HRP20000845A2 - Tetrahydroquinoline derivatives as glycine antagonists - Google Patents

Tetrahydroquinoline derivatives as glycine antagonists

Info

Publication number
HRP20000845A2
HRP20000845A2 HR20000845A HRP20000845A HRP20000845A2 HR P20000845 A2 HRP20000845 A2 HR P20000845A2 HR 20000845 A HR20000845 A HR 20000845A HR P20000845 A HRP20000845 A HR P20000845A HR P20000845 A2 HRP20000845 A2 HR P20000845A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
group
chloro
solution
tetrahydro
Prior art date
Application number
HR20000845A
Other languages
English (en)
Inventor
Romano Di Fabio
Original Assignee
Glaxo Wellcome Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9812410.0A external-priority patent/GB9812410D0/en
Priority claimed from GBGB9812408.4A external-priority patent/GB9812408D0/en
Application filed by Glaxo Wellcome Spa filed Critical Glaxo Wellcome Spa
Publication of HRP20000845A2 publication Critical patent/HRP20000845A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ovaj izum odnosi se na 1,2,3,4 derivate tetrahidrokinolina, na postupke njihove priprave, na farmaceutske mješavine koje ih sadržavaju, te njihovu uporabu u medicini. Posebice se odnosi na 1,2,3,4 derivate tetrahidrokinolina koji su moćni i specifični antagonisti ekscitirajućih amino kiselina.
Karling i suradnici, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 13 str. 65-77, 1993, govori o 4-supstituiranim-2-karboksi-tetrahidrokinolinima koji imaju afinitet in vitro prema modulatorskim mjestima za glicin u NMDA receptorskom kompleksu, dok in vivo imaju u najboljem slučaju tek samo slabo djelovanje. Preciznije rečeno, tamo se govori da takvi derivati, koji su supstituirani na 4. položaju skupinom CH2CO2H ili CH2CONHPh, imaju malo ili su bez in vivo djelovanja ako se primjenjuju sustavno (i.p.).
WO 97/12870 i WO 98/07704 opisuju nove derivate 4-supstituiranog-2-karboksi-tetrahidrokinolina koji ne samo da imaju dobar afinitet in vitro prema veznim mjestima glicina neosjetljivima prema strihninu povezanih s NMDA receptorskim kompleksom, već također imaju dobro djelovanje in vivo ako se primjenjuju intravenozno (i.v.).
Mi smo sada otkrili novu skupinu 4-supstituiranog-2-karboksi-tetrahidrokinolina koja ima posebno pogodan profil djelovanja u ulozi selektivnih antagonista prema veznim mjestima glicina neosjetljivima prema strihninu povezanih s NMDA receptorskim kompleksom.
Stoga ovaj izum opisuje spoj formule (I)
[image]
odnosno sol, odnosno njegove netoksične, metabolički nestabilne estere, gdje Y predstavlja atom ugljika;
Z je CH skupina koja je povezana sa skupinom Y dvostrukom vezom, a X je CH, ili je pak Z metilen ili NR11, a X je atom ugljika povezan sa skupinom Y dvostrukom vezom;
A predstavlja C1-2 alkilenski lanac koji može biti supstituiran jednom ili dvjema skupinama odabranih iz skupine C1-6 alkila koji su po izboru supstituirani hidroksi, amino, C1-4 alkilamino ili C1-4 dialkilamino skupinama, odnosno čiji lanac može biti supstituiran sa skupinom =O;
R predstavlja halogeni atom ili C1-4 alkilnu skupinu;
R1 predstavlja vodik, halogeni atom ili C1-4 alkilnu skupinu;
R2 predstavlja fenil koji može biti supstituiran s do tri skupine odabrane između halogena, vodika, ili (CH2)nR3, gdje je R3 COR4, NR6R5, NHCOR7, MHCONR9R8, ili NHSO2R10 skupina, ili je R2 peteročlana heteroarilna skupina koja sadržava od 1 do 3 heteroatoama iz skupine u koju čine kisik, sumpor, dušik; ili šesteročlani prsten koji sadržava od 1 do 3 dušikova atoma
R4 predstavlja amino, hidroksilnu ili C1-4 alkoksi skupinu;
R5 i R6, neovisno jedan o drugome, predstavljaju vodik, ili C1-4 alkilnu skupinu
ili
R5 i R6 zajedno s atomom dušika, na kojeg su povezani, predstavljaju zasićenu 5-7-članu heterocikličnu skupinu koja po izboru sadržava dodatni heteroatom odabran iz skupine koju čine kisik, sumpor ili dušik
R7 predstavlja atom vodika ili C1-4 alkil, ili C1-4 alkoksi, ili fenil;
R8predstavlja C1-4 alkilnu skupinu;
R9predstavlja vodik, po izboru supstituiranu C1-4 alkilnu skupinu (po izboru supstituiranu jednom ili s više hidroksi karboksilnih i amino skupina), fenil;
R11 predstavlja atom vodika ili C1-4 alkilnu skupinu,
R10 predstavlja atom vodika ili C1-4 alkilnu skupinu te dušikovu zaštitnu skupinu;
n je nula ili cijeli broj od 1 do 2;
Slijedeće tvorevine ovog izuma daju spojeve formule (I), odnosno soli, odnosno njihove netoksične metabolički nestabilne estere, gdje
Y predstavlja atom ugljika;
Z je CH skupina koja je povezana sa skupinom Y dvostrukom vezom, a X je CH, ili je pak Z metilen ili NR11, a X je atom ugljika povezan sa skupinom Y dvostrukom vezom;
A predstavlja C1-2 alkilenski lanac koji može biti supstituiran jednom ili dvjema skupinama odabranih iz skupine C1-6 alkila koji su po izboru supstituirani hidroksi, amino, C1-4 alkilamino ili C1-4 dialkilamino skupinama, odnosno čiji lanac može biti supstituiran sa skupinom =O;
R predstavlja halogeni atom;
R1 predstavlja vodik, halogeni atom;
R2 predstavlja fenil koji može biti supstituiran s do tri skupine odabrane između halogena, vodika, ili (CH2)nR3, gdje je R3 COR4, NR6R5, NHCOR7, MHCONR9R8, ili NHSO2R10 skupina, ili je R2 peteročlana heteroarilna skupina koja sadržava od 1 do 3 heteroatoama iz skupine u koju čine kisik, sumpor, dušik; ili šesteročlani prsten koji sadržava od 1 do 3 dušikova atoma
R4 predstavlja amino, odnosno hidroksilnu skupinu;
R5 i R6, neovisno jedan o drugome, predstavljaju vodik, ili C1-4 alkilnu skupinu
ili
R5 i R6 zajedno s atomom dušika, na kojeg su povezani, predstavljaju zasićenu 5-7-članu heterocikličnu skupinu koja po izboru sadržava dodatni heteroatom odabran iz skupine koju čine kisik, sumpor ili dušik
R7 predstavlja atom vodika ili C1-4 alkil, ili C1-4 alkoksi, ili fenil;
R8predstavlja C1-4 alkilnu skupinu;
R9predstavlja vodik, po izboru supstituiranu C1-4 alkilnu skupinu (po izboru supstituiranu jednom ili s više hidroksi karboksilnih i amino skupina), fenil;
R11 predstavlja atom vodika ili C1-4 alkilnu skupinu,
R10 predstavlja atom vodika ili C1-4 alkilnu skupinu te dušikovu zaštitnu skupinu;
n je nula ili cijeli broj od 1 do 2; pod uvjetom da ako je X atom ugljika povezan sa skupinom Y dvostrukom vezom, tada je R1 vodik;
Soli spojeva formule (I) fiziološki su prihvatljive za medicinsku uporabu. Druge soli također mogu biti korisne u pripravi spojeva formule (I) ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli. Stoga, osim ako nije drukčije rečeno, izvještaj se odnosi na soli koje uključuju i fiziološki prihvatljive i fiziološki neprihvatljive soli spojeva formule (I).
Soli spojeva formule (I) prihvatljive su fiziološki za medicinsku uporabu. Druge soli također mogu biti korisne u pripravi spojeva formule (I) ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli. Stoga, osim ako nije drukčije rečeno, izvještaj se odnosi na soli koje uključuju i fiziološki prihvatljive i fiziološki neprihvatljive soli spojeva formule (I).
Odgovarajuće fiziološki prihvatljive soli spojeva ovog izuma uključuju lužnate adicijske soli, te gdje je to prikladno i kisele adicijske soli. Odgovarajuće fiziološki prihvatljive lužnate adicijske soli spojeva formule (I) uključuju soli alkalijskih te zemnoalkalijskih metala, kao što su natrij, kalij, kalcij, magnezij i amonijeve soli koje tvore sol s aminokiselinama (npr. lizinom i argininom) i organskim bazama (npr. prokainom, fenilbenzilaminom, etanolaminom, dietanolaminom i N-metilglukozaminom).
Spojevi formule (I) i/ili njihove soli mogu tvoriti solvate (npr. hidrate), a izum uključuje sve takve solvate.
Pojam halogen odnosi se na atom fluora, klora, broma i joda.
Pojam C1-4 alkil, koji se ovdje upotrebljava kao skupina ili dio skupine, odnosi se na ravnu ili razgranatu lančastu alkilnu skupinu koja sadržava od 1 do 4 ugljikova atoma; primjeri takvih skupina uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, sekundarni butil ili tercijarni butil.
Kada R2 predstavlja peteročlanu ili šesteročlanu arilnu skupinu, tada to mogu biti npr. furanil, tiopentil, imidazoil, tiazoil, oksazoil, piridil ili pirimidinil.
Kada R5 i R6 zajedno s atomom dušika na kojeg su povezane tvore 5-7-članu heterocikličku skupinu, koja po izboru može sadržavati dodatni heteroatom iz skupine koju čine kisik, sumpor ili dušik, tada to mogu biti morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili N-metilpiperazino.
Kada je R2 supstituirana fenilna skupina, tada je to uobičajeno mono-supstituirana fenilna skupina. Supstituend je uobičajeno na meta položaju, odnosno još pogodnije na para položaju.
Kada X-Y predstavljaju dvostruku vezu, spojevi formule (I) imaju barem dva asimetrična ugljikova atoma (to je naime ugljikov atom koji zauzima položaj 2 prstenastog sustava 1,2,3,4-tetrahidrokinolina), te su mogući i drugi asimetrični ugljikovi atomi u R2 skupini. Potrebno je razumjeti da svi enantiomeri i dijastereomeri, kao i njihove smjese, uključeni u područje ovog izuma.
Kada X-Y predstavljaju jednostruku vezu, spojevi formule (I) imaju barem dva asimetrična ugljikova atoma (to je naime ugljikov atom koji zauzima položaje 2 i 4 prstenastog sustava 1,2,3,4-tetrahidrokinolina) što se može prikazati formulama (1a, 1b, 1c i 1d).
[image]
Čvrsta klinasta veza ukazuje da je veza iznad ravnine papira te da se odnosi na β konfiguraciju. Isprekidana veza ukazuje da je veza ispod ravnine papira, a odnosi se na α konfiguraciju.
Daljnji ugljikovi atomi mogući su u skupinama R2. Potrebno je razumjeti da su svi enantiomeri i dijastereomeri, kao i njihove smjese, uključeni u područje ovog izuma.
Netoksični metabolički nestabilni esteri spoja formule (I) su esteri spojeva formule (I) koji se hidroliziraju in vivo čime nastaje rečeni spoj formule I i fiziološki prihvatljivi alkohol. Netoksični metabolički esteri spoja formule (I) mogu nastati esterifikacijom bilo koje karboksilne skupine koju sadržava ishodni spoj opće formule (I) uz prethodnu zaštitu bilo koje reaktivne skupine prisutne u molekuli, ako je to potrebno, nakon čega po potrebi slijedi skidanje zaštite. Primjeri takvih metabolički labilnih estera uključuju C1-4 alkil estere, npr. metil ili etil estere, supstituirane ili nesupstituirane aminoalkil estere (npr. aminoetil, 2-(N,N-dietilamino)etil, ili 2-(4-morfolino)etil estere, ili alkoksialkil estere, kao što su aciloksimetil ili 1-aciloksietil, te pivaloiloksimetil, 1-pivaloiloksietil, acetoksimetil, 1-acetoksietil, 1-(1-metoksi-1-metil)etilkarboniloksietil, 1-benzoiloksietil, izopropoksikarboniloksimetil, 1-izopropoksikarboniloksietil, cikloheksilkarboniloksimetil, 1-cikloheksilkarboniloksietil, 1-(4-tetrahidropiraniloksi)karboniloksietil ili 1-(4-tetrahidropiraniloksi)karboniloksietil ili 1-(4- tetrahidropiranil)karboniloksietil.
Skupina R je po mogućnosti atom klora.
Skupina R1 je po mogućnosti atom vodika ili klora.
Posebno pogodni razred spojeva formule (I) je taj u kojem je R klor, a R1 je atom vodika ili klora.
Slijedeći posebno pogodni razred spojeva formule (I) je taj u kojem je R klor, a R1 je atom vodika.
Kada je X-Y jednostruka veza, posebno pogodni razred spojeva formule (I) je taj u kojem ugljikov atom na 4 položaju ima β konfiguraciju, a atom ugljika na položaju 2 ima α konfiguraciju (1a), kao i taj u kojem ugljikov atom na 4 položaju ima α konfiguraciju, a atom ugljika na položaju 2 ima β konfiguraciju (1c).
Kada je A po izboru supstituirani C1-2 alkilenski lanac, to tada može biti npr. metilen, etilen ili C=O.
Posebno pogodni razred spojeva formule (I) uključuje takve spojeve kod kojih je A lanac koji spada u skupinu koju čine -CH2-, -(CH2)2, C=O.
Kada je Z skupina NR11, tada je to uobičajeno NH skupina.
Posebno pogodni razred spojeva formule (I) uključuje takve spojeve kod kojih je Z CH koji je povezan sa skupinom Y dvostrukom vezom, metilenom ili NH skupinom.
Kada je R2 po izboru supstituirana fenilna skupina, tada je to uobičajeno fenil supstituiran s jednim supstituendom odabranog iz skupine koju čine (CH2)nNR6R6 u kojoj je R5 vodik, a R6 je vodik, C1-4 alkil (npr. metil, etil), odnosno NR6R6 predstavlja zasićeni šesteročlani prsten koji sadržava kisik, npr. morfolino; (CH2)nNHCOR7 gdje je R7 vodik, te alkil, npr. metil, izopropil, izobutil, fenil, (CH2)nNHSO2R10 u kojoj je R10 alkil, npr. metil. n je nula ili cijeli broj od 1 do 2; Primjeri takvih R2 skupina uključuju fenil (po izboru supstituiran amino, t-butoksikarbonilamino, acetilamino ili metanensulfonilamino skupinom).
Kada je R2 po izboru supstituirani fenil, tada su supstituendi uobičajeno u meta, odnosno još pogodnije u para položaju.
Kada je R2 peteročlana ili šesteročlana arilna skupina kao što je gore definirano, tada je to uobičajeno piridil, npr. 3-piridil.
Posebno pogodan razred spojeva formule (I) je taj u kojem R2 predstavlja fenil (po izboru supstituiran s acetilamino, metansulfonilamino skupinom) ili 3-piridil. Unutar tog razreda posebno su pogodni oni spojevi kod kojih je R2 fenil.
Slijedeći posebno pogodan razred spojeva formule (I) je taj u kojem je X atom ugljika povezan sa skupinom Y dvostrukom vezom.
Pogodna skupina spojeva formule (I) je ta u kojoj je A lanac iz skupine koju čine -CH2- ili -(CH2)2-, a Z je skupina CH koja je povezana s Y dvostrukom vezom ili metilenskom skupinom, ili je A lanac CO, a Z je NH skupina, R je klor, R1 je klor ili vodik, a R2 je fenil (po izboru supstituiran acetilamino ili metansulfonilamino skupinom) ili 3-piridilom.
Posebno pogodni spojevi ovog izuma su:
(±)7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolin karboksilna kiselina,
(±)7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolin karboksilna kiselina,
i fiziološki prihvatljive soli (npr. natrijeva sol) netoksičnih metabolički nestabilnih estera ili njihovih enantiomera.
(-)-natrijev 7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat,
(-)-natrijev 7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat,
(+)-natrijev 7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat,
Slijedeći posebno pogodni spojevi izuma uključuju:
(±)7-kloro-4-(1-(3-piridin)-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina,
(±)7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-5,6-dihidro-piridin2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina,
(±)5,7-dikloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina,
(+/-)7-kloro-4-(1-(4-acetilamino)-1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina,
(+/-)7-kloro-4-(1-(4-matansulfonilamino)-1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina,
(±)7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-piperidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina,
(±)7-kloro-4-(2,5-diokso-1-fenil-imidazolidin-4-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina,
(±)7-kloro-4-(2-okso-(piridin-3-il)-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat,
(±)7-kloro-4-(2-okso-1-(4-acetilamino)fenil-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina,
(±)7-kloro-4-(2-okso-1-(4-metansulfonilamino)fenil-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina,
5,7-dikloro-4-(2-okso-1-(fenil)-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina (enantiomer A);
5,7-dikloro-4-(2-okso-1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina (enantiomer A);
i fiziološki prihvatljive soli (npr. natrijeva sol) netoksičnih metabolički nestabilnih estera ili njihovih enantiomera.
Spojevi formule (I) i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli jaki su antagonisti ekscitirajućih amino kiselina.
Preciznije rečeno, oni su jaki antagonosti na veznim mjestima glicina neosjetljivima prema strihninu povezanih s NMDA receptorskim kompleksom. Kao takvi, oni su moćni antagonisti NMDA receptorskog kompleksa. Zbog toga su ti spojevi korisni za liječenje ili prevenciju neurotoksičnih onečišćenja ili neurodegenerativnih bolesti. Stoga su spojevi korisni za liječenje neurotoksičnih ozljeda koje nastaju uz moždani udar, tromboembolijski udar, hemoragijski udar, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju, te zastoj srca. Spojevi su korisni za liječenje kroničnih neurodegenerativnih bolesti poput Huntinngdonove bolesti, Alzheimerove senilne demencije, amiotrofne lateralne skleroze, vrste glutarne acidemije, multiinfarktne demencije, epilepsije, kontuzivne ozljede (npr. ozljede spinalne moždine i ozljede glave), virusne infekcije prouzrokovane neurodegeneracijom (npr. AIDS, encefalopatija), Down sindromoma, okularne neurodegeneracije (npr. glaukom), epilepsije, šizofrenije, depresije, migrene, glavobolje uključujući učestale glavobolje i/ili glavobolje uslijed napetosti, anksioznosti, boli (npr. upalne bolove i neuropatske bolesti) neurogene ciste, povraćanja, poremećaja iritabilnog mjehura, ovisnosti o drogi, uključujući povratne simptome alkoholizma, kokaina, opijata, nikotina, (npr. prestanak pušenja) benzodiazepina i inhibicije tolerancije prouzrokovane opioidima (npr. morfinom).
Jako i selektivno djelovanje spoja ovog izuma na veznim mjestima za glicin neosjetljivima prema strihninuna NMDA receptorskog kompleksa može se odmah odrediti pomoću uobičajenih ispitivanja. Sposobnost vezanja na veznim mjestima glicina neosjetljivima prema strihninu određena je uporabom postupka Kishimotoa H. i suradnika, J. Neurochem 1981, 37, 1015-1024. Selektivnost djelovanja spojeva izuma za vezna mjesta glicina neosjetljiva prema strihninu potvrđena je u proučavanjima drugih ionotropnih poznatih ekscitirajućih amino receptora. Tako je pronađeno da spojevi izuma imaju mali afinitet, ili su pak bez ikakvog afiniteta spram receptora kainske kiseline (kainata), receptora a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazolproprionske kiseline (AMPA), ili pak na NMDA veznim mjestima.
Pronađeno je da spojevi izuma mogu spriječiti konvulzije kod miševa uzrokovane djelovanjem NMDA pomoću postupka Chiamulera C. i suradnika, Psychopharmacology (1990), 102, 551-552.
Neurozaštitno djelovanje spojeva izuma može se pokazati na miševima pripravom okluzije srednje moždane arterije pomoću postupka kojeg je opisao Chiamulera C. sa suradnicima, European Journal of Pharmacology, 216 (1992) str. 335-336.
Sposobnost spojeva ovog izuma da ublaže recidive, uslijed djelovanja nikotina zbog prestanka pušenja, može se pokazati uobičajenim ispitivanjima povratka bolesti uzrokovanog nikotinom pomoću postupka opisanog u C. Chiamulera sa suradnicima, Arch. Pharmacol., 358, 1998.
Izum omogućava uporabu u terapijske svrhe spoja formule (I) i/ili fiziološki prihvatljivih soli ili njihovih netoksičnih metabolički nestabilnih estera, te posebno njegovu uporabu kao lijeka za antagoniziranje učinka ekscitirajućih aminokiselina kod NMDA receptorskog kompleksa.
Sposobnost spojeva izuma da sprječavaju bol može se pokazati uobičajenim analgezijskim pregledom, poput onih koje je opisao Dubuisson i Dennis, Pain, 1997, 4:161-174; J.J. Bennett i J.K. Xue, Pain, 1988, 41, 87-107.
Izum također omogućava uporabu spoja formule (I) i/ili fiziološki prihvatljivih soli ili njihovih netoksičnih metabolički nestabilnih estera u proizvodnji lijekova koji antagoniziraju učinak ekscitirajućih aminokiselina kod NMDA receptorskog kompleksa.
Prema slijedećem aspektu, izum također omogućava postupak antagoniziranja učinka ekscitirajućih aminokiselina kod NMDA receptorskog kompleksa, koji uključuje davanje antagonističke količine spoja formule (I) i/ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli pacijentu kojem je to potrebno.
Stručnjaci u ovom području procijenit će upute o proširenju tretmana na profilaksu, kao i na liječenje poznatih bolesti odnosno simptoma.
Nadalje, procijenit će se da varira količina spoja ovog izuma koja je potrebna za liječenje s obzirom na uvjete liječenja, način primjene lijeka, kao o dobi i stanju pacijenta, a ultimativno će ovisiti o slobodi izbora liječnika koji vodi liječenje. Općenito, primijenjene doze na odraslim ljudima kreću se u karakterističnom području od 2 do 800 mg na dan, ovisno o načinu primjene.
Stoga, za parenteralnu primjenu karakteristična dnevna doza bit će u području od 20 do 100 mg, pogodnije od 60 do 80 mg na dan. Za oralnu primjenu karakteristična dnevna doza bit će u području od 200 do 800 mg, pogodnije od 400 do 600 mg na dan.
Ovisno o prikladnosti, željena se doza može pojaviti kao pojedinačna doza ili u obliku podijeljenih doza koje se primjenjuju u odgovarajućim intervalima, npr. kao dvije, tri, četiri ili više dnevnih poddoza.
Iako je moguće da se spoj ovog lijeka primjeni u terapijske svrhe kao jedina tvar, pogodnije je da se djelatna tvar pojavi u farmaceutskoj mješavini.
Stoga ovaj izum opisuje farmaceutski pripravak koji uključuje spoj formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu sol, ili ne toksične metabolički nestabilne estere zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, te po izboru, druge terapeutske i/ili profilaktičke sastojke. Nosač(i) mora(ju) biti “prihvatljiv(i)” u tom smislu da su kompatibilni s ostalim sastojcima pripravka i neškodljivi za pacijenta koji ih prima.
Mješavine ovog izuma uključuju pripravke u obliku posebno oblikovanom za oralnu, bukalnu, parenteralnu, inhalacijsku ili insuflacijsku, implantacijsku ili rektalnu primjenu.
Tablete i kapsule za oralnu primjenu mogu sadržavati uobičajene pomoćne tvari poput veziva, kao što su sirup, akacija, želatina, sorbitol, tragakant, škrobno biljno ljepilo, odnosno polivinilpirolidon; punila, kao što su npr. laktoza, saharoza, mikrokristalinična celuloza, kukuruzni škrob, kalcijev fosfat, odnosno sorbitol; maziva, kao što su npr. magnezijev stearat, stearinska kiselina, talk, polietilenglikol, odnosno silicij; sredstava za raspadanje, na primjer krumpirov škrob, odnosno natrijev škrob glikolat; ovlaživaće, kao što su natrijev laurilsulfat. Tablete mogu biti obložene sukladno postupcima koji su dobro poznati u struci. Oralni tekući pripravci mogu biti u obliku vodenih ili uljnih suspenzija, emulzija, sirupa ili eliksira, odnosno mogu biti u obliku suhog proizvoda koji se miješa s vodom odnosno nekim drugim odgovarajućim vehiklom prije uporabe. Takvi tekući pripravci mogu sadržavati uobičajene dodatke, kao što su suspenzijski agensi, na primjer sirup sorbitola, metilceluloza, sirup glukoze/saharoze, želatina, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, aluminijev stearat gel, odnosno hidrirane jestive masti; emulzirajuće tvari, na primjer lecitin, sorbitan mono-oleat, odnosno akacija; nevodene prijenosnike (koji mogu uključivati jestiva ulja), na primjer bademovo ulje, frakcije kokosovog ulja, ulja estera, propilenglikol, odnosno etanol; sredstva za otapanje, kao što su surfaktanti poput polisorbata, odnosno drugih tvari, kao što je ciklodekstrin; konzervansi, npr. metil- ili propil-p-hidroksibenzoat ili askorbinska kiselina. Mješavine također mogu biti pripravljene u obliku čepića koji sadržavaju uobičajenu osnovu za čepiće, kao što su kakao maslac ili gliceridi.
Za bukalnu primjenu mješavine mogu biti u obliku tableta ili pastila s uobičajenom formulacijom.
Mješavine ovog izuma mogu biti pripravljene za parenteralnu primjenu u obliku injekcija ili kontinuirane infuzije. Injekcijski pripravci mogu se nalaziti u pojedinačnim dozama u ampulama, odnosno u spremnicima za višestruku primjenu uz dodatak konzervansa. Mješavine mogu biti u obliku suspenzije, otopine, odnosno emulzije u uljnom ili vodenom vehiklu, te mogu sadržavati formulacijske agense, kao što su suspenzijske, stabilizacijske i/ili disperzijske tvari. Alternativno, djelatna tvar može biti u obliku praška koji se priprema s odgovarajućim vehikolm, koji mora biti sterilan te nepirogen prije uporabe.
Za inhalacijsku primjenu, spojevi ovog izuma uobičajeno dolaze u obliku bilo kojeg aerosolnog spreja koji je pod tlakom, uz uporabu odgovarajućeg propelanta, kao što je diklordifluormetan, triklorflormetan, dikortetrafluormetan, ugljik dioksid ili neki drugi odgovarajući propelant, kao što je diklodifuormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan ili neki drugi odgovarajući plinovi, ili u obliku raspršivača. U slučaju aerosola pod tlakom, jedinična doza može se odrediti pomoću ventila koji dostavlja mjerljivu količinu.
Alternativno, za primjenu inhalacijom ili insuflacijom, spojevi ovog izuma mogu biti u obliku suhe praškaste mješavine, na primjer praškasta smjesa spoja i odgovarajućeg nosača, kao što je laktoza ili škrob, Praškasta mješavina može biti u oblicima s pojedinačnom dozom, kao npr. u kapsulama ili želatinskim kapsulama, ili pak u blister pakiranju iz kojih se prašak može primijeniti uz pomoć inhalatora ili insuflatora.
Mješavina ovog izuma također se može pripraviti u obliku depo pripravka. Takvi pripravci s dugotrajnim djelovanjem mogu se primijeniti implantacijom (na primjer supkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Stoga, npr. spojevi ovog izuma mogu biti pripravljeni s odgovarajućim polimernim ili hidrofobnim tvarima (na primjer u obliku emulzije ili prihvatljivog ulja), odnosno sa smolama za ionsku izmjenu, odnosno kao teško topljivi derivati, na primjer u obliku teško topljive soli.
Mješavine ovog izuma mogu sadržavati između 0,1-99% djelatne tvari, no uobičajeno je da sadržavaju od 30-95% kod tableta i kapsula, te od 3-50% ta tekuće pripravke.
Spojevi opće formule (I) enantiomeri ili njihove soli mogu se pripraviti općim postupkom koji je naveden u nastavku. U slijedećem opisu, skupine R, R1, R2, A, Z, X i Y su iste kao što je određeno kod spojeva formule (I), osim ako nije drukčije navedeno.
Spojevi formule (I) i njihovi enantiomeri mogu se pripraviti kristalizacijom spoja formule (II) u kojem je R12 karboksilna zaštitna skupina, R13 predstavlja atom broma ili joda, R14 predstavlja vodik ili dušikovu zaštitnu skupinu.
[image]
koja slijedi tamo gdje je to potrebno, ili gdje se želi ukloniti jednu ili više zaštitnih skupina.
Za jedan produkt ovog postupka reakcija se može provesti pomoću katalitičke količine paladijevog (O) kompleksa, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)-paladij, te odgovarajuće organske baze poput trialkilamina, npr. trietilamina, odnosno anorganske baze poput kalijevog karbonata.
Reakcija se uobičajeno izvodi u aprotičnom, polarnom otapalu, kao što je acetonitril, dimetilformamid, odnosno u aprotičnom, nepolarnom, ugljikovodičnom otapalu (npr. toluenu, ksilenu, heksanu) u temperaturnom području od 60 °C do 150 °C, nakon čega slijedi, ako je to potrebno, odnosno ako se to želi, postupno uklanjanje karboksilnih zaštitnih skupina R12 i bilo koje zaštitne skupine R14.
Kod slijedećeg produkta ovog postupka reakcija se izvodi pomoću katalitičke količine Pd(II) soli, kao što je paladijev acetat ili paladijev diklorid, a u prisustvu odgovarajuće organske baze, kao što je trialkil amin, na primjer trietilamin, te u prisustvu triarilfosfina, kao što je trifenilfosfin.
Reakcija se izvodi u aprotičnom otapalu, kao što je acetonitril ili dimetilformamid, pri čemu je poželjno da se reakcija zagrijava, nakon čega slijedi postupno uklanjanje zaštitne karboksilne skupine R12 i bilo koje dušikove zaštitne skupine R14, ako je to potrebno, odnosno ako se to želi.
Spojevi formule (I) kod kojih X-Y predstavlja dvostruku vezu mogu se pripraviti regioselektivno provođenjem reakcije ciklizacije u aprotičnom, nepolarnom otapalu, kao što je toluen, u prisustvu katalitičke količine paladijevog (O) kompleksa,, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)-paladij, te odgovarajuće organske baze poput trialkilamina, npr. trietilamina, odnosno anorganske baze poput kalijevog karbonata.
Spojevi formule (I) kod kojih X-Y predstavlja jednostruku vezu mogu se pripraviti provođenjem reakcije ciklizacije u aprotičnom, polarnom otapalu, (kao što su acetonitril, te dimetilformaid) u prisustvu katalitičke količine Pd(II) soli, kao što je paladijev acetat ili paladijev diklorid, a u prisustvu odgovarajuće organske baze, kao što je trialkil amin, na primjer trietilamin, te u prisustvu triarilfosfina, kao što je trifenilfosfin.
Odgovarajuće karboksilne zaštitne skupine R12 koje se upotrebljavaju u ovoj reakciji uključuju alkil, kao što je etil, trikloralkil, trialkilsililalkil, odnosno arilmetilnu skupinu, kao što je benzil, nitrobenzil ili tritil.
Slijedeće pogodne karboksilne skupine su one koje imaju kiralnu skupinu izvedenu iz kiralnog alkohola, kao što je (+)-S-indanol, (+)-S-metilmandelat; te zatim iz kiralnog (C1-4) alkil laktata: npr. (+)-R- ili (-)-S-metil laktat, (+)-R-tercbutil laktat, (+)-R- ili (-)-S-etil laktat, (-)-S-izopropil laktat, (-)-S-butil laktat, (+)-R-izobutil laktat; odnosno iz kiralnog aralkillaktata (npr. benzil laktata), (-)-S-perilil alkohol, (-)-metil-(R)-3-hidroksi-2-metilpropionat, (-)-(R)-2-butanol, (-)-(S)-2-metil-1-butanol.
Pogodno je da je R12 etilna, te benzilna skupina odnosno skupina koja se izvodi iz kiralnog (C1-4) alkil laktat alkohola (npr. (+)-(R)-tercbutil laktat (-)-S-butil laktat, (+)-R-izobutil laktat alkohol).
Kada je R14 dušik primjeri zaštitnih skupina uključuju alkoksikarbonil, npr. terc-butoksikarbonil; arilsulfonil, npr. feniklsulfonil ili 2-trimetilsililetoksimetil.
Spojevi formule (II) mogu se pripraviti iz spojeva formule (III) u kojoj je R12 karboksilna zaštitna skupina, a R14 je vodik ili dušikova zaštitna skupina, kao što je određeno u formuli (II), a R13 predstavlja atom broma ili joda.
[image]
reakcijom s odgovarajućim fosfornim reagensom koji je u stanju konvertirati skupinu CHO u skupinu:
[image]
nakon čega slijedi, ako je to potrebno ili ako se to želi, uklanjanje karboksilne zaštitne skupine R12 i dušikove zaštitne skupine R13.
Za jedan produkt ovog postupka reakcija se može izvoditi uporabom fosfatnog ilida formule (IV)
[image]
u kojem je R15 alkil ili fenilna skupina.
Reakcija se izvodi u aprotičnom otapalu, kao što je acetonitril ili dimetilformamid u temperaturnom intervalu od -20 °C do temperature na kojoj otapalo refluksira.
Spojevi formule (III) i (IV) su ili poznati spojevi ili se mogu pripraviti na analogan način kao što se pripravljaju poznati spojevi.
U pogodnom postupku za pripravu spojeva formule (III) dolazi do reakcije spoja (V) u kojem je R12 karboksilna zaštitna skupina, a R14 je vodik ili dušikova zaštitna skupina, kao što je određeno u formuli (II), te R13 predstavlja atom broma ili joda s aliltintrihalidom (VI), nakon čega slijedi reakcija ozonizacije
[image] [image]
Pogodno je da se reakcija odvija u takvom ugljikovodičnom otapalu (kao što je diklormetan u temperaturnom intervalu od -78 °C do sobne temperature).
Ozonizacija se može provoditi dovođenjem struje ozona u odgovarajuće halogeno ugljikovodično otapalo (npr. diklormetan) na niskoj temperaturi, npr. -78 °C.
Alternativno, spojevi (III) mogu se pripraviti aldolnom reakcijom imino spoja (V), s enolnim eterom (VII), u kojem je R16 (C1-4) alkilna skupina.
[image]
Reakcija se može provoditi u otapalu kao što je metilen kloruro ili acetonitril u prisustvu Lewisove kiseline poput iterbij-triftalata.
U bilo kojoj od gore spomenutih reakcija karboksilna zaštitna skupina može se ukloniti uobičajenim postupcima poznatim za uklanjanje takvih skupina. Stoga, spojevi gdje je R12 benzil, etil ili (+)-R- ili (-)-S-butil laktatna skupina mogu se ukloniti hidrolizom pomoću hidroksida alkalijskih metala, npr. litijevog hidroksida ili natrijevog hidroksida u odgovarajućem otapalu, kao što je etanol ili izopropanol, te voda ili njihove smjese, nakon čega slijedi, ako je to potrebno odnosno ako se to želi, dodavanje odgovarajuće kiseline, npr. kloridne kiseline čime nastaje odgovarajuća slobodna karboksilna kiselina.
U bilo kojoj od gore spomenutih reakcija dušikova zaštitna skupina može se ukloniti uobičajenim postupcima poznatim za uklanjanje takvih skupina, npr. kiselom ili bazičnom hidrolizom. Stoga, gdje je R14 alkoksikarbonil, npr. terc-butoksikarbonil ili fenilsulfonil, on se može ukloniti alkalnom hidrolizom pomoću litijevog hidroksida u odgovarajućem otapalu, kao što je tetrahidrofuran ili alkanol, npr., izopropanol. Alternativno, alkoksikarbonilna skupina može se ukloniti kiselom hidrolizom.
Fiziološki prihvatljive soli spojeva formule (I) mogu se pripraviti djelovanjem odgovarajućih baza na pogodne kiseline u odgovarajućem otapalu. Na primjer natrijeva ili kalijeva sol može se pripraviti ako se djeluje na otopinu odgovarajuće kiseline spoja formule (I), natrijevim ili kalijevim 2-etilheksanoatom, uz hidroksid alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala, odnosno odgovarajućim njihovim karbonatom ili dikarbonatom. Alternativno, soli alkalijskih i zemnoalkalijskih metala mogu se pripraviti izravnom hidrolizom derivata spojeva formule (I) s karboksilnih zaštitnom skupinom djelovanjem pogodnog hidroksida alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala.
Metabolički nestabilni esteri spojeva formule (I) mogu se pripraviti na uobičajene načine esterifikacijom karboksilne kiseline ili njene soli transesterifikacijom. Stoga, na primjer aciloksialkil esteri mogu se pripraviti u reakciji slobodne karboksilne kiseline ili njene soli s odgovarajućim aciloksialkilhalidom u odgovarajućem otapalu, kao što je dimetilformamid. Za esterifikaciju slobodne karboksilne skupine pogodno je da se reakcija provodi u prisustvu kvaternog amonijevog halida, kao što je tetrabutilamonijev klorid ili benziltrietilamonijev klorid.
Specifični enantiomeri spojeva formule (I) mogu se također dobiti iz odgovarajućih racemata formule (I) pomoću kiralnih HPLC postupaka.
Alternativno, enantiomeri mogu se pripraviti esterifikacijom odgovarajućeg racemata formule (I) odgovarajućim kiralnim alkoholom, uz razdvajanje nastalih dijastereoizomernih estera uobičajenim postupcima, npr. kromatografijom ili kristalizacijom, nakon čega slijedi hidroliza dijastereoizomernih estera.
Odgovarajući kiralni alkoholi koji se upotrebljavaju u tom postupku su (+)-S-indanol, (+)-S-metilmandelat; te zatim kiralni (C1-4) alkil laktati: npr. (+)-R- ili (-)-S-metil laktat, (+)-R-tercbutil laktat, (+)-R- ili (-)-S-etil laktat, (-)-S-izopropil laktat, (-)-S-butil laktat, (+)-R-izobutil laktat; odnosno kiralni aralkillaktati (npr. benzil laktat), (-)-S-perilil alkohola (-)-metil-(R)-3-hidroksi-2-metilpropionat, (-)-(R)-2-butanol, (-)-(S)-2-metil-1-butanol.
Dijastereoizomerni esteri spojeva formule (I) mogu se pripraviti na uobičajene načine, kao što je reakcija kiralnog alkohola s aktiviranim derivatom spoja formule (I) u aprotičnom otapalu, kao što je npr. tetrahidrofuran.
Aktiviran derivat spoja formule (I) može se pripraviti na uobičajene načine aktiviranjem derivata karboksilne kiseline poput onih koji se uobičajeno upotrebljavaju u sintezi peptida.
Posebno pogodan postupak za pripravu dijastereoizomernih estera spojeva (I) je priprava aktiviranog derivata spojeva formule (I) u prisustvu kiralnog alkohola.
Tako se na primjer na racemat spojeva (I) može djelovati s Mitsunobu-ovom kombinacijom reagenasa, npr. dialkilazo-dikarboksilata poput dietilazodikarboksilata, te triarilfosfina poput na primjer trifenilfosfina ili trialkilfosfina (npr. tributilfosfina) u prisustvu kiralnog alkohola.
Reakcija se uobičajeno izvodi u prisustvu odgovarajućeg otapala, kao što je eter (npr. dietil-eter ili tetrahidrofuran), odnosno nitril (npr. acetonitril), odnosno njihove smjese u temperaturnom intervalu koji se kreće od 0-30 °C.
Zahtijevani pojedini dijastereoizomerni ester spojeva (I) može se dobiti na uobičajene načine, na primjer uporabom uobičajenih kromatografskih postupaka, kao što je preparativna HPLC, ili frakcijska kristalizacija.
Alternativno, zahtjevani pojedini dijastereoizomerni ester spojeva formule (I) može se dobiti uporabom odgovarajuće kiralne zaštitne skupine R12 kao što je određeno u formuli (II).
Specifični enantiomeri spojeva formule (I) mogu se pripraviti iz odgovarajućih pojedinih dijastereoizomernih estera spojeva (I) hidrolizom, npr. alkalnom hidrolizom. Stoga se na primjer hidroliza može provesti uporabom hidroksida alkalijskih metala, npr. natrijevog hidroksida ili litijevog hidroksida u otapalu, kao što je eter, npr. tetrahidrofuran, te kao što je voda.
Alternativno, specifični enantiomeri spojeva formule (I) mogu se pripraviti stereoselektivnom enzimatskom hidrolizom spojeva formule (VIII)
[image]
Gdje je R17 karboksilna zaštitna skupina.
Odgovarajuća karboksilna zaštitna skupina R17,.koja se upotrebljava u ovoj reakciji, uključuje C1-4 alkil, kao što je metil, etil, propil, butil, odnosno arilmetilne skupine, kao što su benzil, nitrobenzil ili tritil.
Pogodni enzimi koji se upotrebljavaju u ovoj reakciji su enzimi lipaze, kao što su Aspergillus niger (AP-12) ILipaza-DS (Aspergillus niger, Amano), Candida rugosa lipaza (Amano), Candida clyndracea lipaza (Amano), Alcaligenes sp. lipaza, Rhizopus niveus lipaza (Amano), Promod 215-P proteaza (Biocatalyst), lipaza E-7 (Themogen), lipaza E-17 (Themogen). Slijedeći odgovarajući enzimi koji se mogu uporabiti u ovoj reakciji su lipaza svinjskog pankreasa, alfa-kimotripsin ili tripsin.
Posebno pogodan enzim koji se upotrebljava u ovoj reakciji je Aspergillus niger (AP-12).
Trajne stanice slijedećih organizama mogu se također upotrebljavati u ovoj reakciji: Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Aspergillus chevalieri i Aspergillus cervinus.
Reakcija se uobičajeno provodi u aprotičnom otapalu kao što su DMSO, te tetrahidrofuran, u prisustvu odgovarajućeg vodenog pufera (npr. fosfatnog pufera ili CaCl2). Ako je potrebna sredstvo za otapanje, kao što je Tween-80, ona se može dodati u reakcijsku smjesu.
U daljnjem postupku enzim se može imobilizirati, a reakcija se provodi u organskim otapalima zasićenim vodom, kao što je terc-butil-eter ili terc-amil alkohol.
Kako bi se ovaj izum mogao bolje razumjeti dan je niz ilustrativnih primjera.
Osim ako nije drukčije propisano u Međuproduktima i Primjerima:
Točke tališta (t.t.) određene su na Gallenkampovoj aparaturi za određivanje točke tališta, te nisu dodatno korigirane. Sve temperature iskazane su u °C. IR spektri mjereni su na FTIR instrumentu. Spektri protonske magnetne rezonancije (1H-NMR) snimljeni su na 400 MHz, kemijski pomaci dani su u ppm u odnosu na Me4Si, koji se upotrebljava kao unutarnji standard, te su asignirani kao singleti (s), dubleti (d) ili dubleti dubleta (dd), tripleti (t), kvadripleti (q) ili multipleti (m). Kromatografija na stupcu provedena je na silikagelu (Merck AG Darmstadt, Njemačka). Slijedeće kratice upotrebljavaju se u tekstu: EA = etil acetat, CH = cikloheksan, DCM = diklormetan, THF = tetrahidrofuran, TFA = trifluoroctena kiselina, TEA = trietilamin, DMF = dimetilformamid, Ac2O = acetanhidrid, PPA = polifosfatna kiselina, DBU = 1,8-diazobiciklo[5,4,0]undek-7-an, DMSO = dimetilsulfoksid, IMS = smjesa etanola i 5 %-tnog metanola, LHDMS = litijev bis(trimetilsilil)amid. DIPEA = diizopropiletilamin, KTS se odnosi na kromatografiju na tankom sloju, a suho se odnosi na otopinu osušenu iznad bezvodnog natrijevog sulfata; s.t. (ST) odnosi se na sobnu temperaturu.
Enantiomer A ili dijastereoizomer A odnosi se na pojedini enantiomer ili pojedini dijastereoizomer čija apsolutna stehiometrija nije okarakterizirana.
Međuprodukt 1
(±)-Etil 2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-pentenoat
U otopinu 2-jodo-4 kloroanilina (9,1 g) u bezvodnom toluenu (150 ml) dodaju se etil glioksilat (50%-tna otopina u toluenu, 14,6 ml) i MgSO4 (2 g), a nastala se suspenzija grije uz povrat preko noći. Tada se filtrira i ukoncentrira do suha uz visoki vakuum na 50 °C tijekom 1,5 sata. Nastalo se smeđe ulje otopi u diklormetanu (150 ml), ohladi na -78 °C, te se injekcijom doda TiCl4 (99,995%-tne čistoće, 4 ml). Suspenzija se miješa 15 min. na -78 °C, nakon čega se zagrije na s.t. tijekom 15 minuta, nakon čega se ponovno ohladi na -78 °C. Aliltributiltin (17 ml) se doda, a reakcija se provodi tijekom 1 sata. Crna se otopina izlije u 200 ml etil acetata, te ispere prvo zasićenom otopinom NH4Cl (2 × 150 ml), zatim vodom, te slanom vodom. Organski se sloj suši i ukoncentrira, što rezultira nastajanjem sirovog proizvoda, koji se čisti kromatografijom na stupcu (cikloheksan, te zatim cikloheksan/etil acetat 98/2), nakon čega nastaje naslovni spoj (10,4 g) u obliku bezbojnog ulja.
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7,57 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,25 (dd, 1H), 5,24 (dd, 1H), 4, 25, (q, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,30 (t, 3H)
Međuprodukt 2
(±)-Etil 2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-oksobutanoat
Otopina međuprodukta 1 (5,2 g) u diklormetanu (150 ml) ohladi se na -78 °C, te se kroz nju propuštaju mjehurići ozona dok bistra otopine ne postane crvene boje cigle. U tom se trenutku dotok ozona prekid, a otopina se ispire dušikom tijekom nekoliko minuta. Trifenilfosfin (7,1 g) se doda, a miješanje se nastavi tijekom 1,5 sata, bez kontrole temperature. Nastala se otopina izlije u 200 ml etil acetata, te se prvo ispere zasićenom otopinom NH4Cl (2 × 150 ml), zatim vodom, te slanom vodom. Organski se sloj se suši i ukoncentrira, što rezultira nastajanjem sirovog proizvoda, koji se čisti kromatografijom na stupcu (cikloheksan/etil acetat 80/20), nakon čega nastaje naslovni spoj (2,4 g) u obliku bezbojnog ulja.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9,80 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,51 (dd 1H), 4,99 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 4, 24, (q, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,28 (t, 3H)
Međuprodukt 2a
(±)-Etil 2-(3,5-dikloro-2-jodoanilino)-4-oksobutanoat
Otopina etil glioksilata (50%-tna otopina u toluenu, 1 ml) i MgSO4 (7 g) u toluenu (30 ml) zagrijava se uz povrat u Dean-Starkovoj aparaturi tijekom pola sata. Tada se doda 3,5-kloro-2-jodoanilin, te se smjesa zagrijava uz povrat tijekom 1 sata. Tada se smjesa ohladi, filtrira preko celita kako bi se uklonio MgSO4 i ukoncentrira. Nastalo smeđe ulje otopi se u diklormetanu (15 ml) ohladi na -78 °C, te se doda Yb(OTf)3 ×H2O (0,186 g). Suspenzija se miješa 5 minuta na -78 °C, nakon čega se doda viniloksitrimetilsilan (0,29 g), a temperatura se povisi na 20 °C. Nakon 1 sata na toj temperaturi doda se zasićena otopina NH4Cl (20 cc), a zatim etil acetat (20 ml). Organski se sloj ispere slanom otopinom, suši iznad natrijevog sulfata i ukoncentrira, što rezultira nastajanjem sirovog proizvoda, koji se čisti kromatografijom na stupcu (cikloheksan, te nakon toga cikloheksan/etil acetat 85/15), nakon čega nastaje naslovni spoj (0,562 g) u obliku bezbojnog ulja.
NMR (CDCl3) δ (ppm) 9,65 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,60 (dd 1H), 4,80 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,10, (m, 2H), 1,15 (t, 3H).
Međuprodukt 3
Tributil (2-okso-1-fenilpirolidin-1-il)fosfonijev bromid
N,N,N1N1-Tetrametiletilen diamin (23,3 ml) doda se u otopinu N-fenilpirolidina (5 g) u diklormetanu (50 ml). Otopina se ohladi na 0-5 °C, a trimetilsilil triflat (8,4 ml) doda se tijekom 20 minuta pri čemu se temperatura održava u području od 0-5 °C. Nastala se otopina miješa tijekom 10 minuta, te se doda piridin bromid perbromid (13 g) u acetonitrili (20 ml) tijekom 20 minuta pri čemu se temperatura održava u području od 0-10 °C. Nastala se suspenzija miješa na 0-5 °C tijekom otprilike 60 minuta. Vodena otopina natrijevog dikarbonata (50 ml) doda se pažljivo. Smjesa se miješa oko 5 minuta, te se razdvoje slojevi. Vodena se faza razrijedi vodom (20 ml) te ekstrahira diklormetanom (20 ml). Spojeni se organski slojevi isperu daljnjom otopinom natrijevog dikarbonata (50 ml), 2M kloridnom kiselinom (2×50 ml) i vodom (50 ml), te ponovno ekstrahiraju s diklormetanom (10 ml). Organska se otopina suši (MgSO4) i ukoncentrira na rotavaporu. Crvenosmeđa krutina miješa se s etil acetatom (50 ml), te zagrije kako bi nastala otopina koja se zatim hladi, nakon čega se doda tributilfosfin (8,5 ml). Otopina se zagrije do refluksa, te zagrijava uz povrat tijekom 2,5 sati. Otopina se pusti da se ohladi na sobnu temperaturu, nakon čega se ohladi na 0-5 °C. Nastala se suspenzija pustila da odstoji na temperaturi od 0-5 °C oko 1 sat. Produkt se izolira vakuum filtriranjem, nakon čega se ispere smjesom etil acetat:butilmetileter (1:1, 40 ml) te suši u vakuum sušioniku na 45 °C, nakon čega nastaje naslovni spoj (10,12 g) u obliku kristalinične krutine, t.t. 127-128 °C.
Međuprodukt 4
(±)-E-Etil 2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden) butanoat (4a); (±)-Z-Etil 2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden) butanoat (4b);
U otopinu međuprodukta 2 (2,4 g) u acetonitrilu (100 ml) na s.t. dodaju se međuprodukt 3 (3,7 g) i DBU (13 ml), a miješanje se nastavi preko noći na -20 °C. Sirova se otopina izlije u 200 ml etil acetata, te se prvo ispere zasićenom otopinom NH4Cl (2 × 150 ml), zatim vodom, te slanom vodom. Organski se sloj suši i ukoncentrira, što rezultira nastajanjem sirovog proizvoda u obliku 4/1 smjese spojeva 4a/4b. Čišćenjem kromatografijom na stupcu (cikloheksan/etil acetat 80/20) nastaju naslovni spojevi 4a (2,16g) i 4b (0,5 g) u obliku bezbojnih ulja.
Međuprodukt 4a
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7,72 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,26 (m, 3H), 3,87 (t, 2H), 2,79 (m, 4H), 1,30 (t, 3H).
Međuprodukt 4b
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7,69 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,2-3,6 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).
Međuprodukt 5
(1R)-2-(terc-butoksi)-1-metil-2-oksoetil-2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-pentenoat (5a) i (1R)-2-(terc-butoksi)-1-metil-2-oksoetil-2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-pentenoat (5b)
Otopina međuprodukta 1-terc-butil-(R)-2(oksoacetoksi)-2-metil acetata (4,1 g) u toluenu (200 ml) zagrijava se uz povrat u Dean-Starkovoj aparaturi tijekom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu doda se 5-kloro-2-jodoanilin (4,3 g), nakon čega se otopina zagrijava uz povrat tijekom 3 sata u prisustvu MgSO4. Bistra se otopina ohladi, filtrira preko pamuka kako bi se odvojio MgSO4, ukoncentrira do suha i ponovno otopi u diklormetanu (150 ml). Organski se sloj odvoji, ispere vodom i slanom vodom, te suši i ukoncentrira. Čišćenjem kromatografijom na stupcu (cikloheksan/etil acetat 95/5) nastaje naslovni spoj (4,1 g) (65/35 smjesa dijastereomeri) u obliku bezbojnog ulja (7,01 g).
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7,54 (1H), 6,46 (dd, 1H), 5,86 (m, 1H), 5,3-5,2 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,77 (bd, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,8-2,68 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,45 (s, 9H)
Međuprodukt 5a
(1R)-2-(terc-butoksi)-1-metil-2-oksoetil-2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-pentenoat
U otopinu aliltributil tina (3,3 g) u bezvodnom DCM (100 ml) doda se 1M otopina SnCl4 u DCM (10 ml) na temperaturi od -78 °C. Smjesa se miješa 20 minuta, nakon čega se doda međuprodukt terc-butil ester 2-[2-(5-kloro-2-jodo-fenilimino)-acetoksi]-1-(R)-metil-octene kiseline (2,39 g) u suhom DCM (50 ml). Reakcija teče tijekom 20 minuta na -78 °C, nakon čega se doda zasićena otopina NH4Cl, a nastala se otopina ekstrahira etil acetatom (2×200 ml). Organski se sloj ispere 10%-tnom otopinom KF u vodi, zatim se doda dietil eter, a nastala se krutina filtrira. Otopina se suši i upari uz potlak. Konačno čišćenje flash kromatografijom (CH/EA 95:5) daje naslovni spoj kao čisti dijastereomer u obliku bezbojnog ulja (1,3 g).
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7,55 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,27 (m, 2H), 5,05 (q, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,67 (s, 9H).
IR (CDCl3): 3379, 1740
Međuprodukt 6
(1R)-2-(terc-butoksi)-1-metil-2-oksoetil-2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-oksobutanoat (6a) i (1R)-2-(terc-butoksi)-1-metil-2-oksoetil-2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-oksobutanoat (6b)
Otopina međuprodukta 5 (7,1 g) u diklormetanu (200 ml) hladi se na -78 °C, a kroz nju se propuštaju mjehurići ozona dok ne postane crvena. Trifenilfosfin (8 g) se doda, a reakcijska se smjesa miješa tijekom 2 sata, bez kontrole temperature. Sirova se smjesa upari do suha i čisti kromatografijom na stupcu (cikloheksan/etil acetat 85/15) kako bi se dobio naslovni spoj 6a (2,75 g) i 6b (0,87 g) u obliku bezbojnih ulja.
spoj 6a:
NMR (CDCl3) δ (ppm) 9,85 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 5,04 (q,1H), 4,96 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,13 (dd, 2H), 1,55-1,42 (m, 12H).
IR (CDCl3) (cm-1): 1740
spoj 6b:
NMR (CDCl3) δ (ppm) 9,81 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 5,02 (q,1H), 4,95 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 12H).
IR (CDCl3) (cm-1): 1740
Međuprodukt 6a
(1R)-2-(terc-butoksi)-1-metil-2-oksoetil-2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-oksobutanoat
Naslovni produkt dobiven je počevši od međuprodukta 5a pomoću istog postupka opisanog za međuprodukt 6.
Međuprodukt 7
(E)-(1R)-2-(terc-butoksi)-1-metil-2-oksoetil 2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden)butanoat (dijastereoizomer A)
U otopinu međuprodukta 6a (2,7 g) u acetonitrilu (60 ml) dodaju se 2b (3 g) i DBU (1 ml), a smjesa je reagirala preko noći na temperaturi od -20 °C. Nakon toga se prebaci u etil acetat (300 ml) i ispere s 1N HCl, vodom i slanom vodom. Konačnim čišćenjem kromatografijom na stupcu (cikloheksan/etil acetat 85/15) nastaje naslovni produkt (2,1 g) u obliku bijele krutine.
t.t. 36-39 °C, [α]D22° (c=0,160% m/v u DMSO)
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7,72 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,51 (d, 3H), 1,45 (s, 9H).
Međuprodukt 8
(-)-(1R)-2-(terc-butoksi)-1-metil-2-oksoetil 7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat (8a)
[1-(R)-(1-terc-butoksikarbonil)]etil ester (-)7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolin-2-karboksilne kiseline (8b)
U otopinu međuprodukta 7 (2,1 g) u DMF (40 ml) dodaju se Pd(PPh3)4 (0,393 g) i trietilamin (0,95 ml), a reakcijska se smjesa zagrijava na 150 °C tijekom 1 sata. Sirova se otopina prebaci u etil acetat i ispere s 1 N HCl, vodom i slanom vodom, suši i upari. Konačnim čišćenjem kromatografijom na stupcu (cikloheksan/diklormetan/etil acetat 50/40/10 nastaje naslovni produkt 8a (0,7 g) u obliku bijele krutine.
t.t. 69-73 °C
[α]D -70,1° (c=0,190% m/v u DMSO)
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,46 (bs, 1H), 4,93 (q, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,38 (d, 3H).
IR (mineralno ulje) (CDCl3) (cm-1): 3380,1741, 1681, 1601
i naslovni spoj 8b (0,8 g) u obliku žute krutine.
t.t. 59-64 °C
[α]D -76,2 ° (c=0,510% m/v u DMSO)
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,73 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,98 (da, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,70 (q, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 1,23 (d, 3H).
Međuprodukt 9
(±)-E-etil 2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-(2-okso-1-fenilpiperidiniliden) butanoat
U otopinu tributil-3-(1-fenil-2-piperidinon)fosfonijevog bromida (0,83 g) u acetonitrilu (20 ml) doda se DBU (0,27 ml), te nakon 15 minuta otopina međuprodukta 2 (0,35 g) u acetonitrilu (20 ml). Reakcijska se smjesa miješa 30 minuta, zatim razrijedi etil acetatom, te ispere s 1N otopinom HCl i slanom vodom Organski se sloj osuši i ukoncentrira, što rezultira sirovim produktom koji je pročišćen flash kromatografijom čime nastaje naslovni spoj (0,29 g) u obliku svijetložute pjene.
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7,56 (dd, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,27 (dd 2H), 7,24 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6-50-6,47 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,29 (t, 3H).
Međuprodukt 10
(±)-Etil 2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-(2-okso-1-(piridin-3-il)-pirolidin-3-iliden) butanoat
U otopinu 1-(piridin-3-il)-2-okso-pirolidin-3-il)tributilfosfonijevog bromida (0,93 g) u acetonitrilu (10 ml) doda se DBU (0,22 ml), te nakon 10 minuta otopina međuprodukta 2 (0,46 g) u acetonitrilu (10 ml). Reakcijska se smjesa miješa 3 sata, zatim razrijedi etil acetatom, te ispere zasićenom otopinom NH4Cl, te slanom vodom. Organski se sloj osuši i ukoncentrira, što rezultira sirovim produktom koji je pročišćen flash kromatografijom čime nastaje naslovni spoj (0,47 g) kao smjesa E/Z izomera (80/20).
MS (m/z) 526.
Međuprodukt 11
(±)-E-Etil 2-(3,5-dikloro-2-jodoanilino)-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden) butanoat (11a); (±)-Z-Etil 2-(3,5-dikloro-2-jodoanilino)-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden) butanoat (11b)
U otopinu međuprodukta 2a u acetonitrilu (10 ml) na s.t. dodaju se 2b (0,726 g) i DBU (0,33 ml), a miješanje se nastavi preko noći na -20°C. Sirova se otopina izlije na 20 ml etil acetata i ispere prvo zasićenom otopinom NH4Cl, te zatim vodom i slanom vodom. Organski se sloj osuši i ukoncentrira, što rezultira sirovim produktom koji daje smjesu Z/E izomera 4/1. Čišćenje kromatografijom na stupcu (cikloheksan/etil acetat 85/15) nastaje naslovni spoj 11a (0,498 g) i naslovni spoj 11b (0,122 g) u obliku bezbojnog ulja.
međuprodukt 11a,
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7,78 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,26 (m, 3H), 3,87 (t, 2H), 2,79 (m, 4H), 1,30 (t, 3H)
IR (CDCl3) (cm-1): 3370. 1738, 1697, 1671
MS (m/z) 559
međuprodukt 11b
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7,69 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 5,34 (d, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,63-3,27 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,26 (t, 3H)
IR (CDCl3) (cm-1): 1733, 1685
MS (m/z) 559
Međuprodukt 12
-(1R)-2-(terc-butoksi)-1-metil-2-oksoetil 2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden) butanoat (dijastereoizomer B)
U otopinu međuprodukta 6b (0,87 g) u acetonitrilu (20 ml) doda se tributil-3-(N-fenil-pirolidonil)fosfonijev bromid (1,6 g) i DBU (0,33 ml), a miješanje se nastavi preko noći na -20°C. Otopina se izlije u etil acetat (100 ml) i ispere s 1N HCl, vodom te slanom vodom, te potom suši i ukoncentrira. Konačnim čišćenjem kromatografijom na stupcu (cikloheksan/etil acetat 85/15) nastaje naslovni spoj (0,47 g) u obliku bijelog krutog ulja.
t.t. = 38-42 °C
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7,72 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 5,03 (q, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,33 (m, 1H) 3,88 (t, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,44 (s, 9H)
IR (CDCl3) (cm-1): 3375, 1738, 1693, 1665
Međuprodukt 13
-(1R)-2-(terc-butoksi)-1-metil-2-oksoetil 7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat (dijastereoizomer B)
U otopinu međuprodukta 12 (0,46 g) u DMF (8 ml) dodaju se Pd(PPh3)4 (0,043 g) i trietilamin (0,21 ml), a reakcijska se smjesa zagrijava na 150 °C tijekom 1 sata. Sirova se otopina prebaci u etil acetat i ispere s 1 N HCl, vodom i slanom vodom, suši i upari. Konačnim čišćenjem kromatografijom na stupcu (cikloheksan/diklormetan/etil acetat 50/40/10 nastaje naslovni spoj (0,114 g) u obliku bijele krutine.
t.t. 62-67 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,79 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,55 (bs, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,90 (q, 1H), 4,5 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,84 (t, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,39 (s, 12H)
Međuprodukt 14
2,4-dibromo-N-(4-(terc-butoksikarbonilamino)fenil)-butiramid
Derivatu 2,4-dibromobutiril bromidu (3,1 g) u bezvodnom diklormetanu (60 ml) doda se piridin (3,2 ml), a smjesa se održava na 0 °C u atmosferi dušika tijekom 10 minuta, nakon čega se dokapa N-terc-butoksikarbonil-1,4-fenilendiamin (2,08g). Nakon jednog sata reakcijska se smjesa izlije u zasićenu otopinu NH4Cl (200 ml), ekstrahira s EA (3×150 ml), a organski se sloj ispere slanom vodom (200 ml), suši, ukoncentrira uz potlak, te se sirovi produkt čisti flash kromatografijom (uz eluens CH/EA 80:20) čime nastaje naslovni spoj (3,5 g) u obliku žute pjene. KTS CH/EA 8:2, Rf = 0,53.
1H-NMR: 7,89 (sa); 7,44 (d); 7,35 (d), 6,46 (sa), 6,46 (dd); 3,60 (m), 2,76 (m), 2,55 (m); 1,51 (s).
Međuprodukt 15
3-bromo-1-(4-(terc-butoksikarbonilamino)fenil)-2-okso-pirolidin
U otopinu međuprodukta 14 (3,5 g) u bezvodnom THF (50 ml), ohlađenom na 0 °C, dokapa se otopina LHMDS (9,6 ml 1M otopine u tetrahifrofuranu). Smjesa se miješa u atmosferi dušika dok temperatura ne dosegne s.t. tijekom 2 sata. Nakon toga reakcijska se smjesa izlije u zasićenu otopinu NH4Cl (200 ml), ekstrahira s EA (3×150 ml), a organski se sloj ispere slanom vodom (200 ml), suši, ukoncentrira uz potlak, te se sirovi produkt čisti flash kromatografijom (uz eluens CH/EA 8:2) čime nastaje naslovni spoj (2,6 g). KTS CH/EA 8:2, Rf = 0,31.
1H-NMR: 7,57 (d); 7,39 (d); 6,49 (sa), 4,59 (m); 4,03 (m), 3,81 (m), 2,73 (m); 2,46 (m), 1,53 (s).
Međuprodukt 16
(+/-)-Z-Etil 2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-(2-okso-1-(4-terc-butoksikarbonilamino)fenil)-pirolidin-3-iliden) butanoat
Otopina međuprodukta 15 (2,6 g) u bezvodnom DMF (100 ml) i tributilfosfin zagrijavaju se uz povrat na 110 °C u atmosferi dušika tijekom 4 sata, do svršetka reakcije (KTS). Smjesa se ukoncentrira uz potlak čime nastaje sirovi 1-(4-terc-butoksikarbonilamino)fenil-2-okso-pirolidin-3-il-tributilfosfonijev bromid (1,75 g) koji se otopi u bezvodnom CH3CN (100 ml), ohladi na -30 °C, te miješa u atmosferi dušika, a zatim se dodaju DBU (0,44 ml) i međuprodukt 2 (1,0 g). Nakon toga reakcijska se smjesa miješa tijekom 1 sata i izlije u zasićenu otopinu NH4Cl (200 ml), ekstrahira s EA (3×150 ml), a organski se sloj ispere slanom vodom (200 ml), suši, ukoncentrira uz potlak, te se sirovi produkt čisti flash kromatografijom (uz eluens CH/EA 80:20) čime nastaje naslovni spoj (0,085 g). KTS CH-EA (7:3), Rf = 0,23 IR: 1727 i 1695 (C=O) cm-1. 1H-NMR: 7,64 (d); 7,53 (d); 7,38 (d), 7,53 (d); 7,38 (d), 6,48 (d), 6,47 (sa); 6,45 (dd), 5,97 (m); 5,02 (d); 4,23 (m), 4,14 (m); 3,80 (t); 3,6 (M); 3,3 (m); 2,85 (m), 1,53 (s); 1,27 (t).
Međuprodukt 17
(±)-Z-Benzil 2-(5-kloro-2-jodoanilino)-4-(2,5-diokso-1-fenilimidazolin-4-iliden)butanoat
U otopinu derivata N-(fenilaminokarbonil)α-fosfonoglicin-trimetil estera (0,1 g) u acetonitrilu (10 ml) doda se DBU (0,1 ml), te nakon 10 minuta otopina benzil estera (+/-)-2-(5-kloro-2-jodo-fenilamino)-4-okso-maslačne kiseline (0,1 g) u acetonitrilu (2 ml). Reakcijska se smjesa miješa 1,5 sat, razrijedi etil acetatom i ispere s 1N HCl, vodom te slanom vodom. Organski se sloj suši i ukoncentrira čime nastaje sirovi produkt koji se čisti kromatografijom na stupcu, te nastaje naslovni spoj (0,065 g).
NMR (DMSO) δ (ppm) 10,80 (s, 1H) 7,65 (d, 1H), 7,7-73 (m, 10H), 6,75 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,70 (t, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,07 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,86 (t, 2H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3339, 3160, 1768, 1721, 1691
Međuprodukt 18
(±)-Benzil 7-kloro-4-(2,5-diokso-1-fenilimidazolin-4-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat
U otopinu međuprodukta 17 (0,065 g) u DMF (5 ml) dodaju se Pd(PPh3)4 (16 mg) i TEA (0,05 ml), a nastala se reakcijska smjesa zagrijava na 110 °C tijekom 1 sata. Sirova se otopina prebaci u etil acetat i ispere s 1 N HCl, vodom i slanom vodom, suši i upari. Konačno čišćenje kromatografijom na stupcu daje naslovni spoj (0,015 g) u obliku žutog praška.
t.t. >220 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 10,5 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 11H), 7,16 (bd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 5,2-5,01 (dd, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3378, 1752, 1728, 1704
Međuprodukt 19
Izobutil ester 2-[2-(5-kloro-2-jodo-fenilamino)-acetoksi]-1-(R)-metiloctene kiseline
U otopinu 1-izobutoksikarbonil-1-(R)-metil-metil-estera akrilne kiseline (3,7 g) u THF/H2O doda se 4%-tna otopina OsO4 u H2O (4 ml). Tada se u nekoliko navrata na crnu suspenziju djeluje s NaIO4 (10,5 g). Nakon 5 sati otopina se prenese u etil acetat (2×50 ml). Organski se sloj upari uz potlak, a sirova se smjesa čisti flash kromatografijom (CH/EA 1:1) čime nastaje izobutil ester 2-(2-okso-acetoksi)-1-(R)-metiloctene kiseline u obliku bezbojnog ulja (3 g). 24,8 g izobutil ester 2-(2-okso-acetoksi)-1-(R)-metiloctene kiseline otopi se u toluenu (1000 ml) i zagrijava uz povrat u Dean-Starkovoj aparaturi tijekom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, doda se 5-kloro-2-jodoanilin (22 g), a otopina se zagrijava uz povrat u prisustvu MgSO4 tijekom 3 sata. Bistra se otopina ohladi, filtrira preko pamuka kako bi se uklonio MgSO4, te ukoncentrira do suha čime nastaje naslovni spoj (38 g) u obliku žutog ulja.
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7,83 (1H, d), 7,79 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,373 (q, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,67 (d, 3H), 0,96 (2d, 6H).
IR (CDCl3): 1749, 1730
Međuprodukt 20
1-Izobutoksikarbonil-1(R)-metil-metil-ester 2-(5-kloro-2-jodo-fenilamino)-4-oksomaslačne kisleline (20a i 20b)
Otopina međuprodukta 19 (38 g) u toluenu (1 ml) ohladi se na -20 °C, te se doda Yb(OTf)3 (16,5 g), a nakon nekoliko minuta dokapa se viniloksitrimetilsilan (12,5 g) u toluenu (50 ml). Kupka se ukloni, a reakcijska se smjesa miješa tijekom 2 sata. Sirova se smjesa prenese u etil acetat (500 ml), a organski se sloj ispere zasićenom otopinom amonijevog klorida (300 ml) i upari. Smjesa se čisti kromatografijom na stupcu (cikloheksan, te nakon toga cikloheksan/etil acetat 85/15), nakon čega nastaje naslovni spoj 20a (14 g) i 20b (4 g) u obliku bezbojnog ulja.
Međuprodukt 20a
NMR (CDCl3) δ (ppm) 9,85 (s, 1H), 7,57 (d 1H), 6,58 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,24-3,04 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,53 (d, 3H), 0,93 (dt, 3H), 0,91 (d, 3H).
IR (CDCl3) (cm-1): 1742, 1740
Međuprodukt 20b
NMR (CDCl3) δ (ppm) 9,81 (s, 1H), 9,57 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,50 (d, 3H), 0,90 (d, 6H).
IR (CDCl3) (cm-1): 3375, 1734
Međuprodukt 21
1-Izobutoksikarbonil-1(R)-metil-metil-ester (E)-2-(5-kloro-2-jodo-fenilamino)-4-(2-okso-1-fenil-pirolidin-3-iliden)maslačne kisleline
U otopinu međuprodukta 3 (14,45 g) u acetonitrilu (200 ml) na s.t. doda se DBU (4,43 ml), a miješanje traje 10 minuta. Smjesa se zatim ohladi na -25 °C, a međuprodukt 31a (12,98 g) u 60 ml CH3CN dokapa se tijekom 15 minuta. Nakon toga reakcijska se smjesa miješa na toj temperaturi 2 sata. Sirova se otopina izlije u etil acetat (100 ml), a organski se sloj ispere zasićenom otopinom NH4Cl (150 ml), te 2%-tnom otopinom HCl (200 ml) i slanom vodom. Otopina se suši i ukoncentrira, Konačno čišćenje kromatografijom na stupcu (cikloheksan/etil acetat/CH2Cl2 7/0,5/2,5) daje naslovni spoj (11,04 g) u obliku bijele pjene.
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7,73 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,20 (q, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,94 (d, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,02-2,74 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 1,57 (d, 3H), 0,91 (d, 6H)
IR (CDCl3) (cm-1): 1696, 1670
Međuprodukt 22
[1-(R)-metil-1-izobutoksikarbonil]-metil-ester 7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilne kiseline (dijastereoizomer A)
U otopinu međuprodukta 21 (9,55 g) u toluenu (130 ml) postupno se dodaju Pd(PPh3)4 (3,52 g) i trimetilamin (5,1 ml), a nastala se reakcijska smjesa zagrijava na 110 °C tijekom 3,5 sata. Sirova se otopina prebaci u etil acetat (600 ml) i ispere s 1 N NH4Cl i slanom vodom, suši i upari. Čišćenje kromatografijom na stupcu (cikloheksan/diklormetan/etil acetat 6,5/3/0,5) daje naslovni spoj (6,08 g) u obliku žute pjene.
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,71 (d, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,89 (q, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,84-3,60 (m, 4H), 3,2-2,8 (m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 0,73 (d, 6H)
IR (mineralno ulje): 3377, 1746, 1670
Međuprodukt 23
[1-(R)-metil-1-izobutoksikarbonil]-metil-ester 7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilne kiseline
U otopinu međuprodukta 22 (3,67 g) u DMF (50 ml) dodaju se Pd(PPh3)4 (0,340 g) i trimetilamin (2 ml), a smjesa se zagrijava na 110 °C tijekom 2 sata. Sirova se otopina prebaci u etil acetat (2×200 ml) i ispere s NH4Cl i slanom vodom, suši i upari. Konačno čišćenje kromatografijom na stupcu (cikloheksan/diklormetan/etil acetat 6,5/3/0,5) daje naslovni spoj (1,289 g) u obliku žute pjene.
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,79 (d, 2h), 7,38 (t, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,47 (m, 1H), 5,10 (q, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,019 (m 1H), 1,84 (m, 1H), 1,42 (d, 3H), 0,84 (d, 6H)
IR (mineralno ulje): 3375, 1749, 1683
Međuprodukt 24
1-n-butoksikarbonil-1(S)-metil-metil-ester 2-(3,5-dikloro-2-jodo-fenilamino)-4-oksomaslačne kisleline (24a i 24b)
U otopinu 1-n-butoksikarbonil-1-(S)-metil-metil-estera (4,9 g) u THF/H2O (100 ml, 2/1) doda se 4%-tna otopina OsO4 u H2O (2,8 g). Tada se u nekoliko navrata na crnu suspenziju djeluje s NaIO4 (13 g). Nakon 5 sati otopina se prenese u etil acetat (2×50 ml). Organski se sloj upari uz potlak, a sirova se smjesa čisti flash kromatografijom (CH/EA 1:1) čime nastaje n-butil ester 2-(2-okso-acetoksi)-1-(S)-metiloctene kiseline u obliku bezbojnog ulja (4,85 g). (2,5 g) tog spoja otopi se u toluenu (200 ml) i zagrijava uz povrat u Dean-Starkovoj aparaturi tijekom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, doda se 3,5-dikloro-2-jodoanilin (2,46 g), a otopina se zagrijava uz povrat u prisustvu MgSO4 tijekom 3 sata. Bistra se otopina ohladi, filtrira preko pamuka kako bi se uklonio MgSO4, te ukoncentrira do suha čime nastaje n-butil-ester (2-[2-(5-kloro-2-jodo-fenilamino)]acetoksi-1-(S)-metiloctene kisleline (4 g) u obliku žutog ulja.
Otopina tog žutog ulja u acetonitrilu (70 ml) ohladi se na -30 °C, te se doda Yb(OTf)3 (2,1 g), a nakon nekoliko minuta dokapa se viniloksitrimetilsilan (1,1 g) u acetonitrilu (20 ml). Reakcijska se smjesa miješa 10 minuta. Sirova se smjesa prenese u etil acetat (500 ml), a organski se sloj ispere zasićenom otopinom amonijevog klorida (2×50 ml) i upari. Smjesa se čisti kromatografijom na stupcu (cikloheksan/etil acetat 90/10), nakon čega nastaju naslovni spojevi 24a (1,4 g) i 24b (0,7 g) u obliku bezbojnih ulja.
Međuprodukt 24a
NMR (CDCl3) δ (ppm) 9,84 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,33 (da, 1H), 5,17 (q, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,34-3,06 (m, 2H),1,6 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,37 (m, 2H), 0,93 (t, 3H)
IR (CDCl3) (cm-1): 3370, 1742
Međuprodukt 24b
NMR (CDCl3) δ (ppm) 9,80 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,3 (da, 1H), 5,15 (q, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,49 (d, 3H), 1,34 (m, 2H), 0,91 (t, 3H)
IR (CDCl3) (cm-1): 3370, 1744
Međuprodukt 25
1-n-Butoksikarbonil-1-(S)-metil-metil ester (E)-2-(3,5-Dikloro-2-jodo-fenilamino)-4-(2-okso-1-fenilpirolidin-3-iliden)maslačne kiseline (dijastereoizomer A)
U otopinu međuprodukta 2a (0,893 g) u acetonitrilu (20 ml) na s.t. doda se DBU (0,25 ml), te se smjesa miješa10 minuta. Smjesa se zatim ohladi na -25 °C, a međuprodukt 6b (0,8 g) u 10 ml CH3CN dokapa se tijekom 15 minuta. Nakon toga reakcijska se smjesa miješa na toj temperaturi 30 minuta. Smjesa se izlije u etil acetat (50 ml), a organski se sloj ispere zasićenom otopinom NH4Cl (50 ml), te 2%-tnom otopinom HCl (10 ml) i slanom vodom. Otopina se suši i ukoncentrira. Konačnim čišćenjem kromatografijom na stupcu (cikloheksan/etil acetat 8/2) dobiven je naslovni spoj (0,734 g) u obliku bijele pjene.
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7,72 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,16 (q, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,89 (t, 2H), 2,75-2,40 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,53 (d, 3H), 1,34 (m, 2H), 0,91 (t, 3H)
IR (CDCl3) (cm-1): 3377, 1744, 1697, 1672
Međuprodukt 26
[1-(S)-metil-1-n-butoksikarbonil]-metil-ester 5,7-dikloro-4-(2-okso-1-fenil-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilne kiseline (26a), [1-(S)-metil-1-n-butoksikarbonil]-metil-ester 5,7-dikloro-4-(2-okso-1-fenil-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilne kiseline (26b)
U otopinu međuprodukta 25 (0,734 g) u DMF (20 ml) dodaju se postupno Pd(OAc)2 (0,110 g) i trimetilamin (0,37 ml), te se smjesa zagrijava na 120 °C tijekom 3 sata. Smjesa se izlije u etil acetat (1000 ml) i ispere zasićenom otopinom NH4Cl (50 ml), te slanom vodom. Konačnim čišćenjem kromatografijom na stupcu (cikloheksan/diklormetan/etil acetat 7/2,5/0,5) dobiven je naslovni spoj 26 (a) (0,35 g) i 26(b) (0,06 g) u obliku bijele pjene.
Međuprodukt 26a
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,80 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,8 (dd, 1H), 2,3-1,8 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,40 (d, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,84 (t, 3H),
IR (CDCl3) (cm-1): 3374, 1740, 1683
Međuprodukt 26b
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,69 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7, 15 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,40 (q, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,94 (t, 2H), 3,76 (t, 1H), 3,60 (q, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,21 (dd, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 0,97 (d, 3H), 0,82 (t, 3H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3377, 1746, 1684, 1594
Primjer 1
(±)-Natrijev 7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat
U otopinu iz primjera 31a (540 mg) u IMS (5%-tni metanol u apsolutnom etanolu, 7 ml) doda se NaOH (1N, 1,4 ml), te se kontinuirano miješa tijekom 2 sata. Nastala se otopina suši u rotavaporu, a dobivena se krutina triturira dietil eterom. Nakon filtriranja i sušenja dobiven je naslovni spoj (440 mg) u obliku gotovo bijele krutine.
t.t. >200 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,44 (m, 1H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 1672, 1600
Primjer 2
(-)-Natrijev 7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat
U otopinu međuprodukta 8a (690 mg) u THF/H2O (1/1) (14 ml) doda se LiOH (65 mg), te se nastavi miješati kontinuirano tijekom 1 sata. Nastala se otopina ukoncentrira do suha, prenese u etil acetat, te se doda 1N HCl. Nakon snažnog miješanja organska se faza odvoji, ispere vodom i slanom vodom, te ukoncentrira. Dobivena krutina otopi se u THF (15 ml) te se na nju djeluju natrijevim etilheksanoatom (232 mg) tijekom 30 minuta. Nakon sušenja nastala se krutina triturira vrelim dietil eterom i filtrira, što rezultira nastajanjem naslovnog spoja (160 mg) u obliku bijele krutine.
e.e. = 99%
[α]D -102,3 ° (c=0,009% m/v u DMSO)
t.t. >200 °C
NMR (DMSO) δ (ppm)7,80 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,80 (dm, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,44 (m, 1H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 1672, 1600
Primjer 3
(±)-Etil 7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-5,6-dihidro-piridin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat (3a)
(±)-Etil 7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-piridiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat (3b)
U otopinu međuprodukta 9 (0,2 g) u DMF (5 ml) dodaju se Pd(PPh3)4 (41 mg) i trietilamin (0,1 ml), a reakcijska se smjesa zagrijava na 110 °C tijekom 2 sata. Sirova se otopina prebaci u etil acetat i ispere s 1 N HCl, vodom i slanom vodom. Organska se faza suši i ukoncentrira, što rezultira nastajanjem sirovog produkta koji se čisti kromatografijom na stupcu te nastaje naslovni spoj 3a (0,085 g) u obliku bijelog praška.
t.t. =131-133 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,4-7,3 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,34 (bs, 1H), 5,99 (t, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,97 (t, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,77 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,19 (t, 3H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3392, 1723, 1659
i naslovni produkt 3b (0,055 g) u obliku žutog praška.
t.t. =99-101 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,4-7,2 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 4,20 (m, 1H),4,16-3,96 (m, 2H), 3,74-3,60, 3,40 (m, 2H), 2,9-2,5 (m, 3H), 2,0-1,6 (m, 2H), 1,14 (t, 3H)
Primjer 4
(±)-Etil 7-kloro-4-(1-piridin-Δ3-5,6-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat (4a)
(±)-Etil 7-kloro-4-(2-okso-1-(piridin-3-il)-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat (4b)
U otopinu iz primjera 3 (0,47 g) u DMF (20 ml) dodaju se Pd(PPh3)4 (100 mg) i trietilamin (0,38 ml), a reakcijska se smjesa zagrijava na 110 °C tijekom 1,5 sata. Sirova se otopina prebaci u etil acetat i ispere zasićenom otopinom NH4Cl i slanom vodom. Organska se faza suši i ukoncentrira, što rezultira nastajanjem sirove smjese koja se otopi u etil acetatu (2 ml), te se na nju djeluje petrol eterom (2 ml), krutina se odfiltrira te nastaje naslovni spoj 4a (0,08 g) u obliku bijelog praška.
t.t. =132-134 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 8,99 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,2-4,02 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,81 (t, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,18 (t, 3H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3391, 1728, 1679
Ishodni se filtrat pročisti flash kromatografijom, što rezultira nastajanjem produkta koji se triturira u cikloheksanu čime nastaje naslovni spoj 4b (0,067 g, u obliku žutog praška).
NMR (DMSO) δ (ppm) 8,94 (d, 1H), 8,34 (dd,1H), 8,14 (m,1H), 7,41 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 0,90 (t, 3H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3366, 1734, 1676
Primjer 5
(±)-Etil 5,7-dikloro-4-(1-fenil-Δ3-5,6-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat
U otopinu međuprodukta 11a (0,430 g) u DMF (10 ml) dodaju se postupno Pd(OAc)2 (11,6 g) i trimetilamin (0,12 ml), te se nastala smjesa zagrijava na 130 °C tijekom 2 sata. Sirova se otopina izlije u 20 ml etil acetata i prvo ispere zasićenom otopinom NH4Cl (2×15 ml), te vodom i slanom vodom. Organski se sloj suši iznad Na2SO4 i ukoncentrira čime nastaje sirovi produkt. Konačnim čišćenjem kromatografijom na stupcu (cikloheksan/diklormetan/etil acetat 60/30/10) dobiven je naslovni spoj (0,87 g) u obliku gotovo bijele krutine.
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,81 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (sa, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,17-4,10 (m, 3H), 3,79 (dd, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,84 m, 1H), 1,20 (t, 3H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3390, 1724, 1678
Primjer 6
(±)-Etil 7-kloro-4-(1-(4-terc-butoksikarbonilamino)-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat
U otopinu međuprodukta 16 (0,085 g) u DMF (5 ml) miješa se u prisustvu trimetilamin (0,018 ml) i Pd(OAc)2 (0,0015 g) u struji dušika na 110 °C tijekom 1 sata. Smjesa se razrijedi zasićenom otopinom NH4Cl (100 ml) i EA (100 ml). Organski se sloj ispere slanom vodom (100 ml), suši i ukoncentrira uz potlak. Sirova se smjesa čisti flash kromatografijom (uz eluens CH/EA 8/2) te je dobiven je naslovni spoj (0,050 g) u obliku žute krutine.
KTS CH-EA (8:2), Rf = 0,30 1H-NMR: 9,30 (sa), 7,64 (d), 7,43 (d), 6,80 (d), 6,75 (d), 6,63 (m), 6,46 (dd), 6,42 (sa), 4,40 (m), 4,13 (m), 3,92 (m), 3,78 (m), 2,31 (m), 1,94 (m), 1,45 (s), 1,18 (t).
Primjer 7
(±)-Etil 7-kloro-4-(1-(4-amino)-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2- karboksilat
U otopinu iz primjera 6 (0,070 g) u etil acetatu (35 ml) doda se koncentrirana HCl (2,0 ml). Smjesa se miješa u struji dušika tijekom 1 sata. Smjesa se izlije u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3 (100 ml) i ekstrahira s EA (200 ml); organski se sloj osuši i ukoncentrira uz potlak. Sirova se smjesa čisti flash kromatografijom (uz eluens CH/EA 1:1) te je dobiven naslovni spoj (0,043 g) u obliku žute krutine.
KTS EA Rf = 0,289 IR: 3388 (NH), 3161 (NH2), 1718 i 1670 (C=O) cm-1
1H-NMR: 7,36 (d), 6,80 (d), 6,75 (d), 6,56 (m), 6,47 (dd), 6,41 (sa), 4,97 (m), 4,32 (m), 4,14 (m), 3,91 (m), 3,77 (m), 2,31 (m), 1,94 (m), 1,19 (t)
Primjer 8
(±)-Etil 7-kloro-4-(1-(4-acetilamino)-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat
U otopinu iz primjera 7 (0,030 g) u bezvodnom piridinu (1 ml) doda se Ac2O (0,012 ml). Smjesa se miješa u struji dušika tijekom 30 minuta. Smjesa se izlije u zasićenu vodenu otopinu NH4Cl (50 ml) i ekstrahira s EA (50 ml); organski se sloj osuši i ukoncentrira uz potlak. Sirova se smjesa triturira s EA te je dobiven naslovni spoj (0,025 g) u obliku bijele krutine.
KTS CH-EA (1:1), Rf = 0,33, IR: 3401 (NH), 1730, 1675, 1651 (C=O) cm-1
1H-NMR: 9,9 (s), 7,69 (d), 7,56 (d), 6,80 (d), 6,75 (d), 6,65 (m), 6,47 (dd), 6,43 (sa), 4,5-4,37 (m), 4,13 (m), 3,93 (m), 3,79 (m), 2,3-1,94 (m), 2,03 (s), 1,19 (t).
Primjer 9
(±)-Etil 7-kloro-4-(1-(4-metansulfonilamino)-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat
U otopinu iz primjera 7 (0,040 g) u bezvodnom CH2Cl2 (10 ml) dodaju se DIPEA (0,021 ml) i CH3SO2Cl (0,008 ml). Smjesa se miješa u struji dušika tijekom 1 sata. Smjesa se izlije u zasićenu vodenu otopinu NH4Cl (50 ml) i ekstrahira s EA (50 ml); organski se sloj osuši i ukoncentrira uz potlak. Sirova se smjesa čisti flash kromatografijom (uz eluens CH/EA 1:1) te je dobiven naslovni spoj (0,027 g) u obliku žute krutine.
KTS CH-EA (1:1), Rf = 0,63, IR: 3394 (NH), 1726, 1680, 1635 (C=O), (C=C) cm-1
1H-NMR: 7,89 (d), 7,52 (d), 6,81 (d), 6,76 (d), 6,76 (s), 6,47 (dd), 6,45 (sa), 4,52 (m), 4,13 (m), 3,94 (m), 3,81 (m), 3,51 (s), 2,3-1,97 (m), 1,19 (t).
Primjer 10
(±)-Etil 7-kloro-4-(2-okso-1-(4-terc-butoksikarbonilamino)-fenil-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat
Otopina međuprodukta 16 (1,02 g) u bezvodnom DMF (100 ml) miješa se u prisustvu Pd(PPh3)4 (0,184 g) i trietilamin (0,018 ml) u struju dušika na 110 °C tijekom 2 sata do okončanja reakcije (KTS). Smjesa se razrijedi zasićenom vodenom otopinom NH4Cl (100 ml) i etil acetatom (200 ml); organski se sloj ispere slanom vodom (200 ml), suši i ukoncentrira uz potlak. Sirova se smjesa čisti flash kromatografijom (uz eluens CH/DCM/EA 5:4:1) te je dobiven naslovni spoj (280 mg).
IR: 3350 (NH), 1718 i 1670 (C=O) cm-1. 1H-NMR: 9,32 (sa), 7,59 (d), 7,43 (d), 7,17 (d), 6,94 (d), 6,72 (m), 6,55 (dd), 4,26 (dd), 4,19 (m), 4,04 -3,88 (m), 3,8-3,6 (m), 3,18 (m), 2,94-2,86 (m), 1,46 (s), 0,92 (t).
Primjer 11
(±)-Etil 7-kloro-4-(2-okso-1-(4-amino)fenil-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat
U otopinu iz primjera 10 (0,280 g) u etil acetatu (100 ml) doda se koncentrirana HCl (9,5 ml). Smjesa se miješa u struju dušika na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata do okončanja reakcije (KTS). Smjesa se izlije u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3 (100 ml) i ekstrahira etil acetatom (200 ml); organski se sloj suši i ukoncentrira uz potlak. Sirova se smjesa triturira sa smjesom CH/EA 1:1, te je dobiven naslovni spoj (0,191 g) u obliku žute krutine.
KTS EA, Rf = 0,33, IR: 3464-3406 (NH), 3364 (NH2), 1730, 1658 i 1633 (C=O) cm-1
1H-NMR: 7,31 (d), 7,16 (d), 6,91 (da), 6,71 (d), 6,55 (d). 6,54 (dd), 5,01 (s), 4,26 (dd), 4,17 (m), 4,04-3,9 (m), 3,74-3,54 (m), 3,14 (m), 2,87 (m), 0,96 (t).
Primjer 12
(±)-Etil 7-kloro-4-(2-okso-1-(4-acetilamino)fenil-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat
U otopinu iz primjera 19 u bezvodnom piridinu (1 ml) doda se Ac2O (0,010 ml). Smjesa se miješa u struji dušika tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smjesa se izlije u zasićenu vodenu otopinu NH4Cl (50 ml) i ekstrahira s EA (50 ml); organski se sloj osuši i ukoncentrira uz potlak. Sirova se smjesa triturira s EA te je dobiven naslovni spoj (0,027 g) u obliku žute krutine.
KTS CH/EA (1:1), Rf = 0,63, IR: 3396-3325 (NH), 1724-1685 (C=O) cm-1
1H-NMR: 9,92 (s), 7,62 (d), 7,55 (d), 7,16 (d), 6,95 (da), 6,71 (d), 6,55 (dd), 5,01 (s), 4,25 (dd), 4,18 (m), 4,1-3,85 (m), 3,77 (m), 3,64 (m), 3,18 (m), 2,88 (m), 2,01 (s), 0,91 (t).
Primjer 13
(±)-Etil 7-kloro-4-(2-okso-1-(4-metansulfonil-amino)fenil-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat
U otopinu iz primjera 12 (0,040 g) u bezvodnom CH2Cl2 (10 ml) dodaju se DIPEA (0,021 ml) i CH3SO2Cl (0,008 ml). Smjesa se miješa u struji dušika tijekom 1 sata (KTS). Smjesa se izlije u zasićenu vodenu otopinu NH4Cl (50 ml) i ekstrahira s EA (50 ml); organski se sloj osuši i ukoncentrira uz potlak. Sirova se smjesa prekristalizira s CH/EA (1:1) te je dobiven naslovni spoj u obliku žute krutine (0,023 g).
KTS CH/EA (1:1), Rf = 0,63, IR: 3384 (NH), 1734. 1683 (C=O), 1600 (C=C) cm-1
1H-NMR: 7,83 (d), 7,53 (d), 7,21 (d), 7,00 (d), 6,75 (d), 6,57 (d), 4,2-4,3 (m), 4,01 (m), 3,93 (m), 3,87 (m), 3,73 (m), 3,52 (s), 3,22 (m), 3,0-2,9 (m), 0,95 (t).
Primjer 14
(±)-Natrijev 7-kloro-4-(1-(3-piridin)-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat
U otopinu primjera 4a (70 mg) u IMS (5%-tni metanol u etanolu) (10 ml) doda se 1N NaOH (0,18 ml), a reakcijska se smjesa miješa tijekom 1,5 sata. Otapalo se upari, a dobiven produkt triturira se u smjesi metanol/etil acetat, te zatim u izopropilnom alkoholu (3 ml) čime je dobiven naslovni spoj (40 mg) u obliku blijedožute krutine.
t.t. >220 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 8,98 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,42 (d, 1H=, 65,33 D, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,43 (m, 1H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3300, 1684
Primjer 15
(±)-Natrijev 7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-5,6-dihidro-piridin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat (3a)
U otopinu primjera 3a (80 mg) u IMS (5%-tni metanol u etanolu) (6ml) doda se 0,1N NaOH (2,9 ml), a reakcijska se smjesa miješa tijekom 1 sata. Nastala se otopina izlije u etil acetat i ispere 1N otopinom HCl i slanom vodom. Organski se sloj suši iznad Na2SO4 i ukoncentrira čime nastaje sirovi kiseli spoj. Dobiveni se spoj suspendira u etil acetatu (2 ml), te se doda natrijev 2-etilheksanoat (35 mg) čime nastaje otopina. Dietil eter (4 ml) i petrol eter (3 ml) dodaju se kako bi uzrokovali taloženje naslovnog spoja (42 mg) u obliku bijele krutine.
t.t. >163-166 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,4-7,34 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,32 (dd, 1H), 5,71 (t, 1H), 5,64 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,8 -3,65 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,08 (1H), 1,03 (m, 1H).
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3373, 1658, 1653
Primjer 16
(±)-Natrijev 5,7-dikloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat
U otopinu iz primjera 5 (87 mg) u IMS (5%-tni metanol u etanolu, 5 ml) doda se NaOH (1N, 0,22 ml), a miješanje se nastavi tijekom 3 sata.. Nastala se otopina suši u rotavaporu, a dobivena se krutina triturira dietil eterom. Nakon filtriranja i sušenja dobiven je naslovni produkt (78 mg) u obliku gotovo bijele krutine.
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,80 (m, 2H) 7,38 (t, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,98 (d, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,24 (dd, 1H), 1,34 (m, 1H),
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3385, 1663, 1591, 1555
Primjer 17
(+)-Natrijev 7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat
Postupak A
U otopinu međuprodukta 13 (110 mg) u THF/H2O (1/1) (3 ml) doda se LiOH (11 mg), te se nastavi miješati kontinuirano tijekom 1 sata. Nastala se otopina ukoncentrira do suha, prenese u etil acetat, te se doda 1N HCl. Nakon snažnog miješanja organska se faza odvoji, ispere vodom i slanom vodom, te ukoncentrira. Dobivena krutina otopi se u THF (15 ml) te se na nju djeluju natrijevim etilheksanoatom (39 mg) tijekom 30 minuta. Nakon sušenja nastala se krutina triturira vrelim dietil eterom i filtrira, što rezultira nastajanjem naslovnog spoj (69 mg) u obliku bijele krutine.
e.r. = 98%
[α]D = 92,5 ° (c=0,420% m/v u DMSO)
t.t. >200 °C
NMR (DMSO) δ (ppm)7,80 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,11 (m, 1H),6,80 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,13 (m,1H), 2,29 (m, 1H), 1,44 (m, 1H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 1672, 1600
Postupak B
Počevši od Primjera 28 upotrebljavajući postupak opisan u Primjeru 21 (Postupak B).
Primjer 18
(+/-)7-kloro-4-(1-(4-acetilamino)-1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina
U otopinu iz primjera 8 (0,023 mg) u IMS (5 ml) doda se NaOH (0,150 ml), a reakcijska se smjesa miješa tijekom 1 sata. Smjesa se izlije u 6N otopinu HCl (50 ml) i ekstrahira s EA (50 ml), organski se sloj ispere slanom vodom (30 ml), suši i upari uz potlak. Dobiven produkt triturira se s Et2O čime je dobiven naslovni spoj (40 mg) u obliku žute krutine (0,019 g). KTS EA, Rf = 0,2, IR: 3401 (NHOH), 1734, 1651, (C=O) cm-1
1H-NMR: 12,84 (bs), 9,9 (s), 7,69 (d), 7,56 (d); 6,80 (d), 6,76 (d), 6,6 (d),,45 (dd), 6,33 (sa), 4,42 (m), 3,84-3,78 (m), 3,70 (m), 2,3 (m), 2,017 (s), 1,9 (m)
Primjer 19
(+/-)7-kloro-4-(1-(4-matansulfonilamino)-1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina
U otopinu iz primjera 9 (0,027 mg) u IMS (5 ml) doda se NaOH (0,142 ml), a reakcijska se smjesa miješa tijekom 2 sata. Smjesa se izlije u 6N otopinu HCl (50 ml) i ekstrahira s EA (50 ml), organski se sloj ispere slanom vodom (30 ml), suši i upari uz potlak. Sirova se smjesa prekristalizira s CH/EA (1:1) čime je dobiven naslovni spoj (0,015 g) u obliku žute krutine (0,019 g). KTS EA, Rf = 0,2, IR: 3446 (NH), 1734 (C=O),1337-1154 (SO2) cm-1
1H-NMR: 13-12 (široki), 9361 (s), 7,75 (d), 7,21 (d), 6,80 (d), 6,76 (d), 6,63 (dd), 64,6 (dd),. 6,34 (dd), 4,43 (m), 3,85 -378 (m), 2,93 (s), 2,03 (m), 1,92 (m).
Primjer 20
(±)-Natrijev 7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-piperidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat
U otopinu iz primjera 31b (540 mg) u IMS (5%-tni metanol u apsolutnom etanolu, 7 ml) doda se NaOH (1N, 1,4 ml) uz kontinuirano miješanje tijekom 2 sata. Nastala se suspenzija filtrira, a krutina se ispere malim volumenima dietil etera. Nakon sušenja dobiven je naslovni spoj (450 mg) u obliku žute krutine.
t.t. >200 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,74 (d, 2H), 7,37 (t, 2H) 7,11 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,13 (bs, 1H), 4,48 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,98 (m, 1H)
Primjer 21
(-)-Natrijev 7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-piperidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat
Postupak A
U otopinu međuprodukta 8b (790 mg) u THF/H2O (1/1) (16 ml) doda se LiOH (73 mg), te se nastavi miješati kontinuirano tijekom 1 sata. Nastala se otopina ukoncentrira do suha, prenese u etil acetat, te se doda 1N HCl. Nakon snažnog miješanja organska se faza odvoji, ispere vodom i slanom vodom, te ukoncentrira. Dobivena krutina otopi se u THF (15 ml), te se na nju djeluju natrijevim etilheksanoatom (265 mg) tijekom 30 minuta. Nakon sušenja nastala se krutina triturira vrelim dietil eterom i filtrira, što rezultira nastajanjem naslovnog produkta (400 mg) u obliku žute krutine.
e.e. = 88,8%
[α]D -603,7 ° (c=0,316% m/v u DMSO)
t.t. >200 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,74 (d, 2H), 7,37 (t. 2H), 7,11 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H); 6,13 (bs, 1H), 4,48 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,98 (m, 1H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3425, 1666, 1592
Postupak B
U otopinu iz primjera 27 (3,18 g) u IMS (5%-tni metanol u etanolu) (100 ml) doda se 1N otopina NaOH (8,64 ml): natrijeva se sol istaloži nakon 5 minuta. Nastaloj se suspenziji doda dietil eter (50 ml) te se krutina odfiltrira. Otapalo se upari, a dobiven se produkt pomiješa s prethodnim i triturira dietil eterom čime je dobivena naslovni natrijeva sol (3,2 g) u obliku žute krutine.
t.t. >220 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,74 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,11 (t 1H), 7,11 (d, 1H), 6,76 8d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,48 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,4-3,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 1,95 (m, 1H).
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3392, 1669
[α]D -603,7 ° (c=0,316% m/v u DMSO)
e.e. = 96%
Postupak C
125 g Aspergillus niger lipaze (Amano AP12) suspendira se u 650 ml 100 mM otopine kalcijevog klorida u reaktoru s miješalicom. Suspenzija se ohladi na 15 °C. Tada se 50 g iz primjera 31b otopi u dimetilsulfoksidu (350 ml), te se ta otopina doda u reaktor. Tada se reaktor zagrije na 37 °C, a smjesa se miješa 24 sata.
Temperatura reaktora se tada snizi na 20 °C, te se u reaktor polako doda 1 litra 0,2M kloridne kiseline. Reaktor se tada isprazni, a u reakcijsku se smjesu doda 50 g sredstva za pomoć pri filtriranju (Dicalite). Reakcijska se smjesa filtrira, a prije sušenja ostatak nakon filtriranja ispere se vodom. 20 g uzorka osušenog ostatka nakon filtriranja dispergira se u 390 ml metil-t-butil etera, te se doda 10 ml 2M kloridne kiseline. Nastala se smjesa miješa tijekom 3 sata, te zatim filtrira, a ostatak nakon filtriranja ispere se sa 100 ml metil-t-butil etera. Produkt se ponovno ekstrahira iz metil-t-butil etera u 500 ml 0,05M otopine natrijevog hidroksida. Tada se odvoji vodeni sloj, zakiseli pomoću 6 ml 5M kloridne kiseline, a produkt se ekstrahira s 500 ml etil acetata. Etil acetat se ukloni uparavanjem, a ostatak se otopi u IMS (80 ml). U ovoj se otopini naslovni spoj identificira HPLC određivanjem, kao što slijedi:
0,5 ml reakcijske smjese razrijedi se s 2 ml DMSO i miješa kako bi se smjesa otopila. 5 μl reakcijske smjese razrijedi se s 1 ml mobilne faze (70% acetonitrila u 20 mM amonijevom acetatu pH 3,0), kolona: Spherisorb C6 50×4,6 mm, protok:1 ml/min, detektor: UV apsorbancija na 254 nm, volumen injektiranja: 10 μl, retencijsko vrijeme: 0,8 min.
Otopina se razrijedi do 96 ml s IMS, te miješa tijekom 15 minuta dok se dokapava 10 ml 1M otopine natrijevog hidroksida. 40 ml dietil etera doda se tijekom 10 minuta, a miješanje se nastavi slijedeći 1 sat. Tada se smjesa stavi u hladnjak tijekom 1 sata, nakon čega se produkt odfiltrira, te ispere s 50 ml hladnog dietil etera prije sušenja preko noći u vakuumu, kako bi nastao naslovni spoj (3,3 g).
HPLC analiza: naslovni se spoj otopi u DMSO, a koncentracija otopine je 1 mg/ml. 10μl ove otopine razrijedi se s 990 μl mobilne faze.
Kolona: Phenomenex Luna Phenyl hexyl 150×4,6 mm, volumen injektiranja 50 μl, retencijsko vrijeme: 3,4 min.
Primjer 22
(±)-Natrijev 7-kloro-4-(2-okso-1-(piridin-3-il)-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat
U otopinu iz primjera 4b (55 mg) u IMS (5%-tni metanol u etanolu) (10 ml) doda se 1N NaOH (0,145 ml), a reakcijska se smjesa miješa tijekom 1,5 sata. Otapalo se upari, a dobiven se produkt triturira u 2 ml etil acetata čime je dobiven naslovni spoj (38 mg) u obliku žute krutine.
t.t. >220 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 8,96 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,3-3,2 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 1,97 (m, 1H),
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3361, 1669
Primjer 23
(±)-7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-piperidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina
U otopinu iz primjera 3b (48 mg) u IMS (5%-tni metanol u etanolu) (2 ml) doda se 0,1N NaOH (1,2 ml), a reakcijska se smjesa miješa tijekom 2,5 sata. Otopina se izlije na etil acetat i ispere 1N otopinom HCl i slanom vodom. Organski se sloj suši i ukoncentrira čime nastaje sirovi produkt koji se triturira u smjesi etil acetat/petrol eter 2 ml/5 ml čime je dobiven naslovni spoj (14 mg) u obliku žute krutine.
t.t. >130-133 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 12,64 (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,87 (bd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,08 (m, 1H), 6,54 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,58 (1H), 1,93-1,08 (m, 2H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3348, 1732, 1717
MS (m/z) 383
Primjer 24
(±)7-kloro-4-(2,5-diokso-1-fenil-imidazolidin-4-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina
U otopinu međuprodukta 18 (10 mg) u diklormetanu (5 ml) doda se 1M otopina BCl3 u heksanu (0,1 ml) na temperaturi od -78 °C, a reakcijska se smjesa miješa 1,5 sat na održavanoj temperaturi od -20 do -10 °C. Otopina se izlije na etil acetat i ispere 3N otopinom HCl i slanom vodom. Organski se sloj suši iznad Na2SO4 i ukoncentrira, čime nastaje sirovi produkt koji se triturira iz dietil etera/petrol etera (1 ml/3 ml), što rezultira nastajanjem naslovnog spoja (6 g) u obliku žute krutine.
t.t. >190 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 12,75 (bs, 1H), 10,50 (bs, 1H), 7,50-7,39 (m, 6H), 6,99 (bs, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H),
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3400, 2800, 1746, 1701
Primjer 25
(±)7-kloro-4-(2-okso-1-(4-acetilamino)fenil-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina
U otopinu iz primjera 12 (0,027 g) u THF/H2O (3:1) (10 ml) doda se LiOH (0,01 g). Reakcijska se smjesa nastavi miješati na s.t. tijekom 1 sata. Nakon toga reakcijska se smjesa izlije u zasićenu otopinu NH4Cl (50 ml), ekstrahira s EA (50 ml), a organski se sloj ispere slanom vodom (30 ml), suši, te ukoncentrira uz potlak. Dobivena se krutina triturira s EA, što rezultira nastajanjem naslovnog spoja (0,020 g) u obliku žute krutine. KTS CH/EA (1:1), Rf = 0,2, IR: 3400-2700 (NH, OH), 1660 (C=O) cm-1
1H-NMR: 12,63 (sa), 9,94 (sa), 7,65 (d), 7,58 (d), 7,20 (d), 6,83 (sa), 6,74 (d), 6,54 (dd), 4,03 (m), 3,87 (m), 3,70 (m), 3,2-2,6 (m), 2,03 (s).
Primjer 26
(±)-7-kloro-4-(2-okso-1-(4-metansulfonilamino)fenil-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina
U otopinu iz primjera 13 (0,023 g) u IMS (5 ml) doda se NaOH (0,120 ml). Reakcijska se smjesa miješa na s.t. tijekom 2 sata. Smjesa se izlije u 6N otopinu HCl (50 ml) i ekstrahira s EA (50 ml), organski se sloj ispere slanom vodom (30 ml), suši i upari uz potlak. Dobiven produkt triturira se Et2O čime je dobiven naslovni spoj (40 mg) u obliku žute krutine (0,007 g).
KTS CH/EA (1:1), Rf = 0,2, IR: 3411 (NH), 1692, 1651-1583 (C=O), (C=C), 1306-1154 (SO2) cm-1
1H-NMR: 9,65 (s), 7,69 (d(, 7,22 (d), 7,20 (d), 6,73 (d), 6,55 (dd), 4,03 (m), 3,8-3,5 (m), 3,3-2,9 (m), 2,9 (s).
Primjer 27
7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolin karboksilna kiselina (enantiomer A)
U otopinu međuprodukta 22 (6,2 g) u THF/H2O (100 ml, 3/1) doda se LiOH (1 g), te se nastavi miješati kontinuirano tijekom 1 sata. THF se upari, a doda se H2O (100 ml). Nastala se otopina ispere dietil eterom (2×50 ml). Vodena faza zakiseli se do pH = 4 10%-tnom HCl, a produkt se ekstrahira etil acetatom (2×100 ml). Organska se faza ispere vodom i slanom vodom, suši i upari čime nastaje naslovni spoj (4,2 g) u obliku žute krutine. t.t. >200 °C.
NMR (DMSO) δ (ppm) 12,62 (bs, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,13 (t, 1H); 6,86 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,86-3,68 (m, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,18-2,88 (m, 2H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3356, 1724
Primjer 28
7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina (enantiomer A)
U otopinu međuprodukta 10 (1,289 g) u THF/H2O (30 ml, 3/1) doda se LiOH (0,24 g), te se nastavi miješati kontinuirano tijekom 1 sata. THF se upari, a doda se H2O (80 ml). Nastala se otopina ispere dietil eterom (2×50 ml). Vodena faza zakiseli se do pH = 4 10%-tnom HCl, a produkt se filtrira i ispere vodom (10 ml). Produkt se suši u vakuum sušioniku na 60 °C tijekom 12 sati, što rezultira dobivanjem 0,734 g bijele krutine.
t.t.: 190 °C.
e.e.: 100%
NMR (DMSO) δ (ppm) 12,86 (bs, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,11 (d, 1H); 6,81 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,82-379 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,92 (m, 1H),
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3356, 1724
Primjer 29
Natrij, 5,7-dikloro-4-(2-okso-1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina (enantiomer A)
U otopinu međuprodukta 26a (0,35 g) u THF/H2O (10 ml, 3/1) doda se LiOH (0,06 g), te se nastavi miješati kontinuirano tijekom 30 minutya. THF se upari, a doda se H2O (5 ml). Nastala se otopina ispere dietil eterom (2×50 ml). Vodena faza zakiseli se do pH = 4 10%-tnom HCl, a produkt se filtrira i suši u vakuum sušioniku na 60 °C tijekom 12 sati, što rezultira dobivanjem (0,134 g) bijele krutine.
Krutina se otopi u IMS (5%-tni metanol u etanolu) (10 ml) doda se 1N otopina NaOH (0,33 ml). Nastaloj se suspenziji doda dietil eter (10 ml) te se krutina odfiltrira, ispere dietil eterom (10 ml), suši u vakuum sušioniku 12 sati čime je dobiven naslovni spoj (0,082 g) u obliku bijele krutine.
t.t. >220 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,49 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,40-4,35 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,74 (td, 1H)
HPLC kolona: Cyclobond I, R, S-hidroksipropil eter 25 cm×4,6 mm; mobilna faza: metanol = 50%; 20 mM pufer amonijevog acetata pH 5 = 50%; protok: 1 ml/min; retencijsko vrijeme: 12 min.
Primjer 30
Natrijev 5,7-dikloro-4-(2-okso-1-(fenil)-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat (enantiomer A)
U otopinu međuprodukta 26b (0,052 g) u THF/H2O (4 ml, 3/1) na sobnoj temperaturi doda se LiOH (0,01 g), te se nastavi miješati kontinuirano tijekom 30 minuta. THF se upari, a doda se H2O (2 ml). Nastala se otopina ispere dietil eterom (2×50 ml). Vodena faza zakiseli se do pH = 4 10%-nom HCl, a produkt se filtrira i ispere vodom (10 ml), te suši u vakuum sušioniku na 60 °C tijekom 12 sati, što rezultira dobivanjem 0,033 g 5,7-dikloro-4-(2-okso-1-(fenil)-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilne kiseline u obliku žute krutine. Krutina se otopi u IMS (5% metanola u etanolu ) (5 ml) te se doda 1N otopina NaOH (0,08 ml). Nakon 5 minuta otapalo se upari, a krutina se triturira dietil eterom (5 ml), filtrira, te suši u vakuum sušioniku tijekom 12 sati, što rezultira nastajanjem naslovnog spoja (0,01 g) u obliku žute krutine.
t.t.: >200 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,74 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 4,63 (dd, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,41 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,35 (dd, 1H), 1,81 (t, 1H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3363, 1688, 1630, 1586
Primjer 31
(±)-Etil 7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilat (31a)
(±)-Etil 7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat (31b)
U otopinu međuprodukta 4 (2,2 g) u DMF (50 ml) postupno se dodaju Pd(PPh3)4 (244 mg) i trimetilamin (1,2 ml), a nastala se reakcijska smjesa zagrijava na 110 °C tijekom 2 sata. Sirova se otopina prebaci u 200 ml etil acetata i ispere zasićenom otopinom NH4Cl (2×150 ml), te vodom i slanom vodom. Organski se sloj suši i ukoncentrira, čime nastaje sirovi produkt. Čišćenje kromatografijom na stupcu (cikloheksan/diklormetan/etil acetat 50/40/10) Rf = 0,41 daje naslovni spoj 31 a (540 mg) u obliku gotovo bijele krutine.
t.t. = 150-153 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,39 (m,. 2H), 7,12 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,48 (m 2H), 4,15 (m, 2H); 3,94 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,20 (t, 3H)
IR (mineralno ulje) (cm-1): 3385, 1728, 1680
i naslovni produkt 31 b (475 mg) Rf = 0,29 u obliku žute krutine.
t.t. = 152-156 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,72 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,20 (M, 1H), 2,92 (m, 1H), 093 (t, 3H)
Primjer 31a
(±)-Etil 7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat
U otopinu međuprodukta 4a (0,1 g) u suhom DMF (5 ml) dodaju se Pd(OAc)2 (10 mg) i trimetilamin (0,026 ml). Nastala se smjesa zagrijava na 110 °C tijekom 2 sata, te zatim razrijedi zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahira etil acetatom (2×10 ml). Otapalo se upari, a sirovi produkt čisti se flash kromatografijom (cikloheksan/EA 8:2) čime nastaje naslovni produkt (40 mg) u obliku bijele krutine.
Primjer 31b
(±)-Etil 7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat
U otopinu međuprodukta 4b (370 g) u toluenu (5,2 l) dodaju se trietilamin (248 ml), trifenilfosfin (7,4 g) i PdCl2 (2,52 g). Nastala se smjesa zagrijava na 100 °C tijekom 2 sata. Suspenzija se ohladi na 20-25 °C te se doda toluen (2,6 ml) Reakcijska se smjesa ispere 8%-postotnom otopinom NH4Cl (3×5,2 l) i vodom. Organski se sloj filtrira preko celita, te ispere toluenom (1 l); tada se vrši vakuumom destilacija (T= 50 °C; P = 60 mbar) dok se ne dobije 6,3 litre. Nakon hlađenja na temperaturu T=20-25 °C dokapa se izooktan (5,2 l) tijekom 30 minuta. Talog se miješa 2 sata i 30 minuta, te tada filtrira i ispere smjesom toluen/izooktan 1/1 (1,85 l). Žuta se krutina suši u vakuum sušioniku na temperaturi T = 40 °C tijekom 18 sati čime nastaje naslovni spoj (210 mg) u obliku žute krutine.
t.t. 160-162 °C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,72 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
Farmaceutski primjeri
Kapsule/ tablete
Djelatna tvar 20,0 mg
Škrob 1500 2,5 mg
Mikrokristalinična celuloza 200,0 mg
Natrijeva kroskarameloza 6,0 mg
Magnezijev stearat 1,5 mg
Djelatna tvar pomiješa se s ostalim pomoćnim tvarima. Smjesa se može upotrebljavati za popunjavanje želatinskih kapsula ili komprimirana, čime nastaju tablete, uz uporabu odgovarajućih strojeva. Tablete mogu biti obložene pomoću uobičajenih tehnika i obloga.
Tablete
Djelatna tvar 20,0 mg
Laktoza 200 mg
Mikrokristalinična celuloza 70,0 mg
Povidon 25,0 mg
Natrijeva kroskarameloza 6,0 mg
Magnezijev stearat 1,5 mg
Djelatna tvar pomiješa se s laktozom, mikrokristaliničnom celulozom te natrijevom kroskaramelozom. Smjesa se granulira povidonom nakon dispergiranja u odgovarajućem otapalu (npr. vodi). Granula se nakon sušenja i mljevenja pomiješa s ostalim pomoćnim tvarima. Smjesa se komprimira pomoću odgovarajućih strojeva, a oblaganje tableta vrši se pomoću uobičajenih tehnika i pomoću uobičajenih obloga.
C. Velika pilula
Djelatna tvar 0,1-32 mg/ml
Natrijev fosfat 1,0-50,0 mg/ml
voda za injekcije do 1 ml
Pripravak može biti pakiran u staklene ampule ili bočice, te injekcije s gumenim čepom i plastičnom/metalnom kapicom (samo bočice).
Infuzija
Djelatna tvar 0,01-3,2 mg/ml
injekcije 5%-tna dekstroze do 100 ml
Pripravci se mogu pakirati u staklenim bočicama ili plastičnim vrećicama.
Afinitet spoja ovog izuma prema veznim mjestima glicina neosjetljivima prema strihninu određen je pomoću postupka H. Kishimoto-a i suradnika.
pKi vrijednosti dobivene za reprezentativne spojeve ovog izuma dane su u slijedećoj tablici:
[image] Sposobnost spojeva ovog izuma da sprečavaju bol kod miševa određena je ispitivanjem s formalinom, kao što su opisali Dubuisson i Denis (Pain, 1997, 4:161-174). U tom ispitivanju 20 μl 1%-tnog formalina injektira se plantarno u lijevu stražnju šapu. Vrijeme u sekundama, koje životinje provedu ližući šapu, u koju se aplicira injekcija formalina, tijekom prvih 5 minuta (rana faza), te nakon toga 20 do 60 minuta (kasna faza) poslije apliciranja formalina, rabi se kao mjera intenziteta boli.
Spojevi ovog izuma primijenjeni su oralno 1 sat prije injekcije formalina.
Doza iz tih rezultata koja je potrebna da se smanji vrijeme lizanja za 50% izražena u mg/kg odnosi se na ED50s vrijednost.
Reprezentativni rezultati dobiveni za spojeve ovog izuma, kada su primijenjeni oralno, dani su u tablici koja slijedi:
[image]
Nisu primijećeni nikakvi nepovoljni učinci kada su spojevi ovog izuma primijenjeni na miševima u farmakološki djelatnim dozama.

Claims (20)

1. Spoj formule (I) [image] odnosno sol istog, odnosno njegov netoksični, metabolički nestabilni ester, naznačen time, da Y predstavlja atom ugljika; Z je CH skupina koja je povezana sa skupinom Y dvostrukom vezom, a X je CH, ili je pak Z metilen ili NR11, a X je atom ugljika povezan sa skupinom Y dvostrukom vezom; A predstavlja C1-2 alkilenski lanac koji može biti supstituiran jednom ili dvjema skupinama odabranih od C1-6 alkila koji su po izboru supstituirani hidroksi, amino C1-4 alkilamino ili C1-4 dialkilamino skupinama, odnosno lanac koji može biti supstituiran sa skupinom =O; R predstavlja halogeni atom ili C1-4 alkilnu skupinu; R1 predstavlja vodik, halogeni atom ili C1-4 alkilnu skupinu; R2 predstavlja fenil koji može biti supstituiran s do tri skupine odabrane između halogena, vodika, ili (CH2)nR3, gdje je R3 COR4, NR6R5, NHCOR7, MHCONR9R8, ili NHSO2R10 skupina, ili R2 je peteročlana heteroarilna skupina koja sadržava od 1 do 3 heteroatoama od skupine koju čine kisik, sumpor, dušik; ili šesteročlani prsten koji sadržava od 1 do 3 dušikova atoma R4 predstavlja amino, hidroksilnu ili C1-4 alkoksi skupinu; R5 i R6, neovisno jedan o drugome, predstavljaju vodik, ili C1-4 alkilnu skupinu ili R5 i R6 zajedno s atomom dušika, na kojeg su povezani, predstavljaju zasićenu 5-7-članu heterocikličnu skupinu, koja po izboru sadržava dodatni heteroatom odabran iz skupine koju čine kisik, sumpor ili dušik R7 predstavlja atom vodika ili C1-4 alkil, ili C1-4 alkoksi, ili fenil; R8predstavlja C1-4 alkilnu skupinu; R9predstavlja vodik, po izboru supstituiranu C1-4 alkilnu skupinu (po izboru supstituiranu jednom ili s više hidroksi karboksilnih i amino skupina), fenil; R11 predstavlja atom vodika ili C1-4 alkilnu skupinu, R10 predstavlja atom vodika ili C1-4 alkilnu skupinu te dušikovu zaštitnu skupinu; n je nula ili cijeli broj od 1 do 2;
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R je klor, a R1 je atom vodika i klora.
3. Spoj prema zahtjevima 1 i 2, naznačen time, da A je lanac koji spada u skupinu koju čine -CH2-, -(CH2)2 ili C=O.
4. Spoj prema zahtjevima 1-3, naznačen time, da Z je CH skupina koja je povezana sa skupinom Y dvostrukom vezom, metilenom ili NH skupinom.
5. Spoj prema zahtjevima 1-4, naznačen time, da R2 je fenil (po izboru supstituiran acetilamino ili metansulfonilamino skupinom) ili 3-piridil.
6. Spoj prema zahtjevima 1-5, naznačen time, da R2 predstavlja fenil.
7. Spoj prema zahtjevima 1-6, naznačen time, da A je lanac koji je odabran iz skupine koju čine -CH2- ili -(CH2)2-, a Z je skupina CH koja je povezana s Y dvostrukom vezom ili metilenskom skupinom, odnosno A je lanac C=O, a Z je NH skupina, R je klor, R1 je klor ili vodik, a R2 je fenil (po izboru supstituiran acetilamino ili metansulfonilamino skupinom) ili 3-piridil.
8. Spoj, naznačen time, da je (±)7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolin karboksilna kiselina, fiziološki prihvatljiva sol istog ili njegov netoksični metabolički nestabilni ester.
9. Spoj, naznačen time, da je natrijev (±)7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat.
10. Spoj, naznačen time, da je (-)natrijev 7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-pirolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat.
11. Spoj, naznačen time, da je (±)7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolin karboksilna kiselina, fiziološki prihvatljiva sol istog ili njegov netoksični metabolički nestabilni ester.
12. Spoj, naznačen time, da je natrijev (±)7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat.
13. Spoj, naznačen time, da je (-)natrijev 7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat.
14. Spoj, naznačen time, da je (+)natrijev 7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat.
15. Spojevi, naznačeni time, da su odabrani iz skupine koju čine: (±)7-kloro-4-(1-(3-piridin)-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina, (±)7-kloro-4-(1-fenil-Δ3-5,6-dihidro-piridin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina, (±)5,7-dikloro-4-(1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina, (+/-)7-kloro-4-(1-(4-acetilamino)-1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina, (+/-)7-kloro-4-(1-(4-matansulfonilamino)-1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina, (±)7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-3-piperidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina, (±)7-kloro-4-(2,5-diokso-1-fenil-imidazolidin-4-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina, (±)7-kloro-4-(2-okso-1-fenil-imidazolidin-4-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina, (±)7-kloro-4-(2-okso-(piridin-3-il)-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilat, (±)7-kloro-4-(2-okso-1-(4-acetilamino)fenil-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina, (±)7-kloro-4-(2-okso-1-(4-metansulfonilamino)fenil-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina, 5,7-dikloro-4-(2-okso-1-(fenil)-pirolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinkarboksilna kiselina, 5,7-dikloro-4-(2-okso-1-fenil-Δ3-pirolin-2-on-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli (npr. natrijeva sol), netoksični metabolički nestabilni esteri ili njihovi enantiomeri.
16. Spoj prema zahtjevima 1-15, naznačen time, da se upotrebljava u terapiji.
17. Uporaba spoja danog bilo kojem od zahtjeva 1-15, naznačena time, da se isti koriste u proizvodnji terapeutskih tvari koje antagoniziraju učinke ekscitirajućih aminokiselina na NMDA receptorski kompleks.
18. Farmaceutska pripravak, naznačen time, da uključuje spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-15 u smjesi s jednim ili više fiziološki prihvatljivih nosača ili pomoćnih tvari.
19. Postupak liječenja sisavaca, uključujući i čovjeka kod stanja kod kojih se antagonizira učinak ekscitirajućih aminokiselina na NMDA receptorski kompleks što ima terapeutsku korist, naznačen time, da uključuje primjenu djelotvorne količine spoja koji je dan bilo kojim od zahtjeva 1-16.
20. Postupak priprave spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1-15, naznačen time, da uključuje ciklizaciju spoja formule (II) u kojem R, R1, R2, A, X, Y, Z imaju značenja određena u zahtjevu 1, a R12 je karboksilna zaštitna skupina, R13 predstavlja atom broma ili joda, R14 predstavlja vodik ili dušikovu zaštitnu skupinu, [image] nakon kojeg slijedi, ako je to potrebno, odnosno ako se to želi, jedan ili više slijedećih stupnjeva: (i) uklanjanje zaštitne skupine. (ii) izolacija spoja u obliku njegove soli; (iii) konverzija spoja formule (I) ili njegove soli u njihov metabolički nestabilni ester. (iv) separacija spoja formule (I) ili njegovog derivata na njegove enantiomere.
HR20000845A 1998-06-10 2000-12-08 Tetrahydroquinoline derivatives as glycine antagonists HRP20000845A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9812410.0A GB9812410D0 (en) 1998-06-10 1998-06-10 Heterocyclic derivatives
GBGB9812408.4A GB9812408D0 (en) 1998-06-10 1998-06-10 Heterocyclic compounds
PCT/EP1999/003936 WO1999064411A1 (en) 1998-06-10 1999-06-08 Tetrahydroquinoline derivatives as glycine antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000845A2 true HRP20000845A2 (en) 2001-10-31

Family

ID=26313826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000845A HRP20000845A2 (en) 1998-06-10 2000-12-08 Tetrahydroquinoline derivatives as glycine antagonists

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6362199B1 (hr)
EP (1) EP1086093B1 (hr)
JP (1) JP2002517492A (hr)
KR (1) KR100586762B1 (hr)
CN (1) CN1173970C (hr)
AP (1) AP2000002008A0 (hr)
AR (1) AR018632A1 (hr)
AT (1) ATE301650T1 (hr)
AU (1) AU753867B2 (hr)
BG (1) BG105123A (hr)
BR (1) BR9911145A (hr)
CA (1) CA2334727C (hr)
CO (1) CO5080785A1 (hr)
CZ (1) CZ293605B6 (hr)
DE (1) DE69926632T2 (hr)
DK (1) DK1086093T3 (hr)
EA (1) EA003276B1 (hr)
EE (1) EE200000733A (hr)
ES (1) ES2249010T3 (hr)
HK (1) HK1034079A1 (hr)
HR (1) HRP20000845A2 (hr)
HU (1) HUP0102767A3 (hr)
ID (1) ID27845A (hr)
IL (2) IL140062A0 (hr)
IS (1) IS5746A (hr)
MY (1) MY125037A (hr)
NO (1) NO321904B1 (hr)
NZ (1) NZ508638A (hr)
OA (1) OA11564A (hr)
PE (1) PE20000724A1 (hr)
PL (1) PL197160B1 (hr)
TR (1) TR200003652T2 (hr)
TW (1) TWI229079B (hr)
WO (1) WO1999064411A1 (hr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY125037A (en) * 1998-06-10 2006-07-31 Glaxo Wellcome Spa 1,2,3,4 tetrahydroquinoline derivatives
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
GB9929037D0 (en) * 1999-12-08 2000-02-02 Glaxo Wellcome Spa Heterocyclic derivatives
DE10000311A1 (de) 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
DE10005302A1 (de) * 2000-02-07 2002-01-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate
DE10137487A1 (de) 2001-08-03 2003-03-27 Gruenenthal Gmbh Substituierte 5,6,6a,11b-Tetrahydro-7-oxa-6-aza- benzo[c]fluoren-6-carbonsäurederivate
DE10137488A1 (de) * 2001-08-03 2003-02-20 Gruenenthal Gmbh Salze substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate
US20090181966A1 (en) * 2002-10-04 2009-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
BR0315041A (pt) * 2002-10-04 2005-08-16 Millennium Pharm Inc Métodos para inibir crth2 em um indivìduo que necessita inibição de crth2; composto; e composição farmacêutica
US7504508B2 (en) * 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
GB0327912D0 (en) * 2003-12-02 2004-01-07 Glaxo Group Ltd Medicament
CN101146776A (zh) * 2005-02-24 2008-03-19 米伦纽姆医药公司 治疗炎性疾病的pgd2受体拮抗剂

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2024516C1 (ru) * 1989-02-02 1994-12-15 Яманути Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения производного тетрагидробензимидазола или его фармацевтически приемлемой соли
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
EP0386839B1 (en) * 1989-03-08 1997-01-15 Merck Sharp & Dohme Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
US5231102A (en) * 1989-03-08 1993-07-27 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
US5529999A (en) 1994-03-04 1996-06-25 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
KR100464895B1 (ko) * 1995-09-29 2005-05-16 글락소 웰컴 에스피에이 Nmda길항제로서의테트라히드로퀴놀린
GB9617305D0 (en) * 1996-08-17 1996-09-25 Glaxo Wellcome Spa Heterocyclic compounds
MY125037A (en) * 1998-06-10 2006-07-31 Glaxo Wellcome Spa 1,2,3,4 tetrahydroquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2334727C (en) 2009-08-04
CO5080785A1 (es) 2001-09-25
BR9911145A (pt) 2001-03-06
NZ508638A (en) 2003-08-29
EA003276B1 (ru) 2003-04-24
BG105123A (en) 2001-11-30
ES2249010T3 (es) 2006-03-16
EP1086093A1 (en) 2001-03-28
MY125037A (en) 2006-07-31
IS5746A (is) 2000-11-30
OA11564A (en) 2004-05-24
PL344694A1 (en) 2001-11-19
IL140062A0 (en) 2002-02-10
US6495566B2 (en) 2002-12-17
DE69926632T2 (de) 2006-01-19
TWI229079B (en) 2005-03-11
CA2334727A1 (en) 1999-12-16
AP2000002008A0 (en) 2000-12-31
KR100586762B1 (ko) 2006-06-08
NO20006227L (no) 2001-02-08
TR200003652T2 (tr) 2001-04-20
CZ20004587A3 (en) 2001-05-16
CN1311785A (zh) 2001-09-05
KR20010052722A (ko) 2001-06-25
AR018632A1 (es) 2001-11-28
EA200001165A1 (ru) 2001-06-25
JP2002517492A (ja) 2002-06-18
EE200000733A (et) 2002-06-17
ID27845A (id) 2001-04-26
US6362199B1 (en) 2002-03-26
DK1086093T3 (da) 2005-11-28
US6413985B1 (en) 2002-07-02
AU753867B2 (en) 2002-10-31
NO321904B1 (no) 2006-07-17
HK1034079A1 (en) 2001-10-12
ATE301650T1 (de) 2005-08-15
CZ293605B6 (cs) 2004-06-16
AU4509299A (en) 1999-12-30
NO20006227D0 (no) 2000-12-07
US20020169186A1 (en) 2002-11-14
DE69926632D1 (de) 2005-09-15
US20020052391A1 (en) 2002-05-02
PE20000724A1 (es) 2000-08-17
HUP0102767A3 (en) 2003-01-28
EP1086093B1 (en) 2005-08-10
WO1999064411A1 (en) 1999-12-16
IL140062A (en) 2007-05-15
CN1173970C (zh) 2004-11-03
PL197160B1 (pl) 2008-03-31
HUP0102767A2 (hu) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6492128B2 (ja) 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物およびｉｒａｋ４阻害剤としてのそれらの使用
TWI810198B (zh) Nlrp3發炎體之選擇性抑制劑
US6515011B2 (en) Thrombin inhibitors
BG62136B1 (bg) Индолови производни
TW202003466A (zh) 人類整合素α４β７拮抗劑
NO312241B1 (no) Tetrahydrokinolinderivater som EAA-antagonister, anvendelse derav, samt fremgangsmåte for fremstilling og farmasöytisksammensetning derav
SK44996A3 (en) Indole derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing them
HRP20000845A2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives as glycine antagonists
JP4108123B2 (ja) Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン
KR19980702735A (ko) Ｅａａ 길항제로서의 인돌 유도체
AU731394B2 (en) Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist
CN116600808A (zh) 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用
TW201418198A (zh) 轉麩醯胺酸酶ｔｇ２抑制劑，醫藥組成物及其使用方法
CN114641466A (zh) 磺酰脲衍生物及其用途
NO323263B1 (no) Heterosyklisk derivat, fremgangsmater for dets fremstilling, farmasoytiske sammensetninger som inneholder dette, anvendelse av dette for fremstilling av et preparat for medisinsk bruk samt nevnte derivat til bruk som medikament
WO2021003398A1 (en) Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (lmptp) and uses thereof
MXPA00012155A (en) Tetrahydroquinoline derivatives as glycine antagonists
CZ340599A3 (cs) Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové
MXPA99008720A (en) Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20030415

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn