DE69926632T2

DE69926632T2 - Tetrahydrochinolinderivate als glycinantagonisten

Info

Publication number: DE69926632T2
Application number: DE69926632T
Authority: DE
Inventors: Romano Di Fabio
Original assignee: GlaxoSmithKline SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1998-06-10
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2019-06-09
Also published as: US6495566B2; HRP20000845A2; ATE301650T1; AU753867B2; DK1086093T3; EA003276B1; CZ293605B6; NZ508638A; JP2002517492A; US20020169186A1; MY125037A; IL140062A0; ES2249010T3; BR9911145A; NO20006227L; ID27845A; NO20006227D0; CA2334727C; KR20010052722A; KR100586762B1

Description

Die Erfindung betrifft 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-Derivate, Verfahren für ihre Herstellung, Arzneimittel, die diese enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin. Sie betrifft insbesondere 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-Derivate, die leistungsfähige und spezifische Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren sind.
Carling et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Bd. 13, S. 65-70, 1993, lehrt 4-substituierte 2-Carboxytetrahydrochinoline, die eine gute In-vitro-Affinität für die Glycinmodulatorische Stelle des NMDA-Rezeptor-Komplexes, jedoch bestenfalls eine nur schwache In-vivo-Aktivität haben. Es lehrt insbesondere, dass solche Derivate, die an der Stellung 4 mit der Gruppe CH₂CO₂H oder CH₂CONHPh substituiert sind, wenig oder keine In-vivo-Aktivität aufweisen, wenn sie systemisch (ip) verabreicht werden.
US-Patent Nr. 5231102 offenbart eine Klasse von 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinen, die an der Stellung 4 des Tetrahydrochinolin-Rings substituiert sind, und welche selektive nichtkompetitive Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat(NMDA)-Rezeptoren sind.
WO 97/12870 und WO 98/07704 beschreibt neue 4-substituierte 2-Carboxytetrahydrochinolin-Derivate, die nicht nur eine gute In-vitro-Affinität für die mit dem NMDA-Rezeptor-Komplex assoziierte strychninunempfindliche Glycinbindungsstelle haben, sondern auch eine gute In-vivo-Aktivität haben, wenn sie intravenös (iv) verabreicht werden.
Wir haben nun eine neue Gruppe von 4-substituierten 2-Carboxytetrahydrochinolinen mit einem besonders geeigneten Aktivitätsprofil als selektive Antagonisten für die mit dem NMDA-Rezeptor-Komplex assoziierte strychninunempfindliche Glycinbindungsstelle entdeckt.
Die Erfindung stellt somit eine Verbindung der Formel (I) bereit:
oder ein Salz oder ein nichttoxischer metabolisch labiler Ester davon, wobei
Y ein Kohlenstoffatom darstellt;
Z der Rest CH ist, welcher an den Rest Y durch eine Doppelbindung gebunden ist und
X gleich CH ist oder Z eine Methylengruppe oder NR₁₁ ist und X ein Kohlenstoffatom ist, welches an den Rest Y durch eine Doppelbindung gebunden ist;
A eine C_1-2-Alkylenkette darstellt und wobei die Kette mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einem C_1-4-Alkylaminorest oder einem C_1-4-Dialkylaminorest, substituiert sein kann oder wobei die Kette mit dem Rest =O substituiert sein kann;
R ein Halogenatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₂ einen Phenylrest darstellt, welcher mit bis zu 3 Resten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem Wasserstoffatom oder (CH₂)_nR₃, wobei R₃ ein COR₄-, NR₆R₅-, NHCOR₇-, NHCONR₉R₈- oder NHSO₂R₁₀-Rest ist, substituiert sein kann oder R₂ ein 5-gliedriger Heteroarylrest, welcher 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, enthält oder ein 6-gliedriger Heteroarylrest mit 1 bis 3 Stickstoffatomen ist;
R₄ eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder einen C_1-4-Alkoxyrest darstellt;
R₅ und R₆ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellen oder R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest mit gegebenenfalls einem zusätzlichen Heteroatom, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem Stickstoffatom, darstellen;
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest, einen C_1-4-Alkoxyrest oder einen Phenylrest darstellt;
R₈ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₉ ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten C_1-4-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, Carboxylgruppen und Aminogruppen), oder eine Phenylgruppe darstellt;
R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₁₀ ein Wasserstoffatom, einen C_1-4-Alkylrest oder eine Stickstoff-Schutzgruppe darstellt; und
n gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 darstellt.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform stellt Verbindungen der Formel (I) oder ein Salz oder einen nicht-toxischen metabolisch labilen Ester davon bereit,
wobei:
Y ein Kohlenstoffatom darstellt;
Z der Rest CH ist, welcher an den Rest Y durch eine Doppelbindung gebunden ist und
X gleich CH ist oder Z eine Methylengruppe oder NR₁₁ ist und X ein Kohlenstoffatom ist, welches an den Rest Y durch eine Doppelbindung gebunden ist;
A eine C_1-2-Alkylenkette darstellt und wobei die Kette mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einem C_1-4-Alkylaminorest oder einem C_1-4-Dialkylaminorest, substituiert sein kann oder wobei die Kette mit dem Rest =O substituiert sein kann;
R ein Halogenatom darstellt;
R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt;
R₂ einen Phenylrest darstellt, welcher mit bis zu 3 Resten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem Wasserstoffatom oder (CH₂)_nR₃, wobei R₃ ein COR₄-, NR₆R₅-, NHCOR₇-, NHCONR₉R₈- oder NHSO₂R₁₀-Rest ist, substituiert sein kann oder R₂ ein 5-gliedriger Heteroarylrest, welcher 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, enthält oder ein 6-gliedriger Heteroarylrest mit 1 bis 3 Stickstoffatomen ist;
R₄ eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt;
R₅ und R₆ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellen oder R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest mit gegebenenfalls einem zusätzlichen Heteroatom, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem Stickstoffatom, darstellen;
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest, einen C_1-4-Alkoxyrest oder einen Phenylrest darstellt;
R₈ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₉ ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten C_1-4-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, Carboxylgruppen und Aminogruppen), oder eine Phenylgruppe darstellt;
R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₁₀ ein Wasserstoffatom, einen C_1-4-Alkylrest oder eine Stickstoff-Schutzgruppe darstellt; und
n gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 darstellt, mit der Maßgabe, dass wenn X ein Kohlenstoffatom ist, das über den Rest Y über eine Doppelbindung gebunden ist, R1 ein Wasserstoffatom ist.
Zur Verwendung in der Medizin sind die Salze der Verbindungen der Formel (I) physiologisch verträglich. Andere Salze können jedoch bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder physiologisch verträglicher Salze davon geeignet sein. Daher beinhalten Bezugnahmen auf Salze, wenn nicht anders angegeben, physiologisch verträgliche Salze und nicht-physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I).
Geeignete physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen beinhalten Basenadditionssalze und wenn es geeignet ist, Säureadditionssalze. Geeignete physiologisch verträgliche Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Alkalimetall- oder alkalische Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalze, die mit Aminosäuren (bspw. Lysin und Arginin) und organischen Basen (bspw. Procain, Phenylbenzylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und N-Methyl-Glucosamin) gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze können Solvate (bspw. Hydrate) bilden, und die Erfindung umfasst all diese Solvate.
Der Begriff Halogen betrifft ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atom.
Der Begriff C_1-4-Alkyl, wie er hier verwendet wird, als Rest oder als Teil eines Restes betrifft einen geraden oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei Beispiele für diese Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl oder tertiäres Butyl umfassen.
Ist R₂ ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest, so kann dies bspw. Furanyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl sein.
Bilden R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-7-gliedrigen heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, kann dies Morpholino, 2,6-Dimethylmorpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazino oder N-Methylpiperazino sein.
Ist R₂ ein substituierter Phenylrest, so ist dies geeigneterweise ein monosubstituierter Phenylrest. Der Substituent ist geeigneterweise in der meta-Stellung oder noch besser in der para-Stellung.
Wenn X-Y eine Doppelbindung darstellt, besitzen die Verbindungen der Formel (I) mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (nämlich das Kohlenstoffatom, das die Stellung 2 am 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinringsystem besetzt), und es sind andere asymmetrische Kohlenstoffatome in dem Rest R₂ möglich. Es ist selbstverständlich, dass sämtliche Enantiomere und Diastereomere und Gemische davon vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
Ist X-Y eine Einfachbindung, besitzen die Verbindungen der Formel (I) mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome (nämlich das Kohlenstoffatom, das die Stellung 2 und 4 des 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinringsystems besetzt), und diese lassen sich durch die Formeln (1a), (1b), (1c) und (1d) darstellen.
Die ausgefüllte keilförmige Bindung zeigt, dass die Bindung oberhalb der Papierebene liegt, und sie wird als β-Konfiguration bezeichnet. Die gestrichelte zeigt, dass die Bindung unterhalb der Papierebene liegt, und sie wird als α-Konfiguration bezeichnet. Zudem sind andere asymmetrische Kohlenstoffatome in den Gruppen R₂ möglich. Es ist selbstverständlich, dass sämtliche Enantiomere und Diastereomere und Gemische davon vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
Nicht-toxische metabolisch labile Ester der Verbindung der Formel (I) sind Ester der Verbindungen der Formel (I), die in vivo hydrolysiert werden, so dass die Verbindung der Formel (I) und ein physiologisch verträglicher Alkohol erhalten wird. Nicht-toxische metabolische Ester der Verbindung der Formel (I) lassen sich durch Veresterung bilden, bspw. von einer der Carbonsäuregruppen in der Stammverbindung der allgemeinen Formel (I), und zwar am besten mit vorhergehendem Schutz von allen anderen reaktiven Gruppen im Molekül und anschließender Entfernung der Schutzgruppe, sofern es nötig ist. Beispiele für solche metabolisch labilen Ester umfassen C_1-4-Alkylester, bspw. Methyl- oder Ethylester, substituierte oder unsubstituierte Aminoalkylester (bspw. Aminnoethyl-, 2-(N,N-Diethylamino)ethyl- oder 2-(4-Morpholino)ethylester oder Acyloxyalkylester, wie Acyloxymethyl- oder 1-Acyloxyethyl-, bspw. Pivaloyloxymethyl-, 1-Pivaloyoxyethyl-, Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, 1-(1-Methoxy-1-methyl)ethylcarbonyloxyethyl-, 1-Benzoyloxyethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl-, Cyclohexylcarbonyloxymethyl-, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl-, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl-, 1-(4-Tetrahydropyranyloxy)carbonyloxyethyl- oder 1-(4-Tetrahydropyranyl)carbonyloxyethylester.
Der Rest R ist geeigneterweise Chlor. Der Rest R₁ ist geeigneterweise ein Wasserstoff oder ein Chloratom.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R ein Chloratom und R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom ist.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R ein Chloratom und R₁ ein Wasserstoffatom ist.
Wenn X-Y eine Einfachbindung ist, ist eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) diejenige, bei der das Kohlenstoffatom an der Stellung 4 in der β-Konfiguration und das Kohlenstoffatom in der Stellung 2 in der α-Konfiguration ist (1a), und diejenige, bei der das Kohlenstoffatom in der Stellung 4 in der α-Konfiguration und das Kohlenstoffatom in der Stellung 2 in der β-Konfiguration ist (1c).
Ist A eine gegebenenfalls substituierte C_1-2-Alkylenkette, kann dies bspw. Methylen, Ethylen oder C=O sein.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) beinhaltet diejenigen, bei denen A eine aus -CH₂-, -(CH₂)₂-, oder C=O ausgewählte Kette ist.
Ist Z ein Rest NR₁₁, ist dies geeigneterweise die Gruppe NH.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) beinhaltet diejenigen, bei denen Z CH, welches an den Rest Y über eine Doppelbindung gebunden ist, eine Methylen- oder eine NH-Gruppe ist.
Ist R₂ ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, ist dies geeigneterweise ein Phenylrest, der mit einem einzelnen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus (CH₂)_nNR₆R₅, wobei R₅ ein Wasserstoffatom ist, und R₆ ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest (bspw. Methyl, Ethyl) ist, oder NR₆R₅ einen gesättigten 6-gliedrigen Ring darstellt, der Sauerstoff enthält, bspw. Morpholino; (CH₂)_nNHCOR₇, wobei R₇ ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist, bspw. Methyl, Isopropyl, Isobutyl, Phenyl; (CH₂)_nNHCONHR₉, wobei R₉ ein Wasserstoffatom ist; (CH₂)_nNHSO₂R₁₀, wobei R₁₀ ein Alkylrest ist, bspw. Methyl, ist und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist. Beispiele für solche R₂-Reste beinhalten Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch eine Amino-, tert.-Butoxycarbonylamino-, Acetylamino- oder Methansulfonylamino-Gruppe).
Ist R₂ substituiertes Phenyl, sind die Substituenten geeigneterweise in der meta- oder stärker bevorzugt vorzugsweise in der para-Stellung.
Ist R₂ ein 5- oder 6-gliedriger Hetereoarylrest, wie vorstehend definiert, ist es geeigneterweise Pyridyl, bspw. 3-Pyridyl.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R₂ einen Phenyl- (gegebenenfalls substituiert mit Acetylamino, Methansulfonylamino) oder 3-Pyridyhest darstellt. In dieser Klasse sind diejenigen, bei denen R₂ ein Phenylrest ist, besonders bevorzugt.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der X ein Kohlenstoffatom ist, das über eine Doppelbindung an den Rest Y gebunden ist.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der A eine Kette ist, ausgewählt aus -CH₂- oder -(CH₂)₂-, Z eine Gruppe CH ist, die über eine Doppelbindung an den Rest Y gebunden ist, oder eine Methylengruppe, oder A die Kette CO ist und Z eine NH-Gruppe ist, R Chlor ist, R₁ Chlor oder Wasserstoff ist und R₂ Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Acetylamino oder Methansulfonylamino) oder 3-Pyridyl ist.
Spezifische bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen:
(±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure,
(±)-7-Chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure
und physiologisch verträgliche Salze (bspw. Natriumsalze), nicht-toxische metabolisch labile Ester oder Enantiomere davon
(-)-Natrium-7-chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat.
(-)-Natrium-7-chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
(+)-Natrium-7-chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat.
Weitere spezifische bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen beinhalten:
(±)-7-Chlor-4-(1-(3-pyridin)-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
(±)-7-Chlor-4-(1-phenyl-Δ³-5,6-dihydro-pyridin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
(±)-5,7-Dichlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
(±)-7-Chlor-4-(1-(4-acetylamino)-1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
(±)-7-Chlor-4-(1-(4-methansulfonylamino)-1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
(±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-piperidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure,
(±)-7-Chlor-4-(2,5-dioxo-1-phenyl-imidazolidin-4-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure,
(±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-(pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat,
(±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-(4-acetylamino)-phenyl-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure,
(±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-((4-methansulfonylamino)-phenyl-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-oxo-1-(phenyl)-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure (Enantiomer A),
5,7-Dichlor-4-(2-oxo-1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (Enantiomer A),
und physiologisch verträgliche Salze (z.B. Natriumsalze), nicht-toxische metabolisch labile Ester oder Enantiomere davon.
Die Verbindungen der Formel (I) und/oder die physiologisch verträglichen Salze davon sind Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren. Insbesondere sind sie wirksame Antagonisten an der mit dem NMDA-Rezeptor-Komplex assoziierten strychninunempfindlichen Glycin-Bindungsstelle. Sie sind als solche wirksame Antagonisten des NMDA-Rezeptorkomplexes. Diese Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung oder Verhinderung neurotoxischer Schäden oder neurodegenerativer Erkrankungen. Somit eignen sich die Verbindungen zur Behandlung von neurotoxischer Verletzung, die einem Gehirnschlag, einem Thromboembolie-Schlag, hämmorrhagischem Schlag, einer cerebralen Ischämie, einem cerebralen Vasospasmus, Hypoglycämie, Amnesie, Hypoxie, Anoxie, perinataler Asphyxie, Herzstillstand, folgt. Die Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung von chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, wie Chorea Huntington, der Alzheimerschen senilen Demenz, amyotropher Lateralsklerose, Glutarsäure-Acidämie-Typ, Multiinfarkt-Demenz, Status epilepticus, contusiven Verletzungen (bspw. Rückenmark-Verletzung und Kopfverletzung), durch Virusinfektion induzierte Neurodegeneration (bspw. AIDS, Enzephalopathien), Down-Syndrom, Augen-Neurodegeneration (bspw. Glaukom), Epilepsie, Schizophrenie, Depression, Migräne, Kopfschmerzen, einschließlich Cluster-Kopfschmerzen und/oder Spannungskopfschmerzen, Angst, Schmerz (bspw. Entzündungsschmerz und neuropathischer Schmerz), neurogene Blase, Erbrechen, irritative Blasenstörungen, Drogen- bzw. Medikamentenabhängigkeit, einschließlich Entzugssyndromen nach dem Absetzen von Alkohol, Kokain, Opiaten, Nikotin (bspw. wenn man mit Rauchen aufhört) und Benzodiazepine und Hemmung der Toleranz, die durch Opioide (d.h. Morphin) induziert wird.
Die potente und selektive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an der strychninunempfindlichen Glycinbindungsstelle auf dem NMDA-Rezeptorkomplex kann leicht mit herkömmlichen Testverfahren bestimmt werden. So wurde die Fähigkeit zur Bindung an der strychninunempfindlichen Glycinbindungsstelle mit dem Verfahren von Kishimotot H. et al., J. Neurochem 1981, 37, 1015-1024. bestimmt. Die Selektivität der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die strychninunempfindliche Glycinstelle wurde in Untersuchungen an anderen ionotropischen bekannten exzitatorischen Aminosäurerezeptoren bestätigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten somit wenig oder keine Affinität für den Kainsäure-(Kainat)-Rezeptor, α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure(AMPA)-Rezeptor oder an der NMDA-Bindungsstelle.
Mit dem Verfahren von Chiamulera C. et al., Psychopharmacology (1990), 102, 551-552, kann festgestellt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die NMDA-induzierten Konvulsionen bei Mäusen hemmen.
Die neuroprotektive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in dem mittleren zerebralen Arterienverschlusspräparat bei Mäusen mit dem von Chiamulera C. et al., European Journal of Pharmacology, 216 (1992) S. 335-336 beschriebenen Verfahren, gezeigt werden.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Linderung von Entzugssymptomen von Nikotin nach dem Aufhören des Rauchens kann in herkömmlichen Tests des nikotininduzierten Rückfalls gezeigt werden, wobei das in C. Chiamulera et al., Arch. Pharmacol. 358, 1998 beschriebene Verfahren verwendet wird.
Die Erfindung stellt daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) und/oder physiologisch verträglicher Salze oder nicht-toxischer metabolisch labiler Ester davon zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Medizin zum Antagonisieren der Wirkungen der exzitatorischen Aminosäuren auf dem NMDA-Rezeptorkomplex bereit.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Schmerzhemmung kann durch herkömmliche analgetischen Untersuchungen gezeigt werden, wie denjenigen, die von Dubuisson und Dennis, Pain, 1977, 4: 161-174; J.J. Bennett und J.K. Kue, Pain, 1988, 41, 87-107, beschrieben sind.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder nicht-toxischer metabolisch labiler Ester davon zur Herstellung eines Medikamentes zum Antagonisieren der Wirkungen von exzitatorischen Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex bereit.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ebenfalls ein Verfahren zum Antagonisieren der Wirkungen von exzitatorischen Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptor bereit, umfassend das Verabreichen einer antagonistischen Menge einer Verbindung der Formel (I) und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, an einen Patienten, der dies benötigt.
Der Fachmann erkennt, dass sich die Nennung des Begriffs Behandlung hierin auf Prophylaktika sowie die Behandlung festgestellter Erkrankungen oder Symptome ausdehnt.
Man erkennt weiterhin, dass die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Verwendung bei der Behandlung erforderlich ist, mit der Beschaffenheit des behandelten Leiden, dem Verabreichungsweg, und dem Alter und dem Zustand des Patienten variiert, und diese schließlich dem Ermessen des behandelnden Arztes unterliegt. Gewöhnlich liegen jedoch Dosen, die zur Behandlung eines Erwachsenen eingesetzt werden, je nach dem Verabreichungsweg, im Bereich von 2 bis 800 mg pro Tag. Für die parenterale Verabreichung liegt daher eine übliche tägliche Dosis im Bereich von 20 bis 100 mg, vorzugsweise 60 bis 80 mg pro Tag. Für die orale Verabreichung liegt eine tägliche Dosis gewöhnlich im Bereich von 200 bis 800 mg, bspw. 400 bis 600 mg pro Tag.
Die gewünschte Dosis kann geeigneterweise in einer Einzeldosis oder als getrennte Dosen dargereicht werden, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, bspw. als 2, 3, 4 oder mehrere Unterdosen pro Tag.
Es ist zwar möglich, dass zur Verwendung bei der Therapie eine erfindungsgemäße Verbindung als Rohchemikalie verwendet wird, jedoch wird der Wirkstoff vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung dargereicht.
Die Erfindung stellt somit weiterhin eine pharmazeutische Formulierung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder nicht-toxischen metabolisch labilen Esters davon, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern davon und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen. Der bzw. die Träger müssen in dem Sinne 'verträglich' sein, als sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel sind und dessen Empfänger nicht schaden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen solche in einer Form, die besonders für orale, buccale, parenterale Verabreichung, Inhalations- oder Insufflations-, Implantations- oder rektale Verabreichung formuliert wurden.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können herkömmliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel, bspw. Sirup, Gummiarabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth, Schleim von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, bspw. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Mais-Stärke, Calciumphosphat oder Sorbit; Schmiermittel, bspw. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid; Sprengmittel bspw. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycollat oder Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß den im Fachgebiet gut bekannten Verfahren überzogen werden. Orale flüssige Präparate können bspw. in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie können als trockenes Produkt zum Auflösen mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch dargereicht werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendierungsmittel, bspw. Sorbit-Sirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare Fette; Emulgatoren, bspw. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabicum; nicht-wässrige Vehikel (die essbare Öle beinhalten können); bspw. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Solubilisatoren, wie grenzflächenaktive Mittel, bspw. Polysorbate oder andere Mittel, wie Cyclodextrine; und Konservierungsmittel, bspw. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Ascorbinsäure. Die Zusammensetzungen können ebenfalls als Zäpfchen formuliert werden, die bspw. herkömmliche Zäpfchenbasen enthalten, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
Für buccale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen haben, die auf herkömmliche Weise formuliert wurden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann für die parenterale Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehälter mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können Formen haben wie Suspensionen, Lösungen, oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln und können formulatorische Mittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionmittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zum Wiederauflösen mit einem geeigneten Vehikel, bspw. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneterweise in Form einer Aerosol-Spray-Daneichung aus Druckpackungen abgegeben, wobei ein geeignetes Treibmittel, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder andere geeignete Treibmittel, verwendet wird, oder aus einem Zerstäuber. Im Fall eines druckbeaufschlagten Aerosols kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil bereitgestellt wird mit dem eine abgemessene Menge abgegeben wird.
Alternativ können zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation die erfindungsgemäßen Verbindungen die Form einer trockenen Pulver-Zusammensetzung haben, bspw. ein Pulvergemisch der Verbindung und eines geeigneten Trägers, wie Lactose oder Stärke. Die Pulver-Zusammensetzung kann in Einheitsdosierungsform, bspw. in Kapseln, Kartuschen aus bspw. Gelatine, oder Blister-Packungen, aus denen das Pulver mit Hilfe eines Inhalators oder Insufflators verabreicht werden kann, dargereicht werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ebenfalls als Depot-Präparat formuliert werden. Solch langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (bspw. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen bspw. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (bspw. als Emulsion in einem verträglichen Öl) oder in Ionenaustauschharzen oder als schwach lösliche Derivate, bspw. als schwach lösliches Salz, formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zwischen 0,1 bis 99% des Wirkstoffes enthalten, geeigneterweise 30 bis 95% für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50% für Flüssigpräparate.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), Enantiomere und Salze davon können durch die nachstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung haben die Gruppen R, R₁, R₂, A, Z, X und Y wenn nicht anders angegeben die für die Verbindungen der Formel (I) definierte Bedeutung.
Verbindungen der Formel (I) und deren Enantiomere können durch die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden, wobei R₁₂ eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, R₁₃ ein Brom- oder Iodatom darstellt, R₁₄ ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoffschutzgruppe darstellt
und anschließendes Entfernen von einer oder mehreren Schutzgruppen, wenn es nötig oder erwünscht ist.
Bei einer Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Reaktion mit einer katalytischen Menge eines Palladium(0)-Komplexes, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, und einer geeigneten organischen Base, wie Trialkylamin, bspw. Triethylamin oder einer anorganischen Base, bspw. Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder in einem aprotischen apolaren Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoff, (d.h. Toluol, Xylol, Hexan) bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 150°C, gefolgt wenn es nötig oder gewünscht ist, von der anschließenden Entfernung der Carboxylschutzgruppe R₁₂ und einer möglichen Schutzgruppe R₁₄.
Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens erfolgt die Reaktion durch Verwendung einer katalytischen Menge eines Pd(II)-Salzes, wie Palladiumacetat oder Palladiumdichlorid in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, wie Trialkylamin, bspw. Triethylamin, und eines Triarylphosphins, wie Triphenylphosphin. Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid und vorzugsweise unter Erwärmen durchgeführt, gefolgt wenn nötig oder gewünscht, von der anschließenden Entfernung der Carbonsäureschutzgruppe R₁₂ und einer möglichen Stickstoff-Schutzgruppe R₁₄.
Verbindungen der Formel (I), wobei X-Y eine Doppelbindung ist, lassen sich regioselektiv herstellen, indem die Cyclisierungsreaktion in einem aprotischen apolaren Lösungsmittel, wie Toluol in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Palladium(0)-Komplexes, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, und einer geeigneten organischen Base, wie Trialkylamin, bspw. Triethylamin, oder einer anorganischen Base, bspw. Kaliumcarbonat, durchgeführt wird. Verbindungen der Formel (I), wobei X-Y eine Einfachbindung ist, lassen sich herstellen, indem die Cyclisierungsreaktion in einem aprotischen polaren Lösungsmittel (wie Acetonitril, Dimethylformamid) in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Pd(II)-Salzes, wie Palladiumacetat oder Palladiumdichlorid in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, wie Trialkylamin, bspw. Triethylamin, und eines Triarylphosphins, wie Triphenylphosphin durchgeführt wird.
Geeignete Carboxyl-Schutzgruppen R₁₂ für die Verwendung in dieser Reaktion umfassen Alkyl, wie Ethyl, Trichloralkyl, Trialkylsilylalkyl oder Arylmethyl-Gruppen, wie Benzyl, Nitrobenzyl oder Trityl. Weitere geeignete Carboxyl-Schutzgruppen sind solche mit einer chiralen Gruppe, die von chiralen Alkoholen abgeleitet ist, wie (+)-S-Indanol, (+)-S-Methylmandelat, chirales (C_1-4)Alkyllactat; d.h. (+)-R- oder (-)-S-Methyllactat, (+)-R-tert-Butyllactat, (+)R- oder (-)-S-Ethyllactat, (-)-S-Isopropyllactat, (-)-S-Butyllactat, (+)-R-Isobutyllactat oder chirales Aralkyllactat (d.h. Benzyllactat), (-)-Perillylalkohol, (-)-Methyl-(R)-3-hydroxy-2-methylpropionat, (-)-(R)-2-Butanol und (-)-(S)-2-Methyl-1-butanol.
R12 ist vorzugsweise eine Ethylgruppe, Benzylgruppe oder eine Gruppe, die von einem chiralen (C_1-4)-Alkyllactatalkohol (bspw. (+)-(R)-tert-Butyllactat, (-)-S-Butyllactat oder (+)-R-Isobutyllactatalkohol) abgeleitet ist.
Ist R₁₄ eine Stickstoff-Schutzgruppe umfassen Beispiele für geeignete Gruppen Alkoxycarbonyl, bspw. tert-Butoxycarbonyl, Arylsulfonyl, bspw. Phenylsulfonyl, oder 2-Trimethylsilylethoxymethyl. Verbindungen der Formel (II) können aus einer Verbindung der Formel (III) hergestellt werden, in der R₁₂ eine Carboxyl-Schutzgruppe ist und R₁₄ ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoffschutzgruppe wie in Formel (II) definiert ist, und R₁₃ ein Brom- oder Iodatom darstellt:
und zwar durch Umsetzen mit einem geeigneten Phosphorreagenz, das die Gruppe CHO umwandeln kann in die Gruppe:
gefolgt, wenn es nötig oder gewünscht ist, von Entfernen der Carboxylschutzgruppe R₁₂ und der Stickstoffschutzgruppe R₁₃.
In einer Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Reaktion durchgeführt werden, indem ein Phosphorylid der Formel (IV) verwendet wird:
wobei R₁₅ ein Alkyl- oder Phenylrest ist.
Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Verbindungen der Formel (III) und (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch analoge Verfahren zu solchen, die bei bekannten Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden.
Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) ist das Umsetzen der Verbindung der Formel (V), in der R₁₂ eine Carboxylschutzgruppe ist, und R₁₄ ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, wie definiert in Formel (II), und R₁₃ ein Brom- oder Iod-Atom darstellt mit einem Allylzinntrihalogenid (VI), gefolgt von einer Ozonisierungsreaktion.
Die Reaktion erfolgt geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoff, bspw. Toluol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff (bspw. Dichlormethan) bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis Raumtemperatur).
Die Ozonisierung kann durchgeführt werden, indem ein Ozonstrom in eine Lösung in Gegenwart von Dimethylsulfid oder Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Halogenkohlenwasserstoff (bspw. Dichlormethan) bei niedriger Temperatur, bspw. –78°C, geleitet wird.
Alternativ können Verbindungen (III) durch Aldolreaktion der Iminoverbindung (V) mit dem Enolether (VII) hergestellt werden, wobei R₁₆ ein C_1-4-Alkylrest ist.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Acetonitril, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Ytterbiumtriflat, durchgeführt werden.
In jeder der vorstehend genannten Reaktionen kann die Carboxyl-Schutzgruppe durch herkömmliche Verfahren entfernt werden, die man zum Entfernen solcher Gruppen kennt. Verbindungen, wobei R₁₂ eine Benzyl-, Ethyl- oder (+)-R- oder (-)-S-tert-Butyllactat-Gruppe ist, können somit durch Hydrolyse entfernt werden, wobei ein Alkalimetallhydroxid, bspw. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid, verwendet wird, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol oder Isopropanol, Wasser oder Gemischen davon, gefolgt, wenn gewünscht oder nötig, von der Zugabe einer geeigneten Säure, bspw. Salzsäure, so dass die entsprechende freie Carbonsäure erhalten wird.
Bei jeder der vorstehenden Reaktionen kann die Stickstoff-Schutzgruppe durch herkömmliche Verfahren entfernt werden, die man zum Entfernen solcher Gruppe kennt, bspw. durch saure oder basische Hydrolyse. Somit kann, wenn R₁₄ Alkoxycarbonyl, bspw. tert-Butylcarbonyl oder Phenylsulfonyl ist, es durch alkalische Hydrolyse entfernt werden, wobei bspw. Lithiumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder einem Alkanol, bspw. Isopropanol, verwendet wird. Alternativ kann die Alkoxycarbonylgruppe durch saure Hydrolyse entfernt werden.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) lassen sich herstellen durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel. Das Natrium- oder Kaliumsalz kann bspw. hergestellt werden, indem eine Lösung der entsprechenden Säure einer Verbindung der Formel (I) mit Natrium- oder Kalium-2-ethylhexanoat mit Alkali- oder alkalischem Metallhydroxid oder dem entsprechenden Carbonat oder Bicarbonat davon behandelt wird. Alternativ lassen sich Alkali- oder alkalische Metallsalze herstellen durch direkte Hydrolyse carboxylgeschützter Derivate von Verbindungen der Formel (I) mit dem geeigneten Alkali- oder alkalischen Metallhydroxid.
Metabolisch labile Ester der Verbindungen der Formel (I) lassen sich herstellen durch Veresterung der Carbonsäuregruppe oder eines Salzes davon oder durch Umesterung mittels herkömmlichen Verfahren. Somit lassen sich bspw. Acyloxyalkylester herstellen durch Umsetzen der freien Carbonsäure oder eines Salzes davon mit dem geeigneten Acyloxyalkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Für die Veresterung der freien Carboxylgruppe wird diese Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines quartären Ammoniumhalogenids, wie Tetrabutylammoniumchlorid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, durchgeführt.
Spezifische Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls aus den entsprechenden racemischen Verbindungen der Formel (I) mit einem chiralen HPLC-Verfahren erhalten werden.
Alternativ können die Enantiomere hergestellt werden durch Veresterung der entsprechenden racemischen Verbindungen der Formel (I) mit einem geeigneten chiralen Alkohol, Trennen der resultierenden diastereomeren Ester durch herkömmliche Maßnahmen, bspw. Chromatographie oder Kristallisation, gefolgt von der Hydrolyse der diastereomeren Ester.
Geeignete chirale Alkohole zur Verwendung in dem Verfahren beinhalten (+)-S-Indanol, (+)-S-Methylmandelat, chirales (C_1-4)-Alkyllactat (d.h. (+)-R- oder (-)-S-Methyllactat, (+)-R-tert-Butyllactat, (+)-R- oder (-)-S-Ethyllactat, (-)S-Isopropyllactat, (-)-S-Butyllactat oder (+)-R-isobutyllactat) oder chirales Aralkyllactat (d.h. Benzyllactat), (-)-S-Perillylalkohol, (-)-Methyl-(R)-3-hydroxy-2-methylpropionat, (-)-(R)-2-Butanol oder (-)-(S)-2-Methyl-1-butanol.
Die diastereomeren Ester der Verbindungen der Formel (I) können durch herkömmliche Maßnahmen, wie die Reaktion des chiralen Alkohols mit einem aktivierten Derivat einer Verbindung der Formel (I) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Ether, bspw. Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Das aktivierte Derivat einer Verbindung der Formel (I) kann aus den Verbindungen (I) mit herkömmlichen Maßnahmen zur Herstellung aktivierter Derivate von Carbonsäuregruppen, wie solchen, die herkömmlicherweise in der Peptidsynthese verwendet werden, hergestellt werden.
Ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung der diastereomeren Ester der Verbindungen (I) ist die Herstellung des aktivierten Derivates der Verbindungen (I) in Gegenwart des chiralen Alkohols.
Somit kann das racemische Gemisch der Verbindungen (I) mit der Mitsunobu-Kombination von Reagenzien behandelt werden, d.h. einem Dialkyl-azo-dicarboxylat, wie Diethylazodicarboxylat und einem Triarylphosphin, bspw. Triphenylphosphin oder Trialkylphosphin (d.h. Tributylphosphin) in Gegenwart des chiralen Alkohols.
Die Reaktion erfolgt geeigneterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers (bspw. Diethylether oder Tetrahydrofuran), eines Halogen-Kohlenwasserstoffes (bspw. Dichlormethan) oder eines Nitrils (bspw. Acetonitril) oder eines Gemisches davon bei einer Temperatur von 0 bis 30°C.
Die erforderlichen einzelnen diastereomeren Ester der Verbindungen (I) können aus dem Gemisch davon durch herkömmliche Maßnahmen erhalten werden, bspw. durch die Verwendung herkömmlicher Chromatographie-Verfahren wie präparativer HPLC oder durch fraktionierte Kristallisation. Alternativ kann der erforderliche einzelne diastereomere Ester der Verbindung der Formel (I) erhalten werden mit einer geeigneten chiralen Schutzgruppe R₁₂, wie in Formel (II) definiert. Spezifische Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) können aus dem entsprechenden einzelnen diastereomeren Ester der Verbindungen (I) durch Hydrolyse, bspw. alkalische Hydrolyse, hergestellt werden. Somit kann bspw. die Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxid, bspw. Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, in einem Lösungsmittel wie einem Ether, bspw. Tetrahydrofuran, und Wasser durchgeführt werden.
Alternativ können spezifische Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) durch stereoselektive enzymatische Hydrolyse der Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt werden:
wobei R₁₇ eine Carboxyl-Schutzgruppe ist.
Geeignete Carboxyl-Schutzgruppen R₁₇ für die Verwendung in dieser Reaktion beinhalten C_1-4-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl oder Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Nitrobenzyl oder Trityl. Geeignete Enzyme zur Verwendung in dieser Reaktion sind Lipase-Enzyme, wie Aspergillus niger (AP-12)-ILipase-DS (Aspergillus niger, Amano), Candida rugosa-Lipase (Amano), Candida cylindracea-Lipase (Amanao), Alcaligenes sp.-Lipase, Rhizopus arrhizus-Lipase (Biotal), Weizenkeim-Lipase (Sigma), Rhizopus niveus-Lipase (amano), Promod 215-P-Protease (Biocatalyst), Lipase E-7 (Thermogen), Lipase E-17 (Thermogen). Weitere geeignete Enzyme, die sich in dieser Reaktion verwenden lassen, sind Schweine-Pankreas-Lipase, alpha-Chymotrypsin oder Trypsin. Ein besonders bevorzugtes Enzym zur Verwendung in dieser Reaktion ist Aspergillus niger (AP-12).
Ruhende Zellen der folgenden Organismen können ebenfalls in dieser Reaktion verwendet werden: Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Aspergillus chevalieri & Aspergillus cervinus.
Die Reaktion erfolgt geeigneterweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMSO, Tetrahydrofuran in Gegenwart eines geeigneten wässrigen Puffers (d.h. Phosphatpuffer oder CaCl₂). Gegebenenfalls kann ein Solubilisierungsmittel, wie Tween-80, zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden. Bei einem weiteren Verfahren kann das Enzym immobilisiert werden, und die Reaktion erfolgt in im Wesentlichen "reinen" wassergesättigten organischen Lösungsmitteln, wie Methyl-tert-butylether oder tert-Amylalkohol.
Damit die Erfindung besser verstanden wird, werden die folgenden Beispiele lediglich zur Veranschaulichung gegeben.
Bei den Zwischenprodukten und den Beispielen gilt, wenn nicht anders angegeben:
Die Schmelzpunkte (Schmp.) wurden auf einem Gallenkamp-Schmp.-Gerät bestimmt, und sind nicht korrigiert. Sämtliche Temperaturangaben sind in °C. Die Infrarotspektren wurden auf einem FT-IR-Instrument gemessen. Protonenmagnetresonanz (¹H-NMR)-Spektren wurden bei 400 MHz aufgezeichnet, chemische Verschiebungen sind in ppm tieffeldverschoben (d) von Me₄Si, das als interner Standard verwendet wird, angegeben, und werden als Singuletts (s), Dubletts (d), Dubletts von Dubletts (dd), Tripletts (t), Quartetts (q) oder Multipletts (m) bezeichnet. Die Säulenchromatographie erfolgte über Silicagel (Merck AG Darmstadt, Deutschland). Die folgenden Abkürzungen werden im Text verwendet: EA = Ethylacetat, CH = Cyclohexan, DCM = Dichlormethan, THF = Tetrahydrofuran, TFA = Trifluoressigsäure, TEA = Triethylamin, DMF = Dimethylformamid, Ac₂O = Essigsäureanhydrid, PPA = Polyphosphorsäure, DBU = 1,8-Diazobicylo[5,4,0]undec-7-en, DMSO = Dimethylsulfoxid, IMS = Gemisch von Ethanol mit 5% Methanol, LHDMS = Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, DIPEA = Diisopropylethylamin. DSC steht für Dünnschichtchromatographie auf Silicaplatten, und getrocknet steht für eine Lösung, die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde; r.t. (RT) steht für Raumtemperatur.
Enantiomer A oder Diastereoisomer A steht für ein einzelnes Enantiomer oder ein einzelnes Diastereomer, dessen absolute Stereochemie nicht charakterisiert wurde.
Zwischenprodukt 1
(±)-Ethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-pentenoat
Zu einer Lösung von 2-Iod-4-chloranilin (9,1 g) in wasserfreiem Toluol (150 ml) wurde Ethylglyoxylat (50% Lösung in Toluol, 14,6 ml) und MgSO₄ (2 g) gegeben, und die resultierende Suspension wurde über Nacht bei Rückfluss belassen. Diese wurde dann filtriert und bis zur Trockne im Hochvakuum bei 50°C 1,5 Std. eingeengt. Das resultierende braune Öl wurde in Dichlormethan (150 ml) gelöst, auf –78°C gekühlt, und TiCl₄ (99,995% Reinheit, 4 ml) wurden mit der Spritze zugegeben. Die Suspension wurde 15 min bei –78°C gerührt, dann über 15 min auf RT aufwärmen gelassen, bevor sie wieder auf –78°C gekühlt wurde. Allyltributylzinn (17 ml) wurde dann zugegeben und die Reaktion 1 Std. ablaufen gelassen. Die schwarze Lösung wurde in 200 ml Ethylacetat gegossen und zuerst mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (2 × 150 ml), dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, so dass das Rohprodukt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (Cyclohexan, dann Cyclohexan/Ethylacetat 98/2) gereinigt wurde, so dass die Titelverbindung (10,4 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7,57 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,25 (dd, 1H), 5,24 (dd, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,30 (t, 3H).
Zwischenprodukt 2
(±)-Ethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-oxobutanoat
Eine Lösung von Zwischenprodukt 1 (5,2 g) in Dichlormethan (150 ml) wurde auf –78°C gekühlt und man ließ Ozon durchperlen, bis die klare Lösung ziegelrot wurde. An diesem Punkt wurde der Ozonfluss unterbrochen, und die Lösung wurde einige Minuten mit Stickstoff gespült. Triphenylphosphin (7,1 g) wurde dazu gegeben, und das Rühren wurde 1,5 Std. ohne Temperatursteuerung fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde in 200 ml Ethylacetat gegossen und zuerst mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl(2 × 150 ml), dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, so dass das Rohprodukt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 80/20) gereinigt wurde, so dass die Titelverbindung (2,4 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9,80 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,28 (t, 3H)
Zwischenprodukt 2a
(±)-Ethyl-2-(3,5-dichlor-2-iodanilino)-4-oxobutanoat
Eine Lösung von Ethylglyoxylat (50% Lösung in Toluol, 1 ml) und MgSO₄ (7 g) in Toluol (30 ml) wurde in einer Dean-Stark-Vorrichtung 0,5 Std. unter Rückfluss belassen. Dann wurde 3,5-Dichlor-2-iodanilin dazugegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. unter Rückfluss belassen. Das Gemisch wurde gekühlt, durch Celit filtriert, um das MgSO₄ zu eliminieren und eingeengt. Das resultierende braune Öl wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst, auf –78°C gekühlt und Yb(OTf)₃ × H₂O (0,186 g) wurde zugegeben. Die Suspension wurde 5 min bei –78°C gerührt, dann wurde Vinyloxytrimethylsilan (0,29 g) dazugegeben, und die Temperatur wurde auf 20°C erhöht. Nach 1 Std. bei dieser Temperatur wurde eine gesättigte Lösung von NH₄Cl (20 cm³) und anschließend Ethylacetat (30 ml) dazugegeben. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, so dass das Rohprodukt erhalten wurde, das dann durch Säulenchromatographie (Cyclohexan, dann Cyclohexan/Ethylacetat 85/15) gereinigt wurde, so dass die Titelverbindung (0,562) als farbloses Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ (ppm) 9,65 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,15 (t, 3H).
Zwischenprodukt 3
Tributyl(2-oxo-1-phenylpyrrolidin-1-yl)phosphoniumbromid
N,N,N¹N¹-Tetramethylethylendiamin (23,3 ml) wurde zu einer Lösung von N-Phenylpyrrolidinon (5 g) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf 0 bis 5°C gekühlt, und Trimethylsilyltriflat (8,4 ml) wurde über ca. 20 min zugegeben, wobei die Temperatur im Bereich von 0 bis 5° gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde 10 min gerührt, und eine Lösung von Pyridiniumbromid (13 g) in Acetonitril (20 ml) wurde über ca. 20 min dazu gegeben, wobei die Temperatur im Bereich von 0 bis 10° gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde ca. 60 min bei 0 bis 5° gerührt. Vorsichtig wurde wässrige Natriumbicarbonatlösung (50 ml) dazu gegeben. Das Gemisch wurde ca. 5 min gerührt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (20 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit weiterer Natriumbicarbonat-Lösung (50 ml), 2 M Salzsäure (2 × 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen, wobei jede Waschlösung mit Dichlormethan (10 ml) zurückextrahiert wurde. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO₄) und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der rotbraune Feststoff wurde mit Ethylacetat (50 ml) gerührt und erwärmt, so dass eine Lösung erhalten wurde, die dann gekühlt wurde, und Tributylphosphin (8,5 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde auf Rückfluss erhitzt und 2,5 Std. bei Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann auf 0 bis 5°C gekühlt. Die resultierende Suspension ließ man ca. 60 min bei 0 bis 5°C altern. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration isoliert und dann mit Ethylacetat:tert-Butylmethylether (1:1, 40 ml) gewaschen, und in einem Vakuumofen bei 45° getrocknet, so dass die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff (10,12 g), Schmp. 127-128°, erhalten wurde.
Zwischenprodukt 4
(±)-E-Ethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoat (4a);
(±)-Z-Ethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoat (4b)
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 2 (2,4 g) in Acetonitril (100 ml) bei RT wurde Zwischenprodukt 3 (3,7 g) und DBU (13 ml) gegeben, und das Rühren wurde bei –20°C über Nacht fortgesetzt. Die Rohlösung wurde in 200 ml Ethylacetat gegossen und mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung (2 × 150 ml), dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, so dass das Rohprodukt als 4/1-Gemisch der 4a/4b-Verbindungen erhalten wurde. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 80/20) ergab die Titelverbindungen 4a (2,16 g) und 4b (0,5 g) als farblose Öle.
Zwischenprodukt 4a

NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7,72 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,26 (m, 3H), 3,87 (t, 2H), 2,79 (m, 4H), 1,30 (t, 3H)

Zwischenprodukt 4b

NMR (CDCl₃) δ(ppm) 7,69 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,2-3,6 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,26 (t, 3H)

Zwischenprodukt 5
(1R)-2-(tert-Butoxy)-1-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-pentenoat (5a) und
(1R)-2-(tert-Butoxy)-1-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-pentenoat (5b)
Eine Lösung von Zwischenprodukt 1-tetr-Butyl-(R)-2(oxoacetoxy)-2-methylacetat (4,1 g) in Toluol (200 ml) wurde in einer Dean-Stark-Vorrichtung 2 Std. unter Rückfluss belassen. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde 5-Chlor-2-iodanilin (4,3 g) zugegeben, und die Lösung in Gegenwart von MgSO₄ 3 Std. unter Rückfluss belassen. Die klare Lösung wurde gekühlt, durch Baumwolle filtriert, um das MgSO₄ zu eliminieren, bis zur Trockne eingeengt und nochmals in Dichlormethan (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt, und TiCl₄ (1,9 ml) wurde langsam aus einer Spritze dazugegeben. Nach 15 min wurde Allyltributylzinn (7,9 ml) dazu gegeben, und die resultierende schwarze Suspension wurde 1 Std. gerührt. Sie wurde dann auf Ethylacetat (300 ml) gegossen, und gesättigtes NH₄Cl (150 ml) wurde dazu gegeben. Die organische Phase wurde getrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die endgültige Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 95/5) ergab die Titelverbindung (4,1 g) (65/35-Gemisch der Diastereomere) als farbloses Öl (7,01 g).
NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7,54 (1H), 6,46 (dd, 1H), 5,86 (m, 1H), 5,3-5,2 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,77 (bd, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,8-2,68 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,45 (s, 9H).
Zwischenprodukt 5a
(1R)-2-(tert.-Butoxy)-1-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-pentenoat
Zu einer Lösung von Allyltributylzinn (3,3 g) in wasserfreiem DCM (100 ml) wurde eine 1M Lösung in DCM von SnCl₄ (10 ml) bei –78°C gegeben. Das Gemisch wurde 20 nun gerührt, dann wurde das Zwischenprodukt 2-[2-(5-Chlor-2-iod-phenylimino)acetoxy]-1-(R)-methylessigsäureterbutylester (2,39 g) in wasserfreiem DCM (50 ml) dazugegeben. Die Reaktion wurde 20 nun bei –78°C umgesetzt, dann wurde eine gesättigte Lösung von NH₄Cl dazu gegeben, und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Lösung von KF 10% in Wasser gewaschen, dann wurde Diethylether zugegeben, und der resultierende Feststoff wurde filtriert. Die Lösung wurde getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Die endgültige Reinigung durch Flash-Chromatographie (CH/EA 95:5) ergab die Titelverbindung als reines Diastereomer als farbloses Öl (1,3 g).
NMR (CDCl₃): 7,55 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,27 (m, 2H), 5,05 (q, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,67 (s, 9H).
IR (CDCl₃): 3379, 1740
Zwischenprodukt 6
(1R)-2-(tert-Butoxy)-1-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-oxobutanoat (6a) und
(1R)-2-(tert-butoxy)-1-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-oxobutanoat (6b)
Eine Lösung des Zwischenprodukts 5 (7,1 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde auf –78°C gekühlt, und man ließ Ozon durchperlen, bis die Lösung sich rot färbte. Triphenylphosphin (8 g) wurde dann dazu gegeben, und die Reaktion 2 Std. ohne Temperaturregelung rühren gelassen. Das Rohgemisch wurde bis zur Trockne eingedampft und wiederholt durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 85/15) gereinigt, so dass die Titelverbindungen 6a (2,75 g) und 6b (0,87 g) als farblose Öle erhalten wurden.
Verbindung 6a:

NMR (CDCl₃) δ (ppm) 9,85 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 5,04 (q, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,13 (dd, 2H), 1,55-1,42 (m, 12H)
IR (CDCl₃) (cm^–1) 1740

Verbindung 6b:

NMR (CDCl₃) δ (ppm) 9,81 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 5,02 (q, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 12H).
IR (CDCl₃) (cm^–1) 1740

Zwischenprodukt 6a
(1R)-2-(tert-Butoxy)-1-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-oxobutanoat
Die Titelverbindung wurde ausgehend von Zwischenprodukt 5a nach dem gleichen Verfahren wie für Zwischenprodukt 6 beschrieben erhalten.
Zwischenprodukt 7
(E)-(1R)-2-(tert-Butoxy)-1-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-(2-oxo-1-phenyl)-3-pyrrolidinyliden)butanoat (Diastereoisomer A)
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 6a (2,7 g) in Acetonitril (60 ml) wurde das Zwischenprodukt 2b (3 g) und DBU (1 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei –20°C umgesetzt. Dies wurde dann mit Ethylacetat (300 ml) aufgenommen und mit 1 N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die endgültige Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 85/15) lieferte die Titelverbindung (2,1 g) als weißen Feststoff.
Schmp. 36-39°, [α]_D22° (c = 0,160% Gew./Vol. in DMSO)
NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7,72 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,51 (d, 3H), 1,45 (s, 9H).
Zwischenprodukt 8
(-)-(1R)-2-(tert-Butoxy)-1-methyl-2-oxoethyl-7-chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat (8a)
(-)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolin-2-carbonsäure, [1-(R)-(1-tert.-Butoxycarbonyl)]ethylester (8b)
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 7 (2,1 g) in DMF (40 ml) wurden Pd(PPh₃)₄ (0,393 g) und Triethylamin (0,95 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. auf 150°C erhitzt. Die rohe Lösung wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die endgültige Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Dichlormethan/Ethylacetat 50/40/10) ergab die Titelverbindung 8a (0,7 g) als weißen Feststoff.
Schmp. = 69-73°C
[α]_D-70,1° (c = 0,190% Gew./Vol. in DMSO)
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,46 (bs, 1H), 4,93 (q, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,38 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^–1) 3380, 1741, 1681, 1601,
und die Titelverbindung 8b (0,8 g) als gelben Feststoff.
Schmp. = 59-64°C
[α]_D-76,2° (c = 0,510% Gew./Vol. in DMSO)
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,73 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,98 (da, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,70 (q, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 1,23 (d, 3H)
Zwischenprodukt 9
(±)-E-Ethyl-2-(5-Chlor-2-iodanilino)-4-(2-oxo-1-phenylpiperidinyliden)butanoat.
Zu einer Lösung von Tributyl-3-(1-phenyl-2-piperidinon)phosphoniumbromid (0,83 g) in Acetonitril (20 ml) wurde DBU (0,27 ml) und nach 15 min eine Lösung des Zwischenproduktes 2 (0,35 g) in Acetonitril (20 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit einer 1N HCl-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, so dass das Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flashchromatographie gereinigt wurde, so dass die Titelverbindung (0,29 g) als blaßgelber Schaum erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7,56 (dd, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,27 (dd, 2H), 7,24 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,50 – 6,47 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,29 (t, 3H).
Zwischenprodukt 10
(±)-Ethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-(2-oxo-1-(pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yliden)butanoat.
Zu einer Lösung des (1-(Pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl)tributylphosphoniumbromid (0,93 g) in Acetonitril (10 ml) wurde DBU (0,22 ml) gegeben, und nach 10 min wurde eine Lösung des Zwischenproduktes 2 (0,46 g) in Acetonitril (10 ml) dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Std. gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, so dass das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt wurde, so dass die Titelverbindung (0,47 g) als Gemisch des E/Z-Isomers (80/20) erhalten wurde.
MS (m/z) 526
Zwischenprodukt 11
(±)-E-Ethyl-2-(3,5-dichlor-2-iodanilino)-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoat (11a);
(±)-Z-Ethyl-2-(3,5-Dichlor-2-iodanilino)-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoat (11b)
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 2a in Acetonitril (10 ml) bei RT wurde das Zwischenprodukt 2b (0,726 g) und DBU (0,33 ml) gegeben, und das Rühren wurde über Nacht bei –20°C fortgesetzt. Die Rohlösung wurde in 20 ml Ethylacetat gegossen und zuerst mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (2 × 15 ml), dann mit Wasser und Salzlösung, gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, so dass das Rohprodukt als 4/1 Gemisch der Z/E-Isomere erhalten wurde. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 85/15) ergab die Titelverbindung 11a (0,498 g) und die Titelverbindung 11b (0,122 g) als farblose Öle.
Zwischenprodukt 11a

NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7,78 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,26 (m, 3H), 3,87 (t, 2H), 2,79 (m, 4H), 1,30 (t, 3H)
IR (CDCl₃) (cm^–1) 3370, 1738, 1697, 1671
MS (m/z) 559.

Zwischenprodukt 11b

NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7,69 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 5,34 (d, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,63-3,27 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,26 (t, 3H)
IR (CDCl₃) (cm^–1) 1733, 1685
MS (m/z) 559.

Zwischenprodukt 12
-(1R)-2-(tert-Butoxy)-1-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoat (Diastereoisomer B)
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 6b (0,87 g) in Acetonitril (20 ml) wurde Tributyl-3-(N-phenyl-1-pyrrolidinyl)phosphoniumbromid (1,6 g) und DBU (0,33 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei –20°C über Nacht umgesetzt. Es wurde dann mit Ethylacetat (100 ml) aufgenommen und mit 1 N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die endgültige Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 85/15) ergab die Titelverbindung (0,47 g) als weißes festes Öl.
Schmp. = 38-42°C
NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7,72 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 5,03 (q, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,88 (t, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,44 (s, 9H).
IR (CDCl₃) (cm^–1) 3375, 1738, 1693, 1665
Zwischenprodukt 13
-(1R)-2-(tert-Butoxy)-1-methyl-2-oxoethyl-7-chlor-4-(1-phenyl)-Δ³-pyrrolin-2-on-3yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat (Diastereoisomer B)
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 12 (0,46 g) in DMF (8 ml) wurde Pd(PPh₃)₄ (0,043 g) und Triethylamin (0,21 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. auf 150°C erhitzt. Die Rohlösung wurde mit Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die endgültige Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Dichlormethan/Ethylacetat 50/40/10) ergab die Titelverbindung (0,114 g) als weißen Feststoff.
Schmp. = 62-67°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,79 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,55 (bs, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,90 (q, 1H), 4,5 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,84 (t, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,39 (s, 12H).
Zwischenprodukt 14
2,4-Dibrom-N-(4-(tert-butoxycarbonylamino)phenyl)butyramid
Zu dem Derivat 2,4-Dibrombutyrylbromid (3,1 g) in wasserfreiem Dichlormethan (60 ml) wurde Pyridin (3,2 ml) hinzugefügt, das Gemisch wurde 10 min unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gehalten, und dann wurde das N-tert-Butoxycarbonyl-1,4-phenylendiamin (2,08 g) zugetropft. Nach 1 Std. wurde das Gemisch in eine gesättigte NH₄Cl-Lösung (200 ml) gegossen, mit EA (3 × 150 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (unter Elution mit CH/EA 80:20) gereinigt, so dass die Titelverbindung als gelber Schaum (3,5 g) erhalten wurde. DSC CH/EA 8:2, R_f = 0,53.
¹H-NMR: 7,89 (sa), 7,44 (d), 7,35 (d), 6,46 (sa), 4,66 (dd), 3,60 (m), 2,76 (m), 2,55 (m), 1,51 (s).
Zwischenprodukt 15
3-Brom-1-(4-(tert-butoxycarbonylamino)phenyl-2-oxopyrrolidin
Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 14 (3,5 g) in gekühltem (0°C) wasserfreiem THF (50 ml) wurde eine LHMDS-Lösung (9,6 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) tropfenweise gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 2 Std. gerührt, bis die Temperatur RT erreichte. Dann wurde es in einer gesättigten NH₄Cl-Lösung (200 ml) gequencht, mit EA (3 × 150 ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Gemisch wurde durch Flash-Chromatographie (unter Elution mit CH/EA 8:2) gereinigt, so dass die Titelverbindung (2,6 g) DSC 8:2, R_f = 0,31 erhalten wurde.
¹H-NMR 7,57 (d), 7,39 (d), 6,49 (sa), 4,59 (m), 4,03 (m), 3,81 (m), 2,73 (m), 2,46 (m), 1,53 (s).
Zwischenprodukt 16
(+/-)-Z-Ethyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-(2-oxo-1-(4-tert-butoxycarbonylamino)phenyl-pyrrolidin-3-yliden)butanoat
Eine Lösung von Zwischenprodukt 15 (2,6 g) in wasserfreiem DMF (100 ml) und Tributylphosphin wurde bei 110°C unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Std. unter Rückfluss belassen, bis die Reaktion beendet war (DSC). Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, so dass das rohe 1-(4-tert-Butoxycarbonylamino)phenyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl- tributylphosphoniumbromid (1,75 g) erhalten wurde, das in wasserfreiem CH₃CN (100 ml) gelöst wurde, und es wurde bei 30°C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann wurden DBU (0,44 ml) und Zwischenprodukt 2 (1,0 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Std. gerührt, dann in eine gesättigte NH₄Cl-Lösung (200 ml) gegossen, mit EA (3 × 150 ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, so dass ein gelbes Öl erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (unter Elution mit CH/EA 80:20), so dass die Titelverbindung (0,085) als weißer Feststoff erhalten wurde.
DSC CH-EA (7:3), R_f = 0,23 IR: 1727 und 1695 (C=O) cm^–1. ¹H-NMR: 7,64 (d), 7,53 (d), 7,38 (d), 6,48 (d), 6,47 (sa), 6,45 (dd), 5,97 (m), 5,02 (d), 4,23 (m), 4,14 (m), 3,8 (t), 3,6 (m), 3,3 (m), 2,85 (m), 1,53 (s), 1,27 (t).
Zwischenprodukt 17
(±)-Z-Benzyl-2-(5-chlor-2-iodanilino)-4-(2,5-dioxo-1-phenyl-imidazolin-4-yliden)butanoat.
Zu einer Lösung des Derivates N-(Phenylaminocarbonyl)-α-phosphoglycintrimethylester (0,1 g) in Acetonitril (10 ml) wurde DBU (0,1 ml) zugegeben, und nach 10 min wurde eine Lösung des (+/-)-2-(5-Chlor-2-iodphenylamino)-4-oxobuttersäurebenzylesters (0,1 g) in Acetonitril (2 ml) dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1½ Std. gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit einer 1N HCl-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, so dass das Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt wurde, so dass die Titelverbindung (0,065 g) erhalten wurde.
NMR (DMSO) δ (ppm) 10,80 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,7-7,3 (m, 10H), 6,75 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,70 (t, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,07 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,86 (t, 1H)
IR (Nujol)(cm^–1) 3339, 3160, 1768, 1721, 1691
Zwischenprodukt 18
(±)-Benzyl-7-chlor-4-(2,5-dioxo-1-phenyl-imidazolidin-4-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat
Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 17 (0,0659) in DMF (5 ml) wurden Pd(PPh₃)₄ (16 mg) und TEA (0,05 ml) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 1 Std. 110°C erhitzt. Die Rohlösung wurde in Ethylacetat gegossen und mit einer 1N HCl-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, so dass das Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde, so dass die Titelverbindung (0,015 g) als gelbes Pulver erhalten wurde.
Schmp. > 220°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 10,5 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 11H), 7,16 (bd, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,58 (dd, 1H), 5,2-5,01 (dd, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H).
IR (Nujol) (cm^–1) 3378, 1752, 1728, 1704
Zwischenprodukt 19
2-[2-(5-Chlor-2-iod-phenylimino)acetoxy]-1-(R)-methylessigsäureisobutylester
Zu einer Lösung des Acrylsäure-1-isobutoxycarbonyl-1-(R)-methylmethylesters (3,7 g) in THF/H₂O wurde OsO₄ 4% in H₂O (4 ml) gegeben. Die schwarze Suspension wurde dann mit NaIO₄ (10,5 g) portionsweise behandelt. Nach 5 Std. wurde die Lösung mit Ethylacetat (2 × 50 ml) aufgenommen und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase verdampfte unter Vakuum, und das rohe Gemisch wurde durch Flash-Chromatographie (CH/EA 1:1) gereinigt, so dass 2-(2-Oxoacetoxy)-1-(R)-methylessigsäureisobutylester als farbloses Öl (3 g) erhalten wurde. 24,8 g 2-(2-Oxoacetoxy)-1-(R)-methylessigsäureisobutylester wurde in Toluol(1000 ml) gelöst und in einer Dean-Stark-Vorrichtung 2 Std. gelöst. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde 5-Chlor-2-iodanilin (22 g) dazu gegeben, und die Lösung 3 Std. in Gegenwart von MgSO₄ unter Rückfluss belassen. Die klare Lösung wurde gekühlt, durch Baumwolle filtriert, um das MgSO₄ zu entfernen, bis zur Trockne eingedampft, so dass die Titelverbindung (38 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7,83 (1H, d), 7,79 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,373 (q, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,67 (d, 3H), 0,96 (2d, 6H)
IR (CDCl₃): 1749, 1730
Zwischenprodukt 20
2-(5-Chlor-2-iod-phenylamino)-4-oxobuttersäure-1-isobutoxycarbonyl-1(R)-methylmethylester (20a und 20b)
Eine Lösung von Zwischenprodukt 19 (38 g) in Toluol (1 ml) wurde auf –20°C gekühlt, und Yb(OTf)₃ (16,5 g) wurde dazu gegeben, und nach einigen Minuten wurde tropfenweise Vinyloxytrimethylsilan (12,5 g), gelöst in Toluol (50 ml), dazu gegeben. Das Bad wurde entfernt, und die Reaktion wurde 2 Std. rühren gelassen. Das rohe Gemisch wurde mit Ethylacetat (500 ml) aufgenommen, und die organische Phase wurde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid (300 ml) gewaschen und eingeengt. Dann wurde das Gemisch durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 85/15) gereinigt, so dass die Titelverbindungen 20a (14 g) und 20b (4g) als farblose Öle erhalten wurden.
Zwischenprodukt 20a

NMR (CDCl₃) δ 9,85 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,24-3,04 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,53 (d, 3H), 0,93 (dt, 3H), 0,91 (d, 3H).
IR (CDCl₃) (cm^–1) 1742, 1740

Zwischenprodukt 20b

NMR (CDCl₃) δ 9,81 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,50 (d, 3H), 0,90 (d, 6H).
IR (CDCl₃) (cm^–1) 3375, 1734

Zwischenprodukt 21
(E)-2-(5-Chlor-2-iod-phenylamino)-4-(2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-yliden)-buttersäure-1-isobutoxycarbonyl-1-(R)-methylmethylester
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 3 (14,45 g) in Acetonitril (200 ml) wurde DBU (4,43 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde 10 min gerührt. Das Gemisch wurde dann bei –25°C gekühlt, und das Zwischenprodukt 20a (12,98 g) in 60 ml CH₃CN wurde tropfenweise in 15 min zugegeben. Dann wurde die Reaktion bei dieser Reaktion 2 Std. gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat (100 ml) aufgenommen, und die organische Phase wurde mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung (150 ml), und HCl 2% (200 ml) und Salzlösung (2 × 200 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dann getrocknet und eingeengt. Die endgültige Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylactat/CH₂Cl₂ 7/0,5/2,5) ergab die Titelverbindung (11,04 g) als weißen Schaum.
NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7,73 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,20 (q, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,94 (d, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,0-2,74 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 1,57 (d, 3H), 0,91 (d, 6H).
IR (CDCl₃); 1696, 1670 cm^–1
Zwischenprodukt 22
7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, [1-(R)-Methyl-1-isobutoxycarbonyl]methylester (Diastereoisomer A)
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 21 (9,55 g) in Toluol (130 ml), wurden portionsweise Pd(PPh₃)₄ (3,52 g) und Triethylamin (5,1 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3,5 Std. auf 110°C erwärmt. Die rohe Lösung wurde mit Ethylacetat (600 ml) aufgenommen und mit NH₄Cl und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Dichlormethan/Ethylacetat 6,5/3/0,5) ergab die Titelverbindung (6,08 g) als gelben Schaum.
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,71 (d, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,89 (q, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,84-3,60 (m, 4H), 3,2-2,8 (m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 0,73 (d, 6H)
IR (Nujol): 3377, 1746, 1670
Zwischenprodukt 23
7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, [1-(R)-Methyl-1-isobutoxycarbonyl]methylester
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 22 (3,67 g) in DMF (50 ml) wurde Pd(PPh₃)₄ (0,340 g) und Triethylamin (2 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2 Std. auf 110°C erhitzt. Die rohe Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) aufgenommen und mit NH₄Cl und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die endgültige Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Dichlormethan/Ethylacetat 6,5/3/0,5) ergab die Titelverbindung (1,289 g) als gelben Schaum.
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,79 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,47 (m, 1H), 5,10 (q, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,019 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,42 (d, 3H), 0,84 (d, 6H).
IR (Nujol): 3375, 1749, 1683
Zwischenprodukt 24
2-(3,5-Dichlor-2-iod-phenylamino)-4-oxobuttersäure-1-n-butoxycarbonyl-1(S)-methylmethylester (24a und 24b)
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes Acrylsäure-1n-butoxycarbonyl-1-(S)-methylmethylester (4,9 g) in THF/H₂O (100 ml, 2/1) wurde OsO₄ 4% in H₂O (2,8 g) gegeben. Die schwarze Suspension wurde dann mit NaIO₄ (13 g) portionsweise behandelt. Nach 5 Std. wurde die Lösung mit Ethylacetat (2 × 50 ml) aufgenommen und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum eingeengt, und das rohe Gemisch wurde durch Flash-Chromatographie (CH/EA 1:1) gereinigt, so dass der 2-(2-Oxoacetoxy)-1-(S)-methylessigsäure-n-butylester als farbloses Öl (4,85 g) erhalten wurde. (2,5 g) davon wurden in Toluol (200 ml) gelöst, und in einer Dean-Stark-Vorrichtung 2 Std. unter Rückfluss belassen.
Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde 3,5-Dichlor-2-iodanilin (2,46 g) dazu gegeben, und die Lösung wurde in Gegenwart von MgSO₄ 3 Std. unter Rückfluss belassen. Die klare Lösung wurde gekühlt, durch Baumwolle filtriert, um MgSO₄ zu eliminieren, bis zur Trockne eingeengt, so dass (2-[2-(5-Chlor-2-iod-phenylimino)acetoxy]-1-(S)-methylessigsäure-n-butylester (4 g) als gelbes Öl erhalten wurde. Eine Lösung eines solchen gelben Öls in CH₃CN (70 ml) wurde auf –30°C gekühlt, und Yb(OTf)₃ (2,1 g) wurde dazu gegeben, und nach wenigen Minuten wurde Vinyloxytrimethylsilan (1,1 g), gelöst in CH₃CN (20 ml) tropfenweise dazu gegeben. Die Reaktion wurde 10 min gerührt. Das rohe Gemisch wurde mit Ethylacetat (500 ml) aufgenommen, und die organische Phase wurde mit einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung (2 × 50 ml) gewaschen und eingeengt. Dann wurde das Gemisch durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 90/10) gereinigt, so dass die Titelverbindungen 24a (1,4 g) und 24b (0,7 g) als farblose Öle erhalten wurden.
Zwischenprodukt 24a:

NMR (CDCl₃) δ (ppm) 9,84 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,33 (da, 1H), 5,17 (q, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,34-3,06 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,37 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
IR (CDCl₃) (cm^–1) 3370, 1742

Zwischenprodukt 24b:

NMR (CDCl₃) δ (ppm) 9,80 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,3 (da, 1H), 5,15 (q, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,49 (d, 3H), 1,34 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
IR (CDCl₃) (cm^–1) 3370, 1744

Zwischenprodukt 25
(E)-2-(3,5-Dichlor-2-iod-phenylamino)-4-(2-oxo-1-phenyl-pyrrolidon-3-yliden)buttersäure-1-n-butoxycarbonyl-1-(S)-methylmethylester (Diastereomer A)
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 2a (0,893 g) in Acetonitril (20 ml) wurde DBU (0,25 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 10 min gerührt. Das Gemisch wurde dann bei –25°C gekühlt und das Zwischenprodukt 6b (0,8 g) in 10 ml CH₃CN wurde tropfenweise in 15 min zugegeben. Dann wurde die Reaktion 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat (50 ml) aufgenommen, und die organischen Phasen wurden mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung (50 ml) und HCl 2% (10 ml) und Salzlösung (2 × 20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dann getrocknet und eingeengt. Die endgültige Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 8/2) ergab die Titelverbindung (0,734 g) als weißen Schaum.
NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7,72 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,16 (q, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,89 (t, 2H), 2,75-2,4 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,53 (d, 3H), 1,34 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
IR (CDCl₃) 3377, 1744, 1697, 1672 cm^–1
Zwischenprodukt 26
5,7-Dichlor-4-(2-oxo-1-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, [1-(S)-Methyl-1-n-butoxycarbonyl]-methylester (26a);
5,7-Dichlor-4-(2-oxo-1-phenyl)-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, [1-(S)-Methyl-1-n-butoxycarbonyl]-methylester (26b)
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 25 (0,734 g) in DMF (20 ml) wurde Pd(OAc)₂ (0,110 g) und Triethylamin (0,37 ml) portionsweise dazugegeben, und das Gemisch wurde 3 Std. bei 120°C erwärmt. Die rohe Lösung wurde mit Ethylacetat (1000 ml) aufgenommen und mit NH₄Cl und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die endgültige Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Dichlormethan/Ethylacetat 7/2,5/0,5) ergab die Titelverbindungen 26a (0,35 g) und 26b (0,06 g) als gelben Schaum.
Zwischenprodukt 26a

NMR (DMSO) δ (ppm) 7,80 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,8 (dd, 1H), 2,3-1,8 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,40 (d, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,84 (t, 3H).
IR (Nujol): 3374, 1740, 1683 cm^–1

Zwischenprodukt 26b

NMR (DMSO) δ 7,69 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,40 (q, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,94 (t, 2H), 3,76 (t, 1H), 3,60 (q, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,21 (dd, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 0,97 (d, 3H), 0,82 (t, 3H).
IR (Nujol): 3377, 1746, 1684, 1594 cm^–1

Beispiel 1
(±)-Natrium-7-chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
Zu einer Lösung von Beispiel 31a (540 mg) in IMS (5% Methanol in absolutem Ethanol, 7 ml) wurde NaOH (1N, 1,4 ml) dazu gegeben, und das Rühren wurde 2 Std. fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde im Rotationsverdampfer getrocknet, und der resultierende Feststoff wurde mit Diethylether verrieben. Nach dem Filtrieren und Trocknen wurde die Titelverbindung (440 mg) als gebrochen weißer Feststoff erhalten.
Schmp. > 200°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,44 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^–1) 1672, 1600.
Beispiel 2
(-)-Natrium-7-chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4,-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 8a (690 mg) in THF/H₂O (1/1) (14 ml) wurde LiOH (65 mg) zugegeben, und das Rühren 1 Std. fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde bis zur Trockne eingeengt, mit Ethylacetat aufgenommen und es wurde 1 N HCl zugegeben. Nach starkem Rühren wurde die organische Phase getrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in THF (15 ml) gelöst und mit Natriumethylhexanoat (232 mg) 30 min behandelt. Nach dem Trocknen wurde der resultierende Feststoff mit heißem Diethylether verrieben und filtriert, so dass die Titelverbindung (160 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde.
e.e. = 99%
[α]_D = –102,3° (c = 0,09% Gew./Vol. in DMSO)
Schmp. > 200°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,44 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^–1) 1672, 1600
Beispiel 3
(±)-Ethyl-7-chlor-4-(1-phenyl-Δ³-5,6-dihydropyridin-2-on-3yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat (3a)
(±)-Ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-piperidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat (3b)
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 9 (0,2 g) in DMF (5 ml) wurde Pd(PPh₃)₄ (41 mg) und TEA (0,1 ml) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 2 Std. auf 110°C erhitzt. Die rohe Lösung wurde in Ethylacetat gegossen und mit einer 1N HCl-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, so dass das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Flash-Säulenchromatographiegereinigt wurde, so dass die Titelverbindung 3a (0,085 g) als weißes Pulver erhalten wurde
Schmp. = 131-133°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,4-7,3 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,34 (bs, 1H), 5,99 (t, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,97 (t, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,77 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,19 (t, 3H).
IR (Nujol) (cm^–1) 3392, 1723, 1659
und die Titelverbindung 3b (0,055 g) als blaßgelbes Pulver.
Schmp. = 99-101°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,4-7,2 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,16-3,96 (m, 2H), 3,74-3,60, 3,40 (m, 2H), 2,9-2,5 (m, 3H), 2,0-1,6 (m, 2H), 1,14 (t, 3H).
Beispiel 4
(±)-Ethyl-7-chlor-4-(1-pyridin-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat (4a)
(±)-Ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-1-(pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat (4b)
Zu einer Lösung von Beispiel 3 (0,47 g) in DMF (20 ml) wurden Pd(PPh₃)₄ (100 mg) und TEA (0,38 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 1½ Std. auf 110°C erhitzt. Die rohe Lösung wurde in Ethylacetat gegossen und mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, so dass das rohe Gemisch erhalten wurde, das in Ethylacetat (2 ml) gelöst wurde, und mit Mineralöl (2 ml) behandelt wurde, der Feststoff wurde abfiltriert, so dass die Titelverbindung 4a (0,08 g) als weißes Pulver erhalten wurde.
Schmp. = 132-134°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 8,99 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,2-4,02 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,81 (t, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,18 (t, 3H).
IR (Nujol) (cm^–1) 3391, 1728, 1679
Die Mutterlauge wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, so dass ein Produkt erhalten wurde, das in Cyclohexan verrieben wurde, so dass die Titelverbindung 4b (0,067 g, gelbes Pulver) erhalten wurde.
NMR (DMSO) δ (ppm) 8,94 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 0,90 (t, 3H).
IR (Nujol) (cm^–1) 3366, 1734, 1676.
Beispiel 5
(±)-Ethyl-5,7-dichlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat.
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 11a (0,430 g) in DMF (10 ml) wurde Pd(OAc)₂ (11,6 mg) und TEA (0,12 ml) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 2 Std. auf 130°C erhitzt. Die rohe Lösung wurde in 20 ml Ethylacetat gegossen und zuerst mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung (2 × 15 ml), dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, so dass das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Dichlormethan/Ethylacetat 60/30/10) ergab die Titelverbindung (0,087 g) als gebrochen weißen Feststoff.
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,81 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (Sa, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,17-4,10 (m, 3H), 3,79 (dd, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,20 (t, 3H)
IR (Nujol) (cm^–1) 3390, 1724, 1678.
Beispiel 6
(±)-Ethyl-7-chlor-4-(1-(4-tert-butoxycarbonylamino)-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
Eine Lösung des Zwischenproduktes 16 (0,085 g) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurde in Gegenwart von TEA (0,018 ml) und Pd(OAc)₂ (0,0015 g) unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Std. bei 110°C gerührt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (100 ml) und EA (100 ml) verdünnt, die organische Schicht wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch wurde durch Flash-Chromatographie (unter Elution mit CH/EA 8:2) gereinigt, so dass die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,050 g) erhalten wurde.
DSC CH-EA(8:2) R_f = 0,30. ¹H-NMR: 9,30 (sa), 7,64 (d), 7,43 (d), 6,80 (d), 6,75 (d), 6,63 (m), 6,46 (dd), 6,42 (sa), 4,40 (m), 4,13 (m), 3,92 (m), 3,78 (m), 2,31 (m), 1,94 (m), 1,45 (s), 1,18 (t).
Beispiel 7
(+/-)-Ethyl-7-chlor-4-(1-(4-amino)-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
Zu einer Lösung von Beispiel 6 (0,070 g) in Ethylacetat (35 ml) wurde konz. HCl (2,0 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre bei RT gerührt. Das Gemisch wurde in eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (100 ml) gegossen, und mit EA (200 ml) extrahiert; die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (unter Elution mit CH/EA 1:1), so dass die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (0,043 g) wurde.
DSC EA R_f = 0,289 IR: 3388 (NH), 3161 (NH₂), 1718 und 1670 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR: 7,36 (d), 6,80 (d), 6,75 (d), 6,56 (m), 6,47 (dd), 6,41 (sa), 4,97 (m), 4,32 (m), 4,14 (m), 3,91 (m), 3,77 (m), 2,31 (m), 1,94 (m), 1,19 (t).
Beispiel 8
(+/-)-Ethyl-7-chloro-4-(1-(4-acetylamino)-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
Zu einer Lösung von Beispiel 7 (0,030 g) in wasserfreiem Pyridin (1 ml) wurde Ac₂O (0,012 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min unter einer Stickstoffatmosphäre bei RT gerührt. Das Gemisch wurde in eine gesättigte wässrige NH₄Cl-Lösung (50 ml) gegossen, und mit EA (50 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch wurde mit EA verrieben, so dass die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,025 g) erhalten wurde.
DSC CH/EA (1:1) R_f = 0,33. IR: 3401 (NH), 1730, 1675, 1651 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR: 9,9 (s), 7,69 (d), 7,56 (d), 6,80 (d), 6,75 (d), 6,65 (m), 6,47 (dd), 6,43 (sa), 4,5-4,37 (m), 4,13 (m), 3,93 (m), 3,79 (m), 2,3-1,94 (m), 2,03 (s), 1,19 (t).
Beispiel 9
(+/-)-7-chlor-4-(1-(4-methansulfonylamino)-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
Zu einer Lösung von Beispiel 7 (0,04 g) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (10 ml) wurde DIPEA (0,021 ml) und CH₃SO₂Cl (0,008 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei RT unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde auf eine gesättigte wässrige NH₄Cl-Lösung (50 ml) gegossen und mit EA (50 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch wurde durch Flash-Chromatographie (unter Elution mit CH/EA (1:1)) gereinigt, so dass die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,027 g) erhalten wurde.
DSC CH/EA (1:1) R_f = 0,63. IR: 3394 (NH, 1726, 1680, 1635 (C=O), (C=C) cm^–1.
¹H-NMR: 7,89 (d), 7,52 (d), 6,81 (d), 6,76 (d), 6,76 (s), 6,47 (dd), 6,45 (sa), 4,52 (m), 4,13 (m), 3,94 (m), 3,81 (m), 3,51 (s), 2,3-1,97 (m), 1,19 (t).
Beispiel 10
(+)-Ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-1-((4-tert-butoxycarbonylamino)-phenylpyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat
Eine Lösung des Zwischenprodukts 16 (1,02 g) in wasserfreiem DMF (100 ml) wurde in Gegenwart von TEA (0,018 ml) und Pd(PPh₃)₄ (0,184 g) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 110°C für 2 Std. gerührt, bis die Reaktion beendet war (DSC). Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (100 ml) und EA (200 ml) verdünnt; die organische Schicht wurde mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch wurde durch Flash-Chromatographie (unter Elution mit CH/DCM/EA 5:4:1) gereinigt, so fass die Titelverbindung (280 mg) erhalten wurde.
IR: 3350 (NH), 1718 und 1670 (C=O) cm^–1. ¹H-NMR: 9,32 (sa), 7,59 (d), 7,43 (d), 7,17 (d), 6,94 (d), 6,72 (m), 6,55 (dd), 4,26 (dd), 4,19 (m), 4,04-3,88 (m), 3,8-3,6 (m), 3,18 (m), 2,94-2,86 (m), 1,46 (s), 0,92 (t).
Beispiel 11
(+)-Ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-1-(4-amino)phenyl-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat
Zu einer Lösung von Beispiel 10 (0,280 g) in Ethylacetat (100 ml) wurde konz. HCl (9,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. bei RT unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, bis die Reaktion beendet war (DSC). Das Gemisch wurde auf eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (100 ml) gegossen und mit EA (200 ml) extrahiert; die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch wurde mit CH/EA 1:1 verrieben, so dass die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,191 g) erhalten wurde.
DSC EA R_f = 0,33. IR: 3464-3406 (NH), 3364 (NH₂), 1730, 1658 und 1633 (C=O) cm^–1
¹H-NMR: 7,31 (d), 7,16 (d), 6,91 (da), 6,71 (d), 6,55 (d), 6,54 (dd), 5,01 (s), 4,26 (dd), 4,17 (m), 4,04-3,9 (m), 3,74-3,54 (m), 3,14 (m), 2,87 (m), 0,96 (t).
Beispiel 12
(+)-Ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-1-(4-acetylamino)phenyl-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 19 wurde wasserfreies Pyridin (1 ml) und Ac₂O (0,010 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei RT unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde auf eine gesättigte wässrige NH₄Cl-Lösung (50 ml) gegossen und mit EA (50 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohgemisch wurde mit EA verrieben, so dass die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,027 g) erhalten wurde.
DSC CH/EA (1:1) R_f = 0,63 IR: 3396-3325 (NH), 1724-1685 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR: 9,92 (s), 7,62 (d), 7,55 (d), 7,16 (d), 6,95 (da), 6,71 (d), 6,55 (dd), 5,01 (s), 4,25 (dd), 4,18 (m), 4,1-3,85 (m), 3,77 (m), 3,64 (m), 3,18 (m), 2,88 (m), 2,01 (s), 0,91 (t).
Beispiel 13
(+)-Ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-1-((4-methansulfonylamino)phenylpyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat
Zu einer Lösung von Beispiel 12 (0,040 g) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (10 ml) wurde DIPEA (0,021 ml) und CH₃SO₂Cl (0,008 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre bei RT gerührt (DSC). Das Gemisch wurde auf eine gesättigte wässrige NH₄Cl-Lösung (50 ml) gegossen und mit EA (50 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch wurde mit CH/EA (1:1) kristallisiert, so dass die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,023 g) erhalten wurde. DSC CH/EA (1:1) R_f = 0,63. IR: 3384 (NH), 1734, 1683 (C=O), 1600 (C=C) cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 7,83 (d), 7,53 (d), 7,21 (d), 7,00 (d), 6,75 (d), 6,57 (dd), 4,2-4,3 (m), 4,01 (m), 3,93 (m), 3,87 (m), 3,73 (m), 3,52 (s), 3,22 (m), 3,0-2,9 (m), 0,95 (t).
Beispiel 14
(±)-Natrium-7-chlor-4-(1-(3-pyridin)-Δ³-pyrrolin-2-on-3yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
Zu einer Lösung von Beispiel 4a (70 mg) in IMS (5% Methanol) in Ethanol) (10 ml) wurde eine 1N NaOH-Lösung (0,18 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1½ Std gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und das Rohprodukt wurde zuerst in Methanol/Ethylacetat 0,5 ml/2 ml, dann in Isopropylalkohol (3 ml) verrieben, so dass die Titelverbindung (40 mg) als blassgelber Feststoff erhalten wurde.
Schmp. > 220°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 8,98 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,43 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^–1) 3300, 1684.
Beispiel 15
(±)-Natrium-7-chlor-4-(1-phenyl-Δ³-5,6-dihydro-pyridin-2-on-3yl)-1,2,3,4-tetrahydroxhinolin-2-carboxylat.
Zu einer Lösung von Beispiel 3a (80 mg) in IMS (5% Methanol in Ethanol) (6 ml) wurde eine 0,1 N NaOH-Lösung (2,9 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Std. gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat gegossen und mit einer 1 N HCl-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, so dass die rohe Säureverbindung erhalten wurde. Letztere wurde in Ethylacetat (2 ml) suspendiert und Natrium-2-ethylhexanoat (35 mg) wurde dazugegeben, so dass eine Lösung erhalten wurde. Diethylether (4 ml) und Mineralöl (3 ml) wurde dazu gegeben, so dass die Titelverbindung (42 mg) als weißer Feststoff gefällt wurde.
Schmp. > 163-166°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,4-7,34 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,32 (dd, 1H), 5,71 (t, 1H), 5,64 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,8-3,65 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,08 (1H), 1,3 (m, 1H)
IR (Nujol) (cm^–1) 3373, 1658, 1653
Beispiel 16
(±)-Natrium-5,7-dichlor-4-(1-phenyl)-Δ³-pyrrolin-2-on-3yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
Zu einer Lösung von Beispiel 5 (87 mg) in IMS (5% Methanol in absolutem Ethanol, 5 ml) wurde NaOH (1N, 0,22 ml) gegeben, und das Rühren erfolgte für 3 Std. Die resultierende Lösung wurde im Rotationsverdampfer getrocknet, und der resultierende Feststoff wurde mit Diethylether verrieben. Nach der Filtration und nach dem Trocknen wurde die Titelverbindung (78 mg) als gebrochen weißer Feststoff erhalten.
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,98 (d, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,24 (dd, 1H), 1,34 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^–1) 3385, 1663, 1591, 1555
Beispiel 17
(+)-Natrium-7-chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
Verfahren A
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 13 (110 mg) in THF/H₂O (1/1) (3 ml) wurde LiOH (11 mg) gegeben, und das Rühren wurde 1 Std. fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde bis zur Trockne eingeengt, mit Ethylacetat aufgenommen, und 1N HCl wurde dazu gegeben. Nach heftigem Rühren wurde die organische Phase getrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in THF (15 ml) gelöst und mit Ethylhexanoat (39 mg) 30 min lang behandelt. Nach dem Trocknen wurde der resultierende Feststoff mit heißem Diethylether verrieben und filtriert, so dass die Titelverbindung (69 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde.
e.r. = 98%
[α]_D = 92,5° (c = 0,420% Gew./Vol. in DMSO)
Schmp. > 200°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,44 (m, 1H).
IR (Nujol)(cm^–1) 1672, 1600
Verfahren B
Ausgehend von Beispiel 28 mit Hilfe des Verfahrens wie für Beispiel 21 (Verfahren B) beschrieben.
Beispiel 18
(+/-)-7-Chlor-4-(1-(4-acetylamino)-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3yl)-1,2,3,4,-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
Zu einer Lösung von Beispiel 8 (0,023 g) in IMS (5ml) wurde NaOH (0,150 ml) gegeben und das Gemisch wurde 1 Std. bei RT gerührt. Das Gemisch wurde auf eine 6 N HCl-Lösung (50 ml) gegossen und mit EA (50 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch wurde mit Et₂O verrieben, so dass die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,019 g) erhalten wurde. DSC EA R_f = 0,2.
IR:3401 (NH, OH), 1734, 1651 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR: 12,84 (bs); 9,9 (s); 7,69 (d), 7,56 (d), 6,80 (d), 6,76 (d), 6,6 (d), 6,45 (dd), 6,33 (sa), 4,42 (m), 3,84 – 3,78 (m); 3,70 (m), 2,3 (m), 2,017 (s), 1,9 (m).
Beispiel 19
(+/-)-7-Chlor-4-(1-(4-methansulfonylamino)-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
Zu einer Lösung von Beispiel 9 (0,027 g) in IMS (5 ml) wurde NaOH (0,142 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf eine 6N HCl-Lösung (50 ml) gegossen und mit EA (50 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch wurde mit CH/EA (1:1) kristallisiert, so dass die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,015 g) erhalten wurde. DSC EA R_f = 0,2. IR: 3446 (NH,), 1732- (C=O), 1337-1154 (SO₂) cm^–1.
¹H-NMR: 13-12 (breit), 9,61 (s), 7,75 (d), 7,21 (d), 6,80 (d), 6,76 (d), 6,63 (dd), 6,46 (dd), 4,43 (m), 3,85-3,78 (m), 2,93 (s), 2,3 (m), 1,92 (m).
Beispiel 20
(±)-Natrium-7-chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat
Zu einer Lösung von Beispiel 31b (540 mg) in IMS (5% Methanol in absolutem Ethanol, 7 ml) wurde NaOH (1N, 1,4 ml) gegeben, und das Rühren wurde 2 Std. fortgesetzt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit kleinen Portionen Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen wurde die Titelverbindung (450 mg) als gelber Feststoff erhalten.
Schmp. > 200°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,74 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,13 (bs, 1H), 4,48 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
Beispiel 21
(-)-Natrium-7-chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat
Verfahren A
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 8b (790 mg) in THF/H₂O (1/1) (16 ml) wurde LiOH (73 mg) gegeben, und das Rühren für 1 Std. fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde bis zu Trockne eingedampft, mit Ethylacetat aufgenommen und es wurde 1N HCl dazu gegeben. Nach starkem Rühren wurde die organische Phase getrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in THF (15 ml) gelöst und mit Natriumethylhexanoat (265 mg 30 min) behandelt. Nach dem Trocknen wurde der resultierende Feststoff mit heißem Ethylacetat verrieben und filtriert, so dass die Titelverbindung (400 mg) als gelber Feststoff erhalten wurde.
ee=88,8%
[α]_D -603,7° (c=0,316% Gew./Vol. in DMSO)
Schmp. >200°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,74 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,13 (bs, 1H), 4,48 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^–1) 3425, 1666, 1592.
Verfahren B
Zu einer Lösung von Beispiel 27 (3,18 g) in IMS (5% Methanol in Ethanol) (100 ml) wurde eine 1N NaOH-Lösung (8,64 ml) dazugegeben. Das Natriumsalz fällt nach 5 min aus. Zu der resultierenden Suspension wurde Diethylether (50 ml) gegeben, und der Feststoff wurde filtriert. Die Lösung wurde eingedampft, und der erhaltene Feststoff wurde zu dem vorherigen gemischt und mit Diethylether verrieben, so dass die Titelverbindung (3,2 g) als gelber Feststoff erhalten wurde.
Schmp. > 220°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,74 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,48 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,4-3,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 1,95 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^–1) 339, 1669.
[α] -603,7° (c=0,316% w/v in DMSO)
e.e: 96%
Verfahren C
125 g Aspergillus niger-Lipase (Amano AP12) wurde in 650 ml einer 100 mM Calciumchloridlösung in einem gerührten Reaktor suspendiert. Die Suspension wurde auf 15°C gekühlt. 50 g von Beispiel 31b wurden dann in Dimethylsulfid (350 ml) gelöst, und diese Lösung wurde zu dem Reaktor gegeben. Der Reaktor wurde dann auf 37°C erhitzt, und das Gemisch wurde 24 Std. gerührt.
Die Reaktortemperatur wurde dann auf 20°C gesenkt, und 1 Liter 0,2 M Salzsäure wurde langsam zum Reaktor gegeben. Der Reaktor wurde dann geleert und 50 g Filterhilfe (Dicalite) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde dann filtriert, und der Filterkuchen vor dem Trocknen mit Wasser gewaschen. Eine 20 g-Probe des getrockneten Filterkuchens wurde in 390 ml Methyl-tert-butylether dispergiert und 10 ml 2M Salzsäure wurden dazu gegeben. Dies wurde 3 Std. gerührt und filtriert, der Filterkuchen wurde mit 100 ml Methyl-tert-butylether gewaschen. Das Produkt wurde aus dem Methyl-tert-butylether in 500 ml 0,05 M Natriumhydroxid-Lösung rückextrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann getrennt, mit 6 ml 5 M Salzsäure angesäuert, und das Produkt in 500 ml Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand in IMS (80 ml) gelöst. Die Titelverbindung wurde in dieser Lösung folgendermaßen durch HPLC-Test identifiziert: 0,5 ml Reaktionsgemisch wurden in 2 ml DMSO verdünnt und zum Auflösen gemischt. 5 μl davon wurden in 1 ml mobiler Phase (70% Acetonitril in 20 mM Ammoniumacetat pH-Wert 3,0) weiter verdünnt, Säule: Spherisorb C6 50 × 4,6 mm, Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min, Nachweis UV-Adsorption bei 254 nm, Injektions-Vol.: 10 μl Retentionszeit: 0,8 min.
Die Lösung wurde mit IMS auf 96 ml verdünnt und gerührt, während 10 ml 1M Natriumhydroxid tropfenweise über 15 min dazu gegeben wurden. 40 ml Diethylether wurden über 10 min dazu gegeben, und das Rühren wurde 1 Std. fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann im Kühlschrank 1 Std. untergebracht, und das Produkt filtriert, mit 50 ml kaltem Diethylether gewaschen, und danach unter Vakuum über Nacht getrocknet, so dass die Titelverbindung (3,3 g) erhalten wurde.
HPLC-Analysen: die Titelverbindung wurde bei 1 mg/ml in DMSO gelöst.
10 μl davon wurden in 990 μl mobiler Phase verdünnt.
Säule: Phenomenex Luna Phenylhexyl 150 × 4,6 mm, Injektions-Vol.: 50 μl, Retentionszeit: 3,4 min.
Beispiel 22
(±)-Natrium-7-chlor-4-(2-oxo-1-(pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat.
Zu einer Lösung von Beispiel 4b (55 mg) in IMS (5% Methanol in Ethanol) (10 ml) wurde eine 1N NaOH-Lösung (0,145 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1½ Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und das Rohprodukt wurde in Ethylacetat 2 ml verrieben, so dass die Titelverbindung (38 mg als gelber Feststoff erhalten wurde).
Schmp. > 220°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 8,96 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,3-3,2 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 1,97 (m, 1H)
IR (Nujol) (cm^–1) 3361, 1669.
Beispiel 23
(±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-piperidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure
Zu einer Lösung von Beispiel 3b (48 mg) in IMS (5% Methanol in Ethanol) (2 ml) wurde eine 0,1 N NaOH-Lösung (1,2 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2½ Std. gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat gegossen und mit einer 1N HCl-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, so dass das rohe Produkt erhalten wurde, das in Ethylacetat/Mineralöl 2 ml/5ml verrieben wurde, so dass die Titelverbindung (14 mg) als gelber Feststoff erhalten wurde.
Schmp. > 130-133°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 12,64 (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,87 (bd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,58 (1H), 1,93-1,8 (m, 2H).
IR (Nujol) (cm^–1) 3348, 1732, 1717
MS (m/z) 383
Beispiel 24
(±)-7-Chlor-4-(2,5-dioxo-1-phenylimidazolin-4-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 18 (10 mg) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde eine 1 M Lösung von BCl₃ in Hexan (0,1 ml) bei –78°C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1½ Std. gerührt, wobei die Temperatur zwischen –20 und –10°C gehalten wurde. Die Lösung wurde in Ethylacetat gegossen und mit einer 3N HCl-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, so dass das Rohprodukt erhalten wurde, das in Diethylether/Mineralöl (1 ml/3 ml) verrieben wurde, so dass die Titelverbindung (6 mg) als gelber Feststoff erhalten wurde.
Schmp. > 190°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 12,75 (bs, 1H), 10,50 (bs, 1H), 7,50-7,39 (m, 6H), 6,99 (bs, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H),
IR (Nujol) (cm^–1) 3400, 2800, 1746, 1701.
Beispiel 25
(+/-)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-(4-acetyamino)phenyl-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure
Zu einer Lösung von Beispiel 12 (0,027 g) in THF/H₂O (3:1) (10 ml) wurde LiOH (0,010 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. bei RT gerührt. Das Gemisch wurde auf eine gesättigte wässrige NH₄Cl-Lösung (50 ml) gegossen und mit EA (50 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch wurde mit EA verrieben, so dass die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,020 g) erhalten wurde. DSC CH/EA (1:1) R_f = 0,2. IR: 3400-2700 (NH, OH), 1660 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR: 12,63 (sa), 9,94 (sa), 7,65 (d), 7,58 (d), 7,20 (d), 6,83 (sa), 6,74 (d), 6,54 (dd), 4,03 (m), 3,78 (m), 3,70 (m), 3,2-2,6 (m), 2,03 (s).
Beispiel 26
(+/-)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-((4-methansulfonylamino)phenylpyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure
Zu einer Lösung von Beispiel 13 (0,023 g) in IMS (5 ml) wurde NaOH (0,120 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. bei RT gerührt. Das Gemisch wurde auf eine 6N HCl-Lösung (50 ml) gegossen und mit EA (50 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch wurde mit Et₂O chromatographisch getrennt, so dass die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,007 g) erhalten wurde. DSC CH/EA (1:1) R_f = 0,2.
IR: 3411 (NH,), 1692, 1651-1583 (C=O), (C=C), 1306-1154 (SO₂) cm^–1.
¹H-NMR: 9,65 (s), 7,69 (d), 7,22 (d), 7,20 (d), 6,73 (d), 6,55 (dd), 4,03 (m), 3,8-3,5 (m), 3,3-2,9 (m), 2,9 (m).
Beispiel 27
7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure (Enantiomer A).
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 22 (6,2 g) in THF/H₂O (100 ml, 3/1) bei Raumtemperatur wurde LiOH (1 g) zugegeben und das Rühren 1 Std. fortgesetzt. Das THF wurde eingedampft, und H₂O (100 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 10% HCl angesäuert, bis der pH-Wert = 4 betrug, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingeengt, so dass die Titelverbindung (4,2 g) als gelber Feststoff erhalten wurde. Schmp. > 200°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 12,62 (bs, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,86-3,68 (m, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,18-2,88 (m, 2H).
IR (Nujol): 3356, 1724
Beispiel 28
7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (Enantiomer A)
Zu einer Lösung des Zwischenproduktes 10 (1,289 g) in THF/H₂O (30 ml, 3/1) bei Raumtemperatur wurde LiOH (0,24 g) zugegeben, und das Rühren 1 Std. fortgesetzt. Das THF wurde abgezogen, und H₂O (80 ml) wurde dazu gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 10% HCl angesäuert, bis der pH-Wert = 4 betrug, und das Produkt wurde filtriert und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Das Produkt wurde 12 Std. bei 60°C unter Vakuum getrocknet, so dass 0,734 g als weißer Feststoff erhalten wurde.
Schmp.: 190°C
e.e.: 100%
NMR (DMSO) δ (ppm) 12,86 (bs, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
IR (Nujol): 3356, 1724.
Beispiel 29
Natrium-5,7-dichlor-4-(2-oxo-1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure; (Enantiomer A)
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 26a (0,35 g) in THF/H₂O (10 ml, 3/1) bei Raumtemperatur wurde LiOH (0,06 g) gegeben, und das Rühren erfolgte für 30 min. Das THF wurde abgezogen, und H₂O (5 ml) wurde dazu gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 10% HCl angesäuert, bis der pH-Wert = 4 betrug, und das Produkt filtriert und 12 Std. bei 60°C unter Vakuum getrocknet, so dass die Titelverbindung (0,134 g) als weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in IMS (5% Methanol in Ethanol) (10 ml) gelöst, und eine 1 N NaOH-Lösung (0,33 ml) wurde dazu gegeben. Zu der resultierenden Suspension wurde Diethylether (10 ml) gegeben, und der Feststoff wurde filtriert, mit Diethylether (10 ml) gewaschen und unter Vakuum 12 Std. getrocknet, so dass die Titelverbindung (0,082 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
Schmp. > 220°C
NMR (D₂O) δ (ppm) 7,49 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,40-4,35 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,74 (td, 1H).
HPLC-Säule: Cyclobond I,R,S-Hydroxypropylether 25 cm × 4,6 mm; Mobile Phase: Methanol = 50 20 mM Ammoniumacetat-Puffer pH-Wert 5 = 50 Vol.%, Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min,; Retentionszeit: 12 min.
Beispiel 30
Natrium-5,7-dichlor-4-(2-oxo-1-(phenyl)-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat (Enantiomer A)
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 26b (0,052 g) in THF/H₂O (4 ml, 3/1) bei Raumtemperatur wurde LiOH (0,01 g) gegeben, und das Rühren 30 min fortgesetzt. Das THF wurde abgezogen, und H₂O (2 ml) wurde zugefügt. Die resultierende Lösung wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 10% HCl angesäuert, bis der pH-Wert = 4 betrug, und das Produkt wurde filtriert und mit Wasser (10 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C 12 Std. lang getrocknet, so dass 5,7-Dichlor-4-(2-oxo-1-(pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure (0,033 g) als gelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in IMS (5% Methanol in Ethanol) (5 ml) gelöst, und eine 1N NaOH-Lösung (0,08 ml) wurde zugegeben. Nach 5 min wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der Feststoff mit Diethylether (5 ml) verrieben, filtriert, und unter Vakuum 12 Std. getrocknet, so dass die Titelverbindung (0,01 g) als gelber Feststoff erhalten wurde.
Schmp.:> 200°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,74 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 4,63 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,41 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,35 (dd, 1H), 1,81 (t, 1H).
IR (Nujol). 3363, 1688, 1630, 1586 cm^–1
Beispiel 31
(±)-Ethyl-7-chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat (31a)
(±)-Ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat (31b)
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 4 (2,2 g) in DMF (50 ml) wurde Pd (PPh₃)₄ (244 mg) und TEA (1,2 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 2 Std. auf 110°C erhitzt. Die rohe Lösung wurde in 200 ml Ethylacetat gegossen, und zuerst mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung (2 × 150 ml), dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, so dass das rohe Produkt erhalten wurde. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Dichlormethan/Ethylacetat 50/40/10) R_f = 0,41 ergab die Titelverbindung 31a (540 mg) als gebrochen weißen Feststoff.
Schmp. = 150-153°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,20 (t, 3H).
IR (Nujol) (cm^–1) 3385, 1728, 1680
und die Titelverbindung 31b (475 mg) R_f = 0,29 als gelben Feststoff.
Schmp. = 152-156°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 7,72 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
Beispiel 31a
(±)-Ethyl-7-chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 4a (0,1 g) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurde Pd(OAc)₂ (10 mg) und TEA (0,026 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. bei 110°C erhitzt, dann mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung verdünnt, und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert.
Das Lösungsmittel wurde eingeengt, und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Cyclohexan/EA 8:2) gereinigt, so dass die Titelverbindung als weißer Feststoff (40 mg) erhalten wurde.
Beispiel 31b
(±)-Ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 4b (370 g) in Toluol (5,2 l), wurden Triethylamin (248 ml), Triphenylphosphin (7,4 g) und PdCl₂ (2,52 g) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 100°C erwärmt und 2 Std. gerührt. Die Suspension wurde auf 20 bis 25°C gekühlt, und Toluol (2,6 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH₄Cl 8% (3 × 5,2) und Wasser (5,2 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde über einem Celit-Kissen filtriert, und sie wurde mit Toluol (1 l) gewaschen; dann wurde sie unter Vakuum (T = 50°C; P = 60 mbar) destilliert, so dass 6,3 l erreicht wurden. Nach dem Kühlen auf T = 20 bis 25°C wurde Isooctan (5,2 l) über 30 min eingetropft. Der Niederschlag wurde 2 Std. 30 gerührt, dann wurde dieser filtriert und mit einem Gemisch aus Toluol und Isooktan 1/1 (1,85 l) gewaschen. Der gelbe Feststoff wurde im Vakuum bei T = 40°C 18 Std. gewaschen, so dass die Titelverbindung als gelber Feststoff (210 g) erhalten wurde.
Schmp. 160-162°C
NMR (DMSO): 7,72 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). Pharmazeutische Beispiele A. Kapseln/Tabletten

Wirkstoff 20,0 mg

Stärke 1500 2,5 mg

Mikrokristalline Cellulose 200,0 mg

Croscarmellose-Natrium 6,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg
Der Wirkstoff wird mit den anderen Exzipienten gemischt. Die Mischung kann zum Füllen von Gelatinekapseln verwendet werden oder zu Tabletten gepresst werden, wobei geeignete Stempel verwendet werden. Die Tabletten können mit herkömmlichen Techniken und Beschichtungen überzogen werden. B. Tabletten

Wirkstoff 20,0 mg

Lactose 200,0 mg

Mikrokristalline Cellulose 70,0 mg

Povidon 25,0 mg

Croscarmellose-Natrium 6,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg
Der Wirkstoff wird mit Lactose, mikrokristalliner Cellulose und einem Teil von Croscarmellose-Natrium gemischt. Die Mischung wird mit Povidon nach dem Dispergieren in einem geeigneten Lösungsmittel (d.h. Wasser) granuliert. Die Körner werden nach dem Trocknen und Zerkleinern mit den verbleibenden Exzipienten gemischt. Die Mischung kann mit den geeigneten Stempeln gepresst werden und die Tabletten mit herkömmlichen Techniken und Beschichtungen überzogen werden. C. Bolus

Wirkstoff 0,1-32 mg/ml

Natriumphosphat 1,0-50,0 mg/ml

Wasser zur Injektion qs auf 1 ml
Die Formulierung kann in Glasampullen oder Fläschchen und Spritzen mit einem Gummistopfen und einer Überzugsdichtung aus Kunststoff/Metall (nur bei Fläschchen) verpackt werden. D. Infusion

Wirkstoff 0,01-3,2 mg/ml

5% Dextrose Injektion qs auf 100 ml
Die Formulierung kann in Glasfläschchen oder einem Plastikbeutel verpackt werden.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindung für die strychninunempfindliche Glycin-Bindungsstelle wurde mit dem Verfahren von Kishimoto H. et al. J bestimmt.
Die mit den erfindungsgemäßen repräsentativen Verbindungen erhaltenen pKi-Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Beispiel Nr. pki

1 8,1

14 7,9

15 7,73

16 7,8

17 8,7

18 7,78

19 8,9

21 7,1

22 7,9

24 7,8

25 7,15

30 7,7

29 8,7
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung von Schmerz bei der Maus wurde in dem von Dubuisson und Dennis (Pain, 1977, 4: 161-174) beschriebenen Formalin-Test bestimmt. Bei diesem Test wurden 20 μl 1% Formalin in die Fußsohlen-Oberfläche der linken Hinterpfote der Maus injiziert. Die Zeitdauer in Sekunden, die die Tiere damit verbrachten, die beimpfte Pfote in den ersten 5 min (frühe Phase) zu lecken, und dann von 20 bis 60 min (späte Phase wurde nach der Verwendung von Formalin wurde als Maß der Intensität des Schmerzes verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden oral 1 Std. vor der Formalininjektion verabreicht.
Aus diesen Ergebnissen wird die Dosis, die zur Reduktion der Leckzeit um 50%, ausgedrückt in mg/kg, erforderlich ist, als ED_50s-Wert bezeichnet. Repräsentative Ergebnisse, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden, wenn diese durch orale Gabe verabreicht werden, sind in der folgenden Tabelle gegeben.

Bsp. Nr. ED₅₀ (mg/kg po)

21 0,14

17 0,3

2 0,03
Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen beobachtet, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in pharmakologisch aktiven Dosen an Mäuse verabreicht wurden.

Claims

Verbindung der Formel (I)
oder ein Salz oder ein nichttoxisches metabolisch labiles Ester davon, wobei Y ein Kohlenstoffatom darstellt; Z der Rest CH ist, welcher an den Rest Y durch eine Doppelbindung gebunden ist und X gleich CH ist oder Z eine Methylengruppe oder NR₁₁ ist und X ein Kohlenstoffatom ist, welches an den Rest Y durch eine Doppelbindung gebunden ist; A eine C_1-2-Alkylenkette darstellt und wobei die Kette mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einem C_1-4-Alkylaminorest oder einem C_1-4-Dialkylaminorest, substituiert sein kann oder wobei die Kette mit dem Rest =O substituiert sein kann; R ein Halogenatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt; R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt; R₂ einen Phenylrest darstellt, welcher mit bis zu 3 Resten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem Wasserstoffatom oder (CH₂)_nR₃, wobei R₃ ein COR₄-, NR₆R₅-, NHCOR₇-, NHCONR₉R₈- oder NHSO₂R₁₀-Rest ist, substituiert sein kann oder R₂ ein 5-gliedriger Heteroarylrest, welcher 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, enthält oder ein 6-gliedriger Heteroarylrest mit 1 bis 3 Stickstoffatomen ist; R₄ eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder einen C_1-4-Alkoxyrest darstellt; R₅ und R₆ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellen oder R₅ und R₆ zusammen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5 bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest mit gegebenenfalls einem zusätzlichen Heteroatom, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem Stickstoffatom, darstellen; R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest, einen C_1-4-Alkoxyrest oder einen Phenylrest darstellt; R₈ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt; R₉ ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten C_1-4-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, Carboxylgruppen und Aminogruppen), oder eine Phenylgruppe darstellt; R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt; R₁₀ ein Wasserstoffatom, einen C_1-4-Alkylrest oder eine Stickstoff-Schutzgruppe darstellt; und n gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R ein Chloratom und R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei A eine aus -CH₂-, -(CH₂)₂- oder C=O ausgewählte Kette ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Z der Rest CH, welcher an den Rest Y durch ein Doppelbindung gebunden ist, eine Methylengruppe oder eine NH-Gruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₂ ein Rest ist, ausgewählt aus einer Phenylgruppe (gegebenenfalls substituiert mit Acetylamino oder Methansulfonylamino) oder einer 3-Pyridylgruppe.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R₂ eine Phenylgruppe darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei A eine aus -CH₂- oder -(CH₂)₂- ausgewählte Kette ist und Z die Gruppe CH, welche an den Rest Y durch ein Doppelbindung gebunden ist, oder eine Methylengruppe ist, oder A gleich C=O ist und Z eine NH-Gruppe ist, R ein Chloratom ist, R₁ ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom ist und R₂ eine Phenylgruppe (gegebenenfalls substituiert mit Acetylamino oder Methansulfonylamino) oder eine 3-Pyridylgruppe ist.
(±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, physiologisch verträgliche Salze oder nichttoxische metabolisch labile Ester davon.
Natriumsalz der (±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure.
(-)-Natriumsalz der 7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure.
(±)-7-Chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, physiologisch verträgliche Salze oder nichttoxische metabolisch labile Ester davon.
Natriumsalz der (±)-7-Chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure.
(-)-Natriumsalz der 7-Chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure.
(+)-Natriumsalz der 7-Chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure.
Verbindung, ausgewählt aus: (±)-7-Chlor-4-(1-(3-pyridin)-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, (±)-7-Chlor-4-(1-phenyl-Δ³-5,6-dihydropyridin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, (±)-5,7-Dichlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, (±)-7-Chlor-4-(1-(4-acetylamino)-1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, (±)-7-Chlor-4-(1-(4-methansulfonylamino)-1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, (±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-piperidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, (±)-7-Chlor-4-(2,5-dioxo-1-phenyl-imidazolidin-4-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, (±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-(pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat, (±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-(4-acetylamino)-phenylpyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, (±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-((4-methansulfonylamino)-phenylpyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(2-oxo-1-(phenyl)-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(2-oxo-1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, und physiologisch verträgliche Salze (z.B. Natriumsalze), nichttoxische metabolisch labile Ester oder Enantiomere davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Antagonisierung der Auswirkungen angeregter Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex.
Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 in Beimischung mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, welches umfasst Cyclisieren einer Verbindung der Formel (II), in welcher R, R₁, R₂, A, X, Y, und Z die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und R₁₂ eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, R₁₃ ein Bromatom oder ein Iodatom darstellt, R₁₄ ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoff-Schutzgruppe darstellt,
gefolgt, wo notwendig oder erwünscht, von einem oder mehreren der folgenden Schritte: (i) Entfernen einer Schutzgruppe; (ii) Isolieren der Verbindung als ein Salz davon; (iii) Umwandeln der Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon in einen metabolisch labilen Ester davon; (iv) Trennen einer Verbindung der Formel (I) oder eines Derivates davon in die Enantiomere davon.