JP4206273B2 - ピラゾロ[1,5−a]ピリジン化合物およびその医薬 - Google Patents
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Description
本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(Corticotropin−releasing−factor)受容体拮抗活性を有する新規化合物、その塩、それらの水和物、それらの製造法ならびにその医薬用途に関する。
背景技術
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(Corticotropin−releasing factor;以下、「CRF」という。)は41個のアミノ酸から成る神経ペプチドであり、はじめに羊の視床下部から単離され〔Science,213,1394(1981)〕、次いでラット〔Proc.Natl.Acad.Sci.USA,80,4851(1983)〕、ヒト〔EMBO J.5,775(1983)〕において存在が確認された。CRFは下垂体、視床下部に最も多く存在し、大脳皮質、小脳等の脳内に広く分布している。また,末梢組織においては胎盤、副腎、肺、肝臓、膵臓や消化管に存在することが確認されている。〔J.Clin.Endocrinol.Metab.,65,176(1987)、J.Clin.Endocrinol.Metab.,67,768(1988)、Regul.Pept.,18,173(1987)、Peptides,5(Suppl.1),71(1984)〕。CRF受容体にはCRF1とCRF2の2つのサブタイプが存在し、CRF1受容体は大脳皮質、小脳、嗅球、下垂体、扁桃核等に多く分布することが報告されている。最近、CRF2受容体にはCRF2α、CRF2βという2つのサブタイプの存在が確認され、CRF2α受容体は視床下部、中隔野、脈絡叢に多く分布し、CRF2β受容体は主に骨格筋等の末梢組織に分布し、中枢では脳血管に分布していることがわかってきた〔J.Neuroscience,15(10)6340(1995);Endocrinology,137,72(1996);BBA,1352,129(1997)〕。各受容体は分布が異なることからその役割も異なることが示唆される。CRFは視床下部において生成・分泌され、ストレスによる副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の放出を促す〔Recent Prog.Horm.Res.,39,245(1983)〕。内分泌に対する役割に加え、CRFは脳内において神経伝達物質もしくは神経調節物質として働き、ストレスに対する電気生理的、自律神経及び行動等を統合している〔Brain Res.Rev.,15,71(1990);Pharmacol.Rev.,43,425(1991)〕。
現在、CRFはいろいろな疾患に関与すると考えられており、以下のような報告がある。
うつ病患者の脳脊髄液中のCRFは正常人に比べ高値である〔Am.J.Psychiatry,144(7),873(1987)〕;うつ病患者の視床下部のCRF−mRNAレベルは正常人に比較し高値である〔Am.J.Psychiatry,152,1372(1995〕;自殺者の大脳皮質のCRF受容体は減少している〔Arch.Gen.Psychiatry,45,577(1988)〕;うつ病患者ではCRFを投与した際の血漿中のACTHの上昇が少ない〔N.Engl.J.Med.,314,1329(1986))〕;強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群等のある種の不安患者の脳脊髄液中のCRFは正常人に比べ高値である〔Arch.Gen.Psychiatry,51,794(1994);Am.J.Psychiatry,154,624(1997);Biol.Psychiatry,39,776(1996)〕;パニック障害患者ではCRFを投与した際の血漿中のACTHの上昇が少ない〔Am.J.Psychiatry,143,896(1986)〕;実験動物の脳内にCRFを投与すると不安行動が認められる〔Brain Res.,574,70(1992);J.Neurosci.,10(1),176(1992)〕。また、CRF過剰発現マウスでは正常動物と比較し不安行動が多く認められる〔J.Neurosci.,14(5),2579(1994)〕;抗不安剤投与により青斑核のCRFは減少する〔J.Pharmaco.Exp.Ther.,258,349(1991)〕。また、ペプチド性CRFアンタゴニストのα−helical CRF(9−41)は動物モデルにおいて抗不安作用を発揮する〔Brain Res.,509,80(1990);Regulatory Peptides,18,37(1987);J.Neurosci.,14(5),2579(1994)〕;アルコールやコカイン等の依存性薬物の禁断による異常行動をペプチド性CRFアンタゴニストのα−helical CRF(9−41)は抑制する〔Psychopharmacology,103,227(1991)〕;CRFはラットの性行動を抑制する〔Nature,305,232(1983)〕;CRFはラットの唾眠を減少させることから睡眠障害に関与すると考えられる〔Pharmacol.Biochem.Behav.,26,699(1987)〕;脳虚血やNMDA受容体の活性化による脳の障害や脳波異常をペプチド性CRFアンタゴニストのα−helical CRF(9−41)は抑制する〔Brain Res.,545,339(1991)、Brain Res.,656,405(1994)〕;CRFは脳波を覚醒し、痙攣を誘発する〔Brain Res.,278,332(1983)〕;精神分裂病患者の脳脊髄液中のCRFは正常人に比べ高値である〔Am.J.Psychiatry,144(7),873(1987)〕;アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺患者の大脳皮質のCRFは減少している〔Neurology,37,905(1987)〕;ハンチントン病の神経節ではCRFは減少している〔Brain Res.,437,355(1987)、Neurology,37,905(1987)〕。また、ラットにおいてCRF投与により学習・記憶が高まることがわかっている〔Nature,378.,284(1995);Neuroendocrinology,57,1071(1993)〕;筋萎縮性側索硬化症患者の脳脊髄液中のCRFは低下している。CRF過剰発現マウスではACTHと副腎皮質ステロイドの過剰分泌が起こり、筋肉の萎縮、脱毛、不妊等のクッシング症候群類似の異常が認められる〔Endocrinology,130(6),3378(1992)〕;神経性食思不振症患者の脳脊髄液中のCRFは正常人に比べ高値であり、神経性食思不振症患者ではCRFを投与した際の血漿中のACTHの上昇が少ない〔J.Clin.Endocrinol.Metab.,62,319(1986)〕;実験動物においてCRFは摂食を抑制する〔Neuropharmacology,22(3A),337(1983)〕。また、ペプチド性CRFアンタゴニストのα−helical CRF(9−41)は動物モデルにおいてストレス負荷による摂食低下を改善した〔Brain Res.Bull.,17(3),285(1986)〕;CRFは遺伝性肥満動物において体重増加を抑制した〔Physiol.Behav.,45,565(1989)〕;CRF値の低さと肥満症候群が関係することが示唆されている〔Endocrinology,130,1931(1992)〕;セロトニン再取り込み阻害剤の摂食抑制及び体重減少作用はCRFの遊離を介している可能性が示唆されている〔Pharmacol.Rev.,43,425(1991)〕;CRFは中枢性もしくは末梢性に作用し、胃の収縮性を弱め、胃排出能を低下する〔Regulatory Peptides,21,173(1988);Am.J.Physiol.,253,G241(1987)〕。また、腹部の手術による胃の機能低下に対し、ペプチド性CRFアンタゴニストのα−helical CRF(9−41)は回復作用を有する〔Am.J.Physiol.,262,G616(1992)〕;CRFは胃の重炭酸イオンの分泌を促進し、胃酸分泌を減少するとともに寒冷拘束ストレス潰瘍を抑制する〔Am.J.Physiol.,258,G152(1990)〕。また、非拘束ストレス動物ではCRF投与により潰瘍は増加する〔Life Sci.,45,907(1989)〕;CRFは小腸輸送を抑制し、大腸輸送を促進し排便を惹起する。また、ペプチド性CRFアンタゴニストのα−helical CRF(9−41)は拘束ストレスによる胃酸分泌低下、胃排出低下、小腸輸送低下及び大腸輸送亢進に対し抑制作用を有する〔Gastroenterology,95,1510(1988)〕;健常人において精神的ストレスは、不安や腸拡張によるガス、腹痛を増加し、CRFは不快の閾値を下げる〔Gastroenterol.,109,1772(1995);Neurogastroenterol.Mot.,8,9(1996)〕;過敏性腸症候群患者は健常人に比較し、CRF投与により大腸運動が過剰に亢進する〔Gut,42,845(1998)〕;CRF投与により血圧、心拍数、体温が上昇する。また、ペプチド性CRFアンタゴニストのα−helical CRF(9−41)はストレスによる血圧、心拍数、体温上昇を抑制する〔J.Physiol.,460,221(1993)〕;実験動物の炎症部位やリウマチ性関節炎患者の関節液中において局所的にCRFの生成が増加している〔Science,254,421(1991);J.Clin.Invest.,90,2555(1992);J.Immunol.,151,1587(1993)〕;CRFは肥満細胞の脱顆粒を惹起し、血管透過性を亢進する〔Endocrinology,139(1),403(1998);J.Pharmacol.Exp.Ther.,288(3),1349(1999)〕;自己免疫性甲状腺炎患者においてもCRFが検出される〔Am.J.Pathol.,145,1159(1994)〕;実験的自己免疫性脳脊髄膜炎ラットにCRFを投与すると、麻痺などの症状の進行は著名に抑制された〔J.Immumol.,158,5751(1997)〕;先端巨大症患者の下垂体腺腫培養系においてurocortin(CRFの類縁体)は成長ホルモン分泌を増加させた〔Endocri.J,44,627(1997)〕。さらに、CRFは白血球におけるインターロイキン1やインターロイキン2等のサイトカインの分泌を刺激する〔J,Neuroimmunol.,23,256(1989);Neurosci.Lett.,120,151(1990)〕;CRF投与及びストレス負荷によりTリンパ球の増殖、ナチュラルキラー細胞活性は低下する。ペプチド性CRFアンタゴニストのα−helical CRF(9−41)はCRF投与及びストレス負荷によるこれら免疫細胞の機能低下を改善する〔Endocrinology,128(3),1329(1991)〕;CRF投与により呼吸が著しく増加する〔Eur.J.Pharmacol.,182,405(1990)〕。長期人工呼吸器を装着した高齢の患者ではCRF投与により呼吸の増悪と不眠が認められた〔Acta Endocrinol.Copenh.,127,200(1992)〕。
上記研究報告から、CRFアンタゴニストは、大うつ病、単発性うつ病、再発性うつ病、うつ病による幼児虐待、産後うつ病を含むうつ病及び抑うつ症状、そう病不安症、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群、自閉症、感情障害、情緒障害、双極性障害、循環性格、分裂病、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性痴呆、パーキンソン病・ハンチントン病等の神経変性疾患、多発梗塞性痴呆、老年期の痴呆、神経性食思不振症、食欲亢進及び他の摂食障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピンなどに対する薬物嗜好、薬物あるいはアルコール禁断症状、睡眠障害、不眠症、偏頭痛、ストレス性頭痛、筋緊張性頭痛、虚血性神経障害、興奮毒性神経障害、脳卒中、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋肉痙攣、慢性疲労症候群、精神社会的発育不全、てんかん、頭部外傷、脊髄外傷、書痙、痙性斜頚、筋肉痙攣、頚肩腕症候群、原発性緑内障、メニエール症候群、自律神経失調症、脱毛症、心臓神経症、胃腸神経症、膀胱神経症を含む神経症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘、術後イレウス、ストレスに伴う胃腸機能異常及び神経性嘔吐、高血圧、神経性狭心症を含む心臓血管障害、頻脈、鬱血性心麻痺、過呼吸症候群、気管支喘息、無呼吸症候群、乳児突然死症候群、炎症性障害(例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、腰痛等)、疼痛、アレルギー性疾患(例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、乾癬等)、インポテンツ、更年期障害、受精障害、不妊症、癌、HIV感染時の免疫機能異常、ストレスによる免疫機能異常、出血性ストレス、クッシング症候群、甲状腺機能異常、脳脊髄炎、先端巨大症、失禁、骨粗鬆症等の治療・予防に優れた効果を発揮するものと期待することができる。CRFアンタゴニストとして、例えば、ヒトや他の哺乳類のCRFのアミノ酸配列の一部を改変または欠損させたペプチド型のCRF受容体アンタゴニストに関する報告があり、当該アンタゴニストのACTH放出抑制作用や抗不安作用を示すとされている〔Science,224,889(1984)、J.Pharmacol,Exp.Ther.,269,564(1994)、Brain Research Reviews,15,71(1990)〕。しかしながら、ペプチド誘導体は、生体内での化学的安定性や経口吸収性、生体利用率、脳内移行性、等の薬物動態学的観点から、医薬品としての利用価値は低いといわざるを得ない。
一方、非ペプチド型のCRFアンタゴニストに関しては、以下のような報告がある。
[1]式
〔式中、R1はNR4R5等を示す;R2はC1−6アルキル基等を示す;R3はC1−6アルキル基等を示す;R4はC1−6アルキル基等を示す;R5はC1−8アルキル基等を示す;Arはフェニル基等を示す。〕で表わされる化合物、その立体異性体またはそれらの薬理学的に許容される酸付加塩(WO97/29109);
[2]式
〔式中、破線は単結合または二重結合を示す;AはCR7等を示す;BはNR1R2等を示す;JおよびKは同一または相異なって窒素原子等を示す;DおよびEは同一または相異なって窒素原子等を示す;Gは窒素原子等を示す;R1はC1−C6アルキル基等を示す;R2はC1−C12アルキル基等を示す;R7は水素原子等を示す。〕で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩(WO98/08847);
[3]WO95/10506に記載のアニリノピリミジン化合物、WO95/34563に記載のピラゾロピリジン化合物、WO94/13661に記載のピラゾール化合物、WO94/13643に記載のピラゾールならびにピラゾロピリミジン化合物、WO94/18644に記載のアミノピラゾール、WO94/13677に記載のピラゾロピリミジン化合物、WO94/13676に記載のピロロピリミジン化合物、EP−659747、EP−611766に記載のチアゾール化合物、J.Med.Chem.,39,4358(1996)に記載のアニリノピリミジン化合物、ibid.39,4354(1996)に記載のアニリノトリアジン化合物およびWO97/29110に記載のチエノピリミジン化合物、等。また、
[4]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン化合物として、例えばEP433854、EP433853またはUS5445943に記載の化合物がある。
発明の開示
上記の如く、医薬として有用なCRF受容体アンタゴニストの提供が切望されているが、優れたCRF受容体アンタゴニスト作用を示し、且つ、医薬として、薬理活性、投与量、安全性等の点を満足させ臨床で有効に作用する薬剤は未だ見出されていない。即ち、本発明の目的は、そのような優れたCRF受容体アンタゴニストを探索し、見出すことにある。
本発明者らは、上記事情に鑑みて、鋭意検討を重ね、精力的に研究を行った結果、優れたCRF受容体アンタゴニスト作用を有する新規なピラゾロ[1,5−a]ピリジン化合物を見出した。
本発明は、
<1> 一般式
〔式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基または式−G1−R1a(式中G1は単結合、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NR1b−、−C(O)−NR1b−、−S(O)2−NR1b−、−NR1b−C(O)−または−NR1b−S(O)2−を意味する;
R1aおよびR1bはそれぞれ独立して水素原子、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、C3−8シクロアルキル基またはC5−8シクロアルケニル基を意味する。)で表わされる基を意味する;
R2、R3およびR4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、C6−14アリール基、5〜14員ヘテロアリール基または式−G2−R2a(式中、G2は単結合、C1−6アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NR2b−、−C(O)−NR2b−、−S(O)2−NR2b−、−NR2b−C(O)−または−NR2b−S(O)2−を意味する;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素原子、1から3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、C3−8シクロアルキル基またはC5−8シクロアルケニル基を意味する。)で表わされる基を意味する;
R2とR3またはR3とR4は結合により一緒になって、環中に1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また環中にカルボニル基を含んでいてもよい5〜7員の環を形成してもよい;
R5およびR6はそれぞれ独立して式−X5−X6−X7(式中、X5は単結合または−CO−を意味する;
X6は単結合、−NR3a−、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基またはC2−10アルキニレン基を意味する;
X7およびR3aはそれぞれ独立して水素原子、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C6−14アリール基、5〜14員ヘテロアリール基、4〜14員ヘテロ環式基、9〜11員ベンゼン縮合環式基、8〜11員ヘテロアリール縮合環式基または二環式7〜12員炭化水素環式基を意味する。)で表わされる基を意味する;
R5とR6は結合して一緒になって、環中に1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また環中にカルボニル基を含んでいてもよい5〜10員の環を形成してもよい;
R6とR2は結合して一緒になり、環中に1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また環中にカルボニル基を含んでいてもよい6〜7員の環を形成してもよい;
ArはC6−14アリール基、5〜14員ヘテロアリール基、9〜11員ベンゼン縮合環式基または8〜11員ヘテロアリール縮合環式基を意味する;
ただし、R1a、R1b、R3a、X6、X7およびArはそれぞれ独立して下記置換基A群から選ばれる1〜4個の基を有していてもよい;
<置換基A群>
メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基および式−V1−V2−V3(式中、V1は単結合、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基、C2−6アルキニレン基、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、−CO−O−、−O−CO−または−NR3b−を意味する;
V2は単結合またはC1−6アルキレン基を意味する;
V3およびR3bはそれぞれ独立してC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C6−14アリール基、5〜14員ヘテロアリール基、4〜14員ヘテロ環式基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基または式−N(R3c)R3d(式中、R3cおよびR3dは、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。)で表わされる基を意味する。)で表わされる基からなる群。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<2> R1が式−G10−R10(式中、G10は単結合、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基またはスルホニル基を意味し、R10は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基またはC3−8シクロアルキル基を意味する。)で表わされる基である<1>記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<3> R10がメチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、シクロプロピル基またはシクロブチル基である<2>記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<4> R1がメトキシ基である<1>記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<5> R1がエチル基である<1>記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<6> R1がメチルチオ基である<1>記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<7> R2、R3およびR4がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、または式−G20−R20(式中、G20は単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基またはスルホニル基を意味し、R20は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基またはC3−8シクロアルキル基を意味する。)で表わされる基である<1>〜<6>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<8> R2、R3およびR4が水素原子である<1>〜<6>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<9> Arがフェニル基、1,3−ベンゾジオキソール−イル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、インドリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基またはイソオキサゾリル基であり、かつArが下記置換基B群から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい基である<1>〜<8>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<置換基B群>
ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、式−V4−V5(式中、V4は単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基またはスルホニル基を意味し、V5は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基を意味する。)で表わされる基および式−N(R5a)R5b(式中、R5aおよびR5bはそれぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。)で表わされる基からなる群;
<10> Arがフェニル基またはピリジル基であり、かつArが<9>記載の前記置換基B群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい<1>〜<9>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<11> 前記置換基B群がハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ジメチルアミノ基および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群である<9>または<10>記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<12> Arが式
(式中、R40、R41はそれぞれ独立してメトキシ基、エトキシ基、エチル基、メチル基、ジメチルアミノ基またはハロゲン原子を意味し、R42は水素原子、メトキシ基、メチル基、ジメチルアミノ基またはハロゲン原子を意味し、Z1およびZ2はそれぞれ独立してメチン基または窒素原子を意味する。)で表わされる基である<1>〜<8>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<13> Z1およびZ2がメチン基である<12>記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<14> X5が単結合であり、X6が単結合、前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC1−6アルキレン基、前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC2−6アルケニレン基または前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC2−6アルキニレン基である<1>〜<13>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<15> X5が単結合であり、X6が単結合または下記置換基C群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC1−6アルキレン基である<1>〜<13>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<置換基C群>
ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、ニトリル基、C3−8シクロアルキル基、およびC1−6アルキル基からなる群;
<16> X5が単結合であり、X6が単結合、1,2−エチレン基またはメチレン基である<1>〜<13>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<17> X7が前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC1−10アルキル基、前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC2−10アルケニル基、前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC2−10アルキニル基、前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC5−8シクロアルケニル基、前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC6−14アリール基、前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基、前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよい4〜14員ヘテロ環式基または前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよい二環式7〜12員炭化水素環式基である<1>〜<16>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<18> X7が前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC1−10アルキル基、前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよい5〜6員ヘテロアリール基または前記置換基A群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよい4〜7員ヘテロ環式基である<1>〜<16>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<19> X7が下記置換基D群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC1−10アルキル基、下記置換基D群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、下記置換基D群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよい5〜6員ヘテロアリール基または下記置換基D群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよい4〜7員ヘテロ環式基である<1>〜<16>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<置換基D群>
ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、ニトリル基、C3−8シクロアルキル基、ジメチルアミノ基およびC1−6アルキル基からなる群;
<20> X7が水素原子、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいC1−10アルキル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいテトラハイドロフラン−イル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいテトラハイドロチオフェン−イル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいジヒドロピラン−イル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいテトラハイドロピラン−イル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいジオキソラン−イル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいピロリジン−2−オン−イル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいジヒドロフラン−2−オン−イル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいフラニル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいチエニル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいピロリジニル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいピペリジル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいオキサゾリル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいイソオキサゾリル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいチアゾリル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいピロリル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいピラゾリル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいモルフォリニル基、下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいジオキサン−イル基または下記置換基E群から選ばれる1〜2個の基を有していてもよいピリジル基である<1>〜<16>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<置換基E群>
水酸基、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、シアノ基、塩素原子およびフッ素原子からなる群;
<21> 前記置換基E群が、メチル基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、塩素原子およびフッ素原子からなる群である<20>記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<22> X7が水素原子、C1−10アルキル基、C3−8シクロアルキル基、テトラハイドロフラン−イル基、テトラハイドロチオフェン−イル基、ジヒドロピラン−イル基、テトラハイドロピラン−イル基、ジオキソラン−イル基、ピロリジン−2−オン−イル基、ジヒドロフラン−2−オン−イル基、フラニル基、チエニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、モルフォリニル基、ジオキサン−イル基またはピリジル基である<1>〜<16>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<23> X7が水素原子、C1−10アルキル基、C3−8シクロアルキル基、テトラハイドロフラン−イル基、テトラハイドロチオフェン−イル基、テトラハイドロピラン−イル基、ジオキソラン−イル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、ジオキサン−イル基、ピリジル基、ピペリジル基またはチアゾリル基である<1>〜<16>いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<24> 一般式
〔式中、R7aは水素原子、ニトロ基、−NOまたは−NHR7d(式中、R7dは水素原子、t−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を意味する。)で表わされる基を意味する;
R7cは、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を意味する;
R7bは、水素原子、ハロゲン原子、式
(式中、R8aおよびR8bはそれぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基を意味し、またはR8aおよびR8bは結合して一緒になり、1,2−エチレン基、1,3−プロピレン基または2,3−ジメチル−ブタン−2,3−ジイル基を形成してもよい。)で表わされる基、式
(式中、R8c、R8dおよびR8eはそれぞれ独立してC1−6アルキル基を意味する。)で表わされる基または式
(式中、R40、R41はそれぞれ独立してメトキシ基、エトキシ基、エチル基、ジメチルアミノ基、メチル基またはハロゲン原子を意味し、R42は水素原子、メトキシ基、メチル基またはハロゲン原子を意味し、Z1およびZ2はそれぞれ独立してメチン基または窒素原子を意味する。)で表わされる基を意味する。ただし、上記定義において、下記▲1▼〜▲3▼の場合の化合物は除かれる。
▲1▼R7cが酸素原子であり、R7bが水素原子であり、かつR7aが水素原子、ニトロ基、−NOまたは−NH2である場合、▲2▼R7cが硫黄原子であり、R7bが水素原子であり、かつR7aがニトロ基または−NH2である場合、または▲3▼R7cがメチレン基であり、R7bが水素原子であり、かつR7aが−NOである場合。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<25> R7aおよびR7bが水素原子である<24>記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<26> R7bが水素原子ではない<24>記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<27> 一般式
〔式中、R5およびR6は<1>記載のR5およびR6とそれぞれ同意義を意味する;
R7cはメチレン基、酸素原子または硫黄原子を意味する;
R7eはハロゲン原子、式
(式中、R8aおよびR8bはそれぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基を意味し、またはR8aおよびR8bは結合して一緒になり、1,2−エチレン基、1,3−プロピレン基または2,3−ジメチル−ブタン−2,3−ジイル基を形成してもよい。)で表わされる基、または式
(式中、R8c、R8dおよびR8eはそれぞれ独立してC1−6アルキル基を意味する。)で表わされる基を意味する。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;
<28> <1>記載の化合物を含有してなる副腎皮質刺激ホルモン放出因子(Corticotropin−releasing factor;CRF)受容体アンタゴニスト;
<29> <1>記載の化合物を含有してなる副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)1受容体または副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)2受容体のアンタゴニスト;
<30> <1>記載の化合物を含有してなる副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)が関与する疾患の治療剤または予防剤;
<31> <1>記載の化合物を含有してなるうつ病、抑うつ症状、そう病、不安症、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群、自閉症、感情障害、情緒障害、双極性障害、循環性格または分裂病の治療剤または予防剤;
<32> <1>記載の化合物を含有してなる抑うつ症状が大うつ病、単発性うつ病、再発性うつ病、うつ病による幼児虐待または産後うつ病の治療剤または予防剤;
<33> <1>記載の化合物を含有してなる消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘、術後イレウス、ストレスに伴う胃腸機能異常または神経性嘔吐の治療剤または予防剤;
<34> <1>記載の化合物を含有してなるアルツハイマー病、アルツハイマー型老年性痴呆、神経変性疾患、多発梗塞性痴呆、老年期の痴呆、神経性食思不振症、摂食障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、薬物嗜好、薬物禁断症状、アルコール禁断症状、睡眠障害、不眠症、偏頭痛、ストレス性頭痛、筋緊張性頭痛、虚血性神経障害、興奮毒性神経障害、脳卒中、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋肉痙攣、慢性疲労症候群、精神社会的発育不全、てんかん、頭部外傷、脊髄外傷、書痙、痙性斜頚、筋肉痙攣、頚肩腕症候群、原発性緑内障、メニエール症候群、自律神経失調症、脱毛症、神経症、高血圧、心臓血管障害、頻脈、鬱血性心麻痺、過呼吸症候群、気管支喘息、無呼吸症候群、乳児突然死症候群、炎症性障害、疼痛、アレルギー性疾患、インポテンツ、更年期障害、受精障害、不妊症、癌、HIV感染時の免疫機能異常、ストレスによる免疫機能異常、出血性ストレス、クッシング症候群、甲状腺機能異常、脳脊髄膜炎、先端巨大症、失禁または骨粗鬆症の治療剤または予防剤;
<35> 副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体のアンタゴニストの製造のための<1>記載の化合物またはその塩の使用;
<36> 副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)1受容体または副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)2受容体のアンタゴニストの製造のための<1>記載の化合物またはその塩の使用;
<37> うつ病、抑うつ症状、そう病、不安症、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群、自閉症、感情障害、情緒障害、双極性障害、循環性格、分裂病、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘、術後イレウス、ストレスに伴う胃腸機能異常または神経性嘔吐の治療剤または予防剤の製造のための、<1>記載の化合物またはその塩の使用;並びに
<38> 副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体が関与する疾患を有する患者に対し、治療上有効量の<1>記載の化合物またはその塩を単回または複数回投与する、CRF受容体が関与する疾患の治療法または予防法;
にある。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、そして、本発明にかかる化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明にかかる化合物が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明の特許請求の範囲に包含される。
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本明細書における「CRF受容体アンタゴニスト」とは、CRF受容体を不活性化することができる物質を意味する。さらに当該物質には、CRFの生理学的作用を減弱または阻害することができる物質も含まれる。
本明細書における「CRFが関与する疾患」または「CRF受容体が関与する疾患」に含まれる疾患としては、例えばうつ病、抑うつ症状(大うつ病、単発性うつ病、再発性うつ病、うつ病による幼児虐待または産後うつ病、等)、そう病、不安症、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群、自閉症、感情障害、情緒障害、双極性障害、循環性格、分裂病、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘、術後イレウス、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性嘔吐、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性痴呆、神経変性疾患、多発梗塞性痴呆、老年期の痴呆、神経性食思不振症、摂食障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、薬物嗜好、薬物禁断症状、アルコール禁断症状、睡眠障害、不眠症、偏頭痛、ストレス性頭痛、筋緊張性頭痛、虚血性神経障害、興奮毒性神経障害、脳卒中、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋肉痙攣、慢性疲労症候群、精神社会的発育不全、てんかん、頭部外傷、脊髄外傷、書痙、痙性斜頚、筋肉痙攣、頚肩腕症候群、原発性緑内障、メニエール症候群、自律神経失調症、脱毛症、神経症、高血圧、心臓血管障害、頻脈、鬱血性心麻痺、過呼吸症候群、気管支喘息、無呼吸症候群、乳児突然死症候群、炎症性障害、疼痛、アレルギー性疾患、インポテンツ、更年期障害、受精障害、不妊症、癌、HIV感染時の免疫機能異常、ストレスによる免疫機能異常、出血性ストレス、クッシング症候群、甲状腺機能異常、脳脊髄膜炎、先端巨大症、失禁、骨粗鬆症、等があげられる。本発明にかかる化合物は、前記疾患の治療または予防に有効である。
本明細書における「神経変性疾患」とは、急性変性疾患または慢性変性疾患を示し、具体的には例えばくも膜下出血、脳血管障害急性期等による神経障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症等を示す。本明細書における「摂食障害」とは、食欲亢進、拒食症等を示す。本明細書における「心臓血管障害」とは、神経性狭心症等を示す。本明細書における「炎症性障害」とは、例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、腰痛等を示し、「アレルギー性疾患」とは、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、乾癬等を示す。
本明細書において、「n−」とはnormalを、「sec−」とはsecondaryを、「tert−」または「t−」とはtertiaryを、それぞれ示す。
本明細書におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等の原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
本明細書におけるC1−6アルキル基とC1−10アルキル基とは、それぞれ炭素数が1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基と1〜10個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−エチルプロピル基、n−ヘキシル基、1−メチル−2−エチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1−プロピルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、2−エチルブチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、等の基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基またはtert−ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、iso−プロピル基である。
本明細書におけるC2−6アルケニル基とC2−10アルケニル基とは、それぞれ炭素数が2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基と2〜10個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を示し、当該基における好ましい基における好適な例はビニル基、アリル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、3−メチル−1−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、3−メチル−2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1−ペンテニル基、1−ヘキセニル基、1,3−ヘキサンジエニル基、1,6−ヘキサンジエニル基、等である。
本明細書におけるC2−6アルキニル基とC2−10アルキニル基とは、それぞれ炭素数が2〜6個のアルキニル基と2〜10個のアルキニル基を示し、当該基における好適な例はエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、3−メチル−1−プロピニル基、1−エチニル−2プロピニル基、2−メチル−3−プロピニル基、1−ペンチニル基、1−ヘキシニル基、1,3−ヘキサンジインイル基、1,6−ヘキサンジインイル基、等である。
本明細書において用いる「C1−6アルキレン基」とは前記定義「C1−6アルキル基」から任意の位置の水素原子をさらに1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、1,1−ジメチルエチレン基、1,2−ジメチルエチレン基、トリメチレン基、1−メチルトリメチレン基、1−エチルトリメチレン基、2−メチルトリメチレン基、1,1−ジメチルトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられ、好ましくはメチレン基、1,2−エチレン基であり、より好ましくはメチレン基である。
本明細書において用いる「C2−6アルケニレン基」とは前記定義「C2−6アルケニル基」からさらに水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基などが挙げられる。好ましくはビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基であり、より好ましくはビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基であり、さらに好ましくは1,2−ビニレン基、1,3−プロペニレン基である。
本明細書において用いる「C2−6アルキニレン基」とは前記定義の「C2−6アルキニレン基」からさらに水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には例えば、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基などが挙げられる。好ましくはエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基であり、より好ましくはエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基であり、さらに好ましくはエチニレン基、プロピニレン基であり、最も好ましくはエチニレン基である。
本明細書におけるC3−8シクロアルキル基とは、3〜8個の炭素原子の環状の脂肪族炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、等があげられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
本明細書において用いる「C5−8シクロアルケニル基」とは、5ないし8個の炭素原子で構成されたシクロアルケニル基を示し、例えばシクロペンテン−3−イル、シクロヘキセン−1−イル、シクロヘキセン−3−イル等があげられる。
本明細書におけるC1−6アルコキシ基とC1−10アルコキシ基とは、それぞれ前記定義の「C1−6アルキル基」が結合したオキシ基と前記定義の「C1−10アルキル基」が結合したオキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、sec−プロポキシ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、iso−ペンチルオキシ基、sec−ペンチルオキシ基、n−ヘキソキシ基、iso−ヘキソキシ基、1,1−ジメチルプロピルオキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、2,2−ジメチルプロピルオキシ基、2−エチルプロポキシ基、1−メチル−2−エチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブチルオキシ基、1,3−ジメチルブチルオキシ基、2−エチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2−メチルペントキシ基、3−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基、等があげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、sec−プロポキシ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
本明細書におけるC1−6アルキルチオ基とC1−10アルキルチオ基とは、それぞれ前記定義の「C1−6アルキル基」が結合したチオ基と前記定義の「C1−10アルキル基」が結合したチオ基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、iso−プロピルチオ基、n−ブチルチオ基、iso−ブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、1,1−ジメチルプロピルチオ基、1,2−ジメチルプロピルチオ基、2,2−ジメチルプロピルチオ基、1−エチルプロピルチオ基、2−エチルプロピルチオ基、n−ヘキシル基、1−メチル−2−エチルプロピルチオ基、1−エチル−2−メチルプロピルチオ基、1,1,2−トリメチルプロピルチオ基、1−プロピルプロピルチオ基、1−メチルブチルチオ基、2−メチルブチルチオ基、1,1−ジメチルブチルチオ基、1,2−ジメチルブチルチオ基、2,2−ジメチルブチルチオ基、1,3−ジメチルブチルチオ基、2,3−ジメチルブチルチオ基、2−エチルブチルチオ基、2−メチルペンチルチオ基、3−メチルペンチルチオ基、等の基があげられる。
本明細書におけるC1−6アルキルスルフィニル基とは、前記定義の「C1−6アルキル基」が結合したスルフィニル基を示し、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n−プロピルスルフィニル基、iso−プロピルスルフィニル基、等があげられる。
本明細書におけるC1−6アルキルスルホニル基とは、前記定義の「C1−6アルキル基」が結合したスルホニル基を示し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n−プロピルスルホニル基、iso−プロピルスルホニル基、等があげられる。
本明細書におけるC6−14アリール基とは、炭素数6〜14個の芳香族性の炭化水素環式を意味し、単環式基でもよく、二環式基、三環式基等の縮合環であってもよい。当該基における好適な例をあげると、フェニル基、インデニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、等があげられ、好ましくはフェニル基、1−ナフチル基または2−ナフチル基があげられ、より好ましくはフェニル基である。
本明細書における5〜14員ヘテロアリール基とは、N、OおよびSから選ばれる少なくとも1個の複素原子を含んでなる単環式、二環式または三環式で、且つ、5〜14員の芳香族性の複素環式を意味する。当該基における具体的な例をあげると、含窒素ヘテロアリール基としてピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、等;含硫黄ヘテロアリール基としてチエニル基、ベンゾチエニル基、等;含酸素ヘテロアリール基としてフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、等;2個以上の異種複素原子を含んでなるヘテロアリール基としてチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル基等があげられる。
当該「5〜14員ヘテロアリール基」において好ましくは、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、オキサジアゾリル基であり、より好ましくはピリジル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基である。
本明細書における5〜6員ヘテロアリール基とは前記定義「5〜14員ヘテロアリール基」で表わされる基のうち5〜6員であるヘテロアリール基を意味し、具体的には例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、オキサジアゾリル基などを意味し、より好ましくはピリジル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基またはオキサゾリル基である。
本明細書中において表わされる「9〜11員ベンゼン縮合環式基」とは、環式基の環を構成する原子の数が9〜11であり、ベンゼン環に非芳香族環が縮合した二環式基を意味する。当該「9〜11員ベンゼン縮合環式基」における「9〜11員ベンゼン縮合環」とは、式
(式中、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、メチレン基または式−NR31−(式中、R31は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。)で表わされる環を意味し、当該「9〜11員ベンゼン縮合環」において好ましくは、式
(式中、Y1、Y2、Y3およびY4は前記と同意義を意味する。)で表わされる環を意味し、より好ましくは式
で表わされる環があげられ、さらに好ましくは
で表わされる環があげられる。
「9〜11員ベンゼン縮合環式基」とは、この「9〜11員ベンゼン縮合環」から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味する。
本明細書中において表わされる「8〜11員ヘテロアリール縮合環式基」とは、環式基の環を構成する原子の数が8〜11であり、ピリジン、チオフェン,フランなどの「5〜6員芳香族複素環」に非芳香族環が縮合した二環式基を意味する。
本明細書中において表わされる「単環式4〜8員非芳香族複素環式基」とは、
▲1▼環式基の環を構成する原子の数が4ないし8であり、
▲2▼環式基の環を構成する原子中に1から2個のヘテロ原子を含有し、
▲3▼環中に二重結合を1から2個含んでいてもよく
▲4▼環中にカルボニル基を1から3個含んでいてもよい
▲5▼単環式である非芳香族性の環式基を意味する。
この「単環式4〜8員非芳香族複素環式基」における「単環式4〜8員非芳香族複素環」とは具体的には例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、ピリドン環、ピラジノン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、チアゾリジン環、ジオキサン環、イミダゾリン環、チアゾリン環、アゼチジン環、オキセタン環、チエタン環、ジオキソラン環、ピペリジン−4−オン環、ピペリジン−3−オン環、ピペリジン−2−オン環、ピロリジン−2−オン環、テトラヒドロフラン−2−オン環、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン環などが挙げられる。
「単環式4〜8員非芳香族複素環式基」とは、この「単環式4〜8員非芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味する。
本明細書中において表わされる「二環式7〜12員炭化水素環」とは、環を構成する原子が7から12個の炭素原子である二環である炭化水素環を意味する。
具体的には例えば、
▲1▼式
(式中、M1a、M2a、M3aはそれぞれ独立して式−(CH2)m1−(式中、m1は0ないし2を意味する。)を意味する。ただし、M1a、M2aおよびM3aがすべて式−(CH2)0−である場合は除く。)で表わされる炭化水素環、
▲2▼式
(式中、M6aは、式−(CH2)m3−(式中、m3は0ないし3を意味する。)を意味する。)で表わされる炭化水素環、
▲3▼式
または式
(式中、M4a、M5aはそれぞれ独立して式−(CH2)m2−(式中、m2は0ないし3を意味する。)を意味する。)で表わされる炭化水素環を意味する。
この「二環式7〜12員炭化水素環」とは具体的には例えば、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、スピロ[2.4]ヘプタン、スピロ[2.5]オクタン、ビシクロ[4.4.0]デカン(デカハイドロ−ナフタレン)、オクタハイドロ−インデン(ビシクロ[4.3.0]ノナン)、ビシクロ[3.3.1]ノナン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[3.5]ノナン、ノルボルナン、アダマンタン、ビシクロ[1.1.0]ブタン、スピロ[2.2]ペンタン、ビシクロ[2.1.0]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ノルトリシクラン、クアドリシクラン、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、パーヒドロキナセン、ビシクロ[3.3.3]ウンデカン、パーヒドロアントラセンなどが挙げられる。
当該「二環式7〜12員炭化水素環」として好ましくは、ビシクロ[4.4.0]デカン(デカハイドロ−ナフタレン)、オクタハイドロ−インデン(ビシクロ[4.3.0]ノナン)、ビシクロ[3.3.1]ノナン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、スピロ[5.4]デカン、スピロ[3.5]ノナンがあげられ、より好ましくはビシクロ[4.4.0]デカン(デカハイドロ−ナフタレン)、オクタハイドロ−インデン(ビシクロ[4.3.0]ノナン)、があげられる。
本明細書中において表わされる「二環式7〜12員炭化水素環式基」とは、前記「二環式7〜12員炭化水素環」から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味する。
本明細書中において表わされる「二環式7〜12員非芳香族複素環式基」とは、
▲1▼環式基の環を構成する原子の数が7ないし12であり、
▲2▼環式基の環を構成する原子中ヘテロ原子を1から3個のヘテロ原子を含有し、
▲3▼環中に二重結合を1から3個含んでいてもよく
▲4▼環中にカルボニル基を1から3個含んでいてもよい
▲5▼二環式である非芳香族性の環式基を意味する。
すなわち、7ないし12員である二環式複素環式基とは、前記「二環式7〜12員炭化水素環」において、▲1▼環中、任意の1から3個のメチン基またはメチレン基を酸素原子、硫黄原子、窒素原子または式−NH−に置き換え、次いで▲2▼環中の任意の位置の水素原子を1個除くことにより誘導される1価の基を意味する。
本明細書中において表わされる「4〜14員ヘテロ環式基」とは、4〜14員であり、
▲1▼環式基の環を構成する原子の数が4ないし14であり、
▲2▼環式基の環を構成する原子中ヘテロ原子を1から3個のヘテロ原子を含有し、
▲3▼環中に二重結合を1から3個含んでいてもよく
▲4▼環中にカルボニル基を1から3個含んでいてもよい
▲5▼単環式、二環式、三環式である複素環式基を意味する。
具体的には例えば、前記「単環式4〜8員非芳香族複素環式基」または「二環式7〜12員非芳香族複素環式基」で表わされる基を意味する。
当該「4〜14員ヘテロ環式基」において好ましくは、下記定義「4〜7員ヘテロ環式基」にて表わされる基であり、より好ましくはテトラハイドロフラン−イル基、テトラハイドロチオフェン−イル基、テトラハイドロピラン−イル基、ジオキソラン−イル基、ピロリジン−2−オン−イル基、ジヒドロフラン−2−オン−イル基、ピペリジニル基があげられる。
本明細書中において表わされる「4〜7員ヘテロ環式基」とは、前記定義「4〜14員ヘテロ環式基」で表わされる基のうち、4〜7員であるヘテロ環式基を意味する。具体的に例えば、式
(式中、X10は硫黄原子、酸素原子または−NX12(式中、X12は水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。)で表わされる基を意味する。X11はメチレン基、硫黄原子、酸素原子または−NX13(式中、X13は水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。)で表わされる基を意味し、sは1〜3の整数を意味する。)で表わされる環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、好ましくはテトラハイドロフラン−イル基、テトラハイドロチオフェン−イル基、テトラハイドロピラン−イル基、ジオキソラン−イル基、ピロリジン−2−オン−イル基、ジヒドロフラン−2−オン−イル基、ピペリジニル基があげられる。本明細書における「本明細書における「テトラハイドロフラン−イル基」とは、テトラハイドロフラン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、テトラハイドロフラン−2−イル基またはテトラハイドロフラン−3−イル基などがあげられる。
本明細書における「テトラハイドロチオフェン−イル基」とは、テトラハイドロチオフェン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、テトラハイドロチオフェン−2−イル基またはテトラハイドロチオフェン−3−イル基などがあげられる。
本明細書における「テトラハイドロピラン−イル基」とは、テトラハイドロピラン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、テトラハイドロピラン−2−イル基、テトラハイドロピラン−3−イル基またはテトラハイドロピラン−4−イル基などがあげられる。
本明細書における「ジオキソラン−イル基」とは、ジオキソラン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、ジオキソラン−2−イル基またはジオキソラン−4−イル基などがあげられる。
本明細書における「ピロリジン−2−オン−イル基」とは、ピロリジン−2−オン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、ピロリジン−2−オン−1−イル基、ピロリジン−2−オン−3−イル基、ピロリジン−2−オン−4−イル基、ピロリジン−2−オン−5−イル基などがあげられる。
本明細書における「フラニル基」とは、フラン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、2−フラニル基または3−フラニル基などがあげられる。
本明細書における「チエニル基」とは、チオフェン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、2−チエニル基または3−チエニル基などがあげられる。
本明細書における「ピロリジニル基」とは、ピロリジン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、1−ピロリジニル基、2−ピロリジニル基または3−ピロリジニル基などがあげられる。
本明細書における「ピペリジル基」とは、ピペリジン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、1−ピロリジニル基、2−ピロリジニル基または3−ピロリジニル基などがあげられる。
本明細書における「オキサゾリル基」とは、オキサゾール環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、2−オキサゾリル基、4−オキサゾリル基または5−オキサゾリル基などがあげられる。
本明細書における「イソオキサゾリル基」とは、イソオキサゾール環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、3−イソオキサゾリル基、4−イソオキサゾリル基または5−イソオキサゾリル基などがあげられる。
本明細書における「チアゾリル基」とは、チアゾール環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基または5−チアゾリル基などがあげられる。
本明細書における「ピロリル基」とは、ピロール環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、1−ピロリル基、2−ピロリル基、3−ピロリル基などがあげられる。
本明細書における「ピラゾリル基」とは、ピラゾール環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、1−ピラゾリル基、3−ピラゾリル基、4−ピラゾリル基または5−ピラゾリル基などがあげられる。
本明細書における「モルフォリニル基」とは、モルフォリン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、4−モルフォリニル基、2−モルフォリニル基または3−モルフォリニル基などがあげられる。
本明細書における「ピリジル基」とは、ピリジン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基などがあげられる。
本明細書における「ジオキサン−イル基」とは、1,3−ジオキサン環または1,4−ジオキサン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、1,3−ジオキサン−2−イル基、1,3−ジオキサン−4−イル基、1,3−ジオキサン−5−イル基または1,4−ジオキサン−2−イル基などがあげられる。
本明細書における「ジヒドロピラン−イル基」とは、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン環または3,6−ジヒドロ−2H−ピラン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル基、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル基、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル基、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル基または3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル基などがあげられる。
本明細書における「ジヒドロフラン−2−オン−イル基」とは、ジヒドロフラン−2−オン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、ジヒドロフラン−2−オン−3−イル基、ジヒドロフラン−2−オン−4−イル基またはジヒドロフラン−2−オン−5−イル基などがあげられる。
前記一般式(I)中において「R2とR3またはR3とR4は結合により一緒になって、環中に1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また環中にカルボニル基を含んでいてもよい5〜7員の環を形成してもよい」化合物とは、R2、R3が結合している部位で前記一般式(I)中のピラゾロ[1,5−a]ピリジン環が環M1と縮合している式
(式中、R1、R4、R5、R6、Arは前記定義と同意義を意味する。環M1は環中に1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また環中にカルボニル基を含んでいてもよい5〜7員の環を意味し、かつ環M1は前記置換基A群から選ばれる基を有していてもよい環を意味する。)で表わされる化合物、またはR4、R3が結合している部位で前記一般式(I)中のピラゾロ[1,5−a]ピリジン環が環M1と縮合している式
(式中、R1、R2、R5、R6、Arは前記定義と同意義を意味する。環M1は環中に1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また環中にカルボニル基を含んでいてもよい5〜7員の環を意味し、かつ環M1は前記置換基A群から選ばれる基を有していてもよい環を意味する。)で表わされる化合物を意味する。
当該「環M1」において、好ましくは前記置換基A群から選ばれる基を有していてもよいピリジン環、前記置換基A群から選ばれる基を有していてもよいベンゼン環、前記置換基A群から選ばれる基を有していてもよいチオフェン環、前記置換基A群から選ばれる基を有していてもよいシクロヘキサン環、前記置換基A群から選ばれる基を有していてもよいピリジン環または前記置換基A群から選ばれる基を有していてもよいピペリジン−2−オン環があげられる。
前記一般式(I)中において「R5とR6は結合して一緒になって、環中に1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また環中にカルボニル基を含んでいてもよい5〜10員の環を形成してもよい。」化合物とは、一般式(I)中のR5とR6が結合して環M2を形成する、式
(式中、R1、R2、R3、R4、Arは前記定義と同意義を意味する。環M2は環中に1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また環中にカルボニル基を含んでいてもよい5〜10員の環を意味し、かつ環M2は前記置換基A群から選ばれる基を有していてもよい環を意味する。)で表わされる化合物を意味する。
当該「M2環」において好ましくは、前記置換基A群から選ばれる基を有していてもよい前記「5〜14員ヘテロアリール基」、前記置換基A群から選ばれる基を有していてもよい前記「4〜14員ヘテロ環式基」、前記置換基A群から選ばれる基を有していてもよい前記「9〜11員ベンゼン縮合環式基」、前記置換基A群から選ばれる基を有していてもよい前記「8〜11員ヘテロアリール縮合環式基」があげられる。
前記一般式(I)中において「R6とR2が結合して一緒になり、環中に1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また環中にカルボニル基を含んでいてもよい6〜7員の環を形成してもよい」化合物とは、R6とR2が結合して一緒になりM3となり、環を形成する、式
(式中、R1、R3、R4、R5、Arは前記定義と同意義を意味する。M3は置換基を有してもよい1,2−エチレン基、置換基を有してもよい1,3−プロピレン基、置換基を有してもよい1,2−ビニレン基または置換基を有してもよいアミド基などを意味する。)で表わされる化合物を意味する。
本明細書における「塩」とは、本発明にかかる化合物と塩を形成し、且つ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくはハロゲン化水素酸塩(例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等)、無機酸塩(例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等)有機カルボン酸塩(例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等)、有機スルホン酸塩(例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等)、アミノ酸塩(例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等)、四級アミン塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(マグネシウム塩、カルシウム塩等)等があげられ、当該「薬理学的に許容できる塩」として、より好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、等である。
本発明にかかる前記式(I)で表わされる化合物の代表的な製造法について以下に示す。なお、以下の製造スキームにおいて、R1,R2,R3,R4,R5,R6,R8a,R8b,R8c,R8dおよびArはそれぞれ前記定義と同意義を意味し、Xはハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)を意味し、XBSはOR8a及びOR8bで置換されているホウ素原子もしくはR8c、R8dおよびR8eで置換されている錫原子を意味する。YはNRy,O,S(O)nを意味し、AはNOまたはNO2を意味する。ProtNで表される基はアミノ基の保護基を、ProtOで表される基は水酸基の保護基を意味する。AXはArまたはXを意味する。[ArとXはそれぞれ前記定義と同意義を意味する。]、Ar環は前記定義と同意義を意味し、Het環は置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基または9〜11員ベンゼン縮合環式基等を意味し、R1c,R1dはそれぞれ置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基またはC3−8シクロアルキル基等を意味する。Rcaはそれぞれ置換基を有していてもよいC1−6アルキル基等を意味し、Levはハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルフォニル基などの脱離基等を意味する。Rar,Rhetはぞれぞれシアノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基またはC2−6アルキニルオキシ基等を意味する。Rrrは、シアノ基、C1−6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基等を意味し、RX1はC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ベンジル基、Boc等のY原子の保護基として位置付けられる置換基等を意味する。Ry,R6Oはそれぞれ置換基A群から選ばれる置換基等を意味し、nは0〜2の整数を意味し、mは0〜6の整数を示す。また、以下に記載する「室温」とは、0〜40℃付近をいう。
製造方法1
工程A:ハロゲン体(1)をパラジウム触媒とヨウ化銅(I)等の触媒存在下、アセチレン誘導体と塩基存在下、且つ、不活性溶媒中にて、0〜250℃で反応させることによりアセチレン誘導体(2)を得ることができる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、n−ブタノール、エタノール、メタノール、1−メチル−2−ピロリジノン、水又はこれらの混合溶媒等があげられる。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン等があげられる。更にこれらの塩基を溶媒として使うこともできる。用いるパラジウムやニッケル金属錯体は、やはり出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはPd(PPh3)4,Pd(OAc)2/PPh3,PdCl2,PdCl2(dppf),Ni(dpp)2Cl2等である。
工程B:アセチレン体(2)を−50℃から室温の間で溶媒中(例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、1,2−ジメトキシエタン、水、等)においてN−アミノ化剤(例えばヒドロキシルアミンO−スルホン酸、O−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン、等)で処理して得られるN−アミノピリジニウム塩を、塩基存在下、0℃〜250℃の間で反応させることにより閉環体(3)を得ることができる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、n−ブタノール、エタノール、メタノール、1−メチル−2−ピロリジノン等である。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等である。
製造方法2
工程A:製造方法1で得たピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(3)を、−78℃から室温で、不活性溶媒中、アルキルリチウム試薬(例えばn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、等)で処理した後、ハロゲン化剤と反応させることにより、7−ハロゲン体(4)を得ることができる。用いるハロゲン化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には臭素、ヨウ素、N−クロロこはく酸イミド、N−ブロモこはく酸イミド、N−ヨードこはく酸イミド、ヘキサクロロエタン、1,2−ジブロモエタン、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラクロロエタン、1,2−ジヨードエタン等である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはヘキサン、ペンタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等である。
工程B:ハロゲン体(4)を、ヘテロアリール−ホウ酸又はアリール−ホウ酸化合物あるいはアリール−金属化合物等(例えばヘテロアリール−錫化合物、アリール−錫化合物、等)とパラジウムやニッケル錯体を用い、0℃〜250℃の間で反応させることにより、アリール基もしくはヘテロアリール基が置換した誘導体(5)を得ることができる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、アニソール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、n−ブタノール、エタノール、メタノール、1−メチル−2−ピロリジノン、水、又はこれらの混合溶媒等があげられる。また、用いる塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等である。用いるパラジウムやニッケル金属錯体は、やはり出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはPd(PPh3)4,Pd(OAc)2/PPh3,PdCl2,PdCl2(dppf),Ni(dpp)2Cl2等である。
工程C:ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(5)をニトロ化剤と、溶媒中もしくは無溶媒で反応させることにより3−ニトロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(6)を得ることができる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には無水酢酸、酢酸、硫酸、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、等があげられる。用いるニトロ化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には硝酸銅三水和物、硝酸、発煙硝酸、硝酸ナトリウム、BF4NO2、NH4 +NO3 −、等があげられる。反応温度は、通常、−50℃〜200℃の間である。
また、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(5)をニトロソ化剤と反応させれば、3−ニトロソ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(6)を得ることもできる。本反応も溶媒中または無溶媒で行われ、用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には無水酢酸、酢酸、塩酸、硫酸、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン等の溶媒や、これらの水、エタノールとの混液等があげられる。用いるニトロソ化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には亜硝酸ナトリウム、BF4NOなどがあげられる。反応温度は、通常、−20℃〜200℃である。
工程D:ニトロ誘導体またはニトロソ誘導体(6)を、酸存在下または非存在下で、且つ、溶媒中または無溶媒で、金属(粉末)と反応させることにより、3−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(7)を得ることができる。反応温度は、通常、−10℃〜150℃である。用いる酸は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には酢酸、塩酸、硫酸等である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、n−ブタノール、水、等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いる金属(粉末)としては、Zn,Fe,SnCl2,NiCl2等があげられる。
別法として、ニトロまたはニトロソ誘導体(6)を水素雰囲気下で水素添加反応に付すことにより、3−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(7)を得ることができる。水素の圧力は、通常1〜100気圧で、反応温度は、通常0〜200℃である。反応は溶媒中または無溶媒で行われ、用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。さらに、本反応は、酸の存在下または非存在下で、且つ、金属触媒を用いて行われる。用いる酸と金属触媒は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適な酸としては酢酸、塩酸、等があげられ、好適な金属触媒としてはPd−C,PtO2,Pt−C,Raney−Ni、等があげられる。本反応においては、蟻酸アンモニウムなどをメタノールなどの溶媒中で加熱することにより系内で水素を発生させることによっても、3−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(7)を得ることができる。
工程E:3−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(7)を、カルボニル誘導体(例えばジエチルケトン等)またはアルデヒド誘導体(例えばプロピオンアルデヒド等)と還元剤存在下にて反応させ、式(I)または(I’)で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体が得られる。このとき用いるカルボニル誘導体のモル数により化合物(I)または化合物(I’)を得ることができる。本反応は、酸存在下または非存在下で、溶媒中または無溶媒、且つ、無機塩存在下または非存在下で行われる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、水、等があげられ、これらは単独もしくは混合溶媒として用いることができる。用いる酸、無機塩、および還元剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には、酸としては酢酸、硫酸等が、無機塩としては硫酸ナトリウム等が、還元剤としてはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等がそれぞれあげられる。反応温度は、通常、−10℃〜150℃である。
製造方法3
工程A:ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(4)を、前記製造方法2の工程Cと同様のニトロ化反応またはニトロソ化反応に付することにより、化合物(8)を得ることができる。
工程B:ハロゲン体(8)を、前記製造方法2の工程Bと同様のクロスカップリング反応に付すことにより、アリール基もしくはヘテロアリール基が置換した誘導体(6)を得ることができる。
製造方法4
工程A:3−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(7)を、アミノ基の保護試薬(例えば二炭酸ジ−tert−ブチル、等)との反応に付すことにより、3位のアミノ基がカルバメイト基(例えばt−ブトキシカルボニル基、等)で保護された3−アミノピラゾロ「1,5−a]ピリジン誘導体(9)を得ることができる。反応は、溶媒中または無溶媒、且つ、塩基存在下または非存在下で行われる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。用いる塩基とは、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはトリエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド等である。反応温度は、通常、−70℃〜150℃である。保護基(スキーム中の「ProtN」)における好適な例としては、Boc以外に、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、等があげられ、その際にはその保護基に適した試薬と反応によって、アミノ基が保護される。
工程B:3−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(9)を、アルキル化剤(例えば、置換基を有していてもよいアルキルハライド、等)と反応させることにより、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(10)を得ることができる。反応は、溶媒中または無溶媒で、且つ、塩基存在下または非存在下で行われる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド等があげられる。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。反応温度は、通常、−70℃〜200℃である。
工程C:アミノ基が保護された3−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(10)を、脱保護反応に付することにより、3−モノアルキルアミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(I’)を得ることができる。本反応は、脱保護試薬存在下であっても非存在下であってもよい。用いる脱保護試薬は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ヨードトリメチルシラン、塩化アルミニウム(III)、トリメチルシリルトリフレート等があげられる。保護基としてBoc以外の基(例えばFmoc,Troc、等)を用いた場合には、その保護基に適した試薬及び反応によって脱保護される。また、本反応は、溶媒中または無溶媒で行われ、溶媒中で行う場合、用いる溶媒は、好適には酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ニトロメタン、フェノール、アニソール、チオフェノール、等で、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。反応温度は、通常、−70℃〜200℃である。
工程D:ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(I’)を、カルボニル誘導体(例えばジエチルケトン、等)、アルデヒド誘導体(例えばプロピオンアルデヒド、等)またはカルボニル等価体(たとえば((1−エトキシシクロプロピル)オキシ)トリメチルシラン、等)と、還元剤存在下で反応させることにより、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(I)が得られる。反応温度は、通常、−10℃〜150℃である。本反応は、酸存在下または非存在下、また、溶媒中または無溶媒、更に、無機塩存在下または非存在下で行われる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、エタノール、メタノール、水、等があげられ、これらは単独もしくは混合溶媒として用いることができる。用いる酸、無機塩および還元剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には、酸としては、酢酸、硫酸、等が、無機塩としては、硫酸ナトリウム等が、還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等がそれぞれあげられる。
また、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(I’)をアシル化剤と、塩基存在下もしくは非存在下、溶媒中もしくは無溶媒で反応させることにより、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(I)が得られる。反応温度は、通常、−20℃〜150℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、水、等があげられ、これらは単独もしくは混合溶媒として用いることができる。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等がそれぞれあげられる。
製造方法5
工程A:ニトロ誘導体またはニトロソ誘導体(8)を、金属(粉末)と反応させることにより、3−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(11)を得ることができる。反応温度は、通常、−10℃〜150℃である。本反応は、酸存在下または非存在下で、且つ、溶媒中または無溶媒で行われる。用いる酸は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には酢酸、塩酸、硫酸等があげられる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、n−ブタノール、テトラヒドロフラン、水等があげられ、これらは単独もしくは混合溶媒として用いることができる。用いる金属(粉末)としては、亜鉛、鉄、SnCl2,NiCl2、等があげられる。
工程B:3−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(11)を前記製造方法4の工程Aと同様の反応に付して、アミノ基を保護することにより、化合物(12)を得ることができる。
工程C:ハロゲン体(12)を前記製造方法2の工程Bと同様のパラジウム触媒を用いたクロスカップリング反応に付すことにより、化合物(9)を得ることが出来る。
製造方法6
工程A:カルボン酸誘導体(13)とアジド化剤(例えばジフェニルフォスフォリルアジド(DPPA)等)を、溶媒中または無溶媒で、且つ、塩基存在下または非存在下で、−70〜250℃の温度で反応させ、酸アジド誘導体とし、当該酸アジド誘導体を0〜250℃に加熱してCurtius転移反応等の転移反応を起こし、系内でイソシアネートを発生させ、次いでt−ブタノール等との反応に付すことによって、t−ブトキシカルボニル(Boc)等のカルバメイト基などで保護された3−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体((9)または(12))を得ることができる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレン、ジフェニルエーテル、t−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等で、これらは単独で又は混合溶媒として用いることができる。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン等があげられる。別法として、前記酸アジド誘導体を合成するために、カルボン酸誘導体(9)を酸クロライドや混合酸無水物に誘導し、次いでアジド化剤(例えばアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、等)と反応に付すことにより、酸アジド誘導体にすることもできる。さらに、もう一つの方法として、Hofmann転位反応、Schmidt転位反応によっても目的とする化合物((9)または(12))を得ることができる。
製造方法7
工程A:化合物(12)を、前記製造方法4の工程Bと同様にしてアルキル化することにより、化合物(13)が得られる。
工程B:化合物(13)を、前記製造方法4の工程Cと同様に保護基を脱保護することにより、化合物(14)が得られる。
工程C:化合物(14)を、前記製造方法4の工程Dと同様にしてアルキル化もしくはアシル化することにより、化合物(15)を得ることが出来る。
工程C:化合物(11)を、前記製造方法2の工程Eと同様にしてアルキル化することにより、化合物(15)を得ることが出来る。
工程E:化合物(15)を、前記製造方法2の工程Bと同様にしてパラジウム錯体などを用いたクロスカップリングを行い、化合物(I)を得ることが出来る。
製造方法8
工程A:化合物(19)は、Heterocycles,1977,6,379で開示されている方法に従って製造した。即ち、化合物(17)を化合物(18)と反応させることにより、化合物(19)を得ることができる。
工程B:化合物(20)は、前記製造方法2の工程Dに準じて、化合物(19)を還元反応に付すことにより得ることができる。
工程C:3位のアミノ基が保護された化合物(21)は、前記製造方法4の工程Aに準じて、化合物(20)より得ることができる。
工程D:ハロゲン体(12’)は、前記製造方法2の工程Aに準じてハロゲンを7位に導入することによって、3位のアミノ基が保護された化合物(21)より得ることができる。
製造方法9
工程A:化合物(Is)を、溶媒中または無溶媒で、m−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化することにより、スルホキサイド(Is1)を得ることが出来る。反応温度は、通常−70℃〜150℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、アセトン、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ニトロメタン、メタノール、エタノール、水、等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いられる酸化剤としては、m−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、ビス(トリメチルシリル)過酸、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化二窒素、硝酸−硫酸による混酸、クロム酸、等があげられる。
工程B:スルホキサイド(Is1)を、溶媒中または無溶媒で、m−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化することにより、スルホン(Is2)を得ることが出来る。反応温度は、通常−70℃〜150℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、アセトン、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、メタノール、エタノール、水、等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いられる酸化剤としては、m−クロロ過安息香酸、クロム酸、四酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム、等があげられる。
製造方法10
工程A:2−ピリジル酢酸エステル(22)とヒドロキシアミン−O−スルフォン酸(23)を、塩基存在下または非存在下、溶媒中で反応させることにより、2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(24)を得ることが出来る。反応温度は、通常、0℃〜100℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、アセトン、酢酸、メタノール、エタノール、水、等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。
工程B:2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(24)を溶媒中または無溶媒で、塩基存在下または非存在下、アルキル化剤と反応させることにより、化合物(25)を得ることが出来る。反応温度は、通常、0℃〜100℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、アセトン、メタノール、エタノール、水、等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。また、アルキル化剤として、ジメチル硫酸、アルキルハライド、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン、等があげられる。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等があげられる。
工程C:化合物(25)を用いて前記製造方法2の工程Aと同様にして化合物(26)を得ることが出来る。
工程D:化合物(26)を用いて前記製造方法2の工程Cと同様にして化合物(8’)を得ることが出来る。
製造方法11
工程A:式(Ia1)、式(Ih1)で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体の7位もしくは3位N上に置換している環上の脱離基Levを、所望の置換基Rar,Rrrに変換する工程であり、以下のような反応が利用できる。▲1▼式(Ia1)、式(Ih1)で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体をシアン化第一銅、シアン化亜鉛などの金属シアン化物もしくはシアン化カリウム等と、溶媒中もしくは無溶媒で、触媒存在下もしくは非存在下、加熱反応させることにより、式(Ia2)、式(Ih2)で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体を得ることが出来る。反応温度は、通常40℃〜250℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ピリジン、キノリン、等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いる触媒は、出発原料、溶媒等により異なり、また反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好適には、18−crown−6などのクラウンエーテルなどがあげられる。▲2▼式(Ia1)、式(Ih1)で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体を、パラジウムやニッケル金属錯体存在下、有機ホウ酸誘導体、有機錫誘導体や、シアン化第一銅、シアン化亜鉛などの金属シアン化物もしくはシアン化カリウム等と、溶媒中もしくは無溶媒で、塩基存在下もしくは非存在下反応させることにより、式(Ia2)、式(Ih2)で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体を得ることが出来る。反応温度は、通常0℃〜150℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エタノール、水、等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。また、用いられるパラジウムやニッケル金属錯体としては、たとえばPd(PPh3)4,Pd(OAc)2/PPh3,Pd2(dba)3、PdCl2,PdCl2(dppf),Ni(dpp)2Cl2,等があげられる。また、用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等によって異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、等があげられる。
製造方法12
工程A:式(Ia3)で表されるYRx1基を有する化合物においてRx1をそれぞれの保護基とみなし、その脱保護を行う条件によってRx1基を脱離させる工程である。たとえばYRx1基がC1−6アルコキシ基である場合には、溶媒中もしくは無溶媒で、三臭化ホウ素等の脱保護試薬を作用させることにより式(Ia4)で表される化合物を得ることが出来る。本反応は、脱保護試薬の存在下であっても、非存在下であってもよい。用いる脱保護剤は、出発原料、試薬等により異なるが、好適には、三臭化ホウ素、ヨードトリメチルシラン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩酸、等があげられる。また、用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。
またこの工程はYがそれぞれNRy、もしくはS(O)nの場合においては、それぞれにおける保護基とみなされるRx1基を脱保護することも含まれる。
工程B:たとえばフェノール性の水酸基を有する式(Ia4)で表される化合物を、塩基存在下もしくは非存在下で、溶媒中もしくは無溶媒で、アルキル化剤(例えば、置換基を有していてもよいアルキルハライド、等)と反応させることによりRy基を導入した式(Ia5)で表される化合物を得ることが出来る。反応は、溶媒中または無溶媒で、且つ、塩基存在下または非存在下で行われる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、アセトン、エタノール、メタノール、水、等があげられる。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。反応温度は、通常、−70℃〜200℃である。
また別法として、置換基を有していてもよいアルコール誘導体を用いて、ジエチルアゾジカルボキシレート等のジアゾ化合物と、トリフェニルホスフィン等の有機リン化合物存在下、溶媒の存在下もしくは非存在下、反応温度−70℃〜100℃の間で、Mitsunobu反応を行うことによってもRy基を導入した式(Ia5)で表される化合物を得ることが出来る。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、等があげられる。
またこの工程はYがそれぞれ、NRy,S(O)nの場合においては、それぞれに応じた置換基の導入方法によって置換基を導入することが出来る。
製造方法13
工程A:3位のN上の置換基R6O上にベンゾエート基などで保護された水酸基が存在する化合物(IO)を、脱保護反応に付することにより、3位のN上の置換基R6O上に水酸基が存在する化合物(IO1)を得ることが出来る。本反応は、脱保護試薬存在下であっても非存在下であってもよい。用いる脱保護試薬は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、等があげられる。また、本反応は、溶媒中または無溶媒で行われ、溶媒中で行う場合、用いる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、n−ブタノール、水、等である。また、反応温度は、通常、0℃〜200℃である。また、保護基としてベンゾエート基以外の基(例えばメトキシメチル基、ベンジル基、アセチル基、等)を用いた場合には、その保護基に適した試薬を用いた反応によって脱保護される。
製造方法14
工程A:化合物(12)、(15)を、n−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬を用いてハロゲン原子をアニオンにし、溶媒中もしくは無溶媒で、トリエトキシボランなどのホウ酸エステル誘導体もしくは、塩化トリメチル錫などのハロゲン化有機錫化合物などと反応させることにより式(27)、(28)で表される、有機―ホウ酸誘導体、もしくは有機−錫誘導体を得ることが出来る。反応温度は通常、−100℃〜室温までである。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、n−ヘキサン、n−ペンタン、又はこれらの混合溶媒等があげられる。また、用いる有機リチウム試薬としては出発原料や使用する溶媒により異なるが、好適にはn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等である。また、用いるホウ酸エステルとしては出発原料,使用する溶媒などで異なるが、好適にはトリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロピルオキシボラン等があげられる。また、用いる有機錫化合物としては出発原料、使用する溶媒などで異なるが、好適には塩化トリメチル錫、塩化トリブチル錫、臭化トリブチル錫、等があげられる。また、有機リチウム試薬を用いる代わりに、金属マグネシウムを用いてハライドをGrignard試薬とし、ホウ酸エステルもしくはジボラン化合物又はハロゲン化有機錫試薬と、溶媒存在下もしくは非存在下反応させることによっても、式(27)、(28)で表される、有機―ホウ酸誘導体、もしくは有機−錫誘導体を得ることが出来る。
また別法として、化合物(12)、(15)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(O)等のPd触媒存在下、塩基存在下もしくは非存在下、溶媒中もしくは無溶媒で、ビス(ピナコラート)ジボランなどのジボランもしくは、ヘキサメチル二すず(IV)などの有機錫化合物などとカップリング反応させることにより式(27)、(28)で表される、有機―ホウ酸誘導体、もしくは有機−錫誘導体を得ることが出来る。反応温度は通常0℃〜200℃までである。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが,好適にはジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、又はこれらの混合溶媒等があげられる。
工程B:化合物(27),(28)を、前記製造方法2の工程Bと同様にしてカップリングすることにより、化合物(9)及び(I)を得ることが出来る。
製造方法15
工程A:ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(I′)を、アリールハライド(例えばブロモベンゼン、等)やヘテロアリールハライド(例えば2−ブロモピリジン、等)と、トリ−t−ブチルフォスフィンなどの有機燐化合物存在下もしくは非存在下、Pd2(dba)3錯体などのPd触媒下で反応させることにより、R6がアリール基もしくはヘテロアリール基であるピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体(I)が得られる。反応温度は、通常、0℃〜250℃である。本反応は、塩基存在下または非存在下、また、溶媒中または無溶媒で行われる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、水、等があげられ、これらは単独もしくは混合溶媒として用いることができる。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、等があげられる。また、用いられる有機燐化合物としては、トリ−t−ブチルフォスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−1,1’−ビナフチル、ジ−t−ブチル−o−ビフェニルフォスフィン、等があげられる。また、また、用いられるPd触媒としては、ジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム錯体、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体、Pd2(dba)3,Pd2(dba)3CHCl3,Pd(OAc)2,PdCl2(PPh3)2、等があげられる。
以上が本発明にかかる化合物(I)の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物(I)がフリー体として得られる場合、前記の化合物(I)が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物(I)について得られる種々の異性体(例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等)は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー(例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマログラフィー、等)を用いることにより精製し、単離することができる。
前記式(I)で表わされる本発明の化合物またはその塩は、CRF受容体に対し、特にCRF1受容体に対して、優れた拮抗作用を有し、低毒性で、且つ安全性が高く、医薬としての有用性も高い。従って、本発明の化合物またはその塩を用いることにより、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(Corticotropin−releasing factor;CRF)受容体アンタゴニスト、並びに、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)1受容体または副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)2受容体のアンタゴニストが得られる。
また、本発明の化合物またはその塩を用いることにより、(i)副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)が関与する疾患の治療剤または予防剤、(ii)うつ病、抑うつ症状、そう病、不安症、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群、自閉症、感情障害、情緒障害、双極性障害、循環性格または分裂病の治療剤または予防剤、(iii)抑うつ症状が大うつ病、単発性うつ病、再発性うつ病、うつ病による幼児虐待または産後うつ病の治療剤または予防剤、(iv)消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘、術後イレウス、ストレスに伴う胃腸機能異常または神経性嘔吐の治療剤または予防剤、(v)アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性痴呆、神経変性疾患、多発梗塞性痴呆、老年期の痴呆、神経性食思不振症、摂食障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、薬物嗜好、薬物禁断症状、アルコール禁断症状、睡眠障害、不眠症、偏頭痛、ストレス性頭痛、筋緊張性頭痛、虚血性神経障害、興奮毒性神経障害、脳卒中、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋肉痙攣、慢性疲労症候群、精神社会的発育不全、てんかん、頭部外傷、脊髄外傷、書痙、痙性斜頚、筋肉痙攣、頚肩腕症候群、原発性緑内障、メニエール症候群、自律神経失調症、脱毛症、神経症、高血圧、心臓血管障害、頻脈、鬱血性心麻痺、過呼吸症候群、気管支喘息、無呼吸症候群、乳児突然死症候群、炎症性障害、疼痛、アレルギー性疾患、インポテンツ、更年期障害、受精障害、不妊症、癌、HIV感染時の免疫機能異常、ストレスによる免疫機能異常、出血性ストレス、クッシング症候群、甲状腺機能異常、脳脊髄膜炎、先端巨大症、失禁または骨粗鬆症の治療剤または予防剤、といった医薬組成物(製剤)が得られる。
また、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体が関与する疾患を有する患者に対し、治療上有効量の本発明の化合物またはその塩を単回または複数回投与することにより、CRF受容体が関与する疾患の治療または予防が可能である。
本発明にかかる前記式(I)で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、そのまま用いるか、または自体公知の薬学的に許容できる担体等と混合し、慣用される方法により製剤化することが可能である。好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。
これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油;流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素;ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油;セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール;シリコン樹脂;シリコン油;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤;ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子;エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール;グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール;グルコース、ショ糖などの糖;無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体;精製水などがあげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等;結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等;崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等;滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油、等;着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく;矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等;抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
経口製剤は、本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
シロップ剤、注射用製剤、点眼剤、等の液剤の場合は、pH調整剤、溶解剤、等張化剤、等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、等を加えて、常法により製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、等;溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等;安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等;保存剤における好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。
外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤、等の成分を配合することもできる。
本発明にかかる化合物(I)、その塩またはそれらの水和物を有効成分として含んでなる医薬製剤は、哺乳類(例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ウマ、サル、等)における治療・予防、特に、ヒトにおける治療・予防に有用である。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類、等に応じて異なるが、ヒトにおける場合、通常、成人の場合は1日あたり経口投与で約30μgないし10g、好ましくは100μgないし500mg、さらに好ましくは100μgないし100mgを、注射投与で約1ないし3000μg/kg、好ましくは3ないし1000μg/kgを、それぞれ1回または数回に分けて投与する。
[実施例]
以下に示す製造例、実施例および試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例のみならず本明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
製造例1
2−(1−ブチニル)ピリジン
2−ブロモピリジン(50g)をジエチルアミン(500mL)に溶解し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.2g)、ヨウ化銅(0.3g)を加えた後、1−ブチン(100g)をガスとして導入させながら室温で4時間攪拌した。窒素をバブリングした後、酢酸エチルで抽出した。不溶物をセライト濾過で濾別した後、有機層を水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(5:1)画分より標記化合物(35g)を褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.26(t,J=7.6Hz,3H),2.45(q,J=7.6Hz,2H),7.16−7.20(m,1H),7.35−7.38(m,1H),7.59−7.63(m,1H),8.53−8.54(m,1H).
製造例2
2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
2−(1−ブチニル)ピリジン(12.8g)をジクロロメタン(60mL)に溶解し、O−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン(参考文献;Synthesis,1997,1)(20g)のジクロロメタン(132mL)溶液を氷冷下で滴下し、さらに30分間攪拌した。反応液にジエチルエーテル(2L)を加え結晶を析出させ、これを濾取後、減圧下において乾燥し、N−アミノ−2−(1−ブチニル)ピリジニウム メシチレンスルフォネート(12.6g)を無色結晶として得た。
得られたN−アミノ−2−(1−ブチニル)ピリジニウム メシチレンスルフォネートのうち6.1gをテトラヒドロフラン(600mL)に溶解し、室温でカリウムtert−ブトキシド(3.55g)を加え、激しく30分間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再び抽出し、不溶物をセライト濾過で濾別した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(10:1)画分より標記化合物(0.63g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.36(t,J=7.6Hz,3H),2.86(q,J=7.6Hz,2H),6,30(s,1H),6.65(ddd,J=1.6,6.8,6.8Hz,1H),7.04(ddd,J=1.2,6.8,8.8Hz,1H),7.41(ddd,J=1.2,1.2,8.8Hz,1H),8.37(ddd,J=1.2,1.2,6.8Hz,1H).
製造例3
7−ブロモ−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(80mg)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解後、窒素気流下、−78℃でn−ブチルリチウムヘキサン溶液(1.6M;0.58mL)を滴下し、さらに30分間攪拌した。反応液に1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラクロロエタン(196mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液を加え、さらに30分間攪拌した。室温に昇温し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(20:1)画分より標記化合物(90mg)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.36(t,J=7.6Hz,3H),2.93(q,J=7.6Hz,2H),6,49(s,1H),6.94(dd,J=7.2,8.4Hz,1H),6.99(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.44(dd,J=1.6,8.4Hz,1H).
製造例4
7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
7−ブロモ−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(300mg)をエタノール(2mL)、トルエン(4mL)に溶解後、2,4−ジクロロフェニルホウ酸(508mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(O)(154mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.33mL)を加え、窒素気流下、80℃で3時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(100:1)画分より標記化合物(380mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.30(t,J=7.6Hz,3H),2.82(q,J=7.6Hz,2H),6,42(s,1H),6.64(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.12(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.38(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.51(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H).
製造例5
7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチル−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリジン
7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(280mg)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、氷冷下攪拌してニトロニウムテトラフルオロボレート(255mg)を30分ごと4回加えた。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(20:1)画分より標記化合物(115mg)を黄色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.30(t,J=7.6Hz,3H),3.15(q,J=7.6Hz,2H),7.07(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.43(d,J=1.2Hz,1H),7.60(t,J=1.2Hz,1H),7.70(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),8.44(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
製造例6
7−ブロモ−2−エチル−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリジン
7−ブロモ−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(1.1g)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、氷冷下攪拌してニトロニウムテトラフルオロボレート(1.3g)を加え、30分間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(10:1)画分より標記化合物(670mg)を黄色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.42(t,J=7.6Hz,3H),3.27(q,J=7.6Hz,2H),7.39(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.50(dd,J=7.6,8.8Hz,1H),8.38(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
製造例7
7−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−エチル−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリジン
7−ブロモ−2−エチル−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg)を1,2−ジメトキシエタン(6mL)、水(1mL)に溶解後、2−クロロ−4−メトキシフェニルホウ酸(138mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(O)(86mg)、水酸化バリウム8水和物(233mg)を加え、窒素気流下、80℃で3時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(30:1)画分より標記化合物(90mg)を黄色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.30(t,J=7.6Hz,3H),3.15(q,J=7.6Hz,2H),3.90(s,3H),6.96(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.07(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.10(d,J=2.4Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.68(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),8.40(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
製造例8
2−エチル−4−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン
2−ブロモ−3−メトキシピリジン(18.0g)のジエチルアミン(250mL)溶液にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(671mg)、ヨウ化銅(91mg)を加え、室温で1−ブチン(15.5g)をバブリングさせ、20時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に,水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(500g)に付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(2:1)画分から2−(1−ブチニル)−4−メトキシピリジン(10.0g)を褐色油状物として得た。
得られた2−(1−ブチニル)−4−メトキシピリジン(10.0g)のジクロロメタン(100mL)溶液に、0℃でO−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン(16.0g)のジクロロメタン(100mL)溶液を滴下し、一時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル(250mL)を加え、析出した固体を吸引ろ取し、乾燥後、N−アミノ−2−(1−ブチニル)−4−メトキシピリジニウム メシチレンスルフォネートを白色の塩(20.7g)として得た。
N−アミノ−2−(1−ブチニル)−4−メトキシピリジニウム メシチレンスルフォネート(20.7g)のテトラヒドロフラン(300mL)および N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(11.1g)を加え、室温で一時間撹拌した。氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(200g)に付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(3:1)画分から標記化合物(6.44g)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.35(t,J=7.6Hz,3H),2.84(q,J=7.6Hz,2H),3.93(s,3H),6.32(d,J=7.7Hz,1H),6.42(s,1H),6.57(t,J=7.5Hz,1H),8.03(dd,J=0.7,7.0Hz,1H).
製造例9
7−ブロモ−2−エチル−4−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン
2−エチル−4−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン(303mg)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に−78℃でn−ブチルリチウム(1.31mL)を徐々に滴下した。−78℃で一時間攪拌した後、1,2−ジブロモエタン(0.18mL)を加え、さらに一時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)に付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(5:1)画分から標記化合物(282mg)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.35(t,J=7.7Hz,3H),2.91(q,J=7.7Hz,2H),3.93(s,3H),6.28(d,J=8.1Hz,1H),6.61(s,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H).
製造例10
7−ブロモ−2−エチル−4−メトキシ−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリジン
7−ブロモ−2−エチル−4−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン(282mg)のアセトニトリル(20mL)溶液に0℃でニトロニウムテトラフルオロボレート(176mg)を加え、20分撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)に付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(3:1)画分から標記化合物(159mg)を黄色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.39(t,J=7.5Hz,3H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.99(s,3H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H).
製造例11
2−エチル−4−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリジン
7−ブロモ−2−エチル−4−メトキシ−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(159mg)のエチレングリコールジエチルエーテル(15mL)、水(7.5mL)混合溶液に4,6−ジメチル−2−メトキシフェニルホウ酸(191mg)、水酸化バリウム8水和物(334mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(O)(123mg)を加え、80℃で30分間加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)に付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(5:1)画分から標記化合物(185mg)を黄色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.24(t,J=7.5Hz,3H),1.98(s,3H),2.40(s,3H),2.99(q,J=7.5Hz,2H),3.66(s,3H),4.03(s,3H),6.68(s,1H),6.78(s,1H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H).
製造例12
tert−ブチル N−[2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート
2−メチルチオ−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(参考文献;Heterocycles,1977,6,379)(400mg)をエタノール(20mL)に懸濁し、水(10mL)、酢酸(2mL)、亜鉛末(800mg)を加え、80℃で30分間加熱攪拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミンを粗生成物として得た。これをジクロロメタン(5mL)に溶解後、トリエチルアミン(0.4mL)を加え、次いで氷冷下、二炭酸ジ−tert−ブチル(625mg)を加えて室温にてさらに一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n−ヘキサン:酢酸エチル(5:1)画分より標記化合物(230mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.53(br s,9H),2.60(s,3H),6.00−6.15(m,1H),6.69(t,J=6.8Hz,1H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),7.40−7.50(m,1H),8.83(d,J=6.8Hz,1H).
製造例13
tert−ブチル N−[7−ヨード−2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル N−[2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート(21.6g)をテトラヒドロフラン(1L)に溶解後、窒素気流下、−78℃でn−ブチルリチウムヘキサン溶液(1.6M;130mL)を滴下し、さらに30分間攪拌した。反応液に1,2−ジヨードエタン(24g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を加え、さらに1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温に昇温し、酢酸エチルで抽出し水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(5:1)画分より標記化合物を黄色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.52(s,9H),2.64(s,3H),6.02−6.10(m,1H),6.81(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),7.22(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.42−7.50(m,1H).
製造例14
7−ブロモ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン
窒素気流下、2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン(7.15g)[CAS No.59942−88−0]のテトラヒドロフラン(140mL)溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウムヘキサン溶液(1.6M;46mL)を滴下後、30分間撹拌した。1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラクロロエタン(18.9g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を−78℃で滴下し、1時間撹拌した。反応混合物を室温に昇温し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(50:1)画分より標記化合物(7.1g)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.03(s,3H),6.02(s,1H),6.91−6.97(m,2H),7.31(dd,J=2.4,7.6Hz,1H).
製造例15
2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−3−ニトロソピラゾロ[1,5−a]ピリジン
7−ブロモ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン(400mg)を酢酸(4mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(134mg)の水溶液(2mL)を加え、室温で30分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた粗7−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロソピラゾロ[1,5−a]ピリジンを精製することなく1,2−ジメトキシエタン(40mL)、水(20mL)に溶解後、4,6−ジメチル−2−メトキシフェニルホウ酸(475mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(O)(203mg)、水酸化バリウム8水和物(829mg)を加え、80℃で1時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(5:1)画分より標記化合物(200mg)を褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.05(s,3H),2.43(s,3H),3.70(s,3H),4.20(s,3H),6.70(s,1H),6.79(s,1H),6.08(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.80(dd,J=7.2,8.4Hz,1H),8.30(dd,J=1.6,8.4Hz,1H).
製造例16
7−ブロモ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
7−ブロモ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン(1g)を酢酸(10mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(334mg)の水溶液(5mL)を加え、室温で20分間撹拌した。この反応混合物にエタノール(60mL)、水(30mL)を加えた後、亜鉛粉末(1g)を加えて60℃で30分間加熱撹拌した。不溶物を濾別し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n−ヘキサン:酢酸エチル(3:1)画分より標記化合物(750mg)を褐色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.13(s,3H),6.78(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.81(dd,J=6.8,8.4Hz,1H),7.24(dd,J=1.6,8.4Hz,1H).
製造例17
tert−ブチル N−(7−ブロモ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルバメート
7−ブロモ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン(810mg)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.7mL)を加え、次いで氷冷下、二炭酸ジ−tert−ブチル(923μL)を加えて室温にてさらに一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n−ヘキサン:酢酸エチル(10:1)画分より標記化合物(1.05g)を黄色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.49(s,9H),4.12(s,3H),6.89(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),6.94(dd,J=7.6,8.8Hz,1H),7.30−7.39(m,1H).
製造例18
3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルホウ酸
tert−ブチル N−(7−ヨード−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルバメート(200mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(1.6M;0.66mL)を滴下した。そのままの温度で1時間攪拌し、トリエトキシボラン(109μL)を加え室温まで昇温させた。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(106mg)を灰白色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.53(br s,9H),2.59(s,3H),6.05(br s,1H),6.66(ddd,J=1.6,1.6,6.8Hz,1H),7.04−7.12(m,1H),7.44(br s,2H),8.27(ddd,J=1.6,1.6,7.2Hz,1H).
実施例1
tert−ブチル N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート
[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(60mg)、トリエチルアミン(0.041mL)をジクロロメタンに溶解後、氷冷下、二炭酸ジ−tert−ブチル(71mg)を加え、室温にてさらに一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n−ヘキサン:酢酸エチル(10:1)画分より標記化合物(59mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NNR(400MHz,CDCl3)δ 1.26(t,J=7.6Hz,3H),1.68(s,9H),2.79(q,J=7.6Hz,2H),6.70(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.20(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.44−7.50(m,2H),7.56(d,J=2.0Hz,1H).
実施例2
N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチル−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(110mg)をエタノール(6mL)に懸濁し、水(3mL)、酢酸(1mL)、亜鉛末(220mg)を加え、60℃で1時間加熱攪拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(90mg)を粗結晶として得た。これをテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、プロピオンアルデヒド(0.059mL)、3M硫酸水溶液(0.294mL)を加えた後、氷冷下激しく攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム(22.2mg)を5回に分け加え、さらに30分間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(100:1)画分より標記化合物(59mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.6Hz,6H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),1.34−1.44(m,4H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),3.02(t,J=7.2Hz,4H),6.57(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),6.57(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.51(dd,J=1.2,8.8Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H).
実施例3
N−[7−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
7−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−エチル−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(5mg)をエタノール(2mL)に懸濁し、水(1mL)、酢酸(0.5mL)、亜鉛末(10mg)を加え、80℃で30分間加熱攪拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、[7−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミンの粗結晶を得た。これを精製することなくテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、プロピオンアルデヒド(0.015mL)、3M硫酸水溶液(0.071mL)を加えた後、氷冷下激しく攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム(5.4mg)を5回に分けて加え、さらに30分間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣を分取TLC[n−ヘキサン:酢酸エチル(5:1)、Rf=0.5]で精製し、標記化合物(6mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.6Hz,6H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),1.34−1.44(m,4H),2.76(q,J=7.6Hz,2H),3.02(t,J=7.6Hz,4H),3.87(s,3H),6.56(dd,J=1.6,6.4Hz,1H),6.92(dd,J=2.8,8.6Hz,1H),6.99(dd,J=6.4,8.6Hz,1H),7.06(d,J=2.8Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.45(dd,J=1.6,8.6Hz,1H).
実施例1,2,3の製造方法に準じて、実施例4〜22の化合物を合成した。
実施例4
N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7.6Hz,6H),1.19(t,J=7.6Hz,3H),1.34−1.44(m,4H),1.98(s,3H),2.39(s,3H),2.74(q,J=7.6Hz,2H),3.02(t,J=7.6Hz,4H),3.68(s,3H),6.49(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.76(s,1H),6.99(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),6.99(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例5
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7.6Hz,6H),1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.34−1.44(m,4H),2.43(s,3H),2.74(q,J=7.6Hz,2H),3.01(t,J=7.6Hz,4H),3.70(s,6H),6.51(s,2H),6.57(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.99(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),6.99(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例6
N−[7−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7.6Hz,6H),1.24(t,J=7.6Hz,3H),1.34−1.44(m,4H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),3.01(t,J=7.6Hz,4H),3.75(s,3H),3.87(s,3H),6.58−6.62(m,3H),6.98(dd,J=6.8,9.2Hz,1H),7.42(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.49(d,J=9.2Hz,1H).
実施例7
N−[2−エチル−7−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピラゾロ[1, 5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.6Hz,6H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),1.34−1.44(m,4H),2.10(s,3H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),3.01(t,J=7.6Hz,4H),3.86(s,3H),6.49(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.82(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),6.99(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.45(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例8
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
無色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,4H),0.30−0.36(m,4H),0.80−0.90(m,2H),1.22(t,J=7.6Hz,4H),1.97(s,3H),2.39(s,3H),2.72−2.84(m,2H),2.99(d,J=6.4Hz,2H),3.68(s,3H),6.48(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.77(s,1H),6.99(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.46(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例9
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,4H),0.30−0.38(m,4H),0.78−0.90(m,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H),2.08(s,3H),2.81(q,J=7.5Hz,2H),3.00(d,J=6.6Hz,4H),3.86(s,3H),6,49(dd,J=1.4,6.7Hz,1H),6.80−6.90(m,2H),6.99(dd,J=6.8,9.0Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.48(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
MS(ESI)m/z 390MH+
実施例10
N−[7−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,4H),0.30−0.37(m,4H),0.76−0.88(m,2H),1.25(t,J=7.5Hz,3H),2.79(q,J=7.5Hz,2H),2.98(d,J=6.6Hz,4H),3.75(s,3H),6,57(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.97(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),7.05(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.46(d,J=1.6Hz,1H),7.48(d,J=1.3Hz,1H).
MS(ESI)m/z 410MH+
実施例11
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,4H),0.30−0.40(m,4H),0.81−0.94(m,2H),1.24(t,J=7.5Hz,3H),2.04(s,6H),2.81(q,J=7.5Hz,2H),3.03(d,J=6.6Hz,4H),3.87(s,3H),6,45(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.73(s,2H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.49(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
MS(ESI)m/z 404MH+
実施例12
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.04(m,4H),0.30−0.36(m,4H),0.80−0.90(m,2H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),2.43(s,3H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),2.98(d,J=6.8Hz,4H),3.69(s,6H),6.51(s,2H),6.56(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.98(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例13
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
無色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−−0.03(m,2H),0.29−0.35(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),2.00(s,3H),2.74−2.84(m,2H),2.99(d,J=6.4Hz,2H),3.67(s,3H),3.86(s,3H),6.44(d,J=2.0Hz,1H),6.47−6.50(m,2H),6.98(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.45(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例14
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.04(m,4H),0.30−0.36(m,4H),0.80−0.90(m,2H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),2.79(q,J=7.6Hz,2H),2.99(d,J=6.8Hz,4H),3.69(s,6H),3.88(s,3H),6.25(s,2H),6.55(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.98(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.43(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例15
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.05(m,4H),0.32−0.38(m,4H),0.80−0.90(m,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),2.98(d,J=6.8Hz,4H),3.74(s,3H),3.87(s,3H),6.57−6.63(m,3H),6.97(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.48(dd,J=1.2,7.6Hz,1H).
実施例16
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.05(m,4H),0.32−0.38(m,4H),0.80−0.90(m,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H),2.43(s,3H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),2.99(d,J=6.8Hz,4H),3.75(s,3H),6.59(dd,J=0.8,6.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.89(br d,J=7.6Hz,1H),6.98(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.45(dd,J=0.8,8.8Hz,1H).
実施例17
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.01−0.06(m,4H),0.32−0.37(m,4H),0.78−0.80(m,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),2.99(d,J=6.8Hz,4H),3.81(s,3H),6.61(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.24(br s,1H),7.34(br d J=7.6Hz,1H),7.51(dd,J=1.2,8.8Hz,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H).
実施例18
N−[7−(4−クロロ−2,6−ジメトキシフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,4H),0.30−0.38(m,4H),0.78−0.91(m,2H),1.23(t,J=7.5Hz,3H),2.79(q,J=7.5Hz,2H),2.99(d,J=6.6Hz,4H),3.70(s,6H),6,54(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.69(s,2H),6.98(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.46(dd,J=1.5,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 440MH+
実施例19
N−[7−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,4H),0.30−0.38(m,4H),0.77−0.90(m,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),2.99(d,J=6.6Hz,4H),3.86(s,3H),6,55(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.92(dd,J=2.6,8.6Hz,1H),6.99(dd,J=6.8,9.0Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.49(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 410MH+
実施例20
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジクロロ−6−メトキシフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
白色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,4H),0.30−0.40(m,4H),0.79−0.92(m,2H),1.24(t,J=7.5Hz,3H),2.80(dq,J=2.2,7.5Hz,2H),3.00(d,J=6.8Hz,4H),3.72(s,3H),6,55(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.94(d,J=1.8Hz,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.17(d,J=1.8Hz,1H),7.52(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
MS(ESI)m/z 444MH+
実施例21
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.03(m,4H),0.30−0.36(m,4H),0.78−0.86(m,2H),1.21(t,J=7.6Hz,3H),2.70−2.82(m、2H,2.98(d,J=6.4Hz,4H),3.91(s,3H),6.49(d,J=6.0Hz,1H),6.98(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.16(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.26−7.32(m,1H),7.45−7.51(m,2H).
実施例22
N−[7−(2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.04(m,4H),0.32−0.36(m,4H),0.80−0.92(m,2H),1.23(t,J=8.0Hz,3H),2.42(s,3H),2.76−2.84(m,2H),3.00(d,J=6.4Hz,4H),3.70(s,3H),6.55(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.76(br s,1H),6.98(br s,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.50(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例23
N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(3−ヘキシル)アミン
[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(30mg)を酢酸(1mL)に溶解し、3−ヘキサノン(0.024mL)、硫酸ナトリウム(139mg)を加え、室温で30分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(41.5mg)を加え、さらに2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(30:1)画分より標記化合物(21mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86−0.93(m,3H),0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.22−1.30(m,5H),1.40−1.54(m,4H),2.72−2.80(m,2H),2.94−3.02(m,1H),6.54−6.60(m,1H),6.98−7.06(m,1H),7.25−7.27(m,1H),7.36(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H).
実施例24
N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−メトキシエチル)アミン
tert−ブチル N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート(57mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(60%;7.3mg)を加えた後、2−ブロモエチルメチルエーテル(0.015mL)を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、粗生成物を得た。これを精製することなく酢酸エチル(1mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷しながら5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n−ヘキサン:酢酸エチル(5:1)画分より標記化合物(46mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.26(t,J=7.6Hz,3H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),3.25(t,J=4.8Hz,2H),3.41(s,3H),3.50(t,J=4.8Hz,2H),6.57(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.37(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.50−7.53(m,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H).
実施例25
N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−メトキシエチル)−N−プロピルアミン
N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−メトキシエチル)アミン(14mg)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、プロピオンアルデヒド(0.016mL)、3M硫酸水溶液(0.77mL)を加えた後、氷冷下激しく攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム(5.8mg)を5回に分けて加え、さらに30分間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣を分取TLC[n−ヘキサン:酢酸エチル(5:1)、Rf=0.5]で精製し、標記化合物(9.5mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7.6Hz,3H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),1.34−1.44(m,2H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),3.08(dd,J=6.4,7.2Hz,2H),3.28(t,J=6.0Hz,2H),3.29(s,3H),3.35(t,J=6.0Hz,2H),6.59(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.37(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.52(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H).
実施例25の製造方法に準じて、実施例26〜39の化合物を合成した。
実施例26
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−メトキシエチル)アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.01−0.03(m,2H),0.34−0.38(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.25(t,J=7.6Hz,3H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),2.98(d,J=6.4Hz,2H),3.29(s,3H),3.37(br s,4H),6.58(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,9.2Hz,1H),7.38(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.53(dd,J=1.6,9.2Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H).
実施例27
N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−イソブチル−N−(2−メトキシエチル)アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.91(d,J=6.8Hz,6H),1.24(t,J=7.6Hz,3H),1.52−1.62(m,1H),2.76(q,J=7.6Hz,2H),2.92(d,J=7.2Hz,2H),3.23(t,J=6.0Hz,2H),3.29(s,3H),3.37(t,J=6.0Hz,2H),6.57−6.60(m,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.37(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.52−7.55(m,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H).
実施例28
N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−イソブチル−N−(2−メトキシエチル)アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85−0.95(m,6H),1.16−1.26(m,3H),1.52−1.62(m,1H),1.97(s,3H),2.39(s,3H),2.70−2.80(m,2H),2.87−2.95(m,2H),3.20−3.40(m,4H),3.68(s,3H),6.47−6.54(m,1H),6.69(s,1H),6.77(s,1H),6.98−7.06(m,1H),7.42−7.50(m,1H).
実施例29
N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−イソブチル−N−(2−メトキシエチル)アミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 396MH+
実施例30
N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロプロピル)−N−プロピルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.6Hz,3H),1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.38−1.46(m,2H),1.68−1.82(m,2H),1.98(s,3H),2.39(s,3H),2.73(q,J=7.6Hz,2H),3.00−3.05(m,2H),3.22(t,J=6.8Hz,2H),3.68(s,3H),4.52(td,J=6.0,47.6Hz,2H),6.52(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.69(s,1H).6.77(s,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.42(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例31
N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 422MH+
実施例32
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピルアミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 392MH+
実施例33
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−メトキシエチル)アミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 408MH+
実施例34
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロプロピル)アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.02(m,2H),0.32−0.38(m,2H),0.80−0.90(m,2H),1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.70−1.82(m,2H),1.97(s,3H),2.39(s,3H),2.74(q,J=7.6Hz,2H),2.92(d,J=6.8Hz,2H),3.30(t,J=6.8Hz,2H),3.68(s,3H),4.55(td,J=6.0,47.2Hz,2H),6.51(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.69(s,1H).6.77(s,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例35
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラ ヒドロ−2−フラニルメチルアミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 434MH+
実施例36
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.03(m,2H),0.33−0.40(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),1.60−1.70(m,1H),1.88−1.98(m,1H),1.99(s,3H),2.23−2.32(m,1H),2.40(s,3H),2.76(q,J=7.2Hz,2H),2.92(d,J=6.4Hz,2H),3.06−3.13(m,1H),3.21−3.28(m,1H),3.60−3.65(m,1H),3.66−3.72(m,4H),3.73−3.86(m,2H),6.52(br d,J=6.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.78(s,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.45(br d,J=8.8Hz,1H).
実施例37
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.34−0.40(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),1.55−1.67(m,1H),1.86−1.96(m,1H),2.43(s,3H),2.74(q,J=7.2Hz,2H),2.90(d,J=6.8Hz,2H),3.04−3.11(m,1H),3.20−3.26(m,1H),3.58−3.84(m,7H),6.51(s,2H),6.57−6.60(m,1H),6.98−7.04(m,1H),7.40−7.44(m,1H).
実施例38
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.01−0.04(m,2H),0.32−0.38(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.62−1.70(m,1H),1.75−1.95(m,3H),2.43(s,3H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),2.96(d,J=6.8Hz,2H),3.03−3.10(m,1H),3.40−3.46(m,1H),3.64−3.72(m,4H),3.80−3.90(m,2H),6.51(s,2H),6.57(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.46(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例39
N−シクロプロピル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.32−0.38(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H),2.41(s,3H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),3.01(d,J=7.2Hz,2H),3.35(d,J=4.4Hz,2H),3.68(s,6H),3.78−3.84(m,2H),3.94−3.98(m,2H),4.90(t,J=4.4Hz,1H),6.49(s,2H),6.56(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例40
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
N−(7−ブロモ−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N−シクロプロピルメチル−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン(150mg)を1,2−ジメトキシエタン(20mL)、水(10mL)に溶解後、2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニルホウ酸(155mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(O)(92mg)、水酸化バリウム8水和物(250mg)を加え、80℃で1時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(6:1)画分より標記化合物(88mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.32−0.41(m,2H),0.80−0.92(m,1H),1.23(t,J=7.5Hz,3H),1.58−1.70(m,1H),1.87−2.00(m,1H),2.02(s,3H),2.22−2.34(m,1H),2.76(dq,J=1.8,7.5Hz,2H),2.92(dd,J=1.7,6.8Hz,2H),3.06−3.14(m,1H),3.20−3.29(m,1H),3.60−3.65(m,1H),3.66−3.88(m,3H),3.68(s,3H),3.87(s,3H),6.45(d,J=2.4Hz,1H),6.49(d,J=2.2Hz,1H),6.52(dd,J=0.9,6.8Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.42−7.48(m,1H).
実施例40の製造方法に準じて、実施例41〜46の化合物を合成した。
実施例41
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.06(m,2H),0.33−0.42(m,2H),0.80−0.92(m,1H),1.23(t,J=7.5Hz,3H),1.60−1.73(m,1H),1.90−2.02(m,1H),2.04(s,6H),2.24−2.38(m,1H),2.78(q,J=7.5Hz,2H),2.94(d,J=6.8Hz,2H),3.13(dd,J=8.6,12.0Hz,1H),3.27(dd,J=6.6,12.0Hz,1H),3.64(dd,J=5.5,8.6Hz,1H),3.68−3.90(m,3H),3.87(s,3H),6.48(dd,J=1.3,6.6Hz,1H),6.74(s,2H),7.05(dd,J=6.6,8.8Hz,1H),7.48(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例42
N−[7−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−N−シクロプロピルメチル−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
淡褐色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,2H),0.34−0.42(m,2H),0.78−0.90(m,1H),1.25(t,J=7.5Hz,3H),1.58−1.69(m,1H),1.85−1.96(m,1H),2.18−2.32(m,1H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),2.90(d,J=6.8Hz,2H),3.08(dd,J=8.6,12.0Hz,1H),3.23(dd,J=6.8,12.0Hz,1H),3.58−3.86(m,4H),3.76(s,3H),6.61(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.98−7.04(m,2H),7.06(dd,J=1.9,8.1Hz,1H),7.45(dd,J=1.3,8.9Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H).
実施例43
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−[2−(フルオロメトキシ)−4,6−ジメチルベンジル]オキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.08−0.02(m,2H),0.28−0.36(m,2H),0.72−0.85(m,1H),1.17(t,J=7.5Hz,3H),1.56−1.70(m,1H),1.84−1.96(m,1H),1.88(s,3H),1.96(s,3H),2.23(s,3H),2.16−2.26(m,1H),2.40(s,3H),2.64−2.78(m,2H),2.80−2.94(m,2H),3.02−3.10(m,1H),3.14−3.25(m,1H),3.56−3.86(m,4H),4.87(d,J=11.0Hz,1H),5.03(d,J=11.0Hz,1H),5.38(s,1H),5.52(s,1H),6.42(dd,J=1.4,6.9Hz,1H),6.60(s,1H),6.70(s,1H),6.78(s,1H),6.91(s,1H),6.90−6.97(m,1H),7.37(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例44
N−[7−(2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−シクロプロピルメチル−N―テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,2H),0.32−0.42(m,2H),0.78−0.92(m,1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.58−1.70(m,1H),1.86−1.98(m,1H),2.22−2.34(m,1H),2.42(s,3H),2.70−2.82(m,2H),2.91(dd,J=1.6,6.8Hz,2H),3.04−3.14(m,1H),3.24(dd,J=6.7,12.0Hz,1H),3.59−3.87(m,4H),3.70(s,3H),6.58(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.98(s,1H),7.04(dd,J=6.8,8.9Hz,1H),7.44−7.51(m,1H).
実施例45
N−シクロプロピルメチル−N−2−エチル−7−[2−(フルオロメトキシ)−4,6−ジメチルフェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.08(m,2H),0.33−0.44(m,2H),0.80−0.94(m,1H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),1.60−1.74(m,1H),1.89−2.01(m,1H),2.08(s,3H),2.22−2.36(m,1H),2.43(s,3H),2.72−2.83(m,2H),2.93(d,J=6.8Hz,2H),3.08−3.16(m,1H),3.22−3.31(m,1H),3.58−3.92(m,4H),5.32(d,J=2.6Hz,0.5H),5.45(d,J=2.7Hz,0.5H),5.54(d,J=2.7Hz,0.5H),5.68(d,J=2.7Hz,0.5H),6.56(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.97(s,1H),7.01(s,1H),7.07(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.49(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例46
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.21(t,J=7.5Hz,3H),1.34−1.46(m,2H),1.54−1.68(m,1H),1.85−1.96(m,1H),2.18−2.32(m,1H),2.43(s,3H),2.73(q,J=7.5Hz,2H),2.94−3.05(m,3H),3.14(dd,J=6.6,12.0Hz,1H),3.58(dd,J=5.5,8.4Hz,1H),3.62−3.85(m,3H),3.69(s,6H),6.51(s,2H),6.59(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 438MH+
実施例47
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(255mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、テトラヒドロ−2H−4−ピランカルバアルデヒド(173mg)[CAS No.50675−18−8]、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(241mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下において溶媒を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(5:1)画分より標記化合物(134mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.00(m,2H),0.31−0.35(m,2H),0.76−0.88(m,1H),1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.24−1.34(m,2H),1.54−1.65(m,1H),1.72−1.80(m,2H),1.98(s,3H),2.39(s,3H),2.74(dq,J=1.6,7.6Hz,2H),2.88(d,J=6.8Hz,2H),3.04(d,J=6.8Hz,2H),3.31(dt,J=2.0,11.6Hz,2H),3.68(s,3H),3.92−3.98(m,2H),6.51(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.77(s,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例47の製造方法に準じて、実施例48〜61の化合物を合成した。
実施例48
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
白色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.05(m,2H),0.34−0.42(m,2H),0.78−0.90(m,1H),1.31(t,J=7.5Hz,3H),1.56−1.70(m,2H),1.88−1.98(m,2H),2.12(s,6H),2.86(q,J=7.5Hz,2H),3.10(d,J=6.8Hz,2H),3.33−3.44(m,1H),3.50(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.95(s,3H),4.04−4.12(m,2H),6,56(dd,J=1.4,6.7Hz,1H),6.82(s,2H),7.13(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.53(dd,J=1.4,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 434MH+
実施例49
N−[7−(4−クロロ−2,6−ジメトキシフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−シクロプロピルメチル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,2H),0.30−0.40(m,2H),0.75−0.88(m,1H),1.29(t,J=7.5Hz,3H),1.51−1.64(m,2H),1.83−1.92(m,2H),2.83(q,J=7.5Hz,2H),3.05(d,J=6.6Hz,2H),3.26−3.38(m,1H),3.44(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.77(s,6H),3.98−4.06(m,2H),6,64(dd,J=1.4,6.9Hz,1H),6.76(s,2H),7.08(dd,J=6.9,8.8Hz,1H),7.48(dd,J=1.4,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 470MH+
実施例50
N−[2−エチル−7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
白色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85(t,J=7.4Hz,3H),1.19(t,J=7.5Hz,3H),1.25−1.38(m,2H),1.46−1.60(m,2H),1.74−1.83(m,2H),2.01(s,6H),2.72(q,J=7.4Hz,2H),3.08(t,J=7.2Hz,2H),3.11−3.22(m,1H),3.37(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.92−4.00(m,2H),6,45(dd,J=1.4,6.6Hz,1H),6.70(s,2H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.41(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
MS(ESI)m/z 422MH+
実施例51
N−[7−(4−クロロ−2,6−ジメトキシフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.84(t,J=7.3Hz,3H),1.20(t,J=7.5Hz,3H),1.23−1.37(m,2H),1.46−1.60(m,2H),1.74−1.84(m,2H),2.73(q,J=7.5Hz,2H),3.07(t,J=7.3Hz,2H),3.10−3.21(m,1H),3.36(dt,J=1.8,12.0Hz,2H),3.70(s,6H),3.90−3.99(m,2H),6,57(dd,J=1.4,6.9Hz,1H),6.69(s,2H),7.01(dd,J=6.9,8.9Hz,1H),7.40(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
MS(ESI)m/z 458MH+
実施例52
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.10−−0.04(m,2H),0.24−0.32(m,2H),0.70−0.80(m,1H),1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.46−1.60(m,2H),1.76−1.84(m,2H),1.97(s,3H),2.40(s,3H),2.70−2.80(m,2H),2.98(d,J=6.4Hz,2H),3.22−3.30(m,1H),3.34−3.42(m,2H),3.68(s,3H),3.92−3.99(m,2H),6.51(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.77(s,1H),7.02(dd,J=6.8,9.2Hz,1H),7.40(dd,J=1.2,9.2Hz,1H).
実施例53
N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロプロピル)−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.19(t,J=7.2Hz,3H),1.48−1.60(m,2H),1.60−1.74(m,2H),1.76−1.84(m,2H),1.97(s,3H),2.40(s,3H),2.68−2.76(m,2H),3.12−3.20(m,1H),3.29(t,J=6.4Hz,2H),3.36(dt,J=1.6,11.6Hz,2H),3.69(s,3H),3.94−4.00(m,2H),4.51(td,J=5.6,47.6Hz,2H),6.54(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.77(s,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例54
[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−メトキシエチル)−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.47−1.58(m,2H),1.77−1.84(m,2H),1.98(s,3H),2.40(s,3H),2.68−2.76(m,2H),3.16−3.25(m,1H),3.26(s,3H),3.27−3.40(m,6H),3.69(s,3H),3.92−3.99(m,2H),6.53(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.77(s,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例55
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.06−−0.01(m,2H),0.26−0.32(m,2H),0.70−0.80(m,1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.46−1.62(m,2H),1.76−1.84(m,2H),2.43(s,3H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),2.97(d,J=6.8Hz,2H),3.22−3.30(m,1H),3.32−3.40(m,2H),3.69(s,6H),3.92−3.98(m,2H),6.51(s,2H),6.58(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例56
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロプロピル)−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.20(t,J=7.2Hz,3H),1.49−1.60(m,2H),1.61−1.74(m,2H),1.77−1.84(m,2H),2.43(s,3H),2.72(q,J=7.2Hz,2H),3.12−3.20(m,1H),3.28(t,J=6.8Hz,2H),3.36(dt,J=2.0,12.4Hz,2H),3.70(s,6H),3.93−3.99(m,2H),4.50(td,J=6.0,47.2Hz,2H),6.51(s,2H),6.62(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.38(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例57
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−メトキシエチル)−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.47−1.59(m,2H),1.77−1.84(m,2H),2.43(s,3H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),3.15−3.24(m,1H),3.26(s,3H),3.27−3.40(m,6H),3.70(s,3H),3.92−3.98(m,2H),6.51(s,2H),6.61(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.38(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例58
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.10−−0.01(m,2H),0.23−0.32(m,2H),0.70−0.80(m,1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.46−1.58(m,2H),1.77−1.85(m,2H),2.00(s,3H),2.68−2.82(m,2H),2.98(d,J=7.6Hz,2H),3.22−3.31(m,1H),3.38(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.68(s,3H),3.86(s,3H),3.73−4.00(m,2H),6.44(d,J=2.0Hz,1H),6.48(d,J=2.0Hz,1H),6.51(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例59
N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロプロピル)−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.48−1.60(m,2H),1.60−1.74(m,2H),1.76−1.84(m,2H),2.00(s,3H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),3.12−3.20(m,1H),3.29(t,J=6.8Hz,2H),3.36(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.68(s,3H),3.86(s,3H),3.93−4.00(m,2H),4.51(td,J=6.0,47.2Hz,2H),6.44(d,J=2.0Hz,1H),6.48(d,J=2.0Hz,1H),6.54(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.38(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例60
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−3−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,2H),0.32−0.42(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.30(t,J=7.6Hz,3H),1.30−1.44(m,1H),1.66−1.76(m,2H),2.06(s,3H),2.06−2.18(m,1H),2.49(s,3H),2.83(q,J=7.6Hz,2H),3.06(d,J=6.8Hz,2H),3.18−3.38(m,3H),3.77(s,3H),3.86−3.96(m,1H),4.12−4.20(m,1H),6.61(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.86(s,1H),7.12(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.48(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例61
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.01−0.03(m,2H),0.34−0.40(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),1.20−1.34(m,2H),1.56−1.62(m,1H),1.74−1.80(m,2H),2.45(s,3H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),2.89(d,J=6.4Hz,2H),3.06(d,J=6.8Hz,2H),3.32(dt,J=2.0,11.6Hz,2H),3.71(s,6H),3.92−3.98(m,2H),6.53(s,2H),6.60(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.45(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例62
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[2−エチル−4−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
2−エチル−4−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(185mg)をエタノール(7mL)及び水(7.5mL)の混合溶液に溶解し、酢酸(0.3mL)、亜鉛粉末(185mg)を加え、60℃で20分間加熱した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、2−エチル−4−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミンの粗生成物を得た。
得られた粗2−エチル−4−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミンのテトラヒドロフラン(10mL)溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.20mL)、3M硫酸(0.87mL)を加え、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(79mg)を徐々に加え、室温とし30分撹拌した。氷冷下5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)に付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(6:1)画分から標記化合物(185mg)を白色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.32−0.46(m,8H),0.70−0.88(m,2H),1.20(t,J=7.5Hz,3H),1.97(s,3H),2.38(s,3H),2.74−2.97(m,6H),3.67(s,3H),3.93(s,3H),6,34(d,J=7.7Hz,1H),6.38(d,J=7.7Hz,1H),6.68(s,1H),6.75(s,1H).
MS(ESI)m/z 434MH+
実施例63
N−[2−エチル−4−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(1−エチルプロピル)アミン
2−エチル−4−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン(100mg)の酢酸(10mL)溶液に3−ペンタノン(0.04mL)を加え、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(85.0mg)を徐々に加え、3時間撹拌した。氷冷下、5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g)に付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(5:1)画分から標記化合物(69mg)を黄色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.94(t,J=7.5Hz,3H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.21(t,J=7.5Hz,3H),1.42−1.55(m,4H),1.98(s,3H),2.38(s,3H),2.70(q,J=7.5Hz,2H),2.87−2.96(m,1H),3.67(s,3H),3.92(s,3H),6,20(d,J=7.7Hz,1H),6.28(d,J=7.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.74(s,1H).
MS(ESI)m/z 396MH+
実施例64
tert−ブチル N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル N−[2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート(220mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解後、窒素気流下、−78℃でn−ブチルリチウムヘキサン溶液(1.6M;1.51mL)を滴下し、さらに30分間攪拌した。反応液に1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラクロロエタン(384mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加えさらに30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温に昇温し、酢酸エチルで抽出し水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(10:1)画分よりtert−ブチル N−[7−ブロモ−2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメートを黄色結晶として得た。これをを1,2−ジメトキシエタン(6mL)、水(1mL)に溶解後、2,4−ジクロロフェニルホウ酸(191mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(O)(116mg)、水酸化バリウム8水和物(315mg)を加え、窒素気流下、80℃で4時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(20:1)画分より標記化合物(160mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.58(s,9H),2.46(s,3H),6.67(m,1H),7.16(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.36(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H).
実施例65
tert−ブチル N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル N−[7−ヨード−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート(2.0g)を1,2−ジメトキシエタン(60mL)、水(30mL)に溶解後、4,6−ジメチル−2−メトキシフェニルホウ酸(1.33g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(O)(865mg)、水酸化バリウム8水和物(2.34g)を加え、80℃で3時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(20:1)画分より標記化合物(2.1g)を黄色非晶質として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.54(br s,9H),1.98(s,3H),2.39(s,3H),2.42(s,3H),3.64(s,3H),6.02−6.12(m,1H),6.58(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.13(dd,J=6.8,9.2Hz,1H),7.42−7.48(m,1H).
実施例66
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
tert−ブチル N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート(400mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(60%;58mg)を加えた後、(ブロモメチル)シクロプロパン(111μL)を加え、40℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗った。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、粗tert−ブチル N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメートを得た。これを精製することなく酢酸エチル(10mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(20mL)を加え、40℃で1時間攪拌した。反応液を氷冷しながら5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を留去し、標記化合物(368mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.18−0.23(m,2H),1.50−0.55(m,1H),1.1.04−1.13(m,1H),1.98(s,3H),2.38(s,3H),2.39(s,3H),2.99(d,J=6.8Hz,2H),3.66(s,3H),6.51(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.66(br s,1H),6.74(br s,1H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.42(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例67
N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
tert−ブチル N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート(50mg)を4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応液を5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、有機層を濃縮し、7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミンを得た。これをテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、プロピオンアルデヒド(0.078mL)、3M硫酸水溶液(0.363mL)を加えた後、氷冷下激しく攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム(27mg)を5回に分けて加え、さらに30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出後、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(7:1)画分より標記化合物(20.6mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.6Hz,6H),1.34−1.44(m,4H),1.99(s,3H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),3.01−3.06(m,4H),3.63(s,3H),6.49(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.67(s,1H).6.75(s,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例67の製造方法に準じて、実施例68〜101の化合物を合成した。
実施例68
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.84−0.92(m,6H),1.34−1.44(m,4H),2.40−2.48(m,6H),3.00−3.10(m,4H),3.70(s,6H),6.49(s,2H),6.56−6.60(m,1H),6.99−7.05(m,1H),7.35−7.42(m,1H).
実施例69
N−[7−(2,6−ジメトキシ−3−ピリジル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=6.8Hz,6H),1.33−1.42(m,4H),2.50(s,3H),2.95−3.06(m,4H),3.93(s,3H),3.99(s,3H),6.42(d,J=8.4Hz,1H),6.67−6.74(m,1H),6.98−7.06(m,1H),7.34−7.42(m,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H).
実施例70
N−[7−(6−メトキシ−2−メチル−3−ピリジル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.32−1.42(m,4H),2.30(s,3H),2.47(s,3H),3.00−3.06(m,4H),4.00(s,3H),6.48(d,J=6.8Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,8.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H).
実施例71
N3,N3−ジプロピル−7−[6−(ジメチルアミノ)−4−メチル−3−ピリジル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.82(t,J=7.6Hz,6H),1.19−1.70(m,4H),2.06(s,3H),2.42(s,3H),2.90−3.00(m,4H),3.13(s,6H),6.40−6.47(m,2H),6.92−7.02(m,1H),7.30−7.40(m,1H),8.08(s,1H).
MS(ESI)m/z 398MH+
実施例72
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.04(m,4H),0.28−0.34(m,4H),0.80−0.90(m,2H),1.99(s,3H),2.40(s,3H),2.44(s,3H),2.97−3.04(m,4H),3.68(s,3H),6.49(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.67(s,1H).6.76(s,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.46(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例73
N,N−ジイソブチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 426MH+
実施例74
N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.35−1.44(m,4H),2.02(s,3H),2.43(s,3H),3.03(t,J=7.6Hz,4H),3.67(s,3H),3.86(s,3H),6.42(br s,1H),6.46(br s,1H),6.47−6.51(m,1H),7.00−7.05(m,1H),7.37−7.40(m,1H).
実施例75
N−[7−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.6Hz,6H),1.35−1.44(m,4H),2.44(s,3H),2.47(s,3H),3.03(t,J=7.6Hz,4H),3.77(s,3H),6.61(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.84(s,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.37−7.40(m,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H).
実施例76
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
無色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.01−0.05(m,4H),0.28−0.34(m,4H),0.80−0.92(m,2H),2.43(m,3H),2.46(s,3H),3.00(d,J=6.4Hz,2H),3.69(s.6H),6.49(s,2H),6.57(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例77
N−[7−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.02−0.06(m,4H),0.30−0.34(m,4H),0.80−0.90(m,2H),2.48(s,3H),2.99(d,J=6.4Hz,4H),3.76(s,3H),6.59(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.00−7.03(m,21H),7.06(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.46−7.50(m,2H).
実施例78
N−[7−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメ チルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.01−0.06(m,4H),0.28−0.35(m,4H),0.80−0.90(m,2H),2.49(s,3H),2.99(d,J=6.4Hz,4H),3.88(s,3H),6.55−6.58(m,1H),6.90−6.94(m,1H),7.01−7.07(m,2H),7.45−7.53(m,2H).
実施例79
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.04(m,4H),0.28−0.34(m,4H),0.78−0.88(m,2H),2.10(s,3H),2.48(s,3H),2.99(d,J=6.8Hz,4H),3.87(s,3H),6.47−6.51(m,1H),6.81−6.86(m,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.45−7.49(m,1H).
実施例80
N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=7.3Hz,6H),1.30−1.46(m,4H),2.01(s,6H),2.41(s,3H),3.03(t,J=7.1Hz,4H),3.84(s,3H),6,43(br d,J=6.4Hz,1H),6.69(s,2H),6.98−7.07(m,1H),7.40(br d,J=9.3Hz,1H).
MS(ESI)m/z 398MH+
実施例81
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.06−0.10(m,4H),0.22−0.36(m,4H),0.80−0.94(m,2H),2.01(s,6H),2.44(s,3H),3.01(d,J=6.4Hz,4H),3.85(s,3H),6,44(br d,J=6.4Hz,1H),6.70(s,2H),7.00−7.09(m,1H),7.47(br d,J=8.6Hz,1H).
MS(ESI)m/z 422MH+
実施例82
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.04(m,4H),0.27−0.32(m,4H),0.80−0.90(m,2H),2.42(s,3H),2.95−3.05(m,4H),3.93(s,3H),6.50(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.15(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.49(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例83
N−[7−[2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.04(m,4H),0.28−0.34(m,4H),0.80−0.90(m,2H),2.48(s,3H),3.00(d,J=6.4Hz,4H),6.58(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.23−7.27(m,1H),7.40−7.42(m,1H),7.54(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.59(dd,J=8.4Hz,1H).
実施例84
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(4−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.04(m,4H),0.28−0.33(m,4H),0.80−0.90(m,2H),1.95(s,3H),2.50(s,3H),3.00(d,J=6.8Hz,4H),6.04(s,2H),6.50(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.48(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例85
N−[7−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.3Hz,6H),1.30−1.45(m,4H),2.48(s,3H),3.02(t,J=7.3Hz,4H),3.76(s,3H),3.88(s,3H),6.56−6.64(m,3H),7.01(dd,J=6.9,8.9Hz,1H),7.37(dd,J=1.4,8.8Hz,1H),7.49(d,J=8.9Hz,1H).
実施例86
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.08(m,4H),0.25−0.34(m,4H),0.75−0.88(m,2H),2.47(s,3H),2.97(d,J=6.8Hz,4H),3.72(s,3H),3.86(s,3H),6.54−6.60(m,3H),6,99(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.41(dd,J=1.4,8.8Hz,1H),7.47(dd,J=0.8,8.0Hz,1H).
実施例87
N−[7−(4−クロロ−2,6−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.3Hz,6H),1.33−1.45(m,4H),2.43(s,3H),3.02(t,J=7.3Hz,4H),3.70(s,6H),6,54(dd,J=1.4,6.9Hz,1H),6.67(s,2H),7.02(dd,J=6.9,8.9Hz,1H),7.40(dd,J=1.5,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 434MH+
実施例88
N−[7−(4−クロロ−2,6−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,4H),0.26−0.34(m,4H),0.77−0.91(m,2H),2.45(s,3H),2.99(d,J=6.6Hz,4H),3.69(s,6H),6,54(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.66(s,2H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.45(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
MS(ESI)m/z 458MH+
実施例89
N−[7−(2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジプロピルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.4Hz,6H),1.33−1.45(m,4H),2.41(s,3H),2.43(s,3H),3.03(t,J=7.4Hz,4H),3.70(s,3H),6,55(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.95(s,1H),7.04(dd,J=6.9,8.9Hz,1H),7.43(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
MS(ESI)m/z 418MH+
実施例90
N−[7−(2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.08(m,4H),0.26−0.36(m,4H),0.78−0.92(m,2H),2.41(s,3H),2.45(s,3H),3.00(d,J=6.6Hz,4H),3.69(s,3H),6,55(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.73(s,1H),6.96(s,1H),7.04(dd,J=6.8,9.0Hz,1H),7.49(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
MS(ESI)m/z 442MH+
実施例91
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[2−(メチルスルファニル)−7−(2,4,6−トリメトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.06(m,4H),0.28−0.34(m,4H),0.80−0.90(m,2H),2.46(s,3H),2.99(d,J=6.4Hz,4H),3.69(s,6H),3.89(s,3H),6.23(s,2H),6.56(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.43(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例92
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.01−0.04(m,4H),0.28−0.34(m,4H),0.80−0.92(m,2H),2.02(m,3H),2.45(s,3H),2.96−3.04(m,4H),3.67(s,3H),3.87(s.6H),6.42(d,J=2.0Hz,2H),6.47(d,J=2.0Hz,2H),6.49(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.46(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例93
N3,N3−ジシクロプロピルメチル−7−[6−(ジメチルアミノ)−2−メチル−3−ピリジル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.40(m,4H),0.29−0.33(m,4H),0.80−0.90(m,2H),2.23(s,3H),2.51(s,3H),2.99(d,J=6.8Hz,4H),3.15(s,6H),6.42−6.48(m,2H),7.00−7.04(m,1H),7.44(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H).
実施例94
N3,N3−ジシクロプロピルメチル−7−[6−(ジメチルアミノ)−2,4−ジメチル−3−ピリジル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.01−0.02(m,4H),0.26−0.32(m,4H),0.80−0.90(m,2H),1.95(s,3H),2.15(s,3H),2.45(s,3H),3.00(d,J=6.8Hz,4H),3.13(s,6H),6.30(s,1H),6.43(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.46(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例95
N3,N3−ジシクロプロピルメチル−7−[6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.70(m,4H),0.29−0.34(m,4H),0.80−0.85(m,2H),2.61(s,3H),2.95(d,J=6.8Hz,4H),3.17(s,6H),6.60−6.64(m,2H),7.01−7.05(m,1H),7.39−7.42(m,1H),8.28−8.31(m,1H),8.71−8.72(m,1H).
実施例96
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(4−メトキシ−6−メチル−3−ピリジル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.08(m,4H),0.26−0.37(m,4H),0.74−0.93(m,2H),2.46(s,3H),2.79(s,3H),2.97(d,J=6.8Hz,4H),3.88(s,3H),6,60(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.90(s,1H),7.02(dd,J=6.8,8.9Hz,1H),7.53(dd,J=1.4,8.9Hz,1H),8.80(s,1H).
実施例97
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(4,6−ジメチル−3−ピリジル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
褐色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.08(m,4H),0.24−0.36(m,4H),0.76−0.98(m,2H),2.11(s,3H),2.46(s,3H),2.60(s,3H),2.98(d,J=6.8Hz,4H),6,52(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.12(s,1H),7.52(dd,J=1.5,8.9Hz,1H),8.46(s,1H).
実施例98
N3,N3−ジシクロプロピルメチル−7−[6−(ジメチルアミノ)−4−メチル−3−ピリジル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.08(m,4H),0.26−0.36(m,4H),0.78−0.90(m,2H),2.09(s,3H),2.50(s,3H),2.99(d,J=6.5Hz,4H),3.15(s,6H),6.45(s,1H),6,50(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.47(dd,J=1.6,8.9Hz,1H),8.15(s,1H).
実施例99
N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジテトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.55−1.66(m,2H),1.89−1.98(m,2H),1.98−2.01(m,3H),2.18−2.28(m,2H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),2.96−3.03(m,2H),3.11−3.19(m,2H),3.56−3.61(m,2H),3.64−3.70(m,5H),3.74−3.84(m,4H),6.53(d,J=1.6,6.8Hz.,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.08(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.31(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例100
N,N−ジ(3−フリルメチル)−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.97(s,6H),2.42(s,3H),3.84(s,3H),4.12(s,4H),6.28−6.33(m,2H),6.39(dd,J=1.3,8.1Hz,1H),6.68(s,2H),6.95(dd,J=6.8,8.9Hz,1H),7.13(dd,J=1.4,8.9Hz,1H),7.20−7.25(m,2H),7.26−7.32(m,2H).
実施例101
N−[7−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.08(m,4H),0.28−0.46(m,4H),0.78−0.89(m,2H),2.48(s,3H),2.95−3.03(m,4H),3.76(s,3H),6.59(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.48(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例102
N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピルアミン
tert−ブチル N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート(150mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(60%;21mg)を加えた後、1−ヨードプロパン(0.041mL)を加え、30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を留去し粗生成物を得た。これを精製することなく酢酸エチル(1mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を氷冷しながら5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n−ヘキサン:酢酸エチル(20:1)画分より標記化合物(60mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.99(t,J=7.6Hz,3H),1.63−1.72(m,2H),2.45(s,3H),3.20(t,J=7.6Hz,2H),6.62(br d,J=6.4Hz,1H),7.06(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),7.36(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.63−7.69(m,1H).
実施例103
N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N、N−ジプロピルアミン
N−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピルアミン(59mg)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、プロピオンアルデヒド(0.035mL)、3M硫酸水溶液(0.16mL)を加えた後、氷冷下激しく攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム(12mg)を5回に分けて加え、さらに30分間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n−ヘキサン:酢酸エチル(100:1)画分より標記化合物(49mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.6Hz,6H),1.33−1.44(m,4H),2.46(s,3H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),6.56(br d,J=6.4Hz,1H),7.03(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),7.36(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H).
実施例102,103の製造方法に準じて、実施例104〜158の化合物を合成した。
実施例104
N−イソブチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85−0.95(m,9H),1.35−1.45(m,2H),1.50−1.60(m,1H),1.99(s,3H),2.40(s,3H),2.42(s,3H),2.86(d,J=6.8Hz,2H),2.98(t,J=6.8Hz,2H),3.68(s,3H),6.47−6.51(m,1H),6.67(s,1H),6.75(s,1H),7.00−7.06(m,1H),7.38−7.43(m,1H).
実施例105
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.01(m,2H),0.27−0.32(m,2H),0.80−0.90(m,1H),0.90(t,J=7.6Hz,3H),1.35−1.45(m,2H),1.99(s,3H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),2.93(d,J=6.8Hz,2H),3.10−3.15(m,2H),3.68(s,3H),6.49(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.67(s,1H).6.75(s,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.43(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例106
N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−メトキシエチル)−N−プロピルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.44(m,2H),1.99(s,3H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),3.06−3.12(m,2H),3.28(s,3H),3.28−3.32(m,2H),3.35−3.40(m,2H),3.68(s,3H),6.51(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.67(s,1H).6.75(s,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.41(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例107
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−メトキシエチル)アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.02(m,2H),0.28−0.32(m,2H),0.82−0.92(m,2H),1.99(s,3H),2.40(s,3H),2.44(s,3H),2.98(d,J=6.8Hz,2H),3.29(s,3H),3.36−3.42(m,4H),3.68(s,3H),6.51(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.67(s,1H).6.76(s,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例108
N−イソブチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−メトキシエチル)アミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 428MH+
実施例109
N−(3−フルオロプロピル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=7.2Hz,3H),1.36−1.45(m,2H),1.68−1.82(m,2H),1.99(s,3H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),3.01−3.06(m,2H),3.23(t,J=6.8Hz,2H),3.68(s,3H),4.56(td,J=6.0,47.6Hz,2H),6.51(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.67(s,1H).6.75(s,1H),7.06(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.37(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例110
N−シクロプロピルメチル−N−(3−フルオロプロピル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.02(m,2H),0.28−0.36(m,2H),0.80−0.92(m,1H),1.70−1.84(m,2H),1.99(s,3H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),2.93(d,J=6.8Hz,2H),3.31(t,J=7.6Hz,2H),3.68(s,3H),4.57(td,J=6.0,47.2Hz,2H),6.50(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例111
N−(3−フルオロプロピル)−N−イソブチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5− a]ピリジン−3−イル]アミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 430MH+
実施例112
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 452MH+
実施例113
N−イソブチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 454MH+
実施例114
N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−モルフォリノエチル)−N−プロピルアミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 469MH+
実施例115
N1−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N2,N2−ジメチル−N1−プロピル−1,2−エタンジアミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 427MH+
実施例116
N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルフ ァニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−(2−テトラヒドロ−1H−1−ピロリルエチル)アミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 453MH+
実施例117
N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−(2−ピリジルメチル)アミン
淡黄色油状物
MS(ESI)m/z 447MH+
実施例118
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.05(m,2H),0.26−0.37(m,2H),0.82−0.98(m,1H),0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.38−1.52(m,2H),2.06(s,6H),2.47(s,3H),2.98(d,J=6.8Hz,2H),3.12−3.20(m,2H),3.90(s,3H),6.44−6.50(m,1H),6.74(s,2H),7.03−7.12(m,1H),7.44−7.52(m,1H).
MS(ESI)m/z 410MH+
実施例119
N−イソブチル−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=7.4Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,6H),1.33−1.45(m,2H),1.52−1.64(m,1H),2.01(s,6H),2.41(s,3H),2.87(d,J=7.1Hz,2H),2.98(t,J=7.4Hz,2H),3.84(s,3H),6.42(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.69(s,2H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.42(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 412MH+
実施例120
N−シクロプロピルメチル−N−イソブチル−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.05(m,2H),0.32−0.39(m,2H),0.87−0.99(m,1H),1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.60−1.74(m,1H),2.10(s,6H),2.49(s,3H),2.96(d,J=6.8Hz,2H),3.02(d,J=7.1Hz,2H),3.93(s,3H),6.50(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.77(s,2H),7.11(dd,J=6.8,9.0Hz,1H),7.54(dd,J=1.4,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 424MH+
実施例121
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−[(3−メチル−3−オキセタニル)メチル]アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.04(m,2H),0.30−0.40(m,2H),0.76−0.86(m,1H),0.87(s,3H),1.97(s,1.5H),1.98(s,1.5H),2.40(s,3H),2.45(s,3H),2.86−3.01(m,2H),3.20−3.25(m,1H),3.52−3.74(m,8H),6.55(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.11(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44−7.48(m,1H).
実施例122
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.02(m,2H),0.29−0.34(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.62−1.72(m,1H),1.75−1.85(m,2H),1.86−1.96(m,1H),2.43(m,3H),2.44(s,3H),2.96(d,J=6.8Hz,2H),3.05−3.11(m,1H),3.40−3.45(m,1H),3.65−3.72(m,4H),3.80−3.90(m,2H),6.49(s,2H),6.57(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例123
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.02(m,2H),0.28−0.34(m,2H),0.80−0.88(m,1H),1.60−1.70(m,1H),1.88−1.98(m,1H),1.98(s,1.5H),1.99(s,1.5H),2.20−2.30(m,1H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),2.88−2.92(m,2H),3.04−3.10(m,1H),3.20−3.26(m,1H),3.60−3.64(m,1H),3.65−3.70(m,4H),3.74−3.84(m,2H),6.50(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.75(s,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39−7.41(m,1H).
実施例124
N−エチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.55−1.66(m,1H),1.87−1.97(m,1H),1.98(s,1.5H),1.99(s,1.5H),2.20−2.28(m,1H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),3.02(dd,J=8.4,12.0Hz,1H),3.10(q,J=7.2Hz,2H),3.19(dd,J=6.4,12.0Hz,1H),3.57(dd,J=5.6,8.4Hz,1H),3.63−3.71(m,4H),3.72−3.84(m,2H),6.51(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.75(s,1H),7.05(dd,J=6.8,9.2Hz,1H),7.35(dd,J=1.6,9.2Hz,1H).
実施例125
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.05(m,2H),0.30−0.38(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.55−1.70(m,1H),1.86−1.96(m,1H),2.22−2.30(m,1H),2.44(s,3H),2.45(s,3H),2.90(d,J=6.4Hz,2H),3.04−3.10(m,1H),3.21−3.26(m,1H),3.60−3.68(m,2H),3.70(s,6H),3.73−3.84(m,2H),6.49(s,2H),6.57−6.60(m,1H),7.02−7.07(m,1H),7.36−7.40(m,1H).
実施例126
1−(2−(シクロプロピルメチル)[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミノエチル)−2−ピロリジノン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.07−0.03(m,2H),0.27−0.47(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.86−1.96(m,2H),1.99(s,3H),2.28−2.36(m,2H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),2.88−2.98(m,2H),3.32−3.43(m,6H),3.68(s,3H),6.51(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例127
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
白色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=7.3Hz,3H),1.39(ddq,J=7.3,7.3,7.3Hz,2H),1.57−1.67(m,1H),1.87−1.97(m,1H),2.18−2.31(m,1H),2.44(s,3H),2.44(s,3H),2.97−3.04(m,1H),3.01(dd,J=7.3,7.3Hz,2H),3.12−3.20(m,1H),3.55−3.84(m,4H),3.70(s,6H),6.49(s,2H),6.58(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.35(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例128
N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.32−1.45(m,2H),1.56−1.68(m,1H),1.87−2.00(m,1H),2.01(s,6H),2.15−2.30(m,1H),2.42(s,3H),2.96−3.06(m,3H),3.17(dd,J=6.6,12.0Hz,1H),3.59(dd,J=5.7,8.4Hz,1H),3.62−3.71(m,1H),3.72−3.84(m,2H),3.85(s,3H),6.45(dd,J=1.4,6.8Hz,1H),6.69(s,2H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.36(dd,J=1.3,8.9Hz,1H).
実施例129
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.05(m,2H),0.30−0.38(m,2H),0.82−0.94(m,1H),1.62−1.75(m,1H),1.92−2.04(m,1H),2.05(s,3H),2.06(s,3H),2.24−2.37(m,1H),2.46(s,3H),2.95(d,J=6.8Hz,2H),3.12(dd,J=8.7,12.0Hz,1H),3.29(dd,J=6.6,12.0Hz,1H),3.66(dd,J=5.7,8.6Hz,1H),3.71(dd,J=7.4,8.4Hz,1H),3.81(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),3.84−3.90(m,1H),3.89(s,3H),6.49(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.74(s,2H),7.09(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.5,8.8Hz,1H).
実施例130
N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=7.4Hz,3H),1.32−1.46(m,2H),1.58−1.70(m,1H),1.74−1.99(m,3H),2.00(s,3H),2.01(s,3H),2.41(s,3H),3.01(dd,J=6.8,12.0Hz,1H),3.09(t,J=7.5Hz,2H),3.33(dd,J=5.6,12.0Hz,1H),3.64−3.74(m,1H),3.77−3.90(m,2H),3.85(s,3H),6.44(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.69(s,2H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.43(dd,J=1.4,8.8Hz,1H).
実施例131
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.05(m,2H),0.28−0.38(m,2H),0.80−0.97(m,1H),1.67−1.78(m,1H),1.79−2.06(m,3H),2.05(s,3H),2.06(s,3H),2.46(s,3H),3.02(d,J=6.8Hz,2H),3.14(dd,J=7.0,13.0Hz,1H),3.47(dd,J=5.5,13.0Hz,1H),3.70−3.80(m,1H),3.82−3.98(m,2H),3.89(s,3H),6.48(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.74(s,2H),7.09(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.51(dd,J=1.4,8.8Hz,1H).
実施例132
N−[7−(4−クロロ−2,6−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.1Hz,3H),1.30−1.46(m,2H),1.54−1.70(m,1H),1.72−2.00(m,3H),2.43(s,3H),2.95−3.12(m,3H),3.25−3.38(m,1H),3.62−3.76(m,1H),3.70(s,6H),3.77−3.90(m,2H),6.55(dd,J=1.4,6.8Hz,1H),6.67(s,2H),7.04(dd,J=6.8,8.9Hz,1H),7.43(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
実施例133
N−[7−(4−クロロ−2,6−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−シクロプロピルメチル−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.05(m,2H),0.28−0.36(m,2H),0.77−0.92(m,1H),1.62−1.72(m,1H),1.73−1.99(m,3H),2.44(s,3H),2.96(t,J=7.2Hz,2H),3.00−3.12(m,1H),3.35−3.46(m,1H),3.62−3.76(m,1H),3.70(s,6H),3.77−3.92(m,2H),6.55(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.67(s,2H),7.04(dd,J=6.9,8.8Hz,1H),7.46(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例134
N−(3−フリルメチル)−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.34−1.46(m,2H),1.99(s,6H),2.42(s,3H),3.07(t,J=7.4Hz,2H),3.84(s,3H),4.09(s,2H),6.32(d,J=1.1Hz,1H),6.41(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.68(s,2H),7.00(dd,J=6.8,8.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.25−7.30(m,2H).
実施例135
N−シクロプロピルメチル−N−(3−フリルメチル)−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.08(m,2H),0.30−0.40(m,2H),0.82−0.96(m,1H),2.04(s,6H),2.48(s,3H),3.00(d,J=6.6Hz,2H),3.89(s,3H),4.24(s,2H),6.42(s,1H),6.47(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.74(s,2H),7.06(dd,J=6.8,8.9Hz,1H),7.30−7.36(m,2H),7.41(dd,J=1.3,8.9Hz,1H).
実施例136
N−(3−フリルメチル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェ ニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7.4Hz,3H),1.33−1.46(m,2H),1.97(s,3H),2.39(s,3H),2.43(s,3H),3.06(t,J=7.3Hz,2H),3.67(s,3H),4.09(s,2H),6.32−6.38(m,1H),6.48(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.75(s,1H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.20−7.32(m,3H).
実施例137
N−シクロプロピルメチル−N−(3−フリルメチル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.06(m,2H),0.28−0.38(m,2H),0.80−0.93(m,1H),2.00(s,3H),2.42(s,3H),2.46(s,3H),2.97(dd,J=2.1,6.7Hz,2H),3.69(s,3H),4.22(s,2H),6.38−6.42(m,1H),6.51(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.78(s,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.26−7.34(m,2H),7.39(dd,J=1.5,8.8Hz,1H).
実施例138
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
白色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7.3Hz,3H),1.40(ddq,J=7.3,7.3,7.3Hz,2H),1.58−1.68(m,1H),1.72−1.98(m,3H),2.44(s,3H),2.44(s,3H),2.96−3.04(m,1H),3.07(dd,J=7.3,7.3Hz,2H),3.31−3.38(m,1H),3.63−3.73(m,1H),3.69(s,6H),3.78−3.89(m,2H),6.49(s,2H),6.57(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.41(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例139
3−(シクロプロピルメチル)[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミノテトラヒドロ−2−フラノン
白色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.08(m,2H),0.23−0.34(m,2H),0.80−0.92(m,1H),1.98(s,3H),2.21−2.47(m,2H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),3.15−3.23(m,1H),3.25−3.33(m,1H),3.67(s,3H),4.08−4.21(m,3H),6.54(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.10(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.65(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例140
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.01(m,2H),0.30−0.35(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.60−1.70(m,1H),1.88−1.98(m,2H),2.01(s,1.5H),2.02(s,1.5H),2.20−2.30(m,1H),2.43(s,3H),2.88−2.92(m,2H),3.04−3.10(m,1H),3.20−3.27(m,1H),3.60−3.65(m,1H),3.65−3.70(m,4H),3.74−3.85(m,2H),3.84(s.3H),6.42(d,J=2.0Hz,1H),6.46(d,J=2.0Hz,1H),6.50(dd,J=1.2,6.8Hz.,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.37−7.40(m,1H).
実施例141
N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=7.6Hz,3H),1.34−1.44(m,2H),1.58−1.66(m,1H),1.88−1.96(m,1H),2.01(s,1.5H),2.02(s,1.5H),2.20−2.30(m,1H),2.43(s,3H),2.97−3.04(m,3H),3.14−3.20(m,2H),3.56−3.60(m,1H),3.63−3.70(m,4H),3.74−3.83(m,2H),3.87(s,3H),6.42(d,J=2.0Hz,1H),6.46(d,J=2.0Hz,1H),6.50(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.35(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例142
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−フラニルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.06−0.00(m,2H),0.26−0.35(m,2H),0.82−0.90(m,1H),1.57−1.72(m,1H),1.74−1.88(m,2H),1.90−1.99(m,1H),2.01(s,1.5H),2.02(s,1.5H),2.44(s,3H),2.97(d,J=6.8Hz,2H),3.05−3.12(m,1H),3.38−3.45(m,1H),3.66(s,1.5H),3.67(s,1.5H),3.67−3.72(m,2H),3.80−3.92(m,5H),6.42(d,J=2.0Hz,1H),6.46(d,J=2.0Hz,1H),6.48−6.52(m,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.42−7.47(m,1H).
実施例143
N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2−フラニルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.6Hz,3H),1.35−1.44(m,2H),1.58−1.68(m,1H),1.76−1.87(m,2H),1.88−1.99(m,1H),2.01(s,1.5H),2.02(s,1.5H),2.43(s,3H),2.98−3.04(m,1H),3.05−3.10(m,2H),3.30−3.36(m,1H),3.66(s,3H),3.66−3.72(m,1H),3.80−3.86(m,2H),3.87(s,3H),6.42(d,J=2.0Hz,1H),6.46(d,J=2.0Hz,1H),6.50(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40−7.44(m,1H).
実施例144
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]−ピリジン−3−イル]−N−(3−フリルメチル)−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.30−0.37(m,2H),0.80−0.92(m,1H),2.44(s,3H),2.46(s,3H),2.95(d,J=6.8Hz,2H),3.69(s,6H),4.21(s,2H),6.38−6.42(m,1H),6.49(s,2H),6.57(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.28−7.32(m,2H),7.37(dd,J=1.5,8.8Hz,1H).
実施例145
N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=7.2Hz,3H),1.34−1.43(m,2H),1.55−1.66(m,1H),1.88−1.98(m,1H),1.99(s,1.5H),2.00(s,1.5H),2.20−2.30(m,1H),2.40(s,3H),2.42(s,3H),2.96−3.05(m,3H),3.14−3.20(m,1H),3.58(dd,J=5.6,8.4Hz,1H),3.63−3.70(m,1H),3.68(s,3H),3.74−3.84(m,2H),6.51(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.75(s,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.35(dd,J=1.6,6.8Hz,1H).
実施例146
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−テトラヒドロ−2−フラニルエチル)アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.00(m,2H),0.26−0.32(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.38−1.50(m,1H),1.50−1.60(m,1H),1.64−1.76(m,1H),1.80−1.90(m,1H),1.91−1.98(m,1H),1.98(s,1.5H),1.99(s,1.5H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),2.93(d,J=6.8Hz,2H),3.20−3.34(m,2H),3.66−3.73(m,1H),3.68(s,3H),3.80−3.86(m,1H),3.88−3.96(m,1H),6.49(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.75(s,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.42(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例147
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(3−ピリジルメチル)アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.01(m,2H),0.28−0.35(m,2H),0.80−0.89(m,1H),1.94(s,3H),2.39(s,3H),2.44(s,3H),2.87−2.97(m,2H),3.65(s,3H),4.36(s,2H),6.48(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.74(s,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.17(dd,J=4.8,8.0Hz,1H),7.38(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),8.42(d,J=4.8Hz,1H),8.61(s,1H).
実施例148
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−フリルメチル)アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.06(m,2H),0.28−0.36(m,2H),0.80−0.93(m,1H),2.42(s,3H),2.45(s,3H),3.00(d,J=6.8Hz,2H),3.68(s,6H),4.31(s,2H),6.08−6.12(m,1H),6.24(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),6.48(s,2H),6.55(dd,J=1.4,6.8Hz,1H),6.99(dd,J=6.8,8.9Hz,1H),7.24(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.32(dd,J=0.7,1.8Hz,1H).
実施例149
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−[(5−メチル−2−フリル)メチル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,2H),0.28−0.36(m,2H),0.80−0.93(m,1H),2.22(s,3H),2.42(s,3H),2.45(s,3H),3.00(d,J=6.8Hz,2H),3.68(s,6H),4.25(s,2H),5.78−5.82(m,1H),5.97(d,J=3.1Hz,1H),6.48(s,2H),6.55(dd,J=1.4,6.9Hz,1H),6.98(dd,J=6.8,8.9Hz,1H),7.25(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
実施例150
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(1H−3−ピロリルメチル)アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.06−−0.03(m,2H),0.28−0.34(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.97(s,3H),2.39(s,3H),2.44(s,3H),2.88(d,J=6.4Hz,2H),3.66(s,3H),4.34(s,2H),6.07−6.10(m,1H),6.09(dd,J=2.4,5.6Hz,1H),6.50(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.70−6.72(m,1H),6.74(s,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.35(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),8.70−8.80(m,1H).
実施例151
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(1H−4−ピラゾリルメチル)アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.02(m,2H),0.33−0.39(m,2H),0.82−0.92(m,1H),1.98(s,3H),2.41(s,3H),2.47(s,3H),2.95(d,J=6.8Hz,2H),3.67(s,3H),4.49(s,2H),6.14(d,J=1.6Hz,1H),6.53(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.70(s,1H),7.08(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.2,8.8Hz,1H),7.48(d,J=1.2Hz,1H).
実施例152
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(4−ピリジルメチル)アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.06−−0.02(m,2H),0.29−0.36(m,2H),0.81−0.90(m,1H),1.95(s,3H),2.39(s,3H),2.44(s,3H),2.83−2.95(m,2H),3.65(s,3H),4.37(s,2H),6.49(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.73(s,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(d,J=6.0Hz,2H),7.43(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),8.47(d,J=6.0Hz,2H).
実施例153
N−シクロプロピルメチル−N−(2,2−ジフルオロエチル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.28−0.38(m,2H),0.78−0.90(m,1H),1.97(s,3H),2.38(s,3H),2.42(s,3H),2.99(dd,J=1.6,6.8Hz,2H),3.49(dd,J=4.4,9.6Hz,2H),3.66(s,3H),5.76(tt,J=4.6,56.4Hz,1H),6.52(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),6.65(s,1H),6.74(s,1H),7.08(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.41(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例154
N−(2,2−ジフルオロエチル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.58−1.66(m,1H),1.90−1.98(m,1H),1.99(s,3H),2.18−2.26(m,1H),2.40(s,3H),2.44(s,3H),3.06−3.14(m,1H),3.22−3.28(m,1H),3.36−3.46(m,2H),3.56−3.62(m,1H),3.64−3.72(m,1H),3.68(s,3H),3.72−3.84(m,2H),5.74(tt,J=4.4,56.4Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.12(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.36(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例155
N−シクロプロピルメチル−N−[7−[2−(フルオロメトキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.06−0.01(m,2H),0.28−0.35(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.59−1.70(m,1H),1.88−1.98(m,1H),2.04(s,3H),2.20−2.30(m,1H),2.40(s,3H),2.41(s,3H),2.84−2.94(m,2H),3.02−3.10(m,1H),3.20−3.27(m,1H),3.58−3.70(m,2H),3.72−3.85(m,2H),5.40(dd,J=2.4,75Hz,1H),5.53(dd,J=2.4,75Hz,1H),6.50(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.94(s,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例156
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−[(1−メチル−1H−2−イミダゾリル)メチル]アミン
淡黄色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.08−0.02(m,2H),0.23−0.33(m,2H),0.75−0.85(m,1H),1.98(s,3H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),2.85−2.91(m,2H),3.65(s,3H),3.66(s,3H),4.43(s,2H),6.49(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.74(s,1H),6.79(d,J=1.2Hz,1H),6.91(d,J=1.2Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.26(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例157
N3−シクロプロピルメチル−N3−[6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル]メチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
淡黄色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.12−−0.02(m,2H),0.22−0.32(m,2H),0.75−0.86(m,1H),1.95(s,3H),2.39(s,3H),2.43(s,3H),2.80−2.92(m,2H),3.04(s,6H),3.65(s,3H),4.19(s,2H),6.44(d,J=8.0Hz,1H),6.47(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.73(s,1H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.53(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H).
実施例158
2−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミノ−1−メチルエチル ベンゾエート
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.41−1.49(m,3H),1.96(s,3H),2.35(s,3H),2.39(s,3H),3.35−3.49(m,2H),3.66(s,3H),5.25−5.36(m,1H),6.52(dd,J=6.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.75(s,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.46(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.57(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,2H).
実施例159
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(100mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、テトラヒドロ−2H−4−ピランカルバアルデヒド(78mg)[CAS No.50675−18−8]、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(87mg)を加え、1時間撹拌した.反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下において溶媒を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(7:1)画分より標記化合物(70mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.00(m,2H),0.27−0.35(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.22−1.33(m,2H),1.50−1.62(m,1H),1.75−1.82(m,2H),2.00(s,3H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),2.88(d,J=6.4Hz,2H),3.05(d,J=7.2Hz,2H),3.28−3.35(m,2H),3.69(s,3H),3.90−3.96(m,2H),6.50(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.76(s,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例159の製造方法に準じて、実施例160〜198の化合物を合成した。
実施例160
N−[7−(4−クロロ−2,6−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−シクロプロピルメチル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,2H),0.26−0.36(m,2H),0.72−0.88(m,1H),1.50−1.65(m,2H),1.84−1.94(m,2H),2.49(s,3H),3.04(d,J=6.6Hz,2H),3.30−3.39(m,1H),3.44(dt,J=1.5,12.0Hz,2H),3.75(s,6H),3.96−4.04(m,2H),6,61(br d,J=6.8Hz,1H),6.73(s,2H),7.10(dd,J=6.9,8.9Hz,1H),7.45(br d,J=8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 488MH+
実施例161
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
淡黄色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.08−−0.04(m,2H),0.22−0.26(m,2H),0.70−0.80(m,1H),1.46−1.60(m,2H),1.80−1.86(m,2H),1.99(s,3H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),2.99(d,J=6.4Hz,2H),3.26−3.34(m,1H),3.35−3.43(m,2H),3.68(s,3H),3.92−3.98(m,2H),6.50(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.75(s,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.38(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例162
N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.26−1.36(m,2H),1.50−1.60(m,2H),1.80−1.86(m,2H),2.40(s,3H),2.42(s,3H),3.09(t,J=6.4Hz,2H),3.16−3.24(m,1H),3.38(t,J=11.6Hz,2H),3.69(s,3H),3.92−3.98(m,2H),6.49−6.52(m,1H),6.67(s,1H),6.75(s,1H),7.02−7.08(m,1H),7.34−7.38(m,1H).
実施例163
N−(3−フルオロプロピル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.50−1.73(m,4H),1.80−1.86(m,2H),1.99(s,3H),3.14−3.23(m,1H),3.30(t,J=6.8Hz,2H),3.37(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.69(s,3H),3.92−4.00(m,2H),4.55(td,J=5.6,47.6Hz,2H),6.53(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.75(s,1H),7.07(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.33(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例164
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
淡黄色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.00(m,2H),0.24−0.30(m,2H),0.70−0.80(m,1H),1.48−1.62(m,2H),1.80−1.86(m,2H),2.44(s,3H),2.45(s,3H),2.99(d,J=6.8Hz,2H),3.25−3.40(m,2H),3.69(s,6H),3.90−3.98(m,2H),6.49(s,2H),6.58(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.37(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例165
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86(t,J=7.2Hz,3H),1.28−1.36(m,2H),1.49−1.60(m,2H),1.80−1.86(m,2H),2.43(s,6H),3.09(t,J=7.2Hz,2H),3.15−3.24(m,1H),3.33−3.40(m,2H),3.70(s,6H),3.92−3.98(m,2H),6.49(s,2H),6.57−6.60(m,1H),7.02−7.06(m,1H),7.32−7.36(m,1H).
実施例166
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロプロピル)−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.50−1.73(m,4H),1.80−1.86(m,2H),2.42(s,1.5H),2.43(s,1.5H),2.44(s,3H),3.14−3.23(m,1H),3.29(t,J=6.4Hz,2H),3.37(t,J=12.0Hz,2H),3.70(s,6H),3.92−3.99(m,2H),4.54(td,J=5.6,47.6Hz,2H),6.49(s,2H),6.58−6.62(m,1H),7.04−7.08(m,1H),7.29−7.33(m,1H).
実施例167
N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7.3Hz,3H),1.24−1.37(m,2H),1.46−1.60(m,2H),1.78−1.86(m,2H),2.01(s,6H),2.40(s,3H),3.09(t,J=7.2Hz,2H),3.15−3.25(m,1H),3.38(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.92−3.99(m,2H),6,44(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.69(s,2H),7.05(dd,J=6.8,9.0Hz,1H),7.37(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
MS(ESI)m/z 440MH+
実施例168
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,2H),0.28−0.37(m,2H),0.78−0.90(m,1H),1.55−1.68(m,2H),1.89−1.98(m,2H),2.11(s,6H),2.51(s,3H),3.09(d,J=6.6Hz,2H),3.35−3.45(m,1H),3.49(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.95(s,3H),4.02−4.09(m,2H),6,54(dd,J=1.4,6.6Hz,1H),6.79(s,2H),7.15(dd,J=6.7,8.9Hz,1H),7.49(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
MS(ESI)m/z 452MH+
実施例169
N−(3−フルオロプロピル)−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
淡褐色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48−1.65(m,2H),1.66−1.74(m,2H),1.78−1.87(m,2H),2.01(s,6H),2.40(s,3H),3.14−3.24(m,1H),3.29(t,J=6.6Hz,2H),3.37(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.92−4.00(m,2H),4.49(t,J=5.8Hz,1H),4.61(t,J=5.8Hz,1H),6,46(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.69(s,2H),7.07(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.34(dd,J=1.4,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 458MH+
実施例170
N−[7−(4−クロロ−2,6−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロプロピル)−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48−1.65(m,2H),1.66−1.74(m,2H),1.78−1.87(m,2H),2.42(s,3H),3.16−3.23(m,1H),3.28(t,J=6.6Hz,2H),3.36(dt,J=1.8,12.0Hz,2H),3.70(s,6H),3.90−4.00(m,2H),4.48(t,J=5.8Hz,1H),4.60(t,J=5.8Hz,1H),6,57(dd,J=1.4,6.9Hz,1H),6.67(s,2H),7.06(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.33(dd,J=1.4,8.8Hz,1H).
実施例171
N−[7−(4−クロロ−2,6−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86(t,J=7.4Hz,3H),1.25−1.38(m,2H),1.47−1.60(m,2H),1.78−1.87(m,2H),2.42(s,3H),3.08(t,J=7.3Hz,2H),3.14−3.24(m,1H),3.37(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.70(s,6H),3.91−3.99(m,2H),6,55(dd,J=1.4,6.9Hz,1H),6.67(s,2H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.36(dd,J=1.4,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 476MH+
実施例172
N−[7−(2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−シクロプロピルメチル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
淡緑色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.00(m,2H),0.20−0.26(m,2H),0.70−0.90(m,1H),1.50−1.62(m,2H),1.80−1.88(m,2H),2.42(s,3H),2.43(s,3H),2.99(d,J=6.8Hz,2H),3.25−3.44(m,3H),3.70(s,3H),3.90−3.95(m,2H),6.56(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),6.73(s,1H),6.96(d,J=0.8Hz,1H),7.06(dd,J=7.2,9.2Hz,1H),7.42(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例173
N−[7−(2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86(t,J=7.2Hz,3H),1.25−1.36(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.78−1.88(m,2H),2.41(s,3H),2.42(s,3H),3.09(t,J=7.6Hz,2H),3.15−3.22(m,1H),3.34−3.40(m,2H),3.70(s,3H),3.93−3.96(m,2H),6.56(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.73(s,1H),6.96(brs,1H),7.06(dd,J=7.2,9.2Hz,1H),7.39(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例174
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(1−メチル−4−ピペリジル)アミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,2H),0.27−0.36(m,2H),0.78−0.92(m,1H),1.56−1.68(m,2H),1.83−1.93(m,1H),1.98−2.10(m,3H),2.11(s,6H),2.33(s,3H),2.51(s,3H),2.88−2.97(m,2H),3.10(d,J=6.6Hz,2H),3.12−3.22(m,1H),3.95(s,3H),6,53(dd,J=1.4,6.7Hz,1H),6.79(s,2H),7.13(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.49(dd,J=1.4,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 465MH+
実施例175
1−(4−(シクロプロピルメチル)[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミノピペリジノ)−1−エタノン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,2H),0.28−0.38(m,2H),0.78−0.90(m,1H),1.43−1.56(m,2H),1.97−2.08(m,2H),2.11(s,3H),2.13(s,3H),2.15(s,3H),2.52(s,3H),2.86(dt,J=2.8,14.0Hz,1H),3.09(d,J=6.6Hz,2H),3.19(dt,J=2.8,14.0Hz,1H),3.38−3.50(m,1H),3.82−3.92(m,1H),3.95(s,3H),4.48−4.58(m,1H),6,56(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.80(s,2H),7.16(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.47(dd,J=1.5,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 493MH+
実施例176
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−チオフェニルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.06(m,2H),0.26−0.36(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.85−1.95(m,1H),2.03(s,1.5H),2.04(s,1.5H),2.15−2.25(m,1H),2.46(s,3H),2.49(s,3H),2.76−2.84(m,1H),2.85−2.92(m,2H),2.93−3.01(m,1H),3.02−3.08(m,2H),3.74(s,3H),4.01−4.12(m,1H),6,57(dd,J=1.4,6.8Hz,1H),6.73(s,1H),6.81(s,1H),7.12(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.46(dd,J=1.4,8.8Hz,1H).
実施例177
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−3−ピラニルアミン
黄色固体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.26−0.36(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.32−1.44(m,1H),1.62−1.78(m,2H),2.06(s,3H),2.04−2.18(m,1H),2.48(s,3H),2.50(s,3H),2.98−3.10(m,2H),3.20−3.38(m,3H),3.76(s,3H),3.82−3.92(m,1H),4.12−4.22(m,1H),6.60(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.83(s,1H),7.15(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),7.45(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 452MH+
実施例178
N−(3−フリルメチル)−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.50−1.66(m,2H),1.84−1.94(m,2H),1.97(s,6H),2.40(s,3H),3.24−3.34(m,1H),3.39(t,J=12.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.92−4.02(m,2H),4.20(s,2H),6.28(s,1H),6.42(d,J=6.6Hz,1H),6.68(s,2H),7.03(dd,J=6.8,8.7Hz,1H),7.17−7.30(m,3H).
実施例179
N−(3−フリルメチル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.50−1.66(m,2H),1.82−1.94(m,2H),1.95(s,3H),2.39(s,3H),2.41(s,3H),3.22−3.33(m,1H),3.38(br t,J=12.0Hz,2H),3.66(s,3H),3.90−4.02(m,2H),4.20(s,2H),6.28−6.33(m,1H),6.49(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.74(s,1H),7.03(dd,J=6.8,8.9Hz,1H),7.18−7.30(m,3H).
実施例180
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
白色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47−1.66(m,4H),1.73−1.94(m,4H),2.43(s,3H),2.44(s,3H),2.97−3.05(m,1H),3.15−3.25(m,1H),3.30−3.47(m,3H),3.62−3.85(m,3H),3.70(s,6H),3.90−3.99(m,2H),6.49(s,2H),6.59(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.35(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例181
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルアミン
白色固体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.15−−0.03(m,2H),0.18−0.31(m,2H),0.70−0.81(m,1H),1.78−2.05(m,2H),1.98(s,3H),2.40(s,3H),2.44(s,3H),2.80−2.98(m,2H),3.55−3.67(m,1H),3.68(s,3H),3.75−3.95(m,3H),4.08−4.18(m,1H),6.52(d,J=6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.76(s,1H),7.07(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H).
実施例182
N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニル−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
白色固体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.54−1.68(m,1H),1.76−2.18(m,4H),1.98(s,3H),2.40(s,3H),2.44(s,3H),2.98−3.24(m,2H),3.49−4.07(m,9H),3.68(s,3H),6.54(d,J=6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.09(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H).
実施例183
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−3−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.28−0.34(m,2H),0.74−0.84(m,1H),1.28−1.38(m,1H),1.60−1.70(m,2H),2.04−2.12(m,1H),2.48(s,3H),2.49(s,3H),2.98−3.06(m,2H),3.20−3.34(m,3H),3.74(s,6H),3.80−3.86(m,1H),4.10−4.18(m,1H),6.54(s,2H),6.64(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.10(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例184
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−3−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.28−0.34(m,2H),0.76−0.86(m,1H),1.30−1.42(m,1H),1.60−1.74(m,2H),2.06−2.16(m,1H),2.50(s,3H),3.00−3.10(m,2H),3.20−3.38(m,3H),3.74(s,3H),3.84−3.90(m,1H),3.94(s,3H),4.12−4.20(m,1H),6.50(s,1H),6.53(s,1H),6.58(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.12(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),7.43(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例185
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.26−0.34(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.52−1.68(m,2H),1.86−1.96(m,2H),2.09(s,3H),2.51(s,3H),3.02−3.10(m,2H),3.32−3.40(m,1H),3.40−3.50(m,2H),3.75(s,3H),3.94(s,3H),3.98−4.08(m,2H),6.49(s,1H),6.54(s,1H),6.58(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.12(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.46(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例186
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−3−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.28−0.36(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.32−1.44(m,1H),1.66−1.78(m,2H),2.10(s,6H),2.10−2.18(m,1H),2.50(s,3H),3.02−3.12(m,2H),3.24−3.40(m,3H),3.84−3.94(m,1H),3.94(s,3H),4.14−4.20(m,1H),6.50(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.78(s,2H),7.15(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.48(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例187
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.00(m,2H),0.32−0.38(m,2H),0.82−0.92(m,1H),1.24−1.35(m,2H),1.55−1.60(m,1H),1.87−1.95(m,2H),2.46(s,6H),2.90(d,J=6.8Hz,2H),3.06(d,J=7.2Hz,2H),3.32(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.72(s,6H),3.92−3.98(m,2H),6.52(s,2H),6.60(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.41(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例188
N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
白色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48−1.65(m,2H),1.74−1.95(m,4H),1.99(s,3H),2.09−2.19(m,1H),2.40(s,3H),2.42(s,3H),3.01−3.25(m,3H),3.31−3.41(m,2H),3.54−3.84(m,4H),3.69(s,3H),3.91−4.00(m,2H),6.52(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.07(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.31(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例189
N−シクロプロピルメチル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−2−ピラニルメチル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.00(m,2H),0.28−0.34(m,2H),0.83−0.92(m,1H),1.58−1.70(m,1H),1.90−2.04(m,2H),1.99(s,1.5H),2.01(s,1.5H),2.04−2.13(m,1H),2.40(s,3H),2.42(s,3H),2.97(d,J=6.8Hz,2H),3.17−3.23(m,1H),3.46−3.52(m,1H),3.69(s,1.5H),3.70(s,1.5H),3.77−3.83(m,1H),4.60−4.65(m,1H),6.33(br d,J=6.4Hz,1H),6.50−6.53(m,1H),6.65(br s,1H),6.74(br s,1H),7.03−7.08(m,1H),7.43−7.47(m,1H).
実施例190
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−[(2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.08−0.02(m,2H),0.27−0.37(m,2H),0.82−0.93(m,1H),1.96(s,3H),2.39(s,3H),2.43(s,3H),2.88−3.00(m,2H),3.66(s,3H),3.92(s,3H),4.34(s,2H),6.48(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.74(s,1H),6.82(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.41(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.86(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),7.99(dd,J=2.0,4.8Hz,1H).
実施例191
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
白色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.16−1.28(m,2H),1.39−1.65(m,3H),1.71−1.86(m,4H),2.43(s,3H),2.44(s,3H),2.98−3.15(m,3H),3.22−3.40(m,4H),3.71(s,6H),3.86−3.99(m,4H),6.50(s,2H),6.60(d,J=6.8Hz,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H).
実施例192
N−(2,2−ジフルオロエチル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
白色固体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.44−1.58(m,2H),1.80−1.86(m,2H),1.99(s,3H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),3.18−3.28(m,1H),3.32−3.42(m,2H),3.44−3.54(m,2H),3.68(s,3H),3.92−3.98(m,2H),5.67(tt,J=4.4,56.4Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.12(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.35(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例193
N−(2,2−ジフルオロエチル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
褐色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.20−1.32(m,2H),1.50−1.62(m,1H),1.76−1.82(m,2H),2.00(s,3H),2.41(s,3H),2.45(s,3H),3.06(d,J=7.2,2H),3.28−3.48(m,4H),3.69(s,3H),3.92−3.98(m,2H),5.74(tt,J=4.4,56.4Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.11(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.36(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例194
N−ブチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85(t,J=7.2Hz,3H),1.19−1.40(m,6H),1.48−1.60(m,1H),1.74−1.80(m,2H),2.43(s,6H),2.95(d,J=6.8Hz,2H),3.01(t,J=6.8Hz,2H),3.30(dt,J=2.0,11.6Hz,2H),3.70(s,3H),3.88−3.95(m,2H),6.48(s,2H),6.57(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.02(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),7.33(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例195
N−シクロブチルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.18−1.29(m,2H),1.48−1.63(m,3H),1.70−1.80(m,4H),1.81−1.90(m,2H),2.30−2.40(m,1H),2.43(s,3H),2.44(s,3H),2.93(d,J=6.8Hz,2H),3.04(d,J=7.0Hz,2H),3.30(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.69(s,6H),3.89−3.94(m,2H),6.48(s,2H),6.57(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.31(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例196
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−3−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,2H),0.28−0.42(m,2H),0.82−0.92(m,1H),1.22−1.32(m,1H),1.52−1.66(m,2H),1.72−1.80(m,1H),1.86−1.94(m,1H),2.04(br s,3H),2.45(br s,3H),2.47(br s,3H),2.86−2.94(m,2H),2.96−3.04(m,1H),3.14−3.22(m,1H),3.24−3.30(m,1H),3.40−3.46(m,1H),3.72(br s,3H),3.84−3.90(m,1H),4.12−4.18(m,1H),6.54(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.79(s,1H),7.07(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 466MH+
実施例197
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−3−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.30−0.36(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.18−1.28(m,1H),1.52−1.60(m,2H),1.66−1.76(m,1H),1.82−1.90(m,1H),2.45(s,6H),2.84−2.92(m,2H),2.94−2.98(m,1H),3.10−3.18(m,1H),3.18−3.26(m,1H),3.36−3.44(m,1H),3.70(s,6H),3.80−3.86(m,1H),4.08−4.12(m,1H),6.49(s,2H),6.57(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例198
N−シクロプロピルメチル−N−(5,6−ジヒドロ−2H−3−ピラニルメチ ル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.28−0.38(m,2H),0.80−0.88(m,1H),2.01(s,3H),2.06−2.14(m,2H),2.44(s,3H),2.47(s,3H),2.84−2.96(m,2H),3.71(s,3H),3.71−3.76(m,4H),4.30−4.34(m,2H),5.75(br s,1H),6.53(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.78(s,1H),7.07(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 464MH+
実施例199
N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−オキセタニルメチル)アミン
tert−ブチル N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート(100mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(60%;15mg)を加え、30分攪拌した後、2−オキセタニルメチル 4−メチル−1−ベンゼンスルフォネート(70mg)を加え、40℃で1時間攪拌した。再度、2−オキセタニルメチル 4−メチル−1−ベンゼンスルフォネート(23mg)[CAS No.115845−51−7]、水素化ナトリウム(60%;5mg)を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、粗tert−ブチル N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−オキセタニルメチル)カルバメートを得た。これを精製することなく酢酸エチル(2mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷しながら5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n−ヘキサン:酢酸エチル(3:1)画分より標記化合物(8mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.94−2.04(m,1H),2.00(s,3H),2.24−2.34(m,1H),2.40(s,3H),2.44(s,3H),3.24−3.35(m,2H),3.49−3.62(m,2H),4.46−4.54(m,1H),6.48−6.54(m,1H),6.67(s,1H),6.75(s,1H),7.00−7.06(m,1H),7.44−7.50(m,1H).
MS(ESI)m/z 383MH+
実施例200
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−オキセタニルメチル)アミン
N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−オキセタニルメチル)アミン(8mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(60%;1.6mg)を加えた後、シクロプロピルメチルブロミド(3.8μL)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n−ヘキサン:酢酸エチル(10:1)画分より標記化合物(1.8mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.22−0.26(m,2H),0.54−0.60(m,2H),1.06−1.16(m,1H),1.99(s,1.5H),2.00(s,1.5H),2.00−2.08(m,1H),2.16−2.26(m,1H),2.39(s,3H),2.43(br s,3H),3.28−3.40(m,4H),3.44−3.50(m,1H),3.56−3.64(m,1H),3.67(s,3H),4.20−4.26(m,1H),6.45−6.52(m,1H),6.66(s,1H),6.75(s,1H),6.97−7.04(m,1H),7.50−7.56(m,1H).
実施例199,200の製造方法に準じて、実施例201の化合物を合成した。
実施例201
N−シクロプロピルメチル−N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.24−0.36(m,2H),0.82−0.94(m,1H),2.00(s,3H),2.41(s,3H),2.45(s,3H),3.00−3.08(m,2H),3.39(d,J=4.0Hz,2H),3.68(s,3H),3.80−3.90(m,2H),3.92−4.00(m,2H),5.00(t,J=4.0Hz,1H),6.51(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.75(s,1H),7.06(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.47(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 454MH+
実施例202
1−(シクロプロピルメチル)[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミノ−2−プロパノール
黄色油状物
2−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミノ−1−メチルエチル ベンゾエート(100mg)のテトラヒドロフラン(0.7mL)溶液に、氷冷下シクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.047mL)、3M硫酸(0.21mL)を加え、同温で水素化ホウ素ナトリウム(16mg)を徐々に加えた。室温で30分間攪拌した後、氷冷下5N水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL)を加え、反応混合物を塩基性にした。この反応混合物にメタノール(2.1mL)を加え、1時間加熱還流した後、室温にして酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:5)で精製し、標記化合物(80mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.07(m,2H),0.32−0.45(m,2H),0.83−0.92(m,1H),1.08−1.14(m,3H),1.98(s,3H),2.40(s,3H),2.44(s,3H),2.69−2.78(m,1H),2.83−2.91(m,1H),2.96−3.04(m,1H),3.42−3.50(m,1H),3.56−3.68(m,1H),3.68(s,3H),6.54(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.09(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例203
1−(シクロプロピルメチル)[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミノ−3−フルオロ−2−プロパノール
茶色油状物
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(50mg)の1,2−ジメトキシエタン(0.40mL)溶液にp−トルエンスルホン酸水和物(40mg)、エピフルオロヒドリン(0.15mL)[CAS No.503−09−3]を加え、3時間加熱還流した。室温に放冷後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:5)にて精製し、標記化合物(24mg)を茶色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.09(m,2H),0.34−0.46(m,2H),0.84−0.94(m,1H),1.99(s,3H),2.40(s,3H),2.44(s,3H),2.87−2.94(m,1H),2.97−3.04(m,1H),3.06−3.14(m,1H),3.48−3.55(m,1H),3.68(s,3H),3.68−3.79(m,2H),4.30−4.57(m,2H),6.55(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.76(s,1H),7.11(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例202,203の製造方法に準じて、実施例204〜206の化合物を合成した。
実施例204
1−(シクロプロピルメチル)[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミノ−3−メトキシ−2−プロパノール
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.07(m,2H),0.32−0.44(m,2H),0.84−0.93(m,1H),1.98(s,3H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),2.86−2.93(m,1H),2.96−3.06(m,2H),3.35(s,3H),3.36−3.51(m,3H),3.67(s,3H),6.54(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.08(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例205
(2S)−1−(シクロプロピルメチル)[7−(2−メトキシ−4,6−ジメ チルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミノ−3−メトキシプロパン−2−オール
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.07(m,2H),0.32−0.44(m,2H),0.84−0.93(m,1H),1.98(s,3H),2.40(s,3H),2.43(s,3H),2.86−2.93(m,1H),2.96−3.06(m,2H),3.35(s,3H),3.36−3.51(m,3H),3.67(s,3H),6.54(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.08(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例206
4−(シクロプロピルメチル)[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミノ−2−ブタノール
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.01−0.11(m,2H),0.27−0.39(m,2H),0.72−0.83(m,1H),1.17−1.21(m,3H),1.47−1.68(m,2H),1.99(s,3H),2.41(s,3H),2.45(s,3H),2.88−3.02(m,2H),3.18−3.28(m,1H),3.61−3.75(m,1H),3.68(s,3H),4.02−4.12(m,1H),6.54(d,J=6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.76(s,1H),7.09(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H).
実施例207
4−[3−[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]−3−メトキシベンゾニトリル
N−[7−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン(60mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.26mL)に溶かしシアン化亜鉛(31mg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(O)(23mg)を加え、95℃で12時間加熱攪拌し、室温まで冷却し酢酸エチルを加えた。析出した不溶物を濾過して除いた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:8)にて精製し、標記化合物(32mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.07(m,4H),0.28−0.35(m,4H),0.78−0.87(m,2H),2.46(s,3H),2.95−3.02(m,4H),3.80(s,3H),6.62(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.25(d,J=1.1Hz,1H),7.38(dd,J=1.1,7.7Hz,1H),7.52(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H).
実施例207の製造方法に準じて、実施例208〜210の化合物を合成した。
実施例208
4−[3−[(シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−3−フラニルメチル)アミノ]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]−3−メトキシベンゾニトリル
黄色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.08(m,2H),0.30−0.41(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.60−1.70(m,1H),1.87−1.98(m,1H),2.16−2.29(m,1H),2.45(s,3H),2.84−2.94(m,2H),3.02−3.10(m,1H),3.20−3.28(m,1H),3.59−3.87(m,4H),3.81(s,3H),6.64(dd,J=1.9,6.8Hz,1H),7.07(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.26(d,J=1.1Hz,1H),7.38(dd,J=1.1,7.8Hz,1H),7.45(dd,J=1.9,8.8Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H).
実施例209
4−[3−[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]−3−メトキシ−5−メチルベンゾニトリル
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.08(m,4H),0.25−0.37(m,4H),0.78−0.91(m,2H),2.06(s,3H),2.41(s,3H),2.94−3.06(m,4H),3.72(s,3H),6.48(d,J=6.8Hz,1H),7.06(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.25(s,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H).
実施例210
4−[3−[(シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−3−フラニルメチル)アミノ]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]−3−メトキシ−5−メチルベンゾニトリル
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.06−0.03(m,2H),0.27−0.36(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.58−1.70(m,1H),1.88−1.98(m,1H),2.06(s,3H),2.19−2.32(m,1H),2.40(s,3H),2.84−2.96(m,2H),3.02−3.10(m,1H),3.21−3.29(m,1H),3.58−3.86(m,4H),3.72(s,3H),6.49(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),7.07(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.25(s,1H),7.44(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例211
5−((シクロプロピルメチル)[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミノメチル)−2−フロニトリル
N−[(5−ブロモ−2−フリル)メチル]−N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(122mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)およびN−メチル−2−ピロリジノン(3mL)の混合溶液にシアン化亜鉛(31mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(O)(52mg)を加え、155℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(1:4)画分から標記化合物(23mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.01−0.08(m,2H),0.33−0.40(m,2H),0.80−0.93(m,1H),2.43(s,3H),2.45(s,3H),3.00(d,J=6.8Hz,2H),3.68(s,6H),4.37(s,2H),6.27(d,J=3.7Hz,1H),6.48(s,2H),6.59(dd,J=1.5,7.0Hz,1H),6.95(d,J=3.5Hz,1H),7.05(dd,J=7.0,8.8Hz,1H),7.29(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
実施例212
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−[2−メトキシ−6−メチル−4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
N−[7−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン(45mg)をトルエン(0.60mL)に溶かし、トリブチルスタニルチアゾール(52mg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(O)(9mg)を加え、120℃で2時間加熱攪拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。析出した不溶物を濾過して除いた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:5)にて精製し、標記化合物(30mg)を白色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.08(m,4H),0.25−0.38(m,4H),0.80−0.92(m,2H),2.10(s,3H),2.43(s,3H),2.95−3.07(m,4H),3.79(s,3H),6.53(d,J=6.8Hz,1H),7.06(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.52(s,1H),7.91(d,J=3.2Hz,1H).
実施例212の製造方法に準じて、実施例213の化合物を合成した。
実施例213
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−[2−メトキシ−6−メチル−4−(3−ピリジル)フェニル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
淡黄色固体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.08(m,4H),0.28−0.38(m,4H),0.81−0.92(m,2H),2.11(s,3H),2.45(s,3H),2.96−3.08(m,4H),3.77(s,3H),6.55(d,J=6.8Hz,1H),7.04(s,1H),7.07(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.40(dd,J=4.8,8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),8.63(d,J=4.8Hz,1H),8.92(s,1H).
実施例214
3−((シクロプロピルメチル)[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミノメチル)−2−ピリジノール
白色結晶
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−[(2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]アミン(63mg)をエタノール(1mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)を室温にて加え、3時間加熱還流した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(49mg)を白色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.06(m,2H),0.27−0.38(m,2H),0.84−0.97(m,1H),1.97(s,3H),2.40(s,3H),2.44(s,3H),2.91−3.03(m,2H),3.66(s,3H),4.36(s,2H),6.27(dd,J=6.4,6.4Hz,1H),6.50(d,J=6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.76(s,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.23(d,J=6.4Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.85(d,J=6.4Hz,1H).
実施例214の製造方法に準じて、実施例215の化合物を合成した。
実施例215
3−((シクロプロピルメチル)[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミノメチル)−2−ピラジノール
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00−0.09(m,2H),0.30−0.49(m,2H),0.78−0.91(m,1H),1.97(s,3H),2.40(s,3H),2.47(s,3H),2.94−3.03(m,2H),3.66(s,3H),4.69(s,2H),6.57(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.74(s,1H),7.14(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.55(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.83(br s,2H).
実施例216
2−[3−[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]−3,5−ジメチルフェノール
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(35mg)のジクロロメタン(10mL)の溶液に窒素雰囲気下、室温で1M三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液(0.42mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(6:1)画分から精製し、標記化合物(17mg)を白色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.02(m,4H),0.24−0.30(m,4H),0.74−0.82(m,2H),2.23(s,3H),2.32(s,3H),2.50(s,3H),2.88−3.00(m,4H),6.64(d,J=6.8Hz,1H),6.76(s,1H),7.09(dd,J=6.8,8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.65(s,1H).
MS(ESI)m/z 408MH+
実施例217
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2−エトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
2−[3−[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]−3,5−ジメチルフェノール(15mg)のテトラヒドロフラン(0.45mL)溶液に、窒素雰囲気下、エタノール(2μL)、トリフェニルホスフィン(15mg)、ジエチルアゾジカルボキシレート(9μL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(9:1)画分から精製し、標記化合物(3.7mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,4H),0.26−0.32(m,4H),0.80−0.92(m,2H),1.06(t,J=6.8Hz,3H),2.04(s,3H),2.39(s,3H),2.45(s,3H),3.02(d,J=6.4Hz,4H),3.84−4.04(m,2H),6.51(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.47(dd,J=0.8,8.8Hz,1H).
実施例217の製造方法に準じて、実施例218〜223の化合物を合成した。
実施例218
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−[2−(2−フルオロエトキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,4H),0.26−0.34(m,4H),0.82−0.92(m,2H),2.04(s,3H),2.40(s,3H),2.44(s,3H),3.02(d,J=6.4Hz,4H),3.94−4.50(m,4H),6.53(dd,J=0.8,7.2Hz,1H),6.70(s,1H),6.82(s,1H),7.05(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H).
実施例219
N−[7−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.08(m,6H),0.28−0.38(m,6H),0.86−0.96(m,3H),2.07(s,3H),2.42(s,3H),2.48(s,3H),3.05(d,J=6.8Hz,4H),3.71(dd,J=6.4,10.0Hz,1H),3.81(dd,J=6.4,10.0Hz,1H),6.55(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.80(s,1H),7.08(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.51(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例220
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,4H),0.26−0.34(m,4H),0.78−0.88(m,2H),2.02(s,3H),2.38(s,3H),2.44(s,3H),3.00(d,J=7.2Hz,4H),3.11(s,3H),3.28−3.36(m,1H),3.38−3.44(m,1H),3.90−3.96(m,1H),3.44−4.10(m,1H),6.50(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),6.69(s,1H),6.77(s,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.45(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 466MH+
実施例221
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2−イソプロポキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.02(m,4H),0.26−0.34(m,4H),0.82−0.92(m,2H),0.96(d,J=6.4Hz,3H),1.15(d,J=6.0Hz,3H),2.04(s,3H),2.41(s,3H),2.46(s,3H),2.98−3.08(m,4H),4.24−4.36(m,1H),6.51(d,J=6.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.77(s,1H),7.05(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),7.47(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 450MH+
実施例222
2−[3−[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]−3,5−ジメチルフェノキシメチル シアナイド
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,4H),0.26−0.34(m,4H),0.80−0.92(m,2H),2.02(s,3H),2.43(s,3H),2.44(s,3H),3.01(d,J=6.4Hz,4H),4.57(dd,J=16.0,25.6Hz,2H),6.50(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.92(s,1H),7.06(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.50(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 447MH+
実施例223
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−[2,4−ジメチル−6−(2− テトラヒドロ−1H−1−ピロリルエトキシ)フェニル]−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,4H),0.24−0.34(m,4H),0.78−0.88(m,2H),1.56−1.64(m,4H),2.01(s,3H),2.20−2.32(m,4H),2.37(s,3H),2.42(s,3H),2.42−2.58(m,2H),2.94−3.04(m,4H),3.92−4.06(m,2H),6.47(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),6.64(s,1H),6.74(s,1H),7.00(dd,J=7.2,9.2Hz,1H),7.44(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 505MH+
実施例224
N−シクロプロピル−N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(100mg)をメタノール(10mL)に溶解し、((1−エトキシシクロプロピル)オキシ)トリメチルシラン(60μL)、酢酸(298μL)、水素化シアノホウ素ナトリウム(171mg)を加え、6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(10:1)画分より標記化合物(74mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.01−0.04(m,2H),0.26−0.36(m,2H),0.46−0.52(m,4H),0.80−0.90(m,1H),2.00(s,3H),2.41(s,3H),2.43(s,3H),2.88−2.94(m,1H),2.98−3.06(m,2H),3.69(s,3H),6.50(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.76(s,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.42(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例224の製造方法に準じて、実施例225の化合物を合成した。
実施例225
N−シクロプロピル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.42−0.57(m,4H),1.55−1.64(m,1H),1.75−1.95(m,3H),2.00(s,3H),2.40(s,3H),2.42(s,3H),2.86−2.92(m,1H),3.06−3.13(m,1H),3.42−3.48(m,1H),3.64−3.71(m,4H),3.79−3.88(m,2H),6.50(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.75(s,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例226
N3−シクロプロピルメチル−N3−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]ニコチンアミド
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(33mg)のジクロロメタン(0.8mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.038mL)、クロロニコチン酸塩酸塩(20mg)を加え、同温で1時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=3:2)で精製し、標記化合物(36mg)を白色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.08−0.33(m,2H),0.37−0.54(m,2H),1.03−1.17(m,1H),2.02(s,3H),2.31(s,3H),2.38(s,3H),3.52−3.62(m,1H),3.67(s,3H),3.87−3.97(m,1H),6.57(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.69(s,1H),6.95(dd,J=4.8,8.0Hz,1H),7.17(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.27(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),8.31(d,J=4.8Hz,1H),8.56(s,1H).
実施例226の製造方法に準じて、実施例227の化合物を合成した。
実施例227
N1−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N1−(3−ピリジルメチル)−1−シクロプロパンカルボキシアミド
白色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.61−0.71(m,2H),1.01−1.11(m,2H),1.45−1.52(m,1H),1.91(s,3H),2.39(s,3H),2.40(s,3H),3.67(s,3H),4.57(d,J=14.0Hz,1H),5.25(d,J=14.0Hz,1H),6.58(d,J=6.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.75(s,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.11(dd,J=4.8,8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.41(d,J=4.8Hz,1H).
実施例228
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン− 3−イル]アミン
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(200mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃でm−クロロ過安息香酸(234mg)を加え、2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)に付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(1:1)画分から標記化合物(162mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.08(m,4H),0.28−0.38(m,4H),0.80−0.94(m,2H),1.94(s,1.5H),2.00(s,1.5H),2.39(s,3H),2.96(s,1.5H),2.97(s,1.5H),3.04−3.16(m,4H),3.64(s,1.5H),3.66(s,1.5H),6.66(s,0.5H),6.67(s,0.5H),6,72(dd,J=2.6,6.9Hz,0.5H),6,73(dd,J=2.6,6.9Hz,0.5H),6.74(s,0.5H),6.76(s,0.5H),7.15(dd,J=6.8,8.9Hz,0.5H),7.16(dd,J=6.8,8.9Hz,0.5H),7.60−7.68(m,1H).
実施例229
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルフォニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(162mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃でm−クロロ過安息香酸(91mg)を加え、4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g)に付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(1:2)画分から標記化合物(9mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.08(m,4H),0.24−0.34(m,4H),0.79−0.92(m,2H),1.96(s,3H),2.38(s,3H),3.08(dd,J=3.7,6.8Hz,4H),3.21(s,3H),3.64(s,3H),6.66(s,1H),6.75(s,1H),6.78(dd,J=1.4,6.9Hz,1H),7.19(dd,J=6.9,8.9Hz,1H),7.72(dd,J=1.4,8.9Hz,1H).
実施例230
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−3−ニトロソピラゾロ[1,5−a]ピリジン(200mg)をエタノール(10mL)に懸濁し、水(5mL)、酢酸(0.5mL)、亜鉛粉末(200mg)を加え、60℃で1時間加熱攪拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で有機層を洗浄した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミンを粗成績体として得た。これを精製することなくテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.166mL)、3M硫酸水溶液(0.739mL)を加えた後、氷冷下激しく攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム(56mg)を5回に分け加え、さらに1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(30:1)画分より標記化合物(240mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,4H),0.26−0.34(m,4H),0.80−0.90(m,2H),2.00(m,3H),2.41(s,3H),2.87−2.98(m,4H),3.70(s,3H),3.86(s,3H),6.44(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.77(s,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例230の製造方法に準じて、実施例231〜236の化合物を合成した。
実施例231
N−[2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジテトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
淡褐色粉末
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.42−1.56(m,4H),1.72−1.80(m,4H),1.99(s,3H),3.33−3.43(m,6H),3.70(s,3H),3.83(s,3H),3.90−3.96(m,4H),6.43(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.76(s,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.26(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例232
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
白色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.05(m,4H),0.27−0.34(m,4H),0.78−0.91(m,2H),2.44(s,3H),2.87−2.96(m,4H),3.71(s,6H),3.87(s,3H),6.47(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.50(s,2H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.37(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例233
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.05(m,4H),0.23−0.33(m,4H),0.79−0.91(m,2H),2.02(s,3H),2.85−2.99(m,4H),3.68(s,3H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),6.40(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.43(d,J=2.2Hz,1H),6.47(d,J=2.2Hz,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.38(dd,J=1.5,8.8Hz,1H).
実施例234
N−[7−(2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン
白色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.06(m,4H),0.24−0.35(m,4H),0.79−0.90(m,2H),2.42(s,3H),2.86−2.99(m,4H),3.71(s,3H),3.87(s,3H),6.46(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.74(s,1H),6.97(s,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.42(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例235
N,N−ジシクロプロピルメチル−N−[2−メトキシ−7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.02(m,4H),0.25−0.31(m,4H),0.79−0.90(m,2H),2.03(s,6H),2.86−2.98(m,4H),3.85(s,3H),3.85(s,3H),6.33(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.70(s,2H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.5,8.8Hz,1H).
実施例236
N−[7−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジシクロプロピルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.05(m,4H),0.27−0.33(m,4H),0.78−0.89(m,2H),2.86−2.97(m,4H),3.88(s,3H),3.90(s,3H),6.47(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.92(dd,J=2.6,8.6Hz,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.06(d,J=2.6Hz,1H),7.43(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H).
実施例237
tert−ブチル N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル N−(7−ブロモ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルバメート(300mg)を、1,2−ジメトキシエタン(10mL)、水(5mL)に溶解後、6−メチル−2,4−ジメトキシフェニルホウ酸(258mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(O)(203mg)、水酸化バリウム8水和物(415mg)を加え、80℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(5:1)画分より標記化合物(230mg)を褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.53(s,9H),2.02(s,3H),3.66(s,3H),3.87(s,3H),3.90(s,3H),6.42(d,J=2.0Hz,1H),6.47(d,J=2.0Hz,1H),6.49(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.94(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.26−7.33(m,1H).
実施例238
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
tert−ブチル N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルバメート(50mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(60%;15mg)を加えた後、2−テトラヒドロフラニルメチルクロリド(16μL)を加え、窒素気流下60℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下において溶媒を濃縮し、tert−ブチル N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルカルバメートを得た。この粗生成物を精製することなく酢酸エチル(2mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)を加え、40℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷しながら5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗った。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミンを粗成績体として得た。これを精製することなくテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(27μL)、3M硫酸水溶液(0.121mL)を加えた後、氷冷下激しく攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム(9mg)を5回に分け加え、さらに30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(5:1)画分より標記化合物(31mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.06−0.01(m,2H),0.25−0.32(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.52−1.70(m,1H),1.74−1.95(m,3H),2.01(s,1.5H),2.03(s,1.5H),2.80−3.06(m,3H),3.26−3.35(m,1H),3.65−3.72(m,4H),3.80−3.90(m,8H),6.38−6.42(m,1H),6.44(s,1H),6.47(s,1H),6.99−7.05(m,1H),7.34−7.40(m,1H).
実施例237,238の製造方法に準じて、以下実施例239〜255の化合物を合成した。
実施例239
N−シクロプロピルメチル−N−[2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.08−0.04(m,2H),0.22−0.36(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.60−1.70(m,1H),1.85−1.97(m,1H),2.00(s,3H),2.21−2.31(m,1H),2.41(s,3H),2.75−2.89(m,2H),2.92−3.03(m,1H),3.09−3.19(m,1H),3.54−3.82(m,4H),3.70(s,3H),3.85(s,3H),6.41(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),6.59(s,1H),6.76(s,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.31(dd,J=1.5,8.8Hz,1H).
実施例240
N−[7−(2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−シクロプロピルメチル−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.06−0.03(m,2H),0.26−0.35(m,2H),0.78−0.87(m,1H),1.57−1.68(m,1H),1.85−1.97(m,1H),2.20−2.31(m,1H),2.42(s,3H),2.78−2.88(m,2H),2.93−3.03(m,1H),3.10−3.19(m,1H),3.56−3.84(m,4H),3.71(s,3H),3.86(s,3H),6.47(d,J=6.8Hz,1H),6.74(s,1H),6.97(s,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H).
実施例241
N−[7−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−シクロプロピルメチル−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.08(m,2H),0.28−0.38(m,2H),0.75−0.87(m,1H),1.58−1.69(m,1H),1.84−1.95(m,1H),2.16−2.29(m,1H),2.78−2.86(m,2H),2.93−3.01(m,1H),3.09−3.18(m,1H),3.57−3.85(m,4H),3.88(s,3H),3.89(s,3H),6.48(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.92(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),7.34(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,1H).
実施例242
N−[7−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−シクロプロピルメチル−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.04(m,2H),0.27−0.34(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.49−1.68(m,2H),1.71−1.95(m,2H),2.82−2.95(m,2H),2.98−3.05(m,1H),3.27−3.35(m,1H),3.53−3.72(m,1H),3.78−3.88(m,2H),3.88(s,3H),3.90(s,3H),6.48(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.91(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),7.42(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H).
実施例243
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.06−0.02(m,2H),0.25−0.35(m,2H),0.77−0.86(m,1H),1.55−1.70(m,1H),1.86−1.96(m,1H),2.02(s,1.5H),2.03(s,1.5H),2.22−2.30(m,1H),2.76−2.88(m,2H),2.93−3.02(m,1H),3.10−3.18(m,1H),3.55−3.62(m,1H),3.63−3.68(m,1H),3.68(s,1.5H),3.69(s,1.5H),3.73−3.85(m,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),6.41(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.43(d,J=2.0Hz,1H),6.47(d,J=2.0Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.28−7.32(m,1H).
実施例244
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.28−0.36(m,2H),0.78−0.90(m,1H),1.58−1.70(m,1H),1.85−1.96(m,1H),2.20−2.33(m,1H),2.44(s,3H),2.83(d,J=6.8Hz,2H),2.98(dd,J=8.5,12.0Hz,1H),3.14(dd,J=6.7,12.0Hz,1H),3.59(dd,J=5.9,8.5Hz,1H),3.62−3.86(m,3H),3.72(s,6H),3.87(s,3H),6.49(dd,J=1.5,6.7Hz,1H),6.51(s,2H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.30(dd,J=1.5,8.8Hz,1H).
実施例245
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.28−0.36(m,2H),0.80−0.93(m,1H),1.60−1.72(m,1H),1.73−1.96(m,3H),2.45(s,3H),2.83−2.96(m,2H),3.02(dd,J=7.0,12.0Hz,1H),3.33(dd,J=5.7,12.0Hz,1H),3.64−3.76(m,1H),3.72(s,6H),3.80−3.92(m,2H),3.87(s,3H),6.49(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.51(s,2H),7.03(dd,J=6.8,8.9Hz,1H),7.37(dd,J=1.5,8.8Hz,1H).
実施例246
N−シクロプロピルメチル−N−[2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.08−0.03(m,2H),0.22−0.33(m,2H),0.80−0.92(m,1H),1.56−1.70(m,1H),1.73−1.96(m,3H),1.99(s,3H),2.40(s,3H),2.80−3.06(m,3H),3.25−3.37(m,1H),3.63−3.72(m,1H),3.69(s,3H),3.79−3.91(m,2H),3.85(s,3H),6.40(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.76(s,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.37(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例247
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(3−フリルメチル)アミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.28−0.36(m,2H),0.80−0.92(m,1H),2.45(s,3H),2.87(d,J=6.6Hz,2H),3.71(s,6H),3.88(s,3H),4.11(s,2H),6.34−6.38(m,1H),6.48(dd,J=1.5,6.9Hz,1H),6.50(s,2H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.22−7.32(m,3H).
実施例248
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−フリルメチル)アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,2H),0.28−0.37(m,2H),0.80−0.94(m,1H),2.43(s,3H),2.93(d,J=6.6Hz,2H),3.70(s,6H),3.86(s,3H),4.24(s,2H),6.07(d,J=3.1Hz,1H),6.22(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),6.46(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.49(s,2H),6.98(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.21(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),7.24−7.34(m,1H).
実施例249
N−[7−(2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−シクロプロピルメチル−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.28−0.36(m,2H),0.82−0.92(m,1H),1.60−1.72(m,2H),1.78−1.98(m,2H),2.45(s,3H),2.84−2.98(m,2H),3.02−3.08(m,1H),3.30−3.38(m,1H),3.68−3.74(m,1H),3.74(s,3H),3.82−3.92(m,2H),3.88(s,3H),6.49(d,J=7.2Hz,1H),6.77(s,1H),6.99(s,1H),7.06(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.43(dd,J=1.6,9.2Hz,1H).
MS(ESI)m/z 456MH+
実施例250
N−[2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾ ロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=7.6Hz,3H),1.32−1.42(m,2H),1.56−1.66(m,1H),1.86−1.96(m,1H),1.99(s,1.5H),2.00(s,1.5H),2.18−2.28(m,1H),2.41(s,3H),2.88−2.96(m,3H),3.05−3.12(m,1H),3.53−3.58(m,1H),3.63−3.69(m,1H),3.70(s,3H),3.72−3.83(m,2H),3.85(s,3H),6.41(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.76(s,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.25−7.28(m,1H).
実施例251
N−[2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7.6Hz,3H),1.35−1.44(m,2H),1.58−1.66(m,1H),1.74−1.96(m,3H),1.99(s,1.5H),2.00(s,1.5H),2.41(s,3H),2.94(dd,J=6.8,12.4Hz,1H),2.99(t,J=7.6Hz,1H),3.25(ddd,J=4.0,5.6,12.4Hz,1H),3.64−3.70(m,1H),3.70(s,3H),3.80−3.85(m,2H),3.85(s,3H),6.40(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.76(s,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.34(td,J=1.8,6.8Hz,1H).
実施例252
N−シクロプロピルメチル−N−[2−メトキシ−7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.10−0.00(m,2H),0.22−0.32(m,2H),0.76−0.86(m,1H),1.58−1.69(m,1H),1.86−1.97(m,1H),2.02(s,3H),2.03(s,3H),2.20−2.31(m,1H),2.79−2.86(m,2H),2.93−3.02(m,1H),3.10−3.19(m,1H),3.55−3.61(m,1H),3.63−3.71(m,1H),3.72−3.85(m,2H),3.84(s,3H),3.85(s,3H),6.34(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.70(s,2H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.32(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例253
N−シクロプロピルメチル−N−7−[2−(フルオロメトキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.06(m,2H),0.24−0.36(m,2H),0.78−0.90(m,1H),1.60−1.72(m,1H),1.90−1.98(m,1H),2.08(br s,3H),2.22−2.32(m,1H),2.45(s,3H),2.80−2.90(m,2H),2.96−3.04(m,1H),3.14−3.20(m,1H),3.58−3.86(m,4H),3.86(s,3H),5.38−5.66(m,2H),6.45(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.99(s,1H),7.06(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.35(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例254
N−シクロプロピル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.28−0.32(m,2H),0.82−0.92(m,1H),2.44(s,3H),2.94(d,J=6.8Hz,2H),3.30(d,J=4.4Hz,2H),3.70(s,6H),3.82−3.86(m,2H),3.87(s,3H),3.92−3.98(m,2H),4.91(t,J=4.4Hz,1H),6.48(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.49(s,2H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.38(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 454MH+
実施例255
N−シクロプロピル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.28−0.34(m,2H),0.82−0.92(m,1H),1.74−1.82(m,2H),2.44(s,3H),2.87(d,J=6.8Hz,2H),3.22(t,J=7.2Hz,2H),3.71(s,6H),3.82−3.90(m,2H),3.86(s,3H),3.92−4.00(m,2H),4.97(t,J=4.4Hz,1H),6.47(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.49(s,2H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.31(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 468MH+
実施例256
N−シクロプロピルメチル−N−[2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
N−シクロプロピルメチル−N−[2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(134mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、テトラヒドロ−2H−4−ピランカルバアルデヒド(131mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(243mg)を加え、室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(4:1)画分より標記化合物(120mg)を黄色非晶質として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.12(m,2H),0.30−0.44(m,2H),0.84−0.97(m,1H),1.30−1.44(m,2H),1.58−1.74(m,1H),1.78−1.90(m,2H),2.08(s,3H),2.49(s,3H),2.82−2.96(m,2H),2.97−3.10(m,2H),3.38(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.93(s,3H),3.96−4.06(m,2H),6.49(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.85(s,1H),7.10(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例256の製造方法に準じて、以下実施例257〜266の化合物を合成した。
実施例257
N−シクロプロピルメチル−N−[2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.10−−0.01(m,2H),0.20−0.28(m,2H),0.70−0.80(m,1H),1.44−1.56(m,2H),1.78−1.85(m,2H),2.00(s,3H),2.41(s.3H),2.87−2.99(m,2H),3.14−3.34(m,2H),3.34−3.42(m,2H),3.70(s,3H),3.84(s,3H),3.92−3.98(m,2H),6.41(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.76(s,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.32(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例258
N−[7−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−シクロプロピルメチル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.04(m,2H),0.21−0.30(m,2H),0.68−0.78(m,1H),1.41−1.55(m,2H),1.75−1.85(m,2H),2.89−2.96(m,2H),3.12−3.22(m,1H),3.32−3.42(m,2H),3.88(s,3H),3.89(s,3H),3.88−3.98(m,2H),6.49(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.92(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),7.36(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,1H).
実施例259
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.06−−0.02(m,2H),0.20−0.28(m,2H),0.70−0.80(m,1H),1.44−1.55(m,2H),1.78−1.86(m,2H),2.02(s,3H),2.88−3.00(m,2H),3.14−3.24(m,1H),3.34−3.42(m,2H),3.69(s,3H),3.85(s,3H),3.87(s,3H),3.92−3.98(m,2H),6.41(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.44(d,J=2.0Hz,1H),6.47(d,J=2.0Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.31(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例260
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.06(m,2H),0.24−0.33(m,2H),0.72−0.85(m,1H),1.46−1.60(m,2H),1.80−1.90(m,2H),2.47(s,3H),2.97(d,J=6.6Hz,2H),3.16−3.28(m,1H),3.41(dt,J=1.8,12.0Hz,2H),3.74(s,6H),3.89(s,3H),3.93−4.03(m,2H),6.52(dd,J=1.5,7.0Hz,1H),6.54(s,2H),7.06(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.34(dd,J=1.3,8.9Hz,1H).
実施例261
N−シクロプロピルメチル−N−[2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−3−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.06(m,2H),0.26−0.38(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.32−1.44(m,1H),1.62−1.76(m,2H),2.09(s,3H),2.09−2.16(m,1H),2.50(s,3H),2.94−3.08(m,2H),3.20−3.30(m,3H),3.79(s,3H),3.84−3.92(m,1H),3.94(s,3H),4.12−4.22(m,1H),6.51(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.85(s,1H),7.13(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.6,9.2Hz,1H).
実施例262
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.08(m,2H),0.28−0.40(m,2H),0.80−0.94(m,1H),1.20−1.38(m,2H),1.52−1.70(m,1H),1.74−1.84(m,2H),2.47(s,3H),2.84(d,J=6.6Hz,2H),2.97(d,J=6.9Hz,2H),3.33(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.75(s,6H),3.89(s,3H),3.90−4.00(m,2H),6.52(dd,J=1.4,6.9Hz,1H),6.54(s,2H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.33(dd,J=1.4,8.8Hz,1H).
実施例263
N−[7−(2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−シクロプロピルメチル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色固体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.02(m,2H),0.28−0.32(m,2H),0.74−0.84(m,1H),1.50−1.64(m,2H),1.84−1.92(m,2H),2.47(s,3H),2.99(br d,J=6.4Hz,2H),3.20−3.30(m,1H),3.40−3.48(m,2H),3.77(s,3H),3.90(s,3H),3.96−4.04(m,2H),6.53(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),6.79(s,1H),7.02(s,1H),7.09(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.41(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 456MH+
実施例264
N−シクロプロピルメチル−N−[2−メトキシ−7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.10−−0.05(m,2H),0.17−0.24(m,2H),0.67−0.78(m,1H),1.42−1.55(m,2H),1.77−1.87(m,2H),2.02(s,6H),2.90−2.96(m,2H),3.13−3.23(m,1H),3.33−3.43(m,2H),3.83(s,3H),3.85(s,3H),3.90−3.99(m,2H),6.35(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.70(s,2H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.32(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例265
N−[2−メトキシ−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
白色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.16−1.29(m,2H),1.39−1.59(m,3H),1.64−1.84(m,4H),1.99(s,3H),2.41(s,3H),2.90−3.04(m,3H),3.20−3.40(m,4H),3.70(s,3H),3.83(s,3H),3.86−3.97(m,4H),6.41(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.75(s,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.21(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例266
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.10(m,2H),0.28−0.38(m,2H),0.82−0.96(m,1H),2.43(s,3H),2.97(d,J=6.6Hz,2H),3.69(s,6H),3.84(s,3H),4.38(s,2H),6.44−6.53(m,1H),6.49(s,2H),7.00(s,1H),7.01(dd,J=6.7,8.8Hz,1H),7.27(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),7.55(s,1H).
MS(ESI)m/z 449MH+
実施例267
N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−ピリジル)アミン
[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(40mg)をトルエン(1mL)に溶かし、2−ブロモピリジン(0.013mL)、ナトリウムt−ブトキシド(25mg)、ジクロロビス(トリ−ο−トリルホスフィン)パラジウム錯体(3mg)を加え、120℃で5時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル:n−ヘキサン(1:2)画分より、標記化合物(12mg)を白色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.05(s,3H),2.35(s,3H),2.40(s,3H),3.70(s,3H),6.61(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.76(s,1H),6.89(ddd,J=0.8,4.8,7.2Hz,1H),6.97(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),7.06(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.14(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.54(ddd,J=0.8,7.2,8.4Hz,1H),8.31(dd,J=0.8,4.8Hz,1H).
実施例268
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−ピリジル)アミン
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン(50mg)を用い、Pd2(dba)3CHCl3を触媒とし、2,2’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−1,1’−ビナフチルとナトリウムt−ブトキシドを用いて、実施例267と同様にして標記化合物(4mg)を、淡黄色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.05−0.17(m,2H),0.29−0.41(m,2H),1.09−1.20(m,1H),2.04(s,3H),2.40(s,3H),2.42(s,3H),3.72(s,3H),6.18(d,J=8.4Hz,1H),6.58(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.62(dd,J=0.8,6.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.79(s,1H),7.12(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.23(dd,J=0.8,8.8Hz,1H),7.29(dd,J=7.2,8.4Hz,1H),8.22(d,J=4.8Hz,1H).
実施例267、268の製造方法に準じて、実施例269〜270の化合物を合成した。
実施例269
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−(2−ピリジル)アミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90−0.96(m,3H),1.60−1.75(m,2H),2.41(s,3H),2.45(s,3H),3.74(s,6H),6.14(d,J=8.8Hz,1H),6.52(s,2H),6.55(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.69(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),7.11(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.15(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.25(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),8.21(d,J=4.8Hz,1H).
実施例270
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(2−ピリジル)アミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.09−0.17(m,2H),0.32−0.40(m,2H),1.09−1.21(m,1H),2.45(s,3H),3.74(s,6H),3.87(s,6H),6.28(d,J=8.4Hz,1H),6.52(s,2H),6.53(dd,J=5.0,7.2Hz,1H),6.61(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),7.08(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.12(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.27(dd,J=7.2,8.4Hz,1H),8.18(d,J=5.0Hz,1H).
実施例271
3−(2,5−ジエチル−1H−1−ピロリル)−7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチル−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(600mg)をエタノール(30mL)と水(30mL)の混合溶媒に溶かし、酢酸(3mL)と亜鉛粉末(600mg)を加え60℃で2時間攪拌した。得られた反応混合物を、減圧下エタノールを留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層をあわせて水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン(500mg)を粗生成物として得た。
得られた粗7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン(160mg)をトルエン(50mL)に溶解し、3,6−オクタンジオン(1g)と酢酸(15mL)を加え、4時間加熱還流した。得られた反応混合物から減圧下トルエンを留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(10:1)画分から、標記化合物(19mg)を白色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.07(t,J=7.6Hz,3H),1.08(t,J=7.6Hz,6H),2.25(q,J=7.6Hz,2H),2.26(q,J=7.6Hz,2H),2.45(s,3H),2.55(q,J=8.0Hz,2H),3.73(s,6H),5.99(s,2H),6.54(s,2H),6.73(dd,J=2.0,6.4Hz,1H),7.10−7.15(m,2H).
実施例25の製造方法に準じて、実施例272〜276の化合物を合成した。
実施例272
N3−シクロプロピルメチル−N3−テトラヒドロ−3−フラニルメチル−7− [6−(ジメチルアミノ)−4−メチル−3−ピリジル]−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.05(m,2H),0.35−0.42(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.25(t,J=7.6Hz,3H),1.55−1.70(m,1H),1.85−1.95(m,1H),2.07(s,3H),2.20−2.30(m,1H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),2.90(d,J=6.8Hz,2H),3.06−3.11(m,1H),3.14(s,6H),3.17−3.25(m,2H),3.60−3.84(m,4H),6.46(s,1H),6.53(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.45(dd,J=1.6,9.2Hz,1H),8.16(s,1H).
実施例273
N3−シクロプロピルメチル−N3−テトラヒドロ−3−フラニルメチル−7−[6−(ジメチルアミノ)−2,4−ジメチル−3−ピリジル]−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.00(m,2H),0.30−0.40(m,2H),0.75−0.90(m,1H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),1.60−1.70(m,1H),1.85−1.97(m,4H),2.14(s,3H),2.22−2.32(m,1H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),2.91(d,J=6.4Hz,2H),3.05−3.15(m,7H),3.20−3.28(m,1H),3.59−3.88(m,4H),6.31(s,2H),6.46(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.00(dd,J=6.8,9.2Hz,1H),7.43(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例274
N−シクロプロピルメチル−N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)− N−[2−エチル−7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.04(m,2H),0.34−0.38(m,2H),0.84−0.96(m,1H),1.25(t,J=7.6Hz,3H),2.05(s,6H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),3.07(d,J=6.8Hz,2H),3.41(d,J=4.4Hz,2H),3.86−3.90(m,2H),3.87(s,3H),3.98−4.04(m,2H),6.47(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.73(s,2H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.51(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例275
N3−シクロプロピルメチル−N3−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−[6−(ジメチルアミノ)−4−メチル−3−ピリジル]−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.32−0.38(m,2H),0.80−0.92(m,1H),1.28(t,J=7.6Hz,3H),2.08(s,3H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),3.03(d,J=6.8Hz,2H),3.15(s,6H),3.36(d,J=4.4Hz,2H),3.80−3.88(m,2H),3.92−4.00(m,2H),4.91(t,J=4.4Hz,1H),6.46(s,1H),6.53(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.49(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),8.16(s,1H).
実施例276
N3−シクロプロピルメチル−N3−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−[6−(ジメチルアミノ)−2,4−ジメチル−3−ピリジル]−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.32−0.38(m,2H),0.82−0.92(m,1H),1.26(t,J=7.6Hz,3H),1.99(s,3H),2.18(s,3H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),3.07(d,J=6.8Hz,2H),3.16(s,6H),3.04(d,J=4.4Hz,2H),3.82−3.90(m,2H),3.96−4.02(m,2H),4.96(t,J=4.4Hz,1H),6.34(s,1H),6.48(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.50(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例47の製造方法に準じて、実施例277〜286の化合物を合成した。
実施例277
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−プロピル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7.3Hz,3H),1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.22−1.32(m,2H),1.39(ddq,J=7.3,7.3,7.3Hz,2H),1.51−1.63(m,1H),1.70−1.78(m,2H),2.43(s,3H),2.74(q,J=7.6Hz,2H),2.93−2.98(m,2H),2.97(dd,J=7.3,7.3Hz,2H),3.26−3.35(m,2H),3.70(s,6H),3.90−3.97(m,2H),6.51(s,2H),6.59(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.41(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例278
N−ブチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H− 4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86(t,J=7.1Hz,3H),1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.16−1.42(m,6H),1.49−1.63(m,1H),1.66−1.80(m,2H),2.43(s,3H),2.73(q,J=7.6Hz,2H),2.95(d,J=7.0Hz,2H),3.00(t,J=7.1Hz,2H),3.30(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.70(s,6H),3.88−4.00(m,2H),6.51(s,2H),6.59(dd,J=1.4,6.9Hz,1H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.41(dd,J=1.4,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 466MH+
実施例279
N−シクロブチルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.17−1.32(m,2H),1.50−1.66(m,3H),1.67−1.94(m,6H),2.25−2.40(m,1H),2.43(s,3H),2.72(q,J=7.5Hz,2H),2.93(d,J=7.0Hz,2H),3.04(d,J=7.1Hz,2H),3.31(dt,J=1.9,12.0Hz,2H),3.69(s,6H),3.88−4.00(m,2H),6.51(s,2H),6.59(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),7.00(dd,J=7.0,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.5,8.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z 478MH+
実施例280
N−ブチル−N−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメトキシフェニル)ピ ラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85(t,J=6.8Hz,3H),1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.22−1.40(m,6H),1.50−1.60(m,1H),1.70−1.77(m,2H),2.73(q,J=7.6Hz,2H),2.95(d,J=6.8Hz,2H),3.00(t,J=6.8Hz,2H),3.26−3.34(m,2H),3.70(s,6H),3.88(s,3H),3.90−3.96(m,2H),6.24(s,2H),6.58(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.99(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例281
N−シクロブチルメチル−N−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.23−1.30(m,2H),1.52−1.62(m,3H),1.71−1.82(m,4H),1.82−1.92(m,2H),2.27−2.36(m,1H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),2.93(d,J=6.8Hz,2H),3.03(d,J=7.2Hz,2H),3.26−3.34(m,2H),3.69(s,6H),3.88(s,3H),3.90−3.96(m,2H),6.24(s,2H),6.57(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.99(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.37(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例282
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ −2H−4−ピラニルメチルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.03(m,2H),0.34−0.40(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),1.23−1.34(m,2H),1.54−1.64(m,1H),1.73−1.80(m,2H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),2.89(d,J=6.8Hz,2H),3.05(d,J=6.8Hz,2H),3.27−3.36(m,2H),3.71(s,6H),3.89(s,3H),3.92−3.97(m,2H),6.26(s,2H),6.59(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.43(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例283
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジテトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.20−1.31(m,4H),1.52−1.60(m,2H),1.70−1.78(m,4H),2.44(s,3H),2.74(q,J=7.6Hz,2H),2.93(d,J=6.8Hz,4H),3.26−3.34(m,4H),3.71(s,6H),3.90−3.96(m,4H),6.52(s,2H),6.62(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.41(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例284
N3−シクロプロピルメチル−N3−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチル−7−[6−(ジメチルアミノ)−4−メチル−3−ピリジル]−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.33−0.41(m,2H),0.78−0.91(m,1H),1.28(t,J=7.5Hz,3H),1.23−1.36(m,2H),1.54−1.67(m,1H),1.72−1.82(m,2H),2.10(s,3H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),2.90(d,J=6.8Hz,2H),3.07(d,J=7.1Hz,2H),3.17(s,6H),3.33(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.92−4.00(m,2H),6.48(s,1H),6.55(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.48(dd,J=1.4,8.8Hz,1H),8.19(s,1H).
実施例285
N3−シクロプロピルメチル−N3−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチル−7−[6−(ジメチルアミノ)−2,4−ジメチル−3−ピリジル]−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.08−−0.02(m,2H),0.29−0.35(m,2H),0.76−0.87(m,1H),1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.22−1.34(m,2H),1.54−1.66(m,1H),1.72−1.81(m,2H),1.96(s,3H),2.15(s,3H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),2.84−2.90(m,2H),3.02−3.07(m,2H),3.12(s,6H),3.27−3.36(m,2H),3.90−3.98(m,2H),6.30(s,1H),6.44(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.98(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.43(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例286
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラ ヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.00(m,2H),0.31−0.36(m,2H),0.77−0.87(m,1H),1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.22−1.32(m,2H),1.56−1.64(m,1H),1.72−1.80(m,2H),2.00(s,3H),2.72−2.79(m,2H),2.87(d,J=6.4Hz,2H),3.04(d,J=6.8Hz,2H),3.27−3.35(m,2H),3.67(s,3H),3.85(s,3H),3.90−3.96(m,2H),6.43(d,J=2.0Hz,1H),6.47(d,J=2.0Hz,1H),6.49(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.99(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.43(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例102、103の製造方法に準じて、実施例287〜292の化合物を合成した。
実施例287
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−[(3−メチル−5−イソキサゾリル)メチル]アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.01−0.06(m,2H),0.31−0.38(m,2H),0.82−0.92(m,1H),1.96(s,3H),2.22(s,3H),2.39(s,3H),2.44(s,3H),2.97−3.03(m,2H),3.66(s,3H),4.43(s,2H),5.95(s,1H),6.49(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.73(s,1H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.32(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例288
N3−シクロプロピルメチル−N3−[6−(ジメチルアミノ)−2−ピリジル]メチル−7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.02(m,2H),0.25−0.32(m,2H),0.84−0.93(m,1H),1.97(s,3H),2.39(s,3H),2.45(s,3H),2.94−3.00(m,2H),3.04(s,6H),3.66(s,3H),4.37(s,2H),6.34(d,J=8.2Hz,1H),6.47(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.74(s,1H),6.99(d,J=7.3Hz,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.42(dd,J=7.3,8.2Hz,1H),7.47(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例289
N−シクロプロピルメチル−N−(5−イソキサゾリルメチル)−N−[7−(2−メトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.08(m,2H),0.31−0.41(m,2H),0.83−0.93(m,1H),1.96(s,3H),2.40(s,3H),2.44(s,3H),2.98−3.08(m,2H),3.66(s,3H),4.52(s,2H),6.14(d,J=1.2Hz,1H),6.51(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.75(s,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.31(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),8.10(d,J=1.2Hz,1H).
実施例290
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(1,3−ジオキ ソラン−2−イルメチル)−N−プロピルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.40(tq,J=7.2,7.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.44(s,3H),3.14(t,J=7.2Hz,2H),3.29(d,J=4.4Hz,2H),3.81(s,6H),3.82−3.88(m,2H),3.92−4.00(m,2H),4.92(t,J=4.4Hz,1H),6.48(s,2H),6.57(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H).
実施例291
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)アミン
淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.06(m,2H),0.28−0.34(m,2H),0.82−0.92(m,1H),2.42(s,3H),2.44(s,3H),3.02(d,J=6.4Hz,2H),3.36(d,J=4.4Hz,2H),3.67(s,6H),3.78−3.84(m,2H),3.90−3.98(m,2H),4.92(t,J=4.4Hz,1H),6.47(s,2H),6.56(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.02(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),7.43(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例292
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.56−1.66(m,1H),1.86−1.96(m,1H),2.20−2.32(m,1H),2.44(s,3H),2.44(s,3H),3.08−3.16(m,1H),3.22−3.32(m,3H),3.56−3.68(m,2H),3.69(s,6H),3.72−3.84(m,2H),3.84−3.88(m,2H),3.94−3.98(m,2H),4.93(t,J=4.4Hz,1H),6.48(s,2H),6.59(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.06(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例159の製造方法に準じて、実施例293〜294の化合物を合成した。
実施例293
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.22−1.32(m,2H),1.50−1.60(m,1H),1.76−1.84(m,2H),2.44(s,3H),2.44(s,3H),3.09(d,J=6.8Hz,2H),3.25(d,J=4.4Hz,2H),3.24−3.36(m,2H),3.70(s,6H),3.82−3.88(m,2H),3.90−3.98(m,4H),4.92(t,J=4.4Hz,1H),6.49(s,2H),6.59(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.05(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H).
実施例294
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジテトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
淡黄色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.21−1.32(m,4H),1.48−1.61(m,2H),1.74−1.83(m,4H),2.43(s,3H),2.44(s,3H),2.89−2.95(m,4H),3.26−3.35(m,4H),3.70(s,6H),3.89−3.96(m,4H),6.48(s,2H),6.59(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.31(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例237、238の製造方法に準じて、実施例295〜298の化合物を合成した。
実施例295
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.54−1.66(m,1H),1.86−1.96(m,1H),2.18−2.32(m,1H),2.44(s,3H),2.98−3.06(m,1H),3.14−3.24(m,3H),3.52−3.68(m,2H),3.71(s,6H),3.72−3.84(m,2H),3.86(s,3H),3.90−3.98(m,2H),4.91(t,J=4.4Hz,1H),6.48(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.49(s,2H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.30(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例296
N3−シクロプロピルメチル−N3−テトラヒドロ−3−フラニルメチル−7−[6−(ジメチルアミノ)−2,4−ジメチル−3−ピリジル]−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.09−0.01(m,2H),0.23−0.33(m,2H),0.75−0.86(m,1H),1.58−1.69(m,1H),1.86−1.96(m,1H),1.97(s,3H),2.15(s,3H),2.20−2.30(m,1H),2.79−2.85(m,2H),2.94−3.01(m,1H),3.10−3.18(m,1H),3.13(s,6H),3.55−3.61(m,1H),3.63−3.70(m,1H),3.71−3.83(m,2H),3.84(s,3H),6.29(s,1H),6.34(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.99(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.29(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例297
N3−シクロプロピルメチル−N3−テトラヒドロ−3−フラニルメチル−7−[6−(ジメチルアミノ)−4−メチル−3−ピリジル]−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.06−0.05(m,2H),0.25−0.36(m,2H),0.75−0.87(m,1H),1.57−1.68(m,1H),1.84−1.96(m,1H),2.11(s,3H),2.15−2.29(m,1H),2.78−2.85(m,2H),2.92−3.01(m,1H),3.08−3.17(m,1H),3.15(s,6H),3.56−3.69(m,2H),3.70−3.83(m,2H),3.89(s,3H),6.41(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.44(s,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.31(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),8.13(s,1H).
実施例298
N−シクロプロピルメチル−N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−N−[2−メトキシ−7−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.06(m,2H),0.24−0.34(m,2H),0.84−0.96(m,1H),2.07(s,6H),2.99(d,J=6.8Hz,2H),3.35(d,J=4.4Hz,2H),3.84−3.92(m,2H),3.89(s,6H),3.94−4.04(m,2H),4.98(t,J=4.4Hz,1H),6.39(d,J=6.8Hz,1H),6.74(s,2H),7.07(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H).
実施例256の製造方法に準じて、実施例299〜312の化合物を合成した。
実施例299
N−ブチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.83−0.89(m,3H),1.18−1.38(m,6H),1.55−1.60(m,1H),1.68−1.77(m,2H),2.44(s,3H),2.86(d,J=6.8Hz,2H),2.90−2.95(m,2H),3.25−3.32(m,2H),3.71(s,6H),3.85(s,3H),3.88−3.96(m,2H),6.46−6.49(m,1H),6.49(s,2H),7.00(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),7.22−7.24(m,1H).
実施例300
N−シクロブチルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
淡黄色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.18−1.30(m,2H),1.50−1.62(m,3H),1.70−1.90(m,6H),2.28−2.36(m,1H),2.43(s,3H),2.84(d,J=7.2Hz,2H),2.95(d,J=7.2Hz,2H),3.25−3.33(m,2H),3.70(s,6H),3.85(s,3H),3.88−3.94(m,2H),6.47(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.49(s,2H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.22(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例301
N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.20−1.32(m,2H),1.50−1.62(m,1H),1.74−1.82(m,2H),2.44(s,3H),2.99(d,J=7.2Hz,2H),3.18(d,J=4.4Hz,2H),3.24−3.32(m,2H),3.72(s,6H),3.80−3.86(m,2H),3.87(s,3H),3.90−3.98(m,4H),4.89(t,J=4.4Hz,1H),6.49(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.50(s,2H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.30(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例302
N−ブチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
白色結晶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.79−0.87(m,3H),1.23−1.36(m,4H),1.45−1.54(m,2H),1.77−1.86(m,2H),2.44(s,3H),3.01−3.13(m,3H),3.32−3.41(m,2H),3.72(s,6H),3.86(s,3H),3.90−3.98(m,2H),6.49(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.50(s,2H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.25(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例303
N−シクロブチルメチル−N−[7−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
白色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.43−1.85(m,6H),2.19−2.29(m,1H),2.44(s,3H),3.00−3.10(m,3H),3.31−3.40(m,2H),3.71(s,6H),3.85(s,3H),3.90−3.98(m,2H),6.48(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.50(s,2H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.24(dd,J=1.3,8.8Hz,1H).
実施例304
N−[7−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−3−フラニルメチル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルアミン
淡黄色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.41−1.65(m,3H),1.74−1.91(m,3H),2.08−2.17(m,1H),2.93−3.08(m,2H),3.11−3.18(m,1H),3.30−3.40(m,2H),3.54−3.72(m,3H),3.75−3.83(m,1H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),3.90−3.97(m,2H),6.50(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.91(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),7.25(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H).
実施例305
N−[7−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニル−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
淡黄色非晶質
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.17−1.30(m,2H),1.36−1.54(m,3H),1.65−1.74(m,2H),1.75−1.83(m,2H),2.91−3.05(m,3H),3.20−3.29(m,2H),3.30−3.39(m,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.85−3.97(m,4H),6.50(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.91(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),7.25(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H).
実施例306
N−ブチル−N−[2−メトキシ−7−(2,4,6−トリメトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85(t,J=6.8Hz,3H),1.19−1.36(m,6H),1.49−1.55(m,1H),1.70−1.77(m,2H),2.87(d,J=7.2Hz,2H),2.93(t,J=7.2Hz,2H),3.25−3.32(m,2H),3.71(s,6H),3.86(s,3H),3.89(s,3H),3.89−3.94(m,2H),6.24(s,2H),6.48(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.23(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例307
N−シクロブチルメチル−N−[2−メトキシ−7−(2,4,6−トリメトキ シフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.20−1.30(m,2H),1.49−1.60(m,3H),1.70−1.86(m,6H),2.28−2.35(m,1H),2.83(d,J=7.2Hz,2H),2.95(d,J=7.2Hz,2H),3.25−3.32(m,2H),3.70(s,6H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),3.88−3.94(m,2H),6.23(s,2H),6.47(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.00(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.21(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例308
N−シクロプロピルメチル−N−[2−メトキシ−7−(2,4,6−トリメトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.02(m,2H),0.28−0.34(m,2H),0.80−0.90(m,1H),1.18−1.32(m,2H),1.50−1.60(m,1H),1.72−1.77(m,2H),2.80(d,J=6.4Hz,2H),2.94(d,J=7.2Hz,2H),3.25−3.32(m,2H),3.71(s,6H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),3.88−3.94(m,2H),6.24(s,2H),6.47(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.99(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.28(dd,J=1.6,8.8Hz,1H).
実施例309
N3−シクロプロピルメチル−N3−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチル−7−[6−(ジメチルアミノ)−2,4−ジメチル−3−ピリジル]−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.30−0.38(m,2H),0.82−0.96(m,1H),1.28−1.43(m,2H),1.57−1.72(m,1H),1.79−1.89(m,2H),2.05(s,3H),2.24(s,3H),2.87(d,J=6.6Hz,2H),3.03(d,J=7.1Hz,2H),3.21(s,6H),3.38(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.96−4.05(m,2H),6.38(s,1H),6.42(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),7.07(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.38(dd,J=1.4,8.8Hz,1H).
実施例310
N3−シクロプロピルメチル−N3−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチル−7−[6−(ジメチルアミノ)−4−メチル−3−ピリジル]−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.03−0.08(m,2H),0.29−0.38(m,2H),0.78−0.94(m,1H),1.24−1.38(m,2H),1.50−1.66(m,1H),1.73−1.84(m,2H),2.15(s,3H),2.84(d,J=6.8Hz,2H),2.98(d,J=7.1Hz,2H),3.19(s,6H),3.33(dt,J=1.6,12.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.90−4.00(m,2H),6.45(dd,J=0.6,6.8Hz,1H),6.49(s,1H),7.05(dd,J=6.8,7.3Hz,1H),7.36(dd,J=0.7,8.8Hz,1H),8.19(s,1H).
実施例311
N−[7−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N,N−ジテトラヒドロ−2H−4−ピラニ ルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.18−1.31(m,4H),1.46−1.58(m,2H),1.70−1.80(m,4H),2.81−2.88(m,4H),3.24−3.34(m,4H),3.88(s,3H),3.89(s,3H),3.89−3.96(m,4H),6.50(dd,J=1.3,6.8Hz,1H),6.91(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),7.25(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H).
実施例312
N−シクロプロピルメチル−N−[7−(2,4−ジメトキシ−6−メチルフェニル)−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05−0.00(m,2H),0.23−0.34(m,2H),0.76−0.86(m,1H),1.22−1.33(m,2H),1.50−1.60(m,1H),1.68−1.80(m,2H),2.02(s,3H),2.74−2.86(m,2H),2.89−3.00(m,2H),3.29(dt,J=2.0,11.6Hz,2H),3.69(s,3H),3.85(s,3H),3.86(s,3H),3.88−3.94(m,2H),6.39(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.42(d,J=2.0Hz,1H),6.46(d,J=2.0Hz,1H),7.00(dd,J=6.8,9.2Hz,1H),7.29(dd,J=1.2,9.2Hz,1H).
実施例40の製造方法に準じて、実施例313〜314の化合物を合成した。
実施例313
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(4−エチル−2,6−ジメトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラ ヒドロ−3−フラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04−0.02(m,2H),0.32−0.40(m,2H),0.78−0.88(m,1H),1.12−1.36(m,6H),1.56−1.64(m,1H),1.82−1.92(m,1H),2.18−2.30(m,1H),2.66−2.78(m,4H),2.84−2.92(m,2H),3.02−3.10(m,1H),3.18−3.24(m,1H),3.76−3.82(m,4H),3.69(s,6H),6.51(s,2H),6.57(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.99(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
実施例314
N−シクロプロピルメチル−N−[2−エチル−7−(4−エチル−2,6−ジメトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチルアミン
黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.02−0.04(m,2H),0.34−0.40(m,2H),0.80−0.88(m,1H),1.22−1.36(m,2H),1.24(t,J=7.6Hz,3H),1.35(t,J=7.6Hz,3H),1.54−1.66(m,1H),1.74−1.82(m,2H),2.74(q,J=7.6Hz,2H),2.79(q,J=7.6Hz,2H),2.90(d,J=6.8Hz,2H),3.60(d,J=7.2Hz,2H),3.30−3.38(m,2H),3.73(s,6H),3.92−3.98(m,2H),6.55(s,2H),6.61(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.01(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.2,8.8Hz,1H).
なお、本明細書中の実施例または製造例において、例えばジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)オン[CAS NO.23462−75−1]、(R)−3−テトラハイドロピランカルボキシアルデヒド[CAS NO.143810−10−0]、(S)−3−テトラハイドロピランカルボキシアルデヒド[CAS NO.141822−85−7]、(±)−3−テトラハイドロピランカルボキシアルデヒド[CAS NO.77342−93−9]、3−ホルミル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン[CAS NO.13417−49−7]、2−オキサゾールカルボキシアルデヒド[CAS NO.65373−52−6]、6−ジメチルアミノ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド[CAS NO.208110−83−2]、6−ジメチルアミノ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド[CAS NO.149805−92−5]、3−メチル−5−イソキサゾールメタノール メタンスルホネート[CAS NO.96603−41−7]、3−(フェニルメトキシ)−1−ブタノール 4−メチルベンゼンスルホネート[CAS NO.96556−29−5]、[(2−ブロモ−1−メチルエトキシ)メチル]−ベンゼン[CAS NO.135364−12−4]、5−(ブロモメチル)イソキサゾール[CAS NO.69735−35−9]等のアルデヒド化合物、ハロゲン化合物、スルホネート化合物を原料として用いることができる。
[試験例]
本発明の化合物について、コルチコトロピン放出ホルモン受容体(CRFR)への結合能およびcAMP産生抑制能を評価した。それぞれの試験方法とその結果は以下の如くである。
試験例1
<CRFR結合実験>
(1)CRFR発現細胞の作製:
CRFR結合実験の実験材料にはヒトCRFR1を高発現した細胞の膜画分を用いた。CRFR発現細胞は以下のように作製した。cDNAライブラリーとしてhuman brain(QuickCloneTM,Clontech社)を用いてCRFR1の全長遺伝子をPCR法により得た。得られたDNA断片をクローニングベクターに挿入し、塩基配列を確かめた。正しい塩基配列をもつcDNAを発現ベクター(pcDNA3.1TM,Invirogen社)につなぎ変えた。CRFR1発現ベクターをHEK293細胞に遺伝子導入し、G418(1mg/ml)を含んだ細胞培養液中で増殖した耐性細胞を限界希釈法によりクローン化した。クローン細胞から以下に示す結合実験により、単位蛋白量あたりの膜画分とsauvagineとの結合能が高いクローンを最終的に選択して実験に用いた。
(2)膜画分の調製:
(1)で得られたクローン細胞を集め、sonicate buffer(D−PBS−10mM MgCl2,2mM EGTA)で超音波発生器により細胞破砕を行った。超音波破砕後の懸濁液を遠心分離し(46,000×g,10分間)、その沈渣をさらにsonicate bufferで再懸濁して同じ操作を繰り返した。最終的に、沈渣はbinding buffer(D−PBS−10mM MgCl2,2mM EGTA,1.5%BSA,0.15mM bacitracin,1× protease inhibitor cocktail(COMPLETETM,Boehringer社)に懸濁して蛋白質濃度を1.6mg/mlに調製し、膜画分として使用した。
(3)結合実験:
Sauvagineとの結合実験は96穴プレートを用いて、SPATM(Amersham Pharmacia社)法により行った。実験はSPA beads使用説明書に従った。膜画分蛋白40mg,SPA beads 0.5mgと50pMの125I−sauvagine(Amersham Pharmacia社)を被検化合物存在下で2時間室温で放置し、遠心(1,000×g,5分間)後に各穴の放射活性をTopCountTM(Packard社)にて測定した。
(4)結合能の算出:
1,000倍過剰量の非放射sauvagineを加えた場合の放射活性を非特異的な結合として各々の値から差し引き、被検物質を加えてない放射活性を100%(control)とし、各値を%(% of control)で表した。被検物質の濃度を横軸に、%(% of control)を縦軸にプロットしたグラフより%(% of control)で50%を示す濃度を求めてIC50値として算出した。
試験例2
<AtT−20細胞を用いたcAMP産生抑制実験>
(1)試験操作:
AtT−20細胞は、マウスの脳下垂体腫瘍由来の細胞株であり、コルチコトロピン放出ホルモン(CRF)に応答して細胞内アデニル酸シクラーゼ系が活性化して環状AMP(cAMP)を産生し、副腎皮質ホルモン(ACTH)を放出することが知られている(Biochem.Biophys.Res.Com.106.1364−1371,1982)。本試験では、当該細胞(1×105)をD−MEM培地(0.1%FBS)に懸濁して、96穴プレートに蒔き、フォスフォジェステラーゼ阻害剤(IBMX,Calbiochem社)を最終1mMの濃度で添加して30分間37℃で培養した。被検化合物の希釈液を加えて30分間37℃で培養し、CRF(30nM)を加えて30分間37℃で培養した。遠心(500×g、5分間)により細胞を集め、lysis buffer(0.2% dodecyltrimethylammmonium bromide)にて細胞を溶解して、HTRF法により細胞内cAMPの産生量を定量した。cAMPの定量にはcAMP kit HTRF(CISダイアグノスティック(株))を用いた。
(2)cAMP産生抑制活性の算出:
得られたデータの処理は以下のように行った。30nMのCRFを添加した細胞のcAMP産生量を100%(control)とし、各試料の値を%(% of control)で表した。被検物質の濃度を横軸に、%(% of control)を縦軸にプロットしたグラフより%(% of control)で50%を示す濃度を求めIC50値として算出した。
<試験結果>
試験例1において、本発明にかかる化合物は、CRFRに対し優れた結合能を示し、そのIC50値は5〜5000nMであった。また、試験例2において、本発明にかかる化合物は、CRFによるcAMP産生に対し、優れた抑制作用を示した。結果の一部を以下の表1に記す。
産業上の利用可能性
以上説明したとおり、本発明によれば、CRF受容体拮抗作用を有する新規なピラゾロ[1,5−a]ピリジン化合物、その塩、それらを含有してなる新規な医薬組成物を提供することができる。本発明にかかる化合物またはその塩は、CRF受容体に対し、特にCRF1受容体に対して、優れた拮抗作用を有し、低毒性で、且つ安全性が高く、医薬としての有用性も高い。本発明にかかる化合物等とそれらを含有してなる医薬組成物は、CRFおよび/またはCRF受容体が関与する疾患の治療または予防に有用であり、特に、うつ病、抑うつ症状(大うつ病、単発性うつ病、再発性うつ病、うつ病による幼児虐待、産後うつ病等)、そう病、不安症、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群、自閉症、感情障害、情緒障害、双極性障害、循環性格、分裂病、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘、術後イレウス、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性嘔吐等の治療・予防剤として有用である。
Claims (4)
- 一般式
R5xおよびR6xはそれぞれ独立して式−X6x−X7x(式中、X6xは1、2−エチレン基またはメチレン基を意味する;X7xは水素原子、C1−10アルキル基、C3−8シクロアルキル基、テトラハイドロフラン−イル基、テトラハイドロチオフェン−イル基、テトラハイドロピラン−イル基、ジオキソラン−イル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、ジオキサン−イル基、ピリジル基、ピペリジル基またはチアゾリル基を意味する。)で表わされる基を意味する;
ArはC6−14アリ−ル基、5〜14員ヘテロアリ−ル基、9〜11員ベンゼン縮合環式基または8〜11員ヘテロアリール縮合環式基を意味する;
ただし、X6x、X7xおよびArはそれぞれ独立して下記置換基A群から選ばれる1〜4個の基を有していてもよい;
<置換基A群>
メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基および式−V1−V2−V3(式中、V1は単結合、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基、C2−6アルキニレン基、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、−CO−O−、−O−CO−または−NR3b−を意味する;
V2は単結合またはC1−6アルキレン基を意味する;
V3およびR3bはそれぞれ独立してC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C6−14アリ−ル基、5〜14員ヘテロアリ−ル基、4〜14員ヘテロ環式基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基または式−N(R3c)R3d(式中、R3cおよびR3dは、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。)で表わされる基を意味する。)で表わされる基からなる群。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - 一般式
R5yおよびR6yはそれぞれ独立して式−X6y−X7y(式中、X6yはメチレン基を意味する;X7yはC3−8シクロアルキル基またはテトラハイドロフラン−イル基を意味する。)で表わされる基を意味する;
AryはC6−14アリ−ル基を意味する;
ただし、Aryは下記置換基A群から選ばれる1〜4個の基を有していてもよい;
<置換基A群>
メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基および式−V1−V2−V3(式中、V1は単結合、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基、C2−6アルキニレン基、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、−CO−O−、−O−CO−または−NR3b−を意味する;
V2は単結合またはC1−6アルキレン基を意味する;
V3およびR3bはそれぞれ独立してC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C6−14アリ−ル基、5〜14員ヘテロアリ−ル基、4〜14員ヘテロ環式基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基または式−N(R3c)R3d(式中、R3cおよびR3dは、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。)で表わされる基を意味する。)で表わされる基からなる群。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
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