TWI229079B

TWI229079B - Tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical composition comprising them and process for the preparation of the same

Info

Publication number: TWI229079B
Application number: TW088110159A
Authority: TW
Inventors: Fabio Romano Di
Original assignee: Glaxo Wellcome Spa
Priority date: 1998-06-10
Filing date: 1999-06-17
Publication date: 2005-03-11
Also published as: CA2334727C; CO5080785A1; BR9911145A; NZ508638A; EA003276B1; BG105123A; ES2249010T3; EP1086093A1; MY125037A; IS5746A; OA11564A; PL344694A1; IL140062A0; US6495566B2; DE69926632T2; CA2334727A1; AP2000002008A0; KR100586762B1; NO20006227L; TR200003652T2

Description

1229079 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於1，2，3，4 -四氫4琳衍生物、關於彼等之製備之方法，關於包含彼等之製藥組合物及關於彼等於醫藥中之用途。特定T之’其係關於興奮胺基酸之有效並且特足之枯抗劑之1，2，3，4 _四氯p奎淋衍生物。卡林（Carling)及其他人，生物有機及醫藥化學通訊 (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)，第 13卷65- 70頁，1993年，敎導對於神經肌肉之遲緩作用（Nmda)受體複合物之甘胺酸調節位置具有良好之活體外親和力但最佳僅具有微弱之活體内活性之4 _經取代之一 2 •羧基四氫喹淋。更特定言之，其敎導於j位置由基CH2C02H或 CHsCONHPh經取代之此等衍生物當内吸收地（腹膜腔内 (1P ))施用時具有少量或不具有活體内活性。世界智慧財產權組織專利（W0 ) 97/1287〇及世界智慧財產權組織專利98/07704敘述新穎之仁經取代之·2-羧基·四氫喹啉衍生物，其對於與NMDA受體複合物結合之番木f鹼不敏感之甘胺酸結合位置不但具有良好之活體外親和力而且當靜脈内（iv)施用時亦具有良好之活體内活性。本發明人等頃發現一種新穎族群之4-經取代之-2-羧基四氫喳啉，其等作爲對於與NMDA受體複合物結合之番木繁鹼不敏感之甘胺酸結合位置之選擇性拮抗劑具有一種特別有用之活性分布。因此本發明提供式（I)之一種化合物或其之一種鹽或—種無毒性新陳代謝地不安定之酯， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 1 —------訂----1-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1229079 五、發明說明（2

Η 2 〇 (I) 其中 Y代表一個碳原子； Ζ係經由一個雙鍵而鍵聯於基γ之基c Η及χ係c Η或ζ係亞曱基或N R i i及X係經由一個雙鍵而鍵聯於基γ之一個碳原子； Α代表一種c 2伸燒基鏈及其鏈可係經由選自視需要經由技基、胺基、Ci·4燒基胺基或Ci-4二燒基胺基而取代之 C 1 ·6烷基之一個或兩個基而取代或其鏈可係經由基=〇而取代； ’ R代表一個鹵素原子或烷基； R 1 A表一個氫、一個鹵素原子或C i .4烷基； R2代表可係以至多3個選自i素、氫、或（CH2)nR3之基取代之苯基，其中R3係cor4、nr6r5、NHC〇R7、 NHCONR9R8或NH S02 R10基；或者R2係一種包含i至3個選_氧、硫及氮之雜原子之5份子雜芳基；或包含1至3個 -5- ，本纸張尺用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) ""' --- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1229079 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（鹽及非生理上可接受之鹽。本發明之化合物之適合之生理上可接受之鹽包括鹼加成鹽及’當適合時，酸加成鹽。式（I)之化合物之適合之生理上可接受之鹼加成鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽諸如鈉、、鎂及銨鹽，以胺基酸（例如離胺酸及筋胺酸）及有機鹼（例如普羅卡因（procaine )、苯基苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺及N-甲基葡萄胺糖）形成者。式（I)之化合物及/或其之鹽可形成溶劑合物（例如水合物）及本發明包括所有之此等溶劑合物。術語鹵素表示一個氟、氣、溴毛破原子。於本文中如一種基或一種基之一部分使用之術語C i _ 4燒基表示包含1至4個碳原子之一種直鏈或支鏈垸基，此等基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。當R2係一種5或6份子雜芳基時，此可係例如吱喃基 (furanyl)、苯硫基、咪唑基、p塞唑基、嘮唑基、吡啶基或嘧啶基。當R5及Re連同彼等連結之氮原子形成視需要包含選自氧、硫或氮之一個另外之雜原子之一種飽和之5-7份子雜環基時，此可係嗎福啉基、2,6 -二甲基嗎福啉基、硫基嗎福淋基、N -六氫p比淀基、N - p比哈咬基、N -六氫峨p井基或 N-(N-曱基）六氫吡畊基。當R 2係一種經取代之苯基時，此習用地係一種單經取代之苯基。取代基習用地係間位或更習用地於對位。 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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發明說明（當X-Y代表—個锒 · 對稱碳原子(即：:r2v，原子）及於基汉2中並仙，四氫喹啉環系統中2位置之碳者，所有之鏡像I構Γ不對稱竣原子係可能的。應瞭解涵蓋於本發明之範圍之=非鏡像異構物及其等之混合物係當X - Y代表一個單键對稱碳原子(即佔二二’式⑴,化合物具有至少兩個不之碳原子)及此等可係由弋:;-四虱喹啉環系統之2及4位置係由式(Ia)、（Ib)、（Ic)及(Id)·代表。

(1a)

R

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(1b) (1c)

R

(1d) 實線楔形鍵表示鍵係於紙之平斷線表示鍵係於紙之平面之下及係稱爲爲万組態 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSVA4規格

經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 1229079 α7 一 Β7 五、發明說明（8 ) 一種另外之較佳類型之式（I)之化合物係其中R係氣及Ri 係一個氫原子者。當X - Y係一個單鍵時，一種較佳類型之式（I)之化合物係其中於4位置中之碳原子係^組態及於2位置中之碳原子係 α組態者（1 a)以及其中於4位置中之碳原子係π組態及於2 位置中之碳原子係組態者（1 c)。當Α係一種視需要經取代之C ^ 2伸烷基鏈時，此可係，例如，亞甲基、伸乙基或C = 〇。一種較佳類型之式（I)之化合物包括其中A係選自- CH2-、-(CH2)2·、C = 0 之一種鏈者。— 當Z係一種基NRi i時，此習用地係基NH。一種類佳類型之式（I)之化合物包括其中Z係經由一個雙鍵、一個亞甲基或一個NH基而鍵聯於基YiCH者。當R2係一種視需要經取代之苯基時，比習用地係經由選自（C Η 2 ) n NR6R 5 (其中R 5係氫及R 6係氫、C i _ 4燒基（例如甲基、乙基）或N R 6 R5代表包含氧之一種飽和之6份子環例如嗎福啉基）；（CH2)nNHCOR7(其中R7係氫、烷基例如甲基、異丙基、異丁基、苯基）、（CH2)nNHCONHR9(其中r9係氫）、（CH2)nNH S02 R10(其中Rl〇係烷基例如曱基、^係零或1至2之一個整數）之一種單一取代基而取代之苯基。此等R2基之實例包括苯基（視需要經由胺基、第三丁氧基幾基胺基、乙醯基胺基或甲烷磺醯基胺基而取代）。當R2係經取代之苯基時，取代基習用地係於間位位置戈更佳地於對位位置。

-11 .

1229079 五、發明說明（9 ) 當I係如以上定義之一種5或6份子雜芳基時，比習用地係峨淀基例如3 -被淀基。二種較佳類型之式⑴之化合物係其中w表苯基（視需要經由乙醯基胺基、甲烷磺醯基胺基而取代）或3_吡啶基者。於此種類型之中其中R2係苯基者係特別較佳的。 —種另夕卜之較佳類型之式⑴之化合物係其中乂係經由一個雙鍵而鍵聯於基γ之一個碳原子者。一種較佳族群之式（I)之化合物其中Α係選自_CH2_或 _(CH2)2·之一種鏈、z係經由一個雙鍵或一個亞甲基而鍵聯於基Y之一個基CH，或A係鏈$〇及2係一個NHs、尺係氣、R 1係氣或氫及R2係苯基（視需要經由乙醯基胺基或甲烷磺醯基胺基而取代）或3 -吡啶基者。本發明之特別較佳之化合物包括： (±)-7_氣- 4- (2-酮基-1-苯基_3_亞吡咯啶基卜12,3,4 -四氫-2 - p奎淋曱酸、 (± ) - 7 -氣-4 - ( 1 -苯基-△ 3 - p比 α各淋 _ 2 - _ _ 3 -基）_ i , 2，3，4 -四氯_ 2 -峻琳甲酸、及其之生理上可接受之鹽（例如鈉鹽）、無毒性新陳代謝地不安定之酯或鏡像異構物。 (-)-7 -氣- 4- (2•酮基-1-苯基-3-亞吡咯啶基）-1，2,3,4 -四氫-2 - p奎琳甲酸鈉、 (-)_7 -氣- 4- (1-苯基-Λ3 -p 比哈琳 _ 2 -酮-3-基）-1，2,3,4，四氫喳啉-2 -甲酸鈉、 ( + )- 7-氯- 4- (1-苯基- Λ3 -吡咯啉-2·酮·3-基）-1，2,3，4 -四 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）項

頁訂 έ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229079 A7 B7 五、發明說明（ 1，2,3,4-四氫-喹啉_2_甲酸（鏡像異構物A); 及其之生理上可接受之鹽（例如鈉鹽）、無毒性新陳代謝地不安定之酯或鏡像異構物。式(1)(化口物及/或其〈生理上可接受之鹽係興奮之胺 =拮抗劑。更特定言之彼等係於與nmda受體複合物結口〈香木f驗不敏感之甘胺酸結合位置之有效之拮抗劑。彼等本身係NMDA受體複合物之有效之拮抗劑。因此此等 ^合物於神經毒害性損傷或神經變性病之治療或預防中係有用的。因此此等化合物對於在！中風、血检性中風、出血性中風、腦局部缺血、腦血管痙攣、低血糖、逆行性健思、動脈血缺氧、缺氧病、未出生胎兒窒息（帥咖 asphyxia)、心動停止之後之神經毒害性損傷之治療係有效的。此等化合物於慢性之神經變性病之治療中係有用的，諸如：漢廷頓舞蹈病、阿滋海默老年癡呆病、肌萎縮性側索硬化、戊二酸酸毒症、多梗塞癡呆、癲癇持續狀態、挫傷（例如脊髓受傷及頭受傷）、病毒性感染引發之神經變性 (例如愛滋病（AIDS)、腦病變）、唐氏徵候群、眼神經變性 (例如青光眼）、癲癇、早發性癡呆、憂鬱症、偏頭痛、包括叢集性頭痛及/或緊張性頭痛之頭痛、焦慮、疼痛（例如發炎性疼痛及神經痛（neuropathic pain))、神經性膀胱功能障礙、嘔吐、刺激性膀胱障礙、藥癮，包括來自酒精、古柯鹼、鴆片劑、尼古丁（例如停止吸煙）、苯駢二氣革 (benzodiazepines)之脱徵候後及，由類鴉片（即嗎啡）引發 -14- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (再填寫太訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 1229079 A7 B7 五、發明說明（之耐受性之抑制作用。於在NMD A受體複合物上存在之番木鱉鹼-不敏感之甘胺酸結合位置，本發明之化合物之有效並且選擇性之作用可係使用習用之試驗程序而容易地決定。因此於番木鱉驗不敏感之甘胺酸結合位置結合之能力係使用岸元（Kishimoto ) Η及其他人，神經化學雜誌（J Neurochem) 1981，37，ΙΟυ-ΐί^Ι ，之程序而決定。本發明之化合物對於番木鱉鹼不敏感之甘胺酸位置之作用之選擇性係於對於其他之互變異構現象之已知之興奮之胺基酸受體之研究中證實。因此，發現，本發明之化合物對於海人酸海人酸酯）受體、3-胺基-3 -羥基-5-曱基-4-異呤唑丙酸（AMP A)受體或於NMD Α結合位置顯示微小或不顯示親和力。使用嘉幕勒位（Chiamulera) C及其他人之程序，心理藥理學（Psychopharmacology)( 1990)，102, 551-552，可發現本發明之化合物抑制於老鼠中之NMDA引發之抽搐。本發明之化合物之保護神經之活性可係使用由嘉幕勒拉 C及其他人敘述之程序，歐洲藥理學雜誌，216 (1992)第 335-336頁，而於在老鼠之中腦動脈掩蔽現象製備中顯示。本發明之化合物減輕於戒煙之後來自尼古丁之脱癮徵狀之能力可係使用於C.嘉幕勒拉及其他人，藥理學檔案（Arch. Pharmacol ·)，358, 1998，中敘述之程序而於尼古丁引起之復發之習用試驗中顯示。本發明因此提供式（I)之一種化合物及/或其之生理上可接受之鹽或無毒性新陳代謝地不安定之酯於治療中之使用 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背之注意事

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229079 A7 B7 五、發明說明（）及特定言之使用作爲抑制興奮之胺基酸於NMDA受體複合物上之效應之藥劑之用途。本發明之化合物抑制疼痛之能力可係於習用之止痛幕 (analgesic screen)中顯示，諸如由杜布依森（Dubuisson)及丹尼斯（Dennis)，疼痛，1977, 4 : 161-174，· J.J.班尼特 (Bennett)及 J.K.蘇（Xue)，疼痛，1988, 41，87-107，中敘述者。本發明亦提供式（I)之一種化合物及/或其之一種生理上可接受之鹽或無毒性新陳代謝地不安定之酯用於對抗興奮之胺基酸於NMDA受體複合物上_多效應之一種藥劑之製造之用途。根據一項另外之態樣，本發明亦提供用於對抗興奮之胺基酸於NMDA受體複合物上之效應之一種方法，包含對於需要其之病患施用拮抗數量之式（I)之一種化合物及/或其之一種生理上可接受之鹽。热讀此技藝之士將須注意者，於本文中提及之治療延伸至預防劑及已確定之疾病或徵候之治療。經濟部智慧財產局員工消費合作社印創农將須另外注意者，使用於治療中所需要之本發明之一種化合物之數量將隨著受治療之情況之本質、施藥之途徑及病患之年齡及情況而變動及最後將係由照顧病患之醫師決定。然而，就大體而論，視施藥之途徑而定，使用於成人治療之劑量通常將係於2至800毫克每曰之範圍内。因此用於非經腸之施藥，每日劑量通常將係於2〇-1〇〇毫克足範圍内，較佳地60-80毫克每曰。用於口服施藥，每 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' --- 1229079 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

------------装 ί請先閱讀背面之注意事項?本頁) f 1229079 Α7 Β7 15 五、發明說明（ =塗口服液體配製物可係於，例如，水性或油‘N —f、乳液、糖漿或_ 乾燥產物供應以於使用之前以永t#Λ 你如卷此等其他適合之媒液構成。一匕：及《“己製物可包含習用之添加劑諸如懸浮劑，例如，葡句糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/薦糖糖衆、明膠、声 = = 基纖維素、硬脂酸館凝膠或氯化之仙劑’例如，議、花楸丹單油酸酷或阿拉伯树膠；非水性之媒液（其可包括食用油），例如，杏仁油、經分狀椰子油、油狀g旨（()ily est叫、丙二醇或乙溶解化劑諸如界面活性劑例如聚』梨酸醋或其他之劑諸如裱糊精；及防腐劑，例如，對幾苯甲酸甲醋或丙醋或抗壞血故。组合物亦可係配製如栓劑，例如包含習用之栓劑基諸如可可脂或其他之甘油g旨。對於口腔内施藥，組合物可採用以習用劑或錠劑之形式。 '配以片經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據本發明之组合物可係經由注射或連續之注入而配製以用於非經腸之施藥。用於注射之配製物可係以單位劑量形式於安瓿中、或於具有添加之防腐劑之多次劑量容器中供應。组合物可採用於油性或水性媒液中之形式諸如縣浮夜、溶液、或乳液，及可包含處方劑（f〇rmulat()ry柳諸如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。或者活性成分可係於粉末形式，以於使用之前以—種適合之媒液，例如無菌、不含熱源之水組合。對於經由吸入而施藥，根據本發明之化合物習用地係以 -18- 1229079 A7 B7 五、發明說明（ 16 硬軋落膠噴霧供應之形經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〜^ 從3¾皆之推進劑（諸如二氣二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氣乙燒、二氧化碳或其他適合之推進劑）之使用，或自—種嘴霧器輸送。於一種加壓之氣溶膠之案例中，劑量單位可係經由供應一種閥以輸送一計量之數量而誕定。或者，對於經由吸入或吹入而施藥，根據本發明之化合物可採取一種乾燥粉末組合物之形式，例如該化合物與一種週合之載體諸如乳糖或澱粉之一種粉末混合物。粉末組口物可係以單位劑量形式於，例如，明膠之膠囊或藥筒中，或於浮泡包裝（blister packs)一士供應，粉末可係以_種吸入器或吹藥器之協助而自其中施用。根據本發明之組合物亦可係配製如一種儲存製劑（ P paration )此等長期作用之配製物可係經由植入（例如皮下地或肌肉地）或經由肌肉注射而施用。因此，例如，本發pi化合物可係用適合之聚合或疏水之材料（例如如於一種可接文 <油中之一種乳液）或離子交換樹脂配製，或如微今之衍生物，例如，如一種微溶之鹽配製。、根據本發明 < 組合物可包含於〇丨_ 9 9 %之間之活性成刀白用地用於片劑及膠囊係3 0 - 9 5 %及用於液體製劑係 3 - 5 0 % 〇 ^式⑴鏡像異構物之化合物及其之鹽可係經由於後文中描述（般万法而製備。於下列説明中，除非另外地陳迟。幻基R、Ri、r2、A、z、X及如於合物所定義。 X化 -19-

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、發明說柯（弋（I)之化曰物及其之鏡像異構物寸係經由式（11)之一種化合物（其中R!2,係—種羧酸保護基、R门代表一個溴或破原子、Rl4代表氫或一種氮保護基）之環化作用，

(II) 接著當需要或期望時一個戒一個以上保護基之移除而製備。於此種方法之一種具體實施例中，反應可係使用催化數量< 一種鈀（0)錯合物諸如肆（三苯基膦）鈀與一種適合之有機鹼諸如三烷基胺例如三乙基胺或無機鹼，例如碳酸鉀，而進行。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製. 反應係於一種非質子極性溶劑諸如乙腈、二甲基甲醯胺中或於非質子非極性溶劑諸如烴（即甲苯、二甲苯、己烷）中於在60 C至150 °C之範圍内之溫度習用地進行，接著，當需要或期望時，羧基保護基及任何保護基之其後移除。〃於該方法之一種另外之具體實施例中，反應係於一種適 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 1229079

合之有機鹼諸如三烷基胺例如三乙基胺及一種三芳基膦諸如三苯基膦之存在下使用催化數量之一種鈀（II)鹽諸如乙酸鈀或二氯化鈀而進行。反應係於一種非質子溶劑諸如乙腈或二甲基甲醯胺中及較佳地於加熱下進行，接著，當需要或期望時，羧基保護基R i 2及任何氮保護基R i 4之其後移除。其中X - Y係一個雙鍵之式（J)之化合物可係經由於一種非質子非極性溶劑諸如曱苯中於催化數量之一種鈀（0)錯合物諸如肆（三苯基膦）鈀及一種適合之有機鹼諸如三烷基胺例如二乙基胺或無機鹼（例如碳酸！）之存在下進行環化反應而區域選擇性地製備。 ' " 其中X - Y係一個單鍵之式（丨）之化合物可係經由於一種非質子極性溶劑（諸如乙腈、二甲基甲醯胺）中於催化數量之一種Pd(II)鹽諸如乙酸鈀或二氣化鈀之存在下於一種適合之有機驗諸如二垸基胺例如三乙基胺及一種三芳基膦諸如三苯基膦之存在下進行環化反應而製備。於此種反應中使用之適合之羧基保護基Ri 2包括烷基，諸如乙基，三氣烷基，三烷基矽烷基烷基、或芳基曱基諸如芊基、硝基芊基或三苯曱基。另外之習用之叛基保護基係具有自對掌性（chirai )醇衍生物之一種對掌性基者，諸如自（ + )-S -茚滿醇、（ + )-S_ methyl mandelate、對掌性乳酸（Cl-4)烷基酯：即（ + )_R-或 (-)-S-乳酸甲酯、（ + )-R_乳酸第三丁酯、（ + 或卜）乳酸乙酯、（-)-S -乳酸異丙酯、（-)-S -乳酸丁酯、（+ ) - R - -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1229079 A7 B7 五、發明說明（19 ) 乳酸異丁酯或對掌性乳酸;芳烷基酯（即乳酸苄酯）、（·）_$_ 紫蘇子醇、（-)•甲基羥基Q -甲基丙酸酯、（_)· .(R)-2-丁醇、（_MS)-2-甲基-1-丁醇所衍生者。 R 1 2較佳地係一個乙基、苄基或自一種對掌性乳酸（C 1 _ 4 ) 基g旨醇（例如（+ ) _ ( R) _乳酸第三丁酯、（·）_ s •乳酸丁酯、 (+ ) - R -乳酸異丁酯醇）衍生之一種基。當R14係氮保護基時，適合之基之實例包括烷氧基羰基例如第三丁氧基羰基、芳基磺醯基例如苯基磺醯基或2 -三曱基矽烷基乙氧基甲基。式（II)之化合物可係自式（πι)之化合物（其中R12係一種幾基保護基及R14係如於式（II)中定義之氫或一種氮保護基及R13代表一個溴或碘原子）

R13 nin 經由與具有轉化基CHO成爲下列基： ------------ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂--------- dm. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229079 A7 B7 20 五、發明說明（）之能力之一種適合之磷試劑之反應，接著，當需要或期# 時，羧基保護基Ri2及氮保護基Ri3之移除而製備。於此種方法之一種具體實施例中，反應可係使用式（Iv) 之一種 phoshorus ylide 而進行：

P(R 丨 5)3 0V) 其中R15係一種燒基或苯基。反應係於一種非質子溶劑諸如乙腈或二甲基甲驢胺中於自-2 0 °C至溶劑之回流溫度之範圍内之溫度進行。式（111)及（IV )之化合物係：已知之化合物或可係經由類似於對於已知之化合物使用之方法而製備。製備式（111)之化合物之一種習用之方法係將式（V)之化合物（其中R i 2係一種羧基保護基及R i 4係如於式（丨丨）中定義之氫或一種氮保護基及R!3代表一個溴或碘原子）與一種鹵化烯丙基錫（VI)反應接著臭氧化反應。 ---------IJ---------砉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

\—/ (VI 3 CI 门 S -23 1229079 A7 — B7 五、發明說明（21 ) 〃反應習用地於-種溶劑諸如烴例如甲苯或自化烴（例如二氣甲燒）中於自-781至室溫之範圍内之溫度卞發生。一臭氧化作用可係經由於硫或三苯基膦之存在下於一種適合〈溶劑諸如卣基烴（例如二氣甲燒）中於低溫度例如 7 8 C下和種臭氧泥通入一種溶液中而進行。 ♦或者化合物（111)可係經由亞胺基化合物（v)與埽醇_ (VII)(其中R16係一種Ci4燒基）之趁醇反應而製備。 ’、〇，〜丨)， t應可係於一種溶劑諸如二氣甲烷或乙腈中於一種路以士酸諸如Ytterbium triflate之存在下進行。於任何足以上反應中，羧基保護基可係經由對於移除此等基已知之習用程序而移除。因此其中R12係-個字基、基或（）R或（-)-S -第二丁基之化合物，乳酸基可係妳由使用-種驗金屬氫氧化物例如氫氧化㈣氫氧化納於;^ 種週合之溶劑諸如乙醇或異丙醇、水或其等混合物中之水解作用’接著’當期望或需要時，-種適合之酸例如氫氣酸之加成作用以產生對應乏自由態羧酸而移除。二” 於任何之以上反應中，氮保護基可係經由對於栘除此等基=·和之習用程序而移除，例如經由酸或鹼水解作用。因此當R 1 4係烷氧基羰基例如第三丁氧基窥基或苯基續驢基時’其可係經由使用例如氫氧化鋰於一種遂合之溶劑諸如四氫吱喃種垸醇例如異丙醇中之驗水解作用而移除。 1229079 A7 B7 五、發明說明（ 22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或者燒氧基談基可係經由酸水解作用而移除。式（I)之化合物之生理上可接受之鹽可係經由於一種適合之溶劑中用一種適合之鹼處理對應之酸而製備。例如納或卸鹽可係經由使用2_乙基己酸鈉或鉀連同鹼或鹼土金屬氮氧化物、或其之對應之碳酸鹽或碳酸氫鹽處理式（1)之一種化合物之對應之酸之一種溶液而製備。或者鹼或驗土金屬鹽可係經由式（I)之化合物之經羧基保護之衍生物與適合之驗或驗土金屬氫氧化物之直接水解作用而製備。式（I)之化合物之新陳代謝地不安定之酯可係經由羧酸基或其之一種鹽之酯化作用或經由j用習用之程序之轉酯化作用而製備。因此，例如，醯基氧基烷基酯可係經由於一種適5之j劑诸如二甲基甲醯胺中用適合之醯基氧基燒基鹵化物反應自由態羧酸或其之一種鹽而製備。對於自由羧酸基之酯化作用，此種反應較佳地係於一種第四級銨化物諸如氣化四丁基銨或氣化芊基三乙基銨之存在下行0 二式（I)之化合物之特定之鏡像異構物亦可係使用對掌性高 =析術（HPLC)程序而自式⑴之對應之外消旋之化合物獲仔。虫H鏡像異構物可係經由式⑴之對應之料旋化合物声析，對掌性醇之醋化作用、經由習用之方法例如 “構3、:晶作用而分離生成之非鏡像異構之酯接著非鏡像異構 < 酯之水解作用而製備。於本方法中使用之適人去 <對手性醇包括（ + )-s-茚滿醇、態函進 (請先閱讀背面之注意事項再 · I 寫本頁

i^i i-i n I I— al 一 0, · I ϋ n n I I 25- X 297公釐） 1229079 A7 B7 五、發明說明（ 23 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ( + )-S-methyl mandelate、對掌性乳酸（Cl j烷基酯：即 ( + )_R·或（-)-S -乳酸甲酯、（+卜R_乳酸第三丁酯、（ + )· R·或（-)-S-乳酸乙酯、乳酸異丙酯、乳酸丁酯、（ + )-R-乳酸異丁酯或對掌性乳酸芳烷基酯（即乳酸苄酯）、（O-s-紫蘇子醇、卜）_甲-(11卜3·羥-2·甲基丙酸酯、 (-)-(R)-2· 丁醇、（-)_(s)_2 -甲 _ι_ 丁醇。式（I)之化合物之非鏡像異構之酯可係經由習用之方法諸如於種非貝子洛劑諸如趟例如四氫吱喃中對掌性醇與式 (I)之一種化合物之一種經活化之衍生物之反應而製備。式（I)之一種化合物之經活化之^生物可係使用製備一羧酸基之經活化之衍生物之習用方法諸如於肽合成中習地使用者而自化合物（J)製備。製備化口物（I)之非鏡像異構之自旨之—種特別習用之方係於對掌性醇之存在下製備化合物⑴之經活化之街生物因此例如，化合物⑴之外消旋之混合物可係於對掌性之存在下用Mitsunobu组合之試劑，即一種偶基酯諸如偶氮二甲酸-Γ郎π 夂敗一& 乳τ鲛一乙酯及一種三芳基膦例如三芝其咏或三烷基膦（即三丁基膦），處理。土 + 反應：用地於一種適合之溶劑諸如一種醚(例如二乙基鍵或四虱呋喃）、一種卣基烴(例如二氣二乙腈）或其等之一種混人物> 六士稷如（例溫度發生。圍内化合物（I)之需要之單一非 m “、平非^像異構《醋可係經由習用万法而自其 < 混合物稽桿白州筏侍例如經由習用之層杆之程序種法如之之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂--------- 本紙張尺度_㈣Θ家標準（CNS)A4規(2K) -26- 1229079 A7 B7

Η 五、發明說明（24 ) 如製備之HPLC或經由分部結晶作用之使用。或者’式（I)之化合物之需要之單一非鏡像異構之酯可係使用如於式（II)中定義之一種適合之對掌性保護基Ri2而獲得。式（I)之化合物之特定之鏡像異構物可係自化合物（〗）之對應之單一非叙像異構之酯經由水解作用例如驗水解作用而製備。因此，例如，水解作用可係於一種溶劑諸如一種酸例如四氫呋喃及水中使用一種鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鋰而進行。或者，式（I)之化合物之特定I鏡像異構物可係經由式 (V111)之化合物之立體選擇性之酶水解作用而製備。

(VIII) 於此種反應中使用之適合之羧基保護基包括匕^烷基諸如甲基、乙基、丙基、丁基、或芳基甲基諸如苄基、硝基辛基或三，苯甲基。，於此種反應中使用之適合之酶係脂酶諸如黑麴菌（A p _ i 2) 脂酶-DS(黑麴菌，.阿曼諾公司（Aman〇))、皺落假絲酵母 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------訂------1— (請先閱讀背面之注意事項%寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R 1.7係一種複基保護基。 1229079 . A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ 25 (Candida rugosa)脂酶（阿曼諸公司）、圓柱假絲酵母 (Candida cylindracea)脂酶（阿曼語公司）、產驗桿菌 (Alcaligenes sp.)脂酶、少根根霉（Rhizopus arrhizus)脂酶 (嗶歐托爾公司（Biotal))、小麥胚芽脂酶（西格馬公司 (Sigma))、雪白根霉（Rhizopus niveus)脂酶（阿曼語公司）、Promod 215-P蛋白酶（生物觸媒公司（Biocatalyst))、脂酶E-7(散莫根公司（Themogen))、脂酶E - 1 7 (散莫根公司）。可使用於此種反應中之另外之適合之酶係豬胰脂酶、阿伐-胰凝乳蛋白酶或胰蛋白酶。__ 使用於此種反應中之一種特別較佳之酶係黑麴菌（AP -12) 〇於此種反應中亦可使用下列微生物之靜止細胞··赭麴菌 (Aspergillus ochraceus)、黑麴菌、謝氏麴菌（Aspergillus chevalieri)及鹿皮色麴菌（Aspergillus cervinus )。反應係於一種非質子溶劑諸如DMSO (二甲亞颯）、四氫呋喃中於一種水性緩衝劑（即磷酸鹽緩衝劑或CaCl2 )之存在下習用地進行。倘若需要，可將一種溶解化劑諸如Tween-80加入反應混合物中。於一種另外之方法中，可將酶固定化及反應係於本質上” 清潔之’’水-飽和之有機溶劑諸如甲基第三丁基醚或第三戊醇中進行。爲了可較完整地瞭解本發明，供應下列實例僅作爲舉例説明。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事

訂 i 1229079 A7 B7 五、發明說明（26 ) 除非另外地陳述，否則於中間體及實例中：熔點（m.p.)係於一種Ganenkamp熔點裝置上測定及係未經杈準的。所有溫度表示。c。紅外線光譜係於一種火焰溫度_ 紅外線光譜（FT-IR)儀器上測量。質子磁共振（1h_nmr)光瑨係於400百萬赫（MHz)記錄，化學位移係以自(使用作爲内標準）之百萬分率（ppm)低磁場（d)報導，及係標不如單一線（s)、雙重線（d)、雙重線之雙重線（dd)、三重線（t)、四重線（q)或多重線（111)。管柱層析術係於矽凝膠 (·.’犬克a司（Merck AG)，達木斯塔特（Darmstaadt)，德國）上進行。於本文中使用下列之縮身：Ea =乙酸乙酯、ch = 環己烷、DCM =二氣甲烷、THF =四氫呋喃、TFA =三氟乙酸、TEA =三乙基胺、DMF =二曱基甲醯胺、Ac2〇=乙酐、PPA=聚磷酸、DBU=1，訌二偶氮二環[54〇]十一碳 -7 -烯、DMSO =二甲亞石風、iM S =乙醇與5 %之曱醇之混合物、LHDMS =鋰雙（三曱基矽烷基）醯胺、DIpEA=二異丙基乙基胺、Tic表示於矽石板上之薄層層析術；及乾燥表示一種溶液於無水硫酸鈉上乾燥；r · t. (R T)表示室溫。鏡像異構物A或非鏡像異構物a分別地表示一種單一之鏡像異構物或一種單一之非鏡像異構物，未描述其之絕對之化學計量。中間體1 d) - 2 - ( 5 -氣-2 -石^苯胺基）_ 4 _戊酸乙酉旨將乙醛酸乙酯（於曱苯中50%溶液，14.6毫升）及MgS04 (2克）加入2-碘-4 -氯·苯胺（9.1克）於無水甲苯（150毫升）中 -29- 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) " " ------------ (請先閱讀背面之注意事本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229079 A7 B7 五、發明說明（27 ) 之一種溶液中及將生成之懸浮液回流過夜。然後將其過濾、及於高眞空下於50 °C濃縮歷時1.5小時至乾燥。將生成之褐色油溶解於已冷卻至- 78°C冬二氯甲烷（150毫升）中及將丁义14(99.995 %純度，4毫升）經由注射器加入。於_78。(：揽拌懸浮液1 5分鐘，然後容許其於1 5分鐘之内升溫至室溫及再將其冷卻至-7 8 °C。然後將烯丙基丁基錫（1 7毫升）加入及容許反應進行歷時1小時。將黑色溶液倒入2〇〇毫升之乙酸乙酯中及首先用ΝΗβ 1之一種飽和溶液洗滌（2次，每次 150毫升），然後用水及鹽水洗滌。乾燥及濃縮有機相以產生粗產物，其係經由管柱層·析術=(環己烷，然後環己燒/乙酸乙醋98/2)而純化以產生標題化合物（10.4克）如一插么色油0 NMR (CDCl3)d (ppm) 7.57 (d，1H)，6.49 (dd，1H)，6.45 (dd, 1H)，5·79 (m，1H)，5·25 (dd，1H)，5.24 (dd，1H)，4·83 (d，1H), 4.25 (q，2H)，4.13 (m，1H)，2.66 (m，2H)，1.30 (t，3H)。中間體2 L_±)-2-(5 -氣-2-碘笨胺基）-4 -酮基丁酸乙酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製冷卻中間體1(5.2克）於二氯甲烷（150毫升）中之一種溶液至-7 8 °C及將臭氧通過其發泡直到清澈之溶液變成磚紅色爲止。於此時中斷臭氧流動及用氮沖洗溶液歷時數分鐘。將三苯基膦（7.1克）加入及繼續攪拌歷時1.5小時，不具有溫度之控制。將生成之溶液倒入200毫升之乙酸乙酯中及首先用NH4C1之一種飽和溶液洗條（2次’每次150毫升），然後用水及鹽水洗滌。乾燥及濃縮有機相以產生粗產物（其 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229079 A7 B7 五、發明說明（）係經由管柱層析術（環己烷/乙酸乙酯8 0 / 2 0 )而純化以產生標題化合物（2 · 4克）如一種無色油。 NMR (DMSO)d (ppm) 9.80 (t，1H), 7.57 (d，1H)，6.55 (d， 1H)，6.51 (dd，1H)，4.99 (d，1H)，4.46 (m，1H)，4.24 (q，2H)， 3.08 (m，2H)，1.28 (t，3H) 中間體2 a ^ ) -2 - ( 3，5 -二氧二g -兔革胺基）·4_酮基丁酸乙酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣將乙醛酸乙酯（於曱苯中之5〇〇/0溶液，1毫升）及MgS04 (7克）於甲苯（3 0毫升）中之一種溶液於狄恩-史塔克（Dean_ Stark)裝置中回流歷時〇·5小時然後，將3，5 -二氣-2-碘苯胺加入，及將混合物回流歷時1小時。然後將混合物冷卻，通過矽藻土過濾以除去MgS04及濃縮。將生成之褐色油溶解於已冷卻至-78 °C之二氣曱烷（15毫升）中及將 Yd(OTf)3xH2O(0.186克）加入。於·78°(：攪拌懸浮液歷時5 分鐘，然後將乙烯基氧基三甲基矽烷（〇 29克）加入及提高溫度至2 0 °C。於此種溫度1小時之後將nh4C 1之一種飽和落液（20立方厘米）加入接著將乙酸乙酯（3〇毫升）加入。將有機相用鹽水（2 0毫升）洗滌及於硫酸鈉之上乾燥及濃縮以產生粗產物，其係經由管柱層析術（環己烷，然後環己烷/ 乙酸乙酯85 / 1 5)而純化以產生標題化合物（0.562克）如一種無色油。 NMR (CDCl3)d (ppm) 9.65 (s, 1H)，7.00 (d，1H)，6.70 (d， 1H)，5·60 (d，1H)，4.80 (m，1H)，4.10 (q，2H)，3.10 (m，2H)， 1.15 (t，3H)。 -31 - 本紙張尺度翻巾關家鮮（CNS)A4規格（210 x 297公爱)~" 1229079 A7 _______B7______ 五、發明說明（29 ) 中間體3 邊化三丁某（2 -酮基_ 1 -苯基吡咯啶-1 D燐將N，N，N’，N’-四甲基伸乙基二胺（23.3毫升）加入N-苯基吡咯啶酮（5克）於二氯甲烷（50毫升）中之一種溶液中。冷卻溶液至0 - 5 °C及於約2 0分鐘之内於維持溫度於〇 _ 5 °C之範圍内將trimethylsilyl triflate(8.4毫升）加入。攪摔生成之溶液歷時1 0分鐘及於約2 0分鐘之内於維持溫度於〇 _ 5 °C之範圍之内將溴化外I：啶鏘（1 3克）於乙腈（2 〇毫升）中之一種溶液加入。於0 - 5 °C揽拌生成之懸浮液歷時約6 〇分鐘。謹愼地將碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）加Λ^。攪拌混合物歷時約5分鐘及其分離成爲兩層。將水相用水（2〇毫升）稀釋及用二氯甲烷（20¾升）逆萃取。將組合之有機相用另外之碳酸氫鈉 ‘液（50¾升）、2莫耳濃度（M)氫氯酸（2次，每次5〇毫升）及水（5 0毫升）洗滌，每次洗滌用二氣甲烷（丨〇毫升）逆萃取。將有機溶液乾燥（用MgSCU)及於一種旋轉蒸發器上濃縮。將紅/褐色固體與乙酸乙酯（50毫升）攪拌及加熱以產生一種溶液，然後將其冷卻及將三丁基膦（85毫升）加入。加熱洛液至回流及維持於回流歷時2.5小時。容許溶液冷卻至室溫然後將其冷卻至〇-5°C。將生成之懸浮液於〇_5乇熟化歷時約60分鐘。產物係經由眞空過濾而分離然後用乙酸乙酯：第二丁基曱基醚（1 : !，4〇毫升）洗滌及於一種眞空烘箱中於45。(：乾燥以產生如一種白色結晶:體 (10.12 克），溶點 127- 128°C。中間體4 請先閱讀背面之注意事本頁經濟部智慧財產局員工消費合社印製 -32-

1229079 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 A7 B7 五、發明說明（） ί^·.)-Ε·2·(5 -氣-2·碘苯胺基編莘-〗_茉基·3-亞吡咯啶基）丁酸乙酯（4a); (_主）· Z - 2 - ( 5 ·氣-2 碘茉脖基）_ 4 ( 2 _酮基_】-笨基· 3 -亞吡咯啶基）丁酸乙酯（4b) 將中間體3(3.7克）及DBU( 13毫升）加入於室溫之中間體 2(2.4克）於乙腈（1〇〇毫升）中之一種溶液中及於-2〇t繼續擅:拌過夜。將粗溶液倒入2〇〇毫升之乙酸乙酯中及用nh4C1 之一種飽和溶液洗滌（2次，每次15〇毫升），然後用水及鹽水洗條乾燥及濃縮有機相以產生粗產物如4 a/ 4 b化合物之一種4 / 1混合物。經由管柱&析術（環己烷/乙酸乙酯 8 0/2 0)之純化產生整題4己(2.16克）及4b(0.5克）化合物如無色之油。中間體4a NMR (CDC13) d (ppm) 7.72 (d，2H), 7.56 (d，1H)，7.38 (t， 2H)，7.16 (t, 1H)，6.6 (m，1H)，6·50 (dd，1H)，6.49 (d，1H)， 4.88 (d，1H)，4.26 (m，3H)，3.87 (t，2H)，2.79 (m，4H)，1.30 (t， 3H) ’ 中間體4b NMR (CDCl3)d (ppm) 7.69 (d，2H)，7.52 (d，1H)，7.38 (t， 2H)，7_17 (t，1H)，6.47 (d，1H)，6.44 (dd，1H)，5.98 (m，1H)， 5.00(d,lH)，4.22(m，2H)，4.13(m，lH)，3.84(t，2H),3.2- 3.6 (m，2H)，2.85 (m, 2H), 1.26 (t，3H) 中間體5 QE>2-(第三丁氧基 ^基 _2_(5_ 氣·2_皂 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---.-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 1229079 A7 B7 五、發明說明（ 31 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製苯胺基）-4 -戊烯酸酯（5a)及（1Ι〇·2 第三丁氧基）·卜甲基二2 -,基乙基-2 - ( 5 -氯-2 -碘苯胺基）戊烯酸酯（5 b ) 於一種Dean-Stark裝置中回流中間體^第三丁基_(R)-2_ (酮基乙驢氧基）-2 -甲基乙酸g旨（4.1克）於甲苯（2〇〇毫升）中之一種溶液歷時2小時。於冷卻溶液至室溫之後，將5 _氣-2-破苯胺（4.3克）加入，及於MgSCU之存在下回流溶液歷時 3小時。將清澈之溶液冷卻，通過棉花過濾以除去MgS〇4，濃縮至乾燥及再溶解於二氣曱燒（150亳升）中。冷卻溶液至 -7 8°C，及將TiCl4(1.9毫升）自一注射器緩慢地加入。於15 分鐘之後’將烯丙基三丁基錫（7.9毫升）加入，及擾拌生成之黑色洋液歷時1小時。然後蔣其傾倒於乙酸乙g旨（3 〇〇毫升）之上及將飽和之NH4C1(150毫升）加入。分離出有機相’將其用水及鹽水洗滌，乾燥及濃縮。經由管柱層析術 (環己燒/乙酸乙酯95/5)之最後之純化產生標題化合物（41 克）（非鏡像異構物之6 5 / 3 5混合物）如一種無色之油（7 〇 1 克）。NMR (CDCl3)d (ppm) 7.54 (1H)，6.46 (dd，1H)，5.86 (m，1H) 5.3-5.2 (m，2H)，5·03 (m, 1H)，4.77 (bd，1H)，4·16 (m，1H)2.8-2.68 (m，2H)，1.50 (d，3H)，1.45 (s，9H) ’ 中間體5a(1民.1^-(第三：]：氧基）-1_曱基-2-|14^_2_(5_|1_^^ 苯胺基）-4 -戊烯酸酯於-78t將SnCl4於DCM中之一種1M溶液（1〇毫升）加入烯丙基三丁基錫（3.3克）於無水DCM(l〇〇亳升）中之一種於液中。攪拌混合物歷時20分鐘，然後將於無水dcM(5〇毫請先閱讀背之注意事項,

寫裝本衣頁I 訂 -34 1229079 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32 v 發明說明（）升）中之中間體2-[2-(5 -氣-2-碘-苯基亞胺基）_乙醯氧基]_ 1-(R)-甲基-乙酸第三丁酯（2.39克）加入。容許反應混合物於-7 8 °C反應歷時2 0分鐘，然後將NH4C1之一種飽和溶液加入及用乙酸乙酯萃取生成之混合物（2次，每次用200毫升）。用KF於水中之一種1〇〇/0溶液洗滌有機層，然後將二乙基醚加入及過濾生成之固體。於眞空下乾燥及蒸發溶液。經由急驟層析術（C H / E A 9 5 : 5 )之最後純化產生標題化合物如純粹之非鏡像異構物如一種無色之油（1.3克）。 NMR (CDC13) : 7.55 (d, 1H); 6.47 (d，1H); 6.43 (d，1H); 5.88 (m，1H); 5.27 (m，2H); 5.05 (q，ΓΗ); 4.78 (d，1H); 4·18 (m， 1H); 2.74 (m，2H); 1.52 (d，3H); 1.67 (s，9H)。 IR (CDC13) : 3379, 1740 中間體6 (lR)-2·(第三丁氧基）-1-甲基·2 -酮某乙基- 2- (5 -氣-2-碘苯胺基）-4 -酮基丁酸酯（6a)及第三丁氧基）-1-曱基-2-酮基乙基- 2- (5 -氯-2-蛾笨胺基基丁酸g旨（6b) 冷卻中間體5(7.1克）於二氣甲烷（200毫升）中之一種溶液至-7 8 °C及將臭氧通過其發泡直到溶液轉變成爲紅色爲止。然後將三苯基膦（8克）加入，及容許反應擾拌歷時2小時，不具有溫度之控制。將粗混合物蒸發至乾燥及以管柱層析術（環己烷/乙酸乙酯8 5 / 1 5 )重複地純化以產生標題化合物6&(2.75克）及61)(0.87克）如無色夕油。中間體6a : NMR (CDCl3)d (ppm) 9.85 (t，1H)，7.57 (d, 1H)，6.58 (d， 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1229079 A7 B7 - 五、發明說明（） 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.04 (q, iH), 4.96 (d, 1H), 4.62 (m, 1H), j.13 (dd, 2H), 1.55-1.42 (m, 12H) IR (CDC13)(厘米·ι)174〇中間體6b NMR (CDC13)^ (ppm) 9.81 (t, 1H), ?.57 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H)，6.52 (dd，1H)，5.02 (q，ih)，4.95 (d，1H)，4 55 (m，1H) 3.11 (m，2H)，1.55-1.43 (m，12H)。 ’ IR(CDC13)(厘米中間體6 a ujm_(第一丁_氧基）-1 -甲酮基乙 |_2_(5_氣_2_ 苯胺基）-4 -酮基丁齡酷 ' 自中間體5 a開始依循對於中間體6敘述之相同程序，獲得標題化合物。中間體7 (幻-2-(5-氯-2_^^2-酮基-苽基-3-亞毗1 尾棊）丁酸（1R)-2·(第三丁氧基曱某_2•酮基乙酯鏡像異構物A) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣將中間體2b(3克）及DBU(1毫升）加入中間體6a(2.7克）於乙腈（6 0毫升）中之一種溶液中及將混合物於_ 2 〇反應過夜。然後將其用乙酸乙g旨（3〇〇毫升）萃取及用1當量濃度 (N)HC1、水及鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析術（環己燒/乙酸乙酯85/15)之最後之純化產生標題化合物（2 · 1克）如一種白色固體。 m.p.36-39。，[以]022° (c=0.160% 於 DMSO 中之重量 / 體積） NMR (CDCl3)d (ppm) 7.72 (d，2H)，7.55 (d，1H)，7.38 (t， -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229079 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34 ) 2H), 7.15 (t, 1H), 6.66 (m5 ιΗ), 6.49 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.05 (m，1H)，4.81 (d，1H)，4.30 (m，1H)，3.87 (t，2H)，3.0 (m， 2H)，2.75 (m，2H)，1·51 (d，3H)，1.45 (s，9H)。體 8 氯-4 - ( 1 -苯基二吡咯啉 2 -酮· 3 -基丨，2,3,4 _四鬼一-2 -甲酸（1R)_ 2二三丁氧基）甲基_2-酮基乙酯 (!!!_ ; ( _) - 7 -氣 _ 4 _ 基 _ i _ 笨某-3 _ 亞说咯啶基）_

Lj，3，4 -四氫-2-π奎吨二甲酸，n_rR)-(1_第三丁氧基羰基）1乙酯（8 b、 4r Pd(PPh3)4( 0.393克）及三乙華』^ (〇 95毫升）加入中間體 7 (2.1克）於D M F (4 0毫升）中之一種溶液中及加熱混合物至 150 C歷時1小時。將粗溶液用乙酸乙酯萃取及用in HC1、

水及鹽水洗務、乾燥及蒸發。以管柱層析術（環己烷/二氣甲燒/乙酸乙g旨5 0/4 0/ 1 0)之最後之純化產生標題化合物 8a(0.7克）如一種白色固體。 m.p.=69-73 〇C

[泛]D -70.1。（c=0.190%於DMSO中之重量/體積） NMR (DMSO)d (ppm) 7.80 (m，2H), 7.39 (m，2H)，7.12 (m, 1H)，6.82 (d，1H)，6.77 (d，1H)，6·70 (m，ih), 6.49 (dd，1H)， 6.46 (bs，1H)，4.93 (q5 1H)，4.49 (m，2H)，4.02 (m，1H)，3.87 (m，1H)，2.44 (m，1H)，2.00 (m，ih)，1.39 (s，9H), 138 (d， 3H)。 IR(醫藥用潤滑油（Nujol))(厘米 ^)3380, i741，i681，16〇1 及標題化合物8 b(0.8克）如一種黃色固體。 •37- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229079 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（）

m.p. = 59-64 C U]D-76.2° (C=0.510% 於 DMS〇中之重量 / 體積） NMR (DMSO), (ppm) 7.73 (m, 2H)j ? 36 (m；2H) ? 2i (d 1H), 7.11 (m, 1H),6.98 (da, 1H), 6.75 1H), 6.57 (ddj 1Ηχ 4.70 (q, 1H)，4.24 (m，2H)，3.84 (m，1H)，3 75 (m，1H)，318 (m，1H)，3.05 (m，1H)，2.94 (m，iH)，125 (s，9H)，123 (d 3H) 〇 ’ 中間體9 L^)-E-2-(5-氣-2二碘苯胺基酮基· i-苯基亞六氤吡啶基）丁酸乙酯將DBU(0.27毫升）加入溴化三丁基苯基-2-六氫吡啶酮）燐（0.83克）於乙腈（20毫升）中之一種溶液中及於15 分鐘之後將中間體2 ( 0.35克）於乙腈（2 0毫升）中之一種溶液加入。攪拌反應混合物歷時3 0分鐘，然後將其用乙酸乙酯稀釋及用1 Ν之H C 1溶液及鹽水洗滌。乾燥及濃縮有機相以產生粗產物，其係經由急驟管柱層析術而純化以獲得標題化合物（0.29克）如淡黃色泡沫。 NMR (CDCl3)d (ppm) 7.56 (dd，1Η), 7.38 (dd，2Η)，7.27 (狀 2H), 7.24 (t，1H)，6.93 (t，1H)，6.50-6.47 (m，2H)，4.85 (d, 1H)，4.25 (q，2H)，4.22 (m，1H)，3.71 (m，2H)，2.76 (m，2H)， 2.59 (m，2H)，2.01 (m，2H)，1.29 (t，3H) 中間體1 0 (土）-2-(5·氯-2-破苯胺基）-4-(2 -嗣基-1-( 比淀-3-某亞吡咯啶-3基）丁酸乙酯 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

1229079 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（）將D B U ( 0.22毫升）加入溴化（i _ (吡啶_ 3 -基）· 2 ·酮基-吡咯淀-3 -基）三丁基鳞（〇 93克）於乙腈（1 〇毫升）之一種溶液中及於1 0分鐘之後將中間體2(〇 46克）於乙腈（2〇毫升）中一種溶液加入。攪拌反應混合物歷時3小時，然後將其用乙酸乙醋稀釋及用NH4C1之一種飽和溶液及鹽水洗滌。乾燥及濃縮有機相以產生粗產物，其係經由急驟管柱層析術而純化以獲得整題化合物（0.47克）如E/Z異構物之一種混合物（80/20) M S (m/z) 526 中間體1 1 (±)·Ε-2-(3,5 -二氣-2-硤苯胺基）-4-(2 -酮基-1-苯基- 3-里/比哈咬基）丁酸乙酯（lla) ; (土）_Ζ_2_(3·5_二氣_2·碘 !胺基）-4-(2-酮基-1-苯基_3-亞被哈啶基）丁酸乙酯（11|;)) 將中間體2b(0.726克）及DBU(0.33毫升）加入於室溫之中間體2 a於乙腈（1 〇毫升）中之一種溶液中及於一 2 〇 °c繼續攪拌過呔。將粗溶液倒入20毫升之乙酸乙酯中及將其首先用 NhCl之一種飽和溶液洗滌（2次，每次丨5毫升），然後用水及鹽水洗條。乾燥及濃縮有機相以產生粗產物如Z / E異構物之一種4 / 1混合物。以管柱層析術（環己烷/乙酸乙酯 8 5/15)之純化產生1題化合物丨丨a(〇 49只克）及標題化合物 l±k( 0.122克）如無色之油。中間體11a NMR (CDCl3)d (ppm) 7.78 (d，2H)，7.39 (t，2H), 7.16 (t, 1H)，6.90 (d，1H)，6.58 (m，1H), 6.36 (d，1H)，5.22 (d，1H)， -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）裝------ (請先閱讀背面之注意事項本頁) -ls°J馨 —— — — — — — 1229079 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印i农五、發明說明（）4.26 (m，3H)，3.87 (t，2H)，2.79 (m，4H)，1.3〇 (t，3H) IR (CDC13)(厘米])337〇，1738，1697，1671。MS (m/z) 559 〇中間體lib NMR (CDCl3)d (ppm) 7.69 (d，2H)，7.38 (t，2H)，7.17 (t， 1H)，6.84 (d，1H)，6.34 (d，1H), 5.96 (m，lH)，5.34 (d，ih)，4.22 (m，2H)，4.12 (m，1H)，3.84 (t，2H)，3.63-3.27 (m，2H)， 2.85 (t，2H)，1.26 (t，3H) 〇 IR(CDC13)(厘米 4)1733, 1685。MS (m/z) 559 〇中間體1 2 2-(5 -氣碘苯基胺）_4_(2·酮基-卜苯基二^ -亞说喹丁酸- (lR)-2-(第三丁氧基甲基·2 -輕多乙酯（非異構物Β ) 將溴化三丁基-3-(Ν -苯基-1-吡咯啶基）銹（1.6克）及 DBU(0.33毫升）加入中間體6b(0.87克）於乙腈（2〇毫升）中之一種溶液中及將混合物於_20乇反應過夜。然後將其用乙酸乙酯（100毫升）萃取及用IN HC1、水及鹽水洗務，乾燥及濃縮。經由管柱層析術（環己烷/乙酸乙酯8 5 /1 5 )之最後之純化產生標題化合物（0.47克）如一種白色固體油。 m.p.= 38-42 °CNMR (CDCl3)d (ppm) 7.72 (d，2H)，7·55 (d，1H)，7.38 (t， 2H)，7.16 (t，1H)，6.60 (m, 1H)，6.56 (d，1H)，6.49 (dd，1H)， 5.(q，1H)，4.80 (d，1H)，4.33 (m，1H), 3.88 (t, 2H)，2.9 (m, -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) ' " ί請先閱讀背面之注音？事項再_寫本頁} 本

-n n n ϋ n=-口 r · n ·_1 n ϋ «ϋ I I #. 1229079 A/ B7 38 五、發明說明（） 2H)，2.75 (m，2H)，1.48 (d，3H)，1.44 (s，9H)。 IR(CDC13)(厘米 _1)3375, 1738，1693, 1665 中間體1 3 7 -氣-4 - ( 1 -豕基-△ - p比洛p林_ 2 -嗣 3 -基）-1，2，3·4 -四氫口奋淋-2 -m lR)-2-(第三丁氧基H -甲基-2-酮鏡像異構物B) 將Pd(PPh3)4 (0.043克）及三乙基胺（〇21毫升）加入中間體 1 2 ( 0 · 4 6克）於D M F ( 8毫升）中之一種溶液中及加熱混合物至150。(：歷時1小時。將粗溶液用乙酸乙酯萃取及用以 HC1、水及鹽水洗滌、乾燥及濃生。經由管柱層析術（環己统/ 一鼠曱燒/乙酸乙酯50/ 4 0/10)之最後之純化產生標題化合物（0.114克）如一種白色固體。 m.p.= 62-67 0 NMR (DMSO)d (ppm) 7·79 (m，2H)，7.38 (m，2H)，7.11 (t, 1H)，6.81 (d，1H)，6.77 (d，1H)，6.70 (d, 1H), 6.55 (bs，1H)， 6.48 (dd，1H)，4.90 (q，1H)，4.5 (m，2H)，3.99 (m，ih)，3.84 (t，1H)，2.35 (m，1H)，2.02 (m，1H)，1.39 (s，12H)。中間體1 4 g.·，4 _二 >臭-N - (4 -(第三丁氧基羰基胺基）苯某）_ 丁醯胺將吡啶（3.2毫升）加入於無水二氣甲烷（6〇毫升）中之衍生物溴化2,4-二溴丁醯基（3.1克）中，將混合物維持於於一種氮大氣下歷時10分鐘然後將N—第三丁氧基羰基伸苯基二胺（2.08克）滴入。於1小時之後，將混合物倒入 ΝΗπΐ之一種飽和溶液（2〇〇毫升）中，將其用£八萃取㈠ -41 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱)" —- (請先閱讀背面之注意事項再 t裝--------訂--------- 冩本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1229079 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ k，每次150毫升）及用鹽水（200亳升）洗務有機相，於眞命中乾燥及濃縮，粗產物係經由急驟層析術（用Ch/ea 2〇溶析）而純化以產生化免兔如—種黃色泡沫（3 5 克）。T.l.c· CH/EA 8 : 2, Rf=〇.53。 ‘ < iNMR : 7.89 (sa); 7.44 ⑷；7·35 ⑷；6 46 ⑼；4 66 州; 3·6〇 (m); 2.76 (m); 2·55 (m); 1.51 (S)。 15 (第三—基羰基胺基）笔產^各淀將LHMDS(9.6毫升之於四氫呋喃中之_種1]^溶液）滴狀地加入已冷卻（0。〇之中間體14丄3.5克）於無水丁1^]?(5〇毫升）中之一種溶液中。於氮中攪拌混合物歷時2小時直到溫度到達室溫爲止。然後將其驟冷進入nh4ci之一種飽和溶液（200毫升）中，將其用EA萃取（3次，每次用150毫升）及知有機相用鹽水（2 0 0毫升）洗條、及於眞空中乾燥及濃縮。混合物係經由急骤層析術（用C H / E A 8 : 2溶析）而純化以產生標題化合物（2.6 克)οΤ.Ι.ο.ΟΗ/ΕΑδζΖ,ΙΙ^Ο^Ι。1!!· NMR ： 7.57 (d); 7.39 (d); 6.49 (sa); 4.59 (m); 4.03 (m); 3.81 (m); 2.73 (m); 2.46 (m); 1.53 (s)。中間體1 6 L+/-)-Z-2-(5-氣-2-碘苯基胺）-4-(2-酮基-1-(4-第三丁乳基窥基胺基）苯基-亞p比p各淀-3-基）丁酸乙酉旨將中間體15(2·6克）於無水DMF(l〇〇毫升）中之一種溶液及三丁基膦於110 °C於一種氮大氣下回流歷時4小時，直到反應完成（以薄層層析術（T L C )決定）爲止，於眞空中濃縮 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）

1229079 A7 B7 40 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) 混合物以產生粗溴化1 _ ( 4 ·第三丁氧基羰基胺基）苯基· 2 -酮基-说洛淀-3-基·第三丁基鳞（175克），將其溶解於無水 CHsCN (100毫升）中，於-3(rc冷卻及於一種氮大氣中攪拌，然後將DBU(0.44亳升）及中間體2(丨〇克）加入。攪拌混合物歷時1小時然後將其倒入NH4C1之一種飽和溶液（200 毫升）中、用EA萃取（3次，每次用15〇毫升）及將有機萃取物用鹽水（200耄升）洗滌，於眞空中乾燥及濃縮以產生一種黃色油’其係經由急驟層析術（用CH/E A 80 : 2 0溶析）而純化以產生標題化合物（0.085克）如一種白色粉末。 T.l.c. CH- EA (7 ： 3), Rf=0.23 IR : 1727 and 1695 (C=0) cm-1 〇 ^-NMR ： 7.64 (d); 7.53 (d); 7.38 (d); 6.48 (d); 6.47 (sa); 6.45 (dd); 5.97 (m); 5.02 ⑷；4.23 (m); 4.14 (m); 3.8 ⑴; 3.6 (m); 3.3 (m); 2.85 (m); 1.53 (s); 1.27 ⑴。中間體1 7 L主）·Ζ-2-(5 -氯-2-碘苯胺基二酮基·丨-苯基-亞咪唑啶-4-基）丁酸芊酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將DBU(0.1毫升）加入衍生物N_(苯基胺基羰基）“-膦酸基甘胺故-二曱酯（0.1克）於乙腈（10毫升）中之一種溶液中及於10分鐘之後將（+ /-)-2-(5_氣_2_碘_苯基胺基卜4_酮基-丁酸芊酯（0.1克）於乙腈（2毫升）中之一種溶液加入。攪拌反應混合物歷時1.5小時，然後用乙酸乙酯稀釋及用HC1 之IN溶液及鹽水洗滌。乾燥及濃縮有機相以產生粗產物，其係經由急驟管柱層析術而純化以獲得標題化合物（〇〇65 克）。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229079 A7 B7 五、發明說明（ 41 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO) β (ppm) 10.80 (s，1H)，7 65 (d，1H)，7.7-7.3 (m，10H)，6·75 (d，1H)，6.55 (dd，1H)，5.70 (t，1H), 5.20 (s， 2H), 5.07 (d，1H)，4.72 (m，1H)，2.86 (t，2H)IR(醫藥用潤滑油）（厘米-1) 3339, 3 160, 1768, mi，1691 中間體1 8 (土）-7 -氣- 4- (2,5 - 士—酮基-1 _ ·亞咪唑啶 _ 4 _ 基）_ l, 2,3，4 -四氫-2 -喳啉甲酸芊酯將Pd(PPh3)4( 1 6毫克）及ΤΕ Α(0·〇5亳升）加入中間體1 7 (0.065克）於DMF (5毫升）中之一種溶液中及加熱生成之溶液至110 °C歷時1小時。將粗溶〉支倒入乙酸乙酯中及用HC1 之1 N溶液及鹽水洗滌。乾燥及濃縮有機相以產生粗產物，其係經由急驟管柱層析術而純化以獲得標題化合物(；〇.〇 15 克）如黃色粉末。m. p.>220〇CNMR (DMSO)d (ppm) 10.5 (s，1H)，7.5轉7.2 (m，11H)，7.16 (bd，1H)，6.75 (d，1H)，6.58 (dd，1H)，5.2-5.01 (dd，2H)，4.40 (m，1H)，4.25 (dd，1H)，2·83 (dd, 1H” I R(醫藥用潤滑油）（厘米」）3378, 1752，1728，1704 中間體1 9 2-『2-(5_氯-2-琪-苯基亞胺基）-乙酿氧基~[-1-(尺）-甲基-乙酸異丁酯將Os〇4於H2〇(4毫升）中之4%溶液加入丙烯酸1-異丁氧基羰基-1-(R) -甲基-甲基酯（3.7克）於THF/H20之一種溶液中。然後用Nal04 (10.5克）分次地處理此種黑色懸浮液。 -44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事

訂 # 1229079 A7 _____- B7 五、發明說明（42 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 於5小時之後，將溶液用乙酸乙酯萃取（2次，每次用5 0毫升）及用水洗滌（2次，每次用5 〇毫升）。於眞空下蒸發有機相及粗產物係經由急驟層析術（CH/EA 1 : 1)而純化以產生2-(2 -酮基-乙醯氧基甲基-乙酸異丁酯如無色之油（3克）。將24.8克之2-(2-酮基-乙醯氧基）-1-(11)-甲基 -乙酸異丁酯溶解於曱苯（1000毫升）中及於一種Dean-Stark 裝置中將其回流歷時2小時。於冷卻至室溫之後，將5 -氣-2-碘苯胺（22克）加入，及將溶液於MgS04之存在下回流歷時3小時。冷卻清澈之溶液，將其通過棉花過濾以除去 MgS〇4，濃縮至乾燥以獲得標題」匕合物（38克）如一種黃色油0 NMR (COCh)d (ppm) 7.83 (1H, d), 7.79 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H)，6.96 (d，1H)，5.373 (q，1H)，4.00 (m，2H)，2.00 (m，1H)， 1.67 (d，3H)，0.96 (2d，6H) IR (CDC13) : 1749，1730 中間體2 0 K 5 -氣-2-碘-苯基胺基）-4 -酮基-丁酸1-異丁氧基羰某-1(R) -曱基甲酯（20a及20b) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將中間體19(38克）於甲苯（1毫升）中之一種溶液冷卻至 -20°C及將Yb(OTf)3(16.5克）加入及，於數分鐘之後，將解於曱苯（50毫升）中之乙烯基氧基三甲基矽烷（12.5克）滴狀地加入。移除冷卻浴及容許反應攪拌歷時2小時。用乙酸乙@旨（5 0 0毫升）萃取粗混合物及用氣化铵之一種飽和溶液 (300毫升）洗務有機相及將其蒸發。然後，混合物係經由管 -45- 本纸張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1229079 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（44 ) 相。然後乾燥及濃縮溶液。經由管柱層析術（環己烷/乙酸乙醋/(：112(：127/0.5/2.5)之最後純化產生標題化合物（11.04 克）如一種白色泡沫。 NMR (CDC13) (ppm) 7.73 (m, 2H), 7.56 (d? 1H), 7.38 (t, 2H)，7.16 (m，1H)，6.67 (m, 1H)，6.50 (dd，1H)，6.49 (s，1H)， 5.20 (q，1H)，4.81 (d，1H)，4·33 (m, 1H)，3.94 (d，2H)，3.88 (t， 2H)，3.0-2.74 (m，4H)，1.94 (m，1H)，1.57 (d，3H); 0.91 (d， 6H)。 IR (CDC13) ; 1696, 1670 厘米.1 中間體2 2 h氣- 4- (2 -酮基-1-苯基-亞外匕p各啶_3_基）-i，2,34·四新生-2-甲酸，丨曱基-丨-異丁氯某羰基]•甲酯Γ非色像異構物Α) 將Pd(PPh3)4(3.52克）及三乙基胺（5」毫升）分批地加入中間體2 1(9.55克）於甲苯（130毫升）中之一種溶液中及加熱混合物至110°C歷時3.5小時。將粗溶液用乙酸乙酯（6〇〇毫升）萃取及用ΝΗβΙ及鹽水洗滌、乾燥及蒸發。以管柱層析術 (環己燒/ 一氯曱燒/乙酸乙g旨6.5/3/0.5)之純化產生標題化合物（6.08克）如一種音色泡沫。 NMR (DMSO)d (ppm) 7.71 (d，2H)，7.35 (t，2H)，7.20 (d， 1H)，7.11 (t，1H)，7.00 (s，1H)，6.74 (d，1H)，6.57 (dd，1H)， 4.89 (q，1H)，4.24 (m，2H)，3.84-3.60 (m, 4H)，3·2_2·8 (m, 3H)，1.70 (m，1H)，1.24 (d，3H); 0.73 (d，6H)。 IR(醫藥用潤滑油）：3377, 1746, 1670 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

1229079 A7 B7 45 v 五、發明說明（） _中間體2 3 I-氣- 4- (2 -酮基-1-苯基- 2,5 -二氫-1H-P比卷_3_基） i，2,3,4-四氫-喹啉-2_甲酸，丨1-(R)-甲某-1-異丁氧基羧基卜甲酯將Pd(PPh3)4(0.3 40克）及三乙基胺（2毫升）加入中間體 2 2 (3.67克）於DMF (5 0毫升）中之一種溶液中及加熱混合物至110 °C歷時2小時。將粗溶液用乙酸乙酯萃取（2次，每次用200毫升）及用NHUC1及鹽水洗滌、乾燥及蒸發。以管柱層析術（環己烷/二氣甲燒/乙酸乙酯6.5/3 / 0.5 )之最後之純化產生標題化合物（ 1.289克）如一肩黃色泡沫。 NMR (DMSO) δ (ppm) 7·79 (d，2Η)，7.38 (t，2Η)，7.11 (t， 1H)，6.79 (d，1H)，6.57 (d，1H)，6.74 (d，1H); 6.47 (dd，1H); 6.47 (m, 1H); 5.10 (q, 1H); 4.49 (m? 2H); 4.06 (m, 1H); 3.92- 3.82 (m，3H); 2.45 (m，1H); 2.019 (m，1H); 1.84 (m，1H); 1.42 (d，3H); 0.84 (d，6H) 〇 IR(醫藥用潤滑油）：3375, 1749, 1683 中間體2 4 g_· (3,5 -二氣-2-碘-苯基胺基）-4 -酮基-丁酸1-正丁氧基羰基-甲基-甲酯（24a及24b) 將0s04於H2〇中之4%溶液（2.8克）加入中間體丙晞酸1-正丁氧基羰基-1-(S) -甲基曱酯（4.9克）於THF/H20 (100 毫升，2/1)中之一種溶液中。然後用Nal04( 13克）分次地處理黑色懸浮液。於5小時之後，將溶液用乙酸乙酯萃取 (2次，每次5 0毫升）及用水洗滌（2次，每次用5 0毫升）。於 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）請先閱讀背之注意事

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229079 A7 B7 五、發明說明（46) 眞主下蒸發有機相及粗產物係經由急驟層析術（c H / E A 1 : 1)而純化以產生2-(2 -酮基-乙醯氧基）-i_(S)·曱基_乙酸正丁酯如一種無色之油（4.85克）。將2.5克之其溶解於甲苯（200耄升）中及於一種Dean_Stark裝置中回流歷時2小時。於冷卻至室溫之後，將3,二氯_2_碘苯胺（2 46克）加入’及將溶液於MgSCU之存在下回流歷時3小時。將清澈之溶液冷卻’通過棉花過濾以移除MgS04，濃縮至乾燥以獲得（2-[2-(5-氣-2-碘-苯基亞胺基）乙醯氧基卜丨-^)-甲基_ 乙紅正丁醋（4克）如一種黃色油。知此種if色油於CH3CN(70毫升)中之一種溶液冷卻至 -30°C及將Yb(〇Tf)3(2.1克）加入及，於數分鐘之後，將溶解於CH3CN(20毫升）中之乙烯基氧基三甲基矽烷（丨」克）滴狀地加入。攪拌反應歷時丨〇分鐘。將粗混合物用乙酸乙酯 (500毫升）萃取及將有機相用氣化銨之一種飽和溶液洗滌（2 次’每次用5 0毫升）及蒸發。然後，混合物係經由管柱層析術（環己燒/乙酸乙酯9 0 / 1 0 )而純化以產生標題化合物 1.4克）及24bi0.7克、如無色之油。中間體2 4 a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 NMR (CDCl3)d (ppm) 9.84 (t，1H)，6.92 (d，1H); 6.45 (d，1H); 5.33 (da，1H); 5·17 (q，1H); 4.60 (m，1H); 4.14 (m，2H); 3.34-3.06 (m，2H); 1.6 (m，2H); 1.52 (d，3H); 1.37 (m，2H); 0.93 (t，3H) 〇 IR(CDC13)(厘米 ^)3370, 1742 中間體24b -49- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229079 A7 B7 五、發明說明（47) NMR (CDC13H (ppm) 9.80 (s，1H)，6.92 (d, 1H); 6.47 (d，1H); 5.3 (da，1H); 5·15 (q，1H); 4.55 (m，1H); 4.14 (m，2H); 3·13 (m，2H); 1.57 (m，2H); 1.49 (d, 3H); 1.34 (m，2H); 0.91 (t， 3H)。 IR(CDC13)(厘米-^3370, 1744 中間體2 5 〔Ε)·2-(3,5·二氣-2·碘·笨某胺基酮基-丨_笨基-亞土匕一咯啶-3 -基）-丁酸1 ·正丁氧基羰某_丨“ s )-甲基甲酯（非鏡像異構物A) 於室溫將DBU(0.25毫升）加入土間體2a(0 893克）於乙腈 (20毫升）中之一種溶液中及攪拌混合物歷時1〇分鐘。然後於-25 C冷卻混合物及於15分鐘之内將於1〇毫升之ch3CN 中之中間體6 b ( 0·8克）滴狀地加入。然後於此種溫度攪拌反應歷時3 0分鐘。然後用乙酸乙酯（5 〇毫升）萃取混合物及用 NH4C1之一種飽和溶液（50毫升）、及2%HC1溶液（10毫升）及鹽水（2次’每次用20耄升）洗滌有機相。然後乾燥及濃縮i液。經由管柱層析術（環己燒/乙酸乙g旨8 / 2 )之最後之純化產生標題化合物（0.734克）如一稀_色泡沫。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (CDC13H (ppm) 7.72 (d，2H)，7.39 (t, 2H)，7.17 (t，1H); 6.92 (d，1H); 6.60 (m，1H); 6.43 (d，1H); 5·16 (q, 1H); 5.14 (d，1H); 4.34 (d，1H); 4.15 (m，2H); 3·89 (t，2H); 2.75-2.4 (m， 4H); 1.60 (m，2H); 1.53 (d，3H); 1.34 (m，2H); 〇 91 (t, 3H)。 IR (CDC13) ; 3377, 1744, 1697, 1672 厘米·ι 中間體2 6 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229079 A7 B7 五、發明說明（48) 5,7-二氯-4垂(2_嗣基-1-本基-2,5-二氯-111-口比口各一3-甚) 1，2,3,4 -四氮奎琳-2-甲酸，『1_(S)_甲基-1-正丁氣農藉基1-甲酉旨（26a) ; 5,7 - 一氣~·4·(2 -嗣基-1-苯基-亞朴卜洛咬· h基）-1，2,3,4-四氫-喹啉-2-曱酸，[1-(5)-甲某-1_正丁氫基羰基1 -甲酯（2 6 b ) 將Pd(OAc)2(0.110克）及三乙基胺（〇·37毫升）分批地加入中間體25 (0.734克）於DMF(20毫升）中之一種溶液中，及加熱混合物至120 °C歷時3小時。將粗溶液用乙酸乙酉旨 (1000毫升）萃取及用NH4C1及鹽水洗務，乾燥及蒸發。經由管柱層析術（環己烷/二氣甲味丄乙酸乙酯7/2.5/0.5)之最後純化產生標題化合物26a(0.35克）及2 6 b ( 0·06克）如一種黃色泡沫。中間體2 6 a NMR (DMSOH (ppm) 7.80 (d，2H); 7·38 (t, 2H); 7·11 (t，1H); 6·89 (d，1H); 6.83 (s，1H); 6.68 (d，1H); 6.47 (d，1H); 5.07 (q， 1H); 4.48 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.06 (t, 2H); 3.8 (dd, 1H); 2.3-1.8 (m，2H); 1.52 (m，2H); 1.40 (d，3H); 1.54 (m，2H); 1.3 (m, 2H); 0.84 (t，3H) 〇 IR(醫藥用潤滑油）：3374, 1740, 1683厘米-1 中間體2 6 b NMR (DMSO)d (ppm) 7.69 (d，2H); 7.39 (t，2H); 7.33 (d, 1H); 7.15 (t，1H); 6.71 (d，1H); 6.62 (d，1H); 4.72 (d，1H); 4.40 (q， 1H); 4·40 (m，1H); 3.94 (t，2H); 3.76 (t，1H); 3·60 (q, 1H); 3.12 (m, 1H); 2.35 (m? 1H); 2.21 (dd, 1H); 1.42 (m, 2H); 1.21 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 籲裝 π再填寫太訂---------着：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229079 49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ (m, 2H)； 0.97 (d, 3H)；〇.82 (t? 3H) o IR(醫藥用潤滑油）：3377, 1746, i684, 1594厘米 q 實例1 : 4 _i -吡咯 ^2 -酮-3^ΛίζΙ^Ζ 4 四氫4蛛-2 ·甲酸鋼^ - 9 將Na〇H(lN，1·4毫升）加入實例31以54〇亳克）於_ (5%之甲醇於純乙醇中之混合物，7毫升）中之_種及繼續擾拌歷時2小時。於旋轉蒸發器上乾燥生成之溶液及連同二乙基醚研磨生成之固體。於過濾及乾燥之後庐” 毫克）如一種灰电^黃白色固體。 (yfti.p.>20pi^C ’ ΛΝΜΚ (DMSO), (ppm) 7.δ0 (m? 2H)? 7 39 (mj 2H) 7 n (m 1H), 6.80 (d, 1H), 6.72 (dj 1H), 6.36 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H)! 5.71 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.13 (m, iH), 2.29 (m，1H)，1.44 (m，1H)。 IR(醫藥用潤滑油）（厘米-1) 1672，。實例2 ^1丄_7-氣_4-(1-苯基二吡咯啉·2___3-其、j^ 1 π 氫ρ奎琳-2 -甲酸鈉將LiOH(65毫克）加入中間體8a(69〇毫克） (1/1 )(14¾升）中之一種溶液中及繼續攪拌歷時i小時。將生成炙溶液濃縮至乾燥，用乙酸乙酯萃取及將1N HC1加入。於劇烈之攪拌之後，分離出有機相，將其用水及鹽水洗滌及濃縮。將生成之固體溶解於THF(15毫升）中及用乙 -52- 本紙張尺度過用T园园豕f示準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱

1229079 A7 B7 五、發明說明（ 50 基己酸納（232毫克）處理歷時3〇分鐘。於乾燥之後，連同熱二乙基醚研磨生成之固體及將其過濾，以產生標題化合趣_( 160毫克）如一種白色固體。 e . e . = 9 9 % [從]D=- 102.3° (c=〇.〇9〇/0於DMS0 中之重量/體積） m.p.>200°C NMR (DMSO)d (ppm) 7.80 (m，2H)，7.39 (m，2H)，7·11 (m， 1H)，6.80 (d，1H)，6.72 (d，1H), 6·36 (d，1H)，6.34 (dd，1H)， 5·71 (s，1H)，4.42 (m，2H)，3.77 (m，1H)，3.13 (m，1H)，2.29 (m，1H), 1.44 (m，1H)。 IR(醫藥用潤滑油）（厘米-i) 1672，1600。實例3 一 (本,_)二7_ 氣- 4-( 1 ·苯基-△ 3-5,6·二氫^^咬力-酮-3 -某、- 1 ~—-1— 1,2，3，4 -四氫p奎淋· 2 _甲酸乙酯（3 a)(土)二7-氣-4-(2-_基-1-艾 H 亞士急 w 々莘、_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

一-口，·1111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製四氫· 2 - 4琳曱酸乙酯（3 b、將Pd(PPh3)4(41毫升）及ΤΕΑ(0.1毫升）加入中間體9 (0.2 克）於DMF(5*i：升）中之一種溶液中及加熱生成之溶液至 110 C歷時2小時。將粗溶液倒入乙酸乙酯中及用η c 1之1 n 溶液及鹽水洗滌。乾燥及濃縮有機相以產生粗產物，其係經由急驟管柱層析術而純化以獲得標題化合物3 a ( 0.085克）如一種白色粉末。 m.p. = 13 l-133〇C NMR (DMSO)d (ppm) 7.4-7.3 (m，4H)，7.20 (t，1H)，6.78 (d， 53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229079 Α7 ρ____ ____^B7__ 五、發明說明（51 ) 1H)，6·75 (d，1H)，6.48 (dd，1H)，6·34 (bs，1H)，5.99 (t，1H)， 4.13 (m，2H)，3.97 (t，1H)，3.93 (dd，1H)，3.77 (m，2H)，2.45 (m，2H)，2.15 (m，1H)，1.85 (m，1H)，1.19 (t，3H)。

醫藥用潤滑油）（厘米」）3392, 1723, 1659 及標題化合物3 b(0.055克）如淡黃色粉末。 m.p. = 99-101〇C NMR (D|MSO)(y (ppm) 7.4-7.2 (m，5H)，7.01 (d，1H)，6·93 (d， 1H)，6·68 (d，1H)，6.52 (dd，1H), 4.20 (m，1H)，4.16-3.96 (m， 2H)，3.74-3.60，3.40 (m，2H)，2.9-2.5 (m，3H)，2.0-1.6 (m， 2H)，1.14 (t，3H)。 — 實例4 (士）- 7 -氣· 4 - ( 1 · p比淀-△-叶匕洛琳-2 _ 嗣-3 ·基）-1，2,3 4 -四氫4啉-2 -甲酸乙酯（4 a) )-7 -氣- 4- (2 -酮基-1-(吡啶-3-某）-& 口比哈^ - 3 -基)-1，2,3，4 -四氫-2 -喹啉甲酸乙酯（4 b )

將Pd(PPh3)4(100毫克）及ΤΕΑ(0·38毫升）加入實例3(0.47 克）於DMF(20毫升）中之一種溶液中及加熱生成之溶液至 110 C歷時1.5小時。將粗溶液倒入乙酸乙酯中及用nh4C1 之一種飽和溶液及鹽水洗滌。乾燥及濃縮有機相以產生粗混合物，將其溶解於乙酸乙酯（2毫升）中及用石油（2毫升）處理，過濾出固體以產生蹙__^^^4以〇〇8克）如一種白色粉末。 m.p. = 132-134〇C NMR (DMSO)d(ppm) 8.99 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.21 (m, 54- 太紙張尺度適用中國國家標準(cns)a4 m Μ < ° X 3 'w - - - - ,τ

1229079 A7 B7 五、發明說明（52 ) 1H)，7.41 (dd，1H)，6.80 (d，1H)，6.77 (m，1H)，6.75 (d，1H)， 6.47(dd，lH)，6.45(m，lH),4.56(m，lH)，4.50(m，lH)，4.2-4·02 (m，2H)，3.99 (m，1H)，3.81 (t，1H)，2.31 (m，1H)，1.97 (m，1H)，1,18 (t，3H” IR(醫藥用潤滑油）（厘米^)3391, 1728，1679 母液係經由急驟層析術而純化以獲得一種產物，其係於環己烷中研磨以獲得標題化合物4b (0.067克，黃色粉末）。 NMR (DMSO)d (ppm) 8.94 (d，1H)，8.34 (dd，1H)，8.14 (m, 1H)，7·41 (dd，1H)，7_19 (d，1H)，7.00 (d，1H)，6·73 (d，1H)， 6.56 (dd，1H)，4.27 (m，1H), 4.20 Xm，1H), 4.00 (m，1H)，3.89 (m，1H)，3.85 (m，1H)，3.72 (m，1H)，3.21 (m，1H)，2.93 (m, 1H)，2.84 (m，1H)，0.90 (t，3H)。 IR(醫藥用潤滑油）（厘米-1 )3366，1734，1676。實例5 ）-5,7 -二氣-4 - (1 -笨基-△ 3 -吡咯啉-2 -酮-3 -基）-1，2，3，4 -四氫喹啉-2 -甲酸乙酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印i衣將卩(1(0八(〇2(11.6毫克）及丁£八（0.12毫升）加入中間體11& (0.430克）於DMF(10毫升）中之一種溶液中及加熱生成之溶液至130 X：歷時2小時。將粗溶液倒入2 0毫升之乙酸乙酯中及首先用NH4C 1之一種飽和溶液洗滌（2次，每次用1 5毫升）’然後用水及鹽水洗務。將有機相用Na2 S 〇4乾燥及濃縮以產生粗產物。經由管柱層析術（環己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯6 0/3 0 / 1 0)之純化產生標題化合物（0.087克)如一種灰白或黃白色固體。 •55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229079 A7 ___B7 五、發明說明（53 ) NMR (DMSO)d (ppm) 7.81 (m，2H)，7.40 (m，2H)，7.13 (m, 1H)，6.91 (d，1H)，6·75 (Sa，1H)，6·68 (d，1H)，6.45 (m，1H)， 4.46 (m，2H)，4.17-4.10 (m，3H)，3·79 (dd，1H)，2.31 (m，1H)， 1.84 (m，1H)，1.20 (t，3H) 0 IR(醫藥用潤滑油）（厘米· ^3390, 1724, 1678。實例6 L上/-)-7 -氣-4-(1-(4 -第三丁氧基羰基胺基基-△、吡咯琳·2 -酮-3-基）-1,2,3,4 -四氫。奎淋-2-甲酸乙酯於ΤΕΑ(0·018毫升）及Pd(OAc)2(0.0015克）之存在下於一種氮大氣下於110 X：攪拌中間體11(0.085克）於無水DMF( 5 毫升）中之一種溶液歷時1小時。用一種飽和之氣化銨水溶液（1〇〇毫升）及EA( 100毫升）稀釋混合物；將有機相用鹽水 (100毫升）洗滌，於眞空中乾燥及濃縮。粗混合物係經由急驟層析術（用C H / E A 8 : 2溶析）而純化以產生標題化合物如一種黃色固體（0.050克）。 T l.c· CH-EA(8 : 2)Rf=0.30 0 iH-NMR : 9.30 (sa); 7.64 ⑷; 7·43 (d)； 6.80 (d); 6.75 (d); 6.63 (m); 6.46 (dd); 6.42 (sa); 4-4〇 (m); 4.13 (m); 3.92 (m); 3.78 (m); 2.31 (m); 1.94 (m); 145 (s); ι·18 ⑴。

實II ^~~~~7 -氣- 4- ( 1-(4 -胺基）-私基-△ - ?比哈”林-2 -嗣-3_ 羞2,3，4 -四j, p奎啉_ 2 -甲酸乙酯將濃HC1(2.0毫升）加入實例6(0·〇7〇克）於乙酸乙酯（35毫升）中之一種溶液中。於室溫於氮大氣下攪拌混合物歷時i -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)

79 212 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（54) 小時。將混合物倒入NaHC03之一種飽和水溶液（100毫升）中及用EA( 200毫升）萃取；於眞空中乾燥及濃縮有機層。粗混合物係經由急驟層析術（用C η / E A 1 : 1溶析）而純化以產生整題化合物一如一種黃色固體（0.043克）。 T.l.c· EA Rf=0.289。IR : 3388 (NH)，3161 (NH2)，1718 and 1670 (C=0)厘米-1 'H-NMR ： 7.36 (d); 6.80 (d); 6.75 (d); 6.56 (m); 6.47 (dd); 6.41 (sa); 4.97 (m); 4.32 (m); 4.14 (m); 3.91 (m); 3.77 (m); 2.31 (m); 1.94 (m); 1.19 ⑴。實例8 (ίΡ-Ζ-氣-乙醯基胺基笨基-吡咯啉-2-酮 -3 -基）-1，2，3，4 -四氫4琳-2 -甲醋乙酯將A c20( 0.012毫升）加入實例7(〇〇3〇克）於無水吡啶（1 毫升）中之一種溶液中。於室溫於氮大氣下攪拌混合物歷時 3 0分鐘。將混合物倒入NH4C1之一種飽和水溶液（50毫升）中及用EA(5 0毫升）萃取，於眞空中乾燥及濃縮有機層。連同E A研磨粗混合物以產生標題化合物如一種白色固體 (0.025 克）。 T.l.c· CH/EA(1 : 1) Rf=〇.33。IR : 3401 (NH)，1730，1675, 1651 (00)厘米-1 ^-NMR ： 9.9 (s); 7.69 (d); 7.56 (d); 6.80 (d); 6.75 (d); 665 (m); 6.47 (dd); 6.43 (sa); 4.5-4.37 (m); 4.13 (m); 3.93 (m); 3.79 (m); 2.3-1.94 (m); 2.03 (s); 1.19 (t) 〇f m 9 -57- ▲紙^^用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

·11111111 身· 1229079 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（） 1±/_：)-7-氯-4-(1-(4-甲烷磺醯基胺基）-苯基 1_·酮-3 -基）-1,2,3,4 -四1 4啉 2 -曱酸乙酯將DIPEA(0.021毫升）及Ch3S02C1(0.008毫升）加入實例 7(0.040克）於無水CH2C12(10毫升）中之一種溶液中。於室溫於氮大氣下攪拌混合物歷時1小時。將混合物倒ANH4C1 之一種飽和水溶液（50毫升）之上及用EA(50亳升）萃取，於眞2中乾燥及濃縮有機層。粗混合物係經由急驟層析術 (用CH/EA(1 : 1)溶析）而純化，以產生標題化如一 # 黃色固體（0.027克）。 T.l.c. CH/EA(1 ： 1) Rf=〇.63 〇 IR^： 3394 (NH? 1726, 1680, 1635 (C —0)，（C=C)厘米-1 ^-NMR ： 7.89 (d); 7.52 (d); 6.81 (d); 6.76 (d); 6.76 (s); 6.47 (dd); 6.45 (sa); 4.52 (m); 4.13 (m); 3.94 (m); 3.81 (m); 3·51 (s); 2.3-1.97 (m); 1.19 ⑴。實例1 0 【士〕- 7 ·氣-4 -U基-卜“4·第三丁氧基羰基胺基、笨基^系二♦淀-3 -基）-1，2,3，4 四氫_ 2 -喹琳曱酸乙酯於TEA(0.018毫升）及pd(pph3)4(〇· 184克）之存在下於一種氮大氣下於110 °c攪拌中間體1 6(102克）於盖水DMF (100愛升）中之一種溶液歷時2小時直到反應完成爲止（以 T L C測足）。用氣化錢之一種飽和水溶液（1 〇〇毫升）及 E A(200笔升）稀釋混合物；將有機層用鹽水（2〇〇毫升）洗條’於眞空中乾燥及濃縮。粗混合物係經由急驟層析術（用 C H/DCM/E A 5 : 4 : 1溶析）而純化，以產生標題化舍| • 58- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' ' -ϋ ϋ «ϋ ϋ n ϋ J MV · ϋ ϋ ϋ ϋ_· ^1 n ϋ I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229079 a7 B7 五、發明說明（） (280毫克）。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) IR : 3350 (NH)，1718 and 1670 (C=0)厘米.1。iH-NMR : 9.32 (sa); 759 (d); 7.43 (d); 7.17 (d)； 6.94 (d); 6.72 (m); 6.55 (dd); 4.26 (dd); 4.19 (m); 4.04-3.88 (m); 3.8-3.6 (m); 3.18 (m); 2.94-2.86 (m); 1.46 (s); 0.92 (t)。實例1 1 (+) - 7 -氟-4- (2-酬基-1-(4 -胺基）苯基- 比味淀_3 -基）· 1，2,3,4 -四氫-2 -喹啉甲酸乙酯 ’ 將濃HC1(9.5毫升）加入袁4iLULC〇.280克）於乙酸乙酯（100 毫升）中之一種溶液中。於室溫咬真大氣下攪拌混合物歷時 1小時直到反應完成爲止（以Tic測定）。將混合物傾倒於 NaHC〇3之一種飽和水溶液（100毫升）之上及用ea(200毫升）萃取；於眞2中乾燥及濃縮有機層。連同ch/ea(i : 1)研磨粗混合物以產生標題化合物如一種黃色固體（0191克）。 T.l.c. EA Rf=0.33。IR : 3464-3406 (NH)，3364 (NH2)，1730, 1658 and 1633 (C=0)厘米-1 H-NMR ： 7.31 (d); 7.16 (d); 6.91 (sa); 6.71 (d); 655 (d); 6.54 (dd); 5.01 (s); 4.26 (dd); 4.17 (m); 4.04-3.9 (m); 3.74- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.54 (m); 3.14 (m); 2.87 (m); 0.96 (t)。實例1 2 — L±) - 7 -氣-4 - ( 2 -嗣基基）苯基/_亞吡咯今)_ P二基）-1，2，3，4 -四氫-2 - 4喊甲酸乙酷、' //〆將aC2ck〇··毫升）加入中無水p比咬（1毫升）中心一種溶液中。於室溫於氮大氣下攪拌混合物歷時3 0分 •59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規;j各（210 X 297公爱)------ 1229079 A7 ___B7_____ 五、發明說明（57 ) 鐘。將混合物傾倒於NH4C1之一種飽和水溶液（5 0毫升）上及用EA(50毫升）萃取，於眞空中乾燥及濃縮有機層。連同 E A研磨粗混合物以產生標題化合物如一種黃色固體（0.027 克）。 T.l.c. CH/EA(1 ： 1) Rf=0.63。IR : 3396-3325 (NH)，1724- 1685 (C=0)厘米」。 ^-NMR ： 9.92 (s); 7.62 (d); 7.55 (d); 7.16 (d); 6.95 (da); 6.71 (d); 655 (dd); 5.01 (s); 4.25 (dd); 4.18 (m); 4.1-3.85 (m); 3.77 (m); 3.64 (m); 3.18 (m); 2.88 (m); 2.01 (s); 0.91 (t) 〇實例13 — (+ )- 7-氣- 4- (2 -酮基-1-((4 -甲燒續醯基·胺基）笨基-亞也咯啶-3 -基）-1，2,3,4 -四氫-2 -喳琳甲酸乙酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將DIPEA(0.021毫升）及CH3SO2Cl(0.008毫升）加入實例 12 (0.040克）於無水(^Η/Ι^ΙΟφ升）中之*種溶液中。於室溫於氮大氣下攪拌混合物歷時1小時（Tic )。將混合物倾倒於NHUCl之一種飽和水溶液（50毫升）上及用EA(50毫升）萃取，於眞空中乾燥及濃縮有機層。用CH/EA(1 : 1)結晶混合物以產生標題化合物如一種黃色固體（0.023克）。 W CH/EA(1 ： 1) Rf=0.63 〇 IR : 3384 (ΝΗ)，1734，1683 (00)，1600(C = C)厘米.1 ^-NMR ： 7.83 (d); 7.53 (d); 7.21 (d); 7.00 (d); 6.75 (d)； 6.57 (dd); 4.2-4.3 (m); 4.01 (m); 3.93 (m); 3.87 (m); 3·73 (m); 3.52 (s); 3.22 (m); 3.0-2.9 (m); 0.95 ⑴。實例1 4 -60-

1229079 A7 五、發明說明（58 ) a)·7·氣咯啉-2-酮-3^^ ) ? 2，3，4 -四鼠g奎g林· 2 -甲齡叙| 將NaOH m谷液（。18毫升）加入實例4a(7〇毫克）於 IMS(5%之甲醇於乙醇中之混合物)(1〇毫升)中之-種溶液中及擾拌反應混合物歷時15小時。蒸發溶劑及將粗產物首先於甲醇/乙酸乙酯(0.5毫升/2毫升)中研磨然後於異丙醇 (3毫升）中研磨以產生毫克）如一種淡黃色固體。

m.p. > 220〇C NMR _S〇H (ppm) 8.98 (d，母，8 3ι ⑽，ιη)，8 2ι μ 1H), 7.41 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.42 (d, IH)' 6.33 (dd，1H)，5.71 (s，1H)，4.5G (m，1H)，* 44 (m，ih)，3 % (m，1H)，3.11 (m，1H)，2.27 (m，1H)，L43(m 1H)。 IR(醫藥用潤滑油）（厘米-i)33〇〇, 1684。實例1 5 比啶-2-酮-3-某^ 1，2，3，4 -四氫P奎琳-2 -甲_鈉將NaOH之〇.1N溶液（2.9毫升）加入實例go毫克）於 ms。％之甲醇於乙醇中之混合物)(6毫升$之一種溶液中及搅拌反應混合物歷.時卜】、時。將溶液倒入乙酸乙酉旨中及用HCk1N溶液及鹽水洗蘇。將有機相用Na2s〇4乾燥及濃縮以產生粗酸化合物。將後者懸浮於乙酸乙酯（2毫升）中及將2-乙基己酸鈉(35毫升)加入以獲得一種溶液。將二乙基醚（4毫升）及石油（3毫升）加入以沉殿標題化合物⑷ (請先閱讀背面之注音？事項再崎寫本頁) -n n n ϋ^OJ. ϋ I n n · 身· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 61 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229079

毫克）如一種白色固體。 m.p. > 163-166〇C NMR (DMSO)^(ppm) 7.4-7.34 (m, 4H), 7.19 (m? iH)? 6.72 (d，1H)，6.67 (d，1H)，6.32 (d，1H)，6.32 (dd，1H)，5.71 (t， 1H)，5.64 (s，1H)，3.96 (m，ih)，3·8-3·65 (m，2H)，317 ⑽， 1H)，2.4 (m，2H)，2.08 (1H)，1.3 (m，1H)。， IR(醫藥用潤滑油）（厘米·ι )3373，1658，1653。實例1 6 二氣-4二（1 -苯基二全3_ 吡咯啉 ,1，2，3，4 -四氫 4 琳 _ 2 ·甲 _ #1 將NaOH(lN，0.22毫升）加入實例5(87毫克）於ms(5% 甲醇於乙醇中之混合物，5毫升)中之一種溶液中及繼續攪拌歷時3小時。於旋轉蒸發器上之乾燥生成之溶液及連同二乙基醚生成之固體。於過濾及乾燥之後獲得標題化合物 (78¾克）如一種灰白或黃白色固體。 NMR (DMSO)d(ppm) 7.80 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.10 (t, 1H) 6-82 (d, 1H),6.46 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.42 (s/ 2H), 3.98 (d, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H), 1.34 (m 1H) 〇 ’ IR(醫藥用潤滑油）（厘米·ι)3385, 1663, 1591，1555。實例1 7 ，

_ ( 1 -苯基 _△ 3 -吡咯啉-2 -酮-3 -某）· 1 , 2，3，4 -四氫4淋-2 -曱酸鈉方法A -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1229079 A7 B7 五、發明說明（6Q ) 將LiOH( 1 1亳克）加入中間體_义11〇毫克）於thF/H2〇 (1 /1)(3毫升）中之一種溶液中及繼續攪拌歷時1小時。將生成之落液農縮至乾燥，用乙酸乙酯萃取及將1N之HC1加入。於劇烈攪拌之後，分離出有機相，將其用水及鹽水洗滌及濃縮。將生成之固體溶解於THF(15毫升）中及用乙基己酸鈉（39¾克）處理歷時3〇分鐘。於乾燥之後，將生成之固m連同熱—乙基醚研磨及過濾，以產生標韻化合物（69 耄克）如一種白色固體。 e · r · = 9 8 % [a ]d~92.5 (c=0.420〇/o於DMSO_J 之重量 / 體積）

m.p.>200°C NMR (DMSO)d (ppm) 7.80 (m, 2H)，7.39 (m，2H)，7.11 (m, 1H)，6.80 (d，1H)，6.72 (d，1H), 6.36 (d，1H)，6.34 (dd，1H)， 5.71 (s，1H)，4.42 (m，2H)，3.77 (m，1H)，3.13 (m，lH)，2·29 (m，1H)，1.44 (m, 1H)。 IR(醫藥用潤滑油）（厘米· i) 1672，1600。

方法B 自貝例2 8開始，使用如對於實例2丨（方法B )款述之程實例1 8 (士/_)-7-氯-4-(〗-(4-^基胺基）_苯基_八3_吡咯,座^2：^ -3 -基）-1，2·3-4 -四氫口奈#二2 -甲酸將NaOH(0.150毫升）加入〇23克）於IMS (5毫升）中之一種溶液中及於室溫攪混合物歷時丨小時。 -63 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐） ___一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229079 A7 ---___B7_____ 五、發明說明（61 ) 將混合物傾倒於HC丨之6N溶液（50毫升）之上及用EA( 50 亳升）萃取，將有機層用鹽水（30毫升）洗滌、於眞空中乾燥及濃縮。將粗混合物連同E t2 0研磨以產生標題化合物如一種黃色固體（0.019 克）。T.l.c· EA R产0.2。IR : 3401 (NH， 0H)，1734，1651 (〇0)厘米“ 'H-NMR ： 12.84 (bs); 9.9 (s); 7.69 (d); 7.56 (d); 6.80 (d); 6.76 (d); 6.6 (d); 6.45 (dd); 6.33 (sa); 4.42 (m); 3.84-3.78 (m); 3.70 (m); 2.3 (m); 2.017 (s); 1.9 (m)。實例】9 L±/-)-7_氯- 4- (1-(4 -甲烷績醯基胺基)-苯基-△ 3 - 酮-3 -基）-1,2 · 3，4 -四氫喹琳-2 _甲酸將Na〇H( 0.142毫升）加入實例9(0·027克）於IMS (5毫升）中之一種溶液中。於室溫攪拌混合物歷時2小時。將混合物傾倒於H C1之6 N溶液（5 0毫升）之上及用e A ( 5 0 毫升）萃取，將有機層用鹽水（30毫升）洗滌。於眞空中乾燥及;辰縮。用C H / E A ( 1 : 1)結晶粗混合物以產生標題化合避_如一種黃色固體（0.015 克）。T.l.c· EAR 尸 0.2。IR: 3446 (NH)，1732- (00)，1337-1 154 (S02)厘米-1 ^-NMR ： 13-12 (broad); 9.61 (s); 7.75 (d); 7.21 (d); 6.80 (d); 6.76 (d); 6.63 (dd); 6.46 (dd); 6.34 (dd); 4.43 (m); 3.85-3.78 (m); 2.93 (s); 2.3 (m); 1.92 (m) 〇實例2 0 (士）-7 -氣-4,（2 -酮基_1_苯基-3-亞叶淀基）-i,2 3 4·四氫-2 -喹啉曱酸鈉 64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 # 1229079 62 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（將 NaOH( IN，1 4 A 羞、

毛升）加入實例3 lb(540毫克）於IMS (5%之曱鮮於純乙醇. 一、〒心混合物，7毫升）中之一種溶液中及繼續攪拌歷時2小昧 _ _ £ 』呼。過濾生成之懸浮液及用少量之二乙基醚洗〉條固體。於參陡、心乾鉍又後，獲得標題化合物（450毫克)

如一種黃色固體。 m.p.>200°C NMR (DMSO) d (ppm) 7 74 (d，2H), 7 37 (t，2H)，7」丨（t，ih)， 7.12 (d, 1H), 6.77 (d, 1H)? 6.38 (dd, 1H), 6.13 (bs? 1H), 4.48 (dd，1H)，3.78 (m，2H)，3.2.3.4 (m，2H)，2.90 (m，1H)，1.98 (m，1H)。實例2 1 ^ ^ 氣4 ( 2 ·嗣美二赛基-3-亞p比洛淀基）-1,2,3,4 -四氫-2 - p奎淋甲酸鈾

方法A 4rLiOH(73毫克）加入中間體8b(79〇毫克）於thF/H2〇 (1 /1)(1 6耄升）中之一種溶液中及繼續攪拌歷時i小時。將生成D容液濃縮至乾燥，用乙酸乙酯萃取及將1N之HC1加入。於劇烈攪掉之後，分離出有機相，將其用水及鹽水洗務及濃縮。將生成之固體溶解於Thf(15毫升）中及用乙基己酸鈉（265毫克）處理歷時3〇分鐘。於乾燥之後，將生成之固體連同熱乙酸乙酯研磨及過濾以產生標題化合物（400 毫克）如一種黃色固體。 e e = 8 8.8 % [a ]D -603.7。（c = 〇.316%於DMSO 中之重量/體積） -65- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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五、發明說明（） in.p. > 200°C NMR (DMSO) ^ (ppm) 7.74 (d, 2H), 7.37 (t? 2H), 7.11 (t, 1H), 7.12 (d，1H)，6·77 (d，1H)，6.38 (dd，1H)，6.13 (bs, 1H)，4.48 (dd，1H)，3.78 (m，2H)，3.2-3.4 (m，2H)，2.90 (m，1H)，1.98 (m， 1H)。 IR(醫藥用潤滑油）（厘米· i)3425, 1666, 1592。

方法B 將NaOH之IN溶液（8.64毫升）加入實例27(3.18克）於 IMS (5%之甲醇於乙醇中之混合物）（1〇〇毫升）中之一種溶液中，於5分鐘之後鈉鹽沉澱出‘將二乙基醚（5〇毫升）加入生成之懸浮液中及過濾出固體。

將溶液蒸發及將獲得之固體與先前之固體混合及連同二乙基醚研磨’以產生標題鈉鹽（3·2克）如黃色固體。 m. p. > 2 2 0 °C NMR (DMSO)d (ppm) 7·74 (d，2H)，7.37 (t，2H)，7.11 (t，1H)， 7.11 (d，1H)，6.76 (d，1H)，6.38 (dd，1H)，6.11 (s, 1H)，4.48 (dd，1H)，3.78 (m，2H)，3.4-3.2 (m，2H)，2.9 (m，1H)，1.95 (m， 1H) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR(醫藥用潤滑油）（厘米·1 )3392, 1669。 [α ] -603.7° (c=0.3 16%於 DMSO 中之重量 / 體積） e.e. ： 9 6%

方法C 於一種攪拌之反應器中將125克之黑麴菌脂酶（Amano AP12)懸浮於650毫升之100毫Μ氯化鈣溶液中。冷卻懸浮 -66- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇 X 297公釐） 1229079 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印創衣五、發明說明（64 ) 液至15°C，然後將50克之實例31b溶解於二甲亞颯（350毫升）中及將此種溶液加入反應器中。然後加熱反應器至 37 C及擾摔混合物歷時24小時。然後降低反應器溫度至2 0 °C及將1升之0.2 Μ氫氯酸緩慢地加入反應器中。然後自反應器移出内容物及將5〇克之過滤助劑（白色石夕蕩土）加入反應混合物中。然後過滤混合物及將濾餅，於乾燥之前，用水洗滌。將2 0克之乾燥濾餅之樣本分散於3 90毫升之甲基第三丁基醚中及將1〇毫升之2Μ 氫氣酸加入。將此攪拌歷時3小時及過濾，用1〇〇毫升之甲基第三丁基醚洗滌濾餅。將產物j曱基第三丁基醚逆萃取進入500毫升之〇.〇5M氫氧化鈉溶液中。然後分離出水相，用ό毫升之5M氫氣酸酸化及將產物萃取進入50〇毫升乙酸乙醋中。乙酸乙酯係經由蒸發而移除及將殘餘物溶解於 I M S ( 8 0毫升）中。於此種溶液中之標題化合物係經由高效層析術分析而證實如下：將〇·5毫升反應混合物稀釋進入2毫升DMSO中及混合以溶解。將5微升（ul)之此種溶液進一步稀釋成爲丨毫升之移動相（於20毫Μ乙酸銨中70%乙腈，pH 3.0)，管拄： Sphedsorb C6 50x 4.6毫米，流動速度：i毫升/分鐘，偵測：於254奈米（nm)之紫外線吸收率，注射體積：1〇微升，滯留時間：0.8分鐘。用IMS稀釋溶液至96毫升及攪拌，同時將1〇毫升之lM 氯氧化納於15分鐘之内滴狀地加入。於1〇分鐘之内將4〇耄升之二乙基醚加入及繼續攪拌歷時丨小時。然後將混合請先閱讀背之注意事項

訂 i -67- 1229079 A7 B7 65 五、發明說明（物置於冰箱中歷時1小時及將產物過濾出，用5〇毫升之冷二乙基醚洗滌，然後於眞空中乾燥過夜以獲得標題化#物 (3.3 克）。 HPLC分析：將標題化合物以}毫克/毫升溶解於£)1^〇中。將10微升之此種溶液稀釋進入99〇微升之移動相中。管柱：Phenomenex Luna Phenyl hexyl 150 X 4.6 毫米，注射體積：50微米，滯留時間：3 4分鐘。實例2 2 L_主） 7 氣4 - ( 2 -酮基(吡啶-3 -基砟毗咯啶-3 -基）-1，2，3，4 -四氫-2 · p奎啦甲酸鈉將NaOH之1 N溶液（〇· 145毫升）加入實例4 b ( 5 5毫克）於 IMS (5 %之曱醇於乙醇中之混合物）（1〇毫升）中之一種溶液中及攪拌反應混合物歷時丨·5小時。蒸發溶劑及於乙酸乙

酉旨（2毫升）中研磨粗產物以產生標題化合物（3 8毫克）如一種黃固體。 m.p. > 220 °C NMR (DMSO)d (ppm) 8.96 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.40 (m5 1H)，7.12 (d，1H)，6.78 (d，1H)，6.38 (dd，1H)， 6.15 (s，1H)，4·46 (m，ih)，3.83 (m，2H), 3.3-3.2 (ni，2H)， 2.92 (m, 1H)，1.97 (m，ih)。 IR(醫藥用潤滑油）（厘米-i )3361，1669。實例2 3 土）-7_氣- 4- (2 -酮基-1-苯基-3-亞六f吡啶基nj，3,4-四氫-2 - 4啉甲醢 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 請先閱讀背 © 之注意事項本頁 ------訂 *--------' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229079 A7 五、發明說明（ 66 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將NaOH之〇.1N溶液（1·2毫升）加入實例外（48毫克）於㈣（5%之甲醇於乙醇中之混合物)(2亳升）中之一種溶液中及授摔反應混合物歷時2·5小時。將溶液倒人乙酸乙酉旨中及用H C 1 ( 1 Ν落液及鹽水洗條。乾燥及濃縮有機相以產生粗產物，其係於乙酸乙酯/石油（2亳升/5毫升）中研磨，以產生藍j|化合物一（14毫克）如一種黃色固體。 m.p.> 130-133〇C NMR (DMSO)d (ppm) 12.64 (s, 1H), 7.38 (t? 2H), 7.30 (d5 2H)，7.22 (t，1H)，6.99 (d，1H)，6.87 (bd, 1H)，6.67 (d，1H)， 6.50 (dd，1H)，4.08 (m，1H)，3·54_χ_πι，2H)，3.43 (m，1H)，2.83 (m，1H)，2.72 (m，1H)，2.58 (1H)，1.93-1.8 (m，2H) IR(醫藥用潤滑油）（厘米-1 ) 3 348, 173 2，1717 MS(m/z) 383 實例2 4 【一主）-7-氣-4-(2,5-二酮基-1-苯基-^)咪基）· 1，2,3，4 -四氫-2 - 口奎淋曱酸 > ’ 於-7 8°C將BCh於己烷中之1 Μ溶液（〇·1毫升）加入中間體 1 8 ( 1 0毫克）於5毫升）中之一種溶液中及於維持^ 度於-2 0與-1 (TC之間下攪拌反應混合物歷時丨5小時。將溶液倒入乙酸乙酯中及用H C 1之3 N溶液及鹽水洗條。將有機相用Na2S〇4乾燥及濃縮以產生粗產物，其係於二乙基链/ 石油（1毫升/3毫升）中研磨，以產生亳克）如一種黃色固體。 m.p.>i90°C deg. (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) .#裝寫士

n n n ϋ^OJI ·ϋ n 1_1 ϋ n ·ϋ n I #. 69- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1229079 A7 -—-—___B7___ 五、發明說明（67 ) NMR (DMSO)d (ppm) 12.75 (bs, 1H), 10.50 (bs, 1H), 7.50- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.39 (m，6H)，6.99 (bs，1H)，6.76 (d，1H)，6.57 (dd, 1H)，4.15 (m，1H)，3.77 (m，1H)，3.17 (dd, 1H) IR(醫藥用潤滑油）（厘米· i )34〇〇, 2800，1746，1701。實例2 5 (ΛΖ-__) - 7 -氣-4 - 基-乙醯基胺基）苯基-亞吡咯啶- 3 -基）-1，2,3·4 -四氫_2-口杏毗甲給將 LlOH(0·010 克）加入實例 1 2(0.027 克）於 THF/H2〇 (3 ·· 1)( 1 0毫升）中之一種溶液中。於室溫攪捽混合物歷時1小時。將混合物傾倒於N H 4 g之一種飽和水溶液（5 〇毫升）上及用EA(50毫升）萃取，將有機層用鹽水（3〇毫升）洗條’於具芝中乾燥及濃縮。將粗混合物連同E A研磨以產生提匕+ 4匆-如一種黃色固體（〇·〇2〇克）。T.l.c· CH/EA(1 : 1)

Rf=0.2。IR : 3400-2700 (NH，0H)，1660 (C = 0)厘米 _1。 H-NMR ： 12.63 (sa); 9.94 (sa); 7.65 (d); 7.58 (d); 7.20 (d); 6.83 (sa); 6.74 (d); 654 (dd); 4.03 (m); 3.78 (m); 3.70 (m); 3.2-2.6 (m); 2.03 (s) 〇實例26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L+ / -) - 7 -氣二土2 -酮墓-i _ (( 4 -甲烷磺醯基胺基）苯基-亞吡 :备· ·呢-3 -基)二^, 2，3，4 -四氡-2 - π奋呲甲酸將Na〇H(〇.12〇毫升）加入實例13(〇〇23克）於IMS (5毫升）中之一種溶液中。於室溫攪拌混合物歷時2小時。將混合物傾倒於HC1之6N溶液（50毫升）中及用EA(50毫升）萃取’知有機層用鹽水（3〇毫升）洗滌，於眞空中乾燥及濃 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4^^⑵Qx 297 _ 1229079 A7 B7 五、發明說明（68) 縮。將粗產物用Ε“ 0層析以產生標題化合物如一種黃色固體（0.007 克）。T.l.c. CH/EA(1 : 1) Rf=〇.2。IR : 3411 (NH)， 1692, 1651-1583 (00)，（〇c)，1306-1 154 (S02)厘米.1。 'H-NMR ： 9.65 (s); 7.69 (d)； 7.22 (d); 7.20 (d); 6.73 (d); 655 (dd); 4.03 (m); 3.8-3.5 (m); 3 3_2 9 (m); 2 9(s)。實例2 7 ?: 盡4 · ( 2 -酮—基-1 -苯卷二亞吡咯啶基）_ i，2,3 · 4 _四氤-2 -喳啉甲酸（鏡像異構物A丄

於室溫將LiOH( 1克）加入中間體22(6 2克）於THF/H2〇 (100毫升，3/1)之一種溶液中I繼續攪拌歷時i小時。蒸發THF及將H2〇(100毫升）加入。將生成之溶液用二乙基醚洗滌（2次，每次用5 0毫升）。用丨〇 % HC1酸化水相直到 pH-4爲止及用乙酸乙酯萃取產物（2次，每次1〇〇毫升）。將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥及蒸發以產生標題化合t (4.2克）如一種黃色固體。m.p.> 2〇〇°C NMR (DMSOH (ppm) 12·62 (bs，1H); 7.72 (d，2H)，7.38 (t， 2H)，7.20 (d，1H)，7.13 (t，1H)，6.86 (d，1H)，6.74 (d，1H)， 6.54 (dd，1H)，4.06 (m，1H)，3.86-3.68 (m，3H)，3.3 (m，1H)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.18-2.88 (m，2H)。 IR(醫藥用潤滑油）：3356，1724。實例2 8_ _ 酵!基· 1-苯基 _ 比咯啉 _ 2 ·酮 _ 3 _ 某)· 四氫-4淋· 2 -甲酸；（鏡复異構物a ) 於室溫將LiOH(0.24克）加入中間體！〇(][ 289克）於 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNtS)a4規格（210 X 297公釐） 1229079 A7 B7 69 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ THF/H2〇 (30毫升，3/1)中之一種溶液中及繼續攪拌歷時夏小時。蒸發THF及將H2 0(80毫升）加入。用二乙基酸洗滌生成之溶液（2次，每次用5 0毫升）。用丨〇〇/〇 HC1酸化水相直到pH = 4爲止及將產物過濾用水（1〇毫升）洗滌。於眞空下於60 °C乾燥產物歷時12小時以獲得〇 734克如白色固體。 m.p. ： 190°C e.e· ·· 100% NMR (DMSO)d (ppm) 12.86 (bs，1H); 7.79 (d，2H)，7 38 (t 2H)? 7.11 (d? 1H)? 6.81 (d9 1H), 6.77 (d, 1H), 6.64 (s, 1H)! 6.46 (dd，1H)，6.34 (s，1H); 4.46 (m，1H)，3 82_3 79 (m，2H), 2.34 (m，1H)，1.92 (m，1H)。 ’ ’ IR(醫藥用潤滑油）：3356，1724。 '實例2 9 二氯4_(2_嗣基-丨-苯基•基）· U，3,4-四氫-峻啦-2-甲酸物幻於室溫將LiOH(0.06克）加入中間體26a(〇 35克）於 THF/H2〇 (1〇毫升，3/1)中之_種溶液中及繼續擾掉歷時 3〇分鐘。蒸發THF及將H2〇(5毫升）加入。用二乙芙務生成之溶液（2次，每次用50毫升）。用1〇% Ηα二化水相直到PH = 4爲止及將產物過遽及於眞空下於6〇。〇乾燥產物歷時小時以產生標題化合物（0·134克）如白色固髀。將固體溶解於IMS(5%之甲醇於乙醇中之混合物毫升）中及將NaOHiiN溶液（0.33毫升）加入。將二乙基链 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1229079 A7 B7 五、發明說明（ 70 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (10毫升）加入生成之懸浮液中及將固體過濾出，用二乙基醚（10毫升）洗滌及於眞空下乾燥歷時12小時以產生標題化舍物（0.082克）如一種白色粉末。m.p.>220〇CNMR (D20)cy(ppm) 7.49 (d, 2H)； 7.40 (t, 2H); 7.23 (t, 1H)· 6.74 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.51(^ 1H); 4.40-4.35 (m, 2H)· 4.11 (m? 1H);3.53 (dd, 1H); 2.18(^ 1H); 1.74 (td, 1H) HPLC管柱：Cyclobondl，R，S_羥基丙基醚25厘米χ46毫米，移動相：曱醇=50以體積計5〇%之2〇毫1^乙酸銨緩衝液pH = 5 ;流率：1毫升/分鐘；^留時間：12分鐘。實例3 0匕7 -二氣 4二（2 -酮基-1-(笔羞上玉吡咯啶_ 3 _某）_ i，2,3 .拉 !氫-2-喹啉甲酸鈉；（鏡像異構物a、於室溫將LiOH(0.01克）加入中間體26b(〇〇52克）於 THF/H^O (4¾升，3/1)中之一種溶液中及繼續攪拌歷時 30分鐘。蒸發THF及將H2〇(2毫升）加入。用二乙基醚洗滌生成之落液（2次，每次用5 0毫升）。用！〇 % HC1酸化水相直到PH = 4爲止及將產物過濾及用水（1()毫升）洗滌及於眞空中於60°C乾燥歷時12小時，以獲得5,厂二氯-4_(2_酮基-1-(吡啶-3-基）亞吡咯啶-3-基3,扣四氫-2_喳啉甲fe:0.033克如一種黃色固體。將固體溶解於IMS(5%之曱醇於乙醇中之混合物）（5毫升）中及將NaOH之1N溶液（0.08毫升）加入。於5分鐘之後，蒸發落劑及將固體連同二乙基醚（5毫升）研磨、過濾、於眞空 -73- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）請先閱讀背面之注意事

I 1229079

五、發明說明（71 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中乾燥歷時12小時以產生標題化合物Γ0.01吞尤色固體。、

m.p.>200°C NMR (DMSO)d (ppm) 7.74 (d，2H); 7.39 (t，2H); 7.15 (t，1H). 6.76 (d, 1H); 6.51 (d，1H); 6.20 (m，1H); 4.63 (dd，1H); 3.78 (m，2H); 3.41 (dd，1H); 3.18 (m，1H); 2.35 (dd，1H); 1.81 (t 1H)。 5 IR(醫藥用潤滑油）：3363，1688，1630，1586 厘米-1。實例3 1 (主）-7 氣-4 - ( 1 -苯基-△ 3 ·吡咯啉 _ 2 - _ — 3 _羞）_ 丨，2 · 3 4 -四氫喳啉· 2 -曱酸乙酯（3 1 a) 土）- 7 -氧-4 - (2 -柄,基· 1 -苯基-3 -亞吡p各啶基）·丨2 3 4 · ' 氫-2 -喹啉甲酸乙酯（3 1 b )

將Pd(PPh3)4 (244毫克）及TEA( L2毫升）加入中間體4 (2.2克）於DMF(50*升）中之一種溶液中及加熱生\成之溶液至110 °C歷時2小時。將粗溶液倒入2〇〇毫升之乙酸乙酯中及首先用ΝΗπι之飽和溶液洗滌（2次，每次用15〇^ 升），然後用水及鹽水洗滌。乾燥及濃縮有機相以產生粗產物。經由管柱層析術（環己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯5〇/4〇/ι〇) (Rf=0.41)之純化產生里_^_^31以54〇毫克）如一種灰句或黃白色固體。 m.p. = 150-153 °C NMR (DMSO)ci (ppm) 7.80 (m, 2H), 7.39 (m, 2H)? 7.12 (m, 1H)，6.83 (d，1H)，6.77 (d，1H)，6.69 (m，1H)，6 48 (dd, 1H)， -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229079 A7 B7 72 五、發明說明（） 6.45 (s，1H)，4.48 (m，2H)，4.15 (m，2H)，3.94 (m，1H)，3.82 (m，1H)，2.34 (m，1H)，1.97 (m，1H)，1·20 (t，3H)。 IR(醫藥用潤滑油）（厘米-1 )3385，1728，1680。

及標題化合物3 lb(475毫克）Rf=0.29如一種黃色固體。 m.p. = 152-156〇C NMR (DMSO)e (ppm) 7·72 (m，2H)，7.39 (m，2H)，7 2〇 (d， 1H)，7.16 (m，1H)，6.98 (d，1H)，6.74 (d，1H)，6.57 (dd，1H), 4.29 (dd，1H)，4.21 (m，1H)，4.02 (m，1H)，3.93 (m，1H), 3.82 (m5 1H)，3.69 (m，1H)，3.20 (m，1H)，2.92 (m，2H), 0.93 (t, 3H)。 — 實例3 1 a (土）-7 -氣- 4- (1-豕基-Δ3 -口比洛琳-2-明-3-某、-i 2 3,4' 四氫p奎啉-2 -甲酸乙酯將Pd(OAc)2( 10毫克）及ΤΕΑ(0·026毫升）加入中間體4a (〇·1克）於無水DMF(5毫升）中之一種溶液中。將混合物於 110 °C加熱歷時2小時，然後用NH4C1之飽和溶液稀釋及用乙酸乙酉旨萃取（2次’每次用10毫升）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製蒸發溶劑及經由急驟層析術（環己烷/ E A 8 : 2 )而純化粗產物以產生標題化合物如一種白色固體（40毫克）。實例3 1 b (土）-7 -氣- 4- (2-酮基-1-苯基-3-亞p比洛淀）-1,2,3,4 -四1 -2 -喹啉甲酸乙酯將三乙基胺（248毫升）、三苯基膦（7.4克）及PdCl2(2.52克）加入中間體4b(3 70克）於甲苯（5.2升）中之一種溶液中。將 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS)A4規格（210 X 297公釐） 1229079 A7 ____ B7 五、發明說明（73 )

生成之溶液加熱至100 °C及攪掉歷時2小時。冷卻懸浮液至 2 〇 - 2 5 C及將曱苯（2.6毫升）加入。將反應混合物用8〇/0 NH4C1溶液洗務（3次，每次用5.2升）及用水（5.2升）洗條。於一種矽藻土墊上過濾有機層及將其用甲苯（1升）洗滌；然後其係於眞空中蒸餾（溫度=50 °C ;壓力=60毫巴）以達到 6.3升）。於冷卻至溫度=20-2 5 °C之後，將異辛烷（5.2升）於3 0分鐘之内滴入。將沉澱物攪拌歷時2小時3 〇分鐘，然後將其過濾及用甲苯/異辛烷1/1之一種混合物（1·85升）洗條。於眞空中於溫度=40 °C乾燥黃色固體歷時18小時以獲得標題化合物如一種黃色固體212_表。 m.p. 160-162〇C NMR (DMSO) ： 7.72 (m? 2H); 7.39 (m, 2H); 7.20 (d, 2H)； 7.15 (m，2H); 6.96 (dd, 1H); 6.74 (d，1H); 6.57 (dd，1H); 4.29 (dd，1H); 4.21 (m，1H); 4.02 (m，1H); 3.93 (m，1H); 3.82 (m，1H); 3.69 (m，1H); 3.20 (m，1H). 2.92 (m，2H); 2.92 (m, 2H); 0.93 (t，3H)。配藥實例 A .膠囊/片劍活性成分 2〇·〇毫克澱粉1500 2.5毫克微結晶纖維素 200.0毫克 Croscarmellose Sodium 6.0毫克硬脂酸鎂 - 1.5毫克經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將活性成分與其他賦形劑摻和。摻和物可係使用以瑱充 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Β .片劑活性成分乳糖微結晶纖維素 Povidone Croscarmellose Sodium 硬脂酸鎂將活性成分與乳糖、緩濟部智慧財產局員X消費合作社印製 1229079

五、發明說明（明膠膠囊或使用適合之衝孔機而壓縮以生成片劑。片1σ 係使用習用之技術及塗料而塗佈。 Θ 20.0毫克 200.0毫克 70.0毫克 25.0毫克 6.0毫克 1.5毫克微象晶纖維素及部分之 Croscarmellose Sodium摻和。將摻和物於分散於一種適人之溶劑（即水）之後用povidone粒化。顆粒，於乾燥及粉碎之後，係與剩餘之賦形劑摻和。摻和物可係使用適合之衝孔機而I縮及使用習用之技術及塗料以塗佈片劑。 C .大丸劑（Bolus) 活性成分 0.1-32毫克/毫升磷酸鈉 1·0_50·〇毫克/毫升注射劑之足夠量之水至1毫升配製物可係於玻璃安瓿或具有一個橡膠瓶塞與一個塑膠/ 金屬外部密封（overseal)(僅小玻璃瓶）之小玻璃瓶及注射器中包裝。 P ·注射液活性成分 2亳克/毫升足夠量之5%葡萄糖注射液至1〇〇亳升 77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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五、發明說明（75 配置物可係包裝於玻璃小瓶或塑膠袋中。本發明之化合物對於番木鱉鹼不敏感之甘胺酸之親和力係使用岸元Η及其他人之程序而測定。用本發明之代表性之化合物而獲得之pki値係於下列之习中提供：結合位置經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼 pki 1 8.1 14 7.9 15 __7·73 16 7.8 17 8.7 18 7.78 19 8.9 21 7.1 22 7.9 24 7.8 25 7.15 30 7.7 29 8.7 本發明之化合物於老鼠中抑制疼痛之能力已係於福馬林試驗中評估’如由杜布依森及丹尼斯敘述（疼，1977，4 : 161-174)。於此種試驗中將2〇微升之1%福馬林注射入老鼠 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229079 A7 B7 五、發明說明（ 76 左後足掌之摭之表面中。於福馬林注射之後，第一個5分鐘(早期）:然後第20至6〇分鐘（晚期）中動物耗費於綠受注射I足時間〈數量，以秒鐘表示，係使用作爲疼痛之強度之測量。本發明之化人物口服地施藥。化。㈣於㈣林注射之前i小時自此等結果，降低舐時間5 斤表示，係稱爲ED5“e斤而要（劑里，以毫克/公當以口服施藥時’本發明夕果係於下列表中提供： &物所獲得之代表性之結實例號碼 21 17 2 ED5〇(亳克/公斤p〇) 0.14 0.3 〇.〇3 當以藥理上活性之劑量已對於分砝土％於r士、宅％施用本發明之化合物時，未硯察到有害之效應。 θ〜經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1 申請曰期说、“ ί。案號 088110159’ 類別麻

中文說明書替換頁(92年8月） (以上各欄由本局填註） |f |專利説明書 -、雲1名稱中文四氫π奎琳衍生物、含彼等之醫藥組合物及彼等之製法英文 TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THEM AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME 姓名羅曼諾狄菲比歐國籍義大利 -、發明A 一創作人住、居所義大利維若納市佛莱明街2號葛蘭素威康股份有限公司姓名 (名稱） ---—— 義大利商葛蘭素威康股份有限公司國籍義大利三、申請人 tim\ 義大利維若納市佛萊明街2號代表人姓名葛拉罕布瑞頓 -1 - 12290¾ 第788110159號專利申請案中文說明書修正頁（91年12月）五、發明説明（3

氮原子之6份子雜芳基；反4代表一個胺基、一個輕基或氧基； R5及R0每種分別地代表氫或c ^ 烷基或 h及R6連同彼等連結之氮原子代表視需要包含選自氧、硫或氮之一個另外之雜原子之一種飽和之5 _ 7份子雜環基； R7代表一個氫原子或Cl_4烷基、Ci_4烷氧基、或苯基；

Rs代表氫或Ci-4烷基； R9代表氫、視需要經取代之C1_4烷基（視需要經由一個或一個以上羥基、羧基及胺基取代）、苯基；反11代表氫或（^.4烷基；

Ri〇代表氫、（：^4烷基或一種氮保護基； n係零或1至2之一個整數。本發明之一種另外之具體實施例提供式（1)之化合物或其之一種鹽或一種無毒性新陳代謝地不安定之酯，其中 Υ代表一個碳原子； ζ係經由一個雙鍵而鍵聯於基γ之基c Η及X係c Η或Ζ係亞甲基或N R i i及X係經由一個雙鍵而键聯於基γ之一個碳原子； A代衣一種C 1 -2伸烷基鏈及其鏈可係經由選自視需要經由乡二基、胺基、Cl·4烷基胺基或二烷基胺基而取代之c^ 6烷基之一個或兩個基而取代或其鏈可係經由基=〇而取代；

1229〇烈_159號專利申請案中又說明書修正頁(91年12月）五、發明説明（4 ) R代表一個卣素原子； R1代表一個氫原子或一個鹵素原子；表可係以至多3個選自#素、氫、或（CH2)nR3之基取代工奉基，其中 r3 係 c〇R4、NR6R5 、NHC〇R7、 nhc〇Nr9R8或NHS〇2Ri0基；或者R2係一種包含山個選自氧、硫及氮之雜原子之5份子雜芳基.；或包含43個氮原子之6份子雜芳基； R4代表一個胺基或一個羥基； R5及R0每種分別代表氫或Ci4垸基或 R ；>及R6連同彼等連結之氮原子代表視需要包含選自氧、硫或氮之一個另外之雜原子之一種飽和之5-7份子雜環基； R7代表一個氫原子或Cl“烷基、Ci4烷氧基、或苯基； h代表氫或C^4烷基； ^代表氫、視需要經取代之Cl_4烷基（視需要經由一個或一個以上羥基、羧基及胺基取代）、苯基；代表氫或Cij垸基；

Rio代表氫、（^_4烷基或一種氮保護基； η係零或1至2之一個整數。其限制條件為當χ係經由一個雙鍵而鍵聯於基γ之一個碳原子時，R ι係氫。對於在醫藥中之用途，式（〗）之化合物之鹽將係其之生理上了接k者。然而，於式（I)之化合物或其之生理上可接受之鹽之製備中，其他之鹽可係有用的。因此，除非另外地陳述，否則提及之鹽包括式（1)之化合物之生理上可接受之 -7- 本纸張尺度適财關家標準(CNS) Μ規格(2iQX297公爱） 12290^議8110159號專利申請案

中文說明書修正頁（91年12月）五、發明説明於基R2中另外其他t不對稱碳原子係可能的。應暸解者，所有之鏡像異構物及非鏡像異構物及其等之混合物係涵蓋於本發明之範圍之内。式（I)之化合物之無毒性新陳代謝地不安定之酯係於活體内水解以產生該式（1)之化合物及一種生理上可接受之醇之式（I)之化合物之酯。式（I)之無毒性新陳代謝地不安定之酯可係經由，例如，於通式（I)之母化合物中任何之羧酸基連同，當適合時，於在分子中存在之任何其他反應性之基之保謾作用之前，之酯化作用，接著倘若需要去保護作用而生成。此等新陳代謝地不安定之酯之實例包括c i烷基酯例如，甲酯或乙酯，經取代或未經取代之胺基烷基酯（例如胺基乙基、2-(N，N_二乙基胺基）乙基、或2-(4 -嗎福啉基）乙基酯或醯基氧基烷基酯諸如，醯基氧基甲基或丨_醯基氧基乙基例如三甲基乙醯基氧基甲基、丨_三甲基乙醯基氧基乙基、乙醯氧基甲基、1 -乙醯氧基乙基、1 _(丨_甲氧基-N 甲基）乙基羰基氧基乙基、1-苄醯基氧基乙基、異丙氧基羰基氧基甲基、1 -異丙氧基羰基氧基乙基、環己基羰基氧基甲基、1*·環己基碳基氧基乙基、環己基氧基談基氧基甲基、1 -環己基氧基羰基氧基乙基、1 - ( 4 -四氫哌喃基氧基）羰基氧基乙基或1 - (4 -四氫哌喃基）羰基氧基乙基酯類。基R習用地係氯。基R1習用地係·一個氨或·一個鼠原子。一種較佳類型之式（I )之化·合物係其中R係氯及R i係一個氫或一個氯原子者。 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X297公釐） I229〇H10159號專利申請案 A7 B7

Μ 中文說明書修正頁（91年12月）五、發明説明（10 ) 風p奎琳-2 -甲酸鋼。本發明之另外之特別較佳之化合物包括： (± ) _ 7 -氯-4 - ( 1 - ( 3 _ 吡啶）-△ 3 -吡咯琳-2 _ 酮_3_基）· 1，2,3,4-四氫7奎琳_2-甲酸、 (土）-?-氯_4-(1-苯基-△、夂。二氫-吡啶_2-酮·3•基）· 1，2,3,4-四氫峻淋-2_甲酸、 (土）-5,7 - — 氫- 4- (1-苯基-△-3-u比洛琳 _2_酮_3_ 基） 1，2,3,4 -四氫峻琳-2-甲酸、 (+ / ) 7鼠-4-(1-(4 -乙醒基胺基）-ΐ·苯基·△、、·。比。各琳網-3-基）-1，2,3,4-四氫4 4- 2-甲酸、 ( + /-)-7 -氯-4-( 1-(4 -甲烷磺醯基胺基）苯基-比冬 4 - 2 -網-3 -基）-1，2，3，4 -四氫喹啉-2 _甲酸、 (±)-7 -氯- 4- (2-酮基苯基-3_亞六氫吡啶基卜丨，]3扣四氫-2-峻琳甲酸、 (±)-7-氯-^。^-二酮基-丨-苯基-亞咪唑啶-扣基卜 1，2,3,4·四氫-2-峻琳甲酸、 (± ) - 7 -氯-4 - ( 2 -酮基· 1 ·(吡啶_ 3 ·基）·亞吡咯啶_ 3 _基）_ 1，2，：>，4 -四氯-2-峻u林甲酸、 (土）-7 -氣-4-(2-酮基乙醯基胺基）笨基_亞吡咯啶_ 3-基）-1，2,3,4 -四氫-2-峻4甲酸、 (± ) - 7 -氯-4 - ( 2 -酮基-卜仁甲烷磺醯基胺基）苯基-亞吡口各咬-3 -基）-1，2，3，4 -四氫-2 -喹啉甲酸、 5，7 -二氣-4 - ( 2 - _基-丨_(苯基卜亞吡咯啶· 3 -基），2，3，4 -四氫-2 -喹啉甲酸（鏡像異構物A ); -13- 本纸張尺度適财_家鮮(CNS) 撕公愛) I229^^110159號專利申請案中文說明書替換頁(92年8月）“ B7 五、發明説明（43 ) " " "~ 柱層析術（餐己/乙酸乙醋8 5 / 1 5)而純化以產生標題化合物20a(l 4克）及20M4夯]如無色之油。中間體2 0 a NMR (CDC13) (5 (ppm) 9.85 (s, 1H)? 7.57 (d, 1H), 6.58 (d5 1H)，6.51 (dd，1H)，5.19 (m，1H)，4.97 (d，1H)，4.63 (m，1H)， 3.93 (m，2H)，3.24-3.04 (m，2H)，1.94 (m，1H)，1.53 (d，3H)， 0.93 (dt，3H); 0.91 (d，3H)。 IR(CDC13)(厘米 ^) 1742, 1740 中間體2 0 b NMR (CDC13) (5 (ppm) 9·81 (s，1H)，7.57 (d，1H)，6·60 (d， 1H)，6.52 (dd，1H)，5.17 (m，1H)，4.95 (d，1H)，4·57 (m，1H)， 3·92 (m，2H)，3.11 (m，2H); 1.92 (m，1H); 1.50 (d，3H); 0.90 (d，6H” IR(CDC13)(厘米-丨）3375, 1734 中間體2 1 (5 _氣-2 -琪-苯基胺基）-4-(2 -酮某-1-笨基-亞p比哈啶-3-基丁酸1-異丁氣基羰某-甲某.甲酯於室溫將0611(4.43毫升）加入中間體3(14.45克）於乙腈 (2 0 0毫升）中之一種溶液中及攪拌混合物歷時丨〇分鐘。然後於-25 °C冷卻混合物及於15分鐘之内將於6〇毫升之CH3CN 中之中間體2 9 a ( 1 2 · 9 8克）滴狀地加入。然後於此種溫度攪拌反應歷時2小時。然後用乙酸乙酯（1 〇〇毫升）萃取混合物及用NHjCl之一種飽和溶液（150毫升）、及2%HC1溶液 (2 0 0毫升）及鹽水（2次，每次用2 0 0毫升）洗滌有機 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims

8 8 8-A B c D

I229970g11()159號專利申請案中文申請專利範圍替換本(92年8月）六申請專利 1· 一種式（I)之化合物，

Η 2 ο (丨）或其一種鹽類或一種無毒性新陳代謝地不安定之酯類，其中 Υ係碳原子； Ζ係經由一個雙鍵而鍵聯於γ基團之c Η基，而X係c Η，或者’ Ζ係亞甲基或νη，而X係經由一個雙鍵而鍵聯於 Υ基團之碳原子； Α係選自-CH2-，_(CH2)2-或-C(0)-之鏈； R係齒素原子； R1係氫或鹵素原子； R2係苯基（視需要地經1個選自胺基、第三丁氧羰基胺基、乙醯基胺基或甲烷磺醯基胺基之取代基所取代）或吡啶基。 2.如申凊專利知圍第1項之化合物，其中r 2代表苯基。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中八係{Η。、_ (CH2)2·，且Ζ係經由一個雙鍵而鍵聯於γ基團之CH 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A8 B8 C8

1229079 基’或為亞甲基，或者，A係-c ( O)-，而Z係NH基，R 係氯’ RHI、氯或氫，且R2係苯基（視需要地經乙醯基胺基或甲燒磺醯基胺基所取代）或為3-吡啶基。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係（土）-7-氯-4_ (2 -酮基-1 -苯基_ 3 ·亞吡咯啶基）_丨，2，3，4 _四氫—2 -喹啉甲酸，其生理上可接受之鹽類或無毒性新陳代謝地不安定之酯類。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係（士）_ 7 _氯-4 -(2 -自同基-1·苯基_3_亞p比洛淀基）·ι，2,3,4 -四氫- 奎淋甲酸鈉。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係（_卜氯-4-(2- 酮基-1-苯基-3-亞p比洛淀基卜1，2,3,4-四氫-2-4琳甲酸鋼。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係（土）-7-氯-4-(1-苯基-Δ3 -吡咯啉-2_酮-3_基）-1，2,3,4-四氫-2-4啉甲酸，其之生理上可接受之鹽或無毒性新陳代謝地不安定之酯。 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係（土）-7-氯-4-(1-私基-△Ip比嘻琳_2·酮-3_基）-1，2,3,4-四氫-2-着林甲酸鈉。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係卜氯-4-(1-苯基-Δ3-吡咯啉-2-酮-3-基）-1，2,3,4-四氫-2 ^奎啉哿酸鋼。 1〇·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係（ + )->氯-4一

-2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） A B c D 1229079 六、申請專利範圍 (1 -苯基-Λ3 -吡咯啉，2 -酮-3 -基）-1，2，3，4 -四氫-2 -喹淋甲酸鈉。 11.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列： (± ) - 7 -氯-4 - (1 - ( 3 -吡啶）-△3 -吡咯啉-2 -酮-3 -基）-1，2，3，4 -四氫喹啉-2 -甲酸， (±)-7 -氯- 4- (1-苯基--二氫-吡啶-2-酮-3-基）-1，2，3，4 -四氫喹啉-2 -甲酸， (± ) - 5，7 -二氯-4 - (1 -苯基-△3 -吡咯啉-2 -酮-3 -基）-1，2，3，4 -四氫喹啉-2 -甲酸， ( + /-)-7 -氯-4-(1-(4 -乙醯基胺基）-1-苯基-Δ3-吡咯啉-2 -酮-3 -基）-1，2，3，4 -四氫喹啉-2 -甲酸， ( + /-)-7 -氯- 4-(1-(4 -甲烷磺醯基胺基）-1-苯基-Δ3-吡咯啉-2 -酮-3 -基）-1，2，3，4 -四氫喹啉-2 -甲酸， (±)-7 -氯- 4-(2 -酮基-1-苯基-3-亞六氫吡啶基）-1，2,3,4 -四氫-2-喹啉甲酸， (±)-7 -氯-4-(2,5-二酮基-l-苯基-亞咪唑啶-4-基）-l，2,3,4-四氫-2-喹啉甲酸， (土）- 7 -氣i - 4 - ( 2 -嗣基-1 - ( p比淀-3 -基）-亞p比鳴"淀-3-基）-1，2,3,4 -四氫-2-喳啉甲酸酯， (±)-7-氯-4-(2-酮基-1-(4 -乙醯基胺基）苯基-亞吡咯啶-3-基）-1，2,3,4 -四氫-2-喹啉甲酸， (±)-7 -氯-4-(2 -酮基-1-((4 -甲烷磺醯基胺基）苯基-亞叶各淀-3-基）-1，2,3,4 -四氫-2-411林甲酸， 5,7 -二氣-4-(2 -酮基-1-(苯基）-亞吡咯啶-3 -基）- -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8

1229079 1，2,3,4 -四氫-2-喹啦甲酸， 5,7 -二氣-4-(2-酮基-1-苯基-^^-吡咯啉·2_酮_3_ 基）-1，2,3,4 -四氣-p奎11林-2 -甲酸；及其生理上可接受之鹽類（例如鈉鹽）、無毒性新陳代謝地不安定之酯類或鏡像異構物。 12·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於關於與神經肌肉之遲緩作用（NMDA)受體複合物有關的、對番木鼈鹼不敏感之甘胺酸結合位置的疾病之治療中。 13. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於拮抗興奮胺基酸對於NMD A受體複合物之效應之治療劑的製造中〇 14. 一種對與N M D A受體複合物有關的、對番木鼈鹼不敏感之甘胺酸結合位置具有親和力之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1或2項之化合物，及一或多種生理上可接受之載體或賦形劑混合。 15·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於哺乳類 (包括人類）中拮抗興奮胺基酸對於NMDA受體複合物之效應為具有治療效果的症狀之治療中。 16· —種用於製備如申請專利範圍第1或2項之化合物之方法，其包含環化一種式（II)之化合物（其中r、Rl、R2、 A、X、Y、Z具有如申請專利範圍第1項中所述之定義及R i 2係一種羧酸保護基，r i 3代表溴或碘原子，R ! 4代表氫或一種氮保護基）， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董)

裝訂 8 8 8 8 A B c D 1229079 六、申請專利範圍

(II) 視需要地進行一或多個下列步驟： (i)保護基之移除； (i i)以該化合物之鹽之分離； (i i i)式（I)化合物或其鹽成為其之一種新陳代謝地不安定之酯之轉化；及 (iv)式（I)化合物或其衍生物成為其鏡像異構物之分離0 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)