CZ289998B6 - Léčivo proti nachlazení nebo alergické rinitidě - Google Patents

Léčivo proti nachlazení nebo alergické rinitidě Download PDF

Info

Publication number
CZ289998B6
CZ289998B6 CZ1999440A CZ44099A CZ289998B6 CZ 289998 B6 CZ289998 B6 CZ 289998B6 CZ 1999440 A CZ1999440 A CZ 1999440A CZ 44099 A CZ44099 A CZ 44099A CZ 289998 B6 CZ289998 B6 CZ 289998B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
mmol
amino
indole
Prior art date
Application number
CZ1999440A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ44099A3 (cs
Inventor
Kirk Willis Johnson
Lee Alan Phebus
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ44099A3 publication Critical patent/CZ44099A3/cs
Publication of CZ289998B6 publication Critical patent/CZ289998B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

e en se t²k pou it · inn ho mno stv serotoninov ho 5-HT.sub.1F.n. agonisty pro v²robu l iva pro l en nebo zm rn n symptom nachlazen nebo alergick rinitidy u savce. Toto zahrnuje pod v n · inn ho mno stv serotoninov ho 5-HT.sub.1F.n. agonisty savci, kter² m jeho pot°ebu.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká léčiva proti nachlazení nebo alergické rinitidě. Týká se tedy problému zmírnění symptomů nachlazení nebo alergické rinitidy u savce, zahrnuje podávání účinného množství serotoninového 5-HT1F agonisty savci, který má jeho potřebu.
Dosavadní stav techniky
Od objevu serotoninu (5-hydroxytryptamin, 5-HT) před více než čtyřiceti lety ukázaly výsledky mnoha různých studií, že serotonin hraje významnou roli při funkci savčího těla a to jak v centrálním nervovém systému, tak i v periferních systémech. Morfologické studie centrálního nervového systému ukázaly, že serotonergické neurony, které vycházejí z mozkového kmene, vytvářejí velmi rozprostřený systém, který zasahuje do většiny oblasti mozku a míchy. R. A. O'Brien, Serotonin in Mental Abnormalities, 1:41 (1978); H. W. M. Steinbusch, Handbook of Chemical Neuroanatomy, Volume 3, Part II, 68 (1984); N. E. Anden a kol., Acta Physiologica Scandinavia, 67:313 (1966). Tyto studie byly doplněny biochemickými důkazy, které naznačují že v mozku a míše existují velké koncentrace 5-HT. H. W. M. Steinbusch, viz výše.
U takto rozprostřeného systému není překvapivé, že 5-HT se podílí na expresi řady chování, fyziologických odezev a onemocnění, které mají svůj původ v centrálním nervovém systému. Mezi ně patří různé oblasti jako je spánek, příjem potravy, vnímání bolesti, ovládání tělesné teploty, ovládání krevního tlaku, deprese, schizofrenie a další tělesné stavy. R. W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 221 (1982); D. J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1:316 (1978); J. Barchas a kol., Serotonin a Behavior (1973).
Serotonin hraje také důležitou roli v periferních systémech. Například přibližně 90% tělesného serotoninu je syntetizováno v gastrointestinálním systému a bylo zjištěno, že serotonin mediuje řadu kontraktilních, sekrečních a elektrofyziologických účinků v tomto systému.
Serotonin může být přijímán krevními destičkami a po agregaci destiček může být uvolňován, takže kardiovaskulární systém poskytuje další příklad periferního systému, který je velmi citlivý na serotonin. Uváží-li se široká distribuce serotoninu v těle, je pochopitelné, že existuje obrovský zájem na nalezení léků, které ovlivňují serotonergické systémy. Obzvláště je zájem na receptorově specifických agonistech a antagonistech při léčení široké škály poruch, které zahrnují úzkost, deprese, hypertenzi, migrénu, kompulzivní poruchy, schizofrenii, autismus, neurodegenerativní poruchy jako je například Alzheimerova nemoc, Parkinsonismus a Hungtingtonova chorea a zvracení indukované chemoterapii rakoviny. M. D. Gershon a kol., The Periferal Actions of 5-Hydroxytryptamin, 246 (1989); P. R. Saxena a kol., Joumal of Cardiovascular Pharmacology, 15:Supplement 7 (1990).
Serotonin dosahuje svého účinku na buněčnou fyziologii tím, že se váže ke specializovaným receptorům na povrchu buňky. Nyní je známo, že existuje řada typů receptorů pro mnoho neurotransmiterů a hormonů, v to počítaje serotonin. Existence mnoha strukturně odlišných serotoninových receptorů dává možnost vytvořit podtypově selektivní farmakologická činidla. Vývoj takových sloučenin může vést k novým terapeutickým činidlům, které jsou zvýšeně selektivní a mají méně vedlejších účinků, neboť aktivace individuálních receptorových podtypů může způsobovat specifické působení na různé části centrálních a/nebo periferních serotonergických systémů.
Příklad takového specifického působení může být demonstrován na příkladu vaskulámího systému. V jistých krevních cévách stimulace receptorů typu 5-HTi na endoteliálních buňkách
- 1 CZ 289998 B6 způsobuje vazodilaci, zatímco stimulace receptorů 5-HT2 buněk hladkého svalstva způsobuje vazokonstrikci.
V současné době hlavní třídy serotoninových receptorů (5-HTt, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 a 5-HT7) obsahují kolem čtrnácti až osmnácti různých receptorů, které byly formálně roztříděny na základě jejich farmakologických nebo strukturálních rozdílů. Výborný přehled farmakologických účinků a klinických důsledků různých typů 5-HT receptorů, viz Glennom a kol., Neuroscience a Behavioral Reviews, 14:35 (1990).
Pyl je již dávno rozpoznán jako příčina alergické rinitidy obecně nazývané „senná rýma“. Pyl obsahuje proteázy, které indukují uvolňování mediátorů z žímých buněk, čímž stimulují biosyntézu imunoglobinů IgE. Granulce žímých buněk imunoglobiny IgE vede k uvolňování histaminů, což dále způsobuje zánětlivou odezvu, která způsobuje překrvení, svědění a otoky dutin. U alergických pacientů se nachází mnoho eosinofilů v nosní sliznici a u pacientů s infektovanou sliznici jsou přítomny neutrofily.
Antihistaminika jsou léky, které jsou běžně používány a které mají při orálním užívání často sedativní účinek. Alternativně se používají nosní spreje, obsahující kromolyn sodný a působící tím, že kromolyn blokuje reakci alergenu s tkání žímých buněk. Kromolyn však není úplně účinný, neboť se zjevně neváže k některým mediátorům zánětu nebo aktivátorům biosyntézy IgE, které stimulují degranulací žímých buněk a produkci histaminů žímými buňkami.
Zánět je nespecifická odezva tkáně na různé stimuly nebo poškození a vede k uvolňování materiálů v místě zánětů, které indukují bolest. Nyní je známo, že žímé buňky, neutrofily a Tbuňky se podílejí na patofyziologii zánětlivých kožních stavů stejně jako na dalších fyziologických poruchách. Žímé buňky představují největší zdroj histaminů při akutním zánětu, stejně tak jako chymáz (proteáz I žímých buněk), po své degranulací prostřednictvím IgE.
„Nachlazení“ je obvyklý výraz, užívaný jak lékaři, tak i laiky, pro identifikaci drobných akutních respiračních onemocnění. Od identifikace rinoviru v roce 1956 byl získán značný objem znalostí o etiologii a epidemiologii nachlazení. Je známo, že nachlazení není jediná nemoc, ale spíše skupina onemocnění, způsobovaných členy několika skupin virů, které zahrnují viry parainfluenzy, rinoviry, respirační syncytiální viry, enteroviry a koronaviry. Bylo vynaloženo mnoho práce na identifikaci virů, které způsobují nachlazení. Molekulární biologie rinovirů, nejdůležitějších virů způsobujících nachlazení, je navíc známa do velkých detailů. V kontrastu s tím však pokrok při léčení nachlazení je pomalý i přes dosažené pokroky. I když je v současné době známo velké množství sloučenin, o kterých bylo zjištěno, že mají antivirální účinek proti virům nachlazení v buněčných kulturách, antivirální sloučeniny mají omezenou účinnost u pacientů.
Vzhledem k rozšířené nespokojenosti zasažené populace s prostředky pro léčení nachlazení a alergické rinitidy, které jsou v současné době v prodeji, existuje potřeba účinnějšího a bezpečnějšího léčení.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu léčby nebo zlepšení symptomů nachlazení nebo alergické rinitidy u savců, který zahrnuje podávání savci, který má jeho potřebu, účinného množství kompozice, která má serotoninovou 5-HTiF agonistickou aktivitu.
Výraz „alergická rinitida“, jak je zde užíván, je chápán tak, že zahrnuje rinitis medicamentosa, rinitis sicca a atrofickou rinitidu.
- 2 CZ 289998 B6
Bylo identifikováno mnoho receptorů, které váží serotonin. Tyto receptory jsou obecně seskupeny do sedmi tříd na základě jejich struktury a farmakologie receptorů, jak je určena na základě vazebné účinnosti a lékově vázaných charakteristik řady sloučenin, které se váží k receptorům serotoninu. U některých z těchto skupin se váží k receptorům serotoninu. U některých z těchto skupin byly identifikovány různé podtypy. [Pro relativně nedávný přehled receptorů 5-hydroxytryptaminů, viz E. Zifa a G. Fillion, Pharmacological Reviews 44:401-458 (1992); D: Hoyer a kol., Pharmacological Reviews, 46:157-203 (1994). Hoyer a kol. popisují každou třídu nebo podtyp sloučeniny, které mají účinek jako antagonisté nebo agonisté receptorů.]
Třída 5-HTi zahrnuje podtypy, které mohou být seskupeny k sobě na základě nepřítomnosti intronů v klonovaných genech, společně G-vázaném proteinovém převodním systému inhibice adenylátcyklázy) a podobných funkčních vlastnostech. Třída 5-HTi inhibičních receptorů zahrnuje podtypy A, B, D, E a F. 5-HT; G proteinově vázané receptory obecně inhibují produkci cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), zatímco 5-HT2 G proteinově vázané receptory stimulují hydrolýzu fosfoinosytolu.
5-HT1a receptory byly první klonované lidské serotoninové receptory. Aktivované 5-HTia receptory exprimované v HeLa buňkách inhibují forskolinem stimulovanou aktivitu adenylátcyklázy. 5-HTjd receptor byl původně identifikován v hovězí mozkové membráně Heuringem a Peroutkou. R. E. Heuring a S. J. Peroutka, Joumal of Neuroscience, 7:894-903 (1987). 5-HTid receptory představují nejčastější 5-HT receptorový podtyp v lidském mozku a mohou být identické s receptory podobnými 5-HTi v lebečních cévách. S. D. Silberstein, Headache 34:408-417 (1994). Sumatriptanové a ergotové alkaloidy mají velkou afinitu jak k lidským receptorům 5-HT1D, tak i k lidským receptorům 5-HTiB, viz tamtéž.
Podtyp 5-HT1F receptorů má nízkou afinitu k 5-karboxamidotryptaminu (5-CT), na rozdíl od ostatních 5-HT receptorů s výjimkou podtypu 5-HTie- Na rozdíl od receptorů podtypu 5-HT]E však receptory 5-HT]F vykazují afinitu k sumatriptanu.
Biologická účinnost sloučeniny, o které se předpokládá, že může být účinná jako serotoninový 5HTip agonista, může být potvrzena nejprve použitím počáteční třídicí analýzy, která iychle a přesně měří vazbu testované sloučeniny k serotoninovým 5-HT]F receptorům. Jakmile je prokázána vazba testované sloučeniny k serotoninovým 5-HT1F receptorům, je prokázán in vivo účinek testované sloučeniny na receptor.
Vazebná aktivita k serotoninovým receptorům
Vazba 5-HT1F receptorů
Schopnost sloučeniny vázat se k serotoninovému receptorů byla měřena použitím standardních procedur. Například schopnost sloučeniny vázat se k 5-HTjF receptorovému podtypu byla určována v zásadě způsobem, který popsal N. Adham a kol., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 90:408-412 (1993).
Klonované 5-HT]F receptory byly exprimovány ve stabilně transfektovaných LM(tk~) buňkách. Membránové přípravky byly vytvořeny pěstováním těchto transfektovaných buněčných linií až do splynutí. Buňky byly dvakrát promývány fosfátově pufrovaným fyziologickým roztokem, přeneseny do 5 ml ledového fosfátově pufrovaného fyziologického roztoku a centrifúgovány při 200 g po dobu zhruba pěti minut při teplotě 4 °C. Pelet byl resuspendován v 2,5 ml studeného Tris pufru (20 mM Tris.HCl, pH 7,4 při teplotě 23 °C, 5 mM EDTA) a homogenizovány. Lyzát byl centrifúgován při 200 g po dobu zhruba pěti minut při teplotě 4 °C na peletové velké fragmenty. Supematant potom byl centrifúgován při 40 000 g po dobu zhruba 20 minut při teplotě zhruba 4 °C. Membrány byly jednou promývány v homogenizačním pufru a resuspendovány v 25 mM glycylglycinového pufru, pH 7,6 při teplotě 23 °C.
- 3 CZ 289998 B6
Radioligandové vazebné studie byly prováděny použitím [3H]5-HT (20-30 Ci/mmol). Kompetiční experimenty byly prováděny použitím různých koncentrací látky a 4,5-5,5 nM [3H]5-HT. Nespecifická vazba byla definována prostřednictvím 10 μΜ 5-HT. Vazebná data byla analyzována nelineární regresní analýzou. IC50 hodnoty byly konvertovány na hodnoty Kj pomocí Cheng-Prusoffovy rovnosti.
Serotoninová agonistická aktivita
Adenylátcyklázová aktivita
Adenylátcyklázová aktivita byla určována počátečními experimenty s LM(tk“) buňkami, používajíce standardních technik. Viz například N. Adham a kol., viz výše; R. L. Weinshank a kol., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89:3630-3634 (1992) a tam citované reference.
Vnitrobuněčné hladiny cAMP byly měřeny pomocí klonovaných buněčných linií, popsaných výše. Buňky byly preinkubovány po zhruba 20 minut při teplotě 37 °C v 5% oxidu uhličitém, v Dulbeccově modifikovaném Eagleově médiu, obsahujícím 10 mM HEPES, 5 mM theofylinu a 10 μΜ pargylinu. Do média byly přidávány různé koncentrace testované sloučeniny pro určení inhibice forskolinem stimulované adenylátcyklázy.
Zvířecí modely pro měření nasální extravazace u morčat a krys
Elektrická stimulace trigeminálního ganglionu
Morče nebo krysa byla anestetizována a umístěna do stereotaxického rámu. Po incisi středového sagitálního skalpu byly zavedeny dva páry stimulačních elektrod do trigeminálního ganglionu. Byla obnažena femorální (stehenní) artérie a 50 mg/kg dávka Evansovy modři byla injektována intravenózním způsobem. Evansova modř komplexuje s proteiny v krvi a slouží jako značkovač proteinové extravazace. Dvě minuty po injekci Evansovy modři byl levý trigeminální ganglion stimulován po 3 minuty proudem o intenzitě 1,0 mA (5 Hz, trvání 4 msec). Patnáct minut po stimulaci byla zvířata usmrcena vykrvácením perfuzí 40 ml fyziologického roztoku do srdce. Nos byl odříznut bezprostředně za řezáky, aby byla odebrána nosní mukózní tkáň a spirály rostrální části nosu. Nosní dorsum bylo potom odstraněno pro expozici nosní dutiny. Mukóza a část nasální a maxilámí spirály byly odebrány a zváženy. Tyto tkáně potom byly inkubovány v 4 ml dimethylformamidu po 18 až 24 hodin pro extrakci extravazované Evansovy modři. Množství dimethylformamidových extraktů bylo určeno měřením optické hustoty při 620 nm pomocí spektrofotometru. Koncentrace Evansovy modři, která přešla do tkáně bylo interpolováno z koncentrační standardní křivky Evansovy modři v dimethylformamidu. Schopnost 5-HT]F agonistů blokovat extravazaci Evansovy modři do nosní tkáně je určována podáváním 5-HT]F agonisty testovaným zvířatům intravenózně 8 minut před injekcí Evansovy modři.
Intravenózní injekce a nosní instilaci metachlorfenylpiperazinu (mCPP) nebo nitroglycerinu.
Proteinová extravazace trigeminálního ganglionu může být také stimulována buď intravenózní injekcí nebo nasální instilaci mCPP nebo nitroglycerinu. Morče nebo krysa bylo anestetizováno a byla obnažena femorální artérie. Zvířeti byla potom injektována buď intravenózní dávka mCPP nebo nitroglycerinu nebo byla dávka mCPP nebo nitroglycerinu instilována do nosní dutiny přímo. Dvě minuty po podání mCPP nebo nitroglycerinu byla 50 mg/kg dávka Evansovy modři injektována intravenózně. Patnáct minut po podání Evansovy modři byla zvířata usmrcena vykrvácením perfuzí 40 ml fyziologického roztoku do srdce. Nos byl odříznut bezprostředně za řezáky, aby byl odebrána nosní mukózní tkáň a spirály rostální části nosu. Nosní dorsum bylo potom odstraněno pro expozici nosní dutiny. Mukóza a část nasální a maxilámí spirály byly odebrány a zváženy. Tyto tkáně potom byly inkubovány v 4 ml dimethylformamidu po 18 až
- 4 CZ 289998 B6 hodin pro extrakci extravazované Evansovy modři. Množství dimethylformamidových extraktů bylo určeno měřením optické hustoty při 620 nm pomocí spektrofotometru. Koncentrace Evansovy modři vyloučené do tkáně bylo interpolováno z koncentrační standardní křivky Evansovy modři v dimethylformamidu. Schopnost 5-HTiF agonistů blokovat extravazaci Evansovy modři do nosní tkáně je určována podáváním 5-HT]F agonisty testovaným zvířatům intravenózně 8 minut před injekcí Evansovy modři.
Výraz „5-HT)F agonista“, jak je používán při popisu předloženého vynálezu, je chápán jako úplný nebo částečný agonista. Sloučenina, která je částečným agonistům 5-HTtF receptoru, musí vykazovat dostatečnou agonistickou aktivitu, aby zajistila požadovaný biologický účinek v dostatečné dávce. I když pro použití podle předloženého vynálezu může být vhodný agonista s libovolnou vlastní aktivitou, výhodné je použití částečných agonistů s alespoň přibližně 50% agonistickým účinkem (Emax) a nej výhodnější jsou částeční agonisté s alespoň přibližně 80% agonistickým účinkem (Emax). Nej výhodnější jsou úplní agonisté 5-HTiF receptorů.
Ze stavu techniky je známa řada serotoninových 5-HTiF agonistů, použitelných ve způsobu podle předloženého vynálezu. Jednou z tříd takových sloučenin jsou popřípadě substituované 3<l,2,3,6-tetrahydro-<l-alkylenheteroaryl>-4-pyridinyl>-lH-indoly a 3-<l-alkylenheteroaryl>-4-piperidinyl)-lH-indoly obecného vzorce I:
X
ÍA
ve kterém (I),
A-B představuje -CH-CH2- nebo -C=CH-;
X představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkyl, benzyloxy, hydroxy nebo karboxamido;
n je rovno 1-4;
Ar představuje pyridyl, pyrrolyl nebo strukturu obecného vzorce II:
R1
I
(Π), ve kterém
R1 představuje atom vodíku, Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 cykloalkylmethyl, benzyl, fenyl nebo substituovaný fenyl.
- 5 CZ 289998 B6
Tyto sloučeniny, jejich syntéza a jejich použití jako serotoninových 5-HTiF agonistů je popsáno v US patentu 5 521 196, který byl vydán 28. května 1996. Tento dokument je zde zahrnut celý jako reference.
Další třídou 5-HT|F agonistů jsou popřípadě substituované 3-< 1,2,3,6-tetrahydro-<l-alkylenaryl>-4-pyridyl>-lH-indoly a 3-<l-alkylenaiyl>-4-piperidinyl>-lH-indoly obecného
vzorce III: X
líi B--\
/ NtCHdn
(III),
ve kterém
A-B představuje -CH-CH2- nebo -C=CH-;
X představuje atom vodíku, atom halogenu; skupinu C1-C4 alkoxy, C]-C4 alkylthio, Ci~C4 alkyl, benzyloxy, hydroxy nebo karboxamido;
Y představuje atom kyslíku, atom síry nebo vazbu;
n je rovno 1-4;
Ar představuje skupinu 1-naftyl, 2-nafityl, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný substituentem zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny Ci-C4 alkoxy, C]-C4 alkylthio, C]-C4 alkyl, benzyloxy, hydroxy nebo karboxamido;
Y představuje atom kyslíku, atom síry nebo vazbu;
n je rovno 1-4;
Ar představuje skupinu l-naftyl, 2-naflyl, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný substituentem zvoleným ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny Ci~C4 alkoxy, Ci-C4 alkylthio, Ci-C4 alkyl, benzyloxy, hydroxy nebo trifluormethyl.
Tyto sloučeniny, jejich syntéza a použití jako serotoninových 5-HT]F agonistů je popsáno v US patentu 5 521 197, vydaném 28. května 1996. Tento dokument je zde zahrnut celý jako reference.
Sloučeniny obecných vzorců I a III mohou být připraveny způsoby dobře známými odborníkům. Stručně řečeno, vhodně substituovaný indol se nechá reagovat s vhodně l-substituovaným-4piperidinem v přítomnosti báze, čímž se získá odpovídající 3-{ 1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)ΙΗ-indol. Tyto sloučeniny mohou být použity přímo pro způsob podle předloženého vynálezu a nebo redukovány na odpovídající 3-(piperidin-4-yl)-lH-indoly, použitelné způsobem podle
- 6 CZ 289998 B6 předloženého vynálezu. Sloučeniny získané tímto způsobem mohou také sloužit jako substráty pro přípravu dalších sloučenin použitelných způsobem podle předloženého vynálezu.
Další třída sloučenin použitelných způsobem podle předloženého vynálezu jsou 5-substituované3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indoly a 5-substituované-3-(piperidin-4-yl}-lH-indoly obecného vzorce IV:
(IV), ve kterém
A-B představuje -CH-CHr- nebo -C=CH~;
R představuje atom vodíku nebo Cp-Cí alkyl;
R1 představuje atom vodíku nebo C]-C4 alkyl;
X představuje -S-R2, -C(O)R3, -C(O)NR4R15, -NR5R6, -NR7SO2R8, -NHC(Q)NR10R'', -NHC(O)OR12 nebo -NR13C(O)R14;
kde
Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;
R2 představuje skupinu fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Ci-C4 alkylen), fenyl-(Ci-C4 alkyl) substituovaný na fenylovém kruhu nebo pyridyl;
R3 představuje skupinu Cp-Ce alkyl, fenyl-(Ci-C4 alkyl), fenyl-(Ci-C4 alkyl) substituovaný na fenylovém kruhu, naftyl, N-methyl-N-methoxyamino, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl-(Ci-C4 alkyl) nebo substituovaný heteroaryl-(CiC4 alkyl);
R4 představuje skupinu heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl-(Ci-C4 alkyl) nebo substituovaný heteroaryl-(Ci-C4 alkyl);
R4 a R15 společně s atomem dusíku vytvářejí pyrrolidin, piperidin, substituovaný piperidin, piperazin, 4-substituovaný piperazin, morfolin nebo thiomorfolin;
R5 a R6 představují oba trifluormethansulfonyl;
R7 představuje atom vodíku nebo C1-C4 alkyl;
R8 představuje C]-C4 alkyl, fenyl, substituovaný fenyl nebo di(C]-C4 alkyl)amino;
- 7 CZ 289998 B6
R10 a R11 jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny C]-C6 alkyl, C3-C6 alkenyl, C3-Cg cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Ci-C4 alkylen), fenyl(C1-C4 alkyl) substituovaný na fenylovém kruhu, ((C1-C4 alkyl nebo C1-C4 alkoxykarbonyl substituovaný) C1-C4 alkyl) fenyl, C1-C4 alkyl a-substituovaný skupinou C1-C4 alkoxykarbonyl; nebo
R10 a R11 společně s atomem dusíku vytvářejí skupinu pyrrolidin, piperidin, piperazin, 4substituovaný piperazin, morfolin nebo thiomorfolin;
R12 představuje C]-C6 alkyl, C3-C6 alkenyl, fenyl, substituovaný fenyl, C3-Cg cykloalkyl, C1-C4 alkyl ω-substituovaný skupinou C1-C4 alkoxy;
R13 představuje atom vodíku nebo C1-C4 alkyl;
R14 představuje skupinu Ci-C20 alkyl substituovanou až třemi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupinu hydroxy, C1-C4 alkoxy, atom halogenu, aryloxy, C1-C4 alkoxykarbonyl a heteroaryloxy, C2-C10 alkenyl, C2-Cjo alkinyl, C3-Cg cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, fenyl-(Ci-C4 alkyl), fenyl-(Ci-C4 alkyl) substituovaný na fenylovém kruhu, 2-fenylethylen-l-yl, difenylmethyl, benzokondenzovaný C4—Cg cykloalkyl, C1-C4 alkyl ω-substituovaný skupinou C3-C6 cykloalkyl nebo heterocyklus; a
R15 představuje atom vodíku nebo Cj-Ce alkyl.
Obecné chemické výrazy používané ve výše uvedených obecných vzorcích mají svůj obvyklý význam. Například výrazy „alkyl, alkoxy a alkylthio“ zahrnuje takové skupiny jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, 2-pentyl-, 3pentyl-, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl a podobně. Výraz „alkenyl“ zahrnuje vinyl, allyl, 1buten-4-yl, 2-buten-4-yl, l-penten-5-yl, 2-penten-5-yl, 3-penten-5-yl, l-hexen-6-yl, 2hexen-6-yl, 3-hexen-6-yl, 4-hexen-6-yl a podobně. Výraz „alkinyl“ zahrnuje acetylenyl, propinyl, 2-butin-4-yl, l-butin-4-yl, l-pentin-5-yl, 2-pentin-5-yl a podobně. Výraz „acyl“ zahrnuje například formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl a 2-methylpropanoyl. Výraz „cykloalkyl“ zahrnuje takové skupiny jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Výraz „fenyl-(Ci-C4 alkyl)“ zahrnuje takové skupiny jako je benzyl, fenethyl, fenpropyl a fenbutyl. Výraz „(C1-C4 alkyl)sulfonyl“ zahrnuje methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, izopropansulfonyl, butansulfonyl a podobně. Výraz „atom halogenu“ zahrnuje atom fluóru, atom chlóru, atom brómu a atom jódu.
Výraz „substituovaný fenyl“ nebo „fenyl-(Ci-C4 alkyl) substituovaný na fenylovém kruhu“ znamená, že fenylová část skupiny může být substituována jedním substituentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny C1-C4 alkyl, Cj-Cg alkoxy, C1-C4 alkylthio, nitro, kyano, di(C|-C4 alkyl)amino, trifluormethyl, trifluormethoxy, fenyl, C1-C4 acyl, benzoyl nebo (C1-C4 alkyl)sulfonyl nebo dva až tři substituenty, nezávisle na sobě zvolené ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny nitro, C]-C4 alkyl nebo C1-C4 alkoxy.
Výrazem „heterocyklus“ se míní stabilní aromatický a nearomatický 5- a 6-členný kruh, obsahující od 1 do 3 heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruh může být bezokondenzovaný. Všechny tyto kruhy mohou být substituovány až třemi substituenty nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, kyano, nitro, hydroxy, -S(O)n-(Ci-C4 alkyl) a S(O)n-fenyl, kde n je rovno 0, 1 nebo 2. Nearomatické kruhy zahrnují například pyrolidyl, piperidyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, oxazolidinyl, dioxanyl, pyranyl a podobně. Benzokondenzované nearomatické kruhy zahrnují indolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, 1,2,3,4tetrahydroizochinolyl a podobně. Aromatické kruhy zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, Nmethylpyrrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl,
- 8 CZ 289998 B6 thiazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl a podobně. Benzokondenzované aromatické kruhy zahrnují izochinolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, chinolyl, benzofuryl, thionaftyl, indolyl a podobně.
Výraz „heteroaryl“ znamená aromatický nebo benzokondenzovaný aromatický heterocyklus, jak byl definován v předchozím odstavci. Výraz „substituovaný heteroaryl“ znamená aromatický nebo benzokondenzovaný aromatický heterocyklu, jak byl definován v předchozím odstavci, substituovaný až třemi substituenty nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny C]-C4 alkoxy, Cj-C4 alkyl, kyano, nitro, hydroxy, -S(O)n-(Ci-C4 alkyl) a S(O)n-fenyl, kde n se rovná 0,1 nebo 2. Výraz „heteroaryl-(Ci-C4 alkyl) znamená rozvětvený nebo přímý alkylový řetězec, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný v některých polohách aromatickou nebo benzokondenzovanou aromatickou heterocyklickou skupinou. Výraz „substituovaný heteroaryl-(Ci-C4 alkyl)“ znamená rozvětvený nebo přímý alkylový řetězec, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný v některých polohách aromatickou nebo benzokondenzovanou aromatickou heterocyklickou skupinou, která je substituována až třemi substituenty nezávisle na sobě zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupiny Ci-C4 alkoxy, Ci-C4 alkyl, kyano, nitro, hydroxy, -S(O)„-(Ci-C4 alkyl) a -S(O)n-fenyl, kde n se rovná 0,1 nebo 2.
Výraz „heteroaryloxy“ znamená heteroarylovou nebo substituovanou heteroarylovou skupinu, jak byla definována v předchozím odstavci, vázanou k atomu kyslíku.
Výraz „aryloxy“ znamená fenyl nebo substituovanou fenylovou skupinu, vázanou k atomu kyslíku.
Výraz „4-substituovaný piperazin“ znamená piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 substituentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího skupiny Ci-C6 alkyl, Cj-C4 alkoxy substituovaný Ci-C6 alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyí-(Ci-C4 alkyl), fenyl-(Ci-C4 alkyl) substituovaný na fenylovém kruhu, heteroaryl a heteroaryl-(Ci-C4 alkyl).
Výraz „substituovaný piperidin“ znamená piperidinový kruh, popřípadě substituovaný substituentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, hydroxymethyl a N,Ndi(C]-C4 alkyl)karboxamido.
Výraz „benzokondenzovaný C4-Cg cykloalkyl“ znamená C4-Cg cykloalkylovou skupinu kondenzovanou k fenylovému kruhu. Příklady takových skupin zahrnují benzocyklobutyl, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronafityl a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou připraveny způsoby, známými ze stavu techniky, jak jsou obecně popsány v U.S. patentu 4 443 451, který je zde zahrnut jako reference. Zatímco jednoduché indoly, potřebné pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu, jsou obecně komerčně dostupné, jejich příprava je popsána v Robinson, The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York (1983); Hamel a kol., Joumal of Organic Chemistry, 59,6372 (1994); a Russell a kol., Organic Preparations and Procedures Intemational, 17,391 (1985).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých X představuje -NR7SC>2R8 mohou být připraveny nejprve modifikací vhodného 5-aminoindolu. Pokud R7 představuje atom vodíku, 5aminoindol se nechá reagovat s vhodným sulfonylhalidem nebo anhydridem a tím se získá odpovídající sulfonamid. Pokud však R7 představuje nižší alkyl 5-aminoindol se nejprve acyluje a potom redukuje vhodným hydridovým redukčním činidlem. Alternativně 5-aminoindol může být reduktivně alkylován vhodným aldehydem nebo ketonem v přítomnosti vhodného hydridového redukčního činidla a tím se získá vhodně substituovaný indol. Tyto substituované indoly se potom reagují se sulfonylhalidem nebo anhydridem a tím se získá odpovídající sulfonamid. Tyto chemické reakce jsou ilustrovány v Syntetickém schématu I, ve kterém M
- 9 CZ 289998 B6 představuje skupinu methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, propyl nebo izopropyl, LG představuje atom chlóru nebo atom brómu a R1, R7 a R8 jsoujako byly definovány výše.
Syntetické schéma I
- 10CZ 289998 B6
Pokud R7 představuje atom vodíku, roztok 5-aminoindolu ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, diethylether nebo dimethylformamid, při teplotě od teploty okolí od zhruba 0 °C, se nechá reagovat s komerčně dostupným R8-sulfonylhalidem nebo R8-sulfonanhydridem v přítomnosti vhodné báze jako je pyridin nebo triethylamin. Vzniklý sulfonamid může být izolován zředěním reakční směsi vodou, upravením pH a extrakcí vodou nemísitelným rozpouštědlem jako je dichlormethan. Produkt může být použit pro další reakci jak byl získán nebo může být čištěn chromatografií nebo rekrystalizací z vhodného rozpouštědla.
Pokud R7 představuje nižší alkyl, roztok 5-aminoindolu ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylether, při teplotě od teploty okolí do asi 0 °C, se nechá reagovat se sloučeninou o struktuře M-C(O)-halogen v přítomnosti vhodné báze jako je pyridin nebo triethylamin. Výsledná sloučenina se izoluje zředěním reakční směsi vodou a extrakcí vodou nemísitelným rozpouštědlem jako je dichlormethan. Tento acylovaný produkt může buďto být čištěn chromatograficky nebo použit přímo v následujícím kroku. Acylovaný produkt se potom rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě od teploty okolí od asi 0 °C a zpracuje se vhodným hydridovým redukčním činidlem jako je diboran nebo hydrid lithnohlinitý. Reakční směs se míchá po dobu od 1 do 24 hodin potom se na ni působí vodným roztokem síranu sodného. Výsledná suspenze je filtrována a filtrát koncentrován za sníženého tlaku. Produkt může být použit pro další reakci tak jak byl získán, čištěn chromatografií nebo rekrystalizován z vhodného rozpouštědla.
Alternativně se roztok 5-aminoindolu v rozpouštědle, vhodném pro azeotropické odstranění vody, jako je toluen, benzen nebo cyklohexan, reaguje při teplotě zpětného toku s vhodným aldehydem nebo ketonem, jako je formaldehyd, acetaldehyd, propanal, butanal nebo aceton, v přítomnosti 0,1-10 % protonového zdroje jako je kyselina p-toluensulfonová. Když je reakce ukončena, těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a reziduum se znovu rozpustí v alkanolu jako je methanol nebo ethanol. Tento roztok se potom vystaví hydrogenačním podmínkám nebo se zpracovává vhodným hydridovým redukčním činidlem, jako je borhydrid sodný nebo výhodně kyanoborhydrid sodný v přítomnosti bezvodé kyseliny jako je chlorovodík. Reakční směs se potom zředí vodou, zpracuje se bází a extrahuje do vodou nemísitelného rozpouštědla jako je dichlormethan. Produkt může být použít tak jak byl připraven pro další reakci, čištěn chromatografií nebo krystalizován z vhodného rozpouštědla. Tento produkt se potom zpracovává komerčně dostupným R8-sulfonylhalidem nebo R8-sulfonanhydridem jak bylo popsáno výše a tím se získají požadované sulfonamidy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých X představuje -S-R2, -C(O)R3 nebo -C(O)NR4R15 se připraví nejprve přeměnou 5-bromindolu na 5-brom-3-(l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol nebo 5-brom-3-(l-piperidin-4-yl)-lH-indol. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých X představuje -NR5R6, -NHC(Q)NRI0Rn, -NHC(O)OR12 nebo -NR13C(O)R14 se připraví nejprve přeměnou 5-nitro- nebo 5-aminoindolu na 5-nitro- nebo 5-amino-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol nebo na odpovídající 5-nitro- nebo 5-amino-(l-piperidin-4-yl)-lH-indol. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých X představuje -NR7SO2R8 nebo -NR13C(O)R14 mohou být připraveny přeměnou vhodně substituovaného indolu na odpovídající 3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol nebo 3-(l-piperidin-4-yl)-lH-indol. Tyto chemické postupy jsou ilustrovány v Syntetickém schématu II, ve kterém Y představuje skupinu nitro, amino, atom bromu, skupinu -NR13C(O)R’4 nebo -NR7SO2R8 a R, R1, R7, R7, R13 a R14 mají význam definovaný výše.
-11 CZ 289998 B6
Syntetické schéma II
5-substituovaný indol se kondenzuje s 4-piperidonem v přítomnosti vhodné báze a tím se získá odpovídající 5-substituovaný-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol. Reakce se provádí nejprve rozpuštěním v přebytku báze, typicky hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, v nižším alkanolu, typicky methanolu nebo ethanolu. Potom se přidají indol a dva ekvivalenty 4piperidonu a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 8-72 hodin. Výsledný 5substituované-3-( 1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-l H-indoly mohou být izolovány z reakční směsi přidáním vody. Sloučeniny které precipitují mohou být izolovány přímo filtrací, zatímco ostatní mohou být extrahovány upravením pH roztoku a extrakcí vodou nemísitelným rozpouštědlem jako je ethylacetát nebo dichlormethan. Získané sloučeniny mohou být použity přímo v následujících krocích nebo nejprve čištěny silikagelovou chromatografíí nebo rekrystalizací z vhodného rozpouštědla.
5-substituované-3-( 1-substituované-l ,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-l H-indoly mohou být použity pro přípravu dalších sloučenin podle předloženého vynálezu nebo, je-li to požadováno, mohou být hydrogenovány na katalyzátoru ze vzácného kovu, jako je paládium na uhlí a tím se získají odpovídající 5-substituované-3-(piperidin—4-yl)-l H-indoly. Pokud Y představuje atom brómu, hydrogenační katalyzátor jako je sulfidovaná platina na uhlí, oxid platiny nebo a smíšený katalyzátorový systém sulfidované platiny na uhlí a oxidu platiny se použije pro vyloučení hydrogenolýzy 5-bromového substituentu v průběhu redukce tetrahydro-pyridinylové dvojné
-12CZ 289998 B6 vazby. Hydrogenační rozpouštědlo může sestávat z nižšího alkanolu, jako je methanol nebo ethanol, tetrahydrofuranu nebo smíšeného rozpouštědlového systému tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Hydrogenace může být prováděna při výchozím tlaku vodíku 137,9-551,6 kPa, výhodně od 334,7-413,7 kPa, při teplotě 0 až 60 °C, výhodně při teplotě okolí až 40 °C, po dobu 1 hodiny až 3 dny. Může být požadována dodatečná dávka vodíku pro ukončení reakce v závislosti na specifickém substrátu. 5-substituované-3-(piperidin-4-yl)-lH-indoly, připravené tímto způsobem se izolují odstraněním katalyzátoru filtrací následovanou koncentrací reakčního rozpouštědla za sníženého tlaku. Získaný produkt může být použit přímo v následujícím kroku nebo dále čištěn chromatografií nebo rekrystalizací z vhodného rozpouštědla.
Jako alternativa k hydrogenaci mohou být 5-substituované-3-( 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)ΙΗ-indoly přeměněny na to odpovídající 5-substituované-3-(piperidin-4-yl)-lH-indoly zpracováním trifluoroctovou kyselinou/triethylsilanem, je-li to požadováno. 5-substituovaný-3(l-substituovaný-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-lH-indol se rozpustí v trifluoroctové kyselině, do které se vloží přebytek, 1,1-10,0 ekvivalentů, triethylsilanu. Reakční směs se míchá asi při teplotě okolí po dobu od asi 1 do asi 48 hodin a pak se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Reziduum se potom zpracovává 2N hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným a směs se extrahuje vodou nemísitelným rozpouštědlem jako je dichlormethan nebo diethylether. Výsledný 5-substituovaný-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol se čistí sloupcovou chromatografií, je-li to požadováno.
Odborníkovi je zřejmé, že 5-nitro substituent může být redukován před nebo po kondenzaci s vhodným 4-piperidonem. Dodatečně může být nitro skupina a 1,2,3,6-tetrahydropyridinylová dvojná vazba hydrogenována současně, je-li to požadováno.
Sloučeniny, ve kterých X představuje -S-R2 se připraví z odpovídajících 5-brom-3-(l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolů nebo 5-brom-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolů způsobem, který je ilustrován v Syntetickém schématu III, ve kterém A, B, R1 a R2 mají význam definovaný výše a R = C)-C4 alkyl.
Syntetické schéma III
5-brom-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indoIy nebo 5-brom-3-(piperidin-4-yl)-lHindoly ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, se ochladí na teplotu asi 0 °C a zpracovávají se hydridem draselným pro deprotonaci indolového jádra v poloze 1.1 když jiné hydridy lze pro tuto deprotonaci také použít, výsledná draselná sůl je rozpustnější v typických reakčních rozpouštědlech. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi -78 °C a je provedena výměna halogen-kov přidáním dvou ekvivalentů terc.-butyllithia. Do tohoto dianionového roztoku se potom přidá vhodný disulfid a reakční směs se ponechá zahřát na teplotu okolí. Sloučenina podle předloženého vynálezu se izoluje zpracováním reakční směsi vodnou bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a potom extrakcí vodou
-13CZ 289998 B6 nemísitelným rozpouštědlem jako je diethylether nebo dichlormethan. Reakční produkt potom může být čištěn sloupcovou chromatografií.
Sloučeniny, ve kterých X představuje -C(O)R3 nebo -C(O)NR4R15 se připraví z odpovídajících 5-brom-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolů nebo 5-brom-3-(piperidin-4-yl)-lHindolů způsobem, který je ilustrován v Syntetickém schématu IV, ve kterém A, B, R1, R3, R4 a R15 mají význam definovaný výše a R = C1-C4 alkyl.
Syntetické schéma IV
Dianion 5-brom-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl}-lH-indolu nebo 5-brom-3-(l-substituovaného-piperidin—4-yl)-lH-indolu, připravený jak bylo popsáno výše, se potom zpracovává N,N'-dimethyl-N,N'-dimethoxymočovinou. Výsledný N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido1 H-indol se izoluje zpracováním reakční směsi vodnou bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a potom extrakcí vodou nemísitelným rozpouštědlem jako je diethylether nebo dichlormethan. Reakční produkt potom může být čištěn sloupcovou chromatografií.
Sloučeniny, ve kterých X představuje -C(O)R3 se připraví reakcí roztoku N-methyl-Nmethoxy-5-karboxamido-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu nebo N-methyl-Nmethoxy-5-karboxamido-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě asi 0 °C, s vhodným reagentem jako je aryl- nebo alkyllithium nebo alkylový nebo arylový Grignardův reagent. Tyto reagenty jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsobem známým odborníkům. Aryl- nebo alkyllithiové reagenty se vhodně připraví zpracováním vhodného arylového nebo alkylového halidu nbutyllithiem. Arylové nebo alkylové Grignardovy reagenty mohou být připraveny zpracováním vhodných arylových nebo alkylových halidů hořčíkem. Hledané sloučeniny mohou být izolovány vodným zpracováním následovaným extrakcí do vodou nemísitelného rozpouštědla, jako je
-14CZ 289998 B6 diethylether nebo dichlormethan a potom čištěny chromatografíí nebo rekrystalizací z vhodného rozpouštědla.
Odborníkovi je také zřejmé, že sloučeniny, ve kterých X představuje -C(O)R3 lze také získat reakci dianionu buď 5-brom-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu nebo 5-brom-3(piperidin-4-yl)-lH-indolu s vhodným arylovým nebo alkylovým N-methyl-Nmethoxykarboxamidem. Tyto karboxamidy se připraví z odpovídajících karboxylových kyselin a N-methyl-N-methoxyaminu za standardních peptidových kopulačních podmínek použitím Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Sloučeniny, ve kterých X představuje -C(O)NR4R15 se připraví reakcí roztoku N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl}-lHindolu nebo N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě asi 0 °C, s anionem vhodného aminu. Tyto aniony se připraví zpracováním vhodného aminu n-butyllithiem. Hledané sloučeniny mohou být izolovány vodným zpracováním následovaným extrakcí do vodou nemísitelného rozpouštědla, jako je diethylether nebo dichlormethan a potom čištěny chromatografíí nebo rekrystalizací z vhodného rozpouštědla.
Alternativně sloučeniny, ve kterých X představuje -C(O)NR4R15, se připraví vystavením vhodné indol 5-karboxylové kyseliny a vhodného aminu standardním peptidovým kopulačním podmínkám. Indol-5-karboxylová kyselina ve vhodném rozpouštědle může být zpracována oxalylchloridem, thionylchloridem nebo bromidem fosforitým ve vhodném rozpouštědle, například toluenu, pro přípravu odpovídajícího halidu kyseliny. Halidem kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, může být zpracován amin obecného vzorce HNR4R14 v přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin, pyridin nebo dimethylaminopyridin a tím se získá požadovaná sloučenina. Produkt může být izolován vodným zpracováním následovaným extrakcí do vodou nemísitelného rozpouštědla jako je diethylether, ethylacetát nebo dichlormethan a potom čištěn chromatografíí nebo rekrystalizací z vhodného rozpouštědla.
Výhodně se sloučeniny, ve kterých X představuje -C(O)NR4R15, připraví reakcí vhodné indol 5karboxylové kyseliny s vhodným aminem v přítomnosti typických peptidových kopulačních reagentů jako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol (CDI), Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3“ethylkarbodiimidu (EDC).
Sloučeniny, ve kteiých X představuje -NR5R6, -NHC(Q)NR10Rn, -NHC(O)OR12 nebo NR13C(O)R14 se připraví reakcí vhodného 5-amino-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu nebo 5-amino-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu s vhodným elektrofííem. Tyto reakce jsou ilustrovány v Syntetickém schématu V, kde A, B, R1, R5, R6, R10, R11, R12, R13 a R14 jsou jak bylo popsáno výše a R = C1-C4 alkyl.
- 15CZ 289998 B6
Sloučeniny, ve kterých X představuje -NR5R6 se připraví zpracováním roztoku 5-amino-35 (l,2,3,6-tetrahydropyridin-4~yl)-lH-indolu nebo 5-amino-3-(piperidin-4~yl)-lH-indolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril nebo dimethylformamid, vhodným elektrofilem, jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové nebo Nkarbethoxyftalimid, v přítomnosti vhodné báze jako je pyridin nebo triethylamin. Reakční produkt se izoluje odpařením reakčního rozpouštědla za sníženého tlaku. Produkt může být čištěn 10 chromatografii nebo krystalizací z vhodného rozpouštědla.
Sloučeniny, ve kterých X představuje -NHC(Q)NR10Rn se připraví zpracováním roztoku 5amino-3-( 1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-l H-indolu nebo 5-amino-3-(piperidin-4-yl}-l Hindolu ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform nebo dichlormethan, s vhodným 15 izokyanátem, izothiokyanátem, karbamoylchloridem nebo karbamoylbromidem. Vhodné
-16CZ 289998 B6 karbamoylchloridy se získají zpracováním aminu obecného vzorce HNRl0Rn fosgenem. Pokud se použije karbamoylchlorid nebo karbamoylbromid, reakce se provádí v přítomnosti vhodné báze. Vhodné báze zahrnují aminy typicky použité jako vychytávače kyselin, jako je pyridin nebo triethylamin nebo komerčně dostupné polymerové vázané báze jako je polyvinylpyridin. Jeli to nutné, použije se přebytek izokyanátu, izothiokyanátu, karbamoylchloridu nebo karbamoylbromidu pro zajištění dokončení reakce výchozího aminu. Reakce se provádí při teplotě od asi teploty okolí do asi 80 °C, po dobu od asi tří hodin do asi tří dní. Typicky může být produkt izolován promýváním reakční směsi vodou a koncentrací zbývající organické složky za sníženého tlaku. Pokud však byl použit přebytek izokyanátu, izothiokyanátu, karbamoylchloridu nebo karbamoylbromidu, může být výhodně přidán polymerové vázaný primární nebo sekundární amin, jako je aminomethylovaný polystyren, pro reakci s přebytkem reagentu. Izolace produktů reakcí, ve kterých byl použit polymerové vázaný reagent je velmi zjednodušena, vyžadujíce pouze filtraci reakční směsi a potom koncentraci filtrátu za sníženého tlaku. Produkt těchto reakcí může být čištěn chromatograficky nebo rekrystalizován z vhodného rozpouštědla, je-li to požadováno. Odborníkovi je zřejmé, že sloučeniny, které jsou močovinami, mohou být přeměněny na odpovídající thiomočovinu zpracováním [2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia2,4-difosfetan-2,4-disulfidem] (Lawesson's Reagent) nebo sulfidem fosforečným.
Sloučeniny, ve kteiých X představuje -NHC(O)OR12 se připraví reakcí 5-amino-3-(l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu nebo 5-amino-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu s vhodně substituovaným chlormravenčanem v přítomnosti vhodného aminu za podmínek, popsaným v předchozím odstavci.
Podobně se sloučeniny, ve kterých X představuje -NRnC(O)R14, připraví reakcí 5-amino-3(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu nebo 5-amino-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu s vhodným chloridem, bromidem nebo anhydridem karboxylové kyseliny, popřípadě v přítomnosti acylačního katalyzátoru jako je dimethylaminopyridin, v přítomnosti vhodné báze, jako jsou báze, které byly popsány výše.
Alternativně se sloučeniny, ve kterých X představuje -NRnC(O)R14, připraví reakcí 5-amino-3(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu nebo 5-amino-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu s vhodným halidem karboxylové kyseliny, anhydridem karboxylové kyseliny nebo karboxylovou kyselinou v přítomnosti typických peptidových kopulačních reagentů jakojeN,N'-karbonyldiimidazol (CDI), Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC). Byla popsána polymerové nesená forma EDC (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)), která je velmi užitečná pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu. Produkty této reakce se izolují a čistí výše popsaným způsobem.
Odborníkovi je zřejmé, že pořadí, ve kterém se provádí kroky pro přípravu těchto sloučenin není v mnoha případech podstatné. Například sloučeniny, ve kterých X představuje -NR7SO2R8 jsou dosažitelné vystavením 5-amino-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolů nebo 5-amino-
3- (piperidin-4-yl)-lH-indolů podmínkám ilustrovaným v Syntetickém schématu I. Podobně 5aminoindol může být vystaven reakční posloupnosti ilustrované v Syntetickém schématu V před reakcí s 4-piperidonem, jak je ilustrováno v Syntetickém schématu II. Odborníkovi je také zřejmé, že sloučeniny ve kteiých R představuje atom vodíku mohou být připraveny kondenzací
4- piperidonu s vhodně substituovaným indolem a tím se získají odpovídající 3-(1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indoly, které potom mohou být hydrogenovány, je-li to požadováno. Alternativně l-benzyl-4-piperidon může být substituován v libovolném bodě syntézy vhodně substituovaného 4-piperidonu. Benzylová skupina potom může být odstraněna standardními hydrogenačními podmínkami po ukončení reakcí, pro které by sekundární aminy byly neslučitelné. 3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indoly také mohou být redukovány na odpovídající 3-(piperidin-4-yl)-lH-indoly v libovolném okamžiku reakční posloupnosti. Tyto variace jsou zřejmé z následujících Příprav a Příkladů.
- 17CZ 289998 B6
Příprava I
5-brom-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Příprava 5-brom-3-(l-methyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu
Do roztoku 56,11 g (306 mmol) hydroxidu draselného v 300 ml methanolu bylo přidáno 38 ml (306 mmol) 1-methyl—4-piperidonu následovaných 30,0 g (153 mmol) 5-brom-lH-indolu. Reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a zředěna 1,5 1 vody. Výsledná bílá pevná látka byla filtrována, promývána postupně vodou a diethyletherem a potom sušena za sníženého tlaku a tím se získalo 44,6 g (100%) 5-brom-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indolu.
Katalytická hydrogenace
Do roztoku 44,6 g (153 mmol) 5-brom-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indolu v 1,95 1 tetrahydrofuranu bylo přidáno 9,0 g oxidu platiny. Reakční směs byla hydrogenována za výchozího tlaku vodíku 413,7 kPa při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Reziduum bylo rekrystalizováno z acetonitrilu a tím se získalo 32,6 g (73,7%) sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.
MS (m/e): 293(M+).
Vypočteno pro Ci4Hi7N2Br:
Teorie: C, 57,32; H, 5,96; N, 9,69.
Nalezeno: C, 57,35; H, 5,84; N, 9,55.
Příprava II
N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Do suspenze 0,72 g (3,58 mmol) hydridu draselného v 16,0 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C byl přidán roztok 1,0 g (3,41 mmol) 5-brom-3-(l-methylpiperidin-4-yI)-lH-indolu v 16,0 ml tetrahydrofuranu a roztok byl míchán po dobu asi 30 minut. Výsledná směs byla ochlazena na teplotu asi -78 °C a bylo do ní přidáno kanylou 4,4 ml (7,5 mmol) terc.-butyllithia, které bylo předem ochlazeno na teplotu -78 °C. Po uplynutí asi 15 minut bylo přidáno 0,66 g (3,41 mmol) N,N'-dimethyl-N,N'-dimethoxymočoviny a reakční směs byla ponechána zahřát se postupně na teplotu okolí. Reakční směs byla potom zpracována 5N hydroxidem sodným a extrahován diethyletherem. Etherové extrakty byly sloučeniny, promývány nasyceným vodným chloridem sodným, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií, vymývání směsí 4,5:0,5:0,2 ethylacetát:methanol:toluen, dalo 0,61 g (60%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 301(M+)
IR: 1632 cm1
Vypočteno pro Ci7H23N3O2.0,25 H2O: Teorie: C, 66,75; H, 7,74; N, 13,73.
Nalezeno: C, 66,47; H, 7,72; N, 13,69.
Příprava III
2-methyl-5-amino-l H-indol
- 18CZ 289998 B6
Do roztoku 2,0 g (11,4 mmol) 2-methyl-5-nitro-l H-indolu v 100 ml 1:1 směsi ethanoktetrahydrofuran bylo přidáno 0,25 g 5% paládia na uhlí. Suspenze byla hydrogenována při teplotě okolí při výchozím tlaku vodíku 413,7 kPa. Po uplynutí 5 hodin reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a tím se získalo 1,5 g tmavě hnědé pevné látky. Pevná látka byla čištěna mžikovou chromatografií, vymývání gradientem dichlormethanu, obsahujícího 0 až 3 % methanolu a tím se získalo 1,19 g (71,7%) sloučeniny z názvu ve formě světle hnědých destiček.
Teplota tání = 154 až 156 °C
MS (m/e): 147(M+1)
Vypočteno pro C9H10N2:
Teorie: C, 73,94; H, 6,89; N, 19,16.
Nalezeno: C, 74,15; H, 6,93; N, 19,27.
Mnoho 5-{Ci-C4 alkyl)amino-lH-indolů, požadovaných pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu lze získat postupem popsaným v Přípravě IV.
Příprava IV
5-methy lamino-1 H-indol
A. Příprava N-ethoxykarbonyl-5-amino-l H-indolu
Do roztoku 4,27 g (32,3 mmol) 5-amino-l H-indolu v 50 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 5,4 ml (38,8 mmol) triethylaminu a reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku bylo potom přidáno po kapkách 3,4 ml (35,5 mmol) ethylchlormravenčanu. Po uplynutí 4 hodin reakční směs byla zředěna IN HC1 a byla potom extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promývána postupně IN HC1, vodou a nasyceným vodným chloridem sodným. Zbývající organické složky byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 7,4 g tmavého oleje. Tento olej byl čištěn mžikovou chromatografií, vymývání gradientem dichlormethanu obsahujícího 0 až 2,5 % methanolu a tím se získalo 4,95 g (75%) sloučeniny z názvu ve formě hnědavě pevné látky.
Teplota tání = 113 až 114 °C
MS (m/e): 204(M+)
Vypočteno pro C11H12N2O2:
Teorie: C, 64,69; H, 5,92; N, 13,72.
Nalezeno: C, 64,76; H, 5,92; N, 13,76.
B. Redukce N-ethoxykarbonyl-5-amino-l H-indolu
Do suspenze 6,3 g (164,5 mmol) hydridu lithno-hlinitého v 50 ml tetrahydrofuranu byl přidán po kapkách roztok 4,8 g (23,5 mmol) N-ethoxykarbonyl-5-amino-lH-indolu v 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku dokud výchozí materiál nebyl spotřebován, jak bylo měřeno tenkovrstvou chromatografií. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a zpracována nasyceným vodným síranem sodným pro likvidaci přebytku hydridu lithno-hlinitého. Výsledná suspenze byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a tím se získalo 3,6 g tmavé pevné látky. Pevná látka byla podrobena mžikové chromatografií, vymývání gradientem dichlormethanu obsahujícího 0 až 2 % methanolu a tím se získalo 3,3 g (97,1 %) sloučeniny z názvu ve formě hnědavé pevné látky.
MS (m/e): 146(M+)
Vypočteno pro C9H]oN2:
Teorie: C, 73,94; H, 6,90; N, 19,16.
-19CZ 289998 B6
Nalezeno: C, 73,78; H, 6,94; N, 19,04.
Všechny 5-sulfonamido-lH-indoly, požadované pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu, je možno vytvořit působením na 5-amino-lH-indol vhodným sulfonylchloridem jak je popsáno v Přípravě V.
Příprava V
5-methansulfonamido-l H-indol
Do roztoku 2,0 g (15,1 mmol) 5-amino-lH-indolu v 25 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 2,4 ml (17,2 mmol) triethylaminu. Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni, zatímco bylo přidáno po kapkách 1,23 ml (15,9 mmol) methansulfonylchloridu. Po uplynutí 3,5 hodin reakční směs byla rozdělena mezi IN hydroxid sodný a ethylacetát. Organická fáze byla extrahována dvakrát IN hydroxidem sodným. Všechny fáze hydroxidu sodného byly sloučeny, upraveny na pH=5 kyselinou a extrahovány ethylacetátem. Tyto organické fáze byly sloučeniny, promývány postupně vodou a nasyceným vodným chloridem sodným, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získal 3,0 g purpurové pevné látky. Tato pevná látka byla krystalizována z cyklohexanu/ethylacetátu a tím se získalo 2,5 g (78,6%) sloučeniny z názvu ve formě světle purpurových krystalů.
Teplota tání = 133 až 135 °C
MS (m/e): 210 (M+)
Vypočteno pro C9H13N2O2S:
Teorie: C, 51,41; H, 4,79; N, 13,32.
Nalezeno: C, 51,16; H, 4,93; N, 13,27.
Příprava VI
5-amino-3-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
A. Z 5-nitro-lH-indolu
Do roztoku 10,38 g (185 mmol) hydroxidu draselného v 200 ml methanolu bylo přidáno 10,0 g (61,7 mmol) 5-nitro-lH-indolu, následovaného 13,96 g (123 mmol) l-methyl-4-piperidonu. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 dní pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla potom ponechána ochladnout na teplotu okolí a pevná látka, která se vytvořila, byla filtrována a promývána methanolem. Tato pevná látka byla sušena za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Sloučené filtráty byly potom koncentrovány za sníženého tlaku a reziduum podrobeno mžikové chromatografii, vymývání směsí 92,5:7,5 dichlormethan:methanol. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeniny a koncentrovány za sníženého tlaku. Tato pevná látka byla sloučenina s látkou izolovanou přímo z reakční směsi a tím se získalo 13,79 g (87%) 5-nitro-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu.
Do roztoku 38,2 g (145 mmol) 5-nitro-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl>-lH-indolu v 1,91 ethanol a 30 ml 5N HC1 bylo přidáno 10,0 g 5% paládia na uhlí. Reakční směs byla hydrogenována při teplotě okolí po dobu 18 hodin za výchozího tlaku vodíku 413,7 kPa. Reakční směs byla filtrována a potom koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozpuštěno v methanolu a roztok byl filtrován. Tento filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a reziduum znovu rozpuštěno v ethanolu. Roztok byl koncentrován na asi 500 ml a produkt byl ponechán krystalizovat. Krystaly byly filtrovány a tím se získalo 48,9 g (95%) sloučeniny z názvu ve formě její dihydrochloridové soli, ethanolového solvátu.
-20CZ 289998 B6
Teplota tání = 310 až 320 °C (dek.)
MS(m/e): 229(M+)
Vypočteno pro C]4H19N3.2HC1. C2H6O: Teorie: C, 55,17; H, 7,81; N, 12,06.
Nalezeno: C, 55,23; H, 7,61; N, 12,30.
B. Přes 5-amino-lH-indol
Do roztoku 1,29 g (20 mmol) hydroxidu draselného v 10 ml methanolu bylo přidáno 1,32 g (10 mmol) 5-amino-lH-indolu, následovaného 2,46 ml (20 mmol) l-methyl-4-piperidonu. Reakční směs byla potom zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, zředěna 20 ml vody a precipitát shromážděn filtrací. Pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát:methanol a tím se získalo 1,11 g (48,9%) 5-amino-3(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu ve formě hnědavé pevné látky.
(Teplota tání = 200 až 203 °C).
Hnědavá pevná látka byla podrobena mžikové chromatografíi, vymývání směsí 100:20:0,5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný a tím se získalo 0,99 g 5-amino-3-(l-methyll,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu ve formě krémově zabarvené pevné látky.
(Teplota tání = 212 až 215 °C (ethylacetát:methanol)).
MS(m/e): 227(M+)
Vypočteno pro CI4Hi7N3:
Teorie: C, 73,98; H, 7,54; N, 18,49.
Nalezeno: C, 73,76; H, 7,48; N, 18,22.
Do roztoku 11,3 g (50 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-idolu v 250 ml methanolu bylo přidáno 3,0 g 5% paládia na uhlí. Směs byla hydrogenována při teplotě okolí za výchozího tlaku vodíku 413,7 kPa po dobu 18 hodin. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a tím se získala a tmavá guma, která byla suspendována v hexanu a tím se získala sloučenina z názvu ve formě hnědé pevné látky. MS(m/e): 229(M+)
Příprava VII
4- chlor-N-methyl-N-methoxybenzamid
Do roztoku 11,38 g (116,7 mmol) hydrochloridu N-methoxy-N-methylaminu v 700 ml IN hydroxidu sodného byl přidán roztok 18,56 g (106,04 mmol) 4-chlorbenzoylchloridu v 200 ml dichlormethanu a směs byla míchána při teplotě okolí.
Po uplynutí 18 hodin byly fáze separovány a zbývající vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Všechny organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 27,9 g (95%) sloučeniny z názvu ve formě čirého oleje.
MS(m/e): 165(M+)
IR: 3011,2974,2938, 1634 cm’1
Příprava VIII
5- karboxy-3-( 1-methyl-l ,2,5,-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indol
-21 CZ 289998 B6
Do roztoku 5,8 g (90 mmol) hydroxidu draselného v 50 ml methanolu bylo přidáno 4,83 g (30 mmol) indol-5-karboxylové kyseliny, následované 7,4 ml (60 mmol) l-methyl-4piperidonu a výsledný roztok byl zahříván při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku a výsledný olej byl rozpuštěn v 200 ml vody. Roztok byl postupně neutralizován přidáním 18 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové. Precipitát, který se vytvořil, byl izolován filtrací a promýván vodou a tím se získalo po sušení 6,09 g. Tato pevná látka byla rozpuštěna v 100 ml 0,5 N hydroxidu sodného, filtrována a filtrát byl zpracován 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka, která se vytvořila, byla filtrována a sušena za sníženého tlaku a tím se získalo 5,46 g (71%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 249 °C MS(m/e): 256(M) Vypočteno pro Ci5Hi6N2O2: Teorie: C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93.
Nalezeno: C, 70,02; H, 6,39; N, 11,02.
Příprava IX
5-karboxy-3-( l-methylpiperidin-4—yl)-l H-indol
5-ethoxykarbonyl-3-( 1-methyl-l ,2,5,6-tetrahydropyridin-4-y 1)—1 H-indol
Roztok 0,513 g(2 mmol) 5-karboxy-3-(l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu v 5,1 ml ethanolu byl ochlazen v ledové lázni za současného přidání 0,51 ml kyseliny sírové po kapkách. Výsledná směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin. Nyní homogenní roztok byl vlit do 50 ml studené vody a byl potom učiněn bazickým nasyceným hydroxidem amonným. Světle žlutý precipitát byl shromážděn filtrací a potom rekrystalizován a ethanolu a tím se získalo 0,24 g (42%) požadované sloučeniny ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání = 249 °C MS(m/e): 284(NT) Vypočteno pro C17H20N2O2: Teorie: C, 71,81; H, 7,09; N, 9,85.
Nalezeno: C, 71,97; H, 7,25; N, 9,71.
5-ethoxykarbonyl-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Do roztoku 3,24 g (11,3 mmol) 5-ethoxykarbonyl-3-( 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4yl)-lH-indolu v 100 ml ethanolu bylo přidáno 0,8 g 5% paládia na uhlí a reakční směs byla hydrogenována při teplotě okolí po dobu 18 hodin při výchozím tlaku vodíku 413,7 kPa. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Reziduální olej, který kiystalizoval při stání při teplotě okolí, byl rekiystalizován z 30 ml acetonitrilu a tím se získalo 1,79 g (55%) požadované sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání = 155 až 157 °C
MS(m/e): 286(M+)
Vypočteno pro C17H22N2O2:
Teorie: C, 71,30; H, 7,74; N, 9,78.
Nalezeno: C, 71,07; H, 7,88; N, 9,73.
-22CZ 289998 B6
Saponifíkace/Protonace
Směs 0,859 g (3 mmol) 5-ethoxykarbonyl-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu, 6,0 ml ethanolu a 6 ml 2N hydroxidu sodného bylo zahříváno při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Ethanol byl oddestilován z výsledného roztoku a zbývající vodný roztok byl neutralizován 2,4 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Výsledný olej suspendovaný ve vodě byl zpracován malým množstvím dichlormethanu a ochlazen. Výsledná pevná látka byla filtrována, promývána vodou a acetonem a potom rekrystalizována z 15 ml vody a tím se získalo 0,308 g (40%) sloučeniny z názvu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání = 280 °C
MS(m/e): 258(M*)
Vypočteno pro C15H18N2O2:
Teorie: C, 69,74; H, 7,02; N, 10,84.
Nalezeno: C, 69,66; H, 7,03; N, 10,92.
Příprava X
Příprava polystyrénově vázané izokyanátové pryskyřice
Do míchané suspenze 50 g (61 mmol) aminomethylované polystyrénové pryskyřice (1,22 mmol/g) v 800 ml toluenu bylo přidáno 193 ml (366 mmol) 1,9 M fosgenu v toluenu. Po míchání reakční směsi po dobu 10 minut bylo přidáno 67 ml (482 mmol) triethylaminu a reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Směs byla filtrována a získaná pevná látka byla promývána desetkrát dichlormethanem. Byla získána světle růžová pryskyřice smíšená s bílou pevnou látkou. Tato pevná směs byla resuspendována v 700 ml dichlormethanu, míchána po dobu 10 minut a potom filtrována a dobře promývána dichlormethanem. Výsledná pevná látka byla znovu suspendována, míchána a promývána dichlormethanem a tím se získala požadovaná pryskyřice.
IR(KBr): 2252 cm”1 (charakteristický pík pro -N=C=O)
Příklad 1
5-fenylthio-3-(l-methylpiperidin-4~yl)-lH-indol
Do suspenze 0,21 g (1,05 mmol) hydridu draselného v 5,0 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C byl přidán roztok 0,3 g (1,0 mmol) 5-brom-3-(l-methylpiperidin-4-yl}-lH-indolu v 5,0 ml tetrahydrofuranu a roztok byl míchán po dobu asi 30 minut. Výsledná směs byla ochlazena na teplotu asi -78 °C a bylo do ní přidáno kanylou 1,47 ml (2,3 mmol) terc.-butyllithia, které bylo předem ochlazeno na teplotu -78 °C. Po uplynutí asi 15 minut bylo přidáno 0,43 g (2 mmol) difenyldisulfidu a reakční směs byla ponechána zahřát se postupně na teplotu okolí. Reakční směs byla potom zpracována 5N hydroxidem sodným a extrahována diethyletherem. Etherová extrakty byly sloučeny, promývány nasyceným vodným chloridem sodným, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií, vymývání směsí 4,5:0,5:0,2 ethylacetát:methanol: toluen, následované rekrystalizací ze směsi hexan.diethylether dalo 0,28 g (85,1%) sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání = 147 až 150 °C
MS(m/e): 322(NT)
Vypočteno pro C2oH22N25:
Teorie: C, 74,49; H, 6,89; N, 8,69.
Nalezeno: C, 74,27; H, 6,96; N, 8,77.
-23CZ 289998 B6
Sloučeniny z Příkladů 2-5 byly připraveny použitím způsobu, opsaného detailně v Příkladu 1.
Příklad 2
5-(4-methoxyfenyl)thio-3-(l-methylpiperidin-4—yl)-lH-indol
Použití 0,3 g (1,0 mmol) 5-brom-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 0,55 g (1,99 mmol) di(4-methoxyfenyl)disulfidu dalo 0,28 g (64,0%) sloučeniny z názvu ve formě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání = 160 až 162 °C
MS(m/e): 352(ΝΓ)
Vypočteno pro C2iH24N2OS:
Teorie: C, 71,55; H, 6,86; N, 7,95.
Nalezeno: C, 71,67; H, 6,89; N, 8,24.
Příklad 3
5-benzylthio-3-(l-methylpiperidin-4—yl)-lH-indol
Použití 0,325 g (1,11 mmol) 5-brom-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 0,55 g (2,22 mmol) dibenzyldisulfídu dalo 0,065 g (17,0%) sloučeniny z názvu ve formě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání = 138 až 141 °C
MS(m/e): 336(NT)
Vypočteno pro C21H24N2S:
Teorie: C, 74,96; H, 7,19; N, 8,33.
Nalezeno: C, 75,55; H, 7,32; N, 7,95.
Příklad 4
5—(pyridin—2—y l)thio—3—(l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Použití 0,3 g (1,0 mmol) 5-brom-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 0,44 g (1,99 mmol) di(pyridin-2-yl)disulfidu dalo 0,12 g (37,0%) sloučeniny z názvu ve formě bělavé pevné látky.
Teplota tání = 83 °C
MS(m/e): 323(Nf)
Vypočteno pro Ci9H2iN3S:
Teorie: C, 70,55; H, 6,54; N, 12,99.
Nalezeno: C, 70,25; H, 6,60; N, 12,80.
Příklad 5
5-(4~chlorfenyl)thio-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Použití 0,4 g (1,36 mmol) 5-brom-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 0,78 g (2,73 mmol) di(4-chlorfenyl)disulfidu dalo 0,39 g (79,6%) sloučeniny z názvu ve formě bezbarvé pevné látky. Teplota tání = 148 až 150 °C
MS(m/e): 356(M+)
-24CZ 289998 B6
Vypočteno pro C2oH2iN2SCl:
Teorie: C, 67,30; H, 5,93; N, 7,85.
Nalezeno: C, 67,47; H, 6,10; N, 7,84.
Příklad 6
5-benzoyl-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Do roztoku 0,41 ml (0,73 mmol) fenyllithia v 4,0 ml tetrahydrofuranu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,10 g(0,33 mmol)N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4yl)-lH-indolu (Příprava Π) v 2,0 ml tetrahydrofuranu. Po uplynutí 1 hodiny byla reakce zastavena 2N hydroxidem sodným a směs byla extrahována diethyletherem. Etherové extrakty byly potom promývány nasyceným vodným chloridem sodným, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo čištěno radiální chromatografií (2 mm oxid křemičitý), vymývání směsí 10:1 dichlormethan:methanol a tím se získalo 0,096 g(91%) sloučeniny z názvu ve formě bledě žluté pevné látky.
Teplota tání = 101 °C MS(m/e): 319(M+) IR: 1644 cm-1
Vypočteno pro C21H22N2O . H2O:
Teorie: C, 74,48; H, 7,19; N, 8,33.
Nalezeno: C, 74,85; H, 7,00; N, 8,67.
Sloučeniny z Příkladů 7 až 9 byly připraveny použitím způsobu, detailně popsaného v Příkladu 6.
Příklad 7
5-acetyl-3-( l-methylpiperidin-^4-yl)-l H-indol, hydrochlorid, monohydrát
Použití 0,30 g(l,0 mmol)N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4-yl)lH-indolu (Příprava II) a 3,56 ml (4,98 mmol) methyllithia dalo 5-acetyl-3-(l-methylpiperidin-
4— yl)—1 H-indol, který byl přeměněn na svou hydrochloridovou sůl. Bylo získáno 0,153 g (60%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 65 °C
MS(m/e): 256(Nf)
Vypočteno pro Ci6H2oN20 . HC1. H2O: Teorie: C, 61,82; H, 7,46; N, 9,01.
Nalezeno: C, 62,13; H, 7,86; N, 9,24.
Příklad 8
5- pentanoyl-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol, hydrochlorid
Použití 0,20 g (0,66 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4yl)-lH-indolu (Příprava II) a 1,66 ml (2,67 mmol) n-butyllithia dalo 5-pentanoyl-3-(lmethylpiperidin-4-yl)-l H-indol, který byl přeměněn na svou hydrochloridovou sůl. Bylo získáno 0,124 g (63%) sloučeniny z názvu ve formě hnědavé pevné látky, která byla krystalizována ze směsi ethanokdiethylether.
-25CZ 289998 B6
Teplota tání = 242 až 245 °C
MS(m/e): 299(M+)
Vypočteno pro C]9H26N2O . HC1:
Teorie: C, 68,15; H, 8,13; N, 8,37.
Nalezeno: C, 67,89; H, 8,05; N, 8,64.
Příklad 9
5-fenylacetyl-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Použití 0,30 g (1,0 mmol)N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4-yl)ΙΗ-indolu (Příprava Π) a 2,5 ml (5,0 mmol) benzylmagnesiumchloridu dalo 0,22 g (66%) sloučeniny z názvu ve formě bělavé pevné látky.
Teplota tání = 69 °C
MS(m/e): 333(1νΓ)
IR: 1662 cm1
Vypočteno pro C22H24N2O:
Teorie: C, 79,49; H, 7,28; N, 8,43.
Nalezeno: C, 79,68; H, 7,47; N, 8,61.
Příklad 10
5-(4-methoxybenzoyl)-3-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Do roztoku 0,35 ml (2,82 mmol) 4-methoxy-l-brombenzenu v 3,0 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C bylo přidáno 1,83 ml (2,93 mmol) n-butyllithia a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -78 °C. Do tohoto roztoku bylo potom přidáno 0,17 g (0,56 mmol) Nmethyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu (Příprava 17) v 2,0 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla ponechána zahřát se postupně na teplotu okolí a reakce potom byla zastavena 2N hydroxidem sodným. Výsledná směs byla extrahována diethyletherem. Etherové extrakty potom byly promývány nasyceným vodným chloridem sodným, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo čištěno radiální chromatografii (2 mm oxid křemičitý), vymývání směsí 10:1 dichlormethammethanol a tím se získalo 0,135 g (72 %) sloučeniny z názvu ve formě bledě žluté pevné látky.
MS(m/e): 349(M+)
Vypočteno pro C22H24N2O2:
Teorie: C, 75,84; H, 6,94; N, 8,04.
Nalezeno: C, 75,85; H, 7,11; N, 8,06.
Sloučeniny z Příkladů 11-19 byly připraveny použitím způsobu, detailně popsaného v Příkladu 10.
Příklad 11
5-(4—fluorbenzoyl)-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Použití 0,20 g (0,66 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4yl)-lH-indolu (Příprava 11) a 0,36 ml (4,98 mmol) 4-fluor-l-brombenzenu dalo 0,158 g (71%) sloučeniny z názvu ve formě bělavé pevné látky.
-26CZ 289998 B6
Teplota tání = 89 °C
MS(m/e): 336(M+)
Příklad 12
5-(4-methylbenzoyl)-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Použití 0,20 g (0,66 mmol)N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4yl)-lH-indolu (Příprava II) a 0,41 ml (3,32 mmol) 4-methyl-l-brombenzenu dalo 0,180 g (79%) sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání = 92 °C
MS(m/e): 332(M+)
Vypočteno pro C22H24N2O:
Teorie: C, 79,48; H, 7,28; N, 8,43.
Nalezeno: C, 79,60; H, 7,40; N, 8,54.
Příklad 13
5-(4-trifluormethylbenzoyl)-3-( l-methylpiperidin-4-yI)-l H-indol
Použití 0,15 g(0,50 mmol)N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4yl)-lH-indolu (Příprava II) a 0,35 ml (2,49 mmol) 4-trifluormethyl-l-brombenzenu dalo 0,122 g (64%) sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání = 160 až 162 °C
MS(m/e): 386(M+)
Vypočteno pro C22H21N2OF3:
Teorie: C, 68,38; H, 5,48; N, 7,25.
Nalezeno: C, 68,54; H, 5,72; N, 7,47.
Příklad 14
5-(4-trifluormethoxybenzoyl)-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Použití 0,17 g(0,56 mmol)N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4yl)-lH-indolu (Příprava II) a 0,49 ml (3,32 mmol) 4-trifluormethoxy-l-brombenzenu dalo 0,157 g (69%) sloučeniny z názvu ve formě bledě žluté pevné látky.
Teplota tání = 172 až 175 °C
MS(m/e): 402(M+)
Vypočteno pro C22H21N2O2F3:
Teorie: C, 65,66; H, 5,26; N, 6,96.
Nalezeno: C, 65,86; H, 5,45; N, 7,20.
Příklad 15
5-(4-dimethylaminobenzoyl)-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
-27CZ 289998 B6
Použití 0,20 g (0,66 mmol)N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4yl)-lH-indolu (Příprava II) a 0,80 g (3,98 mmol) 4-dimethylamino-l-brombenzenu dalo 0,159 g (66%) sloučeniny z názvu ve formě bledě žluté pevné látky.
Teplota tání = 103 až 104 °C
MS(m/e): 361(M+)
Vypočteno pro C23H27N3O.0,5 H2O:
Teorie: C, 74,56; H, 7,62; N, 11,34.
Nalezeno: C, 74,46; H, 7,53; N, 11,04.
Příklad 16
5-(2-naftoyl)-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Použití 0,20 g (0,66 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4yl)-lH-indolu (Příprava Π) a 0,60 g (3,32 mmol) 2-bromnaftalenu dalo 0,178 g (73 %) sloučeniny z názvu ve formě bledě žluté pevné látky.
Teplota tání = 92 °C
MS(m/e): 368(M+)
Příklad 17
5-(2-pyridinkarbonyl)-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Použití 0,20 g (0,66 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4yl)-lH-indolu (Příprava II) a 0,32 ml (3,32 mmol) 2-brompyridin dalo 0,089 g (42%) sloučeniny z názvu ve formě bledě žluté pevné látky.
Teplota tání = 90 °C
MS(m/e): 319(M+)
Příklad 18
5-(N-fenylkarboxamido)-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Použití 0,20 g (0,66 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4yl)-lH-indolu (Příprava II) a 0,30 ml (3,32 mmol) anilinu dalo 0,118 g (53%) sloučeniny z názvu ve formě světle hnědavé pevné látky.
Teplota tání = 97 °C
MS(m/e): 333(Vf)
Vypočteno pro C2iH23N3O . 0,25 H2O:
Teorie: C, 74,64; H, 7,01; N, 12,43.
Nalezeno: C, 74,29; H, 7,06; N, 12,51.
Příklad 19
5-(N-benzylkarboxamido)-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
-28CZ 289998 B6
Použití 1,2 g (4,0 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(l-methylpiperidin-4-yl)ΙΗ-indolu (Příprava II) a 2,2 ml (20,0 mmol) benzylamin dalo 0,788 g (57%) sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání = 87 °C
MS(m/e): 347(NT)
Vypočteno pro C22H25N3O:
Teorie: C, 76,05; H, 7,25; N, 12,09.
Nalezeno: C, 76,06; H, 7,51; N, 12,35.
Příklad 20
5-(4-chlorbenzoyl)-3-( 1 -methylpiperidin—4-y 1)-1 H-indol
Do suspenze 0,21 g (1,05 mmol) hydridu draselného v 5,0 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C byl přidán roztok 0,3 g (1,0 mmol) 5-brom-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu v 5,0 ml tetrahydrofuranu a roztok byl míchán po dobu asi 30 minut. Výsledná směs byla ochlazena na teplotu asi -78 °C a bylo do ní přidáno kanylou 1,47 ml (2,3 mmol) terc.-butyllithium, které bylo předem ochlazeno na teplotu -78 °C. Po uplynutí asi 15 minut byl přidán roztok 1,0 g (5,0 mmol) N-methyl-N-methoxy-4-chlorbenzamidu (příprava VII) v 3,0 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla ponechána se postupně zahřát na teplotu okolí a reakce byla potom zastavena 2N hydroxidem sodným. Směs byla extrahována diethyletherem a etherové extrakty potom byly promývány nasyceným vodným chloridem sodným, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo čištěno radiální chromatografií (2 mm oxidu křemičitého), vymývání směsí 95:5 ethylacetát:methanol a tím se získalo sloučeniny z názvu ve formě bledě žluté pevné látky.
Teplota tání = 133 °C MS(m/e): 352(ΝΓ) Vypočteno pro C21H21N2OCI. 0,5H2O: Teorie: C, 69,70; H, 6,13; N, 7,74.
Nalezeno: C, 70,02; H, 6,20; N, 7,93.
Příklad 21
5-methansulfonylamino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Do roztoku 1,2 g (21,4 mmol) hydroxidu draselného v 12 ml methanol bylo přidáno 1,0 g (4,76 mmol) 5-methansulfonylamino-lH-indolu následovaného 0,76 ml (6,2 mmol) 1-methyl4-piperidonu. Homogenní roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla potom ochlazena a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozpuštěno ve vodě a pH roztoku bylo sníženo z 14 na 8 až 9 přidáním kyseliny. Precipitát, který se vytvořil, byl filtrován, promýván vodou a sušen za sníženého tlaku a tím se získalo 1,3 g (89,6%) sloučeniny z názvu ve formě hnědavé pevné látky.
Teplota tání = 210 až 214 °C
MS(m/e): 305(ΝΓ) Vypočteno pro C15H19N3O2S;
Teorie: C, 58,99; H, 6,27; N, 13,76.
Nalezeno: C, 59,00; H, 6,20; N, 13,74.
Sloučeniny z Příkladů 22-29 byly připraveny používajíce způsob, popsaný detailně v Příkladu 21.
-29CZ 289998 B6
Příklad 22
N-methyl-5-methansulfonylamino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 1,23 g (5,5 mmol) N-methyl-5-methansulfonylamino-lH-indolu a 0,88 ml (7,1 mmol) l-methyl-4-piperidonu, 1,4 g (80%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě čokoládově hnědého krystalického prášku.
Teplota tání = 198 až 202 °C
MS(m/e): 319(M+)
Vypočteno pro C16H21N3O2S:
Teorie: C, 60,16; H, 6,63; N, 13,16.
Nalezeno: C, 60,30; H, 6,76; N, 12,97.
Příklad 23
2-methyl-5-methansulfonylamino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 1,37 g (6,1 mmol) 2-methyl-5-methansulfonylamino-lH-indolu a 0,98 ml (7,9 mmol) l-methyl-4—piperidonu, 0,65 g (33,3%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání = 176 až 184 °C
MS(m/e): 320(M+l)
Vypočteno pro C]6H2iN3O2S:
Teorie: C, 60,16; H, 6,63; N, 13,16.
Nalezeno: C, 60,39; H, 6,48; N, 13,10.
Příklad 24
5-ethansulfonylamino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 1,45 g (6,5 mmol) 5-ethansulfonylamino-lH-indolu a l,03ml (8,4 mmol) 1methyl-4-piperidonu, 1,23 g (59,7%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bledě oranžových krystalů.
Teplota tání = 224 až 226 °C
MS(m/e): 319(M+)
Vypočteno pro Ci6H2]N3O2S:
Teorie: C, 60,16; H, 6,63; N, 13,16.
Nalezeno: C, 60,45; H, 6,69; N, 13,22.
Příklad 25
5-(N,N-dimethylamino)sulfonylamino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 1,17 g (4,89 mmol) 5-(N,N-dimethylamino)sulfonylamino-lH-indolu a 0,78 ml (6,4 mmol) l-methyl-4-piperidonu, 1,19 g (72,6%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bledě žlutého prášku.
Teplota tání = 207 až 208 °C
-30CZ 289998 B6
MS(m/e): 334(M+)
Vypočteno pro C16H22N4O2S:
Teorie: C, 57,46; H, 6,63; N, 16,75.
Nalezeno: C, 57,69; H, 6,71; N, 16,60.
Příklad 26
5-methansulfonylamino-3-( 1 —ethyl—1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 1,50 g (7,1 mmol) 5-methansulfonylamino-lH-indolu a 1,25 ml (9,3 mmol) 1ethyl-4-piperidonu, 1,34 g (58,8%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě světle žlutého kiystalického prášku.
Teplota tání = 218 až 219 °C (dek.)
MS(m/e): 320(M+l)
Vypočteno pro C16H21N3O2S:
Teorie: C, 60,16; H, 6,63; N, 13,16.
Nalezeno: C, 59,89; H, 6,39; N, 13,24.
Příklad 27
5-methansulfonylamino-3-(l-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 1,50 (7,1 mmol) 5-methansulfonyl-amino-lH-indolu a 1,4 ml (9,3 mmol) 1propyl-4-piperidonu, 2,1 g (88,2%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě žlutého prášku.
Teplota tání = 217 až 218,5 °C (dek.)
MS(m/e): 334 (M+l)
Vypočteno pro C17H23N3O2S:
Teorie: C, 61,23; H, 6,95; N, 12,60.
Nalezeno: C, 61,51; H, 7,23; N, 12,30.
Příklad 28
5-methansulfonylamino-3-( 1-izopropyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 1,0 g (4,76 mmol) 5-methansulfonyl-amino-l-indolu a 0,873 g (6,2 mmol) 1izopropyl-4-piperidonu, 1,02 g (64,2%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě čokoládově hnědého prášku.
Teplota tání = 211až213°C (dek.)
MS(m/e): 333(M+)
Vypočteno pro C17H23N3O2S:
Teorie: C, 61,23; H, 6,95; N, 12,60.
Nalezeno: C, 60,95; H, 6,87; N, 12,60.
Příklad 29
5-methansulfonylamino-3-(l-butyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
-31 CZ 289998 B6
Vycházejíce z 1,0 g (4,76 mmol) 5-methansulfonyl-amino-lH-indolu a 0,96 g (6,2 mmol) 1butyl-4-piperidonu, 1,4 g (84,8%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě žlutého prášku.
Teplota tání = 202 až 204 °C.
MS(m/e): 347(M+)
Vypočteno pro C18H25N3O2S:
Teorie: C, 62,22; H, 7,25; N, 12,09.
Nalezeno: C, 62,10; H, 7,11;N, 12,28.
Příklad 30
5-methansulfonylamino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol, oxalát
Do roztoku 0,815 g (2,67 mmol) 5-methansulfonyl-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin—4—yl)—1 H-indolu v 125 ml methanolu bylo přidáno 0,815 g 5% paládia na uhlí. Směs byla hydrogenována při teplotě okolí po dobu 18 hodin za výchozího tlaku vodíku 413,7 kPa. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Reziduální olej byl čištěn mžikovou chromatografií, vymývání směsí 90:10 dichlormethammethanol. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeniny a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozpouštěno v methanolu a byla do něj přidána kyselina šťavelová. Tato suspenze byla filtrována a tím se získalo 0,261 g (25%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 119,1 °C MS(m/e): 307(M+)
Příklad 31
5-(N-methyl)methansulfonylamino-3-( l-rniethylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Postupujíce způsobem, popsaným detailně v Příkladu 30, 0,807 g (2,53 mmol) 5-(Nmethylmethansulfonylamino-3-( 1-methyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indol (Příklad 22) bylo hydrogenováno a tím se získalo 0,075 g (9,3%) sloučeniny z názvu ve formě čokoládově hnědé pěny.
MS(m/e): 322(M+1)
Vypočteno pro C16H23N3O2S:
Teorie: C, 59,79; H, 7,21; N, 13,07.
Nalezeno: C, 59,62; H, 7,33; N, 12,82.
Příklad 32
2-methyl-5-methansulfonylamino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Do roztoku 0,45 g (1,41 mmol) 2-methyl-5-methansulfonylamino-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indolu (Příklad 23) v 125 ml methanolu bylo přidáno 0,11 g 5% paládia na uhlí a reakční směs byla hydrogenován při teplotě okolí za výchozího tlaku vodíku 413,7 kPa. Po uplynutí 18 hodin reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a tím se získal žlutý olej. Olej byl Čištěn radiální chromatografií (2 mm silikagelu), vymývání směsí 100:5:0,5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný atím se získalo 0,21 g žluté pěny, která byla potom precipitována ze směsi ethylacetát/hexany a tím se získalo 0,18 g (39,7%) sloučeniny z názvu ve formě bílého prášku.
Teplota tání = 124 až 128 °C
-32CZ 289998 B6
MS(m/e): 321 (NT)
Vypočteno pro C16H23N3O2S:
Teorie: C, 59,79; H, 7,21; N, 13,07.
Nalezeno: C, 59,88; H, 7,24; N, 13,33.
Sloučeniny z Příkladů 33 až 38 byly připraveny způsobem, popsaným detailně v Příkladu 32.
Příklad 33
5-ethansulfonylamino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
0,70 g (2,2 mmol) 5-ethansulfonylamino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH indolu (Příklad 24) bylo hydrogenováno a tím se získalo 0,545 g (77,4%) sloučeniny z názvu ve formě bílého prášku.
Teplota tání = 176 až 178 °C
MS(m/e): 322(M+1)
Vypočteno pro C16H23N3O2S:
Teorie: C, 59,79; H, 7,21; N, 13,07.
Nalezeno: C, 60,07; H, 7,22; N, 12,79.
Příklad 34
5-(N,N-dimethylamino)sulfonylamino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
0,66 g (2,0 mmol) 5-(N,N-dimethylamino)sulfonylamino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu (Příklad 25) bylo hydrogenováno a tím se získalo 0,333 g (50,2%) sloučeniny z názvu ve formě bělavého prášku.
Teplota tání = 179 až 181 °C (dek.)
MS(m/e): 336(M+)
Vypočteno pro C16H24N4O2S:
Teorie: C, 57,12; H, 7,19; N, 16,65.
Nalezeno: C, 57,38; H, 7,27; N, 16,87.
Příklad 35
5-methansulfonylamino-3-(l-ethylpiperidin-4--yl)-lH-indol
0,96 g (3,0 mmol) 5-methansulfonylamino-3-(l-ethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu (Příklad 26) bylo hydrogenováno a tím se získalo 0,531 g (55,0%) sloučeniny z názvu ve formě bělavého prášku.
Teplota tání = 179 až 181 °C
MS(m/e): 321(M+)
Vypočteno pro Ci6H23N3O2S:
Teorie: C, 59,79; H, 7,21; N, 13,07.
Nalezeno: C, 59,50; H, 7,11;N, 12,81.
-33CZ 289998 B6
Příklad 36
5-methansulfonylamino-3-(l-propylpiperidin-4-yl)-lH-indol
1,0 g (3,0 mmol) 5-methansulfonylamino-3-(l-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu (Příklad 27) bylo hydrogenováno a tím se získalo 0,376 g (37,2%) sloučeniny z názvu ve formě bělavého prášku.
Teplota tání = 87 až 90 °C
MS(m/e): 335(ΝΓ)
Vypočteno pro C17H25N3O2S:
Teorie: C, 60,87; H, 7,51; N, 12,53.
Nalezeno: C, 61,12; H, 7,32; N, 12,70.
Příklad 37
5-methansulfonylamino-3-( l-izopropylpiperidin-4-yl)-l H-indol
0,75 g (2,25 mmol) 5-methansulfonylamino-3-(l-izopropyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)ΙΗ-indolu (Příklad 28) bylo hydrogenováno a tím se získalo 0,310 g (41,1%) sloučeniny z názvu ve formě bílého prášku.
Teplota tání = 104 až 108 °C
MS(m/e): 335(M+)
Vypočteno pro C17H25N3O2S . C2H2O4: Teorie: C, 53,63; H, 6,40; N, 9,87.
Nalezeno: C, 53,38; H, 6,34; N, 9,66.
Příklad 38
5-methansulfonylamino-3-(l-butylpiperidin-4-yl}-lH-indol
1,05 g (3,02 mmol) 5-methansulfonylamino-3-(l-butyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu (Příklad 29) bylo hydrogenováno a tím se získalo 0,255 g (24,0%) sloučeniny z názvu ve formě čokoládově hnědé pěny.
Teplota tání = 78 °C
MS(m/e): 349(Nf)
Vypočteno pro CBH27N3O2S:
Teorie: C, 61,86; H, 7,79; N, 12,02.
Nalezeno: C, 61,66; H, 7,74; N, 11,87.
Příklad 39
5-benzensulfonylamino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Do roztoku 2,00 g (5,74 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu v 50,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 1,63 g (20,7 mmol) pyridinu a roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Do tohoto ochlazeného roztoku potom byl přidán po kapkách roztok 2,23 g (12,6 mmol) benzensulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs byla ponechána se zahřát postupně na teplotu okolí. Po uplynutí 24 hodin reakční směs byla promývána 100 ml vody a zbývající organické složky byly koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo suspendováno
-34CZ 289998 B6 ve vodě a pH upraveno na 14 hydroxidem sodným. Vodná fáze byla potom extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promývána postupně vodou a nasyceným vodným chloridem sodným, sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Vodné fáze byly sloučeniny a pH upraveno na 10 přidáním kyseliny a extrahovány znovu směsí 3:1 chloroform:izopropanol. Tyto organické extrakty byly sloučeniny a koncentrovány za sníženého tlaku. Sloučená rezidua byla podrobena mžikové chromatografii, vymývání gradientovým systémem 100:10:0,5 až 100:11:0,5 směsi dichlormethan:methanol:hydroxid amonný, což dalo 0,83 g (39,1%) sloučeniny z názvu ve formě bílého prášku.
Teplota tání = 246 až 249 °C (dek.)
MS(m/e): 370(M+l)
Vypočteno pro C20H23N3O2S:
Teorie: · C, 65,02; H, 6,27; N, 11,37.
Nalezeno: C, 64,78; H, 6,09; N, 11,44.
Příklad 40
5-(4-jodobenzensulfonyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Postupujíce způsobem, popsaným detailně v Příkladu 39,0,791 g (3,45 mmol) 5-amino-3-(lmethylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 1,1 g (3,62 mmol) 4-jodobenzensulfonylchloridu bylo použito pro přípravu 0,809 (47,3%) sloučeniny z názvu ve formě bílého prášku.
Teplota tání >250 °C
MS(m/e): 495(M+)
Teorie: C, 48,49; H, 4,48; N, 8,48.
Nalezeno: C, 48,68; H, 4,47; N, 8,26.
Příklad 41
5-(di(trifluormethansulfonyl))amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol, hydrochlorid
Do suspenze 1,00 g (2,87 mmol) dihydrochloridu 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lHindolu v 100 ml dichlormethanu bylo přidáno 2,5 ml (14,3 mmol) diizopropylethylaminu, následovaného 1,06 ml (6,3 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Po uplynutí 20 minut reakční směs byla promývána vodou, sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo čištěno mžikovou chromatografii, vymývání dichlormethanem obsahujícím 15% methanolu a tím se získalo 5-(di(trifluormethansulfonyl))amino-3-(l-methyl· piperidin-4—yl)-lH-indolu. Tento materiál byl přeměněn na svou hydrochloridovou sůl a byl krystalizován z acetonitrilu a tím se získalo 0,34 g (22,3%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 175 až 185 °C (dek.)
MS(m/e): 493(M+)
Vypočteno pro Ci6Hi7N3O4S2F6. HC1: Teorie: C, 36,27; H, 3,23; N, 7,93.
Nalezeno: C, 36,48; H, 3,58; N, 7,85.
Příklad 42
5-(methoxykarbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
-35CZ 289998 B6
Do směsi 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-piperidin-4-yl)-lH-indolu a 15,0 mg (0,131 mmol) polyvinylpyridinu v 3,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 4,3 mg (0,0458 mmol) methylchlormravenčanu. Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Do této směsi potom bylo přidáno 170 mg (0,137 mmol) aminomethylovaného polystyrenu a reakční směs byla míchána po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs byla potom filtrována a těkavé složky odpařeny a tím se získalo 10,2 mg (81%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 287(M+)
Sloučeniny z Příkladů 43 až 50 byly připraveny způsobem, popsaným detailně v Příkladu 42.
Příklad 43
5-(ethoxykarbonyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4—yl)—1 H-indolu a 4,97 mg (0,0458 mmol) ethylchlormravenčanu, bylo získáno 11,1 mg (84%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 301 (M+)
Příklad 44
5-(propoxykarbonyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4—yl)-l H-indol
Vycházejíce z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 5,62 mg (0,0458 mmol) propylchlormravenčanu, bylo získáno 11,2 mg (81%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 316(M+)
Příklad 45
5-(allyloxykarbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 5,5 mg (0,0458 mmol) allylchlormravenčanu, bylo získáno 9,7 mg (71%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 314(M+)
Příklad 46
5-((2-methoxyethyl)karbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 13 mg (0,0567 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 8,65 mg (0,062 mmol) 2-methoxyethyl-chlormravenčanu, bylo získáno 10,25 mg (54%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 332(M+)
-36CZ 289998 B6
Příklad 47
5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 13 mg (0,0567 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 9,27 mg (0,062 mmol) cyklopentylchlormravenčanu, bylo získáno 18,1 mg (93%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 342(M+)
Příklad 48
5-(fenoxykarbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 7,2 mg (0,0458 mmol) fenylchlormravenčanu, bylo získáno 13,9 mg (91%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 350(ΝΓ)
Příklad 49
5-(4-methoxyfenyl)oxykarbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 13 mg (0,0567 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 11,1 mg (0,062 mmol) 4-methoxyfenyl-chlormravenčanu, bylo získáno 13,4 mg (63%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 380(Nf)
Příklad 50
5-(4-chlorfenyl)oxykarbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl}-lH-indol
Vycházejíce z 13 mg (0,0567 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
11,1 mg (0,062 mmol) 4-chlorfenyl-chlormravenčanu, bylo získáno 18,1 mg (93%) sloučeniny z názvu.
MS (m/e):
Příklad 51
N-methyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina
Do roztoku 2,0 g (5,74 mmol) dihydrochloridu monoethanolátu 5-amino-3-(l-methylpiperidin4-yl)-lH-indolu a 5,0 ml (36 mmol) triethylaminu v 100 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,74 ml (12,6 mmol) methylizokyanátu. Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut a byla potom promývána 100 ml vody. Zbývající organické složky byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo krystalizováno z acetonitrilu a tím se získalo 1,05 g (64%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 287(M+1)
-37CZ 289998 B6
Vypočteno pro C16H22N4O:
Teorie: C, 69,11; H, 7,74; N, 19,56.
Nalezeno: C, 69,37; H, 7,82; N, 19,67.
Příklad 52
N-fenyl-N'-(3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol-5-yl)močovina, hydrochlorid
Do roztoku 2,0 g (5,74 mmol) dihydrochloridu monoethanolátu 5-amino-3-(l-methylpiperidin4-yl)-lH-indolu s 5,0 ml (36 mmol) triethylaminu v 100 ml dichlormethanu bylo přidáno 1,37 ml (12,6 mmol) fenylizokyanátu. Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut a byla potom promývána 100 ml vody. Zbývající organické složky byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo krystalizováno z acetonitrilu a tím se získalo 1,40 g (70%)N-fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močoviny. Tento materiál byl rozpuštěn v methanolu a byl do něj přidán ekvivalent methanolového chlorovodíku. Roztok byl potom koncentrován za sníženého tlaku a reziduální olej byl krystalizován z ethanolu a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 215 až 220 °C
MS(m/e): 348(M+)
Vypočteno pro C2iH24N4O . HC1:
Teorie: C, 65,53; H, 6,55; N, 14,56.
Nalezeno: C, 65,27; H, 6,43; N, 14,35.
Příklad 53
N-ethyl-N'-(3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol-5-yl)močovina
Do roztoku 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu v 3,0 ml chloroformu bylo přidáno 9,3 mg (0,131 mmol) izokyanátu ethylu. Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin potom do ní bylo přidáno 0,23 g (0,131 mmol) aminomethylovaného polystyrenu a reakční směs byla míchána po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs byla potom filtrována a těkavé složky odpařeny a tím se získalo 16,1 mg (82%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e):
Sloučeniny z Příkladů 54 až 75 byly připraveny způsobem, popsaným detailně v Příkladu 53.
Příklad 54
N-propyl-N'-(3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol-5-yl)močovina
Vycházející z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 11,1 mg (0,131 mmol) izokyanátu propylu, bylo získáno 5,8 mg sloučeniny z názvu.
MS (m/e): 315 (M+)
Příklad 55
N-allyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina
-38CZ 289998 B6
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
11,1 mg (0,131 mmol) izokyanátu allylu, bylo získáno 19,6 mg (96%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 313(M+)
Příklad 56
N-izopropyl-N'-(3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
11,13 mg (0,131 mmol) izokyanátu izopropylu, bylo získáno 21,9 mg sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 315 (M+)
Příklad 57
N-n-butyl-N'-(3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
11,1 mg (0,131 mmol) izokyanátu n-butylu, bylo získáno 20,6 mg (96%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 329(M+)
Příklad 58
N-cyklohexyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
16,37 mg (0,131 mmol) izokyanátu cyklohexylu, bylo získáno 20,1 mg (87%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 355(M+)
Příklad 59
N-( 1 -ethoxykarbonyl-2-methylpropyl)-N'-(3-( 1 -methylpiperidin-4—y!)—1 H-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 14,56 mg (0,0852 mmol) 2-izokyanato-3-methylbutyrátu ethylu, bylo získáno 25,0 mg (95%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 401(M+)
Příklad 60
N-(4-fluor)fenyl-N'-(3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol-5-yl) močovina
-39CZ 289998 B6
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
9,9 mg (0,072 mmol) izokyanátu 4-fluorfenylu, bylo získáno 20,7 mg (86%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 367(M+)
Příklad 61
N-(4-chlor)fenyl-N'-(3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol-5-yl) močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
11,0 mg (0,072 mmol) izokyanát-4-chlorfenylu, bylo získáno 21,4 mg (86 %) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 383(Nf)
Příklad 62
N-(4-methyl)fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl) močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,065 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 9,6 mg (0,072 mmol) izokyanátu 4-methylfenylu, bylo získáno 23,7 mg (99%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 363(M+)
Příklad 63
N-(3-trifluormethyl)fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 16,0 mg (0,0852 mmol) izokyanátu 3-trifluormethylfenylu, bylo získáno 26,0 mg (95%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 417(M+)
Příklad 64
N-(4-methoxy)fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl) močovina
Vycházejíce z 15,00 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
10,7 mg (0,072 mmol) izokyanátu 4-methoxyfenylu, bylo získáno 22,4 mg (91%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 379(M+)
Příklad 65
N-(2-methoxy)fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina
-40CZ 289998 B6
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
10.7 mg (0,072 mmol) izokyanátu 2-methoxyfenylu, bylo získáno 21,7 mg (88%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 379(M+)
Příklad 66
N-(4-methylthio)fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 14,05 mg (0,0852 mmol) izokyanátu 4-methylthiofenylu, bylo získáno 24,1 mg (93%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 395 (M+)
Příklad 67
N-(3-acetyl)fenyl-N'-(3-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-l H-indol-5-yl) močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
13.7 mg (0,0852 mmol) izokyanátu 3-acetylfenylu, bylo získáno 25,0 mg (98%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 391(M+)
Příklad 68
N-(4-butoxykarbonyl)fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
15.8 mg (0,072 mmol) izokyanátu 4-karbobutoxyfenylu, bylo získáno 27,1 mg (92%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 449(Nf)
Příklad 69
N-(2-feny l)feny l-N'-(3-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-1 H-indol-5-yl) močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 16,6 mg (0,0852 mmol) izokyanátu 2-fenylfenylu, bylo získáno 26,7 mg (96%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 425(M+)
Příklad 70
N-(4-fenyl)fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl) močovina
-41 CZ 289998 B6
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
16,6 mg (0,0852 mmol) izokyanátu 4-fenylfenylu, bylo získáno 26,2 mg (95%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 425(Nf)
Příklad 71
N-(2,3-dichlor)fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 16,0 mg (0,0852 mmol) izokyanátu 2,3-dichlorfenylu, bylo získáno 26,7 mg (98%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 417(Nf)
Příklad 72
N-benzyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
11,32 mg (0,0852 mmol) izokyanátu benzylu, bylo získáno 9,4 mg sloučeniny z názvu.
MS (m/e): 363 (M4)
Příklad 73
N-fenethyl-N'-(3-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-1 H-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 12,51 mg (0,0852 mmol) izokyanátu 2-fenethylu, bylo získáno 15,8 mg (65%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 377(M+)
Příklad 74
N-(a-methylbenzy l)-N'-(3-( 1 -methylpiperidin-4-y 1)-1 H-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 12,51 mg (0,0852 mmol) izokyanátu α-methylbenzylu, bylo získáno 24,0 mg (97%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 377(M+)
Příklad 75
N-(p-(ethoxykarbonyI)fenethyl)-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina
-42CZ 289998 B6
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
16,6 mg (0,0852 mmol) 2-izokyanato-3-fenylpropionátu ethylu, bylo získáno 28,0 mg (95%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 449(M+)
Sloučeniny z Příkladů 76 až 79 byly připraveny při teplotě asi 50 °C způsobem, popsaným detailně v Příkladu 42.
Příklad 76
N,N-dimethyl-N'-(3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 13,0 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 6,4 mg (0,059 mmol) dimethylkarbamoylchloridu, bylo získáno 13,2 mg (79%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 301(M+)
Příklad 77
N,N-diethyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 13,0 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 8,0 mg (0,062 mmol) diethylkarbamoylchloridu, bylo získáno 16,05 mg (86%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 329(M+)
Příklad 78
N-methyl-N-fenyl-N'-(3-( 1 -methylpiperidin-4-y 1)-1 H-indol-5-yl)močovina
Vycházejíce z 13,0 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
10,1 mg (0,059 mmol)N-methyl-N-fenylkarbamoylchloridu, bylo získáno 17,4 (86%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 363(M+)
Příklad 79
5-(morfolin-l-yl)karbonylamino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 13,0 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 8,9 mg (0,059 mmol) morfolin-l-karbonylchloridu, bylo získáno 16,2 (85%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 343 (M+)
Sloučeniny z Příkladů 80 až 86 byly připraveny způsobem, popsaným detailně v Příkladu 53.
-43CZ 289998 B6
Příklad 80
N-methyl-N'-(3-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-1 H-indol-5-y l)th iomočovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
9,56 mg (0,098 mmol) izothiokyanátu methylu, bylo získáno 17,0 mg (86%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 303(Nf)
Příklad 81
N-fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 13,26 mg (0,0,98 mmol) izothiokyanátu fenylu, bylo získáno 16,8 mg (71%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 365(NT)
Příklad 82
N-(4-methoxy)fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 16,21 mg (0,098 mmol) izothiokyanátu 4-methoxyfenylu, bylo získáno 18,4 mg (71%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 395(M+)
Příklad 83
N-(3-trifluormethyl)fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin—4-yl)-lH-indolu a 19,94 mg (0,098 mmol) izothiokyanátu 3-trifluormethylfenylu, bylo získáno 15,6 mg (55%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 433(NT)
Příklad 84
N-(2-fenyl)fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 20,73 mg (0,098 mmol) izothiokyanátu 2-bifenylu, bylo získáno 21,2 mg (74%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 441(M+)
-44CZ 289998 B6
Příklad 85
N-(2,3-dichlor)fenyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 20,04 mg (0,098 mmol) izothiokyanátu 2,3-dichlorfenylu, bylo získáno 17,7 mg (62%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 433 (NT)
Příklad 86
N-benzyl-N'-(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina
Vycházejíce z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 14,63 mg (0,098 mmol) izothiokyanátu benzylu, bylo získáno 17,0 mg (86%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 379(M+)
Příklad 87
5-ftalimido-3-(l-methylpiperidin—4-yl)-lH-indol, oxalát
Do roztoku 0,458 g (2,0 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu v 8,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,438 g (2,0 mmol) N-karbethoxyftalimidu. Reakční směs byla míchána 18 hodin při teplotě okolí, poté bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno mžikové chromatografií, vymývání směsí 100:20:0,5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný, což dalo 0,467 g (65%) 5-ftalimido-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu ve formě žluté pěny. Žlutá pěna byla rozpuštěna v směsi methanokethylacetát a byl do ní přidán ekvivalent kyseliny šťavelové. Bezbarvý precipitát, který se vytvořil, byl rekrystalizován z methanolu a tím se získalo 0,267 g sloučeniny z názvu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání = 224 °C
MS(m/e): 359(Nf)
Vypočteno pro C22H21N3O2. C2H2O4: Teorie: C, 64,13; H, 5,16; N, 9,35.
Nalezeno: C, 63,88; H, 5,27; N, 9,51.
Příklad 88
5-(acetyl)amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Do roztoku 1,0 g (4,4 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu v 60 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,67 ml (4,8 mmol) triethylaminu a roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku potom bylo přidáno 0,32 ml (4,6 mmol) acetylchloridu a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla filtrována a koncentrována za sníženého tlaku a tím se získal tmavý olej. Olej byl zpracován vodou a tím se získala černá guma. Toto reziduum bylo čištěno radiální chromatografií (2 mm, oxid křemičitý), vymývání směsí 100:10:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný a tím se získalo 20,0 g 1(16,9%) sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky.
-45CZ 289998 B6
Teplota tání = 186 až 189 °C
MS(m/e): 269(M+)
Vypočteno pro Ci6Hi9N3O:
Teorie: C, 71,35; H, 7,11; N, 115,60.
Nalezeno: C, 71,18; H, 6,97; N, 15,46.
Sloučeniny z Příkladů 89 až 110 byly připraveny způsobem, popsaným detailně v Příkladu 88.
Příklad 89
5-(propanoyl)amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol, fumarát
Vycházejíce z 1,0 g (4,4 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu a 0,74 ml (5,3 mmol) propanoylchloridu, 0,287 g (23 %) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě červeného prášku.
Teplota tání = 170 až 173 °C
MS(m/e): 283(M+)
Vypočteno pro C17H2iN3O . C4H4O4:
Teorie: C, 63,15; H, 6,31; N, 10,52.
Nalezeno: C, 62,97; H, 6,04; N, 10,66.
Příklad 90
5-(benzoyl)amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 1,13 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu a 0,58 ml (5,0 mmol) benzoylchloridu, 0,477 g (28,9%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě slabě zelené pevné látky.
Teplota tání >250 °C
MS(m/e): 331(M+)
Vypočteno pro C2iH2iN3O:
Teorie: C, 76,11; H, 6,39; N, 12,68.
Nalezeno: C, 75,84; H, 6,22; N, 12,41.
Příklad 91
5-(4-chlorbenzoyl)amino-3-( 1-methyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 1,13 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu a 0,64 ml (5,0 mmol) 4-chlorbenzoylchloridu, 0,544 g (29,9%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě hnědavé pevné látky.
Teplota tání = 224 až 226 °C
MS(m/e): 365(NT)
Vypočteno pro C2iH2oN3OCl:
Teorie: C, 68,94; H, 5,51; N, 11,48.
Nalezeno: C, 68,75; H, 5,65; N, 11,63.
-46CZ 289998 B6
Příklad 92
5-(4-methoxybenzoyl)amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 1,13 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu a 0,853 g (5,0 mmol) 4-methoxybenzoylchloridu, 0,367 g (20,4%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bledě žluté pevné látky.
Teplota tání = 232 °C (dek.)
MS(m/e): 361(M+)
Vypočteno pro C22H23N3O2:
Teorie: C, 73,11; H, 6,41; N, 11,63.
Nalezeno: C, 72,86; H, 6,39; N, 11,33.
Příklad 93
5-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 2,0 g (8,8 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu a 1,9 g (9,7 mmol) 2-chlor-4-fluorbenzoylchloridu, 0,67 g (19,8%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bledě žluté pevné látky.
Teplota tání = 212 až 222 °C
MS(m/e): 383(M+)
Vypočteno pro C21H19N3OCIF:
Teorie: C, 65,71; H, 4,99; N, 110,95.
Nalezeno: C, 66,00; H, 5,10; N, 10,84.
Příklad 94
5-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(l-ethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 2,69 g (11,1 mmol) 5-amino-3-(l-ethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu a 1,45 ml (12,3 mmol) 4-fluorbenzoylchloridu, 2,39 g (59,0%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě nahnědle oranžového prášku.
Teplota tání = 127 až 135 °C (dek.)
MS(m/e): 363(M+)
Vypočteno pro C22H22N3OF:
Teorie: C, 72,71; H, 6,10; N, 11,56.
Nalezeno: C, 72,42; H, 6,14; N, 11,33.
Příklad 95
5-(2-furoyl)amino-3-( 1-methyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 1,13 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu a 0,52 ml (5,0 mmol) 2-fiiroylchloridu, 0,129 g (8,1%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě hnědavé pevné látky.
Teplota tání - 190 °C (dek.)
MS(m/e): 321(M+)
-47CZ 289998 B6
Vypočteno pro C]9Hi9N3O2:
Teorie: C, 71,01; H, 5,96; N, 13,08.
Nalezeno: C, 71,26; H, 6,17; N, 12,85.
Příklad 96
5-(2-thienoyl)amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 1,0 g (4,4 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu a 0,494 ml (4,6 mmol) 2-thiofenkarbonylchloridu, 0,489 g (33,0%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě jasně žluté pevné látky.
Teplota tání = 229 až 233 °C (dek.) MS(m/e): 337(M*)
Vypočteno pro Ci9H19N3OS:
Teorie: C, 67,63; H, 5,67; N, 12,45.
Nalezeno: C, 67,44; H, 5,70; N, 12,22.
Příklad 97
5-(acetyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 2,00 g (5,74 mmol) dihydrochloridu ethanolátu 5-amino-3-(l-methyl-piperidin4—yl)—1 H-indolu a 1,13 g (25,8 mmol) acetylchloridu, 1,22 g (78,3%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bílého prášku.
Teplota tání = 161 až 165 °C (dek.)
MS(m/e): 271(M+)
Vypočteno pro C]6H2IN3O:
Teorie: C, 70,82; H, 7,80; N, 15,48.
Nalezeno: C, 70,52; H, 7,83; N, 15,37.
Příklad 98
5-(propanoyl)amino-3-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-l H-indol, fumarát
Vycházejíce z 0,945 g (4,12 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 0,689 ml (4,94 mmol) propanoylchloridu, 1,3 g (81,2%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě hnědavé pevné látky.
Teplota tání = 88 až 92 °C (dek.)
MS(m/e): 285(M+)
Vypočteno pro Ci7H23N3O . C4H4O4: Teorie: C, 62,83; H, 6,78; N, 10,47.
Nalezeno: C, 62,61; H, 6,84; N, 10,25.
Příklad 99
5-(trimethylacetyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
-48CZ 289998 B6
Vycházejíce z 2,00 g (5,74 mmol) dihydrochloridu ethanolátu 5-amino-3-(l-methyl-lpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 1,78 g (14,4 mmol) trimethylacetylchloridu, 0,623 g (34,6%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavého prášku.
Teplota tání = 214až216°C (dek.) MS(m/e): 313(M+) 1
Vypočteno pro C19H27N3O:
Teorie: C, 72,81; H, 8,68; N, 113,41.
Nalezeno: C, 72,56; H, 8,73; N, 13,28.
Příklad 100
5-(benzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol, oxalát
Vycházejíce z 0,545 g (2,4 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 0,398 ml (2,85 mmol) benzoylchloridu, 0,92 g (90,5%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavé pevné látky.
Teplota tání = 130 °C
MS(m/e): 333(M+)
Vypočteno pro C21H23N3O . C2H2O4:
Teorie: C, 65,24; H, 5,95; N, 9,92.
Nalezeno: C, 64,98; H, 6,12; N, 9,84.
Příklad 101
5-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol, fumarát
Vycházejíce z 15,2 g (66 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 7,8 mm (66 mmol) 4-fluorbenzoylchloridu, 13,01 g (42,2%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavé pevné látky.
Teplota tání = 139 až 140 °C (dek.)
MS(m/e): 351(M+)
Vypočteno pro C21H22N3OF . C4H4O4:
Teorie: C, 64,23; H, 5,61; N, 8,99.
Nalezeno: C, 63,96; H, 5,65; N, 9,05.
Příklad 102
5-(2-chlorbenzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol, fumarát
Vycházejíce z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 0,63 ml (5,0 mmol) 2-chlorbenzoylchloridu, 0,406 g (16,8%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání = 209 °C (dek.)
MS(m/e): 367(M+)
Přesná hmotnost:
Teorie: 368,1530.
Nalezeno: 368,1531.
-49CZ 289998 B6
Příklad 103
5-(3-chlorbenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol, fumarát
Vycházejíce z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin^l-yl)-lH-indolu a 0,62 ml (5,0 mmol) 3-chlorbenzoylchloridu, 0,942 g (38,9%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání = 185 °C (dek.)
MS(m/e): 367(Nf)
Vypočteno pro C21H22N3OCI. C4H4O4:
Teorie: C, 62,05; H, 5,41; N, 8,68.
Nalezeno: C, 61,77; H, 5,60; N, 8,61.
Příklad 104
5-(4-chlorbenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol, fumarát
Vycházejíce z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 0,64 ml (5,0 mmol) 4-chlorbenzoylchloridu, 0,339 g (14,0 %) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání = 163 °C (dek.)
MS(m/e): 367(Nf)
Vypočteno pro C21H22N3OCI. C4H4O4:
Teorie: C, 62,05; H, 5,42; N, 8,68.
Nalezeno: C, 61,92; H, 5,47; N, 8,52.
Příklad 105
5-(2-methoxybenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol, fumarát
Vycházejíce z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 0,74 ml (5,0 mol) 2-methoxybenzoylchloridu, 0,569 g (23,7%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavé pevné látky.
Teplota tání = 90 °C (dek.)
MS(m/e): 364(M+)
Přesná hmotnost:
Teorie: 364,2025.
Nalezeno: 364,2029.
Příklad 106
5-(3-methoxybenzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol, fumarát
Vycházejíce z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 0,70 ml (5,0 mmol) 3-methoxybenzoylchloridu, 0,653 g (27,2 %) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavé pevné látky.
Teplota tání = 152 °C (dek.)
-50CZ 289998 B6
MS(m/e): 364(M+)
Vypočteno pro C22H25N3O2. C4H4O4:
Teorie: C, 65,12; H, 6,10; N, 8,76.
Nalezeno: C, 64,85; H, 6,38; N, 8,48.
Příklad 107
5-(4-methoxybenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol, fumarát
Vycházejíce z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-niethylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 0,853 g (5,0 mmol) 4-methoxybenzoylchloridu, 0,398 g (16,6%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavé pevné látky.
Teplota tání = 151 °C (dek.)
MS(m/e): 364(M+)
Přesná hmotnost:
Teorie: 364,2025.
Nalezeno: 364,2032.
Příklad 108
5-(2-furoyl)amÍno-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol, fumarát
Vycházejíce z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidÍn-4-yl)-lH-indolu a 0,52 ml (5,0 mmol) 2-furoylchloridu, 0,420 g (19,1%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavé pevné látky.
Teplota tání = 114 °C (dek.)
M(m/e): 324(NT)
Vypočteno pro Ci9H2iN3O2. C4H4O4:
Teorie: C, 62,86; H, 5,73; N, 9,56.
Nalezeno: C, 63,15; H, 5,89; N, 9,84.
Příklad 109
5-(2-thienoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol, oxalát
Vycházejíce z 0,72 g (3,14 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 0,525 ml (3,8 mmol) 2-thienoylchloridu, 1,2 g sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavé pevné látky.
Teplota tání = 135 °C (dek.)
MS(m/e): 339(M+)
Vypočteno pro C]9H2iN3OS . C2H2O4:
Teorie: C, 58,61; H, 5,54; N, 9,64.
Nalezeno: C, 58,90; H, 5,41; N, 9,89.
Příklad 110
5-(fenylacetyl)amino-3-(l-methylpiperidin—4-yl)-lH-indol, oxalát
-51 CZ 289998 B6
Vycházejíce z 2,00 g (5,74 mmol) dihydrochloridu ethanolátu 5-amino-3-(l-methyl-piperidin4-yl)-lH-indolu a 2,23 g (14,4 mmol) fenylacetylchloridu, 0,80 g sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě hnědavé pevné látky.
Teplota tání <90 °C
MS(m/e): 347(M+)
Vypočteno pro C22H25N3O. C2H2O4: Teorie: C, 65,89; H, 6,22; N, 9,60.
Nalezeno: C, 65,68; H, 6,29; N, 9,83.
Příklad 111
5-(fur-2-oyl)amino-3-( 1-methyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indol
A. Příprava 5-(2-furoyl)amino-lH-indolu
Do roztoku 2,09 g (15,8 mmol) 5-amino-lH-indolu v 20 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno
2,6 ml (18,97 mmol) triethylaminu a roztok byl ochlazen v ledové lázni. Do reakční směsi potom bylo přidáno po kapkách 1,71 ml (17,4 mmol) 2-furoylchloridu. Když byla tato adice ukončena chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána 1,5 hodin při teplotě okolí. V tomto okamžiku reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organické roztoky byly sloučeniny a promývány postupně vodou, 2N hydroxidem sodným, vodou a nasyceným vodným chloridem sodným. Zbývající organické složky potom byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány a sníženého tlaku a tím se získala tmavě purpurová pevná látka. Pevná látka byla podrobena mžikové chromatografii, vymývání gradientem dichlormethanu obsahujícího 0 až 2 % methanolu. Získaná pevná látka byla krystalizována z ethylacetátu a tím se získalo 1,8 g (50,3%) 5-(2-furoyl)amino-lH-indolu ve formě bledě purpurových krystalů.
Teplota tání = 181 až 182 °C
MS(m/e): 227(M+1) Vypočteno pro C13H10N2O2: Teorie: C, 69,02; H, 4,46; N, 12,38.
Nalezeno: C, 68,79; H, 4,52; N, 12,25.
B. Kondenzace substituovaného indolu s l-ethyl-4-piperidonem
Do roztoku 0,868 g (15,5 mmol) hydroxidu draselného v 8 ml methanolu bylo přidáno 1,0 g (4,42 mmol) 5-(2-furoyl)amino-lH-indolu a 0,774 ml l-ethyl-4-piperidonu a roztok byl míchán při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom zředěna ledem/vodou. Výsledný precipitát byl shromážděn a sušen za sníženého tlaku. Tato pevná látka byla čištěna radiální chromatografíí (2 mm oxidu křemičitého), vymývání gradientem dichlormethanu obsahujícího 5 až 7,5 % methanolu a 0,5 až 1,0 % hydroxidu amonného. Produkt byl potom krystalizován z ethylacetátu a tím se získalo 0,715 g (48,3%) sloučeniny z názvu ve formě jasně žlutého prášku.
Teplota tání = 120 až 122 °C
MS(m/e): 336(M+1) Vypočteno pro C20H21N3O2: Teorie: C, 71,62; H, 6,31; N, 12,53.
Nalezeno: C, 71,51; H, 6,33; N, 12,73.
-52CZ 289998 B6
Příklad 112
5-(2-furoyl)amino-3-( 1—ethy lpiperidí n—4—y 1)— 1 H-indol
Do roztoku 0,780 g (3,2 mmol) 5-amino-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)-lH-indolu v 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dimethylformamidu bylo přidáno 0,536 ml (3,85 mmol) triethylaminu, následovaného adicí po kapkách 0,348 ml (3,5 mmol) 2-furoylchloridu. Po uplynutí 18 hodin reakční směs byla ochlazena v ledové lázni. Reakční směs byla rozdělena mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml 2N hydroxidu sodného. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována znovu ethylacetátem. Organické extrakty byly sloučeniny a promývány postupně 2N hydroxidem sodným, vodou a nasyceným vodným chloridem sodným. Zbývající organické složky byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno radiální chromatografií (2 mm oxidu křemičitého), vymývání směsí 100:10:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce obsahující produkt byly sloučeniny a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo krystalizováno ze směsi ethylacetát/hexan a tím se získalo 0,789 g (73,1%) sloučeniny z názvu ve formě bělavé pevné látky.
Teplota tání = 178 až 179 °C
MS(m/e): 338(M+1)
Vypočteno pro C20H23N3O2:
Teorie: C, 71,19; H, 6,87; N, 12,45.
Nalezeno: C, 71,44; H, 7,09; N, 12,40.
Příklad 113
5-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)-lH-indol, fumarát
Postupujíce způsobem, popsaným detailně v Příkladu 32, 1,14 g (3,14 mmol) 5—(4— fluorbenzoyl)amino-3-( 1—ethyl— 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indolu bylo hydrogenováno a tím se získalo 0,527 g (34,8%) sloučeniny z názvu ve formě čokoládově hnědého prášku.
Teplota tání = 152 až 155 °C
MS(m/e): 366(M+1)
Vypočteno pro C22H24N3OF . C4H4O4: Teorie: C, 64,85; H, 5,86; N, 8,73.
Nalezeno: C, 65,15; H, 5,95; N, 8,95.
Příklad 114
5-(2-chlor-^l-fluorbenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Do roztoku 0,40 g (1,04 mmol) 5-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)amino-3-(l-methyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu v 5,2 ml trifluoroctové kyseliny bylo přidáno 0,208 ml (1,3 mmol) triethylsilanu a reakční směs byla míchána při teplotě okolí. Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku. Do rezidua byl přidán 2N hydroxid sodný a vodné fáze byla extrahována dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly promývány 2N hydroxidem sodným, sušeny nad síranem sodným a potom koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získala oranžová pěna. Pěna byla podrobena radiální chromatografií (2 mm oxidu křemičitého), vymývání směsí 100:10:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Reziduum bylo krystalizováno ze směsi ethylacetát/hexany a tím se získalo 0,27 g (67,3%) sloučeniny z názvu ve formě nahnědle oranžového prášku.
MS(m/e): 385(M+)
-53CZ 289998 B6
Sloučeniny z Příkladů 115 až 124 byly připraveny způsobem, popsaným detailně v Příkladu 42.
Příklad 115
5-(methoxyacetyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 13 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 6,5 mg 10 (0,059 mmol) methoxyacetylchloridu, bylo získáno 14,2 mg (84%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 302(M+)
Příklad 116
5-((2-thienyl)acetyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 13 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 9,6 mg 20 (0,059 mmol) (2-thiofen)acetylchloridu, bylo získáno 14,1 mg (72%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 354(1ΜΓ)
Příklad 117
5-(3-methoxykarbonyl)propanoyl)amino-3-( 1 -methy lpiperidin-4-y 1)-1 H-indol
Vycházejíce z 13 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 9,0 mg (0,059 mmol) (3-methoxykarbonyl)propanoylchloridu, bylo získáno 14,1 mg (75%) sloučeniny 30 z názvu.
MS(m/e): 344(M+)
Příklad 118
5-(2-fluorbenzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 5,4 μΜ 40 (0,0458 mmol) 2-fluorbenzoylchloridu, bylo získáno 12,2 mg (80%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 351(M*)
Příklad 119
5-(2-methy lbenzoyl)amino-3-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 6,0 μΜ 50 (0,0458 mmol) 2-methylbenzoylchloridu, bylo získáno 14,3 mg (95%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 348(M+1)
-54CZ 289998 B6
Příklad 120
5-(3-methylbenzoyl)amino-3-( 1-methylpiperidiiwl-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 13 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 9,2 mg (0,059 mmol) 3-methylbenzoylchloridu, bylo získáno 17,1 mg (88%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 348(TvT)
Příklad 121
5-(2-trifluormethylbenzoyl)amino-3-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 13 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 13,0 mg (0,062 mmol) 2-trifluormethylbenzoylchloridu, bylo získáno 20,3 mg (89%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 401 (NT)
Příklad 122
5-(3,4-dichlorbenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin—4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 9,6 mg (0,0458 mmol) 3,4-dichlorbenzoylchloridu, bylo získáno 14,4 mg (82%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 401(M+)
Příklad 123
5-(2,4-dichlorbenzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 6,4 μΜ (0,0458 mmol) 2,4-dichlorbenzoylchloridu, bylo získáno 12,2 mg (80%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 401 (M+)
Příklad 124
5-(izoxazol-5-oyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 13 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidm-4-yl)-lH-indolu a 8,21 mg (0,062 mmol) izoxazol-5-karbonylchloridu, bylo získáno 10,4 mg (57%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 325(M+)
Příklad 125
Alternativní syntéza oxalátu 5-(2-thienoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
-55CZ 289998 B6
Do roztoku 0,615 g (4,8 mmol) 2-thienové kyseliny v 10 ml dichlormethan bylo přidáno 0,778 g (4,8 mmol) Ν,Ν-karbonyldiimidazolu v 2 ml dichlormethanu. Po uplynutí 1,5 hodiny byl přidán roztok 1,0 g (4,4 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu v 15 ml dichlormethanu a reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla promývána postupně IN hydroxidem sodným, vodou a nasyceným vodným chloridem sodným. Zbývající organické složky byly sušeny nad síranem sodným a těkavé složky odstraněny za sníženého tlaku. Reziduální hnědá pěna byla podrobena radiální chromatografii (2 mm oxidu křemičitého), vymývání gradientem dichlormethanu obsahujícího 5 až 7,5 % methanolu a 0,5 % hydroxidu amonného. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Tento materiál byl rozpuštěn ve směsi ethylacetát/ethanol a byl zpracován kyselinou šťavelovou a tím se získalo 0,20 g (10,7%) sloučeniny z názvu ve formě hnědavé pevné látky.
Teplota tání = 160 °C MS(m/e): 339(M+) Vypočteno pro C19H21N3OS . C2H2O4: Teorie: C, 58,73; H, 5,40; N, 9,78.
Nalezeno: C, 58,61; H, 5,54; N, 9,64.
Obecný způsob kopulace karboxylové kyseliny s 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lHindolem
Do suspenze 4-5 ekvivalentů polymerové vázaného l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (Desai a kol., Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) v chloroformu byl přidán 1 ekvivalent 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 2-3 ekvivalenty karboxylové kyseliny. Reakční směs byla míchána, dokud reakce nebyla ukončena, je-li nutné, může být použito teplo. Pryskyřice byla odstraněna filtrací a produkt byl izolován odpařením rozpouštědla. Tento způsob je ilustrován Příklady 126 až 178.
Příklad 126
5-(l-propanoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 8 μΐ (0,1 mmol) 1-propanové kyseliny, bylo získáno 13,0 mg (91%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 286(M+1)
Příklad 127
5-(2-methy lpropanoy l)amino-3-( 1 -methy lpiper i d in—4—y 1)—I H-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 8,8 mg (0,10 mmol) izomáselné kyseliny, bylo získáno 11,8 mg (79%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 300(M+l)
Příklad 128
5-(3-methylbutanoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
-56CZ 289998 B6
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 10,0 mg (0,10 mmol) izovalerové kyseliny, bylo získáno 17,0 mg (100%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 314(M+)
Příklad 129
5-(l-pentanoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 10,0 mg (0,10 mmol) pentanové kyseliny, bylo získáno 12,8 mg (82%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 314(M+1)
Příklad 130
5-(ethoxyacetyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yI)-1 H-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
11,0 μΜ (0,10 mmol) ethoxyoctové kyseliny, bylo získáno 15,2 mg (97%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 316(M+1)
Příklad 131
5-(fenoxyacetyl)amino-3-( 1 -methylpiperidin—4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 15,0 mg (0,10 mmol) fenoxyoctové kyseliny, bylo získáno 9,4 mg (52%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 364(M+1)
Příklad 132
5-(difenylacetyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 21,0 mg (0,10 mmol) difenyloctové kyseliny, bylo získáno 14,0 mg (66%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 424(M+1)
Příklad 133
5-(cinnamoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 15,0 mg (0,10 mmol) skořicové kyseliny, bylo získáno 7,2 mg (40%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 360(M+l)
-57CZ 289998 B6
Příklad 134
5-(cyklopropankarbonyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-1 H-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 9,0 μΜ (0,10 mmol) cyklopropankarboxylové kyseliny, bylo získáno 11,4 mg (77%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 298(M+1)
Příklad 135
5-(cyklobutankarbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 15,0 mg (0,10 mmol) cyklobutankarboxylové kyseliny, bylo získáno 15,0 mg (96%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e):312(M+l)
Příklad 136
5-(cyklopentankarbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 11,0 mg (0,10 mmol) cyklopentankarboxylové kyseliny, bylo získáno 16,4 mg (100+%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 326(M+1)
Příklad 137
5-(cyklohexankarbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl}-lH-indolu a 13,0 mg (0,10 mmol) cyklohexankarboxylové kyseliny, bylo získáno 20,6 mg (100%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 340(M+l)
Příklad 138
5-( 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-oyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu s 16,2 mg (0,10 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoové kyseliny při teplotě 70 °C, bylo získáno 16,2 mg (84%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 388(M+1)
Příklad 139
5-(3-fluorbenzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
-58CZ 289998 B6
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 21,0 mg (0,15 mmol) 3-fluorbenzoové kyseliny, bylo získáno 11,8 mg (67%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 352(M+1)
Příklad 140
5-(4-brombenzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)~l H-indol
Vycházejíce z 20,0 mg (0,087 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indohi a 52,0 mg (0,131 mmol) 4-brombenzoové kyseliny, bylo získáno 27,3 mg (75,8%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 413(14*)
Příklad 141
5-(4-jodobenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vcházejíce z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 32,0 mg (0,131 mmol) 4-jodobenzoové kyseliny, bylo získáno 12,0 mg (60%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 459(M+)
Příklad 142
5-(3-jodobenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 32,0 mg (0,131 mmol) 3-jodobenzoové kyseliny, bylo získáno 15,9 mg (80%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 459(M+)
Příklad 143
5-(4-methylbenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Reakcí 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu s 14,0 mg (0,10 mmol) 4-methylbenzoové kyseliny při teplotě 70 °C bylo získáno 12,0 mg (69%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 348(M+1)
Příklad 144
5-(4-hexyloxybenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
-59CZ 289998 B6
Vycházejíce z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
30,0 mg (0,131 mmol) 4-hexyloxybenzoové kyseliny, bylo získáno 16,8 mg (89%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 434(M+1)
Příklad 145
5-(4-trifluormethylbenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 29,0 mg (0,15 mmol) 4-trifluormethylbenzoové kyseliny, bylo získáno 11,6 mg (58%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 402(M+l)
Příklad 146
5-(3-trifluormethylbenzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 17,1 mg (0,09 mmol) 3-trifluormethylbenzoové kyseliny, bylo získáno 8,7 mg (72%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 403(M+2)
Příklad 147
5-(4-kyanobenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 20,0 mg (0,087 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 38,0 mg (0,131 mmol) 4-kyanobenzoové kyseliny, bylo získáno 13,5 mg (43,1%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 359(M+1)
Příklad 148
5-(4-nitrobenzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 20,0 mg (0,087 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 44,0 mg (0,131 mmol) 4-nitrobenzoové kyseliny, bylo získáno 13,8 mg (41,8%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 379(M+1)
Příklad 149
5-(4-(methylthio)benzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
-60CZ 289998 B6
Vycházejíce z 20,0 mg (0,087 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
44,0 mg (0,131 mmol) 4-(methylthio)benzoové kyseliny, bylo získáno 18,9 mg (57,1%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 380(M+l)
Příklad 150
5-(3-(dimethylamino)benzoyl)amino-3-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Reakcí 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol s 17,0 mg (0,10 mmol) 3-(dimethylamino)benzoové kyseliny při teplotě 70 °C bylo získáno 12,4 mg (66%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 377(M+1)
Příklad 151
5-(4-fenylbenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Reakcí 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin—4-yl)-lH-indolu s 20,0 mg (0,10 mmol) 4-fenylbenzoové kyseliny při teplotě 70 °C bylo získáno 10,0 mg (49%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e):410(M+l)
Příklad 152
5-(4-(acetyl)benzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4—yl)-l H-indol
Vycházejíce z 20,0 mg (0,087 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 44,0 mg (0,131 mmol) 4-(acetyl)benzoové kyseliny, bylo získáno 16,5 mg (50,5%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 376(M+1)
Příklad 153
5-(4-(benzoyl)benzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-1 H-indol
Vycházejíce z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 30,0 mg (0,131 mmol) 4-(benzoyl)benzoové kyseliny, bylo získáno 14,4 mg (75%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 438(M+1)
Příklad 154
5-(4-(methansulfonyl)benzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
-61 CZ 289998 B6
Vycházejíce z 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 18,0 mg (0,09 mmol) 4-(methansulfonyl)benzoové kyseliny, bylo získáno 7,2 mg sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 411(M+)
Příklad 155
5-(3,5-dichlorbenzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4~yl)-l H-indol
Vycházejíce z 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 17,2 mg (0,09 mmol) 3,5-dichlorbenzoové kyseliny, bylo získáno 10,3 mg sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 402(M+)
Příklad 156
5-(3,4-dimethylbenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 19,6 mg (0,131 mmol) 3,4-dimethylbenzoové kyseliny, bylo získáno 12,0 mg (76%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 362(M+1)
Příklad 157
5-(3,5-dimethylbenzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
19,6 mg (0,131 mmol) 3,5-dimethylbenzoové kyseliny, bylo získáno 15,0 mg (95%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 362(M+1)
Příklad 158
5-(2,3-dimethoxybenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 16,4 mg (0,09 mmol) 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny, bylo získáno 11,4 mg (97%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 394(M+1)
Příklad 159
5-(3-nitro-4-chlorbenzoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
26,4 mg (0,131 mmol) 3-nitro-4-chlorbenzoové kyseliny, bylo získáno 11,4 mg (63,3%) sloučeniny z názvu.
-62CZ 289998 B6
MS(m/e): 412(M+)
Příklad 160
5-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin^L-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4—yl)-lH-indolu a
27.8 mg (0,131 mmol) 3,4,5-trimethoxybenzoové kyseliny, bylo získáno 13,8 mg (75%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 424(M+1)
Příklad 161
5-(3,5-(di-terc.-butyl)-4-hydroxybenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl}-lH-indol
Vycházejíce z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a
32.8 mg (0,131 mmol) 3,5-di(terc.-butyl)-4-hydroxybenzoové kyseliny, bylo získáno 15,0 mg (75%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 462(M+1)
Příklad 162
5-(pyridin-2-karbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 19,0 mg (0,15 mmol) pyridin-2-karboxylové kyseliny, bylo získáno 14,2 mg (85%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 335(M+1)
Příklad 163
5-(pyridin-3-karbonyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 11,1 mg (0,09 mmol) pyridin-3-karboxylové kyseliny, bylo získáno 7,4 mg sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 335(M+1)
Příklad 164
5-(pyridin-4-karbonyl)amino-3-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-1 H-indol
Vycházejíce z 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 11,1 mg (0,09 mmol) pyridin-4-karboxylové kyseliny, bylo získáno 7,0 mg sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 335(M+1)
-63CZ 289998 B6
Příklad 165
5-(6-chlorpyridin-3-karbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 14,2 mg (0,09 mmol) 6-chlorpyridin-3-karboxylové kyseliny, bylo získáno 4,4 mg (40%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 369(M+1)
Příklad 166
5-(2-chinolinoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 17,0 mg (0,10 mmol) 2-chinaldové kyseliny, bylo získáno 17,6 mg (92%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 385(M+1)
Příklad 167
5-(pyrazin-2-karbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 20,0 mg (0,087 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 32 mg (0,131 mmol) pyrazin-2-karboxylové kyseliny, bylo získáno 6,9 mg (24%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 336(M+1)
Příklad 168
5-(2-pynOyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl}-lH-indol
Vycházejíce z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 21,1 mg (0,131 mmol) pyrrol-2-karboxylové kyseliny, bylo získáno 12,6 mg (78%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 323(M+1)
Příklad 169
5-(N-methyl-2-pynOyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 19,0 mg (0,15 mmol) N-methylpyrrol-2-karboxylové kyseliny, bylo získáno 18,0 mg (100+%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 337(M+1)
-64CZ 289998 B6
Příklad 170
5-(2-methyl-3-furoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yI)-lH-indolu a 11,3 mg (0,09 mmol) 2-methyl-3-furoové kyseliny, bylo získáno 0,4 mg (4%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 338(M+1)
Příklad 171
5-(3-furoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 17,0 mg (0,15 mmol) 3-furoové kyseliny, bylo získáno 13,8 mg (85%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 324(M+1)
Příklad 172
5-(5-methyl-2-furoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 11,3 mg (0,09 mmol) 5-methyl-2-furoové kyseliny, bylo získáno 8,8 mg (87%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 338(M+1)
Příklad 173
5-(5-brom-2-furoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Vycházejíce z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 25,0 mg (0,131 mmol) 5-brom-2-furoové kyseliny, bylo získáno 8,4 mg (48%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 403(M+)
Příklad 174
5-(benzofuran-2-karbonyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 24,0 mg (0,15 mmol) benzofuran-2-karboxylové kyseliny, bylo získáno 15,6 mg (84%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 374(M+1)
Příklad 175
5-(3-thienoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
-65CZ 289998 B6
Vycházejíce z 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 11,5 mg (0,09 mmol) 3-thienové kyseliny, bylo získáno 9,4 mg (92%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 340(M+l)
Příklad 176
5-(3-methyl-2-thienoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 12,8 mg (0,09 mmol) 3-methyl-2-thienové kyseliny, bylo získáno 9,6 mg (90 %) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 354(M+1)
Příklad 177
5-(5-methyl-2-thienoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 21,0 mg (0,10 mmol) 5-methyl-2-thienové kyseliny, bylo získáno 13,0 mg (74%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 354(M+1)
Příklad 178
5-(4-methoxy-3-thienoyl)amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol
Vycházejíce z 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu a 14,2 mg (0,09 mmol) 4-methoxy-3-thienové kyseliny, bylo získáno 12,1 mg sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 369(M+)
Příklad 179
5-(l-naftoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol, hydrochlorid
Do suspenze 1,2 g (5,2 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu v 50 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,946 ml (6,3 mmol) 1-naftoylchloridu po kapkách. Po uplynutí 18 hodin reakční směs byla filtrována. Získaný filtrát byl rozpuštěn v 10 ml dimethylformamidu, do kterého bylo přidáno 1,5 ml (10,5 mmol) triethylaminu, následovaného 0,8 ml (5,3 mmol) 1naftoylchloridu. Po uplynutí 18 hodin reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a 1N hydroxid sodný. Fáze byly separovány a vodná fáze extrahována znovu ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové extrakty potom byly promývány postupně 1N hydroxidem sodným, vodou a nasyceným vodným chloridem sodným. Zbývající organické složky byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno mžikové chromatografií, vymývání směsí 100:10:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeniny a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo vyjmuto v ethanolu a zpracováno ethanolovým chlorovodíkem. Roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a reziduum bylo krystalizováno ze směsi ethylacetát/ethanol a tím se získalo 1,28 g (58,2%) sloučeniny z názvu ve formě čokoládově hnědého prášku.
-66CZ 289998 B6
Teplota tání = 193 až 203 °C
MS(m/e): 384(M+1)
Vypočteno pro C25H25N3O . HC1.0,3 CH3CO2CH2CH3: Teorie: C, 70,50; H, 6,41; N, 9,41; Cl, 7,94.
Nalezeno: C, 70,10; H, 6,41; N, 9,41; Cl, 8,34.
Příklad 180
5-(2-naftoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol
Do roztoku 0,989 g (4,31 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu v 20 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dimethylformamidu bylo přidáno 0,721 ml (5,2 mmol) triethylaminu, následovaného 0,904 g (4,74 mmol) 2-naftoylchloridu. Po uplynutí 18 hodin reakční směs byla ochlazena v ledové lázni a potom zředěna 100 ml ethylacetátu, následovaného 50 ml 2N hydroxidem sodným. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly sloučeniny a potom promývány postupně 2N hydroxidem sodným, vodou a nasyceným vodným chloridem sodným. Zbývající organické složky byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno mžikové chromatografii, vymývání směsí 100:10:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeniny a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo precipitováno ze směsi ethylacetát/hexan a tím se získalo 1,355 g (82,1%) sloučeniny z názvu ve formě čokoládově hnědého prášku.
Teplota tání = 153 až 155,5 °C
MS(m/e): 383(M+)
Vypočteno pro C25H25N3O:
Teorie: C, 78,30; H, 6,57; N, 10,96.
Nalezeno: C, 78,24; H, 6,63; N, 11,10.
Příklad 181
Alternativní syntéza 5-(2-chlor-4-fluorbenzoyI)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu
Do suspenze 0,804 g (3,5 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu v 10 ml tetrahydrofuranu a 5,0 ml dimethylformamidu bylo přidáno 0,586 ml (4,2 mmol) triethylaminu, následovaného roztok 0,744 g (3,86 mmol) 2-chlor-4-fluorbenzoylchloridu v 5 ml tetrahydrofuranu. Po uplynutí 18 hodin reakční směs byla zředěna ethylacetátem, následovaným 2N hydroxidem sodným. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly sloučeniny a potom promývány postupně 2N hydroxidem sodným, vodou a nasyceným vodným chloridem sodným. Zbývající organické složky byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno mžikové chromatografii, vymývání směsí 100:10:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeniny a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo precipitováno z ethylacetátu a tím se získalo 0,921 g (68,2%) sloučeniny z názvu ve formě světle růžového prášku.
Teplota tání = 159 až 162 °C
MS(m/e): 385(M+) Vypočteno pro C21H21N3OCIF: Teorie: C, 65,37; H, 5,49; N, 10,89.
Nalezeno: C, 65,15; H, 5,55; N, 10,74.
-67CZ 289998 B6
Příklad 182
Alternativní syntéza fumarátu 5-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl}-lH-indolu
A. Příprava 5-(4-fluorbenzoyl)amino-l H-indolu
Do roztoku 3,96 g (30,0 mmol) 5-amino-lH-indolu v 150 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 5,6 ml triethylaminu, následovaného roztokem 5,2 g (33,0 mmol) 4-fluorbenzoylchloridu v 30 ml tetrahydrofuranu. Po uplynutí 18 hodin byla reakční směs vlita do vody, učiněna bazickou roztokem hydroxidu sodného a extrahována dichlormethanem. Organické extrakty byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získala purpurová pevná látka. Toto reziduum bylo rekrystalizováno ze směsi ethylacetát/hexan a tím se získalo 6,37 g (84%) 5-(4-fluor-benzoyl)amino-lH-indolu ve formě hnědých krystalů ve dvou dávkách.
Teplota tání = 205 až 207 °C
MS(m/e): 254(M+)
Vypočteno pro Ci5HhN2OF:
Teorie: C, 70,86; H, 4,36; N, 11,02.
Nalezeno: C, 70,64; H, 4,43; N, 10,73.
B. Příprava 5-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu
Roztok 2,54 g (10 mmol) 5-(4-fluorbenzoyl)-amino-lH-indolu a 1,7 g (15,0 mmol) 1-methyl4-piperidonu v 20 ml 10% methanolovém hydroxidu draselném byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 3,5 hodin a potom ponechán za míchání bez zahřívání. Po uplynutí 18 hodin výsledná suspenze byla filtrována, pevná látka byla promývána methanolem a potom sušena za sníženého tlaku a tím se získalo 2,30 g (65,8%) 5-(4—fluorbenzoyl)-amino-3-(l-methyl1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu ve formě čokoládově hnědého prášku.
Teplota tání = 187,5 až 189,5 °C
MS(m/e): 349(M+)
Vypočteno pro C2iH20N3OF:
Teorie: C, 72,19; H, 5,77; N, 12,03.
Nalezeno: C, 72,36; H, 5,87; N, 12,01.
C. Hydrogenace 5-(4-fluorbenzoyl)amino-3-( 1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu
Do roztoku 0,84 g (2,4 mmol) 5-(4-fluorbenzoyl)-amino-3-( 1-methyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin—4—yl)—1 H-indolu v 100 ml methanolu bylo přidáno 0,25 g 5% paládia na uhlí a směs byla míchána pod vodíkovou atmosférou udržovanou balónkem, naplněným vodíkem. Po uplynutí 15 hodin směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Reziduální světle žluté sklo bylo potom podrobeno chromatografíi, používající Florisil , vymývání směsí 4:1 dichlormethammethanol obsahující stopy hydroxidu amonného. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeniny a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a tento roztok byl zpracován nasyceným roztokem kyseliny fumarové v methanolu. Rozpouštědlo bylo odděleno od precipitátu usazováním a precipitát byl rekiystalizován ze směsi ethylacetát/methanol a tím se získalo 0,377 g (33,6%) sloučeniny z názvu ve formě bezbarvých jehliček ve dvou dávkách.
Teplota tání = 155 až 158 °C (dek.)
MS(m/e): 351(M+)
Vypočteno pro C2jH22N3OF . C4H4O4:
-68CZ 289998 B6
Teorie: C, 64,23; H, 5,61; N, 8,99.
Nalezeno: C, 64,50; H, 5,58; N, 8,78.
Příklad 183
5-((4-fluorbenzoyl)-N-methyl)amino-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol, fumarát
Do roztoku 0,59 g (2,45 mmol) 5-methylamino-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin^4-yl)-lH-indolu v 20 ml dimethylformamidu bylo přidáno 0,409 ml (2,9 mmol) triethylaminu, následovaného 0,318 ml (2,7 mmol) 4-fluorbenzoylchloridu. Po uplynutí 3 hodin byla reakční směs zředěna 100 ml 2N hydroxidu sodného, následovaného 100 ml ethylacetátu. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly sloučeny a promývány postupně vodou a nasyceným vodným chloridem sodným. Zbývající organické složky byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno mžikové chromatografíí, vymývání gradientem dichlormethanu, obsahujícího 0 až 5 % methanol a 0 až 0,5 % hydroxidu amonného. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeniny a koncentrovány za sníženého tlaku. Fumarátová sůl byla získána krystalizací ze směsi ethylacetát/ethanol a tím se získalo 0,868 g (73,9%) sloučeniny z názvu ve formě čokoládově hnědého prášku.
Teplota tání = 203 až 206 °C (dek.)
MS(m/e): 363(Nf)
Vypočteno pro C22H22N3OF . C4H4O4:
Teorie: C, 65,13; H, 5,47; N, 8,76.
Nalezeno: C, 65,43; H, 5,73; N, 8,92.
Příklad 184
5-(2-tetrahydrofuranoyl)-3-( 1 -ethylpiperidin-4-yl)-l H-indol, oxalát
Do roztoku 0,52 g (1,55 mmol) 5-(2-furoyl)amino-3-(l-ethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)IH-indolu v 50 ml ethanolu a 25 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,13 g 5% paladia na uhlí a směs byla hydrogenována při teplotě okolí při výchozím tlaku vodíku 413,7 kPa. Po uplynutí 24 hodin reakční směs byla filtrována a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo čištěno radiální chromatografíí (2 mm oxidu křemičitého), vymývání směsí 100:5:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeniny a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a zpracováno ekvivalentem kyseliny šťavelové. Pevná látka, která se vytvořila, byla filtrována, promývána ethylacetátem a sušena za sníženého tlaku a tím se získalo 0,32 g (47,9%) sloučeniny z názvu ve formě bílého prášku.
Teplota tání = 103 až 105 °C
MS(m/e): 341(M+1)
Vypočteno pro: C20H27N3O2. C2H2O4:
Teorie: C, 61,24; H, 6,77; N, 9,74.
Nalezeno: C, 61,42; H, 6,80; N, 9,65.
Příklad 185
5-methansulfonylamino-3-( 1,2,3,6-pyridin-4-yl)-l H-indol, hydrochlorid
-69CZ 289998 B6
Do roztoku 1,47 g (26,2 mmol) hydroxidu draselného v 10 ml methanolu bylo přidáno 1,0 g (4,76 mmol) 5-methansulfonylamino-lH-indolu v 5 ml methanolu, následováno 1,1 g (7,1 mmol) hydrochloridu monohydrátu 4-piperidonu. Výsledná suspenze byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku. Reziduální olej byl potom rozpuštěn ve vodě a pH roztoku upraveno na 8,0 5,0 N kyselinou chlorovodíkovou. Roztok byl nasycen chloridem sodným a potom extrahován dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduální pevná látka byla krystalizována ze směsi methanol/voda a tím se získalo 0,815 g (52,2%) sloučeniny z názvu ve formě žlutých jehliček.
Teplota tání >250 °C MS(m/e): 291(M+) Vypočteno pro: C14H17N3SO2. HC1: Teorie: C, 51,29; H, 5,53; N, 12,82.
Nalezeno: C, 51,53; H, 5,55; N, 12,73.
Příklad 186
5-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(l ,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-l H-indol
Do roztoku 5,8 g (90 mmol) hydroxidu draselného v 75 ml methanol byl přidán 9,22 g (60 mmol) hydrochlorid monohydrátu 4-piperidonu, následovaný 7,8 g (30 mmol) 5-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu (Příklad 182A). Tento roztok byl míchán při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom pomalu vlita do 150 ml vody, udržujíce teplotu roztoku asi 20 °C. Výsledný precipitát byl filtrován a rekrystalizován z ethanolu a tím se získalo 4,72 g (47,2 %) sloučeniny z názvu ve formě čokoládově hnědých krystalů. 0,725 g materiál bylo znovu krystalizováno z ethanolu a tím se získalo 0,241 g světle žlutých krystalů pro analýzu.
Teplota tání = 241 °C (dek.)
MS(m/e): 335(M+) Vypočteno pro: C20H18N3OF: Teorie: C, 71,63; H, 5,41; N, 12,53.
Nalezeno: C, 71,85; H, 5,50; N, 12,61.
Příklad 187
5-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol
Postupujíce způsobem, popsaným detailně v Příkladu 30,3,93 g (11,7 mmol) 5-(4fluorbenzoyl)amino-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu bylo hydrogenováno a tím se získalo 1,83 g (49%) sloučeniny z názvu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání = 229 až 230 °C (methanol)
MS(m/e): 337(M+)
Vypočteno pro: C20H20N3OF:
Teorie: C, 71,20; H, 5,98; N, 12,45.
Nalezeno: C, 71,46; H, 6,17; N, 12,40.
Obecný způsob kopulace aminů s indol-5-karboxylovou kyselinou
Směs 15 mg (0,058 mmol) 5-karboxy-3-(l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu, 18 mg (0,088 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu, 12 mg (0,088 mmol) hydroxybenz
-70CZ 289998 B6 triazolu a 1,5 ekvivalentů vhodného aminu v 2 ml dimethylformamidu bylo zahříváno při teplotě 75 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ponechána ochladnout a potom byla vložena na VARIAN BOND ELUT SAX™ (Varian, Harbor City, CA, U.S.A.) iontoměničovou kolonu (3 ml/0,5 g). Kolona byla promývána 6 ml methanolu a potom byla požadovaná sloučeniny stripována z kolony vymýváním směsí 2M hydroxidu amonného v methanolu. Tato vymytá látka byla koncentrována za sníženého tlaku a reziduum bylo rozpuštěno v 2 ml dichlormethanu. Do tohoto roztoku bylo přidáno 0,118 g (0,118 mmol) polystyrénově vázané izokyanátové pryskyřice a směs byla míchána po dobu 18 hodin. Reakční směs byla filtrována a koncentrována za sníženého tlaku a tím se získaly amidy podle předloženého vynálezu. Je-li to požadováno, sloučenina může být dále čištěna na VARIAN BOND ELUT SAX™ (Varian, Harbor City, CA, U.S.A.) iontoměničové koloně (10 ml/0,5 g). Požadovaná sloučenina byla stripována z kolony vymýváním methanolem a koncentrací vymyté látky za sníženého tlaku. Sloučeniny z Příkladů 188 až 202 byly připraveny tímto způsobem.
Příklad 188
N-[(pyridin-2-yl)methyl]-5-karboxamido-3-(l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl}-lHindol
Použitím 2-aminomethylpyridinu bylo získáno 5,2 mg (26%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 337(M+1)
Příklad 189
N-[(pyridin-3-yl)methyl]-5-karboxamido-3-( 1 -methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l Hindol
Použitím 3-aminomethylpyridinu bylo získáno 8,3 mg (42%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 337(M+1)
Příklad 190
N-[(pyridin-4-yl)methyl]-5-karboxamido-3-(l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindol
Použitím 4-aminomethylpyridinu bylo získáno 7,9 mg (40%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 337(M+1)
Příklad 191
N-[(fur-2-yl)methyl]-5-karboxamido-3-( 1-methyl-l ,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indol
Použitím 2-aminomethylfuranu bylo získáno 8,0 mg (51%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 335(M+)
-71 CZ 289998 B6
Příklad 192
N-[(tetrahydrofur-2-yl)methyl]-5-karboxamido-3-(l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)1 H-indol
Použitím 2-aminomethyltetrahydrofuranu bylo získáno 3,8 mg (20%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 340(M+l)
Příklad 193
5-(pyrrolidin-l-yl)karbonyl-3-(l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Použitím pyrrolidinu bylo získáno 7,1 mg (39%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 309(NT)
Příklad 194
5-(piperidin-l-yl)karbonyl-3-(l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Použitím piperidinu bylo získáno 9,7 mg (51 %) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 323(Nf)
Příklad 195
5-(morfolin-l-yl)karbonyl-3-( 1-methyl-l ,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indol
Použitím morfolinu bylo získáno 7,2 mg (38 %) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 325(M+)
Příklad 196
5-(thiomorfolin-l-yl)karbonyl-3-( 1 -methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl}-l H-indol
Použitím thiomoifolinu bylo získáno 11,2 mg (56%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 341(M*)
Příklad 197
5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl-3-( 1-methyl-l ,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indol
Použitím 4-hydroxypiperidinu bylo získáno 3,6 mg (18%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 340(M+l)
-72CZ 289998 B6
Příklad 198
5-(3-hydroxymethylpiperidin-l-yl)karbonyl-3-(l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)1 H-indol
Použitím 3-hydroxymethylpiperidinu bylo získáno 10,1 mg (49%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 353(M+)
Příklad 199
5-(3-(N,N-diethylkarboxamido)piperidin-l-yl)karbonyl-3-(l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1 H-indol
Použitím 3-(N,N-diethylkarboxamido)piperidinu bylo získáno 11,0 mg (44%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 422(M+)
Příklad 200
5-(4-cyklopentylpiperidin-l -yl)karbonyl-3-( 1 -methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l Hindol
Použitím 4-cyklopentylpiperazinu bylo získáno 8,7 mg (38%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 393(M+1)
Příklad 201
5-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl-3-(l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)1 H-indol
Použitím 4-(2-methoxyethyl)piperazinu bylo získáno 9,6 mg (43%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 383(M+1)
Příklad 202
5-(4-(pyridin-2-yl)piperazin-l-yl)karbonyl-3-(l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)1 H-indol
Použitím 4-(pyridin-2-yl)piperazinu bylo získáno 8,6 mg (36%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 402(M+l)
Další třída agonistů serotoninových 5-HTjf receptorů jsou 6-substituované-l,2,3,4-tetrahydro9H-karbazoly a 7-substituované-10H-cyklohepta[7,6-b]indoly obecného vzorce V:
-73CZ 289998 B6
(V), ve kterém
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, skupina C1-C4 alkyl nebo -CHíCHr-Aryl, kde Aryl představuje skupinu fenyl, fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo 1(C]-C6 alkyl)pyrazol-4-yl;
X představuje skupinu -OH, -NHC(O)R3, -NHC(Y)NHR4, -NHC(O)OR5, -C(O)R6 nebo -NHSO2R7;
R3 představuje skupiny Cj-C6 alkyl, Cr-C6 alkenyl, C3-Cg cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, (C1-C4 alkylen)fenyl, thienylmethyl nebo heterocyklus;
R4 představuje Q-Ce alkyl, fenyl nebo fenyl disubstituovaný atomem halogenu;
R5 představuje skupinu C]-C6 alkyl, Cr-C6 alkenyl, benzyl nebo fenyl monosubstituovaný atomem halogenu;
R6 představuje skupinu C]-C6 alkyl, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo C1-C4 alkoxy;
R7 představuje skupinu dimethylamino, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo C1-C4 alkylem;
m je rovno 0 nebo 1;
n je rovno 1 nebo 2; a
Y představuje atom síry nebo atom kyslíku;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli a hydráty.
Obecné chemické výrazy použité ve výše uvedených obecných vzorcích mají své obvyklé významy. Například výrazy „alkyl, alkoxy a alkylthio“ zahrnují takové skupiny, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, 2-pentyl-, 3pentyl-, neopentyl, hexyl, heptyl a podobně. Výraz „alkenyl“ zahrnuje allyl, l-buten-4-yl, 2methyl-l-buten-4-yl, 2-buten-4-yl, l-penten-5-yl, 4-methyl-2-penten-5-yl, 2-penten-5-yl, 3-penten-5-yl, l-hexen-6-yl, 2-hexen-6-yl, 3-hexen-6-yl, 4-hexen-6-yl a podobně. Výraz „acyl“ zahrnuje formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl a 2-methylpropanoyl. Výraz „cykloalkyl“ zahrnuje takové skupiny, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Výraz “(C1-C4 alkylen)fenyl“ zahrnuje takové skupiny, jako je benzyl, fenethyl, 1fenyl-2-methylpropyl, fenpropyl a fenbutyl. Výraz „(C1-C4 alkyl)sulfonyl“ zahrnuje
-74CZ 289998 B6 methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, izopropansulfonyl, butansulfonyl a podobně. Výraz „atom halogenu“ zahrnuje atom fluóru, atom chlóru, atom brómu a atom jódu.
Výraz „substituovaný fenyl“ znamená fenylovou skupinu, substituovanou jedním substituentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny C]-C4 alkyl, C|-C8 alkoxy, C]-C4 alkylthio, nitro, kyano, di(C]—C4 alkyl)amino, trifluormethyl, trifluormethoxy, fenyl, C]-C4 acyl, benzoyl nebo (Ci-C4 alkyl)sulfonyl nebo dva až tři substituenty nezávisle na sobě zvolené ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny nitro, Cj-C4 alkyl nebo Ci-C4 alkoxy.
Výraz „heterocyklus“ znamená furyl, thienyl, pyridinyl, pyrrolyl, N-methylpyrrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, chinolinyl, benzofuranyl, thionaftyl nebo indolyl, které všechny mohou popřípadě být substituovány atomem halogenu, skupinou C]-C4 alkyl nebo Cj-C4 alkoxy.
Sloučeniny obecného vzorce V se připraví způsoby dobře známými ze stavu techniky. Sloučeniny ve kterých m je rovno 0 a n je rovno 1 jsou členy třídy, obecně známé jako 6substituované-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazoly. Členy této skupiny se výhodně připraví Fischerovou indolovou syntézou, jak je ilustrováno v Syntetickém schématu B-I. X' představuje atom brómu, skupiny benzyloxy, R3C(O)NH-, R4NHC(Y)NH-, RSOC(O)NH- nebo R7SO2NH-; R1 a R2 jsou nezávisle na sobě skupiny C]-C6 alkyl, benzyl nebo společně s atomem dusíku vytvářejí ftalimidovou skupinu; a Y, R3, R4, R5 a R7 jsou takové, jak bylo definováno výše.
Syntetické schéma B-I
-75CZ 289998 B6
Fenylhydrazin a 4-aminocyklohexanon se kondenzují spolu ve vhodném rozpouštědle, typicky v nižším alkanolu jako je ethanol, v přítomnosti katalytického množství kyseliny jako je chlorovodík a tím se získá výsledný fenylhydrazon. Reakce se typicky provádí při teplotě od asi teploty okolí do teploty zpětného toku po dobu od asi 1 do 24 hodin. Jakmile je kondenzace ukončena, výsledný fenylhydrazon může být izolován z reakční směsi přidáním vody nebo vodného roztoku báze jako je uhličitan draselný, je-li to požadováno. Produkt se získá ze směsi ve formě oleje nebo jako pevná látka. Produkt může být extrahován vodou nemísitelným rozpouštědlem, typicky dichlormethanem nebo filtrován, je-li to možné a vhodné. Produkt může být použit v následujícím kroku po čištění nebo bez čištění. Fenylhydrazon podstupuje Fischerovu indolovou cyklizaci v přítomnosti přebytku kyseliny. Toho může být dosaženo rozpuštěním fenylhydrazonu v čisté kyselině, například octové kyselině. Alternativně fenylhydrazon může být rozpuštěn v nižším alkanolu, na který bylo působeno kyselinou, například ethanolovém chlorovodíku. Jestliže fenylhydrazon, připravený jak je popsáno výše, nevyžaduje další čištění, původní reakční směs může být výhodně zpracována vhodnou kyselinou bez izolace fenylhydrazonu. Fischerova indolová cyklizace mnohokrát nastává po vytvoření fenylhydrazonu, což dává požadovaný produkt v jednom kroku. Reakce se provádí při teplotě od asi teploty okolí do teploty zpětného toku po dobu od asi 1 do 24 hodin. Reakční produkt může být získán přímou filtrací nebo extrakcí po odstranění rozpouštědla a neutralizaci kyseliny přidáním vodné fáze. Produkt může být čištěn rekrystalizací nebo chromatografií požadovaným způsobem.
Fenylhydraziny požadované pro přípravu sloučenin obecného vzorce V jsou buďto komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby dobře známými odborníkům. Fenylhydraziny ve kterých X' představuje skupiny R3C(O)NH~, R4NHC(Y)NH-, R5OC(O)NH- a R7SO2NH- se připraví z 4-nitroanilinu, jak je popsáno v Syntetickém schématu B-II. Y, R3, R4 a R7 jsou definovány způsobem uvedeným výše.
Syntetické schéma B-II
a) fťCO-LG (LGhschlor ,*Brom, orOCfOJR3) or
b) R*NCY
NaNOz/tr
3. SnCIz 1 r
or
c) f^OCOCI or
d) R7SO2CI
a) R3CONH- or
b) R*NHC(Y)NH- or
c) RSOCONH- or 7SO2NH-
X·
-76CZ 289998 B6
Sloučeniny, ve kterých X1 představuje R4NHC(Y)NH- se připraví zpracováním roztoku 4nitroanilinu ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform nebo dichlormethan, vhodným izokyanátem nebo izothiokyanátem. Je-li to nutné, použije se přebytek izokyanátu nebo izothiokyanátu, aby bylo zajištěno dokončení reakce výchozího aminu. Reakce se provádí při teplotě asi od teploty okolí do asi 45 °C, po dobu od asi tří hodin do asi tří dní. Typicky může produkt být izolován promýváním reakční směsi vodou a koncentrací zbývající organické složky za sníženého tlaku. Pokud však byl použit přebytek izokyanátu nebo izothiokyanátu, polymerové vázaný primární nebo sekundární amin, jako je aminomethylovaný polystyren, může být vhodně přidán, aby reagoval s přebytkem reagentu. Izolace produktů z reakční směsi, pokud byl použit polymerové vázaný reagent, je velmi zjednodušeno, neboť vyžaduje pouze filtraci reakční směsi a potom koncentraci filtrátu za sníženého tlaku. Produkt této reakce může být čištěn chromatograficky nebo rekrystalizován z vhodného rozpouštědla, je-li to požadováno.
Substituované nitroaniliny, ve kterých X' představuje R5OC(O)NH- se připraví působením na roztok 4-nitroanilinu ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform nebo dichlormethan, vhodným chlormravenčanem v přítomnosti báze nebo působením vhodným uhličitanem obecného vzorce (R5O)2C(O). Vhodné báze zahrnují aminy typicky používané pro vychytávání kyselin, jako je pyridin nebo triethylamin nebo komerčně dostupné polymerové vázané báze jako je polyvinylpyridin. Stejně tak substituované nitroaniliny, ve kteiých X' představuje R3C(O)NHnebo R7SC>2NH- se připraví reakcí 4-nitroanilinu s vhodnou karboxylovou kyselinou nebo sulfonylchloridem, bromidem nebo anhydridem, popřípadě v přítomnosti acylačního katalyzátoru jako je dimethylaminopyridin, v přítomnosti vhodné báze, jako jsou báze uvedené výše.
Alternativně se substituované nitroaniliny, ve kterých X' představuje R3C(O)NH- připraví reakcí 4-nitroanilinu s vhodnou karboxylovou kyselinou v přítomnosti typických peptidových kopulačních reagentů jako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol (CDI), N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC). Polymerové nesená forma EDC byla popsána (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) a je velmi užitečná pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu.
Produkty těchto reakcí se izolují a čistí jak je popsáno výše.
Substituované nitroaniliny se hydrogenují na katalyzátoru ze vzácného kovu, výhodně na platině na uhlí a hydrogenují asi při teplotě okolí za počátečního tlaku asi 413,7 kPa po dobu od asi 1 do 24 hodin ve vhodném rozpouštědle, jako je nižší alkanol nebo tetrahydrofuran a tím se získá odpovídající amino derivát. Tento aminový derivát se potom rozpustí v koncentrované kyselině, jako je kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková a zpracován dusitanem sodným při teplotě asi 0 °C nebo nižší. Po míchání po dobu asi jedné hodiny se reakční směs přidá do roztoku chloridu cínatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové a směs se míchá při teplotě asi 0 °C po dobu asi jedné hodiny. Produkt se izoluje zpracováním reakční směsi vodnou bází dokud se nestane silně bazickou a potom extrakcí vodou nemísitelným rozpouštědlem jako je ethylacetát. Hydrazinový produkt může být dále čištěn chromatografií nebo krystalizací před další reakcí, je-li to požadováno.
4-substituované cyklohexanony požadované pro přípravu sloučenin obecného vzorce V se získají způsoby podle stavu techniky, jak je ilustrováno v Syntetickém schématu B—III. R1 a R2 nezávisle na sobě představují atom vodíku, skupinu Ci-Cé alkyl nebo benzyl.
-TICZ 289998 B6
Syntetické schéma B—III
1,4-cyklohexandionový monoketal se reduktivně aminuje vhodným aminem za standardních podmínek a tím se získá odpovídající 4-aminocyklohexanonový ketal. Ketal se potom zbaví ochrany vodnou kyselinou pro přípravu odpovídajícího 4-aminocyklohexanonu.
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R1=R2=H se připraví z 4—(1—ftalimidyl)cyklohexanonu, který je dostupný způsobem podle stavu techniky, například Ring a kol. (Joumal of Medicinal Chemistry, 36, 1918 (1993)). Stručně řečeno se 4-aminocyklohexanol reaguje nejprve s N-karbethoxyftalimidem a výsledný 4-(l-ftalimidyl)-cyklohexanol se zpracovává pyridiniumchlorchromanem a tím se získá požadovaný keton. Výsledný 4-(l-ftalimidyl)cyklohexanon se potom reaguje s vhodným fenylhydrazinem a následuje Fischerova indolová cyklizace, kterou se připraví odpovídající 3-(l-ftalimidyl)karbazol. Ftalimid se potom odstraní reakcí s hydrazinem ve vhodném okamžiku Fischerovy indolové syntézy a tím se získají sloučeniny, ve kterých Rl=R2=H.
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých m=O a n=l jsou 7-substituované-4-amino-10Hcyklohepta[6,7-b] indoly. Tyto sloučeniny se připraví v zásadě tak, jak je popsáno pro 6substituované-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazoly, jak je ilustrováno v Syntetickém schématu B-I, s tou výjimkou, že 4-aminocykloheptanon nahrazuje 4—aminocyklohexanon v syntéze. 4-aminocykloheptanon, požadované pro syntézu sloučenin obecného vzorce V mohou být připraven jako je popsáno v Syntetickém schématu B-IV. R1 a R2 jsou nezávisle na sobě CiCď alkyl nebo benzyl nebo spolu s atomem dusíku vytváří ftalimidovou skupinu.
Syntetické schéma B-IV
Na vhodný 4-aminocyklohexanon ve vhodném rozpouštědle, například diethyletheru, se působí vhodnou Lewisovou kyselinou, jako je fluorid boritý po dobu od asi 20 minut do asi jedné hodiny při teplotě okolí. Do tohoto roztoku se potom přidá diazoacetát ethylu a výsledná směs se míchá po dobu od asi 1 hodiny do asi 24 hodin při teplotě okolí. Výsledný 2-ethoxykarbonyl-5aminocykloheptanon se izoluje zředěním reakční směsi vodným uhličitanem sodným s extrakcí
-78CZ 289998 B6 vodou nemísitelným rozpouštědlem jako je diethylether. Reakční produkt se potom přímo rozpustí v dimethylsulfoxidu, který obsahuje chlorid sodný a vodu. Reakční směs se zahřívá na teplotu asi 170 °C po dobu od asi 1 do asi 24 hodin, aby došlo k dekarboxylaci. Požadovaný 4aminocykloheptanon se získá zředěním reakční směsi vodou a extrakcí vhodným rozpouštědlem jako je diethylether. Reakční produkt může být čištěn sloupcovou chromatografií, je-li to požadováno, před započetím další reakce.
Po reakci s vhodným fenylhydrazinem se odpovídající 4-aminocykloheptanonfenylhydrazon podrobí stejné Fischerově indolové cyklizaci, jak je popsáno výše. Asymetrie v cykloheptanonu však vede k vytvoření následujících dvou izomerů:
Izomery A a B mohou být separovány krystalizací nebo chromatografií v libovolném vhodném okamžiku syntézy sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých m=l a n=l se vhodně připraví způsobem popsaným v Syntetickém schématu B-V. R1 a R2 jsou nezávisle na sobě C]-C6 alkyl nebo benzyl; a X' představuje skupinu benzyloxy nebo atom bromu.
Syntetické schéma B-V
-79CZ 289998 B6
Vhodný fenylhydrazin a cyklohexanon-4-karboxylát ethylu se spolu kondenzují pro přípravu odpovídajícího fenylhydrazonu, který je potom vystaven Fischerovým indolizačním podmínkám, jak je popsáno výše. Výsledný 3-karboxy-6-substituovaný-9H-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol ethylu se vystaví podmínkám bazické esterové hydrolýzy a karboxylát je následně protonován a tím se získá odpovídající karboxylová kyselina. Karboxylová kyselina se kopuluje na amin obecného vzorce HNŘ'R2 za libovolných podmínek vytváření amidu, popsaných výše. Výsledný amid se redukuje vhodným hydridovým redukčním činidlem, jako je hydrid lithno—hlinitý nebo diboran, za standardních podmínek a tím se získá odpovídající N-substituovaný-3methylamino-6-substituovaný-9H-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol. Tento produkt může být použit tak jak byl připraven nebo může být čištěn chromatografii nebo krystalizací požadovaným způsobem, než je použit k další reakci.
Odborníkovi je zřejmé, že 4-karboxycyklohexanon ethylu může podstoupit expanzi kruhu, popsán výše a tím se získá odpovídající 4-karboxycykloheptanon ethylu. Tento substrát potom může být vystaven stejné posloupnosti kroků, jako bylo popsáno v Syntetickém schématu B-V a tím se získají odpovídající 3- a 4-aminomethylcyklohepta[7,6-b]indoly. Izomery mohou být separovány v libovolném vhodném okamžiku syntézy po Fischerově indolizačním kroku.
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých X představuje atom brómu jsou užitečné meziprodukty pro vložení řady substituentů v poloze 6 nebo 7 odpovídajícího tetrahydrokarbazolového respektive cyklohepta[7,6-b]indolového jádra. Před manipulací s bromovým substituentem však musí být indolový atom dusíku nejprve chráněn, jak je ilustrováno v Syntetickém schématu B-VI. R1 a R2 představují Ci-C6 alkyl nebo benzyl; a Ar představuje fenyl nebo 2,4,6-triizopropylfenyl.
Syntetické schéma B-VI
-80CZ 289998 B6
Roztok výchozího materiálu ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, se přidá do suspenze hydridu alkalického kovu, výhodně hydridu draselného, v témže rozpouštědle. Deprotonace se provádí při teplotě od asi -10 °C do asi teploty okolí po dobu asi jedné hodiny. Do tohoto roztoku se potom přidá vhodný arylsulfonylchlorid, triizopropylsilylhalid nebo triizopropylsilyl—triflát (trifluormethansulfonát) a reakční směs se ponechá, aby v ní reakce postupovala po dobu od asi 1 do 24 hodin. Ochranná skupinou indolového atomu dusíku chráněný derivát se izoluje zpracováním reakční směsi ledem pro dekompozici nezreagovaného hydridu, zředěním reakční směsi vodou a potom extrakcí produktu vodou nemísitelným rozpouštědlem jako je dichlormethan, diethylether nebo ethylacetát. Izolovaný produkt může být použit jak byl získán pro další reakce nebo čištěn krystalizací nebo chromatografií, jak je požadováno. Takto chráněný bromem substituovaný substrát může být použit pro získání sloučenin obecného vzorce V, ve kterých X představuje R6C(O)-, jak je popsáno v Syntetickém schématu B-VIII. R1 a R2 představují C]-C6 alkyl nebo benzyl; a Z představuje skupinu fenylsulfonyl, 2,4,6-triizopropylfenylsulfonyl nebo triizopropylsilyl; a R6 má význam uvedený výše.
Roztok hromované sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, se zpracovává alkyllithiem, jako je n-butyl- nebo terc.-butyllithium, při teplotě asi -70 °C po dobu asi jedné hodiny pro uskutečnění výměny halogen-kov. Výsledný aniontový roztok se přidá do roztoku vhodného N-methyl-N-methoxyamidu ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě asi -70 °C. Reakční směs se potom ponechá zahřát postupně na teplotu okolí během doby od asi 1 hodiny do asi 24 hodin. Výsledný produkt se izoluje zředěním reakční směsi vodou nebo vodným chloridem amonným a extrakcí vodou nemísitelným rozpouštědlem jako je dichlormethan. Produkt může být dále čištěn chromatografií nebo rekrystalizací, jak je potřebné.
N-methyl-N-methoxyamidy se vhodně připraví reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce R6-CC>2H s oxalylchloridem nebo thionylchloridem za standardních podmínek pro přípravu odpovídajícího chloridu kyseliny. Tento chlorid kyseliny se potom zpracovává Nmethoxymethylaminem pro přípravu požadovaného amidu.
Alternativně mohou být sloučeniny, ve kterých X představuje R6C(O)-, připraveny způsobem, který je ilustrován v Syntetickém schématu B-VIII. R1 a R2 představují Ci-Ce alkyl nebo benzyl; a Z představuje fenylsulfonyl, 2,4,6-triizopropylfenylsulfonyl nebo triizopropylsilyl; a R je jako bylo definováno výše.
-81 CZ 289998 B6
Syntetické schéma B-VIII
Aniontový roztok se připraví jak bylo popsáno výše a potom se nasytí oxidem uhličitým pro přípravu odpovídající karboxylové kyseliny. Tato kyselina potom může být zpracována přímo alkyllithiem, jako je methyllithium, pro přípravu sloučenin, ve kterých R6 představuje CjC4 alkyl. Alternativně karboxylová kyselina může být přeměněna na svůj odpovídající Nmethyl-N-N-methoxyamid použitím způsobů popsaných výše. Tento amid se potom zpracovává 10 sloučeninou obecného vzorce R6Li a tím se získá požadovaná sloučenina. Sloučeniny obecného vzorce R6Li jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny výměnou halogen-kov z R6halidu za podmínek, které byly popsány výše.
Závěrečný krok v posloupnosti vyžaduje deprotekci indolového atomu dusíku a tím se získají sloučeniny podle předloženého vynálezu, jak je ilustrováno v Syntetickém schématu B-IX. R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku, C]-C6 alky nebo benzyl; Z představuje fenylsulfonyl, 2,4,6-triizopropylfenylsulfonyl nebo triizopropylsilyl; a R6 má význam, který byl definován výše.
Syntetické schéma B-IX
Pokud Z představuje arylsulfonyl, ochranná skupina může být odstraněna bazickou hydrolýzou v nižším alkanolu jako je methanol nebo ethanol. Pokud Z představuje triizopropylsilyl, deprotekce se vhodně provede působením fluoridovým aniontovým reagentem, výhodně tetrabutylamoniumfluoridem, za standardních podmínek.
-82CZ 289998 B6
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých X představuje R6C(O)- a R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku je možné získat vystavením odpovídající 3-benzylamino sloučeniny katalytickým hydrogenačním podmínkám na katalyzátoru za vzácného kovu, jako je paládium nebo platina na uhlí nebo na Raney niklu. Tyto reakce se typicky provádějí v nižším alkanolu nebo tetrahydrofuranu při teplotě od teploty okolí do asi 60 °C, po dobu od asi 1 hodiny do 24 hodin, při tlaku vodíku asi 413,7 kPa. Tato hydrogenolýza může být prováděna před nebo po deprotekci indolového atomu dusíku, jak je požadováno. Dodatečně se, sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých X představuje -OH připraví hydrogenolýzou odpovídajícího benzyletheru za týchž podmínek, jako je popsáno výše.
Chráněné hromované sloučeniny popsané v Syntetickém schématu B-VI jsou také použitelné pro přípravu odpovídajícího aminového derivátu, jak je popsáno v Syntetickém schématu B-X. R1 a R2 představují nezávisle na sobě Ci-Cé alkyl nebo benzyl; a Z představuje fenylsulfonyl, 2,4,6triizopropylfenylsulfonyl nebo triizopropylsilyl.
Syntetické schéma B-X
Anion se připraví způsobem, který byl popsán výše. Aniontový roztok se potom přidá do roztoku difenylfosforylazidu ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě asi -70 °C. Reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu asi dvou hodin a potom se zpracovává vhodným hydridovým redukčním činidlem, jako je bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný v toluenu. Výsledná reakční směs se ponechá zahřát na teplotu okolí v průběhu asi jedné hodiny. Aminový produkt se izoluje nejprve působením na reakční směs ledem pro odstranění jakéhokoli přebytku hydridového reagentu, filtrací pevné látky která se vytvořila, zředěním filtrátu vodou a extrakcí produktu do vodou nemísitelného rozpouštědla jako je dichlormethan. Aminový produkt připravený tímto způsobem je možno použít pro přípravu sloučenin, ve kterých X představuje R3C(O)NH-, R4NHC(Y)NH-, R5OC(O)NH-nebo R7SO2NH- za reakčních podmínek popsaných výše pro způsob funkcionalizace nitroanilinů v Syntetickém schématu II. Alternativně mohou být sloučeniny, ve kterých X představuje R3C(O)NH- nebo R5OC(O)NH- vystaveny podmínkám kyselé nebo bazické hydrolýzy pro přípravu odpovídajícího aminu, který potom může být přeměněn na další sloučeniny obecného vzorce V.
Sloučeniny, ve kterých buď jeden nebo oba substituenty R1 nebo R2 představují atom vodíku, mohou být dále funkcionalizovány pro přípravu dalších sloučenin obecného vzorce V redukční alkylací. Za těchto podmínek primární nebo sekundární amin reaguje s vhodným aldehydem nebo ketonem pro přípravu odpovídajícího iminu nebo enaminu. Imin nebo enamin se potom redukují na požadovanou sloučeninu katalytickou hydrogenací nebo redukce s vhodným hydridovým redukčním reagentem v přítomnosti kyseliny. Výhodně se transformace provádí přímou alkylací, jak je ilustrováno v Syntetickém schématu B-XI. R1 zde představuje atom vodíku nebo Cj-Cé alkyl; R2 představuje C!-C6 alkyl nebo arylethyl; a X a arylethyl jsou definovány způsobem uvedeným výše.
-83CZ 289998 B6
Syntetické schéma B-XI
Výchozí amin a báze se sloučí v reakčním rozpouštědle a potom následuje přidání alkylačního činidla. Reakční rozpouštědlo může být libovolné nereaktivní rozpouštědlo typicky používané pro alkylace tohoto typu, jako je acetonitril, dimethylformamid nebo N-methyl-2-pyrrolidinon a je omezeno pouze rozpustností substrátů. Báze musí být dostatečně bazická, aby neutralizovala kyselinu, vytvářenou v průběhu reakce, ale ne tak bazická, aby deprotonovala další místa na substrátu substrát, což by mohlo vést ke vzniku dalších produktů. Navíc báze nesmí být v kompetici ve větší míře se substrátem vzhledem k alkylačnímu činidlu. Báze typicky použité pro tyto reakce jsou uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Reakční směs se typicky míchá při teplotě od teploty okolí až do 80 °C, po dobu od asi 8 hodin do 3 dní. Alkylované produkty se izolují koncentrací reakční směsi za sníženého tlaku, následovanou rozdělením výsledného rezidua mezi vody a vhodné organické rozpouštědlo jako je ethylacetát, diethylether, dichlormethan, ethylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan. Izolovaný produkt může být čištěn chromatografií, kiystalizací z vhodného rozpouštědla, vytvářením soli nebo kombinací těchto technik.
Odštěpitelná skupina (LG) alkylačních činidel může být atom chlóru, atom brómu, atom jódu, skupina methansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy, 2,2,2-trifluorethansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, p-brombenzensulfonyloxy, p-nitrobenzensulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy, které je možno všechny použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce V. Specifické alkylační činidlo, které bude použito, se určí na základě jeho komerční dostupnosti nebo výhodnosti jeho syntézy z komerčně dostupných výchozích materiálů. Výhodná alkylační činidla pro syntézu sloučenin obecného vzorce V jsou zvolena ze souboru těch činidel, ve kterých odštěpitelná skupina je atom chlóru, atom brómu, atom jódu nebo skupina methansulfonyloxy. Alkylační činidla, ve kterých odštěpitelná skupina je atom chlóru se připraví z odpovídajících alkoholů standardními způsoby, výhodně působením na alkohol čistým thionylchloridem při teplotě okolí. Alkylační činidla, ve kterých odštěpitelná skupina je methansulfonyloxy je připraven z odpovídajících alkoholů způsobem, který je popsáno dále.
CHgSO^alo nebo (CHgSO^O r báze rozpouštědlo
OSO2CH3
Alkohol se rozpustí ve vhodném bezvodém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, diethylether, pdioxan nebo acetonitril, které obsahuje bázi. Báze musí být dostatečně bazická, aby neutralizovala kyselinu, vytvářenou v průběhu reakce, ale ne tak bazická, aby deprotonovala další místa na substrátu substrát, což by mohlo vést ke vzniku dalších produktů. Navíc báze nesmí být v kompetici ve větší míře se substrátem vzhledem k sulfonačnímu reagentu a musí mít
-84CZ 289998 B6 dostatečnou rozpustnost v reakčním rozpouštědle. Báze typicky používané v těchto reakcích jsou terciální aminy jako je pyridin, triethylamin nebo N-methylmorfolin. Do reakční směsi se potom přidá sulfonační reagent za chlazení. Sulfonační reagent může být methansulfonylhalid jako je chlorid nebo methansulfonový anhydrid. Reakční směs se ponechá reagovat po dobu od 1 hodiny do 24 hodin při teplotě okolí. Produkt se izoluje koncentrací reakční směsi za sníženého tlaku, po které následuje rozdělení rezidua mezi vody a vhodné organické rozpouštědlo jako je dichlormethan, ethylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan. Izolovaný produkt se použije přímo v alkylačním kroku.
Výchozí alkoholy, požadované pro syntézu sloučenin obecného vzorce V jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny použitím dobře známých a zavedených postupů syntetické metodologie. Obecné schéma syntézy mnoha požadovaných alkoholů je podáno níže.
4,5-Dihydrofuran nebo 3,4-dihydro-2H-pyran se zpracují triethylorthomravenčanem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, výhodně diethyletherátu fluoridu boritého, po dobu od 1 do 4 dní při teplotě okolí. Po působení na reakční směs bezvodou bází jako je uhličitan draselný se diacetalový diacetal destiluje z reakční směsi. Tento diacetal se potom zpracuje vhodným hydrazinem, typicky komerčně dostupným nebo syntetizovaným standardním způsobem, ve vodné kyselině při teplotě zpětného toku po dobu 4 až 24 hodin. Produkt se získá působením na reakční směs bází a extrakcí báze do methylenchloridu. Takto získaný alkohol je vhodný pro použití bez dalšího čištění. Pokud R představuje atom vodíku, alkohol může být dále modifikován přímou alkylací jednoho z pyrazolových atomů dusíku, jak je popsáno dále.
HO
b N 1 H R3X (X=C1, Br, 1) F^COg/rozpouštědlo b N 1 R
Alkylace se provádí ve vhodném rozpouštědle, typicky dimethylformamidu, acetonitrilu nebo acetonu, uhličitanem draselným a požadovaným alkylačním činidlem. Alkylační činidlo je nižší alkylhalid, výhodně bromid nebo jodid. Reakce se provádí při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku po dobu od 1 hodiny do 3 dní.
Sloučeniny obecného vzorce V mají chirální centrum a jako takové existují jako racemické směsi nebo individuální enantiomery. Racemáty a individuální enantiomery jsou všechny použitelné pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu. Individuální enantiomery mohou být rozděleny frakční krystalizací solí racemické báze a enantiomericky čisté kyseliny, například kyseliny ditolylvinné. Alternativně mohou být individuální enantiomery připraveny použitím chirálních pomocných látek během přípravy sloučeniny, jak je popsána v následujícím Syntetickém schématu B-XII. X zde představuje atom brómu, skupinu benzyloxy, nitro, R3C(O)NH-, R4NHC(Y)NH-, R5OC(O)NH- nebo R7SO2NH-; a Y, R3, R4, R5 a R7 jsou definovány způsobem uvedeným výše.
-85CZ 289998 B6
Syntetické schéma B-XII
1,4-cyklohexandion mono-(2,2-dimethylpropan-l,3-diol)ketal se redukčně aminuje za standardních podmínek s enantiomerem a-methyl-(4-nitrofenyl)ethylaminu (Syntetické schéma B-XII ilustruje použití R-(+)-enantiomeru). Ketal se odstraní způsobem, který byl popsán výše a výsledný aminocyklohexanon se vystaví reakčním podmínkám, popsaným pro Syntetické schéma I a tím se získá diastereomerická směs. Diastereomery se potom separují chromatografii i o nebo frakční krystalizací. Amin potom může být zpracován, je-li to požadováno, s vhodným alkylačním činidlem, například vhodným alkylhalidem, pro přípravu odpovídající kvartemí soli před odštěpením a-methyl-(4-nitrofenyl)ethyl části.
-86CZ 289998 B6
Odštěpení a-methyl-(4-nitrofenyl)ethyl části se dosáhne redukcí 4-nitro skupiny, po které následuje kyselá katalyzovaná solvolýza výsledné a-methyl-(4-aminofenyl)ethyl části. Redukce nitro skupiny může být dosaženo velkým množstvím redukčních činidel, které zahrnují například chlorid titaničitý, hydrid lithno—hlinitý nebo zinek/octová kyselina nebo katalytickou hydrogenací. Solvolytické odštěpení probíhá pokud monohydrochlorid (nebo další monobazická sůl) redukčního produktu se zpracovává vodou nebo alkoholem při teplotě okolí nebo, v některých případech, při zvýšené teplotě. Obzvláště vhodné podmínky pro odstranění amethyl-(4-nitrofenyl)ethyl skupiny jsou představovány hydrogenací monohydrochloridu aminu v methanolu na platinovém katalyzátoru.
Reakce, jak jsou ilustrovány v Syntetických schématech B-VI až B-XII, se týkají sloučenin obecného vzorce V, které jsou karbazoly. Odborníkovi však je zřejmé, že ilustrované chemické postupy je možno použít i na další třídy sloučenin obecného vzorce V. Odborníkovi je také zřejmé, že pořadí ve kterém se provádí kroky pro přípravu sloučenin obecného vzorce V není v mnoha případech podstatné.
Příprava B-I
6-brom-3-dimethylamino-9-triizopropylsilyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
4-dimethylaminocyklohexanon (2,2-dimethylpropan-l,3-diol) ketal
Do roztoku 25,0 g (554,6 mmol) dimethylaminu v 500 ml methanol bylo přidáno 50,0 g (252,2 mmol) 1,4-cyklohexandion mono-2,2-dimethylpropan-l,3-diol ketalu a reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Do tohoto roztoku potom bylo postupně přidáno 31,69 g (504,3 mmol) kyanoborhydridu sodného. Po ukončení této adice byla přidána kyselina octová pro upravení pH směsi na asi 6. pH byl periodicky monitorován a přidávání kyseliny octové pokračovalo, aby se pH udržovalo na asi 6. Když již přidávání kyseliny octové dále nevedlo k vývoji plynu, reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku na objem asi 100 ml a byla potom rozdělena mezi IN hydroxid sodný a dichlormethan. Zbývající vodná fáze byla zpracována nasyceným vodným chloridem sodným a byla znovu extrahována dichlormethanem. Tyto organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 40,15 g (70%) požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
MS(m/e): 228(M+1)
4-dimethylaminocyklohexanon
Roztok 18,4 g (81 mmol) 4-dimethylaminocyklohexanon (2,2-dimethylpropan-l,3-diol) ketalu v 250 ml 90% kyseliny mravenčí bylo zahříváno při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. Reakční směs byla potom míchána při teplotě okolí po dob u3 dní. Reakční směs byla potom zředěna 250 ml vody a byla koncentrována na objem asi 250 ml v rotační odparce. Posloupnost zředění/koncentrace byla potom opakována ještě dvakrát. Reziduum bylo potom dále koncentrováno na objem asi 50 ml, učiněno bazickým 5 N hydroxidem sodným a extrahován dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 11,8 g (100%) požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
MS(m/e): 141 (M+)
NMR (CDCb): 52,50 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,28 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
4-dimethylaminocyklohexanon 4-bromfenylhydrazon
-87CZ 289998 B6
Do směsi 6,0 g (42,0 mmol) 4-dimethylaminocyklohexanonu a 9,5 g (42,0 mmol) hydrochloridu 4-bromfenylhydrazinu v 100 ml ethanolu bylo přidáno 3,4 ml (42 mmol) pyridinu. Výsledná směs byla potom zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin a potom byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom zpracována vodným uhličitanem draselným a extrahována dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo zpracováno toluenem a koncentrováno znovu za sníženého tlaku a tím se získalo 11,3 g (87%) požadované sloučeniny.
6-brom-3-(dimethyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Roztok 11,3 g (36,4 mmol) 4-dimethylaminocyklohexanu 4-bromfenylhydrazonu v 250 ml 4M ethanolového chlorovodíku bylo zahříváno na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ponechán ochladnout na teplotu okolí a byla potom koncentrována za sníženého tlaku. Reziduální pasta byla rozpuštěna v 200 ml vody a do tohoto roztoku potom bylo přidáno 50 ml 6 M kyseliny chlorovodíkové. Směs byla chlazena na teplotu 0 °C po dobu 18 hodin. Požadovaný produkt, který krystalizoval, byl filtrován a sušen a tím se získalo 8,66 g (72%).
Silylace
8,66 g (26,2 mmol) hydrochloridu 6-brom-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol bylo rozděleno mezi IN hydroxid sodný a dichlormethan. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozpuštěno v 50 ml tetrahydrofuranu a výsledný roztok byl přidán do suspenze 8,0 g (40 mmol) hydridu draselného (20% v minerálním oleji) v 100 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu asi 0 °C. Výsledná směs byla míchána po dobu jedné hodiny při této teplotě a potom bylo do něj přidáno 8,0 ml (30 mmol) triizopropylsilyl-triflátu (trifluormethylsulfonátu) a směs byla ponechána zahřát se postupně na teplotu okolí. Po uplynutí 18 hodin bylo na reakční směs působeno ledem pro dekompozici přebytku hydridu draselného. Jakmile byl hydrid likvidován, reakční směs byla zředěna 200 ml vody a potom byla extrahována dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány a sníženého tlaku. Reziduální olej byl podroben silikagelové chromatografii, vymývání postupně toluenem, směsí 9:1 toluen:ethylacetát, 4:1 toluen:ethylacetát, 1:1 toluen:ethylacetát a ethylacetátem. Ethylacetátové frakce byly sloučeniny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 7,08 g (60%) sloučeniny z názvu ve formě pevné látky.
Teplota tání = 92 až 93 °C NMR(CDC13): 57,52 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,04 (br dd, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,41 (s, 6H), 2,20 (d, 1H), 1,78 (m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,14 (m, 18H).
Všechny N-methyl-N-methoxyamidy, použitelné pro přípravu sloučenin obecného vzorce V lze vytvořit substituci vhodných karboxylových kyselin na 4-chlorbenzoové kyseliny následujícím způsobem.
Příprava B—II
4-chlor-N-methyl-N-methoxybenzamid
Do roztoku 11,38 g (116,7 mmol) hydrochloridu N-methoxy-N-methylaminu v 700 ml IN hydroxidu sodného byl přidán roztok 18,56 g (106,04 mmol) 4-chlorbenzoylchloridu v 200 ml dichlormethanu a směs byla míchána při teplotě okolí. Po uplynutí 18 hodin byly fáze separovány a zbývající vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Všechny organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 27,9 g (95%) sloučeniny z názvu ve formě čirého oleje.
-88CZ 289998 B6
MS(m/e): 199(M+)
IR: 3011,2974,2938,1634 cm’1
Příprava B—III
6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
6-(terc.-butoxykarbonyl)amino-3-(dimethyl)amino-9-trimethylsilyl-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazol
Do roztoku 0,899 g (2,0 mmol) 6-brom-3-(dimethyl)amino-9-triizopropylsilyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol v 20 ml tetrahydrofuranu o teplotě -70 °C bylo přidáno 1,56 ml (2,2 mmol) n-butyllithia (1,41 M v hexanu). Roztok byl ponechán za míchání při této teplotě po dobu 45 minut a potom byl přepuštěna násoskou během 15 minut do roztoku 0,50 ml (2,3 mmol) difenylfosforylazidu v 20 ml tetrahydrofuranu při teplotě -70 °C. Vínově červený roztok byl udržován při teplotě -70 °C po dobu 2 hodin a poté byla reakční směs zpracována 2,5 ml (8,9 mmol) bis(2-methoxyethoxy)aluminumhydridu sodného (65% v toluenu). Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu 0 °C a během této doby byl pozorován vývin plynu a reakční směs se stala bledě žlutou. Po uplynutí 30 minut při teplotě 0 °C byla reakční směs ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí 30 minut při teplotě okolí byla reakční směs znovu ochlazena na teplotu 0 °C a byla opatrně zpracována ledem pro dekompozici přebytku hydridu. Reakční směs byla potom filtrována pro odstranění precipitátu, který se vytvořil a precipitát byl pečlivě promýván diethyletherem. Sloučené filtráty byly promývány postupně zředěným vodným hydroxidem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku na viskózní olej. Tento olej byl potom rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu a bylo do něj přidáno 0,50 g (2,3 mmol) di(terc.-butyl)karbonátu. Výsledný roztok byl potom míchán po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo potom rozpuštěno v toluenu a koncentrováno za sníženého tlaku pro odstranění residuálního terc.-butanolu. Reziduum bylo potom podrobeno sloupcové chromatografíí, vymývání gradientem chloroformu (2-8% 95:5 methanol:hydroxid amonný) a tím se získalo 0,45 g (46%) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého skla.
MS(m/e): 486(M+)
Vypočteno pro C28H47N3OS1:
Teorie: C, 69,23; H, 9,75; N, 8,65.
Nalezeno: C, 68,93; H, 9,50; N, 8,44.
6-(terc.-butoxykarbonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do roztoku 0,44 g (0,91 mmol) 6-(terc.-butoxykarbonyl)amino-3-(dimethyl)amino-9-triizopropylsi!yl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C bylo přidáno 0,30 g kyseliny borité následované 1,5 ml 1M vodným tetrabutylamoniumfluoridem. Po uplynutí 3 hodin reakční směs byla přidána do zředěné vodné kyseliny vinné a výsledná směs byla extrahována několikrát dichlormethanem. Zbývající vodná fáze byla alkalizována zředěným vodným hydroxidem sodným a extrahován dichlormethanem. Tato organická fáze byla sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Toto reziduum bylo podrobeno radiální chromatografíí (2 mm silikagelu), vymývání směsí 96:4 chloroform-.methanol obsahující 5 % hydroxidu amonného. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,246 g (83%) požadovaného produktu.
MS(m/e): 330(M+)
-89CZ 289998 B6
Deprotekce 6-amino skupiny
0,385 g (1,17 mmol) 6-(terc.-butoxykarbonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro9H-karbazol bylo rozpuštěno v 10 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla ponechána za míchání po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku a reziduum rozpuštěno v dichlormethanu. Organická fáze byla promývána vodným uhličitanem draselným, sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku a tím se získalo 0,261 g (97%) sloučeniny z názvu ve formě šedohnědé pěny.
Fenylhydraziny požadované pro syntézu sloučenin obecného vzorce V mohou být připraveny způsobem, který je detailně popsán v Přípravě B-IV.
Příprava B-IV
4-(4-fluorbenzoyl)aminofenylhydrazin-4-(4-fluorbenzoyl)aminonitrobenzen
Do suspenze 30,0 g (0,217 mol) 4-nitroanilinu v 225 ml dichlormethanu bylo přidáno 17,57 ml (0,217 mol) pyridinu. Suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C a potom bylo pomalu přidáno 25,66 ml (0,217 mol) 4-fluorbenzoylchloridu. V průběhu 15 minut se reakční směs stala homogenní a byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí jedné hodiny bylo přidáno dodatečných 2,56 ml (21,7 mmol) 4-fluorbenzoylchloridu a 1,75 ml (21,7 mmol) pyridinu a reakce pokračovala při teplotě okolí po další jednu hodinu. Reakční směs byla potom promývána 200 ml vody a v tomto okamžiku se vytvářel precipitát. Pevná látka byla filtrována, promývána 100 ml hexanu, promývána 200 ml vody a sušena za sníženého tlaku při teplotě 60 °C a tím se získalo 56,6 g (100%) požadované sloučeniny.
4-(4-fluorbenzoyl)aminoanilin
Do roztoku 56,6 g (0,217 mol) 4-(4-fluorbenzoyl)aminonitrobenzenu v 875 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 5,7 g 5% platiny na uhlí. Reakční směs byla hydrogenována při teplotě okolí po dobu 18 hodin za výchozího tlaku vodíku 413,7 kPa. Reakční směs byla potom filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a tím se získalo 49,3 g (98,5%) požadované sloučeniny.
Diazotizace/Redukce
Do suspenze 1,00 g (4,34 mmol) 4-(4-fluorbenzoyl)aminoanilinu v 4,25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C byl přidán velmi pomalu roztok 0,329 g (4,77 mmol) dusitanu sodného v 3,2 ml vody. Směs byla míchána při této teplotě po dobu 10 minut a byla potom kanylována do roztoku 3,917 g (17,36 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 4,25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C. Výsledná suspenze byla míchána při této teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla potom zpracována 50 ml 5N hydroxidu sodného a byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly sloučeny, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,90 g (82%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 245(M+)
Reakce popsané v Přípravě B-V jsou představitelé Fischerových indolových podmínek pro přípravu sloučenin obecného vzorce V.
Příprava B-V
6-(4-fluorbenzoyl)amino-3-( 1 -ftalimidyl)-! ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
-90CZ 289998 B6
Suspenze 0,28 g (1,11 mmol) 4-(l-ftalimidyl)cyklohexanonu a 0,256 g (1,05 mmol) 4-(4-fluorbenzoyl)aminofenylhydrazinu v 8,0 ml ethanolu byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Do této směsi potom bylo přidáno 10 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a byla zředěna 10 ml diethyletheru následovaného 30 ml hexanů. Výsledná pevná látka byla filtrována a sušena za sníženého tlaku a tím se získalo 0,288 g sloučeniny z názvu. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 40:60:5 ethylacetát:hexan:methanol a tím se získalo dalších 0,128 g produktu. Celkový výtěžek: 0,416 g (87%).
Příprava B-VI
4-( l-ftalimidyl)cykloheptanon
Do míchaného roztoku 5,00 g (20,55 mmol) 4-(l-ftalimidyl)cyklohexanonu v 30 ml diethyletheru bylo přidáno 3,79 ml (30,8 mmol) etherátu fluoridu boritého. Po míchání po dobu 20 minut při teplotě okolí bylo přidáno po kapkách 3,24 ml (30,8 mmol) ethyldiazoacetátu. Výsledný roztok byl míchán po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla zředěna nasyceným vodným uhličitanem sodným a byla potom extrahována diethyletherem. Sloučené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozpuštěno v 15 ml dimethylsulfoxidu. Do tohoto roztoku bylo přidáno 1,3 ml voda a 1,5 g chloridu sodného. Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 170 °C po dobu 7 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena, vlita do 150 ml vody a extrahována diethyletherem. Sloučené organické fáze byly promývány postupně vodou a nasyceným vodným chloridem sodným, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 6:4 hexan:ethylacetát. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 4,17 g (79%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 257(M+)
Příprava B-VII
7-(benzyloxykarbonyl)amino-3- a 4-(l-ftalimidyl)cyklohepta[7,6-b]indol
Suspenze 1,09 g (4,25 mmol) 4-(l-ftalimidyl)-cykloheptanonu a 1,60 g (6,2 mmol) 4(benzyloxykarbonyl)aminofenylhydrazinu v 40,0 ml ethanolu byly zahřívány na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Do této směsi potom bylo přidáno 0,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku a reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 40 % ethylacetátu v hexanu. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 1,61 g (79%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 479(M+)
Příprava B-VIII
6-benzyloxy-3-karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Ethyl 6-benzyloxy-3-karboxy-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
-91 CZ 289998 B6
Do suspenze 3,242g (12,93 mmol) hydrochloridu 4-benzyloxyfenylhydrazinu v 80 ml ethanolu bylo přidáno 1,05 ml (12,93 mmol) pyridinu. Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 50 °C po dobu asi 20 minut a potom bylo přidáno 1,87 ml (11,75 mmol) 4-oxocyklohexankarboxylátu ethylu. Výsledná směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku a reziduum bylo rozděleno mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze byla separována, promývána vodou, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 35% ethylacetátu v hexanu. Frakce obsahující produkt byly sloučeniny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 3,38 g (83%) požadované sloučeniny.
Hydrolýza
Do suspenze 3,107 g (8,9 mmol) ethyl 6-benzyloxy-3-karboxy-6-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 100 ml 2N hydroxidu sodného bylo přidáno 100 ml methanolu a reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 3,5 hodin. Reakční směs byla koncentrována na zhruba poloviční objem a pH bylo upraveno na hodnotu mezi 5 a 7 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla extrahována směsí 4:1 dichlormethamizopropanol. Organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 2,71 g (95%) sloučeniny z názvu.
Příprava B-IX
2-( 1-methyl-l H-pyrazol-3-yl)-l-ethanol
Do směsi 200 g (2,85 mol) 2,3-dihydrofuranu a 800 ml (4,81 mol) triethylorthomravenčanu bylo po kapkách přidáno 0,8 ml (6,5 mmol) díethyletherátu fluoridu boritého. Poté byla původně exotermická reakční směs ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu čtyř dní. Do reakční směsi byly potom přidány 4,0 g uhličitanu draselného a reakční směs byla destilována za tlaku 6,0 mm Hg. Frakce destilované mezí 60 °C a 130 °C byly shromážděny a tím se získalo 261,64 g (42,1%) světle žlutého oleje.
MS(m/e): 219(Nf)
Do roztoku 87,2 g (0,40 mol) dříve připraveného žlutého oleje v 787 ml 1N HC1 bylo přidáno 21,3 ml (0,40 mol) methylhydrazinu a reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a těkavé složky byly odstraněny za sníženého tlaku. Reziduální olej byl zpracován 2N NaOH až se stal bazickým a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 32,15 g (64,5%) sloučeniny z názvu ve formě hnědého oleje.
MS(m/e): 126(M+) ’Η-NMR (DMSO-dí): δ 7,45 (s, 1H), 7,25 (s, 1H); 4,65 (t, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,55 (m, 2H); 2,55 (t,2H).
Příprava B-X
2-( 1-izopropyl-l H-pyrazol-3-yl)-l-ethanol
Do roztoku 1,0 g (9,0 mmol) 2-(3-pyrazolyl)-l-ethanolu v 36 ml dimethylformamidu bylo přidáno 2,38 g (22,5 mmol) uhličitanu sodného následovaného po kapkách přidávaným roztokem 0,89 ml (9,0 mmol) 2-jodopropanu v 8 ml dimethylformamidu. Reakční směs byla zahřívána na
-92CZ 289998 B6 teplotu 100 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozděleno mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze byla potom promývána vodou následovanou nasyceným vodným chloridem sodným a byla potom sušena nad síranem sodným. Zbývající organické složky byly koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,36 g (26,0%) sloučeniny z názvu ve formě hnědého oleje.
’Η-NMR (DMSO-d6): δ 7,50 (s, 1H); 1,25 (s, 1H); 4,60 (t, 1H); 4,40 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 2,55 (t, 2H); 1,35 (d, 6H).
Příprava B-XI
2-(4-chlor)fenyl-l-mesyloxyethan
Do míchaného roztoku 3,00 ml (22,16 mmol) 2-(4-chlor)fenyl-l-ethanolu v 75 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C bylo přidáno 4,63 ml (33,24 mmol) triethylaminu, následovaného 1,89 ml (24,38 mmol) methansulfonylchloridu. Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Organické fáze byly sloučeny, promývány vodou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 5,18 g (99,6%) sloučeniny z názvu.
Příklad B-l
6-acetyl-3-(dimethyl)amino-l 2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
6-karboxy-3-(dimethyl)amino-9-triizopropylsilyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do roztoku 2,95 g (6,56 mmol) 6-brom-3-(dimethyl)amino-9-triizopropylsilyl-l,2,3,4tetrahydro-9H-karbazolu v 150 ml tetrahydrofuranu při teplotě-78 °C bylo přidáno 16,4ml (26,24 mmol) terc.-butyllithia (1,6 M v pentanu). Tmavý roztok byl ponechán za míchání při této teplotě po dobu 1 hodiny a potom byl roztokem probubláván plynný oxid uhličitý, dokud se tmavá barva roztoku nezměnila na světle žlutou. Poté kdy byla reakční směs zahřáta na teplotu okolí, byla vlita do vody, pH bylo upraveno na asi 7 a směs byla extrahována dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozetřeno s hexanem a tím se získalo 2,31 g (85%) požadované sloučeniny ve formě čokoládově hnědé pěny.
IR: 3022, 2958, 2871, 1465, 1249 cm’1
MS(m/e): 414(Nf)
6-acetyl-3-(dimethyl)amino-6-acetyl-9-triizopropylsilyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do roztoku 2,0 g (4,8 mmol) 6-karboxy-3-(dimethyl)amino-6-karboxy-9-triizopropylsilyll,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 100 ml diethyletheru při teplotě 0 °C bylo přidáno 8 ml (9,6 mmol) methyllithia (1,2 M v diethyletheru) během 15 minut. Po uplynutí jedné hodiny bylo přidáno dodatečných 0,4 ml roztoku methyllithia. 0,4 ml adice pokračovala až dokud všechen výchozí materiál nebyl zreagován. Reakční směs byla potom ponechána zahřát se na teplotu okolí a byl do ní nejprve přidán led a potom reakční směs byla zředěna 100 ml vody. Směs byla protřepávána a fáze byly separovány. Vodná fáze byla dvakrát extrahována 100 ml alikvoty čerstvého diethyletheru. Všechny organické extrakty byly sloučeny, promývány nasyceným vodným chloridem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno florisilové chromatografií, vymývání postupně toluenem, směsí 9:1 toluemethylacetát, 4:1 toluemethylacetát, 1:1 toluemethylacetát a ethylacetátem. Frakce obsahující produkt byly
-93CZ 289998 B6 sloučeniny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 1,37 g (69%) požadovaného produktu ve formě pevná látka.
MS(m/e): 412(M+)
Vypočteno pro C25H40N2OSÍ:
Teorie: C, 72,76; H, 9,77; N, 6,79.
Nalezeno: C, 72,65; H, 9,84; N, 6,74.
Deprotekce
Do roztoku 1,37 g (3,29 mmol) 6-acetyl-3-(dimethyl)amino-6-acetyl-9-triizopropylsilyll,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 25 ml tetrahydrofiiranu při teplotě 0 °C, obsahujícího 1,5 g kyseliny borité, bylo přidáno 5 ml 1M vodného tetrabutylamoniumfluoridu. Po uplynutí 1 hodiny reakční směs byla přidána do zředěné vodné kyseliny vinné a výsledná směs byla extrahována několikrát dichlormethanem. Zbývající vodná fáze byla alkalizována a byla potom extrahována dichlormethanem. Tato organická fáze byla sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku a tím se získal čirý olej. Tento olej byl krystalizován z toluenu na 0,72 g (86%) sloučeniny z názvu ve formě krystalické pevné látky.
Teplota tání = 181 až 182 °C
MS(m/e): 256(M+) Vypočteno pro C16H20N2O: Teorie: C, 74,97; H, 7,86; N, 10,93.
Nalezeno: C, 74,71; H, 7,91; N, 10,76.
Příklad B-2
6-benzoyl-3-(dimethyl)amino-l ,2,3,4—tetrahydro-9H-karbazol
6-benzoyl-3-(dimethyl)amino-9-triizopropylsilyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do roztoku 0,50 g (1,11 mmol) 6-brom-3-(dimethyl)amino-9-triizopropylsilyl-l,2,3,4tetrahydro-9H-karbazoIu v 50 mi tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C bylo přidáno 1,96 ml (3,33 mmol) terc.-butyllithia (1,7 M v pentanu) a výsledný tmavý roztok byl ponechán za míchání po dobu 30 minut. Do této směsi potom bylo přidáno 0,20 g (1,22 mmol) N-methyl-Nmethoxybenzamidu a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí v průběhu 1 hodiny. Reakční směs byla potom zpracována 0,1 N hydroxidu sodného a potom extrahována chloroformem. Organické fáze byly sloučeny, sušeny nad uhličitanem draselným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,48 g (91%) požadované sloučeniny ve formě červenooranžového oleje.
MS(m/e): 474(M+)
Deprotekce
Do roztoku 1,00 g (2,11 mmol) 6-benzoyl-3-(dimethyl)amino-9-triizopropylsilyl-l,2,3,4tetrahydro-9H-karbazolu v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C bylo přidáno 5 ml tetrabutylamoniumfluoridu (1M v tetrahydrofuranu) a 3 ml 1N kyseliny borité. Reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla potom vlita do zředěné vodné kyseliny vinné a vodná fáze byla promývána dichlormethanem. Zbývající vodná fáze byla promývána dichlormethanem. Zbývající vodná fáze byla alkalizována a byla potom extrahována dichlormethanem. Tato organická fáze byla sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografíi, vymývání dichlormethanem obsahujícím od 0 do 20% methanolu. Frakce obsahující produkt byly sloučeny
-94CZ 289998 B6 a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,64 g (96%) sloučeniny z názvu ve formě čokoládově hnědé pěny.
MS(m/e): 319(M+)
Sloučeniny z následujících Příkladů 3 až 4 byly připraveny způsobem, popsaným v Příkladu B-2.
Příklad B-3
6-(4-methoxy)benzoyl-3-(dimethyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 1,0 g (2,22 mmol) 6-brom-3-(dimethyl)-amino-9-triizopropylsilyl-l,2,3,4tetrahydro-9H-karbazolu, 0,08 g (10%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě žluté pěny.
MS(m/e): 348(M+)
Příklad B—4
6-(4-chlor)benzoyl-3-(dimethyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 0,5 g (1,11 mmol) 6-brom-3-(dimethyl)-amino-9-triizopropylsilyl-l,2,3,4tetrahydro-9H-karbazolu, 0,17 g (43,7%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě žluté pěny.
MS(m/e): 352(M+)
Příklad B-5
6-(methoxykarbonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do směsi 6,0 mg (0,026 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu a 8,0 mg (0,07 mmol) polyvinylpyridinu v 3,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 2,4 mg (0,0273 mmol) methylchlormravenčanu. Reakční směs byla míchána po dobu 2 dní při teplotě okolí. Do této směsi potom bylo přidáno 90 mg (0,073 mmol) aminomethylovaného polystyrenu a reakční směs byla míchána po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs byla potom filtrována a těkavé složky byly odpařeny a tím se získalo 4,0 mg (53%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 288(M+)
Sloučeniny z následujících Příkladů 6 až 8 byly připraveny způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-5.
Příklad B-6
6-(ethoxykarbonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 6,0 mg (0,026 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 2,96 mg (0,0273 mmol) ethylchlormravenčanu, bylo získáno 4,1 mg (52%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 302(M+)
-95CZ 289998 B6
Příklad B-7
6-(allyloxykarbonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,0 mg (0,0437 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 5,5 mg (0,0458 mmol) allylchlormravenčanu, bylo získáno 4,4 mg (33%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e):313(M4)
Příklad B-8
6-(4-fluorfenoxykarbonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 6,0 mg (0,026 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 4,8 mg (0,0273 mmol) 4-fluorfenyl-chlormravenčanu, bylo získáno 3,8 mg (40%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 368(Nf)
Příklad B-9
N-methyl-N'-(3-(dimethyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol-6-yl) thiomočovina
Do roztoku 10,0 mg (0,0437 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu v 3,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 6,2 mg (0,0874 mmol) methylizothiokyanátu. Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin a potom do ní bylo přidáno 0,15 g (0,0874 mmol) aminomethylovaného polystyrenu a reakční směs byla míchána po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs byla potom filtrována a těkavé složky byly odpařeny a tím se získalo 6,3 mg (48%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 302(M+)
Sloučeniny z následujících Příkladů 10 až 11 byly připraveny podle způsobů, popsaného detailně v Příkladu B-9.
Příklad B-10
N-fenyl-N'-(3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol-6-yl)thiomočovina
Vycházejíce z 10,0 mg (0,0437 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 11,8 mg (0,0874 mmol) fenyl-izothiokyanátu, bylo získáno 7,2 mg (39%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 364(M+)
Příklad B-ll
N-(2,3-dichlor)fenyl-N'-(3-dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol-6-yl)thiomočovina
-96CZ 289998 B6
Vycházejíce z 10,0 mg (0,0437 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 17,8 mg (0,0874 mmol) 2,3-dichlorfenyl-izothiokyanátu, bylo získáno 6,1 mg (33%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 432(M*)
Příklad B-12
N-ethyl-N'-(3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol-6-yl)močovina
Do roztoku 10,0 mg (0,0437 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu v 3,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 6,2 mg (0,0874 mmol) ethylizokyanátu. Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin a potom do ní bylo přidáno 0,15 g (0,0874 mmol) aminomethylovaného polystyrenu a reakční směs byla míchána po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs byla potom filtrována a filtrát promýván IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze byla promývána několikrát dichlormethanem a byla potom alkalizována zředěným vodným hydroxidem sodným. Vodná fáze byla potom extrahována několikrát stejným objemem dichlormethanu. Tyto organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a potom koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 3,0 mg (23%) sloučeniny z názvu.
MS(m/e): 300(M+)
Příklad B-l 3
N-fenyl-N'-(3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol-6-yl) močovina
Vycházejíce z 10,0 mg (0,0437 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 10,4 mg (0,0874 mmol) fenyl-izokyanátu, 1,0 mg (7%) sloučeniny z názvu byl získáno použitím způsobu, popsaného detailně v Příkladu B-12.
MS(m/e): 348(Μ*)
Příklad B-l 4
6-(3-methylbutanoyl)amino-3-(dimethyl)amino-6-(3-methylbutanoyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Do roztoku 0,25 g (1,091 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol a 115 μΜ (1,418 mmol) pyridinu v 15 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C bylo přidáno 0,160 ml (1,309 mmol) izovalerylchloridu. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí asi 40 minut reakční směs byla rozdělena mezi dichlormethan a 2N hydroxid sodný. Fáze byly separovány a organická fáze byla promývána nasyceným vodným chloridem sodným, sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání dichlormethanem, obsahujícím 15% methanolu a 1,5% hydroxidu amonného. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo přeměněno na hydrochloridovou sůl, která byla krystalizována ze směsi ethanol/diethylether a tím se získalo 0,208 g (54%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 171 °C (dekomp.) Vypočteno pro C19H27N3O . HC1:
-97CZ 289998 B6
Teorie: C, 65,22; H, 8,07; N, 12,01.
Nalezeno: C, 64,94; H, 8,12; N, 11,90.
Sloučeniny z následujících Příkladů 15 až 19 byly připraveny způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-14.
Příklad B-l 5
6-(propanoyl)amino-3-(dimethyl)amino-6-(propanoyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Vycházejíce z 0,25 g (1,091 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino--l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 0,114 ml (1,309 mmol) propanoylchloridu, bylo získáno 0,268 g sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 279 °C (dekomp.)
Vypočteno pro C17H23N3O . HC1:
Teorie: C, 63,44; H, 7,52; N, 13,06.
Nalezeno: C, 63,24; H, 7,65; N, 13,09.
Příklad B-l 6
6-(2-methylprop-l-en-3-oyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4—tetrahydro-9H-karbazol, hydrobromid
Vycházejíce z 0,046 g (0,20 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 0,023 ml (0,24 mmol) 2-methylprop-l-en-3-oxylchloridu, bylo získáno 0,035 g (59%) 6-(2-methylprop-l-en-3-oyl)amino-3 -(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a potom zpracováno bromovodíkem a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 236 až 238 °C
MS(m/e): 297(M+)
Příklad B-l 7
6-(cyklopropanoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrobromid
Vycházejíce z 0,169 g (0,74 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 0,077 ml (0,85 mmol) cyklopropanoylchloridu, bylo získáno 0,195 g (89%) 6(cyklopropanoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu, který byl potom zpracován chlorovodíkem a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 216 až 218 °C
MS (m/e): 297 (NT)
Vypočteno pro C18H23N3O . HC1:
Teorie: C, 64,76; H, 7,25; N, 12,59.
Nalezeno: C, 64,52; H, 7,13; N, 12,35.
Příklad B-l 8
6-(cyklobutanoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrobromid
-98CZ 289998 B6
Vycházejíce z 0,169 g (0,74 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 0,097 ml (0,85 mmol) cyklobutanoylchloridu, bylo získáno 0,230 g (99%) 6(cyklobutanoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, který byl potom zpracován chlorovodíkem a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 214 až 216 °C
MS(m/e): 311(M+)
Příklad B-l 9
6-(cyklohexanoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrobromid
Vycházejíce z 0,132 g (0,58 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 0,085 ml (0,635 mmol) cyklohexanoylchloridu, bylo získáno 0,173 g (88%) 6(cyklohexanoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu, který byl potom zpracován chlorovodíkem a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 224 až 226 °C
MS(m/e): 340(M+)
Vypočteno pro C21H29N3O . HC1:
Teorie: C, 67,09; H, 8,04; N, 11,17.
Nalezeno: C, 66,89; H, 7,74; N, 11,40.
Příklad B-20
6-(4-chlorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do směsi 10,6 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu a 14,0 mg (0,12 mmol) polyvinylpyridinu v 3,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 8,8 μΜ (0,069 mmol) 4-chlorbenzoylchloridu. Reakční směs byla míchána po dobu 1 dne při teplotě okolí. Do této směsi potom bylo přidáno 160 mg (0,128 mmol) aminomethylovaného polystyrenu a reakční směs byla míchána po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs byla zředěna 1,0 ml methanolu, zpracována uhličitanem draselným a filtrována přes krátkou kolonu síranu sodného. Filtrát byl potom odpařen a tím se získalo 2,9 mg (17%) sloučeniny z názvu ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 367(M+)
Sloučeniny z následujících Příkladů 21 až 51 byly připraveny způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-20.
Příklad B-21
6-(4-methoxybenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,6 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,8 μΐ (0,063 mmol) 4-methoxybenzoylchloridu, 6,9 mg (41%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě světle hnědé pěny.
MS(m/e): 363(M+)
-99CZ 289998 B6
Příklad B-22
6-(3-chlorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,6 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,8 μΜ (0,063 mmol) 3-chlorbenzoylchloridu, 4,2 mg (25%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě hnědé pevné látky.
MS(m/e): 367(M+)
Příklad B-23
6-(3-methoxybenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,6 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,8 μΜ (0,063 mmol) 3-methoxybenzoylchloridu, 9,8 mg (59%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě hnědé pěny.
MS(m/e): 363(M+)
Příklad B-24
6-(2-thienoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,6 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4—tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,8 μΜ (0,082 mmol) 2-thienoylchloridu, 9,7 mg (62%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě hnědé pevné látky.
MS(m/e): 339(M+)
Příklad B-25
6-(2-fluorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg(0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 5,4 mg (0,051 mmol) 2-fluorbenzoylchloridu, 11,6 mg (74%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 351(M*)
Příklad B-26
6-(2-chlorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 5,7 mg (0,051 mmol) 2-chlorbenzoylchloridu, 12,3 mg (73%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 367(M+)
-100CZ 289998 B6
Příklad B-27
6-(2-methoxybenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,6 μΜ (0,051 mmol) 2-methoxybenzoylchloridu, 13,4 mg (80%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 367(M+)
Příklad B-28
6-(2-methylbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,9 μΜ (0,051 mmol) 2-methylbenzoylchloridu, 11,3 mg (71%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 347(M+)
Příklad B-29
6-(3-methylbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,9 μΜ (0,051 mmol) 3-methylbenzoylchloridu, 12,3 mg (77%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 347(M+)
Příklad B-30
6-(4-methylbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4—tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,9 μΜ (0,051 mmol) 4-methylbenzoylchloridu, 14,6 mg (91%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 347(M+)
Příklad B-31
6-(2,3-difluorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,6 μΜ (0,051 mmol) 2,3-difluorbenzoylchloridu, 13,4 mg (79%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 369(M+)
-101CZ 289998 B6
Příklad B-32
6-(2,4-difluorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,6 μΜ (0,051 mmol) 2,4-difluorbenzoylchloridu, 13,8 mg (81%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 369(M+)
Příklad B-33
6-(2,5-difluorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,6 μΜ (0,051 mmol) 2,5-difluorbenzoylchloridu, 13,3 mg (78%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 369(M+)
Příklad B-34
6-(3,4-difluorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4—tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,6 μΜ (0,051 mmol) 3,4-difluorbenzoylchloridu, 7,2 mg (42%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 369(M+)
Příklad B-35
6-(3,5-difluorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,6 μΜ (0,051 mmol) 3,5-difluorbenzoylchloridu, 6,2 mg (36%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 369(M+)
Příklad B-36
6-(2,3-dichlorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 9,5 mg (0,051 mmol) 2,3-dichlorbenzoylchloridu, 14,1 mg (76%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě hnědé pevné látky.
MS(m/e): 401 (M+)
-102CZ 289998 B6
Příklad B-37
6-( l-naftoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 10,2 μΜ (0,051 mmol) 1-naftoylchloridu, 13,8 mg (78%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě tmavě hnědé pevné látky.
MS(m/e): 383(M+)
Příklad B-38
6-(2-naftoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 10,2 μΜ (0,051 mmol) 2-naftoylchloridu, 12,6 mg (72%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě tmavě hnědé pevné látky.
MS(m/e): 383(M*)
Příklad B-39
6-(4-fenylbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4—tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 15 mg (0,051 mmol) 4-fenylbenzoylchloridu, 13,4 mg (71%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě hnědé pevné látky.
MS(m/e): 409(M+)
Příklad B-40
6-(2-thionaftoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 14 mg (0,051 mmol) 2-thionaftoylchloridu, 14,8 mg (83%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě tmavě hnědé pevné látky.
MS(m/e): 389(M*)
Příklad B-41
6-(fenylacetyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,1 μΜ (0,051 mmol) fenylacetylchloridu, 13,6 mg (85%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě šedohnědé pevné látky.
MS(m/e): 348(M+1)
-103CZ 289998 B6
Příklad B-42
6-(2-thienylacetyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,1 μΜ (0,051 mmol) 2-thienylacetylchloridu, 13,7 mg (84%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě tmavě hnědé pevné látky.
MS(m/e): 354(M+1)
Příklad B-43
6-(3-fluorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4—tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4—tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,1 μΜ (0,051 mmol) 3-fluorbenzoylchloridu, 10,8 mg (69%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 352 (M+l)
Příklad B-44
6-(4-brombenzoyl)amino-3-(dimethyl)amin<>-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4—tetrahydro-9Hkarbazolu a 14,7 mg (0,051 mmol) 4-brombenzoylchloridu, 3,6 m (20%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě světle béžové pevné látky.
MS(m/e): 413(M*)
Příklad B-45
6-(4-jodobenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 17,9 mg (0,051 mmol) 4-jodobenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla získána ve formě světle béžové pevné látky.
MS(m/e): 459(Μ*)
Příklad B-46
6-(2,4-dichlorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 9,5 μΜ (0,051 mmol) 2,4-dichlorbenzoylchloridu, 12,8 mg (72%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě světle béžové pevné látky.
MS(m/e): 401(M+)
-104CZ 289998 B6
Příklad B^17
6-(benzensulfonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 8,6 μΜ (0,051 mmol) benzensulfonylchloridu, 5,6 mg (34%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě světle béžové pevné látky.
MS(m/e): 370(M+)
Příklad B-48
6-(4-fluorbenzensulfonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 13,1 mg (0,067 mmol) 4-fluorbenzensulfonylchloridu, sloučenina z názvu byla získána ve formě světle béžové pevné látky.
MS(m/e): 388(M+)
Příklad B^19
6-(4-methylbenzensulfonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 12,8 mg (0,067 mmol) 4—methylbenzensulfonylchloridu, 5,3 mg (31%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě světle béžové pevné látky.
MS(m/e): 383(M+)
Příklad B-50
6-(4-chlorbenzensulfonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4—tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 14,1 mg (0,067 mmol) 4-chlorbenzensulfonylchloridu, 11,5 mg (64%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě světle béžové pevné látky.
MS(m/e): 403(M+)
Příklad B-51
6-(4-jodobenzensulfonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 10,4 mg (0,046 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 20,3 mg (0,067 mmol) 4-jodobenzensulfonylchloridu, 10,3 mg (47%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě světle béžové pevné látky.
MS(m/e): 495(M+)
-105CZ 289998 B6
Příklad B-52
6-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, oxalát, hemihydrát
Roztok 0,10 g(0,30 mmol) 6-(terc.-butoxykarbonyl)-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4tetrahydro-9H-karbazolu v 1,0 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 20 minut při teplotě okolí. Reakční směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku. Reziduální olej byl potom rozpuštěn v 5 ml tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku bylo přidáno 1,5 ml triethylaminu, následovaného 5,0 μΜ (0,42 mmol) 4-fluorbenzoylchloridu a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku a reziduum bylo rozpuštěno v dichlormethanu. Tento roztok byl promýván vodným uhličitanem draselným a byl potom koncentrován za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozpuštěno ve zředěné vodné kyselině vinné a roztok byl extrahován dichlormethanem. Zbývající vodná fáze byla alkalizována zředěným vodným hydroxidem sodným a byl extrahován dichlormethanem. Tyto organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 95:5 chloroform:5% hydroxid amonný v methanolu. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,102 g (95%) 6-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu.
MS(m/e): 351(M+)
Vypočteno pro C21H22N3OF:
Teorie: C, 71,27; H, 6,31; N, 11,96.
Nalezeno: C, 71,47; H, 6,32; N, 11,86.
Roztok 0,82 mg (0,23 mmol) 6-(4-fluorbenzoyl)-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 1 ml ethylacetátu byl přidán do roztoku 0,21 mg (0,23 mmol) kyseliny šťavelové v 1 ml ethylacetátu. Pevná látka, který se vytvořila, byla filtrována, promývána ethylacetátem a sušena a tím se získalo 0,77 mg (75%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání >150 °C (dekomp.)
Sloučeniny z Příkladů 53 až 55 byly připraveny způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-52.
Příklad B-53
6-(benzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 0,198 g (0,60 mmol) 6-(terc.-butoxykarbonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4tetrahydro-9H-karbazolu a 9,7 μΜ (0,84 mmol) benzoylchloridu, 0,075 g (38%) sloučeniny z názvu bylo připraveno ve formě světle šedé pěny.
M(m/e): 333(M+)
Vypočteno pro C21H23N3O:
Teorie: C, 75,65; H, 6,95; N, 12,60.
Nalezeno: C, 75,35; H, 6,97; N, 12,50.
Příklad B-54
6-(2-furoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, oxalát, hemihydrát
-106CZ 289998 B6
Vycházejíce z 0,10 g (0,30 mmol) 6-(terc.-butoxykarbonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4tetrahydro-9H-karbazolu a 5,0 μΜ (0,51 mmol) 2-furoylchloridu, bylo připraveno 0,080 g (82%) 6-(2-furoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu.
MS(m/e): 323(M+)
Vypočteno pro C19H21N3O2:
Teorie: C, 70,57; H, 6,54; N, 12,99.
Nalezeno: C, 70,29; H, 6,54; N, 12,99.
Na 0,063 g (0,20 mmol) 6-(2-furoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu bylo působeno kyselinou šťavelovou a tím se získalo 0,052 g (64%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání >110 °C (dekomp.)
Příklad B-55
6-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 0,081 g (0,245 mmol) 6-(terc.-butoxykarbonyl)amino-3-(dimethyl)aminol,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu a 0,046 g (0,27 mmol) 2-chlor-4-fluorbenzoylchloridu, 0,089 g (94%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě světle béžové pevné látky.
MS(m/e): 385(M+)
IR(KBr): 3626, 3472, 3427, 2975, 2962,2786,1666,1603, 1478 cm’1
Vypočteno pro C2iH22N3OC1F:
Teorie: C, 65,37; H, 5,49; N, 10,89.
Nalezeno: C, 65,17; H, 5,50; N, 10,73.
Příklad B-56
6-(indol-5-oyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Do roztoku 43,5 mg (0,27 mmol) indol-5-karboxylové kyseliny v 1,5 ml dimethylformamidu bylo přidáno 44,3 mg (0,27 mmol) karbonyldiimidazolu, což vedlo k okamžitému vývinu plynů. Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě okolí a potom bylo přidáno 60,0 mg (0,26 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu. Po uplynutí 3 dní reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 4:1 dichlormethan:2% hydroxid amonný v methanolu. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 66,7 mg (69%) 6-(indol-5-oyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu. Sloučenina byla přeměněna její odpovídající hydrochloridovou sůl, krystalizující ze směsi ethanokdiethylether.
Teplota tání = 235 až 237 °C.
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro C23H25N4O: Teorie: 373,2028;
Nalezeno: 373,2042.
-107CZ 289998 B6
Příklad B-57
6-(4-fluorbenzoyl)amino-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Do roztoku 0,187 g (0,41 mmol) 6-(4-fluor-benzoyl)amino-3-(l-ftalimido)-l,2,3,4tetrahydro-9H-karbazolu v 6 ml ethanolu a 1,5 ml vody bylo přidáno 0,45 ml monohydrátu hydrazinu a reakční směs byla míchána při teplotě okolí. Po uplynutí 12 hodin reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku a reziduum bylo rozděleno mezi ethylacetát a nasycený vodný uhličitan sodný. Organická fáze byla promývána vodou, sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,101 g (76%) 6-(4-fluorbenzoyl)amino-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazol. Sloučenina byla přeměněna na její odpovídající hydrochloridovou sůl, krystalizující ze směsi ethanokdiethylether.
Teplota tání - 252 až 255 °C
MS(m/e): 323(NT)
Vypočteno pro Ci9HigN3OF . HC1:
Teorie: C, 63,42; H, 5,32; N, 11,68.
Nalezeno: C, 63,20; H, 5,57; N, 11,91.
Příklad B-58
6-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(ethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrobromid a 6(4-fluorbenzoyl)amino-3-(diethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Do roztoku 0,194 g (0,60 mmol) 6-(4-fluor-benzoyl)amino-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu v 15 ml ethanolu bylo přidáno 300 mg Raney niklu a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 2 hodin reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu. Vrstva byla promývána 400 ml methanolu a filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 100:10:3 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce obsahující první vymytý produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 137,3 mg (60,3 %) 6-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(diethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu, z něhož byla připravena odpovídající hydrochloridová sůl.
Teplota tání = 222 až 224 °C
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro C23H27N3OF: Teorie: 380,2138;
Nalezeno: 380,2144.
Frakce obsahující druhou vymývanou látku byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,033 g (16%) 6-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(ethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu, z něhož byla připravena odpovídající hydrobromidová sůl.
Teplota tání = 226 až 230 °C
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro C21H23N3OF:
Teorie: 352,1825;
Nalezeno: 352,1825.
-108CZ 289998 B6
Příklad B-59
6-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(2-fenylethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Do směsi 0,568 mg (1,758 mmol) 6-(4-fluor-benzoyl)amino-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu, 0,485 g (3,512 mmol) uhličitanu draselného a 0,316 g (2,109 mmol) jodidu sodného v 10 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,288 ml (2,109 mmol) 2-fenyl-l-ethylbromidu a reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Dichlormethanové fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 97:2,5:0,5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,543 g (72,3%) 6-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(2-fenethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu, z něhož byla připravena odpovídající hydrochloridová sůl a tím se získala sloučenina z názvu. Teplota tání = 207 až 208 °C
Vypočteno pro C27H26N3OF . HC1:
Teorie: C, 68,89; H, 5,87; N, 9,06.
Nalezeno: C, 68,69; H, 6,07; N, 8,94.
Příklad B-60
6-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Vycházejíce z 0,601 g (1,860 mmol) 6-(4-fluorbenzoyl)amino-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro9H-karbazolu a 0,525 g (2,405 mmol) 2-(4-fluorfenyl)-l-mesyloxyethanu, 0,270 g (32,8%) sloučeniny z názvu bylo připraveno způsobem, který byl popsán v Příkladu B-31.
Teplota tání = 210 až 211 °C
Vypočteno pro C27H25N3OF2 . HC1:
Teorie: C, 67,29; H, 5,44; N, 8,72.
Nalezeno: C, 67,05; H, 5,61; N, 8,45.
Příklad B-61
6-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(2-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)ethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro9H-karbazol, hydrochlorid
Do směsi 0,40 g (1,24 mmol) 6-(4-fluor-benzoyl)amino-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 0,257 g (1,86 mmol) uhličitanu draselného v 8,0 ml dimethylformamid bylo přidáno 0,303 g (1,49 mmol) 2-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-l-mesyloxyethanu v 2,0 ml dimethylformamidu a směs byla míchána při teplotě 60 až 75 °C po dobu 18 hodin. Bylo přidáno dalších 0,101 g (0,50 mmol) 2-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-l-mesyloxyethanu a reakční směs byla zahřívána na teplotu 150 °C. Po uplynutí 1,5 hodin reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a byla potom rozdělena mezi vodu a dichlormethan. Vodná fáze byla znovu extrahována dichlormethanem. Sloučené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 95:5:0,5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,180 g (33,6%) 6(4-fluor-benzoyl)amino-3-(2-( 1-methyl-l H-pyrazol-4-yl)ethyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro
-109CZ 289998 B6
9H-karbazolu, z něhož byla připravena odpovídající hydrochloridová sůl a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 185 až 190 °C
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro C25H26NSOF:
Teorie: 432,2202;
Nalezeno: 432,2200.
Příklad B-62
3-(2-( 1-izopropyl-l H-pyrazol-4-yl)ethyl)amino-6-(4-fluorbenzoyl)amino-l, 2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Vycházejíce z 0,400 g (1,24 mmol) 6-(4-fluor-benzoyl)amino-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro9H-karbazolu a 0,346 g (1,49 mmol) 2-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-lH-mesyloxyethanu, 0,0632 g (10,3%) sloučeniny z názvu bylo připraveno způsobem, který byl popsán v Příkladu B-33.
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro C27H30N5OF: Teorie: 460,2513;
Nalezeno: 460,2491.
Příklad B-63
6-hydroxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do roztoku 0,871 g (2,98 mmol) 6-benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 200 ml ethanolu bylo přidáno asi 2,0 g Raney niklu a na reakční směs byl vpouštěn vodík pod tlakem z balónku. Po míchání po dobu 18 hodin při teplotě okolí byl balónek znovu naplněn vodíkem a reakční směs byla míchána další 3 dny při teplotě okolí. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a tím se získala bezbarvá pevná látka. Reziduální pevná látka byla podrobena silikagelové chromatografii, vymývání směsí 80:15:5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získal 0,335 g (56%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 230 °C (dekomp.)
Vypočteno pro C12H14N2O:
Teorie: C, 71,26; H, 6,98; N, 13,85.
Nalezeno: C, 71,00; H, 7,01; N, 13,70.
Příklad B-64
6-hydroxy-3-(methyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
6-benzyloxy-3-(terc.-butyloxykarbonyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do roztoku 1,00 g (3,42 mmol) 6-benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 1,79 ml 2N hydroxidu sodného, následovaného 0,784 g (3,59 mmol) di(terc.-butyl)dikarbonátu. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu asi
-110CZ 289998 B6 minut a byla potom koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozpuštěno v dichlormethanu a promýváno dobře vodou. Zbývající organické složky byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 1,339 g (99%) požadované sloučeniny.
6-benzyloxy-3-(methyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Roztok 1,35 g (3,44 mmol) 6-benzyloxy-3-(terc.-butyloxykarbonyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro9H-karbazolu v 15 ml tetrahydrofuran byl přidán po kapkách v průběhu 30 až 40 minut do suspenze 0,46 g (12,04 mmol) hydridu lithno-hlinitého v 30 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Reakční směs byla ponechána za míchání při této teplotě po dobu 20 minut po ukončení adice a byla potom nahřívána na teplotu 75 °C po dobu 4,5 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a zpracována dekahydrátem síranu sodného. Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a byla potom filtrována. Shromážděná pevná látka byla promývána postupně tetrahydrofuranem a dichlormethanem a sloučené filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografíí, vymývání ethylacetátem. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku na 0,797 g (76%) požadovaného produktu.
Teplota tání = 146 až 147 °C Vypočteno pro C20H22N2O: Teorie: C, 78,40; H, 7,24; N, 9,16.
Nalezeno: C, 78,53; H, 7,36; N, 9,14.
Hydrogenolýza
Vycházejíce z 0,522 g (1,70 mmol) 6-benzyloxy-3-(methyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu, bylo získáno 0,226 mg (61%) sloučeniny z názvu způsobem, který je popsán v Příkladu B-35.
Teplota tání = 120 až 121 °C
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C13H16N2O: Teorie: 217,1341;
Nalezeno: 217,1336.
Příklad B-65
6-hydroxy-3-(ethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
6-benzyloxy-3-(ethyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do roztoku 0,225 g (0,77 mmol) 6-benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 20 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,223 g (1,617 mmol) uhličitanu draselného, následovaného 130 μΜ (1,617 mmol) jodoethanu a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 4 hodin a potom při teplotě 50 až 45 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku a reziduum bylo rozděleno mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze byla potom sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno radiální chromatografíi (silikagel, 2 mm), vymývání směsí 97:3:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují požadovanou sloučeninu byly koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,045 g (6%) požadované sloučeniny.
-111CZ 289998 B6
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C2iH25N2O:
Teorie: C, 321,1967;
Nalezeno: C, 321,1970.
Hydrogenolýza
Vycházejíce z 0,492 g (1,536 mmol) 6-benzyloxy-3-(ethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu, bylo získáno 0,271 mg (76,6%) sloučeniny z názvu způsobem, který je popsán v Příkladu B-35.
Teplota tání =117 až 118 °C
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C14H18N2O: Teorie: 231,1497;
Nalezeno: 231,1490.
Příklad B-66
6-hydroxy-3-(propyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
6-benzyloxy-3-(propyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do roztoku 0,600 g (2,05 mmol) 6-benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 35 ml acetonitriiu bylo přidáno 0,283 g (2,05 mmol) uhličitanu draselného, následovaného 240 μΜ (2,46 mmol) jodopropanu a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2,5 dní. Byl přidán další jodopropan a reakční směs byla míchána při teplotě okolí dokud nebyl spotřebován všechen výchozí materiál. Reakční směs byla potom rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem a sloučené organické fáze byly potom sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografíí, vymývání směsí 96,5:3:0,5 dichlormethan:izopropanol:hydroxid amonný. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují požadovanou sloučeninu, byly koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,270 g (39%) požadované sloučeniny.
Hydrogenolýza
Do roztoku 0,27 g 6-benzyloxy-3-(propyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 50 ml ethanolu bylo přidáno 100 mg 5% paládia na uhlí a reakční směs byla hydrogenována při teplotě okolí po dobu 16 hodin za výchozího tlaku vodíku 413,7 kPa. Reakční směs byla potom filtrována přes celit a filtr byl dobře promýván methanolem. Sloučené filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografíí, vymývání směsí 90:9:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,083 g (42%) sloučeniny z názvu. Byla vytvořena odpovídající hydrochloridová sůl, která byla krystalizována ze směsi methanol/diethylether.
Teplota tání = 105 °C (dekomp.)
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C]5H2oN20:
Teorie: 245,1654;
Nalezeno: 245,1659.
Sloučeniny z následujících Příkladů 67 až 68 byly připraveny způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-66.
-112CZ 289998 B6
Příklad B-67
6-hydroxy-3-(diethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Vycházejíce z 1,00 g (2,05 mmol) 6-benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu a 820 ml (10,27 mmol) jodoethanu, bylo získáno 0,0882 g (10%) 6-hydroxy-3-(diethyl)aminol,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu. Byla připravena hydrochloridová sůl a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 271 °C
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C16H22N2O:
Teorie: 259,1810;
Nalezeno: 259,1816.
Příklad B-68
6-hydroxy-3-(dipropyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Vycházejíce z 1,00 g (2,05 mmol) 6-benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu a 1,67 ml (17,11 mmol) 1-jodopropanu, bylo získáno 0,200 g (70%) 6-hydroxy-3-(dipropyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu. Byla připravena hydrochloridová sůl a tím se získala sloučenina z názvu.
Vypočteno pro C18H26N2O . HC1:
Teorie: C, 66,96; H, 8,43; N, 8,68.
Nalezeno: C, 66,69; H, 8,25; N, 8,90.
Příklad B-69
6-hydroxy-3-(2-fenyleth-l-yl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
6-benzyloxy-3-(2-fenyleth-l-yl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do roztoku 0,32 g (1,1 mmol) 6-benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 8 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,30 g (1,68 mmol) uhličitanu draselného, 0,25 g (1,68 mmol) jodidu sodného a 0,23 ml (1,68 mmol) 2-fenyl-l-ethylbromidu. Výsledná směs byla míchána 4 hodin při teplotě okolí a poté byla míchána 5 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Všechny organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 7% methanolu v dichlormethanu. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,345 g (79%) požadované sloučeniny. Část látky byla přeměněna na odpovídající hydrochloridovou sůl.
Teplota tání = 242 až 244 °C (ethanol/diethylether).
Hydrogenolýza
Vycházejíce z 0,336 g (0,85 mmol) 6-benzyloxy-3-(2-fenyleth-l-yl)-amino-l,2,3,4tetrahydro-9H-karbazolu, 0,175 g(67%) 6-hydroxy-3-(2-fenylethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu bylo připraveno způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-35. Byla
-113CZ 289998 B6 připravena hydrochloridová sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 178 až 180 °C
M (m/e): 307 (M+)
Vypočteno pro C20H22N2O . HC1:
Teorie: C, 70,06; H, 6,76; N, 8,17.
Nalezeno: C, 70,32; H, 6,78; N, 8,22.
Příklad B-70
6-hydroxy-3-(2-(4-fluorfenyl)eth-l-yl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
6-benzyloxy-3-(2-(4-fluorfenyl)eth-l-yl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 1,00 g (3,422 mmol) 6-benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu a 1,274 g (5,82 mmol) 2-(4-fluorfenyl)-l-mesyloxyethanu, bylo získáno 0,896 g (63%) 6benzyloxy-3-(2-(4-fluorfenyl)eth-l-yl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu způsobem, popsaném detailně v Příkladu B-33. Část byla přeměněna na odpovídající hydrochloridovou sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether.
Teplota tání = 224 až 245 °C Vypočteno pro C27H27N2OF . HC1: Teorie: C, 71,91; H, 6,26; N, 6,21.
Nalezeno: C, 71,70; H, 6,26; N, 6,09.
Hydrogenolýza
Do roztoku 0,700 g (1,69 mmol) 6-benzyloxy-3-(2-(4-fluorfenyl)eth-l-yl)amino-l,2,3,4tetrahydro-9H-karbazolu v 50 ml methanol bylo přidáno 1,07 g (16,90 mmol) mravenčanu amonného následovaného 0,190 g 5% paládia na uhlí. Výsledná směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 15 minut. Reakční směs byla potom filtrována přes vrstvu celitu a filtrový koláč byl dobře promýván methanolem. Sloučené filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku a reziduum bylo rozděleno mezi vodu a dichlormethan. Fáze byly separovány a vodná fáze byla znovu extrahována znovu směsí 4:1 izopropanokdichlormethan. Sloučené extrakty byly sušeny nad síranem horečnatým, koncentrovány za sníženého tlaku a reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 91:8:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,245 g (52%) 6-hydroxy-3-(2-(4-fluorfenyl)eth-l-yl)amino-l,2,3,4tetrahydro-9H-karbazolu. Byla připravena hydrochloridová sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 160 °C (dekomp.) Vypočteno pro C20H21N2OF . HC1: Teorie: C, 66,57; H, 6,14; N, 7,76.
Nalezeno: C, 66,34; H, 6,14; N, 7,59.
Příklad B-71
6-benzyloxy-3-(2-(4-chlorfenyl)eth-l-yl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
-114CZ 289998 B6
Vycházejíce z 1,00 g (3,422 mmol) 6-benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu a 1,371 g (5,82 mmol) 2-(4-chlorfenyl)-l-mesyloxyethanu, bylo získáno 0,833 g (56%) 6benzyloxy-3-(2-(4-chlorfenyl)eth-l-yl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-33. Část byla přeměněna na odpovídající hydrochloridovou sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether.
Teplota tání = 238 až 240 °C
Vypočteno pro C27H27N2OCI. HCl:
Teorie: C, 68,38; H, 6,04; N, 5,99.
Nalezeno: C, 68,63; H, 6,17; N, 6,05.
Příklad B-72
6-hydroxy-3-(2-( 1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)ethyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
6-benzyloxy-3-(2-( 1-methyl-l H-pyrazol-4-yl)ethyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do roztoku 1,00 g (3,422 mmol) 6-benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 50 ml acetonitrilu bylo přidáno 1,04 g (7,53 mmol) uhličitanu draselného, následovaného 1,26 g (6,16 mmol) 2-( 1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-l-mesyloxyethanu a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Do reakční směsi potom bylo přidáno 0,021 g (0,171 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a zahřívání na teplotu zpětného toku pokračovalo po dobu dalších 36 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Všechny organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 2,5% methanolu v dichlormethanu, obsahujícím 0,5 % hydroxidu amonného. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,610 g (44%) požadované sloučeniny.
Hydrogenolýza
Vycházejíce z 0,610 g (1,524 mmol) 6-benzyloxy-3-(2-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)ethyl);amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu, bylo připraveno 0,245 g (52%) 6-hydroxy-3-(2-(lmethyl-lH-pyrazol-4—yl)ethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu hydrogenolyzačním postupem, detailně popsaným v Příkladu B-42. Byla připravena hydrochloridová sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 286 °C (dekomp.) Vypočteno pro C18H21N4O . HCl: Teorie: C, 62,33; H, 6,68; N, 16,15.
Nalezeno: C, 62,54; H, 6,71; N, 16,20.
Příklad B-73
6-hydroxy-3-(2-(l-izopropyl-lH-pyrazol-4-yl)ethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
6-benzyloxy-3-(2-(l-izopropyl-lH-pyrazol-4-yl)ethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazol
-115CZ 289998 B6
Vycházejíce z 0,698 g (2,39 mmol) 6-benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu a 0,787 g (3,39 mmol) 2-(l-izopropyl-lH-pyrazol-4-yl)-l-mesyloxyethanu, 0,649 g (63,4%) požadované sloučeniny bylo připraveno způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-72.
MS(m/e): 428(M+)
Část materiálů byla přeměněna na její odpovídající hydrochloridovou sůl.
Teplota tání = 258 až 260 °C (ethanol/diethylether).
Hydrogenolýza
Vycházejíce z 0,532 g (1,24 mmol) 6-benzyloxy-3-(2-(l-izopropyl-lH-pyrazol-4-yl)ethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu, bylo připraveno 0,322 g (77%) 6-hydroxy-3-(2-(lizopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)ethyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu hydrogenolyzačním způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-42. Byla připravena hydrochloridová sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 251 až 253 °C
MS(m/e): 338(M+)
Vypočteno pro C20H26N4O . HC1:
Teorie: C, 64,07; H, 7,26; N, 14,94.
Nalezeno: C, 64,29; H, 7,28; N, 15,17.
Příklad B-74
N-methyl-N-(2-fenyleth-l-yl)-6-hydroxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
N-methyl-N-(2-fenyleth-l-yl)-6-benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do roztoku 0,30 g (0,98 mmol) 6-benzyloxy-3-(methyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu v 15 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,271 (1,96 mmol) uhličitanu draselného, 0,177 g (1,18 mmol) jodidu sodného a 0,161 ml (1,18 mmol) 2-fenyl-l-ethylbromidu. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Potom bylo přidáno dalších 0,07 ml (0,49 mmol) 2-fenyl-l-ethylbromidu a zahřívání na teplotu zpětného toku pokračovalo po dobu 4 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom byla rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Všechny organické byly sloučeny, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno radiální chromatografíi (4 mm, silikagel), vymývání směsí 4,5% methanolu v dichlormethanu, obsahujícím 0,55% hydroxidu amonného. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,324 g (80,6%) požadované sloučeniny.
Hydrogenolýza
Vycházejíce z 0,324 g (0,79 mmol) N-methyl-N-(2-fenyleth-l-yl)-6-benzyloxy-3-aminol,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu, bylo připraveno 0,205 g (78%) N-methyl-N-(2-fenylethyl)6-hydroxy-3-amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu hydrogenolyzačním způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-70. Byla připravena hydrochloridová sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 159 až 160 °C
Vypočteno pro C21H24N2O . HC1:
Teorie: C, 70,67; H, 7,06; N, 7,85.
-116CZ 289998 B6
Nalezeno: C, 70,41; H, 7,05; N, 7,83.
Příklad B-75
N-methyl-N-(2-(4-fluorfenyl)eth-l-yl)-6-hydroxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
N-methyl-N-(2-(4-fluorfenyl)eth-l-yl)-6-benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazol
Vycházejíce z 0,30 g (0,98 mmol) 6-benzyloxy-3-(methyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu v 15 ml acetonitrilu a 0,406 mg (1,86 mmol) 2-(4-fluorfenyl)-l-mesyloxyethanu, bylo získáno 0,262 g (62%) požadované sloučeniny způsobem, popsaným detailně v Příkladu B46.
Hydrogenolýza
Vycházejíce z 0,262 g (0,61 mmol)N-methyl-N-(2-(4-fluorfenyl)eth-l-yl)-6-benzyloxy-3amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, bylo připraveno 0,183 g (88%) N-methyl-N-(2-(4fluorfenyl)eth-l-yl)-3-amino-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu hydrogenolyzačním způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-70. Byla připravena hydrochloridová sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 165 až 166 °C
Vypočteno pro C21H23N2OF . HC1:
Teorie: C, 67,28; H, 6,45; N, 7,47.
Nalezeno: C, 67,48; H, 6,64; N, 7,52.
Příklad B-76
N-methyl-N-(2-( 1-izopropyl-l H-pyrazol-4-yl)ethyl)-6-hydroxy-3-amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
N-methyl-N-(2-(l-izopropyl-lH-pyrazol-4-yl)ethyl)-6-benzyloxy-3-amin(>-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 0,202 g (0,66 mmol) 6-benzyloxy-3-(methyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu v 15 ml acetonitrilu a 0,284 mg (1,22 mmol) 2-(l-izopropyl-lH-pyrazol-4-yl)-lmesyloxyethanu, bylo získáno 0,253 g (87%) požadované sloučeniny způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-74.
MS(m/e): 442(M+)
Část byla přeměněna na odpovídající hydrochloridovou sůl.
Teplota tání = 134 až 136 °C (ethanol/diethylether).
Hydrogenolýza
Vycházejíce z 0,196 g (0,44 mmol) N-methyl-N-(2-( 1-izopropyl-lH-pyrazol-4-yl)ethyl)-6benzyloxy-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu, bylo připraveno 0,120 g (77%) Nmethyl-N-(2-( 1-izopropyl-l H-pyrazol-4-yl)ethyl)-6-hydroxy-3-amino-l ,2,3,4-tetrahydro9H-karbazolu hydrogenolyzačním způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-70. Byla
-117CZ 289998 B6 připravena hydrochloridová sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 184 až 186 °C
MS(m/e): 352(M+)
Vypočteno pro C2iH28N4O . HC1:
Teorie: C, 64,85; H, 7,52; N, 14,40.
Nalezeno: C, 65,08; H, 7,52; N, 14,46.
Příklad B-77
7-(4-fluorbenzoyl)amino-4-amino-l 0H-cyklohepta[7,6-b]indol
Do roztoku 0,854 g( 1,827 mmol) směsi 7-(4-fluorbenzoyl)amino-3-a 4-(l-ftalimidoyl)-10Hcyklohepta[7,6-b]indolu v 50 ml ethanolu bylo přidáno 3,5 ml hydrátu hydrazinu a 12 ml vody. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku a reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografií, vymývání směsí 84:15:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,196 g (32%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 121 až 122 °C
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C2oH2iN3OF:
Teorie: 338,1669;
Nalezeno: 338,1679.
Příklad B-78
7-(4-fluorbenzoyl)amino-4-(dimethyl)amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indol, hydrochlorid
Do roztoku 0,165 g (0,489 mmol) 7-(4-fluor-benzoyl)amino-4-amino-10H-cyklohepta[7,6bjindolu v 15 ml tetrahydrofiiranu bylo přidán 1,96 ml (3,9 mmol) 2N hydroxid sodného, následovaného 104 pL (1,223 mmol) methylmesylátu a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna 100 ml dichlormethanu a byla potom promývána IN hydroxidu sodného. Zbývající organické složky byly sušeny nad síranem hořečnatým a potom koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno radiální chromatografií (silikagel, 1 mm), vymývání směsí 88,5:10:1,5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,035 g (19%) 7-(4-fluorbenzoyl)amino-4-(dimethyl)amino-10H-cyklohepta-[7,6bjindolu. Byla připravena odpovídající hydrochloridová sůl a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 198 °C
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C22H25N3OF:
Teorie: 366,1982;
Nalezeno: 366,1991.
Příklad B-79
7-(benzyloxykarbonyl)amino-4-amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indol, hydrochlorid
-118CZ 289998 B6
Vycházejíce z 1,61 g (3,36 mmol) směsi 7-(benzyloxykarbonyl)amino-3- a 4-(l-ftalimidoyl)10H-cyklohepta[7,6-b] indolu, 0,527 g (44,9%) 7-(benzyloxykarbonyl)amino-4-amino-10Hcyklohepta[7,6-b] indolu bylo připraveno způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-49. Byla připravena odpovídající hydrochloridová sůl a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 201 až 203 °C
MS(m/e): 350(M+)
Příklad B-80
7-(benzyloxykarbonyl)amino-4-(dimethyl)amino-10H-cyklohepta[7,6-b] indol, hydrobromid
Do roztoku 0,276 g (0,79 mmol) 7-(benzyloxy-karbonyl)amino-4-amino-10H-cyklohepta[7,6bjindolu v 10 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,22 ml (1,5 mmol) triethylaminu, následovaného 0,10 ml (1,6 mmol) jodomethanu a výsledný roztok byl míchán po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Do směsi potom bylo přidáno 3,2 ml (6,4 mmol) 2N hydroxidu sodného a reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla potom rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografií, vymývání směsí 88:10:2 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,056 g (19%) 7-(benzyloxykarbonyl)amino4-(dimethyl)-amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indolu. Byla připravena odpovídající hydrobromidová sůl a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 91 až 93 °C
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C23H28N3O2: Teorie: 378,2182;
Nalezeno: 378,2199.
Příklad B-81
7-hydroxy-4-amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indol
7-benzyloxy-4-am ino-10H-cyklohepta[7,6-b] indol
Vycházejíce z 1,19 g (2,73 mmol) směsi 7-benzyloxy-3- a 4-(l-ftalimidoyl)-10Hcyklohepta[7,6-b]indolu, 0,334 g (40%) 7-benzyloxy-4-amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indolu bylo připraveno způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-78.
Hydrogenolýza
Vycházejíce z 0,166 g (0,54 mmol) 7-benzyloxy-4-amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indolu, 0,054 g (46%) sloučeniny z názvu bylo připraveno způsobem, popsaným detailně v Příkladu B63.
Teplota tání = 215 °C (dekomp.)
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C13HI7N2O:
Teorie: 217,1341;
Nalezeno: 217,1306.
-119CZ 289998 B6
Příklad B-82
7-hydroxy-4-(methyl)amino-l 0H-cyklohepta[7,6-b] indol, hydrochlorid
7-benzyloxy-4-(terc.-butyloxykarbonyl)amino-l 0H-cyklohept[7,6-b] indol
Do roztoku 1,08 g (3,52 mmol) 7-benzyloxy-4-amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indolu v 30 ml tetrahydrofúranu bylo přidáno 1,85 ml 2N hydroxidu sodného, následovaného 0,808 g (3,7 mmol) di(terc.-butyl)dikarbonátem a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku a reziduum bylo rozděleno mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze byla separována, sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografíi, vymývání směsí 30% hexanu v ethylacetátu. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 1,37 g (96%) požadované sloučeniny.
7-benzyloxy-4-(methyl)-amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indol
Roztok 1,37 g(3,37 mmol) 7-benzyloxy-4-(terc.-butyloxykarbonyl)amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indolu v 15 ml tetrahydrofúranu byl přidán po kapkách během 30 minut do suspenze 0,47 g (12,4 mmol) hydridu lithno-hlinitého v 30 ml tetrahydrofúranu při teplotě 0 °C. Po ukončení adice reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě okolí a potom po dobu 4 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom do ní byl přidán dekahydrát síranu sodného, dokud nepřestal být pozorován vývin plynu. Výsledná suspenze byla filtrována a filtrační koláč byl promýván dichlormethanem. Sloučené filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku a reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografií, vymývání směsí 10% methanolu v dichlormethanu, obsahujícím 0,5% hydroxidu amonného. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,97 g (90%) požadované sloučeniny.
Hydrogenolýza
Vycházejíce z 0,233 g (0,73 mmol) 7-benzyloxy-4-(methyl)amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indolu, 0,104 g (62%) 7-hydroxy-4-(methyl)amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indolu bylo připraveno způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-73. Odpovídající hydrochlorid byl připraven a krystalizován ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 262 °C (dekomp.)
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C14H19N2O: Teorie: 231,1497;
Nalezeno: 231,1487.
Příklad B-83
7-hydroxy-4-(dimethyl)amino-l 0H-cyklohepta[7,6-b] indol, hydrochlorid
7-benzyloxy-4-(dimethyl)amino-l 0H-cyklohepta[7,6-b] indol
Vycházejíce z 0,483 g (1,5 mmol) 7-benzyloxy-4-(methyl)amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indolu, 0,410 g (82%) požadovaného produktu bylo připraveno posloupností acylace/hydridové redukce popsané detailně v Příkladu B-82.
-120CZ 289998 B6
Hydrogenolýza
Vycházejíce z 0,405 g (1,21 mmol) 7-benzyloxy-4-(dimethyl)amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indolu, 0,305 g (90%) 7-hydroxy-4-(dimethyl)amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indolu bylo připraveno způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-63. Byl připraven odpovídající hydrochlorid a krystalizován ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 186 až 194 °C
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C15H21N2O: Teorie: 245,1654.
Nalezeno: 245,1655.
Příklad B-84
7-hydroxy-4-(ethyl)amino-l 0H-cyklohepta[7,6-b] indol, hydrochlorid
Vycházejíce z 0,288 g (0,94 mmol) 7-benzyloxy-4-amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indolu, 0,140 g (69%) 7-hydroxy-4-(ethyl)amino-10H-cyklohepta[7,6-b]indolu bylo připraveno způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-35, s tou výjimkou, že reakční směs byla zahřívána na teplotu 60 °C v průběhu reakce. Byl připraven odpovídající hydrochlorid a krystalizován ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 270 °C (dekomp.)
MS(m/e): 245(M+)
Vypočteno pro C15H20N2O . HC1:
Teorie: C, 64,16; H, 7,54; N, 9,98.
Nalezeno: C, 64,46; H, 7,54; N, 9,94.
Příklad B-85
N,N-diethyl-6-hydroxy-3-aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
N,N-diethyl-6-benzyloxy-3-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Do roztoku 0,322 g (1,00 mmol) 6-benzyloxy-3-karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 2,5 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C byl po kapkách přidán roztok 96,0 μΜ (1,10 mmol) oxalylchloridu v 1,5 ml tetrahydrofuranu, následovaný 73 μΜ (0,90 mmol) pyridinu. Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku a reziduum znovu rozpuštěno v 15 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 °C a byl do něj po kapkách přidán roztok 145 ml diethylaminu v 1,5 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom rozdělena mezi nasycený vodný uhličitan draselný a dichlormethan. Organická fáze byla promývána 2N hydroxidem sodným, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 98:2 dichlormethan:methanol. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,155 g (41%) požadované sloučeniny.
N,N-diethyl-6-benzyloxy-3-aminomethyl-6-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Roztok 0,368 g (0,978 mmol) N,N-diethyl-6-benzyloxy-3-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydro9H-karbazolu v 15 ml tetrahydrofuranu byl přidán po kapkách do suspenze 56,0 mg (1,47 mmol)
-121CZ 289998 B6 hydridu lithno-hlinitého v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Po ukončení adice byla reakční směs míchána po dobu 2,5 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla potom znovu ochlazena na teplotu 0 °C a bylo přidáno 100 mg dekahydrátu síranu sodného. Po uplynutí 2 hodin reakční směs byla zředěna dichlormethanem, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku a tím se získala požadovaná sloučenina.
Hydrogenolýza
Vycházejíce z 0,354 g (0,978 mmol) N,N-diethyl-6-benzyloxy-3-aminomethyl-l,2,3,4-tatrahydro-9H-karbazolu, 0,145 mg (55%)N,N-diethyl-6-hydroxy-3-aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol bylo připraveno způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-63. Byla připravena odpovídající hydrochloridová sůl a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 240 °C (dekomp.) Vypočteno pro C17H24N2O . HC1: Teorie: C, 66,11; H, 8,16; N, 9,07.
Nalezeno: C, 66,38; H, 8,27; N, 8,81.
Příklad B-86
N-methyl-6-hydroxy-3-aminomethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Vycházejíce z 1,00 g 6-benzyloxy-3-karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu, 0,195 g (27%) N-methyl-6-hydroxy-3-aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu bylo připraveno způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-85. Byla připravena odpovídající hydrochloridová sůl a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 145 až 146 °C
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: Ci4HigN2O:
Teorie: 231,1497;
Nalezeno: 231,1485.
Příklad B-87
N,N-dimethyl-6-hydroxy-3-aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 1,00 g 6-benzyloxy-3-karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu, 0,141 g (18%) sloučeniny z názvu bylo připraveno způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-85.
Teplota tání = 107 až 108 °C
Vypočteno pro C1SH20N2O:
Teorie: C, 73,73; H, 8,25; N, 11,47.
Nalezeno: C, 73,95; H, 8,49; N, 11,32.
Příklad B-88
N,N-dipropyl-6-hydroxy-3-aminomethyl-l,2,3,4~tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Vycházejíce z 1,00 g 6-benzyloxy-3-karboxy-l,2,3,4—tetrahydro-9H-karbazolu, 0,096 g (10%) N,N-dipropyl-6-hydroxy-3-aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu bylo připraveno
-122CZ 289998 B6 způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-85. Byla připravena odpovídající hydrochloridová sůl a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 261 až 263 °C (dekomp.) Vypočteno pro C19H28N2O . HC1:
Teorie: C, 67,74; H, 8,68; N, 8,31.
Nalezeno: C, 67,51; H, 8,77; N, 8,22.
Příklad B-89
N-ethyl-N-propyl-6-hydroxy-3-aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Vycházejíce z 0,811 g 6-benzyloxy-3-karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu, 0,189 g (16%)N-ethyl-N-propyl-6-hydroxy-3-aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu bylo připraveno způsobem, popsaným detailně v Příkladu B-85, s tou výjimkou, že hydrogenolýza byla prováděna při teplotě 50 °C. Byla připravena odpovídající hydrochloridová sůl a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání >220 °C (dekomp.)
MS(m/e): 286(M+)
Vypočteno pro C18H26N2O . HC1:
Teorie: C, 66,96; H, 8,43; N, 8,68.
Nalezeno: C, 66,68; H, 8,24; N, 8,60.
Obecný způsob kopulace karboxylové kyseliny s 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4— tetrahydro-9H-karbazolem
Do suspenze 4 až 5 ekvivalentů polymerové vázaného l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (Desai a kol., Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) v chloroformu byl přidán 1 ekvivalent 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu a 2 až3 ekvivalentů karboxylové kyseliny. Reakční směs byla míchána dokud reakce nebyla ukončena, je-li to nutné může být použito teplo. Pryskyřice byla odstraněna filtrací a produkt byl izolován odpařením rozpouštědla. Tento postup je ilustrován Příklady 90 až 108.
Příklad B-90
6-(2-thienoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 8,7 mg (0,038 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 11,0 m (0,086 mmol) thiofen-2-karboxylové kyseliny, 6,0 mg (47%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 339(M+)
Příklad B-91
6-(5-methylfur-3-oyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 8,7 mg (0,038 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 10,0 mg (0,090 mmol) 5-methylfuran-3-karboxylové kyseliny, 7,9 mg (62%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
-123CZ 289998 B6
MS(m/e): 337(M+)
Příklad B-92
6-(2-methylfur-3-oyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 8,7 mg (0,038 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 11 mg (0,087 mmol) 2-methylfuran-3-karboxylové kyseliny, 12,7 mg (99%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 337(Nf)
Příklad B-93
6-(5-methylfur-2-oyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 8,7 mg (0,038 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 11,0 mg (0,084 mmol) 5-methylfuran-2-karboxylové kyseliny, 6,8 mg (53%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 337(M+)
Příklad B-94
6-(3-methylthien-2-oyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 8,7 mg (0,038 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 12 mg (0,084 mmol) 3-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla získána ve formě béžové pevné látky.
Příklad B-95
6-(4-methoxythien-3-oyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 8,7 mg (0,038 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 13,0 mg (0,082 mmol) 5-methoxythiofen-2-karboxylové kyseliny, 9,6 mg (69%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 369(M+)
Příklad B-96
6-(2,6-dichlorbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 8,7 mg (0,038 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 18,0 mg (0,086 mmol) 2,6-dichlorbenzoové kyseliny, 2,4 mg (16%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 401 (M+)
-124CZ 289998 B6
Příklad B-97
6-(3-furoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 8,7 mg (0,038 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 10,0 mg (0,089 mmol) furan-3-karboxylové kyseliny, 5,8 mg (47%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 324(NT)
Příklad B-98
6-(3-thienoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 8,7 mg (0,038 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 11,0 mg (0,086 mmol) thiofen-3-karboxylové kyseliny, 6,8 mg (53%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 339(NT)
Příklad B-99
6-(4-methansulfonylbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 8,7 mg (0,038 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 17,0 mg (0,085 mmol) 4-methansulfonylbenzoové kyseliny, 2,0 mg (13%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 411(M+)
Příklad B-100
6-(4-pyridinkarbonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 9,2 mg (0,040 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 12,5 mg (0,101 mmol) 4-pyridinkarboxylové kyseliny, 5,0 mg (37%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 334(M+)
Příklad B-101
6-(3-pyridinkarbonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 9,2 mg (0,040 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 12,5 mg (0,101 mmol) 3-pyridinkarboxylové kyseliny, 7,2 mg (54%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 334(M+)
-125CZ 289998 B6
Příklad B-102
6-(2-chlor-3-pyridinkarbonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 9,2 mg (0,040 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 15,9 mg (0,101 mmol) 2-chlor-3-pyridinkarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla získána ve formě bílé pevné látky.
Příklad B-103
6-(6-chlor-3-pyridinkarbonyi)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 9,2 mg (0,040 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 4,9 mg (0,101 mmol) 6-chlor-3-pyridinkarboxylové kyseliny, 4,9 mg (31 %) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě hnědé pevné látky.
MS(m/e): 369(M+)
Příklad B-104
6-(cyklopentanoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 9,2 mg (0,040 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 11,6 mg (0,101 mmol) cyklopentankarboxylové kyseliny, 7,5 mg (53%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě světle béžové pevné látky.
MS(m/e): 326(M+)
Příklad B-105
6-(4-nitrobenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 9,2 mg (0,040 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 16,9 mg (0,101 mmol) 4-nitrobenzoové kyseliny, 1,2 mg (8%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě tmavě hnědé pevné látky.
MS(m/e): 379(M+)
Příklad B-106
6-(4-trifluormethylbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 9,2 mg (0,040 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 19,2 mg (0,101 mmol) 4-trifluormethylbenzoové kyseliny, 5,7 mg (35%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 401(M+)
-126CZ 289998 B6
Příklad B-107
6-(4-kyanobenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 9,2 mg (0,040 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 14,9 mg (0,101 mmol) 4-kyanobenzoové kyseliny, 6,7 mg (47%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 358(NT)
Příklad B-108
6-(4-acetylbenzoyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z 9,2 mg (0,040 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu a 16,6 mg (0,101 mmol) 4-acetylbenzoové kyseliny, 7,8 mg (52%) sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě béžové pevné látky.
MS(m/e): 375(M+)
Příklad B-109
6-(dimethylsulfonyl)ainino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, hydrochlorid
Do roztoku 0,191 g (0,86 mmol) 6-amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 8 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C bylo přidáno 0,14 ml (6,18 mmol) pyridinu, následovaného 0,14 ml (6,51 mmol) dimethylsulfamoylchloridu. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a byla potom ponechána zahřát se na teplotu okolí v průběhu 2 hodin. Po uchovávání při teplotě 0 °C po dobu 18 hodin, reakční směs byla rozdělena mezi 2N hydroxid sodný a 8% methanol v dichlormethanu. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována několikrát 8% methanolem v dichlormethanu. Organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání dichlormethanem obsahujícím 15 % methanolu a 2 % hydroxidu amonného. Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,20 g (69%) 6-(dimethylsulfonyl)amino-3-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazolu, z něhož byla připravena odpovídající hydrochloridová sůl a tím se získala sloučenina z názvu, která byla krystalizována ze směsi ethanol/diethylether.
Teplota tání - 217 až 219 °C
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C16H26N4O2S.
Teorie: 337,1698;
Nalezeno: 337,1688.
Příklad B-l 10 (R)- a (S)-N-((R)-(+)-a-methyl-(4-nitrofenyl)ethyl)-6-brom-2-amino-l ,2,3,4-tetrahydro9H-karbazol
-127CZ 289998 B6
Redukční aminace
Do roztoku 20,0 g (100,9 mmol) 1,4-cyklohexandion mono-(2,2-dimethyl)propan-l,3-diol monoketalu v 250 ml methanolu bylo přidáno 35,0 g (172,7 mmol) hydrochloridu R-(+)-amethyl-(4-nitrofenyl)ethylaminu, 25,0 g (398 mmol) kyanoborhydridu sodného a 10 ml kyseliny octové. Reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Do reakční směsi potom byla přidána dodatečná dávka 25,0 g (398 mmol) kyanoborhydridu sodného a reakční směs byla míchána po dobu dalších 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla potom zředěna zředěnou vodnou kyselinou vinnou a roztok byl úplně extrahován dichlormethanem. Zbývající vodná fáze byla alkalizována vodným hydroxidem sodným a extrahována dichlormethanem. Tyto dichlormethanové extrakty byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 33,7 g (96%) N-((R)-(+)-a-methyl-(4nitrofenyl)ethyl)-4-aminocyklohexanon 2,2-dimethylpropan-l,2-diol ketalu ve formě hnědavého žlutého oleje.
MS(m/e): 348(NT)
Ketalová deprotekce
Roztok 33,42 g (95,91 mmol)N-((R)-(+)-a-methyl-(4—nitrofenyl)ethyl)-4-aminocyklohexanon 2,2-dimethylpropan-l,2-diol ketalu v 250 ml 98% kyseliny mravenčí bylo zahříváno na teplotu 40 °C po dobu 66 hodin. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku na objem asi 50 ml a byla potom zpracována vodným uhličitanem draselným. Bazická vodná směs byla extrahována dichlormethanem. Tyto organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 22,36 g (89%) N-((R)-(+)-a-methyl-(4nitrofenyl)ethyl)-4-aminocyklohexanonu ve formě hnědého oleje.
Příprava B fenylhydrazonu
Do roztoku 22,3 g (85,01 mmol) N-((R)-(+)-a-methyl-(4-nitrofenyl)ethyl)-4-aminocyklohexanonu v 375 ml ethanolu bylo přidáno 19,0 g (85,0 mmol) hydrochloridu 4-bromfenylhydrazinu a 6,73 g (85,1 mmol) pyridinu. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozpuštěno v dichlormethanu a organický roztok byl promýván postupně vodným uhličitanem draselným s nasyceným vodným chloridem sodným. Zbývající organické složky byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získal 31,66 g (86%)N-((R)-(+)-a-methyl-(4-nitrofenyl)-ethyl)-4-aminocyklohexanon 4-bromfenylhydrazonu ve formě hnědé pevné látky.
Fischerova indolová reakce
Roztok 31,66 g (73,4 mmol)N-((R)-(+)-a-methyl-(4-nitrofenyl)ethyl)-4-aminocyklohexanon 4-bromfenylhydrazonu v 500 ml 3,7 M ethanolového chlorovodíku byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a byla potom koncentrována za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozděleno mezi 1 N hydroxid sodný a dichlormethan. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografíí, vymývání směsí 5% methanolu v dichlormethanu, který obsahoval 1% hydroxid amonný.
(S)-(-)-N-((R)-(+)-a-methyl-(4-nitrofenyl)ethyl)-6-brom-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazol
Nejrychleji vymývaný diastereomer byl získán ve formě 9,47 g (31%) červeno-hnědého oleje.
-128CZ 289998 B6
MS(m/e): 415(M+)
IR(CHC13): 3471, 2970, 2926, 2845, 1522, 1471, 1348, 857 cm1 [a]20 D (c = 10, methanol): -122,3° Vypočteno pro C20H20N3O2Br: Teorie: C, 57,78; H, 4,87; N, 10,14.
Nalezeno: C, 58,23; H, 5,03; N, 10,12.
(R)-(+)-N-((R)-(+)-a-methyl-(4-nitrofenyl)ethyl)-6-brom-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9Hkarbazol
Pomaleji vymývaný diastereomer byl získán ve formě 8,13 g (27%) bledě zelených krystalů.
MS(m/e): 415(Nf)
IR(CHC13): 3471, 3012,2970, 2952, 2846,1522,1471, 1348, 857 cm1 [α]20ο (c = 10, methanol): +337,9°
Vypočteno pro C2oH2oN302Br:
Teorie: C, 57,78; H, 4,87; N, 10,14.
Nalezeno: C, 58,26; H, 5,03; N, 9,93
Rentgenovou krystalografií bylo zjištěno, že pomaleji vymývaný diastereomer měl S,R absolutní konfiguraci.
Příklad B-l 11 (R)-(+)-6-brom-2-(dimethyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol hydrojodid
Kvatemizace
Do roztoku 5,00 g (12,1 mmol) (R)-(+)-N-((R)-(+)-a-methyl-(4-nitrofenyl)ethyl)-6-brom-2amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 150 ml acetonitrilu bylo přidáno 10,0 ml jodomethanu, následovaného 5,0 g uhličitanu draselného. Směs byla míchána po dobu 2 dní při teplotě okolí a potom po dobu 18 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a výsledný žlutý precipitát byl filtrován, promýván methanolem a sušen za sníženého tlaku a tím se získalo 3,65 g (53%) jodidu (R)-(+)-N,N-dimethyl-N-((R}(+)-a-methyl-(4-nitrofenyl)ethyl)-6-brom-2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
Vypočteno pro C22H25N3O2BrI:
Teorie: C, 46,34; H, 4,42; N, 7,37.
Nalezeno: C, 46,22; H, 4,41; N, 7,30.
Hydrogenolýza
Směs 0,70 g (1,23 mmol) jodidu (R)-(+)-N,N-dimethyl-((R)-(+)-a-methyl-(4-nitrofenyl)ethyl)-6-brom-2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu a 0,20 g sulfidované platiny na uhlí v 150 ml methanolu bylo hydrogenováno při teplotě okolí po dobu 18 hodin při výchozím tlaku vodíku 275,8 kPa. Reakční směs byla potom zbavena plynů a zahřívána pro provedení methanolýzy. Reakční směs byla filtrována a koncentrována za sníženého tlaku a tím se získalo 0,471 g (91 %) sloučeniny z názvu ve formě bledě žluté pevné látky.
Teplota tání - 252 °C
MS(m/e): 293(M+)
IR(KBr): 3271,3016,2924,2842,2737,2709,1469,1460,1435,1308,793 cm1
-129CZ 289998 B6 [a]20 D (c = 10, methanol): +54,7° Vypočteno pro CuHigNžBrl: Teorie: C, 39,93; H, 4,31; N, 6,65.
Nalezeno: C, 39,87; H, 4,19; N, 6,38.
Příklad B-l 12
Rozdělení racemického 6-brom-2-(dimethyl)amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu
Do roztoku 5,0 g (17,06 mmol) 6-brom-2-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu v 200 ml teplého ethylacetátu byl za míchání přidán roztok 6,59 g (17,06 mmol) di-p-toluoyl-Dvinné kyseliny v 100 ml ethylacetátu. Po stání po dobu 4 hodin, byl výsledný precipitát filtrován a sušen a tím se získalo 12,0 g soli. Suspenze 1,0 g této pevné látky byla zahřívána na teplotu varu v 10 ml methanolu. Tato směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a ponechána stát po dobu 18 hodin. Zbývající pevná látka byla filtrována a sušena a tím se získalo 0,65 g. Tato pevná látka byla znovu suspendována v 10 ml vroucího methanolu a ponechána ochladnout a stát po dobu 18 hodin a tím se získalo 0,52 g pevné látky po filtraci a sušeni za sníženého tlaku. Tato pevná látka byla rozdělena mezi dichlormethan a zředěný vodný hydroxid sodný. Fáze byly separovány a organické složky byly promývány nasyceným vodným chloridem sodným, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozpuštěno v 7 ml toluenu a ponecháno stát při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Roztok byl filtrován pro odstranění pevné látky, která se vytvořila a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a tím se získalo 0,133 g olej, který postupně krystalizoval.
Teplota tání = 131 až 133 °C [a]20 D (c = 10, methanol): -83°
Dva methanolové filtráty byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,33 g skla. Sklo bylo zpracováno výše popsaným způsobem a tím se získalo 0,121 g olej, který postupně krystalizoval.
Teplota tání = 131 až 134 °C [α]2°ο (c - 10, methanol): +78°
Příklad B-l 13 (R) -(+)-6-(terc.-butyloxykarbonyl)amino-2-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol Vycházejíce z (R)-(+)-6-brom-2-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu, sloučenina z názvu byla připravena způsobem, popsaným v Přípravě Β-ΙΠ.
[a]20 D (c = 10, methanol): +73°
Příklad B-l 14 (S) -(-)-6-(terc.-butyloxykarbonyl)amino-2-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, sloučenina z názvu byla připravena způsobem, který byl popsán v Přípravě Β-ΠΙ.
[a]20 D (c = 10, methanol): -72°
-130CZ 289998 B6
Příklad B-l 15 (R)-(+)-6-(4-fluorbenzoyl)amino-2-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z (R)-(+)-6-brom-2-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol, sloučenina z názvu byla připravena způsobem, který byl popsán v Příkladu B-52.
[a]2°D (c = 10, methanol): +75°
Příklad B-l 16 (S)-(-)-6-(4-fluorbenzoyl)amino-2-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol
Vycházejíce z (S)-(-)-6-brom-2-(dimethyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazolu, sloučenina z názvu byla připravena způsobem, který byl popsán v Příkladu B-52.
[a]2°D (c = 10, methanol): -70°
Další třída agonistů serotoninových 5-HTiF receptorů jsou 5-substituované-3-aminoethylindoly obecného vzorce VI:
H (VI), ve kterém
R1 představuje C1-C4 alkyl;
R2 představuje C1-C4 alkyl, cykloalkyl-(Ci-C3 alkylen), aryl-(Ci-C3 alkylen) nebo heteroaryl-(Ci-C3 alkylen);
R3 představuje C]-C4 alkyl nebo fenyl;
R4 představuje C1-C4 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, bifenylyl, naftyl nebo heterocyklus; a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
Obecné chemické výrazy, použité ve výše uvedeném obecném vzorci mají svůj obvyklý význam. Například výrazy „alkyl, alkoxy a alkylthio“ zahrnují takové skupiny jako je methyl, ethyl, npropyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl a podobně. Výraz „cykloalkyl“ zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Výraz „acyl“ zahrnuje formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl a 2-methylpropanoyl. Výraz „(C1-C4 alkyl)sulfonyl“ zahrnuje methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, izopropansulfonyl, butansulfonyl a podobně. Výraz „halogen“ zahrnuje atom fluóru, atom chlóru, atom brómu a atom jódu.
Výraz „substituovaný fenyl“ znamená fenylový kruh substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny C1-C4 alkoxy,
-131CZ 289998 B6
C]-C4 alkylthio, Ci~C4 alkyl, C]-C4 alkylsulfonyl, nitro, trifluormethyl, N-(Ci-C4 acyl)amino, N-(Ci-C4 alkyl)-N-(Ci-C4 acyl)amino, N,N-di(Ct-C4 alkyl)amino a Ci-C4 alkoxykarbonyl.
Výraz „heterocyklus“ znamená thienyl, benzothienyl, furyl, benzofiiryl, izobenzofuryl, pyrrolyl, 1-(Ci-C3 alkyl)pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, l-(Ci-C3 alkyl)pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinoxalinyl, thiazolyl, benzothiazolyí, oxazolyl, benzoxazolyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, izoxazolyl, benzizoxazolyl, oxadiazolyl nebo triazolyl. Každý z těchto kruhů může být substituován až dvěma substituenty nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy, Cj-C4 alkylthio, hydroxy substituovaný (Ci-C4 alkylen), kyano, karboxamido, nitro, amino nebo di(Ci~C4 alkyl)amino.
Výraz „cykloalkyl-(Ci-C3 alkylen)“ znamená alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku, ke kterému je vázána cykloalkylová skupina.
Výraz „aryl-(Ci-C3 alkylen)“ znamená alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku, který může být monosubstituován methylovou skupinou a ke kterému je vázána fenylová nebo substituovaná fenylová skupina.
Výraz „heteroaryl-(Ci-C3 alkylen)“ znamená alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě monosubstituovaný methylovou skupinou, ke kterému je vázán heterocyklus.
Metodologie syntézy, požadovaná pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI je velmi dobře známa odborníkům v oboru. Vhodná karboxylová kyselina nebo ekvivalent karboxylové kyseliny se reaguje s 4-nitroanilinem pro přípravu odpovídajícího amidu, který se potom hydrogenuje a tím se získá odpovídající N-(4-aminofenyl)amid. N-(4-aminofenyl)amid se potom diazotizuje a redukuje a tím se získá odpovídající hydrazin, který se potom sloučí s vhodným ketonem za podmínek Fischerovy indolové cyklizace a tím se získají sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tento chemický postup je ilustrován v Syntetickém schématu C-I, ve kterém X představuje atom chlóru, atom brómu, skupiny hydroxy nebo R4C(O) a R1, R2, R3 a R4 mají stejný význam, jako bylo popsáno výše.
Syntetické schéma C-l
R*C(O)X 1
-132CZ 289998 B6
Vhodný chlorid, bromid nebo anhydrid karboxylové kyseliny, popřípadě v přítomnosti acylačního katalyzátoru jako je dimethylaminopyridin, se nechá reagovat s 4-nitroanilinem v přítomnosti vhodné báze. Vhodné báze zahrnují aminy typicky používané jako vychytávače kyselin, jako je pyridin nebo triethylamin nebo komerčně dostupná polymerové vázaná báze jako je polyvinylpyridin. Pokud je nutný přebytek chloridu, bromidu nebo anhydridu karboxylové kyseliny pro zajištění dokončení reakce aminu, může být polymerové vázaný primární nebo sekundární amin, jako je aminomethylovaný polystyren, výhodně přidán pro reakci s přebytkem reagentu. Izolace produktů reakce, pokud byl použit polymerové vázaný reagent, je velmi zjednodušeno, neboť vyžaduje pouze filtraci reakční směsi pro odstranění polymerové vázaných složek a potom koncentraci filtrátu za sníženého tlaku pro izolaci požadovaného produktu. Produkt těchto reakcí může být čištěn chromatograficky nebo rekiystalizován z vhodného rozpouštědla, je-li to požadováno.
Alternativně se 4-nitroanilin nechá reagovat s vhodnou karboxylovou kyselinou v přítomnosti typického peptidového kopulačního reagentu jako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol (CDI), N,N'dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC). Polymerové nesené formy karbodiimidových peptidových kopulačních reagentů jsou použitelné pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu. Například byla popsána polymerové nesená forma EDC (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)).
Kopulační reakce karboxylové kyseliny, používající tyto reagenty, se provádějí při teplotě od teploty okolí do asi 45 °C, po dobu od asi tří hodin do asi tří dní. Typicky produkt může být izolován promýváním reakční směsi vodou a koncentrací zbývající organické složky za sníženého tlaku. Jak již bylo diskutováno výše, izolace produktů reakce, pokud byl použit polymerové vázaný reagent, je velmi zjednodušeno, neboť vyžaduje pouze filtraci reakční směsi a potom koncentraci filtrátu za sníženého tlaku. N-(4-nitro)fenylamidy (i) z těchto reakcí mohou být použity přímo v následujícím kroku nebo nejprve čištěny chromatograficky nebo rekiystalizován z vhodného rozpouštědla před použitím v další reakci, je-li to požadováno.
N-(4-nitro)fenylamidy (i) se přemění na odpovídající N-(4-amino)fenylamidy (ii) katalytickou hydrogenací. Tyto hydrogenace se provádí použitím katalyzátoru za vzácného kovu, jako je oxid platiny nebo platina nebo paládium na nosiči, jako je uhlík. Hydrogenační rozpouštědlo může sestávat z nižšího alkanolu, jako je methanol nebo ethanol, tetrahydrofuranu nebo smíšeného - systému rozpouštědel tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Hydrogenace může být prováděna při výchozím tlaku vodíku 137,9-551,6 kPa, výhodně za tlaku 344,75-413,7 kPa, při teplotě 0 až 60 °C, výhodně při teplotě od teploty okolí do 40 °C, po dobu 1 hodiny až 3 dní. Dodatečné přidání vodíku může být požadováno pro dovedení reakce do konce v závislosti na specifickém substrátu. N-(4-amino)fenylamidy (ii) připravené tímto způsobem se izolují odstraněním katalyzátoru filtrací, následovanou koncentrací reakčního rozpouštědla za sníženého tlaku. Získaný produkt může být použit přímo v následujícím kroku nebo dále čištěn chromatografií nebo rekrystalizací z vhodného rozpouštědla.
N-(4-amino)fenylamidy (ii) se potom diazotizují suspendováním v koncentrované kyselině chlorovodíkové, ochlazené na teplotu asi 0 °C. Do této ochlazené směsi se potom přidá vodný roztok dusitanu sodného nebo draselného takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržovala na 5 °C nebo níže. Reakční směs se míchá při teplotě asi 0 °C po dobu od asi 10 minut do asi jedné hodiny. Výsledná směs diazoniové soli se redukuje přímo přidáním po kapkách do roztoku chloridu cínatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové takovou rychlostí aby se teplota reakční směsi udržovala na asi 0 °C. Vytváří se pevná látka, která je získána filtrací. Pevná látka se rozdělí mezi vodnou bázi jako je hydroxid sodný a vhodné vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako je diethylether nebo ethylacetát. Hydrazin (iii) se izoluje separací vodou nemísitelné fáze, sušením nad vhodný desikantem jako je síran sodný nebo hořečnatý a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku. Získaný produkt může být použit přímo
-133CZ 289998 B6 v následujícím kroku nebo dále čištěn chromatografií nebo rekrystalizací z vhodného rozpouštědla.
Hydraziny (iii) se potom nechají reagovat s vhodným aminoketonem (iv) za standardních Fischerových indolizačních podmínek, jak je popsáno v Robinson, The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York, 1983; Hamel a kol., Joumal of Organic Chemistry, 59, 6372 (1994); a Russell a kol., Organic Praparations a Procedures International, 17,391 (1985) a tím se získají sloučeniny obecného vzorce VI.
Aminoketony požadované pro Fischerův indolizační krok se získají způsoby dobře známými odborníkům. Jeden způsob je reakce vhodného haloketonu, popřípadě chráněného jako odpovídající ketal, s vhodným aminem za standardních alkylačních podmínek, jak je popsáno v Syntetickém schématu C-II, kde atom halogenu je atom chlóru, atom brómu nebo atom jódu a R1, R2 a R3 mají význam definovaný výše.
Syntetické schéma C-II
R1
Halogenovaný keton a vhodný amin se sloučí ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril, dichlormethan, aceton nebo dimethylformamid, v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný nebo uhličitan sodný. Výsledná směs se zahřívá na teplotu od 40 °C do asi 120 °C dokud nejsou spotřebovány všechny reagenty. Tyto reakce typicky vyžadují pro své ukončení dobu od asi 2 hodin do asi 2 dní. Požadované aminoketony mohou být izolovány filtrací reakční směsi pro odstranění jakýchkoli pevných látek, které se vytvořily a koncentrací reakční směsi za sníženého tlaku. Alternativně reakční směs může být rozdělena mezi vodu a vodou nemísitelné fáze se potom koncentrují za sníženého tlaku a tím se získá požadovaná sloučenina. Aminoketony izolované tímto způsobem mohou být použity přímo v následujícím kroku nebo čištěny destilací, chromatografií nebo krystalizací z vhodného rozpouštědla, je-li to požadováno.
Odborníkovi je zřejmé, že jisté sloučeniny obecného vzorce VI, kromě toho, že jsou samy o sobě použitelné jako 5-HTif agonisté, jsou také užitečné meziprodukty pro přípravu dalších sloučenin obecného vzorce VI. Amid části molekuly může být například hydrolyzován a tím se získají odpovídající 5-amino-3-(2-aminoethyl)-lH-indoly. Tato hydrolýza může být prováděna zahříváním směsi amidu a 6N kyseliny chlorovodíkové na teplotu zpětného toku po dobu od asi 4 hodin do asi 2 dní. Po ochlazení se vodná fáze extrahuje vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je toluen, benzen nebo hexan. Tato vodou nemísitelná fáze se odstraní a potom se na zbývající vodnou fázi působí bází, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný, dokud roztok nedosáhne pH asi 11 nebo 12. Vodná fáze se potom extrahuje vodou nemísitelným rozpouštědlem jako je dichlormethan. Tyto organické extrakty se koncentrují za sníženého tlaku a tím se získá odpovídající 5-amino-3-(2-ammoethyl)-lH-indol, který se může nechat reagovat přímo nebo být nejprve čištěn chromatografií nebo rekrystalizací z vhodného rozpouštědla. 5-amino-3-(2-aminoethyl)-l H-indol potom může být zpracován vhodnou karboxylovou kyselinou nebo jejím derivátem, jak bylo popsáno výše a tím se získají další sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Alternativně 2-substituované-5-amino-3-(2-aminoethyl)-lH-indoly mohou být připraveny reakcí 4-nitrofenylhydrazinu s vhodným aminoketonem (Syntetické schéma II) za Fischerových indolizačních podmínek, jak je popsal Robinson, The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York, 1983; Hamel a kol., Joumal of Organic Chemistry, 59,6372 (1994); a Russel a kol.,
-134CZ 289998 B6
Organic Preparations a Procedures Intemational, 17, 391 (1985). Výsledný 5-nitroindol může být hydrogenován a tím se získají tytéž 2-substituované-5-amino-3-(2-aminoethyl)-lH-indoly, připravené hydrolýzou, popsanou výše.
Dodatečně, pokud se sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých R2 představuje benzyl nebo 1fenylethyl vystaví hydrogenačním podmínkám popsaným výše, R2 substituent se odstraní hydrogenolýzou a tím se získají odpovídající sekundární aminy (III). Tyto sekundární aminy (III) potom mohou být alkylovány vhodným alkylačním činidlem za alkylačních podmínek popsaných výše nebo mohou být vystaveny redukčním alkylačním podmínkám v přítomnosti vhodného aldehydu a tím se získají další sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tento chemický postup je ilustrován v Syntetickém schématu C-ΙΠ, ve kterém R2'-CHO představuje aldehyd, který po podstoupení redukční alkylační reakce dává skupinu R2 a R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný výše.
Syntetické schéma C—III
Odštěpitelná skupina (LG) alkylačních činidel může být atom chlóru, atom brómu, atom jódu, skupina methansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy, 2,2,2-trifluorethansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, p-brombenzensulfonyloxy, p-nitrobenzensulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy, které všechny je možno použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce VI. Specifické alkylační činidlo, které bude použito, se určí na základě jeho komerční dostupnosti nebo výhodnosti syntézy z komerčně dostupných výchozích materiálů. Výhodná alkylační činidla pro syntézu sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ta, ve kterých odštěpitelná skupina je atom chlóru, atom brómu nebo skupina methansulfonyloxy.
-135CZ 289998 B6
Redukční alkylace může být prováděna kombinací vhodného aldehydu, R2'-CHO, se sekundárním aminem (III) ve vhodném rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, dichlormethan a nižší alkanoly jako je methanol, ethanol nebo izopropanol. Výhodná rozpouštědla pro redukční alylaci zahrnují methanol a dichlormethan. Aldehyd a amin se typicky sloučí v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová nebo chlorovodík a hydridového redukčního činidla. Vhodná hydridová redukční činidla zahrnují borhydrid sodný, kyanoborhydrid sodný nebo triacetoxyborhydrid sodný. Výhodná hydridová redukční činidla zahrnují kyanoborhydrid sodný nebo triacetoxyborhydrid sodný. Sloučené reagenty se ponechají reagovat při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku rozpouštědla. Reakční doba je typicky od asi 3 do asi 24 hodin. Sloučeniny podle předloženého vynálezu potom mohou být izolovány a čištěny standardními extrakčními postupy. Sloučeniny mohou být dále čištěny chromatografií nebo krystalizací ze vhodných rozpouštědel, je-li to požadováno.
Odborníkovi je zřejmé, že, jako alternativa k redukčním alkylačním podmínkám popsaným výše mohou být aldehyd a amin sloučeny ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti kyseliny. Výsledný imin potom může být redukován v odděleném kroku přidáním vhodného hydridového redukčního činidla nebo vystavením reakční směsi hydrogenačním podmínkám použitím standardních katalyzátorů z vzácných kovů. Použití hydrogenačních podmínek je omezeno na ty sloučeniny obecného vzorce VI, které jsou stabilní za reakčních podmínek.
Alternativně sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny z vhodných 2substituovaných-5-nitroindolů. Tyto výchozí indoly mohou být připraveny reakcí 4nitrofenylhydrazinu a ketonu obecného vzorce R3-C(O)CH3, ve kterém R3 má stejný význam, jako bylo definováno výše, za Fischerových indolizačních podmínek, jak je popsáno v Robinson, The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York, 1983; Hamel a kol., Joumal of Organic Chemistry, 59, 6372 (1994); a Russell a kol., Organic Preparations a Procedur es International, 17,391 (1985). 3-(2-aminoethylová) funkcionalita potom může být vložena chemickým postupem, který popsal Larsen a kol. (US 3 472 870 (14. říjen 1969)), Smythies (US 3 915 990 (28. říjen 1975)) a Stanley a kol. (US 4 803 218 (7. únor 1989)), které jsou zde zahrnuty jako reference.
Následující přípravy a příklady dále ilustrují syntézu sloučenin obecného vzorce VI. Sloučeniny popsané níže byly identifikovány různými standardními analytickými technikami, jak je uvedeno u jednotlivých příprav a příkladů.
Aminoketony požadované pro syntézu sloučeniny podle předloženého vynálezu se získají způsobem, popsaným v Přípravách C-I a C-II.
Příprava C-I
N,N-dimethyl-5-amino-2-pentanon
Směs 21,77 g (180,5 mmol) 5-chlor-2-pentanonu, 13,40 g (164,3 mmol) hydrochloridu dimethylaminu a 50,0 g (361,8 mmol) uhličitanu draselného v 150 ml acetonitrilu byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 dní a potom při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a rozdělena mezi vodu a dichlormethan. Fáze byly separovány a vodné fáze byly znovu extrahovány dichlormethanem. Všechny organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografií, vymývání dichlormethanem obsahujícím 10% methanol s 1% hydroxidem amonným. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Požadovaný produkt byl potom izolován destilací.
-136CZ 289998 B6
Příprava C-II
N-methyl-N-((S)-l-fenylethyl)-5-amino-2-pentanon
Směs 5,85 ml (38,87 mmol) 5-chlor-2-pentanon ethylenglykol ketalu, 5,0 g (37,0 mmol)Nmethyl-(S)-l-fenylethylaminu, 6,14 g (37,0 mmol) jodidu draselného a 15,33 g (110,9 mmol) uhličitanu draselného v 100 ml acetonitrilu byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 dní. Reakční směs byla potom filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozpuštěno v 50 ml acetonu, do kterého bylo přidáno 50 ml 2N kyselina chlorovodíková. Výsledný roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 3 hodin a byl potom koncentrován na poloviční objem za sníženého tlaku. Reziduum bylo extrahováno diethyletherem (2 x 50 ml) a zbývající vodný roztok byl zpracován 5N hydroxidem sodným, dokud pH roztoku nebylo asi 13. Tato vodná fáze byla potom extrahována dichlormethanem (3 x 60 ml). Organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání směsí 40% ethylacetátu v hexanu. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 7,11 g (88%) požadované sloučeniny.
Požadované fenylhydraziny se získají postupem, popsaným v Přípravě C—III.
Příprava C—III
N-(4-fluorbenzoyl)-4-aminofenylhydrazin
Acylace 4-nitroanilinu
Do míchané suspenze 19,83 g (143,56 mmol) 4-nitroanilinu v 150 ml dichlormethanu a 12,9 ml (159,5 mmol) pyridinu bylo pomalu při teplotě 0 °C přidáno 24,5 g (154,8 mmol) 4fluorbenzoylchloridu. Reakční směs byla potom míchána po dobu 15 minut při teplotě 0 °C a po této době se reakční směs stala homogenní a potom byla míchána po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Do této směsi potom bylo přidáno 100 ml vody a pevná látka, která se vytvořila, byl získána filtrací. Filtrační koláč byl promýván hexanem (80 ml), následovaným vodou (100 ml) a byl potom sušen za sníženého tlaku při teplotě 60 °C a tím se získalo 34,1 g (91%) N(4-fluorbenzoyl)-4-nitroanilinu.
Teplota tání = 117 až 118 °C MS(FD): m/e = 260 (M+)
Katalytická hydrogenace nitro skupiny
Směs 32,25 g (124 mmol) N-(4—fluorbenzoyl)-4-nitroanilinu a 3,2 g platiny na uhlí v 500 ml tetrahydrofuranu byla hydrogenována při teplotě okolí po dobu 18 hodin za výchozího tlaku 413,7 kPa. Reakční směs byla potom filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a tím se získalo 22,45 g (79%) N-(4-fluor-benzoyl)-4-aminoanilinu.
Diazotizace a redukce
Do míchané suspenze 5,0 g (23,9 mmol) N-(4-fluorbenzoyl)-4-aminoanilinu v 42 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C byl přidán po kapkách roztok 1,65 g (23,9 mmol) dusitanu sodného v 30 ml vody. Směs byla míchána po dobu 10 minut po ukončení reakce a potom byla přidána po kapkách do roztoku 19,6 g (86,87 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C. Výsledná bílá pasta byla intenzívně míchána po dobu 1 hodiny a byla potom filtrována za sníženého tlaku. Pevná látka, která se vytvořila, byla potom rozdělena mezi ethylacetát a 5N hydroxid sodný, fáze byly
-137CZ 289998 B6 separovány a vodná fáze byla extrahována znovu dichlormethanem. Sloučené organické fáze byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 3,8 g (72%) sloučeniny z názvu ve formě hnědé pevné látky, která byla použitelná v následujících reakcích bez dalšího čištění.
Příprava C-IV
2-methyl-5-amino-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol
Směs 1,58 g(4,65 mmol)N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4fluorbenzamidu a 40 ml 6N kyseliny chlorovodíkové byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom extrahována benzenem (3 x 70 ml). Zbývající vodná fáze byla zpracována 5N hydroxidem sodným, dokud pH nebylo asi 11 až 12. Vodná fáze byla potom extrahována dichlormethanem (4 x 100 ml) a sloučené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografií, vymývání dichlormethanem obsahujícím 14% methanolu a 1% hydroxidu amonného. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,71 g (70%) sloučeniny z názvu.
MS(FAB): m/e = 218 (M+l)
Příprava C-V
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluorbenzamid
Směs 3,74 g (8,7 mmol)N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-((S)-l-fenylethyl)amino]ethyl)lH-indol-5-yl]-4-fluorbenzamidu, 5,49 g (87,1 mmol) mravenčanu amonného a 0,4 g 5% paládia na uhlí v 80 ml methanolu byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 45 minut. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo podrobeno mžikové chromatografii, vymývání dichlormethanem obsahujícím 20% methanolu a 2% hydroxidem amonným. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 1,93 g (68%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 82 až 84 °C
MS: Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C19H21N3OF = 326,1669.
Nalezeno 326,1694.
Fischerovy indolizační podmínky, popsané detailně v Příkladu -1 jsou typickou ukázkou podmínek, požadovaných pro přípravu sloučenin obecného vzorce VI.
Příklad C-l
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluorbenzamid, hydrochlorid
Do roztoku 4,00 g (30,96 mmol) N,N-dimethyl-5-amino-2-pentanonu a 7,74 g (31,6 mmol) N(4-fluor-benzoyl)-4-aminohydrazinu v 140 ml ethanolu bylo přidáno 1,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. V tomto okamžiku bylo přidáno dalších 6,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové
-138CZ 289998 B6 a zahřívání na teplotu zpětného toku pokračovalo po dobu 36 hodin. Reakční směs byla koncentrována na poloviční objem za sníženého tlaku a byla potom zředěna 300 ml dichlormethanu, následovaného 200 ml IN hydroxidu sodného. Organická fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (4 x 150 ml). Organické extrakty byly sloučeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo podrobeno mžikové chromatografíí, vymývání dichlormethanem obsahujícím 10% methanolu a 1% hydroxidem amonným. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 6,66 g (63,3%) N-[2-methyl-3-(2-[N',N'dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluorbenzamidu. Tento materiál byl přeměněn na hydrochloridovou sůl, krystalizující ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 281 až 283 °C
MS: m/e = 339 (M+)
Vypočteno pro C20H22N3OF . HC1:
Teorie: C, 63,91; H, 6,17; N, 11,18.
Nalezeno: C, 64,20; H, 6,29; N, 11,20.
Příklad C-2
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-((S)-l-fenylethyl)amino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluorbenzamid
Postupujíce způsobem, popsaným detailně v Příkladu 1, 5,32 g (21,7 mmol) N-(4-fluorbenzoyl)~ 4-aminohydrazinu a 2,95 g (13,45 mmol) N-methyl-N-((S)-l-fenylethyl)-5-amino-2pentanonu bylo ponecháno spolu reagovat pro přípravu 4,988 g (86%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 65 až 67 °C
MS: m/e = 430 (M+l)
Vypočteno pro C27H28N3OF:
Teorie: C, 75,50; H, 6,57; N, 9,78.
Nalezeno: C, 75,28; H, 6,75; N, 9,93.
Příklad C-3
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-ethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluorbenzamid
Směs 0,125 g (0,38 mmol)N-[2-methyl-3-(2-(N'-methylamino)ethyl)-lH-indol-5-yl}-4fluorbenzamidu, 0,033 ml (0,41 mmol) ethyljodidu a 0,105 g (0,76 mmol) uhličitanu draselného v 4,0 ml acetonitrilu byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Do reakční směsi potom bylo přidáno 15,0 ml vody a 40 ml dichlormethanu. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (2x15 ml). Sloučené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografíí, vymývání dichlormethanem obsahujícím 10% methanolu a 1% hydroxidem amonným. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,040 g (30%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 79 až 81 °C
MS: m/e = 353 (M+)
Sloučeniny z Příkladů C-4 až C-8 byly připraveny způsobem, popsaným detailně v Příkladu C3.
-139CZ 289998 B6
Příklad C-4
N-(2-methyl-3-(2-(N'-methyl-N'-propylamino)ethyl)-lH-indol-5-yl}-4-fluorbenzamid, hydrobromid
Vycházejíce z 0,152 g (0,467 mmol) N-[(2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5yl]-4-fluorbenzamidu a 0,068 ml (0,697 mmol) 1-jodopropanu, bylo připraveno 0,071 g (41 %) N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N-propylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluorbenzamidu. Byla připravena hydrobromidová sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 97 až 99 °C
MS:
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro: C22H27N3OF:
Teorie: 368,2138.
Nalezeno: 368,2135.
Příklad C-5
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-cyklohexylmethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluorbenzamid, hydrobromid
Vycházejíce z 0,166 g (0,51 mmol) N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl-lH-indol-5yl]-4-fluorbenzamidu a 0,085 ml (0,61 mmol) cyklohexylmethylbromid, bylo připraveno 0,170 g (79%)N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-cyklopropylmethylamino]-ethyl)-lH-indol-5-yl]-4fluorbenzamidu. Byla připravena hydrobromidová sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 195 až 198 °C
MS:m/e = 422 (M+l)
Vypočteno pro C26H33N3OF . HBr:
Teorie: C, 62,05; H, 6,62; N, 8,36.
Nalezeno: C, 61,96; H, 6,71; N, 8,25.
Příklad C-6
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(2-fenylethyl)amino}ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluorbenzamid, hydrochlorid
Vycházejíce z 0,215 g (0,66 mmol)N-[(2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5yl]-4-fluorbenzamidu a 0,12 ml (0,88 mmol) 2-fenylethylbromidu, bylo připraveno 0,225 g (80%)N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(2-fenylethyl)amino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluorbenzamidu. Byla připravena hydrochloridová sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 221 až 223 °C
MS: m/e = 429 (M+)
Vypočteno pro C27H28N3OF . HC1:
Teorie: C, 69,59; H, 6,27; N, 9,02.
Nalezeno: C, 69,84; H, 6,38; N, 8,87.
-140CZ 289998 B6
Příklad C-7
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(4-pyridinylmethyl)amino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,139 g (0,43 mmol)N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5yl]-4-fluorbenzamidu a 0,100 g (0,61 mmol) hydrochloridu 4-pyridinylmethylchloridu, bylo připraveno 0,145 g (82%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 77 až 80 °C
MS: m/e = 416(M+)
MS:
Přesná hmotnost:
Vypočteno pro C25H26N4OF
Teorie: 417,2091.
Nalezeno: 417,2082.
Příklad C-8
N-[2-methyl-3-(2-[N,-methyl-N'-(2-[l-methylpyrazol-4-yl]-ethyl)amino]ethyl)-lH-indol5-yl]-4-fluorbenzamid, hydrochlorid
Vycházejíce z 0,209 g (0,64 mmol) N-[(2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5yl]-4-fluorbenzamidu a 0,195 g (0,95 mmol) 2-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-lmethansulfonyloxyethanu, bylo získáno 0,204 g (74%) N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(2[ l-methylpyrazol-4-yl]ethyl)amino]ethyl}-l H-indol-5-yl]-4-fluorbenzamidu. Tato sloučenina byla přeměněna na svou hydrochloridovou sůl, krystalizující ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 84 až 86 °C
MS: m/e = 433 (M+)
MS: Přesná hmotnost:
Vypočteno pro C25H29N5OF
Teorie: 434,2356.
Nalezeno: 434,2363.
Příklad C-9
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-methylthiobenzamid
Směs 0,142 g (0,65 mmol) 2-methyl-5-amino-3-(2-(N,,N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu, 0,12 g (0,71 mmol) 4-methylthiobenzoové kyseliny, 0,096 g (0,71 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,136 g (0,71 mmol) hydrochloridu l-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC) v 8 ml dimethylformamidu a 1 ml tetrahydrofuranu byla míchána při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Do směsi potom bylo přidáno 50 ml dichlormethanu, 5 ml 2N hydroxidu sodného a 50 ml vody. Fáze byly separovány a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3x30 ml). Sloučené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání dichlormethanem obsahujícím 10 % methanolu a 1% hydroxidem amonným. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,134 g (56%) sloučeniny z názvu.
-141CZ 289998 B6
Teplota tání = 87 až 91 °C
MS: Přesná hmotnost:
Vypočteno pro C21H26N3OS.
Teorie: 368,1797.
Nalezeno: 368,1808.
Sloučeniny z Příkladů C-10 až C-14 byly připraveny způsobem, popsaným detailně v Příkladu C-9.
Příklad C-10
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-<iimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-(N,N''-dimethyIamino)benzamid
Vycházejíce z 0,148 g (0,68 mmol) 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lHindolu a 0,113 g (0,68 mmol) 4-(dimethylamino)benzoové kyseliny, bylo získáno 0,080 g (32%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 100 až 104 °C (dekomp.)
Vypočteno pro C22H28N4O:
Teorie: C, 72,50; H, 7,74; N, 15,37.
Nalezeno: C, 72,26; H, 7,56; N, 15,33.
Příklad C-ll
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-acetamidobenzamid
Vycházejíce z 0,130 g (0,598 mmol) 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-<iimethylamino)ethyl)ΙΗ-indolu a 0,107 g (0,598 mmol) 4-acetamidobenzoové kyseliny, bylo získáno 0,130 g (32%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 134 až 138 °C
MS: Přesná hmotnost:
Vypočteno pro C22H26N4O2.
Teorie: 379,2134.
Nalezeno: 379,2142.
Příklad C-l 2
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-(2-methyl-4-fluor)benzamid
Vycházejíce z 0,148 g (0,68 mmol) 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lHindolu a 0,115 g (0,75 mmol) 2-methyl-4-fluorbenzoové kyseliny, bylo získáno 0,206 g (86%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 71 až 75 °C
MS: Přesná hmotnost:
Vypočteno pro C21H25N3OF.
Teorie: 354,1982.
Nalezeno: 354,1993.
-142CZ 289998 B6
Příklad C-13
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2-acetamido-4-fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,150 g (0,69 mmol) 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lHindolu a 0,150 g (0,76 mmol) 2-acetamido-4-fluorbenzoové kyseliny, bylo získáno 0,150 g (55%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 183 až 187 °C
MS(FD): m/e= 396 (M+)
Příklad C-14
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-6-fluorpyridin-3-ylkarboxamid
Vycházejíce z 0,141 g (0,65 mmol) 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lHindolu a 0,101 g (0,71 mmol) 6-fluor-3-pyridinkarboxylové kyseliny, bylo získáno 0,0935 g (42%) sloučeniny z názvu.
Teplota tání = 165 až 168 °C
MS: Přesná hmotnost:
Vypočteno pro C19H22N4OF.
Teorie: 341,1778.
Nalezeno: 341,1783.
Příklad C-15
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2-chlor-4-fluorbenzamid, hydrobromid
Do míchaného roztoku 0,115 g (0,66 mmol) 2-chlor-4-fluorbenzoové kyseliny v 2 ml dimethylformamidu bylo přidáno 0,107 g (0,66 mmol) karbonyldiimidazolu (CDI) a byl pozorován okamžitý vývin plynu. Reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin při teplotě okolí a potom bylo přidáno 0,131 g (0,60 mmol) 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu. Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku a reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii. Izolovaný materiál byl dále čištěn silikagelovou chromatografíí, vymývání dichlormethanem, obsahujícím 7% methanol a 1% hydroxidem amonným. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,107 g (43%) N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2chlor-4-fluorbenzamidu. Byla vytvořena hydrobromidová sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 66 až 68 °C
MS: m/e = 373 (M+)
-143CZ 289998 B6
Příklad C-l 6
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,4-difluorbenzamid, hydrochlorid
Do míchaného roztoku 0,135 g (0,62 mmol) 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu v 6 ml dichlormethanu a 0,2 ml pyridinu při teplotě 0 °C bylo přidáno 0,09 ml (0,73 mmol) 2,4-difluorbenzoylchloridu. Reakční směs byla zahřáta na teplotu okolí a míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla potom zředěna 20 ml dichlormethanu a promývána 4 ml 2N hydroxidu sodného. Organická fáze byla separována a vodná fáze byla znovu extrahována dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny, sušeny na síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno silikagelové chromatografii, vymývání dichlormethanem, obsahujícím 8 % methanolu a 1% hydroxidem amonným. Frakce, o nichž se zjistilo, že obsahují produkt, byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 0,110 g (50%) N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,4difluorbenzamidu. Byla vytvořena hydrochloridová sůl a krystalizována ze směsi ethanol/diethylether a tím se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání = 269 až 271 °C
MS: m/e = 357 (NT)
Vypočteno pro C20H21N3OF2:
Teorie: C, 60,99; H, 5,63; N, 10,67.
Nalezeno: C, 61,24; H, 5,74; N, 10,67.
Obecný způsob kopulace karboxylové kyseliny s 5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl}lH-indolem
Do suspenze 0,120 g (0,11 mmol) polymerové vázaného l-ethyl-3-(3-(l-pyrrolidinylpropyl)karbodiimidu v 2 ml chloroformu bylo přidáno 6 mg (0,027 mmol) 5-amino-3-(2-(N',N'dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol požadované karboxylové kyseliny. Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice byla odstraněna filtrací a produkt byl izolován odpařením rozpouštědla. Tento postup je ilustrován Příklady C-l 7 až C-34.
Příklad C-l 7
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-izobutyramid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol kyseliny izomáselné, sloučenina z názvu byla připravena s 60% výtěžkem.
MS: m/e = 390 (M+)
Příklad C-l 8
Amid kyseliny N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-cyklopropankarboxylové
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a
0,055 mmol cyklopropankarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 65% výtěžkem.
-144CZ 289998 B6
Příklad C-19
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-3-trifluormethylbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 3-trifluormethylbenzoové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 55% výtěžkem.
MS: m/e = 390 (M+)
Příklad C-20
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylaminoethyl)-lH-indol-5-yl]-3,5-dichlorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 3,5-dichlorbenzoové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 55% výtěžkem.
Příklad C-21
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 2-methoxy-4-chlorbenzoové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 33% výtěžkem.
MS: m/e = 386 (M*)
Příklad C-22
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2-chlor-4-nitrobenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 2-chlor-4~nitrobenzoové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 27% výtěžkem.
MS: m/e = 401 (M+)
Příklad C-23
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2-furylkarboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 2-furylkarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 67% výtěžkem.
Příklad C-24
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-3-furylkarboxamid
-145CZ 289998 B6
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 3-furylkarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 65% výtěžkem.
Příklad C-25
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-5-methyl-2-furylkarboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 5-methyl-2-furylkarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 66% výtěžkem.
MS: m/e = 326 (M*)
Příklad C-26
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indoI-5-yl]-2-methyl-3-furylkarboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 2-methyl-3-fuiylkarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 32% výtěžkem.
MS: m/e = 326 (M+)
Příklad C-27
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-5-methyl-3-fuiylkarboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 5-methyl-3-fuiylkarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 32% výtěžkem.
MS: m/e = 326 (M+)
Příklad C-28
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-5-chlor-2-furylkarboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 5-chlor-2-furylkarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 42% výtěžkem.
MS: m/e = 346 (M+)
Příklad C-29
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl}-lH-indol-5-yl]-3-thienylkarboxamid
-146CZ 289998 B6
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 3-thienylkarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 32% výtěžkem.
MS: m/e = 328 (M+)
Příklad C-30
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-3-methyl-2-thienylkarboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 3-methyl-2-thienylkarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 50% výtěžkem.
MS: m/e = 342 (M+)
Příklad C-31
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-5-methyl-2-thienylkarboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 5-methyl-2-thienylkarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 33% výtěžkem.
Příklad C-32
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-5-brom-2-thienylkarboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 5-brom-2-thienylkarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 35% výtěžkem.
Příklad C-33
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-5-chlor-2-thienylkarboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 5-chlor-2-thienylkarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 25% výtěžkem.
MS: m/e = 362 (M+)
-147CZ 289998 B6
Příklad C-34
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-3-pyridinkarboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyI-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,055 mmol 3-pyridinkarboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla připravena s 33% výtěžkem.
MS: m/e = 323 (NT)
Obecný způsob kopulace halidů karboxylových kyselin s 5-amino-3-(2-(N',N'dimethylamino)ethyl}-l H-indolem
Do suspenze 0,041 g (0,056 mmol) polymerové vázaného 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v ml chloroformu bylo přidáno 6 mg (0,027 mmol) 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol halidu požadované karboxylové kyseliny. Reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Do reakční směsi bylo potom přidáno 0,07 g (0,056 mmol) aminomethylovaného polystyrenu a reakční směs byla míchána po dobu dalších 24 hodin. Pryskyřice byla odstraněna filtrací a produkt byl izolován odpařením rozpouštědla. Tento postup je ilustrován v Příkladech C-35 až C-83.
Příklad C-35
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-acetamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamíno)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol acetylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 50 % výtěžkem.
MS: m/e = 260(M+)
Příklad C-36
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylaminolethyl)-lH-indol-5-yl]-propanamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol propanoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 73% výtěžkem.
MS: m/e = 274 (M+)
Příklad C-37
N-[2-metyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-izobutyramid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol izobutyrylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 67% výtěžkem.
MS: m/e = 288 (M+)
-148CZ 289998 B6
Příklad C-38
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-methylpentamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 4-methylpentanoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 70% výtěžkem.
MS: m/e = 316 (M+)
Příklad C-39
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl}-lH-indol-5-yl]-cyklobutankarboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol cyklobutankarbonylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 69% výtěžkem.
MS: m/e = 300 (M+)
Příklad C-40
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-cyklopentankarboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol cyklopentankarbonylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 63% výtěžkem.
MS: m/e = 313 (M+)
Příklad C-41
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-cyklohexankarboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol cyklohexankarbonylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 80% výtěžkem.
MS: m/e = 328 (M+)
Příklad C-42
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl}-lH-indol-5-yl]-benzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol benzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 83% výtěžkem.
MS: m/e = 321 (M+)
Příklad C-43
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluorbenzamid
-149CZ 289998 B6
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl}-lH-indolu a 0,035 mmol 4-fluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 73% výtěžkem.
MS: m/e = 339 (M+)
Příklad C-44
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-3-fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 3-fluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 63% výtěžkem.
MS: m/e = 340 (M+l)
Příklad C-45
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2-fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2-fluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 76% výtěžkem.
MS: m/e = 340 (M+l)
Příklad C-46
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-3-chlorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-<iimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 3-chlorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 62% výtěžkem.
MS: m/e = 356 (M+)
Příklad C-47
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-chlorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-<iimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 4-chlorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 66% výtěžkem.
Příklad C-48
N-[2-methy l-3-(2-[N',N'-dimethy lamino] ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-methylbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 4-methylbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 84% výtěžkem.
MS: m/e = 336 (M+)
-150CZ 289998 B6
Příklad C-^9
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2-methylbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2-methylbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 95% výtěžkem.
MS: m/e = 336 (M+)
Příklad C-50
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indoI-5-yl]-4-trifluormethylbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 4-trifluormethylbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 87% výtěžkem.
MS: m/e = 390 (M+)
Příklad C-51
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2-trifluormethylbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2-trifluormethylbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 89% výtěžkem.
MS: m/e = 390 (M+)
Příklad C-52
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-methoxykarbonylbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 4-methoxykarbonylbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 78% výtěžkem.
MS: m/e = 380 (M+)
Příklad C-53
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-methoxybenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 4-methoxybenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 64% výtěžkem.
MS: m/e = 351 (M+)
-151CZ 289998 B6
Příklad C-54
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fenylbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-l H-indolu a 0,035 mmol 4-fenylbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 91% výtěžkem.
MS: m/e = 398 (M+)
Příklad C-55
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,3-difluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2,3-difluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 76% výtěžkem.
MS: m/e = 358 (M+)
Příklad C-56
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,6-difluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2,6-difluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 65% výtěžkem.
Příklad C-57
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-3,5-difluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 3,5-difluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 85% výtěžkem.
Příklad C-58
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl}-lH-indol-5-yl]-3,4-difluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl}-lH-indolu a 0,035 mmol 3,4-difluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 75% výtěžkem.
Příklad C-59
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,5-difluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2,5-difluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 86% výtěžkem.
MS: m/e = 358 (M+)
-152CZ 289998 B6
Příklad C-60
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-3,4-dichlorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 3,4-dichlorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 69% výtěžkem.
Příklad C-61
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,6-dichlorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-<limethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2,6-dichlorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 69% výtěžkem.
Příklad C-62
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,4-dichlorbenzamid Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylaminolethyl}-lH-indolu a 0,035 mmol 2,4-dichlorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 64% výtěžkem.
MS: m/e = 392 (M+l)
Příklad C-63
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,3-dichlorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2,3-dichlorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 61 % výtěžkem.
MS: m/e = 392 (M-l)
Příklad C-64
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,3,6-trifluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a
0,035 mmol 2,3,6-trifluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 86% výtěžkem.
MS: m/e = 376 (M+)
Příklad C-65
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,3,4-trifluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2,3,4-trifluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 70% výtěžkem.
-153CZ 289998 B6
Příklad C-66
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylainino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,4,5-trifluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2,4,5-trifluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 81 % výtěžkem.
Příklad C-67
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,4,6-trifluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2,4,6-trifluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 76% výtěžkem.
Příklad C-68
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,4,6-trichlorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2,4,6-trichlorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 59% výtěžkem.
Příklad C-69
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2-trifluormethyl-4-fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl}-lH-indolu a 0,035 mmol 2-trifluormethyl-4-fluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 49% výtěžkem.
Příklad C-70
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-trifluormethyl-2-fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 4-trifluormethyl-2-fluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 71% výtěžkem.
Příklad C-71
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylammo]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2-trifluormethyl-6-fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2-trifluormethyl-6-fluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 66% výtěžkem.
-154CZ 289998 B6
Příklad C-72
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indol-5-yl]-3-trifluormethyl-4-fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 3-trifluormethyl—4-fluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 75% výtěžkem.
Příklad C-73
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2,4-dichlor-5-fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2,4-dichlor-5-fluorbenzoylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 75% výtěžkem.
Příklad C-74
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-thiofen-2-karboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol thiofen-2-karbonylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 63% výtěžkem.
MS: m/e = 328 (M+)
Příklad C-75
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-izoxazol-5-karboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol izoxazol-5-karbonylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 63% výtěžkem.
Příklad C-76
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-2-chlorpyridin-3-karboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 2-chlorpyridin-3-karbonylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 60% výtěžkem.
Příklad C-77
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl}-lH-indol-5-yl]-6-chlorpyridin-3-karboxamid
-155CZ 289998 B6
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-{N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 6-chlorpyridin-3-karbonylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 68% výtěžkem.
Příklad C-78
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-3-chlorthiofen-2-karboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol 3-chlorthiofen-2-karbonylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 77% výtěžkem.
MS: m/e = 362 (M*)
Příklad C-79
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-naftalen-2-karboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol naftalen-2-karbonylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 67% výtěžkem.
MS: m/e = 372 (M+)
Příklad C-80
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'“dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-naftalen-l-karboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol naftalen-l-karbonylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 77% výtěžkem.
MS: m/e = 372 (Nf)
Příklad C-81
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-benzothiofen-2-karboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol benzothiofen-2-karbonylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 53% výtěžkem.
MS: m/e = 378 (M+)
Příklad C-82
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-chinoxalin-2-karboxamid
-156CZ 289998 B6
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol chinoxalin-2-karbonylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 67% výtěžkem.
MS: m/e = 374 (M+)
Příklad C-83
N-[2-methyl-3-(2-[N',N'-dimethylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-chinolin-2-karboxamid
Vycházejíce z 0,027 mmol 2-methyl-5-amino-3-(2-(N',N'-dimethylamino)ethyl)-lH-indolu a 0,035 mmol chinolin-2-karbonylchloridu, sloučenina z názvu byla připravena s 86% výtěžkem.
MS: m/e = 372 (M+)
Obecný způsob redukční alkylace sekundárních aminů obecného vzorce III
Procedura A
Roztok 1 ekvivalentu aminu (III), 2 až 3 ekvivalentů aldehydu a 2 molámích ekvivalentů kyanoborhydridu sodného ve směsi 4:1 methanokoctová kyselina se dobře promíchá a ponechá stát po dobu 24 hodin při teplotě okolí po dobu od 3 do 24 hodin. Reakční směs se potom vloží na VARIAN BOND ELUT SCX™ (Varian, Harbor City, CA, U.S.A.) iontoměničovou kolonu. Kolona se vymývá několika objemy methanolu a potom se vymývá buď nasyceným methanolovým chlorovodíkem nebo 2M amoniem v methanolu. Frakce z kolony, obsahující produkt se koncentrují za sníženého tlaku. Sloučeniny vymyté methanolovým chlorovodíkem dávají hydrochloridové soli a sloučeniny vymyté amoniem v methanolu dávají volné báze sloučenin podle předloženého vynálezu.
Procedura B
Roztok 1 ekvivalentu sekundárního aminu (III), 1,2 ekvivalentů aldehydu, 12 ekvivalentů triacetoxyborhydridu sodného a 0,3 ekvivalentů kyseliny octové v dichlormethanu se míchá po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se izolují způsobem, který byl popsán v Proceduře A.
Sloučeniny z Příkladů C-84 až C-89 byly připraveny Procedurou A.
Příklad C-84
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(2-thienyl)methylamino]ethyl)-lH-indoI-5-yl]-4-fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,025 mmol N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4fluorbenzamidu (Příprava V) a 0,075 mmol thiofen-2-karboxaldehydu, sloučenina z názvu byla připravena s 91% výtěžkem.
Příklad C-85
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(3-thienyl)methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluorbenzamid
-157CZ 289998 B6
Vycházejíce z 0,025 mmol N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4fluorbenzamidu (Příprava V) a 0,075 mmol thiofen-3-karboxaldehydu, sloučenina z názvu byla připravena s 80% výtěžkem.
Příklad C-86
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(2-furyl)methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluor10 benzamid
Vycházejíce z 0,025 mmol N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4fluorbenzamidu (Příprava V) a 0,075 mmol 2-furaldehydu, sloučenina z názvu byla připravena s 83% výtěžkem.
Příklad C-87
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(2-pyridyl)methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluor20 benzamid
Vycházejíce z 0,025 mmol N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4fluorbenzamidu (Příprava V) a 0,075 mmol pyridin-2-karboxaldehydu, sloučenina z názvu byla připravena s 94% výtěžkem.
Příklad C-88
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(3-pyridyl)methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluor30 benzamid
Vycházejíce z 0,025 mmol N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4fluorbenzamidu (Příprava V) a 0,075 mmol pyridin-3-karboxaldehydu, sloučenina z názvu byla připravena s 84% výtěžkem.
Příklad C-89
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(3-indolyl)methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4-fluor40 benzamid
Vycházejíce z 0,025 mmol N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4fluorbenzamidu (Příprava V) a 0,075 mmol indol-3-karboxaldehydu, sloučenina z názvu byla připravena se 100% výtěžkem.
Sloučeniny z Příkladů C—90 až C—94 byly připraveny Procedurou B.
Příklad C-90
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(l-methylpyrrol-2-yl)methylamino]ethyl)-lH-indol-5yl]-4-fluorbenzamid
-158CZ 289998 B6
Vycházejíce z 0,017 mmol N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4fluorbenzamidu (Příprava V) a 0,021 mmol l-methylpyrrol-2-karboxaldehydu, byla připravena sloučenina z názvu.
Příklad C-91
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(5-methylthien-2-yl)methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]4-fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,017 mmol N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4fluorbenzamidu (Příprava V) a 0,021 mmol 5-methylthiofen-2-karboxaldehydu, byla připravena sloučenina z názvu.
Příklad C-92
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(5-hydroxymethylfur-2-yl)methylamino]ethyl)-lH-indol5-yl]-4-fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,017 mmol N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4fluorbenzamidu (Příprava V) a 0,021 mmol 5-hydroxymethylfuran-2-karboxaldehydu, byla připravena sloučenina z názvu.
Příklad C-93
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(3-methylbenzothiofen-2-yl)methylamino]ethyl)-lHindol-5-yl]-4-fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,017 mmol N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]ethyl)-lH-indol-5-yl]-4fluorbenzamidu (Příprava V) a 0,021 mmol 3-methylbenzothiofen-2-karboxaldehydu, byla připravena sloučenina z názvu.
Příklad C-94
N-[2-methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(5-chlor-l,3-benzodioxol-4-yl)methylamino]ethyl)-lHindol—5—yl]—4—fluorbenzamid
Vycházejíce z 0,017 mmol N-[2-methyl-3-(2-[N'-methylamino]-ethyl)-lH-indol-5-yl]-4fluorbenzamidu (Příprava V) a 0,021 mmol 5-chlor-l,3-benzodioxol-4-karboxaIdehydu, byla připravena sloučenina z názvu.
Výše uvedené skupiny sloučeniny jsou pouze ilustrativní příklady agonistů serotoninových 5HTif receptorů, které jsou v současné době ve vývoji. Seznam sloučeniny této skupiny není zamýšlen jako vyčerpávající. Způsob podle předloženého vynálezu může použít jakéhokoli agonistů serotoninových 5-HTif receptorů a není omezen na jakoukoli třídu sloučenin.
Zatímco všechny sloučeniny, vykazující agonistický účinek na serotoninové 5-HTjF receptory jsou použitelné ve způsobu podle předloženého vynálezu, výhodné jsou sloučeniny, které mají selektivní účinek na serotoninové 5-HTif receptory vzhledem k ostatním receptorům. Obzvláště výhodní agonisté serotoninových 5-HIjF receptorů jsou sloučeniny obecného vzorce VI uvedeného výše. Mimořádně výhodná je sloučenina obecného vzorce IV, kterou je N-(4
-159CZ 289998 B6 fluorbenzoyl)-5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol. Výhodně je také savcem, léčeným způsobem podle předloženého vynálezu, člověk.
Lidské klinické modely, demonstrující účinnost způsobů podle předloženého vynálezu, jsou dobře známy odborníkům v oboru. Například pro hodnocení způsobů podle předloženého vynálezu pro léčbu nebo zlepšení symptomů nachlazení nebo alergické rinitidy je obzvláště výhodné používat klinických studií. Klinické studie pro hodnocení účinnosti léčení kterékoli z těchto dvou poruch jsou popsány v US patentu 5 240 694, vydaném 31. srpna 1993 a US patentu 5 252 602, vydaném 12. října 1993, které jsou zde celé zahrnuty jako reference.
I když je možné podávat sloučeninu, používanou podle způsobu podle předloženého vynálezu přímo bez jakéhokoli zpracování, tyto sloučeniny jsou obvykle podávány ve formě farmaceutických kompozic, zahrnujících farmaceuticky přijatelné excipienty a alespoň jednu účinnou složku. Tyto kompozice mohou být podávány řadou způsobů, které zahrnují podávání orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí a intranasální. Mnoho ze sloučenin, používaných ve způsobu podle předloženého vynálezu je účinných jak jako injektovatelná, tak jako orální kompozice. Takové kompozice se připraví způsoby dobře známými odborníkům ve farmacii a zahrnují alespoň jednu účinnou složku. Viz například, REMINGTONE PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed. 1980).
Při vytváření kompozic, použitých podle předloženého vynálezu je účinná složka obvykle smíchána s excipientem, zředěna excipientem nebo uzavřena v takovém nosiči, který může být ve formě kapsle, sáčku, papírového nebo jiného obalu. Pokud excipient slouží jak ředidlo, může jím být pevný, polotuhý nebo kapalný materiál, který slouží jako vehikulum, nosič nebo médium pro účinnou složku. Kompozice tedy může být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, oplatek, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevná látka nebo v kapalném médiu), mastí, obsahujících například až 10% hmotnostních účinné sloučeniny, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injektovatelných roztoků a sterilním způsobem balených prášků.
Při výrobě farmaceutických přípravků může být nutné rozemlít účinnou sloučeninu a tím získat vhodnou velikost částic před jejím smícháním s ostatními ingredienty. Jestliže účinná sloučenina je v zásadě nerozpustná, je obvykle mleta tak, aby velikost částic byla menší než 0,074 mm. Jestliže účinná sloučenina je v zásadě vodou rozpustná, velikost částic je normálně upravena mletím tak, aby se získalo v zásadě stejnoměrné rozdělení velikostí částic, například asi 0,40 mm.
Některé příklady vhodných excipientů zahrnují lactózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, vodu, sirup a methylcelulózu. Přípravky dále mohou zahrnovat: lubrifíkační činidla jako je talek, stearan hořečnatý a minerální oleje; smáčecí činidla; emulzifikační a suspenzní činidla; konzervační činidla jako je methyl- a propylhydroxybenzoáty; sladidla; a ochucovací činidla. Kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány v takové formě, aby se dosáhlo rychlé, trvalé nebo zpožděné uvolňování účinné složky po jejím podání pacientovi, používajíce způsobů známých ze stavu techniky.
Kompozice se výhodně připravují jako jednotková dávková forma, přičemž každá dávka obsahuje od asi 0,05 do asi 100 mg, obvykle od asi 1,0 do asi 30 mg, účinné složky. Výraz Jednotková dávková forma“ se vztahuje k fyzicky diskrétním jednotkám, vhodným jako jednotkové dávky pro člověka a další savce a každá jednotka obsahuje předem dané množství účinné látky, vypočtené tak, aby vytvořilo požadovaný terapeutický účinek, spolu s vhodným farmaceutickým excipientem.
Účinné sloučeniny obecně působí v širokém rozmezí dávek. Denní dávka může být normálně například v rozmezí od asi 0,01 do asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Při léčení dospělého člověka je obzvláště výhodná denní dávka v rozmezí od asi 0,1 do asi 15 mg/kg/den, v jednoduché nebo
-160CZ 289998 B6 rozdělené dávce. Je však zřejmé, že množství sloučeniny, která je skutečně podávána bude určeno ošetřujícím lékařem na základě relevantních okolností, mezi něž patří stav, který má být léčen, zvolený způsob podávání, konkrétní podávaná sloučenina nebo sloučeniny, věk, hmotnost a odezva individuálního pacienta a závažnost pacientových symptomů a proto výše uvedená dávková rozmezí nemají za účel omezit jakýmkoli způsobem rozsah předloženého vynálezu. V některých případech mohou dávky pod výše uvedenou spodní mezí být zcela adekvátní, zatímco jindy mohou být použity ještě větší dávky, aniž by způsobily nežádoucí vedlejší účinky, za předpokladu, že takové velké dávky jsou nejprve rozděleny do několika menších dávek pro podávání vícekrát denně.
Přípravek 1
Byly připraveny tvrdé želatinové kapsle obsahující následující složky:
Složka Množství (mg/kapsle)
N-(4-fluorbenzoyl)-5-amino-3-(l-methyl- ^iperidin—4—yl>—1 H-indol 30,0
Škrob 305,0
Stearan hořečnatý 5,0
Výše uvedené složky byly smíchány a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množství 340 mg na kapsli.
Přípravek 2
Tablety byly připraveny z následujících složek:
Složka Množství (mg/tabletu)
N-(4-fluorbenzoyl)-5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-y 1)-1 H-indol 25,0
Mikrokrystalická celulóza 200,0
Koloidní oxid křemičitý 10,0
Kyselina stearová 5,0
Složky byly smíchány a lisovány do tablet, které vážily každá 240 mg.
Přípravek 3
Suchý práškový inhalační přípravek byl připraven z následujících složek:
Složka Hmotnost %
N-(4-fluorbenzoyl)-5-amino-3-( 1 -methylpiperidin-4-y 1)-1 H-indol 5
Laktóza 95
Účinná látka byla smíchána s laktózou a směs byla uložena do zařízení pro inhalaci suchého prášku.
-161CZ 289998 B6
Přípravek 4
Tablety, každá obsahující 30 mg účinné složky, byly připraveny následujícím způsobem:
Složka Množství (mg/tabletu)
N-(4-fluorbenzoy l)-5-amino-3-( 1 -methy 1piperidin-4-yl)-l H-indol 30,0
Škrob 45,0
Mikrokrystalická celulóza 35,0
Polyvinylpyrrolidin (10 % roztok ve vodě) 4,0 mg
Sodný karboxymethylovaný škrob 4,5 mg
Stearan hořečnatý 0,5 mg
Talek 1,0 mg
Celkově 120,0 mg
Účinná složka, škrob a celulóza byly protlačovány sítem o hustotě 0,833 mm a byly důkladně promíseny. Roztok polyvinylpyrrolidonu byl smíchán s výsledným práškem, který byl protlačován přes síto o hustotě 0,991 mm. Takto vyrobené granule se suší při teplotě 50 až 60 °C protlačují přes síto o hustotě 0,991 mm. Sodný karboxymethylovaný škrob, stearan hořečnatý a talek, předem protlačené přes síto o hustotě 0,500 mm se potom přidají ke granulím které se po promíchání lisují do tablet a tím se získají tablety, které váží každá 120 mg.
Přípravek 5
Kapsle, každá obsahující 40 mg léčiva, se vyrobí následujícím způsobem:
Složka Množství (mg/kapsle)
N-(4-fluorbenzoyl)-5-amino-3-( 1 -methylpiperidin—4—yl)—1 H-indol 40,0
Škrob 109,0
Stearan hořečnatý 1,0
Celkově 150,0 mg
Účinná složka, celulóza, škrob a stearan hořečnatý se smísí, protlačují přes síto o hustotě 0,833 mm a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 150 mg.
Přípravek 6
Čípky, každý obsahující 25 mg účinné složky, se vyrobí následujícím způsobem:
Složka Množství
N-(4-fluorbenzoyl)-5-amino-3-( 1 -methylpiperidin-4-y 1)—1 H-indol 25 mg
Glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000 mg
Účinná složka se protlačuje přes síto o hustotě 0,246 mm a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, které byly roztaveny použitím minimálního množství tepla. Směs se potom vleje do čípkové formy o nominální kapacitě 2,0 g a ponechá se ochladnout.
-162CZ 289998 B6
Přípravek 7
Suspenze, každá obsahující 50 mg účinné látky na 5,0 ml dávku, byla vytvořena následujícím způsobem:
Složka Množství
N-(4-fluorbenzoyl)-5-amino-3-(l-methylpiperidin—4—yl)—1 H-indol 50,0 mg
Xanthanová guma 4,0 mg
Sodná karboxymethylcelulóza (11%)
Mikrokrystalická celulóza (89 %) 50,0 mg
Sacharóza 1,75 g
Benzoát sodný 10,0 mg
Ochucovadlo a barvivo q.v.
Čistá voda do 5,0 ml
Účinná látka, sacharóza a xanthanová guma se smíchají, protlačují přes síto o hustotě 1,05 mm a potom se smísí s předem vytvořeným roztokem mikrokrystalické celulózy a sodné karboxymethylcelulózy ve vodě. Benzoát sodný, ochucovadlo a barvivo se zředění částí vody a přidají za míchání. Potom se přidá patřičné množství vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu.
Přípravek 8
Kapsle, každá obsahující 15 mg účinné složky, se vyrobí následujícím způsobem:
Složka Množství (mg/kapsle)
N-(4—fluorbenzoyl)-5-amino-3-(l-methyljoiperidin—4—yl)—1 H-indol 15,0 mg
Škrob 407,0 mg
Stearan hořečnatý 3,0 mg
Celkem 425,0 mg
Účinná složka, celulóza, škrob a stearan hořečnatý se smíchají, protlačují přes síto o hustotě 0,833 mm a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 425 mg.
Přípravek 9
Intravenózní přípravek může být připraven následujícím způsobem:
Složka Množství
N-(4-fluorbenzoyl)-5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-y 1)-1 H-indol 250,0 mg
Izotonický fyziologický roztok 1000 ml
Přípravek 10
Topický přípravek může být připraven následujícím způsobem:
-163CZ 289998 B6
Složka Množství
N-(4-fluorbenzoyl)-5-amino-3-( 1 -methylpiperidin—4—yl)—1 H-indol 1-10 g
Emulzifikační vosk 30 g
Kapalný parafín 20 g
Bílý měkký parafín do 100 g
Bílý měkký parafín se zahřívá až do roztavení. Přidá se kapalný parafín a emulzifikační vosk a směs se míchá až do rozpuštění. Přidá se účinná složka a míchání pokračuje až do vytvoření 5 disperze. Směs se potom ochladí, až ztuhne.
Přípravek 11 ío Sublingvální nebo bukální tablety, každá obsahující 10 mg účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složka Množství na tabletu
N-(4-fluorbenzoyl)-5-amino-3-( 1 -methylp iperid in—4—y 1)— 1 H-indol 10,0 mg
Glycerol 210,5 mg
Voda 143,0 mg
Citrát sodný 4,5 mg
Polyvinylalkohol 26,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 15,5 mg
Celkem 410,0 mg
Glycerol, voda, citrát sodný, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon se spolu smíchají za neustálého míchání, udržujíce teplotu asi 90 °C. Když polymery vstoupí do roztoku, roztok se ochladí na teplotu asi 50 až 55 °C a pomalu se přimíchá účinná složka. Homogenní směs se vleje do formy vytvořené z inertního materiálu pro vytvoření difuzní matrice, obsahující účinnou látku, která má tloušťku asi 2 až 4 mm. Tato difuzní matrice se potom řeže na individuální tablety vhodné velikosti.
Další výhodné přípravky, používané ve způsobu podle předloženého vynálezu využívají transdermální podávači zařízení („náplasti“). Takové transdermální náplasti mohou být použity pro získání kontinuální nebo diskontinuální infuze sloučeniny podle předloženého vynálezu v řízeným množstvím. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro podávání farmaceutických činidel jsou dobře známy odborníkům. Viz například US patent 5 023 252, vydaný 11. června 1991, zahrnutý jako reference. Takové náplasti mohou být konstruovány pro kontinuální, pulzní nebo podávání farmaceutických činidel nebo jejich podávání v případě potřeby.
Nepřímé techniky, které jsou obecně výhodné, obvykle zahrnují uložení kompozice pro dosažení léčivové latenciace konverzí hydrofilních léčiv na lipidově rozpustná léčiva nebo prodrogy. Latenciace se obecně dosahuje blokováním hydroxylové, karbonylové, sulfátové a primární aminové skupiny přítomné na molekule látky, aby se látka stala rozpustnější v lipidech a schopná transportu přes hematoencefalickou bariéru. Alternativně může být podávání hydrofilní látky zvýšeno intraarteriální infuzí hypertonických roztoků, které mohou přechodně otevřít hematoencefalickou bariéru.
-164CZ 289998 B6
Typ přípravku, používaný pro podávání sloučeniny, použité ve způsobu podle předloženého vynálezu může být diktován konkrétní použitou sloučeninou, typem farmakokinetického profilu, požadovaného od způsobu podávání a sloučeniny a stav pacienta.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. Použití serotoninového 5-HTjF agonisty pro výrobu léčiva pro léčení nebo zmírnění symptomů nachlazení nebo alergické rinitidy u savce.
2. Použití serotoninového 5-HT]F agonisty pro výrobu léčiva podle nároku 1, kdy serotoninový 5-HTip agonista je selektivní pro 5-HT]F receptor vzhledem k dalším receptorům.
3. Použití serotoninového 5-HTiF agonisty pro výrobu léčiva podle nároku 1, kdy serotoninový 5-HT1F agonista je sloučenina obecného vzorce I:
(1), ve kterém
A-B
Ar představuje -CH-CHr* nebo -C=CH-;
představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu Ci-C4 alkoxy, Ci-C4 alkylthio, C]-C4 alkyl, benzyloxy, hydroxy nebo karboxamido, kde karboxamido znamená -C(O)NH2;
je rovno 1 - 4;
představuje skupinu pyridyl, pyrrolyl nebo strukturu obecného vzorce II:
(II), ve kterém cykloalkyl, představuje atom vodíku, skupinu C]-C6 alkyl.
C3-C7 cykloalkylmethyl, benzyl, fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substituovaný fenyl znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, Ci-C4 alkyl, Cj-Cg alkoxy, C]-C4 alkylthio, nitroskupinu, kyanoskupinu, di(C]-C4 alkyl)amino, trifluormethyl, trifluormethoxy, fenyl, Ci~C4 acyl, benzoyl nebo (C]-C4 alkyl)sulfonyl, nebo substituovaný dvěma nebo
-165CZ 289998 B6 třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, C|-C4 alkyl, nebo C1-C4 alkoxy.
4. Použití serotoninového 5-HTiF agonisty pro výrobu léčiva podle nároku 1, kdy serotonmovy 5-HTjf agonistaje sloučenina obecného vzorce III:
ve kterém
A-B představuje -CH-CH2- nebo -C=CH-;
X představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C!-C4 alkyl, benzyloxy, hydroxy nebo karboxamido, kde karboxamido znamená -C(O)NH2;
Y představuje atom kyslíku, atom síty nebo vazbu;
n je rovno 1-4;
Ar představuje skupinu 1-naftyl, 2-naftyl, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný substituentem zvoleným ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupinu C]-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkyl, benzyloxy, hydroxy nebo trifluormethyl.
5. Použití serotoninového 5-HT]F agonisty pro výrobu léčiva podle nároku 1, kdy serotoninový 5-HTip agonistaje sloučenina obecného vzorce IV: (IV), ve kterém
A-B představuje -CH-CH2- nebo -C=CH-;
R představuje atom vodíku nebo skupinu Ci-C6 alkyl;
R1 představuje atom vodíku nebo skupinu C1-C4 alkyl;
-166CZ 289998 B6
X představuje skupinu -S-R2, -C(O)R3, -C(O)NR4R15, -NR5R6, -NR7SO2R8, -NHC(Q)NR10R”, -NHC(O)OR12 nebo -NR13C(O)R14;
kde
Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;
R2 představuje skupinu fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Ci-C4 alkyl), fenyl-(Ci-C4 alkyl) substituovaný na fenylovém kruhu nebo pyridyl;
R3 představuje skupinu C\-C6 alkyl, fenyl-(Ci-C4 alkyl), fenyl-(Ci-C4 alkyl) substituovaný na fenylovém kruhu, nafiyl, N-methyl-N-methoxyamino, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl-(Ci-C4 alkyl) nebo substituovaný heteroaryl-(Ci-C4 alkyl);
R4 představuje heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl-(Ci-C4 alkyl) nebo substituovaný heteroaryl-(Ci-C4 alkyl);
R4 a R15 společně s atomem dusíku vytvářejí pyrrolidin, piperidin, substituovaný piperidin, piperazin, 4-substituovaný piperazin, morfolin nebo thiomorfolin;
R5 a R6 představují oba skupinu trifluormethansulfonyl;
R7 představuje atom vodíku nebo skupinu C1-C4 alkyl;
R8 představuje skupinu C1-C4 alkyl, fenyl, substituovaný fenyl nebo di(C]-C4 alkyl)amino;
R10 a R11 jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny Ci-C6 alkyl, C3-C6 alkenyl, C3-Cg cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Ci-C4 alkyl), fenyl-(Ci-C4 alkyl) substituovaný na fenylovém kruhu, ((C1-C4 alkylem nebo C1-C4 alkoxykarbonylem substituovaný)Ci-C4 alkyl)fenyl, C1-C4 alkyl a-substituovaný C]-C4 alkoxykarbonylem;
nebo
R10 a R11 společně s atomem dusíku vytvářejí pyrrolidin, piperidin, piperazin, 4-substituovaný piperazin, morfolin nebo thiomorfolin;
R12 představuje skupinu Ci-C6 alkyl, C3-C6 alkenyl, fenyl, substituovaný fenyl, C3-C8 cykloalkyl, C1-C4 alkyl ω-substituovaný skupinou C1-C4 alkoxy;
R13 představuje atom vodíku nebo skupinu C1-C4 alkyl;
R14 představuje skupinu C1-C10 alkyl substituovanou až třemi substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, C1-C4 alkoxy, atom halogenu, skupiny aryloxy, C]-C4 alkoxykarbonyl a heteroaryloxy, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkinyl, C3-C8 cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, fenyl-(Ci-C4 alkyl), fenyl(C1-C4 alkyl) substituovaný na fenylovém kruhu, 2-fenylethylen-l-yí, difenylmethyl, benzokondenzovaný C4-C8 cykloalkyl, C1-C4 alkyl ω-substituovaný skupinou C3-C6 cykloalkyl nebo heterocyklus; a
R15 představuje atom vodíku nebo skupinu Cr-Ce alkyl;
kde substituovaný fenyl nebo fenyl(Ci-C4 alkyl) substituovaný na fenylovém kruhu znamená, že fenylová skupina je substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, C1-C4 alkyl, C|-C8 alkoxy, C1-C4 alkylthio, nitroskupinu, kyanoskupinu, di(Ci-C4
-167CZ 289998 B6 alkyl)amino, trifluormethyl, trifluormethoxy, fenyl, C1-C4 acyl, benzoyl nebo (CiC4 alkyl)sulfonyl nebo substituovaná dvěma až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, C1-C4 alkyl, nebo Ct-C4 alkoxy; heterocyklus znamená aromatický nebo nearomatický 5 nebo 6-členný kruh nebo
5 benzokondenzovaný aromatický nebo nearomatický 5 nebo 6-členný kruh, uvedený 5 nebo 6členný kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry; heteroaryl znamená aromatickou heterocyklickou skupinu; substituovaný heteroaryl znamená heteroarylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, kyanoskupinu, nitroskupinu,
10 hydroxyskupinu, -S(O)n-(Ci-C4-alkyl) a -S(O)„-fenyl, kde n je 0,1 nebo 2; heteroaryloxy znamená heteroarylovou skupinu vázanou na atom kyslíku; aryloxy znamená fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinu vázanou na atom kyslíku; 4-substituovaný piperazin znamená piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkyl, C1-C4 alkoxy substituovaný Ci-C6 alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl(Ci-C4
15 alkyl), fenyl(C!-C4 alkyl) substituovaný na fenylovém kruhu, heteroaryl a heteroaryl(Ci-C4 alkyl); substituovaný piperidin znamená piperidinový kruh substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxy, hydroxymethyl a N,N-di(Ci-C4 alkyl)karboxamido; a benzokondenzovaný znamená kruh nebo skupinu kruhů kondenzované na fenylový kruh, kdy dva atomy uhlíku ve fenylovém kruhu jsou také členy kondenzovaného kruhu nebo skupiny 20 kruhů.
6. Použití serotoninového 5-HTjf agonisty pro výrobu léčiva podle nároku 5, kdy serotoninový 5-HTif agonista je N-(4-fluorbenzoyí)-5-amino-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l H-indol.
25
7. Použití serotoninového 5-HTif agonisty pro výrobu léčiva podle nároku 1, kdy serotoninový
5-HTif agonista je sloučenina obecného vzorce V:
ve kterém:
R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu C1-C4 alkyl nebo -CH2CH2-Aryl, kde Aryl představuje fenyl, fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo 1(C[-C6 alkyl)pyrazol-4-yl;
35 X představuje skupinu -OH, -NHC(O)R3, -NHC(Y)NHR4, -NHC(O)OR5, -C(O)R6 nebo -NHSO2R7;
R3 představuje skupinu Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-Cg cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, (C1-C4 alkylen)fenyl, thienylmethyl nebo heterocyklus;
R4 představuje skupinu Ci-C6 alkyl, fenyl nebo fenyl disubstituovaný atomy halogenu;
R5 představuje Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, benzyl nebo fenyl monosubstituovaný atomem halogenu;
-168CZ 289998 B6
R6 představuje skupinu C]-C6 alkyl, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou C]-C4 alkoxy;
R7 představuje skupinu dimethylamino, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný atomem halogenu nebo skupinou C1-C4 alkyl;
m je rovno 0 nebo 1;
n je rovno 1 nebo 2; a
Y představuje atom síry nebo atom kyslíku;
kde substituovaný fenyl znamenající fenylovou skupinu substituovanou jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, C1-C4 alkyl, Ci-Cg alkoxy, C1-C4 alkylthio, nitroskupinu, kyanoskupinu, di(C]-C4-alkyl)amino, trifluormethyl, trifluormethoxy, fenyl, C]-C4-acyl, benzoyl a (C1-C4 alkyl)sulfonyl nebo substituovanou dvěma až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, C1-C4 alkyl a C1-C4alkoxy; heterocyklus znamená furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-methylpyrrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, chinolyl, benzofuryl, thionaftyl, indolyl, nebo atomem halogenu, C1-C4 alkylem nebo C1-C4 alkoxyskupinou substituovaný furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-methylpyrrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, chinolyl, benzofuryl, thionaftyl, indolyl.
8. Použití serotoninového 5-HTtF agonisty pro výrobu léčiva podle nároku 1, kdy serotoninový 5-HTiF agonista je sloučenina obecného vzorce VI:
ve kterém
R1 představuje skupinu C1-C4 alkyl;
R2 představuje skupinu C1-C4 alkyl, cykloalkyl-(Ci-C3 alkyl), aryl-(C]-C3 alkyl) nebo heteroaryl-(Ci-C3 alkyl);
R3 představuje skupinu C]-C4 alkyl nebo fenyl;
R4 představuje skupinu C1-C4 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, bifenylyl, naftyl nebo heterocyklus;
-169CZ 289998 B6 kde substituovaný fenyl znamenající fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, Ci-C4-alkylthio, C1-C4 alkylsulfonyl nitro, trifluormethyl, N-(Ci-C4-acyl)amino, N-(C]-C4 alkyl)-N-(Ci-C4 acyl)amino, N,N-di(C]-C4-alkyl)amino a C1-C4 alkoxykarbonyl; heterocyklus znamená thienyl, benzothienyl, fuiyl, benzofuryl, izobenzofuryl, pyrrolyl, l-(Ci-C3 alkyl)pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, n-(Ci-C3 alkyl)pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, chinoxalyl, thiazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, izoxazolyl, benzizoxazolyl, oxadiazolyl nebo triazolyl; heteroaryl-(Ci-C3 alkylen) znamená alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě monosubstituovaný methylovou skupinou a ke kterému je vázán heterocyklus; aryl-(Ci-C3 alkylen) znamená alkylenový řetězec obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě monosubstituovaný methylovou skupinou a ke kterému je vázána fenylová nebo substituovaná fenylová skupina; a cykloalkyl-(Ci-C3 alkyl) znamená alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku, ke kterému je vázána C3-C7 cykloalkylová skupina, a její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
9. Použití serotoninového 5-HT1F agonisty pro výrobu léčiva, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kdy savec je člověk.
CZ1999440A 1996-08-16 1997-08-12 Léčivo proti nachlazení nebo alergické rinitidě CZ289998B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2409696P 1996-08-16 1996-08-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ44099A3 CZ44099A3 (cs) 1999-10-13
CZ289998B6 true CZ289998B6 (cs) 2002-05-15

Family

ID=21818851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999440A CZ289998B6 (cs) 1996-08-16 1997-08-12 Léčivo proti nachlazení nebo alergické rinitidě

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5962473A (cs)
EP (1) EP0824917A3 (cs)
JP (1) JP2000516233A (cs)
KR (1) KR20000035789A (cs)
CN (1) CN1233180A (cs)
AU (1) AU716904B2 (cs)
BR (1) BR9711147A (cs)
CA (1) CA2263550A1 (cs)
CZ (1) CZ289998B6 (cs)
EA (1) EA001740B1 (cs)
HU (1) HUP9902405A3 (cs)
IL (1) IL128379A0 (cs)
NO (1) NO990701L (cs)
NZ (1) NZ334029A (cs)
PL (1) PL331708A1 (cs)
WO (1) WO1998006402A1 (cs)
YU (1) YU7699A (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1184373A4 (en) 1999-04-20 2004-10-20 Meiji Seika Kaisha TRICYCLIC CONNECTIONS
AU3789901A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Antipsychotic heterocycle compounds
EP1347959A1 (de) 2000-12-27 2003-10-01 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP2085087A1 (en) 2001-06-11 2009-08-05 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
ES2187300B1 (es) * 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
AU2002351412B2 (en) 2001-12-21 2010-05-20 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
AU2004291297B2 (en) 2003-11-17 2011-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidine-substituted indoles- or heteroderivatives thereof
CN102429882B (zh) 2004-11-04 2015-03-25 什诺波特有限公司 加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型
WO2006117314A2 (en) 2005-04-30 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidin- substituted indoles and their use as ccr-3 modulators
CA2667547C (en) 2006-10-27 2014-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-propane-thiol ccr3 modulators
US9199918B2 (en) 2011-02-15 2015-12-01 Georgetown University Small molecule inhibitors of AGBL2
EA029499B9 (ru) * 2013-08-02 2018-07-31 Пфайзер Инк Ингибиторы rorc2 и способы их применения
US10336748B2 (en) 2015-01-30 2019-07-02 Pfizer Inc. Methyoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof
WO2016120850A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Pfizer Inc. Sulfonamide-subsituted indole modulators of rorc2 and methods of use thereof
CN106045966B (zh) * 2015-04-08 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 取代杂环化合物及其在药物上的应用
CN106045967B (zh) * 2015-04-08 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 取代杂环化合物及其在药物上的应用
CN115784911A (zh) * 2022-10-19 2023-03-14 山东省药学科学院 一种1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
GB9125699D0 (en) * 1991-12-03 1992-01-29 Glaxo Group Ltd Device
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5698571A (en) * 1994-10-05 1997-12-16 Eli Lilly And Company 5-HT1F mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation: a method for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
KR19980703048A (ko) * 1995-03-20 1998-09-05 피터쥐.스트링거 5-치환-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)- 및 3-(피페리딘-4-일)-1ｈ-인돌: 신규한 5-ｈｔ1ｆ 아고니스트
AU5966196A (en) * 1995-06-08 1997-01-09 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
WO1997013512A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 Eli Lilly And Company N-[2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-amides: new 5-ht1f agonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO990701D0 (no) 1999-02-15
HUP9902405A2 (hu) 2000-04-28
US5962473A (en) 1999-10-05
CA2263550A1 (en) 1998-02-19
CN1233180A (zh) 1999-10-27
WO1998006402A1 (en) 1998-02-19
JP2000516233A (ja) 2000-12-05
HUP9902405A3 (en) 2002-11-28
EA199900206A1 (ru) 1999-08-26
NO990701L (no) 1999-04-16
KR20000035789A (ko) 2000-06-26
IL128379A0 (en) 2000-01-31
EA001740B1 (ru) 2001-08-27
YU7699A (sh) 2001-09-28
BR9711147A (pt) 1999-08-17
EP0824917A2 (en) 1998-02-25
EP0824917A3 (en) 2000-08-30
PL331708A1 (en) 1999-08-02
AU4061597A (en) 1998-03-06
CZ44099A3 (cs) 1999-10-13
AU716904B2 (en) 2000-03-09
NZ334029A (en) 2000-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5962473A (en) Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
AU702322B2 (en) 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles: new 5-ht1f agonists
US5708187A (en) 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta 7,6-B!indoles: New 5-HT1F agonists
US5846982A (en) Inhibition of serotonin reuptake
EP0768301B1 (en) N-(2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl)-amides as new 5-HT1F agonists
KR100339460B1 (ko) 씨씨알-3수용체길항제
WO1998011895A1 (en) A method for the prevention of migraine
JP2005511478A (ja) Ｎ−置換非アリール複素環アミジル系ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
JP2001503774A (ja) ５―ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト
AU2005317870A1 (en) Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents
JP2010159272A (ja) ５−ｈｔ１ｆアゴニストとしてのピリジノイルピペリジン
JPH08508738A (ja) ５−ｈｔ１ａ及び／又は５−ｈｔ２リガンドとしてのインドール誘導体
JP3165181B2 (ja) 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体
US6380201B1 (en) Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F agonists
ES2295017T3 (es) Agonistas 5-ht1f.
JP2004504318A (ja) 置換１−（４−アミノフェニル）インドール類及びその抗炎症剤としての使用
EP0749962B1 (en) 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta(7,6-B)indoles
Johnson et al. Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
Krushinski Jr et al. 5-HT 1F agonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19970812