CN1228695A

CN1228695A - 取代的1,2,3,4－四氢－2－二苯并呋喃胺和2－氨基庚环并[b]苯并呋喃

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Publication number: CN1228695A
Application number: CN97197483A
Authority: CN
Inventors: M·E·弗洛; 小A·D·基菲尔
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-08-28
Filing date: 1997-08-25
Publication date: 1999-09-15
Also published as: IL128500A0; NZ334031A; BR9711273A; NO990849D0; AU741324B2; EA001912B1; CA2264267A1; ES2208948T3; ATE251457T1; DE69725459T2; UA48245C2; EP0929299A4; EA199900241A1; PT929299E; KR20000035942A; EP0929299A1; IL128500A; YU10499A; NO990849L; JP2000516957A

Abstract

本发明提供可用作5－HT_1F激动剂的取代的－2－氨基1,2,3,4－四氢－2－二苯并呋喃和2－氨基庚环并[b]苯并呋喃。

Description

取代的1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺和2-氨基庚环并[b]苯并呋喃

从1938年以来，Graham和Wolff的著作支配着偏头痛的病理生理学理论(Arch.Neurol.Psychiatry，39，737-63(1938))。它们提出偏头痛的原因是颅外脉管的血管舒张。该观点得到麦角生物碱和sumatriptan(一种亲水性5-HT₁激动剂，不横过血脑屏障)收缩头侧血管平滑肌并对偏头痛治疗有效的有关知识的支持(Humphrey等，Ann.NY Acad.Sci.，600，587-600(1990))。然而，目前Moskowitz的工作表明偏头痛的发生不取决于血管直径的改变(Cephalalgia，12，5-7，(1992))。

Moskowitz提出目前未知的疼痛的触发能刺激三叉神经神经节(它使神经分布于头部组织的脉管系统中)而从轴突将作用于血管的神经肽释放到脉管系统中。然后，这些释放的神经肽激活一系列事件的发生，结果导致疼痛。sumatriptan和麦角生物碱通过包含5-HT受体机制可阻滞这种神经性的炎症，相信，这种阻滞作用与5-HT_1D亚型密切相关，该亚型位于三叉神经血管的纤维上(Neurology，43(增补，3)，S16-S20(1993))。

5-羟色胺(5-HT)显示由至少四种受体类型介导的各种生理活性，其中最为不均匀的似乎是5-HT₁。表达第五个5-HT₁亚型(称作5-HT_1F)的人基因是由Kao及其合作者们分离的(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，408-412(1993))。他们也描述了5-HT_1F受体显示不同于任何羟色胺受体的药理特征。sumatriptan对该亚型的高亲和性(Ki＝23nM)暗示5-HT_1F受体在偏头痛中的作用。

本发明提供新的5-HT_1F激动剂，它由于刺激三叉神经神经结而抑制肽外渗，并因此可用于治疗和预防偏头痛和相关疾病。

本发明提供式I的新的8-取代的-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺和9-取代的-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃及其可药用盐：

其中：

R¹和R²独立地为氢、C₁-C₄烷基、苄基或α-甲基-4-硝基苄基；

X为硝基、卤素、-OH、-NH₂、-CN、-NHC(O)R³、-C(O)R⁶、-NHSO₂R⁷或-SO₂NHR¹⁰；

R³为C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₃-C₈环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苯基(C₁-C₄亚烷基)、噻吩基甲基或杂环基；

R⁶为羟基、氨基、C₁-C₆烷氧基、苄氧基、苯氧基或-NHR⁸；

R⁷为C₁-C₆烷基、苯基或用卤素或C₁-C₄烷基单取代的苯基；

R⁸为C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₃-C₈环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、或杂环基；

R¹⁰为C₁-C₆烷基、苯基或用卤素或C₁-C₄烷基单取代的苯基；

m为1或2。

本发明的另一实施方案是通过施用式I化合物来增加5-HT_1F受体活化作用的方法。

5-HT_1F受体的激活提供一种治疗各种与哺乳动物中5-羟色胺神经传递减少相关的疾病的方法。这些疾病包括忧郁症、偏头痛、偏头痛预防、食欲过盛、月经前综合征或后期黄体阶段综合征、酒精中毒、烟草滥用、恐慌症、焦虑症、外伤后综合征、记忆丧失、老年痴呆、社会恐惧症、注意力缺乏机能亢进症、破坏性行为症、冲动控制症、可疑个性症、强迫行为症、慢性疲劳综合征、早泄、勃起困难、神经性厌食、睡眠疾病、孤独症、缄默症、过敏性鼻炎、感冒综合征、疼痛或拔毛发癖。这些方法均使用式I化合物。

另外，本发明提供药物制剂，该制剂含有激活5-HT_1F受体有效量的式I化合物和合适的药用载体、稀释剂或赋形剂。

本发明也提供式I化合物在制备预防或治疗偏头痛及相关疾病的药物中的用途。另外，本发明提供一种适于预防或治疗偏头痛的含有式I化合物的药物制剂。而且，本发明包括一种预防或治疗偏头痛的方法，该方法包括给予有效量的式I化合物。

上文分子式中所使用的常规化学术语表达通常的意思。例如，术语“烷基”包括如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基等基团。术语“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、己氧基等。术语“烷硫基”包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、己硫基等。术语“链烯基”包括烯丙基、1-丁烯-4-基、2-甲基-1-丁烯-4-基、2-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、4-甲基-2-戊烯-5-基、2-戊烯-5-基、3-戊烯-5-基、1-己烯-6-基、2-己烯-6-基、3-己烯-6-基、4-己烯-6-基等。术语“酰基”包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和2-甲基丙酰基。术语“环烷基”包括如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“苯基(C₁-C₄亚烷基)”包括如苄基、苯乙基、1-苯基-2-甲基丙基、苯丙基和苯丁基。术语“(C₁-C₄烷基)磺酰基”包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基等。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

术语“取代的苯基”意指具有一个选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、硝基、氰基、二(C₁-C₄烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、C₁-C₄酰基、苄氧基或(C₁-C₄烷基)磺酰基的取代基或者两个或三个独立地选自卤素、硝基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基的取代基取代的苯基。

术语“杂环”意指取代或未取代的呋喃南基、噻吩基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基、N-甲基吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基或1H-吲哚基，所述杂环基由可供连接的环碳原子连接。这些具有1-3个选自卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基取代基的杂环的可有可无的取代基，可连接在可供连接的环碳原子上。

术语“α-甲基-4-硝基苄基”意指外消旋形式以及个体R-(+)-和S-(-)-对映体。

术语“烷氧基羰基”意指酯基，其氧原子与C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基结合。

术语“芳氧基羰基”意指酯基，其氧原子与苯基、苄基、萘基、取代的苯基或杂环基结合。

本发明化合物具有不对称的碳原子，在下式中用星号标出：

因此，本发明的各个化合物不仅可以作为外消旋体存在，而且也可以以个体d-和1-对映体形式存在：

本发明化合物不仅包括dl-外消旋体，而且也包括其各自的光学活性的d-和1-对映体。制备本发明化合物特别有用的手性中间体是X为溴或-NH₂的那些化合物。

尽管本发明的所有化合物均可用作5-HT_1F激动剂，但某些类是优选的。下文所述为优选类。

aa)R¹为氢；

ab)R¹为C1-C6烷基；

ac)R¹为乙基；

ad)R¹为甲基；

ae)R²为氢；

af)R²为C1-C6烷基；

ag)R²为乙基；

ah)R²为甲基；

ai)X为-OH；

aj)X为-NHC(O)R³；

ak)X为-C(O)R⁶；

al)X为-NHSO₂R⁷；

am)X为-SO₂NHR¹⁰；

an)R³为C₁-C₆烷基；

ao)R³为C₂-C₆链烯基；

ap)R³为C₃-C₆环烷基；

aq)R³为环丁基；

ar)R³为环丙基；

as)R³为苯基；

at)R³为卤素单取代的苯基；

au)R³为氟单取代的苯基；

av)R³为氯单取代的苯基；

aw)R³为4-氟苯基；

ax)R³为2-氯苯基；

ay)R³为C₁-C₄烷氧基单取代的苯基；

az)R³为C₁-C₄烷基单取代的苯基；

ba)R³为甲基单取代的苯基；

bb)R³为2-甲基苯基；

bc)R³为卤素二取代的苯基；

bd)R³为2-氯-4-氟苯基；

be)R³为杂环；

bf)R³为用C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤素取代或未取代的呋喃基；

bg)R³为2-呋喃基；

bh)R³为3-呋喃基；

bi)R³为用C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基取代或未取代的噻吩基；

bj)R³为2-噻吩基；

bk)R³为3-噻吩基；

bl)R³为用卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基取代或未取代的吡啶基；

bm)R³为3-吡啶基；

bn)R³为4-吡啶基；

bo)R³为6-卤素-3-吡啶基；

bp)R⁶为羟基；

bq)R⁶为C₁-C₆烷氧基；

br)R⁶为苄氧基；

bs)R⁶为苯氧基；

bt)R⁶为-NHR⁸；

bu)R⁶为-NHR⁸，其中R⁸为C₁-C₆烷基；

bv)R⁶为-NHR⁸，其中R⁸为苯基；

bw)R⁶为-NHR⁸，其中R⁸为取代的苯基；

bx)R⁶为-NHR⁸，其中R⁸为杂环基；

by)R⁷为二甲基氨基；

bz)R⁷为C₁-C₆烷基；

ca)R⁷为苯基；

cb)R⁷为取代的苯基；

cc)m为1；

cd)m为2；

ce)化合物为外消旋体；

cf)化合物为1-对映体；

cg)化合物为d-对映体；

ch)化合物为游离碱；

ci)化合物为盐；

cj)化合物为盐酸盐；

ck)化合物为富马酸盐；

cl)化合物为草酸盐。

应明确上述类型的化合物可以相结合形成另一类优选的化合物。

本发明的化合物在增加5-HT_1F受体激活作用来治疗各种与哺乳动物中5-羟色胺神经传递减少相关疾病的方法中是有用的。优选地通过施用本发明的化合物治疗的哺乳动物是人。

由于本发明的化合物是胺，它们本身是碱性的，并且因此可与各种各样的无机酸和有机酸反应形成可药用酸加成的盐。由于本发明化合物的某些游离胺在室温下通常为油性的，优选将该游离胺转化为易于操作和给药的可药用酸加成的盐，因为后者在室温下通常为固体。形成此盐常用的酸为无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸，如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。此可药用盐的实例为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏鳞酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用盐是与盐酸、草酸或富马酸形成的盐。

下文说明本发明范围内所关注的化合物：

N，N-二甲基-8-羟基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺

N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺盐酸盐

N，N-二乙基-8-氟-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺

N-乙基-8-氯-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺硫酸盐

N-甲基-N-苄基-8-溴-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺

N，N-二丙基-8-碘-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺氢溴酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)乙酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)丙酰胺

(-)-N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)己酰胺磷酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)丙烯酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)环丁酰胺乙酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)环己酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)苯甲酰胺

N-(N-甲基-N-异丙基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)萘-1-基酰胺癸酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)萘-2-基酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)苯乙酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-3-甲氧基噻吩-2-基乙酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)吡咯-2-羧酰胺(carboxamide)

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-5-甲基噁唑-2-羧酰胺丙烯酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)噁唑-4-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)异噁唑-3-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)吡唑-3-羧酰胺甲酸盐

N-(1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)吡唑-4-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)咪唑-2-羧酰胺丙二酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)咪唑-4-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-1，2，3-三唑-4-羧酰胺富马酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-5-氯嘧啶-2-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)嘧啶-4-羧酰胺丁炔-1，4-二酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)吡嗪-2-羧酰胺苯甲酸盐

N-(N-己基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)哒嗪-3-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)哒嗪-4-羧酰胺4-氯苯甲酸盐

N-(N-甲基-N-苯乙基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)喹啉-2-羧酰胺邻苯二甲酸盐

N-(N异丁基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)喹啉-4-羧酰胺对甲苯磺酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)喹啉-5-羧酰胺甲磺酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)异喹啉-1-羧酰胺二氯乙酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)异喹啉-3-羧酰胺三氟乙酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)苯并[b]呋喃-2-羧酰胺柠檬酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)苯并[b]呋喃-3-羧酰胺酒石酸盐

(+)-N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)苯并[c]呋喃-4-羧酰胺

N-(N-甲基-N-丁基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)苯并[b]噻吩-3-羧酰胺

(-)-N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)苯并[c]噻吩-4-羧酰胺马尿酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)苯并[b]噻吩-6-羧酰胺萘-1-磺酸盐

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-6-乙氧基吲哚-2-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-7-氟吲哚-3-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)吲哚-5-羧酰胺

N’-甲基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-异丁基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-己基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-丙烯基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-环丙基-N-甲基-N-苄基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

(+)-N’-环己基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-苯基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(4-氟苯基)-N-丁基-N-乙基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(萘-1-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(呋喃-2-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(噻吩-3-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(吡啶-4-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(6-氯吡啶-4-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(吡咯-2-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(噁唑-4-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(异噁唑-3-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(吡唑-3-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(咪唑-2-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(三唑-4-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(嘧啶-2-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(哒嗪-4-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(喹啉-3-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(异喹啉-5-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(苯并呋喃-2-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(苯并[b]噻吩-6-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N’-(吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺-8-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)甲磺酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)乙磺酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)苯磺酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-3-氯苯磺酰胺

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-4-甲基苯磺酰胺

N，N-二甲基-9-羟基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃

N，N-二甲基-9-氨基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃盐酸盐

N，N-二乙基-9-氟-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃

N-乙基-9-氯-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃硫酸盐

N-甲基-N-苄基-9-溴-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃

N，N-二丙基-9-碘-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃氢溴酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)乙酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)丙酰胺

(-)-N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)己酰胺磷酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)丙烯酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)环丁酰胺乙酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)环己酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)苯甲酰胺

N-(N-甲基-N-异丙基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)萘-1-基酰胺癸酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)萘-2-基酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)苯乙酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)噻吩-2-基乙酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)吡咯-2-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)噁唑-2-羧酰胺丙烯酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)2-丙基噁唑-4-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)异噁唑-3-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)吡唑-3-羧酰胺甲酸盐

N-(2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)吡唑-4-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)咪唑-2-羧酰胺丙二酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)咪唑-4-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)-1，2，4-三唑-3-羧酰胺富马酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)嘧啶-2-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)嘧啶-4-羧酰胺丁炔-1，4-二酸盐

N-(N-异丙基-N-苄基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)吡嗪-2-羧酰胺苯甲酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)哒嗪-3-羧酰胺

N-(2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)哒嗪-4-羧酰胺4-氯苯甲酸盐

N-(N-甲基-N-苯乙基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)喹啉-2-羧酰胺邻苯二甲酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)喹啉-4-羧酰胺对甲苯磺酸盐

N-(N，N-二丁基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)2-甲基喹啉-6-羧酰胺甲磺酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)异喹啉-1-羧酰胺三氟甲磺酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)异喹啉-3-羧酰胺三氟乙酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)异喹啉-6-羧酰胺柠檬酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)苯并[b]呋喃-2-羧酰胺扁桃酸盐

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)5-氟苯并[b]呋喃-3-羧酰胺酒石酸盐

(+)-N-(N，N-二苄基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)苯并[b]呋喃-4-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)苯并[b]噻吩-2-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)苯并[b]噻吩-3-羧酰胺

(-)-N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)苯并[b]噻吩-4-羧酰胺马尿酸盐

N-(N-异丙基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)-4-甲氧基吲哚-2-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)吲哚-3-羧酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)吲哚-7-羧酰胺

N’-甲基-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-乙基-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-异丙基-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-丙烯基-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-环丙基-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

(+)-N’-环己基-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-苯基-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(萘-1-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(呋喃-2-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(噻吩-3-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(吡啶-4-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(6-氯吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(吡咯-2-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(噁唑-4-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(异噁唑-3-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(吡唑-3-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(咪唑-2-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(三唑-4-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(嘧啶-2-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(哒嗪-4-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(喹啉-3-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(异喹啉-5-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(苯并呋喃-2-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(苯并[b]噻吩-6-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N’-(吲哚-2-基)-N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基羧酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)甲磺酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)乙磺酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)苯磺酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)-3-氯苯磺酰胺

N-(N，N-二甲基-2-氨基庚环并[b]苯并呋喃-9-基)-4-甲基苯磺酰胺

X为硝基、氰基、C(O)R⁶或-SO₂NHR¹⁰的本发明化合物通过合成方案I中描述的新的方法来制备。X’为硝基、氰基、C(O)R⁶或-SO₂NR⁹R¹⁰；R^1*和R^2*独立地为C₁-C₄烷基、苄基或与它们所连的氮原子结合形成苯二酰亚氨基；R⁶为羟基、C1-C6烷氧基、苄氧基或苯氧基；R9为氮原子保护基；R¹⁰和m与上文定义相同。在这些反应中使用氮原子保护基对本领域技术人员来说是公知的(Greene，ProtectiveGroups in Organnic synthesis，第二版，Wiley Interscience，NewYork(1991))。优选的的保护基为苄基和4-甲氧基苄基。

合成方案I

在合适的溶剂中将合适的4-氨基酮和羟胺盐酸盐结合，合适的溶剂通常为低级烷醇，如甲醇或乙醇。用合适的碱处理所得混合物，所述的碱通常为吡啶或三乙胺，并将反应混合物加热回流直到所有的氨基酮原料反应完。所得肟可直接使用或通过结晶或色谱层析进行纯化。在合适的溶剂(如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷酮)中使所得肟和取代的氟苯结合。然后，用合适的碱(如氢化钠或钾)处理该混合物，并使反应混合物温热到大约50℃到大约70℃的范围内直到将肟耗尽。优选使用四氢呋喃中的氢化钾。优选在冠醚(通常为18-冠-6)存在下进行该步骤。通过常规的萃取法分离所得O-取代的肟(II)，并且如果需要或必要，可通过结晶或色谱层析进行纯化。然后用酸(优选甲酸)或酸的混合物处理O-取代的肟以产生式I化合物。该反应可在大约室温到大约反应混合物回流温度的范围内进行。所得化合物可通过常规萃取法来分离，并可通过结晶或色谱层析来纯化。X’为-SO₂NR⁹R¹⁰，而R⁹为氮原子保护基的式I化合物，在标准条件下将其脱保护而产生本发明的仲磺酰胺。

式II的O-取代的肟是新的并构成本发明的另一实施方案。

上面描述的制备O-取代的肟的方法是新的并且是本发明的一个实施方案。制备式III的O-取代的肟的方法：

其中：G¹和G²独立地为C₁-C₄烷基、苄基、α-甲基-4-硝基苄基或-CH₂CH₂-芳基，该芳基是苯基、卤素单取代的苯基或1-(C₁-C₆烷基)吡唑-4-基；

m为1或2；

W为1到3个独立地选自硝基、氰基、C(O)R^6*、-SO₂NR^9*R¹⁰或三氟甲基的取代基；

R^6*为C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、苄氧基、苯氧基、C₃-C₈环烷基、苯基、萘基、卤素或C₁-C₄烷氧基单取代的苯基，或杂环；

R^9*为C₁-C₆烷基或氮原子保护基；和

R¹⁰为C₁-C₆烷基、苯基或卤素或C₁-C₄烷氧基单取代的苯基；

该方法包括：

a)用合适的碱处理肟，有冠醚存在或无冠醚，以制备相应的阴离子；和

b)用式IV的芳基卤化物处理该阴离子：

卤取代基其中卤取代基为氟、氯、溴或碘，而W定义同上。

这些反应中可用的氮原子保护基对本领域技术人员来说是公知的(Greene，Protective Groups in Organnic synthesis，第二版，WileyInterscience，New York(1991))。

在合适非质子传递溶剂中使肟和碱结合。肟不需要完全溶解在溶剂中，但必须具有足够的溶解性，以便反应能以可接受的速度进行。合适的溶剂包括醚，如四氢呋喃、二氧六环、四氢吡喃和乙醚。优选的的反应溶剂是四氢呋喃。该过程中可使用的碱必须能够使肟脱保护基，而且生成的共轭酸一定不能干扰反应。合适的碱包括氢化钠和氢化钾，后者是优选的。

若加入冠醚(优选18-冠-6)到反应混合物中时，优选使用0.01到0.1当量。脱保护基步骤可在大约0℃到溶剂回流温度下进行。优选的脱保护步骤在大约0℃到室温下进行。特别优选的脱保护步骤中的温度大约为0℃。脱保护步骤通常在大约15到大约24小时内完成，但一般在15分钟到1小时内完成。特别优选该步骤在冠醚存在下进行。

本领域技术人员会领会到，可将肟加到反应溶剂的碱溶液或悬浮液中，可将碱加到反应溶剂的肟溶液或悬浮液中，或将肟和碱同时加到反应溶剂中。本发明包括所有这些不同方法。

然后将芳基卤化物加到含有肟阴离子的混合物中，或者如果方便或需要，可将阴离子混合物加到芳基卤化物中。所得混合物在大约室温至大约反应溶剂的回流温度下反应直到物质耗尽。反应需要大约15分钟到大约2天，但通常在大约1到2小时内完成。取代的肟通过常规的萃取法分离，并可通过色谱或结晶来纯化。

芳基卤化物(IV)上的卤原子取代基可以是氟、氯、溴或碘。优选的卤原子取代基是氟或氯，并且特别优选氟。取代基“W”代表一个到三个排电子取代基。本领域技术人员熟知那些排电子取代基。典型的排电子取代基包括硝基、氰基、烷氧羰基、芳氧羰基和三氟甲基。优选的排电子取代基包括硝基和氰基。

方便或需要时，所有反应物可合并在同样的反应混合物中以产生所需的O-取代的肟。然而，本领域技术人员会领会到以该方式进行该过程的能力受芳基卤化物上排电子取代基性质的限制。

X为硝基的式I化合物也是制备合成方案II中所述的本发明其它化合物的有用的中间体。R^1*、R^2*、m、R³和R⁷定义同上。合成方案II

X为硝基的式I化合物在贵金属催化剂(优选为披铂碳)中氢化，并在大约室温和大约40p.s.i起始压力下，在合适的溶剂(如低级烷醇或四氢呋喃)中氢化大约1-24小时，获得式V的相应的氨衍生物。式V的化合物是新的并且为本发明的另一实施方案。

X为R³C(O)NH-或R⁷SO₂NH-的化合物通过苯胺与合适的羧酸或磺酰氯、磺酰溴或酸酐，在合适的碱存在下，并在有或没有酰化催化剂(如二甲基氨基吡啶)的条件下反应来制备。合适的碱包括通常用作酸净化剂的胺(如吡啶或三乙胺)或者商购的结合碱的聚合物如聚乙烯吡啶。

另外，X为R3C(O)NH-的化合物，通过合适的羧酸在一般肽偶合剂存在下反应来制备，所述偶合剂如N，N’-碳酰二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)。EDC的聚合物加载形式已有介绍(Tetrahedron Letters，34(48)，7685(1993))并且对于本发明化合物的制备是非常有用的。按上文所述的方法分离和纯化由这些反应产生的产物。

式V的化合物被用于按合成方案III制备X为羟基、氰基和卤素的本发明化合物。R^1*、R^2*和m定义同上。合成方案III

X^*＝OH，Cl，Br，IorCN

将式V的伯胺加到少量的冷却的含水无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸)中。尽管胺部分完全被酸质子化是关键的，但不一定所有相应的盐都溶解在酸中，只要任何给定时间都有足够的盐溶解以便进行反应即可。然后，将亚硝酸钠加到该混合物中。快速形成重氮盐。为了制备X^*为氯或溴的化合物，将重氮盐混合物加到分别在盐酸或氢溴酸中的相应的氯化亚铜或溴化亚铜的浓溶液中。另外，将新配制的重氮盐加到在盐酸或氢溴酸中的金属铜混合物中。X^*为碘的化合物，可通过将重氮盐直接加到碘化钠或碘化钾的溶液中来制备。X^*为羟基的化合物通过将重氮盐直接加到沸腾的稀硫酸溶液中来制备。通过常规的萃取法可回收转化形成的所需产物，然后，如果需要或必须可通过合适的溶剂结晶或色谱来纯化。

X^*为氰基的化合物可通过首先用冷却的含水碳酸钠或碳酸钾溶液处理重氮盐混合物来制备。然后，将所得溶液用氰化亚铜处理，并按上文所述方法分离出所需产物。

X^*为氟的化合物通过首先用氟硼酸混合物，或优选用四氟硼酸钠处理重氮盐混合物。所得氟硼酸盐从反应混合物中沉淀出来。然后，过滤该盐、用水洗涤并干燥。X^*为重氮基的四氟硼酸盐化合物是新的，并且为本发明的另一实施方案。然后，加热干燥的氟硼酸盐，产生相应的氟取代的化合物。这些氟硼酸盐也可以与二甲基亚砜反应，然后水解产生X为羟基的本发明化合物。

制备m为1的本发明化合物所需的4-取代的环己酮，可通过合成方案IV中所述的本领域公知的方法制得。

L＝-CH₂CH₂-or

-CH₂C(CH₃)₂CH₂-

1，4-环己二酮单缩酮，在标准条件下用合适的胺进行还原性胺化反应，而获得相应的4-氨基环己酮缩酮。然后在含水酸性条件下，或优选用甲酸脱去缩酮的保护基，而制得相应的4-氨基环己酮。

R¹＝R²＝H的本发明化合物，通过本领域公知的方法，由可从本领域已知方法制得的4-(1-苯二甲酰亚氨基)环己酮来制备，例如，按King等人的方法(Journal of Medicinal Chemistry，36，1918(1993))。简言之，首先将4-氨基环己醇与N-乙氧羰基苯邻二甲酰亚胺反应，并用氯铬酸吡啶鎓处理所得4-(1-苯二甲酰亚氨基)环己醇而获得所需酮。然后按合成方案I，将所得4-(1-苯二甲酰亚氨基)环己酮反应，产生相应式I 8-取代-1，2，，3，4-四氢-2-(1-苯二甲酰亚氨基)二苯并呋喃。在合成过程中的任何方便的时候，与肼反应除去苯邻二甲酰亚胺，产生R¹＝R²＝H的本发明化合物。

m＝2的本发明化合物是2-氨基庚环并[b]苯并呋喃。这些化合物的制备方法基本上与上文所述方法相同。合成m＝2的本发明化合物所需的4-氨基环庚酮可按合成方案V所述方法来制备。R^1*和R^2*定义同上。合成方案V

用合适的Lewis酸，如三氟化硼，在室温下将存在于合适溶剂例如乙醚中的适当的4-氨基环己酮处理大约20分钟到大约1小时。然后将重氮乙酸乙酯加到所述溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌大约1小时到大约24小时。通过用含水碳酸钠稀释反应混合物，并用与水不混溶的溶剂，如乙醚萃取来分离所得2-乙氧基羰基-5-氨基环庚酮。然后将反应产物直接溶于含有氯化钠和水的二甲基亚砜中。将反应混合物在大约170℃温度下加热大约1到大约24小时脱羧基。通过用水稀释反应混合物，并用合适的溶剂，如乙醚萃取来回收所需4-氨基环庚酮。如果需要，在进行进一步反应之前，经柱色谱层析纯化反应产物。

用羟胺处理后，所得4-氨基环庚酮肟按合成方案I中所述的相同反应方案进行。然而，环庚酮的不对称性导致产生下列两种异构体：

异构体A和B可以在本发明化合物合成过程中的任何方便的时间通过结晶或色谱进行分离。

X为溴的本发明化合物被用作1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺母核的8-位，或相应的2-氨基庚环并[b]苯并呋喃母核的9-位引入各种取代基的中间体。例如，溴取代的物质可用于按合成方案VI所述的方法产生X为-COOH的本发明化合物。R^1**和R^2**为C₁-C₄烷基或苄基。合成方案VI用烷基锂(如正丁基或叔丁基锂)，在大约-70℃温度下处理存在于合适溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中的溴化合物溶液大约1小时来进行卤原子-金属交换。然后用二氧化碳饱和该溶液来制备相应的羧酸。

R⁶为-NHR⁸的本发明化合物，通过相应的羧酸与式R⁸-NH2化合物在上文所述的酰胺偶合条件下反应来制备。X为-C(O)OH的式I化合物是新的，并且也是本发明的实施方案。

本领域技术人员会领会羧酸和羧酰胺也可由相应的X为氰基的式I化合物来制备。羧酸通过在含水的酸中加热氰基化合物来制备。羧酰胺通过在聚磷酸存在下，在合适溶剂，例如氯仿或二甲苯中加热氰基化合物来制备。

X为R⁶C(O)-且R¹和R²独立地为氢的本发明化合物，通过相应的2-二苄基氨基化合物在贵金属催化剂如披钯碳或阮内镍的氢化条件下进行催化氢化可得到。这些反应通常在低级烷醇或四氢呋喃中，并在室温到大约60℃的温度，和大约60p.si氢气压力下进行大约1小时到24小时。

R¹或R²之一为氢或二者均为氢的化合物，可通过还原性烷基化反应来使之官能化，以制备本发明其它化合物。在这些条件下，将伯胺或仲胺与合适的醛或酮反应而制得相应的亚胺或烯胺。然后将亚胺或烯胺通过催化氢化，或通过在酸存在下用合适的氢化物还原剂还原，而还原成所需的化合物。

优选通过直接烷基化进行转化。起始的伯胺或仲胺和碱被混合在反应溶剂中，然后加入烷基化试剂。反应溶剂可以是任何常用于该类烷基化反应的不发生反应的溶剂，如乙腈、二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮，这受到该基质溶解性的限制。所述碱必须具有足够的碱性以中和该反应进行期间所产生的酸，但碱性不能过强，不至于脱去该基质中其它位置的质子而产生其它产物。此外，所述碱对于烷基化试剂来说，与所述基质相比没有太大的竞争力。常用于这些反应的碱是碳酸钠或碳酸钾。反应混合物通常在室温到80℃的温度下搅拌大约8小时到3天。在减压下浓缩反应混合物，然后使所得残余物在水和合适的有机溶剂，如乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳之间分配，来分离烷基化产物。分离的产物可通过色谱、在适当溶剂中结晶、形成盐，或这些技术相结合来进行纯化。

所采用的具体烷基化试剂，由其是否易于商购，或是否便于由商购的起始材料合成来决定。优选的合成本发明化合物的烷基化试剂选自合适的氯化物、溴化物、碘化物或甲磺酸盐。离去基团为氯的烷基化试剂由相应的醇经常规方法，优选用纯的亚硫酰氯在室温下处理醇来制备。离去基团为甲磺酰氧的烷基化试剂通过在含有碱的合适的无水溶剂，如四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、乙腈中处理合适的醇溶液来制备。该碱必须具有足够的碱性，以中和该反应进行期间所产生的酸，但碱性不能过强，不至于脱去该基质中其它位置的质子而产生其它产物。另外，该碱一定不能在较大程度上与基质竞争磺化试剂，并且必须在反应溶剂中有足够的溶解性。通常用于这些反应的碱是叔胺，如吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉。然后在冷却条件下，将磺化试剂加入到反应混合物中。磺化试剂可以是甲磺酰卤化物如氯化物或者甲磺酸酐。允许反应混合物在室温下反应1小时到24小时。减压下浓缩反应混合物，然后使所得残余物在水和合适的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳之间分配来分离该产物。分离的产物直接用于烷基化步骤中。

本发明化合物具有手性中心，因此存在外消旋混合物或个体对映体。如上所述，外消旋体和个体对映体均为本发明的部分。个体对映体可通过外消旋碱和对映纯酸(例如二甲苯酰酒石酸)的盐分级结晶来拆分。另外，个体对映体可如下列合成方案VII所述方法制备化合物过程中使用手性助剂来制备。合成方案VII

1，4-环己二酮单-(2，2-二甲基丙-1，3-二醇)缩酮在常规条件下用α-甲基-(4-硝基苯基)-乙胺对映体(合成方案VII中描述使用R-(+)-对映体)进行还原性胺化反应。如上所述除去缩酮并将所得氨基环己酮在合成方案I所述条件下进行反应，以获得非对映异构体混合物。然后通过色谱或分级结晶将非对映异构体分开。在裂解α-甲基-(4-硝基苯基)-乙基部分之前，如果需要，用合适的烷基化试剂，如合适的烷基卤化物处理该胺来制备相应的季铵盐。本领域技术人员会领会尽管合成方案IX描述使用环己酮制备m＝1的式I化合物，但该合成方法也可以用于制备m＝2的式I化合物。

通过将4-硝基还原，然后以酸催化将所得α-甲基-(4-氨基苯基)-乙基部分溶剂化分解，来完成α-甲基-(4-硝基苯基)-乙基部分的裂解。硝基的还原可通过各种各样的还原剂或通过催化氢化来完成，所述还原剂包括四氯化钛、氢化锂铝或锌/乙酸等。用水或醇在室温下，或某些情况下在升高的温度下处理还原产物的单盐酸盐(或其它一元碱的盐)时，会发生溶剂分解裂解作用。除去α-甲基-(4-硝基苯基)-乙基部分特别方便的条件是在铂催化下，在甲醇中进行胺单盐酸盐的氢化反应。

本领域技术人员也会领会到许多情况下制备本发明化合物所进行的步骤顺序并不重要。下文的制备例和实施例将用于举例说明所述合成途径中加以某些变化的可能性。

制备I

4-二甲基氨基环己酮4-二甲基氨基环己酮(2，2-二甲基丙-1，3-二醇)缩酮

向25.0gm(0.55Mol)二甲胺在500ml甲醇的溶液中加入50.0gm(0.25Mol)1，4-环己二酮单-2，2-二甲基丙-1，3-二醇缩酮，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，向该溶液中逐渐加入31.69gm(0.50Mol)氰基硼氢化钠。加完后，加入乙酸将该混合物调至PH大约6。定期地监测该PH并持续加入乙酸以便保持PH大约6。当加入乙酸不再放出气体时，将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物减压浓缩至体积大约为100ml，然后在1N氢氧化钠和二氯甲烷之间分配。将所得到的水相用饱和氯化钠水溶液处理，并再次用二氯甲烷提取。合并有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到40.15g m(70％)黄色油状所需化合物。

MS(m/e)：228(M+1)除去缩酮

将18.4gm(81mMol)4-二甲基氨基环己酮(2，2-二甲基丙-1，3-二醇)缩酮在250ml 90％甲酸中的溶液加热回流3小时。然后将反应混合物在室温下搅拌3天。然后将反应混合物用250ml水稀释，并在旋转蒸发器中浓缩至体积大约为250ml。然后将稀释-浓缩顺序再重复二次。然后将所得到的残渣进一步浓缩至体积大约为50ml，用5N氢氧化钠调至碱性并用二氯甲烷提取。合并有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到11.8gm(100％)黄色油状所需化合物。

MS(m/e)：141(M⁺)

NMR(CDCl)：δ2.50(m，2H)，2.28(m，2H)，2.28(m，6H)，2.01(m，2H)，1.8(m，2H)。

制备II

4-(1-苯邻二甲酰亚氨基)环庚酮

在搅拌下，向5.00gm(20.6mMol)4-(1-苯邻二甲酰亚氨基)环己酮在30ml乙醚的溶液中加入3.97ml(30.8mMol)三氟化硼醚合物。在室温下搅拌20分钟后，滴加3.24ml(30.8mMol)重氮基乙酸乙酯。将所得到的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液稀释，然后用乙醚提取。将合并的有机提取液用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残渣溶解在15ml二甲基亚砜中。向该溶液中加入1.3ml水和1.5gm氯化钠。将所得到的混合物在170℃下加热7小时。然后，将该反应混合物冷却，倾入150ml水中并用乙醚提取。将合并的有机相相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残渣经过硅胶色谱层析，用(6∶4)己烷/乙酸乙酯洗脱。将显示含产品的馏分合并并减压浓缩得到4.17gm(79％)标题化合物。

MS(m/e)：257(M⁺)

制备III

4-二甲基氨基环己酮肟

将1.78gm(10mMol)4-二甲基氨基环己酮盐酸盐和0.70gm(10mMol)羟胺盐酸盐在25ml乙醇中的混合物用3ml吡啶处理，然后加热回流30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并在4℃下贮存18小时。收集所得到的结晶固体并用冷却的乙醇洗涤。然后将固体溶解在水中，通过加入碳酸钾将该水溶液碱化。然后将水相用含少量异丙醇的二氯甲烷提取。将有机提取液合并，用硫酸钠干燥并减压浓缩得到结晶固体。将该固体在乙醇中重结晶得到1.05gm(67％)所需肟。

m.p.＝96-7℃

MS(m/e)：156(M⁺)

计算C₈H₁₆N₂O：理论值：C，61.51；H，10.32；N，17.93。实测值：C，61.23；H，10.44；N，17.81。

实施例1

N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物O-(4-氟硝基苯基)-4-二甲基氨基环己酮肟

在冷却下，向1.50gm(13.1mMol)氢化钾(35％矿物油液)在80ml四氢呋喃的悬浮液中分批加入2.00gm(12.8mMol)4-二甲基氨基环己烷肟。将反应混合物搅拌大约20分钟后，加入2.00gm(14.2mMol)4-氟硝基苯的四氢呋喃溶液，然后加入50mg 18-冠醚-6。搅拌2小时后，通过倾入冷却水将反应混合物骤冷。将所得到的混合物用二氯甲烷提取。将合并的有机提取液用冷却的氢氧化钠水溶液(0.1M)，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将保留的有机溶液用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到4.52gm粗品。

将部分(3.52gm)该物质进行硅胶色谱处理，用5％甲醇(含大约5％氢氧化铵)的氯仿液洗脱。合并含产品的氯仿并减压浓缩得到2.64gm所需化合物。

m.p.＝74-5℃

MS(m/e)：277(M⁺)

计算C₁₄H₁₉N₃O₃：理论值：C，60.63；H，6.91；N，15.15。实测值：C，60.88；H，6.99；N，15.31。N，N-二甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺

在氮气环境下，将2.50gm(9.03mMol)O-(4-氟硝基苯基)-4-二甲基氨基环己酮肟在25ml 96％甲酸中的溶液缓慢加热回流。90分钟后，将反应混合物冷却至室温并减压除掉大部分甲酸。将残渣溶解在水中，并通过加入2N氢氧化钠将水相碱化。然后将含水混合物用含少量异丙醇的二氯甲烷提取。将合并的提取液减压浓缩，得到1.2gm结晶固体。将该固体进行硅胶色谱处理，用含2-5％甲醇(含大约5％氢氧化铵)的氯仿梯度液洗脱。将含产品的馏份合并，并减压浓缩固体残渣在己烷中重结晶，得到0.91gm(39％)所需化合物。

m.p.＝88-89℃

MS(m/e)：260(M⁺)

计算C₁₄H₁₆N₂O₃：理论值：C，64.60；H，6.20；N，10.76。实测值：C，64.41；H，6.36；N，10.47。还原硝基

在40p.s.i.和室温下，将0.38gm(1.46mMol)N，N-二甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺在150ml乙醇中的溶液经200mg 5％披铂碳氢化2小时。过滤除掉催化剂，并将滤液减压浓缩。将残渣进行放射性色谱处理(硅胶，2mm)，用10％甲醇(含大约5％氢氧化铵)的氯仿液洗脱。将含产品的馏份合并并减压浓缩，得到265mg N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺粘稠油状物。将该油状物溶解在乙醚中，并将该溶液用氯化氢处理。将沉淀的盐过滤并干燥得到337mg(74％)标题化合物。

MS(m/e)：230(M⁺)

计算C₁₄H₁₈N₂O·2HCl：理论值：C，55.45；H，6.65；N，9.24。实测值：C，55.12；H，6.58；N，9.00。

实施例2

将9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和29.0mg(0.115mMol)聚乙烯哌啶在1.0ml二氯甲烷中的混合物加热至60℃45分钟。向该均相混合物中加入1mg(0.036mMol)甲磺酰氯。将该混合物在室温下搅拌2天。然后向该混合物中加入58.0mg(0.058mMol)氨基甲基化聚苯乙烯，并将反应物再搅拌18小时。然后将该反应混合物过滤将挥发物蒸发掉得到5.7mg(64％)标题化合物。

MS(m/e)：309(M+1)

实施例3

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)-4-氟苯磺酰胺

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和7.0mg(0.036mMol)4-氟苯磺酰氯开始，采用实施例2中所描述的方法，得到5.61mg(50％)标题化合物。

MS(m/e)：389(M+1)

实施例4

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)乙酰胺

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和2.8mg(0.036mMol)乙酰氯开始，采用实施例2中所描述的方法，得到6.05mg(77％)标题化合物。

MS(m/e)：273(M+1)

实施例5

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)环丙酰胺

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和4.3mg(0.036mMol)环丙烷碳酰氯开始，采用实施例2中所描述的方法，得到标题化合物。

MS(m/e)：299(M+1)

实施例6

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)环丁酰胺

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和4.3mg(0.036mMol)环丁烷碳酰氯开始，采用实施例2中所描述的方法，得到6.7mg(74％)标题化合物。

MS(m/e)：313(M+1)

实施例7

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)苯甲酰胺

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和5.06mg(0.036mMol)苯甲酰氯开始，采用实施例2中所描述的方法，得到7.02mg(52％)标题化合物。

MS(m/e)：334(M+1)

实施例8

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)-2-氯苯甲酰胺

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和5.8mg(0.036mMol)2-氯苯甲酰氯开始，采用实施例2中所描述的方法，得到6.6mg(64％)标题化合物。

MS(m/e)：355(M+1)

实施例9

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)-2，4-二氟苯甲酰胺

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和6.3mg(0.036mMol)2，4-二氟苯甲酰氯开始，采用实施例2中所描述的方法，得到6.91mg(64％)标题化合物。

MS(m/e)：371(M+1)

实施例10

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)-2-三氟甲基-4-氟苯甲酰胺

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和8.1mg(0.036mMol)2-三氟甲基-4-氟苯甲酰氯开始，采用实施例2中所描述的方法，得到10.5mg(86％)标题化合物。

MS(m/e)：421(M+1)

实施例11

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)-2-噻吩羧酰胺(thiophenecarboxamide)

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和5.3mg(0.036mMol)2-噻吩甲酰氯开始，采用实施例2中所描述的方法，得到8.0mg(81％)标题化合物。

MS(m/e)：341(M+1)羧酸与N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺偶联的一般方

法

在45℃下，将1当量N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和4-5当量聚乙烯哌啶在1ml氯仿中的悬浮液加热45分钟。然后向该混合物中加入4-5当量结合有1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺的聚合物(Desai等，Tetrahedron Letters，34(48)，7685(1993))和2-3当量羧酸。将反应混合物在70℃下搅拌直至反应终止。如果需要，可加入异氰酸酯树脂以便除掉未反应的起始物。过滤除掉树脂，并将溶剂蒸发来分离产物。通过实施例12-16来说明该方法。

实施例12

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)-3-噻吩羧酰胺

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和7.4mg(0.058mMol)3-噻吩羧酸开始，得到1.3mg(13％)标题化合物。

MS(m/e)：341(M+1)

实施例13

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)-2-糠酰胺

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和6.5mg(0.058mMol)2-呋喃甲酸开始，得到0.8mg(8.5％)标题化合物。

MS(m/e)：325(M+1)

实施例14

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)-3-糠酰胺

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和6.5mg(0.058mMol)3-呋喃甲酸开始，得到0.9mg(9.6％)标题化合物。

MS(m/e)：325(M+1)

实施例15

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)-5-氯-2-糠酰胺

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和8.5mg(0.058mMol)5-氯-2-呋喃甲酸开始，得到0.8mg(7.7％)标题化合物。

MS(m/e)：359(M+1)

实施例16

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)-2-甲基-3-糠酰胺

从9.0mg(0.029mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和7.3mg(0.058mMol)2-甲基-3-呋喃甲酸开始，得到1.5mg(15％)标题化合物。

MS(m/e)：339(M+1)

实施例17

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)-4-氟苯甲酰胺

向0.132gm(0.57mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺在5ml四氢呋喃的溶液中加入1.5ml三乙胺，然后加入0.10ml(0.13gm，0.85mMol)4-氟苯甲酰氯。将所得到的混合物在室温下搅拌90分钟，这时，将反应混合物用0.1N氢氧化钠水溶液稀释。将该水溶液用二氯甲烷提取，并将有机相相继用水和饱和氯化钠洗涤。将二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残渣溶解在稀酒石酸水溶液中，然后用二氯甲烷洗涤。将水相用碳酸钠碱化，然后用二氯甲烷提取。将这些二氯甲烷提取液合并并减压浓缩。将残渣进行径向色谱分离(硅胶，2mm)，用5％甲醇(含5％氢氧化铵)的氯仿液洗脱。将含产物的馏分合并并减压浓缩。将残渣在甲苯/己烷中重结晶，两批得到0.130gm(64％)标题化合物。

m.p.＝167-8℃

MS(m/e)：352(M⁺)

计算C₂₁H₂₁N₂OF：理论值：C，71.57；H，6.01；N，7.95。实测值：C，71.84；H，6.11；N，7.95。

实施例18

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-

基)-吡啶-4-羧酰胺

从0.132gm(0.57mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺和0.15gm(0.84mMol)异烟酰氯，通过实施例20中所描述的方法得到0.081gm(42％)标题化合物。m.p.＝146-7℃

MS(m/e)：335(M⁺)

计算C₂₀H₂₀N₃O₂：理论值：C，71.62；H，6.31；N，12.53。实测值：C，71.77；H，6.48；N，12.36。

实施例19

(2R)-和(2S)-N-((R)-(+)-α-(4-硝基苯基)乙基)-8-硝基-1，2，3，4-四氢-2-

二苯并呋喃胺还原性烷基化

向20.0gm(101mMol)1，4-环己烷二酮(2，2-二甲基)丙-1，3-二醇单缩酮在250ml甲醇的溶液中加入35.0gm(173mMol)(R)-(+)-α-(4-硝基苯基)乙胺盐酸盐，25.0gm(398mMol)氰基硼氢化钠和10ml乙酸。将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后向该反应混合物中再加入25.0gm(398mMol)氰基硼氢化钠，并将反应混合物在室温下再搅拌18小时。然后，将反应混合物用稀酒石酸水溶液处理并将该溶液用二氯甲烷充分提取。将剩下的水相用氢氧化钠水溶液碱化，并用二氯甲烷提取。将这些二氯甲烷提取液合并，用硫酸钠干燥并减压浓缩得到33.7gm(96％)N-((R)-(+)-α-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮2，2-二甲基丙-1，2-二醇缩酮棕黄色油状物。

MS(m/e)：348(M⁺)除去缩酮

将33.42gm(95.9mMol)N-((R)-(+)-α-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮2，2，-二甲基丙-1，2-二醇缩酮，在250ml 98％甲酸中的溶液加热至40℃66小时。将该反应混合物减压浓缩至体积大约50ml，然后用碳酸钾碱化。将该混合物用二氯甲烷提取，然后将有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到22.36gm(89％)N-((R)-(+)-α-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮棕色油状物。制备肟

将5.24gm(20mMol)的N-((R)-(+)-α-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮和1.40gm(20mMol)的羟胺盐酸盐在40mL乙醇中的混合物，在蒸汽浴中加热回流30分钟。在4℃下，将混合物冷却18小时，此后，经过滤分离N-((R)-(+)-α-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮肟盐酸盐。减压下干燥时，回收到3.95gm(63％)所需肟盐酸盐。

m.p.＝238-9℃(分解)

MS(m/e)：277(M⁺)

计算C₁₄H₁₉N₃O₃·HCl：理论值：C，53.59；H，6.42；N，13.39。实测值：C，53.63；H，6.58；N，13.07。

[α]_D(c＝1.0，甲醇)：+61°肟的烷基化

通过将3.80gm(12.1mMol)相应盐酸盐在稀碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配来制备N-((R)-(+)-α-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮肟。分开两相后，用硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩以产生粘稠油状的所需游离碱。

将游离碱溶于100mL四氢呋喃中，并将3.00gm(21.3mMol)4-氟硝基苯和0.30gml 8-冠-6醚加到该溶液中。所得溶液保持在大约0℃，并在20分钟内滴加1.30gm(11.4mMol)氢化钾(35％矿物油溶液)。搅拌反应混合物2小时，然后通过加入冷水骤冷并用二氯甲烷提取。合并有机相、用饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并减压浓缩得到结晶残余物。将残余物进行硅胶色谱分离、用氯仿和0-2％甲醇(含有5％氢氧化铵)的梯度液系统洗脱。合并含有产物的馏分并减压浓缩，产生4.30gm(95％)黄色结晶所需化合物。该材料用甲苯/己烷重结晶产生3.88gm(85％)N-((R)-α-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮4-硝基苯基-肟。

m.p.＝96-7℃

MS(m/e)：398(M⁺)

计算C₂₀H₂₂N₄O₅·HCl：理论值：C，60.29；H，5.57；N，14.06。实测值：C，60.33；H，5.68；N，13.95。

[α]_D(c＝1.0，甲醇)：+64°环化

将3.75gm(9.41mMol)N-((R)-α-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮4-硝基苯基-肟在40ml甲酸中的溶液回流搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倾入冷水中。通过逐渐加入大约400ml冷2N氢氧化钠，再加入碳酸钠水溶液小心地将该溶液碱化。然后，将含水混合物用二氯甲烷提取。将提取液用碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残渣进行硅胶色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。最先洗脱的N-((R)-α-(4-硝基苯基)乙基)-8-硝基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺非对映异构体

回收最先洗脱的非对映异构体，从甲苯/己烷中重结晶后，得到0.82gm(23％)结晶固体。

m.p.＝170-1℃

MS(m/e)：381(M⁺)

计算C₂₀H₁₉N₃O₅：理论值：C，62.99；H，5.02；N，11.02。实测值：C，62.99；H，5.03；N，10.78。最后洗脱的N-((R)-α-(4-硝基苯基)乙基)-8-硝基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺非对映异构体

回收较慢洗脱的非对映异构体，从甲苯/己烷中重结晶后，得到0.88gm(25％)结晶固体。

m.p.＝164.5-166℃

MS(m/e)：381(M⁺)

计算C₂₀H₁₉N₃O₅：理论值：C，62.99；H，5.02；N，11.02。实测值：C，63.27；H，5.22；N，11.21。

实施例20

(+)-N，N-二甲基-8-(叔丁氧基羰基)氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃

胺季铵化

向0.85gm(2.13mMol)较慢洗脱出的非对映异构体N-((R)-α-(4-硝基苯基)乙基)-8-硝基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺在10ml乙腈的溶液中加入2.0ml碘甲烷，再加入1.0gm碳酸钾。将该混合物在60℃下搅拌18小时，然后再加入1.0ml碘甲烷并再加热18小时。然后将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残渣在30ml甲醇中短暂加热并冷却后在过滤器上收集。将甲醇洗涤液合并并减压浓缩。用水洗涤残渣再次得到少量产物。将固体合并，用冷水洗涤并干燥得到1.00gm(88％)(+)-N，N-二甲基-N-((R)-α-(4-硝基苯基)乙基)-8-硝基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃铵碘化物。

计算C₂₂H₂₄N₃O₅I：理论值：C，49.17；H，4.50；N，7.82；I，23.62。实测值：C，48.89；H，4.44；N，7.65；I，23.38。氢解/氢化

在室温和初始氢气压40p.s.i.下，将0.95gm(1.71mMol)(+)-N，N-二甲基-N-((R)-(+)-α-(4-硝基苯基)乙基)-8-硝基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃铵碘化物和0.25gm 5％披铂碳在250ml甲醇中的混合物氢化6小时。然后将反应混合物过滤并温热至完成甲醇分解。将反应混合物不加热减压浓缩，并将残渣用乙醚处理，得到大约0.800gm(+)-N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺氢碘酸盐的细碎颗粒状固体。酰化

将胺氢碘酸盐在二氯甲烷和1N氢氧化钠之间分配。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩至体积大约50ml。然后向该溶液中加入0.5gm二叔丁基二碳酸酯，并将得到的混合物在室温下放置18小时。这时，再加入0.2gm二叔丁基二碳酸酯，然后将反应物再放置18小时。将反应混合物与碳酸钠水溶液一起搅拌2天。将有机相分离，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残渣进行硅胶色谱分离，用5％甲醇(含5％氢氧化铵)的氯仿液洗脱。将含产物的馏分合并并减压浓缩得到0.224gm(40％)标题化合物。

MS(m/e)：330(M⁺)

计算C₁₉H₂₆N₂O₃：理论值：C，69.07；H，7.93；N，8.48。实测值：C，69.34；H，7.86；N，8.29。

[α]_D(c＝1.0，甲醇)：+62°

实施例21

(+)-N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-4-氟苯甲

酰胺

向0.090gm(0.273mMol)(+)-N，N-二甲基-8-(叔丁氧羰基)氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺和1ml三氟乙酸的混合物在室温下搅拌20分钟。然后减压除掉过量的三氟乙酸。将残渣溶解在5ml四氢呋喃中并向该溶液中加入1.5ml三乙胺，再加入0.05ml(0.42mMol)4-氟苯甲酰氯。搅拌1小时后，减压除掉挥发物。将残渣溶解在5ml二氯甲烷中并与稀碳酸钠水溶液一起搅拌。搅拌16小时后，将二氯甲烷层分离，并将含水层用新鲜的二氯甲烷提取。将二氯甲烷提取液合并，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残渣进行硅胶色谱分离，用5％甲醇(含5％氢氧化铵)的氯仿液洗脱。将含产物的馏分合并并减压浓缩。将残渣在甲苯/己烷中重结晶，两批得到0.058gm(60％)标题化合物的结晶固体。

m.p.＝137-8℃

计算C₂₁H₂₁N₂O₂F：理论值：C，71.57；H，6.01；N，7.95；F，5.39。实测值：C，71.36；H，5.86；N，7.72；F，5.25。

[α]_D(c＝1.0，甲醇)：+66°

实施例22

(+)-N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)吡啶-4-羧

酰胺

从0.100gm(0.30mMol)(+)-N，N-二甲基-8-(叔丁氧羰基)氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺和0.100gm(0.56mMol)异烟酰氯盐酸盐开始，通过实施例24中所描述的方法，从甲苯/己烷中两次回收到0.036gm(36％)标题化合物。

m.p.＝146-7℃

计算C₂₀H₂₁N₃O₂：理论值：C，71.62；H，6.31；N，12.53。实测值：C，71.37；H，6.28；N，12.51。

[α]_D(c＝1.0，甲醇)：+70.7°0

实施例23

N，N-二甲基-8-氰基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺O-(4-氰苯基)-4-二甲基环己酮肟

从3.0gm(19.2mMol)4-二甲基氨基环己酮肟和2.77gm(22.9mMol)4-氟苄腈开始，通过实施例1中所描述的方法，得到3.51gm(71％)所需肟醚暗棕色固体。环化

从11.69mMol肟醚和100ml甲酸开始，通过实施例1中所描述的方法，得到1.03gm(37％)标题化合物褐色固体。

MS(m/e)：240(M⁺)

实施例24

N，N-二甲基-8-羧酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺

将0.2gm(0.83mMol)N，N-二甲基-8-氰基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺，15gm多磷酸和充分量氯仿的混合物一起剧烈搅拌，反应物逐渐升温至90℃。将反应物保持在该温度下4小时，然后用冰屑处理。当形成液体时，将反应混合物倾入5N氢氧化钠的冷水溶液中。将所得到的混合物用3×350ml氯仿提取。将氯仿提取液合并，用碳酸钾干燥并减压浓缩得到0.144gm(67％)标题化合物。

实施例25

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)吡啶-N-氧化

物-4-羧酰胺盐酸盐

将0.117gm(0.51mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺在5ml四氢呋喃的溶液中加入0.117gm(0.16mMol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，0.082gm(0.61mMol)1-羟基苯并三唑水合物和0.085gm(0.61mMol)吡啶-N-氧化物4-羧酸在20ml二甲基甲酰胺的混合物。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物用碳酸钾稀释并在室温下再搅拌18小时。将该混合物用氯仿充分提取。将有机提取液合并并减压浓缩。将残留物进行径向色谱分离两次(2mm，硅胶)，用5％甲醇(含0.5％氢氧化铵)的二氯甲烷液洗脱。将含产物的馏分合并并减压浓缩。将残渣溶解在氯仿中并向该溶液中加入乙醇化氯化氢得到0.107gm(50％)标题化合物。

MS(m/e)：351(M⁺)

计算C₂₀H₂₁N₃O₃-HCl：理论值：C，61.93；H，5.72；N，10.83。实测值：C，61.80；H，5.75；N，10.57。

实施例26

N-(N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)呋喃-3-羧酰胺

盐酸盐的另一种制备方法

从0.105gm(0.35mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺二盐酸盐半水合物和0.069gm(0.53mMol)呋喃甲酰-3-基氯开始，通过实施例17中所描述的方法，得到0.088gm(70％)标题化合物灰白色固体。

MS(m/e)：324(M⁺)

计算C₁₉H₂₀N₂O₃-HCl-0.67H₂O：理论值：C，61.21；H，5.99；N，7.51。实测值：C，60.77；H，5.61；N，7.31。

实施例27

N，N-二甲基-8-羟基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺

将0.332gm(1.44mMol)N，N-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺在5ml浓盐酸和5ml水中的溶液冷却至-10℃。向该溶液中滴加0.109gm(1.58mMol)亚硝酸钠在10ml水中的溶液。将所得到的溶液搅拌1小时，然后加到10ml浓硫酸中。将该混合物回流搅拌4小时。将反应混合物倾入冰中并通过加入碳酸钾水溶液将该溶液碱化。然后将该溶液用含10％异丙醇的氯仿充分提取。将有机提取液合并，用碳酸钾干燥并减压浓缩。将残渣进行径向色谱分离(硅胶，2mm)。将含产物的馏分合并并减压浓缩，得到0.121gm(36％)标题化合物灰白色泡沫物。

MS(m/e)：231(M⁺)

计算C₁₄H₁₇NO₂：理论值：C，72.70；H，7.41；N，6.06。实测值：C，72.85；H，7.27；N，5.98。

实施例28

8-硝基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺

从4-(苯邻二甲酰亚胺-1-基)环己酮开始，通过实施例1中所描述的方法制备8-硝基-2-(苯邻二甲酰亚胺-1-基)二苯并呋喃胺。将5.50gm(15.2mMol)8-硝基-2-(苯邻二甲酰亚胺-1-基)二苯并呋喃胺，100ml水合肼，150ml乙醇和50ml水的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩。将残渣用碳酸钾处理，然后用氯仿提取。将有机相合并并减压浓缩。将残渣进行硅胶色谱分离。将含产物的馏分合并并减压浓缩，得到0.59gm(92％)标题化合物黄色油状物。

实施例29

8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二乙基氨基二苯并呋喃二盐酸盐

将0.88gm(3.79mMol)8-硝基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺，0.89gm(5.68mMol)碘乙烷和1.58gm(11.4mMol)碳酸钾在50ml丙酮中的混合物加热回流3小时。将反应混合物减压浓缩并将残渣溶解在水中。将该混合物用氯仿充分提取。将有机相合并，用碳酸钾干燥并减压浓缩。将残渣进行径向色谱分离(硅胶，2mm)。将含产物的馏分合并并减压浓缩，得到0.49gm(45％)8-硝基-1，2，3，4-四氢-2-二乙基氨基二苯并呋喃黄色油状物。

在40p.s.i.和室温下，将0.48gm(1.66mMol)8-硝基-1，2，3，4-四氢-2-二乙基氨基二苯并呋喃和0.20gm 5％披铂碳在250ml乙醇中的混合物氢化18小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残渣溶解在二氯甲烷中，用碳酸钾干燥并减压浓缩。将该残渣再溶解在二氯甲烷中并将溶液用氯化氢处理。将所形成的沉淀分离并干燥，得到0.49gm(89％)标题化合物无色固体。

实施例30

8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二丙基氨基二苯并呋喃盐酸盐

从0.88gm(3.79mMol)8-硝基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺和1-碘丙烷开始，通过实施例29的方法，得到0.49gm(42％)标题化合物灰白色固体。

实施例31

N-(N，N-二乙基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-4-氟苯甲酰胺

盐酸盐

从0.100gm(0.30mMol)8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二乙基氨基二苯并呋喃和0.052gm(0.33mMol)4-氟苯甲酰氯开始，通过实施例17中所描述的方法，得到0.088gm(70％)标题化合物灰白色固体。

MS(m/e)：380(M⁺)

计算C₂₃H₂₅N₂O₂F-HCl：理论值：C，66.26；H，6.29；N，6.72。实测值：C，66.14；H，6.40；N，6.79。

实施例32

N-(N，N-二乙基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)异烟酰胺二盐

酸盐

从0.100gm(0.30mMol)8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二乙基氨基二苯并呋喃和0.052gm(0.33mMol)异烟酰氯盐酸盐开始，通过实施例17中所描述的方法，得到0.068gm(52％)标题化合物黄色固体。

MS(m/e)：363(M⁺)

计算C₂₂H₂₅N₃O₂-2HCl：理论值：C，60.25；H，6.24；N，9.63。实测值：C，60.69；H，6.06；N，9.59。

实施例33

N-(N，N-二乙基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-3-糠酰胺盐酸

盐

从0.100gm(0.30mMol)8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二乙基氨基二苯并呋喃和0.052gm(0.40mMol)呋喃-3-甲酰氯开始，通过实施例17中所描述的方法，得到0.081gm(69％)标题化合物灰白色固体。

MS(m/e)：352(M⁺)

计算C₂₁H₂₄N₂O₃-HCl：理论值：C，64.86；H，6.48；N，7.20。实测值：C，64.73；H，6.22；N，7.29。

实施例34

N-(N，N-二丙基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-4-氟苯甲酰胺

盐酸盐

从0.072gm(0.20mMol)8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二丙基氨基二苯并呋喃和0.032gm(0.20mMol)4-氟苯甲酰氯开始，通过实施例17中所描述的方法，得到0.078gm(87％)标题化合物灰白色固体。

MS(m/e)：408(M⁺)

计算C₂₅H₂₉N₂O₂F-HCl：理论值：C，67.48；H，6.80；N，6.30。实测值：C，67.26；H，6.68；N，6.05。

实施例35

N-(N，N-二丙基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)异烟酰胺二盐

酸盐

从0.072gm(0.20mMol)8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二丙基氨基二苯并呋喃和0.054gm(0.30mMol)异烟酰氯盐酸盐开始，通过实施例17中所描述的方法，得到0.075gm(81％)标题化合物黄色固体。

MS(m/e)：391(M⁺)

实施例36

N-(N，N-二丙基-1，2，3，4-四氢-2-氨基二苯并呋喃-8-基)-3-呋喃甲酰胺

盐酸盐

从0.072gm(0.20mMol)8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-二丙基氨基二苯并呋喃和0.026gm(0.20mMol)呋喃-3-甲酰氯开始，通过实施例17中所描述的方法，得到0.064gm(84％)标题化合物白色泡沫物。

MS(m/e)：380(M⁺)

计算C₂₃H₂₈N₂O₃-HCl：理论值：C，66.26；H，7.01；N，6.72。实测值：C，66.08；H，6.97；N，6.76。

实施例37

N，N-二甲基-8-乙氧基碳基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺O-(4-乙氧基羰基苯基)-4-二甲基环己酮肟

从0.45gm(2.88mMol)4-二甲基氨基环己酮肟和0.53gm(3.17mMol)4-氟苯甲酸乙酯开始，通过实施例1中所描述的方法，得到0.72gm(82％)所需肟醚褐色固体。

MS(m/e)：304(M⁺)环化

从0.70gm(2.30mMol)肟醚和50ml甲酸开始，通过实施例1中所描述的方法，得到0.48gm(73％)标题化合物白色结晶固体。

实施例38

N，N-二甲基-8-羧基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺

将0.21gm(0.73mMol)N，N-二甲基-8-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺25ml 2N氢氧化钠在25ml四氢呋喃中的混合物在35℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷洗涤。将含水相调至PH～7，用氯化钠饱和，然后用含10％异丙醇的氯仿充分提取。合并有机相并减压浓缩，得到白色固体，将其溶解在盐酸中。将所形成的无色结晶沉淀过滤并干燥，得到0.098gm(55％)标题化合物。

MS(m/e)：259(M⁺)

实施例39

N-(吡啶-3-基)-2-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢-二苯并呋喃-8-羧酰胺

从0.17gm(0.57mMol)N，N-二甲基-8-羧基-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺和0.06gm(0.63mMol)3-氨基吡啶开始，通过实施例25中所描述的方法，得到0.083gm(44％)标题化合物灰白色泡沫物。

MS(m/e)：336(M⁺)

计算C₂₀H₂₁N₃O₂：理论值：C，71.62；H，6.31；N，12.53。实测值：C，71.88；H，6.41；N，12.79。胺与2-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃-8-甲酰氯偶合的一般方法

将8-羧基-2-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃和亚硫酰二氯在室温下搅拌均匀。将反应混合物减压浓缩得到相应的酰氯。在室温下，将1当量酰氯，2当量适宜的胺和3当量哌啶子基甲基聚苯乙烯在氯仿中搅拌18小时。加入异氰酸酯树脂，以便除掉未反应的胺，并将混合物在室温下搅拌4小时。过滤除掉树脂，并蒸发溶剂将产物分离出。通过实施例40-44来说明该方法。

实施例40

N-(甲基)-2-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃-8-羧酰胺

从0.011gm(0.04mMol)2-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃-8-甲酰氯和0.08mMol甲胺开始，得到0.0023gm(20％)标题化合物。

MS(m/e)：273(M⁺)

实施例41

N-(乙基)-2-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃-8-羧酰胺

从0.011gm(0.04mMol)2-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃-8-甲酰氯和0.08mMol乙胺开始，得到0.0037gm(33％)标题化合物。

MS(m/e)：287(M+1⁺)

实施例42

N-(环丙基)-2-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃-8-羧酰胺

从0.011gm(0.04mMol)2-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃-8-碳酰氯和0.08mMol环丙胺开始，得到0.004gm(32％)标题化合物。

MS(m/e)：299(M+1⁺)

实施例43

N-(4-氟苯基)-2-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃-8-羧酰胺

从0.011gm(0.04mMol)2-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃-8-甲酰氯和0.08mMol 4-氟苯胺开始，得到0.001gm(7％)标题化合物。

MS(m/e)：353(M+1⁺)

实施例44

N-(吡啶-4-基)-2-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃-8-羧酰胺

从0.011gm(0.04mMol)2-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃-8-甲酰氯和0.08mMol4-氨基吡啶开始，得到0.0052gm(37％)标题化合物。

MS(m/e)：336(M+1⁺)

实施例45

2-二甲基氨基-8-(N，N-二甲基)氨基磺酰基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃

盐酸盐O-(4-(N，N-二甲基)氨基磺酰基苯基)-4-二甲基环己酮肟

从0.104gm(0.67mMol)4-二甲基氨基-环己酮肟和0.124gm(0.61mMol)N，N-二甲基-4-氟苯基磺酰胺开始，通过实施例1中所描述的方法，得到0.135gm(65％)所需肟醚结晶固体。环化

从0.135gm(0.40mMol)肟醚和10ml甲酸开始，通过实施例1中所描述的方法，得到0.088gm(61％)标题化合物白色固体。

MS(m/e)：322(M⁺)

计算C₁₆H₂₂N₂O₃S-HCl：理论值：C，53.55；H，6.46；N，7.81。实测值：C，53.48；H，6.54；N，7.61。

实施例46

2-二甲基氨基-8-(N-甲基)氨基磺酰基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃盐酸

盐O-(4-(N-甲基-N-(4-甲氧基苄基))氨基磺酰基苯基)-4-二甲基环己酮肟

从0.313gm(2.0mMol)4-二甲基氨基-环己酮肟和0.681gm(2.2mMol)N-甲基-N-(4-甲氧基)苄基-4-氟苯基磺酰胺开始，通过实施例1中所描述的方法，得到0.781gm(90％)所需肟醚淡黄色结晶固体。环化

从0.750gm(1.74mMol)肟醚和20ml甲酸开始，通过实施例1中所描述的方法，得到0.135gm(25％)标题化合物灰白色固体。

MS(m/e)：308(M⁺)

计算C₁₅H₂₀N₂O₃S-HCl：理论值：C，58.42；H，6.54；N，9.08。实测值：C，58.57；H，6.64；N，8.93。

实施例47

2-二甲基氨基-8-(N-(4-氟苯基))氨基磺酰基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃O-(4-(N-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基))氨基磺酰基苯基)-4-二甲基环己酮肟

从0.78gm(5.0mMol)4-二甲基氨基-环己酮肟和2.14gm(5.5mMol)N-(4-氟)-苯基-N-(4-甲氧基)苄基-4-氟苯基磺酰胺开始，通过实施例1中所描述的方法，得到1.13gm(43％)所需肟醚灰白色固体。

MS(m/e)：525(M⁺)环化

从1.13gm(2.15mMol)肟醚和20ml甲酸开始，通过实施例1中所描述的方法，得到0.610gm(73％)标题化合物灰白色固体。

MS(m/e)：388(M⁺)

计算C₂₀H₂₁NO₃S：理论值：C，61.84；H，5.45；N，7.21。实测值：C，62.01；H，5.50；N，7.09。

为了证明本发明化合物在治疗偏头痛中的用途，测定其结合5-HT_1F受体亚型的能力。基本上按N.Adham等人在“美国国家科学院会刊”(Proceedings of the National Academy of Sciences(USA)，90，408-412(1993))中描述的方法测定本发明化合物与5-HT_1F受体亚型的结合能力。

制备膜：由生长到100％融合的转染Ltk-细胞来制备膜。用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞两次，从培养碟中将其刮入5ml冰冷却的磷酸盐缓冲盐水中，并在4℃下以200×g的转速离心5分钟。将沉淀重新悬浮在2.5ml冰冷却的Tris缓冲液(20mM Tris HCl，pH＝7.4，23℃，5mMEDTA)中，并用Wheaton组织研磨机匀化。随后，将溶胞产物在4℃温度下以200×g的转速离心5分钟，形成大量被弃去的沉淀。收集上清液，并在4℃温度下以40000×g的转速离心20分钟。由该离心所得沉淀用冰冷却的Tris洗涤缓冲液洗涤一次，并重新悬浮在含有50mM Tris HCl和0.5mM EDTA，pH＝7.4，23℃的最终缓冲液中。将制备的膜保持在冰上并在2小时内用于放射配体结合测定。采用Bradford的方法(Anal.Biochem.，72，248-254(1976))测定蛋白质浓度。

放射配体结合：使用Herrick-Davis和Titeler(J.Neurochem.，50，1624-1631(1988))报导的略加修改的5-HT_1D测定条件(省略掩蔽配体)来进行〔³H-5-HT〕结合。在96孔微滴定板中，37℃温度下，总体积250μl缓冲液(50mM Tris，10mm MgCl₂，0.2mM EDTA，10μl优降宁，0.1％抗坏血酸盐，pH＝7.4，37℃)中完成放射配体结合实验。在0.5nM到100nM范围内12个不同的浓度使用[³H]5-HT进行饱和研究。使用4.5-5.5nM[³H]5-HT进行置换研究。使用10-12个浓度的化合物进行竞争实验中药物的结合方式研究。从研究开始时计算，饱和和置换研究的培养时间均为30分钟，这决定相同的结合条件。非特异结合在10μM5-HT存在下决定。通过加入50μl膜匀浆(10-20μg)开始结合。通过预浸渍(0.5％聚乙烯亚胺)滤器，使用48R细胞Brandel收获器(Gaithersburg，MD)快速过滤来中止反应。随后，用冰冷却的缓冲液(50mM Tris HCl，pH＝7.4，4℃)洗涤滤器5秒钟、干燥并置于含有2.5mlReadi-safe(Beckman，fullerton，CA)的小瓶中，并使用Beckman LS5000TA液体闪烁计数器测量放射活性。[³H]5-HT计数的效率平均在45-50％之间。通过计算机辅助的非线性回归分析(Accufit andAccucomp，Lunden Software，Chagrin Falls，OH)分析结合数据。使用Cheng-Prusoff方程式(Biochem.Pharmacol.，22，3099-3108(1973))将IC₅₀值转化为Ki值。所有实验均重复3次。作为例子的本发明所有化合物对5-HT_1F受体的IC50至少为5μmol。

R.L.Weinshank等在W093/14201报道，正如通过在用5-HT_1F受体转染的NIH3T3细胞中测量5-羟色胺和含5-羟色胺药物抑制forskolin刺激cAMP产生的能力所表明的，5-HT_1F受体功能性地与G-蛋白质偶合。使用常规方法测定腺苷酸环化酶的活性。5-羟色胺产生最大的作用。试验化合物的抑制作用除以最大效果，并确定百分抑制作用，来确定E_max(N.Adham等，同上；R.L.Weinshank等，Proceedings of theNational Academy of Sciences(USA)，89，3630-3634(1992))，这些文献引入本文供参考。测量cAMP形成

在37℃、5％CO2下，于DMEM、5mM茶碱、10mM HEPES(4-[2-羟基乙基]-1-哌嗪乙磺酸)和10μM优降宁中培养转染的NIH3T3细胞(由一点竞争研究估算的B_max＝488fmol/mg蛋白质)20分钟。通过加入6个不同的最终药物浓度，然后立即加入forskolin(10μM)来绘制药物剂量-效果曲线。将细胞在37℃、5％CO₂下再培养10分钟。给介质送气并通过加入1000mM HCl来终止反应。为了证明竞争拮抗性，使用固定剂量的methiothepin(0.32μM)，平行测量5-HT的剂量应答曲线。微滴定板在4℃下储存15分钟，然后以500×g的转速离心5分钟而使细胞碎片沉淀，并将上清液等分并在-20℃贮存，然后用放射免疫测定法评价cAMP形成(cAMP放射免疫测定装置；AdvancedMagnetics，Cambridge，MA)。使用装配有数据还原软件的PackardCOBRA Auto Gamma计数器定量测定放射活性。

要揭示5-HT_1F受体激动剂抑制与偏头痛相关的疼痛或相关的疾病，需要分析不同方法测定的药理活性数据。为了确立5-HT_1F受体亚型介导导致偏头痛的神经性脑脊膜外渗，首先，通过常规方法测量列入的化合物与5-羟色胺受体的结合亲和性。例如，按上文所述方法测量化合物与5-HT_1F受体亚型结合的能力。为了进行比较，也按上文所述方法测定化合物与5-HT_1Dα、5-HT_1Dβ、5-HT_1E和5-HT_1F受体的结合亲和力，不同之处只是采用不同克隆受体代替此处所用的5-HT_1F受体克隆。然后，在cAMP测定中试验相同的所列化合物来确定其激动和拮抗特性。最后，测量这些化合物抑制神经蛋白外渗的能力(偏头痛的功能性测定)。

在本研究中使用的所列化合物代表所示的不同结构类型的化合物，以显示对所测定的5-羟色胺受体广泛的亲和性。另外，证明所列化合物在神经蛋白外渗测定中也具有广泛的效力。下文描述选择用于该试验的一系列化合物。

化合物I

3-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺丁-1，4-二酸盐

(1∶1)(Sumatriptan琥珀酸盐)

Sumatriptan琥珀酸盐以商品名Imitrex^TM购得，或可按美国专利5037845所述方法来制备，该专利于1991年8月6日出版，引入本文供参考。

化合物II

5-氟-3-＜1-＜2-＜1-甲基-1H-吡唑-4-基＞乙基＞-4-哌啶基＞-1H-吲哚盐

酸盐

化合物III

5-羟基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚草酸盐

化合物IV

8-氯-2-二乙基氨基-1，2，3，4-四氢萘盐酸盐

化合物V

6-羟基-3-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢咔唑

化合物II-V记载在美国专利5521196中，该专利出版于1996年5月28日，在此将全部内容引入本文供参考。结合测定

基本上按上文所述方法来测定化合物对各种5-羟色胺受体的结合亲和性，只是用不同的克隆受体代替其中所用的5-HT_1F受体。在表II中描述了这些结合实验的结果。

表II

与5-羟色胺(5-HT1)受体亚型的结合(KinM)

化合物 5-HT_1Dα 5-HT_1Dβ 5-HT_1E 5-HT_1F

I 4.8 9.6 2520.0 25.7

II 21.7 53.6 50.3 2.5

III 163.2 196.5 3.9 22.0

IV 13.5 145.3 813.0 129.2

V 791.0 1683.0 73.6 10.3cAMP形成

上文所述的cAMP形成测定中将所有列举的化合物进行试验，发现均是5-HT_1F受体激动剂。蛋白质外渗

通过腹腔注射戊巴比妥钠(分别为65mg/kg或45mg/kg)来麻醉Harlan Sprague-Dawley大鼠(225-325g)或来自Charles RiverLaboratories的豚鼠，并置于有门齿杆(大鼠位于3.5mm或豚鼠位于-4.0mm)的实体切割框(David Kopf Instruments)中。头皮上沿中线前后切开，经头盖骨钻成两对侧洞(对于以前囱为参照的坐标系对大鼠来说位于后部6mm，侧面为2.0和4.0mm；对豚鼠来说位于后部4mm，侧面为3.2和5.2mm)。成对的不锈钢刺激电极(Rhodes MedicalSystems，Inc.)都经两半球洞从硬脑脊膜插到9mm(大鼠)或10.5mm(豚鼠)深处。

暴露出股静脉，并且静脉注射一定剂量的试验化合物(1mL/kg)。大约7分钟后，也静脉注射50mg/kg剂量的伊文思蓝(一种荧光染料)。伊文思蓝与血中的蛋白质复合，并起蛋白质外渗标记作用。试验化合物注射后恰好10分钟时，用273型稳压器/恒电流器(EG & G PrincetonApplied Research)以1.0mA的电流强度(5Hz，持续4毫秒)刺激左三叉神经神经节3分钟。

刺激后15分钟，将动物杀死并将血流入20mL盐水中。除去头盖骨顶部以便收集硬脑膜。从两个半球中移出膜样品、用水漂洗并平铺在显微镜的载片上。一经干燥，用70％甘油/水溶液覆盖该组织。

装配有光栅单色器和分光光度计的荧光显微镜(Zeiss)用于测定每个样品中伊文思蓝染料的量。使用大约535nm的激发波长，并测定600nm的发射强度。显微镜装有机动化的镜台，并且也接有个人电脑。这便于计算机控制具有荧光测量器的镜台在每个硬脑脊膜样品的25个点(500μm间距)移动。通过计算机确定测量的平均值和标准偏差。

通过电刺激三叉神经神经结诱导的外渗是一种同侧效果(即，只发生在三叉神经神经结被刺激的硬脑脊膜一侧)。这使得另一半硬脑脊膜(未刺激的)可用作对照。计算刺激一侧硬脑脊膜外渗量与未刺激硬脑脊膜外渗量之比。盐水对照样品在大鼠中产生大约2.0的比值，而在豚鼠中产生大约1.8的比值。相对地，有效预防刺激一侧硬脑脊膜外渗的化合物其比值为大约1.0。作出剂量-应答曲线并且粗略估计50％外渗抑制剂量(ID₅₀)。该数据列在表III中。

表III

对蛋白质外渗的抑制作用(ID₅₀mMol/kg)

化合物静脉注射

ID₅₀(mMol/kg)

I 2.6×10^-8

II 8.6×10^-10

III 8.9×10^-9

IV 1.2×10^-7

V 8.7×10^-9

为了确定与各种5-羟色胺受体结合和抑制神经蛋白质外渗之间的关系，将所有化合物和各个5-HT_1Dα、5-HT_1Dβ、5-HT_1E和5-HT_1F受体结合亲和力对其在蛋白质外渗模式中的ID₅₀值作图。就每组数据进行线性回归分析并计算相关系数R²。表IV中归纳分析结果。

表IV

特异性5-HT₁亚型结合亲和性与蛋白质外渗的抑制作用之间的相关

系数(R²)

5-HT₁亚型相关系数(R²)

5-HT_1Dα 0.07

5-HT_1Dβ 0.001

5-HT_1E 0.31

5-HT_1F 0.94

理想的线性关系其相关系数应是1.0，表明两个可变参数之间系因果关系。实验测定的神经蛋白外渗和5-HT_1F结合亲和性之间的相关系数为0.94。蛋白质外渗模式中ID50与5-HT_1F受体结合亲和性之间近乎理想的依赖关系清楚表明5-HT_1F受体能介导由刺激三叉神经神经结导致的蛋白质外渗的抑制作用。

sumatriptan显示低的生物利用度和较短的作用期。它与各种5-羟色胺受体亚型的亲和性产生不希望的副作用，特别是血管收缩作用，这严重限制其在治疗偏头痛中的实用性。然而，本发明化合物经多种途径给药都具有很高生物利用度，所述途径包括(但不限于)口服、颊、静脉、皮下和直肠。它们显示快速起效和较长持续作用，通常维持治疗水平每天仅需一次剂量。由于本发明化合物是强的5-HT_1F受体激动剂，维持治疗水平需要极低的剂量。另外，由于本发明化合物对5-HT_1F受体的高度选择性，避免了由于血管收缩作用而引起的并发症。如果在刺激三叉神经神经结前或后给药，本发明化合物也抑制蛋白质外渗。这样，它们可被预防性给药以预防偏头痛的发作，或者在偏头痛发作前或发作时给药以缓解疼痛。

尽管本发明方法中所采用的化合物可直接给药而不需制成任何制剂，但该化合物通常还是以药物组合物形式给药，所述组合物含有可药用赋形剂和至少一种活性组分。这些组合物可通过各种途径给药，这些途径包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉、肌内和鼻内。本发明方法中采用的许多化合物作为可注射和口服组合物都是有效的。这些组合物以药物技术中公知的方法来制备，含有至少一种活性化合物。参见，REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(第16版，1980)。

在制备本发明所采用的组合物时，通常将活性组分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或装入载体中，该载体可以是胶囊、香囊、纸袋或其它容器中。赋形剂起稀释剂作用时，赋形剂可以是固体、半固体或液体材料，它对活性组分起辅料、载体或介质作用。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊、扁囊、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(固体或液体介质)、油膏(含有例如高达10％重量的活性化合物)、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装的粉剂等形式。

在制备制剂时，需要研磨活性化合物以便在与其它组分混合前提供合适的颗粒大小。如果活性化合物基本上是不溶的，通常将它研磨到小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶的，通常通过研磨调节颗粒大小以便基本上均匀分布在制剂中，如大约40目。

合适的赋形剂的某些例子包括乳糖、右旋糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂另外可包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如甲基和丙基羟基苯甲酸酯；甜味剂和芳香剂。可采用本领域已知的方法配制本发明组合物，以便在给予病人后能快速、持续或缓慢释放活性组分。

优选本发明组合物被配制成单位剂量形式，每单位剂量含有大约0.05到大约100mg，更常见的是大约1.0到大约30mg的活性组分。术语“单位剂量形式”指经物理分割适于作为人受试者或其他哺乳动物使用的单一剂量的单位，每个单位含有预定量经计算能产生所需治疗作用的活性材料和合适的药用赋型剂。

活性化合物通常在很宽剂量范围内都是有效的。例如，每日剂量通常在大约0.01到大约30mg/kg体重的范围内。在成人治疗中，特别优选的单剂量或分剂量范围为大约0.1到15mg/kg/天。然而，应理解实际给予的化合物量将由医生根据相关的情况来决定，包括被治疗的疾病、所选择的给药途径、所给予的具体化合物、每个病人的年龄、体重和反应情况以及病人症状的严重程度，因此，上述剂量范围不应以任何方式限制本发明的范围。在某些情况下，剂量水平低于上文所述范围的下限可能是适当的，而在其他情况下，可以使用超过上限的剂量而不会引起任何有害的副作用，条件是首先将该大剂量分为几份较小剂量在天中给药。

制剂实施例1

制备含有下列组分的硬明胶胶囊：

组分量(mg/胶囊)

实施例24的化合物 30.0

淀粉 305.0

硬脂酸镁 5.0

混合上述组分，并按340mg的量装入硬明胶胶囊中。

制剂实施例2

使用下列组分制备片剂：

组分量(mg/片)

实施例25的化合物 25.0

微晶纤维素 200.0

胶体二氧化硅 10.0

硬脂酸 5.0

混合所述组分并压制成片，每片重240mg。

本发明方法中所采用的另一优选制剂是透皮释放制品(“贴剂”)。这类透皮贴剂可用来以可控制的量连续或间断输送本发明化合物。输送药物的透皮贴剂的构成和使用在本领域中是公知的，参见，美国专利5023252，出版于1991年6月11日，引入本文供参考。这类贴剂可被构成连续的、脉冲式的，或按需输送式的药剂。

希望或必需经常地，直接地或间接地将药物组合物引入脑中。直接的技术通常包括将药物释放导管放入被治疗者的脑室系统中以绕过血脑屏障。在美国专利5011472中描述了一种用于将生物因子转运到体内特定解剖区域的可植入的释放系统，所述专利出版于1991年4月30日，将其引入本文供参考。

间接的技术(通常是优选的)一般包括将亲水性药物转化成脂溶性药物或前体，并配制组合物来使药物掩蔽。掩蔽(latentiation)通常是通过阻隔存在于药物中的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基团来使药物更易脂溶，并且易于转运横过血脑屏障。另外，可通过动脉内输入可短暂打开血脑屏障的高渗溶液来增强亲水性药物的释放。

本发明方法中所使用的化合物所采用的制剂类型取决于所使用的具体化合物、从给药途径和化合物所希望产生的药物代谢动力学模式和病人的状况。

Claims

1、式I化合物及其可药用盐

其中：

R³为C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₃-C₈环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苯基(C₁-C₄亚烷基)、噻吩甲基或杂环基；

m为1或2。

2、权利要求1的化合物，其中m为1。

3、权利要求1的化合物，其中X为-NHC(O)R³。

4、权利要求3的化合物，其中R³选自苯基、取代的苯基或杂环基。

5、权利要求1的化合物，其中X为-C(O)R⁶。

6、权利要求5的化合物，其中R⁶为-NHR⁸。

7、一种提高哺乳动物5-HT_1F受体活性的方法，该方法包括给予需要所述激活作用的哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。

8、权利要求7的方法，其中哺乳动物为人。

9、一种药用制剂，含有有效量的下式I化合物及其可药用盐与适宜药用的载体、稀释剂或赋形剂相结合，

其中：

m为1或2。