KR20000035789A - 감기 또는 알레르기성 비염의 치료 방법 - Google Patents

감기 또는 알레르기성 비염의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 세로토닌 5-HT1F아고니스트를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 감기 또는 알레르기성 비염 증상의 치료 또는 완화 방법을 제공한다.

Description

감기 또는 알레르기성 비염의 치료 방법 {Treatment of The Common Cold or Allergic Rhinitis}
40여년 전에 세로토닌 (5-히드록시트립타민, 5-HT)이 발견된 이래로, 많은 다양한 연구의 축적된 결과는, 세로토닌이 포유동물의 중추신경계와 말초신경계 모두에서 신체를 기능하도록 하는데 중요한 역할을 함을 보여주었다. 중추신경계의 형태학적 연구 결과에 따르면, 뇌간에서 발생한 세로토닌작동성 뉴런이 확산계를 형성하여 뇌와 척수의 대부분의 부위로 전파한다 (R. A. O'Brien, Serotonin in Mental Abnormalities, 1:41 (1978); H.W.M. Steinbusch, Handbook of Chemical Neuroanatomy, Vol. 3, Part III, 68 (1984); N. E. Anden, et al., Acta Physiologica Scandinavia, 67: 313 (1966)). 이 연구는 5-HT가 뇌와 척수에 높은 농도로 존재함을 나타내는 생화학적 증거에 의해 보완되었다 (H.W.M. Steinbusch 앞의 책).
이러한 확산계가 있다면, 5-HT가 중추신경계에서 발생하는 수많은 행동, 정신적 반응, 질병의 발현에 관여한다는 것이 그리 놀랄만한 것은 아니다. 예를 들면, 수면, 식사, 통증 인식, 체온 조절, 혈압 조절, 우울증, 정신분열증, 그외 신체 상태 등 다양한 영역에 관여한다 (R. W. Fuller, Biology Of Serotonergic Transmission, 221 (1982); D. J. Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities 1: 316 (1978); J. Barchas, et al., Serotonin and Behavior (1973)).
세로토닌은 말초신경계에서도 마찬가지로 중요한 역할을 담당한다. 예를 들면, 신체 세로토닌의 약 90 %가 위장계에서 합성되며, 세로토닌은 이 계에서 각종 수축, 분비, 전기생리적 효과를 매개하는 것으로 밝혀졌다. 세로토닌은 혈소판에 결합되어 있다가 혈소판 응집시 분비될 수 있기 때문에, 심장혈관계에서는 세로토닌에 매우 민감한 또하나의 말초 네트워크 예를 제공한다. 신체내에 세로토닌이 광범위하게 분포하므로, 세로토닌작동성계에 영향을 미치는 의약에 대해 큰 관심이 쏠려있다는 것은 이해할만하다. 특히, 수용체 특이적 아고니스트 및 길항제는 신경성 불안증, 우울증, 고혈압, 편두통, 강박 장애, 정신분열증, 자폐증, 신경변성 장애 (예를 들면 알쯔하이머병, 파킨슨증, 헌팅톤무도병 등), 암 화학요법에 의한 구토를 비롯한 다양한 장애의 치료에서 관심을 모으고 있다 (M. D. Gershon, et. al., The Pheripheral Actions Of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P. R. Saxena, et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Supplement 7 (1990)).
세로토닌은 세포 표면의 특별한 수용체에 결합함으로써 그 세포의 생리에 영향을 미친다. 현재까지 알려진 바에 의하면, 세로토닌을 비롯한 많은 신경전달물질 및 호르몬에 대한 수용체는 여러 종류가 있다. 구조적으로 상이한 여러 세로토닌 수용체가 존재한다는 것은 그 가운데 하나에 선택적인(아형-선택적) 약물 제제를 제조할 수 있는 가능성을 준다. 그러한 화합물을 개발하면 그 결과로 부작용이 거의 없는 더 선택적인 신규 치료제를 얻을 수 있다. 왜냐하면 개별적인 수용체 아형의 활성화는 중추 및(또는) 말초 세로토닌작동계의 서로 다른 부분에서의 특이적 작용에 영향을 미칠 수 있기 때문이다.
그러한 특이성의 일례를 혈관계를 예로 들어 입증할 수 있다. 어떤 혈관에서 내피세포의 5-HT1형 수용체를 자극하면 혈관확장이 일어나는 반면, 평활근 세포의 5-HT2형 수용체를 자극하면 혈관수축이 일어난다.
일반적으로 세로토닌 수용체의 주요 클래스 (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7)에는 약물학적으로나 구조적인 차이를 기준으로 외형적으로 분류된 약 14 내지 18개의 개별 수용체가 포함된다. 각종 5-HT 수용체 형태의 약물학적 효과 및 임상적 함의에 관해 훌륭하게 개괄한 문헌을 참조하려면 문헌(Glennon, et al., Neuroscience and Behavioral Reviews, 14:35 (1990))을 참조한다.
화분은 흔히 "고초열"로 불리는 알레르기성 비염의 원인으로 오랫동안 인식되어 왔다. 화분에는 프로테아제가 함유되어 있는데, 이 프로테아제는 IgE 생합성을 자극함으로써 마스트 세포로부터 매개인자가 분비되도록 유도한다. IgE에 의해 마스트 세포가 과립화되면 히스타민이 분비되고 이로 인해 염증 반응이 일어나, 충혈, 가려움증, 정맥동 종창이 유발된다. 알레르기 환자의 비점막에는 많은 호산구가 있으며, 감염된 점막에는 호중구가 있다.
항히스타민제는 흔히 사용되는 진정 효과가 있는 경구 섭취용 의약이다. 또한 크로몰린 나트륨이 함유된 경비용 스프레이의 효과는 크로몰린이 알레르겐과 조직 마스트 세포와의 반응을 무효화시키는 작용을 함으로써 나타난다. 그러나 크로몰린이 완전하게 효과가 있는 것은 아닌데, 왜냐하면 크로몰린은 마스트 세포의 탈과립화 및 마스트 세포로부터 히스타민의 생성을 자극하는 IgE의 생합성의 활성 인자 및 염증의 매개 인자 일부에는 명백히 결합하지 않기 때문이다.
염증은 다양한 자극이나 손상에 대한 조직의 비특이적 반응이며 염증 부위에서는 통증을 유발하는 다양한 물질이 분비된다. 오늘날 마스트 세포, 호중구 및 T 세포는 염증 피부 질환의 병태생리 뿐만 아니라 다른 생리적 장애에도 관련된 것으로 인식되고 있다. 마스트 세포는 IgE에 의한 탈과립화후에 급성 염증에서 히스타민의 가장 큰 공급원을 제공할 뿐아니라 키마제도 제공한다.
"감기"는 의사와 일반인 모두가 오래전부터 사용해온 표현으로서 대수롭지 않은 급성 호흡기 질환을 일컫는 것이다. 1956년에 리노바이러스가 밝혀진 이후로 상당한 양의 지식이 감기의 병인학 및 전염병학 분야에서 획득되었다. 감기는 단일한 것이라기 보다는 파라인플루엔자 바이러스, 리노바이러스, 호흡기 발진 바이러스, 엔테로바이러스, 코로나바이러스를 비롯한 여러 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 질병군으로 알려져 있다. 감기를 유발하는 바이러스의 특징을 규명하기 위한 많은 연구가 수행되어 왔다. 또한 가장 중요한 감기 바이러스인 리노바이러스에 대한 분자생물학적 이해는 상당히 진전되었다. 이런 진보에도 불구하고, 감기 치료법에서의 발전은 이와 대조적으로 더디게 진행되었다. 현재는 세포 배양에서 감기 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 보이는 것으로 밝혀진 많은 화합물이 있지만, 환자에게 있어서는 항바이러스성 화합물의 효과에 한계가 있었다.
현재 유통되는 감기와 알레르기성 비염 치료제에 대해 환자들 사이에서 널리 형성된 불만족스러움으로 인해 더 효능이 우수하고 안전한 치료제에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 세로토닌 5-HT1F아고니스트 활성이 있는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 감기 또는 알레르기성 비염 증상을 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 "알레르기성 비염"이라는 용어는 약물성 비염, 건조성 비염 및 위축성 비염 등을 포괄하는 의미로 이해되어야 한다.
많은 세로토닌 결합 수용체가 밝혀져 있다. 이들 수용체는 일반적으로 이들의 구조와, 수많은 세로토닌 수용체 결합 화합물의 결합 효능과 약물 관련 특성에 의해 결정된 수용체의 약물학적 성질을 기준으로 7개의 클래스로 나뉜다. 일부 클래스에 속하는 몇 개의 아형이 밝혀져 있다. 5-히드록시트립타민 수용체에 대한 비교적 최근의 개괄을 참고하려면, 문헌 (E. Zifa and G. Fillion, Pharmacological Reviews, 44: 401-458 (1992); D. Hoyer, et al., Pharmacological Reviews, 46: 157-203 (1994))를 참조한다. 호이어 (Hoyer)등의 문헌은 수용체에 대한 길항제 또는 아고니스트로서 효능이 있는 하나 이상의 화합물을 각 클래스 또는 아형에 대해 기재하고 있다.
5-HT1패밀리에는 클로닝된 유전자에서 인트론의 부재, 일반적인 G 결합 단백질 신호전달계 (아데닐레이트 사이클라제의 억제), 및 유사한 작동 특성을 기준으로 나뉘어지는 아형이 있다. 억제 수용체 5-HT1패밀리에는 A, B, D, E, F 아형이 있다. 5-HT1G 단백질 결합 수용체는 일반적으로 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 생성을 억제하는 반면, 5-HT2G 단백질 결합 수용체는 포스포이노시톨 가수분해를 촉진한다.
5-HT1A수용체는 최초로 클로닝된 사람 세로토닌 수용체이다. HeLa 세포에서 발현된, 활성형 5-HT1A수용체는 포르스콜린에 의해 자극된 아데닐레이트 사이클라제 활성을 억제한다. 5-HT1D수용체는 본래 소의 뇌막에서 동정되었다 (Heuring and Peroutka. R. E. Heuring and S. J. Peroutka, Journal of Neuroscience, 7: 894-903 (1987)). 5-HT1D수용체는 사람 뇌에서 가장 흔한 5-HT 수용체 아형이며, 두개 맥관계의 5-HT1-형 수용체와 동일한 것일 수 있다 (S. D. Silberstein, Headache, 34: 408-417 (1994)). 수마트립탄 및 에르고트 알카노이드는 사람 5-HT1D및 5-HT1B수용체 모두에 대해 큰 친화성이 있다 (같은 책).
5-HT1F아형 수용체는 5-HT1E아형과 마찬가지로, 나머지 5-HT 수용체와 달리 5-카르복스아미도트립타민 (5-CT)에 대한 친화성이 낮다. 그러나, 5-HT1E수용체와 달리, 5-HT1F수용체는 수마트립탄에 대해서는 친화성을 나타낸다.
세로토닌 5-HT1F아고니스트로 효과가 있는 것으로 생각되는 화합물의 생물학적 효능은 무엇보다도 시험 화합물이 세로토닌 5-HT1F수용체에 결합하는 정도를 신속하고 정확하게 측정하는 초기 스크리닝 분석을 통해 확인할 수 있다. 세로토닌 5-HT1F수용체에 대한 시험 화합물의 결합도가 일단 확립되면 수용체에 대한 시험 화합물의 생체내 활성을 정립한다.
세로토닌 수용체 결합 활성
5-HT1F수용체에 대한 결합
세로토닌 수용체에 대한 화합물의 결합성을 표준 절차에 따라 측정했다. 예를 들면, 5-HT1F수용체 아형에 결합하는 화합물의 성능은 본질적으로 문헌 (N. Adham, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 90: 408-412 (1993))에 기재되어 있는 바와 같이 측정했다.
클로닝된 5-HT1F수용체를 안정적으로 형질감염된 LM(tk-) 세포에서 발현시켰다. 이들 형질감염된 세포주를 콘플루언시까지 증식시켜 막 표본을 제조했다. 세포를 인산완충 염수로 2회 세척하고, 빙냉 인산완충 염수 5 ml안에 긁어모으고, 4 ℃에서 약 5분 동안 200 x g에서 원심분리했다. 펠렛을 차가운 트리스 완충액 (20 mM Tris·HCl, pH 7.4 (23 ℃), 5 mM EDTA) 2.5 ml에 재현탁시킨 후, 균질화했다. 용해물 (lysate)을 4 ℃에서 약 5 분 동안 200 x g에서 원심분리하여 큰 단편들을 펠렛화했다. 상층물을 다시 약 20 분 동안 4 ℃에서 40,000 x g으로 원심분리했다. 막을 일단 균질화 완충액으로 한번 세척하고, 23 ℃에서 25 mM 글리실클리신 완충액 (pH 7.6)에 재현탁시켰다.
방사능리간드 결합 연구를 [3H]-5-HT (20-30 Ci/mmol)를 사용하여 수행했다. 경쟁 실험은 여러 농도의 약물과 4.5 내지 5.5 nM [3H]5-HT를 사용하여 수행했다. 10 μM 5-HT를 비특이적 결합으로 정의했다. 결합 데이터를 비선형 회귀 분석으로 분석했다. IC50값을 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 Ki 값으로 변환했다.
세로토닌 아고니스트 활성
아데닐레이트 사이클라제 활성
아데닐레이트 사이클라제 활성는 표준 기법 (예를 들면, 본원에 참고로 인용된, N. Adham, et al., 앞의 책; R. L. Weinshank, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89: 3630-3640 (1992) 참조)을 사용하여 LM (tk-) 세포에서 초기 실험으로 결정했다.
cAMP의 세포내 농도는 상기한 바와 같이 클로닝으로 유도한 세포주를 사용하여 측정했다. 세포를 약 20 분 동안 37 ℃에서 5 % 이산화탄소 농도하에서, 10 mM HEPES, 5 mM 테오필린 및 10 μM 파르길린이 함유된 둘베코 (Dulbecco) 변형 이글스 배지에서 예비인큐베이션시켰다. 시험 화합물의 농도를 달리하여 이 배지에 첨가한 후 포르스콜린에 의해 자극된 아데닐레이트 사이클라제의 억제도를 측정했다.
기니피그 및 쥐에서 코 혈관외유출 측정을 위한 동물 모델
삼중 신경절의 전기 자극
기니피그 또는 쥐를 마취시킨 후 주촉성 프레임 내에 둔다. 중심선 시상 두피 절제 후, 두 쌍의 자극 전극을 삼중 신경절 내로 내린다. 대퇴골 동맥을 드러내고, 이반스 블루 염료 50 mg/kg 용량을 정맥내 주사했다. 이반스 블루 염료는 혈액내의 단백질과 복합체를 형성하여 단백질 혈관외유출의 마커로 기능한다. 이반스 블루 주입한 지 2 분 경과 후, 왼쪽 삼중 신경절을 3 분 동안 전류 1.0 mA (5 Hz, 4 msec 계속)로 자극했다. 자극한 지 15 분 후, 심장에 40 ml의 염수를 뿌려 방혈시킴으로써 동물을 안락사시켰다. 즉시 앞니 뒤에서 코를 절단해 코 점막 조직 및 코의 부리쪽 비갑개를 모았다. 그 다음 콧등을 제거하여 비강을 노출시켰다. 점막 및 비갑개와 상악골비갑개 부분을 떼어내어 무게를 달았다. 그 다음 이들 조직을 4 ml 디메틸포름아미드에 18 내지 24 시간 동안 인큐베이션시키고 혈관외유출된 이반스 블루 염료를 추출했다. 디메틸포름아미드 추출물을 분광기로 620 nm에서 흡광도를 측정하여 정량했다. 조직 내로 혈관외유출된 이반스 블루 염료의 농도는 디메틸포름아미드 중의 이반스 블루의 표준 농도 곡선으로부터 알 수 있다. 이반스 블루가 코 조직으로 혈관외유출되는 것을 차단하는 5-HT1F아고니스트의 활성 평가는, 이반스 블루 염료를 주입하기 8 분 전에 시험 동물에게 5-HT1F아고니스트를 정맥내 투여하여 수행했다.
메타클로로페닐피페라진 (mCPP) 또는 니트로글리세린의 정맥내 주입 및 코 점적주입
삼중 신경절에 의한 단백질 혈관외유출은 또한 mCPP 또는 니트로글리세린의 정맥내 주입 또는 코 점적주입에 의해서 자극 받을 수 있다. 기니피그 또는 쥐를 마취시키고, 대퇴 동맥을 드러냈다. 동물을 mCPP 또는 니트로글리세린을 정맥내 용량을 주입하거나 또는 mCPP 또는 니트로글리세린 용량을 비강 내로 직접 점적주입했다. mCPP 또는 니트로글리세린 투여한지 2 분 후, 이반스 블루 염료 50 mg/kg 용량을 정맥내 주입한다. 이반스 블루 주입한 지 15 분 후, 심장에 40 ml의 염수를 뿌려 방혈시킴으로써 동물을 안락사시켰다. 코를 즉시 앞니 뒤에서 코를 절단해 코 점막 조직 및 코의 부리쪽 비갑개를 모았다. 그 다음 콧등을 제거하여 비강을 노출시켰다. 점막 및 비갑개와 상악골비갑개 부분을 떼어내어 무게를 달았다. 그 다음 이들 조직을 4 ml 디메틸포름아미드에 18 내지 24 시간 동안 인큐베이션시키고 혈관외유출된 이반스 블루 염료를 추출했다. 디메틸포름아미드 추출물을 분광기로 620 nm에서 흡광도를 측정하여 정량했다. 조직 내로 혈관외유출된 이반스 블루 염료의 농도는 디메틸포름아미드 중의 이반스 블루의 표준 농도 곡선으로부터 알 수 있다. 이반스 블루가 코 조직으로 혈관외유출되는 것을 차단하는 5-HT1F아고니스트의 활성 평가는, 이반스 블루 염료를 주입하기 8 분 전에 시험 동물에게 5-HT1F아고니스트를 정맥내 투여하여 수행했다.
본 발명의 설명에 사용된 용어 "5-HT1F아고니스트"는 완전한 또는 부분적인 아고니스트를 의미하는 것이다. 5-HT1F수용체에 부분적인 아고니스트인 화합물은 허용되는 용량에서 원하는 생물학적 효과를 제공하기에 충분한 아고니스트 활성을 제공해야 한다. 어떠한 고유 활성을 갖는 부분적 아고니스트도 본 발명의 방법에 유용할 수 있지만, 적어도 약 50 % 아고니스트 효과 (Emax)를 갖는 부분적 아고니스트가 바람직하며, 적어도 약 80 % 아고니스트 효과 (Emax)를 갖는 부분적 아고니스트가 더욱 바람직하다. 가장 바람직한 것은 5-HT1F수용체에 완전한 아고니스트이다.
많은 세로토닌 5-HT1F아고니스트가 당분야에 공지되어 있으며, 본 발명의 방법에서 유용하다. 그러한 클래스의 화합물은 하기 화학식 I의 임의로 치환된 3-<1,2,3,6-테트라히드로-<1-알킬렌헤테로아릴>-4-피리디닐>-1H-인돌 및 3-<1-알킬렌헤테로아릴>-4-피페리디닐>-1H-인돌이다.
상기 식 중 A-B는 -CH-CH2- 또는 -C=CH-이고,
X는 수소, 할로, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬, 벤질옥시, 히드록시 또는 카르복스아미도이며,
n은 1 내지 4이고,
Ar은 피리디닐, 피롤릴 또는 하기 화학식 II의 화합물이다.
상기 식에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬메틸, 벤질, 페닐 또는 치환된 페닐이다. 이들 화합물, 이들의 합성법 및 세로토닌 5-HT1F아고니스트로서의 용도는 1996년 5월 28일 허여된 미국특허 제5,521,196호에 기재되어 있다. 이 문헌은 본원에 그 전체로 참고로 도입되었다.
5-HT1F 아고니스트의 또다른 클래스는 하기 화학식 III의 임의로 치환된 3-<1,2,3,6-테트라히드로-<1-알킬렌아릴>-4-피리디닐>-1H-인돌 및 3-<1-알킬렌아릴>-4-피페리디닐>-1H-인돌이다.
상기 식 중 A-B는 -CH-CH2- 또는 -C=CH-이고,
X는 수소, 할로, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬, 벤질옥시, 히드록시 또는 카르복스아미도이며,
Y는 O, S 또는 하나의 결합이며,
n은 1 내지 4이고,
Ar은 1-나프틸, 2-나프틸, 페닐, 또는 (할로, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬, 벤질옥시, 히드록시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 치환체로) 일치환된 페닐이다. 이들 화합물, 이들의 합성법 및 세로토닌 5-HT1F아고니스트로서의 용도는 1996년 5월 28일 허여된 미국특허 제5,521,197호에 기재되어 있다. 이 문헌은 본원에 그 전체로 참고로 도입되었다.
화학식 I 및 III의 화합물은 당분야의 숙련자에게는 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 간략하게 말하자면, 적절히 치환된 인돌을 적절한 1-치환된-4-피페리돈과 염기의 존재하에 반응시켜 상응하는 3-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딘-4-일)-1H-인돌을 얻는다. 이들 화합물을 직접 본 발명의 방법에 사용하거나 또는 환원시켜 본 발명의 방법에 유용한 상응하는 3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 얻는다. 이와 관련하여 제조된 화합물은 본 발명의 방법에 유용한 다른 화합물을 제조하는데 기질로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물의 또다른 클래스는 하기 화학식 IV의 5-치환된-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 및 5-치환된-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌이다.
상기 식 중 A-B는 -CH-CH2- 또는 -C=CH-이고,
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
X는 -S-R2, -C(O)R3, -C(O)NR4R15, -NR5R6, -NR7SO2R8, -NHC(Q)NR10R11, -NHC(O)OR12또는 -NR13C(O)R14이고,
여기서 Q는 O 또는 S이고,
R2는 페닐, 치환된 페닐, 페닐(C1-C4-알킬렌), 페닐 고리가 치환된 페닐 (C1-C4알킬렌), 또는 피리디닐이고,
R3은 C1-C6알킬, 페닐(C1-C4알킬렌), 페닐 고리가 치환된 페닐(C1-C4알킬렌), 나프틸, N-메틸-N-메톡시아미노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬), 또는 치환된 헤테로아릴(C1-C4알킬)이고,
R4는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬), 또는 치환된 헤테로아릴(C1-C4알킬)이고,
R4및 R15는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 치환된 피페리딘, 피페라진, 4-치환된 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며,
R5및 R16은 모두 트리플루오로메탄술포닐이고,
R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
R8은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 디(C1-C4알킬)아미노이고,
R10및 R11은 서로 독립적으로, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐(C1-C4알킬렌), 페닐 고리가 치환된 페닐(C1-C4알킬렌), ((C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시카르보닐 치환된)C1-C4알킬)페닐, C1-C4알콕시카르보닐로 α-치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군에서 선택된 것이거나 또는,
R10및 R11은 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 4-치환된 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며,
R12는 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 페닐, 치환된 페닐, C3-C8시클로알킬, 또는 C1-C4알콕시로 ω-치환된 C1-C4알킬이고,
R13은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
R14는 히드록시, C1-C4알콕시, 할로, 아릴옥시, C1-C4알콕시카르보닐 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4알킬렌), 페닐 고리가 치환된 페닐(C1-C4알킬렌), 2-페닐에틸렌-1-일, 디페닐메틸, 벤조융합 C4-C8시클로알킬, C3-C6시클로알킬로 ω-치환된 C1-C4알킬렌, 또는 헤테로사이클이고,
R15는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
상기 화학식에서 사용되는 포괄적인 화학 용어는 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들면, 용어 "알킬", "알콕시", "알킬티오"는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸-, 3-펜틸-, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등의 기를 포함한다. 용어 "알케닐"은 비닐, 알릴, 1-부텐-4-일, 2-부텐-4-일, 1-펜텐-5-일, 2-펜텐-5-일, 3-펜텐-5-일, 1-헥센-6-일, 2-헥센-6-일, 3-헥센-6-일, 4-헥센-6-일 등이 포함된다. 용어 "알키닐"에는 아세틸레닐, 프로피닐, 2-부틴-4-일, 1-부틴-4-일, 1-펜틴-5-일, 2-펜틴-5-일 등이 포함된다. 용어 "아실"에는 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일 등이 있다. 용어 "시클로알킬"에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등의 기가 포함된다. 용어 "페닐(C1-C4알킬렌)"에는 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸 등의 기가 포함된다. 용어 "(C1-C4알킬)술포닐"에는 메탄술포닐, 에탄술포닐 프로판술포닐, 이소프로판술포닐, 부탄술포닐 등이 포함된다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도가 포함된다.
용어 "치환된 페닐" 또는 "페닐 고리가 치환된 페닐(C1-C4알킬렌)"이란 할로, C1-C4알킬, C1-C8알콕시, C1-C4알킬티오, 니트로, 시아노, 디(C1-C4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, C1-C4아실, 벤조일 및 (C1-C4알킬)술포닐로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환체, 또는 할로, 니트로, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 2 내지 3 개의 치환체로 페닐기가 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "헤테로시클릴"이란 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자가 포함된 안정한 방향족 및 비방향족 5- 및 6-원 고리를 의미하며, 이 고리는 임의로는 벤조융합된 것이다. 이들 고리는 모두 할로, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, -S(O)n-(C1-C4알킬) 및 -S(O)n-페닐 (여기서 n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 치환될 수 있다. 비방향족 고리로는 예를 들면 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸릴, 옥사졸리디닐, 디옥사닐, 피라닐 등이 있다. 벤조융합 비방향족 고리로는 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 등이 있다. 방향족 고리로는 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 등이 있다. 벤조융합 방향족 고리로는 이소퀴놀리닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 티오나프틸, 인돌릴 등이 있다.
용어 "헤테로아릴"이란 앞단락에서 정의한 바와 같은 방향족 또는 벤조융합 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 용어 "치환된 헤테로아릴"은 할로, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, -S(O)n-(C1-C4알킬) 및 -S(O)n-페닐 (여기서 n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 치환된 앞단락에서 정의한 바와 같은 방향족 또는 벤조융합 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 용어 "헤테로아릴(C1-C4알킬)"은 방향족 또는 벤조융합 방향족 헤테로사이클로 어딘가에서 치환된 탄소 원자 1 내지 4 개의 분지쇄 또는 직쇄 알킬을 의미한다. "치환된 헤테로로아릴(C1-C4알킬)"이란 용어는, 할로, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, -S(O)n-(C1-C4알킬) 및 -S(O)n-페닐 (여기서 n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 치환된 방향족 또는 벤조융합 방향족 헤테로사이클로 어딘가에서 치환된 탄소 원자 1 내지 4 개의 분지쇄 또는 직쇄 알킬을 의미한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 앞단락에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기가 산소 원자에 결합되어 있는 기를 의미한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자에 결합된 페닐 또는 치환된 페닐기를 의미한다.
용어 "4-치환된 피페라진"은 C1-C6알킬, C1-C6알킬로 치환된 C1-C4알콕시, 페닐, 치환된 페닐, 페닐(C1-C4알킬렌), 페닐 고리가 치환된 페닐(C1-C4알킬렌), 헤테로아릴 및 헤테로아릴(C1-C4알킬렌)으로 이루어진 군에서 선택된 치환체로 4번 위치가 치환된 피페라진 고리를 의미한다.
용어 "치환된 피페리딘"은 히드록시, 히드록시메틸 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르복스아미도로 이루어진 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 피페리딘 고리를 의미한다.
용어 "벤조융합 C4-C8시클로알킬"은 페닐 고리에 융합된 C4-C8시클로알킬을 의미한다. 이들 고리의 예로는 벤조시클로부틸, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등이 있다.
화학식 IV의 화합물은 당분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법으로, 예를 들면 본원에 참고로 도입된 미국 특허 제4,443,451호에 개괄적으로 기재된 바와 같이 제조한다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 필요한 단순한 인돌류는 일반적으로 시판되는 것이지만, 이들의 제조 방법은 문헌 (Robinson, The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York (1983), Hamel, et al., Journal of Organic Chemistry, 59, 6372 (1994), Roussell, et al., Organic Preparations and Procedures International, 17, 391 (1985))에 기재되어 있다.
X가 -NR7SO2R8인 본 발명의 화합물은 우선 적절한 5-아미노인돌을 변형시켜 제조할 수 있다. R7이 수소인 경우에는 5-아미노인돌을 적절한 술포닐 할라이드 또는 술폰산 무수물과 반응시켜 상응하는 술폰아미드를 얻는다. 그러나 R7이 저급 알킬인 경우에는 5-아미노인돌을 우선 아실화한 후 적절한 수소화물 환원제로 환원시킨다. 이와 다르게는 5-아미노인돌을 적절한 수소화물 환원제의 존재하에 적절한 알데히드 또는 케톤으로 환원적으로 알킬화시켜 적절히 치환된 인돌을 얻는다. 이러한 치환된 인돌을 그 다음 술포닐 할라이드 또는 술폰산 무수물과 반응시켜 상응하는 술폰아미드를 얻는다. 이런 화학적 방법을 합성 반응식 I에 도시했으며, 이 반응식에서 M은 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이며, LG는 클로로 또는 브로모이고, R1, R7, R8은 상기에서 정의한 바와 같다.
R7이 수소인 경우에는 테트로히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 디메틸포름아미드 등의 적당한 용매 중의 5-아미노인돌 용액을 대략 주위 온도 내지 약 0 ℃에서 피리딘 또는 트리에틸아민 등의 적절한 염기의 존재하에 시판되는 R8-술포닐 할라이드 또는 R8-술폰산 무수물과 반응시킨다. 물로 반응 혼합물을 희석시키고 pH를 조절하고 디클로로메탄과 같이 물과 섞이지 않는 용매로 추출함으로써 생성된 술폰아미드를 단리할 수 있다. 생성물을 회수한 상태로 다음 반응에 사용하거나, 또는 크로마토그래피나 적절한 용매로부터 재결정하여 정제할 수 있다.
R7이 저급 알킬인 경우에는 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르 등의 적당한 용매 중의 5-아미노인돌 용액을 대략 주위 온도 내지 약 0 ℃의 온도에서 피리딘 또는 트리에틸아민 등의 적당한 염기의 존재하에 M-C(O)-할로의 구조를 갖는 화합물과 반응시킨다. 생성된 화합물은, 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄과 같이 물과 섞이지 않는 용매로 추출함으로써 단리할 수 있다. 이 아실화 생성물은 크로마토그래피로 정제하거나 또는 직접 다음 공정에 사용할 수 있다. 그 다음 이 아실화 생성물을 대략 주위 온도 내지 약 0 ℃에서 적접 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 등의 적당한 용매에 용해시키고, 디보란 또는 수소화리튬 암모늄 등의 적당한 수소화물 환원제로 처리한다. 이 반응물을 1 내지 24 시간 동안 교반시킨 후 황산나트륨 수용액으로 처리한다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 생성물은 있는 그대로 또는 크로마토그래피로 정제하거나 적당한 용매로부터 재결정하여 다음 반응에 사용할 수 있다.
또한, 톨루엔, 벤젠 또는 시클로헥산 등 물의 공비 제거에 적합한 용매 중의 5-아미노인돌의 용액을 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로파날, 부타날 또는 아세톤 등의 적절한 알데히드나 케톤과 p-톨루엔술폰산 등의 양성자 공급원 0.1 내지 10 % 존재하에 환류시키면서 반응시킨다. 반응이 종결되면 휘발성 물질은 감압하에서 제거하고 잔류물을 메탄올이나 에탄올 등의 알칸올에 재용해시킨다. 그 다음 이 용액을 수소첨가 반응을 시키거나 또는 수소화붕소나트륨이나 바람직하게는 시아노붕수소화나트륨 등의 적당한 수소화물 환원제로 염화수소 등의 무수산의 존재하에 처리한다. 그 다음 반응물을 물로 희석하고 염기로 처리한 후 디클로로메탄과 같이 물과 섞이지 않는 용매로 추출한다. 생성물은 그 자체로 다음 반응에 사용하거나 크로마토그래피 또는 적당한 용매에서 결정화하여 정제할 수 있다. 이 생성물을 위에서 기재한 바와 같이 시판되는 R8-술포닐 할라이드 또는 R8-술폰산 무수물로 처리하여 필요한 술폰아미드를 얻는다.
X가 -S-R2, -C(O)R3또는 -C(O)NR4R15인 본 발명의 화합물은 우선 5-브로모인돌을 5-브로모-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 5-브로모-3-(1-피페리딘-4-일)-1H-인돌로 전환함으로써 제조한다. X가 -NR5R6, -NHC(Q)NR10R11, -NHC(O)OR12또는 -NR13C(O)R14인 본 발명의 화합물은 우선 5-니트로- 또는 5-아미노인돌을 5-니트로- 또는 5-아미노-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 상응하는 5-니트로- 또는 5-아미노-(1-피페리딘-4-일)-1H-인돌로 전환함으로써 제조된다. X가 -NR7SO2R8또는 -NR13C(O)R14인 본 발명의 화합물은 적절히 치환된 인돌을 상응하는 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 3-(1-피페리딘-4-일)-1H-인돌로 전환시켜 제조할 수 있다. 이 화학적 방법은 합성 반응식 II에 도시되어 있으며, 여기서 Y는 니트로, 아미노, 브로모, -NR13C(O)R14또는 -NR7SO2R8이고, R, R1, R7, R8, R13및 R14는 상기 정의한 바와 같다.
5-치환된 인돌을 적당한 염기의 존재하에 4-피페리딘과 축합시켜 상응하는 5치환된-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌을 얻는다. 이 반응은 우선 과량의 염기, 전형적으로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 저급 알칸올, 통상적으로는 메탄올 또는 에탄올에 용해시켜 수행한다. 그 다음 인돌과 2 당량의 4-피페리돈을 첨가하고 반응물을 8 - 72 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 생성된 5-치환된-3-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H-인돌을 단리할 수 있다. 침전된 화합물은 직접 여과하여 단리할 수 있으며 나머지는 용액의 pH를 조절하고 물과 섞이지 않는 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 등의 용매로 추출할 수 있다. 회수한 화합물은 직접 다음 공정에 사용하거나 우선 실리카 겔 크로마토그래피나 적절한 용매로부터의 재결정을 통해 정제할 수 있다.
5-치환된-3-(1-치환된-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌을 사용하여 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있으며, 필요하다면 이 인돌을 귀금속 촉매 (예를 들면 탄소상의 팔라듐)로 수소첨가하여 상응하는 5-치환된-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 얻는다. Y가 브로모인 경우에는 탄소상의 황화백금, 산화백금, 탄소상의 황화백금과 산화백금의 혼합 촉매계 등의 수소첨가 촉매를 사용하여 테트라히드로-피리디닐 이중 결합의 환원시 5-브로모 치환체의 가수소분해를 예방한다. 수소첨가 용매는 메탄올 또는 에탄올 등의 저급 알칸올, 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 에틸 아세테이트의 혼합용매계로 이루어질 수 있다. 수소첨가는 초기 수소압 20 - 80 p.s.i., 바람직하게는 50 - 60 p.s.i.에서, 1 시간 내지 3 일 동안 0 내지 60 ℃, 바람직하게는 주위 온도 내지 40 ℃에서 수행할 수 있다. 특정 기질에 따라 반응의 종결을 유도하기 위해 추가의 수소 충전이 필요할 수 있다. 이와 같이 제조된 5-치환된-3-피페리딘-4-일)-1H-인돌은, 여과하여 촉매를 제거한 후 감압하에서 반응 용매를 농축하여 단리한다. 회수된 생성물은 직접 다음 공정에 사용하거나 또는 크로마토그래피나 적절한 용매로부터의 재결정화를 통해 더 정제할 수 있다.
수소첨가와 달리 원한다면 트리플루오로아세트산/트리에틸실란으로 처리하여, 5-치환된-3-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)-1H-인돌을 상응하는 5-치환된-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌로 전환시킬 수 있다. 5-치환된-3-(1-치환된-1,2,5,6-테트라히드로-4-피리디닐)-1H-인돌을, 과량의 트리에틸실란 1.1 - 10.0 당량이 첨가된 트리플루오로아세트산에 용해시킨다. 반응 혼합물을 약 1 내지 약 48 시간 동안 대략 주위 온도에서 교반시키고 이때 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 그 다음 잔류물을 2 N 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하고, 물과 섞이지 않는, 디클로로메탄이나 디에틸 에테르 등의 용매로 혼합물을 추출한다. 생성된 5-치환된-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 필요하다면 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
당분야의 숙련자들은 5-니트로 치환체가 적절한 4-피페리돈과 축합되기 전후에 환원될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한 니트로기 및 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐 이중 결합은 필요하다면 동시에 수소첨가될 수 있다.
X가 -S-R2인 화합물은 하기 합성 반응식 III에서와 같이 상응하는 5-브로모-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 5-브로모-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조할 수 있으며, 이 반응식에서 A, B, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, R은 C1-C4알킬이다.
디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 적당한 양성자성 용매 중의 5-브로모-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 5-브로모-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 약 0 ℃로 냉각시킨 후, 수소화칼륨으로 처리하여 인돌 핵의 1번 위치에서 탈양자화한다. 다른 수소화물도 이 탈양자화에 사용할 수 있으나 생성되는 칼륨염이 통상의 반응 용매에서 더 잘 용해된다. 그 다음 반응 혼합물을 약 -78 ℃로 냉각시키고, 2 당량의 t-부틸리튬을 첨가하여 할로겐-금속 교환을 수행했다. 이어서 이 이음이온 (dianion) 용액에 적절한 이황화물을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 본 발명의 화합물은 반응 혼합물을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 염기 수용액으로 처리한 후 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄 등 물과 섞이지 않는 용매로 추출하여 단리한다. 그 다음 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
X가 -C(O)R3또는 -C(O)NR4R15인 화합물은 하기 합성 반응식 IV에 도시한 바와 같이, 상응하는 5-브로모-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 5-브로모-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조할 수 있으며, 이 반응식에서 A, B, R1, R3, R4, R15는 상기 정의한 바와 같고, R은 C1-C4알킬이다.
상기 기재한 바와 같이 제조한 5-브로모-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 5-브로모-3-(1-치환된-피페리딘-4-일)-1H-인돌의 이음이온을 이어서 N,N'-디메틸-N,N'-디메톡시우레아로 처리한다. 생성된 N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-1H-인돌은 반응 혼합물을 수산화나트륨이나 수산화칼륨 등의 염기 수용액으로 처리하고 디에틸 에테르나 디클로로메탄 등 물과 섞이지 않는 용매로 추출하여 단리한다. 그 다음 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
X가 -C(O)R3인 화합물은 디에틸 에테르나 테트라히드로푸란 등의 적절한 용매 중의 N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 용액을 약 0 ℃에서 아릴- 또는 알킬리튬 등의 적절한 반응 시약이나 알킬 또는 아릴 그리나드 반응물과 반응시켜 제조한다. 이들 반응 시약은 시판되는 것이거나 당업자에게 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 아릴- 또는 알킬리튬 반응 시약은 적절한 아릴 또는 알킬 할라이드를 n-부틸리튬으로 처리하여 편리하게 제조한다. 아릴 또는 알킬 그리나드 반응 시약은 적당한 아릴 또는 알킬 할라이드를 마그네슘으로 처리하여 제조할 수 있다. 원하는 화합물은 수성 처리한 후 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄 등 물과 섞이지 않는 용매로 추출하여 단리하고, 이어서 크로마토그래피 또는 적합한 용매로부터 재결정하여 정제할 수 있다.
당업자라면 X가 -C(O)R3인 화합물은 5-브로모-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 5-브로모-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌의 이음이온을 적절한 아릴 또는 알킬 N-메틸-N-메톡시카르복스아미드와 반응시켜 얻을 수도 있다. 이들 카르복스아미드는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여 표준 펩티드 커플링 조건에서 상응하는 카르복실산 및 N-메틸-N-메톡시아민으로부터 제조된다.
X가 -C(O)NR4R15인 화합물은 디에틸 에테르나 테트라히드로푸란 등의 적절한 용매 중의 N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 용액을 약 0 ℃에서 적합한 아민 음이온과 반응시켜 제조한다. 이들 음이온은 적절한 아민을 n-부틸리튬으로 처리하여 제조한다. 원하는 화합물은 수성 처리한 후 디에틸 에테르나 디클로로메탄처럼 물과 섞이지 않는 용매로 추출하여 단리할 수 있으며, 그 다음 크로마토그래피나 적절한 용매로부터의 재결정화를 통해 정제할 수 있다.
또한, X가 -C(O)NR4R15인 화합물은 적절한 인돌 5-카르복실산 및 적절한 아민을 표준 펩티드 커플링 반응을 시켜서 제조한다. 적절한 용매 중의 인돌 5-카르복실산을 톨루엔 등의 적절한 용매 중의 염화옥살릴, 염화티오닐 또는 삼브롬화인으로 처리하여 상응하는 산 할라이드를 제조한다. 테트라히드로푸란이나 디메틸포름아미드 등의 적절한 용매 중의 산 할라이드를 트리에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘 등의 적절한 염기의 존재하에 화학식 HNR4R14의 아민으로 처리하여 원하는 화합물을 얻는다. 생성물은 수성 처리한 후 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 등 물과 섞이지 않는 용매로 추출하여 단리한 후 크로마토그래피나 적절한 용매로부터의 재결정화를 통해 정제할 수 있다.
바람직하게는 X가 -C(O)NR4R15인 화합물은 적절한 인돌 5-카르복실산을 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 등의 통상적인 펩티드 커플링제의 존재하에 적절한 아민과 반응시켜 제조한다.
X가 -NR5R6, -NHC(Q)NR10R11, -NHC(O)OR12또는 -NR13C(O)R14인 화합물은 적절한 5-아미노-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 5-아미노-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 적절한 친전자체와 반응시켜 제조한다. 이런 반응은 하기 합성 반응식 V에 도시되어 있으며, 이 반응식에서 A, B, R1, R5, R6, R10, R11, R12, R13, R14는 상기 기재한 바와 같고, R은 C1-C4알킬이다.
X가 -NR5R6인 화합물은 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 등의 적절한 용매 중의 5-아미노-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘 -4-일)-1H-인돌 또는 5-아미노-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 용액을 피리딘 또는 티리에틸아민 등의 적당한 염기의 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 N-카르브에톡시프탈이미드 등의 적절한 친전자체로 처리하여 제조한다. 반응 생성물은 감압하에서 반응 용매를 증발시켜 단리한다. 이 생성물은 크로마토그래피나 적절한 용매로부터의 결정화를 통해 정제할 수 있다.
X가 -NHC(Q)NR10R11인 화합물은 클로로포름 또는 디클로로메탄 등의 적절한 용매 중의 5-아미노-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 5-아미노-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 용액을 적절한 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 카르바모일 클로라이드 또는 카르바모일 브로마이드로 처리하여 제조한다. 적절한 카르바모일 클로라이드는 화학식 HNR10R11의 아민을 포스겐으로 처리하여 얻을 수 있다. 카르바모일 클로라이드 또는 카르바모일 브로마이드를 사용할 경우에는 반응을 적절한 염기의 존재하에 수행한다. 적절한 염기로는 피리딘 또는 트리에틸아민 등 통상적으로 산 스캐벤져로 사용되는 아민이나 폴리비닐피리딘과 같이 시판되는 중합체 결합 염기가 있다. 필요하다면 과량의 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 카르바모일 클로라이드 또는 카르바모일 브로마이드를 사용하여 출발 아민이 완전히 반응하도록 보장한다. 반응은 대략 주위 온도 내지 약 80 ℃에서 약 3 시간 내지 약 3일간 수행한다. 통상적으로 생성물은 반응 혼합물을 물로 세척하고 남은 유기물을 감압하에서 농축시켜 단리할 수 있다. 그러나 과량의 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 카르바모일 클로라이드 또는 카르바모일 브로마이드를 사용한 경우에는 아미노메틸화 폴리스티렌 등의 중합체 결합 1급 또는 2급 아민을 간단히 첨가하여 과량의 반응물과 반응시킨다. 중합체 결합 시약을 사용한 반응으로 얻은 생성물의 단리는 상당히 간단하며, 단지 반응 혼합물을 여과한 후 여액을 감압하에서 농축하기만 하면 된다. 이들 반응의 생성물은 필요하다면 크로마토그래피나 또는 적절한 용매로부터의 재결정화를 통해 정제할 수 있다. 당업자라면 우레아인 화합물을 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드] (로에슨 시약(Lawesson's reagent)) 또는 오황화인으로 처리하여 상응하는 티오우레아로 전환할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
X가 -NHC(O)OR12인 화합물은 앞단락에 기재된 조건하에서 적절한 아민의 존재하에 5-아미노-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 5-아미노-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 적절히 치환된 클로로포르메이트와 반응시켜 제조한다. 이와 유사하게 X가 -NR13C(O)R14인 화합물은 상기 기재된 바와 같이 적절한 염기의 존재하에, 임의로는 디메틸아미노피리딘 등의 아실화 촉매가 있는 상태에서, 5-아미노-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 5-아미노-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 적절한 카르복실산 클로라이드, 브로마이드 또는 무수물과 반응시켜 제조한다.
또한, X가 -NR13C(O)R14인 화합물은 5-아미노-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘 -4-일)-1H-인돌 또는 5-아미노-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 적절한 카르복실산 할라이드, 카르복실산 무수물, 또는 카르복실산과 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 등의 통상적인 펩티드 커플링제의 존재하에 반응시켜 제조한다. EDC의 중합체 지지 형태는 문헌 (Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993))에 기재되어 있으며, 본 발명의 화합물 제조에 매우 유용하다. 이들 반응의 생성물을 상기한 바와 같이 단리 및 정제했다.
당업자라면 이런 화합물을 제조하기 위해 수행되는 공정의 순서가 많은 경우 중요하지 않다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, X가 -NR7SO2R8인 화합물은 5-아미노-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 또는 5-아미노-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 상기 합성 반응식 I에 도시된 조건으로 반응시켜 얻을 수 있다. 이와 마찬가지로 5-아미노인돌은 합성 반응식 V에 도시된 반응 순서대로 반응시킨 후, 합성 반응식 II에 도시한 바와 같이 4-피페리돈과 반응시킨다. 당업자라면 R이 H인 화합물은 4-피페리돈과 적당하게 치환된 인돌을 축합시켜 상응하는 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌을 얻으므로써 제조할 수 있고 필요하다면 이어서 이들을 수소 첨가할 수 있음을 이해할 것이다. 또한 1-벤질-4-피페리돈은 적절하게 치환된 4-피페리돈의 합성에서 어떤 시점에서나 치환될 수 있다. 그다음 벤질기는, 2급 아민이 허용되지 못하는 반응이 종결된 후에 표준 수소첨가 반응으로 제거될 수 있다. 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌은 합성 순서 중 편리한 임의의 시점에서 상응하는 3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌로 환원될 수도 있다. 이런 변형은 다음의 제조예 및 실시예에서 명백해질 것이다.
<제조예 I>
5-브로모-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-브로모-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
메탄올 300 ml 중의 수산화칼륨 56.11 gm (306 mM) 용액에 1-메틸-4-피페리돈 38 ml (306 mM)과 5-브로모-1H-인돌 30.0 gm (153 mM)을 차례로 첨가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류시키면서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 식히고 1.5 L의 물로 희석시켰다. 생성된 백색 고형물을 여과하고 물과 디에틸 에테르로 차례로 세척한 후 진공 상태에서 건조하여 5-브로모-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)-1H-인돌 44.6 gm (100 %)을 얻었다.
촉매에 의한 수소첨가
테트라히드로푸란 1.95 L 중의 5-브로모-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)-1H-인돌 44.6 gm (153 mM) 용액에 산화백금 9.0 gm을 첨가했다. 반응 혼합물을 초기 수소 압력 60 p.s.i.로 24 시간 동안 주위 온도에서 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 32.6 gm (73.7 %)을 얻었다.
MS(m/e): 293 (M+).
C14H17N2Br에 대한 계산 :
이론치 : C, 57.32; H, 5.96; N, 9.69
실측치 : C, 57.35; H, 5.84; N, 9.55.
<제조예 II>
N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
테트라히드로푸란 16.0 mL 중의 5-브로모-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 1.0 gm (3.41 mM) 용액을 테트라히드로푸란 16.0 mL 중의 수소화칼륨 0.72 gm (3.58 mM) 현탁액에 첨가하고, 이 용액을 약 30 분 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 약 -78 ℃로 냉각시키고 여기에 t-부틸 리튬 4.4 mL (7.5 mM)를 첨가한 후 이를 캐뉼라를 통해 -78 ℃로 예비냉각시켰다. 약 15 분 후 N,N'-디메틸-N,N'-디메톡시우레아 0.66 gm (3.41 mM)을 첨가하고, 반응 혼합물을 점차 주위 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 5 N 수산화나트륨으로 처리하고 디에틸 에테르로 추출했다. 에테르 추출물을 합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 4.5 : 0.5 : 0.2 에틸 아세테이트 : 메탄올 : 톨루엔으로 용출하여 플래시 크로마토그래피로 정제했으며, 표제 화합물 0.61 gm (60 %)을 얻었다.
MS (m/e): 301 (M+)
IR: 1632 cm-1
C17H23N3O2·O.25H2O에 대한 계산 :
이론치: C, 66.75; H, 7.74; N, 13.73.
실측치: C, 66.47; H, 7.72; N, 13.69.
<제조예 III>
2-메틸-5-아미노-1H-인돌
에탄올 : 테트라히드로푸란 1 : 1 용매 100 ml 중의 2-메틸-5-니트로-1H-인돌 2.0 gm (11.4 mM) 용액에 탄소상 5% 팔라듐 0.25 gm을 첨가했다. 이 현탁액을 주위 온도의 60 p.s.i. 초기 수소 압력에서 수소첨가시켰다. 5 시간 후 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켜 진한 갈색 고형물 1.5 gm을 얻었다. 이 고형물을 0 - 3 % 메탄올이 함유된 디클로로메탄 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 엷은 갈색 플레이트로서 1.19 gm (71.7 %)을 얻었다.
융점 154 - 156 ℃
MS (m/e) : 147 (M+1)
C9H10N2에 대한 계산 :
이론치 : C, 73.94; H, 6.89; N, 19.16.
실측치 : C, 74.15; H, 6.93; N, 19.27.
본 발명의 화합물의 제조에 필요한 5-(C1-C4알킬)아미노-1H-인돌 중 많은 것이 제조예 IV에 기재한 순서에 따라 제조할 수 있다.
<제조예 IV>
5-메틸아미노-1H-인돌
A. N-에톡시카르보닐-5-아미노-1H-인돌의 제조
테트라히드로푸란 50 ml 중의 5-아미노-1H-인돌 4.27 gm (32.3 mM) 용액에 트리에틸아민 5.4 ml (38.8 mM)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 에틸 클로로포르메이트 3.4 ml (35.5 mM)를 적가했다. 4 시간 후 반응 혼합물을 1 N HCl로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 1 N HCl, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척했다. 남아있는 유기물을 황화나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축시켜 진한색 오일 7.4 gm을 얻었다. 이 오일을 0 - 2.5 % 메탄올이 함유된 디클로로메탄 구배로 용출한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고형물로 4.95 gm (75 %)을 얻었다.
융점 113 - 114 ℃
MS (m/e) : 204 (M+)
C11H12N2O2에 대한 계산 :
이론치 : C, 64.69; H, 5.92; N, 13.72.
실측치 : C, 64.76; H, 5.92; N, 13.76.
B. N-에톡시카르보닐-5-아미노-1H-인돌의 환원
테트라히드로푸란 50 ml 중의 수소화리튬알루미늄 6.3 gm (164.5 mM) 현탁액에 테트라히드로푸란 40 ml 중의 N-에톡시카르보닐-5-아미노-1H-인돌 4.8 gm (23.5 mM) 용액을 적가했다. 박막 크로마토그래피로 측정했을 때 출발 물질이 소비될 때까지, 반응 혼합물을 환류시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 황화나트륨 포화수용액으로 처리하여 과량의 수소화리튬알루미늄을 파괴했다. 생성된 현탁액을 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켜 진한 고형물 3.6 gm을 얻었다. 이 고형물을 0 - 2 % 메탄올이 함유된 디클로로메탄 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 3.3 gm (97.1 %)을 얻었다.
MS (m/e) : 146 (M+)
C9H10N2에 대한 계산 :
이론치 : C, 73.94; H, 6.90; N, 19.16.
실측치 : C, 73.78; H, 6.94; N, 19.04.
본 발명의 화합물의 제조에 필요한 5-술폰아미도-1H-인돌은 모두 제조예 V에 기재한 바와 같이 적절한 술포닐 클로라이드로 5-아미노-1H-인돌을 처리하여 얻을 수 있다.
<제조예 V>
5-메탄술폰아미도-1H-인돌
테트라히드로푸란 25 ml 중의 5-아미노-1H-인돌 2.0 gm (15.1 mM) 용액에 트리에틸아민 2.4 ml (17.2 mM)를 첨가했다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키면서 메탄술포닐 클로라이드 1.23 mL (15.9 mM)를 적가했다. 3.5 시간 후, 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 유기상을 1 N 수산화나트륨으로 2 회 추출했다. 모든 수산화나트륨상을 합하고 산을 사용하여 pH를 5로 조절했으며, 에틸 아세테이트로 완전히 추출했다. 이들 유기상을 합하고 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켜 자주색 고형물 3.0 gm을 얻었다. 이 고형물은 시클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 엷은 자주색 결정으로 2.5 gm (78.6 %)을 얻었다.
융점 133 - 135 ℃
MS (m/e) : 210 (M+)
C9H13N2O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 51.41; H, 4.79; N, 13.32.
실측치 : C, 51.16; H, 4.93; N, 13.27.
<제조예 VI>
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
A. 5-니트로-1H-인돌로부터의 제조
메탄올 200 mL 중의 수산화칼륨 10.38 gm (185 mM) 용액에 5-니트로-1H-인돌 10.0 gm (61.7 mM) 및 1-메틸-4-피페리돈 13.96 gm (123 mM)을 차례로 첨가했다. 이 혼합물을 질소 분위기에서 4 일 동안 환류시키면서 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 형성된 고형물을 여과하고, 메탄올로 세척했다. 이 고형물을 50 ℃의 진공 상태에서 건조시켰다. 합한 여액을 그 다음 감압하에서 농축하고, 잔류물을 92.5 : 7.5 디클로로메탄 : 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 생성물이 함유된 것으로 보이는 분획을 합하고, 감압하에서 농축시켰다. 이 고형물을 반응 혼합물에서 직접 단리된 것과 합하여 5-니트로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 13.79 gm (87 %)을 얻었다.
5 N HCl 30 mL 및 에탄올 1.9 L 중의 5-니트로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 38.2 gm (145 mM) 용액에 탄소상 5 % 팔라듐 10.0 gm을 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 60 p.s.i.의 초기 수소 압력으로 수소첨가시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 용해하고 용액을 여과했다. 이 여액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올에 재용해시켰다. 이 용액을 약 500 mL로 농축하고, 생성물을 결정화했다. 결정을 여과하여 표제 화합물을 그의 디히드로클로라이드염, 에탄올 용매화물로 48.9 gm (95 %)을 얻었다.
융점 310 - 320 ℃ (분해)
MS (m/e) : 229 (M+)
C14H19N3·2HCl·C2H6O에 대한 계산 :
이론치 : C, 55.17; H, 7.81; N, 12.06.
실측치 : C, 55.23; H, 7.61; N, 12.30.
B. 5-아미노-1H-인돌을 경유한 제조
메탄올 10 mL 중의 수산화칼륨 1.29 gm (20 mM) 용액에 5-아미노-1H-인돌 1.32 gm (10 mM) 및 1-메틸-4-피페리돈 2.46 mL (20 mM)를 차례로 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물 20 mL로 희석하고, 침전물을 여과하여 모았다. 고형물을 에틸 아세테이트 : 메탄올로부터 재결정화하여 5-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.11 gm (48.9 %)을 황갈색 고형물 (융점 200 - 203 ℃)로 얻었다. 황갈색 고형물을 100 : 20 : 0.5 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌을 크림색 고형물 (융점 212 - 215 ℃ (에틸 아세테이트 : 메탄올)) 0.99 gm을 얻었다.
MS (m/e) : 227 (M+)
C14H17N3에 대한 계산 :
이론치 : C, 73.98; H, 7.54; N, 18.49.
실측치 : C, 73.76; H, 7.48; N, 18.22.
메탄올 250 mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 11.3 gm (50 mM) 용액에 탄소상 5 % 팔라듐 3.0 gm을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 60 p.s.i.의 초기 수소 압력으로 18 시간 동안 수소첨가반응을 시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하여 갈색 검을 얻었으며, 이를 헥산으로 슬러리화하여 표제 화합물을 갈색 고형물로 얻었다.
MS (m/e) : 229 (M+)
<제조예 VII>
4-클로로-N-메틸-N-메톡시벤즈아미드
1 N 수산화나트륨 700 mL 중의 N-메톡시-N-메틸아민 히드로클로라이드 11.38 gm (116.7 mM) 용액에 디클로로메탄 200 mL 중의 4-클로로벤조일 클로라이드 18.56 gm (106.04 mM) 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 18 시간 후, 상을 분리하고 남은 수상을 디클로로메탄으로 완전히 추출했다. 모든 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일로 27.9 gm (95 %)을 얻었다.
MS (m/e) : 165 (M+)
IR : 3011, 2974, 2938, 1634 cm-1.
<제조예 VIII>
5-카르복시-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
메탄올 50 mL 중의 수산화칼륨 5.8 gm (90 mM) 용액에 인돌 5-카르복실산 4.83 gm (30 mM) 및 1-메틸-4-피페리돈 7.4 mL (60 mM)를 차례로 첨가하여 생성된 용액을 18 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 생성된 오일을 물 200 mL에 용해시켰다. 이 용액을 5 N 염산 18 mL를 첨가하여 서서히 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 단리하고, 물로 세척하여 건조후 6.09 gm을 얻었다. 이 고형물을 0.5 N 수산화나트륨 100 mL에 용해시키고, 여과한 후 여액을 1 N 염산 50 mL로 처리했다. 생성된 고형물을 여과하고 감압하에서 건조하여 표제 화합물 5.46 gm (71 %)을 얻었다.
융점 249 ℃
MS (m/e) : 256 (M+)
C15H16N2O2에 대한 계산 :
이론치 : C, 70.29; H, 6.29; N, 10.93.
실측치 : C, 70.02; H, 6.39; N, 11.02.
<제조예 IX>
5-카르복시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-에톡시카르보닐-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
에탄올 5.1 mL 중의 5-카르복시-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.513 gm (2 mM) 용액을 얼음조에서 냉각시키면서 황산 0.51 mL을 적가했다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 이 균일한 용액을 냉각수 50 mL에 부은 후 수산화암모늄 포화용액으로 염기화했다. 엷은 노랑색 침전물을 여과하여 모은 후 에탄올로부터 재결정화하여 원하는 화합물을 엷은 노랑색 결정으로 0.24 gm (42 %)을 얻었다.
융점 249 ℃
MS (m/e) : 284 (M+)
C17H20N2O2에 대한 계산 :
이론치 : C, 71.81; H, 7.09; N, 9.85.
실측치 : C, 71.97; H, 7.25; N, 9.71.
5-에톡시카르보닐-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
에탄올 100 mL 중의 5-에톡시카르보닐-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 3.24 gm (11.3 mM) 용액에 탄소상 5 % 팔라듐 0.8 gm을 첨가하고, 반응 혼합물은 18 시간 동안 초기 수소 압력 60 p.s.i.의 실온에서 수소첨가했다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류 오일을 실온에 방치하여 결정화하고, 아세토니트릴 30 mL로부터 재결정화하여 원하는 화합물을 무색 결정으로 1.79 gm (55 %)을 얻었다.
융점 155 - 157 ℃
MS (m/e) : 286 (M+)
C17H22N2O2에 대한 계산 :
이론치 : C, 71.30; H, 7.74; N, 9.78.
실측치 : C, 71.07; H, 7.88; N, 9.73.
감화/양자화
5-에톡시카르보닐-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.859 gm (3 mM), 에탄올 6.0 mL, 2 N 수산화나트륨 6 mL의 혼합물을 2 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 생성된 용액에서 에탄올을 증발시키고, 남은 수용액을 5 N 염산 2.4 mL으로 중화시켰다. 생성된 오일을 물에 현탁시킨 후, 소량의 디클로로메탄으로 처리하고 냉각시켰다. 생성된 고형물을 여과하고, 물 및 아세톤으로 세척한 후, 물 15 mL로 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 0.308 gm (40 %)을 얻었다.
융점 > 280 ℃
MS (m/e) : 258 (M+)
C15H18N2O2에 대한 계산 :
이론치: C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84.
실측치: C, 69.66; H, 7.03; N, 10.92.
<제조예 X>
폴리스티렌 결합 이소시아네이트 수지의 제조
톨루엔 800 mL 중의 아미노메틸화 폴리스티렌 수지 (1.22 mM/gm) 50 gm (61 mM)의 교반된 현탁액에 톨루엔 중의 1.9 M 포스겐을 193 mL (366 mM) 첨가했다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반시킨 후 트리에틸아민 67 mL (482 mM)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 회수된 고형물을 디클로로메탄으로 10 회 세척했다. 백색 고형물이 혼합된 엷은 핑크빛 수지를 얻었다. 이 고형 혼합물을 디클로로메탄 700 mL에 재현탁시키고, 10 분 동안 교반한 후 여과하고 디클로로메탄으로 잘 세척했다. 생성된 고형물을 다시 현탁시키고, 교반시킨 후 디클로로메탄으로 세척하여 원하는 수지를 얻었다.
IR (KBr) : 2252 cm-1(-N=C=O의 특징적 피크)
<실시예 1>
5-페닐티오-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
테트라히드로푸란 5.0 mL 중의 수소화칼륨 0.21 gm (1.05 mM)의 현탁액에 테트라히드로푸란 5.0 mL 중의 5-브로모-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.3 gm (1.0 mM) 용액을 첨가하고, 이 용액을 약 30 분 동안 교반시켰다. 이 생성된 혼합물을 약 -78 ℃로 냉각시킨 후, 여기에 t-부틸리튬 1.47 mL (2.3 mM)를 첨가하고, 이를 캐뉼라를 통해 -78 ℃로 예비냉각시켰다. 약 15 분 후에, 디페닐 디술피드 0.43 gm (2 mM)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온했다. 이어서 반응 혼합물을 5 N 수산화나트륨으로 처리하고 디에틸 에테르로 추출했다. 에테르 추출물을 합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 4.5 : 0.5 : 0.2 에틸 아세테이트 : 메탄올 : 톨루엔으로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제한 후 헥산 : 디에틸 에테르로 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 0.28 gm (85.1 %)을 얻었다.
융점 147 - 150 ℃
MS (m/e) 322 (M+)
C20H22N2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 74.49; H, 6.89; N, 8.69.
실측치 : C, 74.27; H, 6.96; N, 8.77.
실시예 2-5의 화합물은 실시예 1에 상세히 설명한 바와 같은 방법으로 제조했다.
<실시예 2>
5-(4-메톡시페닐)티오-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-브로모-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.3 gm (1.0 mM) 및 디(4-메톡시페닐)디술피드 0.55 gm (1.99 mM)을 사용하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 0.28 gm (64.0 %)을 얻었다.
융점 160 - 162 ℃
MS (m/e) : 352 (M+)
C21H24N2OS에 대한 계산 :
이론치 : C, 71.55; H, 6.86; N, 7.95.
실측치 : C, 71.67; H, 6.89; N, 8.24.
<실시예 3>
5-벤질티오-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-브로모-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.325 gm (1.11 mM) 및 디벤질 디술피드 0.55 gm (2.22 mM)을 사용하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 0.065 gm (17.0 %)을 얻었다.
융점 138 - 141 ℃
MS (m/e) : 336 (M+)
C21H24N2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 74.96; H, 7.19; N, 8.33.
실측치 : C, 75.55; H, 7.32; N, 7.95.
<실시예 4>
5-(피리딘-2-일)티오-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-브로모-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.3 gm (1.0 mM) 및 디(피리딘-2-일)디술피드 0.44 gm (1.99 mM)을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 0.12 gm (37.0 %)을 얻었다.
융점 83 ℃
MS (m/e) : 323 (M+)
C19H21N3S에 대한 계산 :
이론치 : C, 70.55; H, 6.54; N, 12.99.
실측치 : C, 70.25; H, 6.60; N, 12.80.
<실시예 5>
5-(4-클로로페닐)티오-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-브로모-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.4 gm (1.36 mM) 및 디(4-클로로페닐)디술피드 0.78 gm (2.73 mM)을 사용하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 0.39 gm (79.6 %)을 얻었다.
융점 148 - 150 ℃
MS (m/e) : 356 (M+)
C20H21N2SCl에 대한 계산 :
이론치 : C, 67.30; H, 5.93; N, 7.85.
실측치 : C, 67.47; H, 6.10; N, 7.84.
<실시예 6>
5-벤조일-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
0 ℃에서 테트라히드로푸란 4.0 mL 중의 페닐리튬 0.41 mL (0.73 mM)의 용액에 테트라히드로푸란 2.0 mL 중의 N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 0.10 gm (0.33 mM)을 첨가했다. 1 시간 후 반응 혼합물을 2 N 수산화나트륨으로 반응을 중단시키고 이 혼합물을 디에틸 에테르로 완전히 추출했다. 그 다음 에테르 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 10 : 1 디클로로메탄 : 메탄올로 용출하는 라디알 (radial) 크로마토그래피 (2 mm 실리카)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 0.096 gm (91 %)을 얻었다.
융점 101 ℃
MS (m/e) : 319 (M+)
IR : 1644 cm-1
C21H22N2O·H2O에 대한 계산 :
이론치 : C, 74.48; H, 7.19; N, 8.33.
실측치 : C, 74.85; H, 7.00; N, 8.67.
실시예 7 - 9의 화합물은 실시예 6에 상세히 기재된 방법을 이용하여 제조했다.
<실시예 7>
5-아세틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로클로라이드 일수화물
N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 0.30 gm (1.0 mM) 및 메틸리튬 3.56 mL (4.98 mM)을 사용하여 5-아세틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌을 얻고, 이를 그의 히드로클로라이드염으로 전환했다. 표제 화합물 0.153 gm (60 %)을 회수했다.
융점 65 ℃
MS (m/e) : 256 (M+)
C16H20N2O·HCl·H2O에 대한 계산 :
이론치 : C, 61.82; H, 7.46; N, 9.01.
실측치 : C, 62.13; H, 7.86; N, 9.24.
<실시예 8>
5-펜타노일-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로클로라이드
N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 0.20 gm (0.66 mM) 및 n-부틸리튬 1.66 mL (2.67 mM)을 사용하여 5-펜타노일-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌을 얻고, 이를 그의 히드로클로라이드염으로 전환했다. 표제 화합물 0.124 gm (63 %)을 황갈색 고형물로 회수하고, 이를 에탄올 : 디에틸 에테르로부터 재결정화했다.
융점 242 - 245 ℃
MS (m/e) : 299 (M+)
C19H26N2O·HCl에 대한 계산 :
이론치 : C, 68.15; H, 8.13; N, 8.37.
실측치 : C, 67.89; H, 8.05; N, 8.64.
<실시예 9>
5-페닐아세틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로클로라이드
N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 0.30 gm (1.0 mM) 및 벤질마그네슘 클로라이드 2.5 mL (5.0 mM)을 사용하여 표제 화합물 0.22 gm (66 %)을 회백색 고형물로 얻었다.
융점 69 ℃
MS (m/e) : 333 (M+)
IR : 1662 cm-1
C22H24N2O에 대한 계산 :
이론치 : C, 79.48; H, 7.28; N, 8.43.
실측치 : C, 79.68; H, 7.47; N, 8.61.
<실시예 10>
5-(4-메톡시벤조일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
-78 ℃에서 테트라히드로푸란 3.0 mL 중의 4-메톡시-1-브로모벤젠 0.35 mL (2.82 mM)의 용액을 n-부틸리튬 1.83 mL (2.93 mM)을 첨가하고 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서 이 용액에 테트라히드로푸란 2.0 mL 중의 N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 0.17 gm (0.56 mM)을 첨가했다. 반응 혼합물을 서서히 주위 온도로 가온한 후, 2 N 수산화나트륨으로 반응을 중단시켰다. 이 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 완전히 추출했다. 이 에테르 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 10 : 1 디클로로메탄 : 메탄올을 용출시키는 라이알 크로마토그래피 (2 mm 실리카)로 정제하여 담황색 고형물로서 표제 화합물 0.135 gm (72 %)을 얻었다.
MS (m/e) : 349 (M+)
C22H24N2O2에 대한 계산 :
이론치 : C, 75.84; H, 6.94; N, 8.04.
실측치 : C, 75.85; H, 7.11; N, 8.06.
실시예 11 - 19의 화합물은 실시예 10에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조했다.
<실시예 11>
5-(4-플루오로벤조일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 0.20 gm (0.66 mM) 및 4-플루오로-1-브로모벤젠 0.36 mL (4.98 mM)를 사용하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 0.158 gm (71 %)을 얻었다.
융점 89 ℃
MS (m/e) : 336 (M+)
<실시예 12>
5-(4-메틸벤조일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 0.20 gm (0.66 mM) 및 4-메틸-1-브로모벤젠 0.41 mL (3.32 mM)를 사용하여 표제 화합물을 황색 고형물로서 0.180 gm (79 %)을 얻었다.
융점 92 ℃
MS (m/e) : 332 (M+)
C22H24N2O에 대한 계산 :
이론치 : C, 79.48; H, 7.28; N, 8.43.
실측치 : C, 79.60; H, 7.40; N, 8.54.
<실시예 13>
5-(4-트리플루오로메틸벤조일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 0.15 gm (0.50 mM) 및 4-트리플루오로메틸-1-브로모벤젠 0.35 mL (2.49 mM)를 사용하여 표제 화합물을 황색 고형물로서 0.122 gm (64 %)을 얻었다.
융점 160 - 162 ℃
MS (m/e) : 386 (M+)
C22H21N2OF3에 대한 계산 :
이론치 : C, 68.38; H, 5.48; N, 7.25.
실측치 : C, 68.54; H, 5.72; N, 7.47.
<실시예 14>
5-(4-트리플루오로메톡시벤조일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 0.17 gm (0.56 mM) 및 4-트리플루오로메톡시-1-브로모벤젠 0.49 mL (3.32 mM)를 사용하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 0.157 gm (69 %)을 얻었다.
융점 172 - 175 ℃
MS (m/e) : 402 (M+)
C22H21N2O2F3에 대한 계산 :
이론치 : C, 65.66; H, 5.26; N, 6.96.
실측치 : C, 65.86; H, 5.45; N, 7.20.
<실시예 15>
5-(4-디메틸아미노벤조일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 0.20 gm (0.66 mM) 및 4-디메틸아미노-1-브로모벤젠 0.80 gm (3.98 mM)을 사용하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 0.159 gm (66 %)을 얻었다.
융점 103 - 104 ℃
MS (m/e) : 361 (M+)
C23H27N3O·0.5H2O에 대한 계산 :
이론치 : C, 74.56; H, 7.62; N, 11.34.
실측치 : C, 74.46; H, 7.53; N, 11.04.
<실시예 16>
5-(2-나프토일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 0.20 gm (0.66 mM) 및 2-브로모나프탈렌 0.60 gm (3.32 mM)을 사용하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 0.178 gm (73 %)을 얻었다.
융점 92 ℃
MS (m/e) : 368 (M+)
<실시예 17>
5-(2-피리딘카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 0.20 gm (0.66 mM) 및 2-브로모피리딘 0.32 mL (3.32 mM)를 사용하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 0.089 gm (42 %)를 얻었다.
융점 90 ℃
MS (m/e) : 319 (M+)
<실시예 18>
5-(N-페닐카르복스아미도)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 0.20 gm (0.66 mM) 및 아닐린 0.30 mL (3.32 mM)를 사용하여 표제 화합물을 연한 황갈색 고형물로서 0.118 gm (53 %)을 얻었다.
융점 97 ℃
MS (m/e) : 333 (M+)
C21H23N3O·0.25H2O에 대한 계산 :
이론치 : C, 74.64; H, 7.01; N, 12.43.
실측치 : C, 74.29; H, 7.06; N, 12.51.
<실시예 19>
5-(N-벤질카르복스아미도)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
N-메틸-N-메톡시-5-카르복스아미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 (제조예 II) 1.2 gm (4.0 mM) 및 벤질아민 2.2 mL (20.0 mM)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 0.788 gm (57 %)을 얻었다.
융점 87 ℃
MS (m/e) : 347 (M+)
C22H25N3O에 대한 계산 :
이론치 : C, 76.05; H, 7.25; N, 12.09.
실측치 : C, 76.06; H, 7.51; N, 12.35.
<실시예 20>
5-(4-클로로벤조일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
0 ℃에서 테트라히드로푸란 5.0 mL 중의 수소화칼륨 0.21 gm (1.05 mM)의 현탁액에 테트라히드로푸란 5.0 mL 중의 5-브로모-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.3 gm (1.0 mM) 용액을 첨가하고, 이 용액을 약 30 분 동안 교반시켰다. 이 생성된 혼합물을 약 -78 ℃로 냉각시킨 후, 여기에 t-부틸리튬 1.47 mL (2.3 mM)를 첨가하고, 이를 캐뉼라를 통해 -78 ℃로 예비냉각시켰다. 약 15 분 후에, 테트라히드로푸란 3.0 mL 중의 N-메틸-N-메톡시-4-클로로벤즈아미드 (제조예 VII) 1.0 gm (5.0 mM) 용액을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온한 후, 2 N 수산화나트륨으로 반응을 중단시켰다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 완전히 추출한 후, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 95 : 5 에틸 아세테이트 : 메탄올로 용출하는 라디알 크로마토그래피 (2 mm 실리카)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다.
융점 133 ℃
MS (m/e) : 352 (M+)
C21H21N2OCl·0.5H20에 대한 계산 :
이론치 : C, 69.70; H, 6.13; N, 7.74.
실측치 : C, 70.02; H, 6.20; N, 7.93.
<실시예 21>
5-메탄술포닐아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
메탄올 12 mL 중의 수산화칼륨 1.2 gm (21.4 mM) 용액에 5-메탄술포닐아미노-1H-인돌 1.0 gm (4.76 mM) 및 1-메틸-4-피페리돈 0.76 mL (6.2 mM)를 차례로 첨가했다. 이 균일한 용액을 질소하에서 18 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 물에 용해시키고, 용액의 pH를 산을 첨가하여 14에서 8 내지 9로 조절했다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후 진공상태에서 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 1.3 gm (89.6 %)을 얻었다.
융점 210 - 214 ℃
MS (m/e) : 305 (M+)
C15H19N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 58.99; H, 6.27; N, 13.76.
실측치 : C, 59.00; H, 6.20; N, 13.74.
실시예 22 - 29의 화합물은 실시예 21에 상세히 기재된 순서에 따라 제조했다.
<실시예 22>
N-메틸-5-메탄술포닐아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
N-메틸-5-메탄술포닐아미노-1H-인돌 1.23 gm (5.5 mM) 및 1-메틸-4-피페리돈 0.88 mL (7.1 mM)을 사용하여 표제 화합물 1.4 gm (80 %)을 황갈색 결정 분말로 회수했다.
융점 198 - 202 ℃
MS (m/e) : 319 (M+)
C16H21N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 60.16; H, 6.63; N, 13.16.
실측치 : C, 60.30; H, 6.76; N, 12.97.
<실시예 23>
2-메틸-5-메탄술포닐아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
2-메틸-5-메탄술포닐아미노-1H-인돌 1.37 gm (6.1 mM) 및 1-메틸-4-피페리돈 0.98 mL (7.9 mM)를 사용하여 표제 화합물 0.65 gm (33.3 %)을 황색 고형물로 회수했다.
융점 176 - 184 ℃
MS (m/e) : 320 (M+)
C16H21N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 60.16; H, 6.63; N, 13.16.
실측치 : C, 60.39; H, 6.48; N, 13.10.
<실시예 24>
5-에탄술포닐아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-에탄술포닐아미노-1H-인돌 1.45 gm (6.5 mM) 및 1-메틸-4-피페리돈 1.03 mL (8.4 mM)를 사용하여 표제 화합물 1.23 gm (59.7 %)을 엷은 오랜지색 결정으로 회수했다.
융점 224 - 226 ℃
MS (m/e) : 319 (M+)
C16H21N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 60.16; H, 6.63; N, 13.16.
실측치 : C, 60.45; H, 6.69; N, 13.22.
<실시예 25>
5-(N,N-디메틸아미노)술포닐아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-(N,N-디메틸아미노)술포닐아미노-1H-인돌 1.17 gm (4.89 mM) 및 1-메틸-4-피페리돈 0.78 mL (6.4 mM)를 사용하여 표제 화합물 1.19 gm (72.6 %)을 담황색 분말로 회수했다.
융점 207 - 208 ℃
MS (m/e) : 334 (M+)
C16H22N4O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 57.46; H, 6.63; N, 16.75.
실측치 : C, 57.69; H, 6.71; N, 16.60.
<실시예 26>
5-메탄술포닐아미노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-메탄술포닐아미노-1H-인돌 1.50 gm (7.1 mM) 및 1-에틸-4-피페리돈 1.25 mL (9.3 mM)를 사용하여 표제 화합물 1.34 gm (58.8 %)을 담황색 결정 분말로 회수했다.
융점 218 - 219 ℃ (분해)
MS (m/e) : 320 (M+1)
C16H21N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 60.16; H, 6.63; N, 13.16.
실측치 : C, 59.89; H, 6.39; N, 13.24.
<실시예 27>
5-메탄술포닐아미노-3-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-메탄술포닐아미노-1H-인돌 1.50 gm (7.1 mM) 및 1-프로필-피페리돈 1.4 mL (9.3 mM)을 사용하여 표제 화합물 2.1 gm (88.2 %)을 황색 분말로 회수했다.
융점 217 - 218.5 ℃ (분해)
MS (m/e) : 334 (M+1)
C17H23N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 61.23; H, 6.95; N, 12.60.
실측치 : C, 61.51; H, 7.23; N, 12.30.
<실시예 28>
5-메탄술포닐아미노-3-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-메탄술포닐아미노-1H-인돌 1.0 gm (4.76 mM) 및 1-이소프로필-4-피페리돈 0.873 gm (6.2 mM)을 사용하여 표제 화합물 1.02 gm (64.2 %)을 황갈색 분말로 회수했다.
융점 211 - 213 ℃ (분해)
MS (m/e) : 333 (M+1)
C17H23N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 61.23; H, 6.95; N, 12.60.
실측치 : C, 60.95; H, 6.87; N, 12.60.
<실시예 29>
5-메탄술포닐아미노-3-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-메탄술포닐아미노-1H-인돌 1.0 gm (4.76 mM) 및 1-부틸-피페리돈 0.96 gm (6.2 mM)을 사용하여 표제 화합물 1.4 gm (84.8 %)을 황색 분말로 회수했다.
융점 202 - 204 ℃
MS (m/e) : 347 (M+1)
C18H25N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 62.22; H, 7.25; N, 12.09.
실측치 : C, 62.10; H, 7.11; N, 12.28.
<실시예 30>
5-메탄술포닐아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트
메탄올 125 mL 중의 5-메탄술포닐아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.815 gm (2.67 mM) 용액에 탄소상 5 % 팔라듐 0.815 gm을 첨가했다. 이 혼합물을 초기 수소 압력 60 p.s.i.로 18 시간 동안 주위 온도에서 수소첨가했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축했다. 잔류 오일을 90 : 10 디클로로메탄 : 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 생성물이 함유된 것으로 보이는 분획을 합하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 여기에 옥살산을 첨가했다. 이 현탁액을 여과하여 표제 화합물 0.261 gm (25 %)을 얻었다.
융점 119.1 ℃
MS (m/e) : 307 (M+)
<실시예 31>
5-(N-메틸)메탄술포닐아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
실시예 30에 상세히 기재된 순서에 따라서, 5-(N-메틸)메탄술포닐아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (실시예 22) 0.807 gm (2.53 mM)을 수소첨가하여 표제 화합물을 황갈색 발포체로서 0.075 gm (9.3 %)을 얻었다.
MS (m/e) : 322 (M+1)
C16H23N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 59.79; H, 7.21; N, 13.07.
실측치 : C, 59.62; H, 7.33; N, 12.82.
<실시예 32>
2-메틸-5-메탄술포닐아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
메탄올 125 mL 중의 2-메틸-5-메탄술포닐아미노-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (실시예 23) 0.45 gm (1.41 mM) 용액에 탄소상 5 % 팔라듐 0.11 gm을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 초기 수소 압력 60 p.s.i.로 주위 온도에서 수소첨가시켰다. 18 시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 100 : 5 : 0.5 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하는 라디알 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔)로 정제하여 황색 발포체 0.21 gm을 얻고 이를 에틸 아세테이트/헥산에서 침전시켜 표제 화합물 0.18 gm (39.7 %)을 백색 분말로 얻었다.
융점 124 - 128 ℃
MS (m/e) : 321 (M+)
C16H23N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 59.79; H, 7.21; N, 13.07.
실측치 : C, 59.88; H, 7.24; N, 13.33.
실시예 33 - 38의 화합물을 실시예 32에 상세히 기재된 순서에 따라 제조했다.
<실시예 33>
5-에탄술포닐아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-에탄술포닐아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (실시예 24) 0.70 gm (2.2 mM)을 수소첨가시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 0.545 gm (77.4 %)을 얻었다.
융점 176 - 178 ℃
MS (m/e) : 322 (M+1)
C16H23N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 59.79; H, 7.21; N, 13.07.
실측치 : C, 60.07; H, 7.22; N, 12.79.
<실시예 34>
5-(N,N-디메틸아미노)술포닐아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-(N,N-디메틸아미노)술포닐아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (실시예 25) 0.66 gm (2.0 mM)을 수소첨가시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 0.333 gm (50.2 %)을 얻었다.
융점 179 - 181 ℃ (분해)
MS (m/e) : 336 (M+)
C16H24N4O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 57.12; H, 7.19; N, 16.65.
실측치 : C, 57.38; H, 7.27; N, 16.87.
<실시예 35>
5-메탄술포닐아미노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-메탄술포닐아미노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (실시예 26) 0.96 gm (3.0 mM)을 수소첨가시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 0.531 gm (55.0 %)을 얻었다.
융점 179 - 181 ℃
MS (m/e) : 321 (M+)
C16H23N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 59.79; H, 7.21; N, 13.07.
실측치 : C, 59.50; H, 7.11; N, 12.81.
<실시예 36>
5-메탄술포닐아미노-3-(1-프로필피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-메탄술포닐아미노-3-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (실시예 27) 1.0 gm (3.0 mM)을 수소첨가시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 0.376 gm (37.2 %)을 얻었다.
융점 87 - 90 ℃
MS (m/e) : 335 (M+)
C17H25N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 60.87; H, 7.51; N, 12.53.
실측치 : C, 61.12; H, 7.32; N, 12.70.
<실시예 37>
5-메탄술포닐아미노-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-메탄술포닐아미노-3-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (실시예 28) 0.75 gm (2.25 mM)을 수소첨가시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 0.310 gm (41.1 %)을 얻었다.
융점 104 - 108 ℃
MS (m/e) : 335 (M+)
C17H25N3O2S·C2H2O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 53.63; H, 6.40; N, 9.87.
실측치 : C, 53.38; H, 6.34; N, 9.66.
<실시예 38>
5-메탄술포닐아미노-3-(1-부틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-메탄술포닐아미노-3-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (실시예 29) 1.05 gm (3.02 mM)을 수소첨가시켜 표제 화합물을 황갈색 발포체로서 0.255 gm (24.0 %)을 얻었다.
융점 78 ℃
MS (m/e) : 349 (M+)
C18H27N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 61.86; H, 7.79; N, 12.02.
실측치 : C, 61.66; H, 7.74; N, 11.87.
<실시예 39>
5-벤젠술포닐아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
디클로로메탄 50.0 mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 2.00 gm (5.74 mM) 용액에 피리딘 1.63 gm (20.7 mM)을 첨가하고, 이 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 디클로로메탄 50 mL 중의 벤젠술포닐 클로라이드 2.23 gm (12.6 mM) 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온했다. 24 시간 후 반응 혼합물을 물 100 mL로 세척하고, 남은 유기물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 수산화나트륨으로 pH를 14로 조절했다. 그런 다음 수상을 디클로로메탄으로 완전히 추출했다. 이 유기상을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축했다. 수상을 합하고, 산을 첨가하여 pH를 10으로 조정하고, 다시 3 : 1 클로로포름 : 이소프로판올로 추출했다. 이들 유기 추출물을 합하고, 감압하에서 농축했다. 이 합한 잔류물을 100 : 10 : 0.5 내지 100 : 11 : 0.5 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄의 구배계로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 0.83 gm (39.1 %)을 얻었다.
융점 246 - 249 ℃ (분해)
MS (m/e) : 370 (M+1)
C20H23N3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 65.02; H, 6.27; N, 11.37.
실측치 : C, 64.78; H, 6.09; N, 11.44.
<실시예 40>
5-(4-요오도벤젠술포닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
실시예 39에 상세히 기재된 바와 같이, 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.791 gm (3.45 mM) 및 4-요오도벤젠술포닐 클로라이드 1.1 gm (3.62 mM)을 사용하여 표제 화합물을 백색 분말로서 0.809 gm (47.3 %)을 얻었다.
융점 > 250 ℃
MS (m/e) : 495 (M+)
C20H22IN3O2S에 대한 계산 :
이론치 : C, 48.49; H, 4.48; N, 8.48.
실측치 : C, 48.68; H, 4.47; N, 8.26.
<실시예 41>
5-(디(트리플루오로메탄술포닐))아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로클로라이드
디클로로메탄 100 mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 디히드로클로라이드 1.00 gm (2.87 mM) 현탁액에 디이소프로필에틸아민 2.5 mL (14.3 mM) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 1.06 mL (6.3 mM)를 차례로 첨가했다. 20 분 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 15 %가 함유된 디클로로메탄으로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-(디(트리플루오로메탄술포닐))아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌을 얻었다. 이 물질을 그의 히드로클로라이드염으로 전환하고 아세토니트릴에서 결정화하여 표제 화합물 0.34 gm (22.3 %)을 얻었다.
융점 175 - 185 ℃ (분해)
MS (m/e) : 493 (M+)
C16H17N3O4S2F6·HCl에 대한 계산 :
이론치 : C, 36.27; H, 3.23; N, 7.93.
실측치 : C, 36.48; H, 3.58; N, 7.85.
<실시예 42>
5-(메톡시카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
디클로로메탄 3.0 mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10 mg (0.0437 mM) 및 폴리비닐피리딘 15.0 mg (0.131 mM)의 혼합물에 메틸 클로로포르메이트 4.3 mg (0.0458 mM)을 첨가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도에서 혼합했다. 이어서 이 혼합물에 아미노메틸화 폴리스티렌 170 mg (0.137 mM)을 첨가하고, 반응물을 추가로 18 시간 동안 혼합했다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물 10.2 mg (81 %)을 얻었다.
MS (m/e) : 287 (M+)
실시예 43 - 50의 화합물은 실시예 42에 상세히 기재된 순서에 따라 제조했다.
<실시예 43>
5-(에톡시카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10 mg (0.0437 mM) 및 에틸 클로로포르메이트 4.97 mg (0.0458 mM)을 사용하여, 표제 화합물 11.1 mg (84 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 301 (M+)
<실시예 44>
5-(프로폭시카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10 mg (0.0437 mM) 및 프로필 클로로포르메이트 5.62 mg (0.0458 mM)을 사용하여, 표제 화합물 11.2 mg (81 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 316 (M+)
<실시예 45>
5-(알릴옥시카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10 mg (0.0437 mM) 및 알릴 클로로포르메이트 5.5 mg (0.0458 mM)을 사용하여, 표제 화합물 9.7 mg (71 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 314 (M+)
<실시예 46>
5-((2-메톡시에틸)카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13 mg (0.0567 mM) 및 2-메톡시에틸 클로로포르메이트 8.65 mg (0.062 mM)을 사용하여, 표제 화합물 10.25 mg (54 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 322 (M+)
<실시예 47>
5-(시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13 mg (0.0567 mM) 및 시클로펜틸 클로로포르메이트 9.27 mg (0.062 mM)을 사용하여, 표제 화합물 18.1 mg (93 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 342 (M+)
<실시예 48>
5-(페녹시카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10 mg (0.0437 mM) 및 페닐 클로로포르메이트 7.2 mg (0.0458 mM)을 사용하여, 표제 화합물 13.9 mg (91 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 350 (M+)
<실시예 49>
5-(4-메톡시페닐옥시카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13 mg (0.0567 mM) 및 4-메톡시페닐 클로로포르메이트 11.1 mg (0.062 mM)을 사용하여, 표제 화합물 13.4 mg (63 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 380 (M+)
<실시예 50>
5-(4-클로로페닐옥시카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13 mg (0.0567 mM) 및 4-클로로페닐 클로로포르메이트 11.1 mg (0.062 mM)을 사용하여, 표제 화합물 18.1 mg (93 %)을 회수했다.
MS (m/e) :
<실시예 51>
N-메틸-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
디클로로메탄 100 mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 디히드로클로라이드 모노에타놀레이트 2.0 gm (5.74 mM) 및 트리에틸아민 5.0 mL (36 mM)의 용액에 메틸 이소시아네이트 0.74 mL (12.6 mM)를 첨가했다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 물 100 mL로 세척했다. 남아있는 유기물을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴에서 결정화하여 표제 화합물 1.05 gm (64 %)을 얻었다.
MS (m/e) : 287 (M+1)
C16H22N4O에 대한 계산 :
이론치 : C, 69.11; H, 7.74; N, 19.56.
실측치 : C, 69.37; H, 7.82; N, 19.67.
<실시예 52>
N-페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아 히드로클로라이드
디클로로메탄 100 mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 디히드로클로라이드 모노에탄올레이트 2.0 gm (5.74 mM) 및 트리에틸아민 5.0 mL (36 mM)의 용액에 페닐 이소시아네이트 1.37 mL (12.6 mM)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후 물 100 mL로 세척했다. 남아있는 유기물을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴에서 결정화하여 N-페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아 1.40 gm (70 %)를 얻었다. 이 물질을 메탄올에 용해시키고, 여기에 메탄산 염화수소 1 당량을 첨가했다. 이 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류 오일을 에탄올에서 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 215 - 220 ℃
MS (m/e) : 348 (M+)
C21H24N4O·HCl에 대한 계산 :
이론치 : C, 65.53; H, 6.55; N, 14.56.
실측치 : C, 65.27; H, 6.43; N, 14.35.
<실시예 53>
N-에틸-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
클로로포름 3.0 mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 용액에 에틸 이소시아네이트 9.3 mg (0.131 mM)을 첨가했다. 이 반응물을 48 시간 동안 혼합한 후, 여기에 아미노메틸화 폴리스티렌 0.23 gm (0.131 mM)을 첨가하고, 반응물을 추가로 18 시간 동안 혼합했다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물 16.1 mg (82 %)을 얻었다.
MS (m/e) :
실시예 54 - 75의 화합물은 실시예 53에 상세히 기재된 순서에 따라 제조했다.
<실시예 54>
N-프로필-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 프로필 이소시아네이트 11.1 mg (0.131 mM)을 사용하여, 표제 화합물 5.8 mg을 회수했다.
MS (m/e) : 315 (M+)
<실시예 55>
N-알릴-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 알릴 이소시아네이트 11.1 mg (0.131 mM)을 사용하여, 표제 화합물 19.6 mg (96 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 313 (M+)
<실시예 56>
N-이소프로필-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 이소프로필 이소시아네이트 11.13 mg (0.131 mM)을 사용하여, 표제 화합물 21.9 mg을 회수했다.
MS (m/e) : 315 (M+)
<실시예 57>
N-n-부틸-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 n-부틸 이소시아네이트 11.1 mg (0.131 mM)을 사용하여, 표제 화합물 20.6 mg (96 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 329 (M+)
<실시예 58>
N-시클로헥실-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 시클로헥실 이소시아네이트 16.37 mg (0.131 mM)을 사용하여, 표제 화합물 20.1 mg (87 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 355 (M+)
<실시예 59>
N-(1-에톡시카르보닐-2-메틸프로필)-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 에틸 2-이소시아네이토-3-메틸부티레이트 14.56 mg (0.0852 mM)을 사용하여, 표제 화합물 25.0 mg (95 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 401 (M+)
<실시예 60>
N-(4-플루오로)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트 9.9 mg (0.072 mM)을 사용하여, 표제 화합물 20.7 mg (86 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 367 (M+)
<실시예 61>
N-(4-클로로)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트 11.0 mg (0.072 mM)을 사용하여, 표제 화합물 21.4 mg (86 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 383 (M+)
<실시예 62>
N-(4-메틸)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 4-메틸페닐 이소시아네이트 9.6 mg (0.072 mM)을 사용하여, 표제 화합물 23.7 mg (99 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 363 (M+)
<실시예 63>
N-(3-트리플루오로메틸)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 16.0 mg (0.0852 mM)을 사용하여, 표제 화합물 26.0 mg (95 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 417 (M+)
<실시예 64>
N-(4-메톡시)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트 10.7 mg (0.072 mM)을 사용하여, 표제 화합물 22.4 mg (91 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 379 (M+)
<실시예 65>
N-(2-메톡시)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 2-메톡시페닐 이소시아네이트 10.7 mg (0.072 mM)을 사용하여, 표제 화합물 21.7 mg (88 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 379 (M+)
<실시예 66>
N-(4-메틸티오)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 4-메틸티오페닐 이소시아네이트 14.05 mg (0.0852 mM)을 사용하여, 표제 화합물 24.1 mg (93 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 395 (M+)
<실시예 67>
N-(3-아세틸)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 3-아세틸페닐 이소시아네이트 13.7 mg (0.0852 mM)을 사용하여, 표제 화합물 25.0 mg (98 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 391 (M+)
<실시예 68>
N-(4-부톡시카르보닐)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 4-카르보부톡시페닐 이소시아네이트 15.8 mg (0.072 mM)을 사용하여, 표제 화합물 27.1 mg (92 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 449 (M+)
<실시예 69>
N-(2-페닐)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 2-페닐페닐 이소시아네이트 16.6 mg (0.0852 mM)을 사용하여, 표제 화합물 26.7 mg (96 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 425 (M+)
<실시예 70>
N-(4-페닐)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 4-페닐페닐 이소시아네이트 16.6 mg (0.0852 mM)을 사용하여, 표제 화합물 26.2 mg (95 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 425 (M+)
<실시예 71>
N-(2,3-디클로로)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 2,3-디클로로페닐 이소시아네이트 16.0 mg (0.0852 mM)을 사용하여, 표제 화합물 26.7 mg (98 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 417 (M+)
<실시예 72>
N-벤질-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 벤질 이소시아네이트 11.32 mg (0.0852 mM)을 사용하여, 표제 화합물 9.4 mg을 회수했다.
MS (m/e) : 363 (M+)
<실시예 73>
N-펜에틸-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 2-펜에틸 이소시아네이트 12.51 mg (0.0852 mM)을 사용하여, 표제 화합물 15.8 mg (65 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 377 (M+)
<실시예 74>
N-(α-메틸벤질)-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 α-메틸벤질 이소시아네이트 12.51 mg (0.0852 mM)을 사용하여, 표제 화합물 24.0 mg (97 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 377 (M+)
<실시예 75>
N-(β-(에톡시카르보닐)펜에틸)-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 에틸-2이소시아네이토-3-페닐프로피오네이트 16.6 mg (0.0852 mM)을 사용하여, 표제 화합물 28.0 mg (95 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 449 (M+)
실시예 76 - 79의 화합물은 실시예 42에 상세히 기재된 순서에 따라 약 50 ℃에서 제조했다.
<실시예 76>
N,N-디메틸-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13.0 mg (0.056 mM) 및 디메틸 카르바모일 클로라이드 6.4 mg (0.059 mM)을 사용하여, 표제 화합물 13.2 mg (79 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 301 (M+)
<실시예 77>
N,N-디에틸-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13.0 mg (0.056 mM) 및 디에틸 카르바모일 클로라이드 8.0 mg (0.062 mM)을 사용하여, 표제 화합물 16.05 mg (86 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 329 (M+)
<실시예 78>
N-메틸-N-페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13.0 mg (0.056 mM) 및 N-메틸-N-페닐 카르바모일 클로라이드 10.1 mg (0.059 mM)을 사용하여, 표제 화합물 17.4 mg (86 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 363 (M+)
<실시예 79>
5-(모르폴린-1-일)카르보닐아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13.0 mg (0.056 mM) 및 모르폴린-1-카르보닐 클로라이드 8.9 mg (0.059 mM)을 사용하여, 표제 화합물 16.2 mg (85 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 343 (M+)
실시예 80 - 86의 화합물은 실시예 53에 상세히 기재된 순서에 따라 제조했다.
<실시예 80>
N-메틸-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)티오우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 메틸 이소티오시아네이트 9.56 mg (0.098 mM)을 사용하여, 표제 화합물 17.0 mg (86 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 303 (M+)
<실시예 81>
N-페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)티오우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 페닐 이소티오시아네이트 13.26 mg (0.098 mM)을 사용하여, 표제 화합물 16.8 mg (71 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 365 (M+)
<실시예 82>
N-(4-메톡시)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)티오우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 4-메톡시페닐 이소티오시아네이트 16.21 mg (0.098 mM)을 사용하여, 표제 화합물 18.4 mg (71 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 395 (M+)
<실시예 83>
N-(3-트리플루오로메틸)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)티오우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 3-트리플루오로메틸페닐 이소티오시아네이트 19.94 mg (0.098 mM)을 사용하여, 표제 화합물 15.6 mg (55 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 433 (M+)
<실시예 84>
N-(2-페닐)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)티오우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 2-비페닐 이소티오시아네이트 20.73 mg (0.098 mM)을 사용하여, 표제 화합물 21.2 mg (74 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 441 (M+)
<실시예 85>
N-(2,3-디클로로)페닐-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)티오우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 2,3-디클로로페닐 이소티오시아네이트 20.04 mg (0.098 mM)을 사용하여, 표제 화합물 17.7 mg (62 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 433 (M+)
<실시예 86>
N-벤질-N'-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)티오우레아
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg (0.0655 mM) 및 벤질 이소티오시아네이트 14.63 mg (0.098 mM)을 사용하여, 표제 화합물 17.0 mg (86 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 379 (M+)
<실시예 87>
5-프탈이미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트
디클로로메탄 8.0 mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.458 gm (2.0 mM) 용액에 N-카르브에톡시프탈이미드 0.438 gm (2.0 mM)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하면서 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 100 : 20 : 0.5 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-프탈이미도-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.467 gm (65 %)을 황색 발포체로 얻었다. 이 황색 발포체를 메탄올 : 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시키고, 여기에 옥살산 1 당량을 첨가했다. 무색 침전물이 형성되면 이를 메탄올에서 재결정하여 표제 화합물 0.267 gm을 무색 결정으로 얻었다.
융점 224 ℃
MS (m/e) : 359 (M+)
C22H21N3O2·C2H2O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 64.13; H, 5.16; N, 9.35.
실측치 : C, 63.88; H, 5.27; N, 9.51.
<실시예 88>
5-(아세틸)아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
테트라히드로푸란 60 mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.0 gm (4.4 mM) 용액에 트리에틸아민 0.67 mL (4.8 mM)을 첨가하고, 이 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서 이 용액에 아세틸 클로라이드 0.32 mL (4.6 mM)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축시켜, 진한색 오일을 얻었다. 이 오일을 물로 처리하여 흑색 검을 얻었다. 이 잔류물을 100 : 10 : 1 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하는 라디알 크로마토그래피 (2 mm, 실리카)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물로서 0.20 gm (16.9 %)을 얻었다.
융점 186 - 189 ℃
MS (m/e) : 269 (M+)
C16H19N3O에 대한 계산 :
이론치 : C, 71.35; H, 7.11; N, 15.60.
실측치 : C, 71.18; H, 6.97; N, 15.46.
실시예 89 - 110의 화합물은 실시예 88에 상세히 기재된 순서에 따라 제조했다.
<실시예 89>
5-(프로파노일)아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 푸마레이트
5-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.0 gm (4.4 mM) 및 프로파노일 클로라이드 0.74 mL (5.3 mM)를 사용하여, 표제 화합물 0.287 gm (23 %)을 적색 분말로 회수했다.
융점 170 - 173 ℃
MS (m/e) : 283 (M+)
C17H21N3O·C4H4O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 63.15; H, 6.31; N, 10.52.
실측치 : C, 62.97; H, 6.04; N, 10.66.
<실시예 90>
5-(벤조일)아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.13 gm (5.0 mM) 및 벤조일 클로라이드 0.58 mL (5.0 mM)를 사용하여, 표제 화합물 0.477 gm (28.9 %)을 연녹색 고형물로 회수했다.
융점 > 250 ℃
MS (m/e) : 331 (M+)
C21H21N3O에 대한 계산 :
이론치 : C, 76.11; H, 6.39; N, 12.68.
실측치 : C, 75.84; H, 6.22; N, 12.41.
<실시예 91>
5-(4-클로로벤조일)아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.13 gm (5.0 mM) 및 4-클로로벤조일 클로라이드 0.64 mL (5.0 mM)를 사용하여, 표제 화합물 0.544 gm (29.9 %)을 황갈색 고형물로 회수했다.
융점 224 - 226 ℃
MS (m/e) : 365 (M+)
C21H20N3OCl에 대한 계산 :
이론치 : C, 68.94; H, 5.51; N, 11.48.
실측치 : C, 68.75; H, 5.65; N, 11.63.
<실시예 92>
5-(4-메톡시벤조일)아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.13 gm (5.0 mM) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드 0.853 gm (5.0 mM)를 사용하여, 표제 화합물 0.367 gm (20.4 %)을 연황색 고형물로 회수했다.
융점 232 ℃ (분해)
MS (m/e) : 361 (M+)
C22H23N3O2에 대한 계산 :
이론치 : C, 73.11; H, 6.41; N, 11.63.
실측치 : C, 72.86; H, 6.39; N, 11.33.
<실시예 93>
5-(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 2.0 gm (8.8 mM) 및 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드 1.9 gm (9.7 mM)을 사용하여, 표제 화합물 0.67 gm (19.8 %)을 연황색 고형물로 회수했다.
융점 212 - 222 ℃
MS (m/e) : 383 (M+)
C21H19N3OClF에 대한 계산 :
이론치 : C, 65.71; H, 4.99; N, 10.95.
실측치 : C, 66.00; H, 5.10; N, 10.84.
<실시예 94>
5-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 2.69 gm (11.1 mM) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 1.45 mL (12.3 mM)를 사용하여, 표제 화합물 2.39 gm (59.0 %)을 그을린 오렌지색 고형물로 회수했다.
융점 127 - 135 ℃ (분해)
MS (m/e) : 363 (M+)
C22H22N3OF에 대한 계산 :
이론치 : C, 72.71; H, 6.10; N, 11.56.
실측치 : C, 72.42; H, 6.14; N, 11.33.
<실시예 95>
5-(2-푸로일)아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.13 gm (5.0 mM) 및 2-푸로일 클로라이드 0.52 mL (5.0 mM)를 사용하여, 표제 화합물 0.129 gm (8.1 %)을 황갈색 고형물로 회수했다.
융점 190 ℃ (분해)
MS (m/e) : 321 (M+)
C19H19N3O2에 대한 계산 :
이론치 : C, 71.01; H, 5.96; N, 13.08.
실측치 : C, 71.26; H, 6.17; N, 12.85.
<실시예 96>
5-(2-티에노일)아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.0 gm (4.4 mM) 및 2-티오펜카르보닐 클로라이드 0.494 mL (4.6 mM)를 사용하여, 표제 화합물 0.489 gm (33.0 %)을 명황색 고형물로 회수했다.
융점 229 - 233 ℃ (분해)
MS (m/e) : 337 (M+)
C19H19N3OS에 대한 계산 :
이론치 : C, 67.63; H, 5.67; N, 12.45.
실측치 : C, 67.44; H, 5.70; N, 12.22.
<실시예 97>
5-(아세틸)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 디히드로클로라이드 에탄올레이트 2.00 gm (5.74 mM) 및 아세틸 클로라이드 1.13 gm (25.8 mM)을 사용하여, 표제 화합물 1.22 gm (78.3 %)을 백색 분말로 회수했다.
융점 161 - 165 ℃ (분해)
MS (m/e) : 271 (M+)
C16H21N3O에 대한 계산 :
이론치 : C, 70.82; H, 7.80; N, 15.48.
실측치 : C, 70.52; H, 7.83; N, 15.37.
<실시예 98>
5-(프로파노일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 푸마레이트
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.945 gm (4.12 mM) 및 프로파노일 클로라이드 0.689 mL (4.94 mM)를 사용하여, 표제 화합물 1.3 gm (81.2 %)을 황갈색 고형물로 회수했다.
융점 88 - 92 ℃ (분해)
MS (m/e) : 285 (M+)
C17H23N3O·C4H4O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 62.83; H, 6.78; N, 10.47.
실측치 : C, 62.61; H, 6.84; N, 10.25.
<실시예 99>
5-(트리메틸아세틸)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 디히드로클로라이드 에탄올레이트 2.00 gm (5.74 mM) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 1.78 gm (14.4 mM)을 사용하여, 표제 화합물 0.623 gm (34.6 %)을 회백색 분말로 회수했다.
융점 214 - 216 ℃ (분해)
MS (m/e) : 313 (M+)
C19H27N3O에 대한 계산 :
이론치 : C, 72.81; H, 8.68; N, 13.41.
실측치 : C, 72.56; H, 8.73; N, 13.28.
<실시예 100>
5-(벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.545 gm (2.4 mM) 및 벤조일 클로라이드 0.398 mL (2.85 mM)를 사용하여, 표제 화합물 0.92 gm (90.5 %)을 회백색 고형물로 회수했다.
융점 130 ℃
MS (m/e) : 333 (M+)
C21H23N3O·C2H2O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 65.24; H, 5.95; N, 9.92.
실측치 : C, 64.98; H, 6.12; N, 9.84.
<실시예 101>
5-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 푸마레이트
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.2 gm (66 mM) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 7.8 mL (66 mM)를 사용하여, 표제 화합물 13.01 gm (42.2 %)을 회백색 분말로 회수했다.
융점 139 - 140 ℃ (분해)
MS (m/e) : 351 (M+)
C21H22N3OF·C4H4O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 64.23; H, 5.61; N, 8.99.
실측치 : C, 63.96; H, 5.65; N, 9.05.
<실시예 102>
5-(2-클로로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 푸마레이트
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 1.14 gm (5.0 mM) 및 2-클로로벤조일 클로라이드 0.63 mL (5.0 mM)를 사용하여, 표제 화합물 0.406 gm (16.8 %)을 무색 결정으로 회수했다.
융점 209 ℃ (분해)
MS (m/e) : 367 (M+)
정확한 분자량 : 이론치 368.1530, 실측치 368.1531
<실시예 103>
5-(3-클로로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 푸마레이트
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 1.14 gm (5.0 mM) 및 3-클로로벤조일 클로라이드 0.62 mL (5.0 mM)를 사용하여, 표제 화합물 0.942 gm (38.9 %)을 무색 고형물로 회수했다.
융점 185 ℃ (분해)
MS (m/e) : 367 (M+)
C21H22N3OCl·C4H4O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 62.05; H, 5.41; N, 8.68.
실측치 : C, 61.77; H, 5.60; N, 8.61.
<실시예 104>
5-(4-클로로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 푸마레이트
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 1.14 gm (5.0 mM) 및 4-클로로벤조일 클로라이드 0.64 mL (5.0 mM)를 사용하여, 표제 화합물 0.339 gm (14.0 %)을 무색 고형물로 회수했다.
융점 163 ℃ (분해)
MS (m/e) : 367 (M+)
C21H22N3OCl·C4H4O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 62.05; H, 5.42; N, 8.68.
실측치 : C, 61.92; H, 5.47; N, 8.52.
<실시예 105>
5-(2-메톡시벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 푸마레이트
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 1.14 gm (5.0 mM) 및 2-메톡시벤조일 클로라이드 0.74 mL (5.0 mM)를 사용하여, 표제 화합물 0.569 gm (23.7 %)을 회백색 고형물로 회수했다.
융점 90 ℃ (분해)
MS (m/e) : 364 (M+)
정확한 분자량 : 이론치 364.2025, 실측치 364.2029.
<실시예 106>
5-(3-메톡시벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 푸마레이트
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 1.14 gm (5.0 mM) 및 3-메톡시벤조일 클로라이드 0.70 mL (5.0 mM)를 사용하여, 표제 화합물 0.653 gm (27.2 %)을 회백색 고형물로 회수했다.
융점 152 ℃ (분해)
MS (m/e) : 364 (M+)
C22H25N3O2·C4H4O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 65.12; H, 6.10; N, 8.76.
실측치 : C, 64.85; H, 6.38; N, 8.48.
<실시예 107>
5-(4-메톡시벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 푸마레이트
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 1.14 gm (5.0 mM) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드 0.853 gm (5.0 mM)을 사용하여, 표제 화합물 0.398 gm (16.6 %)을 회백색 고형물로 회수했다.
융점 151 ℃ (분해)
MS (m/e) : 364 (M+)
정확한 분자량 : 이론치 364.2025, 실측치 364.2032.
<실시예 108>
5-(2-푸로일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 푸마레이트
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 1.14 gm (5.0 mM) 및 2-푸로일 클로라이드 0.52 mL (5.0 mM)를 사용하여, 표제 화합물 0.420 gm (19.1 %)을 회백색 고형물로 회수했다.
융점 114 ℃ (분해)
MS (m/e) : 324 (M+)
C19H21N3O2·C4H4O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 62.86; H, 5.73; N, 9.56.
실측치 : C, 63.15; H, 5.89; N, 9.84.
<실시예 109>
5-(2-티에노일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.72 gm (3.14 mM) 및 2-티에노일 클로라이드 0.525 mL (3.8 mM)를 사용하여, 표제 화합물 1.2 gm을 회백색 고형물로 회수했다.
융점 135 ℃ (분해)
MS (m/e) : 339 (M+)
C19H21N3OS·C2H2O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 58.61; H, 5.54; N, 9.64.
실측치 : C, 58.90; H, 5.41; N, 9.89.
<실시예 110>
5-(페닐아세틸)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 디히드로클로라이드 에탄올레이트 2.00 gm (5.74 mM) 및 페닐아세틸 클로라이드 2.23 gm (14.4 mM)을 사용하여, 표제 화합물 0.80 gm을 황갈색 고형물로 회수했다.
융점 < 90 ℃
MS (m/e) : 347 (M+)
C22H25N3O·C2H2O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 65.89; H, 6.22; N, 9.60.
실측치 : C, 65.68; H, 6.29; N, 9.83.
<실시예 111>
5-(푸르-2-오일)아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
A. 5-(2-푸로일)아미노-1H-인돌의 제조
테트라히드로푸란 20 mL 중의 5-아미노-1H-인돌 2.09 gm (15.8 mM) 용액에 트리에틸아민 2.6 mL (18.97 mM)를 첨가하고, 이 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 이어서 반응 혼합물에 2-푸로일 클로라이드 1.71 mL (17.4 mM)를 적가했다. 첨가를 완료하면, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 이 시점에서 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 완전히 추출했다. 추출된 유기 용액을 합하고, 물, 2 N 수산화나트륨, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척했다. 남은 유기물을 황산나트륨에서 건조하고 감압하에서 농축하여 진한 자주색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 0 - 2 % 메탄올이 함유된 디클로로메탄 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 회수된 고형물을 에틸 아세테이트에서 결정화하여 담자주색 결정으로서 5-(2-푸로일)아미노-1H-인돌 1.8 gm (50.3 %)을 얻었다.
융점 181 - 182 ℃
MS (m/e) : 227 (M+1)
C13H10N2O2에 대한 계산 :
이론치 : C, 69.02; H, 4.46; N, 12.38.
실측치 : C, 68.79; H, 4.52; N, 12.25.
B. 1-에틸-4-피페리돈과 치환된 인돌의 축합
메탄올 8 mL 중의 수산화칼륨 0.868 gm (15.5 mM)의 용액에 5-(2-푸로일)아미노-1H-인돌 1.0 gm (4.42 mM) 및 1-에틸-4-피페리돈 0.774 mL를 첨가하고, 이 용액을 18 시간 동안 환류시키면서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후 얼음/물로 희석시켰다. 생성된 침전물을 모으고, 진공 건조했다. 이 고형물을 5 - 7.5 % 메탄올 및 수산화암모늄 0.5 - 1.0 %가 함유된 디클로로메탄 구배로 용출하는 라디알 크로마토그래피 (2 mm 실리카)로 정제했다. 생성물을 에틸 아세테이트에서 결정화하여 표제 화합물 0.715 gm (48.3 %)을 명황색 분말로 얻었다.
융점 120 - 122 ℃
MS (m/e) : 336 (M+1)
C20H21N3O2에 대한 계산 :
이론치 : C, 71.62; H, 6.31; N, 12.53.
실측치 : C, 71.51; H, 6.33; N, 12.73.
<실시예 112>
5-(2-푸로일)아미노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
테트라히드로푸란 10 mL 및 디메틸포름아미드 10 mL 중의 5-아미노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.780 gm (3.2 mM) 용액에 트리에티아민 0.536 mL (3.85 mM)를 첨가한 후, 2-푸로일 클로라이드 0.348 mL (3.5 mM)를 적가했다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL 및 2 N 수산화나트륨 100 mL 사이에 분배했다. 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 재추출했다. 유기 추출물을 합하고, 2 N 수산화나트륨, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척했다. 남아있는 유기물을 황산나트륨을 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 100 : 10 : 1 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하는 라디알 크로마토그래피 (2 mm 실리카)로 정제했다. 생성물이 함유된 분획들을 합하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산에서 결정화하여 표제 화합물 0.789 gm (73.1 %)을 회백색 고형물로 얻었다.
융점 178 - 179 ℃
MS (m/e) : 338 (M+1)
C20H23N3O2에 대한 계산 :
이론치 : C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45.
실측치 : C, 71.44; H, 7.09; N, 12.40.
<실시예 113>
5-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 푸마레이트
실시예 32에 상세히 기재된 순서에 따라서 5-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.14 gm (3.14 mM)을 수소첨가하여 표제 화합물 0.527 gm (34.8 %)을 황갈색 분말로 얻었다.
융점 152- 155 ℃
MS (m/e) : 366 (M+1)
C22H24N3OF·C2H2O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 64.85; H, 5.86; N, 8.73.
실측치 : C, 65.15; H, 5.95; N, 8.95.
<실시예 114>
5-(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
트리플루오로아세트산 5.2 mL 중의 5-(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.40 gm (1.04 mM) 용액에 트리에틸실란 0.208 mL (1.3 mM)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축했다. 이 잔류물에 2 N 수산화나트륨을 첨가하고, 이 수성 물질을 디클로로메탄으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 2 N 수산화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 농축하여 오렌지색 발포체를 얻었다. 이 발포체를 100 : 10 : 1 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하는 라디알 크로마토그래피 (2 mm 실리카)로 정제했다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산에서 결정화하여 표제 화합물 0.27 gm (67.3 %)을 그을린 오렌지색 분말로 얻었다.
MS (m/e) : 385 (M+)
실시예 115 - 124의 화합물은 실시예 42에 상세히 기재된 순서에 따라 제조했다.
<실시예 115>
5-(메톡시아세틸)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13 mg (0.056 mM) 및 메톡시아세틸 클로라이드 6.5 mg (0.059 mM)을 사용하여 표제 화합물 14.2 mg (84 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 302 (M+)
<실시예 116>
5-((2-티에닐)아세틸)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13 mg (0.056 mM) 및 (2-티오펜)아세틸 클로라이드 9.6 mg (0.059 mM)을 사용하여 표제 화합물 14.1 mg (72 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 354 (M+)
<실시예 117>
5-(3-(메톡시카르보닐)프로파노일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13 mg (0.056 mM) 및 (3-메톡시카르보닐)프로파노일 클로라이드 9.0 mg (0.059 mM)을 사용하여 표제 화합물 14.1 mg (75 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 344 (M+)
<실시예 118>
5-(2-플루오로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10 mg (0.0437 mM) 및 2-플루오로벤조일 클로라이드 5.4 ㎕ (0.0458 mM)을 사용하여 표제 화합물 12.2 mg (80 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 351 (M+)
<실시예 119>
5-(2-메틸벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10 mg (0.0437 mM) 및 2-메틸벤조일 클로라이드 6.0 ㎕ (0.0458 mM)을 사용하여 표제 화합물 14.3 mg (95 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 348 (M+1)
<실시예 120>
5-(3-메틸벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13 mg (0.056 mM) 및 3-메틸벤조일 클로라이드 9.2 mg (0.059 mM)을 사용하여 표제 화합물 17.1 mg (88 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 348 (M+)
<실시예 121>
5-(2-트리플루오로메틸벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13 mg (0.056 mM) 및 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 13.0 mg (0.062 mM)을 사용하여 표제 화합물 20.3 mg (89 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 401 (M+)
<실시예 122>
5-(3,4-디클로로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10 mg (0.0437 mM) 및 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 9.6 mg (0.0458 mM)을 사용하여 표제 화합물 14.4 mg (82 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 401 (M+)
<실시예 123>
5-(2,4-디클로로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10 mg (0.0437 mM) 및 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 6.4 ㎕ (0.0458 mM)을 사용하여 표제 화합물 12.2 mg (80 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 401 (M+)
<실시예 124>
5-(이속사졸-5-오일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 13 mg (0.056 mM) 및 이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 8.21 mg (0.062 mM)을 사용하여 표제 화합물 10.4 mg (57 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 325 (M+)
<실시예 125>
5-(2-티에노일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트의 또다른 합성 방법
디클로로메탄 10 mL 중의 2-티에노산 0.615 gm (4.8 mM) 용액에 디클로로메탄 2 mL 중의 N,N-카르보닐디이미다졸 0.778 gm (4.8 mM)을 첨가했다. 1.5 시간 후, 디클로로메탄 15 mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 1.0 gm (4.4 mM) 용액을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 18 시간 주위 온도에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척했다. 남아있는 유기물을 황산나트륨으로 건조하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거했다. 잔류 갈색 발포체를 5 - 7.5 % 메탄올 및 0.5 % 수산화암모늄이 함유된 디클로로메탄 구배로 용출하는 라디알 크로마토그래피 (2 mm 실리카)로 정제했다. 생성물이 함유된 것으로 보이는 분획을 합하고, 감압하에서 농축시켰다. 이 물질을 에틸 아세테이트/에탄올에 용해시키고, 옥살산으로 처리하여, 표제 화합물 0.20 gm (10.7 %)을 황갈색 고형물로서 얻었다.
융점 160 ℃
MS (m/e) : 339 (M+)
C19H21N3OS·C2H2O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 58.73; H, 5.40; N, 9.78.
실측치 : C, 58.61; H, 5.54; N, 9.64.
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌과 카르복실산의 커플링을 위한 일반적 공정
클로로포름 중의 중합체 결합 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (Desai, et al., Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)) 4 - 5 당량의 현탁액에 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 1 당량 및 카르복실산 2 - 3 당량을 첨가한다. 반응이 완결될 때가지 반응물을 휘젓고, 필요하다면 열을 공급할 수 있다. 수지를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 생성물을 단리했다. 이 공정은 실시예 126 - 178에서 예시될 것이다.
<실시예 126>
5-(1-프로파노일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 1-프로판산 8 ㎕ (0.1 mM)를 사용하여 표제 화합물 13.0 mg (91 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 286 (M+1)
<실시예 127>
5-(2-메틸프로파노일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 이소부틸산 8.8 mg (0.10 mM)을 사용하여 표제 화합물 11.8 mg (79 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 300 (M+1)
<실시예 128>
5-(3-메틸부타노일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 이소발레르산 10.0 mg (0.10 mM)을 사용하여 표제 화합물 17.0 mg (100+ %)을 회수했다.
MS (m/e) : 314 (M+1)
<실시예 129>
5-(1-펜타노일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 펜탄산 10.0 mg (0.10 mM)을 사용하여 표제 화합물 12.8 mg (82 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 314 (M+1)
<실시예 130>
5-(에톡시아세틸)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 에톡시아세트산 11.0 ㎕ (0.10 mM)를 사용하여 표제 화합물 15.2 mg (97 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 316 (M+1)
<실시예 131>
5-(페녹시아세틸)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 페녹시아세트산 15.0 mg (0.10 mM)을 사용하여 표제 화합물 9.4 mg (52 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 364 (M+1)
<실시예 132>
5-(디페닐아세틸)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 디페닐아세트산 21.0 mg (0.10 mM)을 사용하여 표제 화합물 14.0 mg (66 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 424 (M+1)
<실시예 133>
5-(신나모일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 신남산 15.0 mg (0.10 mM)을 사용하여 표제 화합물 7.2 mg (40 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 360 (M+1)
<실시예 134>
5-(시클로프로판카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 시클로프로판카르복실산 9.0 ㎕ (0.10 mM)를 사용하여 표제 화합물 11.4 mg (77 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 298 (M+1)
<실시예 135>
5-(시클로부탄카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 시클로부탄카르복실산 15.0 mg (0.10 mM)을 사용하여 표제 화합물 15.0 mg (96 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 312 (M+1)
<실시예 136>
5-(시클로펜탄카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 시클로펜탄카르복실산 11.0 mg (0.10 mM)을 사용하여 표제 화합물 16.4 mg (100+ %)을 회수했다.
MS (m/e) : 326 (M+1)
<실시예 137>
5-(시클로헥산카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 시클로헥산카르복실산 13.0 mg (0.10 mM)을 사용하여 표제 화합물 20.6 mg (100+ %)을 회수했다.
MS (m/e) : 340 (M+1)
<실시예 138>
5-(1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-오일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프토산 16.2 mg (0.10 mM)을 사용하여 표제 화합물 16.2 mg (84 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 388 (M+1)
<실시예 139>
5-(3-플루오로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 3-플루오로벤조산 21.0 mg (0.15 mM)을 사용하여 표제 화합물 11.8 mg (67 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 352 (M+1)
<실시예 140>
5-(4-브로모벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 20.0 mg (0.087 mM) 및 4-브로모벤조산 52.0 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 27.3 mg (75.8 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 413 (M+)
<실시예 141>
5-(4-요오도벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10.0 mg (0.044 mM) 및 4-요오도벤조산 32.0 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 12.0 mg (60 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 459 (M+)
<실시예 142>
5-(3-요오도벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10.0 mg (0.044 mM) 및 3-요오도벤조산 32.0 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 15.9 mg (80 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 459 (M+)
<실시예 143>
5-(4-메틸벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
70 ℃에서 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM)과 4-메틸벤조산 14.0 mg (0.10 mM)을 반응시켜, 표제 화합물 12.0 mg (69 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 348 (M+1)
<실시예 144>
5-(4-헥실옥시벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10.0 mg (0.044 mM) 및 4-헥실옥시벤조산 30.0 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 16.8 mg (89 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 434 (M+1)
<실시예 145>
5-(4-트리플루오로메틸벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 4-트리플루오로메틸벤조산 29.0 mg (0.15 mM)을 사용하여 표제 화합물 11.6 mg (58 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 402 (M+1)
<실시예 146>
5-(3-트리플루오로메틸벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 7.0 mg (0.03 mM) 및 3-트리플루오로메틸벤조산 17.1 mg (0.09 mM)을 사용하여 표제 화합물 8.7 mg (72 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 403 (M+2)
<실시예 147>
5-(4-시아노벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 20.0 mg (0.087 mM) 및 4-시아노벤조산 38.0 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 13.5 mg (43.1 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 359 (M+1)
<실시예 148>
5-(4-니트로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 20.0 mg (0.087 mM) 및 4-니트로벤조산 44.0 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 13.8 mg (41.8 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 379 (M+1)
<실시예 149>
5-(4-(메틸티오)벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 20.0 mg (0.087 mM) 및 4-(메틸티오)벤조산 44.0 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 18.9 mg (57.1 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 380 (M+1)
<실시예 150>
5-(3-(디메틸아미노)벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM)과 3-(디메틸아미노)벤조산 17.0 mg (0.10 mM)을 반응시켜, 표제 화합물 12.4 mg (66 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 377 (M+1)
<실시예 151>
5-(4-페닐벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
70 ℃에서 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM)과 4-페닐벤조산 20.0 mg (0.10 mM)을 반응시켜, 표제 화합물 10.0 mg (49 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 410 (M+1)
<실시예 152>
5-(4-(아세틸)벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 20.0 mg (0.087 mM) 및 4-(아세틸)벤조산 44.0 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 16.5 mg (50.5 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 376 (M+1)
<실시예 153>
5-(4-(벤조일)벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10.0 mg (0.044 mM) 및 4-(벤조일)벤조산 30.0 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 14.4 mg (75 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 438 (M+1)
<실시예 154>
5-(4-(메탄술포닐)벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 7.0 mg (0.03 mM) 및 4-(메탄술포닐)벤조산 18.0 mg (0.09 mM)을 사용하여 표제 화합물 7.2 mg을 회수했다.
MS (m/e) : 411 (M+)
<실시예 155>
5-(3,5-디클로로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 7.0 mg (0.03 mM) 및 3,5-디클로로벤조산 17.2 mg (0.09 mM)을 사용하여 표제 화합물 10.3 mg을 회수했다.
MS (m/e) : 402 (M+)
<실시예 156>
5-(3,4-디메틸벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10.0 mg (0.044 mM) 및 3,4-디메틸벤조산 19.6 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 12.0 mg (76 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 362 (M+1)
<실시예 157>
5-(3,5-디메틸벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10.0 mg (0.044 mM) 및 3,5-디메틸벤조산 19.6 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 15.0 mg (95 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 362 (M+1)
<실시예 158>
5-(2,3-디메톡시벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 7.0 mg (0.03 mM) 및 2,3-디메톡시벤조산 16.4 mg (0.09 mM)을 사용하여 표제 화합물 11.4 mg (97 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 394 (M+1)
<실시예 159>
5-(3-니트로-4-클로로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10.0 mg (0.044 mM) 및 3-니트로-4-클로로벤조산 26.4 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 11.4 mg (63.3 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 412 (M+)
<실시예 160>
5-(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10.0 mg (0.044 mM) 및 3,4,5-트리메톡시벤조산 27.8 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 13.8 mg (75 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 424 (M+1)
<실시예 161>
5-(3,5-(디-t-부틸)-4-히드록시벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10.0 mg (0.044 mM) 및 3,5-디(t-부틸)-4-히드록시벤조산 32.8 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 15.0 mg (75 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 462 (M+1)
<실시예 162>
5-(피리딘-2-카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 피리딘-2-카르복실산 19.0 mg (0.15 mM)을 사용하여 표제 화합물 14.2 mg (85 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 335 (M+1)
<실시예 163>
5-(피리딘-3-카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 7.0 mg (0.03 mM) 및 피리딘-3-카르복실산 11.1 mg (0.09 mM)을 사용하여 표제 화합물 7.4 mg을 회수했다.
MS (m/e) : 335 (M+1)
<실시예 164>
5-(피리딘-4-카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 7.0 mg (0.03 mM) 및 피리딘-4-카르복실산 11.1 mg (0.09 mM)을 사용하여 표제 화합물 7.0 mg을 회수했다.
MS (m/e) : 335 (M+1)
<실시예 165>
5-(6-클로로피리딘-3-카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 7.0 mg (0.03 mM) 및 6-클로로피리딘-3-카르복실산 14.2 mg (0.09 mM)을 사용하여 표제 화합물 4.4 mg (40 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 369 (M+1)
<실시예 166>
5-(2-퀴놀리노일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 2-퀴날드산 17.0 mg (0.10 mM)을 사용하여 표제 화합물 17.6 mg (92 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 385 (M+1)
<실시예 167>
5-(피라진-2-카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 20.0 mg (0.087 mM) 및 피라진-2-카르복실산 32.0 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 6.9 mg (24 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 336 (M+1)
<실시예 168>
5-(2-피로일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10.0 mg (0.044 mM) 및 피롤-2-카르복실산 21.1 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 12.6 mg (78 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 323 (M+1)
<실시예 169>
5-(N-메틸-2-피로일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 N-메틸피롤-2-카르복실산 19.0 mg (0.15 mM)을 사용하여 표제 화합물 18.0 mg (100+ %)을 회수했다.
MS (m/e) : 337 (M+1)
<실시예 170>
5-(2-메틸-3-푸로일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 7.0 mg (0.05 mM) 및 2-메틸-3-푸로산 11.3 mg (0.09 mM)을 사용하여 표제 화합물 0.4 mg (4 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 338 (M+1)
<실시예 171>
5-(3-푸로일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 3-푸로산 17.0 mg (0.15 mM)을 사용하여 표제 화합물 13.8 mg (85 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 324 (M+1)
<실시예 172>
5-(5-메틸-2-푸로일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 7.0 mg (0.03 mM) 및 5-메틸-2-푸로산 11.3 mg (0.09 mM)을 사용하여 표제 화합물 8.8 mg (87 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 338 (M+1)
<실시예 173>
5-(5-브로모-2-푸로일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10.0 mg (0.044 mM) 및 5-브로모-2-푸로산 25.0 mg (0.131 mM)을 사용하여 표제 화합물 8.4 mg (48 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 403 (M+)
<실시예 174>
5-(벤조푸란-2-카르보닐)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 벤조푸란-2-카르복실산 24.0 mg (0.15 mM)을 사용하여 표제 화합물 15.6 mg (84 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 374 (M+1)
<실시예 175>
5-(3-티에노일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 7.0 mg (0.03 mM) 및 3-티에노산 11.5 mg (0.09 mM)을 사용하여 표제 화합물 9.4 mg (92 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 340 (M+1)
<실시예 176>
5-(3-메틸-2-티에노일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 7.0 mg (0.03 mM) 및 3-메틸-2-티에노산 12.8 mg (0.09 mM)을 사용하여 표제 화합물 9.6 mg (90 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 354 (M+1)
<실시예 177>
5-(5-메틸-2-티에노일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 12.0 mg (0.05 mM) 및 5-메틸-2-티에노산 21.0 mg (0.10 mM)을 사용하여 표제 화합물 13.0 mg (74 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 354 (M+1)
<실시예 178>
5-(4-메톡시-3-티에노일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 7.0 mg (0.03 mM) 및 4-메톡시-3-티에노산 14.2 mg (0.09 mM)을 사용하여 표제 화합물 12.1 mg을 회수했다.
MS (m/e) : 369 (M+)
<실시예 179>
5-(1-나프토일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 50 mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 1.2 gm (5.2 mM) 현탁액에 1-나프토일 클로라이드 0.946 mL (6.3 mM)를 적가했다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 여과했다. 여액을 회수하여 디메틸포름아미드 10 mL에 용해시키고 여기에 트리에틸아민 1.5 mL (10.5 mM) 및 1-나프토일 클로라이드 0.8 mL (5.3 mM)를 차례로 첨가했다. 18 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 N 수산화나트륨 사이에 분배했다. 상을 분리하고, 수상을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 다시 1 N 수산화나트륨, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척했다. 남아있는 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 100 : 10 : 1 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 함유한 것으로 보이는 분획을 합하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 에탄올산 염화수소로 처리했다. 이 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/에탄올에서 결정화하여 표제 화합물 1.28 gm (58.2 %)을 황갈색 분말로서 얻었다.
융점 193 - 203 ℃
MS (m/e) : 384 (M+)
C25H25N3O·HCl·0.3CH3CO2CH2CH3에 대한 계산 :
이론치 : C, 70.50; H, 6.41; N, 9.41; Cl, 7.94.
실측치 : C, 70.10; H, 6.41; N, 9.41; Cl, 8.34.
<실시예 180>
5-(2-나프토일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
디메틸포름아미드 10 mL 및 테트라히드로푸란 20 mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.989 gm (4.31 mM) 용액에 트리에틸아민 0.721 mL (5.2 mM) 및 2-나프토일 클로라이드 0.904 mL (4.74 mM)를 차례로 첨가했다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 100 mL 및 2 N 수산화나트륨으로 차례로 희석했다. 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 합하고, 2 N 수산화나트륨, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척했다. 남아있는 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 100 : 10 : 1 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 함유한 것으로 보이는 분획을 합하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산에서 침전시켜 표제 화합물 1.355 gm (82.1 %)을 황갈색 분말로서 얻었다.
융점 153 - 155.5 ℃
MS (m/e) : 383 (M+)
C25H25N3O에 대한 계산 :
이론치 : C, 78.30; H, 6.57; N, 10.96.
실측치 : C, 78.24; H, 6.63; N, 11.10.
<실시예 181>
5-(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌의 다른 합성법
테트라히드로푸란 10 mL 및 디메티포름아미드 5.0 mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.804 gm (3.5 mM) 현탁액에 트리에틸아민 0.586 mL (4.2 mM)를 첨가한 후, 테트라히드로푸란 5 mL 중의 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드 0.744 gm (3.86 mM) 용액을 첨가했다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 2 N 수산화나트륨으로 차례로 희석했다. 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 합한 후, 2 N 수산화나트륨, 물, 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척했다. 남아있는 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 100 : 10 : 1 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 생성물이 함유된 것으로 보이는 분획을 합하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 침전시켜 표제 화합물 0.921 gm (68.2 %)을 연한 핑크색 분말로 얻었다.
융점 159 - 162 ℃
MS (m/e) : 385 (M+)
C21H21N3OClF에 대한 계산 :
이론치 : C, 65.37; H, 5.49; N, 10.89.
실측치 : C, 65.15; H, 5.55; N, 10.74.
<실시예 182>
5-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 푸마레이트의 다른 합성법
A. 5-(4-플루오로벤조일)아미노-1H-인돌의 제조
테트라히드로푸란 150 mL 중의 5-아미노-1H-인돌 3.96 gm (30.0 mM) 용액에 트리에틸아민 5.6 mL를 첨가한 후, 테트라히드로푸란 30 mL 중의 4-플루오로벤조일 클로라이드 5.2 gm (33.0 mM) 용액을 첨가했다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에서 농축시켜 자주색 고형물을 얻었다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정화하여, 2회 수확으로 5-(4-플루오로벤조일)아미노-1H-인돌을 갈색 결정으로서 6.37 gm (84 %)을 얻었다.
융점 205 - 207 ℃
MS (m/e) : 254 (M+)
C15H11N2OF에 대한 계산 :
이론치 : C, 70.86; H, 4.36; N, 11.02.
실측치 : C, 70.64; H, 4.43; N, 10.73.
B. 5-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
10 % 메탄산 칼륨 히드록시드 20 mL 중의 5-(4-플루오로벤조일)아미노-1H-인돌 2.54 gm (10 mM) 및 1-메틸-4-피페리돈 1.7 gm (15.0 mM) 용액을 3.5 시간 동안 환류시키면서 가열한 후, 가열하지 않는 상태로 교반시켰다. 18 시간 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 고형물을 메탄올로 세척한 후 감압하에서 건조하여 5-(4-플루오로벤조일)-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 2.30 gm (65.8 %)을 황갈색 분말로서 얻었다.
융점 187.5 - 189.5 ℃
MS (m/e) : 349 (M+)
C21H20N3OF에 대한 계산 :
이론치 : C, 72.19; H, 5.77; N, 12.03.
실측치 : C, 72.36; H, 5.87; N, 12.01.
C. 5-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 수소첨가
메탄올 100 mL 중의 5-(4-플루오로벤조일)-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.84 gm (2.4 mM) 용액에 탄소상 5 % 팔라듐 0.25 gm을 첨가하고, 이 혼합물을 수소 충전 기구로 유지된 수소 분위기하에서 교반시켰다. 15 시간 후, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류하는 연황색 유리를 미량의 수산화암모늄이 함유된 4 : 1 디클로로메탄 : 메탄올로 용출하는 플로리실 (Florisil) (등록상표) 크로마토그래피로 정제했다. 생성물이 함유된 것으로 보이는 분획을 합하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 이 용액을 메탄올 중의 푸마르산 포화용액으로 처리했다. 이 용매를 침전물로부터 따라내고, 이 침전물을 에틸 아세테이트/메탄올에서 재결정화하여 2회 수확으로 표제 화합물을 무색 니들로서 0.377 gm (33.6 %)을 얻었다.
융점 155 - 158 ℃ (분해)
MS (m/e) : 351 (M+)
C21H22N3OF·C4H4O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 64.23; H, 5.61; N, 8.99.
실측치 : C, 64.50; H, 5.58; N, 8.78.
<실시예 183>
5-((4-플루오로벤조일)-N-메틸)아미노-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 푸마레이트
디메틸포름아미드 20 mL 중의 5-메틸아미노-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.59 gm (2.45 mM) 용액에 트리에틸아민 0.409 mL (2.9 mM) 및 4-플로오로벤조일 클로라이드 0.318 mL (2.7 mM)를 차례로 첨가했다. 3 시간 후, 이 반응 혼합물을 2 N 수산화나트륨 100 mL 및 에틸 아세테이트 100 mL로 차례로 희석했다. 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 합하고, 물과 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척했다. 남아있는 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 0 - 5 % 메탄올 및 0 - 0.5 % 수산화암모늄이 함유된 디클로로메탄 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 생성물이 함유된 것으로 보이는 분획을 합하여 감압하에서 농축시켰다. 푸마레이트염을 에틸아세테이트/에탄올에서 형성시키고 결정화시켜 표제 화합물 0.868 gm (73.9 %)을 황갈색 분말로서 얻었다.
융점 203 - 206 ℃
MS (m/e) : 363 (M+)
C22H22N3OF·C4H4O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 65.13; H, 5.47; N, 8.76.
실측치 : C, 65.43; H, 5.73; N, 8.92.
<실시예 184>
5-(2-테트라히드로푸라노일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트
에탄올 50 mL 및 테트라히드로푸란 25 mL 중의 5-(2-푸로일)아미노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.52 gm (1.55 mM) 용액에 탄소상 5 % 팔라듐 0.13 gm을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 초기 수소압력 60 p.s.i.로 수소첨가시켰다. 24 시간 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 100 : 5 : 1 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하는 라디알 크로마토그래피 (2 mm 실리카)로 정제했다. 생성물이 함유된 것으로 보이는 분획을 합하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 옥살산 1 당량을 처리했다. 형성된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서 건조하여 표제 화합물 0.32 gm (47.9 %)을 백색 분말로 얻었다.
융점 103 - 105 ℃
MS (m/e) : 341 (M+1)
C20H27N3O2·C2H2O4에 대한 계산 :
이론치 : C, 61.24; H, 6.77; N, 9.74.
실측치 : C, 61.42; H, 6.80; N, 9.65.
<실시예 185>
5-메탄술포닐아미노-3-(1,2,3,6-피리딘-4-일)-1H-인돌 히드로클로라이드
메탄올 10 mL 중의 수산화칼륨 1.47 gm (26.2 mM) 용액에 메탄올 5 mL 중의 메탄술포닐아미노-1H-인돌 1.0 gm (4.76 mM)을 첨가한 후, 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 1.1 gm (7.1 mM)을 첨가했다. 생성된 현탁액을 18 시간 동안 환류시켜면서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 그 다음 잔류 오일을 물에 용해시키고, 용액의 pH를 5.0 N 염산을 사용하여 8.0으로 조절했다. 이 용액을 염화나트륨으로 포화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 합하고, 감압하에서 농축했다. 잔류 고형물을 메탄올/물에서 결정화하여 표제 화합물 0.815 gm (52.2 %)을 황색 니들로서 얻었다.
융점 > 250 ℃
MS (m/e) : 291 (M+)
C14H17N3SO2·HCl에 대한 계산 :
이론치 : C, 51.29; H, 5.53; N, 12.82.
실측치 : C, 51.53; H, 5.55; N, 12.73.
<실시예 186>
5-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
메탄올 75 mL 중의 수산화칼륨 5.8 gm (90 mM) 용액에 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 9.22 gm (60 mM) 및 5-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (실시예 182의 A) 7.8 gm (30 mM)을 차례로 첨가했다. 이 용액을 18 시간 동안 환류시키면서 교반시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 물 150 mL에 서서히 붓고 용액의 온도를 약 20 ℃로 유지했다. 생성된 침전물을 여과하고, 에탄올에서 재결정화하여 표제 화합물 4.72 gm (47.2 %)을 황갈색 결정으로 얻었다. 이 물질 0.725 gm을 다시 에탄올에서 결정화하여 분석용으로서 0.241 gm의 연황색 결정을 얻었다.
융점 241 ℃ (분해)
MS (m/e) : 335 (M+)
C20H18N3OF에 대한 계산 :
이론치 : C, 71.63; H, 5.41; N, 12.53.
실측치 : C, 71.85; H, 5.50; N, 12.61.
<실시예 187>
5-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
실시예 30에 상세히 기재된 순서에 따라, 5-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 3.93 gm (11.7 mM)을 수소첨가하여 표제 화합물 1.83 gm (49 %)을 무색 결정으로 얻었다.
융점 229 - 230 ℃ (메탄올)
MS (m/e) : 337 (M+)
C20H20N3OF에 대한 계산 :
이론치 : C, 71.20; H, 5.98; N, 12.45.
실측치 : C, 71.46; H, 6.17; N, 12.40.
인돌 5-카르복실산과 아민의 커플링을 위한 일반 공정
디메틸포름아미드 2 mL 중의 5-카르복시-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 15 mg (0.058 mM), 디시클로헥실카르보디이미드 18 mg (0.088 mM), 히드록시벤즈트리아졸 12 mg (0.088 mM) 및 적당한 아민 1.5 당량의 혼합물을 18 시간 동안 75 ℃에서 가열한다. 이 반응물을 냉각시킨 후, 배리언 본드 엘러트 (VARIAN BOND ELUT) SCX (상표) (Varian 제품, 미국 캘리포니아주 하버시 소재) 이온 교환 컬럼 (3 mL/0.5 gm)으로 적하한다. 이 컬럼을 메탄올 6 mL로 세척한 후, 메탄올 중의 2 M 수산화암모늄으로 용출하여 컬럼으로부터 원하는 화합물을 빼낸다. 이 용출물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 2 mL 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액에 폴리스티렌 결합 이소시아네이트 수지 0.118 gm (0.118 mM)을 첨가하고, 이 혼합물을 18 시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 본 발명의 아미드를 얻는다. 필요하다면 이 화합물을 배리언 본드 엘러트 (VARIAN BOND ELUT) SAX (상표) (Varian 제품, 미국 캘리포니아주 하버시 소재) 이온 교환 컬럼 (3 mL/0.5 gm)에 적하하여 추가 정제할 수 있다. 원하는 화합물은 컬럼을 메탄올로 용출하고 용출물을 감압하에서 농축시켜 컬럼으로부터 분리한다. 실시예 188 - 202의 화합물을 이 순서대로 제조했다.
<실시예 188>
N-[(피리딘-2-일)메틸]-5-카르복스아미도-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
2-아미노메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물 5.2 mg (26 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 337 (M+1)
<실시예 189>
N-[(피리딘-3-일)메틸]-5-카르복스아미도-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
3-아미노메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물 8.3 mg (42 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 337 (M+1)
<실시예 190>
N-[(피리딘-4-일)메틸]-5-카르복스아미도-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
4-아미노메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물 7.9 mg (40 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 337 (M+1)
<실시예 191>
N-[(푸르-2-일)메틸]-5-카르복스아미도-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
2-아미노메틸푸란을 사용하여 표제 화합물 8.0 mg (51 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 335 (M+)
<실시예 192>
N-[(테트라히드로푸르-2-일)메틸]-5-카르복스아미도-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
2-아미노메틸테트라히드로푸란을 사용하여 표제 화합물 3.8 mg (20 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 340 (M+1)
<실시예 193>
5-(피롤리딘-1-일)카르보닐-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
피롤리딘을 사용하여 표제 화합물 7.1 mg (39 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 309 (M+)
<실시예 194>
5-(피페리딘-1-일)카르보닐-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
피페리딘을 사용하여 표제 화합물 9.7 mg (51 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 323 (M+)
<실시예 195>
5-(모르폴린-1-일)카르보닐-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
모르폴린을 사용하여 표제 화합물 7.2 mg (38 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 325 (M+)
<실시예 196>
5-(티오모르폴린-1-일)카르보닐-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
티오모르폴린을 사용하여 표제 화합물 11.2 mg (56 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 341 (M+)
<실시예 197>
5-(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
4-히드록시피페리딘을 사용하여 표제 화합물 3.6 mg (18 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 340 (M+1)
<실시예 198>
5-(3-히드록시메틸피페리딘-1-일)카르보닐-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
3-히드록시메틸피페리딘을 사용하여 표제 화합물 10.1 mg (49 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 353 (M+)
<실시예 199>
5-(3-(N,N-디에틸카르복스아미도)피페리딘-1-일)카르보닐-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
3-(N,N-디에틸카르복스아미도)피페리딘을 사용하여 표제 화합물 11.1 mg (44 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 422 (M+)
<실시예 200>
5-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)카르보닐-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
4-시클로펜틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 8.7 mg (38 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 393 (M+1)
<실시예 201>
5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)카르보닐-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
4-(2-메톡시에틸)피페라진을 사용하여 표제 화합물 9.6 mg (43 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 383 (M+1)
<실시예 202>
5-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)카르보닐-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
4-(피리딘-2-일)피페라진을 사용하여 표제 화합물 8.6 mg (36 %)을 회수했다.
MS (m/e) : 402 (M+1)
세로토닌 5-HT1F수용체 아고니스트의 또다른 종류는 하기 화학식 V의 6-치환된-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 및 7-치환된-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 및 제약상 허용가능한 그의 염 및 수화물이다.
상기 식 중, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 또는 -CH2CH2-아릴 (여기서 아릴은 페닐, 할로겐으로 일치환된 페닐, 또는 1-(C1-C6알킬)피라졸-4-일임)이고,
X는 -OH, -NHC(O)R3, -NHC(Y)NHR4, -NHC(O)OR5, -C(O)R6또는 -NHSO2R7이고,
R3은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (C1-C4알킬렌)페닐, 티에닐메틸, 또는 헤테로사이클이고,
R4는 C1-C6알킬, 페닐, 또는 할로겐으로 이치환된 페닐이고,
R5는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 벤질, 또는 할로겐으로 일치환된 페닐이고,
R6은 C1-C6알킬, 페닐, 또는 할로겐이나 C1-C4알콕시로 일치환된 페닐이고,
R7은 디메틸아미노, 페닐, 또는 할로겐이나 C1-C4알킬로 일치환된 페닐이고,
m은 0 또는 1이고,
n은 1 또는 2이고,
Y는 S 또는 O이다.
상기 화학식에서 사용되는 포괄적인 화학 용어는 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들면, 용어 "알킬", "알콕시", "알킬티오"는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸-, 3-펜틸-, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 등의 기를 포함한다. 용어 "알케닐"은 알릴, 1-부텐-4-일, 2-메틸-1-부텐-4-일, 2-부텐-4-일, 1-펜텐-5-일, 4-메틸-2-펜텐-5-일, 2-펜텐-5-일, 3-펜텐-5-일, 1-헥센-6-일, 2-헥센-6-일, 3-헥센-6-일, 4-헥센-6-일 등이 포함된다. 용어 "아실"에는 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일 등이 있다. 용어 "시클로알킬"에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등의 기가 포함된다. 용어 "(C1-C4알킬렌)페닐"에는 벤질, 펜에틸, 1-페닐-2-메틸프로필, 펜프로필, 펜부틸 등의 기가 포함된다. 용어 "(C1-C4알킬)술포닐"에는 메탄술포닐, 에탄술포닐 프로판술포닐, 이소프로판술포닐, 부탄술포닐 등이 포함된다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도가 포함된다.
용어 "치환된 페닐"이란 할로, C1-C4알킬, C1-C8알콕시, C1-C4알킬티오, 니트로, 시아노, 디(C1-C4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, C1-C4아실, 벤조일 또는 (C1-C4알킬)술포닐로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환체, 또는 할로, 니트로, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 2 내지 3 개의 치환체로 페닐기가 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "헤테로시클릴"이란 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있는, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 티오나프틸, 인돌릴 등이 있다.
화학식 V의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법으로 제조한다. m이 0이고, n이 1인 화합물은 6-치환된-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸로 흔히 알려진 종류의 것들이다. 이 클래스에 속하는 것은 합성 반응식 BI에 나타낸 바와 같이 피셔 인돌 합성에 의해 간단히 제조된다. X'는 브로모, 벤질옥시, R3C(O)NH-, R4NHC(Y)NH-, R5OC(O)NH-, 또는 R7SO2NH-이고, R1및 R2는 서로 독립적으로 C1-C6알킬 또는 벤질이거나 또는 질소와 함께 프탈이미도기를 형성하며, Y, R3, R4, R5, R7은 상기 정의한 바와 같다.
<합성 반응식 B-1>
페닐히드라진 및 4-아미노시클로헥사논을 염화수소와 같은 산의 촉매량이 존재하는 상태로 적합한 용매, 전형적으로는 에탄올 등의 저급 알칸올 중에서 함께 축합시켜 생성되는 페닐히드라존을 얻는다. 반응은 전형적으로 약 1 내지 24 시간 동안 약 실온 내지 환류 온도에서 수행한다. 축합이 완결되면, 생성된 페닐히드라존을 물 또는 필요한 경우 탄산 칼륨과 같은 염기성 수용액을 가하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다. 생성물을 오일 또는 고형물로서 혼합물로부터 단리하였다. 생성물은 물과 섞이지 않는 용매, 전형적으로 디클로로메탄으로 추출하거나, 또는 적절하다면 여과할 수 있다. 생성물을 추가로 정제하거나 또는 정제하지 않고 다음 단계에서 사용할 수 있다. 페닐히드라존은 과량의 산의 존재 하에서 피셔(Fischer) 인돌 고리화를 수행한다. 이는 아세트산과 같은 순수한 산에서 페닐히드라존을 용해함으로써 달성할 수 있다. 별법으로, 페닐 히드라존을 에탄올산 염화수소과 같은 산으로 처리된 저급 알칸올 중에 용해될 수 있다. 상기와 같이 생성된 페닐히드라존이 추가의 정제를 필요로하지 않는다면, 최초의 반응 혼합물은 통상적으로 페닐히드라존의 단리시키지 않고 적절한 산으로 처리할 수 있다. 많은 경우, 피셔 인돌 고리화는 페닐히드라존의 형성 중에, 한 단계에서 원하는 생성물을 얻으면서 발생한다. 반응을 약 1 내지 24 시간 동안 약 실온 내지 환류 온도에서 수행한다. 반응 생성물을 직접 여과하거나, 또는 용매의 제거 이후에 추출 및 수성 염기를 가하여 산의 중화에 의하여 회수할 수 있다. 생성물을 원하는 바에 따라 재결정화 또는 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
화학식 V의 화합물의 제조에 필요한 페닐히드라진은 구매 가능하거나 또는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의하여 제조할 수 있다. 페닐히드라진 (X'는 R3C(O)NH-, R4NHC(Y)NH-, R5OC(O)NH- 및 R7SO2NH-임)을 합성 반응식 B-II에 기재된 바와 같이 4-니트로아닐린으로부터 제조한다. Y, R3, R4, R5및 R7은 상기에 명시된 바와 같다.
<합성 반응식 B-II>
X'가 R4NHC(Y)NH-인 화합물을 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 적절한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 함께 4-니트로아닐린 용액을 처리하여 제조하였다. 필요한 경우, 과량의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 사용하여 출발 아민의 완전한 반응을 보장한다. 반응을 약 3 시간 내지 약 3 일 동안 약 주위 온도 내지 약 45℃에서 수행한다. 전형적으로, 생성물은 반응을 물로 세척하고 감압 하에서 남아있는 유기물을 농축시켜서 단리할 수 있다. 과량의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 사용하는 경우, 그러나, 아미노메틸화 폴리스티렌과 같은 중합체 결합 1급 또는 2급 아민을 알맞게 가하여 과량의 시약과 반응시킬 수 있다. 중합체 결합 시약을 사용할 경우, 반응으로부터 생성물의 단리는 매우 단순화되고, 단지 반응 혼합물이 여과 및 뒤이은 감압하에서 여액의 농축을 필요로 한다. 이러한 반응으로부터의 생성물은 필요한 경우 크로마토그래피로 정제하거나 또는 적합한 용매로부터 재결정할 수 있다.
X'가 R5OC(O)NH-인 치환된 니트로아닐린은 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 4-니트로아닐린 용액을 염기의 존재 하에서 적절한 클로로메이트로 처리하거나, 또는 화학식 (R5O)2C(O)의 적절한 탄산염으로 처리하여 제조한다. 적합한 염기로는 산 스캐벤져로 전형적으로 사용되는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민, 또는 폴리비닐피리딘과 같은 시판되는 중합체 결합 염기가 있다. 그리고, X'가 R3C(O)NH- 또는 R7SO2NH-인 치환된 니트로아닐린은 상기에 명시된 바와 같은 적합한 염기의 존재하에서, 임의로는 디메틸아미노피리딘과 같은 아실화 촉매의 존재하에서, 4-니트로아닐린을 적절한 카르복실산 또는 술포닐 클로라이드, 술포닐 브로마이드 또는 술폰산 무수물과 반응시킴으로써 제조한다.
별법으로, X'가 R3C(O)NH-인 치환된 니트로아닐린은 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)와 같은 전형적인 펩티드 커플링제의 존재 하에서 4-니트로아닐린을 적절한 카르복실산과 반응시킴으로써 제조한다. EDC의 중합체 지지 형태는 문헌 (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993))에 기재되어 있고 본 발명의 화합물의 제조에 매우 유용하다. 이러한 반응으로부터의 생성물을 단리하고 상기에 설명된 바와 같이 정제한다.
치환된 니트로아닐린은 귀금속 촉매, 바람직하게는 탄소상 백금으로 수소첨가하고, 저급 알칸올 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 촉매의 존재하에서 약 1 내지 24 시간 동안 약 60 p.s.i.의 초기 압력에서 약 주위 온도에서 수소첨가하여 상응하는 아미노 유도체를 얻는다. 이어서 이러한 아미노 유도체를 인산, 염산 또는 브롬화 수소산과 같은 농축 산 중에 용해시키고, 약 0 ℃ 또는 그 이하의 온도에서 아질산나트륨으로 처리한다. 약 1 시간 동안 교반시킨 이후에, 반응 혼합물을 진한 염산 중의 염화 주석(II) 용액에 가하고, 혼합물을 약 1 시간 동안 약 0 ℃에서 교반시켰다. 생성물은 반응 혼합물이 강염기성이 될 때까지 염기 수용액으로 처리하여서 단리한 후 에틸 아세테이트처럼 물과 섞이지 않는 용매로 추출한다. 히드라진 생성물은 필요한 경우 추가의 반응 이전에 크로마토그래피 또는 결정화에 의하여 추가 정제할 수 있다.
화학식 V의 화합물의 제조에 필요한 4-치환된 시클로헥사논은 합성 반응식 B-III에 예시된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 여기서 R1및 R2은 독립적으로는 수소, C1-C6알킬 또는 벤질이다.
<합성 반응식 B-III>
1,4-시클로헥산디온 모노케탈을 표준 조건 하에서 적절한 아민으로 환원적으로 아민화시켜 상응하는 4-아미노시클로헥사논 케탈을 얻는다. 이어서 케탈을 산성 수용액 조건 하에서 탈보호하여 상응하는 4-아미노시클로헥사논을 제조하였다.
예를 들면, (King, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1918 (1993))와 같이 당업계에 공지된 방법으로 얻은 4-(1-프탈이미딜)시클로헥사논으로부터 R1=R2=H인 화학식 V의 화합물을 제조한다. 간단히 말하면, 4-아미노시클로헥사놀을 처음 N-카르브에톡시프탈이미드와 반응시켜 생성된 4-(1-프탈아미딜)-시클로헥사놀을 피리디늄 클로로크로메이트로 처리하여 원하는 케톤을 얻는다. 이어서 생성된 4-(1-프탈이미딜)시클로헥사논을 적절한 페닐히드라진과 반응시키고 나서 피셔 인돌 고리화시켜서 상응하는 3-(1-프탈이미딜)카르바졸을 제조한다. 이어서 프탈이미드는 피셔 인돌 합성 이후의 편리한 지점에서 히드라진과의 반응으로 제거하여 R1=R2=H인 화합물을 얻는다.
m=1 및 n=1인 화학식 V의 화합물은 7-치환된 4-아미노-10H-시클로헵타[6,7-b]인돌이다. 이러한 화합물은 합성에서 4-아미노시클로헵타논이 4-아미노시클로헥사논을 대신하는 것을 제외하고는, 합성 반응식 B-I에 예시된 바와 같이 6-치환된-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸에 대하여 기재된 바와 같이 실질적으로 제조하였다. 화학식 V의 화합물의 합성에 필요한 4-아미노시클로헵타논을 합성 반응식 B-IV에서 설명된 바와 같이 제조할 수 있다. 여기서 R1및 R2는 독립적으로는 C1-C6알킬 또는 벤질이거나, 또는 질소와 함께 프탈이미드기를 형성한다.
<합성 반응식 B-IV>
디에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중의 적절한 4-아미노시클로헥사논을 실온에서 약 20 분 내지 약 1 시간 동안 삼불화브롬과 같은 적절한 루이스산으로 처리한다. 이 용액에 이어서 에틸 디아조아세테이트를 가하고 생성된 혼합물을 약 1 시간 내지 약 24 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 생성된 2-에톡시카르보닐-5-아미노시클로헥타논은 반응 혼합물을 탄산 나트륨 수용액으로 희석시키고 디에틸 에테르와 같은 물과 섞이지 않는 용매로 추출하여 단리한다. 이어서 반응 생성물을 염화나트륨 및 물을 포함한 디메틸술폭시드 중에 직접 용해시킨다. 반응 혼합물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 약 170°로 가열하여 탈카르복실화시킨다. 원하는 4-아미노시클로헵타논은 반응 혼합물을 물로 희석시키고 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매로 추출하여 회수한다. 필요한 경우, 추가의 반응 이전에 반응 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
적절한 페닐히드라진과 반응 후, 상응하는 4-아미노시클로헵타논페닐히드라존을 상기에 기재된 바와 같은 동일한 피셔 인돌 고리화 조건으로 반응시킨다. 그러나, 시클로헵타논의 비대칭성으로 인해 다음 두 이성질체의 생성가 생성된다.
이성질체 A 및 B는 본 발명의 화합물의 합성 중 편리한 시점에서 결정화 또는 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
m=1 및 n=1인 화학식 V의 화합물은 편리하게는 합성 반응식 B-V에 개지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 여기서 R1및 R2는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 벤질이고, X'는 벤질옥시 또는 브로모이다.
<합성 반응식 B-V>
적절한 페닐히드라진 및 에틸 시클로헥사논-4-카르복실레이트를 함께 축합하여 상응하는 페닐히드라존을 제조하고 이를 상기에 명시된 바와 같이 피셔 인돌화 조건으로 반응시킨다. 생성된 에틸 3-카르복시-6-치환된-9H-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸을 염기성 에스테르 가수분해 조건으로 처리하고 카르복실레이트를 그 다음에 양성자 첨가하여 상응하는 카르복실산을 얻는다. 이 카르복실산을 상기에 언급된 아미드 형성 조건 하에서 화학식 HNR1R2의 아민에 커플링시킨다. 생성된 아미드를 표준 상태에서 수소화리튬알루미늄 또는 디보란과 같은 적절한 수소화물 환원제로 환원시켜 상응하는 N-치환된-3-메틸아미노-6-치환된-9H-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸을 얻는다. 이 생성물을 그 자체로 사용할 수 있거나, 또는 필요한 경우 추가의 반응 이전에 크로마토그래피 또는 결정화에 의하여 정제할 수 있다.
당업자들은 에틸 4-카르복시시클로헥사논이 상기에 기재된 고리 확장을 겪으면 상응하는 에틸 4-카르복시시클로헵타논을 얻을 수 있는 것을 인식할 것이다. 이어서 이러한 기질은 합성 반응식 B-V에 기재된 동일한 순서의 단계를 따라서 반응시켜 상응하는 3- 및 4-아미노메틸시클로헵타[7,6-b]인돌을 얻을 수 있다. 이성질체들은 피셔 인돌화 단계 이후에 합성의 편리한 시점에서 분리할 수 있다.
X가 브로모인 화학식 V의 화합물은 상응하는 테트라히드로카르바졸 또는 시클로헵타[7,6-b]인돌 핵 각각의 6- 또는 7-위치로의 다양한 치환체의 도입을 위하여 유용한 중간체였다. 브로모 치환체를 조작하기 이전에, 인돌 질소를 우선 합성 반응식 B-VI에 예시된 바와 같이 보호해야한다. 여기서 R1및 R2는 C1-C6알킬 또는 벤질이고, Ar은 페닐 또는 2,4,6-트리이소프로필페닐이다.
<합성 반응식 B-VI>
테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중의 출발 물질의 용액을 같은 용매 중에 수소화 알칼리 금속, 바람직하게는 수소화 칼륨의 현탁액에 가한다. 탈양성자 반응을 약 1 시간 동안 약 -10℃ 내지 약 주위 온도에서 수행한다. 이어서 이 용액에 적절한 아릴술포닐 클로라이드, 트리이소프로필실릴 할라이드, 또는 트리이소프로필실릴 트리플레이트를 가하고 반응을 약 1 내지 24 시간 동안 계속한다. 인돌 질소로 보호된 유도체는 반응 혼합물을 얼음으로 처리하여 단리하여 모든 미반응 수소화물을 분해하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 생성물을 디클로로메탄, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 물과 섞이지 않는 용매로 추출한다. 단리된 생성물을 추가의 반응을 위하여 회수하여 사용하거나, 또는 필요한 경우 결정화 또는 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 이렇게 보호된 브로모 치환된 기질을 사용하여 하기 합성 반응식 B-VII에 기재되 바와 같이 X가 R6C(O)-인 화학식 V의 화합물을 얻는다. 여기서 R1및 R2는 C1-C6알킬 또는 벤질이고, Z는 페닐술포닐, 2,4,6-트리이소프로필페닐술포닐 또는 트리이소프로필실릴이고, R6은 상기에 명시된 바와 같다.
<합성 반응식 B-VII>
테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중의 브로모 화합물 용액을 약 1 시간 동안 약 -70℃의 온도에서, n-부틸- 또는 t-부틸리튬과 같은 알킬리튬으로 처리하여 할로겐-금속 교환을 수행한다. 생성된 음이온 용액은 약 -70℃의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 적절한 N-메틸-N-메톡시아미드 용액에 가한다. 이어서 반응 혼합물을 약 1 시간 내지 약 24 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온한다. 생성된 생성물은 반응 혼합물을 물 및 염화 암모늄 수용액으로 희석하고 디클로로메탄과 같은 물과 섞이지 않는 용매로 추출하여 단리한다. 생성물을 필요한 만큼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의하여 추가 정제할 수 있다.
N-메틸-N-메톡시아미드는 화학식 R6-CO2H의 카르복실산과 염화 옥살릴 또는 염화 티오닐을 표준 상태에서 반응시켜 편리하게 제조하여 상응하는 산 염화물을 제조하였다. 이어서 이 산 클로라이드를 N-메톡시메틸아민으로 처리하여 원하는 아미드를 제조한다.
별법으로 X가 R6C(O)-인 화합물을 하기 합성 반응식 B-VIII에서 예시된 방법으로 제조할 수 있다. 여기서 R1및 R2가 C1-C6알킬 또는 벤질이고, Z는 페닐술포닐, 2,4,6-트리이소프로필페닐술포닐, 또는 트리이소프로필실릴이고, R6이 상기에 명시된 바와 같다.
<합성 반응식 B-VIII>
음이온 용액을 상기에 명시된 바와 같이 제조하고 나서 이산화탄소로 포화시켜서 상응하는 카르복실산을 제조한다. 이어서 이 산을 메틸리튬과 같은 알킬리튬으로 직접 처리하여 R6이 C1-C4알킬인 화합물을 제조한다. 별법으로, 카르복실산은 상기에 명시된 방법을 사용하여 상응하는 N-메틸-N-메톡시아미드로 전환할 수 있다. 이러한 아미드는 화학식 R6Li의 화합물로 처리하여 원하는 화합물을 얻는다. 화학식 R6Li 화합물은 시판되거나 또는 상기에 명시된 조건 하에서 R６-할라이드로부터　할로겐－금속　교환에　의하여　제조할　수　있다.
순서에서 최종 단계는 인돌 질소의 탈보호를 필요로하여 하기 합성 반응식 B-IX에서 예시된 바와 같이 본 발명의 화합물을 얻는다. 여기서 R1및 R2는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 벤질이고, Z가 페닐술포닐, 2,4,6-트리이소프로필페닐술포닐, 또는 트리이소프로필실릴이고, R6은 상기에 명시된 바와 같다.
<합성 반응식 B-IX>
Z가 아릴술포닐인 경우, 보호기는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올 중에서 염기성 가수분해에 의하여 제거할 수 있다. Z가 트리이소프로필실릴일 경우, 표준 상태 하에서 불소 음이온 시약, 바람직하게는 플루오르화 테트라부틸암모늄으로 처리하여 탈보호를 편리하게 수행할 수 있다.
X가 R6C(O)-이고 R1및 R2가 독립적으로는 수소인 경우의 화학식 V의 화합물은 상응하는 3-벤질아미노 화합물을 탄소상 팔라듐 또는 탄소상 백금과 같은 귀금속 촉매, 또는 라니 니켈을 이용한 촉매성 수소첨가로 얻는다. 이러한 반응은 약 60 p.s.i.의 수소 압력에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 실온 내지 약 60℃에서 저급 알칸올 또는 테트라히드로푸란 중에서 전형적으로 수행한다. 이 가수소분해는 필요한 경우 인돌 질소의 탈보호 이전 또는 이후에 수행할 수 있다. 또한, X가 -OH인 화학식 V의 화합물은 상기에 명시된 바와 같은 동일한 조건 하에서 상응하는 벤질 에테르의 가수소분해에 의하여 제조한다.
상기 합성 반응식 B-VI에 명시된 보호된 브로모 화합물은 또한 하기 합성 반응식 B-X에서 명시된 바와 같은 상응하는 아민 유도체의 제조에 유용하다. 여기서 R1및 R2는 서로 독립적으로 C1-C6알킬 또는 벤질이고, Z는 페닐술포닐, 2,4,6-트리이소프로필페닐술포닐, 또는 트리이소프로필실릴이다.
<합성 반응식 B-X>
음이온을 상기에 명시된 방법에 따라 제조한다. 이어서 약 -70℃의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 디페닐포스포릴 아지드 용액에 음이온 용액을 가한다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 이 온도에서 유지하고 나서 톨루엔 중에 수소화 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄과 같은 적절한 수소화물 환원제로 처리한다. 아민 생성물은 우선 반응 혼합물을 얼음으로 처리하여 과량의 수소화물 시약을 제거하고, 형성된 모든 고형물을 여과하고, 여액을 물로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄과 같은 물과 섞이지 않는 용매로 추출하여 단리한다. 이러한 방법으로 제조한 아민 성성물은 상기 합성 반응식 II에서 니트로아닐린의 관능화에 대하여 상기에 명시된 반응 조건으로 X가 R3C(O)NH-, R4NHC(Y)NH-, R5OC(O)NH-, 또는 R7SO2NH-인 화합물을 제조하는데 유용하다. 별법으로, X가 R3C(O)NH- 또는 R5OC(O)NH-인 화합물은 산성 또는 염기성 가수분해 조건으로 상응하는 아민을 제조하고, 이어서 이는 화학식 V의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
R1또는 R2중 어느 하나 또는 둘 모두가 수소인 화합물은 추가로 관능화하여 환원성 알킬화에 의하여 화학식 V의 다른 화합물을 제조한다. 이러한 조건 하에서 1급 또는 2급 아민은 적절한 알데히드 또는 케톤과 반응시켜서 상응하는 이민 또는 에나민을 제조하였다. 이어서 산의 존재 하에서 적절한 수소화물 환원제를 사용하여 촉매성 수소화 또는 환원에 의하여 이민 또는 에나민을 원하는 화합물로 환원시킨다. 바람직하게는, 합성 반응식 B-XI에 예시된 바와 같이 직접 알킬화에 의하여 변환을 수행한다. R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고, R2*는 C1-C6알킬 또는 아릴에틸이고, X 및 아릴에틸은 상기에 명시된 바와 같다.
<합성 반응식 B-XI>
출발 아민 및 염기를 반응 용매 중에 배합하고 이어서 알킬화제를 가하였다. 반응 용매는 기질의 용해도에 의하여 제한되는, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 형태의 알킬화에 전형적으로 사용되는 비반응성 용매일 수 있다. 염기는 충분히 염기성이여서 반응 과정 중에 생성된 산을 중화시키지만, 기질의 다른 부분을 탈양성자하여 다른 생성물을 야기할 만큼 염기성이어서는 안된다. 또한, 염기는 알킬화제에 대하여 기질과 크게 경쟁해서는 안된다. 이러한 반응에 전형적으로 사용되는 염기는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨이다. 반응 혼합물은 전형적으로 약 8 시간 내지 3 일 동안 80℃까지 실온에서 교반시킨다. 알킬화 생성물은 감압 하에서 반응 혼합물을 농축시키고 이어서 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 염화 에틸렌, 클로로포름또는 사염화탄소와 같은 적합한 유기 용매 사이에 분배하여 단리한다. 단리된 생성물을 크로마토그래피, 적합한 용매로부터 결정화, 염 형성 또는 이러한 기술들의 조합으로 정제할 수 있다.
알킬화제의 이탈기(LG)는 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-브로모벤젠술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시일 수 있고, 이들 모두는 화학식 V의 화합물의 제조에 유용하다. 사용되는 특정 알킬화제는 그 구매 가능성 또는 구매 가능한 출발 물질로부터의 편리한 합성에 의하여 결정된다. 화학식 V의 화합물의 합성에 바람직한 알킬화제는 이탈기가 클로로, 브로모, 요오도 또는 메탄술포닐옥시인 것으로부터 선택한다. 이탈기가 클로로인 알킬화제는 표준 방법, 바람직하게는 알코올을 주위 온도에서 순수한 염화티오닐로 처리함으로써 상응하는 알코올로부터 제조한다. 이탈기가 메탄술포닐옥시인 알킬화제는 다음에 명시된 바와 같이 상응하는 알코올로부터 제조한다.
알코올은 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, p-디옥산, 또는 염기 함유 아세토니트릴과 같은 적합한 무수 용매 중에 용해시킨다. 염기는 반응의 진행중에 생성되는 산을 중화시키기에 충분히 염기성이어야 하지만, 기질에서 다른 부분을 탈양성자시켜 다른 생성물을 야기할 만큼 염기성이어서는 안된다. 또한, 염기는 술폰화제에 대하여 기질과 크게 경쟁해서는 안되고, 반응 용매 중에 충분히 용해되어야 한다. 이러한 반응에 전형적으로 사용되는 염기는 피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민이다. 이어서 반응 혼합물에 술폰화제를 냉각하면서 가한다. 술폰화제는 메탄술포닐 클로라이드, 메탄술포닐 할라이드, 또는 메탄술폰산 무수물일 수 있다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 내지 24 시간 동안 반응하도록 한다. 생성물은 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 이어서 잔류물을 물과 디클로로메탄, 염화 에틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 적합한 유기 용매 사이에 분배하여 단리한다. 단리된 생성물을 알킬화 단계에서 직접 사용한다.
화학식 V의 화합물의 합성에 필요한 출발 알코올은 구매 가능하거나 또는 잘 확립된 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 다수의 필요한 올코올의 합성을 위한 일반 반응식은 다음과 같다.
4,5-디히드로푸란 또는 3,4-디히드로-2H-피란은 주위 온도에서 1 내지 4 일 동안, 루이스산, 바람직하게는 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트의 존재 하에서, 트리에틸오르토포르메이트로 처리한다. 반응 혼합물을 탄산 칼륨과 같은 무수 염기로 처리한 이후에, 중간체 디아세탈은 반응 혼합물로부터 증류한다. 이 디아세탈은 4-24 시간 동안 환류 온도에서 산 수용액 중에서 적절한 히드라진으로 처리하며, 이 히드라진은 통상적으로 시판되는 것이거나 또는 표준 기술로 합성한다. 생성물은 반응 혼합물을 염기로 처리하고 염화메틸렌으로 염기를 추출하여 회수한다. 이렇게 회수된 알코올은 추가의 정제없이 사용하기에 적합하다. R이 수소일 경우, 알코올은 하기에 명시된 바와 같이 1개의 피라졸 질소를 직접 알킬화시켜 추가 변형될 수 있다.
알킬화는 전형적으로 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 아세톤 등의 적합한 용매 중에서, 탄산 칼륨 및 원하는 알킬화제로 수행한다. 알킬화제는 저급 알킬 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드이다. 반응을 주위 온도 내지 환류 온도로 1 시간 내지 3 일 동안 수행하였다.
화학식 V의 화합물은 키랄 중심을 갖고 있기 때문에, 라세미 혼합물 또는 개별 에난티오머로 존재한다. 라세미체 및 개별 에난티오머는 모두 본 발명의 방법에 유용하다. 개별 에난티오머는 라세미 염기 및 에난티오머적으로 순수한 산 (예를 들면 디톨릴타르타르산)의 염을 분별 결정으로 분해될 수 있다. 또한 개별 에난티오머는 하기 합성 반응식 B-XII에 기재된 바와 같은 화합물의 제조시 키랄 보조물을 사용함으로써 제조할 수 있다. 여기서 X는 브로모, 벤질옥시, 니트로, R3C(O)NH-, R4NHC(Y)NH-, R5OC(O)NH-, 또는 R7SO2NH-이고, Y, R3, R4, R5, R7은 상기 정의한 바와 같다.
<합성 반응식 B-XII>
1,4-시클로헥산디온 모노-(2,2-디메틸프로판-1,3-디올)케탈을 표준 조건에서 α-메틸-(4-니트로페닐)에틸아민의 에난티오머 (합성 반응식 B-XII에서는 R-(+)-에난티오머의 사용을 예시하고 있음)로 환원적으로 아민화시킨다. 케탈을 상기한 바와 같이 제거하고, 생성된 아미노시클로헥사논을 합성 반응식 I에 기재된 반응 조건을 처리하여 부분입체이성질체 혼합물을 얻는다. 그 다음 부분입체이성질체를 크로마토그래피나 분별 결정으로 분리한다. 이어서 필요하다면 적절한 알킬화제, 예를 들면 적절한 알킬 할라이드로 아민을 처리하여 상응하는 4가 염을 제조한 후 α-메틸-(4-니트로페닐)에틸기를 절단한다.
α-메틸-(4-니트로페닐)에틸기의 절단은 4-니트로기로 환원시킨 후 생성된 α-메틸-(4-아미노페닐)에틸기를 산 촉매 가용매분해에 의해 이루어진다. 니트로기의 환원은 사염화티탄, 수소화리튬알루미늄, 아연/아세트산 등을 비롯한 광범위한 환원제로 또는 촉매적 수소첨가로 수행할 수 있다. 가용매분해에 의한 절단은 환원 생성물의 모노히드로클로라이드 (또는 일염기성 염)을 물이나 알코올로 실온 또는 어떤 경우에는 승온에서 처리할 때 일어난다. α-메틸-(4-니트로페닐)에틸기의 제거에 특히 간단한 조건은 백금 촉매 상에서 알코올 중의 아민 모노히드로클로라이드의 수소첨가이다.
합성 반응식 B-VI 내지 B-XII에 나타낸 반응은 카르바졸인 화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 것이다. 그러나 당업자라면 예시된 화학적 방법이 화학식 V의 화합물 중 다른 종류에도 마찬가지로 적용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 당업자는 또한 화학식 V의 화합물을 제조하는데 있어서 공정 단계의 순서는 많은 경우 중요하지 않다는 것도 이해할 것이다.
<제조예 B-I>
6-브로모-3-디메틸아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
4-디메틸아미노시클로헥사논 (2,2-디메틸프로판-1,3-디올)케탈
메탄올 500 mL 중의 디메틸아민 25.0 gm (554.6 mM) 용액에 1,4-시클로헥산디온 모노-2,2-디메틸프로판-1,3-디올 케탈 50.0 gm (252.2 mM)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서 이 용액에 시아노붕수소화나트륨 31.69 gm (504.3 mM)을 서서히 가하였다. 첨가가 완결되면, 아세트산을 가하여 혼합물의 pH를 약 6으로 조절하였다. pH를 정기적으로 모니터하고 아세트산 첨가를 약 pH 6으로 유지하였다. 아세트산의 첨가가 더 이상 가스 방출을 야기하지 않을 때, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에서 약 100 mL 부피로 농축시키고 이어서 1 N 수산화 나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 남아있는 수상을 염화나트륨 포화수용액으로 처리하고 다시 디클로로메탄으로 추출하였다. 이러한 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 황색 오일의 원하는 화합물 40.15 gm (70 %)을 얻었다.
MS(m/e): 228(M+1)
4-디메틸아미노시클로헥사논
90 % 포름산 250 mL 중의 4-디메틸아미노-시클로헥사논(2,2-디메틸프로판-1,3-디올)케탈 18.4 gm (81 mM) 용액을 3 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 3 일간 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 250 mL로 희석한 후, 회전식 증발기에서 물 250 mL의 부피로 농축시켰다. 이어서 희석/농축 순서를 2회 이상 반복하였다. 이어서 잔류물을 약 50 mL 부피로 추가 농축하고, 5 N 수산화 나트륨으로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 황색 오일의 원하는 화합물 11.8 mg (100 %)을 얻었다.
MS(m/e): 141(M+)
NMR(CDCl3): δ2.50(m,2H), 2.28(m,2H), 2.28(m,6H), 2.01(m,2H), 1.80(m,2H).
4-디메틸아미노시클로헥사논 4-브로모페닐히드라존
에탄올 100 mL 중의 4-디메틸아미노시클로헥사논 6.0 gm (42.0 mM) 및 4-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드 9.5 gm (42.0 mM)의 혼합물에 피리딘 3.4 mL (42 mM)을 가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도에서 가열하고 이어서 18 시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 탄산 칼륨 수용액으로 처리하고 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔으로 처리하고 감압하에서 다시 농축하여 원하는 화합물 11.3 gm (87 %)을 얻었다.
6-브로모-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
4 M 에탄올산 염화수소 250 mL 중의 4-디메틸아미노시클로헥사논 4-브로모페닐히드라존 11.3 gm (36.4 mM) 용액을 3 시간 동안 질소 하에서 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔류 페이스트를 물 200 mL 중에 용해시키고 이어서 이 용액에 6 M 염산 50 mL를 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 결정화한 원하는 생성물을 여과하고 건조하여 8.66 gm (72 %) 얻었다.
실릴화
6-브로모-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드 8.66 gm (26.2 mM)을 수산화 나트륨 1N 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 50 mL 중에 용해시키고 생성된 용액을 0 ℃로 냉각된 테트라히드로푸란 100 mL 중의 수소화 칼륨 8.0 gm (40 mM) 현탁액(광유 중에 20 %)에 가하였다. 생성된 혼합물ㅇ 이 온도로 1 시간 동안 교반시키고 나서 이에 트리이소프로필실릴트리플레이트 8.0 mL (30 mM)을 가하고 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 18 시간 이후에 반응 혼합물을 얼음으로 처리하여 과잉의 수소화 칼륨을 분해시켰다. 모든 수소화물이 제거되면, 반응 혼합물을 물 200 mL로 희석시키고 이어서 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류 오일을 톨루엔, 9 : 1 톨루엔 : 에틸 아세테이트, 4 : 1 톨루엔 : 에틸 아세테이트, 1 : 1 톨루엔 : 에틸 아세테이트, 및 에틸 아세테이트로 차례로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 처리했다. 에틸 아세테이트 분획물을 합하고 감압하에서 농축하여 고형물로서 표제 화합물 7.08 gm (60 %)을 얻었다.
융점 = 92 - 93 ℃
NMR(CDCl3): δ7.52(d,1H), 7.39(dd,1H), 7.13(d,1H), 3.04(br dd,1H), 2.88(m,2H), 2.70(m,1H), 2.58(dd,1H), 2.41(s,6H), 2.20(d,1H), 1.78(m,3H), 1.70(m,1H), 1.14(m,18H).
화학식 V의 화합물의 제조를 위해 유용한 모든 N-메틸-N-메톡시아미드는 다음 방법으로 적절한 카르복실산을 4-클로로벤조산으로 치환함으로써 얻을 수 있다.
<제조예 B-II>
4-클로로-N-메틸-N-메톡시벤즈아미드
1N 수산화 나트륨 700 mL 중의 N-메톡시-N-메틸아민 히드로클로라이드 11.38 gm (116.7 mM) 용액에 디클로로메탄 200 mL 중의 4-클로로벤조일 클로라이드 18.56 gm (106.04 mM) 용액을 가하고 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 18 시간 이후에 상을 분리하고 남아있는 수용액을 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 모든 유기 상들을 합하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축시켜 투명한 오일인 표제 화합물 27.9 gm (95 %)를 얻었다.
MS(m/e): 199(M+)
IR: 3011, 2974, 2938, 1634 cm-1
<제조예 B-III>
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-(디메틸)아미노-9-트리메틸실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
-70℃에서 테트라히드로푸란 20 mL 중에 6-브로모-3-(디메틸)아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.898 gm (2.0 mM) 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.41 M) 1.56 mL (2.2 mM)을 가하였다. 용액을 45 분 동안 이 온도에서 교반시키고 나서 15 분 간에 걸쳐 -70℃에서 테트라히드로푸란 20 mL 중의 디페닐포스포릴 아지드 0.50 mL (2.3 mM) 용액에 사이펀으로 가하였다. 포도주빛 용액을 2 시간 동안 -70℃에서 유지하고 여기서 반응 혼합물을 수소화 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 2.5 mL (8.9 mM)(톨루엔 중의 65 %)로 처리하였다. 반응 혼합물을 가스 방출이 관찰되는 동안 0 ℃로 가온하면 반응 혼합물은 담황색이 되었다. 30 분 동안 0 ℃에 놓아둔 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 30 분 이후에 반응 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각시키고 얼음을 조심스럽게 처리하여 과량의 수소화물을 분해시켰다. 이어서 반응 혼합물을 여과하여 형성된 침전물을 제거하고 침전물을 디에틸 에테르로 완전히 세척하였다. 합한 여액을 묽은 수산화나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 점성 오일을 얻었다. 이어서 이 오일을 디클로로메탄 10 mL 중에 용해시키고 디-(t-부틸)카르보네이트 0.50 gm (2.3 mM)을 얻었다. 이어서 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 이어서 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고 감압하에서 농축하여 잔류 t-부탄올을 제거하였다. 이어서 잔류물을 클로로포름의 구배로(2-8 % 95 : 5 메탄올 : 수산화 암모늄) 용출하며 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 무색 유리로서 원하는 화합물 0.45 gm (46 %)을 얻었다.
MS(m/e): 486(M+)
C28H47N3OSi에 대한 계산:
이론치: C, 69.23; H, 9.75; N, 8.65.
실측치: C, 68.93; H, 9.50; N, 8.44.
6-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
0℃에서 테트라히드로푸란 10 mL 중에 6-(t-부톡시-카르보닐)아미노-3-(디메틸)아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.44 gm (0.91 mM) 용액에 붕산 0.30 gm, 이어서 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수용액 1.5 mL를 가하였다. 3 시간 이후에, 반응 혼합물을 묽은 타르타르산 수용액에 가하고 생성되는 혼합물을 디클로로메탄으로 수 회 추출하였다. 남아있는 수상을 수산화 나트륨 묽은 수용액으로 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 이 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 이 잔류물을 5 % 수산화 암모늄을 포함하는 96 : 4 클로로포름 : 메탄올로 용출하는 라디알 크로마토그래피(2 mm 실리카 겔)로 처리했다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 합하고 감압하에서 농축하여 원하는 생성물 0.246 mg(83 %)를 얻었다.
MS (m/e) : 330 (M+)
6-아미노기의 탈보호
6-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.385 gm (1.17 mM)을 트리플루오로아세트산 10 mL 중에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기상을 탄산 칼륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 건조하여 회색이 도는 황갈색 발포체로서 표제 화합물 0.261 gm (97 %)을 얻었다.
화학식 V의 화합물의 합성에 필요한 페닐히드라진을 제조예 B-IV에 상술된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
<제조예 B-IV>
4-(4-플루오로벤조일)아미노페닐히드라진
4-(4-플루오로벤조일)아미노니트로벤젠
디클로로메탄 225 mL 중의 4-니트로아닐린 30.0 gm (0.217 몰) 현탁액에 피리딘 17.57 mL (0.217 몰)을 가하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고 이어서 4-플루오로벤조일 클로라이드 25.66 mL (0.217 몰)를 서서히 가하였다. 15 분 안에, 반응 혼합물을 균질화시키고 실온으로 가온하였다. 1 시간 이후에 추가의 4-플루오로벤조일 클로라이드 2.56 mL (21.7 mM) 및 피리딘 1.75 mL (21.7 mM)을 가하고 반응을 추가의 1 시간 동안 실온에서 계속하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 200 mL로 세척하고 여기서 침전물이 형성되었다. 고형물을 여과하고, 헥산 100 mL로 세척하고, 물 200 mL로 세척하고 감압하에서 60℃에서 건조하여 원하는 화합물 56.6 gm (100 %)을 얻었다.
4-(4-플루오로벤조일)아미노아닐린
테트라히드로푸란 875 mL 중의 4-(4-플루오로벤조일)아미노니트로벤젠 56.6 gm (0.217 몰) 용액에 탄소상 5 % 백금 5.7 gm을 가하였다. 반응 혼합물을 60 p.s.i.의 초기 수소 압력에서 18 시간 동안 실온에서 수소첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축하여 원하는 화합물 49.3 gm (98.5 %)를 얻었다.
디아조화/환원
진한 염산 4.25 mL 중의 4-(4-플루오로벤조일)아미노아닐린 1.00 gm (4.34 mM) 현탁액에 물 3.2 mL 중의 아질산나트륨 0.329 gm (4.77 mM) 용액을 매우 서서히 가하였다. 혼합물을 10 분 동안 이 온도에서 교반시키고 나서 0℃에서 진한 염산 4.25 mL 중의 염화주석(I) 2수화물 3.917 gm (17.36 mM) 용액에 캐뉼러로 삽입하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 이 온도에서 교반시켰다. 이어서 반응을 5N 수산화 나트륨 50 mL로 처리하고 에틸 아세테이트로 잘 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 0.90 gm (82 %)을 얻었다.
MS(m/e): 245(M+)
제조예 B-V에 기재된 반응은 화학식 V의 화합물의 제조를 위한 피셔 인돌 조건을 나타내었다.
<제조예 B-V>
6-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(1-프탈이미디일)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
에탄올 8.0 mL 중의 4-(1-프탈-이미딜)시클로헥사논 0.28 gm (1.11 mM) 및 4-(4-플루오로벤조일)아미노페닐히드라진 0.256 gm (1.05 mM)의 현탁액을 1 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테루 10 mL 이어서 헥산 30 mL로 희석하였다. 생성되는 고형물을 여과하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 0.288 gm을 얻었다. 여액을 감압하에서 농축하고 잔류물을 40 : 60 : 5 에틸 아세테이트 : 헥산 : 메탄올로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피시켜, 추가의 생성물 0.128 gm을 얻었다. 총 수득율: 0.416 gm (87 %).
<제조예 B-VI>
4-(1-프탈이미딜)시클로헵타논
디에틸 에테르 30 mL 중의 4-(1-프탈이미딜)시클로헥사논 5.00 gm (20.55 mM)의 교반된 용액에 보론 트리플루오라이드 에테리에이트 3.79 mL (30.8 mM)을 가하였다. 20 분 동안 실온에서 교반시킨 이후에, 에틸 디아조아세테이트 3.24 mL (30.8 mM)를 적가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 탄산 나트륨 포화 수용액으로 희석시키고 나서 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디메틸술폭시드 15 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 물 1.3 mL 및 염화 나트륨 1.5 gm을 가하였다. 생성된 혼합물을 7 시간 동안 170℃에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고 물 150 mL 중에 붓고, 디에틸 에테르로 잘 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 6 : 4 헥산 : 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 처리했다. 생성물을 포함하는 것으로 보이는 분획물을 합하고 감압하에서 농축하여 표제 화합물 4.17 gm (79 %)을 얻었다.
MS(m/e): 257 (M+)
<제조예 B-VII>
7-(벤질옥시카르보닐)아미노-3- 및 4-(1-프탈이미딜)-시클로헵타[7,6-b]인돌
에탄올 40.0 mL 중의 4-(1-프탈이미딜)-시클로헵타논 1.09 gm (4.25 mM) 및 4-(벤질옥시카르보닐)-아미노페닐히드라진 1.60 gm (6.2 mM)의 현탁액을 1 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이 혼합물에 이어서 진한 염산 0.2 mL를 가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 헥산 중의 40 % 에틸 아세테이트로 용출하여, 실리카 겔 크로마토그래피로 처리했다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고 감압하에서 농축시켜서 표제 화합물 1.61 gm (79 %)을 얻었다.
MS(m/e): 479(M+)
<제조예 B-VIII>
6-벤질옥시-3-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
에틸 6-벤질옥시-3-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
에탄올 80 mL 중의 4-벤질옥시-페닐히드라진 히드로클로라이드 3.242 gm (12.93 mM)의 현탁액에 피리딘 1.05 mL (12.93 mM)을 가하였다. 생성된 혼합물을 약 20 분 동안 50℃로 가열하고 이어서 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 1.87 mL (11.75 mM)을 가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 환류 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 감압하에서 농축시키고 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 35 % 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 처리했다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고 감압하에서 농축시켜서 원하는 화합물 3.38 gm (83 %)을 얻었다.
가수분해
2N 수산화 나트륨 100 mL 중의 에틸 6-벤질옥시-3-카르복시-6-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 3.107 gm (8.9 mM)의 현탁액에 메탄올 100 mL를 가하고 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 부피의 약 반으로 농축시키고 pH는 진한 염산을 가하여 5 내지 7로 조절하였다. 혼합물을 4 : 1 디클로로메탄 : 이소프로판올로 잘 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 표제 화합물 2.71 gm (95 %)를 얻었다.
<제조예 B-IX>
2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-에탄올
2,3-디히드로푸란 200 gm (2.85 몰) 및 트리에틸오르토포르메이트 800 mL (4.81 몰)의 혼합물에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 0.8 mL (6.5 mM)을 적가하였다. 초기 발열 반응 이후에 반응 혼합물을 4 일 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 탄산칼륨 4.0 gm을 반응 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 6.0 mm Hg 하에 증류하였다. 60℃ 내지 130℃에서 증류하는 분획물을 수집하여 담황색 오일 261.64 gm (42.1 %)을 얻었다.
MS(m/e) :219(M+)
1N HCl 787 mL 중의 상기에 제조된 황색 오일 87.2 gm (0.40 몰)의 용액에 메틸 히드라진 21.3 mL (0.40 몰)를 가하고 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류 오일을 염기화 될 때까지 2N NaOH로 처리하고, 수용액을 디클로로메탄으로 충분히 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축시켜서 갈색 오일인 표제 화합물 32.15 gm (64.5 %)를 얻었다.
MS(m/e): 126(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ7.45(s,1H), 7.25(s,1H), 4.65(t,1H), 3.75(s,3H), 3.55(m,2H), 2.55(t,2H).
<제조예 B-X>
2-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-1-에탄올
디메틸포름아미드 36 mL 중의 2-(3-피라졸릴)-1-에탄올 1.0 gm (9.0 mM)의 용액에 탄산 나트륨 2.38 gm (22.5 mM)을 가하고 이어서 디메틸포름아미드 8 mL 중의 2-요오도프로판 0.89 mL (9.0 mM) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 나서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 이어서 유기상을 물 및 그 다음에 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 이어서 황산나트륨으로 건조하였다. 남아있는 유기물을 감압 하에 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물 0.36 gm (26.0 %)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ7.50(s,1H), 7.25(s,1H), 4.60(t,1H), 4.40(m,1H), 3.50(m,2H), 2.55(t,2H), 1.35(d,6H).
<제조예 B-XI>
2-(4-클로로)페닐-1-메실옥시에탄
0℃에서 테트라히드로푸란 75 mL 중의 2-(4-클로로)페닐-1-에탄올 3.00 mL (22.16 mM)의 교반하는 용액에 트리에틸아민 4.63 mL (33.24 mM), 이어서 염화 메탄술포닐 1.89 mL (24.38 mM)을 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 충분치 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 5.18 gm (99.6 %)을 얻었다.
<실시예 B-1>
6-아세틸-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-카르복시-3-(디메틸)아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
-78℃에서 테트라히드로푸란 150 mL 중의 6-브로모-3-(디메틸)아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 2.95 gm (6.56 mM)의 용액에 t-부틸리튬(펜탄 중의 1.6 M) 16.4 mL (26.24 mM)을 가하였다. 진한색 용액을 1 시간 동안 이 온도에서 교반시키고 이산화탄소 가스를 진한색이 담황색이 될 때까지 용액 전체에서 발포시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 이후에, 물로 붓고 pH를 약 7로 조절하고 혼합물을 디클로로메탄으로 충분히 추출하였다. 유기상들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 미분화하여 황갈색 발포체로서 원하는 화합물 2.31 gm (85 %)를 얻었다.
IR: 3022, 2958, 2871, 1465, 1249 cm-1
MS(m/e): 414(M+)
6-아세틸-3-(디메틸)아미노-6-아세틸-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
0℃에서 디에틸 에테르 100 mL 중의 6-카르복시-3-(디메틸)아미노-6-카르복시-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 2.0 gm (4.8 mM)의 용액에 메틸리튬(디에틸 에테르 중의 1.2M) 8 mL (9.6 mM)을 15 분간에 걸쳐 가하였다. 1 시간 이후에 추가의 메틸리튬 용액 0.4 mL를 가하였다. 모든 출발 물질이 반응할 때까지 0.4 mL 추가를 계속한다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 얼음을 이에 가하고 이어서 반응 혼합물을 물 100 mL로 희석시켰다. 혼합물을 진탕하고 상들을 분리하였다. 수상을 새로운 디에틸 에테르 100 mL 분액으로 2회 추출하였다. 모든 유기 추출물을 합하고 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔, 9 : 1 톨루엔 : 에틸 아세테이트, 4 : 1 톨루엔 : 에틸 아세테이트, 1 : 1 톨루엔 : 에틸 아세테이트, 및 에틸 아세테이트로 차례로 용출하는 플로리실 크로마토그래피로 처리했다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고 감압 하에 농축하여 고형물로서 원하는 화합물 1.37 gm (69 %)를 얻었다.
MS(m/e): 412(M+)
C25H40N2OSi에 대한 계산:
이론치: C, 72.76; H, 9.77; N, 6.79.
실측치: C, 72.65; H, 9.84; N, 6.74.
탈보호
붕산 1.5 gm을 함유한 0℃의 테트라히드로푸란 25 mL 중의 6-아세틸-3-(디메틸)아미노-6-아세틸-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1.37 gm (3.29 mM)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 수용액 5 mL를 첨가하였다. 1 시간 후 반응 혼합물을 묽은 타르타르산 수용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 남아있는 수상을 염기성화하고나서 디클로로메탄으로 충분히 추출하였다. 이 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 맑은 오일을 얻었다. 이 오일을 톨루엔으로부터 결정화하여 결정질 고형물로서 표제 화합물 0.72 gm (86%)을 얻었다.
융점 = 181-182℃
MS (m/e): 256 (M+)
C16H20N2O에 대한 계산:
이론치: C, 74.94; H, 7.86; N, 10.93.
실측치: C, 74.71; H, 7.91; N, 10.76.
<실시예 B-2>
6-벤조일-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-벤조일-3-(디메틸)아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
-78℃의 테트라히드로푸란 50 mL 중의 6-브로모-3-(디메틸)아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.50 gm (1.11 mM)의 용액에 t-부틸리튬 (펜탄 중의 1.7 M) 1.96 mL (3.33 mM)를 첨가하고 생성된 진한색 용액을 30 분 간 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 N-메틸-N-메톡시벤즈아미드 0.20 gm (1.22 mM)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 1 시간 동안 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0.1 N 수산화나트륨으로 처리한 후 클로로포름으로 충분히 추출하였다. 유기상을 합하고, 탄산칼륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 적색-오렌지색 오일로서 원하는 화합물 0.48 gm (91%)을 얻었다.
MS (m/e): 474 (M+)
탈보호화
0℃의 테트라히드로푸란 50 mL 중의 6-벤조일-3-(디메틸)아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1.00 gm (2.11 mM)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중의 1 M) 5 mL 및 1N 붕산 3 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 묽은 타르타르산 수용액에 붓고 수상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 남아 있는 수상을 염기성화한 후 디클로로메탄으로 충분히 추출하였다. 이 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 20%의 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고 감압 하에 농축시켜 갈색 발포체로서 표제 화합물 0.64 gm (96%)을 얻었다.
MS (m/e): 319 (M+)
하기 실시예 3-4의 화합물은 실시예 B-2에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
<실시예 B-3>
6-(4-메톡시)벤조일-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-브로모-3-(디메틸)-아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1.0 gm (2.22 mM)로 출발하여 표제 화합물 0.08 gm (10%)을 황색 발포체로 회수하였다.
MS (m/e): 348 (M+)
<실시예 B-4>
6-(4-클로로)벤조일-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-브로모-3-(디메틸)-아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.5 gm (1.11 mM)로 출발하여 표제 화합물 0.17 gm (43.7%)를 황색 발포체로 회수하였다.
MS (m/e): 352 (M+)
<실시예 B-5>
6-(메톡시카르보닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
디클로로메탄 3.0 mL 중의 6-아미노-3-(디메틸)-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 6.0 ㎎ (0.026 mM) 및 폴리비닐피리딘 8.0 ㎎ (0.07 mM)의 혼합물에 메틸 클로로포르메이트 2.4 ㎎ (0.0273 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 일 동안 혼합하였다. 이어서, 이 혼합물에 아미노메틸화 폴리스티렌 90 ㎎ (0.073 mM)을 첨가하고, 반응을 추가 18 시간 동안 혼합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물 4.0 ㎎ (53%)를 얻었다.
MS (m/e): 288 (M+)
하기 실시예 6-8의 화합물은 실시예 B-5에 상세히 기재된 절차에 의해 제조하였다.
<실시예 B-6>
6-(에톡시카르보닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 6.0 ㎎ (0.026 mM) 및 에틸 클로로포르메이트 2.96 ㎎ (0.0273 mM)로 출발하여 표제 화합물 4.1 ㎎ (52 %)을 회수하였다.
MS (m/e): 302 (M+)
<실시예 B-7>
6-(알릴옥시카르보닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.0 ㎎ (0.0437 mM) 및 알릴 클로로포르메이트 5.5 ㎎ (0.0458 mM)로 출발하여 표제 화합물 4.4 ㎎ (33%)을 회수하였다.
MS (m/e): 313 (M+)
<실시예 B-8>
6-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 6.0 ㎎ (0.026 mM) 및 4-플루오로페닐 클로로포르메이트 4.8 ㎎ (0.0273 mM)로 출발하여 표제 화합물 3.8 ㎎ (40 %)을 회수하였다.
MS (m/e): 368 (M+)
<실시예 B-9>
N-메틸-N'-(3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-일)티오우레아
디클로로메탄 3.0 mL 중의 6-아미노-3-(디메틸)-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.0 ㎎ (0.0437 mM)의 용액에 메틸 이소티오시아네이트 6.2 ㎎ (0.0874 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 혼합하고나서 여기에 아미노메틸화 폴리스티렌 0.15 gm (0.0874 mM)을 첨가하고 반응을 추가 18 시간 동안 혼합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물 6.3 ㎎ (48%)을 얻었다.
MS (m/e): 302 (M+)
하기 실시예 10-11의 화합물은 실시예 B-9에 상세히 기재된 절차에 따라 제조하였다.
<실시예 B-10>
N-페닐-N'-(3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-일)티오우레아
6-아미노-3-(디메틸)-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.0 ㎎ (0.0437 mM) 및 페닐이소티오시아네이트 11.8 ㎎ (0.0874 mM)로 출발하여 표제 화합물 7.2 ㎎ (39%)을 회수하였다.
MS (m/e): 364 (M+)
<실시예 B-11>
N-(2,3-디클로로)페닐-N'-(3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-일)티오우레아
6-아미노-3-(디메틸)-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.0 ㎎ (0.0437 mM) 및 2,3-디클로로페닐 이소티오시아네이트 17.8 ㎎ (0.0874 mM)로 출발하여 표제 화합물 6.1 ㎎ (33%)을 회수하였다.
MS (m/e): 432 (M+)
<실시예 B-12>
N-에틸-N'-(3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-일)우레아
디클로로메탄 3.0 mL 중의 6-아미노-3-(디메틸)-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.0 ㎎ (0.0437 mM)의 용액에 에틸 이소티오시아네이트 6.2 ㎎ (0.0874 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 혼합하고나서 여기에 아미노메틸화 폴리스티렌 0.15 gm (0.0874 mM)을 첨가하고 반응을 추가 18 시간 동안 혼합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 1N 염산으로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄으로 수회 세척하고나서 묽은 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 이어서 수상을 동 부피의 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 이들 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 3.0 ㎎ (23%)를 얻었다.
MS (m/e): 300 (M+)
<실시예 B-13>
N-페닐-N'-(3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-일)우레아
실시예 B-12에 상세히 기재된 절차를 사용하고 6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.0 ㎎ 및 페닐 이소시아네이트 10.4 ㎎ (0.0874 mM)로부터 출발하여 표제 화합물 1.0 ㎎ (7%)를 회수하였다.
MS (m/e): 348 (M+)
<실시예 B-14>
6-(3-메틸부타노일)아미노-3-(디메틸)아미노-6-(3-메틸부타노일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
0℃의 디클로로메탄 15 mL 중의 6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.25 gm (1.091 mM) 및 피리딘 0.115 ㎕ (1.418 mM)의 용액에 이소발레릴 클로라이드 0.160 mL (1.309 mM)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 약 40 분 후, 반응을 디클로로메탄과 2N 수산화나트륨에 분배시켰다. 상들을 분리하여, 유기상은 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 15% 메탄올 및 1.5% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 처리했다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획물을 합하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 히드로클로라이드염으로 전환시키고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 0.208 gm (54 %)를 얻었다.
융점 = 171℃ (분해)
C19H27N3O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 65.22; H, 8.07; N, 12.01.
실측치: C, 64.94; H, 8.12; N, 11.90.
하기 실시예 15-19의 화합물은 실시예 B-14에 상세히 기재된 절차에 의해 제조한다.
<실시예 B-15>
6-(프로파노일)아미노-3-(디메틸)아미노-6-(프로파노일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.25 gm (1.091 mM) 및 프로파노일 클로라이드 0.114 mL (1.309 mM)로부터 출발하여 표제 화합물 0.268 gm을 회수하였다.
융점 = 279℃ (분해)
C17H23N3O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 63.44; H, 7.52; N, 13.06.
실측치: C, 63.24; H, 7.65; N, 13.09.
<실시예 B-16>
6-(2-메틸프로프-1-엔-3-오일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로브로마이드
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.046 gm (0.20 mM) 및 2-메틸프로프-1-엔-3-오일 클로라이드 0.023 mL (0.24 mM)로부터 출발하여 6-(2-메틸프로프-1-엔-3-오일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.035 gm (59%)을 회수하고, 이어서 브롬화 수소로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 236 - 238℃ (분해)
MS(m/e): 297(M+)
<실시예 B-17>
6-(시클로프로파노일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로브로마이드
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.169 gm (0.74 mM) 및 시클로프로파노일 클로라이드 0.077 mL (0.85 mM)로부터 출발하여 6-(시클로프로파노일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.195 gm (89%)을 회수하고 이어서 염화 수소로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 216-218℃ (분해)
MS(m/e): 297(M+)
C18H23N3O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 64.76; H, 7.25; N, 12.59.
실측치: C, 64.52; H, 7.13; N, 12.35.
<실시예 B-18>
6-(시클로부타노일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로브로마이드
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.169 gm (0.74 mM) 및 시클로부타노일 클로라이드 0.097 mL (0.85 mM)로부터 출발하여 6-(시클로부타노일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.230 gm (99%)을 회수하고, 이어서 염화 수소로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 214 - 216℃ (분해)
MS(m/e): 311(M+)
<실시예 B-19>
6-(시클로헥사노일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로브로마이드
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.132 gm (0.58 mM) 및 시클로헥사노일 클로라이드 0.085 mL (0.635 mM)로부터 출발하여 6-(시클로헥사노일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.173 gm (88%)을 회수하고 이어서 염화 수소로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 224-226℃
MS(m/e): 340(M+)
C21H29N3O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 67.09; H, 8.04; N, 11.17.
실측치: C, 66.89; H, 7.74; N, 11.40.
<실시예 B-20>
6-(4-클로로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
디클로로메탄 3.0 mL 중의 6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로 -9H-카르바졸 10.6 gm (0.046 mM) 및 폴리비닐피리딘 14.0 mg(0.12 mM)의 혼합물에 4-클로로벤조일 클로라이드 8.8㎕(0.069 mM)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 일간 혼합하였다. 이 혼합물에 아미노메틸화 폴리스티렌 160 mg(0.128 mM)을 가하고 반응을 추가 18 시간 동안 혼합하였다. 반응 혼합물을 메탄올 1.0 mL로 희석하고, 탄산 칼륨으로 처리하고, 황산나트륨 짧은 칼럼으로 여과하였다. 이어서 여액을 증발시켜 베이지색 고형물로서 표제 화합물 2.9 mg(17%)을 얻었다.
MS(m/e): 367(M+)
다음 실시예 21-51은 실시예 B-20에 상술된 방법으로 제조하였다.
<실시예 B-21>
6-(4-메톡시벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.6 mg (0.046 mM) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드 8.8㎕(0.063 mM)로부터 출발하여 담갈색 발포체로서 표제 화합물 6.9 gm (41%)을 회수하였다.
MS(m/e): 363(M+)
<실시예 B-22>
6-(3-클로로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.6 mg(0.046 mM) 및 3-클로로벤조일 클로라이드 8.8㎕(0.063 mM)로부터 출발하여 갈색 고형물로서 표제 화합물 4.2 gm (25%)을 회수하였다.
MS(m/e): 367(M+)
<실시예 B-23>
6-(3-메톡시벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.6 mg (0.046 mM) 및 3-메톡시벤조일 클로라이드 8.8㎕ (0.063 mM)로부터 출발하여 갈색 발포체로서 표제 화합물 9.8 gm (59%)을 회수하였다.
MS(m/e): 363(M+)
<실시예 B-24>
6-(2-티에노일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.6 mg (0.046 mM) 및 2-티에노일 클로라이드 8.8㎕ (0.082 mM)로부터 출발하여 갈색 고형물로서 표제 화합물 9.7 gm (62%)을 회수하였다.
MS(m/e): 339(M+)
<실시예 B-25>
6-(2-플루오로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 2-플루오로벤조일 클로라이드 5.4 mg (0.051 mM)로부터 출발하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 11.6 mg (74%)을 회수하였다.
MS(m/e): 351(M+)
<실시예 B-26>
6-(2-클로로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 2-클로로벤조일 클로라이드 5.7 mg (0.051 mM)로부터 출발하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 12.3 mg (73%)을 회수하였다.
MS(m/e): 367(M+)
<실시예 B-27>
6-(2-메톡시벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 2-메톡시벤조일 클로라이드 8.6 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 13.4 mg (80%)을 회수하였다.
MS(m/e): 367(M+)
<실시예 B-28>
6-(2-메틸벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 2-메틸벤조일 클로라이드 8.9 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 11.3 mg (71%)을 회수하였다.
MS(m/e): 347(M+)
<실시예 B-29>
6-(3-메틸벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 3-메틸벤조일 클로라이드 8.9 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 12.3 mg (77%)을 회수하였다.
MS(m/e): 347(M+)
<실시예 B-30>
6-(4-클로로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 4-메틸벤조일 클로라이드 8.9 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 14.6 gm (91%)을 회수하였다.
MS(m/e): 347(M+)
<실시예 B-31>
6-(2,3-디플루오로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 2,3-디플루오로벤조일 클로라이드 8.6 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 13.4 mg (79%)을 회수하였다.
MS(m/e): 369(M+)
<실시예 B-32>
6-(2,4-디플루오로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 8.6 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 13.8 mg (81%)을 회수하였다.
MS(m/e): 369(M+)
<실시예 B-33>
6-(2,5-디플루오로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드 8.6 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 13.3 mg (78%)을 회수하였다.
MS(m/e): 369(M+)
<실시예 B-34>
6-(3,4-디플루오로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드 8.6 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 7.2 mg (42%)을 회수하였다.
MS(m/e): 369(M+)
<실시예 B-35>
6-(3,5-디플루오로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 3.5-디플루오로벤조일 클로라이드 8.6 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 6.2 mg (36%)을 회수하였다.
MS(m/e): 369(M+)
<실시예 B-36>
6-(2,3-디클로로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 2,3-디클로로벤조일 클로라이드 9.5 mg (0.051 mM)로부터 출발하여 갈색 고형물로서 표제 화합물 14.1 mg (76%)을 회수하였다.
MS(m/e): 401(M+)
<실시예 B-37>
6-(1-나프토일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 1-나프토일 클로라이드 10.2 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 암갈색 고형물로서 표제 화합물 13.8 mg (78%)을 회수하였다.
MS(m/e): 383(M+)
<실시예 B-38>
6-(2-나프토일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 2-나프토일 클로라이드 10.2 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 암갈색 고형물로서 표제 화합물 12.6 mg (72 %)을 회수하였다.
MS(m/e): 383(M+)
<실시예 B-39>
6-(4-페닐벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 4-페닐벤조일 클로라이드 15 mg (0.051 mM)로부터 출발하여 갈색 고형물로서 표제 화합물 13.4 mg (71%)을 회수하였다.
MS(m/e): 409(M+)
<실시예 B-40>
6-(2-티오나프토일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 2-티오나프토일 클로라이드 14 mg (0.051 mM)로부터 출발하여 암갈색 고형물로서 표제 화합물 14.8 gm (83%)을 회수하였다.
MS(m/e): 398(M+)
<실시예 B-41>
6-(페닐아세틸)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 페닐아세틸 클로라이드 8.1 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 회갈색 고형물로서 표제 화합물 13.6 mg (85%)을 회수하였다.
MS(m/e): 348(M+1)
<실시예 B-42>
6-(2-티에닐아세틸)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 2-티에닐아세틸 클로라이드 8.1 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 암갈색 고형물로서 표제 화합물 13.7 mg (84%)을 회수하였다.
MS(m/e): 354(M+1)
<실시예 B-43>
6-(3-플루오로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 3-플루오로벤조일 클로라이드 8.1 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물 10.8 mg (69%)을 회수하였다.
MS(m/e): 352(M+)
<실시예 B-44>
6-(4-브로모벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 4-브로모벤조일 클로라이드 14.7 mg (0.051 mM)로부터 출발하여 연한 베이지색 고형물로서 표제 화합물 3.6 mg (20%)을 회수하였다.
MS(m/e): 413(M+)
<실시예 B-45>
6-(4-요오도벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 4-요오도벤조일 클로라이드 17.9 mg (0.051 mM)로부터 출발하여 연한 베이지색 고형물로서 표제 화합물을 회수하였다.
MS(m/e): 459(M+)
<실시예 B-46>
6-(2,4-디클로로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 9.5 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 연한 베이지색 고형물로서 표제 화합물 12.8 mg (72%)을 회수하였다.
MS(m/e): 401(M+)
<실시예 B-47>
6-(벤젠술포닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 벤젠술포닐 클로라이드 8.6 ㎕ (0.051 mM)로부터 출발하여 연한 베이지색 고형물로서 표제 화합물 5.6 mg (34%)을 회수하였다.
MS(m/e): 370(M+)
<실시예 B-48>
6-(4-플루오로벤젠술포닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 13.1 mg (0.067 mM)로부터 출발하여 연한 베이지색 고형물로서 표제 화합물을 회수하였다.
MS(m/e): 388(M+)
<실시예 B-49>
6-(4-메틸벤젠술포닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 12.8 mg (0.067 mM)로부터 출발하여 연한 베이지색 고형물로서 표제 화합물 5.3 mg (31%)을 회수하였다.
MS(m/e): 383(M+)
<실시예 B-50>
6-(4-클로로벤젠술포닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 14.1 mg (0.067 mM)로부터 출발하여 연한 베이지색 고형물로서 표제 화합물 11.5 mg (64%)을 회수하였다.
MS(m/e): 403(M+)
<실시예 B-51>
6-(4-요오도벤젠술포닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 10.4 mg (0.046 mM) 및 4-요오도벤젠술포닐 클로라이드 20.3 mg (0.067 mM)로부터 출발하여 연한 베이지색 고형물로서 표제 화합물 10.3 mg (47%)을 회수하였다.
MS(m/e): 495(M+)
<실시예 B-52>
6-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 옥살레이트 반수화물
트리플루오로아세트산 1.0 mL 중의 6-(t-부톡시카르보닐)-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.10 gm (0.30 mM)의 용액을 실온에서 20 분 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서 잔류 오일을 5 mL 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 1.5 mL, 그 다음에 4-플루오로벤조일 클로라이드 5.0 ㎕ (0.42 mM)를 가하고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이 용액을 탄산 칼륨 수용액으로 세척하고 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 타르타르산 묽은 수용액 중에 용해시키고 용액을 디클로로메탄으로 충분히 추출하였다. 남은 수상을 묽은 수산화나트륨 수용액으로 염기화하고 디클로로메탄으로 완전히 추출했다. 이러한 유기상들을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 95 : 5 클로로포름 : 메탄올 중의 5% 수산화 암모늄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 처리했다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고 감압 하에 농축시켜 6-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.102 gm (95 %)을 얻었다.
MS(m/e): 351(M+)
C21H22N3OF에 대한 계산:
이론치: C, 71.27; H, 6.31; N, 11.96.
실측치: C, 71.47; H, 6.32; N, 11.86.
에틸 아세테이트 1 mL 중에 6-(4-플루오로벤조일)-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.82 mg (0.23 mM)의 용액을 에틸 아세테이트 1 mL 중의 옥살산 0.21 mg (0.23 mM)의 용액 중에 가하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물 0.77 mg (75%)을 얻었다.
융점 > 150℃ (분해)
실시예 53-55의 화합물은 실시예 B-52에 상술된 방법으로 제조하였다.
<실시예 B-53>
6-(벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-(t-부톡시카르보닐)-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.198 gm (0.60 mM) 및 벤조일 클로라이드 9.7 ㎕ (0.84 mM)로부터 출발하여 담회색 발포체로서 화합물 0.075 gm (38%)을 제조하였다.
MS(m/e): 333(M+)
C21H23N3O에 대한 계산:
이론치: C, 75.65; H, 6.95; N, 12.60.
실측치: C, 75.35; H, 6.97; N, 12.50.
<실시예 B-54>
6-(2-푸로일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-(t-부톡시카르보닐)-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.10 gm (0.30 mM) 및 2-푸로릴 클로라이드 5.0 ㎕ (0.51 mM)로부터 출발하여 6-(2-푸로일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.080 gm (82%)을 제조하였다.
MS(m/e): 323 (M+)
C19H21N3O2에 대한 계산:
이론치: C, 70.57; H, 6.54; N, 12.99.
실측치: C, 70.29; H, 6.54; N, 12.99.
6-(2-푸로일)아미노-3-(디메틸)-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.063 gm (0.20 mM)을 옥살산으로 처리하여 표제 화합물 0.052 gm (64%)를 얻었다.
융점 > 110℃ (분해)
<실시예 B-55>
6-(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-(t-부톡시-카르보닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.081 gm (0.245 mM) 및 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드 0.046 gm (0.27 mM)로부터 출발하여 연한 베이지색 고형물로서 표제 화합물 0.089 mg (94%)을 회수하였다.
MS(m/e): 385(M+)
IR(KBr): 3626, 3472, 3427, 2975, 2962, 2786, 1666, 1603, 1478 cm-1
C21H21N3OClF에 대한 계산:
이론치: C, 65.37; H, 5.49; N, 10.89.
실측치: C, 65.17; H, 5.50; N, 10.73.
<실시예 B-56>
6-(인돌-5-오일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
디메틸 포름아미드 1.5 mL 중의 인돌-5-카르복실산 43.5 mg (0.27 mM)의 용액에 카르보닐디이미다졸 44.3 mg (0.27 mM)을 가하여 즉시 가스를 방출시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 반응시키고 나서 6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 60.0 mg (0.26 mM)을 가했다. 3 일 후에 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 4 : 1 디클로로메탄 : 메탄올 중의 2 % 수산화암모늄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 처리했다. 생성물을 함유하는 것으로 보이는 분획물을 합하고 감압 하에 농축시켜 6-(인돌-5-오일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 66.7 mg (69 %)을 얻었다. 화합물을 상응하는 염산염으로 전환시키고, 에탄올 : 다에틸 에테르로부터 결정화하였다.
융점 235 - 237℃
정확한 분자량 :
C23H25N4O에 대한 계산: 이론치: 373.2028; 실측치: 373.2042.
<실시예 B-57>
6-(4-플루오로벤조일)아미노-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
에탄올 6 mL 및 물 1.5 mL 중의 6-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(1-프탈이미도)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.187 gm (0.41 mM)의 용액에 히드라진 일수화물 0.45 mL를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 12 시간 이후에 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 탄산 나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리했다. 생성물을 함유하는 것으로 보이는 분획물을 합하고 감압 하에 농축시켜 6-(4-플루오로벤조일)아미노-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.101 gm (76 %)을 얻었다. 화합물을 상응하는 염산염으로 전환시키고, 에탄올 : 디에틸 에테르로부터 결정화하였다.
융점 252 - 255℃
MS(m/e): 323 (M+)
C19H18N3OF·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 63.42; H, 5.32; N, 11.68.
실측치: C, 63.20; H, 5.57; N, 11.91.
<실시예 B-58>
6-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로브로마이드 및 6-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(디에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
에탄올 15 mL 중의 6-(4-플루오로벤조일)아미노-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.194 mg (0.60 mM)의 용액에 라니 니켈 300 mg을 가하고 반응 혼합물을 환류하에 가열했다. 2 시간 후에 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 패드를 메탄올 400 mL로 세척하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 100 : 10 : 3 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화 암모늄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 처리했다. 첫번째 용출 생성물을 함유한 분획물을 합하고 감압 하에 농축시켜 6-(4-플루오로벤조일)-아미노-3-(디에틸)-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 137.3 mg (60.3%)을 얻었다. 상응하는 염산염을 제조하였다.
융점 222 - 224℃
정확한 분자량 :
C23H27N3OF에 대한 계산: 이론치: 380.2138; 실측치: 380.2144.
두번째 용출분을 포함하는 분획물을 합하고 감압 하에 농축시켜 6-(4-플루오로벤조일)-아미노-3-(에틸)-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.033 gm (16 %)을 얻었다. 상응하는 염산염을 제조하였다.
융점 222 - 224℃
정확한 분자량 : C21H23N3OF에 대한 계산:
이론치: 352.1825, 실측치: 352.1825.
<실시예 B-59>
6-(4-플로오로벤조일)아미노-3-(2-페닐에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
아세토니트릴 10 mL 중 6-(4-플로오로-벤조일)아미노-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.568 gm (1.758 mM), 탄산칼륨 0.485 gm (3.512 mM) 및 요오드화나트륨 0.316 gm (2.109 mM)의 혼합물에 2-페닐-1-에틸 브로마이드 0.288 mL (2,109 mM)를 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 수상을 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 디클로로메탄 상을 한데 합하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 97 : 2.5 : 0.5 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 6-(4-플로오로벤조일)아미노-3-(2-펜에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.543 gm (72.3 %)을 얻었다. 상응하는 히드로클로라이드 염을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 207 - 208 ℃
C27H26N3OF·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 68.89; H, 5.87; N, 9.06.
실측치: C, 68.69; H, 6.07; N, 8.94.
<실시예 B-60>
6-(4-플로오로벤조일)아미노-3-(2-(4-플로오로페닐)에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-(4-플로오로벤조일)아미노-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.601 gm (1.860 mM) 및 2-(4-플루오로페닐)-1-메실옥시에탄 0.525 gm (2.405 mM)으로 시작하여 표제 화합물 0.270 gm (32.8 %)을 실시예 B-31에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
융점 210-211 ℃
C27H25N3OF2·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 67.29; H, 5.44; N, 8.72.
실측치: C, 67.05; H, 5.61; N, 8.45.
<실시예 B-61>
6-(4-플루오로벤조일)아미노-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
디메틸포름아미드 8.0 mL 중 6-(4-플루오로벤조일)아미노-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.40 gm (1.24 mM) 및 탄산칼륨 0.257 gm (1.86 mM)의 혼합물에 디메틸포름아미드 2.0 mL 중 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메실옥시에탄 0.303 gm (1.49 mM)을 첨가하고 18시간 동안 60 내지 75 ℃에서 교반시켰다. 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메실옥시에탄 0.101 gm (0.50 mM)을 추가로 첨가하고 반응물을 100 ℃로 가열하였다. 1.5시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 물 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수상을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 한데 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농측하였다. 잔류물을 95 : 5 : 0.5 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 6-(4-플루오로-벤조일)아미노-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.180 gm (33.6 %)를 얻었다. 상응하는 히드로클로라이드 염을 표제 화합물을 제공하기 위하여 제조하였다.
융점 185-190 ℃
정확한 분자량: C25H26N5OF에 대한 계산:
이론치: 432.2202, 실측치: 432.2200.
<실시예 B-62>
3-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노-6-(4-플루오로벤조일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-(4-플루오로벤조일)아미노-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.400 gm (1.24 mM) 및 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-메실옥시에탄 0.346 gm (1.49 mM)으로 시작하여 표제 화합물 0.0632 gm (10.3 %)을 실시예 B-33에 기재된 방법에 의하여 제조하였다.
정확한 분자량: C25H26N5OF에 대한 계산:
이론치: 432.2202, 실측치: 432.2200
<실시예 B-62>
3-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노-6-(4-플루오로벤조일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-(4-플루오로벤조일)아미노-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.400 gm (1.24 mM) 및 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)1-메실옥시에탄 0.346 gm (1.49 mM)으로 시작하여 표제 화합물 0.0632 gm (10.3 %)를 실시예 B-33에 기재된 방법에 의하여 제조하였다.
정확한 분자량: C27H30N5OF에 대한 계산:
이론치: 460.2513, 실측치: 460.2491.
<실시예 B-63>
6-히드록시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
에탄올 200 mL 중 6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.871 gm (2.98 mM) 용액에 라니 니켈 약 2.0 gm을 첨가하고, 수소를 기구 기압하에 반응 혼합물에 도입하였다. 18시간 동안 실온에서 교반시킨 후 기구를 수소로 재충전시키고 반응물을 3일 동안 실온에서 추가로 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 무색 고형물을 얻었다. 잔류 고형물을 80 : 15 : 5 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 0.335 gm (56 %)을 얻었다.
융점 = 230 ℃ (분해)
C12H14N2O에 대한 계산 :
이론치: C, 71.26; H, 6.98; N, 13.85.
실측치: C, 71.00; H, 7.01; N, 13.70.
<실시예 B-64>
6-히드록시-3-(메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-벤질옥시-3-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
테트라히드로푸란 30 mL 중 6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1.00 gm (3.42 mM) 용액에 2 N 수산화나트륨 1.79 mL에 이어 디(t-부틸)디카르보네이트 0.784 gm (3.59 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 45분 동안 교반시킨 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 잘 세척하였다. 남아 있는 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하여 원하는 화합물 1.339 gm (99 %)를 얻었다.
6-벤질옥시-3-(메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
테트라히드로푸란 15 mL 중 6-벤질옥시-3-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1.35 gm (3.44 mM)의 용액을 30 내지 40분에 걸쳐 0 ℃ 테트라히드로푸란 30 mL 중 수소화리튬알루미늄 0.46 gm (12.04 mM)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반시킨 후 첨가를 완결한 후 4.5 시간 동안 75 ℃로 가온하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 황산나트륨 10수화물로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 여과시켰다. 수거된 고형물을 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄으로 순차적으로 세척하고 한데 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 원하는 화합물 0.797 gm (76 %)을 얻었다.
융점 146 - 147 ℃
C20H22N2O에 대한 계산:
이론치; C, 78.40; H, 7.24; N, 9.16.
실측치: C, 78.53; H, 7.36; N, 9.14.
가수소분해
6-벤질옥시-3-(메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.522 gm (1.70 mM)으로 시작하여 표제 화합물 0.226 gm (61 %)을 실시예 B-35에 기재된 바와 같이 회수하였다.
융점 = 120-121 ℃
정확한 분자량: C13H16N2O에 대한 계산:
이론치: 217.1341
실측치: 217.1336.
<실시예 B-65>
6-히드록시-3-(에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-벤질옥시-3-(에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
아세토니트릴 20 mL 중 6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.225 gm (0.77 mM)의 용액에 탄산칼륨 0.223 gm (1.617 mM)에 이어 요오도에탄 130 ㎕ (1.617 mM)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안에 이어 50 내지 45 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 이어서 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 97 : 3 : 1 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하며 라디알 크로마토그래피 (실리카겔, 2 mm) 처리하였다. 원하는 화합물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 감압하에 농축하여 원하는 화합물 0.045 gm (6 %)을 얻었다.
정확한 분자량: C21H25N2O에 대한 계산:
이론치: 321.1967, 실측치: 321.1970.
가수소분해
6-벤질옥시-3-(에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.492 gm (1.536 mM)으로 시작하여 표제 화합물 0.271 mg (76.6 %)을 실시예 B-35에 기재된 바와 같이 회수하였다.
융점 117 - 118 ℃
정확한 분자량: C14H18N2O에 대한 계산:
이론치: 231.1497;
실측치: 231.1490.
<실시예 B-66>
6-히드록시-3-(프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-벤질옥시-3-(프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
아세토니트릴 35 mL 중 6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.600 gm (2.05 mM)의 용액에 탄산칼륨 0.283 gm (2.05 mM)에 이어 요오도프로판 240 ㎕ (2.46 mM)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반시켰다. 요오도프로판을 추가로 첨가하고 반응물을 실온에서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출한 후 한데 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 96.5 : 3 : 0.5 디클로로메탄 : 이소프로판올 : 수산화암모늄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하였다. 원하는 화합물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 감압하에 농축하여 원하는 화합물 0.270 gm (39 %)을 얻었다.
가수소분해
에탄올 50 mL 중 6-벤질옥시-3-(프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.27 gm의 용액에 탄소상 5 % 팔라듐 100 mg을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 초기 수소 압력 60 p.s.i로 수소첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하며 메탄올로 필터 패드를 잘 세척하였다. 한데 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 90 : 9 : 1 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 0.083 gm (42 %)을 얻었다. 상응하는 히드로클로라이드 염을 형성하고 메탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하였다.
융점 = 105 ℃ (분해)
정확한 분자량: C15H20N2O에 대한 계산:
이론치: 245. 1654, 실측치: 245.1659.
하기 실시예 67-68의 화합물을 실시예 B-66에 상세히 기재된 방법에 의해 제조하였다.
<실시예 B-67>
6-히드록시-3-(디에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1.00 gm (2.05 mM) 및 요오도에탄 820 ㎕ (10.27 mM)으로 시작하여 6-히드록시-3-(디에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.0882 gm (10 %)을 회수하였다. 히드로클로라이드 염을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 271-271 ℃
정확한 분자량: C16H22N2O에 대한 계산:
이론치: 259.1810, 실측치: 259.1816.
<실시예 B-68>
6-히드록시-3-(디프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1.00 gm (2.05 mM) 및 1-요오도프로판 1.67 mL (17.11 mM)으로 시작하여 6-히드록시-3-(디프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.200 gm (70 %)을 회수하였다. 히드로클로라이드 염을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
C18H26N2O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 66.96; H, 8.43; N, 8.68
실측시: C, 66.69; H, 8.25; N, 8.90.
<실시예 B-69>
6-히드록시-3-(2-페닐에트-1-일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-벤질옥시-3-(2-페닐에트-1-일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
아세토니트릴 8 mL 중 6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.32 gm (1.1 mM)의 용액에 탄산칼륨 0.30 gm (1.68 mM), 요오드화나트륨 0.25 gm (1.68 mM) 및 2-페닐-1-에틸 브로마이드 0.23 mL (1.68 mM)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에 이어 5시간 동안 환류하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 수상을 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 모든 유기 상을 한데 합하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 7 % 메탄올로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래프로 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 감압하에 농축하여 원하는 화합물 0.345 gm (79 %)을 얻었다. 일부를 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 융점 = 242-244 ℃ (에탄올/디에틸 에테르).
가수소분해
6-벤질옥시-3-(2-페닐에트-1-일)-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.336 gm (0.85 mM)으로 시작하여 6-히드록시-3-(2-페닐에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.175 gm (67 %)을 실시예 B-35에 상세히 기재된 방법에 의해 제조하였다. 히드로클로라이드 염을 제조하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 178-180 ℃
MS (m/e): 307 (M+)
C20H22N2O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 70.06; H, 6.76; N, 8.17.
실측치: C, 70.32; H, 6.78; N, 8.22.
<실시예 B-70>
6-히드록시-3-(2-(4-플루오로페닐)에트-1-일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-벤질옥시-3-(2-(4-플루오로페닐)에트-1-일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1.00 gm (3.422 mM) 및 2-(4-플루오로페닐)-1-메실옥시에탄 1.274 gm (5.82 mM)으로 시작하여 6-벤질옥시-3-(2-(4-플루오로페닐)에트-1-일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.896 gm (63 %)을 실시예 B-33에 상세히 기재된 방법에 의해 회수하였다. 일부를 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하였다.
융점 = 244-245 ℃
C27H27N2OF·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 71.91; H, 6.26; N, 6.21.
실측치: C, 71.70; H, 6.26; N, 6.09.
가수소분해
메탄올 50 mL 중 6-벤질옥시-3-(2-(4-플루오로페닐)에트-1-일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.700 gm (1.69 mM)의 용액에 암모늄 포르메이트 1.07 gm (16.90 mM)에 이어 탄소상 5 % 팔라듐 0.190 gm을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15분 동안 환류하에 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 필터 케이크를 매탄올로 잘 세척하였다. 한데 합한 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고 수상을 4 : 1 이소프로판올 : 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 한데 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하고 잔류물을 91 : 8 : 1 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 6-히드록시-3-(2-(4-플루오로페닐)에트-1-일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.245 gm (52 %)을 얻었다. 히드로클로라이드 염을 제조하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 160 ℃ (분해)
C20H21N2OF·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 66.57; H, 6.14; N, 7.76
실측치: C, 66.34; H, 6.14; N, 7.59.
<실시예 B-71>
6-벤질옥시-3-(2-(4-클로로페닐)에트-1-일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1.00 gm (3.422 mM) 및 2-(4-클로로페닐)-1-메실옥시에탄 1.371 gm (5.82 mM)으로 시작하여 6-벤질옥시-3-(2-(4-클로로페닐)에트-1-일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.833 gm (56 %)을 실시예 B-33에 상세히 기재된 방법에 의해 회수하였다. 일부를 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하였다.
융점 = 238-240 ℃
C27H27N2OCl·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 63.38; H, 6.04; N, 5.99.
실측치: C, 68.63; H, 6.17; N, 6.05.
<실시예 B-72>
6-히드록시-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-벤질옥시-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
아세토니트릴 50 mL 중 6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1.00 gm (3.422 mM)의 용액에 탄산칼륨 1.04 gm (7.53 mM)에 이어 2-(1-메틸-1-1H-피라졸-4-일)-1-메실옥시에탄 1.26 gm (6.16 mM)을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘 0.021 gm (0.171 mM)을 첨가하고 36시간 동안 추가로 환류를 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 수상을 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 모든 유기 상을 한데 합하고 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 0.5 % 수산화암모늄 함유 디클로로메탄올 중 2.5 % 메탄올로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 감압하에 농축하여 원하는 화합물 0.610 gm (44 %)을 얻었다.
가수소분해
6-벤질옥시-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.610 gm (1.524 mM)으로 시작하여 6-히드록시-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.245 gm (52 %)을 실시예 B-42에 상세히 기재된 가수소분해 방법에 의해 제조하였다. 히드로클로라이드 염을 제조하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 286 ℃ (분해)
C18H21N4O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 62.33; H, 6.68; N, 16.15.
실측치: C, 62.54; H, 6.71; N, 16.20.
<실시예 B-73>
6-히드록시-3-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-벤질옥시-3-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.698 gm (2.39 mM) 및 2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)1-메실옥시에탄 0.787 gm (3.39 mM)으로 시작하여 원하는 화합물 0.649 gm (63.4 %)을 실시예 B-72에 상세히 기재된 방법에 의해 제조하였다.
MS (m/e): 428 (M+)
물질의 일부를 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환하였다.
융점 258 - 260 ℃ (에탄올/디에틸 에테르)
가수소분해
6-벤질옥시-3-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸)에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.532 gm (1.24 mM)으로 시작하여 6-히드록시-3-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.322 gm (77 %)을 실시예 B-42에 상세히 기재된 가수소분해 방법에 의해 제조하였다. 히드로클로라이드 염을 제조하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 251-253 ℃
MS (m/e): 338 (M+)
C20H26N4O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 64.07; H, 7.26; N, 14.94.
실측치: C, 64.29; H, 7.28; N, 15.17.
<실시예 B-74>
N-메틸-N-(2-페닐에트-1-일)-6-히드록시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
N-메틸-N-(2-페닐에트-1-일)-6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
아세토니트릴 15 mL 중 6-벤질옥시-3-(메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.30 gm (0.98 mM)의 용액에 탄산칼륨 0.271 (1.96 mM), 요오드화나트륨 0.177 gm (1.18 mM) 및 2-페닐-1-에틸 브로마이드 0.161 mL (1.18 mM)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이 시점에는 2-페닐-1-에틸 브로마이드 0.07 mL (0.49 mM)를 추가로 첨가하고 환류를 4시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 수상을 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 모든 유기 상을 한데 합하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 0.55 % 수산화암모늄 함유 디클로로메탄 중 4.5 % 메탄올로 용출하며 라디알 크로마토그래피 (4 mm, 실리카 겔)로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 원하는 화합물 0.324 gm (80.6 %)을 얻었다.
가수소분해
N-메틸-N-(2-페닐에트-1-일)-6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.324 gm (0.79 mM)으로 시작하여 N-메틸-N-(2-페닐에틸)-6-히드록시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.205 gm (78 %)을 실시예 B-70에 상세히 기재된 가수소분해 방법에 의해 제조하였다. 히드로클로라이드 염을 제조하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 159-160 ℃
C21H24N2O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 70.67; H, 7.06; N, 7.85.
실측치: C, 70.41; H, 7.05; N, 7.83.
<실시예 B-75>
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)에트-1-일)-6-히드록시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)에트-1-일)-6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
아세토니트릴 15 mL 중 6-벤질옥시-3-(메틸)-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.30 gm (0.98 mM) 및 2-(4-플루오로페닐)-1-메실옥시에탄 0.406 mg (1.86 mM)으로 시작하여 원하는 화합물 0.262 gm (62 %)을 실시예 B-46에 상세히 기재된 방법에 의해 회수하였다.
가수소분해
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)에트-1-일)-6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.262 gm (0.61 mM)으로 시작하여 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)에트-1-일)-3-아미노-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.183 gm (88 %)을 실시예 B-70에 상세히 기재된 가수소분해 방법에 의해 제조하였다. 히드로클로라이드 염을 제조하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 165 - 166 ℃
C21H23N2OF·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 67.28; H, 6.45; N, 7.47.
실측치: C, 67.48; H, 6.64; N, 7.52.
<실시예 B-76>
N-메틸-N-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)에틸)-6-히드록시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
N-메틸-N-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)에틸)-6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
아세토니트릴 15 mL 중의 6-벤질옥시-3-(메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.202 gm (0.66 mM) 및 2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1-메실옥시에탄 0.284 mg (1.22 mM)으로 시작하여 원하는 화합물 0.253 gm (87 %)을 실시예 B-74에 상세히 기재된 방법에 의해 회수하였다.
MS (m/e): 442 (M+)
일부를 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 융점 = 134-136 ℃ (에탄올/디에틸 에테르)
가수소분해
N-메틸-N-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)에틸)-6-벤질옥시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.196 gm (0.44 mM)으로 시작하여 N-메틸-N-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)에틸)-6-히드록시-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.120 gm (77 %)을 실시예 B-70에 상세히 기재된 가수소분해 방법에 의해 제조하였다. 히드로클로라이드 염을 제조하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 184-186 ℃
MS (m/e): 352 (M+)
C21H28N4O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 64.85; H, 7.52; N, 14.40.
실측치: C, 65.08; H, 7.52; N, 14.46.
<실시예 B-77>
7-(4-플루오로벤조일)아미노-4-아미노-10H-시클로헵타[7.6-b]인돌
에탄올 50 mL 중 7-(4-플루오로벤조일)아미노-3- 및 4-(1-프탈이미도일)-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌의 혼합물 0.854 gm (1.827 mM)의 용액에 히드라진 수화물 3.5 mL 및 물 12 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 84 :15 : 1 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 0.196 gm (32 %)을 얻었다.
융점 121 - 122 ℃
정확한 분자량: C20H21N3OF에 대한 계산:
이론치: 338.1669, 실측치: 338.1679.
<실시예 B-78
7-(4-플루오로벤조일)아미노-4-(디메틸)아미노-10H-시클로헵타[7.6-b]인돌 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 15 mL 중 7-(4-플루오로벤조일)아미노-4-아미노-10H-시클로로헵타[7,6-b]인돌 0.165 gm (0.489 mM)의 용액에 2N 수산화나트륨 1.96 mL (3.9 mM)에 이어 메틸 메실레이트 104 ㎕를 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 100 mL로 희석한 후 1N 수산화나트륨으로 세척하였다. 남아 있는 유기물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 88.5 : 10 : 1.5 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하며 라디알 크로마토그래피 (실리카 겔, 1 mm)로 처리하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 감압하에 농축하여 7-(4-플루오로벤조일)아미노-4-(디메틸)아미노-10 H-시클로헵타-[7,6-b]인돌 0.035 gm (19 %)을 얻었다. 상응하는 히드로클로라이드 염을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 198 ℃
정확한 분자량 : C22H25N3OF에 대한 계산:
이론치: 366.1982, 실측치: 366.1991.
<실시예 B-79>
7-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 히드로클로라이드
7-(벤질옥시카르보닐)아미노-3- 및 4-(1-프탈이미도일)-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 1.61 gm (3.36 mM)으로 시작하여 7-(벤질옥시-카르보닐)아미노-4-아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 0.527 gm (44.9 %)을 실시예 B-49에 상세히 기재된 방법에 의해 제조하였다. 상응하는 히드로클로라이드 염을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 201-203 ℃
MS (m/e): 350 (M+)
<실시예 B-80>
7-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-(디메틸)아미노-10H-시클로헵타[7.6-b]인돌 히드로브로마이드
아세토니트릴 10 mL 중 7-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-아미노-10H-시클로로헵타[7,6-b]인돌 0.276 gm (0.79 mM)의 용액에 트리에틸아민 0.22 mL (1.5 mM)에 이어 요오도메탄 0.10 mL (1.6 mM)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물에 2N 수산화나트륨 3.2 mL (6.4 mM)를 첨가하고 반응물을 48시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 88 : 10 : 2 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 7-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-(디메틸)-아미노-10H-시클로헵타-[7,6-b]인돌 0.056 gm (19 %)을 얻었다. 상응하는 히드로클로라이드 염을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 91-93 ℃
정확한 분자량: C23H28N3O2에 대한 계산:
이론치: 378.2182, 실측치: 378.2199.
<실시예 B-81>
7-히드록시-4-아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌
7-벤질옥시-4-아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌
7-벤질옥시-3- 및 4-(1-프탈이미도일)-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌의 혼합물 1.19 gm (2.73 mM)으로 시작하여 7-벤질옥시-4-아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 0.334 gm (40 %)을 실시예 B-78에 상세히 기재된 방법에 의해 제조하였다.
가수소분해
7-벤질옥시-4-아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 0.166 gm (0.54 mM)으로 시작하여 표제 화합물 0.054 gm (46 %)을 실시예 B-63에 상세히 기재된 방법에 의해 제조하였다.
융점 = 215 ℃ (분해)
정확한 분자량: C13H17N2O에 대한 계산
이론치: 217.1341, 실측치: 217.1306.
<실시예 B-82>
7-히드록시-4-(메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 히드로클로라이드
7-벤질옥시-4-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌
테트라히드로푸란 30 mL 중 7-벤질옥시-4-아미노-10H-시클로로헵타[7,6-b]인돌 1.08 gm (3.52 mM)의 용액에 2N 수산화나트륨 1.85 mL에 이어 디(t-부틸)디카르보네이트 0.808 gm (3.7 mM)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중 30 % 헥산으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 원하는 화합물 1.37 gm (96 %)을 얻었다.
7-벤질옥시-4-(메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌
테트라히드로푸란 15 mL 중 7-벤질옥시-4-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 1.37 gm (3.37 mM)의 용액을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 30 mL 중 수소화리튬알루미늄 0.47 gm (12.4 mM)에 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후에 반응 혼합물을 30분 동안 실온 및 4시간 동안 환류시키며 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 이에 더 이상의 가스 발생이 관찰되지 않을때까지 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 한데 합한 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 0.5 % 수산화암모늄 함유 디클로로메탄 중 10 % 메탄올로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래프로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 원하는 화합물 0.97 gm (90 %)을 얻었다.
가수소분해
7-벤질옥시-4-(메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 0.233 gm (0.73 mM)으로 시작하여 7-히드록시-4-(메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 0.104 gm (62 %)을 실시예 B-73에 상세히 기재된 방법에 의해 제조하였다. 상응하는 히드로클로라이드를 제조하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 262 ℃ (분해)
정확한 분자량: C14H19N2O에 대한 계산:
이론치: 231.1497
실측치: 231.1487
<실시예 B-83>
7-히드록시-4-(디메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 히드로클로라이드
7-벤질옥시-4-(디메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌
7-벤질옥시-4-(메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 0.483 gm (1.5 mM)으로 시작하여 원하는 생성물 0.410 gm (82 %)을 실시예 B-82에 상세히 기재된 아크릴화/히드리드 환원 순서에 의해 제조하였다.
가수소분해
7-벤질옥시-4-(디메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 0.405 gm (1.21 mM)으로 시작하여 7-히드록시-4-(디메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 0.305 gm (90 %)을 실시예 B-63에 상세히 기재된 방법에 의해 제조하였다. 상응하는 히드로클로라이드를 제조하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 186-194 ℃
정확한 분자량: C15H21N2O에 대한 계산:
이론치: 245.1654;
실측치: 245.1655.
<실시예 B-84>
7-히드록시-4-(에틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 히드로클로라이드
7-벤질옥시-4-아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 0.288 gm (0.94 mM)으로 시작하여 7-히드록시-4-(에틸)-아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 0.140 gm (69 %)을 반응 혼합물이 반응하는 동안 60 ℃로 가열되는 것을 제외하고는 실시예 B-35에 상세히 기재된 방법에 의해 제조하였다. 상응하는 히드로클로라이드를 제조하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 270 ℃ (분해)
MS (m/e): 245 (M+)
C15H20N2O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 64.16; H, 7.54; N, 9.98;
실측치: C, 64.46; H, 7.54; N, 9.94.
<실시예 B-85>
N,N-디에틸-6-히드록시-3-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
N,N-디에틸-6-벤질옥시-3-카르복스아미드-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
0 ℃의 테트라히드로푸란 2.5 mL 중 6-벤질옥시-3-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로푸란-9H-카르바졸 0.322 gm (1.00 mM)의 용액에 테트라히드로푸란 1.5 mL 중 염화옥살릴 96.0 ㎕ (1.10 mM) 용액을 첨가한 후 피리딘 73 ㎕ (0.90 mM)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 테트라히드로푸란 15 mL에 재용해시켰다. 이어서 이 용액을 0 ℃로 냉각시키고 이에 테트라히드로푸란 1.5 mL 중 디에틸아민 145 ㎕를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 포화 탄산칼륨 수용액 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 상을 2N 수산화나트륨으로 잘 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 98 : 2 디클로로메탄 : 메탄올로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 원하는 화합물 0.155 gm (41 %)을 얻었다.
N,N-디에틸-6-벤질옥시-3-아미노메틸-6-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
테트라히드로푸란 15 mL 중 N,N-디에틸-6-벤질옥시-3-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.368 gm (0.978 mM)의 용액을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 10 mL 중 수소화리튬알루미늄 56.0 mg (1.47 mM)의 현탁액에 적가하였다. 반응물을 첨가가 완결된 후에 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각하고 황산나트륨 10수화물 100 mg을 첨가하였다. 2시간 후에 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하여 원하는 화합물을 얻었다.
가수소분해
N,N-디에틸-6-벤질옥시-3-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.354 gm (0.978 mM)으로 시작하여 N,N-디에틸-6-히드록시-3-아미노에틸-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.145 gm (55 %)를 실시예 B-63에 상세히 기재된 방법에 의해 제조하였다. 상응하는 히드로클로라이드 염을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 240 ℃ (분해)
C17H24N2O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 66.11; H, 8.16; N, 9.07;
실측치: C, 66.38; H, 8.27; N, 8.81.
<실시예 B-86>
N-메틸-6-히드록시-3-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-벤질옥시-3-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1.00 gm으로 시작하여 N-메틸-6-히드록시-3-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.195 gm (27 %)을 실시예 B-85에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 상응하는 히드로클로라이드 염을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 145-146 ℃.
정확한 분자량: C14H18N2O에 대한 계산:
이론치: 231.1497, 실측치: 231.1485.
<실시예 B-87>
N,N-디메틸-6-히드록시-3-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-벤질옥시-3-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1.00 gm으로 시작하여 표제 화합물 0.141 gm (18 %)을 실시예 B-85에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
융점 = 107-108 ℃.
C15H20N2O에 대한 계산:
이론치: C, 73.73; H, 8.25; N, 11.47.
실측치: C, 73.95; H, 8.49; N, 11.32.
<실시예 B-88>
N,N-디프로필-6-히드록시-3-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-벤질옥시-3-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1.00 gm으로 시작하여 N,N-디프로필-6-히드록시-3-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.096 gm (10 %)을 실시예 B-85에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 상응하는 히드로클로라이드 염을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 261 - 263 ℃ (분해).
C19H28N2O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 67.74; H, 8.68; N, 8.31.
실측치: C, 67.51; H, 8.77; N, 8.22.
<실시예 B-89>
N-에틸-N-프로필-6-히드록시-3-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
6-벤질옥시-3-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.811 gm으로 시작하여 N-에틸-N-프로필-6-히드록시-3-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.189 gm (16 %)을 가수소분해가 50 ℃에서 수행되는 것을 제외하고는 실시예 B-85에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 상응하는 히드로클로라이드 염을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 > 220 ℃ (분해).
MS (m/e): 286 (M+)
C18H26N2O·HCl에 대한 계산:
이론치: C, 66.96; H, 8.43; N, 8.68.
실측치: C, 66.68; H, 8.24; N, 8.60.
카르복실산의 6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸과의 커플링 일반 방법
클로로포름 중 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보이미드와 결합된 중합체 (Desai, et al., Tetrahedron Letters, 34(48), 7685, 1993) 4 내지 5 당량의 현탁액에 6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 1 당량 및 카르복실산 2 내지 3 당량을 첨가하였다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 교반시키는데, 필요한 경우 열이 인가될 수 있다. 수지를 여과에 의해 제거하고 생성물을 용매를 증발시켜 단리시켰다. 이 방법을 실시예 90 내지 108에 예시하였다.
<실시예 B-90>
6-(2-티에노일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 8.7 mg (0.038 mM) 및 티오펜-2-카르복실산 11.0 mg (0.086 mM)으로 시작하여 표제 화합물 6.0 mg (47 %)을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 339 (M+).
<실시예 B-91>
6-(5-메틸푸르-3-오일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 8.7 mg (0.038 mM) 및 5-메틸푸란-3-카르복실산 10.0 mg (0.090 mM)으로 시작하여 표제 화합물 7.9 mg (62 %)을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 337 (M+).
<실시예 B-92>
6-(2-메틸푸르-3-오일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 8.7 mg (0.038 mM) 및 2-메틸푸란-3-카르복실산 11 mg (0.087 mM)으로 시작하여 표제 화합물 12.7 mg (99 %)을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 337 (M+).
<실시예 B-93>
6-(5-메틸푸르-2-오일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 8.7 mg (0.038 mM) 및 5-메틸푸란-2-카르복실산 11.0 mg (0.084 mM)으로 시작하여 표제 화합물 6.8 mg (53 %)을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 337 (M+).
<실시예 B-94>
6-(3-메틸티엔-2-오일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 8.7 mg (0.038 mM) 및 3-메틸티오펜-2-카르복실산 12 mg (0.084 mM)으로 시작하여 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
<실시예 B-95>
6-(4-메톡시티엔-3-오일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 8.7 mg (0.038 mM) 및 5-메톡시티오펜-2-카르복실산 13.0 mg (0.082 mM)으로 시작하여 표제 화합물 9.6 mg (69 %)을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 369 (M+).
<실시예 B-96>
6-(2,6-디클로로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 8.7 mg (0.038 mM) 및 2,6-디클로로벤조산 18.0 mg (0.086 mM)으로 시작하여 표제 화합물 2.4 mg (16 %)을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 401 (M+).
<실시예 B-97>
6-(3-푸로일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 8.7 mg (0.038 mM) 및 푸란-3-카르복실산 10.0 mg (0.089 mM)으로 시작하여 표제 화합물 5.8 mg (47 %)을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 324 (M+).
<실시예 B-98>
6-(3-티에노일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 8.7 mg (0.038 mM) 및 티오펜-3-카르복실산 11.0 mg (0.086 mM)으로 시작하여 표제 화합물 6.8 mg (53 %)을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 339 (M+).
<실시예 B-99>
6-(4-메탄술포닐벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 8.7 mg (0.038 mM) 및 4-메탄술포닐벤조산 17.0 mg (0.085 mM)으로 시작하여 표제 화합물 2.0 mg (13 %)을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 411 (M+).
<실시예 B-100>
6-(4-피리딘카르보닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 9.2 mg (0.040 mM) 및 4-피리딘카르복실산 12.5 mg (0.101 mM)으로 시작하여 표제 화합물 5.0 mg (37 %)을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 334 (M+).
<실시예 B-101>
6-(3-피리딘카르보닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 9.2 mg (0.040 mM) 및 3-피리딘카르복실산 12.5 mg (0.101 mM)으로 시작하여 표제 화합물 7.2 mg (54 %)을 갈색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 334 (M+).
<실시예 B-102>
6-(2-클로로-3-피리딘카르보닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 9.2 mg (0.040 mM) 및 2-클로로-3-피리딘카르복실산 15.9 mg (0.101 mM)으로 시작하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 회수하였다.
<실시예 B-103>
6-(6-클로로-3-피리딘카르보닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 9.2 mg (0.040 mM) 및 6-클로로-3-피리딘카르복실산 4.9 mg (0.101 mM)으로 시작하여 표제 화합물 4.9 mg (31 %)을 갈색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 369 (M+).
<실시예 B-104>
6-(시클로펜타노일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 9.2 mg (0.040 mM) 및 시클로펜탄카르복실산 11.6 mg (0.101 mM)으로 시작하여 표제 화합물 7.5 mg (53 %)을 연한 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 326 (M+).
<실시예 B-105>
6-(4-니트로벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 9.2 mg (0.040 mM) 및 4-니트로벤조산 16.9 mg (0.101 mM)으로 시작하여 표제 화합물 1.2 mg (8 %)을 암갈색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 379 (M+).
<실시예 B-106>
6-(4-트리플루오로메틸벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 9.2 mg (0.040 mM) 및 4-트리플루오로메틸벤조산 19.2 mg (0.101 mM)으로 시작하여 표제 화합물 5.7 mg (35 %)을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 401 (M+).
<실시예 B-107>
6-(4-시아노벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 9.2 mg (0.040 mM) 및 4-시아노벤조산 14.9 mg (0.101 mM)으로 시작하여 표제 화합물 6.7 mg (47 %)을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 358 (M+).
<실시예 B-108>
6-(4-아세틸벤조일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 9.2 mg (0.040 mM) 및 4-아세틸벤조산16.6 mg (0.101 mM)으로 시작하여 표제 화합물 7.8 mg (52 %)을 베이지색 고형물로서 회수하였다.
MS (m/e): 375 (M+).
<실시예 B-109>
6-(디메틸술포닐)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
0 ℃에서 디클로로메탄 8 mL 중 6-아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.197 gm (0.86 mM)의 용액에 피리딘 0.14 mL (6.18 mM)에 이어 염화디메틸술파모일 0.14 mL (6.51 mM)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 0 ℃에서 18시간 동안 저장 후에 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨 및 디클로로메탄 중 8 % 메탄올 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고 수상을 디클로로메탄 중 8 % 메탄올로 여러회 추출하였다. 유기 상을 한데 합하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 15 % 메탄올 및 2 % 수산화암모늄 함유 디클로로메탄으로 용출하며 실리카 겔 크로바토그래피로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 6-(디메틸술파모일)아미노-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 0.20 mg (69 %)을 얻었다. 상응하는 히드로클로라이드 염을 제조하여 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 217-219 ℃
정확한 분자량: C16H25N4O2S에 대한 계산:
이론치: 337.1698, 실측치: 337.1688.
<실시예 B-110>
(R)- 및 (S)-N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로페닐)에틸)-6-브로모-2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
환원성 아민화
메탄올 250 mL 중 1,4-시클로헥산디온 모노-(2,2-디메틸)프로판-1,3-디올 모노케탈 20.0 gm (100.0 mM)의 용액에 R-(+)-α-메틸-(4-니트로페닐)에틸아민 히드로클로라이드 35.0 gm (172.7 mM), 시아노붕수소화나트륨 25.0 gm (398 mM) 및 아세트산 10 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물에 시아노붕수소화나트륨 25.0 gm (398 mM)을 추가로 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 추가로 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 묽은 타르타르산 수용액으로 희석하고 용액을 디클로로메탄으로 완전히 추출하였다. 남아 있는 수상을 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 디클로로메탄 추출액을 한데 합하고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하여 N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로페닐)에틸)-4-아미노시클로헥사논 2,2-디메틸프로판-1,2-디올 케탈 33.7 gm (96 %)을 황갈색 오일로서 얻었다.
MS (m/e): 348 (M+).
케탈 탈보호
98 % 포름산 250 mL 중 N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로페닐)에틸)-4-아미노시클로헥사논 2,2-디메틸프로판-1,2-디올 케탈 33.42 gm (95.91 mM)의 용액을 66시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 부피 약 50 mL로 농축한 후 탄산칼륨 수용액으로 처리하였다. 염기성 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 유리 상을 한데 합하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로페닐)에틸)-4-아미노시클로헥사논을 갈색 오일로서 얻었다.
페닐히드라존의 제조 B
에탄올 375 mL 중 N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로페닐)에틸)-4-아미노시클로헥사논 22.3 gm (85.01 mM)의 용액에 4-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드 19.0 gm (85.0 mM) 및 피리딘 6.73 gm (85.1 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 유기 용액을 탄산칼륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 순차적으로 세척하였다. 남아 있는 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로페닐)-에틸)-4-아미노시클로헥사논 4-브로모페닐히드라존 31.66 gm (86 %)을 갈색 고형물로서 얻었다.
피셔 인돌 반응
3.7 M 에탄올산 염화수소 500 mL 중 N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로페닐에틸) -4-아미노시클로헥사논 4-브로모페닐-히드라존 31.66 gm (73.4 mM)의 용액을 18시간 동안 환류하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1N 수산화나트륨 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 한데 합하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1 % 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중 5 % 메탄올로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하였다.
(S)-(-)-N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로페닐)에틸)-6-브로모-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
가장 빠르게 생성되는 부분 입체 이성질체를 적갈색 오일 9.47 gm (31 %)로서 회수하였다.
MS (m/e): 415 (M+)
IR (CHCl3): 3471, 2970, 2926, 2845, 1522, 1471, 1348, 857 ㎝-1
[α]D20(c = 10, 메탄올): -122.3。
C20H20N3O2Br에 대한 계산:
이론치: C, 57.78; H, 4.87; N, 10.14
실측치: C, 58.23, H, 5.03; N, 10.12.
(R)-(+)-N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로페닐)에틸)-6-브로모-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
보다 느리게 발생하는 부분 입체 이성질체를 연녹색 결정 8.13 gm (27 %)로서 회수하였다.
MS (m/e): 415 (M+)
IR (CHCl3): 3471, 3012, 2970, 2952, 2846, 1522, 1471, 1348, 857 ㎝-1
[α]D20(c = 10, 메탄올): +337.9。
C20H20N3O2Br에 대한 계산:
이론치: C, 57.78; H, 4.87; N, 10.14
실측치: C, 58.26, H, 5.03; N, 9.93.
X선 회절법에 의해 보다 느리게 발생하는 부분 입체 이성질체가 S, R 절대 배열이라는 것을 결정하였다.
<실시예 B-111>
(R)-(+)-6-브로모-2-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
4가화 (Quaternization)
아세토니트릴 150 mL 중 (R)-(+)-N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로페닐)에틸)-6-브로모-2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 5.00 gm (12.1 mM)의 용액에 요오도메탄 10.0 mL에 이어 탄산칼륨 5.0 gm을 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 실온 및 18시간 동안 환류하에 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얻어진 황색 침전물을 여과하고 메탄올로 세척하고 감압하에 건조시켜 (R)-(+)-N,N-디메틸-N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로페닐)에틸)-6-브로모-2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 요오다이드 3.65 gm (53 %)을 황색 고형물로서 얻었다.
C22H25N3O2BrI에 대한 계산
이론치: C, 46.34; H, 4.42; N, 7.37.
실측치: C, 46.22; H, 4.41; N, 7.30.
가수소분해
메탄올 150 mL 중 (R)-(+)-N,N-디메틸-N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로페닐)에틸)-6-브로모-2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 요오다이드 0.70 gm (1.23 mM) 및 탄소상 황화 백금 0.20 gm의 혼합물을 초기 수소 압력 40 p.s.i에서 18시간 동안 실온에서 수소첨가시켰다. 이어서 반응 혼합물을 탈기시키고 가온하여 가메탄올분해 하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 0.471 gm (91 %)을 연황색 고형물로서 얻었다.
융점 = 252 ℃
MS (m/e): 293 (M+)
IR (KBr): 3271, 3016, 2924, 2842, 2737, 2709, 1469, 1460, 1435, 1308, 793 ㎝-1
[α]D20(c = 10, 메탄올): +54.7。
C14H18N2BrI에 대한 계산:
이론치: C, 39.93; H, 4.31; N, 6.65
실측치: C, 39.87, H, 4.19; N, 6.38.
<실시예 B-112>
라세미 6-브로모-2-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸의 분해
가온된 에틸 아세테이트 200 mL 중 6-브로모-2-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 5.0 gm (17.06 mM)의 용액에 에틸 아세테이트 100 mL 중 디-p-톨루오일-D-타르타르산 6.59 gm (17.06 mM)의 용액을 혼합하며 첨가하였다. 4시간 동안 방치한 후 얻어진 침점물을 여과하고 건조하여 염 12.0 gm을 얻었다. 이 고형물 1.0 gm의 현탁액을 메탄올 10 mL에서 가열 비등시켰다. 이어서 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 18시간 동안 방치시켰다. 남아 있는 고형물을 여과하고 건조시켜 0.65 gm을 얻었다. 이 고형물을 비등 메탄올 10 mL에 다시 현탁하고 냉각하고 18시간 동안 방치하여 여과 및 진공 건조 후에 고형물 0.52 gm을 얻었다. 고형물을 디클로로메탄 및 묽은 수산화나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고 유기물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 7 mL에 용해시키고 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 용액을 여과하여 형성된 고형물을 제거하고 여액을 감압하에 농축하여 오일 0.133 gm을 얻었는데, 이는 점차적으로 결정화되었다.
융점 = 131-3 ℃
[α]D20(c = 10, 메탄올): -83。
2개 메탄올 여액을 한데 합하고 감압하에 농축하여 유리 0.33 gm을 얻었다. 유리를 상기 기재된 바와 같이 처리하여 오일 0.121 gm을 얻었는데, 이는 점차적으로 결정화되었다.
융점 = 131-4 ℃
[α]D20(c = 10, 메탄올): +78。
<실시예 B-113>
(R)-(+)-6-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-2-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
(R)-(+)-6-브로모-2-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트리히드로-9H-카르바졸로 시작하여 표제 화합물을 제조 B-III에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
[α]D20(c = 10, 메탄올): +73。
<실시예 B-114>
(S)-(-)-6-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-2-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
(S)-(-)-6-브로모-2-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트리히드로-9H-카르바졸로 시작하여 표제 화합물을 제조 B-III에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
[α]D20(c = 10, 메탄올): -72。
<실시예 B-115>
(R)-(+)-6-(4-플루오로벤조일)아미노-2-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
(R)-(+)-6-브로모-2-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트리히드로-9H-카르바졸로 시작하여 표제 화합물을 제조 B-52에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
[α]D20(c = 10, 메탄올): +75。
<실시예 B-116>
(S)-(-)-6-(4-플루오로벤조일)아미노-2-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
(S)-(-)-6-브로모-2-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트리히드로-9H-카르바졸로 시작하여 표제 화합물을 제조 B-52에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
[α]D20(c = 10, 메탄올): -70。
세로토닌 5-HT1F 수용체 아고니스트의 또다른 클래스는 하기 화학식 VI의 5-치환된-3-아미노에틸인돌 및 제약학적으로 허용되는 이의 산 부가 염이다.
상기 식 중, R1은 C1-C4-알킬이고,
R2는 C1-C4알킬, 시클로알킬-(C1-C3알킬렌), 아릴-(C1-C3알킬렌), 또는 헤테로아릴-(C1-C3알킬렌)이고,
R3은 C1-C4알킬 또는 페닐이고,
R4는 C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 또는 헤테로고리이다.
상기 화학식에 사용된 포괄적 화학 용어는 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들면 "알킬, 알콕시 및 알킬티오"로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 있다. "시클로알킬"로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸이 있다. "아실"로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 및 2-메틸프로파노일이 있다. "(C1-C4알킬)술포닐"로는 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐, 부탄술포닐 등이 있다. "할로겐"으로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다.
"치환된 페닐"은 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬, C1-C4알킬술포닐, 니트로, 트리플루오로메틸, N-(C1-C4아실)아미노, N-(C1-C4알킬)-N-(C1-C4아실)아미노), N,N-디(C1-C4알킬)아미노 및 C1-C4알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 독립적으로 1 내지 3 치환체로 치환된 페닐 고리를 의미한다.
"헤테로사이클"는 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 피롤릴, 1-(C1-C3알킬)피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1-(C1-C3알킬)피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 1,3-벤조디옥사졸릴, 1,4-벤조디옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴을 의미한다. 각각의 고리는 할로, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 히드록시 치환 (C1-C4알킬렌), 시아노, 카르복스아미도, 니트로, 아미노, 또는 디(C1-C4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있다.
"시클로알킬-(C1-C3알킬렌)"은 시클로알킬기가 결합된 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬렌 고리이다.
"아릴-C1-C3알킬렌)"은 메틸기로 일치환될 수 있는 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬렌 쇄로서 여기에 페닐 또는 치환된 페닐기가 결합되어 있다.
"헤테로아릴-(C1-C3알킬렌)"은 임의적으로 메틸기로 일치환되고 헤테로고리와 결합시키고자 하는 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬렌 고리이다.
화학식 VI의 화합물을 제조하기 위해 요구되는 합성 방법론은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 적절한 카르복실산, 또는 카르복실산 당량을 4-니트로아닐린과 반응시켜 상응하는 아미드를 제조한 후 수소첨가시켜 상응하는 N-(4-아미노페닐)아미드를 얻었다. 이어서 N-(4-아미노페닐)아미드를 디아조화시키고 환원시켜 상응하는 히드라진을 얻은 후 피셔 인돌 결정화 조건하에 적절한 케톤과 한데 합하여 본 발명의 화합물을 얻었다. 이 화학 물질을 X가 염소, 브롬, 히드록시 또는 R4C(O)이고 R1, R2, R3및 R4가 상기 기재된 바와 같은 것인, 합성 반응식 C-I에 예시한다.
<합성 반응식 C-I>
적절한 카르복실산 염화물, 브롬화물 또는 무수물은 임의적으로는 디메틸아미노피리딘과 같은 아실화 촉매의 존재하에 적합한 염기의 존재하에 4-니트로아닐린과 반응한다. 적합한 염기로는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 산 스캐빈져로서 통상적으로 사용되는 아민, 또는 폴리비닐피리딘과 같이 시판되고 있는 중합체 결합 염기가 있다. 과량의 카르복실산 염화물, 브롬화물, 또는 무수물이 아민의 반응을 완결시키는데 필요한 경우에 아미노메틸화 폴리스티렌과 같은 중합체 결합 1차 또는 2차 아민이 용이하게 첨가되어 과량의 시약과 반응할 수 있다. 중합체 결합 시약이 사용된 경우 반응물로부터 생성물을 단리시키는 것은 상당히 간단하여, 단지 반응 혼합물을 여과시켜 중합체 결합 성분을 제거한 후 감압하에 여액을 농축하여 원하는 생성물을 단리시키는 것을 필요로 한다. 이 반응물로부터의 생성물은 크로마토그래피적으로 정제되거나 필요한 경우 적합한 용매로부터 또는 재결정화될 수 있다.
별법으로, 4-니트로아닐린을 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)와 같은 통상적인 펩티드 커플링제의 존재하에 적절한 카르복실산과 반응시킨다. 카르보디이미드 펩티드 커플링제의 중합체 지지 형태가 본 발명의 화합물의 제조에 유용하다. EDC의 중합체 지지 형태는 예를 들면 문헌 [Tetrahedron Letters, 34(48), 7685, 1993]에 기재되어 있다.
이 시약을 사용하는 카르복실산 커플링 반응을 주위 내지 약 45 ℃에서 약 3시간 내지 약 3일 동안 수행한다. 통상적으로, 생성물은 반응물을 물로 세척하고 남아 있는 유기물을 감압하에 농축함으로써 단리될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 중합체 결합 시약이 사용된 경우 반응물로부터 생성물을 단리시키는 것은 상당히 간단하여 반응 혼합물을 여과시킨 후 감압하에 여액을 농축하는 것만을 필요로 한다. 이 반응물로부터 N-(4-니트로)페닐아미드 (i)은 다음 단계에 직접 사용될 수 있거나 먼저 크로마토그래피적으로 정제될 수 있거나 필요한 경우 추가되는 반응 전에 적합한 용매로부터 재결정화될 수 있다.
N-(4-니트로)페닐아미드 (i)은 촉매 수소첨가에 의해 상응하는 N-(4-아미노)페닐아미드로 전환된다. 수소첨가는 산화백금 또는 탄소와 같은 지지체 상에 백금과 같은 귀금속 촉매를 사용하여 수행된다. 수소첨가 용매로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜, 테트라히드로푸란, 또는 테트라히드로푸란과 에틸 아세테이트의 혼합 용매 계일 수 있다. 수소첨가는 초기 수소 압력 20-80 p.s.i, 바람직하게는 50-60 p.s.i하에 0-60 ℃, 바람직하게는 주위 온도 내지 40 ℃에서 1시간 내지 3일 동안 수행될 수 있다. 수소를 추가로 충전하는 것이 특정 기질에 따라 반응을 완결시키는데 필요할 수 있다. 이 방법으로 제조된 N-(4-아미노)페닐아미드 (ii)는 여과에 의해 촉매를 제거한 후 감압하에 반응 용매를 농축함으로써 단리된다. 회수된 생성물은 다음 단계에 직접 사용될 수 있거나 크로마토그래피 또는 적합한 용매로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.
이어서 N-(4-아미노)페닐아미드 (ii)는 약 0 ℃로 냉각된 진한 염산 중 현탁액에 의해 디아조화된다. 이어서 냉각 혼합물에 반응 혼합물의 온도를 5 ℃ 이하로 유지시키는 속도로 질산나트륨 또는 질산칼륨 수용액을 첨가한다. 반응물을 약 0 ℃에서 약 10분 내지 약 1시간 동안 교반시킨다. 얻어진 디아조늄 염 혼합물은 반응 혼합물의 온도를 약 0 ℃에 유지시키는 속도로 농축 염산 중 염화주석 용액에 적가함으로써 직접 환원된다. 고형물이 형성되며 이를 여과에 의해 수거한다. 고형물을 수산화나트륨과 같은 수성 염기 및 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 수불혼화성 용매 사이에 분배시킨다. 히드라진 (iii)은 수불혼화성 상을 분리하고, 황산나트륨 또는 황산마그네슘과 같은 적절한 건조제으로 건조하고 감압하에 용매를 제거함으로써 단리된다. 회수된 생성물은 다음 단계에 직접 사용될 수 있거나 크로마토그래피 또는 적합한 용매로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.
이어서 히드라진 (iii)을 문헌 [Robinson, The Fisher Indole Synthesis, Wiley, 뉴욕, 1993; 하멜 (Hamel) 등, Journal of Organic Chemistry, 59, 6372, 1994; 및 러셀 (Russell) 등, Organic Preparations and Procedures International, 17, 391, 1985]에 기재된 표준 피셔 인돌화 조건하에 적절한 아미노케톤 (iv)와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 얻는다.
피셔 인돌화 단계에 필요한 아미노케톤은 당업자들에게 잘 알여진 방법에 의해 유용해진다. 하나의 방법은 임의적으로 상응하는 케탈로서 보호되는 적절한 할로케톤을 합성 반응식 C-II에 기재된 표준 알킬화 조건하에 적절한 아민과 반응시키는 것인데, 여기서 할로는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R1, R2및 R3은 상기 기재된 바와 같다.
<합성 반응식 C-II>
할로케톤 및 적절한 아민을 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매에서 한데 합한다. 얻어진 혼합물을 약 40 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도로 모든 반응물이 소모될 때까지 가열한다. 이 반응은 완결하는데 통상적으로 약 2시간 내지 약 2일이 필요하다. 원하는 아미노케톤은 반응 혼합물을 여과하여 형성된 임의의 고형물을 제거하고 반응 혼합물을 감압하에 농축함으로써 단리될 수 있다. 별법으로, 반응 혼합물은 물 및 디클로로메탄과 같은 수불혼화성 용매 사이에 분배될 수 있다. 이어서 수불혼화성 상을 감압하에 농축하여 원하는 화합물을 얻는다. 이 방법으로 단리된 아미노케톤은 다음 단계에 직접 사용될 수 있거나 증류, 크로마토그래피, 또는 필요한 경우 적합한 용매로부터의 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
당업자들은 이 자체의 필요성에 있어서 5-HT1F작용제로서 유용한 상기 화학식 VI의 특정 화합물이 또한 화학식 VI의 기타 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체임을 인식할 것이다. 예를 들면 아미드 잔기는 가수분해되어 상응하는 5-아미노-3-(2-아미노에틸)-1H-인돌을 제공할 수 있다. 이 가수분해는 아미드와 6N 염산의 혼합물을 환류하에 약 4시간 내지 약 2일 동안 가열함으로써 수행될 수 있다. 냉각 후 수상을 톨루엔, 벤젠 또는 헥산과 같은 수불혼화성 용매로 추출한다. 이 수불혼화성 상을 따라 버린 후 남아 있는 수상을 용액의 pH가 약 11 내지 12가 될 때까지 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화암모늄과 같은 염기로 처리한다. 이어서 수상을 디클로로메탄과 같은 수불혼화성 용매로 추출한다. 유기 추출물을 감압하에 농축하여 상응하는 5-아미노-3-(2-아미노에틸)-1H-인돌을 얻으며, 이를 직접 반응시키거나, 크로마토그래피 또는 적절한 용매로부터의 재결정화에 의해 먼저 정제될 수 있다. 이어서 5-아미노-3-(2-아미노에틸)-1H-인돌은 적절한 카르복실산 또는 상기 기재된 바와 같은 유도체로 처리되어 본 발명의 화합물을 추가로 제공할 수 있다.
별법으로 2-치환-5-아미노-3-(2-아미노에틸)-1H-인돌은 4-니트로페닐히드라진을 적절한 아미노케톤과 문헌 [Robinson, The Fisher Indole Synthesis, Wiley, 뉴욕, 1993; 하멜 (Hamel) 등, Journal of Organic Chemistry, 59, 6372, 1994; 및 러셀 (Russell) 등, Organic Preparations and Procedures International, 17, 391, 1985]에 기재된 피셔 인돌화 조건하에 반응 (합성 반응식 II)시켜 제조될 수 있다. 얻어진 5-니트로인돌을 수소첨가하여 상기 기재된 가수분해에 의해 제조된 동일한 2-치환-5-아미노-3-(2-아미노에틸)-1H-인돌을 제공할 수 있다.
또한, R2가 벤질 또는 1-페닐에틸인 화학식 VI의 화합물이 상기 기재된 수소첨가 조건으로 처리되는 경우에 R2치환체는 가수소분해에 의해 제거되어 상응하는 2차 아민 (III)을 얻는다. 이어서 2차 아민 (III)은 상기 기재된 알킬화 조건하에 적절한 알킬화제로 알킬화되거나, 적절한 알데히드의 존재하에 환원성 알킬화 조건으로 처리되어 본 발명의 화합물을 추가로 제공할 수 있다. 이 화학 물질은 R2'-CHO가 환원성 알킬화 반응 후에 R2기를 제공하는 알데히드이고, R1, R2, R3및 R4가 상기 기재된 바와 같은 것인 합성 반응식 C-III에 예시된다.
<합성 반응식 C-III>
알킬화제의 이탈기 (LG)는 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-브로모벤젠술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시일 수 있으며, 이들 모두는 화학식 VI의 화합물의 제조에 유용하다. 사용된 특정 알킬화제는 상업상 유용성 또는 시판되고 있는 출발 물질로부터의 용이한 합성에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물 합성에 바람직한 알킬화제는 이탈기가 염소, 브롬, 또는 메탄술포닐옥시인 것이다.
환원성 알킬화는 적절한 알데히드, R2'-CHO를 적합한 용매에서 2차 아민 (III)과 한데 합함으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매로는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 및 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저급 알콜이 있다. 환원성 알킬화에 바람직한 용매로는 메탄올 및 디클로로메탄이 있다. 알데히드 및 아민은 통상적으로 아세트산 및 염화수소와 같은 산, 및 수화물 환원제의 존재하에 한데 합쳐진다. 적합한 수화물 환원제로는 붕수소화나트륨, 시아노붕수소화나트륨 또는 트리아세톡시붕수소화나트륨이 있다. 바람직한 수화물 환원제로는 시아노붕수소화나트륨 또는 트리아세톡시붕수소화나트륨이 있다. 한데 합쳐진 시약을 약 주위 내지 용매의 환류 온도에서 반응시킨다. 반응 시간은 통상적으로 약 3 내지 약 24시간이다. 이어서 본 발명의 화합물은 단리되고 표준 추출 후처리에 의해 정제될 수 있다. 화합물이 크로마토그래피에 의해 추가로 정제되고 필요한 경우 적합한 용매로부터 결정화될 수 있다.
당업자들은 상기 기재된 환원성 알킬화 조건에 대한 별법으로서 알데히드 및 아민이 산의 존재하에 적합한 용매에 한데 합쳐질 수 있음을 인지할 것이다. 이어서 얻어진 이민은 적합한 수화물 환원제를 첨가하거나, 반응 혼합물을 표준 귀금속 촉매를 사용하여 수소첨가 조건하에 처리함으로써 개별적인 단계에서 환원될 수 있다. 수소첨가 조건의 사용은 반응 조건에 안정한 화학식 VI의 화합물로 제한된다.
별법으로 화학식 VI의 화합물은 적절한 2-치환-5-니트로인돌로부터 제조될 수 있다. 출발 인돌은 4-니트로페닐히드라진 및 R3이 상기 기재된 바와 같은 화학식 R3-C(O)CH3인 케톤을 문헌 [Robinson, The Fisher Indole Synthesis, Wiley, 뉴욕, 1993; 하멜 (Hamel) 등, Journal of Organic Chemistry, 59, 6372, 1994; 및 러셀 (Russell) 등, Organic Preparations and Procedures International, 17, 391, 1985]에 기재된 피셔 인돌화 조건하에 반응시켜 제조될 수 있다. 이어서 3-(2-아미노에틸) 관능화도는 본원에 참고로 포함된 라센 (Larsen) 등에 의한 미국 특허 제3,472,870호 (1969-10-14), 스미시스 (Smithies)에 의한 동 제3,915,990호 (1975-10-28) 및 스탠리 (Stanley) 등에 의한 동 제4,803,218호 (1989, 2-7)에 기재된 화학 물질에 의해 도입될 수 있다.
하기 제조 방법 및 실시예는 화학식 VI의 화합물의 합성을 추가로 예시한다. 하기 기재된 화합물은 개별적인 제조 방법 및 실시예에 기재된 바와 같은 다양한 표준 분석 기술에 의해 입증되었다.
본 발명의 화합물의 합성에 필요한 아미노케톤은 제조 C-I 및 C-II에 기재된 방법에 의해 유용한 것이다.
<제조예 C-I>
N,N-디메틸-5-아미노-2-펜타논
아세토니트릴 150 mL 중 5-클로로-2-펜탄 21.77 gm (180.5 mM), 디메틸아민 히드로클로라이드 13.40 gm (164.3 mM) 및 탄산칼륨 50.0 gm (361.8 mM)의 혼합물을 2일 동안 실온에 이어 2시간 동안 환류하에 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고 수상을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 모든 유기 상을 한데 합하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 10 % 메탄올 및 1 % 수산화암모늄 함유 디클로로메탄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하였다. 이어서 원하는 생성물을 증류에 의해 단리시켰다.
<제조예 C-II>
N-메틸-N-((S)-1-페닐에틸)-5-아미노-펜타논
아세토니트릴 100 mL 중 5-클로로-2-펜타논 에틸렌 글리콜 케탈 5.85 mL (38.87 mM), N-메틸-(S)-1-페닐에틸아민 5.0 gm (37.0 mM), 요오도화칼륨 6.14 gm (37.0 mM) 및 탄산칼륨 15.33 gm (110.9 mM)의 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤 50 mL에 용해시켜 2N 염산 50 mL에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 감압하에 1/2 부피로 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 50 mL로 2회 추출하고 남아 있는 수용액을 5N 수산화나트륨으로 용액의 pH가 약 13이 될 때까지 처리하였다. 수상을 디클로로메탄 60 mL로 3회 추출하였다. 유기 상을 한데 합하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 40 % 에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 원하는 화합물 7.11 gm (88 %)을 얻었다.
필요한 페닐히드라진은 제조 C-III에 기재된 방법에 의해 유용한 것이다.
<제조예 C-III>
N-(4-플루오로벤조일)-4-아미노페닐히드라진
4-니트로아닐린의 아실화
0 ℃에서 디클로로메탄 150 mL 중 4-니트로아닐린 19.83 gm (143.56 mM) 및 피리딘 12.9 mL (159.5 mM)의 교반 현탁액에 4-플루오로벤조일 클로라이드 24.5 gm (154.8 mM)을 천천히 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반시켜 반응 혼합물을 균일하게 한 후 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 이 혼합물에 물 100 mL를 첨가하고 형성된 고형물을 여과에 의해 수거하였다. 필터 케이크를 헥산 80 mL에 이어 물 100 mL로 세척한 후 이를 진공하에 60 ℃에서 건조시켜 N-(4-플로오로벤조일)-4-니트로아닐린 34.1 gm (91 %)을 얻었다.
융점 117 - 118 ℃
MS (FD): m/e = 260 (M+)
니트로기의 촉매 수소첨가
테트라히드로푸란 500 mL 중 N-(4-플루오로벤조일)-4-니트로아닐린 32.25 gm (124 mM) 및 탄소상 백금 3.2 gm의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 초기 압력 60 p.s.i로 수소첨가시켰다. 이어서 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 감압하에 농축하여 N-(4-플루오로벤조일)-4-아미노아닐린 22.45 gm (79 %)을 얻었다.
디아조화 및 환원
0 ℃에서 농축 염산 42 mL 중 N-(4-플루오로벤조일)-4-아미노아닐린 5.0 gm (23.9 mM)의 교반 현탁액에 물 30 mL 중 질산나트륨 1.65 gm (23.9 mM)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 첨가가 완결된 후 10분 동안 교반시킨 후 0 ℃에서 농축 염산 40 mL 중 염화주석 이수화물 19.6 gm (86.87 mM)의 용액에 적가하였다. 얻어진 백색 페이스트를 1시간 동안 격렬하게 교반시킨 후 진공하에 여과시켰다. 이어서 형성된 고형물을 에틸 아세테이트 및 5N 수산화나트륨 사이에 분배시키고 상들을 분리하고 수상을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 한데 합한 유기 상을 한데 합하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 3.8 gm (72 %)을 추가로 정제하지 않으며 후속적인 반응에서 사용하기에 적합한 갈색 고형물로서 얻었다.
<제조예 C-IV>
2-메틸-5-아미노-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 1.58 gm (4.65 mM) 및 6N 염산 40 mL의 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 벤젠 70 mL로 3회 추출하였다. 남아 있는 수상을 5N 수산화나트륨으로 pH가 약 11 내지 12가 될 때까지 처리하였다. 이어서 수상을 디클로로메탄 100 mL로 4회 추출하고 한데 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 14 % 메탄올 및 1 % 수산화암모늄 함유 디클로로메탄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 0.71 gm (70 %)을 얻었다.
MS (FAB): m/e = 218 (M+1)
<제조예 C-V>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
메탄올 80 mL 중 N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-((S)-1-페닐에틸)아미노]에틸) -1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 3.74 gm (8.7 mM), 포름산암모늄 5.49 gm (87.1 mM) 및 탄소상 5 % 팔라듐 0.4 gm의 혼합물을 45분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 교과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 20 % 메탄올 및 2 % 수산화암모늄 함유 디클로로메탄으로 용출하며 플래쉬 크로마토그래피 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 1.93 gm (68 %)을 얻었다.
융점 82 - 84 ℃
MS: 정확한 분자량: C19H21N3OF에 대한 계산:
이론치: 326.1669, 실측치: 326.1694.
실시예 C-1에 상세히 기재된 피셔 인돌화 조건은 화학식 VI의 화합물의 제조하는데 필요한 것이다.
<실시예 C-1>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
에탄올 140 mL 중 N,N-디메틸-5-아미노-2-펜타논 4.00 gm (30.96 mM) 및 N-(4-플로오로벤조일)-4-아미노히드라진 7.74 gm (31.6 mM)의 용액에 농축 염산 1.5 mL를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이 시점에서 농축 염산 6.0 mL를 추가로 첨가하고 36시간 동안 환류를 계속하였다. 반응 혼합물을 감압하에 1/2 부피로 농축한 후 디클로로메탄 300 mL에 이어 1N 수산화나트륨 200 mL로 희석하였다. 유기 상을 분리하고 수상을 디클로로메탄 150 mL로 4회 추출하였다. 유기 추출물을 한데 합하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 10 % 메탄올 및 1 % 수산화암모늄 함유 디클로로메탄으로 용출하며 플래쉬 크로마토그래피 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 6.66 gm (63.3 %)을 얻었다. 이 물질을 히드로클로라이드 염으로 전환하여 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 281-283 ℃
MS: m/e = 339 (M+)
C20H22N3OF·HCl에 계산
이론치: C, 63.91; H, 6.17; N, 11.18.
실측치: C, 64.20; H, 6.29; N, 11.20.
<실시예 C-2>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-((S)-1-페닐에틸)아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
실시예 1에 상세히 기재된 방법을 따라 N-(4-플루오로벤조일)-4-아미노히드라진 5.32 gm (21.7 mM) 및 N-메틸-N-((S)-1-페닐에틸)-5-아미노-2-펜타논 2.95 gm (13.45 mM)을 서로 반응시켜 표제 화합물 4.988 gm (86 %)을 제조했다.
융점 = 65-67 ℃
MS: m/e = 430 (M+1)
C27H28N3OF에 대한 계산
이론치: C, 75.50; H, 6.57; N, 9.78.
실측치: C, 75.28, H, 6.75; N, 9.93.
<실시예 C-3>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-에틸아미노)에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
아세토니트릴 4.0 mL 중 N-[2-메틸-3-(2-N'-메틸아미노)에틸)-1H-인돌-5-일) -4-플루오로벤즈아미드 0.125 gm (0.38 mM), 요오드화에틸 0.033 mL 및 탄산칼륨 0.105 gm (0.76 mM)의 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서 반응 혼합물에 물 15.0 mL 및 디클로로메탄 40 mL를 첨가하였다. 상들을 분리하고 수상을 디클로로메탄 15 mL로 2회 추출하였다. 한데 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 10 % 메탄올 및 1 % 수산화암모늄 함유 디클로로메탄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 0.040 gm (30 %)을 얻었다.
융점 = 79-81 ℃
MS: m/e = 353 (M+)
실시예 C-4 내지 C-8의 화합물을 실시예 C-3에 상세히 기재된 방법에 의해 제조하였다.
<실시예 C-4>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-프로필아미노)에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 히드로브로마이드
N-[(2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 0.152 gm (0.467 mM) 및 1-요오도프로판 0.068 mL (0.697 mM)로 시작하여 N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N-프로필아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 0.071 gm (41 %)을 제조하였다. 히드로브로마이드 염을 제조하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 97 - 99 ℃
MS: 정확한 분자량: C22H27N3OF에 대한 계산:
이론치: 368.2138, 실측치: 368.2135.
<실시예 C-5>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-시클로헥실메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 히드로브로마이드
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 0.166 gm (0.51 mM) 및 브롬화시클로헥실메틸 0.085 mL (0.61 mM)로 시작하여 N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-시클로프로필메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 0.170 gm (79 %)을 제조하였다. 히드로브로마이드 염을 제조하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 195-198 ℃
MS: m/e = 422 (M+1)
C26H33N3OF·HBr에 대한 계산
이론치: C, 62.05; H, 6.62; N, 8.36
실측치: C, 61.96; H, 6.71; N, 8.25.
<실시예 C-6>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-페닐에틸)아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
N-[(2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 0.215 gm (0.66 mM) 및 2-페닐에틸 브로마이드 0.12 mL (0.88 mM)로 시작하여 N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-페닐에틸)아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 0.225 gm (80 %)을 제조하였다. 히드로브로마이드 염을 제조하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 221-223 ℃
C27H28N3OF·HCl에 대한 계산
이론치: C, 69.59; H, 6.27; N, 9.02.
실측치: C, 69.84; H, 6.38; N, 8.87.
<실시예 C-7>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(4-피리디닐메틸)아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 0.139 gm (0.43 mM) 및 4-피리디닐메틸 클로라이드 히드로클로라이드 0.100 gm (0.61 mM)로 시작하여 표제 화합물 0.145 gm (82 %)을 제조하였다.
융점 = 77-80 ℃
MS: m/e = 416 (M+)
MS: 정확한 분자량: C25H26N4OF에 대한 계산:
이론치 : 417.2091, 실측치: 417.2082.
<실시예 C-8>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-[1-메틸피라졸-4-일]-에틸)아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
N-[(2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 0.209 gm (0.64 mM) 및 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-메탄-술포닐옥시에탄 0.195 gm (0.95 mM)으로 시작하여 N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-[1-메틸피라졸-4-일]에틸)아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 0.204 gm (74 %)을 제조하였다. 이 화합물을 이의 히드로클로라이드 염으로 전환하여 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 84-86 ℃
MS: m/e = 433 (M+)
MS: 정확한 분자량: C25H29N5OF에 대한 계산:
이론치: 434.2356, 실측치: 434.2363.
<실시예 C-9>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-메틸티오벤즈아미드
디메틸포름아미드 8 mL 및 테트라히드로푸란 1 mL 중 2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.142 gm (0.65 mM), 4-메틸티오벤조산 0.12 gm (0.71 mM), 1-히드록시벤조트리아졸 0.096 gm (0.71 mM) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 0.136 gm (0.71 mM)의 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 48시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물에 디클로로메탄 50 mL, 2N 수산화나트륨 5 mL 및 물 5 mL를 첨가하였다. 상들을 분리하고 수상을 디클로로메탄 30 mL로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 10 % 메탄올 및 1 % 수산화암모늄 함유 디클로로메탄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 0.134 gm (56 %)을 얻었다.
융점 = 87-91 ℃
MS: 정확한 분자량: C21H26N3OS에 대한 계산
이론치: 368.1797, 실측치: 368.1808.
실시예 C-10 내지 C-14의 화합물은 실시예 C-9에 상세히 기재된 방법으로 제조했다.
<실시예 C-10>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-(N", N"-디메틸아미노)벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.148 gm (0.68 mM) 및 4-(디메틸아미노)벤조산 0.113 gm (0.68 mM)으로 시작하여 표제 화합물 0.080 gm (32 %)을 회수하였다.
융점 = 100-104 ℃ (분해)
C22H28N4O에 대한 계산:
이론치: C, 72.50; H, 7.74; N, 15.37.
실측치: C, 72.26; H, 7.56; N, 15.33.
<실시예 C-11>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-아세트아미도벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.130 gm (0.598 mM) 및 4-아세트아미도벤조산 0.107 gm (0.598 mM)으로 시작하여 표제 화합물 0.130 gm (32 %)을 회수하였다.
융점 = 134-138 ℃
MS: 정확한 분자량: C22H26N4O2에 대한 계산:
이론치: 379.2134, 실측치: 379.2142.
<실시예 C-12>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-(2-메틸-4-플루오로)벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.148 gm (0.68 mM) 및 2-메틸-4-플루오로벤조산 0.115 gm (0.75 mM)으로 시작하여 표제 화합물 0.206 gm (86 %)을 회수하였다.
융점 = 71-75 ℃
MS: 정확한 분자량: C21H25N3OF에 대한 계산:
이론치: 354.1982, 실측치: 354.1993.
<실시예 C-13>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2-아세트아미도-4-플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.150 gm (0.69 mM) 및 2-아세트아미도-4-플루오로벤조산 0.150 gm (0.76 mM)으로 시작하여 표제 화합물 0.150 gm (5 %)을 회수하였다.
융점 = 183-187 ℃
MS (FD): m/e = 396 (M+)
<실시예 C-14>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-6-플루오로피리딘-3-일카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.141 gm (0.65 mM) 및 6-플루오로-3-피리딘카르복실산 0.101 gm (0.71 mM)으로 시작하여 표제 화합물 0.0935 gm (42 %)을 회수하였다.
융점 = 165-168 ℃
MS 정확한 분자량 : C9H22N4OF에 대한 계산:
이론치 : 341.1778, 실측치: 341.1783.
<실시예 C-15>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 히드로브로마이드
디메틸포름아미드 2 mL 중 2-클로로-4-플루오로벤조산 0.115 gm (0.66 mM)의 교반 용액에 카르보닐디이미다졸 (CDI) 0.107 gm (0.66 mM)를 첨가하고 즉시 발생하는 가스를 관찰하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후 2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.131 gm (0.60 mM)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 처리하였다. 단리된 물질을 7 % 메탄올 및 1 % 수산화암모늄 함유 디클로로메탄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸 아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 0.107 gm (43 %)을 얻었다. 히드로브로마이드 염이 형성되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 66-68 ℃
MS: m/e = 373 (M+)
<실시예 C-16>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
0 ℃에서 디클로로메탄 6 mL 및 피리딘 0.2 mL 중 2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.135 gm (0.62 mM)의 교반 용액에 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 0.09 mL (0.73 mM)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 디클로로메탄 20 mL로 희석하고 2N 수산화나트륨 4 mL로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 수상을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 유기 상을 한데 합하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 8 % 메탄올 및 1 % 수산화암모늄 함유 디클로로메탄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피에 처리하였다. 생성물을 함유하는 것으로 나타나는 분획물을 한데 합하고 감압하에 농축하여 N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,4-디플로오로벤즈아미드 0.110 gm (50 %)을 얻었다. 히드로클로라이드 염을 형성하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 269-271 ℃
MS: m/e = 357 (M+)
C20H21N3OF2에 대한 계산:
이론치: C, 60.99; H, 5.63; N, 10.67.
실측치: C, 61.24; H, 5.74; N, 10.67.
카르복실산의 5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌과의 일반적인 커플링 방법
클로로포름 2 mL 중 중합체 결합 1-에틸-3-(3-(1-피롤리디닐프로필)카르보디이미드 0.120 gm (0.11 mM)의 현탁액에 5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 6 mg (0.027 mM) 및 바람직한 카르복실산 0.055 mM을 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수지를 여과에 의해 제거하고 생성물을 용매를 증발시킴으로써 단리시켰다. 이 방법은 실시예 C-17 내지 C-34에 의해 예시된다.
<실시예 C-17>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-이소부티르아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 이소부티르산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 60 %로 제조하였다.
MS: m/e = 390 (M+)
<실시예 C-18>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-시클로프로판카르복스실 아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 시클로프로판카르복실산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 65 %로 제조하였다.
<실시예 C-19>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 3-트리플루오로메틸벤조산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 55 %로 제조하였다.
MS: m/e = 390 (M+)
<실시예 C-20>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-3,5-디클로로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 3,5-디클로로벤조산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 55 %로 제조하였다.
<실시예 C-21>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2-메톡시-4-클로로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2-메톡시-4-클로로벤조산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 33 %로 제조하였다.
MS: m/e = 386 (M+)
<실시예 C-22>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2-클로로-4-니트로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2-클로로-4-니트로벤조산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 27 %로 제조하였다.
MS: m/e = 401 (M+)
<실시예 C-23>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2-푸릴카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 2-푸릴카르복실산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 67 %로 제조하였다.
<실시예 C-24>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-3-푸릴카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 3-푸릴카르복실산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 65 %로 제조하였다.
<실시예 C-25>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-5-메틸-2-푸릴카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 5-메틸-2-푸릴카르복실산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 66 %로 제조하였다.
MS: m/e = 326 (M+)
<실시예 C-26>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2-메틸-3-푸릴카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2-메틸-3-푸릴카르복실산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 32 %로 제조하였다.
MS: m/e = 326 (M+)
<실시예 C-27>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-5-메틸-3-푸릴카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 5-메틸-3-푸릴카르복실산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 32 %로 제조하였다.
MS: m/e = 326 (M+)
<실시예 C-28>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-5-클로로-2-푸릴카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 5-클로로-2-푸릴카르복실산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 42 %로 제조하였다.
MS: m/e = 346 (M+)
<실시예 C-29>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-3-티에닐카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 3-티에닐카르복실산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 32 %로 제조하였다.
MS: m/e = 328 (M+)
<실시예 C-30>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-3-메틸-2-티에닐카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 3-메틸-2-티에닐카르복실산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 50 %로 제조하였다.
MS: m/e = 342 (M+)
<실시예 C-31>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-5-메틸-2-티에닐카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 5-메틸-2-티에닐카르복실산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 33 %로 제조하였다.
<실시예 C-32>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-5-브로모-2-티에닐카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 5-브로모-2-티에닐카르복실산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 35 %로 제조하였다.
<실시예 C-33>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-5-클로로-2-티에닐카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 5-클로로-2-티에닐카르복실산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 25 %로 제조하였다.
MS: m/e = 362 (M+)
<실시예 C-34>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-3-피리딘카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 3-피리딘-카르복실산 0.055 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 33 %로 제조하였다.
MS: m/e = 323 (M+)
<카르복실산 할로겐화물의 5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌과의 일반적인 커플링 방법>
클로로포름 2 mL 중 중합체 결합 4-(N',N'-디메틸아미노)피리딘 0.041 gm (0.056 mM)의 현탁액에 2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 6 mg(0.027 mM) 및 바람직한 카르복실산 할로겐화물 0.035 mM을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물에 아미노메틸화 폴리스티렌 0.07 gm (0.056 mM)을 첨가하고 반응물을 24시간 동안 추가로 교반시켰다. 수지를 여과에 의해 제거하고 생성물을 용매의 증발에 의해 단리시켰다. 이 방법은 실시예 C-35 내지 C-83에 예시된다.
<실시예 C-35>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 염화아세틸 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 50 %로 제조하였다.
MS: m/e = 260 (M+)
<실시예 C-36>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-프로판아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 염화프로파노일 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 73 %로 제조하였다.
MS: m/e = 274 (M+)
<실시예 C-37>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-이소부티르아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 염화이소부티릴 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 67 %로 제조하였다.
MS: m/e = 288 (M+)
<실시예 C-38>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-메틸펜탄아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 4-메틸-펜타노일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 70 %로 제조하였다.
MS: m/e = 316 (M+)
<실시예 C-39>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-시클로부탄카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 염화시클로부탄카르보닐 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 69 %로 제조하였다.
MS: m/e = 300 (M+)
<실시예 C-40>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-시클로펜탄카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 염화시클로펜탄카르보닐 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 63 %로 제조하였다.
MS: m/e = 314 (M+)
<실시예 C-41>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-시클로헥산카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 염화시클로헥산카르보닐 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 80 %로 제조하였다.
MS: m/e = 328 (M+)
<실시예 C-42>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 염화벤조일 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 83 %로 제조하였다.
MS: m/e = 321 (M+)
<실시예 C-43>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 73 %로 제조하였다.
MS: m/e = 339 (M+)
<실시예 C-44>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-3-플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 3-플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 63 %로 제조하였다.
MS: m/e = 340 (M+1)
<실시예 C-45>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2-플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2-플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 76 %로 제조하였다.
MS: m/e = 340 (M+1)
<실시예 C-46>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-3-클로로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 3-클로로벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 62 %로 제조하였다.
MS: m/e = 356 (M+)
<실시예 C-47>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-클로로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 4-클로로벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 66 %로 제조하였다.
<실시예 C-48>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 4-메틸벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 84 %로 제조하였다.
MS: m/e = 336 (M+)
<실시예 C-49>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2-메틸벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2-메틸벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 95 %로 제조하였다.
MS: m/e = 336 (M+)
<실시예 C-50>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 87 %로 제조하였다.
MS: m/e = 390 (M+)
<실시예 C-51>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2-트리플루오로메틸벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 89 %로 제조하였다.
MS: m/e = 390 (M+)
<실시예 C-52>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-메톡스카르보닐벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 4-메톡시카르보닐벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 78 %로 제조하였다.
MS: m/e = 380 (M+)
<실시예 C-53>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-메톡시벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 4-메톡시벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 64 %로 제조하였다.
MS: m/e = 351 (M+)
<실시예 C-54>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-페닐벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 4-페닐벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 91 %로 제조하였다.
MS: m/e = 398 (M+)
<실시예 C-55>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,3-디플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2,3-디플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 76 %로 제조하였다.
MS: m/e = 358 (M+)
<실시예 C-56>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,6-디플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 65 %로 제조하였다.
<실시예 C-57>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-3,5-디플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로 시작하여 표제 화합물을 수율 85 %로 제조하였다.
<실시예 C-58>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-3,4-디플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 75% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-59>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,5-디플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 86% 수율로 제조하였다.
MS: m/e = 358 (M+)
<실시예 C-60>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-3,4-디클로로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 69% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-61>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,6-디클로로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 69% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-62>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,4-디클로로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 64% 수율로 제조하였다.
MS: m/e = 392 (M+1)
<실시예 C-63>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,3-디클로로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2,3-디클로로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 61% 수율로 제조하였다.
MS: m/e = 392 (M-1)
<실시예 C-64>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2,3,6-트리플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 86% 수율로 제조하였다.
MS: m/e = 376 (M+)
<실시예 C-65>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2,3,4-트리플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 70% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-66>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,4,5-트리플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 81% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-67>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2,4,6-트리플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 76% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-68>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,4,6-트리클로로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 59% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-69>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2-트리플루오로메틸-4-플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 49% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-70>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-트리플루오로메틸-2-플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 4-트리플루오로메틸-2-플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 71% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-71>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2-트리플루오로메틸-6-플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2-트리플루오로메틸-6-플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 66% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-72>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-3-트리플루오로메틸-4-플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 3-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 75% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-73>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2,4-디클로로-5-플루오로벤즈아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 75% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-74>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-티오펜-2-카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 티오펜-2-카르보닐 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 63% 수율로 제조하였다.
MS: m/e = 328 (M+)
<실시예 C-75>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-이속사졸-5-카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 63% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-76>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-2-클로로피리딘-3-카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 2-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 60% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-77>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]--6-클로로피리딘-3-카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 6-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 68% 수율로 제조하였다.
<실시예 C-78>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-3-클로로티오펜-2-카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 3-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 77% 수율로 제조하였다.
MS: me = 362 (M+)
<실시예 C-79>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-나프탈렌-2-카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 나프탈렌-2-카르보닐 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 67% 수율로 제조하였다.
MS: m/e = 372 (M+)
<실시예 C-80>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-나프탈렌-1-카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 나프탈렌-1-카르보닐 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 77% 수율로 제조하였다.
MS: m/e = 372 (M+)
<실시예 C-81>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-벤조티오펜-2-카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 벤조티오펜-2-카르보닐 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 53% 수율로 제조하였다.
MS: m/e = 378 (M+)
<실시예 C-82>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-퀴녹살린-2-카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 퀴녹살린-2-카르보닐 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 86% 수율로 제조하였다.
MS: m/e = 374 (M+)
<실시예 C-83>
N-[2-메틸-3-(2-[N',N'-디메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-퀴놀린-2-카르복스아미드
2-메틸-5-아미노-3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸)-1H-인돌 0.027 mM 및 퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드 0.035 mM로부터 출발하여 표제 화합물을 86% 수율로 제조하였다.
MS: m/e = 372 (M+)
화학식 III의 2급 아민의 환원성 알킬화를 위한 일반적인 절차
절차 A
메탄올 및 아세트산의 4:1 혼합물 중의 1 당량 아민 (III), 2-3 당량의 알데하이드 및 2몰 당량의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액을 충분히 혼합하고 3 내지 24 시간 동안 실온에서 방치하였다. 이어서, 반응 혼합물을 배리언 본드 엘러트 (VARIAN BOND ELUT) SCX (상표) (Varian 제품, 미국 캘리포니아주 하버시 소재) 이온 교환 칼럼 상에 로딩시켰다. 컬럼을 메탄올 수 부피로 용출시키고나서 포화 메탄올산 염화수소 또는 메탄올 중의 2M 암모니아로 용출시킨다. 생성물을 함유한 컬럼으로부터 얻은 분획을 감압 하에 농축시킨다.
메탄올산 염화수소로 용출된 화합물은 히드로클로라이드염으로 얻어지며, 메탄올 중의 암모니아로 용출한 화합물은 본 발명의 화합물의 유리 염기로 얻어진다.
절차 B
디클로로메탄 중의 제2급 아민 (III) 1 당량, 알데히드 1.2 당량, 트리아세톡시보로히드리드 12 당량 및 아세트산 0.3 당량 용액을 실온에서 24 시간 동안 혼합한다. 본 발명의 화합물은 공정 A에 기재된 바와 같이 단리한다.
실시예 C-84 내지 C-89의 화합물은 공정 A에 의해 제조했다.
<실시예 C-84>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-티에닐)메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 (제조예 V) 0.025 mM 및 티오펜-2-카르복스알데히드 0.075 mM로 출발하여, 표제 화합물을 91 % 수율로 제조했다.
<실시예 C-85>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(3-티에닐)메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 (제조예 V) 0.025 mM 및 티오펜-3-카르복스알데히드 0.075 mM로 출발하여, 표제 화합물을 80 % 수율로 제조했다.
<실시예 C-86>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-푸릴)메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 (제조예 V) 0.025 mM 및 2-푸르알데히드 0.075 mM로 출발하여, 표제 화합물을 83 % 수율로 제조했다.
<실시예 C-87>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-피리딜)메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 (제조예 V) 0.025 mM 및 피리딘-2-카르복스알데히드 0.075 mM로 출발하여, 표제 화합물을 94 % 수율로 제조했다.
<실시예 C-88>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(3-피리딜)메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 (제조예 V) 0.025 mM 및 피리딘-3-카르복스알데히드 0.075 mM로 출발하여, 표제 화합물을 84 % 수율로 제조했다.
<실시예 C-89>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(3-인돌릴)메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 (제조예 V) 0.025 mM 및 인돌-3-카르복스알데히드 0.075 mM로 출발하여, 표제 화합물을 100 % 수율로 제조했다.
실시예 C-90 내지 C-94의 화합물은 공정 B에 따라 제조했다.
<실시예 C-90>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(1-메틸피롤-2-일)메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 (제조예 V) 0.017 mM 및 1-메틸피롤-2-카르복스알데히드 0.021 mM로 출발하여, 표제 화합물을 제조했다.
<실시예 C-91>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(5-메틸티엔-2-일)메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 (제조예 V) 0.017 mM 및 5-메틸티오펜-2-카르복스알데히드 0.021 mM로 출발하여, 표제 화합물을 제조했다.
<실시예 C-92>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(5-히드록시메틸푸르-2-일)메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 (제조예 V) 0.017 mM 및 5-히드록시메틸푸란-2-카르복스알데히드 0.021 mM로 출발하여, 표제 화합물을 제조했다.
<실시예 C-93>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(3-메틸벤조티오펜-2-일)메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 (제조예 V) 0.017 mM 및 3-메틸벤조티오펜-2-카르복스알데히드 0.021 mM로 출발하여, 표제 화합물을 제조했다.
<실시예 C-94>
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드
N-[2-메틸-3-(2-[N'-메틸아미노]에틸)-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드 (제조예 V) 0.017 mM 및 5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-카르복스알데히드 0.021 mM로 출발하여, 표제 화합물을 제조했다.
상기의 화합물군들은 단지 현재 개발중인 세로토닌 5-HT1F수용체 아고니스트의 예시에 불과하다. 여기 나열된 화합물군의 목록이 포괄적인 것은 아니다. 본 발명의 방법은 모든 세로토닌 5-HT1F수용체 아고니스트를 이용할 수 있으며, 특정한 종류의 화합물로 제한되지 않는다.
세로토닌 5-HT1F수용체 아고니스트 활성을 보이는 모든 화합물이 본 발명의 방법에 유용하지만, 바람직한 화합물은 다른 수용체에 비해 세로토닌 5-HT1F수용체에 선택적인 화합물이다. 특히 바람직한 세로토닌 5-HT1F수용체 아고니스트는 상기의 화학식 IV의 화합물이다. 그 중에서도 특히 바람직한 것은 N-(4-플루오로벤조일)-5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌인 화학식 IV의 화합물이다. 또한 본 발명의 방법으로 치료되는 포유동물은 바람직하게는 사람이다.
본 발명의 방법의 효능을 입증하는 사람 임상 모델은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 감기 또는 알레르기성 비염 증상을 치료 또는 완화하는데 있어서 본 발명의 방법을 평가하는 것은 궁극적으로는 임상 연구를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 이런 장애 중 어느 하나를 치료하는 효능을 평가하는 임상 연구는 1993년 8월 31일 허여된 미국특허 제5,240,694호 및 1993년 10월 12일 허여된 미국특허 제5,252,602호에 기재되어 있으며, 이 문헌 전체가 본원에 참고로 도입되어 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 어떤 제형화를 거치지 않고 투여할 수 있지만, 통상적으로는 제약상 허용되는 부형제 및 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비내 등의 각종 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 화합물 중 많은 것이 주사가능한 조성물 및 경구 조성물로서 유효하다. 그러한 조성물은 제약업계에 잘 알려진 방법으로 제조되며, 적어도 하나의 활성 화합물을 함유한다. 문헌 (Reminton' Pharmaceutical Sciences, 16th Ed. 1980)을 참조한다.
본 발명의 방법에 사용되는 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합하거나, 부형제로 희석하거나 또는 캡슐, 새쉐이 (sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태에 있을 수 있는 담체 내에 포장된다. 부형제가 희석제 역할을 할 경우, 부형제는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있으며, 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로 기능한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말제, 로젠지, 새쉐이, 카세제, 엘릭서, 현탁액제, 에멀젼제, 용액제, 시럽제, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중의), 활성 화합물을 예를 들면 10 중량% 이하로 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사용액제, 및 멸균 포장 분말제의 형태일 수 있다.
제형을 제조하는데 있어서는, 다른 성분을 배합하기 전에 활성 화합물을 적절한 입자 크기로 분쇄할 필요가 있을 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이라면, 입자 크기를 통상적으로 200 메시 미만으로 분쇄한다. 활성 화합물이 실질적인 수용성이라면, 제형 내에서 실질적으로 균일하게 분포되도록 분쇄하여 입자 크기를 약 40 메시로 조절한다.
적절한 부형제의 몇가지 예로는 락토오즈, 덱스트로오즈, 수크로오즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알긴네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미소결정 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오즈, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오즈 등이 있다. 제형에는 추가로 활석, 마그네슘 스테아레이트, 광유 등의 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트 등의 방부제, 감미제, 풍미제 등이 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 당분야에 공지된 방법으로, 환자에게 투여된 후 활성 성분을 즉시 방출하는 형태, 서방형 또는 지연형으로 제형화될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태으로 제조되며, 각 투여량에는 활성 성분이 약 0.05 내지 약 100 mg, 더 일반적으로는 약 1.0 내지 약 30 mg이 함유된다. 용어 "단위 투여량 형태"는 사람 환자와 다른 포유동물을 위한 한번의 투여량으로서 적합한 물리적으로 불연속적인 단위를 일컫는 것이며, 각 단위에는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 계산된 소정량의 활성 물질이 적합한 제약 부형제와 함께 함유된다.
활성 화합물은 일반적으로 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과가 있다. 예를 들면, 1일 투여량은 정상적으로는 체중의 약 0.01 내지 약 30 mg/kg 범위에 속한다. 성인의 치료에 있어서는, 하루에 약 0.1 내지 약 15 mg/kg을 한번에 투여하거나 나누어 투여되는 것이 바람직하다. 그러나, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 치료할 상태, 선택한 투여 경로, 투여될 실제 화합물 또는 화합물들, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증세 등의 관련된 조건에 비추어 의사가 결정할 것이기 때문에, 상기 투여량 범위는 어떤 식으로는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 어떤 상황에서는 상기 범위의 하한치 보다 낮은 투여량 수준이 더 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 큰 용량이, 하루 종일 투여하기 위한 여러 개의 작은 용량으로 우선 나뉜다면, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서 사용될 수 있다.
제형 제조예 1
하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
성분 양 (mg/캡슐)
N-(4-플루오로벤조일)-5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분들을 혼합하고, 경질 젤라킨 캡슐을 340 mg 양으로 충전한다.
제형 제조예 2
정제를 다음의 성분을 사용하여 제조한다.
성분 양 (mg/정제)
N-(4-플루오로벤조일)-5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 25.0
셀룰로오즈, 미소결정 200.0
콜로이드성 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
상기 성분을 혼련하고 압축하여 약 240 mg의 정제를 제조한다.
제형 제조예 3
건조 분말 흡입기 제형을 다음의 성분을 함유하도록 제조한다.
성분 중량%
N-(4-플루오로벤조일)-5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 5
락토오즈 95
활성 화합물을 락토오즈와 혼합하고, 이 혼합물을 건조 분말 흡입기에 넣는다.
제형 제조예 4
활성 성분을 각각 30 mg씩 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다.
성분 양 (mg/정제)
N-(4-플루오로벤조일)-5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 30.0 mg
전분 45.0 mg
미소결정 셀룰로오즈 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈 (물 중의 10 % 용액) 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
활석 1.0 mg
총량 120mg
활성 성분, 전분, 셀룰로오즈는 No. 20 메시 U.S. 분자체를 통과시켜, 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 이를 16 메시 U.S. 분자체로 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50 - 60 ℃에서 건조하고, 16 메시 U.S. 분자체로 통과시킨다. 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석은 미리 No. 30 메시 U.S. 분자체로 통과시킨 후, 상기 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 정제 제조기로 압축하여 무게가 120 mg인 정제를 제조한다.
제형 제조예 5
활성 성분 40 mg 을 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조한다.
성분 양 (mg/캡슐)
N-(4-플루오로벤조일)-5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 40.0 mg
전분 109.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.0 mg
총량 150.0 mg
활성 성분, 셀룰로오즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼련하고 No. 20 메시 U.S. 분자체를 통과시킨 후, 경질 젤라틴 캡슐로 150 mg 양을 충전한다.
제형 제조예 6
좌제를 각각 활성 성분 25 mg을 함유하도록 다음과 같이 제조한다.
성분 양
N-(4-플루오로벤조일)-5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 25 mg
포화 지방산 글리세라이드 2,000 mg가 되도록하는 양
활성 성분을 No. 60 메시 U.S. 분자체를 통과시키고, 미리 최소한의 필요한 열을 사용하여 용융시켜둔 포화 지방산 글리세라이드에 현탁한다. 그 다음 이 혼합물을 명목상 2.0 g 용량의 좌제 주형에 넣고 냉각시킨다.
제형 제조예 7
현탁액제를 각각 5.0 ml 당 활성 성분 50 mg을 함유하도록 다음과 같이 제조한다.
성분 양
N-(4-플루오로벤조일)-5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 50.0 mg
크산탄 검 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈 (11 %)미소결정 셀룰로오즈 (89 %) 50.0 mg
수크로오즈 1.75 mg
나트륨 벤조에이트 10.0 mg
풍미제 및 색소 참조
정제수 5.0 ml가 되게 하는 양
활성 성분, 수크로오즈, 크산탄 검을 혼련하고, No. 10 메시 U.S. 분자체로 통과시키고, 미리 만들어둔 물 중의 미소결정 셀룰로오즈 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 풍미제, 색소를 약간의 물로 희석하고 교반시키면서 첨가한다. 그 다음 필요한 부피를 얻도록 충분한 물을 가한다.
제형 제조예 8
캡슐을 각각 활성 성분 15 mg을 함유하도록 아래와 같이 제조한다.
성분 양 (mg/캡슐)
N-(4-플루오로벤조일)-5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 15.0 mg
전분 407.0 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
총량 425.0 mg
활성 성분, 셀룰로오즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼련하고, No. 20 메시 U.S. 분자체를 통과시켜, 425 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐을 충전한다.
제형 제조예 9
정맥내 제형을 다음과 같이 제조할 수 있다.
성분 양
N-(4-플루오로벤조일)-5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 250.0 mg
등장 염수 1000 ml
제형 제조예 10
국부 제형을 다음과 같이 제조할 수 있다.
성분 양
N-(4-플루오로벤조일)-5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 1-10 g
유화용 왁스 30 g
액체 파라핀 20 g
백색 연질 파라핀 100 g이 되게 하는 양
백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화용 왁스를 혼입하고, 용해될 때까지 교반시킨다. 활성 성분을 첨가하고, 분산될 때까지 계속 교반시킨다. 그 다음 혼합물이 단단해질 때까지 냉각시킨다.
제형 제조예 11
설하 또는 협측 정제를 각각 활성 성분 10 mg을 함유하도록 다음과 같이 제조할 수 있다.
성분 정제당 양
N-(4-플루오로벤조일)-5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 10.0 mg
글리세롤 210.5 mg
물 143.0 mg
시트르산 나트륨 4.5 mg
폴리비닐 알코올 26.5 mg
폴리비닐피롤리돈 15.5 mg
총량 410.0 mg
글리세롤, 물, 시트르산 나트륨, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈을 약 90 ℃의 온도를 유시하면서 연속 교반하여 혼합한다. 중합체가 용액에 용해되면, 용액을 약 50 - 55 ℃로 식히고, 활성 성분을 서서히 부가 혼합한다. 균질 혼합물을 불활성 재료로 만들어진 틀에 부어, 두께가 약 2 - 4 mm인 의약 함유 확산 매트릭스를 제조한다. 그 다음 이 확산 매트릭스를 잘라 적당한 크기의 개별 정제를 제조한다.
본 발명의 방법에 사용되는 또다른 바람직한 제형은 경비 운반 기구 ("패치")를 사용한다. 그러한 경피 패치는 본 발명의 화합물을 조절된 양으로 연속 또는 불연속 주입하는데 사용된다. 제약 제제의 운반용 경피 패치의 제조 및 사용은 당분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어 본원에 참고로 도입된 미국특허 제5,023,252호 (1991년 6월 11일 허여)를 참조한다. 그러한 패치는 제약 제제를 연속식, 박동성 (pulsatile), 또는 요구식 운반용으로 제작될 수 있다.
일반적으로 바람직한 간접적인 기법은 통상적으로 친수성 의약을 지용성 의약 또는 프로드럭으로 전환함으로써, 의약 잠복과정을 제공하도록 조성물을 제형화하는 것을 수반한다. 잠복과정은 일반적으로 의약에 있는 히드록시, 카르보닐, 술페이트 및 1급 아민기를 블록킹하여 의약을 더 지용성화되도록 하고 혈액-뇌 장벽을 가로질러 더 잘 운반되도록 함으로써 이루어진다. 이와 다르게는, 친수성 의약의 운반은 고장액을 동맥내 주입하여 향샹될 수 있는데, 여기서 고장액은 일시적으로 혈액-뇌 장벽을 열어줄 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 투여에 사용될 제형의 종류는 사용되는 특정 화합물, 투여 경로 및 화합물로부터 요구되는 약물동력학적인 윤곽 종류, 환자의 상태에 따라 결정될 것이다.

Claims (9)

  1. 세로토닌 5-HT1F아고니스트의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 감기 또는 알레르기성 비염 증상의 치료 또는 완화 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 세로토닌 5-HT1F아고니스트가 다른 수용체에 비해 5-HT1F수용체에 대해 더 선택적인 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 세로토닌 5-HT1F아고니스트가 하기 화학식 I의 화합물인 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중 A-B는 -CH-CH2- 또는 -C=CH-이고,
    X는 수소, 할로, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬, 벤질옥시, 히드록시 또는 카르복스아미도이며,
    n은 1 내지 4이고,
    Ar은 피리디닐, 피롤릴 또는 하기 화학식 II의 화합물이다.
    <화학식 II>
    상기 식에서 R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬메틸, 벤질, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 세로토닌 5-HT1F아고니스트가 하기 화학식 III의 화합물인 방법.
    <화학식 III>
    상기 식 중 A-B는 -CH-CH2- 또는 -C=CH-이고,
    X는 수소, 할로, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬, 벤질옥시, 히드록시 또는 카르복스아미도이며,
    Y는 O, S 또는 하나의 결합이며,
    n은 1 내지 4이고,
    Ar은 1-나프틸, 2-나프틸, 페닐, 또는 (할로, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬, 벤질옥시, 히드록시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 치환체로) 일치환된 페닐이다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 세로토닌 5-HT1F아고니스트가 하기 화학식 IV의 화합물인 방법.
    <화학식 IV>
    상기 식 중 A-B는 -CH-CH2- 또는 -C=CH-이고,
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    X는 -S-R2, -C(O)R3, -C(O)NR4R15, -NR5R6, -NR7SO2R8, -NHC(Q)NR10R11, -NHC(O)OR12또는 -NR13C(O)R14이고,
    여기서 Q는 O 또는 S이고,
    R2는 페닐, 치환된 페닐, 페닐(C1-C4-알킬렌), 페닐 고리가 치환된 페닐(C1-C4알킬렌), 또는 피리디닐이고,
    R3은 C1-C6알킬, 페닐(C1-C4알킬렌), 페닐 고리가 치환된 페닐(C1-C4알킬렌), 나프틸, N-메틸-N-메톡시아미노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬), 또는 치환된 헤테로아릴(C1-C4알킬)이고,
    R4는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬), 또는 치환된 헤테로아릴(C1-C4알킬)이고,
    R4및 R15는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 치환된 피페리딘, 피페라진, 4-치환된 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며,
    R5및 R16은 모두 트리플루오로메탄술포닐이고,
    R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    R8은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 디(C1-C4알킬)아미노이고,
    R10및 R11은 서로 독립적으로, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐(C1-C4알킬렌), 페닐 고리가 치환된 페닐(C1-C4알킬렌), ((C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시카르보닐 치환된)C1-C4알킬)페닐, C1-C4알콕시카르보닐로 α-치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군에서 선택된 것이거나 또는,
    R10및 R11은 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 4-치환된 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며,
    R12는 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 페닐, 치환된 페닐, C3-C8시클로알킬, 또는 C1-C4알콕시로 ω-치환된 C1-C4알킬이고,
    R13은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    R14는 히드록시, C1-C4알콕시, 할로, 아릴옥시, C1-C4알콕시카르보닐 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4알킬렌), 페닐 고리가 치환된 페닐(C1-C4알킬렌), 2-페닐에틸렌-1-일, 디페닐메틸, 벤조융합 C4-C8시클로알킬, C3-C6시클로알킬로 ω-치환된 C1-C4알킬렌, 또는 헤테로사이클이고,
    R15는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 세로토닌 5-HT1F아고니스트가 N-(4-플루오로벤조일)-5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 세로토닌 5-HT1F아고니스트가 하기 화학식 V의 화합물인 방법.
    <화학식 V>
    상기 식 중, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 또는 -CH2CH2-아릴 (여기서 아릴은 페닐, 할로겐으로 일치환된 페닐, 또는 1-(C1-C6알킬)피라졸-4-일임)이고,
    X는 -OH, -NHC(O)R3, -NHC(Y)NHR4, -NHC(O)OR5, -C(O)R6또는 -NHSO2R7이고,
    R3은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (C1-C4알킬렌)페닐, 티에닐메틸, 또는 헤테로사이클이고,
    R4는 C1-C6알킬, 페닐, 또는 할로겐으로 이치환된 페닐이고,
    R5는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 벤질, 또는 할로겐으로 일치환된 페닐이고,
    R6은 C1-C6알킬, 페닐, 또는 할로겐이나 C1-C4알콕시로 일치환된 페닐이고,
    R7은 디메틸아미노, 페닐, 또는 할로겐이나 C1-C4알킬로 일치환된 페닐이고,
    m은 0 또는 1이고,
    n은 1 또는 2이고,
    Y는 S 또는 O이다.
  8. 제1항에 있어서, 상기 세로토닌 5-HT1F아고니스트가 하기 화학식 VI의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 산부가염인 방법.
    <화학식 VI>
    상기 식 중, R1은 C1-C4알킬이고,
    R2는 C1-C4알킬, 시클로알킬-(C1-C3알킬렌), 아릴-(C1-C3알킬렌), 또는 헤테로아릴-(C1-C3알킬렌)이고,
    R3은 C1-C4알킬 또는 페닐이고,
    R4는 C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 또는 헤테로사이클인 방법.
  9. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물이 사람인 방법.
KR1019997001285A 1996-08-16 1997-08-12 감기 또는 알레르기성 비염의 치료 방법 KR20000035789A (ko)

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