NO327861B1 - Fenylalaninderivater som er inhibitorer av <alfa>4 styrt celleadhesjon, fremgangsmater for fremstilling av derivatene, farmasoytiske sammensetninger som inneholder derivatene og anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter - Google Patents
Fenylalaninderivater som er inhibitorer av <alfa>4 styrt celleadhesjon, fremgangsmater for fremstilling av derivatene, farmasoytiske sammensetninger som inneholder derivatene og anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter Download PDFInfo
- Publication number
- NO327861B1 NO327861B1 NO20030885A NO20030885A NO327861B1 NO 327861 B1 NO327861 B1 NO 327861B1 NO 20030885 A NO20030885 A NO 20030885A NO 20030885 A NO20030885 A NO 20030885A NO 327861 B1 NO327861 B1 NO 327861B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- group
- phenylalanine
- dimethoxy
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 211
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 22
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 11
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims 1
- 201000010315 pericholangitis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 34
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 p-aminobenzyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 17
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 101710139349 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 16
- 102100028793 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 13
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YEZRYVIGDNZJAL-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-3-[4-[4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(COCC)=CC(OC)=C1C(C=C1)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YEZRYVIGDNZJAL-NRFANRHFSA-N 0.000 description 5
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 229920003045 dextran sodium sulfate Polymers 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBBWEQLNKVHYCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 SBBWEQLNKVHYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 4
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- XHWYOFFQNUKCDB-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC(CO)=CC(OC)=C1B(O)O XHWYOFFQNUKCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 3
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNTIGDVFBDJLTQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl XNTIGDVFBDJLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 241000288961 Saguinus imperator Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- DIGHFXIWRPMGSA-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DIGHFXIWRPMGSA-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- AUDBREYGQOXIFT-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC(OC)=C1 AUDBREYGQOXIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFPAFDDLAGTGPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC(OC)=C1 FFPAFDDLAGTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGODKVFPYBAMPX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC(CCO)=CC(OC)=C1 UGODKVFPYBAMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZIQCCIAIROIHHR-UHFFFAOYSA-N benzene;boric acid Chemical compound OB(O)O.C1=CC=CC=C1 ZIQCCIAIROIHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- XKYTXJUGUROLJK-ZDUSSCGKSA-N ethyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OCC)CC1=CC=C(O)C=C1 XKYTXJUGUROLJK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RCRODHONKLSMIF-UHFFFAOYSA-N isosuberenol Natural products O1C(=O)C=CC2=C1C=C(OC)C(CC(O)C(C)=C)=C2 RCRODHONKLSMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000004341 lymphocytic colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- JZWGAKDJDOFGPF-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[4-(trifluoromethylsulfonyloxy)phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 JZWGAKDJDOFGPF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye fenylalaninderivater som er inhibitorer av 0:4 (heri inngår 0^7 og CC4P1) styrt adhesjon som vil kunne brukes ved behandling av tilstander som astma, diabetes, reumatisk artritt, inflammatoriske tarmsykdommer og andre lidelser og sykdommer som omfatter leukocyttinfiltrering i tarmkanalen eller andre typer epitelforet vev; så som hud, urinveiene, luftveiene og leddhinner.
Inhibitorer ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes for fremstilling av medikamenter til behandling av tilstander som omfatter leukocyttinfiltrering i andre vevstyper, så som lunger blodkar, hjerte og nervesystemer, så vel som i transplanterte organer så som nyrer, lever, pankreas, hjerte og tarmene foruten blodkar.
Adhesjonen av leukocytter til endotelceller eller ekstracellulære matriseproteiner er en fundamental prosess med hensyn til immunitet og inflammasjon, og omfatter flere adhesive interaksjoner. De tidligste begivenheter i denne prosessen omfatter leukocyttrulling fulgt av forandringer i integrinaviditeten, som deretter fører til en fast adhesjon (for oversikter se Butcher, Cell 67:1033-1036 (1991); Harlan, Blood 3:513-525 (1985); Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Osborn, Cell 62:3-6 (1990); Shimizu et al., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); Springer, Nature 346:425-434 (1990); og Springer, Cell 76:301-314 (1994)). Som en reaksjon på kjemotaktiske faktorer må leukocyttene vandre gjennom to tilstøtende endotelceller og inn i vev som delvis er sammensatt av det ekstracellulære matriseproteinet fibronektin (FN) (se Wayner et al., J. Cell Biol. 105:1873-1884 (1987)) og kollagen (CN) (se Bornstein et al., Ann. Rev. Biochem. 49:957-1003 (1980); og Miller, Chemistry of the collagens and their distribution, in "Extracellular Matrix Biochemistry", K.A. Piez og A.H. Réddi, editors, Elsevier, Amsterdam, 41-78
(1983)). Viktige gjenkjennelsesmolekyler som deltar i disse reaksjoner hører til integringensupergruppen (for oversikter se Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu et al., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); og Springer, Nature 346:425-434 (1990)).
Integriner er heterodimerer som er sammensatt av ikke-kovalente assosierte subenheter, betegnet som alfa (a) og (P) subenhetene (for oversikter se Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu et al., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); og Springer, Nature 346:425-434 (1990)). Til dags dato er det identifisert 8 integrin-(3 subenheter som kan assosieres med 16 distinkte a subenheter og danner 23 distinkte integriner. cuPi integrinet, også kjent som VLA-4 (meget sent antigen-4), blir uttrykt på en rekke forskjellige celler, så som lymfocytter, monocytter og eosinofiler (se Hemler et al., J. Bio. Chem. 262:11478-11485 (1987); og Bochner et al., J. Exp. Med. 173:155-1556 (1991)) og kan spille en viktig rolle ved rekrutteringen av disse celler under inflammasjon. VLA-4 er en reseptor for det vaskulære celleadhesjonsmolekylet-1 (VCAM-1)
(Elices et al., Cell 60:577-584 (1990)), og det forbindende segment 1 (CS-1), et
alternativt spleiset område av FN A kjeden (Wayne et al., J. Cell Biol. 109:1321-13 3 0 (19 8 9)). (37 integrinsubenheten, som først ble klonet av Erle et al.
(Erle et al., J. Biol. Chem. 266:11009-11016 (1991)), blir uttrykt bare på leukocytter, og er kjent for å assosiere med to distinkte a subenheter, 0:4 (Ruegg et al., J. Cell Biol. 117:179-189 (1992)) og aE (Cerf-Bensussan et al., Eur. J. Immunol. 22:273-277 (1992); og Kilshaw et al., Eur. J. Immunol. 21:2591-2597 (1991)).
CI4P7 komplekset har tre kjente ligander (VCAM-1, CS-1 og MaDCAM-1). En ligand som viser enestående spesifisitet for 0:4 P7 er
slimhinneadressincelleadhesjonsmolekyl-1 (MAdCAM-1) (se Andrew et al., J. Immunol. 153:3847-3861 (1994); Briskin et al., Nature 363:461-464 (1993); og Shyjan et al., J. Immunol. 156:2851-2857 (1996)). MAdCAM-1 blir kraftig uttrykt på Peyers flekk i endoteliske venuler, i mesenteriske lymfeknuter og på lamina propria i tarmkanalen foruten melkekjertelvenuler (Berg et al., Immunol. Rev. 105:5-18 (1989)). Integrin CC4P7 og MAdCAM-1 har vist seg å være viktige ved reguleringen av lymfocytt-transporten til normaltvirkende tarmer (Holzmann et al., Cell 56:37-46(1989)).
Den andre liganden for a4p7 er CS-1 (se Guan et al., Cell 60:53-61 (1990); og Wayner et al., J. Cell Biol. 109:1321-1330 (1989)). Det cellebindende setet i CS-1 er sammensatt av 25 aminosyrer hvor karboksyterminale aminosyregrupper EILDVPST, danner gjenkjennelsesmotivet (se Komoriya et al., J. Biol. Chem. 266:15075-15079 (1991); og Wayner et al., J. Cell Biol. 116:489-497 (1992)).
Den tredje liganden for 014P7 er det vaskulære celleadhesjonsmolekylet-1 (VCAM-1), et cytokinindusert protein som uttrykkes på endoteliske celler (se Elices et al., Cell 60:577-584 (1990); og Ruegg et al., J. Cell Biol. 117:179-189 (1992)). Det gjenstår å se uten forbehold hvorvidt MAdCAM-1 VCAM-1 og CS-1 binder seg til det samme setet på 014P7. Ved å bruke et utvalg av monoklonale antistoffer, viste Andrew et al. at CI4P7 interaksjonen med dens tre ligander omfatter distinkte, men overlappende epitoper (Andrew et al., J. Immunol. 153:3847-3861 (1994)). VCAM-1 og CS-1 (se Elices et al., Cell 60:577-584 (1990)) er to ligander som er felles for CI4P7 og CI4P1.1 tillegg er det også kjent at OC4P1 binder seg til osteopontin, et protein som er oppregulert i arteriosklerotiske plakk (se Bayless et al., J. Cell Science 111:1165-1174 (1998)).
Anvendelse av oppfinnelsen
En rekke in vivo undersøkelser indikerer at 0:4 integrinene (0C4P1AX4P7) spiller en kritisk rolle i patogenesen for en rekke forskjellige sykdommer. Monoklonale antistoffer rettet inn mot 0:4 har vært undersøkt i en rekke forskjellige sykdomsmodeller. Effekten av anti-014 antistoff er vist i rotte- og musemodeller på eksperimentell autoimmunologisk encefalomyelitt (se Baron et al., J. Exp. Med.
177:57-68 (1993); og Yednock et al., Nature 356:63-66 (1992)). Et betydelig antall undersøkelser er utført for å bedømme hvorvidt 014 spiller en rolle i allergiske luftveissykdommer (se Abraham et al., J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); Bochner et al., J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991); Walsh et al., J. Immunol. 146:3419-3423
(1991); og Weg et al., J. Exp. Med. 177:561-566 (1993)). Dvs. har det vist seg at monoklonale antistoffer til 0:4 er effektive i flere lungeantigenutfordrende modeller (se Abraham et al., J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); og Weg et al., J. Exp. Med. 177:561-566 (1993)). Den hvithodede tamarinen (en avart) som er utsatt for spontan kronisk kolitt, viste en signifikant demping av kolitt når anti-ci4 antistoff eller anti-cc4p7 antistoff ble administrert (se Bell et al., J. Immunol. 151:4790-4802
(1993), Podolsky et al., J. Clin. Invest. 92:372-380 (1993); og Hesterberg et al., Gastroenterology 111:1373-1380 (1996)). I SCID-mus som var rekonstituert med CD45RB<høy> CD4<+> T-celler, blokkerte monoklonale antistoffer til p7 eller MAdCAM-1 rekrutteringen av lymfocytter til kolon og reduserte graden av inflammasjon inn i kolon slik dette kunne bedømmes histologisk (se Picarella et al., J. Immunol. 158:2099-2106 (1997)). Monoklonale antistoffer mot a4 hemmer insulitt og forsinker utviklingen av diabetes i ikke-overvektige diabetiske (NOD) mus (se Baron et al., J. Clin. Invest. 93:1700-1708 (1994); Burkly et al., Diabetes 43:529-534 (1994); og Yang et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 90:10494-10498
(1993)). Andre sykdommer hvor 0C4 er angitt å inngå, omfatter reumatisk artritt (se Laffon et al., J. Clin. Invest. 88:546-552 (1991); og Morales-Ducret et al., J. Immunol. 149:1424-1431 (1992)), aterosklerose (se Cybulsky et al., Science 251:788-791 (1991)), allografisk avstøpning (Isobe et al., J. Immunol. 153:5810-5818 (1994)), og nefritt (Allen et al., J. Immunol. 162:5519-5527 (1999)). Hypersensitivitetsreaksjoner av den forsinkede typen (se Issekutz, J. Immunol. 147:4178-4184 (1991)), kontakthypersensitivitetsreaksjon (se Chisholm et al., Eur. J. Immunol. 23:682-688 (1993); og Ferguson et al., J. Immunol. 150:1172-1182
(1993)) og intimal hyperplasi (Lumsden et al., J. Vase. Surg. 26:87-93 (1997)) blir også blokkert av anti-ou antistoffer. For en utmerket oversikt over in vivo undersøkelser som impliserer 014 i sykdommer, se Lobb et al., J. Clin. Invest. 94:1722-1728 (1995).
Det er antydet at leukocyttadhesjon til inflammerte leddhinner er dominert av CC4P1/VCAMI interaksjoner, men det ble imidlertid også funnet et økende antall ct4P7 positive T-celler i leddhinnemembranen hos reumatiske artrittpasienter (McMurray, Semin. Arthritis Rheum. 25:215-233 (1996)) og det ble antydet at den forsterkede uttrykkingen av CI4P7 kan bidra til utviklingen og den forlengede varigheten av denne sykdommen (se Lazarovits et al., J. Immunol. 151:6482-6489
(1993)). I NOD-musene, ble MAdCAM-1 uttrykt i høyendoteliske venuler i inflammerte øyer inne i pankreas, noe som antyder at CC4P7 spiller en rolle i diabetes (se Yang et al., Diabetes 46:1542-1547 (1997)). Uttrykkingen av a4pi/a4p7 på en rekke forskjellige leukocytter og nærværet av a4Pi/a4P7 positive celler i sykt vev impliserer at de to reseptorene kan spille viktige roller når det gjelder den cellulære rekrutteringen til en rekke inflammasjonssteder. Dvs. var monoklonale antistoffer til ou effektive i flere lungeantigenutfordrende modeller, så som ovalbuminindusert astma i mus, rotter og marsvin (se Pretolani et al., J. Exp. Med. 180:795-805 (1994), Fryer et al., J. Clin. Invest. 99:2036-2044 (1997); og Henderson et al., J. Clin. Invest. 100:3083-3092 (1997)). Uttrykkingen av a4p7 og a4Pi på lymfocytter og eosinofiler, sammen med in vitro undersøkelser, viser at a4P7/a4Pi styrer den humane eosinofile adhesjonen til VCAM-1, CS-1 og MAdCAM-1 (Walsh et al., Immunology 9:112-119 (1996)), og dette antyder at a4 er et egnet terapeutisk mål for behandlingen av astma. Samlet antyder disse data at integrinene a4p7 og ct4Pi spiller en viktig rolle i en rekke forskjellige inflammatoriske sykdommer.
Bruken av monoklonale antistoffer mot integriner in vivo har vist at en rekke forskjellige integriner virkelig er virksomme terapeutiske mål for inflammatoriske og immunstyrte sykdommer, kardiovaskulære sykdommer og organtransplantering.
Det er også blitt beskrevet at en oralt biotilgjengelig, liten ikke-peptid molekylantagonist av a4 kan være brukbar ved behandlingen eller for å hindre tilstander så som astma, inflammatoriske tarmsykdommer, reumatisk artritt, multippel sklerose og andre sykdommer (se W099/36393).
Det er således en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å definere en oralt biotilgjengelig og sterk småmolekylantagonist for cc4 integriner. Det er således beskrevet små molekyler som er sterke inhibitorer av a4 kontrollert eller styrt adhesjon til enten MAdCAM-1, VCAM-1 eller CS-1, og som kan brukes for behandlingen eller for å hindre inflammatoriske sykdommer og/eller allergiske sykdommer.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår et nytt fenylalaninderivat med formel [I]:
hvor X<1> er et halogenatom, X<2> er et halogenatom, Q er en -CH2- gruppe eller en -(CH2)2- gruppe, Y er en C1-6 alkylgruppe og CO2R er en karboksylgruppe som kan være forestret; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av et slikt derivat.
Foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk sammensetning som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel [I] eller et av dets farmasøytisk akseptable salter, i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Videre angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel [I] for fremstilling av et medikament til anvendelse ved behandling av lidelser som styres eller kontrolleres av ci4-kontrollert celleadhesjon, og anvendelse av en forbindelse ifølge formel [I] for fremstilling av et medikament til behandling eller å forebygging av en tilstand som er forårsaket av ci4-kontrollert celleadhesjon i en pasient.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av et fenylalaninderivat med formel [I], der X<1> er et halogenatom, X<2> er et halogenatom, Q er en -CH2- gruppe eller en -(CH2)2- gruppe, Y er en Ci_6 alkylgruppe og CO2R er en karboksylgruppe som kan forestres, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, der fremgangsmåten er kjennetegnet ved å omdanne en forbindelse med formel [II] (se nedenfor), der CO2R<1> er en forestret karboksylgruppe, mens de andre symbolene er som definert ovenfor, til en forbindelse med formel [Ia] (se nedenfor), der symbolene er de samme som definert ovenfor, hvoretter den forestrede karboksylgruppen i den resulterende forbindelse [Ia] (se nedenfor) omdannes til en karboksylgruppe hvis nødvendig, og fulgt av en omdanning av den resulterende forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt hvis dette ytterligere er ønsket.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i form av optiske isomerer basert på forbindelsens asymmetriske karbonatomer, og oppfinnelsen omfatter slike optiske isomerer og blandinger av disse.
I en utførelse av foreliggende oppfinnelse omfatter en karboksylgruppe som kan være forestret, en karboksylgruppe og en forestret karboksylgruppe som kan være hydrolysert i kroppen til en karboksylgruppe. Eksempler på slike forestrede karboksylgrupper er en substituert eller usubstituert C2-7 alkoksykarbonylgruppe, så som en metoksykarbonylgruppe, benzyloksykarbonylgruppe, p-aminobenzyloksykarbonylgruppe og lignende.
I en utførelse av oppfinnelsen trenger ikke R/S konfigurasjonen for en binding å være fiksert. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan være en forbindelse med bare én konfigurasjon, eller kan være en blanding av forskjellige konfigurasjoner.
Blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, så er foretrukne forbindelser de med formel [I-l]:
hvor symbolene er de samme som angitt ovenfor.
I en mer foretrukket utførelse av forbindelsen [I-l], er X<1> et kloratom eller et fluoratom, X<2> er et kloratom eller et fluoratom, Y er en C1.4 alkylgruppe og CO2R er en karboksylgruppe eller en C2-7 alkoksykarbonylgruppe.
I en ytterligere foretrukket utførelse av forbindelsen [I-l], er X<1> et kloratom eller fluoratom, X<2> er et kloratom eller et fluoratom, Q er en -CH2- gruppe, Y er en metylgruppe, etylgruppe eller n-propylgruppe, og CO2R er en karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe eller en tertiær butoksykarbonylgruppe.
Spesielt foretrukne forbindelser er forbindelser med formelen [I-l] hvor X<1> er et fluoratom, X er et klor- eller fluoratom, Q er en -CH2- gruppe, Y er en metyl- eller etylgruppe, og CO2R er en karboksylgruppe eller en C2-7 alkoksykarbonylgruppe, så som en metoksykarbonylgruppe. eller etoksykarbonylgruppe.
De mest foretrukne forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være valgt fra: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalanin [dvs.
(2S)-2-[(2,6-difluorbenzoyl)amino]-3-[4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)fenyl]propansyre];
N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalanin [dvs. (2S)-2-[(2-klor-6-fluorbenzoyl)amino]-3-[4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)fenyl]propansyre;
N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylfenyl)-L-fenylalanin [dvs. (2S)-2-[(2-klor-6-fluorbenzoyl)amino]-3-[4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylfenyl)fenyl]propansyre];
N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylfenyl)-L-fenylalanin [dvs.
(2S)-2-[(2,6-difluorbenzoyl)amino]-3-[4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylfenyl)fenyl]propansyre];
eller en Ci-6 alkylester av disse;
eller et av deres farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes enten i en fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt. Farmasøytisk akseptable salter omfatter et salt med en uorganisk base, en organisk base eller en basisk aminosyre (dvs. et alkalimetallsalt så som et natriumsalt og et kaliumsalt, eller et alkalijordmetallsalt så som et magnesiumsalt og kalsiumsalt; eller et salt med et amin så som et ammoniumsalt, trietylammoniumsalt, et salt med lysin og lignende), og et salt med en uorganisk syre eller en organisk syre (f.eks. hydroklorid, sulfat, nitrat, hydrobromid, metansulfonat, p-toluensulfonat, acetat og maleat). Farmasøytisk akseptable salter omfatter også intramolekylære salter foruten solvater og hydrater.
Spesifikke karakteristika for den foreliggende forbindelsen er innføringen av en Ci-6 alkoksysubstituert Ci-2 alkylgruppe i 4'-stillingen i bifenylkjernen, og kombinasjonen av den dihalogensubstituerte benzoylgruppen og 2',6'-di (Ci-6 alkoksy)-4'-(Ci.6 alkoksysubstituert C1-2 alkyl)bifenylkjernen, hvor slike karakteristika ikke spesifikt er beskrevet i tidligere publikasjoner.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er sterkt hemmende aktivitet mot 0C4 kontrollert celleadhesjon, og viser utmerket biotilgjengelighet etter oral administrering, noe som gir en generell forbedring i: a) metabolsk stabilitet, b) plasmaproteinbinding og c) vandig løselighet. Spesielt reduserer innføringen av en Ci-6 alkoksysubstituert C1-2 alkylgruppe i 4'-stillingen i bifenylkjernen den raske metabolismen som ellers har blitt observert med enkelte av de forbindelser som er beskrevet i tidligere publikasjoner. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse reduserer rensingen i nyrene, noe som bedrer biotilgjengeligheten.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse viser derfor utmerkede in vivo forbedringer mot ugunstige tilstander og sykdommer som er forårsaket av nevnte 0:4 kontrollert celleadhesjon.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes til fremstilling av medikamenter for å behandle eller å hindre 0:4 (inklusiv OC4P1 og CC4P7) adhesjonskontrollerte tilstander i et pattedyr, f.eks. et menneske.
I et annet aspekt kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes til fremstilling av medikamenter for å behandle et individ (f.eks. et pattedyr, f.eks. et menneske eller en annen primat), som lider av en sykdom som er assosiert med leukocytt (f.eks. lymfocytt eller monocytt) infiltrering i vev (inklusiv rekruttering og/eller akkumulering av leukocytter i vev), som uttrykker molekylet MAdCAM-1 og/eller VCAM-1. F.eks. kan inflammatoriske sykdommer, inklusiv sykdommer som er assosiert med leukocyttinfiltrering i fordøy el seskanalen (inklusiv tarmassosiert endotel), andre typer slimhinnevev eller vev som uttrykker molekylet MAdCAM-1 (f.eks. tarmassosiert vev så som venulene i lamina propria i tynn- og tykktarmen, foruten i melkekjertler (f.eks. melkeproduserende melkekjertler)), behandles ved hjelp av medikamenter som er fremstilt ved anvendelse av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. På lignende måte kan et individ som lider av en sykdom som er assosiert med leukocyttinfiltrering i vev som et resultat av en binding av leukocytter til celler (f.eks. endoteliske celler) som uttrykker molekylet VCAM-1, behandles med medikamenter eller farmasøytiske sammensetninger som er fremstilt ved anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Behandling eller å forebygging en ct4-avhengig (inklusiv a4pi og CI4P7) adhesjonsstyrte tilstander eller sykdommer som er assosiert med leukocyttinfiltrering, kan omfatte en administrering til et pattedyr eller en human pasient, av en effektiv mengde av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig anvendes for fremstilling av medikamenter eller farmasøytiske sammensetninger for å behandle eller å hindre slike inflammatoriske tilstander som reumatisk artritt (RA); astma; allergiske tilstander så som rhinitt; sjokklunge ; AIDS-demens; Alzheimers sykdom; kardiovaskulære sykdommer, tromboser eller skadelig blodplateaggregering; fornyet tiltetting etter trombolyse; reperfusjonsskader; psoriasis; hudinflammatoriske sykdommer så som eksem, kontaktdermatitt og atopisk dermatitt; diabetes (f.eks. insulinavhengig diabetes mellitus, autoimmunologisk diabetes); multippel sklerose, systemisk lupus erythematose (SLE); inflammatoriske tarmsykdommer så som ulcerøs kolitt, Crohns sykdom (regional enteritt) og pouchitt (f.eks. som et resultat av proktokollektomi og ileonal anastomose); sykdommer som er assosiert med leukocyttinfiltrering eller til fordøyelseskanalen, så som Cøliakisykdom, ikke-tropisk sprue, entropati som er assosiert med seronegative artropatier, lymfocyttisk eller kollagenøs kolitt og eosinofil gastroenteritt; sykdommer assosiert med leukocyttinfiltrering til andre epitelforede vev, så som huden, urinveiene, luftveiene og leddhinner; pankreatitt, mastitt (melkekjertler); hepatitt; kolecystitt; kolangitt eller perikolangititt (galleganger og omkringliggende vev til leveren); bronkitt; sinusitt; inflammatoriske sykdommer i lungen som er et resultat av interstitiell fibrose, så som hypersensitiv lungebetennelse, kollagensykdommer (i SLE og RA); sarkoidose; osteoporose; osteoartritt; aterosklerose; neoplastiske sykdommer heri inngår metastaser av neoplastisk eller cancerogen vekst; sår (raskere og bedre sårheling); visse øyesykdommer så som retinal av løsning, allergisk konjunktivitt og autoimmunolog uveititt; Sjøgrens syndrom; avstøting (kronisk og akutt) etter transplantering; sykdommer som skyldes interaksjon mellom verten og implantert organ eller implantert organ og vert; intimal hyperplasi; arteriosklerose (heri inngår podet arteriosklerose etter transplantering); fornyet hjerteinfarkt og restenose etter kirurgisk inngrep, så som perkutant transluminalt koronar angioplasti (PTCA) og perkutan transluminal aterierekanalisering; nefritt; tumorangiogenese; ondartet tumor; multippel myelom og myelomindusert benresporpsjon; og sentralnervesystemskader så som slag, traumatisk hjerneskade og ryggradsskade.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, anvendt til fremstilling av medikamenter eller farmasøytiske sammensetninger, kan brukes for behandlingen eller for å hindre astma, allergiske tilstander så som rinitt, inflammatoriske tarmsykdommer så som ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, reumatisk artritt, atopisk dermatitt, multippel sklerose og avstøtning etter transplantering.
Forbindelser som er egnet for bruk i terapi kan bedømmes in vivo ved å bruke egnede dyremodeller. Egnede dyremodeller med hensyn til inflammasjon er
beskrevet i publikasjoner. F.eks. vil NOD-mus gi en dyremodell for insulinavhengig diabetes mellitus. CD45RB<H>| SCID-musmodellen gir en modell som har likhet med både Crohns sykdom og ulcerøs kolitt (Powriw et al., Immunity 1:553-562 (1994)). Hvithodede tamariner utvikler spontan, ofte kronisk, kolitt som klinisk og histologisk ligner ulcerøs kolitt hos mennesker (Madara et al., Gastroenterology 88:13-19 (1985)). Dekstrannatriumsulfat (DSS) modellen for musekolitt er blitt innført ved å tilsette DSS til drikkevannet. De fysiologiske og histologiske forandringene i DSS kolon er godt beskrevet i litteraturen og har store likheter med human ulcerøs kolitt (Cooper et al., Laboratory Investig. 69:238-249 (1993)). IL-10 knockout mus kan utvikle sår i tarmkanalen som ligner på de som kan observeres ved den humane inflammatoriske tarmsykdom, er også blitt beskrevet (Strober et al., Cell 75:203-205 (1993)).
Skjønt det er mulig å administrere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse alene, er det foretrukket at den anvendes i form av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen i formel [I] og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Bæreren må være akseptabel i den forstand at den ikke er skadelig for mottageren av preparatet. Den farmasøytisk akseptable bæreren eller fortynningsmidlet kan f.eks. være bindemidler (som f.eks. sirup, gummi arabikum, gelatin, sorbitol, tragakant, polyvinylpyrrolidon), fortynningsmidler (så som laktose, sukrose, maisstivelse, kaliumfosfat, sorbitol og glysin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol og silika), nedbrytningsmidler (f.eks. potetstivelse), fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat), og lignende.
De farmasøytiske sammensetningene omfatter de som er i en form som er egnet for oral, pulmonær, oftalmisk, rektal, parenteral (heri inngår subkutan, intramuskulær og intravenøs), intraartikulær, topisk, nasal inhalering (f.eks. med en aerosol) eller bukkal administrering. Det er underforstått at disse preparatene også omfatter langtvirkende preparater av den type som er velkjent innen den farmasøytiske industri. Orale og parenterale administreringer er de foretrukne administrasjonsmåtene.
Den farmasøytiske sammensetningen kan hensiktsmessig være i form av en enhetsdoseform og kan fremstilles ved enhver av de fremgangsmåter som er velkjente innen den farmasøytiske industri. Generelt vil preparatene bli fremstilt ved ensartet og intimt å bringe den aktive bestanddelen i assosiasjon med en flytende bærer eller en finfordelt fast bærer eller begge deler, og deretter hvis nødvendig, forme produktet til den forønskede formen.
Sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrasjon kan være i form av diskrete enheter så som kapsler, piller, tabletter eller drops, som hver inneholder en forutbestemt mengde av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, i form av et pulver eller granulater, eller i form av en løsning eller en suspensjon i en vandig væske. Preparater for andre anvendelser kan omfatte bruken av en ikke-vandig væske, i form av en olje-i-vann emulsjon eller en vann-i-olje emulsjon; i form av en aerosol; eller i form av en krem eller salve eller kan impregneres i et transdermalt plaster for bruk når det er ønskelig å administrere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse transdermalt, til en pasient som har behov for et slikt preparat eller sammensetning. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres en pasient som har behov for dette, i form av en bolus, et elektuar eller en pasta.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til en pasient som har behov for dette, i mengder som er tilstrekkelig til å redusere eller å hindre en 0C4-kontrollert celleadhesjon. I et annet aspekt kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse administreres pasienten i tilstrekkelige mengder til å oppnå den forønskede terapeutiske og/eller profylaktiske effekt, eller i mengder som er tilstrekkelig til å redusere eller å hindre MAdCAM-1/VCAM-1 mediert binding til en MAdCAM-1 /VCAM-1 ligand, og derved hindre leukocyttadhesjon og en filtrering og assosierte cellulære reaksjoner.
Forbindelsene og sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til pasienter som lider av en tilstand eller en type som er angitt tidligere, i en mengde som effektivt helt eller delvis letter uønskede symptomer som er oppstått i forbindelse med nevnte tilstand. Symptomene kan være forårsaket av leukocyttadhesjon eller celleaktivering, og vil typisk være av den type som er forventet å opptre som et resultat av forøket VCAM-1 og/eller MAdCAM-1 uttrykking på overflaten av endoteliske celler. Forhøyet VCAM-1, MAdCAM-1 og/eller CS-1 uttrykking kan skyldes en normal inflammasjonsreaksjon eller kan skyldes unormale inflammatoriske tilstander. I ethvert tilfelle vil en effektiv dose av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse redusere den forhøyede celleadhesj onen på grunn av den sterkere VCAM-1 og/eller MAdCAM-1 uttrykkingen av de endoteliske cellene. En reduksjon av adhesjonen av den type som er observert i sykdomstilstanden med 50 % eller mer, anses å være en effektiv reduksjon av adhesjonen. Mer foretrukket er det mulig å oppnå en reduksjon av ex vivo adhesjonen på 90 %. Mest foretrukket er det at den adhesjon som kontrolleres av VCAM-1, MAdCAM-1 og/eller CS-1 interaksjon blir fjernet ved hjelp av en effektiv dose. Klinisk vil en i visse tilfeller kunne observere effekten av forbindelsene som nedsatt leukocyttinfiltrering i vev eller på steder hvor det er oppstått en skade eller en inflammasjon. For derved å oppnå en terapeutisk effekt når forbindelsen eller sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse blir tilført slik at de tilveiebringer en dose som effektivt reduserer eller eliminerer leukocyttadhesjon eller celleaktivering for derved å lindre uønskede symptomer.
Den mengden av forbindelsen [I] som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk effekt, vil variere med den spesielle forbindelsen som anvendes, administrasjonsveien, foruten alder, kjønn, vekt og tilstand hos den pasienten som skal behandles, foruten den spesielle lidelse eller sykdom som skal behandles. En egnet daglig dose av forbindelsen [I] eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, for en pattedyrpasient som lider av, eller sannsynligvis vil komme til å lide av enhver tilstand av den type som er beskrevet tidligere, ligger i området fra 0,1-100 mg/kg kroppsvekt for pattedyrpasienten, fortrinnsvis fra 0,3-30 mg/kg av kroppsvekten. I forbindelse med parenteral administrering bør dosen i området fra 0,1-10 mg av forbindelsen pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,3-3 mg/kg kroppsvekt. I forbindelse med oral dosering bør en egnet daglig dose ligge i området fra 1-100 mg av forbindelsen pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis 2-30 mg av forbindelsen pr. kg, og mest foretrukket er dosen mellom 1 og 10 mg/kg kroppsvekt administrert 2-3 ganger daglig. I forbindelse med topisk administrering, f.eks. på huden eller i øyet, så vil en egnet dose av en forbindelse med formel [I] eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter, ligge i området fra 0,1-100 |ig av forbindelsen pr. kg kroppsvekt.
Forbindelsen med formel [I] eller et av dens farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles med syntesetrinn som omfatter:
omdanne en forbindelse med formel [II]:
hvor CO2R<1> er en forestret karboksylgruppe, mens de andre symbolene er som definert tidligere, til en forbindelse med formel [Ia]:
hvor symbolene er som definert tidligere,
(2) omdanne den forestrede karboksylgruppen i forbindelsen [Ia] til en karboksyøgruppe, og hvis nødvendig, og (3) omdanne den resulterende forbindelsen til et av dens farmasøytisk akseptable salter hvis dette er ytterligere ønsket.
Trinn 1: Omdannelsen av forbindelsen [II] til en forbindelse [Ia] kan utføres ved én av fremgangsmåtene A-D som er beskrevet i det etterfølgende.
Trinn 2: Omdannelsen av den forestrede karboksylgruppen CO2R<1> til en karboksylgruppe, kan utføres ved en vanlig kjent fremgangsmåte, som velges alt etter hva slags forestret karboksylgruppe som skal omdannes, f.eks. hydrolyse ved å bruke en base (f.eks. alkalimetallhydroksid så som LiOH og NaOH) eller en syre (f.eks. HC1), behandling med en syre (f.eks. TF A), og lignende.
Trinn 3: Omdannelsen av den resulterende forbindelse [I] til et av dets farmasøytisk akseptable salter kan utføres ved hjelp av vanlig kjente fremgangsmåter ved å bruke en base (f.eks. en uorganisk base så som NaOH, en organisk fase så som trietylamin eller en basisk aminosyre så som lysin), eller en syre (f.eks. en uorganisk syre så som HC1, HNO3 og H2SO4, en organisk syre så som eddiksyre og maleinsyre, eller en sur aminosyre så som asparaginsyre og glutaminsyre).
Omdannelsen av forbindelse [II] til forbindelsen [Ia] kan oppnås ved én av de følgende fremgangsmåter (fremgangsmåtene A-D):
Fremgangsmåte A:
Forbindelsen [Ia] hvor Q er en -CH2- gruppe, kan fremstilles ved:
oksidere forbindelsen med formel [II] som da gir en forbindelse med formel [III]:
hvor symbolene er de samme som angitt tidligere, og
(2) reduktivt kondensere forbindelsen med formel [III] med en forbindelse med formel [IV]:
hvor Y har samme betydning som angitt ovenfor.
Trinn 1: Oksidasjonsreaksjonen kan utføres ved hjelp av en vanlig kjent fremgangsmåte ved å bruke et oksidasjonsmiddel, med eller uten en base i et egnet løsemiddel.
Oksidasjonsmidlet kan velges fra vanlige kjente oksidasjonsmidler så som Mn02, S03 pyridin, KMn04, PCC, PDC og lignende.
Basen kan velges fra vanlige kjente organiske baser så som trialkylamin (f.eks. Et3N, DIEA).
Løsemidlet kan velges fra ethvert som ikke forstyrrer oksidasjonen, f.eks. halogenmetaner (f.eks. CH2CI2, CHCI3), aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen eller toluen), DMSO, H2O eller blandinger av disse.
Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra -50 °C til +50 °C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Trinn 2: Kondenseringen av forbindelse [III] med forbindelse [IV] kan utføres i nærvær av et reduksjonsmiddel og en dehydrerende reagens i et løsemiddel eller uten et løsemiddel.
Reduksjonsmidlet kan velges fra vanlige kjente reduksjonsmidler så som trialkylsilan (f.eks. trietylsilan) og lignende.
Dehydreringsmidlet kan velges fra svovelsyre, trifluoreddiksyre og lignende.
Løsemidlet kan velges fra ethvert som ikke forstyrrer reaksjonen, f.eks. etere (f.eks. dioksan, THF), aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen eller toluen), halogenmetaner (f.eks. CH2CI2 og CHCI3) eller blandinger av disse.
Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom -50 °C og +50 °C, fortrinnsvis mellom 0 °C og romtemperatur.
Fremgangsmåte B:
Forbindelsen [Ia] kan fremstilles ved:
omdanne forbindelse [II] til en forbindelse med formel [V]:
hvor Z er en avspaltende gruppe, mens de andre symbolene er de samme som definert tidligere, og
(2) reagere forbindelsen [V] med forbindelsen [IV].
Som den avspaltende gruppen Z er det foretrukket å bruke et halogenatom (f.eks. et kloratom, et bromatom eller jodatom), en alkansulfonyloksygruppe (f.eks. metansulfonylgruppe) eller en arylsulfonyloksygruppe (f.eks. benzensulfonylgruppe eller en p-toluensulfonylgruppe).
Trinn 1: Omdannelsen av forbindelsen [II] til forbindelsen [V] kan utføres ved å halogenere eller sulfonylere forbindelsen med formel [II].
Halogeneringen kan utføres ved hjelp av en vanlig kjent fremgangsmåte ved å bruke et halogeneringsmiddel med eller uten en base i et egnet løsemiddel.
Halogeneringsmidlet kan velges fra vanlig kjente halogeneringsmidler så som fosfortrihalogenid (f.eks. fosfortribromid, fosfortriklorid), og en kombinasjon av tetrahalogenmetan (f.eks. CBr4) og trifenylfosfin.
Basen kan velges fra vanlige kjente uorganiske baser så som et alkalimetallkarbonat (f.eks. Na2C03, K2C03), aJkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. NaHC03, KHC03) og lignende.
Løsemidlet kan være valgt fra ethvert løsemiddel som ikke forstyrrer kondenseringsreaksjonen, f.eks. halogenmetaner (f.eks. CH2CI2, CHC13), etere (f.eks. dioksan, dietyleter, THF), DMF, DMSO eller blandinger av disse.
Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom -50 °C og +50 °C, fortrinnsvis mellom 0 °C og romtemperatur.
Sulfonyleringsreaksjonen kan utføres ved hjelp av vanlig kjente fremgangsmåter ved å bruke et sulfonyleringsmiddel med en base i et egnet løsemiddel.
Sulfonyleringsmidlet kan velges fra et alkansulfonylhalogenid og et arylsulfonylhalogenid så som en metansulfonylklorid, benzensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid og lignende.
Basen kan velges fra en organisk base (f.eks. et trialkylamin så som Et3N, DIEA, DBU og 4-metylmorfolin og pyridin), et alkalimetallkarbonat (f.eks. Na2C03, K2C03), et alkalimetall hydrogenkarbonat (f.eks. NaHC03, KHCO3), et alkalimetallhydroksid (f.eks. NaOH, KOH), et alkalijordmetallhydroksid (f.eks. Ba(OH)2), og lignende.
Løsemidlet kan velges fra ett som ikke forstyrrer reaksjonen, f.eks. halogenmetaner (f.eks. CH2C12> CHC13), etere (f.eks. dioksan, dietyleter, THF), DMF, DMSO eller blandinger av disse.
Reaksjonen kan utføres ved temperaturen mellom -50 °C og +50 °C, fortrinnsvis mellom -20 °C og 0 °C.
Trinn 2: Reaksjonen mellom forbindelsen [V] og forbindelsen [IV] kan utføres i nærvær eller fravær av en base og/eller et dehalogeneringsmiddel så som en sølvforbindelse (f.eks. sølv (I) oksid (Ag20) og sølvoksid (AgO)) (se Ortiz et al., Synth. Commun. 23:749-756 (1993)) i et egnet løsemiddel eller uten et løsemiddel.
Det er foretrukket at reaksjonene utføres i nærvær av en sølvforbindelse uten en base i et angitt løsemiddel.
Basen kan velges fra vanlige kjente uorganiske baser og organiske baser så som et alkalimetallkarbonat (f.eks. Na2C03. K2C03), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. NaHC03, KHC03), trialkylamin (f.eks. Et3N), pyridin og lignende.
Det løsemiddel som anvendes bør velges fra ett som ikke forstyrrer kondenseringsreaksjonen, f.eks. aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen), halogenmetaner (f.eks. CH2CI2, CHCI3), etere (f.eks. dioksan, dietyleter, THF), DMF, DMSO, MeCN eller blandinger av disse.
Reaksjonen kan utføres ved temperaturen mellom romtemperatur og 100 °C.
Fremgangsmåte C:
Forbindelsen [Ia] kan fremstilles ved å alkylere forbindelse [II] med en forbindelse med formel [IV]:
Y-Z [VI]
hvor symbolene er de samme som angitt tidligere.
Alkyleringen kan utføres i nærvær eller fravær av en base og/eller et dehalogeneringstrinn så som en sølvforbindelse (f.eks. sølv (I) oksid (Ag20) og sølvoksid (AgO)) (se Choi et al., J. Med. Chem. 39:1907-1916 (1996)) i et egnet løsemiddel eller uten et løsemiddel. Reaksjonen kan utføres på samme måte som beskrevet for trinn 2 i fremgangsmåte B.
Fremgangsmåte D:
Forbindelsen [Ia] kan fremstilles ved å kondensere forbindelse [II] med forbindelse
[IV].
Kondenseringsreaksjonen kan utføres i nærvær av et dehydreringsmiddel i et egnet løsemiddel eller uten et løsemiddel. Dehydreringsmidlet kan velges fra vanlig kjente dehydreringsmidler så som svovelsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Løsemidlet kan velges fra ethvert som ikke forstyrrer kondenseringsreaksjonen, f.eks. aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen), halogenmetaner (f.eks. CH2CI2, CHCI3), etere (f.eks. dioksan, dietyleter, THF), DMF, DMSO, MeCN, eller blandinger av disse.
Reaksjonen kan utføres ved temperaturen mellom romtemperatur og 100 °C.
Startforbindelsen [II] kan fremstilles ved én av de følgende fremgangsmåter (fremgangsmåtene E-G).
Fremgangsmåte E:
(I det ovennevnte reaksjonsskjemaet er symbolene de samme som angitt ovenfor).
Forbindelsen [II] kan fremstilles ved å kondensere en forbindelse med formelen [VII], eller et salt eller et reaktivt derivat av en slik forbindelse, med en forbindelse med formel [VIII] eller et salt av denne.
Et salt av forbindelsen [VII] og [VIII] inkluderer f.eks. et salt med en organisk eller uorganisk syre (f.eks. trifluoracetat, hydroklorid eller sulfat), et salt med en uorganisk base (f.eks. et alkalimetallsalt så som et natriumsalt eller et kaliumsalt, et alkalijordmetallsalt, f.eks. et bariumsalt eller et kalsiumsalt.
Kondenseringsreaksjonen kan utføres ved hjelp av en vanlig kjent fremgangsmåte av den type som brukes for en vanlig peptidsyntese.
Kondenseringsreaksjonen mellom forbindelsen [VII] eller et salt av denne med forbindelsen med formel [VIII] eller et salt av denne, kan utføres i nærvær av et kondenseringsmiddel, med eller uten en base i et egnet løsemiddel.
Kondenseringsmidlet kan velges fra ethvert av de som vanligvis brukes for vanlige kjente peptidsynteser, f.eks. BOP-C1, en BOP-reagens, DCC, EDC eller CDI. Kondenseringsmidlet kan eventuelt brukes med en aktivator (f.eks. HOBt).
Basen kan velges fra organiske baser (f.eks. DIEA, DMAP, DBU, EtjN, 4-metylmorfolin), et alkalimetallkarbonat (f.eks. Na2CC>3, K2CO3), et alkalimetall hydrogenkarbonat (f.eks. NaHCC>3, KHCO3), et alkalimetallhydroksid (f.eks. NaOH, KOH) og lignende.
Løsemidler kan velges fra ethvert som ikke forstyrrer kondenseringsreaksjonen, f.eks. AcOEt, CHC13, CH2C12, THF, DMF, H20 eller blandinger av disse. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom -50 °C og +50 °C, fortrinnsvis mellom 0 °C og romtemperatur.
Kondenseringsreaksjonen mellom forbindelsen [VIII] eller et salt av denne med de reaktive derivatet av forbindelsen [VII] kan utføres i nærvær med fravær av en base i et løsemiddel.
Eksempler på det reaktive derivatet av forbindelsen med formel [VII] er et syrehalogenid (f.eks. et syreklorid), en reaktiv ester (f.eks. en ester med p-nitrofenol), et anhydrid av forbindelsen, et blandet anhydrid med en annen karboksylsyre (f.eks. et blandet anhydrid med eddiksyre), og lignende.
Basen kan velges fra en organisk base (f.eks. DIEA, DMAP, DBU, Et3N), et alkalimetallkarbonat (f.eks. Na2C03, K2C03), et alkalimetallhydroksid (f.eks. NaOH, KOH) og lignende.
Løsemidlet kan velges fra ethvert som ikke forstyrrer kondenseringsreaksjonen, f.eks. AcOEt, H20, CHC13, CH2C12, C2H4C12, Et20, THF, DMF, CH3CN, DMSO, benzen, toluen eller blandinger av disse. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom -30 °C og romtemperatur.
Fremgangsmåte F:
(I det ovennevnte skjema er L en avspaltende gruppe mens de andre symbolene er som definert tidligere).
Forbindelse [II] kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel [IX] med en forbindelse med formel [X].
Eksempler på den avspaltende gruppen L kan være et halogenatom og en trifluormetansulfonyloksy gruppe.
Koblingsreaksjonen kan utføres ved hjelp av en vanlig arylkoblingsmetode, f.eks. Suzuki koblingsmetoden (for referanser se: Suzuki et al., Synth. Commun. 11:513
(1981); Suzuki, Pure and Appl. Chem. 57:1749-1758 (1985); Suzuki et al., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Shieh et al., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992); og Martin et al., Acta Chemica Scandinavica 47:221-230 (1993)).
Koblingsreaksjonen kan f.eks. utføres ved en temperatur mellom romtemperatur og 150 °C, fortrinnsvis mellom 80 °C og 150 °C i nærvær av en palladiumkatalysator
(f.eks. tetrakis (trifenylfosfin)-palladium, palladium(II) acetat, palladium(II) klorid), en fosfinligand (f.eks. trifenylfosfin, trietylfosfitt, trimetylfosfitt, triisopropylfosfitt) og en base (f.eks. K2CO3, Et3N, DIEA, Dabco, diisopropylamin, morfolin) i et egnet løsemiddel. Løsemidlet kan være ethvert som ikke forstyrrer koblingsreaksjonen,
f.eks. toluen, THF, DME, DMF, DMA, NMP, H20 eller blandinger av disse.
Fremgangsmåte G:
(I det ovennevnte skjema er symbolene de samme som definert tidligere).
En forbindelse med formel [II] kan også fremstilles ved:
(1) omdanne en forbindelse [IX] til den tilsvarende organotinnforbindelsen (f.eks. forbindelsen med formel [XI], og (2) reagere den resulterende forbindelsen med en forbindelse med formel [XII]:
hvor symbolene er de samme som definert ovenfor.
Trinn 1: Omdannelsen av forbindelsen [IX] til den tilsvarende organotinnforbindelsen kan f.eks. utføres ved å reagere forbindelsen [IX] med en heksaalkyl ditinnforbindelse (f.eks. heksametylditinn) med temperaturer fra romtemperatur til 150 °C, fortrinnsvis mellom 80 °C og 110 °C, i nærvær av tetrakis (trifenylfosfin) palladium og et additiv (f.eks. LiCl) i et egnet løsemiddel. Løsemidlet kan være ethvert som ikke forstyrrer koblingsreaksjonen, f.eks. dioksan, toluen, DME, DMF, H2O eller en blanding av disse.
Trinn 2: Koblingsreaksjonen kan utføres ved hjelp av en vanlig kjent arylkoblingsmetode, f.eks. stillekoblingsmetoden (for referanse se: Stille ét al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25:508-524 (1986)).
Koblingsreaksjonen kan f.eks. utføres ved temperaturer mellom romtemperatur og 150 °C, fortrinnsvis mellom 80 °C og 120 °C i nærvær av tetrakis (trifenylfosfin) palladium i et egnet løsemiddel. Løsemidlet kan være ethvert som ikke forstyrrer koblingsreaksjonen, f.eks. toluen, DME, DMF, H2O eller blandinger av disse.
Forbindelsen [IX] kan fremstilles ved: (1) kondensering av en forbindelse med formel [XIII]: hvor Z<1> er et halogenatom mens de andre symbolene er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel [XIV]:
hvor CO2R<1> er det samme som angitt ovenfor, eller et salt av denne forbindelsen, ved en vanlig kjent fremgangsmåte av samme type som anvendt i fremgangsmåte E; og (2) omdanne hydroksylgruppen i den resulterende forbindelsen til en avspaltende gruppe ved hjelp av en vanlig kjent fremgangsmåte. F.eks. kan omdannelsen av hydroksylgruppen til en trifluormetansulfonyloksygruppe utføres ved å bruke trifliksyreanhydrid ved temperaturer mellom -30 °C og 0 °C i nærvær av en base (f.eks. pyridin, NEt3, DIEA) i et egnet løsemiddel (f.eks. CH2C12, CHCI3, THF eller en blanding av disse).
Forbindelsen [VIII] kan fremstilles ved: (1) å kondensere en forbindelse med formel
[XV]:
hvor P er en beskyttende gruppe for en aminogruppe, mens de andre symbolene er som definert ovenfor, med en forbindelse [X] ved en vanlig kjent arylkoblingsmetode, og (2) å fjerne den beskyttende gruppe for aminogruppen i den resulterende forbindelsen.
Den beskyttende gruppen for aminogruppen kan velges fra vanlig kjente beskyttende grupper for aminogrupper, f.eks. en substituert eller usubstituert aryl-C2-7 alkoksykarbonylgruppe (f.eks. benzyloksykarbonylgruppe, p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe), en C2-7 alkoksykarbonylgruppe (f.eks. en tert-butoksykarbonylgruppe) og lignende.
Koblingsreaksjonen kan utføres på lignende måte som beskrevet for reaksjonen mellom forbindelse [IX] og forbindelsen [X] i fremgangsmåte F.
Fjerningen av den beskyttende gruppen fra aminogruppen kan utføres ved hjelp av vanlige kjente fremgangsmåter, og hvor denne velges alt etter hvilken type av beskyttende gruppe som skal fjernes, f.eks. katalytisk reduksjon ved å bruke en katalysatorbehandling (f.eks. med palladium på aktivert karbon), med en syre (f.eks. TF A, HC1) og lignende.
Forbindelsen [XV] hvor L er en trifluormetansulfonyloksygruppe kan fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel [XVI]:
hvor symbolene er de samme som definert ovenfor, med trifliksyreanhydrid på lignende måte som beskrevet i trinn (2) av fremstillingen av forbindelsen [IX].
Forbindelsen [X] kan fremstilles ved hjelp av vanlig kjent fremgangsmåte (for referanse se: Kuivila et al., J. Am. Chem. Soc. 83:2159 (1961); Gerrard, The Chemistry of Boron, Academic Press, New York (1961); Muetterties, The Chemistry of Boron and its Compounds, Wiley, New York (1967); og Alamansa et al., J. Am. Chem. Soc. 116:11723-11736 (1994)). F.eks. kan forbindelsen [X] fremstilles ved: (1) å reagere en forbindelse méd formel [XVII]:
hvor Q er som definert ovenfor, med et alkyllitium (f.eks. n-BuLi) ved temperaturer mellom -100 °C og romtemperatur i et egnet organisk løsemiddel (f.eks. dietyleter, THF eller en blanding av disse), (2) reagere den resulterende forbindelsen med trimetylborat ved en temperatur mellom -100 °C og romtemperatur i et egnet organisk løsemiddel (f.eks. dietyleter, THF eller en blanding av disse), og (3) hydrolysere den resulterende forbindelsen ved hjelp av en vanlig kjent fremgangsmåte.
Hydrolysen kan utføres ved temperaturer mellom 0 °C og romtemperatur i et egnet løsemiddel (f.eks. dietyleter, THF, dioksan, H2O eller blandinger av disse) i nærvær av en syre (f.eks. AcOH eller sitronsyre) og vann.
I hele den foreliggende søknad og de etterfølgende krav betyr et halogenatom et kloratom, fluoratom, bromatom eller jodatom. En Ci-6 alkylgruppe betyr en rett, grenet eller sykloalkylgruppe med fra 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, syklopropyl, tert-butyl og lignende. En C2-7 alkoksykarbonylgruppe er en rett, grenet eller sykloalkoksykarbonylgruppe med fra 2-7 karbonatomer, fortrinnsvis 2-5 karbonatomer, så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, iso-propoksykarbonyl, syklopropoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl og lignende.
Forkortelser:
BOP-C1: Bis(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinklorid
BOP reagens: Benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)-fosfonheksafluorfosfat
DCC: 1,3-disykloheksylkarbodiimid
EDC: 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid
THF: Tetrahydrofuran
DMF: N,N-dimetylformamid
DMSO: Dimetylsulfoksid
DMA: N,N-dimetylacetamid
NMP: l-metyl-2-pyrrolidon
DIEA: diisopropyletylamin
DM AP: 4-(N,N-dimetylamino)pyridin
DBU: 1,8-diazabisyklo [5.4.0]undek-7-ene
Dabco: 1,4-diazabisyklo [2.2.2]oktan
CDI: Karbonyldiimidazol
HOBT: 1-hydroksybenzotriazol
TFA: Trifluoreddiksyre
DME: 1,2-dimetoksy etan
PCC: Pyridinklorkromat
PDC: Pyridindikromat
Ac: Acetyl
Me: Metyl
Et: Etyl
Pr: Propyl
Bu: Butyl
Ph: Fenyl
EtOAc: Etylacetat (=AcOEt)
Eksempler
Eksempel 1: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyI)-L-fenylalaninetylester.
(1) En blanding av L-tyrosinetylesterhydroklorid (55,08 g) og NaHC03 (22,52 g) i CH2C12/H20 (280 mg/280 ml) ble porsjonsvis tilsatt di-tert-butyl bikarbonat (56,82
g). Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og fortynnet med AcOEt. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og fordampet. Resten
ble omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og heksan, og dette ga N-(tert-butoksykarbonyl)-L-tyrosinetylester (62,71 g). Smeltepunkt 87-88°C; MS (APCI) m/s 327 (M+NH4), 310 (M+H).
(2) 48 ml pyridin ble tilsatt en løsning av produktet fra foregående avsnitt (61,63 g) i 1800 ml CH2CI2 under argon. Løsningen ble avkjølt til -35 °C til -30 °C og dråpevis under røring tilsatt 35 ml trifliksyreanhydrid. Etter tilsetningen ble blandingen rørt ved -30 til -20 °C i 2 timer. Isvann ble tilsatt blandingen, og det organiske laget ble utskilt, vasket med 5 % vandig sitronsyre, vann og saltløsning. Den resulterende CH2CI2 løsningen ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; elueringsmiddel: n-heksan/EtOAc 4:1), noe som ga N-(tert-butoksykarbonyl)-0-(trifluormetansulfonyl)-L-tyrosinetylester (87,94 g). Smeltepunkt 47-49°C; IR (Nujol) 3390, 1737, 1691 cm-<1>; MS(APCI) m/s (M+NH4). (3) En blanding av produktet fra foregående avsnitt (76,51 g) og 2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylbenzenborsyre (62,27 g) i 350 ml DMF ble tilsatt 41 g Et3N og avgasset med argon. 19,5 g Pd(PPh3)4 ble tilsatt blandingen og rørt ved 80-90°C under argon i 1 time. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med AcOEt og H2O, filtrert gjennom celitt og vasket med AcOEt. Filtratet ble fortynnet med H2O og skilt. Det organiske laget ble vasket med vann og saltløsning, ble så tørket over Na2S04 og deretter behandlet med trekull og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; elueringsmiddel: n-heksan/EtOAc 3:2 til 2:3) og omkrystallisert fra isopropanol, noe som ga N-(tert-butoksykarbonyi)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester (69,4 g). Smeltepunkt 142-143°C; IR(Nujol) 3507, 3323, 1731, 1689, 1606 cm"<1>; MS(APCI) m/s 477 (M+NH4). (4) Til en løsning av produktet fra foregående avsnitt i 50 ml dioksan ble tilsatt 50 ml 4N HCl-dioksan ved 0 °C, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble så fortynnet med dietyleter. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert og vasket med dietyleter, noe som ga 4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylesterhydroklorid (8,26 g). IR(Nujol) 3321, 1735 cm'<1>; MS(APCI+Q1MS) m/s 360 (M+H). (5) Til en blanding av 1,5 g av produktet fra det foregående avsnittet i 60 ml etylacetat og 60 ml vann inneholdende 955 mg NaHC03 ble tilsatt 0,6 ml 2,6-diklorbenzoylklorid ved 0 °C, hvoretter blandingen ble rørt ved samme temperatur i V2 time. Den ble så fortynnet med AcOEt, H20 og en mindre mengde CH2C12. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over Na2S04 og fordampet. Resten ble utkrystallisert, og dette ga N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester (1,93 g). Smeltepunkt 121 °C; IR (Nujol) 3249, 1725, 1641 cm'<1>; MS (APCI+Q1MS) m/s 532 (M+H). (6) Til en løsning av 508 mg av produktet fra foregående avsnitt i 10 ml CH2C12 ble tilsatt 976 mg Mn02. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 time og så kokt under tilbakeløp i 14 timer. Blandingen ble så avkjølt, filtrert gjennom celitt og vasket med CH2C12. Filtratet ble fordampet, og dette ga N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-formylfenyl)-L-fenylalaninetyIester (352 mg). IR (Nujol) 1734, 1691, 1655 cm-<1>; MS (APCI) m/s 530 (M+H). (7) Til en blanding av 345 mg av produktet fra foregående avsnitt i 4 ml EtOH inneholdende 226 mg Et3SiH ble tilsatt 0,5 ml konsentrert svovelsyre. Etter røring ved romtemperatur i 18 timer ble blandingen behandlet med en blanding av etylacetat og vann. Det organiske laget ble så i rekkefølge vasket med vann og saltløsning, ble så tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; elueringsmiddel: n-heksan/AcOEt 2:1), og utkrystallisert fra en blanding av diisopropyleter og isopropanol, noe som ga 254 mg av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 91-94°C; IR (Nujol) 3290, 1729, 1652, 1463, 1123 ei<n1>; MS (APCI +Q1MS) m/s 560 (M+H).
Eksempel 2: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalaninmetylester.
(1) N-(tert-butoksykarbonyl)-L-tyrosinmetylester (3,34 g) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 (1) fra 2,69 g L-tyrosinmetylesterhydroklorid. Smeltepunkt 105-106°C; IR (Nujol) 3415, 3321, 1761, 1691 cm-<1>; MS (APCI +Q1MS) m/s 313 (M+NH4), 296 (M+H). (2) 3,3 g av produktet i det foregående avsnitt ble omdannet til 4,62 g N-(tert-butoksykarbonyl)-0-(trifluormetansulfonyl)-L-tyrosinmetylester på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2). IR (netto) 3366, 1747, 1715 cm-<1>; MS (AMCI +Q1MS) m/s 445 (M+NH4). (3) 4,56 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 3,21 g N-(tert-butoksykarbonyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylfenyl)-L-fenylalaninmetylester på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(3). Smeltepunkt 100 °C; IR (Nujol) 3360, 1739, 1683, 1661 cm"<1>; MS (APCI) m/s 463 (M+NH4). (4) 3,19 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 2,45 g 4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylfenyl)-L-fenylalaninmetylesterhydroklorid på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(4). Smeltepunkt 211-213°C (dekomponering); IR (Nujol) 3301, 1739 cm"<1>; MS (APCI+Q1MS) m/s 346 (M+H). (5) 1,08 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 874 mg N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylfenyl)-L-fenylalaninmetylester på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(5). Smeltepunkt 116-120°C; IR (Nujol) 3230, 3069, 1749, 1732, 1641 cm"<1>; MS (APCI +Q1MS) m/s 518 (M+H). (6) Til en blanding av 937 mg av produktet fremstilt som beskrevet i foregående avsnitt i 10 ml dioksan som inneholdt 304 mg NaHC03 ble porsjonsvis ved romtemperatur tilsatt en løsning av 680 mg PBr3 i 2 ml dioksan. Etter røring i 20 min. ble reaksjonen stoppet med is hvoretter blandingen ble ekstrahert med AcOEt. Det organiske laget ble deretter vasket først med vann og så med saltløsning, deretter tørket over MgS04 og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; elueringsmiddel: AcOEt/CHCU 1:10), og dette ga 598 mg N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(4-brommetyl-2,6-dimetoksyfenyl)-L-fenylalaninmetylester. MS (APCI +Q1MS) m/s 584, 582, 580 (M+H). (7) En blanding av 571 mg av produktet fra foregående avsnitt i 20 ml etanol inneholdende 659 mg AgO ble ultralydbehandlet ved romtemperatur i 7 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og vasket med etanol. Filtratet ble fordampet, og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; elueringsmiddel: AcOEt/CHCl3 1:20), og dette ga 318 mg av tittelforbindelsen. MS (APCI +Q1MS) m/s 546 (M+H).
Eksempel 3: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalanin.
Til en løsning av 207 mg av forbindelsen fra eksempel 1 i 8 ml THF og 2 ml vann ble tilsatt 30 mg LiOH ved 5 °C. Blandingen ble rørt ved 5 °C i 20 timer, reaksjonen ble så stoppet med 1 ml 6N HC1 og blandingen ble så ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av metanol, dietyleter og heksan, noe som ga 147 mg av tittelforbindelsen. 301 mg av forbindelsen fra eksempel 2 ble hydrolysert på samme måte, og dette ga 238 mg av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 196-198°C; IR (Nujol) 3300, 3270, 1705, 1651, 1462, 1126 cm"<1>; MS (ESI -Q1MS) m/s 530 (M-H).
Eksempel 4: N-(2,6-diklorbenzoyl-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester.
Til en blanding av 304 mg av forbindelsen fra eksempel l-(5) eller referanseeksempel 3-(3) i 30 ml CH3CN inneholdende 868 mg Ag20 ble tilsatt 871 mg Mel. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18,5 time og så ultralydbehandlet ved 50 °C i 5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; elueringsmiddel: AcOEt/n-heksan) 1:2), og dette ga 222 mg av tittelforbindelsen. IR (netto+CHCl3) 3285, 1736, 1663 cm-<1>; MS (APCI +Q1MS) m/s 546 (M+H).
Eksempel 5: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylfenyl)-L-fenylalanin.
210 g av produktet fra eksempel 4 ble omdannet til 139 mg av tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 3. Smeltepunkt 232-235°C; IR (Nujol) 3336, 1717, 1685 cm-<1>; MS (ESI-QlMS) m/s 516 (M-H).
Eksempel 6: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester. (1) Til en løsning av 3,0 g av produktet fra eksempel l-(5) eller referanseeksempel 3-(3) i 80 ml metylenklorid inneholdende 1,77 g PPh3 ble tilsatt 2,8 g CBr4 ved 0 °C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og så fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; elueringsmiddel: AcOEt/n-heksan 1:1) og dette ga 3,15 g N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-brommetylfenyl)-L-fenylalaninetylester. IR (Nujol) 1731, 1654 cm"'; MS (APCI) m/s 596 (M+H). (2) En blanding av 304 mg av produktet fra foregående avsnitt i 12 ml n-ProH inneholdende 515 mg AgO ble ultralydbehandlet ved 45 °C under argon i 28 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble så fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; elueringsmiddel: n-heksan/AcOEt 3:1), og dette ga 258 mg av tittelforbindelsen. IR (Nujol) 1733, 1655 cm-<1>; MS (APCI) m/s 574 (M+H).
Eksempel 7: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylfenyl)-L-fenylalanin.
150 mg av produktet fra eksempel 6 ble omdannet til 142 mg av tittelforbindelsen på lignende måte som beskrevet i eksempel 3. Smeltepunkt 183-186°C; IR (Nujol) 1719, 1684 cm"<1>; MS (APCI) m/s 544 (M-H).
Eksempel 8: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-isopropoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester.
231 mg av produktet fra eksempel 6-(l) ble omdannet til 179 mg av tittelforbindelsen på lignende måte som beskrevet i eksempel 6-(2) ved å bruke iso-PrOH istedenfor n-PrOH. IR (Nujol) 3270, 1731, 1658 cm"1; MS (APCI) m/s 574
(M+H).
Eksempel 9: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-iso-propoksymetylfenyl)-L-fenylalanin.
122 mg av produktet fra eksempel 8 ble hydrolysert på lignende måte som beskrevet i eksempel 3, og dette ga 117 mg av tittelforbindelsen. IR (Nujol) 3341, 3070, 1718, 1681 cm"<1>; MS (ESI) m/s 544 (M-H).
Eksempel 10: N-(2,6-difiuorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester. (1) 2,1 g av produktet fra eksempel l-(4) ble acylert med 2,6-difluorbenzoylklorid på samme måte som beskrevet i eksempel l-(5), og dette ga 2,75 g N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester. Smeltepunkt 70-72°C; IR (Nujol) 3400, 3263, 1735, 1654, 1624 cm"<1>; MS (APCI) m/s 500 (M+H). (2) Til en løsning av 1,72 g av produktet fra foregående avsnitt i 20 ml DMSO ble suksessivt ved romtemperatur tilsatt 4,8 ml Et3N og 5,6 g So3-pyridin. Hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 25 min. Den ble så hellet over i isvann, hvoretter den ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble deretter først vasket med 5 % vandig HC1, så med vann og deretter med saltløsning, derpå tørket over natriumsulfat og så fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; elueringsmiddel: n-heksan/EtOAc 5:1 til 1:1), og dette ga 1,54 g N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-formylfenyl)-L-fenylalaninetylester (1,54 g). Smeltepunkt 114-116°C; IR (Nujol) 3332, 1735, 1695, 1657, 1644, 1623 cm"<1>; MS (APCI) m/s 498 (M+H). (3) 716 mg av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 428 mg av tittelforbindelsen på samme måte som beskrevet i eksempel l-(7). Smeltepunkt 87-89°C; IR (netto+CHCl3) 3300, 1739, 1668 cm"<1>; MS (APCI) m/s 528 (m+H).
Eksempel 11: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalaninmetylester. (1) 1,00 g av produktet fra eksempel 2-(4) ble acylert med 2,6-difluorbenzoylkIorid og dette ga 873 mg N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylfenyl)-L-fenylalaninmetylester på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(5). IR (Nujol) 3257, 1743, 1655, 1624 cm-<1>; MS (APCI +Q1MS) m/s 503 (M+NKu), 486 (M+H). (2) 869 mg av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 220 mg av tittelforbindelsen på samme måte som beskrevet i eksempel 2-(6) og (7). Eksempel 12: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalanin.
200 mg av produktet fra eksempel 10 ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 3, og dette ga 160 mg av tittelforbindelsen. 220 mg av produktet fra eksempel 11 ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 3, og ga 167 mg av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 156-158°C; IR (Nujol) 1735, 1655 cm-<1>; MS (ESI) m/s 498 (M-H).
Eksempel 13: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester. (1) 1,41 g av produktet fra eksempel 10-(1) eller referanseeksempel 4-(3) ble omdannet til 1,22 g N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-brommetylfenyl)-L-fenylalaninetylester på lignende måte som beskrevet i eksempel 6-(l). IR (Nujol) 3317, 1740, 1653, 1623 cm'<1> MS (APCI) m/s 564 (M+H). (2) 231 mg av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 96 mg av tittelforbindelsen på lignende måte som beskrevet i eksempel 6-(2) ved å bruke metanol istedenfor n-propanol. IR (Nujol) 3347, 1754, 1655, 1626 cm-<1>; MS (APCI +Q1MS) m/s 514 (M+H).
Eksempel 14: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylfenyl)-L-fenylalanin. 96 mg av produktet fra eksempel 13 ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 3, og dette ga 62 mg av tittelforbindelsen. IR (Nujol) 3303, 3275, 1724, 1709, 1655, 1626 cm"<1>; MS (ESI -Q1MS) m/s 484 (M-H).
Eksempel 15: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester.
Produktet fra eksempel 13-(1) ble omdannet til tittelforbindelsen på samme måte som beskrevet i eksempel 6-(2). IR (netto) 3302, 1739, 1674, 1624 cm-<1>; MS (APCI) m/s 542 (M+H).
Eksempel 16: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-iso-propoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester.
Produktet fra eksempel 13-(1) ble omdannet til tittelforbindelsen på samme måte som beskrevet i eksempel 6-(2) ved å bruke iso-propanol istedenfor n-propanol- IR (Nujol) 3332, 1756, 1653, 1625 cm-<1>; MS (APCI +Q1MS) m/s 542 (M+H).
Eksempel 17: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylfenyl)-L-fenylalanin.
Produktet fra eksempel 15 ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 3, noe som ga tittelforbindelsen. IR (Nujol) 1735, 1660, 1624 cm'<1>; MS (ESI) m/s 512 (M-H).
Eksempel 18: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-iso-propoksymetylfenyl)-L-fenylalanin.
Produktet fra eksempel 16 ble hydrolysert på samme måte som angitt i eksempel 3, og dette ga tittelforbindelsen. IR (Nujol) 1735, 1655, 1624 cm<-1>; MS (ESI -Q1MS) m/s 512 (M-H).
Eksempel 19: N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester. (1) Til en løsning av 863 mg av produktet fra eksempel l-(4) og 456 mg 2-klor-6-fluorbenzosyre i 15 ml DMF ble tilsatt 549 mg EDCHC1, 383 HOBt og 0,48 ml 4-metylmorfolin i rekkefølge ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer og fortynnet med vann. Blandingen ble så ekstrahert i etylacetat, og det organiske laget ble i rekkefølge vasket med mettet vandig NaHCC>3, H2O og saltløsning-. Det resulterende organiske laget ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silika gel; elueringsmiddel: n-heksan/AcOEt 1:1) og dette ga 950 mg N-(2-klor-6-fluornenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester. Smeltepunkt 101-104°C; IR (Nujol) 2921, 2853, 1733, 1652, 1605 cm"<1>; MS (APCI) m/s 516 (M+H). (2) 630 mg av produktet fra foregående avsnitt ble oksidert på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(6), og dette ga 466 mg N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-formylfenyl)-L-fenylalaninetylester. IR (Nujol) 3279, 1735, 1691, 1657 cm"<1>; MS (APCI +Q1MS) m/s 514 (M+H). (3) 466 mg av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 454 mg av tittelforbindelsen på lignende måte, som beskrevet i eksempel l-(7). IR (nettoOCHCh) 3289, 1737, 1663, 1605 cm"<1>; MS (APCI) m/s 544 (M+H).
Eksempel 20: N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalanin.
Til en løsning av 210 mg av produktet fra eksempel 19 i 5 ml THF ble tilsatt 1,54 ml 0,5N LiOH og 65 fil 3 % H202 ved 5 °C. Blandingen ble rørt ved 5 °C i 14 timer og så surgjort med 1 N HC1. Den ble så konsentrert, fortynnet med vann, og det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann, og dette ga 171 mg av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 182-184°C; IR (Nujol) 3295, 1729, 1711, 1653 cm"<1>; MS (ESI) m/s 514 (M-H).
Eksempel 21: N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylfenyl)-L-fenylalaninmetylester. (1) 49 mg av produktet fra eksempel 2-(4) ble acylert, og dette ga 58 g 2-klor-6-fluorbenzosyre for å gi N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylfenyl)-L-fenylaIaninmetylester på lignende måte som beskrevet i eksempel 19-(1). IR (Nujol) 1735, 1651 cm"<1>; MS (APC) m/s 519 (M+NH4). (2) 58 av produktet fra foregående avsnitt ble oksidert på samme måte som beskrevet i eksempel l-(6), og dette ga 45,8 g N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-formylfenyl)-L-fenylalaninmetylester. IR (Nujol) 3275, 1743, 1691 cm-<1>; MS (APCI +Q1MS) m/s 500 (M+H). (3) 2,0 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 1,4 g av tittelforbindelsen på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(7) ved å bruke metanol istedenfor etanol. IR (netto+CHCl3) 3285, 1745, 1665, 1605 cm-<1>; MS (APCI +Q1MS) m/s 533 (M+NH4), 516 (M+H).
Eksempel 22: N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester. (1) 3,29 g av produktet fra eksempel 19-(1) eller referanseeksempel 5-(3) ble omdannet til 2,91 g N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-brometylfenyl)-L-fenylalaninetylester på samme måte som beskrevet i eksempel 6-(l). IR (netto+CHCl3) 3315, 1735, 1662, 1603 cm<-1> MS (APCI) m/s 582, 580, 578 (M+H). (2) 250 mg av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet på lignende måte som beskrevet i eksempel 2-(7) ved å bruke metanol istedenfor etanol, og dette ga 190 mg av tittelforbindelsen. IR (Nujol) 1736, 1659 cm"'; MS (APCI) m/s 530 (M+H). Eksempel 23: N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylfenyl)-L-fenylalanin.
130 mg av produktet fra eksempel 22 ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 3, noe som ga 100 mg av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 170-175°C; IR (Nujol) 1720, 1680 cm'<1>; MS (ESI) m/s 500 (M-H).
27,9 g av produktet fra eksempel 21 ble også omdannet til 25,3 g av tittelforbindelsen på lignende måte.
Eksempel 24: N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester.
Produktet fra eksempel 22-(l) ble omdannet til tittelforbindelsen på samme måte som beskrevet i eksempel 2-(7) ved å bruke n-PrOH istedenfor EtOH.
IR (netto+CHCh) 1737, 1667 cm-<1>; MS (APCI) m/s 558 (M+H).
Eksempel 25: N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-iso-propoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester.
Produktet fra eksempel 22-(l) ble omdannet til tittelforbindelsen på lignende måte som beskrevet i eksempel 2-(7) ved å bruke iso-PrOH istedenfor EtOH. IR (netto+CHCl3) 3305, 1737, 1665, 1605 cm-<1>; MS (APCI) m/s 558 (M+H).
Eksempel 26: N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylfenyl)-L-fenylalanin.
Produktet fra eksempel 24 ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 3 til tittelforbindelsen. IR (Nujol) 1713, 1654 cm-<1>; MS (APCI) m/s 528 (M-H).
Eksempel 27: N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-iso-propoksymetylfenyl)-L-fenylalanin.
Produktet fra eksempel 25 blir hydrolysert på lignende måte som beskrevet i eksempel 3, og dette ga tittelforbindelsen. IR (netto+CHCl3) 3400, 3280, 1737, 1660, 1605 cm'<1>; MS (ESI) m/s 528 (M-H).
Eksempel 28: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-etoksyetyl)fenyl]-L-fenylalanin tert-buty lester. (1) 2,5 g L-tyrosin tert-buty lester ble acylert på samme måte som beskrevet i eksempel l-(5), og dette ga 4,3 g N-(2,6-diklorbenzoyl)-L-tyrosin tert-butylester. Smeltepunkt 177-178°C; IR (Nujol) 1721, 1652 cm'<1>; MS (APCI) m/s 427 (M+NH4), 410 (M+H). (2) 4,3 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet på samme måte som beskrevet i eksempel l-(2) til N-(2,6-diklorbenzoyl)-0-(trifluormetansulfonyl)-L-tyrosin tert-butylester. Smeltepunkt 92-93°C; IR (Nujol) 1716, 1643 cm'<1>; MS (APCI) m/s 559 (M+NH4). (3) En avgasset suspensjon av 4,07 g av produktet fra foregående avsnitt, 2,71 g
uren 2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetyl)benzen borsyre og 2,71 g Et3N i 100 ml DMF ble tilsatt 866 mg Pd(PPh3)4. Blandingen ble holdt ved 80-90°C i 2 timer under argon. Den resulterende blanding ble så fortynnet med etylacetat, vasket med vann og filtrert gjennom celitt. Det organiske laget ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (basisk silikagel (Chromatorex-NH, Fuji Silysia Chem. LTD); elueringsmiddel: AcOEt; og så silikagel; elueringsmiddel: AcOEt/n-heksan 3:2 til 2:1) og en etterfølgende omkrystallisering fra dietyleter ga 2,5 g N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetyl)fenyl]-L-fenylalanin tert-butylester. Smeltepunkt 96-98°C; IR (Nujol) 1727, 1645 cm"<1>; MS (APCI) m/s 591 (M+NH4).
(4) 254 mg av produktet fra foregående avsnitt ble alkylert med Etl på lignende
måte som beskrevet i eksempel 4, noe som ga 116 mg av tittelforbindelsen. IR (netto+CHCb) 3301, 1730, 1669 cm"<1>; MS (APCI) m/s 619 (M+NH4).
Eksempel 29: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-etoksyetyl)fenyl]-L-fenylalanin.
Til en løsning av 109 mg av produktet fra eksempel 28 i 2 ml CH2CI2 ble tilsatt 3 ml 4N HCl-dioksan ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager og så fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silika gel; elueringsmiddel: n-heksan/AcOEt 1:1) og dette ga 88 mg av tittelforbindelsen. IR (Nujol) 3320, 3067, 1736, 1715, 1683 cm'<1>; MS (ESI) m/s 544 (M-H).
Eksempel 30: N-(2,6-difluorbenzoyl-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-etoksyetyl)fenyl]-L-fenylalanin tert-butylester. (1) 10,0 g L-tyrosin tert-butylester ble acylert med 2,6-difluorbenzoylklorid på samme måte som beskrevet i eksempel l-(5), og dette var 15,9 mg N-(2,6-difluorbenzoyl)-L-tyrosin tert-butylester. Smeltepunkt 145-148°C; IR (Nujol) 1728, 1638 cm'<1> MS (APCI) m/s 395 (M+NH4), 378 (M+H). (2) 15,9 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2) til N-(2,6-difluorbenzoyl)-0-(trifluormetansulfonyl)-L-tyrosin tert-butylester (21, 04 g). IR (netto+CHCl3) 1732, 1658 cm'<1>; MS (APCI) m/s 527 (M+NH4). (3) 5,61 g av produktet fra foregående avsnitt er omdannet til 3,54 g N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetyl)fenyl]-L-fenylalanin tert-butylester på lignende måte som beskrevet i eksempel 28-(3). IR (netto+CHCl3) 3307, 1731, 1660 cm'<1> MS (APCI) m/s 559 (M+NH4), 542 (M+H). (4) 250 mg av produktet fra foregående avsnitt ble alkylert med Etl på lignende måte som beskrevet i eksempel 4, noe som ga 230 mg av tittelforbindelsen. IR (netto+CHCl3) 1731, 1675 cm'<1>; MS (APCI) m/s 588 (M+NH4), 570 (M+H).
Eksempel 31: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-etoksyetyl)fenyl]-L-fenylalanin.
200 mg av produktet fra eksempel 30 ble hydrolysert på lignende måte som beskrevet i eksempel 29, og dette ga 161 mg av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 63-70°C; IR (Nujol) 1737, 1660, 1624 cm'<1>; MS (APCI) m/s 512 (M-H).
Eksempel 32: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-metoksyetyl)fenyl]-L-fenylalaninetylester. (1) 43,83 g av produktet fra eksempel l-(2) ble omdannet på lignende måte som beskrevet i eksempel 28-(3) til 38,03 g N-(tert-butoksykarbonyl)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetyl)fenyl]-L-fenylalaninetylester. Smeltepunkt 112-114°C. IR (Nujol) 3487, 3327, 1729, 1688, 1607 cm'<1>; MS (APCI) m/s 491 (M+NH4). (2) 3,04 g av produktet fra foregående avsnitt blir omdannet på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(4) til 2,57 g 4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetyl)fenyl]-L-fenylalaninetylesterhydroklorid. IR (Nujol) 3400, 1730 cm"<1>; MS (APCI) m/s 374
(M+H).
(3) 2,57 g av produktet fra foregående avsnitt ble acylert med 2,6-difluorbenzoylklorid på samme måte som beskrevet i eksempel 1(5), noe som ga 2,35 g N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetyl)fenyl]-L-fenylalaninetylester. Smeltepunkt 115-117°C; IR (Nujol) 3568, 3355, 1753, 1655, 1627 cm"<1>; MS (APCI) m/s 514 (M+H). (4) 329 mg av produktet fra foregående avsnitt ble alkylert på samme måte som beskrevet i eksempel 4, noe som ga 294 mg av tittelforbindelsen. IR (Nujol) 3341, 1755, 1655, 1625 cm"<1>; MS (APCI) m/s 528 (M+H).
Eksempel 33: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-metoksyetyl)fenyl]-L-fenylalanin.
187 mg av produktet fra eksempel 32 ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 3, og dette ga 143 mg av tittelforbindelsen. IR (netto+CHCls) 1739, 1667 cm"<1>; MS (APCI) m/s 498 (M-H).
Eksempel 34: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester.
Tittelforbindelsen fra eksempel 1 ble også fremstilt ved hjelp av den følgende alternative syntesevei.
En løsning av 3,00 g av produktet fra eksempel l-(5) eller referanseeksempel 3-(3), 50 ml CH2C12 ble tilsatt 0,523 ml metansulfonylklorid og 1,02 ml Et3N ved -5 °C. Blandingen ble rørt i 1 time ved -10 °C til 0 °C, fortynnet med vann og to ganger ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket ved natriumsulfat og fordampet. Resten ble gnidd med etylacetat-heksan og frafiltrert, og dette ga 3,34 g N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metansulfonyloksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester. Smeltepunkt 109 °C; IR (Nujol) 3273, 2923, 2854, 1733, 1655, 1583, 1463 cm-<1>; MS (APCI) m/s 610
(M+H).
(2) En suspensjon av 101 mg av produktet fra foregående avsnitt i 2 ml etanol ble rørt ved 90 °C i 45 min. Blandingen ble så avkjølt, fortynnet med vann og to ganger ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vaske med saltløsning, tørket ved natriumsulfat og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat 2:1), noe som ga 89 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 35: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester.
Tittelforbindelsen i eksempel 1 var også fremstilt ved følgende alternative syntese.
En suspensjon av 532 mg av produktet fra eksempel l-(5) eller referanseeksempel 3-(3) i 10 ml etanol ble tilsatt 1 ml svovelsyre. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, saltløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat 2:1), og dette ga 476 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 3 6: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymety 1 feny 1)-L-fenylalaninetylester.
Tittelforbindelsen fra eksempel 10 ble også fremstilt ved følgende alternative syntesevei. (1) 73,4 g av produktet fra eksempel 10-(1) eller referanseeksempel 4-(3) ble sulfonylert på lignende måte som beskrevet i eksempel 341), og dette ga 77,7 g N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metansulfonyloksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester. Smeltepunkt 125-126°C; IR (Nujol) 3335, 2922, 2853, 1756, 1735, 1653, 1625, 1583, 1525, 1464 cm-<1>; MS (APCI) m/s 595 (M+NH4). (2) 77,7 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 70,5 g av tittelforbindelsen på samme måte, som beskrevet i eksempel 34-(2).
Eksempel 37: N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester.
Tittelforbindelsen fra eksempel 19 ble også fremstilt ved å anvende følgende alternative syntesevei. (1) 12,4 g av produktet fra eksempel 19-(1) eller referanseeksempel 5-(3) ble sulfonylert på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), og dette ga 14,0 g N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metansulfonyloksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester. Smeltepunkt 104-107°C; IR (Nujol) 3286, 1734, 1655, 1605, 1583, 1541, 1460 cm"<1>; MS (APCI) m/s 611 (M+NH4). (2) 14,0 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 13,0 g av tittelforbindelsen på samme måte som beskrevet i eksempel 34-(2).
Referanseeksempel 1: 2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylbenzenborsyre.
Til en løsning av 80 g 3,5-dimetoksybenzylalkohol i 1900 ml THF ble porsjonsvis tilsatt 750 ml n-BuLi (1,6 M i n-heksan) ved -50 °C i løpet av en halv time over argon. Blandingen ble hensatt for oppvarming i romtemperatur i løpet av to timer og så igjen avkjølt til -60 °C. Den ble så tilsatt til 200 ml (MeO)3B. Den resulterende blanding ble så oppvarmet til romtemperatur og rørt over natten. Den ble så porsjonsvis ved 0 °C tilsatt en løsning av 300 g sitronsyre i 1200 ml vann. Det vandige laget ble utskilt, mettet med NaCl og ekstrahert med etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter ble tørket over natten med sulfat og fordampet. Den krystallinske resten ble gnidd med etylacetat og frafiltrert, noe som ga 75,1 g av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 92-98°C; IR (Nujol) 3460, 3408, 3218, 1613, 1578, 1288, 1231, 1123, 1055, 960, 779 cm-<1>; MS (APCI) m/s 230 (M+NH4).
Referanseeksempel 2: 2,6-dimetoksy-4-(24vydroksyetyl)benzen borsyre.
(1) Til en blanding av 1,05 g LiAlH4 i 100 ml dioksan ble porsjonsvis ved 0 °C tilsatt en løsning av 5,32 g 3,5-dimetoksyfenyleddiksyre i 20 ml dioksan. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en halv time, og så ved 50 °C i 2 timer. Reaksjonen ble så stoppet med konsentrert NH4OH og blandingen ble så filtrert gjennom celitt. Filtratet ble fordampet, og dette ga 5,1 g 3,5-dimetoksyfenetylalkohol. IR (netto) 3400, 1600 cm-<1>; MS (GC-EI) 182 (M<+>), 151 (M-MeO). (2) 27,16 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1, til 39,1 g av tittelforbindelsen.
Referanseeksempel 3: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester.
Forbindelsen fra eksempel l-(5) ble også fremstilt ved følgende syntesevei.
(1) 171,4 g N-(2,6-diklorbenzoyl)-L-tyrosinetylester ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(5) fra 110,0 g L-tyrosinetylesterhydroklorid. Smeltepunkt 141-142°C; IR (Nujol) 3381, 3329, 1718, 1659 cm<-1>; MS (APCI) m/s 382 (M+H). (2) 130 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 174,9 g N-(2,6-diklorbenzoyl)-0-(trifluormetansulfonyl)-L-tyrosinetylester på samme måte som beskrevet i eksempel l-(2). IR (netto) 1737, 1651 cm"<1>; MS (APCI) m/s 514 (M+H). (3) 174,9 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 119,7 g av tittelforbindelsen på samme måte som beskrevet i eksempel l-(3).
Referanseeksempel 4: N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester.
Forbindelsen fra eksempel 10-(1) ble også fremstilt ved følgende alternative syntesevei. (1) 10,0 g L-tyrosinetylesterhydroklorid ble acylert med 2,6-difluorbenzoylklorid på samme måte som beskrevet i eksempel l-(5), og dette ga 13,2 g N-(2,6-difluorbenzoyl)-L-tyrosinetylester. Smeltepunkt 149-150°C; IR (Nujol) 3424, 3277, 1721, 1660, 1624 cm"<1>; MS (APCI) m/s 350 (M+H). (2) 12,18 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 16,0 g N-(2,6-difluorbenzoyl)-0-(trifluormetansulfonyl)-L-tyrosinetylester på samme måte som beskrevet i eksempel l-(2). Smeltepunkt 76-78°C; IR (Nujol) 3290, 1739, 1657, 1625, 1539, 1502, 1567, 1423, 1249, 1214, 1140, 1009, 891, 793 cm-<1>; MS (APCI) m/s 482 (M+H). (3) 7,7 g av produktet fra foregående avsnitt ble reagert med 2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylbenzenborsyre på samme måte som beskrevet i eksempel l-(3), og dette ga 7,6 g av tittelforbindelsen.
Referanseeksempel 5: N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylfenyl)-L-fenylalaninetylester.
Tittelforbindelsen fra eksempel 19-(1) ble også fremstilt ved hjelp av følgende alternative syntesevei. (1) 102 g L-tyrosinetylesterhydroklorid ble acylert på samme måte som beskrevet i eksempel 19-(1) til 137,2 g N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-L-tyrosinetylester. Smeltepunkt 144-145°C; IR (Nujol) 3425, 3260, 1720, 1659, 1615 cm-<1>; MS (APCI) m/s 366 (M+H). (2) 136,2 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 189,8 g N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-0-(trifluormetansulfonyl)-L-tyrosinetylester på samme måte som beskrevet i eksempel l-(2). IR (netto) 3283, 1738, 1657, 1605 cm-<1>; MS (APCI) m/s 498 (M+H). (3) 189,8 g av produktet fra foregående avsnitt ble omdannet til 142,3 g av tittelforbindelsen på samme måte som beskrevet i eksempel l-(3).
Claims (17)
1.. Fenylalaninderivat, karakterisert ved formel [I]:
hvor
X<1> er et halogenatom;
X<2> er et halogenatom;
Q er en -CH2- gruppe eller en -(CH2)2- gruppe;
Y er en Ci-6 alkylgruppe;
CO2R er en karboksylgruppe som kan være forestret;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den kjemiske strukturen er den følgende formel hvor symbolene er som definert i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2,
karakterisert ved at
X<1> er et kloratom eller fluoratom;
X er et kloratom eller fluoratom;
Y er en C1.4 alkylgruppe; og
CO2R er en karboksylgruppe eller en C2-7 alkoksykarbonylgruppe.
4. Forbindelse ifølge krav 3,
karakterisert ved at XI er et kloratom eller fluoratom;
X er et kloratom eller fluoratom;
Q er en -CH2- gruppe;
Y er en metylgruppe, etylgruppe eller n-propylgruppe; og
CO2R er en karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe eller tert-butoksykarbonylgruppe.
5. Forbindelse ifølge krav 3,
karakterisert ved at XI er et fluoratom;
X er et kloratom eller fluoratom;
Q er en -CH2- gruppe;
Y er en metylgruppe eller en etylgruppe; og
C02R er en karboksylgruppe eller en C2-7 alkoksykarbonylgruppe.
6. N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalanin; N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylfenyl)-L-fenylalanin; N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylfenyl)-L-fenylalanin; N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylfenyl)-L-fenylalanin; eller en Cj-6 alkylester av disse;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse.
7. Farmasøytisk sammensetning,
karakterisert ved å omfatte en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-6 i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
8. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-6,
karakterisert ved å være anvendt som et aktivt terapeutisk stoff.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-6, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av lidelser som styres eller kontrolleres av cu-kontrollert celleadhesjon.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-6 for fremstilling av et medikament til behandling eller å forebygging av en tilstand som er forårsaket av 0:4-kontrollert celleadhesjon i en pasient.
11. Anvendelse ifølge krav 10, der nevnte tilstand er valgt fra gruppen bestående av reumatisk artritt, astma; allergiske tilstander; sjokklunge; AIDS-demens; Alzheimers sykdom; kardiovaskulære sykdommer; trombose eller skadelig blodplateaggregering; fornyet tiltetting etter trombolyse; reperfusjonsskade; psoriasis; hudinflammatoriske sykdommer; diabetes; multippel sklerose; systemisk lupus erythematose; inflammatorisk tarmsykdom; sykdommer assosiert med leukocyttinfiltrering i fordøyelseskanalen; sykdommer assosiert med leukocyttinfiltrering i epitelforet vev; pankreatitt; mastitt; hepatitt; cholecysteitt cholangitt eller pericholangitt; bronkitt; sinusitt; inflammatorisk sykdom i lungen; kollagensykdom; sarkoidose; osteoporose; osteoartritt; aterosklerose; neoplastiske sykdommer; sår; øyesykdommer; Sjøgrens syndrom; avstøtning etter transplantering; vert versus transplantert organ eller transplantert organ versus vertssykdommer; intima hyperplasi; arteriosklerose; fornyet infarkt eller restenose etter kirurgisk inngrep; nefritt; tumorangiogenese; ondartet tumor; multippel myelom og myelomindusert benresorpsjon; og sentralnervesykdomsskader.
12. Anvendelse ifølge krav 11, der nevnte tilstand er astma, allergiske tilstander, inflammatorisk tarmsykdom, reumatisk artritt, atopisk dermatitt, multippel sklerose eller avstøtning etter transplantering.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av et fenylalaninderivat med formel [I]:
hvor X er et halogenatom, X er et halogenatom, Q er en -CH2- gruppe eller en -(CH2)2- gruppe, Y er en Ci-6 alkylgruppe og CO2R er en karboksylgruppe som kan forestres, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, karakterisert ved å omdanne en forbindelse med formel [II]:
hvor CO2R<1> er en forestret karboksylgruppe, mens de andre symbolene er som definert ovenfor, til en forbindelse med formel [Ia]:
hvor symbolene er de samme som definert ovenfor, hvoretter den forestrede karboksylgruppen i den resulterende forbindelse [Ia] omdannes til en karboksylgruppe hvis nødvendig, og fulgt av en omdanning av den resulterende forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt hvis dette ytterligere er ønsket.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13,
karakterisert ved at omdannelsen av forbindelsen [II] til forbindelsen [Ia] omfatter oksidasjon av forbindelse [II] fulgt av en reduktiv kondensering av den resulterende forbindelsen med en forbindelse med formel [IV]:
hvor Y er en Ci-6 alkylgruppe.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13,
karakterisert ved at omdannelsen av forbindelse [II] til forbindelsen [Ia] omfatter å omdanne forbindelse [II] til en forbindelse med formel [V]:
hvor X er et halogenatom, X er et halogenatom, Q er en -CH - gruppe eller en -(CH2)2- gruppe, Z er en avspaltende gruppe og CO2R<1> er en forestret karboksylgruppe, hvoretter den resulterende forbindelsen [V] reageres med en forbindelse med formel [IV]:
hvor Y er en Ci-6 alkylgruppe.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 13,
karakterisert ved at omdannelsen av forbindelsen [II] til forbindelsen [Ia] omfatter en alkylering av forbindelse [II] med en forbindelse med formel [VI]:
hvor Y er en Ci-6 alkylgruppe.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 13,
karakterisert ved at omdannelsen av forbindelsen [II] til forbindelsen [Ia] omfatter en kondensering av forbindelsen [II] med en forbindelse med formel [IV]:
hvor Y er en Ci-6 alkylgruppe.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22912800P | 2000-08-31 | 2000-08-31 | |
PCT/US2001/026594 WO2002018320A2 (en) | 2000-08-31 | 2001-08-27 | INHIBITORS OF α4 MEDIATED CELL ADHESION |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20030885D0 NO20030885D0 (no) | 2003-02-25 |
NO20030885L NO20030885L (no) | 2003-02-25 |
NO327861B1 true NO327861B1 (no) | 2009-10-05 |
Family
ID=22859926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20030885A NO327861B1 (no) | 2000-08-31 | 2003-02-25 | Fenylalaninderivater som er inhibitorer av <alfa>4 styrt celleadhesjon, fremgangsmater for fremstilling av derivatene, farmasoytiske sammensetninger som inneholder derivatene og anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7026501B2 (no) |
EP (1) | EP1315694B1 (no) |
JP (1) | JP3899022B2 (no) |
KR (1) | KR100528049B1 (no) |
CN (1) | CN1229334C (no) |
AR (1) | AR034556A1 (no) |
AT (1) | ATE292615T1 (no) |
AU (2) | AU8677801A (no) |
BR (1) | BR0113629A (no) |
CA (1) | CA2418054C (no) |
CZ (1) | CZ303460B6 (no) |
DE (1) | DE60109943T2 (no) |
DK (1) | DK1315694T3 (no) |
ES (1) | ES2240509T3 (no) |
HK (1) | HK1052684B (no) |
HU (1) | HUP0302693A3 (no) |
IL (2) | IL154305A0 (no) |
MX (1) | MXPA03001837A (no) |
MY (1) | MY129000A (no) |
NO (1) | NO327861B1 (no) |
NZ (1) | NZ524043A (no) |
PL (1) | PL206656B1 (no) |
PT (1) | PT1315694E (no) |
RU (1) | RU2250895C2 (no) |
SI (1) | SI1315694T1 (no) |
TW (1) | TWI224587B (no) |
WO (1) | WO2002018320A2 (no) |
ZA (1) | ZA200301039B (no) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK287781B6 (sk) | 2000-08-18 | 2011-09-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Fenylalanínové deriváty, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie |
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
CZ301491B6 (cs) | 2001-04-27 | 2010-03-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem |
MY140707A (en) * | 2002-02-28 | 2010-01-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof |
AU2003265398A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
US7176216B2 (en) | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
WO2004037822A1 (ja) | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Eisai Co., Ltd. | 7−フェニルピラゾロピリジン化合物 |
US7208601B2 (en) | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
CN1832920A (zh) | 2003-08-08 | 2006-09-13 | 特兰斯泰克制药公司 | 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法 |
WO2005014534A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
CN103784458B (zh) | 2003-12-22 | 2015-10-14 | 味之素株式会社 | 苯基丙氨酸衍生物 |
MY140489A (en) | 2003-12-26 | 2009-12-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds |
US7419666B1 (en) | 2004-02-23 | 2008-09-02 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Treatment of ocular disorders |
WO2006068058A1 (ja) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 1-シクロプロピルメチル-4-[2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]ピペラジンの塩および結晶 |
US7410971B2 (en) | 2004-12-24 | 2008-08-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds |
ATE496041T1 (de) | 2005-06-09 | 2011-02-15 | Ucb Pharma Sa | 2,6-chinolinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
US20090137601A1 (en) * | 2005-11-23 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | L-Phenylalanine Derivatives |
US7855291B2 (en) | 2005-12-29 | 2010-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted phenylalanines |
IL172896A0 (en) * | 2005-12-29 | 2006-06-11 | Yeda Res & Dev | Cxcr4 inhibition |
DK1984344T3 (da) * | 2005-12-29 | 2013-01-14 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Multicykliske aminosyrederivater og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
US7897763B2 (en) | 2005-12-29 | 2011-03-01 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted phenylalanines |
US8808698B2 (en) * | 2006-02-03 | 2014-08-19 | The Regents Of The University Of California | Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis |
US20090203663A1 (en) * | 2006-02-09 | 2009-08-13 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2007100763A2 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds |
EP4276469A3 (en) * | 2006-02-28 | 2024-01-17 | Biogen MA Inc. | Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab |
EA016626B1 (ru) | 2006-03-03 | 2012-06-29 | Элан Фамэсьютикэлс, Инк. | Способ лечения натализумабом воспалительного и/или аутоиммунного заболевания (варианты) |
AU2008293679B2 (en) * | 2007-08-24 | 2013-09-12 | Tersera Therapeutics Llc | Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds |
NZ588376A (en) | 2008-04-15 | 2011-06-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound having antagonism against corticotropin-releasing factor (CRF) receptor |
AR078521A1 (es) | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
WO2011048091A1 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Glaxo Group Limited | Process for preparing a phenylalanine derivative |
US11287423B2 (en) | 2010-01-11 | 2022-03-29 | Biogen Ma Inc. | Assay for JC virus antibodies |
MX341991B (es) | 2010-01-11 | 2016-09-09 | Biogen Ma Inc | Ensayo para anticuerpos contra el virus jc. |
PT2715352T (pt) | 2011-05-31 | 2019-06-12 | Biogen Ma Inc | Método de avaliação do risco de lmp |
WO2013126595A1 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods for treating corneal and conjunctival inflammation and inflammatory disorders |
EP3004334A4 (en) | 2013-05-28 | 2016-12-21 | Biogen Ma Inc | METHODS OF EVALUATION RISK OF DEVELOPMENT OF PML |
WO2018085552A1 (en) * | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Saint Louis University | Integrin antagonists |
WO2020092401A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN |
JP7189368B2 (ja) | 2018-10-30 | 2022-12-13 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アルファ4ベータ7インテグリンの阻害のための化合物 |
CA3116769C (en) | 2018-10-30 | 2023-08-22 | Gilead Sciences, Inc. | Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
CA3114240C (en) | 2018-10-30 | 2023-09-05 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
EP4013499A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK148576A (da) | 1975-04-18 | 1976-10-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling |
BR9407933A (pt) | 1993-11-01 | 1996-11-26 | Japat Ltd | Antagonistas de receptores de endotelina |
US5703106A (en) | 1994-03-28 | 1997-12-30 | Japat Ltd. | Antagonists of endothelin receptors |
US6306840B1 (en) | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
AU5687396A (en) | 1995-04-21 | 1996-11-07 | Novarits Ag | N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors |
CA2291778A1 (en) | 1997-05-29 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
JP2002501537A (ja) | 1997-05-29 | 2002-01-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類 |
ATE318841T1 (de) | 1997-05-29 | 2006-03-15 | Merck & Co Inc | Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren |
JP2002501518A (ja) | 1997-05-30 | 2002-01-15 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 抗炎症性チロシン誘導体 |
EP0991619B1 (en) | 1997-06-23 | 2003-09-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Inhibitors of alpha 4-beta 1 mediated cell adhesion |
CA2290746A1 (en) | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
JP2001512137A (ja) | 1997-07-31 | 2001-08-21 | エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Vla−4により媒介される白血球の付着を阻害するジペプチド化合物 |
AR016133A1 (es) | 1997-07-31 | 2001-06-20 | Wyeth Corp | Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria |
WO1999006432A1 (en) | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
CN1133648C (zh) | 1997-07-31 | 2004-01-07 | 伊兰药品公司 | 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物 |
NZ502580A (en) | 1997-07-31 | 2001-06-29 | Elan Pharm Inc | 4-amino-phenylalanine compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
CA2290748A1 (en) | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
JP2001512138A (ja) | 1997-07-31 | 2001-08-21 | エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Vla−4が介在する白血球付着を阻害するベンジル化合物 |
AU742928C (en) | 1997-08-22 | 2003-02-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-alkanoylphenylalanine derivatives |
NZ502813A (en) | 1997-08-22 | 2002-10-25 | F | N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1 |
US6191171B1 (en) * | 1997-11-20 | 2001-02-20 | Merck & Co., Inc. | Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives |
WO1999026922A1 (en) | 1997-11-21 | 1999-06-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6271252B1 (en) | 1997-11-24 | 2001-08-07 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors |
EP1034164B1 (en) | 1997-11-24 | 2004-05-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6197794B1 (en) | 1998-01-08 | 2001-03-06 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
MY153569A (en) | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
ATE273273T1 (de) * | 1998-02-26 | 2004-08-15 | Celltech Therapeutics Ltd | Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen |
US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9812088D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
AU8059598A (en) | 1998-06-11 | 1999-12-30 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
TW591026B (en) | 1998-06-23 | 2004-06-11 | Upjohn Co | Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion |
WO2000037429A2 (en) | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | INHIBITORS OF α4β1 MEDIATED CELL ADHESION |
GB2354440A (en) | 1999-07-20 | 2001-03-28 | Merck & Co Inc | Aryl amides as cell adhesion inhibitors |
WO2001012183A1 (en) * | 1999-08-16 | 2001-02-22 | Merck & Co., Inc. | Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors |
AU6909300A (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted ureas as cell adhesion inhibitors |
ATE364592T1 (de) * | 1999-09-24 | 2007-07-15 | Genentech Inc | Tyrosinderivate |
EP1315696A1 (en) | 2000-08-31 | 2003-06-04 | Eli Lilly And Company | Acetylenic sulfonamide derivatives |
-
2001
- 2001-08-21 MY MYPI20013917A patent/MY129000A/en unknown
- 2001-08-27 JP JP2002523438A patent/JP3899022B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-27 ZA ZA200301039A patent/ZA200301039B/xx unknown
- 2001-08-27 PL PL365668A patent/PL206656B1/pl unknown
- 2001-08-27 CZ CZ20030487A patent/CZ303460B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 BR BR0113629-1A patent/BR0113629A/pt active Search and Examination
- 2001-08-27 CA CA 2418054 patent/CA2418054C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-27 WO PCT/US2001/026594 patent/WO2002018320A2/en active IP Right Grant
- 2001-08-27 MX MXPA03001837A patent/MXPA03001837A/es active IP Right Grant
- 2001-08-27 EP EP01966246A patent/EP1315694B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-27 DE DE60109943T patent/DE60109943T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-27 US US10/333,985 patent/US7026501B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-27 CN CNB018149871A patent/CN1229334C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-27 AU AU8677801A patent/AU8677801A/xx active Pending
- 2001-08-27 AT AT01966246T patent/ATE292615T1/de active
- 2001-08-27 NZ NZ524043A patent/NZ524043A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 RU RU2003105885/04A patent/RU2250895C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 IL IL15430501A patent/IL154305A0/xx unknown
- 2001-08-27 ES ES01966246T patent/ES2240509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-27 SI SI200130351T patent/SI1315694T1/xx unknown
- 2001-08-27 DK DK01966246T patent/DK1315694T3/da active
- 2001-08-27 AU AU2001286778A patent/AU2001286778B2/en not_active Ceased
- 2001-08-27 KR KR10-2003-7001993A patent/KR100528049B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 HU HU0302693A patent/HUP0302693A3/hu unknown
- 2001-08-27 PT PT01966246T patent/PT1315694E/pt unknown
- 2001-08-31 AR ARP010104172A patent/AR034556A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-31 TW TW090121581A patent/TWI224587B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-05 IL IL154305A patent/IL154305A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 NO NO20030885A patent/NO327861B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-11 HK HK03105043.3A patent/HK1052684B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-13 US US11/179,729 patent/US7456217B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-07 US US12/247,129 patent/US7671090B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-07 US US12/683,648 patent/US7872151B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-08 US US12/962,707 patent/US8501809B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-07-03 US US13/934,405 patent/US20130289109A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO327861B1 (no) | Fenylalaninderivater som er inhibitorer av <alfa>4 styrt celleadhesjon, fremgangsmater for fremstilling av derivatene, farmasoytiske sammensetninger som inneholder derivatene og anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter | |
AU2001286778A1 (en) | Inhibitors of alpha4 mediated cell adhesion | |
AU749568B2 (en) | Inhibitors of alpha4 mediated cell adhesion | |
JP4233353B2 (ja) | 医薬組成物 | |
TWI276629B (en) | 4-pyridinyl-N-acyl-L-phenylalanines | |
TW201100393A (en) | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors | |
WO1999010312A1 (en) | N-alkanoylphenylalanine derivatives | |
JP2001089368A (ja) | 医薬組成物 | |
JP3646062B2 (ja) | エンドセリン変換酵素のヘテロアリール置換チオール型阻害剤 | |
US8877739B2 (en) | Prophylactic agent or therapeutic agent for diabetes or obesity | |
WO1989005796A1 (en) | Mercapto-acylamino acid antihypertensives | |
JP2955051B2 (ja) | トリフルオロメチルメルカプタンおよびメルカプトアシル誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORP (JP) |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORP, JP |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |