykloheptanonu vystaví stejnému reakčnímu schématu,
44«*
4 ·«»
44 4* »· · · · 4 4 4 4 • 4 · 4 4 4 4
A 4444 4444444*
4 4 4 4 * *
444 444 44 4444 44 4* jaké bylo popsáno cykloheptanonu však izomerů:
ve vede
Schématu syntézy I. Asymetrie k vytvoření následujících dvou
ISOMER B
Isomery A a B mohou být separovány krystalizací nebo chromatografií v libovolném vhodném okamžiku syntézy sloučenin podle předloženého vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých X představuje atom brómu, je možno použít jako meziprodukty pro vložení množství substituentů do polohy 8 v 1,2,3,4tetrahydro-2-dibenzofuranaminovém jádru a do odpovídající polohy 9 v 2-aminocyklohepta[b]-benzofuranovém jádru. Je například možné použít atomem brómu substituovaný substrát pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých X představuje -COOH, jak je popsáno ve Schématu syntézy VI. R1** a R2** představují C1-C4 alkyl nebo benzyl.
·· ···· ·· ·» ·· ·· • · · * · · · ···· • ··· · · · 9 · · · · · · · · · 999 • · · · · · · 9999 ··· ·· ···· ·« ·«
Schéma syntézy VI
Na roztok brómované sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, se působí alkyllithiem, jako je n-butyl- nebo terč.-butyllithium, při teplotě zhruba -70 °C po zhruba jednu hodinu, aby došlo k výměně halogenu a kovu.
Roztok se potom nasytí oxidem uhličitým, aby se vytvořila odpovídající karboxýlová kyselina.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých R6 představuje -NHR8, je možno připravit reakcí odpovídajících karboxylových kyselin se sloučeninou obecného vzorce R8-NH2 za amidových kopulačních podmínek, které byly popsány výše. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X představuje C(O)OH jsou nové a také představují provedení předloženého vynálezu.
Odborníkovi je také zřejmé, že karboxylové kyseliny a karboxamidy mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin • · • · · · • · · · · • · · · · ······ ·· · · obecného vzorce I, ve kterém symbol X představuje skupinu kyano. Karboxylové kyseliny se připraví zahříváním kyano sloučeniny ve vodné kyselině. Karboxamidy se připraví zahříváním kyano sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například chloroformu nebo xylenu, v přítomnosti fosforečné polykyseliny.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých X představuje R6C(O)- a R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, lze získat vystavením odpovídajících 2-dibenzylamino sloučenin katalytickým hydrogenačním podmínkám na katalyzátoru tvořeném vzácným kovem, jako je paladium na uhlí nebo na Raney niklu. Tyto reakce se typicky provádějí v nižším alkanolu nebo tetrahydrofuranu při teplotě od teploty okolí do asi 60 °C po dobu v rozmezí od asi 1 hodiny do 24 hodin za tlaku vodíku okolo 60 p.s.i.
Sloučeniny, ve kterých jeden nebo oba substituenty R1 a R2 představují atom vodíku mohou být dále funkcionalizovány, aby se získaly další sloučeniny podle předloženého vynálezu reduční alkylací. Za těchto podmínek se nechají primární nebo sekundární aminy reagovat s vhodným aldehydem nebo ketonem a tím se vytvoří odpovídající imin nebo enamin. Imin nebo enamin jsou potom redukovány na požadovanou sloučeninu katalytickou hydrogenací nebo redukcí s vhodným hydridovým redučním činidlem v přítomnosti kyseliny.
Přeměna je výhodně prováděna přímou alkylací. Výchozí primární nebo sekundární amin a báze se sloučí v reakčním rozpouštědle a potom se přidá alkylační činidlo. Reakční rozpouštědlo může být libovolné nereaktivní rozpouštědlo, • · · · typicky používané pro alkylace tohoto typu, jako je acetonitril, dimethylformamid nebo N-methyl-2-pyrrolidinon a jeho volba je omezena jen rozpustností substrátů. Báze musí být dostatečně bázická, aby neutralizovala kyselinu vytvářenou v průběhu reakce, ale ne natolik bázická, aby deprotonovala další místa v substrátu, čímž by vznikly další produkty. Navíc báze nesmí být příliš kompetitivní se substrátem vzhledem k alkylačnímu činidlu. Báze typicky reakce jsou
Reakční směs teplotě od teploty okolí do 80 °C po dobu asi od 8 hodin do 3 dní. Alkylované produkty se izolují koncentrací reakční směs za sníženého tlaku a následným rozdělením vzniklého residua mezi vodu a vhodné organické rozpouštědlo jako je ethylacétát, diethylether, dichlormethan, ethylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan. Izolovaný produkt může být čištěn chromatografií, krystalizací z vhodného rozpouštědla, vytvářením soli nebo kombinací těchto technik.
uhličitan sodný nebo se typicky míchá při používané pro tyto uhličitan draselný.
Specifická použitá alkylační činidla se zvolí na základě jejich komerční dostupnosti nebo výhodnosti syntézy z komerčně dostupných výchozích materiálů. Výhodná alkylační činidla pro syntézu sloučenin podle předloženého vynálezu jsou zvolena ze souboru, zahrnujícího vhodné chloridy, bromidy, jodidy nebo methansulfonáty. Alkylační činidla, kde odštěpovaná skupina je atom chlóru, jsou připravena z odpovídajících alkoholů standardními způsoby, výhodně tak, že se na alkohol působí bez rozpouštědla thionylchloridem při teplotě okolí. Alkylační činidla, ve kterých odštěpitelná skupina je methansulfonyloxy jsou připravena působením na roztok vhodným alkoholem ve vhodném bezvodém • · · · · · ·· · · · · · · ·· • · · ···· · • · · · · · · · rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, diethylether, p-dioxan nebo acetonitril, které obsahuje bázi. Báze musí být dostatečně bázická, aby neutralizovala kyselinu vytvářenou v průběhu reakce, ale ne natolik bázická, aby deprotonovala další místa v substrátu, čímž by vznikly další produkty. Navíc báze nesmí být příliš kompetitivní se substrátem sulfonačního činidla a musí mít dostatečnou rozpustnost v reakčním rozpouštědle. Báze typicky používané pro tyto reakce jsou terciální aminy jako je pyridin, triethylamin nebo N-methylmorpholin. Do reakční směsi se potom přidá za chlazení sulfonační činidlo. Sulfonační reagent může být halid methansulfonylu, jako je chlorid nebo methansulfonový anhydrid. Reakční směs se ponechá reagovat po dobu od 1 hodiny do 24 hodin při teplotě okolí. Produkt se izoluje koncentrací reakční směsi za sníženého tlaku a následným rozdělením residua mezi vody a vhodné organické rozpouštědlo jako je dichlormethan, ethylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan. Izolovaný produkt se používá přímo v alkylačním kroku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají chirální centrum a jako takové existují v racemických směsích nebo jako jednotlivé enantiomery. Jak již bylo uvedeno výše, racemáty a jednotlivé enantiomery všechny tvoří součást předloženého vynálezu. Jednotlivé enantiomery mohou být rozděleny frakcionační krystalizací soli racemické báze a enantiomericky čisté kyseliny, například ditoluoylvinné kyseliny. Alternativně mohou být jednotlivé enantiomery připraveny použitím chirálních pomocných látek v průběhu přípravy sloučenin, jak je popsáno v následujícím Schématu syntézy VII.
♦ · ·· ► · · · » · · ·
9 · · · · • 9
9 9 9
O o
• · · · • ·
• · ··
1,4-cyklohexandion mono-(2,2-dimethylpropan-l,3-diol)ketal se redukčně aminuje za standardních podmínek s enantiomerem α-methyl-(4-nitrofenyl)-ethylaminu (Schéma syntézy VII ilustruje použití R-(+)-enantiomeru). Ketal se odstraní způsobem popsaným výše a vzniklý aminocyklohexanon se vystaví reakčním podmínkám, popsaným pro Schéma syntézy I a tím se získá diastereomerní směs. Diastereomery se potom separují chromatografií nebo frakcionační krystalizací. Amin může potom být zpracován, je-li to požadováno, s vhodným alkylačním činidlem, například vhodným halidem alkylu a tím se vytvoří odpovídající kvarterní sůl před odštěpením amethyl-(4-nitrofenyl)ethylu. Odborníkovi je zřejmé, že zatímco Schéma syntézy IX ilustruje použití cyklohexanonu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém m=l, stejná metodologie syntézy je také použitelná pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce I, pro které platí m=2.
Odštěpení α-methyl-(4-nitrofenyl)ethylové části se dosáhne redukcí 4-nitro skupiny, následované kysele katalyzovanou solvolýzou vzniklé skupiny α-methyl-(4-aminofenyl)ethyl. Redukce skupiny nitro může být dosažena použitím široké škály redukčních činidel zahrnujících například tetrachlorid titanu, hydrid lithno-hlinitý nebo zinek a kyselinu octovou nebo lze použít katalytickou hydrogenaci. K solvolytickému odštěpení dochází, pokud se na monohydrochlorid (nebo jiná monobázická sůl) redukčního produktu působí vodou nebo alkoholem při teplotě okolí nebo, za jistých okolností, při zvýšených teplotách. Obzvláště výhodné podmínky pro odstranění skupiny α-methyl-(4-nitrofenyl)ethyl jsou představovány hydrogenaci monohydrochloridu aminu v
9 9999
9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 · 9 9 9 9
999 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 methanolu na platinovém katalyzátoru.
Odborníkovi v oboru je také zřejmé, že pořadí, ve kterém jsou prováděny jednotlivé kroky přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu není v mnoha případech důležité. Následující Přípravy a Příklady slouží pro ilustraci některých možných variací v rámci výše popsaných schémat syntézy.
Příklady provedení vynálezu
Příprava I
4-Dimethylaminocyklohexanon
4-Dimethylaminocyklohexanon (2,2-dimethylpropan-l,3-diol)ketal
Do roztoku 25,0 gramů (0,55 molu) dimethylaminu v 500 ml methanolu bylo přidáno 50,0 gramů (0,25 molu) 1,4cyklohexanedion mono-2,2-dimethylpropan-l,3-diol ketalu a reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Do tohoto roztoku bylo potom postupně přidáno 31,69 gramů (0,50 molu) kyanoborohydridu sodného. Po ukončení adice byla přidána pro upravení pH směsi na zhruba 6 kyselina octová. pH bylo periodicky monitorováno a přidávání kyseliny octové pokračovalo, aby pH bylo udržováno na hodnotě zhruba 6. Když adice kyseliny octové již nezpůsobovala vývin plynu, reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs potom byla koncentrována za sníženého tlaku na objem zhruba 100 ml a potom byla rozdělena mezi IN hydroxid sodný a dichlorměthan. Na zbývající vodnou fázi se působilo
9 0 0 0· · · · · 9 9 ·· • •9 9 9 · 9 9999 • 999 9 9 9 9 9 0 9
999 9 0 9 999999
9 9 9 9 9 9
9999999 99 9999 99 99 nasyceným vodný chlorid sodný a byla znovu extrahována dichlormethanem. Tyto organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 40,15 gramů (70%) hledané sloučeniny ve formě žlutého oleje.
MS(m/e) (hmotové spektrum): 228(M+l)
Odstranění ketalu
Roztok 18,4 gramů (81 mmolu) 4-dimethylamino-cyklohexanon (2,2-dimethylpropan-l,3-diol)ketalu v 250 ml 90% kyseliny mravenčí bylo zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Reakční směs byla potom míchána při teplotě okolí po dobu 3 dní. Reakční směs byla potom zředěna 250 ml vody a byla koncentrována na objem zhruba 250 ml na rotační odparce. Sekvence zředění a koncentrace potom byla provedena ještě dvakrát.
Residuum bylo potom dále koncentrováno na objem zhruba 50 ml, učiněno bázickým pomocí 5N hydroxidu sodného a extrahováno dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 11,8 gramů (100%) hledané sloučeniny ve formě žlutého oleje.
MS(m/e): 141 (M+)
NMR(CDC13): 62,50 (m, 2H) , 2,28 (m, 2H) , 2,28 (m, 5H) , 2,01 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
Příprava II
4-(1-Ftalimidyl)cykloheptanon
Do míchaného roztoku 5,00 gramů (20,6 mmolu) 4—(1 — ftalimidyl)cyklohexanonu v 30 ml diethyletheru bylo přidáno 3,79 ml (30,8 mmolu) etherát trifluoridu boru. Po míchání po 20 minut při teplotě okolí bylo přidáno po kapkách 3,24 ml (30,8 mmolu) ethyldiazoacetátu. Výsledný roztok byl míchán po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla zředěna nasyceným vodným uhličitanem sodným a potom byla extrahována diethyletherem. Sloučené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v 15 ml dimethylsulfoxidu. Do tohoto roztoku bylo přidáno 1,3 ml vody a 1,5 gramů chloridu sodného. Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 170 °C po dobu 7 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena, vlita do 150 ml vody a extrahována diethyletherem. Sloučené organické fáze byly promýván postupně vodou a nasyceným vodným chloridem sodným, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo podrobeno chromatografíe na silikagelu, vymývací rozpouštědlo bylo (6:4) hexan/ethylacetát. Frakce o nichž se zjistilo, že obsahují produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 4,17 gramů (79%) sloučeniny z názvu. MS(m/e): 257 (M+)
Příprava III
Oxim 4-dimethylaminocyklohexanonu
Na směs 1,78 gramů (10 mmolu) hydrochloridu 4dimethylaminocyklohexanonu a 0,70 gramů (10 mmolu) hydrochloridu hydroxylaminu v 25 ml ethanolu bylo působeno 3 ml pyridinu a směs potom byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Reakční směs byla potom ochlazena na
•9 9999
9 9 teplotu okolí a uchováván při teplotě 4 °C po dobu 18 hodin. Výsledný krystalická pevná látka byla odebrána a promývána studeným ethanolem. Pevná látka byla potom rozpuštěna ve vodě a vodný roztok byl učiněn bázičtějším přidáním uhličitanu draselného. Vodná fáze potom byla extrahována dichlorměthaněm, který obsahoval malé množství isopropanolu. Organické extrakty byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získala krystalická pevná látka. Tato pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu a tím se získalo 1,05 gramů (67%) hledaného oximu.
Teplota tání = 96-97 °C
MS(m/e): 156 (M+)
Vypočteno pro C8Hi6N2O:
Teorie: C, 61,51; H, 10,32; N, 17,93.
Nalezeno: C, 61,23; H, 10,44; N, 17,81.
Příklad 1
Dihydrochlorid N,N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu, hemihydrát
Oxim 0-(4-fluoronitrofenyl)-4-dimethylaminocyklohexanonu
Do suspense 1,50 gramů (13,1 mmolu) hydridu draselného (35% v minerálním oleji) v 80 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 2,00 gramů (12,8 mmolu) oximu 4-dimethylaminocyklohexanu po částech a s chlazením. Po míchání reakční směsi po dobu asi 20 minut byl přidán roztok 2,00 gramů (14,2 mmolu) 4fluoronitrobenzenu v tetrahydrofuranu a potom 50 mg 18koruna-6 etheru. Po míchání po dobu 2 hodin byla reakční směs zchlazena vlitím do studené vody. Výsledná směs byla
extrahována dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly promývány studeným vodným hydroxidem sodným (0,1 M) následovaným nasyceným vodným chloridem sodným. Zbývající organický roztok byl sušen nad síranem sodným a koncentrován za sníženého tlaku a tím se získalo 4,52 gramů surového produkt.
Část (3,52 gramů) tohoto materiálu bylo podrobeno chromatografií na silikagelu, vymývací rozpouštědlo byl 5% methanol (obsahující asi 5% hydroxidu amonného) v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 2,64 gramů hledané sloučeniny.
Teplota tání = 74-75 °C
MS(m/e): 277 (M+)
Vypočteno pro C14H19N3O3:
Teoreticky: C, 60,63; H, 6,91; N, 15,15.
Nalezeno: C, 60,88; H, 6,99; N, 15,31.
N,N-Dimethyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamin
Roztok 2,50 gramů (9,03 mmolu) oximu O-(4-fluoronitrofenyl)4-dimethylaminocyklohexanonu 25 ml 96% kyseliny mravenčí bylo pomalu zahříváno na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou. Po 90 minutách byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a většina kyseliny mravenčí byla odstraněna za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno ve vodě a vodná fáze učiněna bázickou přidáním 2N hydroxidu sodného. Vodná směs potom byla extrahována dichlormethanem, obsahujícím malé množství isopropanolu. Sloučené extrakty byly koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 1,2 gramů
9
krystalické pevné látky. Tato pevná látka byla podrobena chromatografií na silikagelu, vymývací rozpouštědlo bylo tvořeno gradientem chloroformu, obsahujícího od 2-5% methanol (s obsahem asi 5% hydroxidu amonného). Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Pevné residuum bylo rekrystalizováno z hexanu a tím se získalo 0,91 gramů (39%) hledané sloučeniny. Teplota tání = 88-89 °C
MS(m/e): 260 (M+)
Vypočteno pro C14H16N2O3:
Teoreticky: C, 64,60; H, 6,20; N, 10,76.
Nalezeno: C, 64,41; H, 6,36; N, 10,47.
Redukce nitro^skupiny
Roztok 0,38 gramů (1,46 mmolu) N,N-dimethyl-8-nitro-l,2,3,4tetrahydro-2-dibenzofuranaminu v 150 ml ethanolu byl hydrogenován na 200 mg 5% platiny na uhlí při tlaku 40 p.s.i. po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Residuum bylo podrobeno radiální chromatografií (silikagel, 2 mm) , vymývací rozpouštědlo bylo 10% methanol (obsahující asi 5% hydroxidu amonný) v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 265 mg N,N-dimethyl-8amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamin ve formě viskózního oleje. Olej byl rozpuštěn v diethyletheru a na tento roztok bylo působeno chlorovodíkem. Precipitovaná sůl byla filtrována a sušena a tím se získalo 337 mg (74%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 230 (M+) • 9
99 * 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
Vypočteno pro Ci4Hi8N2O. 2HC1:
Teoreticky: C, 55,45; H, 6,65; N, 9,24.
Nalezeno: C, 55,12; H, 6,58; N, 9,00.
Příklad 2
N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8yl)methansulfonamid
Směs 9,0 mg (0,029 mmolu) hemihydrátu dihydrochloridu N,Ndimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminu a 29,0 mg (0,115 mmolu) polyvinylpiperidinu v 1,0 ml dichlormethanu bylo zahříváno na teplotu 60 °C po dobu 45 minut. Do této homogenní směsi byl přidán 1 mg (0,036 mmolu) methansulfonylchloridu. Reakční směs byla míchána po dobu 2 dní při teplotě okolí. Do této směsi potom bylo přidáno 58,0 mg (0,058 mmolu) aminomethylovaného polystyrenu a reakční směs byla míchána po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs potom byla filtrován a těkavé látky odpařeny a tím se získalo 5,7 mg (64%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 309(M+l)
Příklad 3
N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)4-fluorobenzensulfonamid
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolu) hemihydrátu dihydrochloridu N,N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu a 7,0 mg (0,036 mmolu) 4fluorobenzensulfonylchloridu, 5,61 mg (50%) sloučeniny z názvu bylo získáno způsobem, popsaným v Příkladu 2.
MS(m/e): 389(M+l) ·· ···· • · • · ·· ·· ·· ·· ··
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · 9 999 999
9 9 9 9 9 9
999 999 99 9999 99 99
Příklad 4
N-(N,N-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8yl)acetamid
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolů) hemihydrátu dihydrochloridu N, N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu a 2,8 mg (0,036 mmolů) acetylchloridu, 6,05 mg (77%) sloučeniny z názvu bylo získáno způsobem, popsaným v Příkladu 2.
MS(m/e): 273(M+l)
Příklad 5
N-(N,N-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl) cyklopropanamid
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolů) hemihydrátu N,N-dimethyl8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamin dihydrochloridu a 4,3 mg (0,036 mmolů) a cyklopropankarbonylchloridu, sloučenina z názvu byla získána způsobem, popsaným v Příkladu 2.
MS(m/e): 299(M+l)
Příklad 6
N-(N,N-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl) cyklobutanamid
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolů) hemihydrátu dihydrochloridu N,N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu a 4,3 mg (0,036 mmolů) cyklobutankarbonylchloridu, 6,7 mg (74%) sloučeniny z názvu
4444 44 44 44 44 * 4 4 4 4 4 4 44 4 4
444 4 4 4 4 4 4 4 • 4444 44444444
4 4 4 4 4 4
4444 444 44 4444 44 44 bylo získáno způsobem, popsaným v Příkladu 2.
MS(m/e): 313 (M+l)
Příklad 7
N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8yl)benzamid
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolu) hemihydrátu dihydrochloridu N,N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu a 5,06 mg (0,036 mmolu) benzoylchloridu, 7,02 mg (52%) sloučeniny z názvu bylo získáno způsobem, popsaným v Příkladu 2.
MS(m/e): 334(M+l)
Příklad 8
N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)2-chlorobenzamid
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolu) hemihydrátu dihydrochloridu N, N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu a 5,8 mg (0,036 mmolu) 2chlorbenzoylchloridu, 6,6 mg (64%) sloučeniny z názvu bylo získáno způsobem, popsaným v Příkladu 2.
MS(m/e): 355(M+l)
Příklad 9
N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)2, 4-difluorobenzamid
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolu) hemihydrátu dihydrochloridu N, N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2- 57
4·94 44 44 44 44 • 94 4444 4444
444 4 4 4 4 4 4 4
4444 4 4 494 444
9 4 4 4 4 4
4944 444 49 9449 94 44 dibenzofuranaminu a 6,3 mg (0,036 mmolu) 2,4-difluorobenzoyl chloridu, 6,91 mg (64%) sloučeniny z názvu bylo získáno způsobem, popsaným v Příkladu 2.
MS(m/e): 371(M+l)
Příklad 10
N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)2-trifluoromethyl-4-fluorobenzamid
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolu) hemihydrátu dihydróchloridu N, N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu a 8,1 mg (0,036 mmolu) 2-trifluoromethyl4-fluorobenzoylchloridu, 10,5 mg (86%) sloučeniny z názvu bylo získáno způsobem, popsaným v Příkladu 2.
MS(m/e): 421(M+l)
Příklad 11
N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)2-thiofenekarboxamid
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolu) hemihydrátu dihydróchloridu N,N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu a 5,3 mg (0,036 mmolu) 2thiofenkarbonylchloridu, 8,0 mg (81%) sloučeniny z názvu bylo získáno způsobem, popsaným v Příkladu 2.
MS(m/e): 341(M+l)
Obecný způsob kopulace karboxylové kyseliny s N,N-dimethyl8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminem ···· *4 44 44 44 •44 4 4 · 4 ·444 ···· 4 4 4 4 44 4
4444 44444444
4 4 4 4 4 4 • 444 444 44 4444 44 44
Suspense 1 ekvivalentu hemihydrátu dihydrochloridu N,Ndimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminu a 45 ekvivalentů polyvinylpiperidinu v 1 ml chloroformu bylo zahříváno na teplotu 60 °C po dobu 45 minut. Do této směsi bylo potom přidáno 4-5 ekvivalentů na polymer vázaného 1ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (Desai a kol., Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) a 2-3 ekvivalentů karboxylové kyseliny. Reakční směs byla míchána při teplotě 70 °C dokud reakce nebyla ukončena. Je-li to požadováno, může být přidána isokyanátová pryskyřice pro odebrání nezreagovaného výchozího materiálu. Pryskyřice se odstraní filtrací a produkt byl izolován odpařením rozpouštědla. Tato procedura je ilustrována Příklady 12-16.
Příklad 12
N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)3-thiofenkarboxamid
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolu) hemihydrátu dihydrochloridu N,N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu a 7,4 mg (0,058 mmolu) 3thiofenkarboxylové kyseliny, 1,3 mg (13%) sloučeniny z názvu bylo získáno výše uvedeným způsobem.
MS(m/e): 341(M+l)
Příklad 13
N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)2-furamid
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolu) hemihydrátu dihydrochloridu N,N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-244 4444
4« ·· ·4 Μ
4 4 4 4 4 4 4444
4 · 4 4 4 4 4 44 4
444 4 4 4 444444
4 4 4 4 · 4
4444 444 44 4444 44 44 dibenzofuranaminu a 6,5 mg (0,058 mmolu) 2-furoové kyseliny, 0,8 mg (8,5%) sloučeniny z názvu bylo získáno výše uvedeným způsobem.
MS(m/e): 325(M+l)
Příklad 14
N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)3-furamid
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolu) hemihydrátu dihydrochloridu N,N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu a 6,5 mg (0,058 mmolu) 3-furoové kyseliny, 0,9 mg (9,6%) sloučeniny z názvu bylo získáno výše uvedeným způsobem.
MS(m/e): 325(M+l)
Příklad 15
N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)5-chloro-2-furamid
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolu) hemihydrátu dihydrochloridu N,N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu a 8,5 mg (0,058 mmolu) 5-chloro-2-furoové kyseliny, 0,8 mg (7,7%) sloučeniny z názvu bylo získáno výše uvedeným způsobem.
MS(m/e): 359(M+l)
Příklad 16
N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)2-methyl-3-furamid ·· 4444 44 44 44 44
4 4 4 4 4 4 4 4 · 4
4 4 4 4 4 4 4 44 4
4 4 4 4 4 4 444 44«
4 4 4 4 4 4
4444 464 44 4464 44 44
Vycházejíce z 9,0 mg (0,029 mmolu) hemihydrátu dihydrochloridu N, N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu a 7,3 mg (0,058 mmolu) 2-methyl-3-furoové kyseliny, 1,5 mg (15%) sloučeniny z názvu bylo získáno výše uvedeným způsobem.
MS(m/e): 339(M+l)
Příklad 17
N-(Ν,Ν-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)4-fluorobenzamid
Do roztoku 0,132 gramů (0,57 mmolu) N,N-dimethyl-8-amino1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminu tetrahydrofuranu bylo přidáno 1,5 následovaného 0,10 ml (0,13 v 5 ml ml triethylaminu, 0,85 mmolu) 4byla míchána při gramu, směs fluorobenzoylchloridu. Výsledná teplotě okolí po dobu 90 minut a v průběhu této doby byla reakční směs zředěna 0,1 N vodným hydroxidem sodným. Tento vodný roztok byl extrahován dichlormethaněm a organické fáze byly promývány postupně vodou a nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok dichlormethanu byl sušen nad síranem sodným a koncentrován za sníženého tlaku. Toto residuum bylo rozpuštěno v zředěné vodné kyselině vinné a potom promýváno dichlormethaněm. Vodná fáze byla učiněna zásaditější vodným uhličitanem sodným a potom byla extrahována dichlormethaněm. Tyto dichlormethanové extrakty byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo podrobeno radiální chromatografií (silikagel, 2 mm), vymývací rozpouštědlo bylo 5% methanol (obsahující 5% hydroxid amonný) v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo krystalizováno ze směsi
4 • · *4
4
4444 toluenu a hexanu a tím se získalo 0,130 gramů (64%) sloučeniny z názvu ve dvou částech.
Teplota tání = 167-8 °C
MS(m/e): 352 (M+)
Vypočteno pro C21H2iN2OF:
Teoreticky: C, 71,57; H, 6,01; N, 7,95.
Nalezeno: C, 71,84; H, 6,11; N, 7,95.
Příklad 18
N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)pyridin-4-karboxamid
Vycházejíce z 0,132 gramů (0,57 mmolu) N,N-dimethyl-8-amino1.2.3.4- tetrahydro-2-dibenzofuranaminu a 0,15 gramů (0,84 mmolu) isonikotinoyl chloridu, 0,081 gramů (42*) sloučeniny z názvu bylo získáno způsobem, popsaným v Příkladu 20.
Teplota tání = 146-7 °C
MS(m/e): 335 (M+)
Vypočteno pro C20H2oN302:
Teoreticky: C, 71,62; H, 6,31; N, 12,53.
Nalezeno: C, 71,77; H, 6,48; N, 12,36.
Příklad 19 (2R)- a (2S)-N-((R)-(+)-a-(4-nitrofenyl)ethyl)-8-nitro1.2.3.4- tetrahydro-2-dibenzofuranamin
Redukční alkylace
Do roztoku 20,0 gramů (101 mmolu) 1,4-cyklohexandion (2,2 — dimethyl)propan-1,3-diol monoketalu v 250 ml methanolu bylo přidáno 35,0 gramů (173 mmolu) hydrochloridu R-(+)-a-(4- 62 t· 0000 00 ·· » 0 · · 0 0 · • 009 0 0 · • « 0 0 · 0
0 0 0 0
0000
00 0 0 0 0 0 0 0 0
000 000 0 0
00 nitrofenyl)ethylaminu, 25,0 gramů (398 mmolu) kyanoborohydridu sodného a 10 ml kyseliny octové. Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Do reakční směsi byla potom přidána další dávka 25,0 gramů (398 mmolu) kyanoborohydridu sodného a reakční směs byla míchána po dobu dalších 18 hodin při teplotě okolí. Na reakční směs bylo potom působeno zředěnou vodnou kyselinou vinnou a roztok byl úplně extrahován dichlormethanem. Zbývající vodná fáze byla učiněna více bázickou vodným hydroxidem sodným a extrahována dichlormethanem. Tyto dichlormethanové extrakty byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 33,7 gramů (96%) N-((R)(+)-a-(4-nitrofenyl)ethyl)-4-aminocyklohexanon-2,2dimethylpropan-1,2-diolketalu ve formě hnědě žlutého oleje. MS(m/e): 348 (M+)
Odstranění ketalu
Roztok 33,42 gramů (95,9 mmolu) N-((R)-(+)-a-(4nitrofenyl)ethyl)-4-aminocyklohexanon 2,2-dimethylpropan1,2-diolketalu v 250 ml 98% kyseliny mravenčí bylo zahříváno na teplotu 40 °C po dobu 66 hodin. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku na objem zhruba 50 ml potom byla učiněna bázičtější vodným uhličitanem draselným. Tato směs byla extrahována dichlormethanem a organické extrakty byly potom sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 22,36 gramů (89%) N-((R)(+)-a-(4-nitrofenyl)ethyl)-4-aminocyklohexanonu ve formě hnědého oleje.
Příprava oximu • · · · • ·
Směs 5,24 gramů (20 mmolů) nitrofenyl)ethyl)-4-aminocyklohexanonu a mmolů) hydrochloridu hydroxylaminu v 40 ml ethanolu bylo zahříváno na teplotu zpětného toku v parní lázni po dobu 30 minut. Reakční směs byla ochlazována po dobu 18 hodin na teplotu 4 °C a poté byl hydrochlorid oximu N-((R)-(+)-a-(4nitrofenyl)ethyl)-4-aminocyklohexanonu izolován filtrací. Po sušení za sníženého tlaku bylo získáno 3,95 gramů (63%) hledaného hydrochloridu oximu.
Teplota tání = 238-9 °C (dekompozice)
MS(m/e) : 277 (M+)
N-((R)-(+)-α-(41,40 gramů (20
Vypočteno pro C14H19N3O3. HCI:
Teoreticky: C, 53,59; H, 6,42; N, 13,39. Nalezeno: C, 53,63; H, 6,58; N, 13,07. [a]D(c=l,0, methanol) : +61°
Alkylace oximu
Oxim N-((R)-(+)-a-(4-nitrofenyl)ethyl)-4-aminocyklohexanonu byl připraven rozdělením 3,80 gramů (12,1 mmolů) odpovídající hydrochloridové soli mezi zředěný vodný hydrogenuhličitan sodný a dichlormethan. Poté co fáze byly separovány, organická fáze byla sušena nad síranem sodným a potom koncentrována za sníženého tlaku a tím se získala požadovaná volná báze ve formě viskózního oleje.
Volná báze byla rozpuštěna v 100 ml tetrahydrofuranu a do tohoto roztoku bylo přidán 3,00 gramů (21,3 mmolů) 4fluoronitrobenzenu a 0,30 gramů 18-koruna-6 etheru. Výsledný roztok byl udržován při teplotě okolo 0 °C, zatímco bylo po kapkách přidán v průběhu 20 minut 1,30 gramů (11,4 mmolu) hydridu draselného (35% v minerálním oleji). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin a potom byla ochlazena přidáním studené vody následované extrakcí dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny, promývány nasyceným vodným chloridem sodným, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo krystalické residuum. Residuum bylo podrobeno chromatografií na silikagelu, vymývacím rozpouštědlem byl gradientový systém chloroformu a 0-2% methanólu (obsahujícího 5% hydroxidu amonného). Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 4,30 gramů (95%) hledané sloučeniny ve formě žlutých krystalů. Tento materiál byl rekrystalizován ze směsi toluenu a hexanu a tím se získalo 3,88 gramů (85%) 4-nitrofenyloximu N-((R)-a-(4nitrofenyl)ethyl)-4-aminocyklohexanonu.
Teplota tání = 96-7 °C
MS(m/e): 398 (M+)
Vypočteno pro C20H22N4O5:
Teoreticky: C, 60,29; H, 5,57; N, 14,06.
Nalezeno: C, 60,33; H, 5,68; N, 13,95.
[a]n(c=l,0, methanol) : +64°
Cyklizace
Roztok 3,75 gramů (9,41 mmolu) 4-nitrofenyl-oximu N-((R)-a(4-nitrofenyl)ethyl)-4-aminocyklohexanonu v 40 ml kyseliny mravenčí bylo mícháno při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a byla potom vlita do studené vody. Roztok byl opatrně učiněn bázičtějším na pH 10 postupným přidáním asi 400 ml studeného
• · · 4 • · ·
0«
2N hydroxidu sodného, následovaného vodným uhličitanem sodným. Vodná směs byla potom extrahována dichlormethanem. Extrakt byl promýván vodným uhličitanem sodným, sušen nad síranem sodným a koncentrován za sníženého tlaku. Residuum bylo podrobeno chromatografií na silikagelu, vymývací rozpouštědlo bylo ethylacetát.
První vymytý diastereomer N-((R)-a-(4-nitrofenyl)ethyl)-8nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminu
Rychleji vymývaný diastereomer byl získán jako 0,82 gramů (23%) krystalické pevné látky po rekrystalizaci ze směsi toluenu a hexanu.
Teplota tání = 170-171 °C MS(m/e): 381 (M+)
Vypočteno pro C20H19N3O5:
Teoreticky: C, 62,99; H, 5,02; N, 11,02.
Nalezeno: C, 62,99; H, 5,03; N, 10,78.
Poslední vymývaný diastereomer N—((R)—p—(4— nitrofenyl)ethyl)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu
Pomaleji vymývaný diastereomer byl získán jako 0,88 gramů (25%) krystalické pevné látky po rekrystalizaci ze směsi toluenu a hexanu.
Teplota tání - 164,5-166 °C
MS(m/e): 381 (M+)
Vypočteno pro C20H19N3O5:
Teoreticky: C, 62,99; H, 5,02; N, 11,02.
Nalezeno: C, 63,27; H, 5,22; N, 11,21.
• · ··
Příklad 2 O (+)-N,N-Dimethyl-8-(terč.-butoxykarbonyl)amino-1,2,3,4tetrahydro-2-dibenzofuranamin
Kvaternizace
Do roztoku 0,85 gramů (2,13 mmolu) pomaleji vymývaného diasteromeru N-((R)-a-(4-nitrofenyl)ethyl)-8-nitro-l,2,3,4tetrahydro-2-dibenzofuranaminu v 10 ml acetonitrilu bylo přidáno 2,0 ml jodomethanu následovaných 1,0 gramy uhličitanu draselného. Směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě 60 °C a potom bylo přidáno dalších 1,0 ml jodomethanu a zahřívání pokračovalo po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo rychle zahříváno v 30 ml methanol a po ochlazení bylo shromážděno na filtru. Methanolové promyté fáze byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Promývání residua vodou dalo malé množství dalšího produktu. Pevná látky byly sloučeny, promývány studenou vodou a sušeny a tím se získalo 1,00 gramů (88%) jodidu ( + )-N,N-dimethyl-N-((R)-a- (4nitrofenyl)ethyl)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamonia.
Vypočteno pro C22H24N3O5I:
Teoreticky: C, 49,17; H, 4,50; N, 7,82; I, 23,62.
Nalezeno: C, 48,89; H, 4,44; N, 7,65; I, 23. 38.
Hydrogenolýza/hydrogenace
Směs 0,95 gramů (1,71 mmolu) jodidu (+)-N,N-dimethyl-N-((R)(+)-a-(4-nitrofenyl)ethyl)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2Φ Φ ···φ dibenzofuranamonia a 0,25 gramů 5% platiny na uhlí v 250 ml methanolu bylo hydrogenováno při teplotě okolí po dobu 6 hodin za počátečního tlaku vodíku 40 p.s.i. Reakční směs potom byla filtrována a zahříváno, aby došlo k methanolýze. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku bez zahřívání a residuum bylo rozetřeno s diethyletherem a tím se získalo asi 0,800 gramů hydrojodidu (+)-N,N-dimethyl-8amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminu jako jemně rozdělené granulované pevné látky.
Acylace
Hydrojodid aminu byl rozdělen mezi dichlormethan a IN hydroxid sodný. Organická fáze byla promývána nasyceným vodným chloridem sodným, sušena nad síranem sodným a potom koncentrována za sníženého tlaku na objem zhruba 50 ml. Do tohoto roztoku bylo potom přidáno 0,5 gramů hydrogenuhličitanu terc.-butylu a výsledná směs byla ponechána stát po dobu 18 hodin při teplotě okolí. V průběhu této doby bylo přidáno dalších 0,2 gramů hydrogenuhličitanu terc.-butylu a reakce pokračovala po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs byla potom míchána s vodným uhličitanem sodným po dobu 2 dní. Organická fáze byla separována, sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo podrobeno chromatografií na silikagelu, vymývací rozpouštědlo byl 5% methanol (obsahující 5% hydroxid amonný) v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,224 gramů (40%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 330 (M+)
Vypočteno pro C19H26N2O3:
• · · · ► 4 4 4 » · · ·
444 444
Teoreticky: C, 69,07; H, 7,93; N, 8,48.
Nalezeno: C, 69,34; H, 7,86; N, 8,29.
[a]D(c=l,0, methanol): +62°
Příklad 21 (+)-N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8yl)-4-fluorobenzamid
Směs 0,090 gramů (0,273 mmolu) (+)-N,N-dimethyl-8-(terč.butoxykarbonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminu a 1 ml kyseliny trifluoroctové bylo mícháno při teplotě okolí po dobu 20 minut. Přebytek kyseliny trifluoroctové potom byl odstraněn za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v 5 ml tetrahydrofuranu a do tohoto roztoku bylo přidáno 1,5 ml triethylaminu následovaného 0,05 ml (0,42 mmolu) 4-fluorbenzoylchloridu. Po míchání po dobu 1 hodiny byly těkavé složky odstraněny za sníženého tlaku. Residuum bylo vyjmuto v 5 ml dichlormethanu a mícháno se zředěným vodným uhličitanem sodným. Po míchání po dobu 16 hodin byla dichlormethanová vrstva separována a vodná vrstva byla extrahována čerstvým dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo podrobeno chromátografie na silikagelu, vymývací rozpouštědlo byl 5% methanol (obsahující 5% hydroxid amonný) v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledný residuum bylo krystalizováno ze směsi toluenu a hexanu a tím se získalo 0,058 gramů (60%) sloučeniny z názvu jako krystalické pevné látky ve dvou částech.
Teplota tání: 137-138 °C > · ·· · * 9
9 9 9 • · » 9 9 » 9 9
9 9 I 9
9 I
Vypočteno pro C21H21N2O2F:
Teoreticky: C, 71,57; H, 6,01; N, 7,95; F, 5,39.
Nalezeno: C, 71,36; H, 5,86; N, 7,72; F, 5,25.
[a]D(c=l,0, měthanol): +66°
Příklad 22 (+)-N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-aminodibenzofur-8yl)pyridin-4-karboxamid
Vycházejíce z 0,100 gramů (0,30 mmolu) (+)-N,N-dimethyl-8(terc.-butoxykarbonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu a 0,100 gramů (0,56 mmolu) hydrochloridu isonicotinoylchloridu, 0,036 gramů (36%) sloučeniny z názvu byly získáno ve dvou částech ze směsi toluenu a hexanu způsobem, popsaným v Příkladu 24.
Teplota tání = 146-147 °C
Vypočteno pro C20H21N3O2:
Teoreticky: C, 71,62; H, 6,31; N, 12,53.
Nalezeno: C, 71,37; H, 6,28; N, 12,51.
[a]D(c=l,0, měthanol): +70,7°
Příklad 23
Oxim N, N-dimethyl-8-kyano-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin 0-(4-cvanofenyl)-4-dimethylcyklohexanonu
Vycházejíce z 3,0 gramů (19,2 mmolu) oximu 4dimethylaminocyklohexanonu a 2,77 gramů (22,9 mmolu) 4fluorobenzo-nitrilu, 3,51 gramů (71%) hledaného oximetheru byly získáno jako tmavě hnědá pevná látka způsobem, popsaným v Příkladu 1.
• ·
9 99 9 • 9 •9 99 9· 99
9 9 9 9 · 9
9 9 9 9 9
9 * 999 999 • 9 9 9 9
9999 99 99
Cyklizace
Vycházejíce z 11,69 mmolu oximetheru a 100 ml kyseliny mravenčí, 1,03 gramů (37%) sloučeniny z názvu bylo získáno jako zahnědlá pevná látka způsobem, popsaným v Příkladu 1. MS(m/e): 240 (M+)
Příklad 24
N,N-Dimethyl-8-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin
Směs 0,20 gramů (0,83 mmolu) N,N-dimethy1-8-kyano-1,2,3,4tetrahydro-2-dibenzofuranaminu, 15 gramů fosforečné polykyseliny a dostatečné množství chloroformu pro usnadnění míchání bylo spolu usilovně mícháno, zatímco reakční teplota postupně vzrostla na 90 °C, Reakce byla udržována při této teplotě po dobu zhruba 4 hodin a potom do ní byly přidány kousky ledu. Jakmile se stala tekutou, reakční směs byla vlita do studeného roztoku 5N vodného hydroxidu sodného. Výsledná směs byla extrahována 3 x 350 ml chloroformu. Chloroformové extrakty byly sloučeny, sušeny nad uhličitanem draselným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,144 gramů (67%) sloučeniny z názvu.
Příklad 25
Hydrochlorid N-(N, N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2aminodibenzofur-8-yl)pyridin-N-oxide-4-karboxamidu
Roztok 0,117 gramů (0,51 mmolu) N,N-dimethyl-8-amino1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminu v 5 ml tetrahydrofuranu byl přidán do směsi 0,117 gramů (0,61
4449 »9 44 99 94 *44 9444 4444
9444 4 4 4 4 44 4
444 4 4 9 494449
9 4 4 4 9 9
4444 994 94 4444 4· 44 mmolu) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu, 0,082 gramů (0,61 mmolu) hydrátu 1hydroxybenzotriazolu a 0,085 gramů (0,61 mmolu) pyridin-Noxidu 4-karboxylové kyseliny v 20 ml dimethylformamidu. Po míchání po dobu 18 hodin při teplotě okolí reakční směs byla zředěn vodným uhličitanem draselným a míchána po dobu další jedné hodiny při teplotě okolí. Tato směs byla extrahována chloroformem. Organické extrakty byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo dvakrát podrobeno radiální chromatografií (2 mm, silikagel), vymývací rozpouštědlo byl 5% methanol in dichlormethan obsahující 0,5 % hydroxid amonný. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v chloroformu a do tohoto roztoku byl přidán ethanolický chlorovodík a tím se získalo 0,107 gramů (50%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 351 (M+)
Vypočteno pro C20H21N3O3. HCI:
Teoreticky; C, 61,93; H, 5,72; N, 10,83.
Nalezeno: C, 61,80; H, 5,75; N, 10,57.
Příklad 26
Alternativní příprava hydrochloridu N-(N,N-Dimethyl-1,2,3,4tetrahydro-2-aminodibenzofur-8-yl)furan-3-karboxamidu
Vycházejíce z 0,105 gramů (0,35 mmolu) hemihydrátu dihydróchloridu N, N-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu a 0,069 gramů (0,53 mmolu) furo-3ylchloridu, 0,088 gramů (70%) sloučeniny z názvu bylo získáno jako bělavá pevná látka způsobem podle Příkladu 17. MS(m/e) : 324 (M+) ·· ···· ·· ·· • · ·♦ ♦ · · · · · · • ··· · · · • · · · · · • · · · ·
Vypočteno pro C19H20N2O3.HCI. 0, 67 H2O:
Teoreticky: C, 61,21; H, 5,99; N, 7,51.
Nalezeno: C, 60,77; H, 5,61; N, 7,31.
Příklad 27
N,N-dimethyl-8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamin
Roztok 0,332 gramů (1,44 mmolu) N,N-dimethyl-8-amino1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminu v 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 5 ml vody byl ochlazen na teplotu -10 °C. Do tohoto roztoku byl po kapkách přidán roztok 0,109 gramů (1,58 mmolu) dusitanu sodného v 10 ml vody. Výsledný roztok byl míchán po dobu 1 hodiny a byl potom byl přidán do 10 ml koncentrované kyseliny sírové. Tato směs byla míchán na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Reakční směs byla vlita na led a roztok byl učiněn bázičtějším přidáním vodného uhličitanu draselného. Roztok potom byl extrahován chloroformem, obsahujícím 10 % isopropanolu. Organické extrakty byly sloučeny, sušeny nad uhličitanem draselným a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo podrobeno radiální chromatografií (silikagel, 2 mm). Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,121 gramů (36%) sloučeniny z názvu ve formě bělavé pěny.
MS(m/e): 231 (M+)
Vypočteno pro C14H17NO2:
Teoreticky: C, 72,70; H, 7,41; N, 6,06.
Nalezeno: C, 72,85; H, 7,27; N, 5,98.
Příklad 28
8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamin
9999 • 9 • · ·· • 9 ·· • * · 9
9 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 999 99 9999 • 9 99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
9 9 9
Vycházejíce z 4-(ftalimid-l-yl)cyklohexanonu, 8-nitro-2(ftalimid-l-yl)dibenzofuranamin byl připraven způsobem, popsaným v Příkladu 1. Směs 5,50 gramů (15,2 mmolu) 8-nitro2-(ftalimid-l-yl)dibenzo-furanaminu, 100 ml hydrátu hydrazinu, 150 ml ethanolu a 50 ml vody byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku. Na residuum se působilo uhličitanem draselný potom byl extrahován chloroformem. Organické fáze byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo podrobeno chromatografií na siiikagelu. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,59 gramů (92%) sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje.
Příklad 29
Dihydrochlorid 8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2diethylaminodibenzofuranu
Směs 0,88 gramů (3,79 mmolu) 8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranaminu, 0,89 gramů (5,68 mmolu) jodoethanu a 1,58 gramů (11,4 mmolu) uhličitanu draselného v 50 ml acetonu bylo zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno ve vodě. Tato směs byla extrahována chloroformem. Organické fáze byly sloučeny, sušeny nad uhličitanem draselným a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo podrobeno radiální chromatografií (silikagel, 2 mm) . Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,49 gramů (45%) 8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2-diethylaminodibenzofuranu ·· ·♦·· ·· ·· ·· ·· *·· · · · · ···· • ··· ♦ · · · · · · • ··· « · · ······ • ♦ · · · · · ···· ··· ·· ···· ·· ·· ve formě žlutého oleje.
Směs 0,48 gramů (1,66 mmolu) 8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2diethylaminodibenzofuranu a 0,20 gramů 5% platiny na uhlí v 250 ml ethanolu bylo hydrogenováno při tlaku 40 p.s.i. a při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, sušeno nad uhličitanem draselným a koncentrováno za sníženého tlaku. Toto residuum bylo znovu rozpuštěno v dichlormethanu a na roztok se působilo chlorovodíkem. Vzniklý precipitát byl izolován a sušen a tím se získalo 0,49 gramů (89%) sloučeniny z názvu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 30
Hydrochlorid 8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2dipropylaminodibenzofuranu
Vycházejíce z 0,88 gramů (3,79 mmolu) 8-nitro-l,2,3,4tetrahydro-2-dibenzofuranaminu a 1-jodopropanu, 0,49 gramů (42%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavé pevné látky způsobem podle Příkladu 29.
Příklad 31
Hydrochlorid N-(N,N-diethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2aminodibenzofur-8-yl)-4-fluorobenzamidu
Vycházejíce z 0,100 gramů (0,30 mmolu) 8-amino-l,2,3,4tetrahydro-2-diethylaminodibenzofuranu a 0,052 gramů (0,33 mmolu) 4-fluorobenzoyl chloridu, 0,088 gramů (70%) sloučenina z názvu byla získána ve formě bělavé pevné látky aa aaa· a a
Ί5 «· ·· ·· • · · · · • · · · · · · · « · · * · a a a a · aa··»· • · · a a a a aaaaaa aa aaaa aa aa způsobem, popsaným v Příkladu 17.
MS (m/e) : 380 (M+)
Vypočteno pro C23H25N2O2F. HCl:
Teoreticky: C, 66,26; H, 6,29; N, 6,72.
Nalezeno: C, 66,14; H, 6,40; N, 6,79.
Příklad 32
Dihydrochlorid N-(N,N-diethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2aminodibenzofur-8-yl)isonikotinamidu
Vycházejíce z 0,100 gramů (0,30 mmolů) 8-amino-l,2,3,4tetrahydro-2-diethylaminodibenzofuranu a 0,059 gramů (0,33 mmolů) hydrochloridu isonicotinoylchloridu, 0,068 gramů (52%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě žluté pevné látky způsobem, popsaným v Příkladu 17.
MS (m/e): 363 (M+)
Vypočteno pro C22H25N3O2.2HC1:
Teoreticky: C, 60,25; H, 6,24; N, 9,63.
Nalezeno: C, 60,69; H, 6,06; N, 9,59.
Příklad 33
Hydrochlorid N-(N,N-diethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2aminodibenzofur-8-yl)-3-furamidu
Vycházejíce z 0,100 gramů (0,30 mmolů) 8-amino-l,2,3,4tetrahydro-2-diethylaminodibenzofuranu a 0,052 gramů (0,40 mmolů) furan-3-karbonyl chloridu, 0,081 gramů (69%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavé pevné látky způsobem, popsaným v Příkladu 17.
MS (m/e): 352 (M+)
Vypočteno pro C21H24N2O3. HCl:
4444 44 44 44 99
4 4 · 4 4 4 «4·· • ··· 4 4 · · · · · » · 4 · · 4*444444 • 4 4 4 4 4 4
4444 444 44 4444 44 44
Teoreticky: C, 64,86; Η, 6,48; Ν, 7,20.
Nalezeno: C, 64,73; Η, 6,22; Ν, 7,29.
Příklad 34
Hydrochlorid Ν-(N,N-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydro-2aminodibenzofur-8-yl)-4-fluorobenzamidu
Vycházejíce z 0,072 gramů (0,20 mmolu) 8-amino-l,2,3,4tetrahydro-2-dipropylaminodibenzofuranu a 0,032 gramů (0,20 mmolu) 4-fluorobenzoyl chloridu, 0,078 gramů (87%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavé pevné látky způsobem, popsaným v Příkladu 17.
MS(m/e): 408 (M+)
Vypočteno pro C25H29N2O2F. HCI:
Teoreticky: C, 67,48; H, 6,80; N, 6,30.
Nalezeno: C, 67,26; H, 6,68; N, 6,05.
Příklad 35
Dihydrochlorid N-(N,N-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydro-2aminodibenzofur-8-yl)isonikotinamidu
Vycházejíce z 0,072 gramů (0,20 mmolu) 8-amino-l,2,3,4tetrahydro-2-dipropylaminodibenzofuranu a 0,054 gramů (0,30 mmolu) hydrochloridu isonicotinoylchloridu, 0,075 gramů (81%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě žluté pevné látky způsobem, popsaným v Příkladu 17.
MS(m/e): 391 (M+)
Příklad 36
Hydrochlorid Ν-(N,N-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydro-2aminodibenzofur-8-yl)-3-furamidu
Vycházejíce z 0,072 gramů (0,20 mmolu) 8-amino-l,2,3,4tetrahydro-2-dipropylaminodibenzofuranu a 0,026 gramů (0,20 mmolu) furan-3-karbonyl chloridu, 0,064 gramů (84%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bílé pěny způsobem, popsaným v Příkladu 17.
MS(m/e): 380 (M+)
Vypočteno pro C23H28N2O3. HC1:
Teoreticky: C, 66,26; H, 7,01; N, 6,72.
Nalezeno: C, 66,08; H, 6,97; N, 6,76.
Příklad 37
N,N-Dimethyl-8-ethoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2dibenzofuranamin
Oxim O-(4-ethoxykarbonylfenyl)-4-dimethylcyklohexanonu
Vycházejíce z 0,45 gramů (2,88 mmolu) oximu 4dimethylaminocyklohexanonu a 0,53 gramů (3,17 mmolu) 4fluorobenzoátu ethylu, 0,72 gramů (82%) hledaného oximetheru bylo získáno jako zahnědlá pevná látka způsobem, popsaným v Příkladu 1.
MS(m/e): 304 (M+)
Cyklizace
Vycházejíce z 0,70 gramů (2,30 mmolu) oximetheru a 50 ml kyseliny mravenčí, 0,48 gramů (73%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bílé krystalické pevné látky způsobem, popsaným v Příkladu 1.
• · • · • · • · · • · · • · · · • ·
Příklad 38
N,N-Dimethyl-8-karboxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamin
Směs 0,21 gramů (0,73 mmolu) N,N-dimethyl-8-ethoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminu a 25 ml 2N hydroxidu sodného v 25 ml tetrahydrofuranu bylo mícháno při teplotě 35 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a promývána dichlormethanem. Vodná fáze byla upravena na pH 7, nasycena chloridem sodným a potom extrahován chloroformem obsahujícím 10% isopropanolu. Organické extrakty byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získala bílá pevná látka, která byla vyjmuta v kyselině chlorovodíkové. Vzniklý bezbarvý krystalický precipitát byl filtrován a sušen a tím se získalo 0,098 gramů (55%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 259 (M+)
Příklad 39
N-(pyridin-3-yl)-2-dimethylamino-l,2,3,4tetrahydrodibenzofuran-8-karboxamid
Vycházejíce z 0,17 gramů (0,57 mmolu) N,N-dimethyl-8karboxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminu a 0,06 gramů (0,63 mmolu) 3-aminopyridinu, 0,083 gramů (44%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavé pěny způsobem, popsaným v Příkladu 25.
MS(m/e): 336(M+l)
Vypočteno pro C20H21N3O2:
Teoreticky: C, 71,62; H, 6,31; N, 12,53.
Nalezeno: C, 71,88; H, 6,41; N, 12,79.
Obecný způsob kopulace aminů s chloridem 2-dimethylamino1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-8-karbonylu
Směs 8-karboxy-2-dimethylamino-l,2,3,4tetrahydrodibenzofuranu a thionylchloridu se míchá při teplotě okolí, dokud se nestane homogenní. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a tím se získá odpovídající kyselý chlorid. Jeden ekvivalent kyselého chloridu, 2 ekvivalenty vhodného aminu, a 3 ekvivalenty piperidinomethylpolystyrenu v chloroformu se míchají při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Přidá se isokyanátová pryskyřice pro odstranění nezreagovaného aminu a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Pryskyřice se odstraní filtrací a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla. Tento způsob je ilustrován v Příkladech 40-44.
Příklad 40
N-(methyl)-2-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-8karboxamid
Vycházejíce z 0,011 gramů (0,04 mmolu) chloridu 2dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-8-karbonylu a 0,08 mmolu methylaminu, 0,0023 gramů (20%) sloučeniny z názvu bylo získáno výše uvedeným způsobem.
MS(m/e) : 273 (M+l)
Příklad 41
N-(ethyl)-2-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-8karboxamid • ·
Vycházejíce z 0,011 gramů (0,04 mmolu) chloridu 2dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-8-karbonylu a 0,08 mmolu ethylaminu, 0,0037 gramů (33%) sloučeniny z názvu bylo získáno výše uvedeným způsobem.
MS(m/e): 287(M+l)
Příklad 42
N-(cyklopropyl)-2-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-8-karboxamid
Vycházejíce z 0,011 gramů (0,04 mmolu) chloridu 2dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-8-karbonylu a 0,08 mmolu cyklopropylaminu, 0,004 gramů (32%) sloučeniny z názvu bylo získáno výše uvedeným způsobem.
MS(m/e): 299(M+l)
Příklad 43
N-(4-fluorofenyl)-2-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-8-karboxamid
Vycházejíce z 0,011 gramů (0,04 mmolu) chloridu 2dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-8-karbonylu a 0,08 mmolu 4-fluoranilinu, 0,001 gramů (7%) sloučeniny z názvu bylo získáno výše uvedeným způsobem.
MS(m/e): 353(M*l)
Příklad 44
N-(pyridin-4-yl)-2-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-8-karboxamid
Vycházejíce z 0,011 gramů (0,04 mmolu) chloridu 2• · • · dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-8-karbonylu a 0,08 mmolů 4-aminopyridinu, 0,0052 gramů (37%) sloučeniny z názvu bylo získáno výše uvedeným způsobem.
MS(m/e): 336(M+l)
Příklad 45
Hydrochlorid 2-dimethylamino-8-(N,N-dimethyl)aminosulfonyl1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuranu
Oxim O-(4-(N,N-dimethyl)aminosulfonylfenyl)-4dimethylcyklohexanonu
Vycházejíce z 0,104 gramů (0,67 mmolů) oximu 4dimethylaminocyklohexanonu a 0,124 gramů (0,61 mmolů) N,Ndimethyl-4-fluorofenylsulfonamid, 0,135 gramů (65%) hledaného oximetheru bylo získáno ve formě krystalické pevné látky způsobem, popsaným v Příkladu 1.
Cyklizace
Vycházejíce z 0,135 gramů (0,40 mmolů) oximetheru a 10 ml kyseliny mravenčí, 0,088 gramů (61%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bílé pevné látky způsobem, popsaným v Příkladu 1.
MS(m/e): 322 (M+)
Vypočteno pro C16H22N2O3S . HCI :
Teoreticky: C, 53,55; H, 6,46; N, 7,81.
Nalezeno: C, 53,48; H, 6,54; N, 7,61.
Příklad 46 • · · ·
Hydrochlorid 2-dimethylamino-8-(N-methyl)aminosulfonyl1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuranu
Oxim 0-(4-(N-methyl-N-(4-methoxybenzyl))aminosulfonylfenyl)4-dimethvicyklohexanonu
Vycházejíce z 0,313 gramů (2,0 mmolu) oximu 4dimethylaminocyklohexanonu a 0,681 gramů (2,2 mmolu) Nmethyl-N-(4-methoxy)benzyl-4-fluorofenylsulfonamidu, 0,781 gramů (90%) hledaného oximetheru bylo získáno ve formě bledě žluté krystalické pevné látky způsobem, popsaným v Příkladu 1.
Cyklizace
Vycházejíce z 0,750 gramů (1,74 mmolu) oximetheru a 20 ml kyseliny mravenčí, 0,135 gramů (25%) sloučeniny z názvu bylo získáno jako bělavá pevná látka způsobem, popsaným v Příkladu 1.
MS(m/e): 308 (M+)
Vypočteno pro C15H20N2O35. HCI:
Teoreticky: C, 58,42; H, 6,54; N, 9,08.
Nalezeno: C, 58,57; H, 6,64; N, 8,93.
Příklad 47
2-dimethylamino-8-(N-(4-fluorofenyl))aminosulfonyl-1,2,3,4tetrahydrodibenzofuran
Oxim O-(4-(N-(4-fluorofenyl)-N-(4-methoxybenzyl))aminosulfonylfenyl) -4-dimethylcyklohexanonu • 09 » · 9 » 0 9
999
Vycházejíce z 0,78 gramů (5,0 mmolu) oximu 4dimethylaminocyklohexanonu a 2,14 gramů (5,5 mmolu) N-(4fluoro)-fenyl-N-(4-methoxy)benzyl-4-fluorofenylsulfonamidu, 1,13 gramů (43%) hledaného oximetheru bylo získáno ve formě bělavé pevné látky způsobem, popsaným v Příkladu 1.
MS (m/e) : 525 (M+)
Cyklizace
Vycházejíce z 1,13 gramů (2,15 mmolu) oximetheru a 20 ml kyseliny mravenčí, 0,610 gramů (73%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavé pevné látky způsobem, popsaným v Příkladu 1.
MS (m/e): 388 (M+)
Vypočteno pro C20H21NO3S:
Teoreticky: C, 61,84; H, 5,45; N, 7,21.
Nalezeno: C, 62,01; H, 5,50; N, 7,09.
Jako ukázka použití sloučenin podle předloženého vynálezu při léčení migrény byla určena jejich schopnost se vázat k receptorům subtypu 5-HTif. Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu se vázat k receptorům subtypu HTiF byla měřena v zásadě způsobem, který popsali N. Adhan a kol., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 90,
408-412 (1993).
Příprava membrán: Membrány byly připraveny z transfektovaných buněk Ltk, které byly pěstovány do 100% splynutí. Buňky byly promývány dvakrát fosforečnanem pufrovaným fyziologickým roztokem, vyškrábnuty z kultivačních misek do 5 ml ledového fosforečnanem • 4
4444 • * • · · 4 pufrovaného fyziologického roztoku a centrifugován při 200 g po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Buněčný zbytek byl resuspendován v 2,5 ml ledového Tris pufru (20 mM Tris HCl, pH=7,4 při teplotě 23 °C, 5 mM EDTA) a homogenizován
Wheatonovým tkáňovým drtičem. Lyzát byl potom centrifugován při 200 g po dobu 5 minut při teplotě 4 °C a byl získán buněčný zbytek jehož velké fragmenty byly odstraněny. Supernatant byl odebrán a centrifugován při 40000 g po dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Buněčný zbytek vzniklý touto centrifugací byl jednou promýván v ledovém Tris promývacím pufru a resuspendován v konečném pufru obsahujícím 50 mM Tris HCl a 0,5 mM EDTA, pH=7,4 při teplotě 23 °C. Membránové preparáty byly uchovávány na ledu a použity do dvou hodin pro radioligandové vazebné testy. Koncentrace proteinů byly určovány způsobem podle Bradforda (Anal. Biochem., 72, 248254 (1976)).
Radioligandová vazba: [3H-5-HT] vazba byla prováděna s použitím mírně pozměněných podmínek testu 5-HTiD, které popsali Herrick-Davis a Titeler (J. Neurochem., 50, 16241631 (1988)) s vynecháním maskování ligandů. Radioligandové vazebné studie byly prováděny při teplotě 37 °C s celkovým objemem 250 μΐ pufru (50 mM Tris, 10 mM MgCA, 0,2 mM EDTA, 10 pmolu pargylinu, 0,1% askorbátu, pH=7,4 při teplotě 37 °C) v 96 jamkových mikrotitračních destičkách. Saturační studie byly prováděny s použitím [3H] 5-HT při 12 různých koncentracích v rozmezí od 0,5 nM do 100 nM. Přemisťovací studie byly prováděny s použitím 4,5-5,5 nM [3H] 5-HT. Vazebný profil látek, které byly zkoumány v kompetičních experimentech byly získávány použitím 10-12 koncentrací sloučeniny. Inkubační doby byly 30 minut jak u saturačních,
0 0
0000
0 0 tak i u přemisťovacích pokusů na základě vstupních zkoumání, které určily rovnovážné vazebné podmínky. Nespecifická vazba byla určována v přítomnosti 10 gmolu 5-HT. Vazba byla iniciována adicí 50 μΐ membránových homogenátů (10-20 μg) . Reakce byla ukončena rychlou filtrací přes předem navlhčené (0,5% polyethyleniminu) filtry použitím přístroje 48R Cell Brandel Harvester (Gaithersburg, MD) . Následně byly filtry promývány po dobu 5 sekund ledovým pufrem (50 mM Tris HCI, pH=7,4 při teplotě 4 °C), sušeny a umístěny do nádobek, obsahujících 2,5 ml Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) a radioaktivita byla měřena s použitím kapalinového scintilačního počítače Beckman LS 5000TA. Účinnost čítání [3H] 5-HT byla v průměru v rozmezí 45-50%. Vazebná data byla analyzována pomocí počítačem podporované nelineární regresní analýzy (Accufit a Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH) . Hodnoty IC50 byly konvertovány na hodnoty Ki použitím Cheng-Prusoffovy rovnice {Biochem. Pharmacol., 22. 3099-3108 (1973). Všechny experimenty byly prováděny třikrát. Všechny sloučeniny podle předloženého vynálezu, které byly zkoumány, vykazovaly IC50 pro receptory 5-HTiF alespoň 5 μιηοΐ.
Jak popsali R.L. Weinshank a kol., WO93/14201, receptor 5HTif je funkčně vázán ke G-proteinu, jak bylo měřeno schopností serotoninu a serotonergických látek inhibovat forskolinem stimulované vytváření cAMP v buňkách NIH3T3 transfektovaných receptorem 5-HTiF. Aktivita adenylát cyklázy byla určována použitím standardních technik. Maximální účinek byl dosažen serotonininem. Emax byl určen jako podíl inhibice testované sloučeniny a maximálního účinku a vyjádřen v procentech inhibice. (N. Adham a kol., viz výše; R.L. Weinshank a kol., Proceedings of the National Academy
4444 • * • 4 4 · • 4 44
4 4 4 • 4 4
4 4 4 4
4 4 4
4444 >4
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 of Sciences (USA), 89, 3630-3634 (1992)) a reference uvedené v tomto článku.
Měření vytváření cAMP
Transfektované buňky NIH3T3 (odhadované Bmax z jednobodové kompetiční studie = 488 fmol/mg proteinu) byly inkubovány v DMEM, 5 mM theofylinu, 10 mM HEPES (4-[2-hydroxyethyl]-1piperazinethansulfonová kyselina) a 10 μΜ pargylinu po dobu 20 minut při teplotě 37 °C, 5% CO2. Křivky závislosti účinku na dávce látky byly potom získány přidáním 6 různých konečných koncentrací látky a následným okamžitým přidáním forskolinu (10 μΜ). Poté byly buňky inkubovány po dalších 10 minut při teplotě 37 °C, 5% CO2. Médium bylo odsáto a reakce byla zastavena přidáním 100 mM HCI. Pro prokázání kompetitivního antagonismu byly křivky závislosti odezvy na dávce pro 5-HT měřeny souběžně s použitím fixní dávky methiothepinu (0,32 pmolu) . Destičky byly uchovávány při teplotě 4 °C po dobu 15 minut a potom centrifugovány po dobu 5 minut při 500 g na buněčný zbytek a byly vytvořeny alikvoty supernatantu, které byly uchovávány při teplotě -20 °C před stanovením vytváření cAMP pomocí radioimunologické analýzy (cAMP radioimmunoassay kit; Advanced Magnetics, Cambridge, MA) . Radioaktivita byla měřena počítačem Packard COBRA Auto Gamma, vybaveným softwarem pro redukci dat.
Objev, že bolest, spojená s migrénou a příbuznými poruchami, je inhibována agonisty receptorů 5-HTiF, vyžadoval studium dat z různých analýz farmakologické aktivity. Aby se zjistilo, že receptory subtypu 5-HTiF jsou zodpovědné za mediaci neurogenních meningeálních extravazací, které vedou • 99 • 9 9999 ft 9 9
9 9 9 k migrénové bolesti, byla nejprve měřena vazebná afinita souboru sloučenin k receptorům serotoninu použitím standardních procedur. Například schopnost sloučenin vázat se k receptorům subtypu 5-HTiF byla určována tak, jak bylo popsáno výše a pro účely srovnání byly také výše uvedeným způsobem určeny vazebné afinity k receptorům 5-HTiDa 5-HTiDp, 5-HTie a 5-HTif, s výjimkou, že byly použity jiné klonované receptory namísto klonů receptorů 5-HTiF uvedených výše. Stejný soubor byl potom testován v cAMP pokuse s cílem určit jejich agonistický nebo antagonistický charakter. Nakonec byla měřena schopnost těchto sloučenin inhibóvat extravazaci neuronálních proteinů, což je funkční test pro migrénovou bolest.
Panel sloučenin, používaných v této studii, představoval odlišné strukturální třídy sloučenin, o kterých bylo ukázáno, že vykazují široké rozmezí afinit ke zkoumaným receptorům serotoninu. Navíc bylo o sloučeninách z tohoto souboru prokázáno, že mají široké spektrum účinků také v testech neuronální proteinové extravazace. Panel sloučenin, které byly zvoleny pro tuto studii je popsán dále.
Sloučenina I
Butan-1,4-dioát 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lHindol-5-methansulfonamidu (1:1) (Sukcinát sumatriptanu)
0000 • 0 0 • · ··
00 0·0
0« 0·
0 0 0
0 ·
0·
0 0
0000
00 0 0 0 ·
0 0 · • «00 000
0 ·0
Sůkcinát šumatriptanu je komerčně dostupný jako Imitrex™ nebo může být připraven způsobem, který byl popsán v US patentu 5,037,845, vydaném 6. srpna 1991, který je zde celý zahrnut jako reference.
Sloučenina II
Hydrochlorid 5-fluoro-3-<l-<2-<l-methyl-lH-pyrazol-4yl>ethyl>-4-piperidinyl>-lH-indolu
• HCl ·· ··*· • · • ··· * · • · ·*·· ··· ·· ·· • · · · β · · • · · • · · ·· ···· ·· *· • · · · • · · · • ··· «·· • · ·· ··
Sloučenina III
Oxalát 5-hydroxy-3-(4-piperidinyl)-lH-indolu
Sloučenina IV
Hydrochlorid 8-chloro-2-diethylamino-l,2,3,4tetrahydronaftalenu
Cl
N(CH2CH3)2 •HCI • · · · • ·
Sloučenina V
6-hydroxy-3-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol
Sloučeniny II-V jsou popsány v US patentu 5,521,196, vydaném 28. května 1996, který je zde celý zahrnut jako reference.
Vazebné testy
Vazebné afinity sloučenin pro různé receptory serotoninu byly určeny v zásadě způsobem popsaným výše s tím, že byly použity různé klonované receptory namísto klonů receptorů 5HTif. Výsledky těchto vazebných experimentů jsou přehledně uvedeny v Tabulce II.
Tabulka II
Vazba k subtypům receptorů serotoninu (5-ΗΤχ) (Κι nM)
Sloučenina 5- HTiDa 5- ΗΤ1ϋβ 5- HTie 5- HTif
I 4^ oo: 9,6 2520,0 25,7
II 21,7 53, 6 50,3 2,5
III 163,2 196,5 3,9 22,0
IV 13,5 145,3 813, 0 129,2
V 791,0 1683,0 73, 6 10,3
9 9 9
9
9 9 9 9
9 9 9
999999 99
999 999
Vytváření cAMP
Všechny sloučeniny byly analyzovány v testu vytváření cAMP popsané výše a bylo zjištěno, že jsou agonisté receptorů 5HTxf.
Proteinová extravazace
Krysy Harlan Sprague-Dawley (225-325 g) nebo morčata z Charles River Laboratories (225-325 g) byly podrobeny anestezii pentobarbitalem sodným intraperitoneálně (65 mg/kg respektive 45 mg/kg) a umístěny do stereotaxického rámu (David Kopf Instruments) s incisním nožem nastaveným na -3,5 mm pro krysy nebo -4,0 mm pro morčata. Po provedení mediálně sagitální incise skalpu byly lebkou vyvrtány dva páry bilaterálních otvorů (6 mm posteriorálně, 2,0 a 4,0 mm laterálně u krys; 4 mm posteriorálně a 3,2 a 5,2 mm laterálně u morčat, všechny souřadnice vztaženy k bregma). Děrami v obou hemisférách byly zavedeny páry stimulačních elektrod z nerezové oceli (Rhodes Medical Systems, lne.) do hloubky 9 mm (krys) nebo 10,5 mm (morčata) z důra.
Byla odkryta femorální céva a intravenózně byla injektována dávka testované sloučeniny (1 ml/kg). Přibližně 7 minut později byla intravenózně injektována dávka 50 mg/kg Evansovy modře, fluorescenčního barviva. Evansova modř komplexuje s proteiny v krvi a funguje jako značkovač proteinové extravazace. Přesně 10 minut po injekci testované sloučeniny byl levý trigeminální ganglion stimulován po dobu 3 minut s intenzitou proudu 1,0 mA (5 Hz, trvání 4 msec) používajíce potenciostat/galvanostat Model 273 (EG&G
• · ·
Princeton Applied Research).
Patnáct minut po stimulaci byla zvířata zabita a zbavena krve pomocí 20 ml fyziologického roztoku. Horní část lebky byla odebrána pro usnadnění odebrání durální membrány. Vzorky membrány byly odebrány z obou hemisfér, propláchnuty vodou a rozetřeny na sklíčka pro mikroskop. Po usušení byly tkáně zakryty 70% roztokem glycerol/voda.
Fluorescenční mikroskop (Zeiss) , vybavený mřížkovým monochromátorem a spektrofotometrem byl použit pro měření množství Evansovy modři v každém vzorku. Byla použita excitační vlnová délka přibližně 535 nm a byla určována emisní intenzita na vlnové délce 600 nm. Mikroskop byl vybaven motorizovaným suportem a připojen k osobnímu počítači. To umožnilo provádět počítačem řízené pohyby suportu a provádění fluorescenčních měření v 25 bodech (krok 500 gm) na každém durálním vzorku. Střední hodnota a standardní odchylka měření byly určeny počítačem.
Extravazace indukovaná elektrickou stimulací trigeminálního ganglia měla ipsilaterální účinek (t.j. docházelo k ní pouze na té straně důra, kde došlo ke stimulaci trigeminálního ganglia. To umožnilo, aby druhá (nestimulovaná) polovina důra byla použita jako kontrolní. Byl vypočten poměr velikosti extravazace v důra na stimulované straně ve srovnání s nestimulovanou stranou důra. Kontrolní vzorky představované fyziologickým roztokem daly poměr přibližně 2,0 u krys a 1,8 u morčat. Ve srovnání s tím sloučenina, která účinně zabraňuje extravazaci v důra na stimulované straně by měla mít poměr přibližně 1,0. Byla určena křivka • · • · • ·· · · ·· · • · · · · * · • · · · · ··· ··· • · · · · •· ···· ·· 9 9 závislosti odezvy na dávce a byla aproximována dávka, která inhibuje extravazaci o 50 % (ID50) . Tato data jsou podána v Tabulce III.
Tabulka III
Inhibice proteinové extravazace (ID50 mmol/kg)
sloučenina i. v. ID50 (mmol/kg)
I 2,6xl0”8
II 8,6xlO'10
III 8,9xl0-9
IV l,2xl0~7
v 8,7xl0“9
Pro určení vztahu vazby různých receptorů serotoninu k inhibici neuronální proteinové extravazace byla vazebná afinita všech sloučenin ke každému z receptorů 5-HTiDa, 5ΗΤχοβ 5-HTxe a 5-HTif znázorněna proti ID50 v modelu proteinové extravazace. Byla provedena lineární regresní analýza na každém souboru dat a byl vypočten korelační faktor R2. Výsledky této analýzy jsou přehledně uvedeny v Tabulce IV.
• · · ·
9 • 9
9 • 9
• 9 9 ·
999 999
Tabulka IV
Korelační faktor (R2) pro specifickou vazebnou afinitu subtypů 5-HTi vzhledem k inhibici proteinové extravazace
Subtyp 5- HTi 5-HT1Da
5-HT1dP
5-HTie
5-HTif
Korelační faktor (R2)
0,07
0,001
0,31 0, 94
Ideální lineární závislost by dala korelační faktor 1,0, indikující vztah příčiny a následku mezi dvěma proměnnými. Experimentálně určený korelační faktor mezi inhibici neuronální proteinové extravazace a vazebnou afinitou 5-HTiF je 0,94. Tato takřka ideální závislost ID50 modelu proteinové extravazace na vazebné afinitě k receptorů 5-ΗΤχΓ jasně dokazuje, že receptor 5-ΗΤχΓ mediuje inhibici proteinové extravazace vznikající stimulací trigeminálního ganglia.
Sumatriptan vykazuje nízkou biologickou dostupnost a relativně krátkou dobu působení. Jeho afinita pro řadu subtypů receptorů serotoninu způsobuje nežádoucí vedlejší účinky, obzvláště vazokonstrikci, které silně omezují jeho použitelnost pro léčení migrény. Sloučeniny podle předloženého vynálezu však mají vysokou biologickou dostupnost řadou cest podávání, které zahrnují, aniž by tím byly omezeny, cestu orální, bukální, intravenózní, subkutánní a rektální. Vykazují rychlý začátek působení a jeho dlouhé trvání a typicky vyžadují pouze jednu dávku denně pro udržování terapeutické úrovně. Jelikož sloučeniny « ·
• · · · · • · · · · · · · • · · • · · · · · · · podle předloženého vynálezu jsou silní agonisté receptorů 5HTif, postačí pro udržení terapeutické úrovně extrémně nízké dávky. Kromě toho, v důsledku vysoké selektivity sloučenin podle předloženého vynálezu k receptorům 5-HTiF, jsou vyloučeny komplikace v důsledku vazokonstrikce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu také inhibují proteinovou extravazaci, pokud jsou podávány před nebo po stimulaci trigeminálního ganglia. Jako takové mohou být buď podávány profylakticky pro prevenci ataku migrény nebo mohou být podávány před nebo v průběhu ataku migrény pro úlevu bolesti.
I když je možné podávat sloučeniny podle předloženého vynálezu přímo, jsou sloučeniny obvykle podávány ve formě farmaceutických kompozic, obsahujících farmaceuticky přijatelný excipient a alespoň jednu účinnou složku. Tyto kompozice mohou být podávány řadou různých způsobu, jako je cesta orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulální a intranasální. Mnoho sloučenin podle předloženého vynálezu je účinných jak v injektovatelných, tak i v orálních kompozicích. Takové kompozice se připravují způsobem dobře známým odborníkům ve farmacii a obsahují alespoň jednu účinnou sloučeninu. Viz například Remington's Pharmaceutical Sciences, (16th ed. 1980).
Při vytváření kompozic podle předloženého vynálezu se aktivní složka obvykle mísí s excipientem, zřeďuje se excipientem nebo je obklopena takovým nosičem, který může být ve formě kapsle, sáčku, papírového nebo jiného obalu.
Pokud excipient slouží jako ředidlo, může jím být pevná látka, polotuhá látka nebo kapalný materiál, který slouží jako vehikulum, nosič nebo médium pro aktivní složku. Kompozice tedy mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, oplatek, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevná látka nebo v kapalném médiu), mastí, obsahujících například až 10% hmotnostních účinné sloučeniny, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injektovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Při vytváření přípravku může být nutné rozemlít účinnou sloučeninu, aby bylo dosaženo vhodné velikosti částic před její kombinací s dalšími složkami. Pokud je účinná sloučenina v zásadě nerozpustná, je obvykle rozemleta na částice o velikosti, která odpovídá velikosti síta 200 mesh. Pokud je účinná sloučenina v zásadě rozpustná vodou, velikost částic se normálně upravuje tak, aby bylo dosaženo v zásadě stejnoměrné distribuce v přípravku, například na velikost, odpovídající velikosti síta 40 mesh.
Některé příklady vhodných excipientů zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, vodu, sirup a methylcelulózu. Přípravky mohou dodatečně zahrnovat: lubrifikační činidla jako je talek, stearan hořečnatý a minerální olej; smáčedla; emulsifikační a suspenzní činidla; konzervační činidla jako je methyl- a propylhydroxybenzoát; sladidla; a ochucovadla. Kompozice podle předloženého vynálezu mohou být formulovány tak, aby poskytovaly okamžité, trvalé nebo zpožděné
9Ί ·· · ·· · 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 _ · · ·· · · · 9 9 9 9
999 9 · 9 999999
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 9999 99 99 uvolňování aktivní složky po podání pacientovi použitím procedur dobře známých odborníkům.
Kompozice jsou výhodně připravovány jako jednotková dávková forma a každá dávka obsahuje od asi 0,05 do asi 100 mg, obvykleji od asi 1,0 do asi 30 mg, účinné složky. Výraz „jednotková dávková forma se vztahuje k fyzikálně diskrétní jednotce, vodné jako jednotková dávka pro člověka nebo pro další savce a každá jednotka obsahuje předem dané množství účinného materiálu, určeného tak, aby produkoval požadovaný terapeutický účinek, ve spojení s vhodným farmaceutickým excipientem.
Aktivní sloučeniny jsou obecně účinné v širokém rozmezí dávek. Například denní dávky normálně spadají do rozmezí od asi 0,01 do asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Při léčení dospělého člověka je rozmezí od asi 0,1 do asi 15 mg/kg/den, v jednoduché nebo rozdělené dávce, obzvláště výhodné. Je však zřejmé, že množství sloučeniny, která bude skutečně podávána, bude určeno lékařem v závislosti na relevantních okolnostech, které zahrnují stav, který má být léčen, zvolenou cestu podávání, konkrétní sloučeninu nebo sloučeniny, které budou podávány, věk, hmotnost a odezvu individuálního pacienta a úpornost a závažnost pacientových symptomů a proto výše uvedené dávky nemají za cíl žádným způsobem omezit rozsah předmětu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem. V některých případech dávky pod spodní mezí výše uvedeného rozsahu mohou být vhodnější, zatímco v jiných případech mohou být použity ještě větší dávky, aniž by došlo ke škodlivým vedlejším účinkům, za předpokladu, že takové vysoké dávky jsou rozděleny do menších dávek, ·· ·· » · · <1 • · ···· • · ·
-.····.
podávaných několikrát denně.
Příklad přípravku 1
Byly připraveny tvrdé želatinové kapsle, obsahující následující složky:
Množství
Složka (mg/kapsli)
Sloučenina podle Příkladu 24 30,0
Škrob 305,0
Stearan hořečnatý 5,0
Výše uvedené složky byly smíchány a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množství 340 mg.
Příklad přípravku 2
Byly připraveny tablety, obsahující následující složky:
Množství
Složka (mg/tabletu)
Sloučenina podle Příkladu 25 25,0 Mikrokrystalická celulóza 200,0 Koloidální oxid křemičitý 10,0 Kyselina stearová 5,0
*0 0«
0 0 0
0 ·
Výše uvedené složky byly smíchány a lisovány do tablet o hmotnosti 240 mg.
Další výhodné přípravky podle předloženého vynálezu využívají zařízení pro transdermální podávání („náplasti). Takové transdermální náplasti mohou být použity pro poskytnutí kontinuální nebo diskontinuální infúze sloučenin podle předloženého vynálezu v řízených množstvích. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro podávání farmaceutických činidel je dobře známo odborníkům, viz například mezi jiným U.S. Patent 5,023,252, vydaný 11. června 1991, uvedený zde jako reference. Takové náplasti mohou být konstruovány tak, aby poskytovaly podávání farmaceutického činidla, které je kontinuální, nárazové nebo podle požadavku.
Často je žádoucí nebo nutné vpravit farmaceutickou kompozice do mozku, buď přímo nebo nepřímo. Přímé techniky obvykle zahrnují umístění katetru, podávajícího látku, do příjemcova ventrikulárního systému, aby se obešla hematoencefalická bariéra. Jeden takový implentovatelný podávači systém, používaný pro přenos biologických faktorů do specifických anatomických oblastí těla je popsán v U.S. Patentu 5,011,472, který byl vydán 30. dubna 1991, a který je zde zahrnut jako reference.
Nepřímé techniky, které jsou obvykle preferovány, obvykle zahrnují vytváření kompozic, jimiž se dosahuje latenciace látek jejich přeměnou z hydrofilních na látky rozpustné lipidy nebo na prodrogy. Latenciace je obvykle dosažena blokováním skupin hydroxy, karbonyl, síran a primárních • ·
4444
100* 7·:··.
4· 44 44
4«44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 444 444
4 4 4 4 4 4
44(44 444 44 4444 44 44 aminoskupin látky, aby se látka stala rozpustnější v lipidech a vhodnější pro přenos přes hematoencefalickou bariéru.
Alternativně může být dodávání hydrofilních látek zlepšeno intraarteriální infúzí hypertonických roztoků, které mohou přechodně otevřít hematoencefalickou bariéru.
Typ přípravku, zvoleného pro podávání sloučenin podle předloženého vynálezu může být diktováno volbou konkrétní sloučeniny, typem průběhu farmakokinetického profilu, požadovaného při dané cestě podávání a volbě sloučeniny a stavem pacienta.
Zastupuje:
Dr. Otakar Švorčík v.r.
-íů
JUDr. Otakar Švorčík advokát 120 00 Praha 2, Hálkova 2

Claims (9)

1. Sloučenina obecného vzorce I:
R1 ve kterém :
R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku, Cx-C4 alkyl, benzyl nebo a-methyl-4-nitrobenzyl;
X představuje skupinu nitro, atom halogenu, skupinu -OH, -NH2, -CN, -NHC(O)R3, -C(O)R6, -NHSO2R7 nebo -SO2NHR10;
R3 představuje Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, fenyl(0χ-04 alkylen), thienylmethyl nebo heterocyklus;
R6 představuje skupinu hydroxy, amino, Ci~C6 alkoxy, benzyloxy, fenoxy nebo -NHR8;
R7 představuje skupinu Ci-C6 alkyl, fenyl nebo fenyl • 4 •4 4444
4 4 4
- 102 r····.
• 4
44 44 • 4 4 4
4 4 4 4
444 444
4 4 monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou C1-C4 alkyl;
R8 představuje Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl nebo heterocyklus; a
R10 představuje Ci-C6 alkyl, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou Ci~C4 alkyl;
m je rovno 1 nebo 2;
a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde m je rovno 1.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde X představuje -NHC(O)R3.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího fenyl, substituovaný fenyl nebo heterocyklus.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde X představuje -C(O)R6.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde R6 představuje -NHR8.
7. Způsob zvýšení aktivace receptoru 5-HTiF u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, který má potřebu takové aktivace, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
• 0
103
00 0000 00 0 0 0 _0 0 0 0 · 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 00 0 000 00
00 00 00 0 0·«0 0 0 0 0 0 0 0 000 000
0 0 0 0000 00 00
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedený savec je člověk.
9. Farmaceutický přípravek obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce ve kterém :
R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku, 0χ-04 alkyl, benzyl nebo a-methyl-4-nitrobenzyl;
X představuje skupinu nitro, atom halogenu, skupiny -OH, -NH2, -CN, -NHC(O)R3, -C(O)R6, -NHSO2R7 nebo -SO2NHR10;
R3 představuje Οχ-Οε alkyl, 02-0ε alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, fenyl(C1-C4 alkylen), thienylmethyl nebo heterocyklus;
R6 představuje skupinu hydroxy, amino, Οχ-Οε alkoxy, benzyloxy, fenoxy nebo -NHR8;
• · ·
104 i* ···.
• ·
R7 představuje skupinu Ci-C6 alkyl, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou C1-C4 alkyl;
R8 představuje Ci~C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl nebo heterocyklus;
R10 představuje Ci-C6 alkyl, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou C1-C4 alkyl;
m je rovno 1 nebo 2;
a její farmaceuticky přijatelné soli spolu s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
CZ99644A 1996-08-28 1997-08-25 Substituované 1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminy a 2-aminocyklohepta[b]benzofurany CZ64499A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2474596P 1996-08-28 1996-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ64499A3 true CZ64499A3 (cs) 1999-05-12

Family

ID=21822177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99644A CZ64499A3 (cs) 1996-08-28 1997-08-25 Substituované 1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminy a 2-aminocyklohepta[b]benzofurany

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0929299B1 (cs)
JP (1) JP2000516957A (cs)
KR (1) KR20000035942A (cs)
CN (1) CN1228695A (cs)
AT (1) ATE251457T1 (cs)
AU (1) AU741324B2 (cs)
BR (1) BR9711273A (cs)
CA (1) CA2264267A1 (cs)
CZ (1) CZ64499A3 (cs)
DE (1) DE69725459T2 (cs)
DK (1) DK0929299T3 (cs)
EA (1) EA001912B1 (cs)
ES (1) ES2208948T3 (cs)
HU (1) HUP9902901A3 (cs)
IL (1) IL128500A (cs)
NO (1) NO990849D0 (cs)
NZ (1) NZ334031A (cs)
PL (1) PL331882A1 (cs)
PT (1) PT929299E (cs)
TR (1) TR199900430T2 (cs)
UA (1) UA48245C2 (cs)
WO (1) WO1998008502A1 (cs)
YU (1) YU10499A (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA52778C2 (uk) 1997-10-10 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі
TWI263497B (en) 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
JP2006523692A (ja) 2003-04-18 2006-10-19 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ｈｔ１ｆ作用薬としての（ピペリジニルオキシ）フェニル、（ピペリジニルオキシ）ピリジニル、（ピペリジニルスルファニル）フェニル、および（ピペリジニルスルファニル）ピリジニル化合物
UA82711C2 (en) 2003-09-12 2008-05-12 Эли Лилли Энд Компани Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists
CA2549007A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Eli Lilly And Company Substituted (4-aminocyclohexen-1-yl)phenyl and (4-aminocyclohexen-1-yl)pyridinyl compounds as 5-ht1f agonists
CN1318411C (zh) * 2005-03-21 2007-05-30 中国海洋大学 氢化轮枝霉酮类化合物及其制备方法和用途
CA2795062A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of synthesis of pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists
CN102887880B (zh) * 2012-08-20 2014-10-29 东南大学 二苯并呋喃衍生物及其制备方法与用途
AR119319A1 (es) 2019-07-09 2021-12-09 Lilly Co Eli Procesos e intermediario para la preparación a gran escala de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida y preparación de acetato de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668690A (en) * 1985-12-30 1987-05-26 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans useful as analgesics, anticonvulsants or antidepressants
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5698571A (en) * 1994-10-05 1997-12-16 Eli Lilly And Company 5-HT1F mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation: a method for the treatment of migraine

Also Published As

Publication number Publication date
CN1228695A (zh) 1999-09-15
DK0929299T3 (da) 2004-02-16
IL128500A (en) 2003-06-24
DE69725459D1 (de) 2003-11-13
DE69725459T2 (de) 2004-08-12
EA199900241A1 (ru) 1999-08-26
CA2264267A1 (en) 1998-03-05
KR20000035942A (ko) 2000-06-26
TR199900430T2 (xx) 1999-06-21
ES2208948T3 (es) 2004-06-16
PT929299E (pt) 2004-02-27
EP0929299A1 (en) 1999-07-21
NO990849L (no) 1999-02-23
JP2000516957A (ja) 2000-12-19
NZ334031A (en) 2000-07-28
ATE251457T1 (de) 2003-10-15
NO990849D0 (no) 1999-02-23
AU741324B2 (en) 2001-11-29
WO1998008502A1 (en) 1998-03-05
EA001912B1 (ru) 2001-10-22
EP0929299B1 (en) 2003-10-08
HUP9902901A3 (en) 2002-01-28
HUP9902901A2 (hu) 2000-05-28
UA48245C2 (uk) 2002-08-15
EP0929299A4 (en) 2000-12-20
YU10499A (sh) 2001-03-07
IL128500A0 (en) 2000-01-31
AU4088097A (en) 1998-03-19
BR9711273A (pt) 1999-08-17
PL331882A1 (en) 1999-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5814653A (en) Pharmaceutical method using 6-substituted-1, 2, 3, 4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H -cyclohepta (7, 6-B) indoles
US6126932A (en) Polymer bound carbodiimide coupling reagent
US5792763A (en) Serotonin 5-HT1F agonists
CA2285603A1 (en) Substituted heteroaromatic 5-ht1f agonists
AU729786B2 (en) Carboxamides useful as 5-HT1F agonists
CZ151895A3 (en) Aminomethylindanes, -benzofurans and -benzothiophenes, their use and a pharmaceutical preparation
CZ64499A3 (cs) Substituované 1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminy a 2-aminocyklohepta[b]benzofurany
EP0749962B1 (en) 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta(7,6-B)indoles
JP2002509135A (ja) 神経細胞カルシウムチャンネルの活性の調節剤としてのアミノスルホニルベンズアミド誘導体
US5935992A (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamines and 2-aminocyclohepta 6,!benzofurans
JP4414219B2 (ja) Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）インヒビターとしてのアリールスルホンアミド誘導体
US6221884B1 (en) Carboxamides useful as 5-HT1F agonists
MXPA99001756A (en) SUBSTITUTED 1,2,3,4-TETRAHYDRO-2-DIBENZOFURANAMINES AND 2-AMINOCYCLOHEPTA[b]BENZOFURANS
CZ433099A3 (cs) Karboxamidy jako 5-HT1F agonisté a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Fritz et al. Serotonin 5-HT 1F agonists
EP0994109A2 (en) 1-(3-(1-Pyrrolidinyl)propyl)-3-ethylcarbodiimide and a solid phase coupling agent
MXPA99011242A (en) Carboxamides useful as 5-ht1f
JP2007516266A (ja) ５−ｈｔ１ｆアゴニストとしての置換（４−アミノシクロヘキセン−１−イル）フェニルおよび（４−アミノシクロヘキセン−１−イル）ピリジニル化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic