CZ314799A3 - Krystalická hydratovaná sodná sůl kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-l-fenylpyrrolidin-3- ylidenmethyl)-lH-indol-2-karboxylové - Google Patents
Krystalická hydratovaná sodná sůl kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-l-fenylpyrrolidin-3- ylidenmethyl)-lH-indol-2-karboxylové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ314799A3 CZ314799A3 CZ19993147A CZ314799A CZ314799A3 CZ 314799 A3 CZ314799 A3 CZ 314799A3 CZ 19993147 A CZ19993147 A CZ 19993147A CZ 314799 A CZ314799 A CZ 314799A CZ 314799 A3 CZ314799 A3 CZ 314799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- crystalline hydrated
- sodium salt
- hydrated form
- oxo
- Prior art date
Links
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- VDIRQCDDCGAGET-DHZHZOJOSA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-(2-oxo-1-phenylpyrrolidin-3-ylidene)methyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C(C1=O)/CCN1C1=CC=CC=C1 VDIRQCDDCGAGET-DHZHZOJOSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000005283 ground state Effects 0.000 claims description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- -1 opiate Chemical compound 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)[O-])=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JMVIVASFFKKFQK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1C1=CC=CC=C1 JMVIVASFFKKFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NFILHPVBZNKVNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-formyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(C=O)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 NFILHPVBZNKVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- QHGFBRVHKFAYAP-YGCVIUNWSA-M sodium;4,6-dichloro-3-[(e)-(2-oxo-1-phenylpyrrolidin-3-ylidene)methyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C(C1=O)/CCN1C1=CC=CC=C1 QHGFBRVHKFAYAP-YGCVIUNWSA-M 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Krystalickáhydratovaná foraia sodné soli sloučeniny I, vhodná
pro použití v lékařství při stavech, kdyjeterapeutickyprospěšné
antagonizování účinků excitačních aminokyselin na komplex
receptoruNMDA jakoje například prevence nebo léčení bolesti, a
způsobjejí výroby.
Description
Předkládaný vynález se týká sodné soli antagonisty excitační aminokyseliny, kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-1 -fenylpyrroIidin-3yiidenmethyl)-1 H-indol-2-karboxylové, způsobu její výroby, izolace a použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
WO 95/1057 popisuje mj. sloučeninu vzorce (I)
O
Cl (I) a její fyziologicky přijatelné soli jako silné antagonisty glycinového vazebného místa necitlivého na strychnin spojeného s Nmethyl-D-aspartátovým (NMDA) receptorovým komplexem. Sloučenina vzorce (I) a její soli, například sodná sůl, se používají při léčení nebo prevenci neurotoxického poškození nebo neurodegenerativních onemocnění. Tyto sloučeniny jsou proto použitelné pro léčení neurotoxických poškození po mozkové mrtvici, tromboembolické mrtvici, hemoragické mrtvici, mozkové ischemii, mozkovém vazospazmu, hypoglykemii, amnézii, hypoxii, anoxii, perinatální asfyxii
| • 9 | • 9 9 9 | ||
| 9 9 | 9 | 9 | 9 9 9 |
| 9 9 | 9 | 9 | 9 999 |
| 9 | 9 | 9 | 9 |
| 9 9 9 | 9 9 9 | 9 9 |
a zástavě srdce. Sloučeniny jsou použitelné při léčení chronických neurodegenerativních onemocnění jako jsou Huntingtonova nemoc, Alzheimerova senilní demence, amyotrofní laterální skleróza, acidemie vyvolaná kyselinou glutarovou, demence po mnohonásobných infarktech. Dále jsou použitelné při léčení nebo prevenci status epilepticus, kontusivních poraněních (např. poranění míchy a hlavy), neurodegenerace indukované virovou infekcí (např. AIDS, encefalopatie), Downův syndrom, epilepsie, schizofrenie, deprese, úzkost, bolest, migréna, neurogenní potíže močového měchýře, dráždivý močový měchýř, závislost na lécích včetně symptomů při odebrání alkoholu, kokainu, opiátů, nikotinu, benzodiazepinu a při zvracení.
Sodná sůl sloučeniny vzorce (I) je zvláště důležitá, protože umožňuje pohodlnou formulaci sloučeniny pro podávání pacientům. Je tedy zapotřebí vyrábět sodnou sůl sloučeniny vzorce (I) v co nejčistším a vysoce krystalickém stavu pro splnění přesných standardů požadovaných pro farmaceutický výrobek.
Způsob výroby sodné soli sloučeniny vzorce (I) musí zároveň umožňovat snadné provádění v průmyslovém měřítku a snadnou izolaci produktu.
Sodná sůl sloučeniny vzorce (I) byla připravena a izolována v pevné formě lyofilizaci vodného roztoku sodné soli sloučeniny vzorce (I) jak se popisuje ve WO 95/1057. Tento způsob není příliš vhodný pro použití v průmyslovém měřítku a získaný produkt není požadovaným produktem ve vysoce krystalickém stavu.
Nyní bylo zjištěno, že sodná sůl sloučeniny vzorce (I) může být výhodně vyrobena a izolována v krystalické hydratované formě, přičemž tato hydratovaná forma může být snadno získána s požadovaným stupněm čistoty a dobrou stabilitou, čímž jsou splněny přísné požadavky na farmaceutický produkt.
- 3 ·· 9 · 9 · · · 9 9
9 9 90 ·9 0 · · 9 · 9 9 9909
99 9 90090990
0 0 9 9 9
090 9990 099 999 99 99
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje novou krystalickou hydratovanou formu sodné soli sloučeniny vzorce (I). Vynález poskytuje zvláště krystalický hydrát, který podle analýzy obsahuje od
2,5 do 3,1 % hmotnostních vody a s výhodou 2,6 až 2,9, např. 2,6 až
2,8 % hmotnostních vody.
Výše uvedený obsah vody nové krystalické hydratované formy je obsah vody získaný u produktu, který byl účinným způsobem sušen do konstantní hmotnosti; například ve vakuu (1 až 5 mm Hg, tj. 133 až io 665 Pa) při teplotě 40 až 45 °C po dobu až 4 dnů.
Krystalická hydratované forma sodné soli sloučeniny vzorce (I) může být charakterizována svým infračerveným spektrem v rozemletém stavu v minerálním oleji nebo jako rentgenový práškový difraktogram.
Vynález tedy poskytuje krystalickou hydratovanou formu sodné soli sloučeniny vzorce (I), která se vyznačuje infračerveným spektrem v rozemletém stavu v minerálním oleji a okénky KBr s následujícími pásy:
| (cm'1) | ||
| 3308 | 1539 | 1349 |
| 3280 | 1500 | 1331 |
| 1668 | 1480 | 1305 |
| 1655 | 1482 | 1284 |
| 1639 | 1449 | 1244 |
| 1587 | 1435 | 834 |
| 1550 | 1407 | 814 |
690
- 4 > · · · ·· · ·· ·
Vynález také poskytuje krystalickou hydratovanou formu sodné soli sloučeniny vzorce (I) charakterizovanou následujícím difraktogramem rentgenové práškové difrakce vyjádřeným jako hodnoty 2 theta (2Θ) získaným na difraktometru Philips X1 Part MPD 5 Theta-2 Theta diffractometer použitím záření CuKa (vlnová délka
1,541 Á, tj. 0,1541 nm) s velikostí kroku 0,04°/s a dobou čítání 1 s.
| Úhel (°2Θ) | ||
| 5,170 | 18,325 | 25,395 |
| 5,435 | 18,775 | 26,535 |
| 9,585 | 19,225 | 26,920 |
| 11,745 | 20,820 | 27,630 |
| 14,635 | 21,195 | 28,230 |
| 15,590 | 22,925 | 30,370 |
| 16,365 | 23,970 | 30,870 |
V dalším hledisku poskytuje vynález způsob výroby nové krystalické hydratované formy sodné soli sloučeniny vzorce (I) io krystalizací ze směsi alkanolu (například ethanol, IMS (ethanol/methanol 95/5) nebo izopropanol) a vody. Krystalizace se s výhodou provádí při teplotě mezi 55 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem, vhodně při 60 až 80 °C.
V jednom provedení způsobu může být tedy kyselina rozpuštěna za zahřívání v alkanolu, například izopropanolu nebo IMS s obsahem vodného hydroxidu sodného. V případě potřeby může být potom roztok zředěn vodou pro umožnění krystalizace a potom ochlazen.
V další formě provedení způsobu se může nová krystalická hydratovaná forma sodné soli sloučeniny vzorce (I) připravit a izolovat přímo hydrolýzou alkylesteru, například C^alkylesteru jako je methylester nebo ethylester sloučeniny vzorce (I) zahříváním • ♦ · ♦ • ··· *·· • · · · · · s vodným roztokem hydroxidu sodného a alkanolu, například ethanolu, IMS (ethanol/methanol 95/5) nebo izopropanolu, v případě potřeby následovaným přidáním vody.
Alkylester sloučeniny vzorce (I) může být s výhodou vyroben reakcí odpovídajícího alkylesteru kyseliny 3-formyl-4,6-dichlorindol-2karboxylové s tributyl(2-oxo-1-fenylpyrrolin-1-yl)fosfoniumbromidem v rozpouštědle jako je alkanol, například izopropanol, a v přítomnosti báze, například 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu.
Vynález také poskytuje použití nové krystalické hydratované formy sodné soli sloučeniny vzorce (I) pro použití v lékařství a zvláště jako farmaceutického prostředku pro antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na komplex NMDA receptoru.
Vynález také poskytuje použití nové krystalické hydratované formy sodné soli sloučeniny vzorce (I) pro výrobu farmaceutického prostředku pro antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na komplex NMDA receptoru.
Podle dalšího hlediska vynálezu se také poskytuje způsob antagonizace účinků excitačních aminokyselin na komplex NMDA receptoru, který zahrnuje podávání antagonistického množství nové krystalické hydratované formy sodné soli sloučeniny vzorce (I) pacientovi v případě potřeby. Tak například poskytuje vynález způsob léčení nebo prevence bolesti, který zahrnuje podávání účinného množství nové krystalické hydratované formy sodné soli sloučeniny vzorce (I) pacientovi v případě potřeby.
Bude zřejmé, že zde uváděné odkazy na léčení lze také rozšířit na prevenci stejně jako léčení vyvinutých onemocnění nebo příznaků.
Dále bude zřejmé, že množství sloučeniny podle vynálezu nutné pro použití při léčení se bude lišit podle povahy léčeného stavu, cestě podávání a věku a stavu pacienta, a bude nakonec na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Obecně však budou dávky používané pro • · · ··
| • · | • | 99 | |
| • · | • | • | 9 9 9 |
| • · | • | • | 9 99 9 |
| • | • | • | 9 |
| • · · | • · · | 9 9 |
dospělého člověka typicky v rozmezí 2 až 800 mg za den, v závislosti na cestě podání.
Pro parenterální podání bude tedy denní dávka typicky v rozmezí 20 až 100 mg, s výhodou 60 až 80 mg za den. Pro orální podávání bude denní dávka typicky v rozmezí 100 až 800 mg, například 200 až 600 mg na den.
Požadovaná dávka může být vhodně přítomna v jediné dávce nebo ve formě rozdělených dávek podávaných ve vhodných intervalech, například jako dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek za den.
I když je možné, že pro použití při léčení může být podávána sloučenina podle vynálezu jako čistá chemická sloučenina, je výhodné podávání aktivní složky ve formě farmaceutického prostředku.
Vynález tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující novou krystalickou hydratovanou formu sodné soli sloučeniny vzorce (I) spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a po případě dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými složkami. Nosič (nosiče) musí být „přijatelné“ ve smyslu kompatibility s jinými složkami formulace a nesmí být škodlivé pro příjemce.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny ve formě zvláště upravené pro orální, bukální, parenterální, inhalační, insuflační, implantační nebo rektální podávání.
Tablety a kapsle pro orální podávání mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant, škrobový maz nebo polyvinylpyrrolidon; plniva jako je laktóza, cukr, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol; kluzné látky jako například stearan hořečnatý, kyselina stearová, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; rozvolňovadla, například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla jako je laurylsulfát sodný. Tablety
| • 4 | 4 | ♦ | 4 · |
| 4 4 | • | • | • 4 4 |
| 4 4 | 4 | • | 4 ··· |
| • | 4 | • | • |
| 4 4 4 | • 4 4 | • 4 |
• 4 •
• 44
4 mohou být v oboru známými způsoby potahovány. Orální kapalné farmaceutické prostředky mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být ve formě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující látky, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, glukózový/sacharózový sirup, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearanu hořečnatého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla, io například lecitin, sorbitan monooleát nebo akácie; nevodná vehikula (mezi která mohou patřit jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol; solubilizační látky jako jsou povrchově aktivní látky, například polysorbáty nebo jiná činidla jako cyklodextriny; a ochranné látky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina askorbová. Prostředky mohou být také formulovány jako čípky, které například obsahují běžné čípkové základy jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro bukální podávání může být prostředek ve formě tablet nebo pastilek formulovaných obvyklým způsobem.
Prostředek podle vynálezu může být formulován pro parenterální podávání injekcí nebo infuzí. Injekční formulace mohou být ve formě jednotkových dávek v ampulích nebo vícenásobných dávek v zásobnících s přídavkem ochranných látek. Prostředky mohou také být ve formě například suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou obsahovat pomocná formulační činidla jako jsou suspendující, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní složka v práškové formě pro rekonstituci pomocí vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody před použitím.
·♦ ·· 0 0 00 00 ♦000 ♦· ♦♦ 0000 ♦ 0 ♦ 000· • 00 · ·· ··· 000
0 0 · 0 0
0000 0000 000 000 00 00
Pro podávání inhalací se sloučenina podle vynálezu vhodně vyskytuje ve formě aerosolového rozprašovače z tlakového zásobníku s použitím vhodného hnacího prostředku, jako je dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný hnací prostředek, jako je dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn nebo ve formě nebulizátoru. V případě tlakového aerosolu může být dávkovači jednotka určena použitím ventilu dodávajícího odměřené množství.
Alternativně pro podávání inhalací nebo insuflací může být sloučenina podle vynálezu ve formě suchého práškového prostředku, například práškové směsi sloučeniny a vhodného nosiče jako je laktóza nebo škrob. Práškový prostředek může být ve formě jednotkové dávky například v kapslích nebo pouzdrech například ze želatiny nebo v Misterových baleních, ze kterých může být prášek podáván za pomoci inhalátoru nebo insuflátoru.
Prostředek podle vynálezu může být také formulován jako depotní přípravek. Tyto dlouhodobě působící prostředky mohou být podávány implantací (například subkutánní nebo intramuskulární) nebo intramuskulární injekcí. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy například formulovány spolu s vhodnými polymerními nebo hydrofobními látkami (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontoměničovými pryskyřicemi nebo jako obtížně rozpustné deriváty, například ve formě obtížně rozpustné soli.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat mezi 0,1 až 99 % hmotnostními aktivní složky, vhodně od 30 do 95 % hmotnostních v případě tablet a kapslí a 3 až 50 % hmotnostních v případě kapalných prostředků.
Sloučenina vzorce (I) nebo její alkylester může být vyrobena způsobem popsaným ve WO 95/1057. Alternativně je možno připravit
| 9« | 9 | 9 | 9 9 |
| 9 9 | 9 | 9 | 9 9 9 |
| 9 9 | 9 | 9 | 9 99 9 |
| 9 | 9 | 9 | 9 |
| 9 9 9 | • 9 9 | 9 9 |
9 9 • * alkylester sloučeniny vzorce (I) způsobem, který se podrobněji popisuje ve zde uváděných příkladech.
Pro úplnější porozumění vynálezu se pro ilustraci uvádějí následující příklady.
V příkladech se teploty uvádějí ve °C. Obsah vody byl stanoven metodou podle Karl Fischera.
Meziprodukt 1
T ributyl(2-oxo-1 -fenylpyrrolidin-1 -vDfosfoniumbromid
N,N,N1N1-tetramethylendiamin (23,3 ml) byl přidán k roztoku Nfenylpyrrolidinonu (5 g) v dichlormethanu (50 ml). Roztok byl ochlazen na 0 až 5 °C a v průběhu asi 20 min byl přidán trimethylsilyltriflát (8,4 ml) při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C. Získaný roztok byl míchán 10 min a byl přidán pyridiniumbromidperbromid (13 g) v acetonitrilu (20 ml) v průběhu přibližně 20 min při udržování teploty v rozmezí 0 až 10 °C. Získaná suspenze byla míchána při teplotě 0 až 5 °C přibližně 60 min. Opatrně byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Směs byla míchána přibližně 5 min a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla zředěna vodou (20 ml) a zpětně extrahována dichlormethanem (20 ml). Spojené organické fáze byly promyty dalším roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml), přičemž každý promývací roztok byl zpětně extrahován dichlormethanem (10 ml). Organický roztok byl sušen (MgSO4) a koncentrován na rotační odparce. Červenohnědá pevná látka byla míchána s ethylacetátem (50 ml) a zahřívána za získání roztoku, který byl potom ochlazen a byl přidán tributylfosfin (8,5 ml). Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem a udržován za varu 2,5 hod.
Roztok byl ponechán ochladit na pokojovou teplotu a potom byl ochlazen na 0 až 5 °C. Získaná suspenze byla ponechána zrát při 0 až ·**
| • · | • | 0 | • 0 |
| 0 · • 0 • | 0 0 9 9 9 9 | 9 9 9 09 9 | 9 9 9 9 909 9 9 9 |
°C přibližně 60 min. Produkt byl izolován vakuovou filtrací a potom promyt směsí ethylacetátt-butylmethylether (1:1, 40 ml) a sušen ve vakuové sušárně při 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé krystalické látky (10,12 g), teplota tání 127 - 128 °C.
Meziprodukt 2
Ethvl(E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-1-fenylpvrrolidin-3-vlidenmethyl)-1H-indol
2-kyrboxylát
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (1,24 ml) byl přidán ke směsi ethyl 3-formyl-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu (2 g) a tributyl(2-oxo-1fenylpyrrolin-1-yl)fosfoniumbromidu (3,7 g) v izopropanolu (20 ml). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem a vařena 8 hod před pomalým ochlazením na pokojovou teplotu.
Reakční směs byla ochlazena na přibližně 5 °C použitím lázně led/voda a ponechána zrát při 0 až 5 °C 2 hod. Sraženina byla zfiltrována ve vakuu a promyta izopropanolem (7,5 ml). Produkt byl sušen ve vakuu při 40 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé krystalické látky (1,95 g).
Příklad 1
Sodná sůl kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-1-fenvlpyrrolidin-3vlidenmethvl)-1 H-indol-2-karboxylové ve formě hydrátu
Ethyl(E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-1-fenylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)1H-indol-2-karboxylát (494 g) byl pomalu přidán, bez míchání, k dvoufázovému systému složenému z izopropanolu (3458 ml) a NaOH 32 % hmotnostních (640 ml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem k varu (1 hod 20 min) a míchána 1,5 hod. Po kapkách byla přidána voda (10374 ml) ve 24 min (konečná teplota 55 °C). Reakční směs byla míchána 30 min při 55/59 °C, ochlazena na 15 °C v průběhu 2 hod 15 min, potom byla reakční směs míchána
| • 4 | • | 9 | 9 9 |
| 4 · | • | 4 | • 4 4 |
| • · | • | 4 | 4 44 4 |
| • | • | • | 4 |
| • 4 · | • 4 4 | • 4 |
»4 min, zfiltrována (na 27 cm teflonovém filtru na polypropylenovém nosiči). Látka byla promyta směsí izopropanol/voda 1/3 (988 ml) a vodou (5928 ml). Získaná pevná látka byla sušena ve vakuu při 40 °C 22 hod 15 min za získání v názvu uvedené sloučeniny (475 g). Obsah vody je 2,66 % hmotnostních.
1H-NMR (400 MHz) DMSO
2,78 δ (m, 2H), 3,81 δ (m, 2H), 7,05 δ (D, 1H), 7,13 δ (m, 1H), 7,38 δ (m, 2H), 7,36 δ (d, 1H), 7,78 δ (d, 2H), 7,83 δ (t, 1H), 11,72 δ (bs, 1H).
Příklad 2
Sodná sůl kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-1-fenylpvrrolidin-3vlidenmethvl)-1H-indol-2-karboxylové ve formě hydrátu
Ethyl(E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo“1-fenylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)15 1H-indol-2-karboxylát (2 g) byl přidán k 14 ml IMS (ethanol/methanol
95/5 obj.). K získané suspenzi byl přidán roztok s koncentrací 32 % hmotnostních NaOH (2,58 ml). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem (50 min) a míchána 1,5 hod. Po kapkách byla během 10 min přidána voda (42 ml). Reakční směs byla ochlazena na
15 °C a potom míchána 2 hod, zfiltrována a promyta směsí IMS/voda
1/3 (4 ml) a vodou (42 mi). Získaná pevná látka byla sušena ve vakuu při 40 °C 20 hod za získání v názvu uvedené sodné soli kyseliny karboxylové (1,67 g). Obsah vody 2,7 % hmotnostních.
1H-NMR (500 MHz) DMSO
2,78 δ (m, 2H), 3,81 δ (m,2H), 7,06 δ (d, 1H), 7,14 δ (m, 1H), 7,40 δ (m,2H), 7,40 δ (d, 1H), 7,78 δ (d, 2H), 7,83 δ (t, 1H), 11,82 δ (bs, 1H).
• 9 • 9 9
- 12 • 99 99 • 9 9 9 9 · «999 • 9 99 9 9 9 9
9 9 »·· 9» 99
5,27 - 105,5 mg 340,0 ,g 214,1 mg 13,6 mg 6,8 mg ilóza škrobu
Farmaceutický příklad
Tablety
Účinná látka*
Laktóza
Mikrokrystalická cel
Sodná sůl glykolátu Stearan hořečnatý
Tablety je možno vyrábět standardním způsobem míšením za io sucha a přímým lisováním s následným potahováním filmem a popřípadě enterosolventním povlakem.
Aktivní složkou je sloučenina podle příkladu 1, přičemž její množství je ekvivalentní 5 až 100 mg původní volné kyseliny.
Mezi běžné filmotvorné povlaky patří například prostředek
Opadry white a vhodným enterosolventním povlakem je například prostředek Sureteric Opadry Enteric white.
Claims (13)
1. Sodná sůl kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-1-fenylpyrrolidin-35 ylidenmethyl)-1H-indol-2-karboxylové v krystalické hydratované formě.
2. Krystalická hydratovaná forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsah vody je mezi 2,5 ío až 3,1 % hmotnostními.
3. Krystalická hydratovaná forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsah vody je mezi 2,6 až 2,9 % hmotnostními.
4. Krystalická hydratovaná forma podle některého z nároků 1 až
3, vyznačující se následujícími pásy infračerveného spektra v rozemletém stavu v minerálním oleji:
690 • · « * • · · · • ··· ··· • · ·· ř · ·
• · ·
- 14 ·» ·· · ··· ·
5. Krystalická hydratovaná forma podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se následujícím difraktogramem rentgenové práškové difrakce vyjádřeným jako
5 hodnoty 2 theta (2Θ) získané na difraktometru Philips X1 Part
MPD Theta-2 Theta použitím záření CuKa při vlnové délce 0,1541 nm) s velikostí kroku 0,04°/s a dobou čítání 1 s.
6. Způsob výroby krystalické hydratované formy podle některého io z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, ž e zahrnuje krystalizaci sodné soli z roztoku vodného alkanolu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím,
15 že sodná sůl sloučeniny vzorce (I) se vytváří in šitu hydrolýzou odpovídajícího alkylesteru reakcí s vodným roztokem hydroxidu sodného v přítomnosti alkanolu, po které následuje, pokud je to nezbytné nebo žádoucí, přídavek vody.
- 15 • · · · · · · · • · · · ········
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, ž e alkylester se vyrábí reakcí odpovídajícího alkylesteru kyseliny 3-formyl-4,6-dichlorindol-2-karboxylové s tributyl(2oxo-1-fenylpyrrolin-1-yl)fosfoniumbromidem.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e jako alkylester se použije ethylester.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, io že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 5 ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
11. Způsob léčení savce včetně člověka při stavech, kdy je
15 terapeuticky prospěšné antagonizování účinků excitačních aminokyselin na komplex receptoru NMDA, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5.
20 12. Způsob léčení nebo prevence bolesti, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 pacientovi v případě potřeby.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993147A CZ314799A3 (cs) | 1998-03-03 | 1998-03-03 | Krystalická hydratovaná sodná sůl kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-l-fenylpyrrolidin-3- ylidenmethyl)-lH-indol-2-karboxylové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993147A CZ314799A3 (cs) | 1998-03-03 | 1998-03-03 | Krystalická hydratovaná sodná sůl kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-l-fenylpyrrolidin-3- ylidenmethyl)-lH-indol-2-karboxylové |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ314799A3 true CZ314799A3 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=5466237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993147A CZ314799A3 (cs) | 1998-03-03 | 1998-03-03 | Krystalická hydratovaná sodná sůl kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-l-fenylpyrrolidin-3- ylidenmethyl)-lH-indol-2-karboxylové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ314799A3 (cs) |
-
1998
- 1998-03-03 CZ CZ19993147A patent/CZ314799A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI801388B (zh) | 二氮雜雙環經取代之咪唑并嘧啶類及其用途 | |
| TWI473613B (zh) | 用作肥大細胞類胰蛋白酶抑制劑之〔４－（５－胺基甲基－２－氟－苯基）－六氫吡啶－１－基〕－〔７－氟－１－（２－甲氧基－乙基）－４－三氟甲氧基－１ｈ－吲哚－３－基〕－甲酮 | |
| BG62136B1 (bg) | Индолови производни | |
| WO2003074525A1 (fr) | Compose heterocyclique azote | |
| AU1816900A (en) | Therapeutic polymorphs of a gaba-a alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same | |
| SK119699A3 (en) | Crystalline hydrated sodium salt of (e)-4,6-dichloro-3-(2-oxo- -1-phenylpyrrolidin-3-ylidene methyl)-1h-indole-2-carboxylic acid | |
| JP4311901B2 (ja) | 複素環誘導体 | |
| CZ314799A3 (cs) | Krystalická hydratovaná sodná sůl kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-l-fenylpyrrolidin-3- ylidenmethyl)-lH-indol-2-karboxylové | |
| KR102659846B1 (ko) | 치환된-퀴녹살린-유형 브리지된-피페리딘 화합물의 다형체 형태 | |
| HK40085266A (en) | Diazabicyclic substituted imidazopyrimidines and their use for the treatment of breathing disorders | |
| HK1189888A (en) | Intermediates for preparing indole benzylamine compound | |
| HK1156598B (en) | [4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-[7-fluoro-1-(2-methoxy-ethyl)-4-trifluoromethoxy-1h-indol-3-yl]-methanone as an inhibitor of mast cell tryptase | |
| WO2007043939A1 (en) | Novel crystalline form of 3,5-dibromo-n- [(2s)-2-(-4-fluorophenyl)-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butyl] -n-methylbenzamide, modification a | |
| WO2000042041A1 (fr) | Composes a base d'esters de carbapenem | |
| CA2436539A1 (en) | Ethanolates of sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitor | |
| WO2007043938A1 (en) | NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 3,5-DIBROMO-N- [ (2S) -2- (-4- FLUOROPHENYL) -4- (3-MORPHOLIN-4-YLAZTIDIN-l-YL) BUTYL] -N METHYLBENZAMIDE, MODIFICATION B |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |