CN110167932A - 用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于合成(3S，4S)‑4‑异丙基‑6，7‑二氢‑3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑5(4H)‑羧酸四氢呋喃‑3‑基酯及其可药用盐(例如甲磺酸盐)的改进方法。

Description

用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡 啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的方法
技术领域
本发明涉及用于合成(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯((3S，4S)-tetrahydrofuran-3-yl4-isopropyl-6，7-dihydro-3H-imidazo[4，5-c]pyridine-5(4H)-carboxylate)及其可药用盐(例如甲磺酸盐)的改进方法。
背景技术
用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的合成方法是已知的。该合成公开在WO2010/031789(其内容通过引用整体并入本文)中，其中(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯是实施例16。已知的合成路线总结在方案1中。
方案1
其中：NaOH是氢氧化钠；MeOH是甲醇；‘1M aq HCl’是1摩盐酸水溶液；‘.HCl’意指单盐酸盐；DIPEA是N，N-二异丙基乙胺；DCM是二氯甲烷；NaH是氢化钠，并且THF是四氢呋喃。
根据该已知方法，以小于1％的总产率以毫克量制备了(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯。
(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其药用盐已在临床中显示出有希望的医疗用途(参见EU临床试验注册EudraCT号2013-001970-33)。因此，对适合于大规模制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的可靠且高产率的合成方法存在未满足的需求。(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的甲磺酸盐由于其有利的性质(例如高稳定性和低吸湿性)而尤其受到关注。有利的性质在共同未决的申请PCT/GB2016/051119中描述(其内容通过引用整体并入本文)。因此，对适合于大规模制备特别是甲磺酸盐的可靠且高产率的合成方法也存在未满足的需求。
发明详述
经过大量的研究和实验，申请人已经提供了用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐(特别是甲磺酸盐)的改进方法。该新方法提供了具有出人意料的优点的各反应步骤，所述优点包括但不限于：高产物产率、高产物纯度、短反应时间、反应步骤具有降低的危害(例如降低的毒性和降低的火灾风险)。除了改进的反应步骤之外，申请人还提供了新的合成中间体化合物，其例如由于易于处理而易于分离。申请人还提供了新的纯化步骤，所述新的纯化步骤具有避免色谱法的优点。
在第一方面，本发明提供了用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法，其包括将组胺(I)转化为4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(II)的反应步骤：
反应步骤包含异丁醛(或例如原位形成异丁醛的等同化合物)，并且其中
将反应在50至100℃的温度下保持1至12小时的时间。短的反应时间导致出人意料地高的产率和纯度的4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。在一个实施方案中，将反应在50至100℃的温度下保持的时间2至11小时。在一个实施方案中，将反应在50至100℃的温度下保持3至10小时的时间。在一个实施方案中，将反应在50至100℃的温度下保持4至9小时的时间。在一个实施方案中，将反应在50至100℃的温度下保持5至8小时的时间。在一个实施方案中，将反应在50至100℃的温度下保持5至7小时的时间。
在一个实施方案中，反应在包含乙醇(例如基本上纯的乙醇)的溶剂中进行。有利地，与已知合成中使用的甲醇溶剂相比，乙醇具有降低的毒性，因此降低了反应步骤的危险性。在一个实施方案中，反应温度保持在60至80℃(例如约78℃)的温度。在一个实施方案中，反应在包含乙醇的溶剂中进行，并且反应温度保持在回流(即乙醇的沸腾温度)。
在一个实施方案中，根据本发明第一方面的方法包括形成4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐的另外的步骤，并且在一个优选的实施方案中，分离4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐。二盐酸盐可通过技术人员已知的任何方法(例如通过添加乙酰氯)形成。
优选地，以95％或更高、例如98％或更高、例如99％或更高、例如99.5％或更高的纯度分离4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐。优选地，以80％或更高、例如90％或更高、例如95％或更高的产率获得分离的4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。不希望受理论束缚，据信二盐酸盐出人意料地易于处理，尤其是在与已知合成中使用的相应单盐酸盐相比时。据信这种易处理性有助于通过上述方法得到的4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐的高产率和纯度。同样，不希望受理论束缚，据信使用包含乙醇的溶剂(例如基本上纯的乙醇)提高了分离4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐的容易性，从而提高了产率和纯度。
组胺起始物料可以是任何合适的形式，例如可从商业来源广泛获得的组胺二盐酸盐。
在一个实施方案中，组胺(或其盐，例如二盐酸盐)在包含异丁醛(或其等同物)的反应混合物中转化为4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶；反应混合物包含乙醇作为溶剂，其中将反应混合物加热至使乙醇回流的温度(即约78℃)，并在该温度下保持3至10小时(例如4至9小时)的时间，并且所得4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶作为盐酸盐分离。
在第二方面，本发明提供了用于使用4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法。在一个优选的实施方案中，4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐作为中间体分离。在一个优选的实施方案中，从4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的乙醇溶液中分离4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。与第二方面相关，本发明提供了4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐在用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法中的用途。在一个优选的实施方案中，4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐作为中间体分离。在一个实施方案中，可药用盐是甲磺酸盐。
在第三方面，本发明提供了用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法，其包括使用偶联剂将4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(II)与(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(III)偶联以形成(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯((3S)-tetrahydrofuran-3-yl4-isopropyl-6，7-dihydro-3H-imidazo[4，5-c]pyridine-5(4H)-carboxylate)(IV)的反应步骤：
所述方法的特征在于所述偶联剂是碳酸N，N-二琥珀酰亚胺基酯(N，N-Disuccinimidyl carbonate)。
使用碳酸N，N-二琥珀酰亚胺基酯作为偶联剂导致(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的出人意料地高的产率，尤其是在与使用已知的偶联剂氯甲酸4-硝基苯基酯相比时。在一个实施方案中，以70％或更高、例如75％或更高的产率得到(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯。
使用碳酸N，N-二琥珀酰亚胺基酯作为偶联剂导致(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的出人意料地高的纯度，尤其是在与当在使用氯甲酸4-硝基苯基酯作为偶联剂的已知反应中获得时(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的纯度相比时。在一个实施方案中，以80％或更高、例如85％或更高的纯度得到(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯。
在一个实施方案中，反应在作为溶剂的二氯甲烷中进行。
在一个实施方案中，反应包含充当碱的三乙胺。由于避免了高度易燃的试剂氢化钠，本发明的偶联条件有利地比已知的偶联条件危害更小。此外，碳酸N，N-二琥珀酰亚胺基酯有利地降低了毒性，尤其是与已知对皮肤和眼具有严重刺激性的氯甲酸4-硝基苯基酯相比。与已知偶联条件相比的另一个优点是避免了来自使用氯甲酸4-硝基苯基酯的潜在致癌性4-硝基苯基副产物。
本发明还提供了由根据本发明第三方面的方法得到的(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯。
在第四方面，本发明提供了用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法，其包括使(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(IV)与(R)-扁桃酸(V)接触的步骤：
在一个实施方案中，该方法包括另外的结晶步骤，该另外的步骤提供了结晶(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐(VI)：
提供(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐的结晶步骤具有许多优点。结晶为除去杂质(包括立体异构杂质)提供了出人意料地有效的方法。例如，结晶步骤的起始物料是以下的约1∶1的混合物：(3S，4R)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐((3S，4R)-tetrahydrofuran-3-yl 4-isopropy1-6，7-dihydro-3H-imidazo[4，5-c]pyridine-5(4H)-carboxylate)和(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐。结晶步骤提供了使期望的(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐与不期望的(3S，4R)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐分离的有效方法。
要求保护的结晶方法是方便的、高产率和可扩展的纯化方法，尤其是在与已知合成中使用的手性色谱法相比时。技术人员知晓，对于大的(即千克)规模，色谱法(尤其是手性色谱法)是不期望的，这至少是由于慢的吞吐量、高成本和需要大量溶剂。
(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐晶体易于处理，因此有利于大规模的制备。
在一个实施方案中，以20％或更高、例如25％或更高、例如30％或更高、例如35％或更高的产率得到结晶(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐。
以出人意料地高的纯度得到(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐晶体。在一个实施方案中，以80％或更高、例如90％或更高、例如95％或更高的纯度得到结晶(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐。
以出人意料地高的对映体过量(e.e.)得到(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐晶体。在一个实施方案中，以95％或更高、例如99％或更高、例如99.9％或更高的对映体过量(e.e.)得到结晶(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐。
在一个实施方案中，本发明提供新化合物(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐。在一个实施方案中，(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐是结晶的。在一个实施方案中，(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐的e.e.为95％或更高，例如99％或更高，例如99.9％或更高。在一个实施方案中，(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐的纯度为80％或更高，例如90％或更高，例如95％或更高。
在一个实施方案中，结晶步骤通过以下实现：使(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐溶解在温热(例如60-80℃，或回流)乙腈中，并随后使溶液冷却至室温左右，在此温度下(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐晶体形式。技术人员理解，可使用任何合适的温度，并且可使用任何替代溶剂。此外，技术人员理解，可重复结晶步骤，例如以进一步提高(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐的纯度。
在第五方面，本发明提供了用于使用(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法。在一个相关的实施方案中，本发明提供了(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐在用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法中的用途。在一个实施方案中，可药用盐是甲磺酸盐。
在第六方面，本发明提供了用于使用(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐的方法。
在一个实施方案中，使(R)-扁桃酸与(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯分离，并随后将(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯转化为甲磺酸盐，例如通过与甲磺酸或等同物接触。(R)-扁桃酸可通过技术人员已知的任何合适的技术除去。在一个实施方案中，通过用碱剂(alkaline agent)例如碳酸氢钠水溶液处理使(R)-扁桃酸与(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯分离。本文中使用的术语“碱剂”意指本领域技术人员已知的适于从(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯中除去(R)-扁桃酸以释放(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的游离碱的任何化合物或组合物。实例包括但不限于碳酸氢钠和碱性离子交换树脂。
在一个实施方案中，分离所得(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐，并随后通过另外的结晶步骤进一步纯化。在一个实施方案中，结晶步骤通过将(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐溶解在温热(例如40至70℃)的甲乙酮(methylethylketone)和水的混合物中并随后使溶液冷却至室温左右来进行。高纯度和e.e.的(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐起始物料有助于提供具有高纯度和e.e.的结晶(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐。
在一个实施方案中，以95％或更高、例如99％或更高、例如99.5％或更高、例如99.9％或更高的纯度得到结晶(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐。
在一个实施方案中，以95％或更高、例如99％或更高、例如99.5％或更高、例如99.9％或更高的e.e.得到结晶(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐。
术语
本文中使用的术语“可药用盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐(quaternarysalt)。(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯可与以下形成盐(包括可药用盐)：无机酸，例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸或磷酸等，以及有机酸，例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等。关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
与许多可用于医药的有机化合物一样，预期至少一些本发明化合物可作为结晶水合物和溶剂合物回收。这样的水合物和溶剂合物当然仅是本发明活性化合物的特定物理化学形式，并因此构成本发明的一部分。本文中对(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的任何无条件的提及应解释为提及该化合物，无论其是或不是水合物或溶剂合物的形式。术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本发明化合物和化学计算量(stoichiometric amount)的一种或更多种可药用溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
与本发明相关的化合物可制备成用于通过与其药代动力学特性一致的任何途径施用。可经口施用的组合物可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂的形式。用于经口施用的片剂和胶囊剂可以是单位剂量呈现形式，并且可含有常规赋形剂，例如黏合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的润湿剂，例如月桂基硫酸钠。片剂可根据常规药学实践中公知的方法进行包衣。经口液体制剂可以是例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者可作为用于在使用前用水或其他合适载剂重构的干燥产品存在。这样的液体制剂可含有常规添加剂，例如助悬剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载剂(其可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油(fractionated coconutoil)、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及如果期望的话，常规的矫味剂或着色剂。用于经口施用的其他特定制剂包括含有本发明化合物的口香糖和可吮吸的锭剂和棒棒糖(lollipop)。
对于皮肤的表面施用(topical application)，药物可制成乳膏、洗剂或软膏。可用于药物的乳膏或软膏制剂是本领域中公知的常规制剂，例如药学标准教科书(例如英国药典)中所述。通过施用于皮肤的持续释放贴剂的递送方法也是本领域中已知的。
活性成分也可在无菌介质中肠胃外施用。根据使用的载剂和浓度，药物可混悬或溶解在载剂中。有利地，辅料(例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)可溶解在载剂中。
活性成分也可配制用于吸入，例如作为鼻喷雾剂，或干粉或气雾剂吸入器。对于通过吸入递送，活性化合物优选为微粒形式。其可通过多种技术制备，包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化。气溶胶的产生可使用例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器进行，优选使用微粉化活性化合物形式的抛射剂驱动的计量气雾剂或不含抛射剂的施用，例如吸入胶囊或其他“干粉”递送系统。
本发明化合物可与其他类别的药物活性药物一起施用。
本发明化合物的制备
本发明的方法、用途、反应和化合物特别地可通过以下方案阐明。
方案2.用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其甲磺酸盐的一般合成路线。
使用了以下缩写：
br 宽峰
d 双峰
DCM 二氯甲烷
dd 双双峰
DIPEA 二丙基乙胺
DMSO 二甲基亚砜
DSC 碳酸N，N-二琥珀酰亚胺基酯
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇
HPLC 高效液相色谱
iPrAC 乙酸异丙酯
LCMS 液相色谱质谱
m 多重峰
M 摩
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MsOH 甲磺酸
NMR 核磁共振
Ph 苯基
s 单峰
THF 四氢呋喃
实施例和中间化合物
实验方法
除非另有指定，否则反应在室温下进行。化合物分析通过使用Waters XSelectCSH系统的HPLC/LCMS进行，所述系统使用C18柱(150×4.6mm，3.5um，1.5mM碳酸氢铵在pH10.7的水中，50 mM碳酸氢铵在水/MeCN 25/75 v/v中，220 nM检测，25℃，1mL/min)进行。手性HPLC使用Daicel Chiralpak AD-H柱(250×4.6mm，5um，正庚烷/丙-2-醇/二乙胺90/20/0.02 v/v/v，220nm检测，50℃，1mL/min)进行。1H NMR用Bruker 400MHz机器进行。所制备的化合物使用IUPAC命名法进行命名。
4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐(4)的制备
将组胺二盐酸盐(130kg；706摩尔)在水(13.1L)和乙醇(353kg)中搅拌。将黄色溶液冷却至0至5℃。在保持温度低于10℃的情况下，在5小时中将氢氧化钠颗粒(57.4kg；1435摩尔)添加至该溶液。将反应混合物加热至20至26℃保持1小时，并随后加热至回流温度。在保持温度为76℃的情况下在2.5小时中添加异丁醛(61.4kg；852摩尔)，并将混合物在该温度下加热5.5小时。将混合物冷却至0至5℃，搅拌2小时并过滤。用冷乙醇(430kg)洗涤固体。将滤液蒸馏至低体积(390L)并冷却至18至23℃。在低于20℃下在1小时中将乙酰氯(170kg；2166摩尔)添加至乙醇(523kg)。将溶液在18至20℃下再搅拌1小时，然后冷却至0至5℃。在低于25℃下在1小时中将反应产物乙醇溶液添加至该溶液。将混合物在18至23℃下搅拌5小时，然后过滤。将固体用冷乙醇(107kg)洗涤，收集并在40℃下真空干燥。作为白色结晶固体得到4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐(4，161kg；96％)，99.6％纯度(HPLC)。1H NMR符合参考标准
(1H NMR δH(d4-MeOH)15.10(2H，br s，NHCHNH)，10.40(1H，br s，NH 2)，9.40(1H，brs，NH 2)，9.10(1H，s，NHCHNH)，4.60-4.52(1H，br m)，3.57-3.48(1H，m)，3.32-3.22(1H，brm)，3.13-3.02(1H，br m)，2.97-2.87(1H，br m)，2.67(1H，m，Me2CH)，1.10(3H，d，Me)和0.95(3H，d，Me)).
(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(5)的制备
将碳酸N，N-二琥珀酰亚胺基酯(94.8kg；370摩尔)和三乙胺(38.6kg；381摩尔)在二氯甲烷(239kg)中搅拌。在低于28℃下向混合物添加(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(31.8kg；361摩尔)。将混合物在22至28℃下搅拌26小时。在保持温度在27至33℃的情况下向反应混合物添加4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐(4，79.0kg；332摩尔)，然后添加三乙胺(81.2kg；802摩尔)。然后将反应混合物在该温度下搅拌10小时。在保持温度＜25℃的情况下将4M盐酸(235L)添加至反应混合物以将pH调节到pH 1.0至pH 2.0，并将所得混合物搅拌30至40min。将层分离，并将有机层用20％w/w氯化钠水溶液再萃取两次(每次185L)。将水层合并，并用4M氢氧化钠溶液(506L)将pH调节至pH 9.5-10.5，并用二氯甲烷(3×375L)萃取。合并有机萃取物并用20％w/w氯化钠水溶液(230L)洗涤。将有机层浓缩至低体积(237L)并将溶剂更换为乙腈。分离作为乙腈中的溶液的(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(5，72.2kg；78％)，85.8％纯度(HPLC)。(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的R-(-)-扁桃酸盐(6)的制备
将R-(-)-扁桃酸(65.6kg；431摩尔)添加至(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的乙腈溶液(5，122kg/384kg；436摩尔)和乙腈(629kg)。将混合物在24℃下搅拌直至获得溶液，加热至40℃并在该温度下保持4小时以确保结晶。然后将混合物在20至25℃下搅拌28小时，然后过滤固体。将固体用乙腈(48.2kg)洗涤，并在过滤器上吸干持续6小时。
将潮湿的固体(95.4kg)在乙腈(1008kg)中搅拌并加热至回流温度以溶解固体。将溶液在3.5小时中冷却至60℃以确保结晶，然后冷却至24℃并搅拌6小时，然后过滤。将固体用乙腈(48.6kg)洗涤，并在40℃下真空干燥6小时。作为白色结晶固体分离4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的R-(-)-扁桃酸盐(6，72.7kg；39％)，96.5％纯度(HPLC)，99.9％e.e.(手性HPLC)。1H NMR符合参考标准
(1H NMR δH(d4-MeOH)7.85(1H，d，NHCHNH)，7.48-7.21(5H，m，Ph)，5.24(1H，br s，OCH)，5.05(1H，s，CHOH)，4.95(1H，s，CHOH)，4.86-4.72(1H，m，NCH)，4.44-4.29(1H，m，NCH 2)，3.95-3.75(4H，m，CH 2OCH 2)，3.35-3.20(1H，br m，NCH 2)，2.78-2.60(2H，br m，NCH2CH 2)，2.27-1.99(3H，br m，OCH2CH 2和Me2CH)，1.11(3H，d，Me)和0.97(3H，d，Me)).
(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的甲磺酸盐(7，粗制品)的制备
将4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯扁桃酸盐(6，45.2kg；105摩尔)与8％碳酸氢钠水溶液(300L)和乙酸异丙酯(317kg)一起在20至25℃下搅拌以得到pH 8的水层。将水层用乙酸异丙酯再萃取两次(每次315L)。将合并的有机萃取液用8％碳酸氢钠水溶液(4×300L)洗涤。合并含水洗涤液，并用乙酸异丙酯(317L)萃取。合并有机层，并减压浓缩至低体积(181L)。将溶液加热至70℃并添加甲磺酸(9.94kg；103摩尔)在乙酸异丙酯(13.2kg)中的溶液，并将混合物在70℃下再加热3小时。将溶液在2小时中冷却至40℃以确保结晶，然后在90分钟中冷却至17℃并在该温度下保持2小时，然后过滤。将固体用乙酸异丙酯(72kg)洗涤，并在60℃下真空干燥6小时。作为白色结晶固体分离粗制的(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的甲磺酸盐(7，34.1kg；87％)，99.9％纯度(HPLC)，100％e.e.(手性HPLC)。
(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的甲磺酸盐(7)的重结晶
将粗制品(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的甲磺酸盐(7，102kg；272摩尔)在70℃下溶解在甲乙酮(663kg)和水(18.3kg)中，并在100分钟中冷却至40℃，以确保结晶。将混合物在1小时中冷却至20℃并在该温度下再保持3小时，然后过滤。将固体用甲乙酮(163kg)洗涤，并在40℃下真空干燥8小时。作为白色结晶固体分离(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的甲磺酸盐(7，89.9kg；88％)，99.9％纯度(HPLC)，100％e.e.(手性HPLC)。1HNMR符合参考标准
(1H NMRδH(d6-DMSO)14.30(2H，br s，NHCHNH)，9.00(1H，s，NHCHNH)，5.15(1H，brs，OCH)，4.83(1H，dd，NCH)，4.30，(1H，dd，NCH 2)，3.87-3.65(4H，m，CH 2OCH 2)，3.30-3.13(1H，br m，NCH 2)，2.78-2.62(2H，m，NCH2CH 2)，2.35(3H，s，SO2 Me)，2.18-1.87(3H，br m，OCH2CH 2和Me2CH)，1.03(3H，d，Me)和0.90(3H，d，Me)).

Claims (40)

1.用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法，其包括将组胺(I)转化为4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(II)的反应步骤：
所述反应步骤包含异丁醛，并且其中
所述反应在50至100℃的温度下保持1至12小时的时间。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在50至100℃的温度下保持2至11小时、例如3至10小时、例如4至9小时、例如5至8小时、例如5至7小时的时间。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述反应步骤包含溶剂，并且所述溶剂包含乙醇。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中反应温度保持在60至80℃、例如约78℃的温度。
5.根据权利要求3所述的方法，其中反应保持在使乙醇回流的温度。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其包括形成4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐的另外的步骤。
7.根据权利要求6所述的方法，其包括分离4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐的另外的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其中以80％或更高、例如90％或更高、例如95％或更高的产率得到4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。
9.根据权利要求7的方法，其中以95％或更高、例如98％或更高、例如99％或更高、例如99.5％或更高的纯度得到4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。
10.由根据权利要求7所述的方法得到的4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。
11.由根据权利要求7所述的方法得到的4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐，其纯度为95％或更高，例如98％或更高，例如99％或更高，例如99.5％或更高。
12.用于使用4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法。
13.4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐在用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法中的用途。
14.用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法，其包括使用偶联剂将4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(II)与(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(III)偶联以形成(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(IV)的反应步骤：
所述方法的特征在于所述偶联剂是碳酸N，N-二琥珀酰亚胺基酯。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述反应步骤包含溶剂，并且所述溶剂包含二氯甲烷。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述反应步骤包含三乙胺。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中以70％或更高、例如75％或更高的产率得到(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯。
18.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中以80％或更高、例如85％或更高的纯度得到(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯。
19.由根据权利要求14至16中任一项所述的方法得到的(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯。
20.用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法，其包括使(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(IV)与(R)-扁桃酸(V)接触的步骤：
21.根据权利要求20所述的方法，其包括另外的结晶步骤以得到结晶(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐(VI)：
22.根据权利要求21所述的方法，其中以20％或更高、例如25％或更高、例如30％或更高、例如35％或更高的产率得到所述(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐。
23.根据权利要求21所述的方法，其中以80％或更高、例如90％或更高、例如95％或更高的纯度得到所述(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐。
24.根据权利要求21所述的方法，其中以95％或更高、例如99％或更高、例如99.9％或更高的对映体过量(e.e.)得到所述(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐。
25.(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐。
26.(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐，其e.e.为95％或更高，例如99％或更高，例如99.9％或更高。
27.(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐，其纯度为80％或更高，例如90％或更高，例如95％或更高。
28.用于使用(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法。
29.(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐在用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法中的用途。
30.根据任一前述权利要求中所述的方法、化合物或用途，其中所述可药用盐是甲磺酸盐。
31.用于由(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐的方法。
32.根据权利要求31所述的方法，其中
(a)使(R)-扁桃酸与(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯分离，并随后
(b)用甲磺酸处理(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯。
33.根据权利要求32所述的方法，其中通过用碱剂例如碳酸氢钠水溶液处理使(R)-扁桃酸与(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯分离。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，其包括另外的结晶步骤以提供结晶(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐。
35.根据权利要求34所述的方法，其中以95％或更高、例如99％或更高、例如99.5％或更高、例如99.9％或更高的纯度得到所述(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐。
36.根据权利要求34所述的方法，其中以95％或更高、例如99％或更高、例如99.5％或更高、例如99.9％或更高的e.e.得到所述(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐。
37.由权利要求31至34中任一项得到的(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐。
38.(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐，其纯度为95％或更高，例如99％或更高，例如99.5％或更高，例如99.9％或更高。
39.(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐，其e.e.为95％或更高，例如99％或更高，例如99.5％或更高，例如99.9％或更高。
40.药物组合物，其包含通过根据权利要求31至34中任一项所述的方法得到的(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯甲磺酸盐，以及一种或更多种可药用赋形剂。
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