JP2002517492A - グリシンアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン誘導体 - Google Patents

グリシンアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン誘導体

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JP2002517492A
JP2002517492A JP2000553420A JP2000553420A JP2002517492A JP 2002517492 A JP2002517492 A JP 2002517492A JP 2000553420 A JP2000553420 A JP 2000553420A JP 2000553420 A JP2000553420 A JP 2000553420A JP 2002517492 A JP2002517492 A JP 2002517492A
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ロマーノ、ディ、ファビオ
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グラクソ、ウェルカム、ソシエタ、ペル、アツィオーニ
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物またはその塩、もしくは無毒な代謝上不安定なエステル、その製造方法、およびグリシンアンタゴニストとしてのその使用。 【化１】 ｛式中、Ｙは炭素原子を表し；Ｚは二重結合によってＹ基と結合するＣＨ基であり、かつＸはＣＨであるか、またはＺはメチレンもしくはＮＲ１１であり、かつＸは二重結合によってＹ基と結合する炭素原子であり；ＡはＣ１−２アルキレン鎖を表し、その鎖は所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１または２個の基で置換されていてもよく、またはその鎖は＝Ｏ基で置換されていてもよく；Ｒはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を表し；Ｒ１は水素、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を表し；Ｒ２は置換されていてもよいフェニル、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基、または１〜３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリール基を表す｝。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、それらの製造方法
、それらを含有する医薬組成物、ならびに医薬におけるそれらの使用に関する。
詳しくは、本発明は興奮性アミノ酸の有効かつ特異的なアンタゴニストである１
，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体に関する。
【０００２】背景技術 Carling et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 13 pp
. 65-70, 1993は、４−置換−２−カルボキシテトラヒドロキノリはがＮＭＤＡ
受容体複合体のグリシン調節部位に対して優れたin vitro親和性を有するが、in
vivo活性は微弱でしかないことを教示している。さらに詳しくは、かかる誘導
体の４位においてＣＨ２ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＣＯＮＨＰｈ基で置換したものは
、全身投与（ｉｐ）の際にin vivo活性をほとんど有さないか、または全く有さ
ないことが示されている。
【０００３】 ＷＯ９７／１２８７０およびＷＯ９８／０７７０４では、ＮＭＤＡ受容体複合
体と関連するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位に対して優れたin vitro
親和性を有するだけでなく、静脈内投与（ｉｖ）の際に優れたin vivo活性を有
する新規な４−置換−２−カルボキシ−テトラヒドロキノリン誘導体について記
載されている。
【０００４】
【発明の概要】
本発明者らは、今般、ＮＭＤＡ受容体複合体と関連するストリキニーネ非感受
性グリシン結合部位に対し、選択的アンタゴニストとして特に有用な活性プロフ
ィールを有する、新規な４−置換−２−カルボキシテトラヒドロキノリン群を見
出した。
【０００５】 よって本発明は、下式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは無毒な代謝上不安
定なエステルを提供する。
【化１】 ｛式中、 Ｙは炭素原子を表し； Ｚは二重結合によってＹ基と結合するＣＨ基であって、かつＸはＣＨであるか
、またはＺはメチレンもしくはＮＲ１１であって、かつＸは二重結合によってＹ
基と結合する炭素原子である； ＡはＣ１−２アルキレン鎖を表し、その鎖は所望によりヒドロキシで置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１− ４ ジアルキルアミノから選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
またはその鎖は＝Ｏ基で置換されていてもよい； Ｒはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を表し； Ｒ１は水素、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を表し； Ｒ２はハロゲン、水素または（ＣＨ２）ｎＲ３（ここで、Ｒ３はＣＯＲ４、Ｎ
Ｒ６Ｒ５、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ８またはＮＨＳＯ２Ｒ１０基である
）から選択される基で３基まで置換されていてもよいフェニルを表すか、または
Ｒ２は酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５
員ヘテロアリール基、または１〜３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリール
基であり； Ｒ４はアミノ、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ基を表し； Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキル基を表すか、
またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子とともに、所望により酸
素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい飽和５
〜７員複素環式基を表し； Ｒ７は水素原子またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、もしくはフェ
ニルを表し； Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキル基を表し； Ｒ９は水素原子、所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（所望に
より１以上のヒドロキシカルボキシルおよびアミノ基で置換されていてもよい）
、フェニルを表し； Ｒ１１は水素またはＣ１−４アルキル基を表し； Ｒ１０は水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基を表し； ｎは０か、または１〜２の整数である｝。
【０００６】
【発明の具体的説明】
本発明のさらなる具体例は、式（Ｉ）の化合物 ｛ここで式（Ｉ）中、 Ｙは炭素原子を表し； Ｚは二重結合によってＹ基と結合するＣＨ基であり、かつＸはＣＨであるか、
またはＺはメチレンもしくはＮＲ１１であり、かつＸは二重結合によってＹ基と
結合する炭素原子である； ＡはＣ１−２アルキレン鎖を表し、その鎖は所望によりヒドロキシで置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１− ４ ジアルキルアミノから選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
またはその鎖は＝Ｏ基で置換されていてもよい； Ｒはハロゲン原子を表し； Ｒ１は水素またはハロゲン原子を表し； Ｒ２はハロゲン、水素または（ＣＨ２）ｎＲ３（ここで、Ｒ３はＣＯＲ４、Ｎ
Ｒ６Ｒ５、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ８またはＮＨＳＯ２Ｒ１０基である
）から選択される基で３基まで置換されていてもよいフェニルを表すか、または
Ｒ２は酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５
員ヘテロアリール基、または１〜３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリール
基であり； Ｒ４はアミノまたはヒドロキシル基を表し； Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキル基を表すか、
または Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子とともに、所望により酸素、硫
黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい飽和５〜７員
複素環式基を表し； Ｒ７は水素原子またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、もしくはフェ
ニルを表し； Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキル基を表し； Ｒ９は水素原子、所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（所望に
より１以上のヒドロキシカルボキシルおよびアミノ基で置換されていてもよい）
、フェニルを表し； Ｒ１１は水素またはＣ１−４アルキル基を表し； Ｒ１０は水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基を表し； ｎは０か、または１〜２の整数である（ただし、Ｘは二重結合によってＹ基と
結合する炭素原子であり、かつＲ１が水素である場合）｝、 またはその塩もしくは無毒な代謝上不安定なエステルを提供する。
【０００７】 医薬における使用では式（Ｉ）の化合物の塩はその生理学上許容されるもので
ある。しかしながらその他の塩も式（Ｉ）の化合物、またはその生理学上許容さ
れる塩の製造において有用であり得る。従って特に断りのない限り、塩という場
合には、式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される塩と生理学上許容されるもので
はない塩の双方が含まれる。
【０００８】 本発明の化合物の好適な生理学上許容される塩としては、塩基付加塩ならびに
、適当であれば酸付加塩が挙げられる。
【０００９】 式（Ｉ）の化合物の好適な生理学上許容される塩基付加塩としては、アミノ酸
（例えば、リジンおよびアルギニン）および有機塩基（例えば、プロカイン、フ
ェニルベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチ
ルグルコサミン）とで形成されたアルカリ金属またはナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩のようなアルカリ金属塩が挙げら
れる。
【００１０】 式（Ｉ）の化合物および／またはその塩は溶媒和物（例えば、水和物）を形成
してもよく、本発明はかかる溶媒和物総てを包含する。
【００１１】 ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００１２】 本明細書において、基または基の一部としてのＣ１−４アルキルとは、１〜４
個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。かかる基の例とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第
２級ブチルまたは第３級ブチルが挙げられる。
【００１３】 Ｒ２が５または６員ヘテロアリール基である場合、これは例えば、フラニル、
チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、またはピ
リミジニルであり得る。
【００１４】 Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、所望により酸素、
硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい飽和５〜７
員複素環式基である場合、これはモルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、チ
オモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、またはＮ−メチルピペラ
ジノであり得る。
【００１５】 Ｒ２が置換フェニル基である場合、これは便宜には、一置換フェニル基である
。この置換基は便宜にはメタ位にあり、さらに便宜にはパラ位である。 Ｘ−Ｙが二重結合を表す場合、式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の不斉炭素
原子（すなわち、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環構造の２位を占める
炭素原子）を有し、他の不斉炭素原子はＲ２基にある可能性がある。鏡像異性体
およびジアステレオマー、ならびにその混合物は総て本発明の範囲内に含まれる
ものと理解されるすべきである。
【００１６】 Ｘ−Ｙが単結合を表す場合、式（Ｉ）の化合物は少なくとも２個の不斉炭素原
子（すなわち、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環構造の２および４位を
占める炭素原子）を有し、これらは下式（１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ）で表さ
れる。
【００１７】
【化３】
【００１８】 塗りつぶしたくさび型で示される結合は、結合がこの紙面の上方にあることを
示すものであり、これをβ配置という。点線のものは、結合が紙面の下方にある
ことを示すものであり、α配置という。
【００１９】 さらなる他の不斉炭素原子はＲ２基にある可能性がある。鏡像異性体およびジ
アステレオマー、ならびにその混合物は総て本発明の範囲内に含まれるものと理
解するべきである。
【００２０】 式（Ｉ）の化合物の無毒な代謝上不安定なエステルは、in vivoで加水分解す
ると式（Ｉ）の前記化合物および生理学上許容されるアルコールが得られる、式
（Ｉ）の化合物のエステルである。
【００２１】 式（Ｉ）の化合物の無毒な代謝上不安定なエステルは、例えば、必要であれば
、分子内に存在する他のいずれかの反応性基を保護すとともに、適当であれば保
護する前に、一般式（Ｉ）の親化合物のいずれかのカルボン酸基をエステル化し
、次いで必要であれば後に脱保護することにより形成され得る。かかる代謝上不
安定なエステルの例としては、Ｃ１−４アルキルエステル（例えば、メチルまた
はエチルエステル）、置換または非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミ
ノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリ
ノ）エチルエステル）、またはアシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチ
ル（例えば、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキ
シメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカ
ルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニ
ルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシル
カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル
、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオ
キシエチルまたは１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）
などのアシルオキシアルキルエステルが挙げられる。
【００２２】 Ｒ基は便宜には塩素である。
【００２３】 Ｒ１基は便宜には水素または塩素原子である。
【００２４】 式（Ｉ）の化合物の好ましい種は、Ｒが塩素であり、かつＲ１が水素または塩
素原子であるものである。
【００２５】 式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい種は、Ｒが塩素であり、かつＲ１が水素原
子であるものである。
【００２６】 Ｘ−Ｙが単結合である場合、式（Ｉ）の化合物の好ましい種は、４位の炭素原
子がβ配置であり、かつ２位の炭素原子がα配置にあるもの（１ａ）、ならびに
４位の炭素原子がα配置であり、かつ２位の炭素原子がβ配置にあるもの（１ｃ
）である。
【００２７】 Ａが所望により置換されていてもよいＣ１−２アルキレン鎖である場合、これ
は例えば、メチレン、エチレンまたはＣ＝Ｏであってよい。
【００２８】 式（Ｉ）の化合物の好ましい種としては、Ａが−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−
、またはＣ＝Ｏから選択される鎖であるものが挙げられる。
【００２９】 ＺがＮＲ１１基である場合、これは便宜にはＮＨ基である。
【００３０】 式（Ｉ）の化合物の好ましい種としては、Ｚが二重結合によってＹ基と結合す
るＣＨ、メチレン、またはＮＨ基であるものが挙げられる。
【００３１】 Ｒ２が所望により置換されていてもよいフェニル基である場合、これは便宜に
は（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ５（ここで、Ｒ５は水素であり、かつＲ６は水素、Ｃ１ −４ アルキル（例えば、メチル、エチル）であり、またはＮＲ６Ｒ５は酸素含有
飽和６員環、例えば、モルホリノを表す）；（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ７（ここで
、Ｒ７は水素、アルキル、例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、フェニ
ルである）；（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＮＨＲ９（ここで、Ｒ９は水素である）；（
ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ１０はアルキル、例えばメチルであり
、ｎは０か、または１〜２の整数である）から選択される１つの置換基で置換さ
れたフェニルである。かかるＲ２基の例としては、フェニル（所望によりアミノ
、１−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノまたはメタンスルホニルアミ
ノで置換されていてもよい）が挙げられる。
【００３２】 Ｒ２が置換フェニルである場合、その置換基は便宜にはメタ位にあり、または
さらに好ましくはパラ位にある。
【００３３】 Ｒ２が上記で定義された５または６員ヘテロアリール基である場合、これは便
宜にはピリジル、例えば３−ピリジルである。
【００３４】 式（Ｉ）の化合物の好ましい種は、Ｒ２がフェニル（所望によりアセチルアミ
ノ、メタンスルホニルアミノで置換されていてもよい）または３−ピリジルを表
すものである。この種では、Ｒ２がフェニルであるものが特に好ましい。
【００３５】 式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい種は、Ｘは二重結合によってＹ基と結合す
る炭素原子であるものである。
【００３６】 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ａが−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−か
ら選択される鎖であり、Ｚが二重結合によってＹ基と結合するＣＨ基か、または
メチレン基であるか、もしくはＡがＣＯ鎖であり、かつＺがＮＨ基であり、Ｒが
塩素であり、Ｒ１が塩素または水素であり、かつＲ２がフェニル（所望によりア
セチルアミノまたはメタンスルホニルアミノで置換されていてもよい）または３
−ピリジルであるものである。
【００３７】 本発明の特に好ましい化合物としては、 （±）７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸、 （±）７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸、 およびその生理学上許容される塩（例えば、ナトリウム塩）、無毒な代謝上不安
定なエステルもしくは鏡像異性体、 （−）７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナトリウム。 （−）７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ナトリウム。 （＋）７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ナトリウム が挙げられる。
【００３８】 本発明のさらに特に好ましい化合物としては、 （±）−７−クロロ−４−（１−（３−ピリジン）−Δ３−ピロリン−２−オ
ン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）−７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−５，６−ジヒドロ−ピリジ
ン−２−オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カル
ボン酸、 （±）−５，７−ジクロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン
−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （＋／−）−７−クロロ−４−（１−（４−アセチルアミノ）−１−フェニル
−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−カルボン酸、 （＋／−）−７−クロロ−４−（１−（４−メタンスルホニルアミノ）−１−
フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピペリジニリデ
ン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸、 （±）−７−クロロ−４−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾリジ
ン−４−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸
、 （±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−ピロ
リジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボ
ン酸塩、 （±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（４−アセチルアミノ）−フェ
ニル−ピロリジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノ
リンカルボン酸、 （±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（４−メタンスルホニルアミノ
）−フェニル−ピロリジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−キノリンカルボン酸、 ５，７−ジクロロ−４−（２−オキソ−１−（フェニル）−ピロリジン−３−イ
リデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸（鏡像異性
体Ａ）； ５，７−ジクロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オ
ン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（
鏡像異性体Ａ）； およびその生理学上許容される塩（例えば、ナトリウム塩）、無毒な代謝上不安
定なエステルもしくは鏡像異性体が挙げられる。
【００３９】 式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学上許容される塩は興奮性アミノ酸
アンタゴニストである。さらに詳しくは、それらはＮＭＤＡ受容体複合体と関連
するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位における有力なアンタゴニストで
ある。それ自体、それらはＮＭＤＡ受容体複合体の有力なアンタゴニストである
。従ってこれらの化合物は神経毒傷害または神経組織変性疾患の治療または予防
に有用である。このように化合物は脳卒中、血栓塞栓性卒中、脳出血、脳虚血、
脳血管痙攣、低血糖症、記憶喪失、低酸素症、酸素欠乏症、周産期呼吸停止、心
停止の結果として起こる神経毒傷害の治療に有用である。これらの化合物はハン
ティングトン舞踏症、アルツハイマー型老人性痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、グ
ルタル酸血症型、多発脳梗塞性痴呆症、癲癇重積症、挫傷損傷（例えば脊髄損傷
および頭部外傷）、ウイルス感染誘導神経組織変性（例えばＡＩＤＳ、脳障害）
、ダウン症候群、視神経組織変性（例えば緑内障）、癲癇、精神分裂症、鬱病、
片頭痛、群発性頭痛および／または緊張性頭痛をはじめとする頭痛、不安、痛み
（例えば炎症痛および神経障害痛）、神経性膀胱、嘔吐、刺激性膀胱障害、アル
コール、コカイン、アヘン、ニコチン（例えば禁煙）、ベンゾジアゼピンによる
禁断症状をはじめとする薬物依存症、およびオピオイド（すなわちモルヒネ）に
よって誘導される耐性の抑制のような神経組織変性疾患の治療に有用である。
【００４０】 ＮＭＤＡ受容体複合体に存在するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位に
おける有力かつ選択的な本発明の化合物の作用は、通常の試験法を用いて容易に
測定できる。例えばストリキニーネ非感受性グリシン結合部位における結合能力
は、Kishimoto H et al., J. Neurochem 1981, 37, 1015-1024の手法を用いて容
易に測定できた。ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位に対する本発明の化
合物の作用の選択性は、他のイオノ性で知られる興奮性アミノ酸受容体における
研究で確認された。このように本発明の化合物がカイニン酸（カイネート）受容
体である、ａ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−
プロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体に対して、またはＮＭＤＡ結合部位において、
ほとんどまたは全く親和性を示さないことが分かった。
【００４１】 Chiamulera C. et al., Psychopharmacology (1990), 102, 551-552の手法を
用いると、本発明の化合物がマウスのＮＭＤＡ誘導性痙攣を抑制することが分か
る。 本発明の化合物の神経保護性は、マウスの中大脳動脈閉塞調製物においてChia
mulera C. et al., European Journal of Pharmacology, 216 (1992) pp. 335-3
36に記載の手法を用いて証明される。
【００４２】 本発明の化合物の、禁煙後のニコチンによる禁断症状を軽減する能力は、C. C
hiamulera et al., Arch. Pharmacol., 358, 1998に記載の手法を用いたニコチ
ン誘導性回帰についての通常の試験で証明される。
【００４３】 従って本発明は、治療に、特にＮＭＤＡ受容体複合体に対する興奮性アミノ酸
の作用を弱める医薬として用いられる、式（Ｉ）の化合物、および／またはその
生理学上許容される塩もしくは無毒な代謝上不安定なエステルの使用を提供する
。
【００４４】 本発明の化合物の、鎮痛力は、Dubulsson and Dennis, Pain, 1977, 4: 161-1
74; J. J. Bennett and J. K Xue, Pain, 1988, 41, 87-107に記載のもののよう
な通常の鎮痛薬スクリーニングで証明される。
【００４５】 本発明はまた、ＮＭＤＡ受容体複合体に対する興奮性アミノ酸の作用を弱める
治療薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、および／またはその生理学上許容さ
れる塩もしくは無毒な代謝上不安定なエステルの使用を提供する。
【００４６】 さらなる態様によれば、本発明はまた、ＮＭＤＡ受容体複合体に対する興奮性
アミノ酸の作用を弱める方法であって、式（Ｉ）の化合物、および／またはその
生理学上許容される塩の拮抗量をそれを必要とする患者に投与することを含んで
なる方法を提供する。
【００４７】 当業者ならば、本明細書において治療という場合、確立された疾患または症状
の治療だけでなく、予防にまで拡張されることが理解されよう。
【００４８】 治療に用いるために必要とされる本発明の化合物の量は治療される症状の性質
、投与経路および患者の年齢ならびに症状によって様々であり、最終的には担当
医の判断にあることも理解されよう。しかしながら、一般に成人の治療に使用さ
れる用量は投与経路にもよるが、典型的には１日当たり２〜８００ｍｇの範囲で
ある。
【００４９】 例えば非経口投与に関しては、１日当たりの用量は典型的には２０〜１００ｍ
ｇの範囲であり、好ましくは１日当たり６０〜８０ｍｇの範囲である。経口投与
に関しては１日当たりの用量は２００〜８００ｍｇの範囲内、例えば１日当たり
４００〜６００ｍｇである。
【００５０】 所望の用量は、便宜には単用量か、または適当な間隔で投与される分割量とし
て、例えば１日当たり２、３、４またはそれ以上の副用量として提供してもよい
。
【００５１】 治療に使用するために、本発明の化合物を原料化学物質として投与することも
可能であるが、有効成分を医薬製剤として提供するのが好ましい。
【００５２】 従って本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、も
しくは無毒な代謝上不安定なエステルを、その医薬上許容される１以上の担体、
および所望により他の治療成分および／または予防成分とともに含んでなる医薬
製剤を提供する。この担体はその製剤の他の成分と相溶性であり、かつその受容
者に対して有害でないという意味において「許容される」べきである。
【００５３】 本発明の組成物としては、特に経口、口内、非経口、吸入もしくは通気、埋植
または直腸投与用に処方された形態のものが挙げられる。
【００５４】 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、結合剤（例えばシロップ剤、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプン粘漿剤またはポリ
ビニルピロリドン）；増量剤（例えば、ラクトース、糖、ミクロクリスタリンセ
ルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）；滑
沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレ
ングリコールまたは二酸化珪素）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプンまたはグ
リコール酸ナトリウムデンプン）、またはラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤
剤をはじめとする通常の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、当業者に十分に公知の
方法により被覆を施してもよい。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁剤
、水剤、エマルション、シロップ剤またはエリキシルの形であってもよいし、ま
たは使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成する乾燥製品として提供して
もよい。かかる液体製剤は、沈殿防止剤（例えばソルビトールシロップ、メチル
セルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食
用脂）；乳化剤（例えばレクチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴ
ム）；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）（例えば扁桃油、精留ココヤシ
油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール）；界面活性
剤（例えばポリソルベート）またはシクロデキストリンをはじめとする他の薬剤
などの可溶化剤；および防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプ
ロピルまたはアスコルビン酸）をはじめとする通常の添加物を含んでもよい。
【００５５】 組成物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような通常の坐剤基剤
含む坐剤として処方してもよい。
【００５６】 口内投与に関しては、組成物は常法で処方した錠剤またはトローチ剤の形をと
ってもよい。
【００５７】 本発明の組成物は、注射または点滴による非経口投与用に処方してもよい。注
射用の処方は単位用量アンプルか、または防腐剤を加えた複用量容器で提供して
もよい。組成物は懸濁剤、液剤または油性もしくは水性ビヒクル中のエマルショ
ンなどの形態をとってもよく、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤のよう
な配合剤を含んでもよい。また有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば発
熱原を含まない滅菌水で再構成する散剤の形であってもよい。
【００５８】 吸入による投与に関しては、本発明の化合物は便宜には、ジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭
素、またはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスのような好適な噴射剤を
用いて加圧容器から、またはネブライザーから提供されるエアゾールスプレー用
溶液の形で送達され得る。加圧エアゾールの場合では、単位用量は計量を送達す
るバルブを提供することにより決定できる。
【００５９】 あるいは、吸入もしくは通気による投与に関しては、発明の化合物は乾燥粉末
組成物、例えば化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な担体との粉末混
合物の形をとってもよい。粉末組成物は、例えばカプセルまたはカートリッジ（
例えば、ゼラチン）単位投与形で与えられてよく、またブリスターパックで与え
てそこから吸入器または通気器によって粉剤を投与してもよい。
【００６０】 本発明の組成物はまた、デポー製剤として処方してもよい。かかる徐放性製剤
は埋植（例えば、皮下または筋肉内）、または筋肉内注入によって投与してもよ
い。従って例えば本発明の化合物は、好適な高分子または疎水性物質（例えば許
容される油中エマルションとして）もしくはイオン交換樹脂とともに、または遅
溶性誘導体、例えば遅溶性塩として処方してもよい。
【００６１】 本発明の組成物は、有効成分を０．１〜９９％含んでもよく、便宜には錠剤お
よびカプセル剤に関しては３０〜９５％、液体製剤に関しては３〜５０％含んで
もよい。
【００６２】 一般式（Ｉ）鏡像異性体の化合物およびその塩は、下記に示される一般法で製
造すればよい。下記の記載において、特に断りのない限り、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ
、Ｚ、ＸおよびＹ基は式（Ｉ）の化合物の定義に同じである。
【００６３】 式（Ｉ）の化合物およびその鏡像異性体は、下式(II)の化合物の環化、
【化２】 ｛式中、Ｒ１２はカルボキシル保護基であり、Ｒ１３は臭素またはヨウ素を表し
、Ｒ１４は水素または窒素保護基を表す｝、 必要であれば、もしくは所望により、１個以上の保護基の除去を引き続いて行う
ことによって製造し得る。
【００６４】 本発明の方法の１つの態様によれば、反応はテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムと、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような
好適な有機塩基または無機塩基（例えば炭酸カリウム）、をはじめとするパラジ
ウム(Ｏ)複合体の触媒量を用いて行ってよい。
【００６５】 この反応は、便宜にはアセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような非プロ
トン性極性溶媒中、または炭化水素（すなわちトルエン、キシレン、ヘキサン）
のような非プロトン性非極性溶媒中、６０〜１５０℃の範囲内の温度で行い、必
要であれば、もしくは所望により、カルボキシル保護基Ｒ１２およびいずれの保
護基Ｒ１４の除去を引き続いて行う。
【００６６】 本方法のさらなる態様によれば、反応はトリアルキルアミン（例えばトリエチ
ルアミン）のような好適な有機塩基、およびトリフェニルホスフィンのようなト
リアリールホスフィンの存在下で、酢酸パラジウムまたは二塩化パラジウムをは
じめとするＰｄ(II)塩の触媒量を用いて行う。
【００６７】 この反応は、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン
性溶媒中、好ましくは加熱しながら行い、必要であれば、もしくは所望により、
カルボキシル保護基Ｒ１２およびいずれの窒素保護基Ｒ１４の除去を引き続いて
行う。
【００６８】 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘ−Ｙは二重結合である）は、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムと、トリアルキルアミン（例えばトリエチルア
ミン）のような好適な有機塩基または無機塩基（例えば炭酸カリウム）、をはじ
めとするパラジウム(Ｏ)複合体の触媒量の存在下、トルエンのような非プロトン
性非極性溶媒中で環化反応を行うことによって、部位選択的に製造され得る。
【００６９】 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘ−Ｙは単結合である）は、トリアルキルアミン
（例えばトリエチルアミン）のような好適な有機塩基、およびトリフェニルホス
フィンのようなトリアリールホスフィンの存在下での酢酸パラジウムまたは二塩
化パラジウムをはじめとするＰｄ(II)塩の触媒量の存在下、（アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドのような）非プロトン性極性溶媒中で環化反応を行うこと
によって製造され得る。
【００７０】 この反応に用いる好適なカルボキシル保護基Ｒ１２としては、エチルのような
アルキル、トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキル、またはベンジル
、ニトロベンジルまたはトリチルのようなアリールメチル基が挙げられる。
【００７１】 さらに便宜なカルボキシル保護基としては、（＋）−Ｓ−インダノールのよう
なキラルアルコール、（＋）−Ｓ−メチルマンデレート、キラル乳酸（Ｃ１−４ ）アルキル（すなわち、（＋）−Ｒ−または（−）−Ｓ−乳酸メチル、（＋）−
Ｒ−乳酸ｔ−ブチル、（＋）−Ｒ−または（−）−Ｓ−乳酸エチル、（−）−Ｓ
−乳酸イソプロピル、（−）−Ｓ−乳酸ブチル、（＋）−Ｒ−乳酸イソブチルま
たはキラル乳酸アラルキル（すなわち乳酸ベンジル））、（−）−Ｓ−ペリルア
ルコール、（−）−メチル−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネー
ト、（−）−（Ｒ）−２−ブタノール、（−）−（Ｓ）−２−メチル−１−ブタ
ノールから誘導されるキラル基を有するものが挙げられる。 Ｒ１２は好ましくは、エチル、ベンジル基、またはキラル乳酸（Ｃ１−４）ア
ルキルアルコール（例えば、（＋）−（Ｒ）−乳酸ｔ−ブチル、（−）−Ｓ−乳
酸ブチル、（＋）−Ｒ−乳酸イソブチルアルコール）である。
【００７２】 Ｒ１４が窒素保護基である場合、好適な基の例としてはアルコキシカルボニル
（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）、アリールスルホニル（例えば、フェニル
スルホニル）または２−トリメチルシリルエトキシメチルが挙げられる。
【００７３】 式（II）の化合物は、下式(III)の化合物から、
【化４】 ｛式中、Ｒ１２はカルボキシル保護基であり、かつＲ１４は水素または窒素保護
基であって、式（II）の定義に同じであり、Ｒ１３は臭素またはヨウ素原子を表
す｝ ＣＨＯ基を以下の基に変換できる
【化５】 適当なリン試薬と反応させ、必要に応じて、もしくは所望により、カルボニル保
護基Ｒ１２および窒素保護基Ｒ１３の除去を引き続いて行うことによって製造さ
れ得る。
【００７４】 本方法の１つの具体例では、反応は下式（IV）のリンイリド
【化６】 ｛式中、Ｒ１５はアルキルまたはフェニル基である｝ を用いて行ってよい。
【００７５】 この反応は、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン
性溶媒中、−２０℃〜溶媒の還流温度の範囲にある温度で行う。
【００７６】 式（III）および（IV）の化合物は公知の化合物であるか、または公知の化合
物に用いるものと同様の方法によって製造し得るかのいずれかである。
【００７７】 式（III）の化合物を製造する常法では、下式（Ｖ）の化合物を、
【化７】 ｛式中、Ｒ１２はカルボキシル保護基であり、かつＲ１４は水素または窒素保護
基であって、式（II）の定義に同じであり、Ｒ１３は臭素またはヨウ素原子を表
す｝ トリハロゲン化錫アリル（VI）
【化８】 と反応させ、引き続いてオゾン化反応を行う。
【００７８】 この反応は、便宜には炭化水素（例えばトルエン）またはハロゲン化炭化水素
（例えば−７８℃〜室温の範囲にある温度のジクロロメタン）のような溶媒中で
行う。
【００７９】 オゾン化は、ハロ炭化水素（例えばジクロロメタン）のような好適な溶媒中、
ジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィンの存在下で、オゾン流を低温
（−７８℃）で溶液に通すことによって行う。
【００８０】 別法として、式（III）の化合物は、イミノ化合物（Ｖ）とエノールエーテル
（VII）
【化９】 ｛式中、Ｒ１６はＣ１−４アルキル基である｝ とのアルドール反応によって製造され得る。
【００８１】 この反応は、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中、イッテルビ
ウムトリフレートのようなルイス酸の存在下で行ってもよい。
【００８２】 上記反応のいずれにおいても、カルボキシル保護基はかかる基を除去すること
が知られている常法によって除去してもよい。よって化合物（ここで、Ｒ１２は
ベンジル、エチルまたは（＋）−Ｒ−または（−）−Ｓ−乳酸ｔ−ブチル基であ
る）は、エタノールまたはイソプロパノールのような適当な溶媒、水またはその
混合物中、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウ
ム）を用いる加水分解によって除去し、必要であれば、もしくは所望により、引
き続いて適当な酸（例えば塩酸）を添加すれば、対応する遊離カルボン酸が得ら
れる。
【００８３】 上記反応のいずれにおいても、窒素保護基はかかる基を除去することが知られ
ている常法によって、例えば酸または塩基加水分解によって除去してもよい。よ
ってＲ１４がアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）または
フェニルスルホニルである場合、それは、例えば、テトラヒドロフランまたはア
ルカノール（例えば、イソプロパノール）のような適当な溶媒中、水酸化リチウ
ムを用いるアルカリ加水分解によって除去すればよい。
【００８４】 式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される塩は、適当な溶媒中、対応する酸を適
当な塩基と処理することによって製造され得る。例えば、ナトリウムまたはカリ
ウム塩は、２−エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウムを含有する式（Ｉ）
の化合物の対応する酸の溶液を、アルカリまたはアルカリ金属水酸化物、または
その対応する炭酸塩もしくは重炭酸塩で処理することによって製造され得る。あ
るいは、アルカリまたはアルカリ金属塩を、式（Ｉ）の化合物のカルボキシル保
護した誘導体を、適当なアルカリまたはアルカリ金属水酸化物で直接加水分解す
ることによって製造してもよい。
【００８５】 式（Ｉ）の化合物の代謝上不安定なエステルは、カルボン酸基またはその塩の
エステル化によって、または常法によるエステル交換によって製造され得る。例
えば、アシルオキシアルキルエステルは、遊離カルボン酸またはその塩と適当な
ハロゲン化アシルオキシアルキルとをジメチルホルムアミドのような適当な溶媒
中で反応させることによって製造され得る。遊離カルボキシル基のエステル化に
関しては、この反応を、好ましくは塩化テトラブチルアンモニウムまたは塩化ベ
ンジルトリエチルアンモニウムのようなハロゲン化第四級アンモニウムの存在下
で行う。
【００８６】 式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体はまた、対応する式（Ｉ）のラセミ化合
物からキラルＨＰＬＣ法によって得てもよい。
【００８７】 また、鏡像異性体は、対応する式（Ｉ）のラセミ化合物と適当なキラルアルコ
ールとのエステル化によって製造し、得られたエステルジアステレオマーを常法
によって、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化に付し、次いでエステルジア
ステレオマーを加水分解することによって分割してもよい。
【００８８】 この工程に用いる好適なキラルアルコールとしては、（＋）−Ｓ−インダノー
ル、（＋）−Ｓ−メチルマンデレート、キラル乳酸（Ｃ１−４）アルキル（すな
わち、（＋）−Ｒ−または（−）−Ｓ−乳酸メチル、（＋）−Ｒ−乳酸ｔ−ブチ
ル、（＋）−Ｒ−または（−）−Ｓ−乳酸エチル、（−）−Ｓ−乳酸イソプロピ
ル、（−）−Ｓ−乳酸ブチル、（＋）−Ｒ−乳酸イソブチルまたはキラル乳酸ア
ラルキル（すなわち乳酸ベンジル））、（−）−Ｓ−ペリルアルコール、（−）
−メチル−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート、（−）−（Ｒ
）−２−ブタノール、（−）−（Ｓ）−２−メチル−１−ブタノールが挙げられ
る。
【００８９】 式（Ｉ）の化合物のエステルジアステレオマーは、キラルアルコールと式（Ｉ
）の化合物の活性化誘導体とをエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような
非プロトン性溶媒中で反応させるなどの常法によって製造され得る。
【００９０】 式（Ｉ）の化合物の活性化誘導体は、化合物（Ｉ）から、ペプチド合成で通常
用いられるものなど、カルボン酸基の活性化誘導体を製造する常法を用いて製造
され得る。
【００９１】 化合物（Ｉ）のエステルジアステレオマーを製造する特に便宜な方法は、キラ
ルアルコールの存在下で化合物（Ｉ）の活性化誘導体を製造することである。 よって、例えば化合物（Ｉ）のラセミ混合物は、キラルアルコールの存在下、
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬混合物、すなわちジエチルアゾジカルボキシレートとト
リアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリアルキルホ
スフィン（すなわちトリブチルホスフィン））で処理してもよい。
【００９２】 この反応は、便宜にはエーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒド
ロフラン）、ハロ炭化水素（例えばジクロロメタン）またはニトリル（例えばア
セトニトリル）ような適当な溶媒、もしくはその混合物の存在下、０〜３０℃の
範囲にある温度で行う。
【００９３】 化合物（Ｉ）の必要な１つのエステルジアステレオマーは、その混合物から常
法によって、例えば分取ＨＰＬＣをはじめとする通常のクロマトグラフィー法を
用いて得てもよいし、また分画結晶によって得てもよい。
【００９４】 あるいは、要される化合物（Ｉ）の１つのエステルジアステレオマーは、式（
II）で定義される適当なキラル保護基Ｒ１２を用いることによって得てもよい。
【００９５】 式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体は、対応する式（Ｉ）の１つのエステル
ジアステレオマーから、加水分解、例えばアルカリ加水分解によって得てもよい
。よって、例えば加水分解は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のよう
な溶媒と水中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化
リチウム）を用いて行ってもよい。
【００９６】 あるいは、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体は、下式（VIII）の化合物の
【化１０】 ｛式中、Ｒ１７はカルボキシル保護基である｝ 立体選択的酵素加水分解によって製造してもよい。
【００９７】 この反応に用いる好適なカルボキシル保護基Ｒ１７としては、メチル、エチル
、プロピル、ブチルのようなＣ１−４アルキル、またはベンジル、ニトロベンジ
ル、またはトリチルのようなアリールメチル基が挙げられる。
【００９８】 この反応に用いる好適な酵素としては、アスペルギウス・ニゲル(Aspergillus
niger)(AP-12) ＩＬｉｐａｓｅ−ＤＳ(アスペルギウス・ニゲル, Amano)、カン
ジダ・ルゴサ(Candida rugosa) リパーゼ(Amano)、カンジダ・シリンドラセア(C
andida cylindracea) リパーゼ(Amano)、アルカリゲネス種(Alcaligenes sp.)
リパーゼ、リゾプス・アルヒザス(Rhizopus arrhizus) リパーゼ(Biotal)、小麦
麦芽リパーゼ(Sigma)、リゾプス・ニベウス(Rhizopus niveus) リパーゼ(Amano)
、Ｐｒｏｍｏｄ ２１５−Ｐプロテアーゼ(Biocatalyst)、リパーゼＥ−７(Them
ogen)、リパーゼＥ−１７(Themogen)のようなリパーゼ酵素が挙げられる。
【００９９】 この反応に用いてもよいさらに好適な酵素としては、ブタ膵臓リパーゼ、α−
キモトリプシン、またはトリプシンが挙げられる。
【０１００】 この反応に用いる特に好ましい酵素としては、アスペルギウス・ニゲル(AP-12
) が挙げられる。
【０１０１】 以下の生物の休止細胞もまた、この反応に用いてもよい。アスペルギウス・オ
クラセウス(Aspergillus ochraceus)、アスペルギウス・ニゲル、アスペルギウ
ス・チェバリエリ(Aspergillus chevalieri)およびアスペルギウス・セルビヌス
(Aspergillus cervinus)
【０１０２】 この反応は、便宜にはＤＭＳＯ、テトラヒドロフランのような適当な非プロト
ン性溶媒中、適当な水性緩衝液（すなわちリン酸緩衝液またはＣａＣｌ２）の存
在下で行う。必要であれば、Ｔｗｅｅｎ−８０のような可溶化剤を反応混合物に
加えてもよい。
【０１０３】 さらなる工程では、酵素を固定化してもよく、反応はメチルｔ−ブチルエーテ
ルまたはｔ−アミルアルコールのような実質上「非処理の」水飽和有機溶媒中で
行う。
【０１０４】
【実施例】
以下、例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらの例は単なる例示
のためのものである。
【０１０５】 中間体および例において、特に断らない限り、融点（ｍ．ｐ．）はＧａｌｌｅ
ｎｋａｍｐ ｍ．ｐ．装置で決定し、補正していない。すべての温度は℃を指す
。赤外スペクトルはＦＴ−ＩＲ機で測定した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ
）は４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは内部標準として用いたＭｅ４Ｓｉから
ｐｐｍ低磁場（ｄ）で報告し、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（
ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、または多重線（ｍ）で示す。カラムクロ
マトグラフィーはシリカゲル(Merck AG Darmstaadt, Germany)で行った。本明細
書では以下の略語が用いられる。ＥＡ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、Ｄ
ＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＨＦ＝テットラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ
酢酸、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、Ａｃ２Ｏ＝
無水酢酸、ＰＰＡ＝ポリリン酸、ＤＢＵ＝１，８−ジアゾ二環式[５．４．０]ウ
ンデク−７−エン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＩＭＳ＝エタノールと５
％メタノールとの混合物、ＬＨＤＭＳ＝ビス（トリメチルシリル）アミドリチウ
ム、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン。Ｔｌｃとはシリプレートによる
薄層クロマトグラフィーをいい、乾燥とは無水硫酸ナトリウムで乾燥させた溶液
をいい、ｒ．ｔ．（ＲＴ）とは室温をいう。
【０１０６】 鏡像異性体ＡまたはジアステレオマーＡとは、それぞれその絶対立体化学が同
定されなかった単一の鏡像異性体または単一のジアステレオマーをいう。
【０１０７】中間体１ （±）−２−（５−クロロ−２−インドアニリノ）−４−ペンテン酸エチル 乾燥トルエン（１５０ｍｌ）中の２−ヨード４クロロアニリン（９．１ｇ）溶
液にグリオキシル酸エチル（トルエン中５０％溶液、１４．６ｍｌ）およびＭｇ
ＳＯ４（２ｇ）を添加し、得られた懸濁液を一晩還流した。次いでそれを濾過し
、５０℃で１．５時間高真空下で濃縮乾固させた。得られた褐色油をジクロロメ
タン（１５０ｍｌ）に溶かして−７８℃に冷却し、ＴｉＣｌ４（純度９９．９９
５％，４ｍｌ）をシリンジで添加した。その懸濁液を−７８℃で１５分間攪拌し
、次いで１５分間にわたって室温まで温めた後に再び−７８℃に冷却した。次い
でアリルブチルスズ（１７ｍｌ）を添加し、反応を１時間進行させた。黒色溶液
を２００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、まずＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２ｘ１５０ｍｌ）
、次いで水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥濃縮して粗生成物を得、こ
れをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／酢酸
エチル９８／２）によって精製すると標題の化合物（１０．４ｇ）が無色の油と
して得られた。 NMR(CDCI３)δ (ppm) 7.57(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 6.45(dd, 1H), 5.79(m, 1H)
, 5.25(dd, 1H), 5.24(dd, 1H), 4.83(d, 1H), 4.25(q, 2H), 4.13(m, 1H), 2.6
6(m, 2H), 1.30(t, 3H)
【０１０８】中間体２ （±）−２−（５−クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−オキソブタン酸エチル
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の中間体１（５．２ｇ）の溶液を−７８℃に
冷却し、透明な溶液が赤れんが色になるまでオゾンを泡立てながら通じた。この
時点でオゾンを流すのを止め、溶液を数分間窒素でパージした。トリフェニルホ
スフィン（７．１ｇ）を添加し、温度を制御せずに１．５時間攪拌を続けた。得
られた溶液を２００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、まずＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２ｘ１
５０ｍｌ）、次いで水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させて濃縮して
粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル
８０／２０）によって精製すると標題の化合物（２．４ｇ）が無色の油として得
られた。 NMR(DMSO)δ (ppm) 9.80(t, 1H), 7.57(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.51(dd, 1H), 4
.99(d, 1H), 4.46(m, 1H), 4.24(q, 2H), 3.08(m, 2H), 1.28(t, 3H)
【０１０９】中間体２ａ （±）−２−（３，５−ジクロロ−２−ヨードアニリノ）−４−オキソブタン酸
エチル トルエン（３０ｍｌ）中のグリオキシル酸エチル（トルエン中５０％溶液、１
ｍｌ）およびＭｇＳＯ４（７ｇ）の溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で０．５時
間還流した。次いで３，５−クロロ−２ヨードアニリンを添加し、混合物を１時
間還流した。次いで混合物を冷却し、セライトで濾過してＭｇＳＯ４を除去し、
濃縮した。得られた褐色油を−７８℃に冷却したジクロロメタン（１５ｍｌ）に
溶かし、Ｙｂ（ＯＴｆ）３ｘＨ２Ｏ（０．１８６ｇ）を添加した。懸濁液を−７
８℃で５分間攪拌し、次いでビニロキシトリメチルシラン（０．２９ｇ）を添加
し、２０℃に昇温した。１時間後その温度でＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２０ｃｃ）を
添加し、続いて酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した。有機相をブライン（２０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロ
マトグラフィー（シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル８５／１
５）によって精製すると標題の化合物（０．５６２ｇ）が無色の油として得られ
た。 NMR(CDCI３)δ (ppm) 9.65(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.70(d, 1H), 5.60(d, 1H),
4.80(m, 1H), 4.10(q, 2H), 3.10(m, 2H), 1.15(t, 3H)
【０１１０】中間体３ トリブチル（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−１−イル）ホスホニウムブ
ロミド Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２３．３ｍｌ）をジク
ロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−フェニルピロリジノン（５ｇ）溶液に添加した
。溶液を０〜５℃に冷却し、温度を０〜５℃の範囲に保ちながら約２０分にわた
ってトリメチルシリルトリフレート（８．４ｍｌ）を添加した。得られた溶液を
１０分間攪拌し、温度を０〜１０℃の範囲に保ちながら約２０分にわたってアセ
トニトリル（２０ｍｌ）中の過臭化臭化ピリジニウム（１３ｇ）の溶液を添加し
た。得られた懸濁液を０〜５℃で約６０分間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）を慎重に添加した。混合物を約５分間攪拌すると層が分離する。水
相を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で逆抽出した。合し
た有機相をさらなる重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、２Ｍ塩酸（２ｘ５０
ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、それぞれの洗液をジクロロメタン（１０
ｍｌ）で逆抽出した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロータリーエバポレ
ーターで濃縮した。赤／褐色固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）とともに攪拌して温
めて溶液を得、次いでこれを冷却してトリブチルホスフィン（８．５ｍｌ）を添
加した。溶液を加熱還流し、２．５時間還流を維持した。溶液を室温まで冷まし
、次いで０〜５℃に冷却した。得られた懸濁液を０〜５℃で約６０分間熟成させ
た。生成物を真空濾過により単離し、次いで酢酸エチル：ｔ−ブチルメチルエー
テル（１：１、４０ｍｌ）で洗浄し、４５℃の真空オーブン中で乾燥させると標
題の化合物が白色の結晶固体として得られた（１０．１２ｇ）。ｍｐ１２７−１
２８℃。
【０１１１】中間体４ （±）Ｅ−２−（５−クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−（２−オキソ−１−
フェニル−３−ピロリジニリデン）ブタン酸エチル（４ａ）；（±）Ｚ−２−（
５−クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピ
ロリジニリデン）ブタン酸エチル（４ｂ） 室温でアセトニトリル（１００ｍｌ）中の中間体２（２．４ｇ）の溶液に中間
体３（３．７ｇ）およびＤＢＵ（１３ｍｌ）を添加し、−２０℃で一晩攪拌を続
けた。未精製溶液を２００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２ｘ
１５０ｍｌ）、次いで水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥濃縮すると粗
生成物が４ａ／４ｂ化合物の４／１混合物として得られた。カラムクロマトグラ
フィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）によって精製すると標題の４
ａ（２．１６ｇ）および４ｂ（０．５ｇ）化合物が無色の油として得られた。中間体４ａ NMR(CDCI３)δ (ppm) 7.72(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.38(t, 2H), 7.16(t, 1H),
6.6(m, 1H), 6.50(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 4.88(d, 1H), 4.26(m, 3H), 3.87(t,
2H), 2.79(m, 4H), 1.30(t, 3H)中間体４ｂ NMR(CDCL３)δ (ppm) 7.69(d, 2H), 7.52(d, 1H), 7.38(t, 2H), 7.17(t, 1H),
6.47(d, 1H), 6.44(dd, 1H), 5.98(m, 1H), 5.00(d, 1H), 4.22(m, 2H), 4.13(m
, 1H), 3.84(t, 2H), 3.2-3.6(m, 2H), 2.85(m, 2H), 1.26(t, 3H)
【０１１２】中間体５ （１Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシ）−１−メチル−２−オキソエチル−２−（５−
クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−ペンテノエート（５ａ）および（１Ｒ）−
２−（ｔ−ブトキシ）−１−メチル−２−オキソエチル−２−（５−クロロ−２
−ヨードアニリノ）−４−ペンテノエート（５ｂ） トルエン（２００ｍｌ）中の中間体１−ｔ−ブチル−（Ｒ）−２（オキソアセ
トキシ）−２−メチルアセテート（４．１ｇ）の溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装
置で２時間還流した。室温まで冷ました後、５−クロロ−２−ヨードアニリン（
４．３ｇ）を添加し、溶液をＭｇＳＯ４の存在下で３時間還流した。透明溶液を
冷却し、綿で濾過してＭｇＳＯ４を除去し、濃縮してジクロロメタン（１５０ｍ
ｌ）に再溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ＴｉＣｌ４（１．９ｍｌ）をシリ
ンジからゆっくりと添加した。１５分後、アリルトリブチルスズ（７．９ｍｌ）
を添加し、得られた黒色の懸濁液を１時間攪拌した。次いでそれを酢酸エチル（
３００ｍｌ）に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍｌ）を添加した。有機相を分離
し、水およびブラインで洗浄し、乾燥濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シ
クロヘキサン／酢酸エチル９５／５）による最終精製によって標題の化合物（４
．１ｇ）（６５／３５ジアステレオマー混合物）が無色の油として得られた（７
．０１ｇ）。 NMR(CDCI３)δ (ppm) 7.54(1H), 6.46(dd, 1H), 5.86(m, 1H), 5.3-5.2(m, 2H), 5.03(m, 1H), 4.77(bd, 1H), 4.16(m, 1H), 2.8-2.68(m, 2H), 1.50(d, 3H), 1
.45(s, 9H)
【０１１３】中間体５ａ （１Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシ）−１−メチル−２−オキソエチル−２−（５−
クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−ペンテノエート 乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のアリルトリブチルスズ（３．３ｇ）溶液にＳｎ
Ｃｌ４（１０ｍｌ）の１Ｍ ＤＣＭ溶液を−７８℃で添加した。混合物を２０分
間攪拌し、次いで乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体２−［２−（５−クロロ−
２−ヨード−フェニルイミノ）−アセトキシ］−１−（Ｒ）−メチル−酢酸−ブ
チルエステル（２．３９ｇ）を添加した。−７８℃で２０分間反応させ、次いで
ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）
で抽出した。有機層をＫＦ１０％の水溶液で洗浄し、次いでジエチルエーテルを
添加して得られた固体を濾過した。
【０１１４】 溶液を乾燥させ、真空蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／Ｅ
Ａ９５：５）による最終精製により、純粋なジアステレオマーとしての標題の化
合物が無色の油として得られた（１．３ｇ）。 NMR(CDCI３): 7.55(d, 1H), 6.47(d, 1H), 6.43(d, 1H), 5.88(m, 1H), 5.27(m,
2H), 5.05(q, 1H), 4.78(d, 1H), 4.18(m, 1H), 2.74(m, 2H), 1.52(d, 3H), 1
.67(s, 9H). IR(CDCI3): 3379, 1740
【０１１５】中間体６ （１Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシ）−１−メチル−２−オキソエチル−２−（５−
クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−オキソブタノエート（６ａ）および（１Ｒ
）−２−（ｔ−ブトキシ）−１−メチル−２−オキソエチル−２−（５−クロロ
−２−ヨードアニリノ）−４−オキソブタノエート（６ｂ） ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の中間体５（７．１ｇ）の溶液を−７８℃に
冷却し、溶液が赤色に変わるまでオゾンを泡立てながら通じた。次いでトリフェ
ニルホスフィン（８ｇ）を添加し、温度を制御せずに反応物を２時間攪拌した。
未精製混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢
酸エチル８５／１５）によって繰り返し精製すると標題の化合物６ａ（２．７５
ｇ）および６ｂ（０．８７ｇ）が無色の油として得られた。化合物６ａ： NMR(CDCI３)δ (ppm) 9.85(t, 1H), 7.57(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.51(dd, 1H),
5.04(q, 1H), 4.96(d, 1H), 4.62(m, 1H), 3.13(dd, 2H), 1.55-1.42(m, 12H). IR(CDCI3)(cm−１) 1740化合物６ｂ： NMR(CDCI３)δ (ppm) 9.81(t, 1H), 7.57(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.52(dd, 1H),
5.02(q, 1H), 4.95(d, 1H), 4.55(m, 1H), 3.11(m, 2H), 1.55-1.43(m, 12H). IR(CDCL3)(cm−１) 1740
【０１１６】中間体６ａ （１Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシ）−１−メチル−２−オキソエチル−２−（５−
クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−オキソブタノエート 中間体５ａから出発し、中間体６に関して記載したものと同一の方法に従って標
題の化合物を得た。
【０１１７】中間体７ （Ｅ）−（１Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシ）−１−メチル−２−オキソエチル−２
−（５−クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−（２−オキソ−１−フェニル−３
−ピロリジニリデン）ブタノエート（ジアステレオマーＡ） アセトニトリル（６０ｍｌ）中の中間体６ａ（２．７ｇ）の溶液に２ｂ（３ｇ
）およびＤＢＵ（１ｍｌ）を添加し、混合物を−２０℃で一晩反応させた。次い
でそれを酢酸エチル（３００ｍｌ）に取り、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで
洗浄し、乾燥濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル８５／１５）による最終精製によって標題の化合物（２．１ｇ）が白色の固体
として得られた。 ｍ．ｐ．３６〜３９℃、[α]Ｄ ２２°（ｃ＝０．１６０％ｗ／ｖＤＭＳＯ） NMR(CDCI３)δ (ppm) 7.72(d, 2H), 7.55(d, 1H), 7.38(t, 2H), 7.15(t, 1H),
6.66(m, 1H), 6.49(dd, 1H), 6.48(d, 1H), 5.05(m, 1H), 4.81(d, 1H), 4.30(m
, 1H), 3.87(t, 2H), 3.0(m, 2H), 2.75(m, 2H), 1.51(d, 3H), 1.45(s, 9H)
【０１１８】中間体８ （−）−（１Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシ）−１−メチル−２−オキソエチル７−
クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（８ａ）および（−）
７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリン−２−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（
１−ｔ−ブトキシカルボニル）］エチルエステル（８ｂ） ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体７（２．１ｇ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（
０．３９３ｇ）およびトリエチルアミン（０．９５ｍｌ）を添加し、混合物を１
時間１５０℃に加熱した。未精製溶液を酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌ、水お
よびブラインで洗浄し、乾燥蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シクロヘ
キサン／ジクロロメタン／酢酸エチル５０／４０／１０）による最終精製によっ
て標題の化合物８ａ（０．７ｇ）が白色の固体として得られ、 ｍ．ｐ．＝６９〜７３℃ [α]Ｄ−７０．１°（ｃ＝０．１９０％ＤＭＳＯ） NMR(DMSO)δ (ppm) 7.80(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.12(m, 1H), 6.82(d, 1H), 6.
77(d, 1H), 6.70(m, 1H), 6.49(dd, 1H), 6.46(bs, 1H), 4.93(q, 1H), 4.49(m,
2H), 4.02(m, 2H), 3.87(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.39(s, 9H), 1
.38(d, 3H). IR(Nujol)(cm−１) 3380, 1741, 1681, 1601 および標題の化合物８ｂ（０．８ｇ）が黄色の固体として得られた。 ｍ．ｐ．＝ ５９〜６４℃ [α]Ｄ−７６．２°（ｃ＝０．５１０％ＤＭＳＯ） NMR(DMSO)δ (ppm) 7.73(m, 2H), 7.36(m, 2H), 7.21(d, 1H), 7.11(m, 1H), 6.
98(da, 1H), 6.75(d, 1H), 6.57(dd, 1H), 4.70(q, 1H), 4.24(m, 2H), 3.84(m,
1H), 3.75(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.94(m, 1H), 1.25(s, 9H), 1
.23(d, 3H).
【０１１９】中間体９ （±）−２−（５−クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−（２−オキソ−１−フ
ェニル−ピペリジニリデン）ブタン酸エチル アセトニトリル（２０ｍｌ）中のトリブチル−３−（１−フェニル−２−ピペ
リジノン）ホスホニウムブロミド（０．８３ｇ）溶液にＤＢＵ（０．２７ｍｌ）
を添加し、１５分後にアセトニトリル（２０ｍｌ）中の中間体２（０．３５ｇ）
溶液を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１
Ｎ ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥濃縮して粗生成物を得
、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると標題の化合物
（０．２９ｇ）が淡黄色の泡沫として得られた。 NMR(CDCI３)δ (ppm) 7.56(dd, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.27(dd, 2H), 7.24(t, 1H
), 6.93(t, 1H), 6.50-6.47(m, 2H), 4.85(d, 1H), 4.25(q, 2H), 4.22(m, 1H),
3.71(m, 2H), 2.76(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.29(t, 3H)
【０１２０】中間体１０ （±）−２−（５−クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−（２−オキソ−１−（
ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イリデン）ブタン酸エチル アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（１−（ピリジン−３−イル）−２−オキソ
−ピロリジン−３−イル）トリブチルホスホニウムブロミン（０．９３ｇ）溶液
にＤＢＵ（０．２２ｍｌ）を添加し、１０分後にアセトニトリル（１０ｍｌ）中
の中間体２（０．４６ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を３時間攪拌し、次い
で酢酸エチルで希釈してＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機相
を乾燥濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製すると標題の化合物（０．４７ｇ）がＥ／Ｚ異性体の混合物（８０／２
０）として得られた。 ＭＳ（ｍ／ｚ）５２６
【０１２１】中間体１１ （±）−Ｅ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヨードアニリノ）−４−（２−オキ
ソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）ブタン酸エチル（１１ａ）；（±）
−Ｚ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヨードアニリノ）−４−（２−オキソ−１
−フェニル−３−ピロリジニリデン）ブタン酸エチル（１１ｂ） 室温でアセトニトリル（１０ｍｌ）中の中間体２ａの溶液に２ｂ（０．７２６
ｇ）およびＤＢＵ（０．３３ｍｌ）を添加し、−２０℃で一晩攪拌を続けた。未
精製溶液を２０ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、まずＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２ｘ１５ｍ
ｌ）、次いで水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥濃縮すると粗生成物が
Ｚ／Ｅ異性体の４／１混合物として得られた。カラムクロマトグラフィー（シク
ロヘキサン／酢酸エチル８５／１５）によって精製すると標題の化合物１１ａ（
０．４９８ｇ）および標題の化合物１１ｂ（０．１２２ｇ）が無色の油として得
られた。中間体１１ａ NMR(CDCI３)δ (ppm) 7.78(d, 2H), 7.39(t, 2H), 7.16(t, 1H), 6.90(d, 1H),
6.58(m, 1H), 6.36(d, 1H), 5.22(d, 1H), 4.26(m, 3H), 3.87(t, 2H), 2.79(m,
4H), 1.30(t, 3H). IR(CDCI3)(cm−１) 3370, 1738, 1697, 1671 MS (m/z) 559中間体１１ｂ NMR(CDCI３)δ (ppm) 7.69(d, 2H), 7.38(t, 2H), 7.17(t, 1H), 6.84(d, 1H),
6.34(d, 1H), 5.96(m, 1H), 5.34(d, 1H), 4.22(m, 2H), 4.12(m, 1H), 3.84(t,
2H), 3.63-3.27(m, 2H), 2.85(t, 2H), 1.26(t, 3H). IR(CDCI3)(cm−１) 1733, 1685 MS (m/z) 559
【０１２２】中間体１２ −（１Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシ）−１−メチル−２−オキソエチル−２−（５
−クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロ
リジニリデン）ブタノエート（ジアステレオマーＢ） アセトニトリル（２０ｍｌ）中の中間体６ｂ（０．８７ｇ）の溶液にトリブチ
ル−３−（Ｎ−フェニル−１−ピロリドニル）ホスホニウムブロミド（１．６ｇ
）およびＤＢＵ（０．３３ｍｌ）を添加し、混合物を−２０℃で一晩反応させた
。それを酢酸エチル（１００ｍｌ）に取り、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで
洗浄し、乾燥濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル８５／１５）による最終精製によって標題の化合物（０．４７ｇ）が白色の固
形油として得られた。 ｍ．ｐ．＝３８〜４２℃ NMR(CDCI３)δ (ppm) 7.72(d, 2H), 7.55(d, 1H), 7.38(t, 2H), 7.16(t, 1H),
6.60(m, 1H), 6.56(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 5.03(q, 1H), 4.80(d, 1H), 4.33(m
, 1H), 3.88(t, 2H), 2.9(m, 2H), 2.75(m, 2H), 1.48(d, 3H), 1.44(s, 9H). IR(CDCI3)(cm−１) 3375, 1738, 1693, 1665
【０１２３】中間体１３ −（１Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシ）−１−メチル−２−オキソエチル−７−クロ
ロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イル）−１，２，３
，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（ジアステレオマーＢ） ＤＭＦ（８ｍｌ）中の中間体１２（０．４６ｇ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４ （０．０４３ｇ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）を添加し、混合物を
１時間１５０℃に加熱した。未精製溶液を酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌ、水
およびブラインで洗浄し、乾燥蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シクロ
ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル５０／４０／１０）による最終精製によ
って標題の化合物（０．１１４ｇ）が白色の固体として得られた。 ｍ．ｐ．＝６２〜６７℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.79(m, 2H), 7.38(m, 2H), 7.11(t, 1H), 6.81(d, 1H), 6.
77(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.55(bs, 1H), 6.48(dd, 1H), 4.90(q, 1H), 4.5(m,
2H), 3.99(m, 1H), 3.84(t, 1H), 2.35(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.39(s, 12H)
【０１２４】中間体１４ ２，４−ジブロモ−Ｎ−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−
ブチルアミド 乾燥ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の誘導体２，４−ジブロモブチリルブロミ
ド（３．１ｇ）にピリジン（３．２ｍｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で１
０分間０℃に保ち、次いでＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４フェニレンジア
ミン（２．０８ｇ）を滴下した。１時間後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２０
０ｍｌ）に注いでＥＡ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、有機相をブライン（２００
ｍｌ）で洗浄して真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ
／ＥＡ ８０：２０で溶出）によって精製すると標題の化合物が黄色の泡沫とし
て得られた（３．５ｇ）。 T.l.c. CH/EA 8:2, Rf = 0.53１ H-NMR: 7.89(sa); 7.44(d); 7.35(d); 6.46(sa); 4.66(dd); 3.60(m); 2.76(m
); 2.55(m); 1.51(s)
【０１２５】中間体１５ ３−ブロモ−１−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル−２−オキ
ソ−ピロリジン 冷却した（０℃）乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１４（３．５ｇ）の溶液
にＬＨＭＤＳ溶液（９．６ｍｌの１Ｍ テトラヒドロフラン溶液）を滴下した。
温度が室温に達するまで２時間混合物を窒素下で攪拌した。次いでそれをＮＨ４ Ｃｌ飽和溶液（２００ｍｌ）中でクエンチしてＥＡ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し
、有機抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて真空濃縮した。混
合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ ８：２で溶出）によって精
製すると標題の化合物が得られた（２．６ｇ）。 T.l.c. CH/EA 8:2, Rf = 0.31１ H-NMR: 7.57(d); 7.39(d); 6.49(sa); 4.59(m); 4.03(m); 3.81(m); 2.73(m);
2.46(m); 1.53(s)
【０１２６】中間体１６ （＋／−）−Ｚ−２−（６−クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−（２−オキソ
−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル−ピロリジン−３−イリ
デン）ブタン酸エチル 乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体１５（２．６ｇ）の溶液およびトリブチ
ルホスフィンを反応が完了するまで（ＴＬＣ）窒素雰囲気下１１０℃で４時間還
流した。混合物を真空濃縮すると未精製の１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）フェニル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル−トリブチルホスホニウム
ブロミン（１．７５ｇ）が得られ、これを乾燥ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に溶解
し、−３０℃に冷却し、窒素雰囲気下で攪拌し、次いでＤＢＵ（０．４４ｍｌ）
および中間体２（１．０ｇ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、次いでＮＨ４ Ｃｌ飽和溶液（２００ｍｌ）に注いでＥＡ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、有機抽
出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて真空濃縮すると黄色の油が
得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ８０：２０で溶出）
によって精製すると標題の化合物（０．０８５ｇ）が白色の固体として得られた
。 T.l.c. CH-EA (7:3), Rf = 0.23 IR: 1727および1695 (C=O) cm−１. １H-NMR:
7.64(d); 7.53(d); 7.38(d); 6.48(d); 6.47(sa); 6.45(dd); 5.97(m); 5.02(d)
; 4.23(m); 4.14(m); 3.8(t); 3.6(m); 3.3(m); 2.85(m); 1.53(s); 1.27(t)
【０１２７】中間体１７ （±）−Ｚ−２−（５−クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−（２，５−ジオキ
ソ−１−フェニル−イミダゾリジン−４−イリデン）ブタン酸ベンジル アセトニトリル（１０ｍｌ）中の誘導体Ｎ−（フェニルアミノカルボニル）α
−ホスホノグリシン−トリメチルエステル（０．１ｇ）溶液にＤＢＵ（０．１ｍ
ｌ）を添加し、１０分後にアセトニトリル（２ｍｌ）中の（＋／−）−２−（５
−クロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−ブチル酸ベンジルエス
テル（０．１ｇ）溶液を添加した。反応混合物を１．５時間攪拌し、次いで酢酸
エチルで希釈して１Ｎ ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥濃
縮すると粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製すると標題の化合物（０．０６５ｇ）が得られた。 NMR(DMSO)δ (ppm) 10.80(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.7-7.3(m, 10H), 6.75(d, 1H
), 6.55(dd, 1H), 5.70(t, 1H), 5.20(s, 2H), 5.07(d, 1H), 4.72(m, 1H), 2.8
6(t, 2H) IR(Nujol)(cm−１) 3339, 3160, 1768, 1721, 1691
【０１２８】中間体１８ （±）−７−クロロ−４−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾリジン
−４−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ベ
ンジル ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体１７（０．０６５ｇ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３） ４ （１６ｍｇ）およびＴＥＡ（０．０５ｍｌ）を添加し、得られた溶液を１時間
１１０℃に加熱した。未精製溶液を酢酸エチルに注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ溶液および
ブラインで洗浄した。有機相を乾燥濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによって精製すると標題の化合物（０．０１５ｇ）が黄
色の粉末として得られた。 ｍ．ｐ．＞２２０℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 10.5(s, 1H), 7.5-7.2(m, 11H), 7.16(bd, 1H), 6.75(d, 1H
), 6.58(dd, 1H), 5.2-5.01(dd, 2H), 4.40(m, 1H), 4.25(dd, 1H), 2.83(dd, 1
H) IR(Nujol)(cm−１) 3378, 1752, 1728, 1704
【０１２９】中間体１９ ２−［２−（５−クロロ−２−ヨード−フェニルイミノ）−アセトキシ］−１−
（Ｒ）−メチル−酢酸イソブチルエステル ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のアクリル酸１−イソブトキシカルボニル−１−（Ｒ）−メ
チル−メチルエステル（３．７ｇ）溶液にＨ２Ｏ中のＯｓＯ４ ４％（４ｍｌ）
を添加した。次いで黒色懸濁液を少量ずつＮａＩＯ４（１０．５ｇ）で処理した
。５時間後、溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）に取り、水（２ｘ５０ｍｌ）で
洗浄した。有機相を真空蒸発させ、未精製混合物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＣＨ／ＥＡ１：１）によって精製すると２−（２−オキソ−アセトキシ）−
１−（Ｒ）−メチル−酢酸イソブチルエステルが無色の油として得られた（３ｇ
）。２４．８ｇの２−（２−オキソ−アセトキシ）−１−（Ｒ）−メチル−酢酸
イソブチルエステルをトルエン（１０００ｍｌ）に溶かし、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒ
ｋ装置中で２時間還流した。室温まで冷ました後、５−クロロ−２−ヨードアニ
リン（２２ｇ）を添加し、溶液をＭｇＳＯ４の存在下で３時間還流した。透明溶
液を冷却し、綿で濾過してＭｇＳＯ４を除去し、濃縮乾固させると標題の化合物
（３８ｇ）が黄色の油として得られた。 NMR(CDCI３)δ (ppm) 7.83(1H, d), 7.79(s, 1H), 7.02(dd, 1H), 6.96(d, 1H),
5.373(q, 1H), 4.00(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.67(d, 3H), 0.96(2d, 6H) IR(CDCI3): 1749, 1730
【０１３０】中間体２０ ２−（５−クロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−ブチル酸１−
イソブトキシカルボニル−１（Ｒ）−メチル−メチルエステル（２０ａおよび２
０ｂ） トルエン（１ｍｌ）中の中間体１９（３８ｇ）の溶液を−２０℃に冷却してＹ
ｂ（ＯＴｆ）３（１６．５ｇ）を添加し、数分後トルエン（５０ｍｌ）に溶解し
たビニロキシトリメチルシラン（１２．５ｇ）を滴下した。水浴を外して反応物
を２時間攪拌した。未精製混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に取り、有機相を
塩化アンモニウム飽和溶液（３００ｍｌ）で洗浄して蒸発させた。次いで混合物
をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８５／１５）によっ
て精製すると標題の化合物２０ａ（１４ｇ）および２０ｂ（４ｇ）が無色の油と
して得られた。中間体２０ａ NMR(CDCI３)δ (ppm) 9.85(s, 1H), 7.57(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.51(dd, 1H),
5.19(m, 1H), 4.97(d, 1H), 4.63(m, 1H), 3.93(m, 2H), 3.24-3.04(m, 2H), 1
.94(m, 1H), 1.53(d, 3H), 0.93(dt, 3H), 0.91(d, 3H) IR(CDCI3)(cm−１) 1742, 1740中間体２０ｂ NMR(CDCI３)δ (ppm) 9.81(s, 1H), 7.57(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.52(dd, 1H),
5.17(m, 1H), 4.95(d, 1H), 4.57(m, 1H), 3.92(m, 2H), 3.11(m, 2H), 1.92(m
, 1H), 1.50(d, 3H), 0.90(d, 6H) IR(CDCI3)(cm−１) 3375, 1734
【０１３１】中間体２１ （Ｅ）−２−（５−クロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−４−（２−オキソ
−１−フェニル−ピロリジン−３−イリデン）−ブチル酸１−イソブトキシカル
ボニル−１−（Ｒ）メチル−メチルエステル 室温でアセトニトリル（２００ｍｌ）中の中間体３（１４．４５ｇ）の溶液に
ＤＢＵ（４．４３ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。次いで混合物を
−２５℃に冷却し、６０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の中間体３１ａ（１２．９８ｇ）を
１５分の間に滴下した。次いで反応物をこの温度で２時間攪拌した。次いで混合
物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に取り、有機相をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１５０ｍ
ｌ）、２％ＨＣｌ（２００ｍｌ）およびブライン（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した
。次いで溶液を乾燥濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢
酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２７／０．５／２．５）による最終精製によって標題の化
合物（１１．０４）が白色の泡沫として得られた。 NMR(CDCI３)δ (ppm) 7.73(m, 2H), 7.56(d, 1H), 7.38(t, 2H), 7.16(m, 1H),
6.67(m, 1H), 6.50(dd, 1H), 6.49(s, 1H), 5.20(q, 1H), 4.81(d, 1H), 4.33(m
, 1H), 3.94(d, 2H), 3.88(t, 2H), 3.0-2.74(m, 4H), 1.94(m, 1H), 1.57(d, 3
H), 0.91(d, 6H) IR(CDCI3); 1696, 1670cm−１
【０１３２】中間体２２ ７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−イリデン）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸，［１−（Ｒ）−メ
チル−１−イソブトキシカルボニル］−メチルエステル（ジアステレオマーＡ）
トルエン（１３０ｍｌ）中の中間体２１（９．５５ｇ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ ３ ）４（３．５２ｇ）およびトリエチルアミン（５．１ｍｌ）を少量ずつ添加し
、混合物を３．５時間１１０℃に加熱した。未精製溶液を酢酸エチル（６００ｍ
ｌ）に取り、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、乾燥蒸発させた。カラムクロ
マトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル６．５／３／０
．５）によって精製すると標題の化合物（６．０８ｇ）が黄色の泡沫として得ら
れた。 NMR(CDCI３)δ (ppm) 7.71(d, 2H), 7.35(t, 2H), 7.20(d, 1H), 7.11(t, 1H),
7.00(s, 1H), 6.74(d, 1H), 6.57(dd, 1H), 4.89(q, 1H), 4.24(m, 2H), 3.84-3
.60(m, 4H), 3.2-2.8(m, 3H), 1.70(m, 1H), 1.24(d, 3H), 0.73(d, 6H) IR(Nujol); 3377, 1746, 1670
【０１３３】中間体２３ ７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
，［１−（Ｒ）−メチル−１−イソブトキシカルボニル］−メチルエステル ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体２２（３．６７ｇ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３） ４ （０．３４０ｇ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）を添加し、混合物を２時
間１１０℃に加熱した。未精製溶液を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）に取り、Ｎ
Ｈ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、乾燥蒸発させた。カラムクロマトグラフィー
（シクロヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル６．５／３／０．５）による最
終精製によって標題の化合物（１．２８９ｇ）が黄色の泡沫として得られた。 NMR(DMSO)δ (ppm) 7.79(d, 2H), 7.38(t, 2H), 7.11(t, 1H), 6.79(d, 1H), 6.
57(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.47(dd, 1H), 6.47(m, 1H), 5.10(q, 1H), 4.49(m,
2H), 4.06(m, 1H), 3.92-3.82(m, 3H), 2.45(m, 1H), 2.019(m, 1H), 1.84(m, 1
H), 1.42(d, 3H), 0.84(d, 6H) IR(Nujol); 3375, 1749, 1683
【０１３４】中間体２４ ２−（３，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−ブチル
酸１−ｎ−ブトキシカルボニル−１（Ｓ）−メチル−メチルエステル（２４ａお
および２４ｂ） ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ、２／１）中の中間体アクリル酸１−ｎ−ブトキ
シカルボニル−１−（Ｓ）−メチル−メチルエステル（４．９ｇ）溶液にＨ２Ｏ
中のＯｓＯ４ ４％（２．８ｇ）を添加した。次いで黒色懸濁液を少量ずつＮａ
ＩＯ４（１３ｇ）で処理した。５時間後、溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）に
取り、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空蒸発させ、未精製混合物を
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ１：１）によって精製すると２−（
２−オキソ−アセトキシ）−１−（Ｓ）−メチル−酢酸ｎ−ブチルエステルが無
色の油として得られた（４．８５ｇ）。その２．５ｇをトルエン（２００ｍｌ）
に溶かし、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で２時間還流した。室温まで冷ました後
、３，５−ジクロロ−２−ヨードアニリン（２．４６ｇ）を添加し、溶液をＭｇ
ＳＯ４の存在下で３時間還流した。透明溶液を冷却し、綿で濾過してＭｇＳＯ４ を除去し、濃縮乾固させると（２−［２−（５−クロロ−２−ヨード−フェニル
アミノ）アセトキシ］−１−（Ｓ）−メチル−酢酸ｎブチルエステル（４ｇ）が
黄色の油として得られた。
【０１３５】 ＣＨ３ＣＮ（７０ｍｌ）中のかかる黄色の油の溶液を−３０℃に冷却し、Ｙｂ
（ＯＴｆ）３（２．１ｇ）を添加し、数分後ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に溶解した
ビニロキシトリメチルシラン（１．１ｇ）を滴下した。反応物を１０分間攪拌し
た。未精製混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、有機相を塩化アンモニ
ウムの飽和溶液（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄して蒸発させた。次いで混合物をカラム
クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）によって精製す
ると標題の化合物２４ａ（１．４ｇ）および２４ｂ（０．７ｇ）が無色の油とし
て得られた。中間体２４ａ： NMR(CDCI３)δ (ppm) 9.84(t, 1H), 6.92(d, 1H), 6.45(d, 1H), 5.33(da, 1H),
5.17(q, 1H), 4.60(m, 1H), 4.14(m, 2H), 3.34-3.06(m, 2H), 1.6(m, 2H), 1.
52(d, 3H), 1.37(m, 2H), 0.93(t, 3H) IR(CDCI3)(cm−１) 3370, 1742中間体２４ｂ： NMR(CDCI３)δ (ppm) 9.80(s, 1H), 6.92(d, 1H), 6.47(d, 1H), 5.3(da, 1H),
5.15(q, 1H), 4.55(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.13(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.49(d,
3H), 1.34(m, 2H), 0.91(t, 3H) IR(CDCI3)(cm−１) 3370, 1744
【０１３６】中間体２５ （Ｅ）−２−（３，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−４−（２−
オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−イリデン）−ブチル酸１−ｎ−ブトキ
シカルボニル−１−（Ｓ）メチル−メチルエステル（ジアステレオマーＡ） 室温でアセトニトリル（２０ｍｌ）中の中間体２ａ（０．８９３）の溶液にＤ
ＢＵ（０．２５ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。次いで混合物を−
２５℃に冷却し、１０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の中間体６ｂ（０．８ｇ）を１５分の
間に滴下した。次いで反応物をこの温度で３０分間攪拌した。次いで混合物を酢
酸エチル（５０ｍｌ）に取り、有機相をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍｌ）、ＨＣ
ｌ ２％（１０ｍｌ）およびブライン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。次いで溶液
を乾燥濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８／
２）による最終精製によって標題の化合物（０．７３４ｇ）が白色の泡沫として
得られた。 NMR(CDCI３)δ (ppm) 7.72(d, 2H), 7.39(t, 2H), 7.17(t, 1H), 6.92(d, 1H),
6.60(m, 1H), 6.43(d, 1H), 5.16(q, 1H), 5.14(d, 1H), 4.34(d, 1H), 4.15(m,
2H), 3.89(t, 2H), 2.75-2.4(m, 4H), 1.60(m, 2H), 1.53(d, 3H), 1.34(m, 2H
), 0.91(t, 3H) IR(CDCI3); 3377, 1744, 1697, 1672 cm−１
【０１３７】中間体２６ ５，７−ジクロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カル
ボン酸，［１−（Ｓ）−メチル−１−ｎ−ブトキシカルボニル］−メチルエステ
ル（２６ａ）；５，７−ジクロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−ピロリジ
ン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン
酸，［１−（Ｓ）−メチル−１−ｎ−ブトキシカルボニル］−メチルエステル（
２６ｂ） ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体２５（０．７３４ｇ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ） ２ （０．１１０ｇ）およびトリエチルアミン（０．３７ｍｌ）を少量ずつ添加し
、混合物を３時間１２０℃に加熱した。未精製溶液を酢酸エチル（１０００ｍｌ
）に取り、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、乾燥蒸発させた。カラムクロマ
トグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル７／２．５／０．
５）による最終精製によって標題の化合物２６ａ（０．３５ｇ）および２６ｂ（
０．０６ｇ）が黄色の泡沫として得られた。中間体２６ａ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.80(d, 2H), 7.38(t, 2H), 7.11(t, 1H), 6.89(d, 1H), 6.
83(s, 1H), 6.68(d, 1H), 6.47(d, 1H), 5.07(q, 1H), 4.48(m, 2H), 4.11(m, 1
H), 4.06(t, 2H), 3.8(dd, 1H), 2.3-1.8(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.40(d, 3H),
1.54(m, 2H), 1.3(m, 2H), 0.84(t, 3H) IR(Nujol); 3374, 1740, 1683cm−１ 中間体２６ｂ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.69(d, 2H), 7.39(t, 2H), 7.33(d, 1H), 7.15(t, 1H), 6.
71(d, 1H), 6.62(d, 1H), 4.72(d, 1H), 4.40(q, 1H), 4.40(m, 1H), 3.94(t, 2
H), 3.76(t, 1H), 3.60(q, 1H), 3.12(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.21(dd, 1H), 1.
42(m, 2H), 1.21(m, 2H), 0.97(d, 3H), 0.82(t, 3H) IR(Nujol); 3377, 1746, 1684, 1594cm−１
【０１３８】例１ （±）−７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ナトリウム ＩＭＳ（無水エタノール中５％メタノール、７ｍｌ）中の例３１ａ（５４０ｍ
ｇ）の溶液にＮａＯＨ（１Ｎ、１．４ｍｌ）を添加し、攪拌を２時間続けた。得
られた溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させ、得られた固体をジエチルエ
ーテルでトリチュレートした。濾過および乾燥した後に標題の化合物（４４０ｍ
ｇ）が灰白色の固体として得られた。 ｍ．ｐ．＞２２０℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.80(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.11(m, 1H), 6.80(d, 1H), 6.
72(d, 1H), 6.36(d, 1H), 6.34(dd, 1H), 5.71(s, 1H), 4.42(m, 2H), 3.77(m,
1H), 3.13(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.44(m, 1H) IR(Nujol)(cm−１) 1672, 1600
【０１３９】例２ （−）−７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ナトリウム ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１）（１４ｍｌ）中の中間体８ａ（６９０ｍｇ）の溶液
にＬｉＯＨ（６５ｍｇ）を添加し、攪拌を１時間続けた。得られた溶液を濃縮乾
固させ、酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌを添加した。激しく攪拌した後、有機
相を分離し、水およびブラインで洗浄して濃縮した。得られた固体をＴＨＦ（１
５ｍｌ）に溶かし、エチルヘキサン酸ナトリウム（２３２ｍｇ）で３０分間処理
した。乾燥後、得られた固体を熱したジエチルエーテルでトリチュレートして濾
過すると標題の化合物（１６０ｍｇ）が白色の固体として得られた。 ｅ．ｅ．＝９９％ [α]０ =１０２．３°（ｃ＝０．０９％ＤＭＳＯ） ｍ．ｐ．＞２００℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.80(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.11(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.
72(d, 1H), 6.36(d, 1H), 6.34(dd, 1H), 5.71(s, 1H), 4.42(m, 2H), 3.77(m,
1H), 3.13(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.44(m, 1H) IR(Nujol)(cm−１) 1672, 1600
【０１４０】例３ （±）−７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチル ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体９（０．２ｇ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（４
１ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１ｍｌ）を添加し、得られた溶液を２時間１１０℃
に加熱した。未精製溶液を酢酸エチルに注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ溶液およびブライン
で洗浄した。有機相を乾燥濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製すると標題の化合物３ａ（０．０８５ｇ）が白色の
粉末として得られ、 ｍ．ｐ．＝１３１〜１３３℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.4-7.3(m, 4H), 7.20(t, 1H), 6.78(d, 1H), 6.75(d, 1H),
6.48(dd, 1H), 6.34(bs, 1H), 5.99(t, 1H), 4.13(m, 2H), 3.97(t, 1H), 3.93
(dd, 1H), 3.77(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.15(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.19(t, 3H
) IR(Nujol)(cm−１) 3392, 1723, 1659 また、標題の化合物３ｂ（０．０５５ｇ）が淡黄色の粉末として得られた。 ｍ．ｐ．＝９９〜１０１℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.4-7.2(m, 5H), 7.01(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.68(d, 1H),
6.52(dd, 1H), 4.20(m, 1H), 4.16-3.96(m, 2H), 3.74-3.60, 3.40(m, 2H), 2.
9-2.5(m, 3H), 2.0-1.6(m, 2H), 1.14(t, 3H)
【０１４１】例４ （±）−７−クロロ−４−（１−ピリジン−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチル（４ａ）
（±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−ピロリ
ン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸
エチル（４ｂ） ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の例３（０．４７ｇ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１
００ｍｇ）およびＴＥＡ（０．３８ｍｌ）を添加し、得られた溶液を１．５時間
１１０℃に加熱した。未精製溶液を酢酸エチルに注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およ
びブラインで洗浄した。有機相を乾燥濃縮して未精製混合物を得、これを酢酸エ
チル（２ｍｌ）に溶かして石油（２ｍｌ）で処理し、固体を濾過すると標題の化
合物４ａ（０．０８ｇ）が白色の粉末として得られた。 ｍ．ｐ．＝１３２〜１３４℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 8.99(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.21(m, 1H), 7.41(dd, 1H),
6.80(d, 1H), 6.77(m, 1H), 6.75(d, 1H), 6.47(dd, 1H), 6.45(m, 1H), 4.56(m
, 1H), 4.50(m, 1H), 4.2-4.02(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.81(t, 1H), 2.31(m, 1
H), 1.97(m, 1H), 1.18(t, 3H) IR(Nujol)(cm−１) 3391, 1728, 1679
【０１４２】 母液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して生成物を得、これをシ
クロヘキサン中でトリチュレートすると標題の化合物４ｂ（０．０６７ｇ、黄色
の粉末）が得られた。 NMR(DMSO)δ (ppm) 8.94(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.14(m, 1H), 7.41(dd, 1H),
7.19(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.56(dd, 1H), 4.27(m, 1H), 4.20(
m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.21(m, 1H),
2.93(m, 1H), 2.84(m, 1H), 0.90(t, 3H) IR(Nujol)(cm−１) 3366, 1734, 1676
【０１４３】例５ （±）−５，７−ジクロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−
３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチル ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体１１ａ（０．４３０ｇ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ
）２（１１．６ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１２ｍｌ）を添加し、得られた溶液を
２時間１３０℃に加熱した。未精製溶液を２０ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、まずＮ
Ｈ４Ｃｌ飽和溶液（２ｘ１５ｍｌ）、次いで水およびブラインで洗浄した。有機
相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフ
ィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル６０／３０／１０）によっ
て精製すると標題の化合物（０．０８７ｇ）が灰白色の固体として得られた。 NMR(DMSO)δ (ppm) 7.81(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.13(m, 1H), 6.91(d, 1H), 6
.75(Sa, 1H), 6.68(d, 1H), 6.45(m, 1H), 4.46(m, 2H), 4.17-4.10(m, 3H), 3.
79(dd, 1H), 2.31(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.20(t, 3H) IR(Nujol)(cm−１) 3390, 1724, 1678
【０１４４】例６ （＋／−）−７−クロロ−４−（１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸エチル 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体１６（０．０８５ｇ）の溶液を窒素雰囲気下
１１０℃で１時間、ＴＥＡ（０．０１８ｍｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０
０１５ｇ）の存在下で攪拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００
ｍｌ）およびＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、有機層をブライン（１００ｍｌ）で
洗浄し、乾燥させて真空濃縮した。未精製混合物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＣＨ／ＥＡ８：２）によって精製すると標題の化合物が黄色の固体として得
られた（０．０５０ｇ）。 T.l.c. CH-EA (8:2) Rf=0.30 １H-NMR: 9.30(sa); 7.64(d); 7.43(d); 6.80(d);
6.75(d); 6.63(m); 6.46(dd); 6.42(sa); 4.40(m); 4.13(m); 3.92(m); 3.78(m
); 2.31(m); 1.94(m); 1.45(s); 1.18(t)
【０１４５】例７ （＋／−）−７−クロロ−４−（１−（４−アミノ）−フェニル−Δ３−ピロリ
ン−２−オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カル
ボン酸エチル 酢酸エチル（３５ｍｌ）中の例６（０．０７０ｇ）の溶液に濃ＨＣｌ（２．０
ｍｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。混合物をＮａ
ＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍｌ）に注いでＥＡ（２００ｍｌ）で抽出し、有機
層を乾燥させて真空濃縮した。未精製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（
ＣＨ／ＥＡ１：１で溶出）によって精製すると標題の化合物が黄色の固体として
得られた（０．０４３ｇ）。 T.l.c. EA Rf=0.289. IR:3388 (NH), 3161(NH２), 1718および1670(C=O)cm−１ １ H-NMR: 7.36(d); 6.80(d); 6.75(d); 6.56(m); 6.47(dd); 6.41(sa); 4.97(m)
; 4.32(m); 4.14(m); 3.91(m); 3.77(m); 2.31(m); 1.94(m); 1.19(t)
【０１４６】例８ （＋／−）−７−クロロ−４−（１−（４−アセチルアミノ）−フェニル−Δ ３ −ピロリン−２−オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−カルボン酸エチル 乾燥ピリジン（１ｍｌ）中の例７（０．０３０ｇ）の溶液にＡｃ２Ｏ（０．０
１２ｍｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。混合物
をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）に注いでＥＡ（５０ｍｌ）で抽出し、有機
層を乾燥させて真空濃縮した。未精製混合物をＥＡでトリチュレートすると標題
の化合物が白色の固体として得られた（０．０２５ｇ）。 T.l.c. CH/EA(1:1) Rf=0.33. IR:3401(NH), 1730, 1675, 1651 (C=O)cm−１. d
１H-NMR: 9.9(s); 7.69(d); 7.56(d); 6.80(d); 6.75(d); 6.65(m); 6.47(dd);
6.43(sa); 4.5-4.37(m); 4.13(m); 3.93(m); 3.79(m); 2.3-1.94(m); 2.03(m);
1.19(t)
【０１４７】例９ （＋／−）−７−クロロ−４−（１−（４−メタンスルホニルアミノ）−フェニ
ル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−２−カルボン酸エチル 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の例７（０．０４０ｇ）の溶液にＤＩＰＥＡ
（０．０２１ｍｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．００８ｍｌ）を添加した。混
合物を窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５
０ｍｌ）に注いでＥＡ（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させて真空濃縮した
。未精製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ（１：１）で溶出
）によって精製すると標題の化合物が黄色の固体として得られた（０．０２７ｇ
）。 T.l.c. CH/EA (1:1) Rf=0.63. IR:3394(NH, 1726, 1680, 1635(C=O), (C=C)cm
−１ １ H-NMR: 7.89(d); 7.52(d); 6.81(d); 6.76(m); 6.76(d); 6.47(dd); 6.45(sa)
; 4.52(m); 4.13(m); 3.94(m); 3.81(m); 3.51(m); 2.3-1.97(m); 1.19(t)
【０１４８】例１０ （＋）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）フェニル−ピロリジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−キノリンカルボン酸エチル 乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体１６（１．０２ｇ）の溶液をＴＥＡ（０
．０１８ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８４ｇ）の存在下で反応が完
了するまで（ＴＬＣ）窒素雰囲気下１１０℃で２時間還流した。混合物を塩化ア
ンモニウム飽和水溶液（１００ｍｌ）およびＥＡ（２００ｍｌ）で希釈し、有機
層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて真空濃縮した。未精製混合物
をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＤＣＭ／ＥＡ５：４：１で溶出）によ
って精製すると標題の化合物（２８０ｍｇ）が得られた。 IR:3350 (NH), 1718および1670(C=O)cm−１ １ H-NMR: 9.32(sa); 759(d); 7.43(d); 7.17(d); 6.94(d); 6.72(m); 6.55(dd);
4.26(dd); 4.19(m); 4.04-3.88(m); 3.8.-3.6(m); 3.18(m); 2.94-2.86(m); 1.
46(s); 0.92(t)
【０１４９】例１１ （＋）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（４−アミノ）フェニル−ピロリ
ジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン
酸エチル 酢酸エチル（１００ｍｌ）中の例１０（０．２８０ｇ）の溶液に濃ＨＣｌ（９
．５ｍｌ）を添加した。混合物を反応が完了するまで（Ｔｌｃ）窒素雰囲気下室
温で１時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍｌ）に注いで
ＥＡ（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させて真空濃縮した。未精製混合物
をＣＨ／ＥＡ１：１でトリチュレートすると標題の化合物が黄色の固体として得
られた（０．１９１ｇ）。 T.l.c. EA Rf=0.33. IR:3464-3406(NH), 3364(NH２), 1730, 1658および1633(C
=O)cm−１ １ H-NMR: 7.31(d); 7.16(d); 6.91(da); 6.71(d); 6.55(d); 6.54(dd); 5.01(s)
; 4.26(dd); 4.17(m); 4.04-3.9(m); 3.74-3.54(m); 3.14(m); 2.87(m); 0.96(t
)
【０１５０】例１２ （＋）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（４−アセチルアミノ）フェニル
−ピロリジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリン
カルボン酸エチル 乾燥ピリジン（１ｍｌ）中の中間体１９の溶液にＡｃ２Ｏ（０．０１０ｍｌ）
を添加した。混合物を窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃ
ｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）に注いでＥＡ（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥さ
せて真空濃縮した。未精製混合物をＥＡでトリチュレートすると標題の化合物が
黄色の固体として得られた（０．０２７ｇ）。 T.l.c. CH/EA(1:1) Rf=0.63. IR:3396-3325(NH), 1724-1685(C=O)cm−１ １ H-NMR: 9.92(s); 7.62(d); 7.55(d); 7.16(d); 6.95(da); 6.71(d); 6.55(dd)
; 5.01(s); 4.25(dd); 4.18(m); 4.1-3.85(m); 3.77(m); 3.64(m); 3.18(m); 2.
88(m); 2.01(s); 0.91(t)
【０１５１】例１３ （＋）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（（４−メタンスルホニル−アミ
ノ）フェニル−ピロリジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−キノリンカルボン酸エチル 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の例１２（０．０４０ｇ）の溶液にＤＩＰＥ
Ａ（０．０２１ｍｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．００８ｍｌ）を添加した。
混合物を窒素雰囲気下室温で１時間（Ｔｌｃ）攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽
和水溶液（５０ｍｌ）に注いでＥＡ（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させて
真空濃縮した。未精製混合物をＣＨ／ＥＡ（１：１）で結晶化させると標題の化
合物が黄色の固体として得られた（０．０２３ｇ）。 T.l.c. CH/EA(1:1) Rf=0.63. IR:3384(NH), 1734, 1683(C=O), 1600(C=C)cm−１ １ H-NMR: 7.83(d); 7.53(d); 7.21(d); 7.00(d); 6.75(d); 6.57(dd); 4.2-4.3(
m); 4.01(m); 3.93(m); 3.87(m); 3.73(m); 3.52(s); 3.22(m); 3.0-2.9(m); 0.
95(t)
【０１５２】例１４ （±）−７−クロロ−４−（１−（３−ピリジン）−Δ３−ピロリン−２−オン
−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ナトリ
ウム ＩＭＳ（エタノール中の５％メタノール）（１０ｍｌ）中の例４ａ（７０ｍｇ
）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．１８ｍｌ）を添加し、反応混合物を１．５
時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をまずメタノール／酢酸エチル０．５
ｍｌ／２ｍｌで、次いでイソプロピルアルコール（３ｍｌ）でトリチュレートす
ると標題の化合物（４０ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。 ｍ．ｐ．＞２２０℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 8.98(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.21(m, 1H), 7.41(m, 1H), 6
.79(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.42(d, 1H), 6.33(dd, 1H), 5.71(s, 1H), 4.50(m,
1H), 4.44(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.27(m, 1H), 1.43(m, 1H) IR(Nujol)(cm−１) 3300, 1684
【０１５３】例１５ （±）−７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−５，６−ジヒドロ−ピリジン
−２−オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸ナトリウム ＩＭＳ（エタノール中の５％メタノール）（６ｍｌ）中の例３ａ（８０ｍｇ）
の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２．９ｍｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌
した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮すると未精製の酸化合物が得られた。こ
れを酢酸エチル（２ｍｌ）に懸濁し、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（３５ｍ
ｇ）を添加して溶液を得た。ジエチルエーテル（４ｍｌ）および石油（３ｍｌ）
を添加すると標題の化合物（４２ｍｇ）が白色の固体として沈殿した。 ｍ．ｐ．＞１６３〜１６６℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.4-7.34(m, 4H), 7.19(m, 1H), 6.72(d, 1H), 6.67(d, 1H)
, 6.32(d, 1H), 6.32(dd, 1H), 5.71(t, 1H), 5.64(s, 1H), 3.96(m, 1H), 3.8-
3.65(m, 2H), 3.17(dd, 1H), 2.4(m, 2H), 2.08(1H), 1.3(m, 1H) IR(Nujol)(cm−１) 3373, 1658, 1653
【０１５４】例１６ （±）−５，７−ジクロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−
３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ナトリウ
ム ＩＭＳ（無水エタノール中の５％メタノール、５ｍｌ）中の例５（８７ｍｇ）
の溶液にＮａＯＨ（１Ｎ、０．２２ｍｌ）を添加し、攪拌を３時間続けた。得ら
れた溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させ、得られた固体をジエチルエー
テルでトリチュレートした。濾過および乾燥した後に標題の化合物（７８ｍｇ）
が灰白色の固体として得られた。 NMR(DMSO)δ (ppm) 7.80(m, 2H), 7.38(t, 2H), 7.10(t, 1H), 6.82(d, 1H), 6.
46(d, 1H), 6.37(s, 1H), 6.11(s, 1H), 4.42(s, 2H), 3.98(d, 1H), 3.05(dd,
1H), 2.24(dd, 1H), 1.34(m, 1H) IR(Nujol)(cm−１) 3385, 1663, 1591, 1555
【０１５５】例１７ （±）−７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ナトリウム 方法Ａ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１）（３ｍｌ）中の中間体１３（１１０ｍｇ）の溶液に
ＬｉＯＨ（１１ｍｇ）を添加し、攪拌を１時間続けた。得られた溶液を濃縮乾固
させ、酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌを添加した。激しく攪拌した後、有機相
を分離し、水およびブラインで洗浄して濃縮した。得られた固体をＴＨＦ（１５
ｍｌ）に溶かし、エチルヘキサン酸ナトリウム（３９ｍｇ）で３０分間処理した
。乾燥後、得られた固体を熱したジエチルエーテルでトリチュレートして濾過す
ると標題の化合物（６９ｍｇ）が白色の固体として得られた。 ｅ．ｒ．＝９８％ [α]Ｄ ＝９２．５°（ｃ＝０．４２０％ＤＭＳＯ） ｍ．ｐ．＞２００℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.80(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.11(m, 1H), 6.80(d, 1H), 6.
72(d, 1H), 6.36(d, 1H), 6.34(dd, 1H), 5.71(s, 1H), 4.42(m, 2H), 3.77(m,
1H), 3.13(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.44(m, 1H) IR(Nujol)(cm−１) 1672, 1600
【０１５６】方法Ｂ 例２８から出発して例２１に記載された方法（方法Ｂ）を使用する。
【０１５７】例１８ （±）−７−クロロ−４−（１−（４−アセチルアミノ）−フェニル−Δ３−ピ
ロリン−２−オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−
カルボン酸 ＩＭＳ（５ｍｌ）中の例８（０．０２３ｇ）の溶液にＮａＯＨ（０．１５０ｍ
ｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を６Ｎ ＨＣｌ溶液（５
０ｍｌ）に注いでＥＡ（５０ｍｌ）で抽出し、有機層をブライン（３０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥させて真空濃縮した。未精製混合物をＥｔ２Ｏでトリチュレートす
ると標題の化合物が黄色の固体として得られた（０．０１９ｇ）。 T.l.c. EA Rf=0.2. IR:3401(NH, OH), 1734, 1651(C=O)cm−１ １ H-NMR: 12.84(bs); 9.9(s); 7.69(d); 7.56(d); 6.80(d); 6.76(d); 6.6(d);
6.45(dd); 6.33(sa); 4.42(m); 3.84-3.78(m); 3.70(m); 2.3(m); 2.017(s); 1.
9(m)
【０１５８】例１９ （±）−７−クロロ−４−（１−（４−メタンスルホニルアミノ）−フェニル−
Δ３−ピロリン−２−オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸 ＩＭＳ（５ｍｌ）中の例９（０．０２７ｇ）の溶液にＮａＯＨ（０．１４２ｍ
ｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を６Ｎ ＨＣｌ溶液（
５０ｍｌ）に注いでＥＡ（５０ｍｌ）で抽出し、有機層をブライン（３０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥させて真空濃縮した。未精製混合物をＣＨ／ＥＡ（１：１）で結
晶化させると標題の化合物が黄色の固体として得られた（０．０１５ｇ）。 T.l.c. EA Rf=0.2. IR:3446(NH１), 1732(C=O), 1337-1154(SO２)cm−１.１ H-NMR: 13-12(broad); 9.61(s); 7.75(d); 7.21(d); 6.80(d); 6.76(d); 6.63
(dd); 6.46(dd); 6.34(dd); 4.43(m); 3.85-3.78(m); 2.93(s); 2.3(m); 1.92(m
)
【０１５９】例２０ （±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸塩 ＩＭＳ（無水エタノール中の５％メタノール、７ｍｌ）中の例３１ｂ（５４０
ｍｇ）の溶液にＮａＯＨ（１Ｎ、１．４ｍｌ）を添加し、攪拌を２時間続けた。
得られた懸濁液を濾過し、固体を少量のジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、
標題の化合物（４５０ｍｇ）が黄色の固体として得られた。 ｍ．ｐ．＞２００℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.74(d, 2H), 7.37(t, 2H), 7.11(t, 1H), 7.12(d, 1H), 6.
77(d, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.13(bs, 1H), 4.48(dd, 1H), 3.78(m, 2H), 3.2-3.
4(m, 2H), 2.90(m, 1H), 1.98(m, 1H)
【０１６０】例２１ （−）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナトリウム 方法Ａ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１）（１６ｍｌ）中の中間体８ｂ（７９０ｍｇ）の溶液
にＬｉＯＨ（７３ｍｇ）を添加し、攪拌を１時間続けた。得られた溶液を濃縮乾
固させ、酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌを添加した。激しく攪拌した後、有機
相を分離し、水およびブラインで洗浄して濃縮した。得られた固体をＴＨＦ（１
５ｍｌ）に溶かし、エチルヘキサン酸ナトリウム（２６５ｍｇ）で３０分間処理
した。乾燥後、得られた固体を熱した酢酸エチルでトリチュレートして濾過する
と標題の化合物（４００ｍｇ）が黄色の固体として得られた。 ｅ．ｅ．＝８８．８％ [α]０−６０３．７°（ｃ＝０．３１６％ＤＭＳＯ） ｍ．ｐ．＞２００℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.74(d, 2H), 7.37(t, 2H), 7.11(t, 1H), 7.12(d, 1H), 6.
77(d, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.13(bs, 1H), 4.48(dd, 1H), 3.78(m, 2H), 3.2-3.
4(m, 2H), 2.90(m, 1H), 1.98(m, 1H) IR(Nujol)(cm−１) 3425, 1666, 1592
【０１６１】方法Ｂ ＩＭＳ（エタノール中５％メタノール）（１００ｍｌ）中の例２７（３．１８
ｇ）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（８．６４ｍｌ）を添加すると５分後にナトリ
ウム塩が沈殿する。得られた懸濁液にジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加して
固体を濾過した。溶液を蒸発させ、得られた固体を上記のものと混合し、ジエチ
ルエーテルでトリチュレートするとナトリウム塩（３．２ｇ）が黄色の固体とし
て得られた。 ｍ．ｐ．＞２００℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.74(d, 2H), 7.37(t, 2H), 7.11(t, 1H), 7.11(d, 1H), 6.
76(d, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.11(s, 1H), 4.48(dd, 1H), 3.78(m, 2H), 3.4-3.2
(m, 2H), 2.9(m, 1H), 1.95(m, 1H). IR(Nujol)(cm−１) 3392, 1669 ［α］−６０３．７°（ｃ＝０．３１６％ＤＭＳＯ） ｅ．ｅ．＝９６％
【０１６２】方法Ｃ １２５ｇのアスペルギルス・ニゲル(Aspergillus niger)リパーゼ（Ａｍａｎ
ｏ ＰＡ１２）を攪拌反応器中で６５０ｍｌの１００ｍＭ塩化カルシウム溶液に
懸濁させた。懸濁液を１５℃に冷却した。次いで５０ｇの例３１ｂをジメチルス
ルホキシド（３５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を反応器に加えた。次いで反応器
を３７℃に加熱し、混合物を２４時間攪拌した。 次いで反応器の温度を２０℃に下げ、１リットルの０．２Ｍ塩酸をゆっくりと
反応器に加えた。次いで反応器を空にして５０ｇの濾過助剤（Ｄｉｃａｌｉｔｅ
）を反応混合物に加えた。次いで混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した後
に乾燥させた。乾燥させた濾過ケーキサンプル２０ｇを３９０ｍｌのメチルｔ−
ブチルエーテルに分散させ、１０ｍｌの２Ｍ塩酸を加えた。これを３時間攪拌し
て濾過し、濾過ケーキを１００ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。生
成物をメチルｔ−ブチルエーテルから５００ｍｌの０．０５Ｍ水酸化ナトリウム
溶液で逆抽出した。次いで水層を分離し、６ｍｌの５Ｍ塩酸で酸性化し、生成物
を５００ｍｌの酢酸エチルに抽出した。酢酸エチルを蒸発除去し、残渣をＩＭＳ
（８０ｍｌ）に溶解した。この溶液中の標題の化合物を以下のようなＨＰＬＣ分
析によって同定した。 ０．５ｍｌの反応混合物を２ｍｌのＤＭＳＯ中に希釈し、混合溶解した。この
５ｕｌをさらに１ｍｌの移動相（２０ｍＭ 酢酸アンモニウム中の７０％アセト
ニトリル ｐＨ３．０）中に希釈した。カラム：Ｓｐｈｅｎｓｏｒｂ Ｃ６ ５０
ｘ４．６ｍｍ、流量：１ｍｌ／分。検出：２５４ｎｍでの紫外吸光度、注入量：
１０ｕｌ、保持時間：０．８分。
【０１６３】 この溶液をＩＭＳで９６ｍｌに希釈して攪拌しつつ、１０ｍｌの１Ｍ水酸化ナ
トリウムを１５分にわたって滴下した。４０ｍｌのジエチルエーテルを１０分に
わたって加え、１時間攪拌を続けた。次いで混合物を１時間冷蔵庫中に置き、生
成物を濾過し、５０ｍｌの冷ジエチルエーテルで洗浄し、その後一晩真空乾燥さ
せると標題の化合物（３．３ｇ）が得られた。
【０１６４】 ＨＰＬＣ分析：標題の化合物をＤＭＳＯに溶かして１ｍｇ／ｍｌとした。この
１０ｕｌを９９０ｕｌの移動相中に希釈した。
【０１６５】 カラム：Phenomemex Luna Phenyl hexyl １５０ｘ４．６ｍｍ、注入量：５０
ｕｌ、保持時間：３．４分。
【０１６６】例２２ （±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−ピロリ
ジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン
酸ナトリウム ＩＭＳ（エタノール中の５％メタノール）（１０ｍｌ）中の例４ｂ（５５ｍｇ
）の溶液に１ＮのＮａＯＨ溶液（０．１４５ｍｌ）を添加し、反応混合物を１．
５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル２ｍｌでトリチュレー
トすると標題の化合物（３８ｍｇ）が黄色の固体として得られた。 ｍ．ｐ．＞２２０℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 8.96(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.18(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7
.12(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.15(s, 1H), 4.46(m, 1H), 3.83(m,
2H), 3.3-3.2(m, 2H), 2.92(m, 1H), 1.97(m, 1H) IR(Nujol)(cm−１) 3361, 1669
【０１６７】例２３ （±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−ピペリジニリデン）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸 ＩＭＳ（エタノール中の５％メタノール）（２ｍｌ）中の例３ｂ（４８ｍｇ）
の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．２ｍｌ）を添加し、反応混合物を２．５時間
攪拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し
た。有機相を乾燥濃縮して粗生成物を得、これを酢酸エチル／石油 ２ｍｌ／５
ｍｌでトリチュレートすると標題の化合物（１４ｍｇ）が黄色の固体として得ら
れた。 ｍ．ｐ．＞１３０〜１３３℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 12.64(s, 1H), 7.38(t, 2H), 7.30(d, 2H), 7.22(t, 1H), 6
.99(d, 1H), 6.87(bd, 1H), 6.67(d, 1H), 6.50(dd, 1H), 4.08(m, 1H), 3.54(m
, 2H), 3.43(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.58(1H), 1.93-1.8(m, 2H).
IR(Nujol)(cm−１) 3348, 1732, 1717 MS (m/z) 383
【０１６８】例２４ （±）−７−クロロ−４−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾリジン
−４−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸 −７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の中間体１８（１０ｍｇ）の溶液にヘキ
サン中１Ｍ ＢＣｌ３溶液（０．１ｍｌ）を添加し、温度を−２０〜−１０℃に
維持しながら反応混合物を１．５時間攪拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、３Ｎ
ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃
縮して粗生成物を得、これを酢酸エチル／石油（１ｍｌ／３ｍｌ）でトリチュレ
ートすると標題の化合物（６ｍｇ）が黄色の固体として得られた。 ｍ．ｐ．＞１９０℃ｄｅｇ． NMR(DMSO)δ (ppm) 12.75(bs, 1H), 10.50(bs, 1H), 7.50-7.39(m, 6H), 6.99(b
s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.57(dd, 1H), 4.15(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.17(dd, 1H
).IR(Nujol)(cm−１) 3400, 2800, 1746, 1701
【０１６９】例２５ （＋／−）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（４−アセチルアミノ）フェ
ニル−ピロリジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノ
リンカルボン酸 ＴＨＦ Ｈ２Ｏ（３：１）（１０ｍｌ）中の例１２（０．０２７ｇ）の溶液に
ＬｉＯＨ（０．０１０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混
合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）に注いでＥＡ（５０ｍｌ）で抽出し、
有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて真空濃縮した。未精製混合
物をＥＡでトリチュレートすると標題の化合物が黄色の固体として得られた（０
．０２０ｇ）。 T.l.c. CH/EA(1:1) Rf=0.2. IR:3400-2700(NH, OH), 1660(C=O)cm−１ １ H-NMR: 12.63(sa); 9.94(sa); 7.65(d); 7.58(d); 7.20(d); 6.83(sa); 6.74(
d); 6.54(dd); 4.03(m); 3.78(m); 3.70(m); 3.2-2.6(m); 2.03(s)
【０１７０】例２６ （＋／−）７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（（４−メタンスルホニルアミ
ノ）フェニル−ピロリジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−キノリンカルボン酸 ＩＭＳ（５ｍｌ）中の例１３（０．０２３ｇ）の溶液にＮａＯＨ（０．１２０
ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を６Ｎ ＨＣｌの溶
液（５０ｍｌ）に注いでＥＡ（５０ｍｌ）で抽出し、有機層をブライン（３０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させて真空濃縮した。未精製混合物をＥｔ２Ｏでクロマトグ
ラフィーに付すと標題の化合物が黄色の固体として得られた（０．００７ｇ）。 T.l.c. CH/EA(1:1) Rf=0.2. IR:3411(NH１), 1692, 1651-1583(C=O), (C=C), 13
06-1154(SO２)cm−１ １ H-NMR: 9.65(s); 7.69(d); 7.22(d); 7.20(d); 6.73(d); 6.55(dd); 4.03(m);
3.8-3.5(m); 3.3-2.9(m); 2.9(s)
【０１７１】例２７ ７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸（鏡像異性体Ａ） 室温でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ、３／１）中の中間体２２（６．２ｇ）の
溶液にＬｉＯＨ（１ｇ）を添加し、攪拌を１時間続けた。ＴＨＦを蒸発させてＨ ２ Ｏ（１００ｍｌ）を添加した。得られた溶液をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍ
ｌ）で洗浄した。水相をＨＣｌ １０％でｐＨ＝４になるまで酸性化し、生成物
を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄
し、乾燥させて蒸発させると標題の化合物（４．２ｇ）が黄色の固体として得ら
れた。 ｍ．ｐ．＞２００℃． NMR(DMSO)δ (ppm) 12.62(bs, 1H), 7.72(d, 2H), 7.38(t, 2H), 7.20(d, 1H),
7.13(t, 1H), 6.86(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.54(dd, 1H), 4.06(m, 1H), 3.86-3
.68(m, 3H), 3.3(m, 1H), 3.18-2.88(m, 2H) IR(Nujol): 3356, 1724
【０１７２】例２８ ７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−Δ３−ピロリジン−２−オン−
３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（鏡像異
性体Ａ） 室温でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ、３／１）中の中間体１０（１．２８９ｇ）
の溶液にＬｉＯＨ（０．２４ｇ）を添加し、攪拌を１時間続けた。ＴＨＦを蒸発
させてＨ２Ｏ（８０ｍｌ）を添加した。得られた溶液をジエチルエーテル（２ｘ
５０ｍｌ）で洗浄した。水相をＨＣｌ １０％でｐＨ＝４になるまで酸性化し、
生成物を濾過して水（１０ｍｌ）で洗浄した。生成物を６０℃で１２時間真空乾
燥させると白色の固体として０．７３４ｇが得られた。 ｍ．ｐ．：１９０℃ ｅ．ｅ．：１００％ NMR(DMSO)δ (ppm) 12.86(bs, 1H), 7.79(d, 2H), 7.38(t, 2H), 7.11(d, 1H),
6.81(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.64(s, 1H), 6.46(dd, 1H), 6.34(s, 1H), 4.46(m
, 1H), 3.82-3.79(m, 2H), 2.34(m, 1H), 1.92(m, 1H) IR(Nujol): 3356, 1724
【０１７３】例２９ ５，７−ジクロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−Δ３−ピロリジン−２−
オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ナ
トリウム（鏡像異性体Ａ） 室温でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ、３／１）中の中間体２６ａ（０．３５ｇ）
の溶液にＬｉＯＨ（０．０６ｇ）を添加し、攪拌を３０分間続けた。ＴＨＦを蒸
発させてＨ２Ｏ（５ｍｌ）を添加した。得られた溶液をジエチルエーテル（２ｘ
５０ｍｌ）で洗浄した。水相をＨＣｌ １０％でｐＨ＝４になるまで酸性化し、
生成物を濾過して６０℃で１２時間真空乾燥させると標題の化合物（０．１３４
ｇ）が白色の固体として得られた。
【０１７４】 この固体をＩＭＳ（エタノール中の５％メタノール）（１０ｍｌ）に溶かし、
１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．３３ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液にジエチルエ
ーテル（１０ｍｌ）を添加して固体を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で
洗浄して１２時間真空乾燥させると標題の化合物（０．０８２ｇ）が白色の固体
として得られた。 ｍ．ｐ．＞２２０℃ NMR(D２O)δ (ppm) 7.49(d, 2H), 7.40(t, 2H), 7.23(t, 1H), 6.74(d, 1H), 6.
70(d, 1H), 6.51(m, 1H), 4.40-4.35(m, 2H), 4.11(m, 1H), 3.53(dd, 1H), 2.1
8(m, 1H), 1.74(td, 1H)
【０１７５】 ＨＰＬＣカラム：Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ Ｉ、Ｒ，Ｓ−ヒドロキシプロピルエー
テル ２５ｃｍ ｘ ４．６ｍｍ； 移動相：メタノール＝５０ ２０ｍＭ酢酸アン
モニウムバッファーｐＨ ５＝５０容量％； 流量：１ｍｌ／分； 保持時間：１
２分。
【０１７６】例３０ ５，７−ジクロロ−４−（２−オキソ−１−（フェニル）−ピロリジン−３−イ
リデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナトリウム
（鏡像異性体Ａ） 室温でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍｌ、３／１）中の中間体２６ｂ（０．０５２ｇ）
の溶液にＬｉＯＨ（０．０１ｇ）を添加し、攪拌を３０分間続けた。ＴＨＦを蒸
発させてＨ２Ｏ（２ｍｌ）を添加した。得られた溶液をジエチルエーテル（２ｘ
５０ｍｌ）で洗浄した。水相をＨＣｌ １０％でｐＨ＝４になるまで酸性化し、
生成物を濾過して（１０ｍｌ）で洗浄し、それを６０℃で１２時間真空乾燥させ
ると５，７−ジクロロ−４−（２−オキソ−１−（ピリジン−３イル）−ピロリ
ジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン
酸０．０３３ｇが黄色の固体として得られた。
【０１７７】 この固体をＩＭＳ（エタノール中の５％メタノール）（５ｍｌ）に溶かし、１
Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．０８ｍｌ）を添加した。５分後に溶媒を蒸発させ、固体
をジエチルエーテル（５ｍｌ）でトリチュレートし、濾過し、１２時間真空乾燥
させると標題の化合物（０．０１ｇ）が黄色の固体として得られた。 ｍ．ｐ．＞２００℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.74(d, 2H), 7.39(t, 2H), 7.15(t, 2H), 6.76(d, 1H), 6.
51(d, 1H), 6.20(m, 1H), 4.63(dd, 1H), 3.78(m, 2H), 3.41(dd, 1H), 3.18(m,
1H), 2.35(dd, 1H), 1.81(t, 1H) IR(Nujol): 3363, 1688, 1630, 1586cm−１
【０１７８】例３１ （±）−７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチル（３１ａ
） （±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸エチル（３１ｂ）
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体４（２．２ｇ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）
４（２４４ｍｇ）およびＴＥＡ（１．２ｍｌ）を添加し、得られた溶液を２時間
１１
０℃に加熱した。未精製溶液を２００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、まずＮＨ４Ｃｌ
飽和溶液（２ｘ１５０ｍｌ）で、次いで水およびブラインで洗浄した。有機相を
乾燥させ、真空濃縮させて粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シクロ
ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル ５０／４０／１０）Ｒｆ＝０．４１に
よって精製すると標題の化合物３１ａ（５４０ｍｇ）が灰白色の固体として得ら
れ、 ｍ．ｐ．＝１５０〜１５３℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.80(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.12(m, 1H), 6.83(d, 1H), 6.
77(d, 1H), 6.69(m, 1H), 6.48(dd, 1H), 6.45(s, 1H), 4.48(m, 2H), 4.15(m,
2H), 3.94(m, 1H), 3.82(m, 1H), 2.34(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.20(t, 3H) IR(Nujol)(cm−１): 3385, 1728, 1680 また、標題の化合物３１ｂ（４７５ｍｇ）Ｒｆ＝０．２９が黄色の固体として得
られた。 ｍ．ｐ．＝１５２〜１５６℃ NMR(DMSO)δ (ppm) 7.72(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.16(m, 1H), 6.
98(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.57(dd, 1H), 4.29(dd, 1H), 4.21(m, 1H), 4.02(m,
1H), 3.93(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.92(m, 2H), 0
.93(t, 3H)
【０１７９】例３１ａ （±）−７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチル 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体４ａ（０．１ｇ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２ （１０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．０２６ｍｌ）を添加した。混合物を２時間１１
０℃に加熱し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈して酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ
）で抽出した。 溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン
／ＥＡ８／２）によって精製すると標題の化合物が白色の固体として得られた（
４０ｍｇ）。
【０１８０】例３１ｂ （±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸エチル トルエン（５．２リットル）中の中間体４ｂ（３７０ｇ）の溶液にトリエチル
アミン（２４８ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（７．４ｇ）およびＰｄＣｌ２ （２．５２ｇ）を添加した。得られた溶液を１００℃に温め、２時間攪拌した。
懸濁液を２０〜２５℃に冷ましてトルエン（２．６ｍｌ）を添加した。 この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ ８％（３ｘ５．２リットル）および水（５．２
リットル）で洗浄した。有機層をセライトで濾過し、それをトルエン（１リット
ル）で洗浄し、次いで真空蒸留（Ｔ＝５０℃； Ｐ＝６０ｍｂａｒ）すると６．
３リットルになった。Ｔ＝２０〜２５℃に冷却した後、イソオクタン（５．２リ
ットル）を３０分にわたって滴下した。沈殿を２時間３０分攪拌し、次いでそれ
を濾過してトルエン／イソオクタン １／１混合物（１．８５リットル）で洗浄
した。黄色の固体をＴ＝４０℃で１８時間真空乾燥させると標題の化合物が黄色
の固体として得られた（２１０ｇ）。 ｍ．ｐ．＝１６０〜１６２℃ NMR(DMSO): 7.72(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.20(d, 2H), 7.15(m, 2H), 6.96(dd,
1H), 6.74(d, 1H), 6.57(dd, 1H), 4.29(dd, 1H), 4.21(m, 1H), 4.02(m, 1H),
3.93(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.92(m,
2H), 0.93(t, 3H)
【０１８１】製剤例 Ａ．カプセル剤／錠剤 有効成分 ２０．０ｍｇ デンプン１５００ ２．５ｍｇ 微晶質セルロース ２００．０ｍｇ クロスカーメロース(Croscarmellose)ナトリウム ６．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ 有効成分とその他の賦形剤とを混合する。混合物を用いてゼラチンカプセルに
充填するか、または適当なパンチを用いて打錠することができる。錠剤は従来の
技術および被覆を用いて被覆してもよい。
【０１８２】Ｂ．錠剤 有効成分 ２０．０ｍｇ ラクトース ２００．０ｍｇ 微晶質セルロース ７０．０ｍｇ ポビドン(Povidode) ２５．０ｍｇ クロスカーメロースナトリウム ６．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ 有効成分をラクトース、微晶質セルロースおよびクロスカーメロースナトリウ
ムの一部と混合する。混合物を適当な溶媒（すなわち、水）に分散させた後にポ
ビドンとともに造粒する。乾燥および粉砕後に顆粒を残りの賦形剤と混合する。
この混合物は適当なパンチを用いて打錠することができ、従来の技術および被覆
を用いて錠剤を被覆してもよい。
【０１８３】Ｃ．ボーラス 有効成分 ０．１〜３２ｍｇ／ｍｌ リン酸ナトリウム １．０〜５０．０ｍｇ／ｍｌ 注射水 適量を加えて１ｍｌとする 製剤はゴムストッパーおよびプラスチック／金属製オーバーシール（バイアル
のみ）付きのガラス製アンプルまたはバイアルおよびシリンジに充填すればよい
。
【０１８４】Ｄ）点滴薬 有効成分 ０．０１〜３．２ｍｇ／ｍｌ 注射用５％デキストロース 適量を加えて１００ｍｌとする 製剤はガラス製バイアルまたはプラスチックバッグに充填すればよい。
【０１８５】 ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位に対する本発明の化合物の親和性は
、Kishimoto H. et al Jの方法を用いて測定した。
【０１８６】 本発明の代表的な化合物で得られたｐｋｉ値を以下の表に示す。 例番号 ｐｋｉ １ ８．１ １４ ７．９ １５ ７．７３ １６ ７．８ １７ ８．７ １８ ７．７８ １９ ８．９ ２１ ７．１ ２２ ７．９ ２４ ７．８ ２５ ７．１５ ３０ ７．７ ２９ ８．７
【０１８７】 本発明の化合物のマウスにおける鎮痛力は、Dubuisson and Dennis(Pain,1977
,4:161-174)によって記載されたホルマリンテストで評価した。このテストでは
、２０μｌの１％ホルマリンをマウスの左後脚の足底面に注射した。ホルマリン
投与後の最初の５分間（初期段階）、その後の２０〜６０分間（後期段階）につ
いて、動物が注射された脚を舐める時間の秒数を痛みの強さの測定値として用い
た。なお、本発明の化合物はホルマリンを注射する１時間前に経口投与した。
【０１８８】 これらの結果から、舐める時間を５０％減らすのに要する用量をｍｇ／ｋｇと
して表したものをＥＤ５０Ｓ値とする。本発明の化合物を経口投与で与えた際に
得られた代表的な結果を以下の表に示す。 例番号 ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ ｐｏ） ２１ ０．１４ １７ ０．３ ２ ０．０３
【０１８９】 本発明の化合物を薬理学上有効な量でマウスに投与した際の副作用は認められ
なかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 CC14 DD03 DD04 DD10 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28 GA08 GA12 MA01 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA22 ZA33 ZA36 ZA71 ZA94 ZC39 ZC42 ZC55

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは無毒な代謝上不安定なエステル。 【化１】 ｛式中、 Ｙは炭素原子を表し； Ｚは二重結合によってＹ基と結合するＣＨ基であって、かつＸはＣＨであるか
    、またはＺはメチレンもしくはＮＲ１１であって、かつＸは二重結合によってＹ
    基と結合する炭素原子である； ＡはＣ１−２アルキレン鎖を表し、その鎖は所望によりヒドロキシで置換され
    ていてもよいＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１− ４ ジアルキルアミノから選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
    またはその鎖は＝Ｏ基で置換されていてもよい； Ｒはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を表し； Ｒ１は水素、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を表し； Ｒ２はハロゲン、水素または（ＣＨ２）ｎＲ３（ここで、Ｒ３はＣＯＲ４、Ｎ
    Ｒ６Ｒ５、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ８またはＮＨＳＯ２Ｒ１０基である
    ）から選択される基で３基まで置換されていてもよいフェニルを表すか、または
    Ｒ２は酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５
    員ヘテロアリール基、または１〜３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリール
    基であり； Ｒ４はアミノ、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ基を表し； Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキル基を表すか、
    またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子とともに、所望により酸
    素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい飽和５
    〜７員複素環式基を表し； Ｒ７は水素原子またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、もしくはフェ
    ニルを表し； Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキル基を表し； Ｒ９は水素原子、所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（所望に
    より１以上のヒドロキシカルボキシルおよびアミノ基で置換されていてもよい）
    、フェニルを表し； Ｒ１１は水素またはＣ１−４アルキル基を表し； Ｒ１０は水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基を表し； ｎは０か、または１〜２の整数である｝。
  2. 【請求項２】 Ｒが塩素であり、かつＲ１が水素または塩素原子である、請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ａが−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、またはＣ＝Ｏから選択される鎖である、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｚが二重結合によってＹ基と結合するＣＨ、メチレン、またはＮＨ基である、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ２がフェニル（所望によりアセチルアミノ、メタンスルホニルアミノで置換
    されていてもよい）または３−ピリジルから選択される基である、請求項１〜４
    のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ２がフェニルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａが−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−から選択される鎖であり、かつＺが二重結
    合によってＹ基と結合するＣＨ基またはメチレン基であるか、またはＡがＣ＝Ｏ
    であり、かつＺがＮＨ基であり、Ｒが塩素であり、Ｒ１が塩素または水素であり
    、かつＲ２がフェニル（所望によりアセチルアミノまたはメタンスルホニルアミ
    ノで置換されていてもよい）または３−ピリジルである、請求項１〜６のいずれ
    か一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 （±）７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン
    ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸、その生理学上許
    容される塩もしくは無毒な代謝上不安定なエステル。
  9. 【請求項９】 （±）７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン
    ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナトリウム。
  10. 【請求項１０】 （−）７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン
    ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナトリウム。
  11. 【請求項１１】 （±）７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
    ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸、その生理学上
    許容される塩もしくは無毒な代謝上不安定なエステル。
  12. 【請求項１２】 （±）７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
    ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナトリウム。
  13. 【請求項１３】 （−）７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
    ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナトリウム。
  14. 【請求項１４】 （＋）７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イ
    ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナトリウム。
  15. 【請求項１５】 （±）−７−クロロ−４−（１−（３−ピリジン）−Δ３−ピロリン−２−オ
    ン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）−７−クロロ−４−（１−フェニル−Δ３−５，６−ジヒドロ−ピリジ
    ン−２−オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カル
    ボン酸、 （±）−５，７−ジクロロ−４−（１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン
    −３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （＋／−）−７−クロロ−４−（１−（４−アセチルアミノ）−１−フェニル
    −Δ３−ピロリン−２−オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
    リン−２−カルボン酸、 （＋／−）−７−クロロ−４−（１−（４−メタンスルホニルアミノ）−１−
    フェニル−Δ３−ピロリン−２−オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピペリジニリデ
    ン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸、 （±）−７−クロロ−４−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾリジ
    ン−４−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸
    、 （±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−ピロ
    リジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボ
    ン酸塩、 （±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（４−アセチルアミノ）フェニ
    ル−ピロリジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリ
    ンカルボン酸、 （±）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−（（４−メタンスルホニルアミ
    ノ）フェニル−ピロリジン−３−イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
    ２−キノリンカルボン酸、 ５，７−ジクロロ−４−（２−オキソ−１−（フェニル）−ピロリジン−３−
    イリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸、 ５，７−ジクロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−Δ３−ピロリン−２−
    オン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
    ；から選択される化合物、およびその生理学上許容される塩（例えば、ナトリウ
    ム塩）、無毒な代謝上不安定なエステルもしくは鏡像異性体。
  16. 【請求項１６】 治療に用いる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ＮＭＤＡ受容体複合体に対する興奮性アミノ酸の作用を弱める治療薬の製造に
    おける、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を、１種以上の生理学上許容さ
    れる担体または賦形剤と混合して含んでなる、医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 ＮＭＤＡ受容体複合体に対する興奮性アミノ酸の作用を弱めることが治療上有
    利である症状に関する、ヒトをはじめとする哺乳類の治療方法であって、請求項
    １〜１６のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、
    方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、下式（II
    ）の化合物を、 【化２】 ｛式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚは請求項１の定義に同じであり、かつ
    Ｒ１２はカルボキシル保護基であり、Ｒ１３は臭素またはヨウ素原子を表し、Ｒ １４ は水素または窒素保護基を表す｝環化し、必要であれば、もしくは所望によ
    り、次の１以上の工程： （ｉ）保護基の除去； （ii）その塩としての化合物の単離； （iii）式（Ｉ）の化合物またはその塩の、その代謝上不安定なエステルへの変
    換； （iv）式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の、その鏡像異性体への分割、 を引き続いて行うことを含んでなる、方法。
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