CN1233180A - 感冒或过敏性鼻炎的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗或改善感冒或过敏性鼻炎症状的方法,该方法包括给予需要的哺乳动物5－羟色胺5－HT1F激动剂。

Description

感冒或过敏性鼻炎的治疗
自40年前5-羟色胺(5-HT)发现以来，各种研究的结果表明5-羟色胺在哺乳动物体内的功能中起重要的作用，包括中枢神经系统和外周系统。对于中枢神经系统的形态学研究表明发源于脑干的5-羟色胺能神经元形成了投射到脑和脊髓大部分区域的非常散的体系(R.A.O’Brien,Serotonin in Mental Abnormalities,1:41(1978)；H.W.M.Steinbusch,HANDBOOK OF CHEMICAL NEUROANATOMY，第3卷，部分Ⅱ,68(1984)；N.E.Anden等，Acta Physiologica Scandinavia,67:313(1966))。这些研究由表明在大脑和脊髓中存在大量的5-HT的生化证据得到补充(H.W.M.Steinbusch，上文)。
因为具有这样一个弥散体系，所以5-HT与发源于中枢神经系统的多种行为、生理反应和疾病的表现有关并不令人吃惊。这些包括多种不同的领域如睡眠、进食、疼痛的感知、体温的控制、血压的控制、抑郁、精神分裂症以及其它的疾病状态(R.W.Fuller,BIOLOGY OFSEROTONERGIC TRANSMISSION,221(1982)；D.J.Boullin,SEROTONIN IN MENTAL ABNORMALITIES 1:316(1978)；J.Barchas等，Serotonin and Behavior,(1973))。
5-羟色胺在外周系统中也起着重要的作用。例如，体内约90％的5-羟色胺是在胃肠系统中合成的，并且已发现5-羟色胺可以介导在该系统中的收缩、分泌以及电生理作用。5-羟色胺可以被血小板吸收，并且在血小板凝集时释放，这样就使心血管系统提供了另一个对5-羟色胺非常敏感的外周网络的实例。由于5-羟色胺在体内的广泛分布，可以理解对于影响5-羟色胺能系统的药物存在极大的兴趣。特别是受体特异性激动剂和拮抗剂可以用于治疗多种疾病，包括焦虑症、抑郁症、高血压、偏头痛、强迫性疾病、精神分裂症、孤独癖、神经变性疾病如Alzheimer氏病、帕金森氏病以及杭廷顿氏舞蹈病和癌症化疗诱导的呕吐(M.D.Gershon等，THE PERIPHERAL ACTIONS OF 5-HYDROXYTRYPTAMINE,246(1989)；P.R.Saxena等，Journal ofCardiovascular Pharmacology,15：增补7(1990))。
5-羟色胺通过与细胞表面的特异性受体结合可以对细胞生理产生作用。目前，已经认识到存在多种神经递质和激素(包括5-羟色胺)的各种类型的受体。这种多种结构不同的5-羟色胺受体的存在为产生亚型-选择性药理药物提供了可能性。对于此类药物的开发可能导致具有较少副作用的新的、选择性增加的治疗药物的产生，因为对于个别受体亚型的激活可以起影响中枢和/或外周5-羟色胺能系统的不同部分的特异作用。
此特异性的实例可以用血管系统作为例子证明。在部分血管中，对于内皮细胞上的5-HT1样受体的刺激可以产生血管扩张作用，而对于平滑肌细胞上的5-HT2样受体的刺激可以产生血管收缩作用。
目前，主要类别的5-羟色胺受体(5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7)含有约14-18种不同的受体，这些受体根据它们的药理或结构的不同分类[见Glennon等在Neuroscience andBehavioral Reviews,14:35(1990)：各种5-HT受体类型的药理作用和临床意义的综述]。
长期以来花粉一直被认为是引起过敏性鼻炎(通常称为“枯草热”)的原因。花粉含有可以诱导肥大细胞释放介质从而刺激IgE生物合成的蛋白酶。IgE引起的肥大细胞的颗粒形成作用导致组胺的释放，而这将导致引起窦充血、痒和红肿的炎症反应。在有鼻粘液的过敏性病人中存在嗜酸性粒细胞，而在有感染性粘液的病人中存在嗜中性粒细胞。
抗组胺剂为通常使用的药物，口服时常常具有镇静作用。另外，含有cromolyn sodium的鼻喷雾剂也有效，因为cromolyn可以通过阻断变应原与组织肥大细胞的反应起作用。然而，cromolyn不完全有效，因为它显然不与部分炎症介质或IgE生物合成的激活剂结合，这样会刺激肥大细胞的脱粒和肥大细胞产生组胺。
炎症是组织对各种刺激或损失的非特异性反应，并导致在炎症部位释放引起疼痛的物质。目前已经认识到肥大细胞、嗜中性粒细胞和T-细胞与炎症皮肤疾病以及其它生理疾病的病理生理有关。在急性炎症反应中，肥大细胞为组胺以及在IgE引起的脱粒后胃促胰酶提供了最大的来源。
“感冒”是医生和常人等用于鉴定急性轻度呼吸道疾病的词。自1956年鉴定鼻病毒以来，人们已经获得了大量有关感冒的病因学和流行病学的知识。人们已经知道感冒不是单一的疾病，而是由数种病毒科(包括副流感病毒、鼻病毒、呼吸合胞病毒、肠病毒以及冠形病毒)的成员引起的一组疾病。人们对于何种病毒引起感冒进行了大量的工作。此外，人们对于鼻病毒(感冒病毒中最重要的病毒)的分子生物学已经有了详细的了解。相反，尽管有了这些进展，但是对于感冒的治疗进展仍然是缓慢的。虽然已经发现了大量的化合物在细胞培养中对感冒病毒显示抗病毒活性，但是这些抗病毒化合物在病人中的作用却是有限的。
由于在感染人群中目前投放市场的治疗感冒和过敏性鼻炎的方法的普遍不满意性，因此仍然存在更有效、更安全的治疗方法的需要。
本发明提供在哺乳动物中治疗或改善感冒或过敏性鼻炎症状的方法，该方法包括给予需要治疗的哺乳动物有效量的具有5-羟色胺(5-HT1F)激动剂活性的组合物。
在此所用术语“过敏性鼻炎”可以理解为包括药物性(medicamentosa)鼻炎、干性鼻炎和萎缩性鼻炎。
已经鉴定了多种5-羟色胺结合受体。根据这些受体的结构和通过多种5-羟色胺受体结合化合物的结合效能以及药物相关的特性测定的受体的药理一般可以将这些受体分为7类。在部分组中已经鉴定了数种亚型[关于5-羟色胺受体的最新综述，见E.Zifa和G.Fillion,Pharmacological Reviews,44:401-458(1992)；D.Hoyer等，Pharmacological Reviews,46:157-203(1994)。The Hoyer等参考描述每种类或亚型的一种或多种具有该受体拮抗剂或激动剂效能的化合物]。
5-HT1家族包括亚型，这些亚型可以根据在克隆基因中不存在内含子(普通的G-偶合蛋白传导系统，抑制腺苷酸环化酶)和相似的操纵特性分为相同组。抑制受体的5-HT1家族包括亚型A、B、D、E和F。5-HT1G蛋白连接受体一般抑制环腺苷-1磷酸(cAMP)的产生，而5-HT2G蛋白连接受体刺激phosphoinosytol水解。
5-HT1A受体是第一个克隆的人5-羟色胺受体。表达于HeLa细胞中的激活的5-HT1A受体抑制毛喉素刺激的腺苷酸环化酶的活性。5-HT1D受体最初是由Heuring和Peroutka在牛脑膜中鉴定的(R.E.Heuring和S.J.Peroutka,Journal of Neuroscience,7:894-903(1987))。5-HT1D受体是人脑中存在的最普遍的5-HT受体亚型，并等同于颅脉管系统中的5-HT1样受体(S.D.Silberstein,Headache,34:408-417(1994))。Sumatriptan和麦角生物碱与人5-HT1D受体和5-HT1B受体均具有高的亲和力。Id.
与其它的5-HT不同，受体5-HT1F亚型与5-甲酰胺基色胺(5-CT)具有低的亲和力(除5-HT1E亚型外)。然而，与5-HT1E受体不同，5-HT1F受体对sumatriptan具有亲和力。
认为为5-羟色胺5-HT1F激动剂有效的化合物的生物效能可以通过用最初的筛选测定证实，该测定可以快速、准确地检测受试化合物与5-HT1F受体的结合。一旦确定该受试化合物与5-HT1F受体结合，则可以确定该受试化合物对受体的体内活性。
5-羟色胺受体结合活性
与5-HT1F受体结合
用标准方法测定化合物与5-羟色胺受体结合的能力。例如，可以基本按N.Adham等在Proceedings of the National Academy of Sciences(USA),90:408-412(1993)中所述方法进行化合物与5-HT1F受体亚型结合的能力。
在稳定转染的LM(tk-)细胞中表达克隆的5-HT1F受体。通过将这些转染的细胞系生长至汇合制备细胞膜。用磷酸盐缓冲盐水将细胞洗涤两次，刮入5ml冰冷的磷酸盐缓冲盐水中，于4℃以200xg离心5分钟。将沉淀悬浮于2.5ml冷Tris缓冲液(20mM Tris.HCl,23℃时pH7.4,5mM EDTA)并匀化。于4℃将溶解产物以200xg离心5分钟以沉淀大片段。然后于4℃将上清液以40,000xg离心约20分钟。将细胞膜在匀浆缓冲液中洗涤一次，悬浮于25mM甘氨酰基甘氨酸(glycylclycine)缓冲液中(23℃时pH7.6)。
用[3H]5-HT(20-30 Ci/mmol)进行放射配体结合研究。用各种浓度的药物和4.5-5.5nM[3H]5-HT进行竞争实验。非特异性结合用10μM5-HT确定。用非线性回归分析进行结合数据的分析。用Cheng-Prusoff方程将IC50值转化为Ki值。
5-羟色胺激动剂活性
腺苷酸环化酶活性
用标准技术、在初步实验中用LM(tk-)细胞测定腺苷酸环化酶活性(如见N.Adham等上文；R.L.Weinshank等，Proceedings of theNational Academy of Sciences(USA),89:3630-3634(1992)，在此引入作参考)。
用上述无性衍生细胞系进行细胞内cAMP水平的测定。将细胞在含有10mM HEPES、5mM茶碱和10μM pargyline的Dulbecco氏改良Eagle氏培养基中、于37℃、在5％二氧化碳中预孵育约20分钟。向培养液中加入各种浓度的受试化合物测定对毛喉素刺激的腺苷酸环化酶的抑制。
测定鼻外渗的豚鼠和大鼠动物模型
三叉神经节的电刺激
将豚鼠或大鼠麻醉并置于立体框内。中线矢形解剖切开后，将两对刺激电极置入三叉神经节内。暴露颈动脉，静脉注射50mg/kg剂量的Evans蓝染料。Evans蓝染料在血液中与蛋白配合并作为蛋白外渗的标记。注射Evans蓝染料2分钟后，以1.0mA(5Hz，持续时间4msec)的电流强度刺激左三叉神经节3分钟。刺激后15分钟，通过心脏灌注40ml盐水驱血法将动物安乐死。立即在切牙后将鼻切开以收集鼻粘液组织和鼻rostal部分的鼻甲。然后去除鼻背以暴露鼻腔。取出粘膜和部分前突以及上颌鼻甲并称重。然后将这些组织在4ml二甲基甲酰胺中孵育18-24小时以提取外渗的Evans蓝染料。用分光光度计于620nm处测定光密度对二甲基甲酰胺提取物进行定量。由Evans蓝染料对二甲基甲酰胺的浓度标准曲线用内插法推导Evans蓝染料外渗进入组织的浓度。5-HT1F激动剂阻断Evans蓝染料外渗入鼻组织的能力可以通过在注射Evans蓝染料前8分钟静脉定量给予受试动物5-HT1F激动剂来评价。
静脉注射和鼻内滴入间-氯苯基哌嗪(mCPP)或硝基甘油
三叉神经节的蛋白外渗也可以通过静脉注射或鼻内滴入mCPP或硝基甘油刺激。将豚鼠或大鼠麻醉并暴露股动脉。然后给动物静脉注射mCPP或硝基甘油，或将mCPP或硝基甘油直接滴入鼻腔。给予mCPP或硝基给予2分钟后，静脉注射50mg/kg剂量的Evans蓝染料。注射Evans蓝染料15分钟后，通过心脏灌注40ml盐水驱血法将动物安乐死。立即在切牙后将鼻切开以收集鼻粘液组织和鼻rostal部分的鼻甲。然后去除鼻背以暴露鼻腔。取出粘膜和部分前突以及上颌鼻甲并称重。然后将这些组织在4ml二甲基甲酰胺中孵育18-24小时以提取外渗的Evans蓝染料。用分光光度计于620nm处测定光密度对二甲基甲酰胺提取物进行定量。由Evans蓝染料对二甲基甲酰胺的浓度标准曲线用内插法推导Evans蓝染料外渗进入组织的浓度。5-HT1F激动剂阻断Evans蓝染料外渗入鼻组织的能力可以通过在注射Evans蓝染料前8分钟静脉给予受试动物5-HT1F激动剂评价。
在本发明说明书中所用术语“5-HT1F激动剂”意指完全或部分激动剂。在5-HT1F受体中为部分激动剂的化合物必须显示充分的激动剂活性以在可接受的剂量提供所需的生物学作用。尽管具有内在活性的部分激动剂可以用于本发明的方法中，但是优选至少具有50％激动剂效果(Emax)的部分激动剂，并更优选至少具有80％激动剂作用(Emax)的激动剂。最优选5-HT1F受体完全激动剂。
本领域已知许多5-羟色胺5-HT1F激动剂并可以用于本发明的方法中。其中一类化合物为式Ⅰ的任选取代的3-＜1,2,3,6-四氢-＜1-亚烷基杂芳基＞-4-吡啶基＞-1H-吲哚和3-＜1-亚烷基杂芳基＞-4-哌啶基＞-1H-吲哚：
Figure A9719871800131
其中A-B为-CH-CH2-或-C=CH-；X为H、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、苄氧基、羟基或甲酰胺基；n为1-4；Ar为吡啶基、吡咯基或式Ⅱ的结构：
Figure A9719871800141
其中R1为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基甲基、苄基、苯基或取代的苯基。这些化合物、它们的合成方法以及它们作为5-HT1F激动剂的用途述于美国专利5,521,196号(1996年5月28日递交，在此引入在参考)。
另一类5-HT1F激动剂为式Ⅲ的任选取代的3-＜1,2,3,6-四氢-＜1-亚烷基芳基＞-4-吡啶基＞-1H-吲哚和3-＜1-亚烷基芳基＞-4-哌啶基＞-1H-吲哚：其中A-B为-CH-CH2-或-C=CH-；X为H、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、苄氧基、羟基或甲酰胺基；Y为O、S或键；n为1-4；Ar为1-萘基、2-萘基、苯基或被选自下列的取代基一取代的苯基：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、苄氧基、羟基或三氟甲基。这些化合物、它们的合成方法以及它们作为5-HT1F激动剂的用途述于美国专利5,521,197号(1996年5月28日递交，在此引入在参考)。
通过本领域技术人员熟知的方法可以制备式Ⅰ和Ⅲ化合物。简言之，在碱存在下，使适当取代的吲哚与适当的1-取代的-4-哌啶酮反应得到相应的3-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚。可以将这些化合物直接用于本发明的方法或还原得到用于本发明方法的相应的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚。在该方法中制备的化合物也可以用作本发明方法中制备其它化合物的反应物。
另一类用于本发明方法的化合物为式Ⅳ的5-取代的-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚和5-取代的-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚：
Figure A9719871800151
其中A-B为-CH-CH2-或-C=CH-；R为H或C1-C6烷基；R1为H或C1-C4烷基；X为-S-R2、-C(O)R3、-C(O)NR4R15、-NR5R6、-NR7SO2R8、-NHC(Q)NR10R11、-NHC(O)OR12或-NR13C(O)R14；其中Q为O或S；R2为苯基、取代的苯基、苯基(C1-C4亚烷基)、在苯环上取代的苯基(C1-C4亚烷基)或吡啶基；R3为C1-C6烷基、苯基(C1-C4亚烷基)、在苯环上取代的苯基(C1-C4亚烷基)、萘基、N-甲基-N-甲氧基氨基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或取代的杂芳基(C1-C4烷基)；R4为杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或取代的杂芳基(C1-C4烷基)；R4和R15与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、取代的哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；R5和R6均为三氟甲磺酰基；R7为H或C1-C4烷基；R8为C1-C4烷基、苯基、取代的苯基或二(C1-C4烷基)氨基；R10和R11独立选自C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、苯基(C1-C4亚烷基)、在苯环上取代的苯基(C1-C4亚烷基)、((C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基取代的)C1-C4烷基)苯基、C1-C4烷氧基羰基α-取代的C1-C4烷基；或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；R12为C1-C6烷基、C3-C6链烯基、苯基、取代的苯基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基ω-取代的C1-C4烷基；R13为H或C1-C4烷基；R14为被多至三个选自下列的取代基取代的C1-C10烷基：羟基、C1-C4烷氧基、卤素、芳氧基、C1-C4烷氧基羰基和杂芳氧基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苯基(C1-C4亚烷基)、在苯环上取代的苯基(C1-C4亚烷基)、2-苯基乙烯-1-基、二苯甲基、苯并稠合的C4-C8环烷基、C3-C6环烷基ω-取代的C1-C4亚烷基或杂环；且R15为H或C1-C6烷基。
在上述式中所用的一般化学术语具有它们通常的意义。例如，术语“烷基、烷氧基和烷硫基”包括如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。术语“链烯基”包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、2-戊烯-5-基、3-戊烯-5-基、1-己烯-6-基、2-己烯-6-基、3-己烯-6-基、4-己烯-6-基等。术语“炔基”包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔-4-基、1-丁炔-4-基、1-戊炔-5-基、2-戊炔-5-基等。术语“酰基”包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和2-甲基丙酰基。术语“环烷基”包括如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“苯基(C1-C4亚烷基)”包括如苄基、苯乙基、苯丙基和苯丁基。术语“(C1-C4烷基)磺酰基”包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基等。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“取代的苯基”或“在苯环上取代的苯基(C1-C4亚烷基)”指苯基部分被选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷硫基、硝基、氰基、二(C1-C4烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、C1-C4酰基、苯甲酰基或(C1-C4烷基)磺酰基或两个至三个独立选自下列的取代基取代：卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
术语“杂环”指含有1-3个选自氮、氧和硫杂原子的稳定的芳香或非芳香5元或6元环，所述环任选为苯并稠合的环。所有这些环可以被多至三个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、-S(O)n-(C1-C4烷基)和-S(O)n-苯基，其中n为0、1或2。非芳香环包括例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、噁唑烷基、二氧六环基、吡喃基等。苯并稠合的非芳香环包括吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基等。芳香环包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。苯并稠合的芳香环包括异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、硫代萘基、吲哚基等。
术语“杂芳基”指上段定义的芳香或苯并稠合的芳香杂环。术语“取代的杂芳基”指被多至三个独立选自下列的取代基取代的上段定义的芳香或苯并稠合的芳香杂环：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、-S(O)n-(C1-C4烷基)和-S(O)n-苯基，其中n为0、1或2。术语“杂芳基(C1-C4烷基)”指在某点被芳香或苯并稠合的芳香杂环部分取代的1-4个碳原子的支链或直链烷基链。术语“取代的杂芳基(C1-C4烷基)”指在某点被由多至三个独立选自下列的取代基取代的芳香或苯并稠合的芳香杂环部分取代的1-4个碳原子的支链或直链烷基链：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、-S(O)n-(C1-C4烷基)和-S(O)n-苯基，其中n为0、1或2。
术语“杂芳氧基”指通过氧原子连接的上段定义的杂芳基或取代的杂芳基。
术语“芳氧基”指通过氧原子连接的苯基或取代的苯基。
术语“4-取代的哌嗪”指在4位被选自下列的取代基取代的哌嗪环：C1-C6烷基、C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苯基(C1-C4亚烷基)、在苯环上取代的苯基(C1-C4亚烷基)、杂芳基和杂芳基(C1-C4亚烷基)。
术语“取代的哌啶”指任选被选自下列的取代基取代的哌啶环：羟基、羟甲基和N,N-二(C1-C4烷基)甲酰胺基。
术语“苯并稠合的C4-C8环烷基”指与苯环稠合的C4-C8环烷基。这些基团的实例包括苯并环丁基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢萘基等。
可以根据本领域技术人员熟知的方法例如述于美国4,443,451中的方法(在此引入作参考)制备式Ⅳ化合物。尽管制备本发明化合物所需的简单的吲哚是商业可得的，但是它们的制备方法由Robinson述于The Fischer Indole Synthesis,Wiley,New York(1983)；Hamel等述于Journal of Organic Chemistry,59,6372(1994)并由Russell等述于OranicPreparations and Procedures International,17,391(1985)。
其中X为-NR7SO2R8的本发明的化合物可以通过首先修饰适当的5-氨基吲哚制备。当R7为氢时，可以使5-氨基吲哚与适当的磺酰卤或磺酸酐反应得到相应的磺酰胺。但是当R7为低级烷基时，首先将5-氨基吲哚酰化，然后用适当的氢化物还原剂还原。或者，在适当的氢化物还原剂存在下，用适当的醛或酮使5-氨基吲哚还原烷基化得到适当取代的吲哚。然后使这些取代的吲哚与磺酰卤或磺酸酐反应得到相应的磺酰胺。该化学用合成流程Ⅰ说明，其中M为甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基或异丙基，LG为氯或溴，R1、R7和R8与上文定义相同。
合成流程Ⅰ
Figure A9719871800191
Figure A9719871800201
当R7为氢时，于约室温至约0℃下，使5-氨基吲哚在适当溶剂例如四氢呋喃、二氧六环、乙醚或二甲基甲酰胺中的溶液与商业可获得的R8-磺酰卤或R8-磺酸酐在适当的碱例如吡啶或三乙胺存在下反应。通过用水稀释反应混合物、调整pH并用水不相混溶的溶剂例如二氯甲烷萃取分离产生的磺酰胺。回收将产物用于进一步反应或经层析或从适当的溶剂中重结晶纯化。
当R7为低级烷基时，于约室温至约0℃下，使5-氨基吲哚在适当溶剂例如四氢呋喃、二氧六环或乙醚中的溶液与结构M-C(O)-卤素的化合物在适当的碱例如吡啶或三乙胺存在下反应。通过用水稀释反应混合物并用水不相混溶的溶剂例如二氯甲烷萃取分离产生的化合物。可以将该酰化产物经层析纯化或直接用于下一个步骤。然后于约室温至约0℃温度下，将酰化产物溶于适当的溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，并用适当的氢化物还原剂例如二硼烷或氢化铝锂处理。将该反应物搅拌1至24小时，然后用硫酸钠水溶液处理。过滤产生的悬浮液，减压浓缩滤液。该产物经层析或从适当的溶剂中重结晶纯化，用于进一步反应中。
或者，使5-氨基吲哚在适合共沸去除水的溶剂例如甲苯、苯或环己烷中的溶液与适当的醛或酮，如甲醛、乙醛、丙醛、丁醛或丙酮在0.1％-10％质子源例如对-甲苯磺酸存在下、于回流下反应。反应完成后，减压去除挥发物，将残留物再溶于烷基醇例如甲醇或乙醇中。使反应物经历氢化条件，或者在无水酸例如盐酸存在下用适当的氢化物还原剂如硼氢化钠或(优选）氰基硼氢化钠处理。然后用水稀释该反应物，用碱处理，用水不相混溶的溶剂例如二氯甲烷萃取。经层析或从适当的溶剂中重结晶纯化，将该产物用于进一步反应。根据上文所述，用商业可得到的R8-磺酰卤或R8-磺酸酐处理该产物得到所需的磺酰胺。
首先将5-溴代吲哚转化为5-溴代-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-溴代-3-(1-哌啶-4-基)-1H-吲哚可以制备其中X为-S-R2、-C(O)R3或-C(O)NR4R15的本发明的化合物。通过首先将5-硝基或5-氨基吲哚转化为5-硝基或5-氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚，或转化为相应的5-硝基或5-氨基-(1-哌啶-4-基)-1H-吲哚可以制备其中X为-NR5R6、-NHC(O)NR10R11、-NHC(O)OR12或-NR13C(O)R14的本发明的化合物。通过将适当取代的吲哚转化为相应的3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或3-(1-哌啶-4-基)-1H-吲哚可以制备其中X为-NR7SO2R8或-NR13C(O)R14的本发明的化合物。该化学方法在合成流程Ⅱ中所示，其中Y为硝基、氨基、溴代、-NR13C(O)R14或-NR7SO2R8,R、R1、R7、R8、R13和R14与上文中定义相同。
合成流程Ⅱ
Figure A9719871800211
Figure A9719871800221
5-取代的吲哚与4-哌啶酮在适当的碱存在下缩合得到相应的5-取代的-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚。该反应通过首先将过量的碱，一般为氢氧化钠或氢氧化钾溶于低级烷基醇一般为甲醇或乙醇中进行。然后加入吲哚和2当量的4-哌啶酮，将反应物回流8-72小时。加入水从反应混合物中分离产生的5-取代的-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚。可以通过过滤直接分离沉淀的化合物，而其它物质可以通过调整溶液的pH并用水不相混溶的溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。回收的化合物可以直接用于下一步骤，或经硅胶层析或从适当的溶剂中重结晶纯化。
5-取代的-3-(1-取代的1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚可以用于制备本发明的其它化合物，或者(如果需要)可以用贵金属催化剂例如钯炭氢化得到相应的5-取代的-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚。当Y为溴代时，使用氢化催化剂例如硫化钯炭、氧化铂或硫化钯炭与氧化铂的混合催化剂系统以预防5-溴代取代基在四氢-吡啶基双键还原中的氢解。氢化溶剂可以为低级烷基醇例如甲醇或乙醇、四氢呋喃或四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂系统。氢化可以在初始氢气压力20-80p.s.i.、优选50-60p.s.i.下、于0-60℃、优选室温-40温度下进行1小时至3天。根据特殊反应物可以需要另外加入氢气以使反应完成。通过过滤去除催化剂、接着减压浓缩反应溶液可以分离以此方法制备的5-取代的-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚。回收的产物可以直接用于下一步骤或经层析或从适当的溶剂中重结晶纯化。
至于另外的氢化，可以通过用三氟乙酸/三乙基硅烷处理将5-取代的-3-(1-取代的1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚转化为相应的5-取代的-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(如果需要)。将5-取代的-3-(1-取代的1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚溶于已加入了过量的(1.1-10.0当量)的三乙基硅烷的三氟乙酸中。于约室温下将该反应混合物搅拌约1-约48小时，然后减压浓缩反应混合物。用2N氢氧化钠或氢氧化钾处理残留物，用水不相混溶的溶剂例如二氯甲烷或乙醚萃取混合物。如果需要，经柱层析纯化产生的5-取代的-3-(哌啶-4-基）-1H-吲哚。
本领域技术人员可以理解在与适当的4-哌啶酮缩合前或缩合后可以还原5-硝基取代基。另外，如果需要可以同时氢化硝基和1,2,3,6-四氢吡啶基的双键。
根据合成流程Ⅲ所示(其中A、B、R1和R2与上文定义相同，R=C1-C4烷基)，可以由相应的5-溴代-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-溴代-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚制备其中X为-S-R2的化合物。
合成流程Ⅲ
将在适当的非质子传递溶剂例如乙醚或四氢呋喃中的5-溴代-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-溴代-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚冷却至约0℃，并用氢化钾处理使吲哚核的1位去质子。尽管其它的氢化物可以用于该去质子反应，但是产生的钾盐在通常的反应溶剂中更易溶解。然后将该反应混合物冷却至-78℃，通过加入两个当量的叔丁基锂进行卤素-金属交换。然后向该二价阴离子溶液中加入适当的二硫化物，使反应混合物升至室温。用碱水溶液例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液处理该反应混合物、然后用水不相混溶的溶剂例如乙醚或二氯甲烷萃取分离本发明的化合物。然后经柱层析纯化该反应产物。
根据合成流程Ⅳ所示(其中A、B、R1、R3、R4和R15与上文定义相同，R=C1-C4烷基)，由相应的5-溴代-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-溴代-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚制备其中X为-C(O)R3或-C(O)NR4R15的化合物。
合成流程Ⅳ
然后用N,N’-二甲基-N,N’-二甲氧基脲处理5-溴代-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-溴代-3-(1-取代的-哌啶-4-基)-1H-吲哚(根据上文所述制备)的二价阴离子。通过用碱例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液处理反应混合物、然后用水不相混溶的溶剂例如乙醚或二氯甲烷萃取分离产生的N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-1H-吲哚。然后将该反应产物经柱层析纯化。
在约0℃下，通过使N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚在适当的溶剂例如乙醚或四氢呋喃中的溶液与适当的试剂例如芳基或烷基锂或烷基或芳基Grignard试剂反应可以制备其中X为-C(O)R3的化合物。这些试剂或者是商业可获得的或者可以由本领域技术人员熟知的方法制备。一般可以通过用正丁基锂处理适当的芳基或烷基卤可以方便地制备芳基或烷基锂试剂。可以通过用镁处理适当的芳基或烷基卤可以制备芳基或烷基Grignard试剂。经水溶液处理、然后用水不相混溶的溶剂例如乙醚或二氯甲烷萃取可以分离目标化合物，然后经层析或从适当的溶剂中重结晶纯化。
本领域技术人员可以理解通过使5-溴代-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-溴代-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚的二价阴离子与适当的芳基或烷基N-甲基-N-甲氧基甲酰胺反应也可以获得其中X为-C(O)R3的化合物。可以用标准肽偶合条件、用N,N’-二环己基碳二亚胺，由相应的羧酸和N-甲基-N-甲氧基胺制备这些甲酰胺。
于约0℃下，使N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚在适当的溶剂例如乙醚或四氢呋喃中的溶液与适当胺的阴离子反应可以制备其中X为-C(O)NR4R15的化合物。通过用正丁基锂处理适当的胺可以制备这些阴离子。经水溶液处理、然后用水不相混溶的溶剂例如乙醚或二氯甲烷萃取可以分离目标化合物，然后经层析或从适当的溶剂中重结晶纯化。
或者，通过使适当的吲哚5-羧酸和适当的胺经历标准肽偶合条件制备其中X为-C(O)NR4R15的化合物。可以在适当的溶剂例如甲苯中，用草酰氯、亚硫酰氯或三溴化磷处理在适当的溶剂中的吲哚5-羧酸制备相应的酰卤。在适当的碱例如三乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶存在下，用式HNR4R14的胺处理在适当的溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中的酰卤可以得到所需化合物。通过水溶液处理、然后萃取到如水不相混溶的溶剂例如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷中可以分离该产物，然后经层析或从适当的溶剂中重结晶纯化。
优选在普通的肽偶合试剂例如N,N’-羰基二咪唑(CDI)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)存在下，通过使适当的吲哚5-羧酸与适当的胺反应制备其中X为-C(O)NR4R15的化合物。
通过使适当的5-氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-氨基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚与适当的亲电试剂反应可以制备其中X为-NR5R6、-NHC(Q)NR10R11、-NHC(O)OR12或-NR13C(O)R14的化合物。这些反应如合成流程Ⅴ所示，其中A、B、R1、R5、R6、R10、R11、R12、R13和R14与上文定义相同，R=C1-C4烷基。
合成流程Ⅴ
Figure A9719871800271
在适当的溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中、在适当的碱例如吡啶或三乙胺存在下，通过用适当的亲电试剂例如三氟甲磺酸酐或N-乙酯基邻苯二甲酰亚胺处理5-氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-氨基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚可以制备其中X为-NR5R6的化合物。通过减压蒸发反应溶剂分离反应产物。将产物经层析或从适当的溶剂中结晶纯化。
在适当的溶剂例如氯仿或二氯甲烷中，通过用适当的异氰酸酯、异硫代氰酸酯、氨基甲酰氯或氨基甲酰溴处理5-氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-氨基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚可以制备其中X为-NHC(Q)NR10R11的化合物。通过用光气处理式HNR10R11可以荻得适当的氨基甲酰氯。当使用氨基甲酰氯或氨基甲酰溴时，该反应在适当的碱存在下进行。适当的碱包括用作酸清除剂的胺，例如吡啶或三乙胺或商业可获得的聚合物结合的碱例如聚乙烯吡啶。如果需要，使用过量的异氰酸酯、异硫代氰酸酯、氨基甲酰氯或氨基甲酰溴以保证原料胺的完全反应。反应一般在约室温至约80℃温度下进行约3小时至约3天。一般而言，通过用水洗涤反应混合物、减压浓缩残留有机物分离产物。然而，当使用过量的异氰酸酯、异硫代氰酸酯、氨基甲酰氯或氨基甲酰溴时，可以将聚合物结合的伯胺或仲胺例如氨基甲基化的聚苯乙烯方便地加入其中以与过量的试剂反应。从使用聚合物结合的试剂的反应物中分离产物得到极大简化，仅仅需要过滤反应混合物然后减压浓缩滤液即可。由这些反应得到产物可以经层析或从适当的溶剂中重结晶纯化(如果需要)。本领域技术人员可以理解为脲的化合物可以通过用[2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二噻-2,4-二磷烷(phosphetane)-2,4-二硫化物](Lavesson氏试剂)或五硫化二磷处理转化为相应的硫脲。
在适当的胺存在下、在前段所述条件下，使5-氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-氨基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚与适当取代的氯代甲酸酯反应可以制备其中X为-NHC(O)OR12的化合物。同样，任选在酰化催化剂例如二甲氨基吡啶存在下并在适当的碱例如上文所述的那些碱存在下，使5-氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-氨基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚与适当的酰氯、酰溴或酸酐反应可以制备其中X为-NR13C(O)R14的化合物。
或者，在通常的肽偶合试剂例如N,N’-羰基二咪唑(CDI)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)存在下，使5-氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-氨基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚与适当的酰氯、酸酐或羧酸反应可以制备其中X为-NR13C(O)OR14的化合物。聚合物支持形式的EDC已有描述(Tetrahedron Letters,34(48),7685(1993))，它在本发明的化合物的制备中非常有用。根据上述从这些反应物中分离并纯化产物。
本领域的技术人员可以理解制备这些化合物的步骤的顺序在多数情况下不是重要的。例如，使5-氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-氨基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚经历合成流程Ⅰ所示的条件可以获得其中X为-NR7SO2R8化合物。同样，可以使5-氨基吲哚在如合成流程Ⅱ所示与4-哌啶酮反应前经历合成流程Ⅴ所示的反应顺序。本领域的技术人员也可以理解通过使4-哌啶酮与适当取代的吲哚缩合得到相应的3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(如果需要可以将其氢化)可以制备其中R为H的化合物。或者，在合成的任何点可以用适当取代的4-哌啶酮取代1-苄基-4-哌啶酮。然后在仲胺不相容的反应完成后，通过标准氢化条件去除苄基。也可以在合成顺序的任何方便点将3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚还原为相应的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚。从下列制备和实施例中这些变化可以显而易见。
制备Ⅰ
5-溴代-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
5-溴代-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的制备
向56.11g(306mmol)氢氧化钾的300m1甲醇溶液中加入38ml(306mmol)1-甲基-4-哌啶酮，接着加入30.0g(153mmol)5-溴代-1H-吲哚。于回流下，将该反应混合物搅拌18小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用1.5L水稀释。过滤产生的白色固体，顺序用水和乙醚洗涤，然后真空干燥得到44.6g(100％)5-溴代-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚。
催化氢化
向44.6g(153mmol)5-溴代-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚的1.95L四氢呋喃溶液中加入9.0g氧化铂。于初始氢气压力60psi、室温下，将该反应混合物氢化24小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残留物从乙腈中重结晶得到32.6g(73.7％)目标化合物，为白色固体。
MS(m/e):293(M+)。
C14H17N2Br理论计算值：C,57.32；H,5.96；N,9.69。实测值：C,57.35；H,5.84；N,9.55。
制备Ⅱ
N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚
于0℃，向0.72g(3.58mmol)氢化钾的16.0ml四氢呋喃悬浮液中加入1.0g(3.41mmol)5-溴代-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚的16.0ml四氢呋喃溶液，并将该溶液搅拌约30分钟。将产生的混合物冷却至约-78℃，并通过导管向其中加入4.4ml(7.5mmol)叔丁基锂(预冷却至-78℃)。15分钟后，加入0.66g(3.41mmol)N,N’-二甲基-N,N’-二甲氧基脲，使反应混合物逐渐温热至室温。然后用5N氢氧化钠处理反应混合物，用乙醚萃取。合并乙醚萃取物，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。经快速层析纯化，用4.5∶0.5∶0.2乙酸乙酯∶甲醇∶甲苯洗脱，得到0.61g(60％)目标化合物。
MS(m/e):301(M+)。
IR:1632cm-1
C17H23N3O2·0.25H2O理论计算值：C,66.75；H,7.74；N,13.73。实测值：C,66.47；H,7.72；N,13.69。
制备Ⅲ
2-甲基-5-氨基-1H-吲哚
向2.0g(11.4mmol)2-甲基-5-硝基-1H-吲哚的100ml 1∶1乙醇∶四氢呋喃溶液中加入0.25g 5％钯炭。于室温、初始氢气压力60psi下，将该悬浮液氢化。5小时后，过滤该反应混合物，减压浓缩滤液得到1-5g深棕色固体。将该固体经快速层析纯化，用含有0-3％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到1.19g(71.7％)目标化合物，为淡棕色片状。
m.p.=154-156℃
MS(m/e):147(M+1)
C9H10N2理论计算值：C,73.94；H,6.89；N,19.16。实测值：C,74.15；H,6.93；N,19.27。
许多制备本发明化合物所需的5-(C1-C4烷基)氨基-1H-吲哚可以通过制备Ⅳ所述方法获得。
制备Ⅳ
5-甲基氨基-1H-吲哚
A．N-乙氧基羰基-5-氨基1H-吲哚的制备
向4.27g(32.3mmol)5-氨基1H-吲哚的50ml四氢呋喃溶液中加入5.4ml(38.8mmol)三乙胺，然后将该反应混合物冷却至0℃。接着向该溶液中滴加3.4ml(35.5mmol)氯代甲酸乙酯。4小时后，用1N HCl稀释该反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。顺序用1N HCl、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相。经硫酸钠干燥残留的有机物，减压浓缩，得到7.4g深色油状物。将该油状物经快速层析纯化，用含有0-2.5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到4.95g(75％)目标化合物，为褐色固体。
m.p.=113-114℃
MS(m/e):204(M+)
C11H12N2O2理论计算值：C,64.69；H,5.92；N,13.72。实测值：C,64.76；H,5.92；N,13.76。
B．N-乙氧基羰基-5-氨基 1H-吲哚的还原
向6.3g(164.5mmol)氢化铝锂的50ml四氢呋喃悬浮液中滴加4.8g(23.5mmol)N-乙氧基羰基-5-氨基 1H-吲哚的40ml四氢呋喃溶液。加热该反应混合物至回流直到经薄层层析显示原料消耗完毕。然后将该反应混合物冷却至室温，用饱和的硫酸钠溶液处理以破坏过量的氢化铝锂。过滤产生的悬浮液，并减压浓缩滤液得到3.6g深色固体。将该固体经快速层析，用含有0-2％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到3.3g(97.1％)目标化合物，为褐色固体。
MS(m/e):146(M+)
C9H10N2理论计算值：C,73.94；H,6.90；N,19.16。实测值：C,73.78；H,6.94；N,19.04。
所有制备本发明化合物所需的5-磺酰氨基-1H-吲哚可以通过制备Ⅴ所述方法用适当的磺酰氯处理5-氨基-1H-吲哚获得。
制备Ⅴ
5-甲磺酰氨基-1H-吲哚
向2.0g(15.1mmol)5-氨基-1H-吲哚的25ml四氢呋喃溶液中加入2.4ml(17.2mmol)三乙胺。于冰浴上冷却该反应混合物并同时滴加1.23ml(15.9mmol)甲磺酰氯。3.5小时后，使该反应混合物分配于1N氢氧化钠和乙酸乙酯之间。用1N氢氧化钠将有机相萃取两次。合并所有的氢氧化钠相，用酸将pH调至5，用乙酸乙酯萃取。合并这些有机相，顺序用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到3.0g紫色固体。使该固体从环己烷/乙酸乙酯中结晶得到2.5g(78.6％)目标化合物，为淡紫色结晶。
m.p.=133-135℃
MS(m/e):210(M+)
C9H13N2O2S理论计算值：C,51.41；H,4.79；N,13.32。实测值：C,51.16；H,4.93；N,13.27。
制备Ⅵ
5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
A．由5-硝基-1H-吲哚开始
向10.38g(185mmol)氢氧化钾的200ml甲醇溶液中加入10.0g(61.7mmol)5-硝基-1H-吲哚，接着加入13.96g(123mmol)1-甲基-4-哌啶酮。于氮气环境下，将该混合物加热至回流4天。然后使该反应混合物冷却至室温，过滤形成的固体，用甲醇洗涤。于50℃、真空下干燥该固体。然后减压浓缩合并的滤液，残留物经快速层析，用92.5∶7.5二氯甲烷∶甲醇洗脱。合并显示含有产物的组分并减压浓缩。将该固体与直接由反应混合物中分离的固体合并，得到13.79g(87％)5-硝基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚。
向38.2g(145mmol)5-硝基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的1.9L乙醇和30ml 5N HCl溶液中加入10.0g 5％钯炭。于初始氢气压力60psi下、于室温氢化该反应混合物18小时。过滤该混合物，然后减压浓缩。将残留物溶于甲醇中，过滤该溶液。将滤液减压浓缩，将残留物再溶于乙醇中。将溶液浓缩至约500ml，使产物结晶。过滤结晶，得到48.9g(95％)目标化合物，为二盐酸盐的乙醇化物。
m.p.=310-320℃(分解)
MS(m/e):229(M+)
C14H19N3·2HCl·C2H6O理论计算值：C,55.17；H,7.81；N,12.06。实测值：C,55.23；H,7.61；N,12.30。
B．通过5-氨基-1H-吲哚
向1.29g(20mmol)氢氧化钾的10ml甲醇溶液中加入1.32g(10mmol)5-氨基-1H-吲哚，接着加入2.46ml(20mmol)1-甲基-4-哌啶酮。然后将该反应混合物加热至回流18小时。将该反应混合物冷却至室温，用20ml水稀释，过滤收集沉淀。使固体从乙酸乙酯∶甲醇中重结晶得到1.11g(48.9％)5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚，为褐色固体(m.p.=200-203℃)。将褐色固体经快速层析，用100∶20∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到0.99g 5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚，为奶油色固体(m.p.=212-215℃(乙酸乙酯∶甲醇))。
MS(m/e):227(M+)
C14H17N3理论计算值：C,73.98；H,7.54；N,18.49。实测值：C,73.76；H,7.48；N,18.22。
向11.3g(50mmol)5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的250ml甲醇溶液中加入3.0g 5％钯炭。于室温、初始氢气压力60psi下将该混合物氢化18小时。过滤该反应混合物，减压浓缩滤液得到深色胶状物，将其在己烷中制成淤浆得到为棕色固体的目标化合物。
MS(m/e):229(M+)
制备Ⅶ
4-氯代-N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺
向11.38g(116.7mmol)N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐的700ml 1N氢氧化钠溶液中加入18.56g(106.04mmol)4-氯代苯甲酰氯的200ml二氯甲烷溶液，于室温下搅拌该混合物。18小时后，分离各相，用二氯甲烷充分萃取残留水溶液。合并所有的有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到27.9g(95％)目标化合物，为澄清油状物。
MS(m/e):165(M+)
IR:3011,2974,2938,1634cm-1
制备Ⅷ
5-羧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
向5.8g(90mmol)氢氧化钾的50ml甲醇溶液中加入4.83g(30mmol)吲哚5-羧酸，接着加入7.4ml(60mmol)1-甲基-4-哌啶酮，于回流下将生成的的溶液加热18小时。然后减压浓缩该反应混合物，将产生的油状物溶于200ml水中。加入18ml 5N盐酸逐渐中和该溶液。过滤分离形成的沉淀，用水洗涤，干燥后得到6.09g固体。将该固体溶于100ml 0.5N氢氧化钠中，过滤，用50ml 1N盐酸处理滤液。过滤形成的固体，减压干燥得到5.46g(71％)目标化合物。
m.p.=249℃
MS(m/e):256(M+)
C15H16N2O2理论计算值：C,70.29；H,6.29；N,10.93。实测值：C,70.02；H,6.39；N,11.02。
制备Ⅸ
5-羧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
5-乙氧基羰基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
将0.513g(2mmol)5-羧基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的5.1ml乙醇溶液在冰浴上冷却，同时滴加0.51ml硫酸。于回流下将产生的混合物加热5小时。将该均一的溶液倾至50ml冷水中，然后用饱和的氢氧化铵调至碱性。过滤收集淡黄色沉淀，然后使其从乙醇中重结晶得到0.24g(42％)所需化合物，为淡黄色结晶。
m.p.=249℃
MS(m/e):284(M+)
C17H20N2O2理论计算值：C,71.81；H,7.09；N,9.85。实测值：C,71.97；H,7.25；N,9.71。
5-乙氧基羰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
向3.24g(11.3mmol)5-乙氧基羰基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的100ml乙醇溶液中加入0.8g 5％钯炭，于室温、初始氢气压力60psi下将该反应混合物氢化18小时。过滤该反应混合物，减压浓缩滤液。将于室温放置结晶的残留油状物从30ml乙腈中重结晶，得到1.79g(55％)所需化合物，为无色结晶。
m.p.=155-157℃
MS(m/e):286(M+)
C17H22N2O2理论计算值：C,71.30；H,7.74；N,9.78。实测值：C,71.07；H,7.88；N,9.73。
皂化/质子化
于回流下，将0.859g(3mmol)5-乙氧基羰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚、6.0ml乙醇和6ml 2N氢氧化钠的混合物加热2小时。从产生的溶液中蒸馏乙醇，用2.4ml 5N盐酸中和残留的水溶液。将悬浮于水中的产生的油状物用少量的二氯甲烷处理并冷却。过滤产生的固体，用水和丙酮洗涤，然后从15ml水中重结晶，得到0.308g(40％)目标化合物，为无色结晶。
m.p.＞280℃
MS(m/e):258(M+)
C15H18N2O2理论计算值：C,69.74；H,7.02；N,10.84。实测值：C,69.66；H,7.03；N,10.92。
制备Ⅹ
聚苯乙烯结合的异氰酸酯树脂的制备
向搅拌的50g(61mmol)氨基甲基化的聚苯乙烯树脂(1.22mmol/g)的800ml甲苯悬浮液中加入193ml(366mmol)1.9M光气的甲苯溶液。将该反应混合物搅拌10分钟后，加入67ml(482mmol)三乙胺，于室温下将该反应混合物搅拌18小时。过滤该混合物，用二氯甲烷将回收的固体洗涤10次。得到混有白色固体的淡粉红色树脂。将该固体混合物再悬浮于700ml二氯甲烷中，搅拌10分钟，然后过滤并用二氯甲烷充分洗涤。将产生的固体再次悬浮、搅拌并用二氯甲烷洗涤得到所需树脂。
IR(Kbr):2252cm-1(为-N=C=O的特征峰)
实施例1
5-苯硫基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
于0℃，向0.21g(1.05mmol)氢氧化钾的5.0ml四氢呋喃悬浮液中加入0.3g(1.0mmol)5-溴代-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚的5.0ml四氢呋喃溶液，将该溶液搅拌约30分钟。将产生的混合物冷却至约-78℃，并通过导管向其中加入1.47ml(2.3mmol)叔丁基锂(预冷却至-78℃)。约15分钟后，加入0.43g(2mmol)二苯基二硫化物，使该反应混合物逐渐升至室温。然后用5N氢氧化钠处理该反应混合物，用乙醚萃取。合并乙醚萃取物，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。经快速层析纯化，用4.5∶0.5∶0.2乙酸乙酯∶甲醇∶甲苯洗脱，接着从己烷∶乙醚中重结晶得到0.28g(85.1％)目标化合物，为白色固体。
m.p.=147-150℃
MS(m/e):322(M+)
C20H22N2S理论计算值：C,74.49；H,6.89；N,8.69。实测值：C,74.27；H,6.96；N,8.77。
根据实施例1中详细叙述的方法制备实施例2-5的化合物。
实施例2
5-(4-甲氧基苯基)硫代-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用0.3g(1.0mmol)5-溴代-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.55g(1.99mmol)二(4-甲氧基苯基)二硫化物得到0.28g(64.0％)目标化合物，为无色固体。
m.p.=160-162℃
MS(m/e):352(M+)
C21H24N2OS理论计算值：C,71.55；H,6.86；N,7.95。实测值：C,71.67；H,6.89；N,8.24。
实施例3
5-苯硫基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用0.325g(1.11mmol)5-溴代-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.55g(2.22mmol)二苄基二硫化物得到0.065g(17.0％)目标化合物，为无色固体。
m.p.=138-141℃
MS(m/e):336(M+)
C21H24N2S理论计算值：C,74.96；H,7.19；N,8.33。实测值：C,75.55；H,7.32；N,7.95。
实施例4
5-(吡啶-2-基)硫代-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用0.3g(1.0mmol)5-溴代-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.44g(1.99mmol)二(吡啶-2-基)二硫化物得到0.12g(37.0％)目标化合物，为灰无色固体。
m.p.=83℃
MS(m/e):323(M+)
C19H21N3S理论计算值：C,70.55；H,6.54；N,12.99。实测值：C,70.25；H,6.60；N,12.80。
实施例5
5-(4-氯代苯基)硫代-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用0.4g(1.36mmol)5-溴代-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.78g(2.73mmol)二(4-氯代苯基)二硫化物得到0.39g(79.6％)目标化合物，为无色固体。
m.p.=148-150℃
MS(m/e):356(M+)
C20H21N2SCl理论计算值：C,67.30；H,5.93；N7.85。实测值：C,67.47；H,6.10；N,7.84。
实施例6
5-苯甲酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
于0℃，向0.41ml(0.73mmol)苯基锂的4.0ml四氢呋喃溶液中加入0.10g(0.33mmol)在2.0ml四氢呋喃中的N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)。1小时后，用2N氢氧化钠骤冷该反应混合物，用乙醚充分萃取该混合物。然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙醚萃取物，经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经径向层析(2mm硅胶)纯化，用10∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到0.096g(91％)目标化合物，为淡黄色固体。
m.p.=101℃
MS(m/e):319(M+)
IR:1644cm-1
C21H22N2O·H2O理论计算值：C,74.48；H,7.19；N,8.33。实测值：C,74.85；H,7.00；N,8.67。
根据实施例6中详细叙述的方法制备实施例7-9的化合物。
实施例7
5-乙酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐一水合物
用0.30g(1.0mmol)N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)和3.56ml(4.98mmol)甲基锂得到5-乙酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚，将其转化为盐酸盐。回收得到0.153g(60％)目标化合物。
m.p.=65℃
MS(m/e):256(M+)
C16H20N2O·HCl·H2O理论计算值：C,61.82；H,7.46；N,9.01。实测值：C,62.13；H,7.86；N,9.24。
实施例8
5-戊酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐
用0.20g(0.66mmol)N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)和1.66ml(2.67mmol)正丁基锂得到5-戊酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚，将其转化为盐酸盐。回收得到0.124g(63％)目标化合物，为褐色固体，使其从乙醇∶乙醚中重结晶。
m.p.=242-245℃
MS(m/e):299(M+)
C19H26N2O·HCl理论计算值：C,68.15；H,8.13；N,8.37。实测值：C,67.89；H,8.05；N,8.64。
实施例9
5-苯乙酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用0.30g(1.0mmol)N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)和2.5ml(5.0mmol)苄基氯化镁得到0.22g(66％)目标化合物，为灰白色固体。
m.p.=69℃
MS(m/e):333(M+)
IR:1662cm-1
C22H24N2O理论计算值：C,79.48；H,7.28；N,8.43。实测值：C,79.68；7.47；N,8.61。
实施例10
5-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
于-78℃，向0.35ml(2.82mmol)4-甲氧基-1-溴代苯的3.0ml四氢呋喃溶液中加入1.83ml(2.93mmol)正丁基锂，于-78℃将该反应混合物搅拌30分钟。然后向该溶液中加入0.17g(0.56mmol)在2.0ml四氢呋喃中的N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)。使该反应混合物逐渐温热至室温，然后用2N氢氧化钠骤冷。用乙醚充分萃取产生的混合物。然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙醚萃取物，经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经径向层析(2mm硅胶)纯化，用10∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到0.135g(72％)目标化合物，为淡黄色固体。
MS(m/e):349(M+)
C22H24N2O2理论计算值：C,75.84；H,6.94；N,8.04。实测值：C,75.85；H,7.11；N,8.06。
根据实施例10中详细叙述的方法制备实施例11-19的化合物。
实施例11
5-(4-氟代苯甲酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用0.20g(0.66mmol)N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)和0.36ml(4.98mmol)4-氟代-1-溴代苯得到0.158g(71％)目标化合物，为灰白色固体。
m.p.=89℃
MS(m/e):336(M+)
实施例12
5-(4-甲基苯甲酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用0.20g(0.66mmol)N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)和0.41ml(3.32mmol)4-甲基-1-溴代苯得到0.180g(79％)目标化合物，为黄色固体。
m.p.=92℃
MS(m/e):332(M+)
C22H24N2O理论计算值：C,79.48；H,7.28；N,8.43。实测值：C,79.60；H,7.40；N,8.54。
实施例13
5-(4-三氟甲基苯甲酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用0.15g(0.50mmol)N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)和0.35ml(2.49mmol)4-三氟甲基-1-溴代苯得到0.122g(64％)目标化合物，为黄色固体。
m.p.=160-162℃
MS(m/e):386(M+)
C22H21N2OF3理论计算值：C,68.38；H,5.48；N,7.25。实测值：C,68.54；H,5.72；N,7.47。
实施例14
5-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用0.17g(0.56mmol)N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)和0.49ml(3.32mmol)4-三氟甲氧基-1-溴代苯得到0.157g(69％)目标化合物，为淡黄色固体。
m.p.=172-175℃
MS(m/e):402(M+)
C22H21N2O2F3理论计算值：C,65.66；H,5.26；N,6.96。实测值：C,65.86；H,5.45；N,7.20。
实施例15
5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用0.20g(0.66mmol)N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)和0.80ml(3.98mmol)4-二甲氨基-1-溴代苯得到0.159g(66％)目标化合物，为淡黄色固体。
m.p.=103-104℃
MS(m/e):361(M+)
C23H27N3O·0.5H2O理论计算值：C,74.56；H,7.62；N,11.34。实测值：C,74.46；H,7.53；N,11.04。
实施例16
5-(2-萘基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用0.20g(0.66mmol)N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)和0.60ml(3.32mmol)2-溴萘得到0.178g(73％)目标化合物，为淡黄色固体。
m.p.=92℃
MS(m/e):368(M+)
实施例17
5-(2-吡啶羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用0.20g(0.66mmol)N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)和0.32ml(3.32mmol)2-溴吡啶得到0.089g(42％)目标化合物，为淡黄色固体。
m.p.=90℃
MS(m/e):319(M+)
实施例18
5-(N-苯基甲酰胺基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用0.20g(0.66mmol)N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)和0.30ml(3.32mmol)苯胺得到0.118g(53％)目标化合物，为淡褐色固体。
m.p.=97℃
MS(m/e):333(M+)
C21H23N3O·0.25H2O理论计算值：C,74.64；H,7.01；N,12.43。实测值：C,74.29；H,7.06；N,12.51。
实施例19
5-(N-苄基甲酰胺基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用1.2g(4.0mmol)N-甲基-N-甲氧基-5-甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(制备Ⅱ)和2.2ml(20.0mmol)苄胺得到0.788g(57％)目标化合物，为白色固体。
m.p.=87℃
MS(m/e):347(M+)
C22H25N3O理论计算值：C,76.05；H,7.25；N,12.09。实测值：C,76.06；H,7.51；N,12.35。
实施例20
5-(4-氯代苯甲酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
于0℃，向0.21g(1.05mmol)氢氧化钾的5.0ml四氢呋喃悬浮液中加入0.3g(1.0mmol)5-溴代-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚的5.0ml四氢呋喃溶液，将该溶液搅拌约30分钟。将产生的混合物冷却至约-78℃，并通过导管向其中加入1.47ml(2.3mmol)叔丁基锂(预冷却至-78℃)。约15分钟后，加入1.0g(5.0mmol)在3.0ml四氢呋喃中的N-甲基-N-甲氧基-4-氯代苯甲酰胺(制备Ⅶ)。使该反应混合物逐渐升至室温。然后用2N氢氧化钠骤冷。用乙醚充分萃取该混合物，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙醚萃取物，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经径向层析(2mm硅胶)纯化，用95∶5乙酸乙酯∶甲醇洗脱，得到目标化合物，淡黄色固体。
m.p.=133℃
MS(m/e):352(M+)
C21H21N2OCl·0.5H2O理论计算值：C,69.70；H,6.13；N,7.74。实测值：C,70.02；H,6.20；N,7.93。
实施例21
5-甲磺酰氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
向1.2g(21.4mmol)氢氧化钾的12ml甲醇溶液中加入1.0g(4.76mmol)5-甲磺酰氨基-1H-吲哚，接着加入0.76ml(6.2mmol)1-甲基-4-哌啶酮。于氮气环境下，将该均一溶液加热至回流。然后冷却该反应混合物并减压浓缩。将残留物溶于水中，加入酸将溶液的pH由14调至8-9。过滤形成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到1.3g(89.6％)目标化合物，为褐色固体。
m.p.=210-214℃
MS(m/e):305(M+)
C15H19N3O2S理论计算值：C,58.99；H,6.27；N,13.76。实测值：C,59.00；H,6.20；N,13.74。
根据实施例21中详细叙述的方法制备实施例22-29的化合物。
实施例22
N-甲基-5-甲磺酰氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用1.23g(5.5mmol)N-甲基-5-甲磺酰氨基-1H-吲哚和0.88ml(7.1mmol)1-甲基-4-哌啶酮，得到1.4g(80％)目标化合物，为褐色结晶粉末。
m.p.=198-202℃
MS(m/e):319(M+)
C16H21N3O2S理论计算值：C,60.16；H,6.63；N,13.16。实测值：C,60.30；H,6.76；N,12.97。
实施例23
2-甲基-5-甲磺酰氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用1.37g(6.1mmol)2-甲基-5-甲磺酰氨基-1H-吲哚和0.98ml(7.9mmol)1-甲基-4-哌啶酮，得到0.65g(33.3％)目标化合物，为黄色固体。
m.p.=176-184℃
MS(m/e):320(M+)
C16H21N3O2S理论计算值：C,60.16；H,6.63；N,13.16。实测值：C,60.39；H,6.48；N,13.10。
实施例24
5-乙磺酰氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用1.45g(6.5mmol)5-乙磺酰氨基-1H-吲哚和1.03ml(8.4mmol)1-甲基-4-哌啶酮，得到1.23g(59.7％)目标化合物，为淡橙色结晶。
m.p.=224-226℃
MS(m/e):319(M+)
C16H21N3O2S理论计算值：C,60.16；H,6.63；N,13.16。实测值：C,60.45；H,6.69；N,13.22。
实施例25
5-(N,N-二甲氨基)磺酰氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用1.17g(4.89mmol)5-(N,N-二甲氨基)磺酰氨基-1H-吲哚和0.78ml(6.4mmol)1-甲基-4-哌啶酮，回收得到1.19g(72.6％)目标化合物，为淡黄色粉末。
m.p.=207-208℃
MS(m/e):334(M+)
C16H22N4O2S理论计算值：C,57.46；H,6.63；N,16.75。实测值：C,57.69；H,6.71；N,16.60。
实施例26
5-甲磺酰氨基-3-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用1.50g(7.1mmol)5-甲磺酰氨基-1H-吲哚和1.25ml(9.3mmol)1-乙基-4-哌啶酮，回收得到1.34g(58.8％)目标化合物，为淡黄色结晶粉末。
m.p.=218-219℃(分解)
MS(m/e):320(M+1)
C16H21N3O2S理论计算值：C,60.16；H,6.63；N,13.16。实测值：C,59.89；H,6.39；N,13.24。
实施例27
5-甲磺酰氨基-3-(1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用1.50g(7.1mmol)5-甲磺酰氨基-1H-吲哚和1.4ml(9.3mmol)1-丙基-4-哌啶酮，回收得到2.1g(88.2％)目标化合物，为黄色粉末。
m.p.=217-218.5℃(分解)
MS(m/e):334(M+1)
C17H23N3O2S理论计算值：C,61.23；H,6.95；N,12.60。实测值：C,61.51；H,7.23；N,12.30。
实施例28
5-甲磺酰氨基-3-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用1.0g(4.76mmol)5-甲磺酰氨基-1H-吲哚和0.873g(6.2mmol)1-异丙基-4-哌啶酮，得到1.02g(64.2％)目标化合物，为褐色粉末。
m.p.=211-213℃(分解)
MS(m/e):333(M+)
C17H23N3O2S理论计算值：C,61.23；H,6.95；N,12.60。实测值：C,60.95；H,6.87；N,12.60。
实施例29
5-甲磺酰氨基-3-(1-丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用1.0g(4.76mmol)5-甲磺酰氨基-1H-吲哚和0.96g(6.2mmol)1-丁基-4-哌啶酮，得到1.4g(84.8％)目标化合物，为黄色粉末。
m.p.=202-204℃(分解)
MS(m/e):347(M+)
C18H25N3O2S理论计算值：C,62.22；H,7.25；N,12.09。实测值：C,62.10；H,7.11；N,12.28。
实施例30
5-甲磺酰氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚草酸盐
向0.815g(2.67mmol)5-甲磺酰氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的125ml甲醇溶液中加入0.815g 5％钯炭。于室温、初始氢气压力60psi下，将该混合物氢化18小时。过滤该反应混合物，减压浓缩滤液。残留油状物经快速层析纯化，用90∶10二氯甲烷∶甲醇洗脱。合并显示含有产物的组分并减压浓缩。将残留物溶于甲醇中，向其中加入草酸。过滤悬浮液得到0.261g(25％)目标化合物。
m.p.=119.1℃
MS(m/e):307(M+)
实施例31
5-(N-甲基)甲磺酰氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
根据实施例30详细叙述的方法，氢化0.807g(2.53mmol)5-(N-甲基)甲磺酰氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(实施例22)得到0.075g(9.3％)目标化合物，为褐色泡沫状物。
MS(m/e):322(M+1)
C16H23N3O2S理论计算值：C,59.79；H,7.21；N,13.07。实测值：C,59.62；H,7.33；N,12.82。
实施例32
2-甲基-5-甲磺酰氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
向0.45g(1.41mmol)2-甲基-5-甲磺酰氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(实施例23)的125ml甲醇溶液中加入0.11g 5％钯炭。于室温、初始氢气压力60psi下，将该混合物氢化。18小时后，过滤该反应混合物，减压浓缩滤液得到黄色油状物。将该油状物经径向层析(2mm硅胶)纯化，用100∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到0.21g黄色泡沫状物，然后使其从乙酸乙酯/己烷中沉淀，得到0-18g(39.7％)目标化合物，为白色粉末。
m.p.=124-128℃
MS(m/e):321(M+)
C16H23N3O2S理论计算值：C,59.79；H,7.21；N,13.07。实测值：C,59.88；H,7.24；N,13.33。
根据实施例32详细叙述的方法，制备实施例33-38的化合物。
实施例33
5-乙磺酰氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
氢化0.70g(2.2mmol)5-乙磺酰氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(实施例24)，得到0.545g(77.4％)目标化合物，为白色粉末。
m.p.=176-178℃
MS(m/e):322(M+1)
C16H23N3O2S理论计算值：C,59.79；H,7.21；N,13.07。实测值：C,60.07；H,7.22；N,12.79。
实施例34
5-(N,N-二甲氨基)磺酰氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
氢化0.66g(2.2mmol)5-(N,N-二甲氨基)磺酰氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(实施例25)，得到0.333g(50.2％)目标化合物，为灰白色粉末。
m.p.=179-181℃(分解)
MS(m/e):336(M+)
C16H24N4O2S理论计算值：C,57.12；H,7.19；N,16.65。实测值：C,57.38；H,7.27；N,16.87。
实施例35
5-甲磺酰氨基-3-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吲哚
氢化0.96g(3.0mmol)5-甲磺酰氨基-3-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(实施例26)，得到0.531g(55.0％)目标化合物，为灰白色粉末。
m.p.=179-181℃
MS(m/e):321(M+)
C16H23N3O2S理论计算值：C,59.79；H,7.21；N,13.07。实测值：C,59.50；H,7.11；N,12.81。
实施例36
5-甲磺酰氨基-3-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-吲哚
氢化1.0g(3.0mmol)5-甲磺酰氨基-3-(1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(实施例27)，得到0.376g(37.2％)目标化合物，为灰白色粉末。
m.p.=87-90℃
MS(m/e):335(M+)
C17H25N3O2S理论计算值：C,60.87；H,7.51；N,12.53。实测值：C,61.12；H,7.32；N,12.70。
实施例37
5-甲磺酰氨基-3-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吲哚
氢化0.75g(2.25mmol)5-甲磺酰氨基-3-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基-1H-吲哚(实施例28)，得到0.310g(41.1％)目标化合物，为白色粉末。
m.p.=104-108℃(分解)
MS(m/e):335(M+)
C17H25N3O2S·C2H2O4理论计算值：C,53.63；H,6.40；N,9.87。实测值：C,53.38；H,6.34；N,9.66。
实施例38
5-甲磺酰氨基-3-(1-丁基哌啶-4-基)-1H-吲哚
氢化1.05g(3.02mmol)5-甲磺酰氨基-3-(1-丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(实施例29)，得到0.255g(24.0％)国标化合物，为褐色泡沫状物。
m.p.=78℃
MS(m/e):349(M+)
C17H27N3O2S理论计算值：C,61.86；H,7.79；N,12.02。实测值：C,61.66；H,7.74；N,11.87。
实施例39
5-苯磺酰氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
向2.00g(5.74mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚的50.0ml二氯甲烷溶液中加入1.63g(20.7mmol)吡啶，将该溶液冷却至0℃。然后向该冷却溶液中滴加2.23g(12.6mmol)苯磺酰氯的50ml二氯甲烷溶液。将该反应混合物逐渐温热至室温。24小时后，用100ml水洗涤该反应混合物，减压浓缩残留的有机物。将残留物悬浮于水中，用氢氧化钠将pH调至14。然后用二氯甲烷充分萃取水相。顺序用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，减压浓缩。合并水相，加入酸将pH调至10，用3∶1氯仿∶异丙醇再次萃取。合并这些有机萃取物并减压浓缩。合并的残留物经快速层析，用100∶10∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵梯度洗脱，得到0.83g(39.1％)目标化合物，为白色粉末。
m.p.=246-249℃(分解)
MS(m/e):370(M+1)
C20H23N3O2S理论计算值：C,65.02；H,6.27；N,11.37。实测值：C,64.78；H,6.09；N,11.44。
实施例40
5-(4-碘代苯磺酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
根据实施例39详细叙述的方法，用0.791g(3.45mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和1.1g(3.62mmol)4-碘代苯磺酰氯制备0.809g(47.3％)目标化合物，为白色粉末。
m.p.＞250℃
MS(m/e):495(M+)
C20H22IN3O2S理论计算值：C,48.49；H,4.48；N,8.48。实测值：C,48.68；H,4.47；N,8.26。
实施例41
5-(二(三氟甲苯磺酰基))氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐
向1.00g(2.87mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚二盐酸盐的100ml二氯甲烷悬浮液中加入2.5ml(14.3mmol)二异丙基乙胺，接着加入1.06ml(6.3mmol)三氟甲磺酸酐。20分钟后，用水洗涤该反应混合物，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经快速层析纯化，用含有15％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到5-(二(三氟甲苯磺酰基))氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚。将该物质转化为其盐酸盐并使其从乙腈中结晶得到0.34g(22.3％)目标化合物。
m.p.=175-185℃(分解)
MS(m/e):493(M+)
C16H17N3O4S2F6·HCl理论计算值：C,36.27；H,3.23；N,7.93。实测值：C,36.48；H,3.58；N,7.85。
实施例42
5-(甲氧基羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
向10mg(0.0437mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和15.0mg(.131mmol)聚乙烯基吡啶的3.0ml二氯甲烷混合液中加入4.3mg(0.0458mmol)氯代甲酸甲酯。于室温下，将该反应混合物搅拌18小时。向该混合物中加入170mg(0.137mmol)氨基甲基化的聚苯乙烯，并将该反应物混合18小时。然后过滤该反应混合物，蒸发挥发物得到10.2mg(81％)目标化合物。
MS(m/e):287(M+)
根据实施例42详细叙述的方法，制备实施例43-50的化合物。
实施例43
5-(乙氧基羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10mg(0.0437mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和4.97mg(0.0458mmol)氯代甲酸乙酯，回收得到11.1mg(84％)目标化合物。
MS(m/e):301(M+)
实施例44
5-(丙氧基羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10mg(0.0437mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和5.62mg(0.0458mmol)氯代甲酸丙酯，回收得到11.2mg(81％)目标化合物。
MS(m/e):316(M+)
实施例45
5-(烯丙氧基羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10mg(0.0437mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和5.5mg(0.0458mmol)氯代甲酸烯丙酯，回收得到9.7mg(71％)目标化合物。
MS(m/e):314(M+)
实施例46
5-((2-甲氧基乙基)羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用13mg(0.0567mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和8.65mg(0.062mmol)氯代甲酸2-甲氧基乙酯，回收得到10.25mg(54％)目标化合物。
MS(m/e):332(M+)
实施例47
5-(环戊氧基羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用13mg(0.0567mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和9.27mg(0.062mmol)氯代甲酸环戊酯，回收得到18.1mg(93％)目标化合物。
MS(m/e):342(M+)
实施例48
5-(苯氧基羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10mg(0.0437mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和7.2mg(0.0458mmol)氯代甲酸苯酯，回收得到13.9mg(91％)目标化合物。
MS(m/e):350(M+)
实施例49
5-(4-甲氧基苯基)氧基羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用13mg(0.0567mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.1mg(0.062mmol)氯代甲酸4-甲氧基苯酯，回收得到13.4mg(63％)目标化合物。
MS(m/e):380(M+)
实施例50
5-(4-氯代苯基)氧基羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用13mg(0.0567mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.1mg(0.062mmol)氯代甲酸氯代苯酯，回收得到18.1mg(93％)目标化合物。
MS(m/e):
实施例51
N-甲基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
向2.0g(5.74mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚二盐酸盐一乙醇化物和5.0ml(36mmol)三乙胺的100ml二氯甲烷溶液中加入0.74ml(12.6mmol)异氰酸甲酯。将该反应混合物搅拌15分钟，然后用100ml水洗涤。用硫酸钠干燥残留有机物并减压浓缩。使产生的残留物从乙腈中结晶，得到1.05g(64％)目标化合物。
MS(m/e):287(M+1)
C16H22N4O理论计算值：C,69.11；H,7.74；N,19.56。实测值：C,69.37；H,7.82；N,19.67。
实施例52
N-苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲盐酸盐
向2.0g(5.74mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚二盐酸盐一乙醇化物和5.0ml(36mmol)三乙胺的100ml二氯甲烷溶液中加入1.37ml(12.6mmol)异氰酸苯酯。将该反应混合物搅拌15分钟，然后用100ml水洗涤。用硫酸钠干燥残留有机物并减压浓缩。使产生的残留物从乙腈中结晶，得到1.40g(70％)N-苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲。将该物质溶于甲醇中，并向其中加入等量的甲醇制氯化氢。然后减压浓缩该溶液，使残留油状物从乙醇中结晶得到目标化合物。
m.p.=215-220℃
MS(m/e):348(M+)
C21H24N4O·HCl理论计算值：C,65.53；H,6.55；N,14.56。实测值：C,65.27；H,6.43；N,14.35。
实施例53
N-乙基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
向15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚的3.0ml氯仿溶液中加入9.3mg(.131mmol)异氰酸乙酯。将该反应物搅拌48小时，然后向其中加入0.23g(.131mmol)氨基甲基化的聚苯乙烯，将该反应物再混合18小时。然后过滤该反应混合物并蒸发挥发物，得到16.1mg(82％)目标化合物。
MS(m/e)：
根据实施例53详细叙述的方法，制备实施例54-75的化合物。
实施例54
N-丙基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.1mg(0.131mmol)异氰酸丙酯，回收得到5.8mg目标化合物。
MS(m/e):315(M+)
实施例55
N-烯丙基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.1mg(0.131mmol)异氰酸烯丙酯，回收得到19.6mg(96％)目标化合物。
MS(m/e):313(M+)
实施例56
N-异丙基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.13mg(0.131mmol)异氰酸异丙酯，回收得到21.9mg目标化合物。
MS(m/e):315(M+)
实施例57
N-正丁基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.1mg(0.131mmol)异氰酸正丁酯，回收得到20.6mg(96％)目标化合物。
MS(m/e):329(M+)
实施例58
N-环己基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和16.37mg(0.131mmol)异氰酸环己酯，回收得到20.1mg(87％)目标化合物。
MS(m/e):355(M+)
实施例59
N-(1-乙氧基羰基-2-甲基丙基)-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和14.56mg(0.0852mmol)2-异氰酸根合-3-甲基丁酸乙酯，回收得到25.0mg(95％)目标化合物。
MS(m/e):401(M+)
实施例60
N-(4-氟代)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和9.9mg(0.072mmol)异氰酸4-氟代苯酯，回收得到20.7mg(86％)目标化合物。
MS(m/e):367(M+)
实施例61
N-(4-氯代)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.0mg(0.072mmol)异氰酸4-氯代苯酯，回收得到21.4mg(86％)目标化合物。
MS(m/e):383(M+)
实施例62
N-(4-甲基)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和9.6mg(0.072mmol)异氰酸4-甲基苯酯，回收得到23.7mg(99％)目标化合物。
MS(m/e):363(M+)
实施例63
N-(3-三氟甲基)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和16.0mg(0.0852mmol)异氰酸3-三氟甲基苯酯，回收得到26.0mg(95％)目标化合物。
MS(m/e):417(M+)
实施例64
N-(4-甲氧基)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和10.7mg(0.072mmol)异氰酸4-甲氧基苯酯，回收得到22.4mg(91％)目标化合物。
MS(m/e):379(M+)
实施例65
N-(2-甲氧基)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和10.7mg(0.072mmol)异氰酸2-甲氧基苯酯，回收得到21.7mg(88％)目标化合物。
MS(m/e):379(M+)
实施例66
N-(4-甲硫基)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和14.5mg(0.0852mmol)异氰酸4-甲硫基苯酯，回收得到24.1mg(93％)目标化合物。
MS(m/e):395(M+)
实施例67
N-(3-乙酰基)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和13.7mg(0.0852mmol)异氰酸3-乙酰基苯酯，回收得到25.0mg(98％)目标化合物。
MS(m/e):391(M+)
实施例68
N-(4-丁氧基羰基)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和15.8mg(0.072mmol)异氰酸4-羰基丁氧基苯酯，回收得到27.1mg(92％)目标化合物。
MS(m/e):449(M+)
实施例69
N-(2-苯基)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和16.6mg(0.0852mmol)异氰酸2-苯基苯酯，回收得到26.7mg(96％)目标化合物。
MS(m/e):425(M+)
实施例70
N-(4-苯基)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和16.6mg(0.0852mmol)异氰酸4-苯基苯酯，回收得到26.2mg(95％)目标化合物。
MS(m/e):425(M+)
实施例71
N-(2,3-二氯)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和16.0mg(0.0852mmol)异氰酸2,3-二氯苯酯，回收得到26.7mg(98％)目标化合物。
MS(m/e):417(M+)
实施例72
N-苄基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.32mg(0.0852mmol)异氰酸苄酯，回收得到9.4mg目标化合物。
MS(m/e):363(M+)
实施例73
N-苯乙基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和12.51mg(0.0852mmol)异氰酸2-苯乙酯，回收得到15.8mg(65％)目标化合物。
MS(m/e):377(M+)
实施例74
N-(α-甲基苄基)-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和12.51mg(0.0852mmol)异氰酸α-甲基苄酯，回收得到24.0mg目标化合物。
MS(m/e):377(M+)
实施例75
N-(β-(乙氧基羰基)苯乙基)-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和16.6mg(0.0852mmol)2-异氰酸根合-3-苯基丙酸乙酯，回收得到28.0mg目标化合物。
MS(m/e):449(M+)
根据实施例42详细叙述的方法，制备实施例76-79的化合物。
实施例76
N,N-二甲基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用13.0mg(.056mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和6.4mg(0.059mmol)二甲基氨基甲酰氯，回收得到13.2mg(79％)目标化合物。
MS(m/e):301(M+)
实施例77
N,N-二乙基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用13.0mg(.056mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和8.0mg(0.062mmol)二乙基氨基甲酰氯，回收得到16.05mg(86％)目标化合物。
MS(m/e):329(M+)
实施例78
N-甲基-N-苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲
用13.0mg(.056mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和10.1mg(0.059mmol)N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯，回收得到17.4mg(86％)目标化合物。
MS(m/e):363(M+)
实施例79
5-(吗啉-1-基)羰基氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用13.0mg(.056mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和8.9mg(0.059mmol)吗啉-1-碳酰氯，回收得到16.2mg(85％)目标化合物。
MS(m/e):343(M+)
根据实施例53详细叙述的方法，制备实施例80-86的化合物。
实施例80
N-甲基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)硫脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和9.56mg(0.098mmol)异硫代氰酸甲酯，回收得到17.0mg(86％)目标化合物。
MS(m/e):303(M+)
实施例81
N-苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)硫脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和13.26mg(0.098mmol)异硫代氰酸苯酯，回收得到16.8mg(71％)目标化合物。
MS(m/e):365(M+)
实施例82
N-(4-甲氧基)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)硫脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和16.21mg(0.098mmol)异硫代氰酸4-甲氧基苯酯，回收得到18.4mg(71％)目标化合物。
MS(m/e):395(M+)
实施例83
N-(3-三氟甲基)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)硫脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和19.94mg(0.098mmol)异硫代氰酸3-三氟甲基苯酯，回收得到15.6mg(55％)目标化合物。
MS(m/e):433(M+)
实施例84
N-(2-苯基)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)硫脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和20.73mg(0.098mmol)异硫代氰酸2-联苯酯，回收得到21.2mg(74％)目标化合物。
MS(m/e):441(M+)
实施例85
N-(2,3-二氯)苯基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)硫脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和20.04mg(0.098mmol)异硫代氰酸2,3-二氯苯酯，回收得到17.7mg(62％)目标化合物。
MS(m/e):433(M+)
实施例86
N-苄基-N’-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)硫脲
用15.0mg(.0655mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和14.63mg(0.098mmol)异硫代氰酸苄酯，回收得到17.0mg(86％)目标化合物。
MS(m/e):379(M+)
实施例87
5-苯二甲酰亚氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚草酸盐
向0.458g(2.0mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚的8.0ml二氯甲烷溶液中加入0.438g(2.0mmol)N-羰基乙氧基苯邻二甲酰亚胺。于室温下，将该反应混合物搅拌18小时，然后减压去除溶剂。残留物经快速层析，用100∶20∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到0.467g(65％)5-苯二甲酰亚氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚，为黄色泡沫状物。将该黄色泡沫状物溶于甲醇∶乙酸乙酯的混合液中，向其中加入等量的草酸。使形成的无色沉淀从甲醇中重结晶，得到0.267g目标化合物，为无色结晶。
m.p.=224℃
MS(m/e):359(M+)
C22H21N3O2·C2H2O4理论计算值：C,64.13；H,5.16；N,9.35。实测值：C,63.88；H,5.27；N,9.51。
实施例88
5-乙酰氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
向1.0g(4.4mmol)5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的60ml四氢呋喃溶液中加入0.67ml(4.8mmol)三乙胺，并将该溶液冷却至0℃。然后向该溶液中加入0.32ml(4.6mmol)乙酰氯，于室温下将该反应混合物搅拌18小时。过滤该反应混合物，减压浓缩得到深色油状物。用水处理该油状物得到黑色胶状物。残留物经径向层析(2mm，硅胶)，用100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到0.20g(16.9％)目标化合物，为黄色固体。
m.p.=186-189℃
MS(m/e):269(M+)
C16H19N3O理论计算值：C,71.35；H,7.11；N,15.60。实测值：C,71.18；H,6.97；N,15.46。
根据实施例88详细叙述的方法，制备实施例89-110的化合物。
实施例89
5-丙酰氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚富马酸盐
用1.0g(4.4mmol)5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚和0.74ml(5.3mmol)丙酰氯，回收得到0.287g(23％)目标化合物，红色粉末。
m.p.=170-173℃
MS(m/e):283(M+)
C17H21N3O·C4H4O4理论计算值：C,63.15；H,6.31；N,10.52。实测值：C,62.97；H,6.04；N,10.66。
实施例90
5-苯甲酰氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用1.13g(5.0mmol)5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚和0.58ml(5.0mmol)苯甲酰氯，回收得到0.477g(28.9％)目标化合物，为淡绿色固体。
m.p.＞250℃
MS(m/e):331(M+)
C21H21N3O理论计算值：C,76.11；H,6.39；N,12.68。实测值：C,75.84；H,6.22；N,12.41。
实施例91
5-(4-氯代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用1.13g(5.0mmol)5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚和0.64ml(5.0mmol)4-氯代苯甲酰氯，回收得到0.544g(29.9％)目标化合物，为褐色固体。
m.p.=224-226℃
MS(m/e):365(M+)
C21H20N3OCl理论计算值：C,68.94；H,5.51；N,11.48。实测值：C,68.75；H,5.65；N,11.63。
实施例92
5-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用1.13g(5.0mmol)5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚和0.853ml(5.0mmol)4-甲氧基苯甲酰氯，回收得到0.367g(20.4％)目标化合物，为淡黄色固体。
m.p.=232℃(分解)
MS(m/e):361(M+)
C22H23N3O2理论计算值：C,73.11；H,6.41；N,11.63。实测值：C,72.86；H,6.39；N,11.33。
实施例93
5-(2-氯代-4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用2.0g(8.8mmol)5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚和1.9g(9.7mmol)2-氯代-4-氟代苯甲酰氯，回收得到0.67g(19.8％)目标化合物，为淡黄色固体。
m.p.=212-222℃
MS(m/e):383(M+)
C21H19N3OClF理论计算值：C,65.71；H,4.99；N,10.95。实测值：C,66.00；H,5.10；N,10.84。
实施例94
5-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用2.69g(11.1mmol)5-氨基-3-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚和1.45ml(12.3mmol)4-氟代苯甲酰氯，回收得到2.39g(59.0％)目标化合物，为焦橙色粉末。
m.p.=127-135℃(分解)
MS(m/e):363(M+)
C22H22N3OF理论计算值：C,72.71；H,6.10；N,11.56。实测值：C,72.42；H,6.14；N,11.33。
实施例95
5-(2-呋喃甲酰基)氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用1.13g(5.0mmol)5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚和0.52ml(5.0mmol)2-呋喃甲酰氯，回收得到0.129g(8.1％)目标化合物，为褐色固体。
m.p.=190℃(分解)
MS(m/e):321(M+)
C19H19N3O2理论计算值：C,71.01；H,5.96；N,13.08。实测值：C,71.26；H,6.17；N,12.85。
实施例96
5-(2-噻吩甲酰基)氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶4-基)-1H-吲哚
用1.0g(4.4mmol)5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚和0.494ml(4.6mmol)2-噻吩碳酰氯，回收得到0.489g(33.0％)目标化合物，为亮黄色固体。
m.p.=229-233℃(分解)
MS(m/e):337(M+)
C19H19N3OS理论计算值：C,67.63；H,5.67；N,12.45。实测值：C,67.44；H,5.70；N,12.22。
实施例97
5-(乙酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用2.00g(5.74mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚二盐酸盐乙醇化物和1.13g(25.8mmol)乙酰氯，回收得到1.22g(78.3％)目标化合物，为白色粉末。
m.p.=161-165℃(分解)
MS(m/e):271(M+)
C16H21N3O理论计算值：C,70.82；H,7.80；N,15.48。实测值：C,70.52；H,7.83；N,15.37。
实施例98
5-(丙酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚富马酸盐
用0.945g(4.12mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.689g(4.94mmol)丙酰氯，回收得到1.3g(81.2％)目标化合物，为褐色固体。
m.p.=88-92℃(分解)
MS(m/e):285(M+)
C17H23N3O·C4H4O4理论计算值：C,62.83；H,6.78；N,10.47。实测值：C,62.61；H,6.84；N,10.25。
实施例99
5-(三甲基乙酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用2.00g(5.74mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚二盐酸盐乙醇化物和1.78g(14.4mmol)三甲基乙酰氯，回收得到0.623g(34.6％)目标化合物，为灰白色粉末。
m.p.=214-216℃(分解)
MS(m/e):313(M+)
C19H27N3O理论计算值：C,72.81；H,8.68；N,13.41。实测值：C,72.56；H,8.73；N,13.28。
实施例100
5-(苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚草酸盐
用0.545g(2.4mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.398ml(2.85mmol)苯甲酰氯，回收得到0.92g(90.5％)目标化合物，为灰白色固体。
m.p.=130℃(分解)
MS(m/e):333(M+)
C21H23N3O·C2H2O4理论计算值：C,65.24；H,5.95；N,9.92。实测值：C,64.98；H,6.12；N,9.84。
实施例101
5-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚富马酸盐
用15.2g(66mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和7.8ml(66mmol)4-氟代苯甲酰氯，回收得到13.01g(42.2％)目标化合物，为灰白色固体。
m.p.=139-140℃(分解)
MS(m/e):351(M+)
C21H22N3OF·C4H4O4理论计算值：C,64.23；H,5.61；N,8.99。实测值：C,63.96；H,5.65；N,9.05。
实施例102
5-(2-氯代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚富马酸盐
用1.14g(5.0mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.63ml(5.0mmol)2-氯代苯甲酰氯，回收得到0.406g(16.8％)目标化合物，为无色结晶。
m.p.=209℃(分解)
MS(m/e):367(M+)
精确质谱：理论值：368.1530。实测值：368.1531。
实施例103
5-(3-氯代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚富马酸盐
用1.14g(5.0mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.62ml(5.0mmol)3-氯代苯甲酰氯，回收得到0.942g(38.9％)目标化合物，为无色固体。
m.p.=185℃(分解)
MS(m/e):367(M+)
C21H22N3OCl·C4H4O4理论计算值：C,62.05；H,5.41；N,8.68。实测值：C,61.77；H,5.60；N,8.61。
实施例104
5-(4-氯代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚富马酸盐
用1.14g(5.0mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.64ml(5.0mmol)4-氯代苯甲酰氯，回收得到0.339g(14.0％)目标化合物，为无色固体。
m.p.=163℃(分解)
MS(m/e):367(M+)
C21H22N3OCl·C4H4O4理论计算值：C,62.05；H,5.42；N,8.68。实测值：C,61.92；H,5.47；N,8.52。
实施例105
5-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚富马酸盐
用1.14g(5.0mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.74ml(5.0mmol)2-甲氧基苯甲酰氯，回收得到0.569g(23.7％)目标化合物，为灰白色固体。
m.p.=90℃(分解)
MS(m/e):364(M+)
精确质谱：理论值：364.2025。实测值：364.2029。
实施例106
5-(3-甲氧基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚富马酸盐
用1.14g(5.0mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.70ml(5.0mmol)3-甲氧基苯甲酰氯，回收得到0.653g(27.2％)目标化合物，为灰白色固体。
m.p.=152℃(分解)
MS(m/e):364(M+)
C22H25N3O2·C4H4O4理论计算值：C,65.12；H,6.10；N,8.76。实测值：C,64.85；H,6.38；N,8.48。
实施例107
5-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚富马酸盐
用1.14g(5.0mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.853ml(5.0mmol)4-甲氧基苯甲酰氯，回收得到0.398g(16.6％)目标化合物，为灰白色固体。
m.p.=151℃(分解)
MS(m/e):364(M+)
精确质谱：理论值：364.2025。实测值：364.2032。
实施例108
5-(2-呋喃甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚富马酸盐
用1.14g(5.0mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.52ml(5.0mmol)2-呋喃甲酰氯，回收得到0.420g(19.1％)目标化合物，为灰白色固体。
m.p.=114℃(分解)
MS(m/e):324(M+)
C19H21N3O2·C4H4O4理论计算值：C,62.86；H,5.73；N,9.56。实测值：C,63.15；H,5.89；N,9.84。
实施例109
5-(2-噻吩甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲引哚草酸盐
用0.72g(3.14mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和0.525ml(3.8mmol)2-噻吩甲酰氯，回收得到1.2g目标化合物，为灰白色固体。
m.p.=135℃(分解)
MS(m/e):339(M+)
C19H21N3OS·C2H2O4理论计算值：C,58.61；H,5.54；N,9.64。实测值：C,58.90；H,5.41；N,9.89。
实施例110
5-(苯乙酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚草酸盐
用2.00g(5.74mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚二盐酸盐乙醇化物和2.23g(14.4mmol)苯乙酰氯，回收得到0.80g目标化合物，为褐色固体。
m.p.＜90℃(分解)
MS(m/e):347(M+)
C22H25N3O·C2H2O4理论计算值：C,65.89；H,6.22；N,9.60。实测值：C,65.68；H,6.29；N,9.83。
实施例111
5-(呋喃-2-甲酰基)氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
A．5-(2-呋喃甲酰基)氨基-1H-吲哚的制备
向2.09g(15.8mmol)5-氨基-1H-吲哚的20ml四氢呋喃溶液中加入2.6ml(18.97mmol)三乙胺，于冰浴上冷却该溶液。然后向该反应混合物中滴加1.71ml(17.4mmol)2-呋喃甲酰氯。加入完毕后，去除冷却浴，于室温下将该反应混合物搅拌1.5小时。用水稀释该反应物，用乙酸乙酯充分萃取。合并有机溶液，顺序用水、2N氢氧化钠、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。然后用硫酸钠干燥残留有机物，减压浓缩得到深紫色固体。将该固体经快速层析，用含有0-2％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱。使回收的固体从乙酸乙酯中结晶，得到1.8g(50.3％)5-(2-呋喃甲酰基)氨基-1H-吲哚，为淡紫色结晶。
m.p.=181-182℃
MS(m/e):227(M+1)
C13H10N2O2理论计算值：C,69.02；H,4.46；N,12.38。实测值：C,68.79；H,4.52；N,12.25。
B．取代的吲哚与1-乙基-4-哌啶酮的缩合
向0.868g(15.5mmol)氢氧化钾的8ml甲醇溶液中加入1.0g(4.42mmol)5-(2-呋喃甲酰基)氨基-1H-吲哚和0.774ml 1-乙基-4-哌啶酮，于回流下将该溶液搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，然后用冰/水稀释。收集产生的沉淀并真空干燥。将该固体经径向层析(2mm硅胶)纯化，用含有5-7.5％甲醇和0.5-1.0％氢氧化铵的的二氯甲烷梯度洗脱。然后使产物从乙酸乙酯中结晶得到0.715g(48.3％)目标化合物，为亮黄色粉末。
m.p.=120-122℃
MS(m/e):336(M+1)
C20H21N3O2理论计算值：C,71.62；H,6.31；N,12.53。实测值：C,71.51；H,6.33；N,12.73。
实施例112
5-(2-呋喃甲酰基)氨基-3-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吲哚
向0.780g(3.2mmol)5-氨基-3-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吲哚的10ml四氢呋喃和10ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.536ml(3.85mmol)三乙胺，接着滴加0.348ml(3.5mmol)2-呋喃甲酰氯。18小时后，在冰浴上冷却该反应混合物。使该反应混合物分配于100ml乙酸乙酯和100ml2N氢氧化钠之间。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机萃取物，顺序用2N氢氧化钠、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机萃取物。用硫酸钠干燥残留有机物并减压浓缩。残留物经径向层析(2mm硅胶)，用100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。合并含有产物的组分，并减压浓缩。使残留物从乙酸乙酯/己烷结晶得到0.789g(73.1g)目标化合物，为灰白色固体。
m.p.=178-179℃
MS(m/e):338(M+1)
C20H23N3O2理论计算值：C,71.19；H,6.87；N,12.45。实测值：C,71.44；H,7.09；N,12.40。
实施例113
5-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吲哚富马酸盐
根据实施例32详细叙述的方法，氢化1.14g(3.14mmol)5-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚得到0.527g(34.8％)目标化合物，为褐色粉末。
m.p.=152-155℃
MS(m/e):366(M+1)
C22H24N3OF·C4H4O4理论计算值：C,64.85；H,5.86；N,8.73。实测值：C,65.15；H,5.95；N,8.95。
实施例114
5-(2-氯代-4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
向0.40g(1.04mmol)5-(2-氯代-4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的5.2ml三氟乙酸溶液中加入0.208ml(1.3mmol)三乙胺，于室温下搅拌该反应混合物。2小时后，减压浓缩该反应混合物。向残留物中加入2N氢氧化钠，用二氯甲烷萃取。用2N氢氧化钠洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩得到橙色泡沫状物。将该泡沫状物经径向层析(2mm硅胶)，用100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。使残留物从乙酸乙酯/己烷中结晶得到0.27g(67.3％)目标化合物，为焦橙色粉末。
MS(m/e):385(M+)
根据实施例42中详细叙述的方法，制备实施例115-124的化合物。
实施例115
5-(甲氧基乙酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用13mg(0.056mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和6.5mg(0.059mmol)甲氧基-乙酰氯，回收得到14.2mg(84％)目标化合物。
MS(m/e):302(M+)
实施例116
5-((2-噻吩基)乙酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用13mg(0.056mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和9.6mg(0.059mmol)(2-噻吩)乙酰氯，回收得到14.1mg(72％)目标化合物。
MS(m/e):354(M+)
实施例117
5-(3-(甲氧基羰基)丙酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用13mg(0.056mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和9.0mg(0.059mmol)(3-甲氧基羰基)丙酰氯，回收得到14.1mg(75％)目标化合物。
MS(m/e):344(M+)
实施例118
5-(2-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10mg(0.0437mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和5.4μl(0.0458mmol)2-氟代苯甲酰氯，回收得到12.2mg(80％)目标化合物。
MS(m/e):351(M+)
实施例119
5-(2-甲基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10mg(0.0437mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和6.0μl(0.0458mmol)2-甲基苯甲酰氯，回收得到14.3mg(95％)目标化合物。
MS(m/e):348(M+)
实施例120
5-(3-甲基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用13mg(0.056mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和9.2mg(0.059mmol)3-甲基苯甲酰氯，回收得到17.1mg(88％)目标化合物。
MS(m/e):348(M+)
实施例121
5-(2-三氟甲基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用13mg(0.056mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和13.0mg(0.062mmol)2-三氟甲基苯甲酰氯，回收得到20.3mg(89％)目标化合物。
MS(m/e):401(M+)
实施例122
5-(3,4-二氯苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10mg(0.0437mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和9.6mg(0.0458mmol)3,4-二氯苯甲酰氯，回收得到14.4mg(82％)目标化合物。
MS(m/e):401(M+)
实施例123
5-(2,4-二氯苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10mg(0.0437mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和6.4μl(0.0458mmol)2,4-二氯苯甲酰氯，回收得到12.2mg(80％)目标化合物。
MS(m/e):401(M+)
实施例124
5-(异噁唑-5-酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用13mg(0.056mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和8.21mg(0.062mmol)异噁唑-5-碳酰氯，回收得到10.4mg(57％)目标化合物。
MS(m/e):325(M+)
实施例125
5-(2-噻吩酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚草酸盐的另外的合成方法
向0.615g(4.8mmol)2-噻吩酸的10ml二氯甲烷溶液中加入0.778g(4.8mmol)在2ml二氯甲烷中的N,N-羰基二咪唑。1.5小时后，加入1.0g(4.4mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚的15ml二氯甲烷溶液，于室温下将该反应混合物搅拌18小时。顺序用1N氢氧化钠、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤该反应混合物。用硫酸钠干燥残留有机物，减压去除挥发物。残留棕色泡沫状物经径向层析(2mm硅胶)，用含有5-7.5％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷梯度洗脱。合并显示含有产物的组分并减压浓缩。将该物质溶于乙酸乙酯/乙醇中，用草酸处理，得到0.20g(10.7％)目标化合物，为褐色固体。
m.p.=160℃
MS(m/e):339(M+)
C19H21N3OS·C2H2O4理论计算值：C,58.73；H,5.40；N,9.78。实测值：C,58.61；H,5.54；N,9.64。
羧酸与5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚偶合的一般方法
向4-5当量的聚合物结合的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(Desai等，Tetrahedron Letters,34(48),7685(1993))的氯仿悬浮液中加入1当量的5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和2-3个当量的草酸。搅拌该反应物至反应完全，如果需要可以加热。过滤去除树脂，蒸发溶剂分离产物。该方法用实施例126-178说明。
实施例126
5-(1-丙酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和8μl(0.1mmol)1-丙酸，回收得到13.0mg(91％)目标化合物。
MS(m/e):286(M+1)
实施例127
5-(2-甲基丙酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和8.8mg(0.10mmol)异丁酸，回收得到11.8mg(79％)目标化合物。
MS(m/e):300(M+1)
实施例128
5-(3-甲基丁酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和10.0mg(0.10mmol)异戊酸，回收得到17.0mg(100+％)目标化合物。
MS(m/e):314(M+1)
实施例129
5-(1-戊酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和10.0mg(0.1mmol)戊酸，回收得到12.8mg(82％)目标化合物。
MS(m/e):314(M+1)
实施例130
5-(乙氧基乙酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.0μl(0.10mmol)乙氧基乙酸，回收得到15.2mg(97％)目标化合物。
MS(m/e):316(M+1)
实施例131
5-(苯氧基乙酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和15.0mg(0.10mmol)苯氧基乙酸，回收得到9.4mg(52％)目标化合物。
MS(m/e):364(M+1)
实施例132
5-(二苯基乙酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和21.0mg(0.10mmol)二苯基乙酸，回收得到14.0mg(66％)目标化合物。
MS(m/e):424(M+1)
实施例133
5-(肉桂酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和15.0mg(0.10mmol)肉桂酸，回收得到7.2mg(40％)目标化合物。
MS(m/e):360(M+1)
实施例134
5-(环丙烷羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和9.0μl(0.10mmol)环丙烷羧酸，回收得到11.4mg(77％)目标化合物。
MS(m/e):298(M+1)
实施例135
5-(环丁烷羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和15.0mg(0.10mmol)环丁烷羧酸，回收得到15.0mg(96％)目标化合物。
MS(m/e):312(M+1)
实施例136
5-(环戊烷羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.0mg(0.10mmol)环戊烷羧酸，回收得到16.4mg(100+％)目标化合物。
MS(m/e):326(M+1)
实施例137
5-(环己烷羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和13.0mg(0.10mmol)环己烷羧酸，回收得到20.6mg(100+％)目标化合物。
MS(m/e):340(M+1)
实施例138
5-(1,2,3,6-四氢萘-1-酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
于70℃，用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和16.2mg(0.10mmol)1,2,3,6-四氢-1-萘酸，回收得到16.2mg(84％)目标化合物。
MS(m/e):388(M+1)
实施例139
5-(3-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和21.0mg(0.15mmol)3-氟代苯甲酸，回收得到11.8mg(67％)目标化合物。
MS(m/e):352(M+1)
实施例140
5-(4-溴代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用20.0mg(0.087mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和52.0mg(0.131mmol)4-溴代苯甲酸，回收得到27.3mg(75.8％)目标化合物。
MS(m/e):413(M+)
实施例141
5-(4-碘代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10.0mg(0.044mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和32.0mg(0.131mmol)4-碘代苯甲酸，回收得到12.0mg(60％)目标化合物。
MS(m/e):459(M+1)
实施例142
5-(3-碘代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10.0mg(0.044mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和32.0mg(0.131mmol)3-碘代苯甲酸，回收得到15.9mg(80％)目标化合物。
MS(m/e):459(M+1)
实施例143
5-(4-甲基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
于70℃，使12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚与14.0mg(0.10mmol)4-甲基苯甲酸反应，回收得到12.0mg(69％)目标化合物。
MS(m/e):348(M+1)
实施例144
5-(4-己氧基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10.0mg(0.044mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和30.0mg(0.131mmol)4-己氧基苯甲酸，回收得到16.8mg(89％)目标化合物。
MS(m/e):434(M+1)
实施例145
5-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和29.0mg(0.15mmol)4-三氟甲基苯甲酸，回收得到11.6mg(58％)目标化合物。
MS(m/e):402(M+1)
实施例146
5-(3-三氟甲基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用7.0mg(0.03mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和17.1mg(0.09mmol)3-三氟甲基苯甲酸，回收得到8.7mg(72％)目标化合物。
MS(m/e):403(M+2)
实施例147
5-(4-氰基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用20.0mg(0.087mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和38.0mg(0.131mmol)4-氰基苯甲酸，回收获得13.5mg(43.1％)目标化合物。
MS(m/e):359(M+1)
实施例148
5-(4-硝基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用20.0mg(0.087mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和44.0mg(0.131mmol)4-硝基苯甲酸，回收获得13.8mg(41.8％)目标化合物。
MS(m/e):379(M+1)
实施例149
5-(4-甲硫基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用20.0mg(0.087mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和44.0mg(0.131mmol)4-甲硫基苯甲酸，回收获得18.9mg(57-1％)目标化合物。
MS(m/e):380(M+1)
实施例150
5-(3-二甲氨基苯甲酰基)氨基3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
于70℃，使12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚与17.0mg(0.10mmol)3-二甲氨基苯甲酸反应，回收获得12.4mg(66％)目标化合物。
MS(m/e):377(M+1)
实施例151
5-(4-苯基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
于70℃，使12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚与20.0mg(0.10mmol)4-苯基苯甲酸反应，回收获得10.0mg(49％)目标化合物。
MS(m/e):410(M+1)
实施例152
5-(4-乙酰基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用20.0mg(0.087mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和44.0mg(0.131mmol)4-乙酰基苯甲酸，回收获得16.5mg(50.5％)目标化合物。
MS(m/e):376(M+1)
实施例153
5-(4-苯甲酰基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10.0mg(0.044mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和30.0mg(0.131mmol)4-苯甲酰基苯甲酸，回收获得14.4mg(75％)目标化合物。
MS(m/e):438(M+1)
实施例154
5-(4-甲磺酰基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用7.0mg(0.03mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和18.0mg(0.09mmol)4-甲磺酰基苯甲酸，回收获得7.2mg目标化合物。
MS(m/e):411(M+)
实施例155
5-(3,5-二氯苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用7.0mg(0.03mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和17.2mg(0.09mmol)3,5-二氯苯甲酸，回收获得10.3mg目标化合物。
MS(m/e):402(M+)
实施例156
5-(3,4-二甲基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10.0mg(0.044mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和19.6mg(0.131mmol)3,4-二甲基苯甲酸，回收获得12.0mg(76％)目标化合物。
MS(m/e):362(M+1)
实施例157
5-(3,5-二甲基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10.0mg(0.044mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和19.6mg(0.131mmol)3,5-二甲基苯甲酸，回收获得15.0mg(95％)目标化合物。
MS(m/e):362(M+1)
实施例158
5-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用7.0mg(0.03mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和16.4mg(0.09mmol)2,3-二甲氧基苯甲酸，回收获得11.4mg(97％)目标化合物。
MS(m/e):394(M+1)
实施例159
5-(3-硝基-4-氯代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10.0mg(0.044mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和26.4mg(0.131mmol)3-硝基-4-氯代苯甲酸，回收获得11.4mg(63.3％)目标化合物。
MS(m/e):412(M+)
实施例160
5-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10.0mg(0.044mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和27.8mg(0.131mmol)3,4,5-三甲氧基苯甲酸，回收获得13.8mg(75％)目标化合物。
MS(m/e):424(M+1)
实施例161
5-(3,5-(二-叔丁基)-4-羟基苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10.0mg(0.044mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和32.8mg(0.131mmol)3,5-(二-叔丁基)-4-羟基苯甲酸，回收获得15.0mg(75％)目标化合物。
MS(m/e):462(M+1)
实施例162
5-(吡啶-2-羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和19.0mg(0.15mmol)吡啶-2-羧酸，回收获得14.2mg(85％)目标化合物。
MS(m/e):335(M+1)
实施例163
5-(吡啶-3-羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用7.0mg(0.03mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.1mg(0.09mmol)吡啶-3-羧酸，回收获得7.4mg目标化合物。
MS(m/e):335(M+1)
实施例164
5-(吡啶-4-羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用7.0mg(0.03mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.1mg(0.09mmol)吡啶-4-羧酸，回收获得7.0mg目标化合物。
MS(m/e):335(M+1)
实施例165
5-(6-氯代吡啶-3-羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用7.0mg(0.03mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和14.2mg(0.09mmol)6-氯代吡啶-3-羧酸，回收获得4.4mg(40％)目标化合物。
MS(m/e):369(M+1)
实施例166
5-(2-喹啉酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和17.0mg(0.10mmol)2-喹哪啶酸，回收获得17.6mg(92％)目标化合物。
MS(m/e):385(M+1)
实施例167
5-(吡嗪-2-羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用20.0mg(0.087mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和32mg(0.131mmol)吡嗪-2-羧酸，回收获得6.9mg(24％)目标化合物。
MS(m/e):336(M+1)
实施例168
5-(2-吡咯酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10.0mg(0.044mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和21.1mg(0.131mmol)吡咯-2-羧酸，回收获得12.6mg(78％)目标化合物。
MS(m/e):323(M+1)
实施例169
5-(N-甲基-2-吡咯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和19.0mg(0.15mmol)N-甲基吡咯-2-羧酸，回收获得18.0mg(100+％)目标化合物。
MS(m/e):337(M+1)
实施例170
5-(2-甲基-3-呋喃甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用7.0mg(0.03mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.3mg(0.09mmol)2-甲基-3-呋喃甲酸，回收获得0.4mg(4％)目标化合物。
MS(m/e):338(M+1)
实施例171
5-(3-呋喃甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和17.0mg(0.15mmol)3-呋喃甲酸，回收获得13.8mg(85％)目标化合物。
MS(m/e):324(M+1)
实施例172
5-(5-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用7.0mg(0.03mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.3mg(0.09mmol)5-甲基-2-呋喃甲酸，回收获得8.8mg(87％)目标化合物。
MS(m/e):338(M+1)
实施例173
5-(5-溴代-2-呋喃甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用10.0mg(0.044mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和25.0mg(0.131mmol)5-溴代-2-呋喃甲酸，回收获得8.4mg(48％)目标化合物。
MS(m/e):403(M+)
实施例174
5-(苯并呋喃-2-羰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和24.0mg(0.15mmol)苯并呋喃-2-羧酸，回收获得15.6mg(84％)目标化合物。
MS(m/e):374(M+1)
实施例175
5-(3-噻吩酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用7.0mg(0.03mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和11.5mg(0.09mmol)3-噻吩甲酸，回收获得9.4mg(92％)目标化合物。
MS(m/e):340(M+1)
实施例176
5-(3-甲基-2-噻吩酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用7.0mg(0.03mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和12.8mg(0.09mmol)3-甲基-2-噻吩甲酸，回收获得9.6mg(90％)目标化合物。
MS(m/e):354(M+1)
实施例177
5-(5-甲基-2-噻吩酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用12.0mg(0.05mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和21.0mg(0.10mmol)5-甲基-2-噻吩甲酰回收获得13.0mg(74％)目标化合物。
MS(m/e):354(M+1)
实施例178
5-(4-甲氧基-3-噻吩酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
用7.0mg(0.03mmol) 5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚和14.2mg(0.09mmol)4-甲氧基-3-噻吩甲酸，回收获得12.1mg目标化合物。
MS(m/e):369(M+1)
实施例179
5-(1-萘酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐
向1.2g(5.2mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚的50ml四氢呋喃悬浮液中滴加0.946ml(6.3mmol)1-萘酰氯。18小时后，过滤该反应混合物。将回收的滤液溶于10ml二甲基甲酰胺中，向其中加入1.5ml(10.5mmol)三乙胺，接着加入0.8ml(5.3mmol)1-萘酰氯。18小时后，使该反应混合物分配于乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间。分离各相，用乙酸乙酯再次萃取水相。然后顺序用1N氢氧化钠、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的乙酸乙酯萃取物。用硫酸钠干燥残留有机物，并减压浓缩。残留物经快速层析，用100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。合并显示含有产物的组分并减压浓缩。将残留物溶于乙醇中，用乙醇制氯化氢处理。减压浓缩该溶液，使残留物从乙酸乙酯/乙醇中结晶，得到1.28g(58.2％)目标化合物，为褐色粉末。
m.p.=193-203℃
MS(m/e):384(M+1)
C25H25N3O·HCl·0.3CH3CO2CH2CH3计算理论值：C,70.50；H,6.41；N,9.41；Cl,7.94。实测值：C,70.10；H,6.41；N,9.41；Cl,8.34。
实施例180
5-(2-萘酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
向0.989g(4.31mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚的20ml四氢呋喃悬浮液中加入0.721ml(5.2mmol)三乙胺，接着加入0.904g(4.74mmol)2-萘酰氯。18小时后，将该反应混合物于冰浴上冷却，然后用100ml乙酸乙酯稀释，接着加入50ml 2N氢氧化钠。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机萃取物，然后顺序用2N氢氧化钠、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥残留有机物，并减压浓缩。残留物经快速层析，用100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。合并显示含有产物的组分并减压浓缩。使残留物从乙酸乙酯/己烷中沉淀，得到1.355g(82.1％)目标化合物，为褐色粉末。
m.p.=153-155.5℃
MS(m/e):383(M+)
C25H25N3O计算理论值：C,78.30；H,6.57；N,10.96。实测值：C,78.24；H,6.63；N,11.10。
实施例181
5-(2-氯代-4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚的另外的合成方法
向0.804g(3.5mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚的10ml四氢呋喃和5.0ml二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.586ml(4.2mmol)三乙胺，接着加入0.744g(3.86mmol)2-氯代-4-氟代苯甲酰氯的5ml四氢呋喃溶液。18小时后，用乙酸乙酯稀释，接着加入2N氢氧化钠。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机萃取物，然后顺序用2N氢氧化钠、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥残留有机物，并减压浓缩。残留物经快速层析，用100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。合并显示含有产物的组分并减压浓缩。使残留物从乙酸乙酯中沉淀，得到0.921g(68.2％)目标化合物，为淡粉色粉末。
m.p.=159-162℃
MS(m/e):385(M+)
C21H21N3OClF计算理论值：C,65.37；H,5.49；N,10.89。实测值：C,65.15；H,5.55；N,10.74。
实施例182
5-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚富马酸盐的另外的合成方法
A．5-(4-氟代苯甲酰基)氨基-1H-吲哚的制备
向3.96g(30.0mmol)5-氨基-1H-吲哚的150ml四氢呋喃溶液中加入5.6ml三乙胺，接着加入5.2g(33.0mmol)4-氟代苯甲酰氯的30ml四氢呋喃溶液。18小时后，将该反应混合物倾至水中，用氢氧化钠溶液调至碱性，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到紫色固体。使残留物从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到6.37g(84％)5-(4-氟代苯甲酰基)氨基-1H-吲哚，两次收获得到棕色结晶。
m.p.=205-207℃
MS(m/e):254(M+)
C15H11N2OF计算理论值：C,70.86；H,4.36；N,11.02。实测值：C,70.64；H,4.43；N,10.73。
B．5-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的制备
将2.54g(10mmol)5-(4-氟代苯甲酰基)-氨基-1H-吲哚和1.7g(15.0mmol)1-甲基-4-哌啶酮的20ml 10％甲醇制氢氧化钾溶液加热至回流3.5小时，然后在不加热下搅拌。18小时后，过滤产生的悬浮液，用甲醇洗涤固体，然后减压干燥，得到2.30g(65.8％)5-(4-氟代苯甲酰基)-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚，为褐色粉末。
m.p.=187.5-189.5℃
MS(m/e):349(M+)
C21H20N3OF计算理论值：C,72.19；H,5.77；N,12.03。实测值：C,72.36；H,5.87；N,12.01。
C．5-(4-氟代苯甲酰基)-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的氢化
向0.84g(2.4mmol)5-(4-氟代苯甲酰基)-氨基-3-(1-甲基1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的100ml甲醇溶液中加入0.25g 5％钯炭，用氢气囊维持氢气压力下搅拌该混合物。15小时后，过滤该混合物，减压浓缩滤液。然后将残留的淡黄色玻璃状物经FlorisilTM层析，用含有痕量氢氧化铵的4∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱。合并显示含有产物的组分并减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，用富马酸的甲醇饱和溶液处理该溶液。从沉淀中倾出溶剂，使其从乙酸乙酯/甲醇中重结晶得到0.377g(33.6％)目标化合物，为无色针状物体(两次收获)。
m.p.=155-158℃
MS(m/e):351(M+)
C21H22N3OF·C4H4O4计算理论值：C,64.23；H,5.61；N,8.99。实测值：C,64.50；H,5.58；N,8.78。
实施例183
5-((4-氟代苯甲酰基)-N-甲基)-氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚富马酸盐
向0.59g(2.45mmol)5-甲氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的20ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.409ml(2.9mmol)三乙胺，接着加入0.318ml(2.7mmol)4-氟代苯甲酰氯。3小时后，用100ml 2N氢氧化钠稀释该反应混合物，接着用100ml乙酸乙酯稀释。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机萃取物，然后顺序用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥残留有机物，并减压浓缩。残留物经快速层析，用含有0-5％甲醇和0-0.5％氢氧化铵的二氯甲烷梯度洗脱。合并显示含有产物的组分并减压浓缩。形成富马酸盐，使其从乙酸乙酯/乙醇中结晶，得到0.868g(73.9％)目标化合物，为褐色粉末。
m.p.=203-206℃(分解)
MS(m/e):363(M+)
C22H22N3OF·C4H4O4计算理论值：C,65.13；H,5.47；N,8.76。实测值：C,65.43；H,5.73；N,8.92。
实施例184
5-(2-四氢呋喃甲酰基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吲哚草酸盐
向0.52g(1.55mmol)5-(2-呋喃甲酰基)氨基-3-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的50ml乙醇和25ml四氢呋喃溶液中加入0.13g 5％钯炭，于室温、初始氢气压力60psi下氢化该混合物。24小时后，过滤该反应混合物并减压浓缩。残留物经径向层析(2mm硅胶)，用100∶5∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。合并显示含有产物的组分并减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，用等量的草酸处理。过滤形成的固体，用乙酸乙酯洗涤并减压干燥，得到0.32g(47.9％)目标化合物，为白色粉末。
m.p.=103-105℃
MS(m/e):341(M+1)
C20H27N3O2-C2H2O4计算理论值：C,61.24；H,6.77；N,9.74。实测值：C,61.42；H,6.80；N,9.65。
实施例185
5-甲磺酰氨基-3-(1,2,3,6-吡啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐
向1.47g(26.2mmol)氢氧化钾的10ml甲醇溶液中加入在5ml甲醇中的1.0g(4.76mmol)5-甲磺酰氨基-1H-吲哚，接着加入1.1g(7.1mmol)4-哌啶酮盐酸盐一水合物。于回流下，将产生的悬浮液搅拌18小时。然后减压浓缩该反应混合物。然后将残留油状物溶于水中，用5.0N盐酸调节至pH8.0。用氯化钠饱和该溶液，然后用二氯甲烷萃取。合并有机相，减压浓缩。使残留固体从甲醇/水中结晶得到0.815g(52.2％)目标化合物，为黄色针状物。
m.p.＞250℃
MS(m/e):291(M+)
C14H17N3SO2-HCl计算理论值：C,51.29；H,5.53；N,12.82。实测值：C,51.53；H,5.55；N,12.73。
实施例186
5-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
向5.8g(90mmol)氢氧化钾的75ml甲醇溶液中加入9.22g(60mmol)4-哌啶酮盐酸盐一水合物，接着加入7.8g(30mmol)5-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(哌啶4-基)-1H-吲哚(实施例182A)。于回流下，将该溶液搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，然后维持溶液温度约20℃下将其缓慢倾至150ml水中。过滤产生的沉淀，使其从乙醇中重结晶，得到4.72g(47.2％)目标化合物，为褐色结晶。使0.725g该物质从乙醇中再次结晶，得到0.241g淡黄色结晶，供分析使用。
m.p.=241℃(分解)
MS(m/e):335(M+)
C20H18N3OF计算理论值：C,71.63；H,5.41；N,12.53。实测值：C,71.85；H,5.50；N,12.61。
实施例187
5-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚
根据实施例30详细叙述的方法，将3.93g(11.7mmol)5-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚氢化得到1.83g(49％)目标化合物，为无色结晶。
m.p.=229-230℃(甲醇)
MS(m/e):337(M+)
C20H20N3OF计算理论值：C,71.20；H,5.98；N,12.45。实测值：C,71.46；H,6.17；N,12.40。
胺与吲哚5-羧酸偶合的一般方法
于75℃，将15mg(0.058mmol)5-羧基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚、18mg(0.088mmol)二环己基碳二亚胺、12mg(0.088mmol)羟基苯并三唑和1.5当量的适当的胺在2ml二甲基甲酰胺中的混合物加热18小时。将该反应物冷却，然后上于VARIAN BONDELUT SCXTM(Varian,Harbor city,CA，美国)离子交换柱上(3ml/0.5g)。用6ml甲醇洗涤该柱，然后用2M氢氧化铵的甲醇溶液洗脱所需化合物。减压浓缩该洗脱液，将残留物溶于2ml二氯甲烷中。向该溶液中加入0.118g(0.118mmol)聚苯乙烯结合的异氰酸酯树脂，将该混合物搅拌18小时。过滤该反应混合物，减压浓缩得到本发明的酰胺。如果需要，通过上于VARIAN BOND ELUT SCXTM(Varian,Harbor city,CA，美国)离子交换柱上(10ml/0.5g)进一步纯化化合物。用甲醇洗脱从柱上分离所需化合物，减压浓缩洗脱液。根据该方法制备实施例188-202的化合物。
实施例188
N-[(吡啶-2-基)甲基]-5-甲酰氨基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用2-氨基甲基吡啶，回收得到5.2mg(26％)目标化合物。
MS(m/e):337(M+)
实施例189
N-[(吡啶-3-基)甲基]-5-甲酰氨基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用3-氨基甲基吡啶，回收得到8.3mg(42％)目标化合物。
MS(m/e):337(M+1)
实施例190
N-[(吡啶-4-基)甲基]-5-甲酰氨基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用4-氨基甲基吡啶，回收得到7.9mg(40％)目标化合物。
MS(m/e):337(M+1)
实施例191
N-[(呋喃-2-基)甲基]-5-甲酰氨基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用2-氨基甲基呋喃，回收得到8.0mg(51％)目标化合物。
MS(m/e):335(M+)
实施例192
N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-5-甲酰氨基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用2-氨基甲基四氢呋喃，回收得到3.8mg(20％)目标化合物。
MS(m/e):340(M+1)
实施例193
5-(吡咯烷-1-基)羰基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用吡咯烷，回收得到7.1mg(39％)目标化合物。
MS(m/e):309(M+)
实施例194
5-(哌啶-1-基)羰基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡-4-基)-1H-吲哚
用哌啶，回收得到9.7mg(51％)目标化合物。
MS(m/e):323(M+)
实施例195
5-(吗啉-1-基)羰基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用吗啉，回收得到7.2mg(38％)目标化合物。
MS(m/e):325(M+)
实施例196
5-(硫代吗啉-1-基)羰基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用硫代吗啉，回收得到11.2mg(56％)目标化合物。
MS(m/e):341(M+)
实施例197
5-(羟基哌啶-1-基)羰基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用4-羟基哌啶，回收得到3.6mg(18％)目标化合物。
MS(m/e):340(M+1)
实施例198
5-(3-羟甲基哌啶-1-基)羰基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用3-羟甲基哌啶，回收得到10.1mg(49％)目标化合物。
MS(m/e):353(M+)
实施例199
5-(3-(N,N-二乙基甲酰胺基)哌啶-1-基)羰基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用3-(N,N-二乙基甲酰胺基)哌啶，回收得到11.0mg(44％)目标化合物。
MS(m/e):422(M+)
实施例200
5-(4-环戊基哌嗪-1-基)羰基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用4-环戊基哌嗪，回收得到8.7mg(38％)目标化合物。
MS(m/e):393(M+1)
实施例201
5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，回收得到9.6mg(43％)目标化合物。
MS(m/e):383(M+1)
实施例202
5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
用4-(吡啶-2-基)哌嗪，回收得到8.6mg(36％)目标化合物。
MS(m/e):402(M+1)
另一类5-羟色胺5-HT1F受体激动剂为式Ⅴ的6-取代的-1,2,3,4-四氢9H-咔唑和7-取代的-10H-环庚[7,6-b]吲哚和其药学上可接受的盐和水合物：
Figure A9719871800931
其中：R1和R2独立选自氢、C1-C4烷基或CH2CH2-芳基，其中芳基为苯基、由卤素一取代的苯基或1-(C1-C6烷基)吡唑-4-基；X为-OH、-NHC(O)R3、-NHC(Y)NHR4、-NHC(O)OR5、-C(O)R6或-NHSO2R7；R3为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(C1-C4亚烷基)苯基、噻吩基甲基或杂环；R4为C1-C6烷基、苯基或由卤素二取代的苯基；R5为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、苄基或由卤素一取代的苯基；R6为C1-C6烷基、苯基或由卤素一取代的苯基或C1-C4烷氧基；R7为二甲氨基、苯基或由卤素一取代的苯基或C1-C4烷基；m为0或1；n为1或2；且Y为S或O。
在上述式中使用的术语具有通常的意义。例如，术语“烷基、烷氧基和烷硫基”包括此类基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基等。术语“链烯基”包括烯丙基、1-丁烯-4-基、2-甲基-1-丁烯-4-基、2-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、4-甲基-2-戊烯-5-基、2-戊烯-5-基、3-戊烯-5-基、1-己烯-6-基、1-己烯-6-基、2-己烯-6-基、3-己烯-6-基、4-己烯-6-基等。术语“酰基”包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和2-甲基丙酰基。术语“环烷基”包括如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“(C1-C4亚烷基)苯基”包括此类基团如苄基、苯乙基、1-苯基-2-甲基丙基、苯丙基和苯丁基。术语“(C1-C4烷基)磺酰基”包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基等。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“取代的苯基”指被一个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C1-C4烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷硫基、硝基、氰基、二(C1-C4烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、C1-C4酰基、苯甲酰基或(C1-C4烷基)磺酰基或者被2-3个独立选自卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代。
术语“杂环”指呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、硫代萘基或吲哚基，所有这些基团均任选被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
用本领域技术人员熟知的方法可以制备式Ⅴ化合物。其中m为0,n为1的化合物为通常已知为6-取代的-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑类化合物的成员。此类化合物可以根据合成流程B-Ⅰ所示经Fischer吲哚合成法方便地制备。X’为溴、苄氧基、R3C(O)NH-、R4NHC(Y)NH-、R5OC(O)NH-或R7SO2NH；R1和R2独立为C1-C6烷基、苄基或它们与氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基，且Y、R3、R4、R5和R7与前述定义相同。
合成流程B-Ⅰ
在适当的溶剂通常为低级烷基醇例如乙醇中、在催化量的酸例如盐酸存在下，苯肼与4-氨基环己酮缩合得到苯腙。该反应一般在约室温至回流下进行约1至24小时。一旦缩合完成，则通过加入水或碱例如碳酸钾水溶液(如果需要)可以从反应混合物中分离苯腙。从混合物中分离为油状物或固体的产物。用水不相混溶的溶剂一般为二氯甲烷萃取产物，或者如果适当过滤。纯化或不经纯化可以将该产物用于下一步骤。在过量的酸存在下，苯腙可以经历Fischer吲哚环化反应。该反应可以通过将苯腙溶于纯酸例如乙酸中进行。或者，可以将苯腙溶于用酸处理的低级烷基醇例如乙醇制氯化氢中。如果根据上述制备的苯腙不需要进一步纯化，则可以用适当的酸方便地处理原反应混合物，而不分离苯腙。在苯腙形成时可以发生多次Fischer吲哚环化反应而一步得到所需产物。该反应在约室温至回流下进行约1至24小时。可以通过直接过滤或去除溶剂后萃取并加入碱水溶液中和回收反应产物。该产物根据需要可以通过重结晶或层析纯化。
制备式Ⅴ化合物的所需苯肼是商业可获得的，或者可以用本领域技术人员熟知的方法制备。根据合成流程B-Ⅱ所述，可以由4-硝基苯胺制备其中X’为R3C(O)NH-、R4NHC(Y)NH-、R5OC(O)NH-和R7SO2NH-的苯肼。Y、R3、R4、R5和R7与前述定义相同。
合成流程B-Ⅱ
Figure A9719871800971
在适当的溶剂例如氯仿或二氯甲烷中，用适当的异氰酸酯或异硫代氰酸酯处理4-硝基苯胺的溶液制备其中X’为R4NHC(Y)NH-的化合物。如果需要，使用过量的异氰酸酯或异硫代氰酸酯以保证原料胺的完全反应。该反应可以在约室温至约45℃进行约3小时至约3天。一般而言，可以通过用水洗涤反应物并减压浓缩残留有机物分离产物。然而，当使用过量的异氰酸酯或异硫代氰酸酯时，可以方便地加入聚合物结合的伯胺或仲胺例如氨基甲基化的聚苯乙烯与过量的试剂反应。从使用聚合物结合试剂的反应物中分离产物得到极大简化，仅仅需要过滤反应混合物然后减压浓缩滤液即可。如果需要可以经层析或从适当的溶剂中重结晶纯化这些反应物中的产物。
用适当的氯代甲酸酯在碱存在下或用结构为(R5O)2C(O)的适当的碳酸酯处理4-氨基苯胺在适当的溶剂例如氯仿或二氯甲烷中的溶液可以制备其中X’为R5OC(O)NH-的取代的硝基苯胺。适当的碱包括通常用作酸清除剂的碱，例如吡啶或三乙胺，或者商业可获得的聚合物结合碱例如聚乙烯基吡啶。同样，在适当的碱例如上文所述的那些碱存在下、任选在酰化催化剂例如二甲基氨基吡啶存在下，使4-硝基苯胺与适当的羧酸或磺酰氯、磺酰溴或磺酸酐反应，可以制备其中X’为R3C(O)NH-或R7SO2NH-的取代的硝基苯胺。
或者，可以在一般的肽偶合试剂例如N,N’-羰基二咪唑(CDI)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)存在下，使4-硝基苯胺与适当的羧酸反应，可以制备其中X’为R3C(O)NH-的取代的硝基苯胺。聚合物支持形式的EDC已有描述(Tetrahedron Letters,34(48),7685(1993))，可以用于制备本发明的化合物。可以根据上述从反应物中分离并纯化产物。
取代的硝基苯胺可以用贵金属催化剂(优选钯炭)氢化，在约室温下、于约60psi初始氢气压力下、在适当的溶剂例如低级烷基醇或四氢呋喃中氢化约1至24小时得到相应的氨基衍生物。然后将该氨基衍生物溶于浓酸例如磷酸、盐酸或氢溴酸中，并在约或低于0℃下用亚硝酸钠处理。搅拌约1小时后，将该反应混合物加至氯化锡(Ⅱ)的浓盐酸溶液中，于约0℃将该混合物搅拌约1小时。用碱水溶液处理该反应混合物至它为强碱性、然后用水不相混溶的溶剂例如乙酸乙酯萃取而分离产物。如果需要，将该肼产物在进一步反应前经层析或结晶进一步纯化。
制备式Ⅴ化合物所需的4-取代的环己酮可以根据合成流程B-Ⅲ所示，用本领域熟知的方法获得。R1和R2独立为氢、C1-C6烷基或苄基。
合成流程B-Ⅲ
Figure A9719871800991
L=-CH2CH2-或
-CH2C(CH3)2CH2-
在标准条件下，用适当的胺还原氨化1,4-环己二酮一缩酮得到相应的4-氨基环已酮缩酮。然后在酸水溶液条件下使该缩酮去保护得到相应的4-氨基环己酮。
由4-(1-苯二甲酰亚氨基(phthlimidyl))环己酮(根据本领域熟知的方法例如King等的Jouranl of Medicinal Chemistry,36,1918(1993)中的方法可以获得)可以制备其中R1=R2=H的式Ⅴ化合物。简言之，首先使4-氨基环己醇与N-乙氧羰基苯邻二甲酰亚胺反应，然后用氯代铬酸吡啶鎓处理产生的4-(1-苯二甲酰亚氨基)-环己醇得到所需酮。然后使产生的4-(1-苯二甲酰亚氨基)-环已酮与适当的苯肼反应，接着进行Fischer吲哚环化制备相应的3-(1-苯二甲酰亚氨基)咔唑。然后在Fischer吲哚合成后方便的点与肼反应去除苯邻二甲酰亚胺得到其中R1=R2=H的化合物。
其中m=0,n=1的式Ⅴ化合物为7-取代的-4-氨基-10H-环庚[6,7-b]吲哚。这些化合物可以用基本与合成流程B-Ⅰ所述的制备6-取代的-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的相同方法制备，但是在合成中用4-氨基环庚酮代替4-氨基环己酮。合成式Ⅴ化合物所需的4-氨基环庚酮可以根据合成流程B-Ⅳ所述制备。R1和R2独立为C1-C6烷基或苄基或它们与氮原子一起形成苯邻二甲酰亚胺。
合成流程B-Ⅳ
于室温下，用适当的Lewis酸例如三氟化硼将在适当的溶剂例如乙醚中的4-氨基环己酮处理约20分钟至约1小时。然后向该溶液中加入重氮乙酸乙酯，于室温下将产生的混合物搅拌约1至约24小时。通过用碳酸钠水溶液稀释该反应混合物并用水不相混溶的溶剂例如乙醚萃取分离产生的2-乙氧基羰基-5-氨基环庚酮。然后将该反应产物直接溶于含有氯化钠和水的二甲基亚砜中。将该反应混合物加热至约170℃约1至约24小时以进行脱羧基反应。通过用水稀释该反应混合物并用适当的溶剂例如乙醚萃取回收所需的4-氨基环庚酮。如果需要，可以将该反应产物在进一步反应前经柱层析纯化。
在与适当的苯肼反应后，使相应的4-氨基环庚酮苯腙经历上述相同的Fischer吲哚环化条件。然而，环庚酮的不对称性导致产生下列两种异构体：可以在本发明化合物的合成中任何方便的点通过结晶或层析分离异构体A和B。
根据合成流程B-Ⅴ所述方法，可以方便地制备其中m=1,n=1的式Ⅴ化合物。R1和R2独立为C1-C6烷基或苄基，X’为苄氧基或溴。
合成流程B-Ⅴ
Figure A9719871801011
使适当的苯肼和环己酮-4-羧酸乙酯缩合制备相应的苯腙，然后根据前述使其经历Fischer吲哚化条件。使产生的3-羧基-6-取代的-9H-1,2,3,4-四氢咔唑乙酯进行碱性酯水解条件、接着使羧酸酯去质子得到相应的羧酸。在前述任何酰胺形成条件下使该羧酸与结构HNR1R2的胺偶合。在标准条件下，用适当的氢化物还原剂例如氢化铝锂或二硼烷还原产生的酰胺得到相应的N-取代的-3-甲氨基-6-取代的-9H-1,2,3,4-四氢咔唑。将该产物如此使用，或根据需要在进一步反应前层析或结晶纯化。
本领域技术人员可以理解4-羧基环己酮乙酯可以根据上述经历环扩展得到相应的4-羧基环庚酮乙酯。然后使该作用物进行合成流程B-Ⅴ所述的相同的步骤顺序，得到相应的3-和4-氨基甲基环庚[7,6-b]吲哚。在Fischer吲哚化步骤后合成的任何方便点分离异构体。
其中X为溴的式Ⅴ化合物是分别在相应的四氢咔唑或环庚[7,6-b]吲哚核的6位或7位引入各种取代基的有用的中间体。然而，在进行溴代取代基处理前，必须根据合成流程B-Ⅵ所示首先保护吲哚氮。R1和R2为C1-C6烷基或苄基；Ar为苯基或2,4,6-三异丙基苯基。
合成流程B-Ⅵ
Figure A9719871801021
将原料在适当的溶剂例如四氢呋喃或乙醚中的溶液加至碱金属氢化物优选氢化钾的相同溶剂的悬浮液中。去质子化在约-10℃至约室温下进行约1小时。然后向该溶液中加入适当的芳基磺酰氯、三异丙基硅烷基卤化物或三异丙基硅烷基三氟甲磺酸酯，使该反应进行约1至24小时。通过用冰处理反应混合物以分解任何未反应的氢化物、用水稀释反应混合物并用水不相混溶的溶剂例如二氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯萃取而分离吲哚氮保护的衍生物。将回收分离的产物用于进一步反应，或根据需要经结晶或层析纯化。根据合成流程B-Ⅶ所述，将如此保护的溴取代的反应物用于得到其中X为R6C(O)-的式Ⅴ化合物。R1和R2为C1-C6烷基或苄基；Z为苯磺酰基、2,4,6-三异丙基苯磺酰基或三异丙基硅烷基；R6与前述定义相同。
合成流程B-Ⅶ
Figure A9719871801031
在约-70℃，用烷基锂例如正丁基或叔丁基锂处理溴代化合物在适当的溶剂例如四氢呋喃或乙醚中的溶液约1小时以进行卤素-金属交换。于约-70℃下，将产生的阴离子溶液加至适当的N-甲基-N-甲氧基酰胺的适当溶液例如四氢呋喃或乙醚溶液中。然后用约1至约24小时使该反应混合物逐渐温热至室温。通过用水或氯化铵水溶液稀释该反应混合物并用水不相混溶的溶剂例如二氯甲烷萃取分离产生的产物。根据需要将该产物经层析或重结晶进一步纯化。
在标准条件下使式R6-CO2H羧酸与草酰氯或亚硫酰氯反应得到相应的酰卤可以方便地制备N-甲基-N-甲氧基酰胺。然后用N-甲氧基甲胺处理该酰卤制备所需的酰胺。
或者，根据合成流程B-Ⅷ所示方法制备其中X为R6C(O)-的化合物。R1和R2为C1-C6烷基或苄基；Z为苯磺酰基、2,4,6-三异丙基苯磺酰基或三异丙基硅烷基；R6与前述定义相同。
合成流程B-Ⅷ
根据前述制备阴离子溶液，然后用二氧化碳使其饱和以制备相应的羧酸。然后用烷基锂例如甲基锂直接处理该酸以制备其中R6为C1-C4烷基的化合物。或者，用前述方法将该羧酸转化为其相应的N-甲基-N-甲氧基酰胺。然后用式R6Li化合物将该酰胺处理得到所需化合物。式R6Li化合物是商业可获得的或者可以在前述条件下由R6-卤化物通过卤素-金属交换制备。
在反应的最后步骤需要根据合成流程B-Ⅸ所示对吲哚氮去保护得到本发明的化合物。R1和R2独立为氢、C1-C6烷基或苄基；Z为苯磺酰基、2,4,6-三异丙基苯磺酰基或三异丙基硅烷基；R6与前述定义相同。
合成流程B-Ⅸ其中Z为芳基磺酰基，通过在低级烷基醇例如甲醇或乙醇中进行碱水解可以去除保护基团。当Z为三异丙基硅烷基时，在标准条件下可以通过用氟化物阴离子试剂优选四丁基氟化铵处理可以方便地进行去保护。
用贵金属催化剂例如钯炭或铂炭或Raney镍使3-苄氨基化合物进行催化氢化可以获得其中X为R6C(O)-、R1和R2独立为氢的式Ⅴ化合物。这些反应一般在低级烷基醇或四氢呋喃中、于室温至约60℃温度下、于约60psi氢气压力下进行约1小时至24小时。根据需要该氢解反应可以在吲哚氮去保护前或去保护后进行。另外，根据上述在相同的条件下，进行相应的苄基醚的氢解反应可以制备其中X为-OH的式Ⅴ化合物。
合成流程B-Ⅳ中所述的保护的溴代化合物也可以用于制备合成流程B-X所述的相应的胺衍生物。R1和R2独立为C1-C6烷基或苄基；Z为苯磺酰基、2,4,6-三异丙基苯磺酰基或三异丙基硅烷基。
合成流程B-Ⅹ
Figure A9719871801061
根据前述制备阴离子。然后于约-70℃下，将该阴离子溶液加至二苯基磷酰基叠氮化物在适当的溶剂例如四氢呋喃或乙醚溶液中。将该反应混合物维持于此温度约2小时，然后在甲苯中用适当的氢化物还原剂例如双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠处理。用约1小时使该反应混合物温热至室温。通过首先用冰处理该反应混合物以破坏任何过量的氢化物试剂、过滤形成的固体、用水稀释滤液并将产物萃取入水不相混溶的溶剂例如二氯甲烷中分离胺产物。根据前述合成流程Ⅱ中的硝基苯胺的官能化反应的反应条件，可以将该步骤制备的该胺产物用于制备其中X为R3C(O)NH-、R4NHC(Y)NH-、R5OC(O)NH-或R7SO2NH-的化合物。或者，使其中X为R3C(O)NH-或R5OC(O)NH-的化合物经历酸或碱水解条件制备相应的胺，然后将其转化为其它的式Ⅴ化合物。
其中R1和R2之一为氢或两者均为氢的化合物可以通过还原烷基化进一步官能化以制备其它的式Ⅴ化合物。在这些条件下，使伯胺或仲胺与适当的醛或酮反应制备相应的亚胺或烯胺。然后通过催化还原或在酸存在下用适当的氢化物还原剂还原将该亚胺或烯胺还原为所需化合物。优选根据合成流程B-Ⅺ所示通过直接烷基化进行该转化。R1为氢或C1-C6烷基；R2*为C1-C6烷基或芳基乙基；X和芳基乙基与前述定义相同。
合成流程B-Ⅺ
Figure A9719871801071
将原料胺和碱在反应溶剂中合并，接着加入烷基化试剂。该反应溶剂为通常用于该类型的烷基化反应的任何非反应性溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮，仅受反应物溶解度的限制。所述碱必须具有足够的碱性以中和在反应过程中产生的酸、但是又不足以达到使反应物的其它位点去质子而产生其它产物的碱性。另外，所述碱必须在较大程度上不与反应物竞争烷基化试剂。一般用于这些反应的碱为碳酸钠或碳酸钾。一般于室温至80℃下，将该反应混合物搅拌约8小时至3天。通过减压浓缩烷基化产物，接着使产生的残留物分配于水和适当的有机溶剂例如乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳之间进行烷基化产物的分离。经层析、从适当的溶剂中结晶、形成盐或这些技术的结合纯化分离产物。
烷基化试剂的离去基团(LG)可以为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、2,2,2-三氟乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对-溴代苯磺酰氧基、对-硝基苯磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，所有这些基团均可以用于制备式Ⅴ化合物。使用的特定的烷基化试剂可以根据其商业可利用性或由商业可获得的原料的方便合成而决定。合成式Ⅴ化合物的优选的烷基化试剂选自那些其中离去基团为氯、溴、碘或甲磺酰氧基的烷基化试剂。其中离去基团为氯的烷基化试剂可以通过标准方法，优选通过于室温下用纯亚硫酰氯处理醇而由相应的醇制备。其中离去基团为甲磺酰氧基的烷基化试剂可以根据下述由相应的醇制备。
将所述醇溶于含有碱的适当的无水溶剂例如四氢呋喃、乙醚、对-二氧六环或乙腈中。所述碱必须具有足够的碱性以中和在反应过程中产生的酸、但是又不足以达到使反应物的其它位点去质子而产生其它产物的碱性。另外，所述碱必须在较大程度上不与反应物竞争烷基化试剂。一般用于这些反应的碱为叔胺例如吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉。然后在冷却下向该反应混合物中加入磺酰化试剂。所述磺酰化试剂可以为甲磺酰卤化物例如氯化物或甲磺酸酐。于室温下，使该反应混合物反应1小时至24小时。通过减压浓缩该反应混合物，接着使其分配于水和适当的有机溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳中分离产物。可以将分离的产物直接用于烷基化步骤。
合成式Ⅴ化合物所需的原料醇是商业可获得的，或者可以用成熟的合成方法制备。许多所需醇的合成的一般流程如下述。
Figure A9719871801082
于室温、在Lewis酸优选三氟化硼乙醚化物存在下，用原甲酸三乙酯将4,5-二氢呋喃或3,4-二氢-2H-吡喃处理1-4天。用无水碱例如碳酸钾处理反应混合物后，从反应混合物中蒸馏中间体二缩醛。然后于回流下、在酸水溶液中，用适当的肼(一般是商业可获得的或用标准技术合成)处理该二缩醛4-24小时。通过用碱处理该反应混合物并将碱萃取于二氯甲烷中回收产物。如此回收的醇可以不经纯化使用。当R为氢时，根据下述进行一个吡唑氮的直接烷基化进行该醇的进一步修饰。
Figure A9719871801091
该烷基化可以在适当的溶剂一般为二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮中，用碳酸钾和所需的烷基化试剂进行。烷基化试剂为低级烷基卤化物，优选为溴化物或碘化物。该反应于室温至回流下进行1小时至3天。
式Ⅴ化合物具有手性中心，因此可以以外消旋混合物或单独对映体存在。外消旋物和单独的对映体均可以用于本发明的方法。可以用外消旋碱盐和对映体纯的酸例如二甲苯基酒石酸盐的分步结晶拆分单独的对映体。另外，在根据下列合成流程B-Ⅻ所述制备化合物时可以用手性辅助物制备单独的对映体。X为溴、苄氧基、硝基、R3C(O)NH-、R4NHC(Y)NH-、R5O(CO)NH-或R7SO2NH-；Y、R3、R4、R5和R7与上述定义相同。
在标准条件下，用α-甲基-(4-硝基苯基)乙胺(在合成流程B-Ⅻ中用R-(+)-对映体)还原氨化1,4-环己二酮单缩-(2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇)。根据前述去除该缩酮，使产生的氨基环己酮经历合成流程Ⅰ所述条件产生非对映体混合物。然后经层析或分步结晶分离该非对映体。如果需要，在裂解α-甲基-(4-硝基苯基)乙基部分前，用适当的烷基化试剂例如适当的烷基卤化物处理上述胺制备相应的四价盐。
α-甲基-(4-硝基苯基)乙基部分的裂解可以通过4-硝基的还原接着使产生的α-甲基-(4-氨基苯基)乙基部分进行酸催化的溶剂分解获得。硝基的还原可以用较广范围的还原剂包括如四氯化钛、氢化铝锂或锌/乙酸进行或通过催化氢化进行。当于室温(在某些情况下用高温)下，用水或醇处理还原产物的一盐酸盐(或其它的一碱性盐)时，发生溶剂分解裂解。去除α-甲基-(4-硝基苯基)乙基部分的特别方便的条件为在甲醇中用铂催化剂进行胺一盐酸盐的氢化。
合成流程B-Ⅳ至B-Ⅻ所示的反应为制备为咔唑的式Ⅴ化合物的反应。然而，本领域技术人员可以理解说明的化学反应也适合其它类的式Ⅴ化合物。本领域技术人员也可以理解在多种情况下制备式Ⅴ化合物进行的步骤的顺序不是重要的。
制备B-Ⅰ
6-溴代-3-二甲氨基-9-三异丙基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
4-二甲氨基环己酮缩(2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇)
向25.0g(554.6mmol)二甲胺的500ml甲醇溶液中加入50.0g(252.2mmol)1,4-环己二酮缩一-2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇，于室温下将该反应混合物搅拌2小时。然后向该溶液中逐渐加入31.69g(504.3mmol)氰基硼氢化钠。加入完毕后，用乙酸将该混合物的pH调至约6。阶段性监测pH并继续加入乙酸以维持pH约6。当加入乙酸不再产生气体后，将该反应混合物于室温下搅拌18小时。然后减压浓缩该反应混合物至约100ml体积，然后使其分配于1N氢氧化钠和二氯甲烷之间。用饱和的氯化钠水溶液处理残留水相，用二氯甲烷再次萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到40.15g(70％)所需化合物，为黄色油状物。
MS(m/e):228(M+1)
4-二甲氨基环己酮
于回流下，将18.4g(81mmol)4-二甲氨基环己酮缩(2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇)的250ml 90％甲酸溶液加热3小时。然后于室温下，将该反应混合物搅拌3天。然后用250ml水稀释该反应混合物，并在旋转蒸发仪上浓缩至约250ml体积。然后按稀释/浓缩的步骤顺序再重复两次。将残留物进一步浓缩至约50ml体积，用5N氢氧化钠调至碱性，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到11.8g(100％)所需化合物，为黄色油状物。
MS(m/e):141(M+)
NMR(CDCl3):δ2.50(m,2H),2.28(m,2H),2.28(m,6H),2.01(m,2H),1.80(m,2H)。
4-二甲氨基环己酮4-溴代苯腙
向6.0g(42.0mmol)4-二甲氨基环己酮和9.5g(42.0mmol)4-溴代苯肼盐酸盐的100ml乙醇混合液中加入3.4ml(42mmol)吡啶。然后于回流下，将产生的混合物加热2小时，然后于室温下搅拌18小时。接着用碳酸钾水溶液处理该反应混合物，用二氯甲烷充分萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩。用甲苯处理产生的残留物并再次减压浓缩，得到11.3g(87％)所需化合物。
6-溴代-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
于氮气环境下，将11.3g(36.4mmol)4-二甲氨基环己酮4-溴代苯腙的250ml 4M乙醇制氯化氢中的溶液加热至回流3小时。使该反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将残留糊状物溶于200ml水中，向该溶液中加入50ml 6M盐酸。将该混合物冷却至0℃18小时。过滤结晶的所需产物并干燥得到8.66g(72％)。
甲硅烷基化
使8.66g(26.2mmol)6-溴代-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐分配于1N氢氧化钠和二氯甲烷之间。经硫酸钠干燥有机相并减压浓缩。将残留物溶于50ml四氢呋喃中，将产生的溶液加至8.0g(40mmol)氢化钾(20％矿物油)的100ml四氢呋喃的冷却至约0℃的悬浮液中。于室温下，将产生的混合物搅拌1小时，然后向其中加入8.0ml(30mmol)三异丙基硅烷基三氟甲磺酸酯，使该混合物逐渐温热至室温。18小时后，用冰处理该反应混合物以分解过量的氢化钾。一旦所有的氢化物破坏完毕，则用200ml水稀释该反应混合物，用二氯甲烷充分萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留油状物经硅胶层析，用甲苯、9∶1甲苯∶乙酸乙酯、4∶1甲苯∶乙酸乙酯、1∶1甲苯∶乙酸乙酯和乙酸乙酯顺序洗脱。合并乙酸乙酯组分，减压浓缩，得到7.08g(60％)目标化合物，为固体。
m.p.=92-93℃
NMR(CDCl3):δ7.52(d,1H),7.39(dd,1H),7.13(d,1H),3.04(br dd,1H),2.88(m,2H),2.70(m,1H),2.58(dd,1H),2.41(s,6H),2.20(d,1H),1.78(m,3H),1.70(m,1H),1.14(m,18H)。
根据下述方法，用适当的羧酸代替4-氯代苯甲酸可以得到制备式Ⅴ化合物的所有的N-甲基-N-甲氧基酰胺。
制备B-Ⅱ
4-氯代-N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺
向11.38g(116.7mmol)N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐的700ml 1N氢氧化钠溶液中加入18.56g(106.4mmol)4-氯代苯甲酰氯的200ml二氯甲烷溶液，于室温下搅拌该混合物。18小时后，分离各相，用二氯甲烷充分萃取水相。合并所有有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到27.9g(95％)目标化合物，为澄清油状物。
MS(m/e):199(M+)
IR:3011,2974,2938,1634cm-1
制备B-Ⅲ
6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
6-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(二甲基)氨基-9-三甲基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
于-70℃，向0.898g(2.0mmol)6-溴代-3-(二甲基)氨基-9-三异丙基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的20ml四氢呋喃溶液中加入1.56ml(2.2mmol)正丁基锂(1.41M己烷中)。于室温下，将该溶液搅拌45分钟，然后于-70℃、用15分钟将其虹吸至0.50ml(2.3mmol)二苯基磷酰基叠氮化物的20ml四氢呋喃溶液中。将该酒红色溶液于-70℃保持2小时，然后用2.5ml(8.9mmol)双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(65％甲苯中)处理该反应混合物。使反应混合物温热至0℃，其间观察到气体产生，反应混合物变为淡黄色。于0℃、30℃分钟后，使该反应混合物温热至室温。于室温下30分钟后，将该反应混合物再次冷却至0℃，小心用冰处理以分解过量的氢化物。过滤该反应混合物以去除形成的沉淀，用乙醚彻底洗涤。顺序用稀氢氧化钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的滤液，经硫酸钠干燥，减压浓缩为稠的油状物。然后将该油状物溶于10ml二氯甲烷中，向其中加入0.50g(2.3mmol)碳酸二叔丁酯。于室温下，将产生的溶液搅拌18小时。减压浓缩反应混合物。然后将残留物溶于甲苯中并减压浓缩去除残留的叔丁醇。残留物经柱层析，用氯仿(2-8％ 95∶5甲醇∶氢氧化铵)梯度洗脱，得到0.45g(46％)所需化合物，为无色玻璃状物。
MS(m/e):486(M+)
C28H47N3OSi理论计算值：C,69.23；H,9.75；N,8.65。实测值：68.93；H,9.50；N,8.44。
6-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
于0℃，向0.44g(0.91mmol)6-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(二甲基)氨基-9-三异丙基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的10ml四氢呋喃溶液中加入0.30g硼酸，接着加入1.5ml 1M四丁基氟化铵水溶液。3小时后，将该反应混合物加至稀酒石酸水溶液中，用二氯甲烷将产生的混合物萃取数次。用稀氢氧化钠水溶液将残留水相调至碱性，用二氯甲烷充分萃取。经硫酸钠干燥有机相，减压浓缩。残留物经径向层析(2mm硅胶)，用含有5％氢氧化铵的96∶4氯仿∶甲醇洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩，得到0.246g(83％)所需产物。
MS(m/e):330(M+)
6-氨基的去保护
将0.385g(1.17mmol)6-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑溶于10ml三氟乙酸中，于室温下搅拌该混合物1小时。然后减压浓缩该反应混合物，将残留物溶于二氯甲烷中。用碳酸钾水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到0.261g(97％)目标化合物，为微灰-褐色泡沫状物。
用制备B-Ⅳ详细叙述的方法，可以制备合成式Ⅴ化合物所需的苯肼。
制备B-Ⅳ
4-(4-氟代苯甲酰基)氨基苯肼
4-(4-氟代苯甲酰基)氨基硝基苯
向30.0g(0.217mol)4-硝基苯胺的225ml二氯甲烷悬浮液中加入15.57ml(0.217mol)吡啶。将该悬浮液冷却至0℃，然后缓慢加入25.66ml(0.217mol)4-氟代苯甲酰氯。15分钟内，该反应混合物变为均一，使其温热至室温。1小时后，加入另外的2.56ml(21.7mmol)4-氟代苯甲酰氯和1.75ml(21.7mmol)吡啶，于室温下使反应继续进行1小时。然后用200ml水洗涤该反应混合物，此时形成沉淀。过滤固体，用100ml己烷稀释，用200ml水洗涤，于60℃减压干燥，得到56.6g(100％)所需化合物。
4-(4-氟代苯甲酰基)氨基苯胺
向56.6g(0.217mol)4-(4-氟代苯甲酰基)氨基硝基苯的875ml四氢呋喃溶液中加入5.7g 5％钯炭。于室温、初始氢气压力60psi下，将该反应混合物氢化18小时。然后过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液得到49.3g(98％)所需化合物。
重氮化/还原反应
于0℃，向1.00g(4.34mmol)4-(4-氟代苯甲酰基)氨基苯胺的4.25ml浓盐酸悬浮液中缓慢加入0.329g(4.77mmol)亚硝酸钠的3.2ml水溶液。于该温度下，将该混合物搅拌10分钟，然后于0℃通过导管加入3.917g(17.36mmol)氯化亚锡二水合物的4.25ml浓盐酸溶液。于该温度下将产生的悬浮液搅拌1小时。然后用50ml 5N氢氧化钠处理该反应物，用乙酸乙酯充分萃取。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，减压浓缩得到0.90g(82％)目标化合物。
MS(m/e):245(M+)
制备B-Ⅴ所述的反应为制备式Ⅴ化合物的Fischer吲哚条件的代表。
制备B-Ⅴ
6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-苯二甲酰亚氨基)-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
将0.28g(1.11mmol)4-(1-苯二甲酰亚氨基)环己酮和0.256g(1.05mmol)4-(4-氟代苯甲酰基)氨基苯肼的8.0ml乙醇悬浮液加热至回流1小时。然后向该混合物中加入10滴浓盐酸。将产生的混合物加热至回流18小时。接着将产生的反应混合物冷却至室温，用10ml乙醚稀释，再用30ml己烷稀释。过滤产生的固体并真空干燥，得到0.288g目标化合物。减压浓缩滤液，残留物经硅胶层析，用40∶60∶5乙酸乙酯∶己烷∶甲醇洗脱，又得到0.128g产物。总产率：0.416g(87％)。
制备B-Ⅵ
4-(1-苯二甲酰亚氨基)环庚酮
向5.00g(20.55mmol)4-(1-苯二甲酰亚氨基)环己酮的30ml乙醚搅拌溶液中加入3.79ml(30.8mmol)三氟化硼醚化物。于室温搅拌20分钟后，滴加3.24ml(30.8mmol)重氮基乙酸乙酯。于室温下，将产生的溶液搅拌16小时。用饱和的碳酸钠水溶液稀释该反应混合物，然后用乙醚萃取。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，减压浓缩。将残留物溶于15ml二甲基亚砜中。向该溶液中加入1.3ml水和1.5g氯化钠。于170℃将产生的混合物加热7小时。然后冷却该反应混合物，倾至150ml水中，用乙醚充分萃取。顺序用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经硅胶层析，用6∶4己烷∶乙酸乙酯洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩得到4.17g(79％)目标化合物。
MS(m/e):257(M+)
制备B-Ⅶ
7-(苄氧基羰基)氨基-3-和4-(苯二甲酰亚氨基)-环庚[7,6-b]吲哚
将1.09g(4.25mmol)4-(苯二甲酰亚氨基)-环庚酮和1.60g(6.2mmol)4-(苄氧基羰基)-氨基苯肼的40.0ml乙醇悬浮液加热至回流1小时。然后向该混合物中加入0.2ml浓盐酸。将产生的混合物加热至回流18小时。然后减压浓缩该反应混合物，残留物经硅胶层析，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩得到1.61g(79％)目标化合物。
MS(m/e):479(M+)
制备B-Ⅷ
6-苄氧基-3-羧基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
乙基6-苄氧基-3-羧基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
向3.242g(12.93mmol)4-苄氧基-苯肼盐酸盐的80ml乙醇悬浮液中加入1.05ml(12.93mmol)吡啶。将产生的混合物加热至50℃约20分钟，然后加入1.87ml(11.75mmol)4-氧代环己烷羧酸乙酯。于回流下，将产生的混合物搅拌18小时。然后减压浓缩该反应混合物，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。分离有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩得到3.38g(83％)目标化合物。
水解
向3.107g(8.9mmol)乙基6-苄氧基-3-羧基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的100ml 2N氢氧化钠悬浮液中加入100ml甲醇，于回流下将该反应混合物搅拌3.5小时。浓缩该反应混合物至约一半体积，加入浓盐酸将pH调至5至7之间。用4∶1二氯甲烷∶异丙醇充分萃取该混合物。合并有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩得到2.71g(95％)目标化合物。
制备B-Ⅸ
2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-乙醇
向200g(2.85mol)2,3-二氢呋喃和800ml(4.81mol)原甲酸三乙酯的混合物中滴加0.8ml(6.5mmol)三氟化硼乙醚化物。初始放热后，于室温下将该反应混合物搅拌4天。然后向该反应混合物中加入4.0g碳酸钾，于6.0mmHg下蒸馏该反应混合物。收集60℃和130℃之间蒸馏的组分，得到261.64g(42.1％)淡黄色油状物。
MS(m/e):219(M+)
向87.2g(0.40mol)上述制备的黄色油状物的787ml 1N HCl溶液中加入21.3ml(0.40mol)甲肼，于回流下将该反应混合物搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，减压去除挥发物。用2N NaOH处理残留油状物至碱性，用二氯甲烷充分萃取水溶液。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，减压浓缩得到32.15g(64.5％)目标化合物，为棕色油状物。
MS(m/e):126(M+)
1H-NMR(DMSO-d6):δ7.45(s,1H),7.25(s,1H),4.65(t,1H),3.75(s,3H),3.55(m,2H),2.55(t,2H)。
制备B-X
2-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-1-乙醇
向1.0g(9.0mmol)2-(3-吡唑基)-1-乙醇的36ml二甲基甲酰胺溶液中加入2.38g(22.5mmol)碳酸钠，接着滴加0.89ml(9.0mmol)2-碘代丙烷的8ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物加热至100℃18小时。然后将该反应混合物冷却至室温，接着减压浓缩。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。然后顺序用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥。减压浓缩残留有机物，得到0.36g(26.0％)目标化合物，为棕色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ7.50(s,1H),7.25(s,1H),4.60(t,1H),4.40(m,1H),3.50(m,2H),2.55(t,2H),1.35(d,6H)。
制备B-Ⅺ
2-(4-氯代)苯基-1-甲磺酰氧基乙烷
于0℃，向3.00ml(22.16mmol)2-(4-氯代)苯基-1-乙醇的75ml四氢呋喃搅拌溶液中加入4.63ml(33.24mmol)三乙胺，接着加入1.89ml(24.38mmol)甲磺酰氯。于室温下，将该反应混合物搅拌18小时。然后将该反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯充分萃取。合并有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩得到5.18g(99.6％)目标化合物。
实施例B-1
6-乙酰基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
6-羧基-3-(二甲基)氨基-9-三异丙基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
于-78℃，向2.95g(6.56mmol)6-溴代-3-(二甲基)氨基-9-三异丙基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的150ml四氢呋喃溶液中加入16.4ml(26.24mmol)叔丁基锂(1.6M于戊烷中)。于该温度下将深色溶液搅拌1小时，然后向该溶液中通入二氧化碳气体至深色褪去成为淡黄色。使该反应混合物温热至室温后，将其倾至水中，将pH调至约7，用二氯甲烷充分萃取混合物。合并有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物用己烷研磨得到2.31g(85％)目标化合物，为褐色泡沫状物。
IR:3022,2958,2871,1465,1249cm-1
MS(m/e):414(M+)
6-乙酰基-3-(二甲基)氨基-6-乙酰基-9-三异丙基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
于0℃，用15分钟向2.0g(4.8mmol)6-羧基-3-(二甲基)氨基-6-羧基-9-三异丙基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的100ml乙醚溶液中加入8ml(9.6mmol)甲基锂(1.2M乙醚中)。1小时后，再加入0.4ml甲基锂溶液。继续加入0.4ml至所有的原料反应完毕。然后将该反应混合物加热至室温，再首先加入冰，接着用100ml水稀释。振摇该混合物，分离各相。用100ml(每份)新鲜乙醚将水相萃取两次。合并所有的有机萃取物，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩。残留物经florisil层析，顺序用甲苯、9∶1甲苯∶乙酸乙酯、4∶1甲苯∶乙酸乙酯、1∶1甲苯∶乙酸乙酯和乙酸乙酯洗脱。合并显示含有产物的组分并减压浓缩，得到1.37g(69％)所需产物，为固体。
MS(m/e):412(M+)
C25H40N2OSi理论计算值：C,72.76；H,9.77；N,6.79。实测值：C,72.65；H,9.84；N,6.74。
去保护
于0℃，向1.37m(3.29mmol)6-乙酰基-3-(二甲基)氨基-6-乙酰基-9-三异丙基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的25ml四氢呋喃(含有1.5g硼酸)溶液中加入5ml 1M四丁基氟化铵。1小时后，将该反应混合物加至稀酒石酸水溶液中，用二氯甲烷将产生的混合物萃取数次。将残留水相调至碱性，然后用二氯甲烷充分萃取。经硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得到澄清油状物。使该油状物从甲苯中结晶得到0.72g(86％)目标化合物，为结晶固体。
m.p.=181-182℃
MS(m/e):256(M+)
C16H20N2O理论计算值：C,74.97；H,7.86；N,10.93
实测值：C,74.71；H,7.91；N,10.76。
实施例B-2
6-苯甲酰基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
6-苯甲酰基-3-(二甲基)氨基-9-三异丙基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
于-78℃，向0.50g(1.11mmol)6-溴代-3-(二甲基)氨基-9-三异丙基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的50ml四氢呋喃溶液中加入1.96ml(3.33mmol)叔丁基锂(1.7M于戊烷中)，将生成的深色溶液搅拌30分钟。然后向该混合物中加入0.20g(1.22mmol)N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺，用1小时将该反应混合物温热至室温。然后用0.1N氢氧化钠处理该反应混合物，用氯仿充分萃取。合并有机相，经碳酸钾干燥并减压浓缩，得到0.48g(91％)所需化合物，为红橙色油状物。
MS(m/e):474(M+)
去保护
于0℃，向1.00g(2.11mmol)6-苯甲酰基-3-(二甲基)氨基-9-三异丙基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的50ml四氢呋喃溶液中加入5ml 1M四丁基氟化铵(1M在四氢呋喃中)和3ml 1N硼酸。将该反应混合物搅拌1小时。然后将该反应混合物倾至稀酒石酸水溶液中，用二氯甲烷洗涤水相。将残留水相调至碱性，然后用二氯甲烷充分萃取。经硫酸钠干燥有机相，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用含有0-20％甲醇的二氯甲烷洗脱。合并含有产物的组分并减压浓缩，得到0.64g(96％)目标化合物，为褐色泡沫状物。
MS(m/e):319(M+)
根据实施例B-2所述方法，制备下列实施例3-4的化合物。
实施例B-3
6-(4-甲氧基)苯甲酰基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用1.0g(2.22mmol)6-溴代-3-(二甲基)氨基-9-三异丙基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，回收得到0.08g(10％)目标化合物，为黄色泡沫状物。
MS(m/e):348(M+)
实施例B-4
6-(4-氯代)苯甲酰基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用0.5g(1.11mmol)6-溴代-3-(二甲基)氨基-9-三异丙基硅烷基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，回收得到0.17g(43.7％)目标化合物，为黄色泡沫状物。
MS(m/e):352(M+)
实施例B-5
6-(甲氧基羰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
向6.0mg(0.026mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.0mg(0.07mmol)聚乙烯基吡啶的3.0ml二氯甲烷溶液中加入2.4mg(0.0273mmol)氯代甲酸甲酯。于室温下，将该反应混合物搅拌2天。然后向该反应混合物中加入90mg(0.073mmol)氨基甲基化的聚苯乙烯，将该反应混合物再搅拌18小时。然后过滤该反应混合物，蒸发挥发物，得到4.0mg(53％)目标化合物。
MS(m/e):288(M+)
根据实施例B-5所述方法，制备下列实施例6-8的化合物。
实施例B-6
6-(乙氧基羰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用6.0mg(0.026mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和2.96mg(0.0273mmol)氯代甲酸乙酯，回收得到4.1mg(52％)目标化合物。
MS(m/e):302(M+)
实施例B-7
6-(烯丙氧基羰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.0mg(0.0437mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和5.5mg(0.0458mmol)氯代甲酸烯丙酯，回收得到4.4mg(33％)目标化合物。
MS(m/e):313(M+)
实施例B-8
6-(4-氟代苯氧基羰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用6.0mg(0.026mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和4.8mg(0.0273mmol)氯代甲酸4-氟代苯酯，回收得到3.8mg(40％)目标化合物。
MS(m/e):368(M+)
实施例B-9
N-甲基-N’-(3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-6-基)硫脲
向10.0mg(0.0437mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的3.0ml二氯甲烷溶液中加入6.2mg(0.0874mmol)异硫代氰酸甲酯。将该反应物混合48小时，然后向其中加入0.15g(0.0874mmol)氨基甲基化的聚苯乙烯，将该反应混合物再搅拌18小时。然后过滤该反应混合物，蒸发挥发物，得到6.3mg(48％)目标化合物。
MS(m/e):302(M+)
根据实施例B-9所述方法，制备下列实施例10-11的化合物。
实施例B-10
N-苯基-N’-(3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-6-基)硫脲
用10.0mg(0.0437mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和11.8mg(0.0874mmol)异硫代氰酸苯酯，回收得到7.2mg(39％)目标化合物。
MS(m/e):364(M+)
实施例B-11
N-(2,3-二氯代)苯基-N’-(3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-6-基)硫脲
用10.0mg(0.0437mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和17.8mg(0.0874mmol)异硫代氰酸2,3-二氯代苯酯，回收得到6.1mg(33％)目标化合物。
MS(m/e):432(M+)
实施例B-12
N-乙基-N’-(3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-6-基)脲
向10.0mg(0.0437mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的3.0ml二氯甲烷溶液中加入6.2mg(0.0874mmol)异氰酸乙酯。将该反应物混合48小时，然后向其中加入0.15g(0.0874mmol)氨基甲基化的聚苯乙烯，将该反应混合物再搅拌18小时。然后过滤该反应混合物，用1N盐酸洗涤滤液。用二氯甲烷将水相洗涤数次，然后用稀氢氧化钠水溶液调至碱性。接着用等体积的二氯甲烷萃取数次。经硫酸钠干燥有机萃取物，然后减压浓缩得到3.0mg(23％)目标化合物。
MS(m/e):300(M+)
实施例B-13
N-苯基-N’-(3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-6-基)脲
根据实施例B-12详细叙述的方法，用10.0mg(0.0437mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和10.4mg(0.0874mmol)异氰酸苯酯，回收得到1.0mg(7％)目标化合物。
MS(m/e):348(M+)
实施例B-14
6-(3-甲基丁酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-6-(3-甲基丁酰基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
于0℃，向0.25g(1.091mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和.115μl(1.418mmol)吡啶的15ml二氯甲烷溶液中加入0.160ml(1.309mmol)异戊酰氯。使该反应混合物温热至室温。约40分钟后，使该反应物分配于二氯甲烷和2N氢氧化钠之间。分离各相，用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用含有15％甲醇和1.5％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩。将残留物转化为盐酸盐，使其从乙醇/乙醚中结晶，得到0.208g(54％)目标化合物。
m.p.=171℃(分解)
C19H27N3O·HCl理论计算值：C,65.22；H,8.07；N,12.01。实测值：64.94；H,8.12；N,11.90。
根据实施例B-14所述方法，制备下列实施例15-19的化合物。
实施例B-15
6-(丙酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-6-(丙酰基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
用0.25g(1.091mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和0.114ml(1.309mmol)丙酰氯，回收得到0.268g目标化合物。
m.p.=279℃(分解)
C17H23N3O·HCl理论计算值：C,63.44；H,7.52；N,13.06。实测值：63.24；H,7.65；N,13.09。
实施例B-16
6-(2-甲基丙-1-烯-3-酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑氢溴酸盐
用0.046g(0.20mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和0.023ml(0.24mmol)2-甲基丙-1-烯-3-酰氯，回收得到0.035g(59％)6-(2-甲基丙-1-烯-3-酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，然后用溴化氢处理得到目标化合物。
m.p.=236-238℃
MS(m/e):297(M+)
实施例B-17
6-(环丙酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑氢溴酸盐
用0.169g(0.74mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和0.077ml(0.85mmol)环丙酰氯，回收得到0.195g(89％)6-(环丙酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，然后用氯化氢处理得到目标化合物。
m.p.=216-218℃
MS(m/e):297(M+)
C18H23N3O·HCl理论计算值：C,64.76；H,7.25；N,12.59。实测值：64.52；H,7.13；N,12.35。
实施例B-18
6-(环丁酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑氢溴酸盐
用0.169g(0.74mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和0.097ml(0.85mmol)环丁酰氯，回收得到0.230g(99％)6-(环丁酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，然后用溴化氢处理得到目标化合物。
m.p.=214-216℃
MS(m/e):311(M+)
实施例B-19
6-(环己酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑氢溴酸盐
用0.132g(0.58mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和0.085ml(0.635mmol)环己酰氯，回收得到0.173g(88％)6-(环己酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，然后用氯化氢处理得到目标化合物。
m.p.=224-226℃
MS(m/e):340(M+)
C21H29N3O·HCl理论计算值：C,67.09；H,8.04；N,11.17。实测值：66.89；H,7.74；N,11.40。
实施例B-20
6-(4-氯代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
向10.6mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和14.0mg(0.12mmol)聚乙烯基吡啶的3.0ml二氯甲烷溶液中加入8,8μl(0.069mmol)4-氯代苯甲酰氯。于室温下，将该反应混合物搅拌1天。然后向该反应混合物中加入160mg(0.128mmol)氨基甲基化的聚苯乙烯，将该反应混合物再搅拌18小时。用1.0ml甲醇稀释该反应混合物，用碳酸钾处理，通过短硫酸钠柱过滤。然后蒸发滤液得到2.9mg(17％)目标化合物，为米色固体
MS(m/e):367(M+)
根据实施例B-20详细叙述的方法，制备下列实施例21-51的化合物。
实施例B-21
6-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.6mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.8μl(0.063mmol)4-甲氧基苯甲酰氯，回收得到6.9mg(41％)目标化合物，为淡棕色泡沫状物。
MS(m/e):363(M+)
实施例B-22
6-(3-氯代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.6mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.8μl(0.063mmol)3-氯代苯甲酰氯，回收得到4.2mg(25％)目标化合物，为棕色固体。
MS(m/e):367(M+)
实施例B-23
6-(3-甲氧基苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.6mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.8μl(0.063mmol)3-甲氧基苯甲酰氯，回收得到9.8mg(59％)目标化合物，为棕色泡沫状物。
MS(m/e):363(M+)
实施例B-24
6-(2-噻吩酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.6mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.8μl(0.082mmol)2-噻吩酰氯，回收得到9.7mg(62％)目标化合物，为棕色固体。
MS(m/e):339(M+)
实施例B-25
6-(2-氟代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和5.4mg(0.051mmol)2-氟代苯甲酰氯，回收得到11.6mg(74％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):351(M+)
实施例B-26
6-(2-氯代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和5.7mg(0.051mmol)2-氯代苯甲酰氯，回收得到12.3mg(73％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):367(M+)
实施例B-27
6-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.6μl(0.051mmol)2-甲氧基苯甲酰氯，回收得到13.4mg(80％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):367(M+)
实施例B-28
6-(2-甲基苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.9μl(0.051mmol)2-甲基苯甲酰氯，回收得到11.3mg(71％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):347(M+)
实施例B-29
6-(3-甲基苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.9μl(0.051mmol)3-甲基苯甲酰氯，回收得到12.3mg(77％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):347(M+)
实施例B-30
6-(4-甲基苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.9μl(0.051mmol)4-甲基苯甲酰氯，回收得到14.6mg(91％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):347(M+)
实施例B-31
6-(2,3-二氟代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.6μl(0.051mmol)2,3-二氟代苯甲酰氯，回收得到13.4mg(79％)目标化合物，为米色固体，
MS(m/e):369(M+)
实施例B-32
6-(2,4-二氟代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.6μl(0.051mmol)2,4-二氟代苯甲酰氯，回收得到13.8mg(81％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):369(M+)
实施例B-33
6-(2,5-二氟代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.6μl(0.051mmol)2,5-二氟代苯甲酰氯，回收得到13.3mg(78％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):369(M+)
实施例B-34
6-(3,4-二氟代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.6μl(0.051mmol)3,4-二氟代苯甲酰氯，回收得到7.2mg(42％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):369(M+)
实施例B-35
6-(3,5-二氟代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.6μl(0.051mmol)3,5-二氟代苯甲酰氯，回收得到6.2mg(36％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):369(M+)
实施例B-36
6-(2,3-二氯代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和9.5mg(0.051mmol)2,3-二氯代苯甲酰氯，回收得到14.1mg(76％)目标化合物，为棕色固体。
MS(m/e):401(M+)
实施例B-37
6-(1-萘酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和10.2μl(0.051mmol)1-萘酰氯，回收得到13.8mg(78％)目标化合物，为深棕色固体。
MS(m/e):383(M+)
实施例B-38
6-(2-萘酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和10.2μl(0.051mmol)2-萘酰氯，回收得到12.6mg(72％)目标化合物，为深棕色固体。
MS(m/e):383(M+)
实施例B-39
6-(4-苯基苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和15mg(0.051mmol)4-苯基苯甲酰氯，回收得到13.4mg(71％)目标化合物，为棕色固体。
MS(m/e):409(M+)
实施例B-40
6-(2-硫代萘酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和14mg(0.051mmol)2-硫代萘酰氯，回收得到14.8mg(83％)目标化合物，为深棕色固体。
MS(m/e):389(M+)
实施例B-41
6-(苯乙酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.1μl(0.051mmol)苯乙酰氯，回收得到13.6mg(85％)目标化合物，为灰-棕色固体。
MS(m/e):348(M+1)
实施例B-42
6-(2-噻吩乙酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.1μl(0.051mmo1)2-噻吩乙酰氯，回收得到13.7mg(84％)目标化合物，为深棕色固体。
MS(m/e):354(M+1)
实施例B-43
6-(3-氟代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.1μl(0.051mmol)3-氟代苯甲酰氯，回收得到10.8mg(69％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):352(M+1)
实施例B-44
6-(4-溴代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和14.7mg(0.051mmol)4-溴代苯甲酰氯，回收得到3.6mg(20％)目标化合物，为淡米色固体。
MS(m/e):413(M+)
实施例B-45
6-(4-碘代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和17.9mg(0.051mmol)4-碘代苯甲酰氯，回收得到目标化合物，为淡米色固体。
MS(m/e):459(M+)
实施例B-46
6-(2,4-二氯代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和9.5μl(0.051mmol)2,4-二氯代苯甲酰氯，回收得到12.8mg(72％)目标化合物，为淡米色固体。
MS(m/e):401(M+)
实施例B-47
6-(苯磺酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和8.6μl(0.051mmol)苯磺酰氯，回收得到5.6mg(34％)目标化合物，为淡米色固体。
MS(m/e):370(M+)
实施例B-48
6-(4-氟代苯磺酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和13.1mg(0.067mmol)4-氟代苯磺酰氯，回收得到目标化合物，为淡米色固体。
MS(m/e):388(M+)
实施例B-49
6-(4-甲基苯磺酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和12.8mg(0.067mmol)4-甲基苯磺酰氯，回收得到5.3mg(31％)目标化合物，为淡米色固体。
MS(m/e):383(M+)
实施例B-50
6-(4-氯代苯磺酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和14.1mg(0.067mmol)4-氯代苯磺酰氯，回收得到11.5mg(64％)目标化合物，为淡米色固体。
MS(m/e):403(M+)
实施例B-51
6-(4-碘代苯磺酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用10.4mg(0.046mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和20.3mg(0.067mmol)4-碘代苯磺酰氯，回收得到10.3mg(47％)目标化合物，为淡米色固体。
MS(m/e):495(M+)
实施例B-52
6-(4-氟代苯磺酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑草酸盐半水合物
于室温下，将0.10g(0.30mmol)6-(叔丁氧基羰基)-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的1.0ml三氟乙酸溶液搅拌20分钟。然后减压浓缩该反应混合物。将残留的油状物溶于5ml四氢呋喃中。向该溶液中加入1.5ml三乙胺，接着加入5.0μl(0.42mmol)4-氟代苯甲酰氯，于室温下将该溶液搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶于二氯甲烷中。用碳酸钾水溶液洗涤该溶液，然后减压浓缩。将残留物溶于稀酒石酸水溶液中，用二氯甲烷充分萃取该溶液。用稀氢氧化钠水溶液将残留水相调至碱性，用二氯甲烷充分萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用95∶5氯仿∶5％氢氧化铵的甲醇溶液洗脱。合并含有产物的组分，减压浓缩，得到0.102g(95％)6-(4-氟代苯磺酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。
MS(m/e):351(M+)
C21H22N3OF理论计算值：C,71.27；H,6.31；N,11.96。实测值：C,71.47；H,6.32；N,11.86。
将0.82mg(0.23mmol)6-(4-氟代苯磺酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的1ml乙酸乙酯溶液加至0.21mg(0.23mmol)草酸的1ml乙酸乙酯溶液中。过滤形成的固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到0.77mg(75％)目标化合物。
m.p.＞150℃(分解)
根据实施例B-52详细叙述的方法，制备下列实施例53-55的化合物。
实施例B-53
6-(苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用0.198g(0.60mmol)6-(叔丁氧基羰基)-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和9.7μl(0.84mmol)苯甲酰氯，制备得到0.075g(38％)目标化合物，为淡灰色泡沫状物。
MS(m/e):333(M+)
C21H23N3O理论计算值：C,75.65；H,6.95；N,12.60。实测值：C,75.35；H,6.97；N,12.50。
实施例B-54
6-(2-呋喃甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑草酸盐半水合物
用0.10g(0.30mmol)6-(叔丁氧基羰基)-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和5.0μl(0.51mmol)2-呋喃甲酰氯，制备得到0.080g(82％)6-(2-呋喃甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。
MS(m/e):323(M+)
C19H21N3O2理论计算值：C,70.57；H,6.54；N,12.99。实测值：C,70.29；H,6.54；N,12.99。
用草酸处理0.063g(0.20mmol)6-(2-呋喃甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，得到0.052g(64％)目标化合物。
m.p.＞110℃(分解)
实施例B-55
6-(2-氯代-4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用0.081g(0.245mmol)6-(叔丁氧基羰基)-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和0.046g(0.27mmol)2-氯代-4-氟代苯甲酰氯，回收得到0.089g(94％)目标化合物，为淡米色固体。
MS(m/e):385(M+)
IR(KBr):3626,3472,3427,2975,2786,1666,1603,1478cm-1
C21H21N3OClF理论计算值：C,65.37；H,5.49；N,10.89。实测值：C,65.17；H,5.50；N,10.73。
实施例B-56
6-(吲哚-5-酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
向43.5mg(0.27mmol)吲哚-5-羧酸的1.5ml二甲基甲酰胺溶液中加入44.3mg(0.27mmol)羰基二咪唑，产生气体。于室温下，将该反应混合物搅拌4小时，然后加入60.0mg(0.26mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。3天后，减压浓缩该反应混合物。残留物经硅胶层析，用4∶1二氯甲烷∶2％氢氧化铵的甲醇溶液洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩得到66.7mg(69％)6-(吲哚-5-酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。将该化合物转化为其相应的盐酸盐，从乙醇∶乙醚中结晶。
m.p.=235-237℃
精确质谱：C23H25N4O理论计算值：373.2028；实测值：373.2042。
实施例B-57
6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
向0.187g(0.41mmol)6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(1-苯二甲酰亚氨基)-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的6ml乙醇和1.5ml水溶液中加入0.45ml肼一水合物，于室温下搅拌该反应混合物。12小时后，减压浓缩该反应混合物，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸钠水溶液之间。用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶层析。合并显示含有产物的组分，减压浓缩，得到0.101g(76％)6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。将该化合物转化为其相应的盐酸盐，使其从乙醇∶乙醚中结晶。
m.p.=252-255℃
C19H18N3OF·HCl理论计算值：C,63.42；H,5.32；N,11.68；实测值：C,63.20；H,5.57；N,11.91。
实施例B-58
6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑氢溴酸盐和6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(二乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑氢盐酸盐
向0.194g(0.60mmol)6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的15ml乙醇溶液中加入300mg Raney镍，将该反应混合物加热至回流。2小时后，通过硅藻土过滤该反应混合物。用400ml甲醇洗涤滤饼，减压浓缩滤液。残留物经硅胶层析，用100∶10∶3二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。合并首先洗脱的组分，减压浓缩，得到137.3mg(60.3％)6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(二乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备其相应的盐酸盐。
m.p.=222-224℃
精确质谱：C23H27N3OF理论计算值：380.2138；实测值：380.2144。
合并第二洗脱的组分，减压浓缩，得到0.033g(16％)6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备其相应的盐酸盐。
m.p.=226-230℃
精确质谱：C21H23N3OF理论计算值：352.1825；实测值：352.1825。
实施例B-59
6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(2-苯乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
向0.568g(1.758mmol)6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑、0.485g(3.512mmol)碳酸钾和0.316g(2.109mmol)碘化钠的10ml乙腈混合物中加入0.288ml(2.109mmol)2-苯基-1-乙基溴，于回流下将该混合物加热5小时。然后将该混合物冷却至室温，使其分配于二氯甲烷和水之间。用二氯甲烷充分萃取含水相。合并二氯甲烷相，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用97∶2.5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。合并显示含有产物的组分，得到0.543g(72.3％)6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(2-苯乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备其相应的盐酸盐得到目标化合物。
m.p.207-208℃
C27H26N3OF·HCl理论计算值：C,68.89；H,5.87；N,9.06。实测值：C,68.69；H,6.07；N,8.94。
实施例B-60
6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(2-(4-氟代苯甲酰基)乙基-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
根据实施例B-31所述方法，用0.601g(1.860mmol)6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和0.525g(2.405mmol)2-(4-氟代苯基)-1-甲磺酰氧基乙烷，制备得到0.270g(32.8％)目标化合物。m.p.210-211℃。
C27H25N3OF2·HCl理论计算值：C,67.29；H,5.44；N,8.72。实测值：C,67.05；H,5.61；N,8.45。
实施例B-61
6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
向0.4g(1.24mmol)6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和0.257g(1.86mmol)碳酸钾的8.0ml二甲基甲酰胺混合物中加入0.303g(1.49mmol)在2.0ml二甲基甲酰胺中的2-(1-甲基-1H-吡唑4-基)-1-甲磺酰氧基乙烷，于60-75℃将该混合物搅拌18小时。再加入0.101g(0.50mmol)2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲磺酰氧基乙烷，将该反应物加热至50℃。1.5小时后，将该反应混合物冷却至室温，然后使其分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用95∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。合并显示含有产物的组分，得到0.180g(33.6％)6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备相应的盐酸盐得到目标化合物。
m.p.=185-190℃
精确质谱：C25H26N5OF理论计算值：432.2202；实测值：432.2200。
实施例B-62
3-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基-6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
根据实施例B-33的方法，用0.400g(1.24mmol)6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和0.346g(1.49mmol)2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-甲磺酰氧基乙烷，制备得到0.0632g(10.3％)目标化合物。
精确质谱：C27H30N5OF理论计算值：460.2513；实测值：460.2491。
实施例B-63
6-羟基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
向0.871g(2.98mmol)6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的200ml乙醇溶液中加入约2.0g Raney镍，并在气囊压力下向该反应混合物通入氢气。于室温下搅拌18小时后，将该气囊再充满氢气，于室温下将该反应物再搅拌3天。过滤该反应混合物，减压浓缩滤液得到无色固体。残留的固体经硅胶层析，用80∶15∶5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩得到0.335g(56％)目标化合物。
m.p.=230℃(分解)
C12H14N2O理论计算值：C,71.26；H,6.98；N,13.85；实测值：C,71.00；H,7.01；N,13.70。
实施例B-64
6-羟基-3-(甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
6-苄氧基-3-(叔丁氧基羰基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
向1.00g(3.42mmol) 6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的30ml四氢呋喃溶液中加入1.79ml 2N氢氧化钠，接着加入0.784g(3.59mmol)二碳酸二叔丁酯。于室温下，将该反应混合物搅拌约45分钟，然后减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，用水充分洗涤。用硫酸镁干燥残留有机物并减压浓缩，得到1.339g(99％)所需化合物。
6-苄氧基-3-(甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
于0℃，用30-40分钟将1.35g(3.44mmol)6-苄氧基-3-(叔丁氧基羰基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的15ml四氢呋喃溶液滴加至0.46g(12.04mmol)氢化铝锂的30ml四氢呋喃悬浮液中。于该温度下，在加入完毕后，将反应混合物搅拌20分钟，然后温热至75℃4.5小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用硫酸钠10水合物处理。将该混合物冷却至0℃，然后过滤。收集固体，用四氢呋喃和二氯甲烷顺序洗涤，减压浓缩合并的滤液。残留物经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩，得到0.797g(76％)所需产物。
m.p.=146-147℃
C20H22N2O理论计算值：C,78.40；H,7.24；N,9.16；实测值：C,78.53；H,7.36；N,9.14。
氢解
根据实施例B-35所述方法，用0.522g(1.70mmol)6-苄氧基-3-(甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，回收得到0.226mg(61％)目标化合物。
m.p.=120-121℃
精确质谱：C13H16N2O理论计算值：217.1341；实测值：217.1336。
实施例B-65
6-羟基-3-(乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
6-苄氧基-3-(乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
向0.225g(0.77mmol)6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的20ml乙腈溶液中加入0.233g(1.617mmol)碳酸钾，接着加入130μl(1.617mmol)碘代乙烷，于室温下将该反应混合物搅拌18小时。然后于60℃将该反应混合物加热4小时，于50-45℃加热3小时。然后减压浓缩该反应混合物，使残留物分配于二氯甲烷和水之间。然后用硫酸镁干燥有机相并减压浓缩。残留物经径向层析(硅胶，2mm)，用97∶3∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。减压浓缩显示含有所需化合物的组分，得到0.045g(6％)所需化合物。
精确质谱：C21H25N2O理论计算值：321.1967；实测值：321.1970。
氢解
根据实施例B-35所述方法，用0.492g(1.536mmol)6-苄氧基-3-(乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，回收得到0.271mg(76.6％)目标化合物。
m.p.=117-118℃
精确质谱：C14H18N2O理论计算值：231.1497；实测值：231.1490。
实施例B-66
6-羟基-3-(丙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
6-苄氧基-3-(丙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
向0.600g(2.05mmol)6-苄氧基-3-氧基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的35ml乙腈溶液中加入0.283g(2.05mmol)碳酸钾，接着加入240μl(2.46mmol)碘代丙烷，于室温下将该反应混合物搅拌2.5天。再加入碘代丙烷，于室温下搅拌该反应物至所有的原料消耗完毕。然后使该反应混合物分配于二氯甲烷和水之间。用二氯甲烷萃取水相，用硫酸镁干燥合并的有机相并减压浓缩。残留物经硅胶层析，用96.5∶3∶0.5二氯甲烷∶异丙醇∶氢氧化铵洗脱。减压浓缩显示含有所需化合物的组分，得到0.270g(39％)所需化合物。
氢解
向0.27g 6-苄氧基-3-(丙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的50ml乙醇溶液中加入100mg 5％钯炭，于室温、初始氢气压力60psi下，将该反应混合物氢化16小时。然后通过硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇充分洗涤滤垫。减压浓缩合并的滤液。残留物经硅胶层析，用90∶9∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。减压浓缩显示含有所需化合物的组分，得到0.083g(42％)所需化合物。形成相应的盐酸盐并从甲醇/乙醚中结晶。
m.p.=105℃(分解)
精确质谱：C15H20N2O理论计算值：245.1654；实测值：245.1659。
根据实施例B-66详细叙述的方法，制备下列实施例67-68的化合物。
实施例B-67
6-羟基-3-(二乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
用1.00g(2.05mmol)6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和820μl(10.27mmol)碘代乙烷，回收得到0.0882g(10％)6-羟基-3-(二乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备盐酸盐得到目标化合物。
m.p.=271-271℃
精确质谱：C16H22N2O理论计算值：259.1810；实测值：259.1816。
实施例B-68
6-羟基-3-(二丙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
用1.00g(2.05mmol)6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和1.67ml(17.11mmol)1-碘代丙烷，回收得到0.200g(70％)6-羟基-3-(二丙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备盐酸盐得到目标化合物。
C18H26N2O·HCl理论计算值：C,66.96；H,8.43；N,8.68；实测值：66.69；H,8.25；N,8.90。
实施例B-69
6-羟基-3-(2-苯乙-1-基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
6-苄氧基-3-(2-苯乙-1-基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
向0.32g(1.1mmol)6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的8ml乙腈溶液中加入0.30g(1.68mmol)碳酸钾、0.25g(1.68mmol)碘化钠和0.23ml(1.68mmol)2-苯基-1-乙基溴。于室温下，将产生的化合物搅拌4小时，接着于回流下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温，然后使其分配于二氯甲烷和水之间。用二氯甲烷充分萃取含水相。合并所有的有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶层析，用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。减压浓缩显示含有产物的组分，得到0.345g(79％)所需化合物。将其部分转化为相应的盐酸盐，m.p.=242-244℃(乙醇/乙醚)
氢解
根据实施例B-35所述方法，用0.336g(0.85mmol)6-苄氧基-3-(2-苯乙-1-基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备得到0.175g(67％)6-羟基-3-(2-苯乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备盐酸盐并使其从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=178-180℃
MS(m/e):307(M+)
C20H22N2O·HCl理论计算值：C,70.06；H,6.76；N,8.17。实测值：C,70.32；H,6.78；N,8.22。
实施例B-70
6-羟基-3-(2-(4-氟代苯基)乙-1-基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
6-苄氧基-3-(2-(4-氟代苯基)乙-1-基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
根据实施例B-33所述方法，用1.00g(3.422mmol)6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和1.274g(5.82mmol)2-(4-氟代苯基)-1-甲磺酰氧基乙烷，回收得到0.896g(63％)6-苄氧基-3-(2-(4-氟代苯基)乙-1-基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。将部分转化为其相应的盐酸盐并使其从乙醇/乙醚中结晶。
m.p.=244-245℃
C27H27N2OF·HCl理论计算值：C,71.91；H,6.26；N,6.21。实测值：C,71.70；H,6.26；N,6.09。
氢解
向0.700g(1.69mmol)6-苄氧基-3-(2-(4-氟代苯基)乙-1-基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的50ml乙醇溶液中加入1.07g(16.90mmol)甲酸铵，接着加入0.190g 5％钯炭，于回流下，将产生的混合物搅拌15分钟。然后通过硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇充分洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液，使残留物分配于水和二氯甲烷之间。分离各相，用4∶1异丙醇∶二氯甲烷再次萃取水溶液。用硫酸镁干燥合并的萃取物，减压浓缩，残留物经硅胶层析，用91∶8∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。合并显示含有所需化合物的组分并减压浓缩，得到0.245g(52％)6-羟基-3-(2-(4-氟代苯基)乙-1-基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备其盐酸盐并从甲醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=160℃(分解)
C20H21N2OF·HCl理论计算值：C,66.57；H,6.14；N,7.76。实测值：C,66.34；H,6.14；N,7.59。
实施例B-71
6-苄氧基-3-(2-(4-氯代苯基)乙-1-基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
根据实施例B-33详细叙述的方法，用1.00g(3.422mmol)6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和1.371g(5.82mmol)2-(4-氯代苯基)-1-甲磺酰氧基乙烷，回收得到0.833g(56％)6-苄氧基-3-(2-(4-氯代苯基)乙-1-基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。将部分转化为相应的盐酸盐并使其从乙醇/乙醚中结晶。
m.p.=238-240℃
C27H27N2OCl·HCl理论计算值：C,68.38；H,6.04；N,5.99。实测值：C,68.63；H,6.17；N,6.05。
实施例B-72
6-羟基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
6-苄氧基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
向1.00g(3.422mmol)6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的50ml乙腈溶液中加入1.04g(7.53mmol)碳酸钾，接着加入1.26g(6.16mmol)2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲磺酰氧基乙烷，将该反应混合物加热至回流18小时。然后向该反应混合物中加入0.021g(0.171mmol)4-二甲基氨基吡啶，并继续回流36小时。将该反应混合物冷却至室温，使其分配于二氯甲烷和水之间。用二氯甲烷充分萃取水相。合并所有的有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶层析，用含有0.5％氢氧化铵的2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。减压浓缩显示含有产物的组分，得到0.610g(44％)所需化合物。
氢解
根据实施例B-42所述氢解方法，用0.610g(1.524mmol)6-苄氧基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备得到0.245g(52％)6-羟基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备盐酸盐并使其从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=286℃(分解)
C18H21N4O·HCl理论计算值：C,62.33；H,6.68；N,16.15。实测值：C,62.54；H,6.71；N,16.20。
实施例B-73
6-羟基-3-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
6-苄氧基-3-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
根据实施例B-72详细叙述的方法，用0.698g(2.39mmol)6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和0.787g(3.39mmol)2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1-甲磺酰氧基，制备得到0.649g(63.4％)所需化合物。
MS(m/e):428(M+)
将部分该物质转化为其相应的盐酸盐，m.p.=258-260℃(乙醇/乙醚)。
氢解
根据实施例B-42所述氢解方法，用0.532g(1.24mmol)6-苄氧基-3-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备得到0.322g(77％)6-羟基-3-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备盐酸盐并使其从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=251-253℃
MS(m/e):338(M+)
C20H26N4O·HCl理论计算值：C,64.07；H,7.26；N,14.94。实测值：C,64.29；H,7.28；N,15.17。
实施例B-74
N-甲基-N-(2-苯乙-1-基)-6-羟基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
N-甲基N-(2-苯乙-1-基)-6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
向0.30g(0.98mmol)6-苄氧基-3-(甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的15ml乙腈溶液中加入0.271(1.96mmol)碳酸钾、0.177g(1.18mmol)碘化钠和0.161ml(1.18mmol)2-苯基-1-乙基溴。将该反应混合物加热至回流18小时。此时另外加入0.07ml(0.49mmol)2-苯基-1-乙基溴，继续回流4小时。将该反应混合物冷却至室温，然后分配于二氯甲烷和水之间。用二氯甲烷充分萃取水相。合并所有的有机相，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经径向层析(4mm,硅胶)，用含有0.55％氢氧化钠的4.5％甲醇二氯甲烷洗脱。合并含有产物的组分并减压浓缩，得到0.324g(80.6％)所需化合物。
氢解
根据实施例B-70详细叙述的氢解方法，用0.324g(0.61mmol)N-甲基-N-(2-苯乙-1-基)-6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备得到0.205g(78％)N-甲基-N-(2-苯乙-1-基)-6-羟基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备其盐酸盐并从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=159-160℃
C21H24N2O·HCl理论计算值：C,70.67；H,7.06；N,7.85。实测值：C,70.41；H,7.05；N,7.83。
实施例B-75
N-甲基-N-(2-(4-氟代苯基)乙-1-基)-6-羟基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
N-甲基-N-(2-(4-氟代苯基)乙-1-基)-6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
根据实施例B-46详细叙述的方法，用在15ml乙腈中的0.30g(0.98mmol)6-苄氧基-3-(甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和0.406mg(1.86mmol)2-(4-氟代苯基)-1-甲磺酰氧基乙烷，回收得到0.262g(62％)所需化合物。
氢解
根据实施例B-70详细叙述的氢解方法，用0.262g(0.61mmol)N-甲基N-(2-(4-氟代苯基)乙-1-基)-6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备得到0.183g(88％)N-甲基N-(2-(4-氟代苯基)乙-1-基)-3-氨基-6-羟基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备其盐酸盐并从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=165-166℃
C21H23N2OF·HCl理论计算值：C,67.28；H,6.45；N,7.47。实测值：C,67.48；H,6.64；N,7.52。
实施例B-76
N-甲基-N-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)乙基-6-羟基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
N-甲基-N-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
根据实施例B-74详细叙述的方法，用在15ml乙腈中的0.202g(0.66mmol)6-苄氧基-3-(甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和0.284mg(1.22mmol)2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1-甲磺酰氧基，回收得到0.253g(87％)所需化合物。
MS(m/e):442(M+)
将部分该物质转化为其相应的盐酸盐，m.p.=134-136℃(乙醇/乙醚)。
氢解
根据实施例B-70所述氢解方法，用0.196g(0.44mmol)N-甲基-N-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-6-苄氧基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备得到0.120g(77％)N-甲基-N-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)乙基-6-羟基-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备相应的盐酸盐并使其从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=184-186℃
MS(m/e):352(M+)
C21H28N4O·HCl理论计算值：C,64.85；H,7.52；N,14.40。实测值：C,65.08；H,7.52；N,14.46。
实施例B-77
7-(4-氟代苯甲酰基)氨基-4-氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚
向0.854g(1.827mmol)的7-(4-氟代苯甲酰基)氨基-3-和4-(1-苯二甲酰亚氨酰基)-10H-环庚[7,6-b]吲哚混合物的50ml乙醇溶液中加入3.5ml肼水合物和12ml水。于室温下将该反应混合物搅拌18小时。然后减压浓缩该反应混合物，残留物经硅胶层析，用84∶15∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩，得到0.196g(32％)目标化合物。
m.p.=121-122℃
精确质谱：C20H21N3OF理论计算值：C,338.1669。实测值：338.1679。
实施例B-78
7-(4-氟代苯甲酰基)氨基-4-(二甲基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚盐酸盐
向0.165g(0.489mmol)7-(4-氟代苯甲酰基)氨基-4-氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚的15ml四氢呋喃溶液中加入1.96ml(3.9mmol)2N氢氧化钠，接着加入104μl(1.223mmol)甲磺酸甲酯，于室温下将产生的混合物搅拌18小时。用100ml二氯甲烷稀释该反应混合物，然后用1N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥残留的有机物，减压浓缩。残留物经径向层析(硅胶，1mm)，用88.5∶10∶1.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。减压浓缩含有所需化合物的组分，得到0.035g(19％)7-(4-氟代苯甲酰基)氨基-4-(二甲基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚。制备相应的盐酸盐得到目标化合物。
m.p.=198℃
精确质谱：C22H25N3OF理论计算值：C,366.1982。实测值：C,366.1991。
实施例B-79
7-(苄氧基羰基)氨基-4-氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚盐酸盐
根据实施例B-49详细叙述的方法，用1.61g(3.36mmol)7-(苄氧基羰基)氨基-3-和4-(1-苯二甲酰亚氨酰基)-10H-环庚[7,6-b]吲哚化合物，制备得到0.527g(44.9％)7-(苄氧基羰基)氨基-4-氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚。制备相应的盐酸盐得到目标化合物。
m.p.=201-203℃
MS(m/e):350(M+)
实施例B-80
7-(苄氧基羰基)氨基-4-(二甲基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚氢溴酸盐
向0.276g(0.79mmol)7-(苄氧基羰基)氨基-4-氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚的10ml乙腈溶液中加入0.22ml(1.5mmol)三乙胺，接着加入0.10ml(1.6mmol)碘代甲烷，于室温下将产生的溶液搅拌2小时。然后向该混合物中加入3.2ml(6.4mmol)2N氢氧化钠，于室温下将该反应物搅拌48小时。然后使该反应混合物分配于二氯甲烷和水之间。经硫酸钠干燥有机相，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用88∶10∶2二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。合并含有产物的组分，减压浓缩，得到0.056g(19％)7-(苄氧基羰基)氨基-4-(二甲基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚。制备相应的氢溴酸盐得到目标化合物。
m.p.=91-93℃
精确质谱：C23H28N3O2理论计算值：C,378.2182。实测值：378.2199。
实施例B-81
7-羟基-4-氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚
7-苄氧基-4-氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚
根据实施例B-78详细叙述的方法，用1.19g(2.73mmol)7-苄氧基-3-和4-(1-苯二甲酰亚氨酰基)-10H-环庚[7,6-b]吲哚化合物，制备得到0.334g(40％)7-苄氧基-4-氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚。
氢解
根据实施例B-63详细叙述的方法，用0.166g(0.54mmol)7-苄氧基-4-氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚，制备得到0.054g(46％)目标化合物。
m.p.=215℃(分解)
精确质谱：C13H17N2O理论计算值：C,217.1341。实测值：217.1306。
实施例B-82
7-羟基-4-(甲基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚盐酸盐
7-苄氧基-4-(叔丁氧基羰基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚
向1.08g(3.52mmol)7-苄氧基-4-氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚的30ml四氢呋喃溶液中加入1.85ml 2N氢氧化钠，接着加入0.808g(3.7mmol)二碳酸二叔丁酯，于室温下将该混合物搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，使残留物分配于二氯甲烷和水之间。分离有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经硅胶层析，用30％己烷的乙酸乙酯溶液洗脱。合并含有产物的组分并减压浓缩，得到1.37g(96％)所需化合物。
7-苄氧基-4-(甲基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚
于0℃，用30分钟将1.37g(3.37mmol)7-苄氧基-4-(叔丁氧基羰基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚的15ml四氢呋喃溶液滴加至0.47g(12.4mmol)氢化铝锂的30ml四氢呋喃悬浮液中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应混合物30分钟，然后于回流下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，然后向其中加入10水硫酸钠至观察不到气体产生。过滤产生的悬浮液，用二氯甲烷洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液，残留物经硅胶层析，用含有0.5％氢氧化铵的10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并含有产物的组分并减压浓缩，得到0.97g(90％)所需化合物。
氢解
根据实施例B-73详细叙述的方法，用0.233g(0.73mmol)7-羟基-4-(甲基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚，制备得到0.104g(62％)7-羟基-4-(甲基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚。制备相应的盐酸盐并使其从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=262℃(分解)
精确质谱：C14H19N2O理论计算值：231.1497；实测值：231.1487。
实施例B-83
7-羟基-4-(二甲基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚盐酸盐
7-苄氧基-4-(二甲基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚
根据实施例B-82详细叙述的方法，用0.483g(1.5mmol)7-苄氧基-4-(甲基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚，通过酰化/氢化还原顺序制备得到0.410g(82％)所需产物。
氢解
根据实施例B-63详细叙述的方法，用0.405g(1.21mmol)7-苄氧基-4-(二甲基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚，制备得到0.305g(90％)7-羟基-4-(二甲基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚。制备相应的盐酸盐并从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=186-194℃
精确质谱：C15H21N2O理论计算值：245.1654；实测值：245.1655。
实施例B-84
7-羟基-4-(乙基)氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚盐酸盐
根据实施例B-35详细叙述的方法，用0.288g(0.94mmol)7-苄氧基-4-氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚，制备得到0.140g(69％)7-羟基-4-(乙基)-氨基-10H-环庚[7,6-b]吲哚，但是在反应过程中将所述反应混合物加热至60℃。制备相应的盐酸盐并从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=270℃(分解)
MS(m/e):245(M+)
C15H20N2O·HCl理论计算值：C,64.16；H,7.54；N,9.98。实测值：C,64.46；H,7.54；N,9.94。
实施例B-85
N,N-二乙基-6-羟基-3-氨基甲基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
N,N-二乙基-6-苄氧基-3-氨基甲基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
于0℃，向0.322g(1.00mmol)6-苄氧基-3-羧基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的2.5ml四氢呋喃溶液中滴加96.0μl(1.10mmol)草酰氯的1.5ml四氢呋喃溶液，接着加入73μl(0.90mmol)吡啶。于室温下，将该反应混合物搅拌3小时。然后减压浓缩该反应混合物，将残留物溶于15ml四氢呋喃中。将该溶液冷却至0℃，并向其中滴加145μl二乙胺的1.5ml四氢呋喃溶液。于室温下，将产生的溶液搅拌18小时。然后使该反应混合物分配于饱和的碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间。用2N氢氧化钠充分洗涤有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷∶甲醇洗脱。合并含有产物的组分并减压浓缩，得到0.155g(41％)所需产物。
N,N-二乙基-6-苄氧基-3-氨基甲基-6-苄氧基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
于0℃，向0.368g(0.978mmol)N,N-二乙基-6-苄氧基-3-甲酰氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的15ml四氢呋喃溶液中滴加至56.0mg(1.47mmol)氢化铝锂的10ml四氢呋喃悬浮液中。加入完毕后，于室温下将该反应物搅拌2.5小时。然后将该反应混合物再次冷却至0℃，加入100mg 10水硫酸钠。2小时后，用二氯甲烷稀释该反应混合物，经硫酸镁干燥并减压浓缩得到所需化合物。
氢解
根据实施例B-63详细叙述的方法，用0.354g(0.978mmol)N,N-二乙基-6-苄氧基-3-氨基甲基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备得到0.145g(55％)N,N-二乙基-6-羟基-3-氨基甲基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备相应的盐酸盐得到目标化合物。
m.p.=240℃(分解)
C17H24N2O·HCl理论计算值：C,66.11；H,8.16；N,9.07。实测值：C,66.38；H,8.27；N,8.81。
实施例B-86
N-甲基-6-羟基-3-氨基甲基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
根据实施例B-85详细叙述的方法，用1.00g 6-苄氧基-3-羧基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备得到0.195g(27％)N-甲基-6-羟基-3-氨基甲基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备相应的盐酸盐得到目标化合物。
m.p.=145-146℃
精确质谱：C14H18N2O理论计算值：C,231.1497。实测值：231.1485。
实施例B-87
N,N-二甲基-6-羟基-3-氨基甲基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
根据实施例B-85详细叙述的方法，用1.00g 6-苄氧基-3-羧基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备得到0.141g(18％)目标化合物。
m.p.=107-108℃
C15H20N2O理论计算值：C,73.73；H,8.25；N,11.47。实测值：C,73.95；H,8.49；N,11.32。
实施例B-88
N,N-二丙基-6-羟基-3-氨基甲基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
根据实施例B-85详细叙述的方法，用1.00g 6-苄氧基-3-羧基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备得到0.96g(10％)N,N-二丙基-6-羟基-3-氨基甲基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备相应的盐酸盐得到目标化合物。
m.p.=261-263℃(分解)
C19H28N2O·HCl理论计算值：C,67.74；H,8.68；N,8.31。实测值：C,67.51；H,8.77；N,8.22。
实施例B-89
N-乙基-N-丙基-6-羟基-3-氨基甲基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
根据实施例B-85详细叙述的方法，用0.811g 6-苄氧基-3-羧基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备得到0.189g(16％)N-乙基-N-丙基-6-羟基-3-氨基甲基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，但是氢解在50℃进行。制备相应的盐酸盐得到目标化合物。
m.p.＞220℃(分解)
MS(m/e):286(M+)
C18H26N2O·HCl理论计算值：C,66.96；H,8.43；N,8.68。实测值：C,66.68；H,8.24；N,8.60。
羧酸与6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑偶合的一般方法
向4-5当量的聚合物结合的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(Desai等，Tetrahedron Letters,34(48),7685(1993))的氯仿悬浮液中加入1当量的6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和2-3当量的羧酸。搅拌该反应物至反应完全，如果需要可以加热。过滤去除树脂，蒸发溶剂分离产物。该方法用实施例90-108说明。
实施例B-90
6-(2-噻吩酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用8.7mg(0.038mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和11.0mg(0.086mmol)噻吩-2-羧酸，回收获得6.0mg(47％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):339(M+)
实施例B-91
6-(5-甲基呋喃-3-酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用8.7mg(0.038mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和10.0mg(0.090mmol)5-甲基呋喃-3-羧酸，回收获得7.9mg(62％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):337(M+)
实施例B-92
6-(2-甲基呋喃-3-酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用8.7mg(0.038mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和11mg(0.087mmol)2-甲基呋喃-3-羧酸，回收获得12.7mg(99％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):337(M+)
实施例B-93
6-(5-甲基呋喃-2-酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用8.7mg(0.038mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和11.0mg(0.084mmol)5-甲基呋喃-2-羧酸，回收获得6.8mg(53％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):337(M+)
实施例B-94
6-(3-甲基噻吩-2-酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用8.7mg(0.038mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和12mg(0.084mmol)3-甲基噻吩-2-羧酸，回收获得目标化合物，为米色固体。
实施例B-95
6-(4-甲氧基噻吩-3-酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用8.7mg(0.038mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和13.0mg(0.082mmol)5-甲氧基噻吩-2-羧酸，回收获得9.6mg(69％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):369(M+)
实施例B-96
6-(2,6-二氯苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用8.7mg(0.038mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和18.0mg(0.086mmol)2,6-二氯苯甲酸，回收获得2.4mg(16％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):401(M+)
实施例B-97
6-(3-呋喃甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用8.7mg(0.038mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和10.0mg(0.089mmol)呋喃-3-羧酸，回收获得5.8mg(47％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):324(M+)
实施例B-98
6-(3-噻吩酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用8.7mg(0.038mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和11.0mg(0.086mmol)噻吩-3-羧酸，回收获得6.8mg(53％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):339(M+)
实施例B-99
6-(4-甲磺酰基苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用8.7mg(0.038mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和17.0mg(0.085mmol)4-甲磺酰基苯甲酸，回收获得2.0mg(13％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):411(M+)
实施例B-100
6-(4-吡啶羰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用9.2mg(0.040mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和12.5mg(0.101mmol)4-吡啶羧酸，回收获得5.0mg(37％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):334(M+)
实施例B-101
6-(3-吡啶羰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用9.2mg(0.040mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和12.5mg(0.101mmol)3-吡啶羧酸，回收获得7.2mg(54％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):334(M+)
实施例B-102
6-(2-氯代-3-吡啶羰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用9.2mg(0.040mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和15.9mg(0.101mmol)2-氯代-3-吡啶羧酸，回收获得目标化合物，为白色固体。
实施例B-103
6-(6-氯代-3-吡啶羰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用9.2mg(0.040mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和4.9mg(0.101mmol)6-氯代-3-吡啶羧酸，回收获得4.9mg(31％)目标化合物，为棕色固体。
MS(m/e):369(M+)
实施例B-104
6-(环戊酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用9.2mg(0.040mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和11.6mg(0.101mmol)环戊烷羧酸，回收获得7.5mg(53％)目标化合物，为淡米色固体。
MS(m/e):326(M+)
实施例B-105
6-(4-硝基苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用9.2mg(0.040mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和16.9mg(0.101mmol)4-硝基苯甲酸，回收获得1.2mg(8％)目标化合物，为深棕色固体。
MS(m/e):379(M+)
实施例B-106
6-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用9.2mg(0.040mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和19.2mg(0.101mmol)4-三氟甲基苯甲酸，回收获得5.7mg(35％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):401(M+)
实施例B-107
6-(4-氰基苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用9.2mg(0.040mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和14.9mg(0.101mmol)4-氰基苯甲酸，回收获得6.7mg(35％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):358(M+)
实施例B-108
6-(4-乙酰基苯甲酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
用9.2mg(0.040mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑和16.6mg(0.101mmol)4-乙酰基苯甲酸，回收获得7.8mg(52％)目标化合物，为米色固体。
MS(m/e):375(M+)
实施例B-109
6-(二甲基磺酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
于0℃，向0.197g(0.86mmol)6-氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的8ml二氯甲烷溶液中加入0.14ml(6.18mmol)吡啶，接着加入0.14ml(6.51mmo1)二甲基氨磺酰氯。于0℃，将该反应混合物搅拌2小时，然后用2小时温热至室温。于0℃储存18小时后，使该反应混合物分配于2N氢氧化钠和8％甲醇的二氯甲烷溶液之间。分离各相，用8％甲醇的二氯甲烷溶液将水相萃取数次。合并有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经硅胶层析，用含有15％甲醇和2％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱。合并含有产物的组分并减压浓缩，得到0.20g(69％)6-(二甲基磺酰基)氨基-3-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑。制备相应的盐酸盐得到目标化合物，使其从乙醇/乙醚中结晶。
m.p.=217-219℃
精确质谱：C16H25N4O2S理论计算值：337.1698。实测值：337.1688。
实施例B-110
(R)-和(S)-N-((R)-(+))-α-甲基-(4-硝基苯基)乙基)-6-溴代-2-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
还原氨化
向20.0g(100.9mmol)1,4-环己烷二酮单缩一-(2,2,-二甲基)丙烷-1,2-二醇的250ml甲醇溶液中加入35.0g(172.7mmol)(R-)-(+)-α-甲基-(4-硝基苯基)乙胺盐酸盐、25.0g(398mmol)氰基硼氢化钠和10ml乙酸。于室温下，将该反应混合物搅拌18小时。然后向该反应混合物中再加入25.0g(398mmol)氰基硼氢化钠，于室温下将该反应混合物再搅拌18小时。用稀酒石酸水溶液稀释该反应混合物，用二氯甲烷彻底萃取该溶液。用氢氧化钠水溶液将残留水相调至碱性，用二氯甲烷充分萃取。合并这些二氯甲烷萃取物，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到33.7g(96％)N-((R)-(+)-α-甲基-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮缩2,2-二甲基丙烷-1,2-二醇，为棕黄色油状物。
MS(m/e):348(M+)
缩醛去保护
将33.42g(95.91mmol)N-((R)-(+)-α-甲基-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮缩2,2-二甲基丙烷-1,2-二醇的250ml 98％甲酸溶液加热至40℃ 66小时。将该反应混合物减压浓缩至约50ml体积，然后用碳酸钾水溶液处理。用二氯甲烷充分萃取碱性混合物水溶液。合并有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到22.36g(89％)N-((R)-(+)-α-甲基-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮，为棕色油状物。
苯腙的制备B
向22.3g(85.01mmol)N-((R)-(+)-α-甲基-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮的375ml乙醇溶液中加入19.0g(85.1mmol)4-溴代苯肼盐酸盐和6.73g(85.1mmol)吡啶。将该反应混合物加热至80℃ 48小时。将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，用碳酸钾水溶液和饱和的氯化钠水溶液顺序洗涤有机溶液。用硫酸钠干燥残留有机物，减压浓缩，得到31.66g(86％)N-((R)-(+)-α-甲基-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮4-溴代苯腙，为棕色油状物。
Fischer吲哚反应
于回流下，将31.66g(73.4mmol)N-((R)-(+)-α-甲基-(4-硝基苯基)乙基)-4-氨基环己酮4-溴代苯腙的500ml 3.7M乙醇制氯化氢溶液搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。使残留物分配于1N氢氧化钠和二氯甲烷之间。用二氯甲烷充分萃取水相。合并有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经硅胶层析，用含有1％氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。
(S)-(-)-N-((R)-(+)-α-甲基-(4-硝基苯基)乙基)-6-溴代-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
回收洗脱最快的非对映体，为9.47g(31％)红棕色油状物。
MS(m/e):415(M+)
IR(CHCl3):3471,2970,2926,2845,1522,1471,1348,857cm-1
[α]D 20(c=10，甲醇):-122.3°
C20H20N3O2Br理论计算值：C,57.78；H,4.87；N,10.14。实测值：C,58.23；H,5.03；N,10.12。
(R)-(+)-N-((R)-(+)-α-甲基-(4-硝基苯基)乙基)-6-溴代-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
回收洗脱较慢的非对映体，为8.13g(27％)淡绿色结晶。
MS(m/e):415(M+)
IR(CHCl3):3471,3012,2970,2952,2846,1522,1471,1348,857cm-1
[α]D 20(c=10，甲醇):+337.9°
C20H20N3O2Br理论计算值：C,57.78；H,4.87；N,10.14。实测值：C,58.26；H,5.03；N,9.93。
X-射线结晶测定洗脱较慢的非对映体为S,R绝对构型。
实施例B-111
(R)-(+)-6-溴代-2-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑盐酸盐
季铵化
向5.00g(12.1mmol)(R)-(+)-N-((R)-(+)-α-甲基-(4-硝基苯基)乙基)-6-溴代-2-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的150ml乙腈溶液中加入10.0ml碘代甲烷，接着加入5.0g碳酸钾。于室温下，将混合物搅拌2天，然后于回流下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤产生的黄色沉淀，用甲醇洗涤，减压干燥，得到3.65g(53％)(R)-(+)-N,N-二甲基-N-((R)-(+)-α-甲基-(4-硝基苯基)乙基)-6-溴代-2-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑碘化物，为黄色固体。
C22H25N3O2BrI理论计算值：C,46.34；H,4.42；N,7.37。实测值：C,46.22；H,4.41；N,7.30。
氢解
于室温、初始氢气压力40psi下，将0.70g(1.23mmol)(R)-(+)-N,N-二甲基-N-((R)-(+)-α-甲基-(4-硝基苯基)乙基)-6-溴代-2-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑碘化物和0.20g硫化的铂炭在150ml甲醇中的混合物氢化18小时。然后使该反应混合物脱气并加热以进行甲醇分解。过滤该反应混合物并减压浓缩，得到.0471g(91％)目标化合物，为淡黄色固体。
m.p.=252℃
MS(m/e):293(M+)
IR(KBr):3271,3016,2924,2842,2737,2704,1469,1460,1435,1308,793cm-1
[α]D 20(c=10，甲醇):+54.7°
C14H18N2BrI理论计算值：C,39.93；H,4.31；N,6.65。实测值：C,39.87；H,4.19；N,6.38。
实施例B-112
6-溴代-2-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
在搅拌下，向5.0g(17.06mmol)6-溴代-2-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑的200ml温乙酸乙酯溶液中加入6.59g(17.06mmol)二-对-甲苯酰基-D-酒石酸的100ml乙酸乙酯溶液。放置4小时后，过滤产生的沉淀并干燥，得到12.0g盐。将1.0g该固体的10ml甲醇悬浮液加热至沸。然后将该混合物冷却至室温，放置18小时。过滤残留固体并干燥，得到0.65g。将该固体再次悬浮于10ml沸腾甲醇中，使其冷却并放置18小时，经过滤并真空干燥后得到0.52g固体。使该固体分配于二氯甲烷和稀氢氧化钠水溶液之间。分离各相，用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机物，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物溶于7ml甲苯中，于室温放置18小时。过滤该溶液以去除形成的固体，减压浓缩滤液得到0.133g油状物，逐渐结晶。
m.p.=131-3℃
[α]D 20(c=10，甲醇):-83°
合并两次的甲醇滤液并减压浓缩，得到0.33g玻璃状物。根据前述处理该玻璃状物得到0.121g油状物，逐渐结晶。
m.p.=131-4℃
[α]D 20(c=10，甲醇):+78°
实施例B-113
(R)-(+)-6-(叔丁氧基羰基)氨基-2-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
根据制备B-Ⅲ所述方法，用(R)-(+)-6-溴代-2-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备目标化合物。
[α]D 20(c=10，甲醇):+73°
实施例B-114
(S)-(+)-6-(叔丁氧基羰基)氨基-2-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
根据制备B-Ⅲ所述方法，用(S)-(-)-6-溴代-2-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备目标化合物。
[α]D 20(c=10，甲醇):-72°
实施例B-115
(R)-(+)-6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-2-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
根据制备B-52所述方法，用(R)-(+)-6-溴代-2-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备目标化合物。
[α]D 20(c=10，甲醇):+75°
实施例B-116
(S)-(-)-6-(4-氟代苯甲酰基)氨基-2-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑
根据制备B-52所述方法，用(S)-(-)-6-溴代-2-(二甲基)氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑，制备目标化合物。
[α]D 20(c=10，甲醇):-70°
另一类5-羟色胺5-HF1F受体激动剂为式Ⅵ的5-取代的-3-氨基乙基吲哚和其药学上可接受的酸加成盐：其中R1为C1-C4烷基；R2为C1-C4烷基、环烷基-(C1-C3亚烷基)、芳基-(C1-C3亚烷基)或杂芳基-(C1-C3亚烷基)；R3为C1-C4烷基或苯基；R4为C1-C4烷基、C3-C7环烷基、苯基、取代的苯基、联苯基、萘基或杂环。
在上述式中使用的术语具有其通常的意义。例如，术语“烷基、烷氧基和烷硫基”包括此类基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“酰基”包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和2-甲基丙酰基。术语“(C1-C4烷基)磺酰基”包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基等。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“取代的苯基”指被1-3个独立选自下列的取代基取代的苯环：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、硝基、三氟甲基、N-(C1-C4酰基)氨基、N-(C1-C4烷基)-N-(C1-C4酰基)氨基、N,N-二(C1-C4烷基)氨基和C1-C4烷氧基羰基。
术语“杂环”指噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯丙呋喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、1-(C1-C3烷基)吡咯基、咪唑基、吡唑基、1-(C1-C3烷基)吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊基、1,4-苯并二氧六环基、异噁唑基、苯并异噁唑基、噁二唑基或三唑基。所有这些环均任选被多至2个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羟基取代的(C1-C4亚烷基)、氰基、甲酰氨基、硝基、氨基或二(C1-C4烷基)氨基。
术语“环烷基-(C1-C3亚烷基)”指连接有环烷基的1-3个碳原子的亚烷基链。
术语“芳基-(C1-C3亚烷基)”指连接有苯基或取代的苯基部分的被甲基单取代的的1-3个碳原子的亚烷基链。
术语“杂环-(C1-C3亚烷基)”指任选被甲基单取代且连接有杂环的1-3个碳原子的亚烷基。
制备式Ⅵ化合物所需的合成方法是本领域技术人员熟知的。使适当的羧酸或相当的羧酸与4-硝基苯胺反应制备相应的酰胺，然后氢化得到相应的N-(4-氨基苯基)酰胺。接着使该N-(4-氨基苯基)酰胺重氮化并还原得到相应的肼，然后将其在Fischer吲哚环化条件下与适当的酮合并得到本发明的化合物。该化学方法用合成流程C-Ⅰ说明，其中X为氯、溴、羟基或R4C(O),R1、R2、R3和R4与上文所述相同。
合成流程C-Ⅰ
Figure A9719871801661
在适当的碱存在下，并任选在酰化催化剂如二甲基氨基吡啶存在下，使适当的酰氯、酰溴或酸酐与4-硝基苯胺反应。适当的碱包括通常用作酸清除剂的胺例如吡啶或三乙胺，或商业可获得的聚合物结合的碱例如聚乙烯基吡啶。当需要过量的酰氯、酰溴或酸酐以保证胺反应完全时，可以将聚合物结合的伯胺或仲胺例如氨基甲基化的聚苯乙烯方便地加至其中以与过量的试剂反应。当使用聚合物结合的试剂时从反应物中分离产物得到极大简化，仅仅需要将反应混合物过滤去除聚合物结合的组分，然后减压浓缩滤液分离所需产物即可。如果需要可以将从这些反应物中分离的产物经层析纯化或从适当的溶剂中重结晶。
或者，在通常的肽偶合试剂例如N,N’-羰基二咪唑(CDI)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)存在下，使4-硝基苯胺与适当的羧酸反应。聚合物支持形式的碳二亚胺肽偶合试剂可以用于制备本发明的化合物。例如聚合物支持形式的EDC在Tetrahedron Letters,34(48),7685(1993))中描述。
使用这些试剂的羧酸偶合反应在约室温至约45℃下进行约3小时至约3天。一般而言，可以通过用水洗涤反应物并减压浓缩残留有机物分离产物。如上文所讨论的，当使用聚合物结合的试剂时从反应物中分离产物得到极大简化，仅仅需要将反应混合物过滤，然后减压浓缩滤液即可。从这些反应物中分离的N-(4-硝基)苯基酰胺(ⅰ)可以直接用于下一步反应或根据需要在进一步反应前首先经层析纯化或从适当的溶剂中重结晶。
通过催化氢化将N-(4-硝基)苯基酰胺(ⅰ)转化为相应的N-(4-氨基)苯基酰胺(ⅱ)。这些氢化反应可以用贵金属催化剂例如氧化铂或在支持物例如炭上的铂或钯。氢化溶剂可以为低级烷基醇例如甲醇或乙醇、四氢呋喃或四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂系统。氢化反应可以在初始氢气压力20-80psi、优选50-60psi下，于0-60℃、优选于室温至40℃进行1小时至3天。根据特定的反应物，可能需要另外通入氢气以使反应完全。可以通过过滤去除催化剂接着减压浓缩反应溶剂分离以该方法制备的N-(4-氨基)苯基酰胺(ⅱ)。可以将回收的产物直接用于下一步反应或经层析纯化或从适当的溶剂中重结晶。
然后将N-(4-氨基)苯基酰胺(ⅱ)悬浮于冷却至约0℃的浓盐酸中重氮化。接着保持反应混合物温度不高于5℃，向该冷却的混合物中加入亚硝酸钠或亚硝酸钾水溶液。于0℃，将该反应物搅拌约10分钟至约1小时。保持反应混合物的温度为0℃，将生成的重氮盐混合物滴加至氯化亚锡的浓盐酸溶液中使其直接还原。过滤回收形成的固体。使该固体分配于碱例如氢氧化钠水溶液和适当的水不相混溶的溶剂例如乙醚或乙酸乙酯之间。通过分离水不相混溶的相、用适当的干燥剂例如硫酸钠或硫酸镁干燥、减压去除溶剂分离肼(ⅲ)。可以将回收的产物直接用于下一步骤或经层析纯化或从适当的溶剂中重结晶。
在Robinson(The Fischer Indole Synthesis,Wiley,New York,1983)、Hamel等(Journal of Organic Chemistry,59,6372(1994)和Russell等(Organic Preparations and Procedures International,17,391(1985)所述的标准的Fischer吲哚化条件下，使肼(ⅲ)与适当的氨基酮(ⅳ)反应得到式Ⅵ化合物。
Fischer吲哚化步骤所需的氨基酮可以用本领域技术人员熟知的方法获得。一种方法为使适当的卤代酮(任选保护为相应的缩酮)与适当的胺在合成流程C-Ⅱ所述的标准的烷基化条件下反应，其中卤素为氯、溴或碘，R1、R2和R3与上文定义相同。
合成流程C-Ⅱ在适当的溶剂例如乙腈、二氯甲烷、丙酮或二甲基甲酰胺中，在适当的碱例如碳酸钾或碳酸钠存在下，将卤代酮和适当的胺合并。将产生的混合物加热至约40℃至约120℃至所有的反应物消耗完毕。这些反应一般需要约2小时至约2天完成。可以通过过滤反应混合物去除形成的固体并减压浓缩所述反应混合物而分离所需的氨基酮。或者，使所述反应混合物分配于水和水不相混溶的溶剂例如二氯甲烷之间。接着减压浓缩水不相混溶相得到所需化合物。可以将以该方法分离的氨基酮直接用于下一步骤或根据需要经蒸馏、层析或从适当的溶剂中结晶纯化。
本领域技术人员可以理解部分式Ⅵ化合物在本身可以用作5-HT1F激动剂的同时也可以用作制备其它式Ⅵ化合物的中间体。例如可以将酰胺水解得到相应的5-氨基-3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚。通过在回流下将酰胺和6N盐酸混合物加热约4小时至约2天进行该水解反应。冷却后，用水不相混溶的溶剂例如甲苯、苯或己烷萃取水相。弃去该水不相混溶相，用碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵处理残留水相至该溶液的pH为约11或12。然后用水不相混溶的溶剂像二氯甲烷萃取水相。减压浓缩有机萃取物得到相应的5-氨基-3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚，可以使其直接反应或首先经层析或从适当的溶剂中重结晶纯化。接着根据上文所述，用适当的羧酸或衍生物处理5-氨基-3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚得到另外的本发明的化合物。
或者，在Robinson(The Fischer Indole Synthesis,Wiley,New York,1983)、Hamel等(Joumal of Organic Chemistry,59,6372(1994)和Russell等(Organic Preparations and Procedures International,17,391(1985)所述的标准的Fischer吲哚化条件下，使4-硝基苯肼与适当的氨基酮(合成流程Ⅱ)反应制备2-取代的-5-氨基-3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚。将产生的5-硝基吲哚氢化得到根据上文所述水解方法制备的相同的2-取代的-5-氨基-3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚。
另外，当使其中R2为苄基或1-苯乙基的式Ⅵ化合物经历上文所述的氢化条件时，可以通过氢解去除R2取代基得到相应的仲胺(Ⅲ)。然后在上文所述的烷基化条件下用适当的烷化剂使这些仲胺(Ⅲ)烷基化，或者在适当的醛存在下使其经历还原烷基化条件得到另外的本发明的化合物。该化学方法用合成流程C-Ⅲ说明，其中R2’-CHO代表醛，在经历还原烷基化反应后得到R2,R1、R2、R3和R4与上文定义相同。
合成流程C-Ⅲ
Figure A9719871801691
烷基化试剂中的离去基团(LG)可以为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、2,2,2-三氟乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对-溴代苯磺酰氧基、对-硝基苯磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，所有这些均可以用于制备式Ⅵ化合物。使用的特定的烷基化试剂根据商业可利用性或由商业可获得的原料方便合成决定。本发明化合物合成中优选的烷基化试剂为那些其中离去基团为氯、溴或甲磺酰氧基的烷基化试剂。
在还原烷基化可以在适当的溶剂中通过将适当的醛R2’-CHO与仲胺(Ⅲ)化合进行。适当的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷和低级烷基醇例如甲醇、乙醇或异丙醇。还原烷基化优选的溶剂包括甲醇和二氯甲烷。通常将醛和胺在酸例如乙酸或盐酸以及氢化物还原剂存在下化合。适当的氢化物还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。优选的氢化物还原剂包括氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。使合并的试剂在约室温至溶剂的回流温度下反应。该反应的时间一般为约3小时至约24小时。然后可以用标准萃取处理方法分离和纯化本发明的化合物。如果需要可以将这些化合物经层析或从适当的溶剂中结晶进一步纯化。
本领域的技术人员可以理解，作为上文所述的还原烷基化条件的另外条件为在酸存在下将醛和胺在适当的溶剂中化合。在独立的步骤，通过加入适当的氢化物还原剂或通过使反应混合物在常用的贵金属催化剂下经历氢化条件将产生的亚胺还原。氢化条件的使用不仅限于那些式Ⅵ化合物，这些化合物对于所述反应条件是稳定的。
或者，用适当的2-取代的-5-硝基吲哚可以制备式Ⅵ化合物。在Robinson(The Fischer Indole Synthesis,Wiley,New York,1983)、Hamel等(Journal of Organic Chemistry,59,6372(1994))和Russell等(Organic Preparations and Procedures International,17,391(1985))所述Fischer吲哚化条件下，通过4-硝基苯肼和式R3-C(O)CH3(其中R3与上文定义相同)的酮反应可以制备这些原料吲哚。然后根据Larsen等(US3,472,870(1969年10月14日))、Smythies(US 3,915,990(1975年10月28日))和Stanley等(US 4,803,218(1989年2月7日))(在此引入作参考)所述化学方法可以引入3-(2-氨基乙基)官能度。
下列制备和实施例进一步说明式Ⅵ化合物的合成。下列所述的化合物可以用在单个制备和实施例中所述的各种标准分析技术鉴定。
根据制备C-Ⅰ和C-Ⅱ所述方法可以获得本发明化合物合成中所需的氨基酮。
制备C-Ⅰ
N,N-二甲基-5-氨基-2-戊酮
于室温下，将21.77g(180.5mmol)5-氯代-2-戊酮、13.40g(164.3mmol)二甲胺盐酸盐和50.0g(361.8mmol)碳酸钾在150ml乙腈中的混合物搅拌2天，然后于回流下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，使其分配于水和二氯甲烷之间。分离各相，用二氯甲烷再次萃取水相。合并所有的有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用含有10％甲醇和1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩。然后蒸馏分离所需产物。
制备C-Ⅱ
N-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-5-氨基-2-戊酮
于室温下，将5.85ml(38.87mmol)5-氯代-2-戊酮缩乙二醇、5.0g(37.0mmol)N-甲基-(S)-1-苯乙胺、6.14g(37.0mmol)碘化钾和15.33g(110.9mmol)碳酸钾在100ml乙腈中的混合物搅拌2天。然后过滤该反应混合物，减压浓缩滤液。将残留物溶于50ml丙酮中，向其中加入50ml 2N盐酸。于室温下将产生的溶液搅拌3小时，然后减压浓缩至一半体积。用乙醚(2×50ml)萃取残留物，用5N氢氧化钠处理残留水溶液至溶液的pH约为13。用二氯甲烷(3×60ml)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩得到7.11g(88％)所需化合物。
根据制备C-Ⅲ所述方法可以获得所需的苯肼。
制备C-Ⅲ
N-(4-氟代苯甲酰基)-4-氨基苯肼
4-硝基苯胺的酰化
于0℃，缓慢向19.83g(143.56mmol)4-硝基苯胺的150ml二氯甲烷和12.9ml(159.5mmol)吡啶的搅拌悬浮液中加入24.5g(154.8mmol)4-氟代苯甲酰氯。然后于0℃将该反应混合物搅拌15分钟，此时该反应混合物变为均一，然后于室温下搅拌1小时。接着向该混合物中加入100ml水，过滤收集形成的固体。用己烷(80ml)和水(100ml)顺序洗涤滤饼，将其于60℃、真空干燥，得到34.1g(91％)N-(4-氟代苯甲酰基)-4-硝基苯胺
m.p.=117-118℃
MS(FD):m/e=260(M+)
硝基的催化氢化
于室温、初始压力60psi下，将32.25g(124mmol)N-(4-氟代苯甲酰基)-4-氨基苯胺和3.2g铂炭在500ml四氢呋喃中的混合物氢化18小时。然后过滤该反应混合物，减压浓缩滤液得到22.45g(79％)N-(4-氟代苯甲酰基)-4-氨基苯胺。
重氮化和还原
于0℃，向5.0g(23.9mmol)N-(4-氟代苯甲酰基)-4-氨基苯胺的42ml浓盐酸搅拌悬浮液中滴加1.65g(23.9mmol)亚硝酸钠的30ml水溶液。加入完毕后，将该混合物搅拌10分钟，然后于0℃滴加至19.6g(86.87mmol)氯化亚锡二水合物的40ml浓盐酸溶液中。将产生的白色片状物剧烈搅拌1小时，然后于真空下过滤。使形成的固体分配于乙酸乙酯和5N氢氧化钠之间，分离各相，用二氯甲烷再次萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3.8g(72％)目标化合物，为棕色固体，适合不经进一步纯化用于下一步反应。
制备C-Ⅳ
2-甲基-5-氨基-3-(2-[N’,N’-二甲氨基]乙基)-1H-吲哚
将1.58g(4.65mmol)N-[2-甲基-3-(2-N’,N’-二甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺和40ml 6N盐酸混合物加热至回流4小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用苯(3×70ml)萃取。用5N氢氧化钠处理残留水相至pH约为11-12。然后用二氯甲烷(4×100ml)萃取水相，用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用含有14％甲醇和1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩，得到0.71g(70％)目标化合物。
MS(FAB):m/e=218(M+1)
制备C-Ⅴ
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
于回流下，将3.74g(8.7mmol)N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-((S)-1-苯乙基)氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺、5.49g(87.1mmol)甲酸铵和0.4g 5％钯炭在80ml甲醇中的混合物加热45分钟。过滤该反应混合物，减压浓缩滤液。产生的残留物经快速层析，用含有20％甲醇和2％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩得到1.93g(68％)目标化合物。
m.p.=82-84℃
MS：精确质谱C19H21N3OF计算值：326.1669。实测值：326.1694。
在实施例C-1中详细叙述的Fischer吲哚化条件为制备式Ⅵ化合物所需的典型条件
实施例C-1
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺盐酸盐
向4.00g(30.96mmol)N,N-二甲基-5-氨基-2-戊酮和7.74g(31-6mmol)N-(4-氟代苯甲酰基)-4-氨基肼的140ml乙醇溶液中加入1.5ml浓盐酸，将该反应混合物加热至回流3小时。此时，再加入6.0ml浓盐酸，继续回流36小时。将该反应混合物减压浓缩至一半体积，然后用300ml二氯甲烷稀释，再用200ml 1N氢氧化钠稀释。分离有机相，用二氯甲烷(4×150ml)萃取水相。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥，减压浓缩。产生的残留物经快速层析，用含有10％甲醇和1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩，得到6.66g(63.3％)N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺。将该物质转化为盐酸盐，从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=281-283℃
MS:m/e=339(M+)
C20H22N3OF·HCl理论计算值：C,63.91；H,6.17；N,11.18。实测值：C,64.20；H,6.29；N,11.20。
实施例C-2
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-((S)-1-苯乙基)氨基]-乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
根据实施例1详细叙述的方法，使5.32g(21.7mmol)N-(4-氟代苯甲酰基)-4-氨基肼和2.95g(13.45mmol)N-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-5-氨基2-戊酮反应，得到4.988g(86％)目标化合物。
m.p.=65-67℃
MS:m/e=430(M+1)
C27H28N3OF理论计算值：C,75.50；H,6.57；N,9.78。实测值：C,75.28；H,6.75；N,9.93。
实施例C-3
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-乙氨基]-乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
于回流下，将0.125g(0.38mmol)N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基氨基]-乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺、0.033ml(0.41mmol)乙基碘和和0.105g(0.76mmol)碳酸钾在4.0ml乙腈中的混合物加热6小时。然后向该反应混合物中加入15.0ml水和40ml二氯甲烷。分离各相，用二氯甲烷(2×15ml)萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩。产生的残留物经硅胶层析，用含有10％甲醇和1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩得到0.040g(30％)目标化合物。
m.p.=79-81℃
MS:m/e=353(M+)
根据实施例C-3详细叙述的方法制备实施例C-4至C-8的化合物。
实施例C-4
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-丙氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺氢溴酸盐
用0.152g(0.467mmol)N-[(2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺和0.068ml(0.697mmol)1-碘代丙烷，制备得到0.071g(41％)N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N-丙氨基]-乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺。制备氢溴酸盐并从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=97-99℃
MS：精确质谱C22H27N3OF计算值：368.2138。实测值：368.2133。
实施例C-5
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-环己基甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺氢溴酸盐
用0.166g(0.51mmol)N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]-乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺和0.085ml(0.61mmol)环己基甲基溴，制备得到0.170g(79％)N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-环丙基甲氨基]-乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺。制备氢溴酸盐并从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=195-198℃
MS:m/e=422(M+1)
C26H33N3OF·HBr理论计算值：C,62.05；H,6.62；N,8.36。实测值：C,61.96；H,6.71；N,8.25。
实施例C-6
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(2-苯乙基)氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺盐酸盐
用0.215g(0.66mmol)N-[(2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺和0.12ml(0.88mmol)2-苯乙基溴，制备得到0.225g(80％)N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(2-苯乙基)氨基]-乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺。制备盐酸盐并从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=221-223℃
MS:m/e=429(M+1)
C27H28N3OF·HCl理论计算值：C,69.59；H,6.27；N,9.02。实测值：C,69.84；H,6.38；N,8.87。
实施例C-7
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(4-吡啶基甲基)氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
用0.139g(0.43mmol)N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺和0.100g(0.61mmol)4-吡啶基甲基氯盐酸盐，制备得到0.145g(82％)目标化合物。
m.p.=77-80℃
MS:m/e=416(M+)
MS：精确质谱C25H26N4OF计算值：417.2091。实测值：417.2082。
实施例C-8
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(2-[1-甲基吡唑-4-基]乙基)氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺盐酸盐
用0.209g(0.64mmol)N-[(2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺和0.195g(0.95mmol)2-[1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-甲烷-磺酰氧基乙烷，回收得到0.204g(74％)N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(2-[1-甲基吡唑-4-基]乙基)氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺。将该混合物转化为其盐酸盐，从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=84-86℃
MS:m/e=433(M+)
MS：精确质谱C25H29N5OF计算值：434.2356。实测值：434.2363。
实施例C-9
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基硫代苯甲酰胺
于室温、氮气环境下，将0.142g(0.65mmol)2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚、0.12g(0.71mmol)4-甲基硫代苯甲酸、0.096g(0.71mmol)1-羟基苯并三唑和0.136g(0.71mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)在8ml二甲基甲酰胺和1ml四氢呋喃中的混合物搅拌48小时。然后向该混合物中加入50ml二氯甲烷、5ml 2N氢氧化钠和50ml水。分离各相，用二氯甲烷(3×30ml)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。产生的残留物经硅胶层析，用含有10％甲醇和1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩，得到0.134g(56％)目标化合物。
m.p.=87-91℃
MS：精确质谱C21H26N3OS计算值：368.1797。实测值：368.1808。
根据实施例C-9详细叙述的方法，制备实施例C-10至C-14的化合物。
实施例C-10
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-(N”,N”-二甲基氨基)苯甲酰胺
用0.148g(0.68mmol)2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.113g(0.68mmol)4-(二甲基氨基)苯甲酸，回收得到0.080g(32％)目标化合物。
m.p.=100-104℃(分解)
C22H28N4O理论计算值：C,72.50；H,7.74；N,15.37。实测值：C,72.26；H,7.56；N,15.33。
实施例C-11
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-乙酰氨基苯甲酰胺
用0.130g(0.598mmol)2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.107g(0.598mmol)4-乙酰氨基苯甲酸，回收得到0.130g(32％)目标化合物。
m.p.=134-138℃
MS：精确质谱C22H26N4O2计算值：379.2134。实测值：379.2142。
实施例C-12
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-(2-甲基-4-氟代)苯甲酰胺
用0.148g(0.68mmol)2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.115g(0.75mmol)2-甲基-4-氟代苯甲酸，回收得到0.206g(86％)目标化合物。
m.p.=71-75℃
MS：精确质谱C21H25N3OF计算值：354.1982。实测值：354.1993。
实施例C-13
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2-乙酰氨基-4-氟代苯甲酰胺
用0.150g(0.69mmol)2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.150g(0.76mmol)2-乙酰氨基-4-氟代苯甲酸，回收得到0.150g(55％)目标化合物。
m.p.=183-187℃
MS(FD):m/e=396(M+)
实施例C-14
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-6-氟代吡啶-3-基甲酰胺
用0.141g(0.65mmol)2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.101g(0.71mmol)6-氟代-3-吡啶甲酸，回收得到0.0935g(42％)目标化合物。
m.p.=165-168℃
MS：精确质谱C19H22N4OF计算值：341.1778。实测值：341.1783。
实施例C-15
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2-氯代-4-氟代苯甲酰胺氢溴酸盐
向0.115g(0.66mmol)2-氯代-4-氟代苯甲酸的2ml二甲基甲酰胺搅拌溶液中加入0.107g(0.66mmol)羰基二咪唑(CDI)，立即观察到气体产生。于室温下，将该反应混合物搅拌5小时，然后加入0.131g(0.60mmol)2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚。于室温下将产生的混合物搅拌72小时。然后减压浓缩该反应混合物，残留物经硅胶层析。将分离的物质经硅胶层析进一步纯化，用含有7％甲醇和1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩，得到0.107g(43％)N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2-氯代-4-氟代苯甲酰胺。形成氢溴酸盐并从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=66-68℃
MS:m/e=373(M+)
实施例C-16
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,4-二氟代苯甲酰胺盐酸盐
于0℃，向0.135g(0.62mmol)2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚的6ml二氯甲烷和0.2ml吡啶的搅拌溶液中加入0.09ml(0.73mmol)2,4-二氟代苯甲酰氯。将该混合物加热至室温并于室温下搅拌2小时。然后用20ml二氯甲烷稀释该反应混合物，用4ml2N氢氧化钠洗涤。分离有机相，用二氯甲烷再次萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经硅胶层析，用含有8％甲醇和1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱。合并显示含有产物的组分，减压浓缩，得到0.110g(50％)N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,4-二氟代苯甲酰胺。形成盐酸盐并从乙醇/乙醚中结晶得到目标化合物。
m.p.=269-271℃
MS:m/e=357(M+)
C20H21N3OF2理论计算值：C,60.99；H,5.63；N,10.67。实测值：C,61.24；H,5.74；N,10.b7。
羧酸与5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚偶合的一般方法
向0.120g(0.11mmol)聚合物结合的1-乙基-3-(3-(1-吡咯烷基丙基)碳二亚胺的2ml氯仿悬浮液中加入6mg(0.027mmol)5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol所需羧酸。于室温下将该反应物搅拌48小时。过滤去除树脂，蒸发溶剂分离产物。该方法通过实施例C-17至C-34说明
实施例C-17
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-异丁酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol异丁酸，制备目标化合物，产率60％。
MS:m/e=390(M+)
实施例C-18
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol环丙烷羧酸，制备目标化合物，产率65％。
实施例C-19
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-3-三氟甲基苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 3-三氟甲基苯甲酸，制备目标化合物，产率55％。
MS:m/e=390(M+)
实施例C-20
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-3,5-二氯代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 3,5-二氯代苯甲酸，制备目标化合物，产率55％。
实施例C-21
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲氧基-4-氯代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 2-甲氧基-4-氯代苯甲酰，制备目标化合物，产率33％。
MS:m/e=386(M+)
实施例C-22
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2-氯代-4-硝基苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 2-氯代-4-硝基苯甲酸，制备目标化合物，产率27％。
MS:m/e=401(M+)
实施例C-23
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2-呋喃基甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 2-呋喃基羧酸，制备目标化合物，产率67％。
实施例C-24
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-3-呋喃基甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 3-呋喃基羧酸，制备目标化合物，产率65％。
实施例C-25
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-甲基-2-呋喃基甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 5-甲基-2-呋喃基羧酸，制备目标化合物，产率66％。
MS:m/e=326(M+)
实施例C-26
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基-3-呋喃基甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 2-甲基-3-呋喃基羧酸，制备目标化合物，产率32％。
MS:m/e=326(M+)
实施例C-27
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-甲基-3-呋喃基甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 5-甲基-3-呋喃基羧酸，制备目标化合物，产率32％。
MS:m/e=326(M+)
实施例C-28
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯代-3-呋喃基甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 5-氯代-2-呋喃基羧酸，制备目标化合物，产率42％。
MS:m/e=346(M+)
实施例C-29
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-3-噻吩基甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 3-噻吩基羧酸，制备目标化合物，产率32％。
MS:m/e=328(M+)
实施例C-30
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-2-噻吩基甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 3-甲基-2-噻吩基羧酸，制备目标化合物，产率50％。
MS:m/e=342(M+)
实施例C-31
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-甲基-2-噻吩基甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 5-甲基-2-噻吩基羧酸，制备目标化合物，产率33％。
实施例C-32
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-溴代-2-噻吩基甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 5-溴代-2-噻吩基羧酸，制备目标化合物，产率35％。
实施例C-33
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯代-2-噻吩基甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 5-氯代-2-噻吩基羧酸，制备目标化合物，产率25％。
MS:m/e=362(M+)
实施例C-34
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-3-吡啶甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.055mmol 3-吡啶羧酸，制备目标化合物，产率33％。
MS:m/e=323(M+)
酰卤与5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚偶合的一般方法
向0.041g(0.056mmol)聚合物结合的4-(N,N-二甲基氨基)吡啶的2ml氯仿悬浮液中加入6mg(0.027mmol)2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol)所需酰卤。于室温下，将该反应物搅拌24小时。然后向该反应混合物中加入0.07g(0.056mmol)氨基甲基化的聚苯乙烯，将该反应物再搅拌24小时。过滤去除树脂，蒸发溶剂分离产物。该方法用实施例C-35至C-83说明。
实施例C-35
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol乙酰氯，制备目标化合物，产率50％。
MS:m/e=260(M+)
实施例C-36
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-丙酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol丙酰氯，制备目标化合物，产率73％。
MS:m/e=274(M+)
实施例C-37
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-异丁酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol异丁酰氯，制备目标化合物，产率67％。
MS:m/e=288(M+)
实施例C-38
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基戊酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 4-甲基戊酰氯，制备目标化合物，产率70％。
MS:m/e=316(M+)
实施例C-39
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丁烷甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol环丁烷碳酰氯，制备目标化合物，产率69％。
MS:m/e=300(M+)
实施例C-40
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-环戊烷甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol环戊烷碳酰氯，制备目标化合物，产率63％。
MS:m/e=314(M+)
实施例C-41
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-环己烷甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol环己烷碳酰氯，制备目标化合物，产率80％。
MS:m/e=328(M+)
实施例C-42
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol苯甲酰氯，制备目标化合物，产率83％。
MS:m/e=321(M+)
实施例C-43
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 4-氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率73％。
MS:m/e=339(M+)
实施例C-44
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-3-氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 3-氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率63％。
MS:m/e=340(M+1)
实施例C-45
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2-氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2-氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率76％。
MS:m/e=340(M+1)
实施例C-46
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-3-氯代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 3-氯代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率62％。
MS:m/e=356(M+)
实施例C-47
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氯代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 4-氯代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率66％。
实施例C-48
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 4-甲基苯甲酰氯，制备目标化合物，产率84％。
MS:m/e=336(M+)
实施例C-49
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2-甲基苯甲酰氯，制备目标化合物，产率95％。
MS:m/e=336(M+)
实施例C-50
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 4-三氟甲基苯甲酰氯，制备目标化合物，产率87％。
MS:m/e=390(M+)
实施例C-51
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2-三氟甲基苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2-三氟甲基苯甲酰氯，制备目标化合物，产率89％。
MS:m/e=390(M+)
实施例C-52
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 4-甲氧基羰基苯甲酰氯，制备目标化合物，产率78％。
MS:m/e=380(M+)
实施例C-53
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-甲氧基苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 4-甲氧基苯甲酰氯，制备目标化合物，产率64％。
MS:m/e=351(M+)
实施例C-54
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯基苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 4-苯基苯甲酰氯，制备目标化合物，产率91％。
MS:m/e=398(M+)
实施例C-55
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,3-二氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2,3-二氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率76％。
MS:m/e=358(M+)
实施例C-56
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,6-二氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2,6-二氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率65％。
实施例C-57
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-3,5-二氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 3,5-二氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率85％。
实施例C-58
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-3,4-二氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 3,4-二氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率75％。
实施例C-59
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,5-二氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2,5-二氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率86％。
MS:m/e=358(M+)
实施例C-60
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-3,4-二氯代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 3,4-二氯代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率69％。
实施例C-61
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,6-二氯代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2,6-二氯代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率69％。
实施例C-62
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,4-二氯代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2,4-二氯代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率64％。
MS:m/e=392(M+1)
实施例C-63
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,3-二氯代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2,3-二氯代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率61％。
MS:m/e=392(M-1)
实施例C-64
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,3,6-三氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2,3,6-三氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率86％。
MS:m/e=376(M+)
实施例C-65
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,3,4-三氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2,3,4-三氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率70％。
实施例C-66
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,4,5-三氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2,4,5-三氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率81％。
实施例C-67
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,4,6-三氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2,4,6-三氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率76％。
实施例C-68
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,4,6-三氯代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2,4,6-三氯代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率59％。
实施例C-69
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2-三氟甲基-4-氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2-三氟甲基-4-氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率49％。
实施例C-70
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-三氟甲基-2-氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 4-三氟甲基-2-氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率71％。
实施例C-71
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2-三氟甲基-6-氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2-三氟甲基-6-氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率66％。
实施例C-72
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-3-三氟甲基-4-氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 3-三氟甲基-4-氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率75％。
实施例C-73
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2,4-二氯代-5-氟代苯甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2,4-二氯代-5-氟代苯甲酰氯，制备目标化合物，产率75％。
实施例C-74
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-噻吩-2-甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol噻吩-2-碳酰氯，制备目标化合物，产率63％。
MS:m/e=328(M+)
实施例C-75
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-异噁唑-5-甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol异噁唑-5-碳酰氯，制备目标化合物，产率63％。
实施例C-76
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-2-氯代吡啶-3-甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 2-氯代吡啶-3-碳酰氯，制备目标化合物，产率60％。
实施例C-77
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-6-氯代吡啶-3-甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 6-氯代吡啶-3-碳酰氯，制备目标化合物，产率68％。
实施例C-78
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-3-氯代噻吩-2-甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol 3-氯代噻吩-2-碳酰氯，制备目标化合物，产率77％。
MS:m/e=362(M+)
实施例C-79
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-萘-2-甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol萘-2-碳酰氯，制备目标化合物，产率67％。
MS:m/e=372(M+)
实施例C-80
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-萘-1-甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol萘-1-碳酰氯，制备目标化合物，产率77％。
MS:m/e=372(M+)
实施例C-81
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-苯并噻吩-2-甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol苯并噻吩-2-碳酰氯，制备目标化合物，产率53％。
MS:m/e=378(M+)
实施例C-82
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-喹喔啉-2-甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol喹喔啉-2-碳酰氯，制备目标化合物，产率67％。
MS:m/e=374(M+)
实施例C-83
N-[2-甲基-3-(2-[N’,N’-二甲基氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-喹啉-2-甲酰胺
用0.027mmol 2-甲基-5-氨基-3-(2-(N’,N’-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚和0.035mmol喹啉-2-碳酰氯，制备目标化合物，产率86％。
MS:m/e=372(M+)
式Ⅲ的仲胺还原烷基化的一般方法
方法A
将1当量胺(Ⅲ)、2-3当量的醛和2摩尔量的氰基硼氢化钠的4∶1甲醇∶乙酸的溶液充分混合，并放置24小时，再于室温下放置3-24小时。然后将该反应混合物上于VARIAN BOND ELUT SCXTM(Varian,Harbor City,CA，美国)离子交换柱上。用数倍体积的甲醇洗涤该柱，然后用饱和的甲醇制氯化氢或2M氨的甲醇溶液洗脱。减压浓缩从柱上洗脱的含有产物的组分。用甲醇制氯化氢洗脱的化合物为盐酸盐，用氨的甲醇溶液洗脱的化合物为本发明化合物的游离碱。
方法B
于室温下，将1当量的仲胺(Ⅲ)、1.2当量的醛、12当量的三乙酰氧基硼氢化钠和0.3当量的乙酸的二氯甲烷溶液混合24小时。根据方法A所述分离本发明的化合物。
根据方法A的方法制备实施例C-84至C-89的化合物。
实施例C-84
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(2-噻吩基)甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
用0.025mmol N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺(制备Ⅴ)和0.075mmol噻吩-2-甲醛，制备目标化合物，产率为91％。
实施例C-85
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(3-噻吩基)甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
用0.025mmol N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺(制备Ⅴ)和0.075mmol噻吩-3-甲醛，制备目标化合物，产率为80％。
实施例C-86
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(2-呋喃基)甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
用0.025mmol N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺(制备Ⅴ)和0.075mmol 2-呋喃甲醛，制备目标化合物，产率为83％。
实施例C-87
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(2-吡啶基)甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
用0.025mmol N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺(制备Ⅴ)和0.075mmol吡啶-2-甲醛，制备目标化合物，产率为94％。
实施例C-88
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(3-吡啶基)甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
用0.025mmol N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺(制备Ⅴ)和0.075mmol吡啶-3-甲醛，制备目标化合物，产率为84％。
实施例C-89
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(3-吲哚基)甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
用0.025mmol N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺(制备Ⅴ)和0.075mmol吲哚-3-甲醛，制备目标化合物，产率为100％。
根据方法B的方法，制备实施例C-90至C-94的化合物。
实施例C-90
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(1-甲基吡咯-2-基)甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
用0.017mmol N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺(制备Ⅴ)和0.021mmol 1-甲基吡咯-2-甲醛，制备目标化合物。
实施例C-91
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(5-甲基噻吩-2-基)甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
用0.017mmol N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺(制备Ⅴ)和0.021mmol 5-甲基噻吩-2-甲醛，制备目标化合物。
实施例C-92
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(5-羟甲基呋喃-2-基)甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
用0.017mmol N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺(制备Ⅴ)和0.021mmol 5-羟甲基呋喃-2-甲醛，制备目标化合物。
实施例C-93
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(3-甲基苯并噻吩-2-基)甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
用0.017mmol N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺(制备Ⅴ)和0.021mmol 3-甲基苯并噻吩-2-甲醛，制备目标化合物。
实施例C-94
N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲基-N’-(5-氯代-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺
用0.017mmol N-[2-甲基-3-(2-[N’-甲氨基]乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-氟代苯甲酰胺(制备Ⅴ)和0.021mmol 5-氯代-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲醛，制备目标化合物。
上述各组化合物仅仅说明正在开发中的5-羟色胺5-HT1F受体激动剂。例举这些化合物并不是包括一切的。本发明的方法适用于任何5-羟色胺5-HT1F受体激动剂，并不限于任何特定类别的化合物。
所有的显示5-羟色胺5-HT1F受体激动剂活性的化合物均可适用于本发明的方法，但是优选相对于其它受体选择5-羟色胺5-HT1F受体的化合物。特别优选的5-羟色胺5-HT1F受体激动剂为式Ⅳ(上文)的那些激动剂。特别优选的为N-(4-氟代苯甲酰基)-5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚的式Ⅳ化合物。也优选通过本发明方法治疗的哺乳动物为人类
本领域技术人员熟知证明本发明方法有效性的人临床模型。例如，在评价本发明方法治疗或改善感冒或过敏性鼻炎的症状时，特别优选最终使用临床研究方法。评价对这些疾病治疗的有效性的临床研究见述于美国专利5,240,694(1993年8月31日授权)和5,252,602(1993年10月12日授权)(在此引入作参考)。
用于本发明的方法中的化合物可以直接给予而不需要制剂，但是通常将这些化合物以含有药学上可接受的赋形剂和至少一种活性组分的药用组合物形式给予。这些组合物可以以各种途径包括经口、直肠、透皮、皮下、静脉、肌内和鼻内给药。在本发明方法中使用的多种化合物在为注射和口服组合物时均有效。根据制药领域熟知的方法可以制备此类组合物，并包括至少一种活性化合物(如见REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES，第16版，1980)。
在制备本发明使用的组合物时，通常将活性组分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或用载体例如胶囊、药囊、纸或其它容器包裹。当将赋形剂用作稀释剂时，它可以为固体、半固体或液体物质，可以用作活性组分的溶媒、载体或介质。因此，这些组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(固体或液体形式)、含有例如达10％(重量)的活性化合物的膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉剂。
在制备制剂时，可以需要在与其它组分混合前将活性化合物研磨以得到适当大小的颗粒。如果该活性化合物是基本不溶的，则通常将其研磨至200目以下的粒度。如果该活性化合物是水溶性的，则一般通过研磨调整颗粒大小(如约40目)以使其在制剂中分布基本均一。
适当赋形剂的部分实例包括乳糖、葡聚糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂中另外可以包括：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如甲基苯甲酸甲酯和丙基羟基苯甲酸丙酯；甜味剂以及矫味剂。用本领域已知的方法，可以配制成在给予患者后能提供快速、持续或缓释活性组分的本发明组合物。
优选将这些组合物制成单位剂型，每一剂型含有约0.05-约100mg、更通常约1.0-约30mg活性组分。术语“单位剂型”指适合给予病人和其它哺乳动物的单一剂量的物理可区分的单位，每单位含有预先计算的产生所需治疗作用的活性物质的量以及适当的药用赋形剂。
这些活性化合物通常在广泛的剂量范围内有效。例如，每日剂量一般为约0.01-约30mg/kg体重。在治疗成年人时，特别优选范围为约0.1-约15mg/kg/天，一次或分次给药。然而，可以理解实际给予的化合物的量由医师根据有关情况决定，包括待治疗的疾病、选择的给药途径、给予的具体化合物、个体患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度，因此上述剂量范围并不限制本发明的范围。在某些情况下，剂量水平低于上述范围的下限可能更适当，而在另外情况下使用不引起任何有害副作用的较大的剂量，只要将这些较大的剂量分成数个小剂量供全天给药即可。
制剂制备1
制备含有下列组分的硬明胶胶囊剂：
组分                                  用量(mg/胶囊)
N-(4-氟代苯甲酰基)-5-氨基-3-          30.0
(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
淀粉                                  305.0
硬脂酸镁                              5.0
将上述组分混合并以340mg的量装填于硬明胶胶囊内。
制剂制备2
制备含有下列组分的片剂：
组分                                  用量(mg/片)
N-(4-氟代苯甲酰基)-5-氨基-3-          25.0
(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
微晶纤维素                            200.0
胶体二氧化硅                          10.0
硬脂酸                                5.0
将上述组分混合并压制成片剂，每片重240mg。
制剂制备3
制备含有下列组分的干粉吸入剂：
组分                                  重量％
N-(4-氟代苯甲酰基)-5-氨基-3-          5
(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
乳糖                                  95
将活性混合物与乳糖混合，将该混合物加至干粉吸入装置中。
制剂制备4
如下制备每片含有30mg活性组分的片剂：
组分                                  用量(mg/片)
N-(4-氟代苯甲酰基)-5-氨基-3-          30.0mg
(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
淀粉                                  45.0mg
微晶纤维素                            35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)            4.0mg
羧甲基淀粉钠                          4.5mg
硬脂酸                                0.5mg
滑石粉                                1.0mg
总量                                  120mg
将活性组分、淀粉和纤维素过U.S.第20目筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与产生的粉末混合，然后过U.S.第16目筛。于50-60℃干燥如此生产的颗粒，过U.S.第16目筛。然后将预先过U.S.第30目筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸和滑石粉加至颗粒中，混合后在压片机上压片得到每片重120mg的片剂。
制剂制备5
如下制备每个胶囊含有40mg药物的胶囊：
组分                                  用量(mg/胶囊)
N-(4-氟代苯甲酰基)-5-氨基-3-          40.0mg
(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
淀粉                                  109.0mg
硬脂酸镁                              1.0mg
总量                                  150.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合、过U.S.第20目筛并以150mg的量装填于硬明胶胶囊内。
制剂制备6
如下制备栓剂，每个栓剂含有25mg活性组分：
组分                                  用量
N-(4-氟代苯甲酰基)-5-氨基-3-          25mg
(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
饱和的脂肪酸甘油酯至                  2000mg
将活性组分过U.S.第60目筛，悬浮于预先用必需的最小热量融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倾至2.0g容量的栓剂模中，使其冷却。
制剂制备7
如下制备悬浮剂，每5.0ml剂量含有50mg药物：
组分                                  用量
N-(4-氟代苯甲酰基)-5-氨基-3-          50.0mg
(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
黄原胶                                4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)                      50.0mg
蔗糖                                  1.75g
苯甲酸钠                              10.0mg
矫味剂和着色剂                        适量
纯净水至                              5.0ml
将药物、蔗糖和黄原胶混合、过U.S.第10目筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用部分水稀释苯甲酸钠、矫味剂和着色剂，在搅拌下加入。然后加入足量的水至所需体积。
制剂制备8
如下制备胶囊，每个胶囊含有15mg药物：
组分                                  用量(mg/胶囊)
N-(4-氟代苯甲酰基)-5-氨基-3-          15.0mg
(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
淀粉                                  407.0mg
硬脂酸镁                              3.0mg
总量                                  425.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过U.S.第20目筛，以425mg装填于硬明胶胶囊中。
制剂制备9
如下制备静脉制剂：
组分                                  用量
N-(4-氟代苯甲酰基)-5-氨基-3-          250.0mg
(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
等渗生理盐水                          1000ml
制剂制备10
如下制备局部用制剂：
组分                                  用量
N-(4-氟代苯甲酰基)-5-氨基-3-          1-10g
(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
乳化蜡                                30g
液体石蜡                              20g
白软石蜡                              至100g
将白软石蜡加热至融化。加入液体石蜡和乳化蜡并搅拌至溶解。加入活性组分，继续搅拌至分散。然后将该混合物冷却至形成固体。
制剂制备11
如下制备舌下或颌下含片，每片含有10mg活性组分：
制剂制备8
如下制备胶囊，每个胶囊含有15mg药物：
组分                                  每片用量
N-(4-氟代苯甲酰基)-5-氨基-3-          10.0mg
(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
甘油                                  210.5mg
水                                    143.0mg
柠檬酸钠                              4.5mg
聚乙二醇                              26.5mg
聚乙烯吡咯烷酮                        15.5mg
总量                                  410.0mg
将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮连续搅拌混合，同时维持温度约90℃。当聚合物变为溶液时，将该溶液冷却至约50-55℃，将药物缓慢混合。将均一混合物倾至惰性物质制备的形状中，以产生厚度为约2-4mm的含有药物的分散基质。然后切割该分散基质形成具有适当大小的片剂。
在本发明方法中使用的另一种优选的制剂为使用透皮释放装置的制剂(“贴剂”)。此类透皮贴剂可以用于以控制量提供本发明化合物的连续或间断的浸出。释放药物的透皮贴剂的构建和使用是本领域熟知的(如见美国专利5,023,252,1991年6月11日授权，在此引入作参考)。可以构建此类贴剂使其连续、波动或根据需要释放药物。
间接技术(通常优选的)一般包括将亲水药物转化为脂溶性药物或前体药物制备组合物以得到药物的潜伏化(latentiation)作用。潜伏化作用一般通过封闭存在于药物中的羟基、羰基、硫酸盐以及伯胺基团获得，以使药物脂溶性增加并易于透过血脑屏障。另外，亲水性药物的释放可以通过动脉内输注高渗溶液(可以暂时打开血脑屏障)得到增加。
在本发明方法中使用的化合物的给药剂型可以由使用的特定化合物、给药途径所需的药代动力学模式的类型以及患者的状态决定。

Claims (9)

1．治疗或改善哺乳动物感冒或过敏性鼻炎症状的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物有效量的5-羟色胺(5-HT1F)激动剂。
2．权利要求1的方法，其中相对于其它受体而言所述5-羟色胺5-HT1F激动剂对5-HT1F受体有选择性。
3．权利要求1的方法，其中5-羟色胺5-HT1F激动剂为式Ⅰ化合物：
Figure A9719871800021
其中：A-B为-CH-CH2-或-C=CH-；X为H、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、苄氧基、羟基或甲酰胺基；n为1-4；Ar为吡啶基、吡咯基或式Ⅱ的结构：
Figure A9719871800022
其中R1为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基甲基、苄基、苯基或取代的苯基。
4．权利要求1的方法，其中5-羟色胺5-HT1F激动剂为式Ⅲ化合物：
Figure A9719871800031
其中A-B为-CH-CH2-或-C=CH-；X为H、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、苄氧基、羟基或甲酰胺基；Y为O、S或键；n为1-4；Ar为1-萘基、2-萘基、苯基或被选自下列的取代基一取代的苯基：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、苄氧基、羟基或三氟甲基。
5．权利要求1的方法，其中5-羟色胺5-HT1F激动剂为式Ⅳ化合物：
Figure A9719871800032
其中A-B为-CH-CH2-或-C=CH-；R为H或C1-C6烷基；R1为H或C1-C4烷基；X为-S-R2、-C(O)R3、-C(O)NR4R15、-NR5R6、-NR7SO2R8、-NHC(Q)NR10R11、-NHC(O)OR12或-NR13C(O)R14；其中Q为O或S；R2为苯基、取代的苯基、苯基(C1-C4亚烷基)、在苯环上取代的苯基(C1-C4亚烷基)或吡啶基；R3为C1-C6烷基、苯基(C1-C4亚烷基)、在苯环上取代的苯基(C1-C4亚烷基)、萘基、N-甲基-N-甲氧基氨基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或取代的杂芳基(C1-C4烷基)；R4为杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或取代的杂芳基(C1-C4烷基)；R4和R15与所述氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、取代的哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；R5和R6均为三氟甲磺酰基；R7为H或C1-C4烷基；R8为C1-C4烷基、苯基、取代的苯基或二(C1-C4烷基)氨基；R10和R11独立选自C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、苯基(C1-C4亚烷基)、在苯环上取代的苯基(C1-C4亚烷基)、((C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基取代的)C1-C4烷基)苯基、C1-C4烷氧基羰基α-取代的C1-C4烷基；或R10和R11与所述氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；R12为C1-C6烷基、C3-C6链烯基、苯基、取代的苯基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基ω-取代的C1-C4烷基；R13为H或C1-C4烷基；R14为被多至三个选自下列的取代基取代的C1-C10烷基：羟基、C1-C4烷氧基、卤素、芳氧基、C1-C4烷氧基羰基和杂芳氧基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苯基(C1-C4亚烷基)、在苯环上取代的苯基(C1-C4亚烷基)、2-苯基乙烯-1-基、二苯甲基、苯并稠合的C4-C8环烷基、C3-C6环烷基ω-取代的C1-C4亚烷基或杂环；且R15为H或C1-C6烷基。
6．权利要求5的方法，其中所述5-羟色胺5-HT1F激动剂为N-(4-氟代苯甲酰基）-5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚。
7．权利要求1的方法，其中所述5-羟色胺5-HT1F激动剂为式Ⅴ化合物：其中：R1和R2独立为氢、C1-C4烷基或CH2CH2-芳基，其中芳基为苯基、由卤素一取代的苯基或1-(C1-C6烷基)吡唑-4-基；X为-OH、-NHC(O)R3、-NHC(Y)NHR4、-NHC(O)OR5、-C(O)R6或-NHSO2R7；R3为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(C1-C4亚烷基)苯基、噻吩基甲基或杂环；R4为C1-C6烷基、苯基或由卤素二取代的苯基；R5为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、苄基或由卤素一取代的苯基；R6为C1-C6烷基、苯基或由卤素一取代的苯基或C1-C4烷氧基；R7为二甲氨基、苯基或由卤素一取代的苯基或C1-C4烷基；m为0或1；n为1或2；且Y为S或O。
8．权利要求1的方法，其中所述5-羟色胺5-HT1F激动剂为式Ⅵ化合物和其药学上可接受的酸加成盐：其中：R1为C1-C4烷基；R2为C1-C4烷基、环烷基-(C1-C3亚烷基)、芳基-(C1-C3亚烷基)或杂芳基-(C1-C3亚烷基)；R3为C1-C4烷基或苯基；R4为C1-C4烷基、C3-C7环烷基、苯基、取代的苯基、联苯基、萘基或杂环。
9．权利要求1-8中任何一项的方法，其中所述哺乳动物为人类。
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