TW201418198A - 轉麩醯胺酸酶ｔｇ２抑制劑，醫藥組成物及其使用方法 - Google Patents

轉麩醯胺酸酶ｔｇ２抑制劑，醫藥組成物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供特定化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本發明還提供醫藥組成物，其包含至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，和一種或多種醫藥學上可接受之載劑。本發明描述了治療患有對抑制轉麩醯胺酸酶TG2活性有反應的特定疾病狀態的病患的方法。這些疾病狀態包括神經變性障礙例如亨廷頓病。本發明還描述了治療方法，其包括將至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為單一活性劑投藥，或將至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種或多種其它治療劑組合投藥。

Description

轉麩醯胺酸酶TG2抑制劑，醫藥組成物及其使用方法
本申請主張2012年9月21日提交的美國臨時申請案第61/704,237號的優先權，將其公開的全部內容併入本案中作為參考。
本案提供特定之轉麩醯胺酸酶TG2抑制劑，其醫藥組成物及其使用方法。
轉麩醯胺酸酶(TG酶，EC 2.3.2.13)為鈣依賴性酶，其催化特定蛋白質經由形成γ-麩醯基-ε-離胺酸側鏈橋而進行分子間交聯。在哺乳動物中，迄今已識別八種類型的TG酶，且是在組織、血漿和表皮中發現。組織TG酶參與多種生物過程，例如胞吞作用、細胞凋亡和細胞生長調節。血漿可溶形式的TG酶即凝血因子XIIIa在止血過程中催化纖維蛋白的交聯而穩定血塊。表皮TG酶係在合成表皮角質細胞的角質化包膜中發揮作用。
轉麩醯胺酸酶家族的幾個成員係與疾病相關聯，包括組織轉麩醯胺酸酶(TG2)和皮膚轉麩醯胺酸酶(TG1和TG3)。TG2存在於多種細胞(包括血管壁的細胞)中的細胞質酶。據信異常的TG2活性在神經障礙例如阿茲海默症、帕金森病和亨廷頓病中發揮作用。TG1和TG2的表現係與多種類型的惡性腫瘤(包括成膠質細胞瘤、肺癌和乳癌)相關聯，暗示了TG2在腫瘤增殖和存活中的重要作用。
本案提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X選自-O-和鍵結；Y選自H、-C(O)NR3R4、-C(O)OR5、-CH2OR5和-OR5；R1選自烷基、芳烷基、環烷基烷基和芳基，所述各基團可選擇性經取代；R2選自氫和低級烷基；R3和R4獨立地選自氫、選擇性經取代的烷基和環烷基；或R3和R4與其所連接的氮一起形成選擇性經取代的雜環烷基；和R5選自氫和選擇性經取代的低級烷基；條件是所述化合物非為：(S)-6-丙烯醯胺基-2-(苄基氧基羰基胺基)己酸。
本案還提供醫藥組成物，其包含所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽和醫藥學上可接受之賦形劑。
本案還提供抑制轉麩醯胺酸酶TG2活性的方法，所述方法包括在體外使轉麩醯胺酸酶TG2與足以抑制轉麩醯胺酸酶TG2活性之量的所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本案還提供治療需要抑制轉麩醯胺酸酶TG2的疾病狀態之方法，所述方法包括向有此需要的個體投予治療有效量的所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以抑制轉麩醯胺酸酶TG2的活性，藉此治療所述疾病狀態。
本說明書使用的以下用字、詞語及符號通常旨在具有下述意義，除非在上下文中另有說明。以下縮寫和術語在通篇中具有所示含義：
不是在兩個字母或符號之間的破折號(「-」)用於表示取代基的連接點。例如，-CONH2係經由碳原子連接。
「選擇性」或「選擇性地」是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生且所述描述包括所述事件或情況發生的狀態及所述事件或情況不發生的狀態。例如，「選擇性經取代的烷基」包括以下定義的「烷基」和「經取代的烷基」兩者。就含有一個或多個取代基的任意基團而言，本領域技術人員應該理解的是，所述基團沒有預期引入在立體上不切實際的、在合成上不可行的和/或內在不穩定的任意取代或取代模式。
「烷基」包括具有所示碳原子數的直鏈和支鏈，通常為1-20個碳原子，例如1-8個碳原子，諸如1-6個碳原子。例如，C1-C6烷基包括具有1-6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。伸烷基是另一亞組烷基，其是指與烷基相同的殘基，但是具有兩個連接點。伸烷基通常將具有2-20個碳原子，例如2-8個碳原子，諸如2-6個碳原子。例如，C0伸烷基是指共價鍵且C1伸烷基為伸甲基。當提到具有具體碳 數的烷基殘基時，旨在包括具有該碳數的所有幾何異構體；因此，例如「丁基」旨在包括正丁基、第二丁基、異丁基和第三丁基；「丙基」包括正丙基和異丙基。「低級烷基」是指具有1-4個碳的烷基。
「環烷基」表示具有所示碳原子數的飽和烴環基團，通常為3-7個環碳原子。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基及橋接和籠形飽和環基團，例如金剛烷基。
「環烷基烷基」表示具有所示碳原子數的飽和烴環基團，通常為3-7個環碳原子。環烷基烷基的實例包括茀-9-基甲基。
「烷氧基」是指經由氧橋連接的具有所示碳原子數的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常會具有經由氧橋連接的1-6個碳原子。「低級烷氧基」是指具有1-4個碳的烷氧基。
「芳基」包括：5和6員芳族碳環，例如苯；二環環系，其中至少一個環為碳環和芳族，例如萘、茚烷和四氫萘；和三環環系，其中至少一個環為碳環和芳族的，例如茀。
例如，芳基包括與含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至7員雜環烷基環稠合的5和6員芳族碳環，條件是連接點在芳族碳環上。由取代的苯衍生物形成的並在環原子處具有自由價的二價基團被命名為取代的伸苯基。由具有自由價的碳原子通過除去一個氫原子而衍生自其名稱以「基」結尾的單價多環烴基的二價基團向相應單價基團的名稱中加入「伸」來命名，例如具有兩個連接點的萘 基被稱為伸萘基。然而，芳基在任何情況下均不包括以下另有定義的「雜芳基」且不與以下另有定義的「雜芳基」重疊。因此，如本案定義，若一個或多個芳族碳環與芳族雜環稠合，則所得環系為雜芳基而非芳基。
本案使用的術語「芳烷基」是指經由伸烷基與母體部分連接的芳基，其中芳基和烷基如本案所定義。芳烷基的實例包括苄基、萘-1-基甲基和萘-2-基甲基。
術語「鹵代」包括氟代、氯代、溴代和碘代，且術語「鹵素」包括氟、氯、溴和碘。
「雜芳基」包括：5至7員芳族單環，其含有一個或多個例如1-4個或在一些具體例中含有1-3個選自N、O和S的雜原子且其餘環原子為碳；和二環雜環烷基環，其含有一個或多個例如1-4個或在一些具體例中含有1-3個選自N、O和S的雜原子且其餘環原子為碳且其中至少一個雜原子存在於芳族環中。
例如，雜芳基包括與5至7員環烷基環稠合的5至7員芳族雜環烷基環。對於這樣稠合的其中僅一個環含有一個或多個雜原子的二環雜芳基環系，連接點可在雜芳族環上或在環烷基環上。當雜芳基中S和O原子的總數超過1時，所述雜原子不彼此相鄰。在一些具體例中，雜芳基中S和O原子的總數不大於2。在一些具體例中，芳族雜環中S和O原子的總數不大於1。雜芳基的實例包括但不限於(由被優先指定為1的連接位開始編號)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡基、3,4-吡基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,3-吡唑啉基、2,4-咪唑啉基、異唑啉基、唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、 噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫吲哚基、嗒基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。由具有自由價的碳原子除去一個氫原子而衍生自其名稱以「基」結尾的單價雜芳基的二價基團向相應單價基團的名稱中加入「伸」來命名，例如具有兩個連接點的吡啶基被稱為伸吡啶基。雜芳基不包括如上定義的芳基且不與如上定義的芳基重疊。
經取代的雜芳基還包括經一個或多個氧化物(-O-)取代基取代的環系，例如吡啶基-N-氧化物。
「雜環烷基」是指脂族單環，其通常具有3至7個環原子，其中除1-3個獨立選自氧、硫和氮的雜原子及包含至少一個上述雜原子的組合外還含有至少2個碳原子。「雜環烷基」還指與含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至7員雜環烷基環稠合的5和6員芳族碳環，條件是連接點在雜環烷基環上。適當的雜環烷基包括例如(由被優先指定為1的連接位開始編號)2-吡咯啉基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基。啉基也在雜環烷基的範圍內，包括2-啉基和3-啉基(由被優先指定為1的氧開始編號)。取代的雜環烷基還包括取代有一個或多個側氧部分的環系，例如哌啶基-N-氧化物、啉基-N-氧化物、1-側氧-1-硫啉基和1,1-二側氧-1-硫啉基。
本案使用的術語「經取代」是指所述原子或基團上的任意一個或多個氫用從指定組中選擇的基團代替，條件是不超過所述原子的正常化合價。當取代基為側氧(即=O)時，原子上的2個氫被代替。僅當取代基和/或變數的組合得到穩定的化合物或有用的合成中間體時，這樣的組合才是允許的。穩定的化合物或穩定的結構預示化合物 足夠穩定以經歷從反應混合物中分離和隨後配製成具有至少一種實際用途的藥物。除非另有說明，將取代基命名到核心結構中。例如，應該理解的是，當將(環烷基)烷基列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點在於烷基部分。
除非另有明確定義，術語「經取代」的烷基(包括但不限於低級烷基)、「經取代」的環烷基、「經取代」的芳基(包括但不限於苯基)、「經取代」的雜環烷基(包括但不限於啉-4-基、3,4-二氫喹啉-1(2H)-基、二氫吲哚-1-基、3-側氧哌-1-基、哌啶-1-基、哌-1-基、吡咯啶-1-基、四氫吖唉-1-基和異二氫吲哚-2-基)、「經取代」的雜芳基(包括但不限於吡啶基)和「經取代」的芳烷基(包括但不限於苄基、萘-1-基甲基和萘-2-基甲基)分別是指其中一個或多個(例如最多5個且例如最多3個)氫原子被獨立地選自以下的取代基代替的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基：-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如伸甲基二氧基)、-SRb、胍基、胍上的一個或多個氫被低級烷基代替的胍基、-NRbRc、鹵素、氰基、側氧(作為雜環烷基的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，其中Ra選自選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜環烷基和選擇性經取代的雜芳基；Rb選自H、選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的芳基和選擇性經取代的雜芳基；和 Rc選自氫和選擇性經取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc及其所連接的氮形成選擇性經取代的雜環烷基；和其中每個選擇性經取代的基團為未取代的或獨立地經一個或多個例如一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基所取代：C1-C4烷基、C1-C4烯基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、側氧(作為雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
術語「經取代的烷氧基」是指其中烷基部分被取代的烷氧基(即-O-(經取代的烷基))，其中「經取代的烷基」如本案所述。「經取代的烷氧基」還包括糖苷(即苷基)和抗壞血酸的衍生物。
術語「經取代的胺基」是指基團-NHRd或-NRdRd，其中每個Rd係獨立地選自羥基、選擇性經取代的烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的醯基、胺基羰基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的烷氧基羰基、亞磺醯基和磺醯基，所述基團各自如本申請所述且條件是僅 一個Rd可為羥基。術語「經取代的胺基」還指各自如上所述的基團-NHRd和-NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可如下製備：相應的胺基用例如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸處理。本領域技術人員熟知進行N-氧化的反應條件。
「胺基羰基」包括具有式-(C=O)(選擇性經取代的胺基)的基團，其中經取代的胺基如本案所述。
「醯基」是指基團(烷基)-C(O)-、(環烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-和(雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團係由羰基官能團與母體結構連接且其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基如本案所述。醯基具有所示碳原子數，其中酮基的碳包括在所計數的碳原子中。例如，C2醯基為具有式CH3(C=O)-的乙醯基。
「烷氧基羰基」是指由羰基碳連接的具有式(烷氧基)(C=O)-的酯基，其中烷氧基具有所示碳原子數。因此，C1-C6烷氧基羰基為由其氧與羰基連接基連接的具有1至6個碳原子的烷氧基。
「胺基」是指基團-NH2。
術語「亞磺醯基」包括基團-S(O)-H、-S(O)-(選擇性經取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(選擇性經取代的芳基)、-S(O)-(選擇性經取代的雜芳基)、-S(O)-(選擇性經取代的雜環烷基)和-S(O)-(選擇性經取代的胺基)。
術語「磺醯基」包括基團-S(O2)-H、-S(O2)-(選擇性經取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(選擇性經取代的芳基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜芳基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜環烷基)、-S(O2)-(選擇性經取代的烷氧基)、-S(O2)-(選擇性經取代的芳基氧基)、-S(O2)-(選擇性經取 代的雜芳基氧基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜環基氧基)和-S(O2)-(選擇性經取代的胺基)。
術語「經取代的醯基」是指基團(經取代的烷基)-C(O)-、(經取代的環烷基)-C(O)-、(經取代的芳基)-C(O)-、(經取代的雜芳基)-C(O)-和(經取代的雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團由羰基官能團與母體結構連接且其中經取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基係如本案所述。
術語「經取代的烷氧基」是指其中烷基部分被取代的烷氧基(即-O-(經取代的烷基))，其中「經取代的烷基」係如本案所述。
術語「經取代的烷氧基羰基」是指基團(經取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基團由羰基官能團與母體結構連接且其中經取代的烷基係如本案所述。
本案所述化合物包括但不限於其光學異構體、外消旋體和其它混合物。在這些情況下，單一的對映異構體或非對映異構體即光學活性形式可由不對稱合成或對外消旋體進行離析得到。外消旋體可例如以習知方法(例如在離析劑存在下進行結晶)或色譜法(例如使用手性高壓液相色譜(HPLC)柱)離析。另外，所述化合物包括具有碳-碳雙鍵的化合物的Z-形式和E-形式(或順式形式和反式形式)。當本案所述化合物以多種互變異構形式存在時，術語「化合物」旨在包括所述化合物的所有互變異構形式。所述化合物還包括晶體形式，包括多晶型物和包合物。類似地，術語「鹽」旨在包括所述化合物的所有互變異構形式和晶體形式。
「醫藥學上可接受之鹽」包括但不限於與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝 酸鹽等；及與有機酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、烷酸鹽例如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)鹽等。類似地，醫藥學上可接受之陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
另外，若以酸加成鹽形式得到本案所述化合物，則游離鹼可對所述酸加成鹽的溶液鹼化得到。相反地，若產物為游離鹼，則加成鹽特別是醫藥學上可接受之加成鹽可按照由鹼化合物製備酸加成鹽的習知操作，將所述游離鹼溶解在適當的有機溶劑中並用酸處理該溶液而獲得。本領域技術人員將了解可用於製備無毒之醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法學。
本案描述的「前藥」包括當投藥予病患時能夠轉化成式I化合物的任意化合物(例如對前藥進行代謝加工)。前藥的實例包括式I化合物中的官能團例如羧基的衍生物。羧基的示例性前藥包括但不限於羧酸酯例如烷基酯、羥基烷基酯、芳基烷基酯和芳基氧基烷基酯。其它示例性前藥包括低級烷基酯例如乙基酯、醯基氧基烷基酯例如特戊醯基氧基甲基酯(POM)、糖苷和抗壞血酸衍生物。
其它示例性前藥包括羧酸的醯胺。示例性醯胺前藥包括例如由胺和羧酸形成的代謝上不穩定的醯胺。示例性胺包括NH2、一級胺和二級胺例如NHRx和NRxRy，其中Rx為氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基(所述(C6-C14)-芳基為未經取代的或經(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代)、雜芳基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-(其中芳基為未經取代的或經(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代)或雜芳基-(C1-C4)-烷基-且其中Ry 具有就Rx所描述的含義但不包括氫或其中Rx和Ry與其所連接的氮一起形成選擇性經取代的4至7員雜環烷基環，所述4至7員雜環烷基環選擇性包含一個或兩個選自氮、氧和硫的額外雜原子。關於前藥的討論參見T.Higuchi及V.Stella之Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series於Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，和Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
「溶劑化物」係由溶劑與化合物的相互作用形成。術語「化合物」旨在包括化合物的溶劑化物。類似地，「鹽”」包括鹽的溶劑化物。適當的溶劑化物為醫藥學上可接受之溶劑化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
「螯合物」係由化合物在兩個(或更多個)點與金屬離子配位所形成。術語「化合物」旨在包括化合物的螯合物。類似地，「鹽」包括鹽的螯合物。
「非共價絡合物」係由化合物與另一種分子的相互作用所形成，其中在所述化合物和所述分子之間不形成共價鍵。例如，絡合可經凡得瓦相互作用、氫鍵和靜電相互作用(亦稱為離子鍵合)而發生。這樣的非共價絡合物包括在術語「化合物」的範圍內。
術語「氫鍵」是指電負性原子(亦稱為氫鍵受體)和與另一個相對電負性原子連接的氫原子(亦稱為氫鍵供體)之間的締合形式。適當的氫鍵供體和氫鍵受體是藥物化學領域公知的(G.C.Pimentel和A.L.McClellan,The Hydrogen Bond,Freeman,San Francisco,1960； R.Taylor和O.Kennard,“Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals”,Accounts of Chemical Research,17,pp.320-326(1984))。
「氫鍵受體」是指包含氧或氮的基團，所述氧或氮為例如sp2混成化的氧或氮、醚中的氧或亞碸或N-氧化物中的氧。
術語「氫鍵供體」是指帶有氫的氧、氮或雜芳族碳、含有環氮的基團或含有環氮的雜芳基。
本案使用的術語「基團」、「殘基」或「片段」為同義的並旨在表示分子中可與分子中的鍵或其它片段連接的官能團或片段。
術語「活性劑」用於表示具有生物學活性的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，「活性劑」為具有醫藥用途的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。例如，活性劑可為抗神經變性治療劑。
術語「治療有效量」是指當投藥予人類或非人類病患以有效提供治療益處例如緩解症狀、減緩疾病進展或預防疾病的量，例如治療有效量可為足以減少對抑制轉麩醯胺酸酶TG2活性有反應的疾病症狀之量。
術語「抑制」表示生物學活性或過程的基線活性顯著降低。「抑制轉麩醯胺酸酶TG2活性」是指與在無本案所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的TG2活性相比，TG2由於直接或間接反應於本案所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的存在而活性降低。活性的降低可由於所述化合物與TG2發生直接相互作用或可由於本案所述化合物或鹽與隨後影響TG2活性的一種或多種其它因子發生相互作用。例如，所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的存在可由下述方式降低TG2的活性：直接與TG2結合、(直接或間接)使另一 種因子降低TG2的活性或(直接或間接)減小TG2在細胞或有機體中的存在量。
在一些具體例中，本案所述化合物及其醫藥學上可接受之鹽係抑制TG2。
在一些具體例中，本案所述化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有小於100奈莫耳濃度的IC50值。在一些具體例中，本案所述化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有100奈莫耳濃度至1微莫耳濃度的IC50值。在一些具體例中，本案所述化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有1至100微莫耳濃度的IC50值。
「治療」是指對病患疾病的任何治療，包括：a)預防所述疾病，亦即，使所述疾病的臨床症狀不再發展；b)抑制所述疾病；c)減緩或阻止臨床症狀的發展；及/或d)緩解所述疾病，亦即，使臨床症狀消退。
「個體」或「病患」是指動物，例如哺乳動物，其已為或將為治療、觀察或實驗對象。本案描述的方法可用於人類療法和獸醫應用。在一些具體例中，所述個體為哺乳動物；且在一些具體例中，所述個體為人類。
本案提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X選自-O-和鍵結；Y選自H、-C(O)NR3R4、-C(O)OR5、-CH2OR5和-OR5；R1選自烷基、芳烷基、環烷基烷基和芳基，所述各基團可選擇性經取代；R2選自氫和低級烷基；R3和R4獨立選自氫、選擇性經取代的烷基和環烷基；或R3和R4與其所連接的氮一起形成選擇性經取代的雜環烷基；和R5選自氫和選擇性經取代的低級烷基；條件是所述化合物非為：(S)-6-丙烯醯胺基-2-(苄基氧基羰基胺基)己酸。
在一些具體例中，X為鍵結。在一些具體例中，X為-O-。
在一些具體例中，X為鍵結且R1選自烷基、芳烷基和芳基。在一些具體例中，X為鍵結且R1選自甲基、苄基、苯基和萘-2-基。
在一些具體例中，X為-O-且R1為選擇性經取代的芳烷基。在一些具體例中，X為-O-且R1為苄基，所述苄基選擇性經一個、兩個或三個獨立選自以下的基團取代：鹵素、三氟甲基、硝基和低級烷基。在一些具體例中，X為-O-且R1選自苄基、2-氯苄基、2-氯-4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-氟苄基、4-甲基苄基、4-正丁基苄基、4-第三丁基苄基和2,6-二氟苄基。
在一些具體例中，X為-O-且R1選自9H-茀-9-基、萘-1-基和萘-2-基。
在一些具體例中，X為-O-且R1為低級烷基。
在一些具體例中，R2選自甲基和氫。
在一些具體例中，R2為氫。
在一些具體例中，Y為-C(O)NR3R4。
在一些具體例中，R3和R4與其所連接的氮一起形成選擇性經取代的雜環烷基。
在一些具體例中，R3和R4與其所連接的氮一起形成選自以下的雜環烷基：哌基、哌啶基、N-啉基、吡咯啶基、吖基、2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基和四氫吖唉基，所述各基團選擇性經一個、兩個或三個獨立選自以下的基團取代：鹵素，低級烷基，芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立選自鹵素、低級烷基、低級烯基和低級烷氧基的基團取代，雜芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立選自鹵素、低級烷基和三氟甲基的基團取代，和-C(O)-R6，其中R6選自烷基、環烷基、雜環烷基和烷氧基。
在一些具體例中，R3和R4與其所連接的氮一起形成選自以下的雜環烷基：哌-1-基、哌啶-1-基、啉-4-基、吡咯啶-1-基、吖-1-基、2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基和四氫吖唉-1-基，所述各基團選擇性經一個、兩個或三個獨立選自以下的基團取代：鹵素，低級烷基，芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立選自鹵素、低級烷基、低級烯基和低級烷氧基的基團取代， 雜芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立選自鹵素、低級烷基和三氟甲基的基團取代，和-C(O)-R6，其中R6選自烷基、環烷基、雜環烷基和烷氧基。
在一些具體例中，R3和R4與其所連接的氮一起形成選自以下的雜環烷基：哌基和哌啶基，所述各基團選擇性經一個、兩個或三個獨立選自以下的基團取代：鹵素，低級烷基，芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立選自鹵素、低級烷基、低級烯基和低級烷氧基的基團取代，雜芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立選自低級烷基和三氟甲基的基團取代，和-C(O)-R6，其中R6選自烷基、環烷基、雜環烷基和烷氧基。
在一些具體例中，R3和R4與其所連接的氮一起形成選自以下的雜環烷基：哌-1-基和哌啶-1-基，所述各基團選擇性經一個、兩個或三個獨立選自以下的基團取代：鹵素，低級烷基，苯基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立選自鹵素、低級烷基、低級烯基和低級烷氧基的基團取代，雜芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立選自低級烷基和三氟甲基的基團取代，和-C(O)-R6，其中R6選自烷基、環烷基和雜環烷基。
在一些具體例中，R3和R4與其所連接的氮一起形成選自以下的雜環烷基：(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基、(5-氯-2-甲氧基苯基)哌-1-基、4-(金剛烷-1-羰基)哌-1-基、4-苯基哌啶-1-基、(2-氯苯基)哌-1-基、(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基、4-甲基哌-1-基、4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌-1-基、4-(3-甲基吡啶-2-基)哌-1-基、(4-第三丁基羧基)哌-1-基、4-(吡啶-2-基)哌-1-基、4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-(1,3-噻唑-2-基)哌-1-基、4-(萘-2-基)哌-1-基、4-(啉-4-羰基)哌-1-基、4-環丙烷羰基哌-1-基、4-(烷-4-羰基)哌-1-基、4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基、4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基、4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基、哌啶-1-基和4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基。
在一些具體例中，R3選自氫和低級烷基。在一些具體例中，R3選自氫、甲基和乙基。
在一些具體例中，R4選自氫和低級烷基。
申請專利範圍第20項的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4選自氫、甲基和乙基。
在一些具體例中，Y為-C(O)OH。
在一些具體例中，Y為-CH2OR5。在一些具體例中，Y為-CH2OR5且R5為氫。
在一些具體例中，Y為-OR5。在一些具體例中，Y為-OR5且R5為氫。
在一些具體例中，Y為H。
本案還提供化合物選自：N-[(2S)-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺 基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-[4-(金剛烷-1-羰基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-側氧-1-(4-苯基哌啶-1-基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-[4-(2-氯苯基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(5S)-6-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-6-側氧-5-(2-苯基乙醯胺基)己基]丙-2-烯醯胺；N-[(2S)-1-(啉-4-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)-1-(吡咯啶-1-基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-(吖-1-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-(4-甲基哌-1-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌-1-基}己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；4-[(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己醯基]哌 -1-羧酸第三丁酯；N-[(2S)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)-1-[4-(吡啶-2-基)哌-1-基]己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)-1-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌-1-基}己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-(2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯N-[(2S)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)-1-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌-1-基]己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-[4-(萘-2-基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-[4-(啉-4-羰基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-(4-環丙烷羰基哌-1-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-[4-(烷-4-羰基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(5S)-6-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-6-側氧-5-(苯基甲醯胺基)己基]丙-2-烯醯胺；N-[(2S)-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸第三丁酯；N-[(5S)-5-乙醯胺基-6-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-6-側氧己基] 丙-2-烯醯胺；(2S)-2-{[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2R)-2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-({[(4-硝基苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-6-(丙-2-烯醯胺基)-2-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}羰基)胺基]己酸；(2S)-2-{[(萘-2-基甲氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-{[(萘-1-基甲氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-({[(4-氟苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-6-(丙-2-烯醯胺基)-2-[({[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}羰基)胺基]己酸；(2S)-6-(丙-2-烯醯胺基)-2-[({[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}羰基)胺基]己酸；(2S)-2-({[(4-甲基苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-({[(4-丁基苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-({[(4-第三丁基苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-({[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸； (2S)-2-({[(2,6-二氟苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；N-[(2S)-1-羥基-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(1S)-1-(二甲基胺甲醯基)-5-(丙-2-烯醯胺基)戊基]胺基甲酸苄酯；N-[(1S)-1-(二乙基胺甲醯基)-5-(丙-2-烯醯胺基)戊基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-(四氫吖唉-1-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-側氧-1-(哌啶-1-基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(1S)-1-[(金剛烷-2-基)胺甲醯基]-5-(丙-2-烯醯胺基)戊基]胺基甲酸苄酯；和N-[(5S)-6-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-5-(萘-2-基甲醯胺基)-6-側氧己基]丙-2-烯醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
本案還提供化合物選自：2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-3-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]丙酸；(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-[4-(丙-2-烯醯胺基)苯基]丙酸；和(2S)-4-[2-(丙-2-烯醯胺基)乙基]吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁基酯．2-甲基酯，或其醫藥學上可接受之鹽。
得到本案所述化合物及其醫藥學上可接受之鹽的方法對於本領域技術人員將是顯而易見的，其中適當的操作參見例如以下反應式和實施例，及本案引用的參考文獻。
本發明提供抑制轉麩醯胺酸酶TG2活性的方法，所述方法包括使所述轉麩醯胺酸酶TG2與有效量的本案所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明還提供需要所述治療的個體治療由轉麩醯胺酸酶TG2活性媒介的疾病狀態的方法，所述方法包括向個體投予治療有效量的本案所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明還提供需要所述治療的個體治療由轉麩醯胺酸酶TG2活性媒介的神經變性病理的方法，所述方法包括向個體投予治療有效量的本案所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明還提供治療由(或至少部分由)所存在的轉麩醯胺酸酶TG2媒介的疾病狀態的方法。所述疾病狀態包括例如神經變性疾病、麩質敏感性疾病例如乳糜瀉、蛋白質錯誤折疊障礙、肝腎損傷、腎病、腎衰竭、神經病變、癌症轉移、白血病、黑素瘤、自體免疫性疾病、炎症性疾病、退化性關節病例如骨關節炎、牛皮癬、心血管障礙、局部缺血、動脈粥樣硬化、纖維變性、糖尿病、層狀魚鱗癬、核上性麻痹、科隆血紅蛋白(Hb Koln)和鐮狀細胞障礙、痤瘡、白內障、近視、免疫系統疾病、糖尿病性腎病、肌營養不良、傷口重塑和修復及多發性硬化症。在一些具體例中，所述疾病狀態選自痤瘡、白內障、免疫系統疾病、牛皮癬、神經病變、神經變性疾病例如阿茲海默症、亨廷頓病和帕金森病、乳糜瀉、癌症轉移、炎症、纖維變性、糖尿病、自體免疫性疾病、層狀魚鱗癬、牛皮癬、核上性麻痹和腎衰竭。在一些具體例中，所述疾 病狀態為麩質敏感性疾病。在一些具體例中，所述疾病狀態為乳糜瀉。在一些具體例中，所述神經變性疾病選自阿茲海默症、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓病、帕金森病、普里昂蛋白病和脊髓小腦性共濟失調。在一些具體例中，所述神經變性疾病為亨廷頓病。
本案還提供治療方法，其中將本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為唯一活性劑投藥於個體。本案還提供治療方法，其中將本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種或多種其它活性劑結合而投藥於個體。
通常，本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽係以對具有類似用途的藥劑所接受的任意投藥模式投予治療有效量。所述化合物即活性成分的實際量將取決於多種因素，例如待治療的疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康、所使用的化合物的效力、投藥途徑和投藥形式及本領域技術人員公知的其它因素。藥物可每天投藥至少一次，例如每天投藥一次或兩次。
在一些具體例中，本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽係以醫藥組成物形式投藥。因此，本發明提供醫藥組成物，其包含本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自載體、佐劑和賦形劑的醫藥學上可接受之載劑。
醫藥學上可接受之載劑必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性以使它們適於投藥於所治療的動物。載劑可為惰性的或其可具有醫藥學益處。為了在每個單位劑量中投予所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起使用的載劑的量係足以提供實施用量的物質。
示例性的醫藥學上可接受之載體或其組分為糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；磷酸鹽緩衝溶液；乳化劑，例如吐溫；潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；壓片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩衝溶液。
選擇性活性劑可包含在醫藥組成物中，所述選擇性活性劑基本不干擾本案描述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的活性。
將有效濃度的本案所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽與適當的醫藥學上可接受之載劑混合。當所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽表現出溶解度不足時，可使用使化合物增溶的方法。所述方法為本領域技術人員已知的且包括但不限於使用共溶劑例如二甲基亞碸(DMSO)、使用表面活性劑例如吐溫或溶解在碳酸氫鈉水溶液中。
當對本案描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行混合或當加入本案描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液等。所得混合物的形式取決於多種因素，包括所預期的投藥模式和所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽在所選載劑中的溶解度。足以緩解所治療的疾病的症狀的有效濃度可憑經驗來確定。
本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽可如下以劑量單位配方形式來投藥：口服、局部、胃腸外、靜脈內、肌內注射、吸入或噴霧、舌下、透皮、含服、直腸、眼用溶液劑或其它方式。
可將醫藥組成物調配成用於口服，例如片劑、喉錠、錠劑、水性或油性懸浮劑、可分散的粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。旨在用於口服的醫藥組成物可根據本領域已知的用於製備醫藥組成物的任意方法來製備且所述組成物可含有一種或多種試劑例如甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑以提供醫藥學上美觀和適口的製劑。在一些具體例中，口服醫藥組成物含有0.1%至99%的本案所述至少一種化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體例中，口服醫藥組成物含有至少5%(重量%)的本案所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一些具體例含有25%至50%或5%至75%的本案所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
口服投藥的醫藥組成物還包括液體溶液劑、乳劑、懸浮劑、粉末劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑等。適於製備所述組成物的藥用載體為本領域公知的。口服醫藥組成物可含有防腐劑、矯味劑、甜味劑(例如蔗糖或糖精)、掩味劑和著色劑。
用於糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮劑的常見載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖調配。所述醫藥組成物還可含有緩和劑。
例如，可將本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽引入到口服液體製劑例如水性或油性懸浮劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑中。另外，含有這些化合物及其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組 成物可按乾燥產品形式來提供，其在使用前用水或其它適當的載劑複溶。所述液體製劑可含有習知添加劑，例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠)、非水性載劑包括食用油(例如杏仁油、分級椰子油、矽酯、丙二醇和乙醇)、和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯和山梨酸)。
對於懸浮劑，常見的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、西黃蓍膠和海藻酸鈉；常見的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；且常見的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。
水性懸浮劑含有活性物質及適於製備水性懸浮劑的賦形劑。所述賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑；所述賦形劑可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇代替物或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨醇代替物。水性懸浮劑還可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。
油性懸浮劑可如下調配：將活性成分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或懸浮在礦物油，例如液體石蠟中。油性懸浮劑可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入 甜味劑例如上述那些甜味劑和矯味劑以提供適口的口服製劑。這些醫藥組成物可藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸來防腐。
醫藥組成物還可呈水包油型乳劑形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油或礦物油，例如液體石蠟或這些油的混合物。適當的乳化劑可為天然存在的膠類，例如阿拉伯膠或西黃蓍膠、天然存在的磷脂例如大豆磷脂或卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇或己糖醇酐的酯或部分酯，例如脫水山梨醇單油酸酯和所述部分酯與氧化乙烯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。
適於藉由加入水來製備水性懸浮劑的可分散的粉末劑和顆粒劑為活性成分與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑的混合物。分散劑或潤濕劑和助懸劑的適當實例如上所述。
片劑通常包含習知醫藥學上可接受之佐劑，例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；黏合劑，例如澱粉、明膠和蔗糖；崩解劑，例如澱粉、海藻酸和交聯羧甲纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。助流劑例如二氧化矽可用於改善粉末混合物的流動性。為了美觀，可加入著色劑例如FD&C染料。甜味劑和矯味劑例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料可為用於咀嚼片的有用佐劑。膠囊劑(包括定時釋放和持續釋放製劑)通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。對載體組分的選擇通常取決於次級考慮因素例如味道、成本和儲存穩定性。
所述醫藥組成物還可藉由習知方法通常用pH依賴性包衣或時間依賴性包衣來包衣，而使所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽在胃腸道中在所期望的局部投藥部位附近釋放或使所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽在不同的時間釋放以延長所期望的作用。所述劑 型通常包含但不限於一種或多種乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂包衣、蠟和蟲膠。
口服醫藥組成物還可呈硬明膠膠囊劑，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或軟明膠膠囊劑，其中將活性成分與水或油性介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
醫藥組成物可呈無菌注射用水性或油性懸浮劑形式。該懸浮劑可根據已知技術使用上述適當的分散劑或潤濕劑和助懸劑來調配。無菌注射劑還可為在胃腸外可接受的無毒載劑中的無菌注射用溶液劑或懸浮劑，例如在1,3-丁二醇中的溶液劑。可使用且可接受的載劑包括水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於該目的，可使用任意溫和的不揮發性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用於製備注射劑。
本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽可在無菌介質中以胃腸外投藥。胃腸外投藥包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、鞘內注射或輸注技術。可將本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽懸浮或溶解在載劑中，這取決於所使用的載劑和濃度。有利地，可將佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑溶解在載劑中。在用於胃腸外投藥的多種醫藥組成物中，載體佔組成物總重量的至少90%。在一些具體例中，用於胃腸外投藥的載體選自丙二醇、油酸乙酯、吡咯啶酮、乙醇和芝麻油。
本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽還可以用 於藥物直腸投藥的栓劑形式來投藥。這些醫藥組成物可如下製備：將藥物與適當的非刺激性賦形劑混合，所述賦形劑在常溫為固體，但在直腸溫度為液體，因此將在直腸中融化以釋放藥物。所述物質包括可可脂和聚乙二醇。
可將本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽調配成用於局部施用，例如局部施用於皮膚和黏膜，例如局部施用在眼中，呈凝膠劑、乳膏劑和洗劑形式及用於施用於眼。局部用醫藥組成物可呈任意形式，包括例如溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、乳劑、清潔劑、增濕劑、噴霧劑、皮膚貼劑等。
可將所述溶液劑與適當的鹽一起調配成濃度為0.01%-10%的等滲溶液(pH 5-7)。還可將本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽調配成透皮貼劑以供透皮投藥。
可將包含本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的局部用醫藥組成物與本領域公知的多種載體物質混合，所述載體物質為例如水、醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等。
適於用在局部用載體中的其它物質包括例如潤滑藥、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末物質。這些類型的物質可單獨使用或以一種或多種物質的混合物形式來使用，所述物質的實例各自如下所述：
代表性的潤滑藥包括硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚矽氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸 異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙醯化羊毛脂醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，例如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺和四氫呋喃；保濕劑，例如甘油、山梨醇、吡咯啶-2-酮-5-甲酸鈉、可溶性膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；和粉末物質，例如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、澱粉、膠類、膠體二氧化矽、聚丙烯酸鈉、蒙脫石四烷基銨、蒙脫石三烷基芳基銨、經化學改性的矽酸鎂鋁、經有機改性的蒙脫石黏土、水合矽酸鋁、煙霧矽膠、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。
本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽還可以脂質體投藥系統形式來局部投藥，所述脂質體投藥系統為例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質體可由多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼來形成。
可用於實現所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽系統性投藥的其它醫藥組成物包括舌下、含服和經鼻劑形式。所述醫藥組成物通常包含一種或多種可溶性填充劑物質(例如蔗糖、山梨醇和甘露醇)和黏合劑(例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素)。還可包含上述助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和矯味劑。
用於吸入的醫藥組成物通常可以溶液劑、懸浮劑或乳劑形式來提供，其可以乾粉或氣霧劑形式來投藥，其中使用習知推進劑 (例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)。
醫藥組成物還可選擇性含有活性增強劑。活性增強劑可選自廣泛多種分子，所述分子以不同方式發揮作用以提高本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽的治療作用或獨立於本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽的治療作用。具體類型的活性增強劑包括透皮促進劑和吸收促進劑。
醫藥組成物還可含有其它活性劑，所述其它活性劑可選自廣泛多種分子，所述分子以不同方式發揮作用以提高本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療作用。這些選擇性的其它活性劑當存在時通常以範圍為0.01%至15%的含量用在醫藥組成物中。一些具體例以組成物的重量計含有0.1%至10%的其它活性劑。其它具體例以組成物的重量計含有0.5%至5%的其它活性劑。
本案還提供經包裝的醫藥組成物。所述經包裝的組成物含有包含本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物和使用所述組成物對個體(通常為人類患者)治療的說明書。在一些具體例中，所述說明書指出使用所述醫藥組成物治療患有由轉麩醯胺酸酶TG2活性媒介的疾病狀態的個體。經包裝的醫藥組成物可例如以經包裝的醫藥組成物中的標籤形式向病患或護理人員提供處方資訊。處方資訊可包括例如與所述醫藥組成物相關的效力、劑量、投藥、禁忌症和副作用資訊。
在所有上述內容中，所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽可單獨投藥或以與其它活性劑的混合物形式投藥或與其它活性劑組合給藥。
本案還提供治療乳糜瀉的方法，所述方法包括向個體投 予本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，將所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種或多種用於治療乳糜瀉的其它藥物同時或先後投藥。在一些具體例中，所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽和所述一種或多種其它藥物存在於所組合的組成物中。在一些具體例中，將所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽和所述一種或多種其它藥物分開投藥。
本案還提供醫藥組成物，其包含本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽和一種或多種用於治療乳糜瀉的其它藥物。類似地，本案還提供經包裝的醫藥組成物，其含有包含本申請描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的第一醫藥組成物和包含一種或多種用於治療乳糜瀉的其它藥物的另一種組成物。
本案提供的用於治療乳糜瀉的方法既可用於預防目的又可用於治療目的。關於治療作用的證據可為疾病的嚴重程度的任意降低，特別是疲勞、久瀉、營養物吸收不良、體重減輕、腹脹和貧血等症狀的嚴重程度的降低。乳糜瀉的其它指標包括存在針對麩質的特異性抗體、存在針對組織轉麩醯胺酸酶的特異性抗體、存在促炎症性T細胞和細胞因子及小腸絨毛結構發生降解。應用本案提供的方法和組成物可使乳糜瀉的這些指標中的任意一種或全部得以改善。
適於用本案提供的乳糜瀉治療方法進行預防的個體可由遺傳傾向測試(例如人類白細胞抗原(HLA)分型)、家族史和本領域已知的其它方法來鑑別。
可受益於本案提供的乳糜瀉治療方法的病患包括成人和兒童。如本領域就其它藥物所已知且根據本案治療方法，可調整本案提供的化合物及其醫藥學上可接受之鹽的劑量以用於兒科使用。
本案描述的方法包括治療亨廷頓病的方法，包括治療與亨廷頓病相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽和一種或多種用於治療亨廷頓病的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於阿米替林(Amitriptyline)、伊米帕明(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Setraline)、丁苯那嗪(Terabenazine)、哈泊度(Haloperidol)、氯普麻(Chloropromazine)、硫利達嗪(Thioridazine)、舒必利(Sulpride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)和利培酮(Risperidone)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。因此，本案還提供醫藥組成物，其包含本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽和一種或多種用於治療亨廷頓病的其它藥劑，所述其它藥劑為例如但不限於阿米替林、伊米帕明、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、哈泊度、氯普麻、硫利達嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。類似地，本案還提供經包裝的醫藥組成物，其含有包含本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療亨廷頓病的其它藥劑的另一種組成物，所述其它藥劑為例如但不限於阿米替林、伊米帕明、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、哈泊度、氯普麻、硫利達嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。
本案還提供治療帕金森病的方法，包括治療與帕金森病相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽和一種或多種 用於治療帕金森病的其它藥劑，所述其它藥劑為例如但不限於左旋多巴(Levodopa)、保乳調(Parlodel)、培高利特(Permax)、樂伯克(Mirapex)、答是美(Tasmar)、康坦(Contan)、丙環定(Kemadin)、阿丹(Artane)和苯紮托品(Cogentin)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。因此，本案還提供醫藥組成物，其包含本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽和一種或多種用於治療帕金森病的其它藥劑，所述其它藥劑為例如但不限於左旋多巴、保乳調、培高利特、樂伯克、答是美、康坦、丙環定、阿丹和苯紮托品。本案還提供經包裝的醫藥組成物，其含有包含本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療帕金森病的其它藥劑的另一種組成物，所述其它藥劑為例如但不限於左旋多巴、保乳調、培高利特、樂伯克、答是美、康坦、丙環定、阿丹和苯紮托品。
本案還提供治療與阿茲海默症相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽和一種或多種用於治療阿茲海默症的其它藥劑，所述其它藥劑為例如但不限於利憶靈(Reminyl)、他克林(Cognex)、愛憶欣(Aricept)、憶思能(Exelon)、美金剛(Akatinol)、新托平(Neotropin)、咪哆吡(Eldepryl)、雌激素和氯碘喹啉(Cliquinol)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。本案還提供醫藥組成物，其包含本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽和一種或多種用於治療阿茲海默症的其它藥劑，所述其它藥劑為例如但不限於利憶靈、他克林、愛憶欣、憶思能、美金剛、新托平、咪哆吡、雌激素和氯碘喹啉。類似地，本案還提供經 包裝的醫藥組成物，其含有包含本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療阿茲海默症的其它藥劑的另一種組成物，所述其它藥劑為例如但不限於利憶靈、他克林、愛憶欣、憶思能、美金剛、新托平、咪哆吡、雌激素和氯碘喹啉。
當與一種或多種其它藥劑聯用時，可在投予所述一種或多種其它藥劑前、與投予所述一種或多種其它藥劑同時或在投予所述一種或多種其它藥劑後，投予本案描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本案所述化合物的劑量取決於多種因素，包括待治療的具體症狀、所述症狀的嚴重程度、投藥途徑、劑量間隔頻率、所使用的具體化合物、所述化合物的效力、毒理學分佈和藥物動力學分佈及是否存在任意有害副作用等
本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽通常以就轉麩醯胺酸酶TG2抑制劑而言常用的劑量水準和方式來投藥。例如，所述化合物及其醫藥學上可接受之鹽可按一次或多次劑量來口服投藥，其中劑量水準通常為0.001-100mg/kg/日，例如0.01-100mg/kg/日，例如0.1-70mg/kg/日，例如0.5-10mg/kg/日。單位劑量形式通常可含有0.01-1000mg本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如0.1-50mg本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。所述化合物可按一次或多次劑量來靜脈內投藥，其中劑量水準為例如0.001-50mg/kg/日，例如0.001-10mg/kg/日，例如0.01-1mg/kg/日。單位劑量形式可含有例如0.1-10mg本案描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
呈標記形式的本案所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用作診斷劑以鑑別及/或得到具有本案所述調節轉麩醯胺酸酶TG2活性功能的化合物。本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽還可用於對生物學測定進行驗證、最佳化和標準化。
本申請使用的「標記」是指化合物用能夠提供可檢測的信號的標記物進行直接或間接標記，所述標記物為例如放射性同位素、螢光標籤、酶、抗體、粒子例如磁性粒子、化學發光標籤或特異性結合分子等。特異性結合分子包括配對體，例如生物素和鏈黴抗生物素、地高辛(digoxin)和抗地高辛等。對於特異性結合成員，互補成員通常可按照已知方法用上述用於檢測的分子進行標記。標記物可直接或間接提供可檢測的信號。
在實施本案所述方法的過程中，應該理解的是，當提到具體的緩衝劑、介質、試劑、細胞、培養條件等時，不是旨在進行限制，而是使其能夠被閱讀以包括所有相關物質，本領域技術人員將了解這些相關物質在進行上述討論的具體背景下是重要的或是有價值的。例如，一種緩衝劑系統或培養基通常可用另一種緩衝劑系統或培養基代替並仍實現類似(若不相同)的結果。本領域技術人員將具有就上述系統和方法學而言足夠的知識以在不進行過度實驗的情況下就能夠進行上述代替，在使用本案描述的方法和操作中，這樣的代替將最佳地用於其目的。
[實施例]
藉由以下非限制性實施例進一步說明本案描述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽、組成物和方法。
本案使用的以下縮寫具有以下含義。若縮寫未定義，則其具有其公認的含義。
CDI=羰基二咪唑
DCM=二氯甲烷
DME=甲醚
DMEM=達爾伯克改良伊格爾培養基
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲基亞碸
EDC．HCl=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
EtOH=乙醇
Et2O=乙醚
EtOAc=乙酸乙酯
g=克
hr=小時
HOBt=第三丁醇
LiHMDS=六甲基二甲矽烷基胺基鋰
LC/MS=液相色譜/質譜
mg=毫克
min=分鐘
mL=毫升
mmol=毫莫耳
mM=毫莫耳濃度
ng=奈克
nm=奈米
nM=奈莫耳濃度
PBS=磷酸鹽緩衝鹽水
rt=室溫
TBME=第三丁基甲基醚
THF=四氫呋喃
TMOF=原甲酸三甲酯
μL=微升
μM=微莫耳濃度
[實驗]
市售試劑和溶劑(HPLC級)不經進一步純化即使用
[一般實驗細節]
市售試劑和溶劑(HPLC級)不經進一步純化即使用。1H和13C NMR光譜係由Bruker DRX 500MHz光譜儀或Bruker DPX 250MHz光譜儀在氘代溶劑中記錄。化學位移(δ)以百萬分數表示。薄層色譜(TLC)分析用Kieselgel 60 F254(Merck)板進行並使用UV光來觀察。
分析性HPLC-MS用Shimadzu LCMS-2010EV系統進行，其中使用反相Atlantis dC18柱(3μm,2.1×50mm)，梯度為歷時3分鐘5-100% B(A=水/0.1%甲酸且B=乙腈/0.1%甲酸)，注射體積為3μl，流速=1.0ml/min。UV譜以215nm記錄，其中使用Waters 2788雙波長UV檢測器。質譜在m/z為150至850的範圍內以2次掃描/秒的採樣速率得到，其中使用Waters LCT或在Shimadzu LCMS-2010EV 系統上的分析性HPLC-MS，其中使用反相Water Atlantis dC18柱(3μm,2.1×100mm)，梯度為歷時7分鐘5-100%B(A=水/0.1%甲酸且B=乙腈/0.1%甲酸)，注射體積為3μl，流速=0.6ml/min。UV譜使用Waters 2996發光二極體陣列以215nm記錄。使用Shimadzu psiport軟體對資料進行積分和報告。除非另有說明，藉由該方法確定所有化合物表現出>95%的純度。
方法1
方法1的反應式
方法1步驟1：(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸
歷時20分鐘將丙烯醯氯(1.6mL,20.0mmol)於THF(10mL)中的溶液和1M NaOH(3mL)同時滴加到冷卻的(0℃)攪拌的Boc-離胺酸(5.0g,20.0mmol)於1M NaOH(3mL)中的溶液中且將混合物再攪拌5分鐘。然後反應混合物加入飽和NaCl溶液(5mL)來淬滅並用濃HCl酸化至pH 1，然後用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併的有機萃取物依次用飽和碳酸氫鈉(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物使用快速柱色譜(洗提：5%甲醇/EtOAc至10% 甲醇/EtOAc)來純化，得到標題化合物(2.0g,33%產率)，其為無色油狀物。m/z(ES+)(M+Na)+323。
方法1步驟2：(2S)-2-胺基-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸甲酯
將濃HCl(3mL)滴加到攪拌的(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸(2.0g,6.7mmol)於甲醇(30mL)中的溶液中且將所得溶液在室溫攪拌18小時。將所得混合物濃縮，得到標題化合物(1.3g,90%產率)，其為無色油狀物。m/z(ES+)(M+H)+215。
方法1步驟3：(2S)-6-(丙-2-烯醯胺基)-2-[({[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}羰基)胺基]己酸甲酯
歷時5分鐘將碳醯氯(0.5mL濃度為20%的甲苯溶液)滴加到攪拌的4-三氟甲基苄基醇(0.2g,1.2mmol)於甲苯(1mL)中的溶液中並將所得溶液在室溫攪拌30分鐘。然後將反應混合物濃縮，重新溶解在DMF(2mL)中並滴加到攪拌的(2S)-2-胺基-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸甲酯(0.2g,0.9mmol)和二異丙基乙基胺(0.3mL,1.8mmol)於DMF(3mL)中的溶液中且將所得混合物在室溫攪拌3小時。然後將混合物濃縮且所得殘餘物使用製備性HPLC來純化，得到標題化合物(0.05g,13%產率)，其為白色粉末。m/z(ES+)(M+Na)+439。
方法1步驟4：(2S)-6-(丙-2-烯醯胺基)-2-[({[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}羰基)胺基]己酸
將2M氫氧化鈉(1mL,2.0mmol)一次性加到攪拌的(2S)-6-(丙-2-烯醯胺基)-2-[({[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}羰基)胺基]己酸甲酯(0.05g,0.12mmol)於THF中的溶液中並將所得混合物在室溫攪拌18小時。然後反應混合物用2M HCl溶液酸化至pH 1，混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取併合並有機萃取物。乾燥(MgSO4)有機物，過濾 並濃縮。所得殘餘物使用快速柱色譜(洗提：5%甲醇/DCM至10%甲醇/DCM)來純化，得到標題化合物，其為無色油狀物。
實施例1方法1：(2S)-6-(丙-2-烯醯胺基)-2-[({[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}羰基)胺基]己酸
δH(250MHz,DMSO)12.57(s,1H),8.08(s,1H),7.89-7.41(m,5H),6.33-5.89(m,2H),5.55(dd,J=2.60,9.73Hz,1H),5.13(s,2H),4.04-3.80(m,1H),3.20-2.96(m,2H),1.86-1.12(m,6H)。δC(126MHz,DMSO)173.93,164.47,156.02,142.04,131.87,127.91,125.32,125.20,124.87,64.49,53.87,39.52,38.33,30.43,28.68,23.16。m/z(ES+)(M+H)+403。
以下實施例使用上述方法1來製備。
方法2
方法2的反應式
方法2步驟1：(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸
歷時20分鐘將丙烯醯氯(0.14mL,2.0mmol)於THF(1mL)中的溶液和1M NaOH(2mL)同時滴加到冷卻的(0℃)攪拌的Cbz-離胺酸(0.5g,2.0mmol)於1M NaOH(2mL)中的溶液中並將混合物再攪拌5分鐘。然後反應混合物加入飽和NaCl溶液(5mL)來淬滅並用濃HCl酸化至pH 1，然後用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併的有機萃取物依次用飽和碳酸氫鈉(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到標題化合物(0.55g,93%產率)，其為無色油狀物。δH(500MHz,DMSO)8.06(s,1H),7.54(d,J=7.85Hz,1H),7.37-7.34(m,4H),6.26-6.14(m,1H),6.11-5.99(m,1H),5.60-5.45(m,1H),5.03(s,2H),4.03(q,J=7.11Hz,1H),3.96-3.84(m,1H),3.09(q,J=6.47Hz,2H),1.76-1.51(m,2H),1.42-1.28(m,5H)。m/z(ES+)(M+H)+335。
方法2步驟2：N-[(2S)-1-[4-(2-氯苯基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯
歷時5分鐘將二異丙基乙基胺(0.91mL,5.4mmol)逐份加到攪拌的(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸(0.45g,1.4mmol)、HATU(0.76g,2.0mmol)、HOBt(0.27g,2.0mmol)和1-(2-氯苯基)哌(0.26g,1.34mmol)於DMF(5mL)的溶液中。將所 得混合物在室溫在氮氣環境下攪拌2小時。然後將反應混合物濃縮並將所得殘餘物在DCM(50mL)和1M HCl(10mL)之間分配。分離有機層並依次用飽和碳酸氫鈉(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。然後粗殘餘物使用快速柱色譜(洗提：100%二氯甲烷至2%甲醇+98%二氯甲烷)來純化且將所得油狀物懸浮在庚烷(5mL)中並用超聲波處理30秒。過濾收集所得固體析出物並真空乾燥，得到標題化合物(0.12g,18%產率)，其為灰白色固體。
實施例1方法2：N-[(2S)-1-[4-(2-氯苯基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯
δH(500MHz,DMSO)8.06(t,J=5.50Hz,1H),7.51(d,J=8.17Hz,1H),7.43(d,J=7.84Hz,1H),7.38-7.24(m,6H),7.18-7.02(m,2H),6.19(dd,J=10.13,17.081Hz,1H),6.05(dd,J=2.22,17.09Hz,1H),5.55(dd,J=2.19,10.12Hz,1H),5.09-4.98(m,2H),4.50-4.38(m,1H),3.74-3.49(m,4H),3.11(q,J=6.62Hz,2H),2.93(d,J=18.87Hz,4H),1.57(ddd,J=7.82,13.17,27.79Hz,2H),1.47-1.27(m,4H)。δC(126MHz,DMSO)170.22,164.45,155.96,148.55,137.11,131.89,130.38,128.36,128.15,127.83,127.78,124.87,124.34,121.16,65.40,51.25,50.84,50.52,45.20,41.78,38.30,31.01,28.83,22.80。m/z(ES+)(M+H)+513/515。
以下實施例使用上述方法2來製備。
方法3
方法3的反應式
方法3步驟1：(S)-3-(4-胺基苯基)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯
歷時5分鐘將二異丙基乙基胺(1.4mL,8.4mmol)逐份加到攪拌的(S)-2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(2.0g,7.7mmol)和N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺(2.1g,8.4mmol)於DMF(15mL)的懸浮液中且將所得混合物在室溫在氮氣環境下攪拌2小時。然後將反應混合物濃縮且所得殘餘物使用快速柱色譜(洗提：100%二氯甲烷至2%甲醇+98%二氯甲烷)來純化，得到標題化合物(2.7g,98%產率)，其為白色粉末。m/z(ES+)(M+H)+359。
方法3步驟2：(S)-3-(4-胺基苯基)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯
將鐵粉(0.3g,5.6mmol)一次性加到攪拌的(S)-3-(4-胺基苯基)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯(1.0g,2.8mmol)和飽和氯化 銨(1mL)於乙醇-水混合物(5：1,15mL)的溶液中。然後將所得混合物加熱至75℃並在該溫度攪拌2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並用矽藻土墊過濾，然後矽藻土用DCM(50mL)洗滌並濃縮濾液，得到標題化合物(0.91g,99%產率)，其為白色固體。m/z(ES+)(M+H)+329。
方法3步驟3：(S)-3-(4-丙烯醯胺基苯基)-2-(((苄基氧基)甲基)胺基)丙酸甲酯
歷時5分鐘將丙烯醯氯(0.14mL,1.68mmol)滴加到攪拌的(S)-3-(4-胺基苯基)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯(0.5g,1.5mmol)和二異丙基乙基胺(0.22mL,1.68mmol)於THF(7mL)的溶液中。然後將所得混合物在室溫在氮氣環境下攪拌2小時。然後濃縮反應混合物且所得殘餘物使用快速柱色譜(洗提：100%二氯甲烷至2%甲醇+98%二氯甲烷)來純化，得到標題化合物(0.32g,55%產率)，其為白色固體。m/z(ES+)(M+H)+383。
方法3步驟4：(S)-3-(4-丙烯醯胺基苯基)-2-(((苄基氧基)甲基)胺基)丙酸
將氫氧化鋰(0.01g,0.43mmol)一次性加到攪拌的(S)-3-(4-丙烯醯胺基苯基)-2-(((苄基氧基)甲基)胺基)丙酸甲酯(0.15g,0.39mmol)於THF-水溶液(2：1,3mL)的溶液中，然後將所得混合物在室溫攪拌2小時。然後反應混合物用飽和氯化銨溶液(5mL)稀釋並用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到標題化合物(0.03g,24%產率)，其為白色固體。
實施例1方法3：(S)-3-(4-丙烯醯胺基苯基)-2-(((苄基氧基)甲基)胺基)丙酸
δH(500MHz,DMSO)12.75(s,1H),10.11(s,1H),7.65(d,J=8.42Hz,1H),7.57(d,J=8.38Hz,2H),7.37-7.24(m,5H),7.20(d,J=8.41Hz,2H),6.43(dd,J=10.14,16.95Hz,1H),6.25(dd,J=1.92,16.98Hz,1H),5.75(dd,J=1.91,10.12Hz,1H),4.97(s,2H),4.20-4.10(m,1H),3.02(dd,J=4.37,13.82Hz,1H),2.79(dd,J=10.67,13.67Hz,1H)。δC(126MHz,DMSO)173.56,163.19,156.19,137.61,137.20,133.15,132.10,129.63,128.49,127.91,127.70,126.94,119.33,65.43,55.80,36.18。m/z(ES+)(M+H)+369。HRMS(ES+)m/z 369.1443(C20H20N2O5 M+H計算值為369.145)。
方法4
方法4的反應式
方法4步驟1：(S)-3-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
歷時20分鐘將丙烯醯氯(0.06mL,0.74mmol)於THF(1mL)中的溶液和1M NaOH(2mL)同時滴加到冷卻(0℃)攪拌的(S)-2-((第 三丁氧基羰基)胺基)-3-(哌啶-4-基)丙酸(0.2g,0.74mmol)於水(2mL)的溶液中並將混合物再攪拌1小時。然後反應混合物加入飽和NaCl溶液(5mL)來淬滅並用濃HCl酸化至pH 1，然後用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併的有機萃取物依次用飽和碳酸氫鈉(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物使用製備性HPLC來純化，得到標題化合物(0.01g,4%產率)，其為白色粉末。
實施例1方法4：(S)-3-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
δH(500MHz,CDCl3)6.56(dd,J=10.62,16.84Hz,1H),6.26(d,J=16.85Hz,1H),5.76-5.60(m,1H),4.99(s,1H),4.65(s,1H),4.38(s,1H),3.98(s,1H),3.04(s,1H),2.63(s,1H),1.91(s,1H),1.75(d,J=19.73Hz,3H),1.58(s,1H),1.45(s,9H),1.29-1.08(m,1H)。m/z(ES+)(M+Na)+349。
方法5
方法5的反應式
方法5步驟1：(S)-4-側氧吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁基酯．2-甲基酯
歷時5分鐘將三甲基甲矽烷重氮甲烷(濃度為2M的己烷溶液，3.1mL,6.2mmol)逐份加到冷卻的(0℃)攪拌的(S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-側氧吡咯啶-2-羧酸(0.95g,4.1mmol)於二氯甲烷-甲醇混合物(10：3,10mL)的溶液中且將混合物在氮氣環境下攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫並在該溫度攪拌18小時。然後反應加入乙酸(1mL)來淬滅且濃縮所得混合物，得到標題化合物(1.0g,99%產率)，其為黃色油狀物，所述油狀物不經進一步純化即直接使用。
方法5步驟2：(S)-4-(氰基伸甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁基酯．2-甲基酯
歷時5分鐘將六甲基二甲矽烷基胺基鋰(LHMDS，濃度為1M的THF溶液，4.8mL,4.8mmol)滴加到攪拌的(氰基甲基)膦酸二乙酯(0.78mL,4.8mmol)於THF(10mL)中的溶液中且將所得混合物在氮氣環境下攪拌10分鐘。然後將反應混合物加到冷卻的(0℃)攪拌的(S)-4-側氧吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁基酯．2-甲基酯(1.0g,4.4mmol)於THF(5mL)中的溶液中且將所得混合物在氮氣環境下攪拌10分鐘。然後將混合物溫熱至室溫並再攪拌45分鐘，然後通過加入飽和氯化銨(10mL)來淬滅。所得混合物使用乙酸乙酯(4×30mL)來萃取並將合併的 有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到標題化合物(1.13g,99%收率)，其為無色油狀物。m/z(ES+)(M+Na)+289。
方法5步驟3：(2S)-4-(2-胺基乙基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁基酯．2-甲基酯
將氧化鉑(0.12g,0.43mmol)一次性加到攪拌的(S)-4-(氰基伸甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁基酯．2-甲基酯(1.16g,4.3mmol)於乙醇-氯仿混合物(10：2,15mL)的溶液中。所得混合物經由真空歧管用氮氣吹洗，然後排空，用氫氣吹洗並在室溫攪拌3小時。然後混合物用氮氣吹洗，然後用矽藻土過濾。矽藻土床用乙醇(20mL)洗滌且濃縮合併的濾液，得到標題化合物(1.0g,83%產率)，其為棕色油狀物，所述油狀物不經進一步純化即直接使用。
方法5步驟4：(2S)-4-(2-丙烯醯胺基乙基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁基酯．2-甲基酯
歷時5分鐘將丙烯醯氯(0.43mL,5.24mmol)滴加到攪拌的(2S)-4-(2-胺基乙基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁基酯．2-甲基酯(1.0g,4.4mmol)和二異丙基乙基胺(2.2mL,13.1mmol)於THF(25mL)的溶液中。然後將所得混合物在室溫在氮氣環境下攪拌2小時。然後濃縮反應混合物且所得殘餘物使用快速柱色譜(洗提：100%二氯甲烷至6%甲醇+94%二氯甲烷)來純化，得到標題化合物(0.53g,37%產率)，其為無色油狀物。δH(500MHz,CDCl3)7.06(s,1H),6.38-5.98(m,2H),5.71(d,J=10.16Hz,1H),4.23(dt,J=8.09,16.69Hz,1H),3.86-3.64(m,4H),3.36(q,J=6.94Hz,2H),3.05(t,J=10.13Hz,1H),2.48(dt,J=6.77,12.94Hz,1H),2.15(dd,J=5.84,20.74Hz,1H),1.68(tt,J=8.03,15.59Hz,3H),1.39(s,9H)。m/z(ES+)(M+H)+349。
方法5步驟5：(2S)-4-(2-丙烯醯胺基乙基)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸
將氫氧化鋰(2M溶液，3.7mL,7.35mmol)一次性加到攪拌的(2S)-4-(2-丙烯醯胺基乙基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁基酯．2-甲基酯(0.48g,1.47mmol)於THF-水溶液(2：1,3mL)的溶液中，然後將所得混合物在室溫攪拌2小時。然後反應混合物用飽和氯化銨溶液(5mL)稀釋並用二氯甲烷(3×20mL)萃取。乾燥(MgSO4)合併的有機萃取物，過濾並濃縮，得到標題化合物(0.48g,98%產率)，其為白色固體。m/z(ES+)(M+H)+335。
方法5步驟6：(2S)-4-(2-丙烯醯胺基乙基)-2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-羰基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
歷時5分鐘將二異丙基乙基胺(1.3mL,7.8mmol)逐份加到攪拌的(2S)-4-(2-丙烯醯胺基乙基)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(0.48g,1.57mmol)、HATU(0.66g,1.73mmol)、HOBt(0.23g,1.77mmol)和1-(6-甲基吡啶-2-基)哌(0.28g,1.57mmol)於DMF(5mL)的溶液中且將所得混合物在室溫在氮氣環境下攪拌2小時。然後濃縮反應混合物並將所得殘餘物在二氯甲烷(50mL)和1M HCl(10mL)之間分配。分離有機層並依次用飽和碳酸氫鈉(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。然後粗產物使用快速柱色譜(洗提：100%二氯甲烷至6%甲醇+94%二氯甲烷)來純化，得到標題化合物，其為非對映異構體的混合物(0.04g,5%產率)且為淺黃色油狀物。
實施例1方法5：(2S)-4-(2-丙烯醯胺基乙基)-2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-羰基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
δH(500MHz,DMSO)7.42(s,1H),6.55(dd,J=7.36,10.78Hz,1H),6.45(d,J=5.41Hz,1H),6.32-6.23(m,1H),6.13-5.99(m,1H),5.75-5.59(m,2H),4.62(dt,J=8.20,45.29Hz,1H),3.89-3.56(m,8H),3.50(t,J=5.06Hz,1H),3.35(ddd,J=6.99,12.36,23.56Hz,2H),3.16-3.01(m,1H),2.52-2.37(m,4H),2.28-2.09(m,1H),1.66(dt,J=7.06,14.03Hz,3H),1.54-1.34(m,9H)。m/z(ES+)(M+H)+472。
方法6
方法6的反應式
方法6步驟1：(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸
歷時20分鐘將丙烯醯氯(0.33mL,4.06mmol)於THF(2mL)的溶液和1M NaOH(1mL)同時滴加到冷卻(0℃)攪拌的Boc-離胺酸(1.0g,4.06mmol)於1M NaOH(1mL)的溶液中且將混合物再攪拌5分鐘。然後反應混合物加入飽和NaCl溶液(5mL)來淬滅並用濃HCl酸化至pH 1，然後用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合併的有機萃取物依次用飽 和碳酸氫鈉(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物使用快速柱色譜(洗提：5%甲醇/EtOAc至10%甲醇/EtOAc)來純化，得到標題化合物(1.04g,85%產率)，其為無色油狀物。m/z(ES+)(M+Na)+323。
方法6步驟2：N-[(2S)-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸第三丁酯
歷時5分鐘將二異丙基乙基胺(1.98mL,3.3mmol)逐份加到攪拌的(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸(0.9g,3.0mmol)、PyBOP(1.26g,3.3mmol)和1-(6-甲基吡啶-2-基)哌(0.85g,3.0mmol)於DMF(5mL)的溶液中。將所得混合物在室溫在氮氣環境下攪拌2小時。然後濃縮反應混合物並將所得殘餘物在DCM(50mL)和1M HCl(10mL)之間分配。分離有機層並依次用飽和碳酸氫鈉(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。然後粗殘餘物使用快速柱色譜(洗提：100%二氯甲烷至7%甲醇+93%二氯甲烷)來純化，得到標題化合物(0.07g,1%產率)，其為灰白色固體。m/z(ES+)(M+H)+460。
方法6步驟3：N-[(5S)-5-胺基-6-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-6-側氧己基]丙-2-烯醯胺
歷時5分鐘將N-[(2S)-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.07g,0.15mmol)逐份加到20%TFA/DCM溶液(2mL)且將所得混合物在室溫攪拌一小時。然後將混合物濃縮至乾燥且所得殘餘物不經純化即直接使用。
方法6步驟4：N-[(5S)-6-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-6-側氧-5-(苯基甲醯胺基)己基]丙-2-烯醯胺
將二異丙基乙基胺(0.26mL,1.56mmol)一次性加到攪拌的N-[(5S)-5-胺基-6-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-6-側氧己基]丙-2-烯醯胺(0.07g,0.19mmol)於DCM(2mL)的溶液中且繼續攪拌10分鐘。然後一次性加入苯甲醯氯(0.03g,0.19mmol)並繼續攪拌30分鐘，然後濃縮。將所得殘餘物重新溶解在乙酸乙酯(5mL)中，用水(5mL)洗滌，然後乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。然後殘餘物以製備性HPLC來純化，得到標題化合物(0.01g,13%產率)，其為無色油狀物。m/z(ES+)(M+H)+464。
以下化合物如以上方法6中所述來製備。
[生物學實施例1]
人類TG2的螢光篩選測定係如本案所述進行。測定條件為20nM TG2、8μM N,N-二甲基化酪蛋白(NMC)和16μM KxD(用於所有轉麩醯胺酸酶測定)於25mM Hepes(pH 7.4)、250mM NaCl、2mM MgCl2、0.5mM CaCl2、0.2mM DTT和0.05% Pluronic F-127中(37℃)。用微量板讀數儀(Safire或Ultra,Tecan；激發波長為350nm，發射波長為535nm)歷時長達2小時每3分鐘採集一個時間點且最初的線性反應過程用於確定反應速率，其為酶活性的衡量指標。測定條件對於人類TG6是相同的且對於人類TG1和小鼠TG2是類似的，不同之處在於酶濃度(mTG2的濃度為5nM且TG1的濃度為10nM)和CaCl2濃度(針對mTG2的濃度為0.2mM且針對TG1的濃度為0.05mM)。使用0.1μg/μl凝血酶(Sigma)/35mM Tris(pH 8.0)將凝血因子XIIIa在30℃活化20分鐘且轉醯胺反應用20nM凝血因子XIIIa/50mM Tris(pH 8.0)、1.25mM CaCl2、0.05% Pluronic和0.2mM DTT進行。在與凝血因子XIIIa相同的條件下用0.02μg/μl凝血酶對TG3進行活化且測定條件為10nM TG3/50mM Hepes(pH 8)、20mM CaCl2、0.2mM DTT和0.05% Pluronic F-127。
對本案描述的特定化合物進行測試且發現它們具有以下IC50值：A為<0.1μM；B=0.1-1μM；C=1-100μM。
[生物學實施例2]
血漿穩定性
將測試化合物(初始濃度為1μM,n=2)與所收集的血漿或BSA(45mg/mL於0.1M磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)中)一起培養。在37℃進行培養。在0、10、30、120、240、360和1440分鐘從培養物中得到樣品(50μL)且將所得樣品加到含有卡馬西平(carbamazepine)作為分析用內部標準品的150μL乙腈中以終止反應。將樣品離心並使用LC-MS/MS對上清液部分進行分析。
肝微粒體穩定性
將測試化合物(初始濃度為1μM,n=2)與所收集的肝微粒體(0.25mg蛋白質/mL於0.1M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中)一起培養。加入NADPH(1mM)以引發反應。在37℃進行培養。在0、5、10、20和40分鐘從培養物中採集樣品(100μL)且將所得樣品加到含有卡馬西平作為分析用內部標準品的100μL乙腈中以終止反應。將樣品離心並使用LC-MS/MS對上清液部分進行分析。
確定分析物在血漿和肝微粒體中的穩定性
對於所有培養物，每個時間點的儀器回應(即色譜峰面積或峰高度(由內部標準品來標準化))是相對於零時間點樣品(作為100%)以確定化合物在該時間點的剩餘百分比。每種母體化合物的剩餘百分比的自然對數(Ln)對時間的作圖係用於確定在重要培養物中的半衰期。
半衰期值(t1/2)由以下關係式來計算：t1/2(min)=-0.693/λ，其中λ為濃度的自然對數對時間曲線的斜率。
對於在肝微粒體中的培養物，體外固有清除率Clint(μL/min/mg微粒體蛋白)係使用以下公式來計算：Clint=(0.693/t1/2微粒體)*(ml孵育物/mg微粒體蛋白)*(mg微粒體蛋白/g肝臟)*(g肝臟/kg體重)
當需要進行量化時，在對照肝微粒體中製備針對母體化合物和代謝物的校正標準品且如就研究樣品所述進行提取和分析。對母體化合物或代謝物的量化係由校正線外推來進行。
在MDCK-MDR1中的滲透性和有效流出率
按照由Solvo Biotechnology提供的操作指導對MDR1-MDCKII和野生型MDCKII細胞系進行培養。將野生型MDCK和MDR1-MDCK細胞以2.3×105個細胞/孔的細胞密度接種在24孔Transwell板中並培養三天以形成單細胞層。將測試化合物載入到帶有MDR1-MDCK或野生型MDCK單細胞層的Transwell板(24孔)的供體腔中。將測試化合物以在含有25mM HEPES(pH 7.4)的漢克斯平衡鹽溶液中10μM的濃度加到Transwell板組件的頂室或底外側室中。將螢光黃(Lucifer Yellow)加到所有孔的頂部緩衝液中且對其滲透情況進行監測以評價細胞層的完整性。由於螢光黃(LY)不能自由地滲透過親脂屏障，因此LY的高度轉運表明細胞層的完整性是差的且排除其中LY滲透性>100nm/s的孔。
結果
化合物1(N-[(2S)-1-[4-(2-氯苯基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯)和化合物2(N-[(5S)-6-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-6-側氧-5-(2-苯基乙醯胺基)己基]丙-2-烯醯胺)的體外代謝分佈結果如下所示(其中NT表示沒有對化合物進行測試)。這兩種化合物在動力學溶解性測定中都顯示出良好的溶解性且在小鼠血漿和人類血漿中都是穩定的，其中半衰期>24h。另外，當在體外進行為期68小時的測試時，化合物1沒有顯示出與原型生物親核體谷胱甘肽(GSH)發生接合的任何跡象(資料未提供)。在肝微粒體穩定性 測試中，代謝穩定性在小鼠和人類中都是差的，其中半衰期是短的且固有清除率是快的。高的代謝速率可能是由於在多個位點易於發生氧化的苄基和哌基部分。
為了成為針對神經變性障礙的有效藥劑，化合物具有高的滲透速率和低的流出速率是有利的。P-糖蛋白(P-gp)是腦中主要流出轉運蛋白中的一種；在MDCK-MDR1轉染細胞系中對化合物1和化合物2被P-gp轉運流出的潛力進行評價。該研究的結果表明這兩種化合物都具有良好的滲透性，但經由P-gp的主動流出是高的。該結果與微粒體穩定性測試結果的結合表明，對於在HD情況下的體內評價，這些化合物不是適當的候選物。該分佈的結果暗示它們可較適於治療乳糜瀉，其中BBB滲透性可能是一個缺點且24小時系統性涵蓋之效力可能並不需要。
儘管已顯示和描述了一些具體例，但可對這些具體例進行各種修改和代替而不背離本發明主旨和範圍。例如，出於構建申請專利範圍之目的，本案所述申請專利範圍不應該被理解為比其字面語言窄，因此說明書中的示例性具體例不應該被解釋為申請專利範圍中。因此，應該理解的是，已說明性地描述了本發明，但不限制申請專利的範圍。

Claims (38)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中，X選自-O-和鍵結；Y選自H、-C(O)NR3R4、-C(O)OR5、-CH2OR5和-OR5；R1選自烷基、芳烷基、環烷基烷基和芳基，所述各基團可選擇性經取代；R2選自氫和低級烷基；R3和R4獨立地選自氫、選擇性經取代的烷基和環烷基；或R3和R4與其所連接的氮一起形成選擇性經取代的雜環烷基；和R5選自氫和選擇性經取代的低級烷基；條件是所述化合物非為：(S)-6-丙烯醯胺基-2-(苄基氧基羰基胺基)己酸。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，X為鍵結。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R1選自烷基、芳烷基和芳基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R1選自甲基、苄基、苯基和萘-2-基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，X為-O-。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R1為選擇性經取代的芳烷基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R1為苄基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、三氟甲基、硝基和低級烷基。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R1選自苄基、2-氯苄基、2-氯-4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-氟苄基、4-甲基苄基、4-正丁基苄基、4-第三丁基苄基和2,6-二氟苄基。
  9. 如申請專利範圍第5項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R1選自9H-茀-9-基、萘-1-基和萘-2-基。
  10. 如申請專利範圍第5項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R1為低級烷基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，Y為-C(O)NR3R4。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3和R4與其所連接的氮一起形成選擇性經取代的雜環烷基。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3和R4與其所連接的氮一起形成選自以下的雜環烷基：哌基、哌啶基、N-啉基、吡咯啶基、吖基、2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基和四氫吖唉基，所述各基團選擇性經一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團取代： 鹵素，低級烷基，芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、低級烷基、低級烯基和低級烷氧基的基團取代，雜芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、低級烷基和三氟甲基的基團取代，和-C(O)-R6，其中R6選自烷基、環烷基、雜環烷基和烷氧基。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3和R4與其所連接的氮一起形成選自以下的雜環烷基：哌-1-基、哌啶-1-基、啉-4-基、吡咯啶-1-基、吖-1-基、2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基和四氫吖唉-1-基，所述各基團選擇性經一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團取代：鹵素，低級烷基，芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、低級烷基、低級烯基和低級烷氧基的基團取代，雜芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、低級烷基和三氟甲基的基團取代，和-C(O)-R6，其中R6選自烷基、環烷基、雜環烷基和烷氧基。
  15. 如申請專利範圍第13項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3和R4與其所連接的氮一起形成選自以下的雜環烷基：哌基和哌啶基，所述各基團選擇性經一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團取代：鹵素， 低級烷基，芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、低級烷基、低級烯基和低級烷氧基的基團取代，雜芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立地選自低級烷基和三氟甲基的基團取代，和-C(O)-R6，其中R6選自烷基、環烷基、雜環烷基和烷氧基。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3和R4與其所連接的氮一起形成選自以下的雜環烷基：哌-1-基和哌啶-1-基，所述各基團選擇性經一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團取代：鹵素，低級烷基，苯基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、低級烷基、低級烯基和低級烷氧基的基團取代，雜芳基，其選擇性經一個、兩個或三個獨立地選自低級烷基和三氟甲基的基團取代，和-C(O)-R6，其中R6選自烷基、環烷基和雜環烷基。
  17. 如申請專利範圍第12項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3和R4與其所連接的氮一起形成選自以下的雜環烷基：(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基、(5-氯-2-甲氧基苯基)哌-1-基、4-(金剛烷-1-羰基)哌-1-基、4-苯基哌啶-1-基、(2-氯苯基)哌-1-基、(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基、4-甲基哌-1-基、4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌-1-基、4-(3-甲基吡啶-2-基)哌-1-基、(4-第三丁基羧基)哌-1-基、4-(吡啶-2-基)哌-1-基、4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌-1- 基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-(1,3-噻唑-2-基)哌-1-基、4-(萘-2-基)哌-1-基、4-(啉-4-羰基)哌-1-基、4-環丙烷羰基哌-1-基、4-(烷-4-羰基)哌-1-基、4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基、4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基、4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基、哌啶-1-基和4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基。
  18. 如申請專利範圍第11項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3選自氫和低級烷基。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3選自氫、甲基和乙基。
  20. 如申請專利範圍第11、18及19項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R4選自氫和低級烷基。
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R4選自氫、甲基和乙基。
  22. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，Y為-C(O)OH。
  23. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，Y為-CH2OR5。
  24. 如申請專利範圍第23項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R5為氫。
  25. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，Y為-OR5。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R5為氫。
  27. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中，Y為H。
  28. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2選自甲基和氫。
  29. 如申請專利範圍第28項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2為氫。
  30. 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，所述化合物選自：N-[(2S)-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-[4-(金剛烷-1-羰基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-側氧-1-(4-苯基哌啶-1-基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-[4-(2-氯苯基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(5S)-6-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-6-側氧-5-(2-苯基乙醯胺基)己基]丙-2-烯醯胺；N-[(2S)-1-(啉-4-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)-1-(吡咯啶-1-基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-(吖-1-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯； N-[(2S)-1-(4-甲基哌-1-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌-1-基}己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；4-[(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己醯基]哌-1-羧酸第三丁酯；N-[(2S)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)-1-[4-(吡啶-2-基)哌-1-基]己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)-1-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌-1-基}己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-(2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯N-[(2S)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)-1-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌-1-基]己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-[4-(萘-2-基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-[4-(啉-4-羰基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-(4-環丙烷羰基哌-1-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯； N-[(2S)-1-[4-(烷-4-羰基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(5S)-6-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-6-側氧-5-(苯基甲醯胺基)己基]丙-2-烯醯胺；N-[(2S)-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸第三丁酯；N-[(5S)-5-乙醯胺基-6-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-6-側氧己基]丙-2-烯醯胺；(2S)-2-{[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2R)-2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-({[(4-硝基苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-({[(2-氯苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-6-(丙-2-烯醯胺基)-2-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}羰基)胺基]己酸；(2S)-2-{[(萘-2-基甲氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-{[(萘-1-基甲氧基)羰基]胺基}-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-({[(4-氟苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-6-(丙-2-烯醯胺基)-2-[({[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}羰基)胺基]己酸；(2S)-6-(丙-2-烯醯胺基)-2-[({[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}羰基)胺基]己酸；(2S)-2-({[(4-甲基苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-({[(4-丁基苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸； (2S)-2-({[(4-第三丁基苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-({[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-({[(2,6-二氟苯基)甲氧基]羰基}胺基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-6-(丙-2-烯醯胺基)己酸；N-[(2S)-1-羥基-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(1S)-1-(二甲基胺甲醯基)-5-(丙-2-烯醯胺基)戊基]胺基甲酸苄酯；N-[(1S)-1-(二乙基胺甲醯基)-5-(丙-2-烯醯胺基)戊基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-(四氫吖唉-1-基)-1-側氧-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(2S)-1-側氧-1-(哌啶-1-基)-6-(丙-2-烯醯胺基)己-2-基]胺基甲酸苄酯；N-[(1S)-1-[(金剛烷-2-基)胺甲醯基]-5-(丙-2-烯醯胺基)戊基]胺基甲酸苄酯；和N-[(5S)-6-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-5-(萘-2-基甲醯胺基)-6-側氧己基]丙-2-烯醯胺。
  31. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至30項中任一項的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，和醫藥學上可接受之賦形劑。
  32. 一種抑制轉麩醯胺酸酶TG2活性的方法，所述方法包括在體外使轉麩醯胺酸酶TG2與足以抑制轉麩醯胺酸酶TG2活性之量的申請專利範圍第1至30項中任一項的化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  33. 一種治療需要抑制轉麩醯胺酸酶TG2的疾病狀態之方法，所述方法包括向有此需要的個體投予治療有效量的申請專利範圍第1至30項中任一項的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以抑制轉麩醯胺酸酶TG2的活性，藉此治療所述疾病狀態。
  34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中，所述疾病狀態係選自神經變性疾病、麩質敏感性疾病、蛋白質錯誤折疊障礙、肝腎損傷、腎病、腎衰竭、神經病變、癌症轉移、白血病、黑素瘤、自體免疫性疾病、炎症性疾病、退化性關節病、牛皮癬、心血管障礙、局部缺血、動脈粥樣硬化、纖維變性、糖尿病、層狀魚鱗癬、核上性麻痹、科隆血紅蛋白(Hb Koln)和鐮狀細胞障礙、痤瘡、白內障、近視、免疫系統疾病、糖尿病性腎病、肌營養不良、傷口重塑和修復及多發性硬化症。
  35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中，所述疾病狀態為麩質敏感性疾病。
  36. 如申請專利範圍第35項之方法，其中，所述麩質敏感性疾病為乳糜瀉。
  37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中，所述神經變性疾病選自阿茲海默症、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓病、帕金森病、普里昂蛋白病毒病和脊髓小腦性共濟失調。
  38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，所述神經變性疾病為亨廷頓病。
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