CZ303460B6 - Derivát fenylalaninu jako inhibitor alfa4 zprostredkované bunecné adheze, farmaceutický prostredek jej obsahující a jeho použití - Google Patents

Derivát fenylalaninu jako inhibitor alfa4 zprostredkované bunecné adheze, farmaceutický prostredek jej obsahující a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ303460B6
CZ303460B6 CZ20030487A CZ2003487A CZ303460B6 CZ 303460 B6 CZ303460 B6 CZ 303460B6 CZ 20030487 A CZ20030487 A CZ 20030487A CZ 2003487 A CZ2003487 A CZ 2003487A CZ 303460 B6 CZ303460 B6 CZ 303460B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenylalanine
compound
dimethoxy
pharmaceutically acceptable
disease
Prior art date
Application number
CZ20030487A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003487A3 (cs
Inventor
Kawaguchi@Takayuki
Nomura@Sumihiro
Tsukimoto@Mikiko
Kume@Toshiyuki
Sircar@Ila
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
Publication of CZ2003487A3 publication Critical patent/CZ2003487A3/cs
Publication of CZ303460B6 publication Critical patent/CZ303460B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Derivát fenylalaninu obecného vzorce I, pricemž X.sup.1.n. predstavuje atom halogenu, X.sup.2.n. je atom halogenu, Q je -CH.sub.2.n.- skupina nebo -(CH.sub.2.n.).sub.2.n.- skupina, Y je C.sub.1-6.n. alkyl a R je vodík nebo C.sub.1-6.n. alkyl; nebo jeho farmaceuticky prijatelná sul. Farmaceutický prostredek jej obsahující a jeho použití.

Description

Derivát fenylalaninu jako inhibitor a4 zprostředkované buněčné adheze, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových feny lalan i nových derivátů, které jsou inhibitory adheze zprostředkované a4 (včetně α4β7 a α4βι), a mohou být použitelné při léčbě onemocnění, jako jsou astma, diabetes, revmatoidní artritida, zánětlivé střevní onemocnění a ostatní onemocnění spojená io s infiltrací leukocytů do gastrointestinálního traktu nebo jiných tkání ohraničených epitelem; jako jsou kůže, močové cesty, dýchací cesty a kloubní synovium.
Inhibitory předkládaného vynálezu mohou také být použitelné při léčbě onemocnění spojených s infiltrací leukocytů do jiných tkání, jako jsou plíce, krevní cévy, srdce a nervový systém, stejně tak jako do transplantovaných orgánů, jako jsou ledviny, játra, pankreas, srdce a střeva, a krevních cév.
Dosavadní stav techniky
Adheze leukocytů na endoteliální buňky nebo na proteiny extracelulámích matrix je základním procesem imunity a zánětu a zahrnuje množství adhezních interakcí. První události v tomto procesu zahrnuji přeskupení leukocytů následované změnami v aviditě integrinů, které vedou k následné pevné adhezi (pro přehledy viz Butcher, Cell 67:1033 až 1036 (1991); Harlan, Blood
3:513 až 525 (1985); Herní er, Annu Rev. Immunol. 8:365 až 400 (1990); Osbom, Cell 62:3 až 6 (1990); Shimitzu a kol., immunol. Rev. 114:109 až 143 (1990); Springer, Nátuře 346:425 až 434 (1990) a Springer, Cell 76:301 až 314 (1994)). V odpovědi na chemotaktické faktory musí leukocyty migrovat pres dvě sousedící endoteliální buňky a do tkání, které jsou částečně tvořeny proteinem extracelulámí matrix fibronektinem (FN) (viz Wayner a kol., J. Cell. Biol. 105: 1873 až
1884 (1987)) a kolagenem (CN) (viz Bomstein a kol., Ann. Rev. Biochem. 49:957 až 1003 (1980); a Miller, Chemistry of the collagens and their distribution, in „Extracellular Matrix Biochemistry“, K, A. Piez a A. H. Reddi, editoři Elsevier, Amsterdam, 41 až 78 (1983)). Důležité rozpoznávací molekuly, které se účastní v těchto reakcích, náleží k nadrodině genů integrinů (pro přehled viz Hemler, Annu. Rev. Immun. 8:365 až 400 (1990); Hyneš, Cell 48:549 až 554 (1987);
Shimizu a kol., Immunol. Rev. 114:109 až 143 (1990); a Springer, Nátuře 346:425 až 434 (1990)).
Integriny jsou heterodimery, skládající se z nekovalentně spojených podjednotek, označených jako podjednotky alfa (a) a beta (β) (pro přehledy viz Hemler, Annu. Rev. Immun. 8:365 až 400 (1990); Hyneš, Cell 48:549 až 554 (1987); Shimizu a kok, Imunnol. Rev. 114:109 až 143 (1990);
a Springer, Nátuře 346:425 až 434 (1990)). K tomuto datu bylo identifikováno 8 integrinových β podjednotek, které se mohou spojit s 16 odlišnými a podjednotkami za vzniku 23 různých integrinů. α4β( integrin, také známý jako VLA-4 (Věry Latě AntigerM), je exprimován na různých buňkách, které zahrnují lymfocyty, monocyty a eosinofily (Hemler a kok, J. Bio. Chem.
262:11478 až 11485 (1987); a Bochner a kok, J. Exp. Med. 173:1553 až 1556 (1991)), a může mít významnou roli na účasti těchto buněk při zánětu. VLA—4 je receptor pro vaskulární buněčnou adhezivní molekulu-1 (VCAM-1) (Elices a kok, Cell 60:577 až 584 (1990) a spojovací segment—1 (CS-1), alternativně sestřiženou oblast řetězce FN A (Wayne a kok, J. Cell. Biol. 109:1321 až 1330 (1989)). B7 integrinová podjednotka, prvně klonovaná Erlem a kok (Erle a kok, J. Biol. Chem. 266:11009 až 11016 (1991)), je exprimována pouze na leukocytech aje známo, že se spojuje s dvěma odlišnými a podjednotkami, a4 (Ruegg a kok, J. Cell. Biol.
117:179 až 189 (1992)) a aE (Cerf-Bensussan a kok, Eur. J. Immunol. 22:273 až 277 (1992);
a Kilshaw a kol., Eur. J. Immunol. 21:2591 až 2597 (1991)).
- 1 CZ 303460 B6
Komplex α4β7 má tři známé ligandy (VCAM-1, CS-1, MAdCAM-1). Jedním ligandetn, který vykazuje unikátní specifičnost pro α4β7, je slizniční adresinová buněčná adhezivní molekula-1 (Mucosal Addressin Cell Adhesíon Molecule-1, MAdCAM-1) (Andrew a kol., J. lmmunol. 153:3847 až 3861); Briskin a kol., Nátuře 363:461 až 464 (1993); a Shyjan a kol., J. lmmunol.
156:2851 až 2857 (1996)). MAdCAM-1 je vysoce exprimován v žilkách s vysokým endotelem v Peyerových plácích, v mezenterických lymfatických uzlinách a v lamina propria střeva a v žílkách prsní žlázy (Berg a kol., lmmunol. Rev. 105:5 až 18 (1989)). Integrin α4β7 a MAdCAM-1 se ukazují být důležitými pro regulaci transportu lymfocytů v normálním střevě (Holzmann a kol., Cell 56:37 až 46 (1989)).
io
Druhým lígandem pro α4β7 je CS-1 (viz Guan a kol., Cell 60:53 až 60 (1990); a Wayner a kol., J.Cell. Biol. 109:1321 až 1330 (1989)). Vazebné místo pro buňku je tvořeno v CS-1 25 aminokyselinami, kdy rozpoznávací motiv tvoří aminokyselinové zbytky karboxy lo vého konce EILDVPST. (viz Komoriya a kol., J. Biol. Chem. 266:15075 až 15079 (1991); a Wayner a kok, J. Cell. Biol. 116:489 až 497 (1992)).
Třetím lígandem pro ο^βγ je vaskulámí buněčná adhezivní molekula-1 (VCAM-1), cytokinem indukovatelný protein exprimovaný na endoteliálních buňkách (viz Elices a kol., Cell 60:577 až 584 (1990); a Ruegg a kol., J. Cell. Biol. 117:179 až 189 (1992)). Zůstává nejednoznačně proká20 záno, zda se MAdCAM-1, VCAM-1 a CS-1 vážou do stejného místa α4β7. S použitím skupiny monoklonálních protilátek Andrew a kol. ukázali, že α4β7 interakce s jejich třemi ligandy zahrnují různé, ale překrývající se epitopy (Andrew a kok, J. lmmunol. 153:3847 až 3861 (1994)). VCAM-1 a CS-1 (viz Elices a kol., Cell 60:577 až 584 (1990)) jsou dva ligandy, které jsou sdíleny α4β7 a α4βι. Navíc je také známo, že se α4βι váže k osteopontinu, proteinu nadměrně expri25 movanému v arteriosklerotických plácích (viz Bayless a kol., j. Cell. Science 111:1165 až 1174 (1998)).
Využitelnost vynálezu
Mnoho in vivo studií naznačuje, že a4 integriny (α4β]/α4β7) hrají kritickou roli v patogenenezi různých chorob. Monoklonální protilátky namířené proti ct4 byly testovány v různých modelech onemocnění. Účinnost anti-a4 protilátek byla demonstrována u krysích a myších modelů experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (viz Baron a kol., J. Exp. Med. 177:57 až 68 (1993); a Yednock a kol., Nátuře 356:63 až 66 (1992)). Byl proveden významný počet studií k zhodnocení role a4 v dýchacích cestách při alergiích (viz Abraham a kol., J. Clin. Invest. 93:776 až 787 (1994); Bochner a kol., J. Exp. Med. 173:1553 až 1556 (1991); Walsh a kol., J. lmmunol.
146:3419 až 3423 (1991); a Weg a kol., J. Exp. Med. 177:561 až 566 (1993)). Například monoklonální protilátky proti a4 byly účinné u několika modelů plicního onemocnění vyvolaného antigenem (Abraham a kol., J. Clin. Invest. 93:776 až 787 (1994); a Weg a kol., J. Exp. Med. 177:561 až 566 (1993)). Tamarín čínský, který trpí spontánní chronickou kolitidou, vykazoval významné z lepšení kolitidy, pokud mu byly podány anti-a4 protilátky nebo antí-α4β7 protilátky (viz Bell a kol., J. lmmunol. 151:4970 až 4802 (1993); Podolsky a kol., J. Clin. Invest. 92:372 až 380 (1993); a Hesterberg a kok, Gastroenterology 111:1373 až 1380 (1996)). Jak bylo histologicky dokázáno, v myší s oslabeným imunitním systémem (scid myší) s s CD45Rbh'gb CD4( T buňkami blokovaly monoklonální protilátky proti β7 nebo MAdCAM-1 průnik lymfocytů do střeva a snižovaly závažnost zánětu v tlustém střevě (víz Pícarella a kok, J. lmmunol. 158:2099 až 2106 (1997)). Monoklonální protilátky proti cx4 inhibují inzulitidu a zpožďují nástup diabetů u neobézních diabetických myší (NOD) (viz Baron a kok, J. Clin. Invest. 93:1700 až 1708 (1994); Burkly a kok, Diabetes 43:529 až 534 (1994); a Yang a kok, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90:10494 až 10498 (1993)). Ostatní onemocnění, na kterých se podílí a4 zahrnují revmatoidní artritidu (víz
Laffon a kok, J. Clin. Invest. 88:546 až 552 (1991); a Morales-Ducret a kok, J. lmmunol.
149:1424 až 1431 (1992)), atherosklerózu (viz Cybulsky a kok, Science 251:788 až 791 (1991)), odmítnutí aloštěpu (Isobe a kok, J. lmmunol. 153:5810 až 5818 (1994)) a zánět ledvin (Allen a kok, J. lmmunol. 162:5519 až 5527 (1999)). Hypersenzitivní reakce opožděného typu (viz
-2 CZ 303460 B6
Isekkutz, J. ImmunoL. 147:4178 až 4184 (1991)), kontaktní hypersenzitivní odpověď (viz Chisholm a kok, Eur. J. ImmunoL 23:682 až 688 (1993); a Ferguson a kok, J. ImmunoL 150:1172 až 1182 (1993)) a hyperplazie intimy (Lumsdena kok, J. Vasc. Surg. 26:87 až 93 (1997)) jsou také blokovány anti-a4 protilátkami. Pro vynikající přehled zabývající se in vivo studiemi podílu a4 na onemocnění viz Lobb a kok, J. Clin Invest. 94:1722 až 1728 (1995).
Bylo navrženo, že adheze leukocytů na zanícené synovium je zprostředkována převážně (XiPj/VCAM-I interakcemi, avšak byl také nalezen zvýšený počet α4β7 pozitivních T buněk v synoviální membráně u pacientů s revmatoidní artritidou (McMurray, Semin. Arthritis Rheum. io 25:215 až 233 (1996)), a byl učiněn závěr, že zvýšená exprese α4β7 by mohla přispívat k rozvoji a přetrvání tohoto onemocnění (viz Lazarovitz a kok, J. ImmunoL 151:6482 až 6489 (1993)).
V myši NOD byl MAdCAM-1 exprimován v žilkách s vysokým endotelem v zanícených ostrůvcích pankreatu, což napovídá, že α4β7 má také svoji roli u diabetů (viz Yang a kok, Diabetes 46:1542 až 1547 (1997)). Z exprese <χ4βι/α4β7 na různých leukocytech a přítomnosti α4βι/α4β7 pozitivních buněk v nemocných tkáních vyplývá, že tyto dva receptory mohou hrát významné role při atrahování buněk na různá místa zánětu. Například monoklonální protilátky proti a4 byly účinné u mnoha modelů plicního onemocnění vyvolaného antigenem, jako je ovalbuminem indukované astma u myší, krys a morčat (viz Pretolani a kok, J. Exp. Med. 180:795 až 805 (1994); Fryer a kok, J, Clin. Invest. 99:2036 až 2044 (1997); a Henderson a kok, J. Clin. Invest. 100:3083 až 3092 (1997)). Exprese θ4βι/α4β7 na lymfocytech a eosinofilech společně s in vitro studiemi ukazujícími, že α4βι/α4β7 zprostředkuje adhezi lidských eosinofilů k VCAM-1, CS-1 a MAdCAM-1 (Walsh a kok, Immunology 9:112 až 119 (1996)), naznačuje, že a4 je vhodným terapeutickým cílem pro léčbu astmatu. Společně tato data naznačují, že integriny <χ4βι a α4β7 mohou hrát důležitou roli v různých zánětlivých onemocněních.
2-0
Použití monoklonálních protilátek proti integrinům in vivo ukazuje, že mnoho integrinů představuje opravdu dobře zdůvodněné terapeutické cíle při zánětlivých, imunitou způsobených onemocněních, kardiovaskulárních onemocněních a při transplantaci orgánů.
Také bylo popsáno, že orálně biodostupný nepeptidový antagonista ott s malou molekulou může být užitečný při léčbě nebo prevenci stavů, jako jsou astma, zánětlivé střevní onemocnění, revmatoidní artritida, roztroušená skleróza a další onemocnění (viz WO 99/36 393).
Předmětem předkládaného vynálezu je definovat orálně biodostupného a účinného antagonistu 04 integrinů s malou molekulou. Jsou popsány malé molekuly, které jsou účinnými inhibitory a4 zprostředkované adheze k buď MAdCAM-1, VCAM-1, nebo CS-1 a které mohou být použitelné pro léčbu nebo prevenci zánětlivých a/nebo alergických onemocnění.
Podstata vynálezu
Tato přihláška se týká nových feny la lan i nových derivátů obecného vzorce I
(I).
-3CZ 303460 B6 kde
X1 představuje atom halogenu,
X2 představuje atom halogenu,
Q představuje -CH2- skupinu nebo -(CH2)2-skupinu,
Y představuje C| až C6 alkylovou skupinu, a
R je vodík nebo Ci až C6 alkylová skupina; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Tato přihláška se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Dále je v přihlášce popsán způsob léčby nebo prevence stavů způsobených buněčnou adhezi zprostředkovanou ct4 integriny (včetně ο^βι a α4β7), který zahrnuje podávání sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Detailní popis vynálezu
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může existovat ve formě optických izomerů založených na jejím asymetrickém atomu a tato přihláška zahrnuje tyto optické izomery a jejich směsi.
V provedeních podle předkládaného vynálezu zahrnuje karboxylová skupina, která může být esterifíkována, karboxylovou skupinu a esterifíkovanou karboxylovou skupinu, která může být v těle hydrolyzována, aby byla poskytnuta karboxylová skupina. Příklady takto esterifikované karboxylové skupiny jsou substituovaná nebo nesubstituovaná C2 až C7 alkoxykarbonylová skupina, jako jsou methoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, p-aminobenzyloxykarbonylová skupina apod.
V provedeních podle předkládaného vynálezu nemusí být fixována R/S konfigurace vazby. Sloučeninou podle předkládaného vynálezu může být sloučeninou s jedinou konfigurací nebo směs různých konfigurací.
Mezi sloučeninami předkládaného vynálezu jsou výhodnými sloučeninami sloučeniny obecného vzorce 1-1
přičemž symboly mají stejný význam, jaký je uveden výše.
-4CZ 303460 B6
Ve výhodnějším provedení sloučeniny obecného vzorce 1-1 představuje X1 atom chloru nebo fluoru, X2 atom chloru nebo fluoru, Y Ci až C4 alkylovou skupinu a R představuje vodík nebo C, až C6 alkylovou skupinu.
V dále výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce 1-1 představuje X1 atom chloru nebo fluoru, X2 atom chloru nebo fluoru, Q -CH2- skupinu, Y methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo n-propylovou skupinu a CO2R představuje karboxy lovou skupinu, methoxy karbony lovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo Zerc-butoxykarbonylovou skupinu.
io Zejména výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce ί—1, kde X1 je atom fluoru, X2 je atom chloru nebo fluoru, Q je -CH2- skupina, Y je methylová nebo ethylová skupina a CO2R je karboxylová skupina nebo C2 až C7 alkoxykarbonylová skupina, jako jsou methoxykarbonylová skupina a ethoxy karbony lová skupina.
is Nej výhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být vybrány z:
V-{2,6-D i fluorbenzoyl—4-(2,6—dimethoxy-4-ethoxy methyl feny l}-L-fenyl alan inu [tj. (25)-2-[(2,6--difluorbenzoyl)amÍno]-3-[4-(2,6-dimethoxy—4-ethoxymethylfenyI)fenyl]propanová kyselina];
7V-(2-Chlor-6-fluorbenzoy 1)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxymethyifenyl)-L-fenylalaninu [tj. (25)-2-[(2-chlor-6-fluorbenzoyl)amino]-3-[4-(2,6-dimethoxy-^k-ethoxymethylfenyl)fenyl]propanová kyselina];
A-(2-Chlor-6-fluorbenzoyl )-4-(2,6-d i methoxy—4-ethoxy methy lfenyl)-L-fenylalan inu [tj.
(2S)-2-[(2-ciiloi--ó-riuuibciiz.uyí)aniiriů]-3-[4-(2,6-d;n’.cthoxy 4 methoxymeíhylfeny!)fenyl]propanová kyselina];
;V-(2.6-Difluorbenzoyl-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxymethylfenyl)-L-fenylalaninu [tj. (25)-230 [(2,6-difluorbenzoyl)amino]-3-[4-(2,6-dimethoxy-4-methoxymethylfenyl)fenyl]propanová kyselina];
nebo jejich Cj až C6 alkyl esterů;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity jak ve volné formě, tak ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují sůl s anorganickou bází, s organickou bází nebo bazickou aminokyselinou (například sůl alkalického kovu, jako jsou sodná sůl a draselná sůl; sůl kovu alkalických zemin, jako jsou hořečnatá a vápenatá sůl; nebo sůl s aminem, jako jsou amonná sůl, triethyl amonná sůl, sůl s ly sinem apod.) a sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou (například hydrochlorid, síran, nitrát, hydrobromid, methansulfonát, /7-toluensulfonát, acetát, maleát). Farmaceuticky přijatelné soli také zahrnují jejich intramolekulámí sůl nebo jejich solvát nebo hydrát.
Charakteristické pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zavedení Cj až C6 alkoxy substituované Cj až C2 alkylové skupiny v pozici 4' na bifenylovém jádře a kombinace dihalogensubstituované benzoylové skupiny a 2',6'-di(Ct až C6 alkoxvý-4'-(C] až C6 alkoxy substituovaný Cj až C2 alkyl)bifenylové jádra, kdy tyto charakteristiky nejsou konkrétně popsány v předcházejících publikacích.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu má účinnou inhibiční aktivit vůči buněčné adhezi zprostředkované ct4 a vykazuje vynikající biodostupnost po orálním podání, která odráží celkové vylepšení: a) metabolické stability, b) vázání proteinů plazmy, c) rozpustnosti ve vodě. Obzvláště zavedení Ci až C6 alkoxy substituovaných C( až C2 atkylových skupin v 4-pozici bifenylového
-5CZ 303460 B6 jádra snižuje rychlý metabolismus, který byl pozorován u některých sloučenin popsaných dříve. Sloučenina předkládaného vynálezu snižuje odstraňování v játrech, čímž se zvyšuje biodostupnost.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu proto vykazuje excelentní in vivo zdokonalení proti nepříznivým stavům způsobeným buněčnou adhezí zprostředkovanou 04.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být použita pro způsob léčby nebo prevence stavů způsobených adhezí a4 (včetně α4βι a α4β7) u savce, jako je člověk.
V dalším aspektu může být sloučenina podle předkládaného vynálezu použita pro způsob léčby jedince (například savce, jako je člověk nebo jiný primát) trpících onemocněním asociovaným s infiltrací leukocytů (například lymfocyt, monocyt) do tkání (včetně atrahování a/nebo nashromáždění leukocytů v tkáních), které exprimují molekulu MAdCAM-1 a/nebo VCAM-1. Napří15 klad zánětlivá onemocnění, zahrnující onemocnění, která jsou spojena s infiltrací leukocytů do gastrointestínální ho traktu (včetně endothelia asociovaného se střevy), ostatních slizničních tkání nebo tkání exprimujících molekulu MAdCAM-1 (například tkáně asociované se střevem, jako jsou žilky lamina propria tenkého a tlustého střeva; a prsní žláza (například prsní žláza produkující mléko)), mohou být také léčena tímto způsobem. Stejně tak jedinec trpící nemocí spojenou s infiltrací leukocytů coby výsledku vazby leukocytů na buňky (například endoteliální buňky), které exprimují molekulu VCAM-1, může být léčen způsobem podle předkládaného vynálezu.
Způsob léčby nebo prevence stavů nebo onemocnění z působených adhezí zprostředkovanou a4 (včetně α4βι a α4β7) spojených s infiltrací leukocytů může zahrnovat podávání účinného množ25 ství sloučeniny předkládaného vynálezu savčímu nebo lidskému pacientovi ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Podle toho může být sloučenina podle předkládaného vynálezu použita k léčbě nebo prevenci takových zánětlivých stavů, jako jsou revmatoidní artritida (RA); astma; alergické stavy, jako je rýma; syndrom respirační tísně dospělých; AIDS-demence; Alzheimerova nemoc; kardiovaskulární onemocnění; trombóza nebo škodlivá agregace krevních destiček; reokluze po trombolýze; reperfúzní poranění; lupénka; kožní zánětlivá onemocnění, jako je ekzém, kontaktní dermatitida a atopická dermatitida; diabetes (například inzulín-dependentní diabetes mellitus, autoimunitní diabetes); roztroušená skleróza; systemický lupus erythematosus ( SLE); zánětlivé střevní one35 mocnění, jako je ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc (regionální enteritida) a pouchitida (která je důsledkem například proktokolektomie a ileoanální anastemózy); onemocnění spojená s infiltrací leukocytů do gastrointestinálního traktu, jako je celiakie, netropická sprue, enteropatie spojená se seronegativními artropatiemi, lymfocytová nebo kolagenová kolitida a eosinofilní gastroenteritida; onemocnění spojená s infiltrací leukocytů do jiných tkání ohraničených epite40 lem, jako jsou kůže, močové cesty, respirační cesty a kloubní synovium; pankreatitida; mastitida (mléčná žláza); hepatitida; cholecystitida; cholangitida nebo pericholangitida (žlučovodu a tkání obklopujících játra); bronchitida; sinus itida; zánětlivá onemocnění plic, jejichž důsledkem je intersticiální fibróza, jako je hypersenzitivní pneumotitida; onemocnění spojené s kolagenem (při SLE a RA); sarkoidóza; osteoporóza; osteoartritida; arterioskleróza; neoplasttcká onemocnění včetně metastázy z neoplastického nebo nádorového růstu; poranění (zvýšení hojení ran); určitá onemocnění očí, jako je odchlipování sítnice, alergická konjunktivitida a autoimunitní uveitida; Sjogrenův syndrom, odmítnutí orgánu (chronické a akutní) po transplantaci, reakce hostitele proti štěpu a reakce štěpu proti hostiteli; hyperplasie intimy; arterioskleróza (zahrnující arteriosklerózu štěpu po transplantaci); opětovný výskyt infarktu a restenóza po chirurgickém zákroku, jako jsou perkutánní transluminální arteriální rekanalizace; nefritida; nádorová angiogeneze; zhoubný nádor; mnohotný myelom a resorpce kosti indukovaná myelomem; a poranění centrálního nervového systému, jako jsou mrtvice, traumatické poranění mozku a poranění míchy.
- 6 CZ 303460 B6
Tento způsob může být výhodně použit pro léčbu astmatu, alergických stavů, jako je rýma, zánětlivého střevního onemocnění, jako jsou ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc, revmatoidní artritidy, atopické dermatitidy, roztroušené sklerózy a při odmítání orgánů po transplantaci.
Sloučeniny vhodné pro použití v terapii mohou být hodnoceny tn vivo za použití vhodných zvířecích modelů. Vhodné zvířecí modely zánětu byly popsány v publikacích. Například NOD myši poskytují zvířecí model inzulín-dependentního diabetes mellitus. CD45RBH| SCID myší model poskytuje model podobný Crohnově nemoci a ulcerativní kolitidě (Powrie a kol., Immunity 1:553 až 562 (1994)). Tamaríni pinči vyvíjejí spontánní, často chronickou kolitidu, která se klinicky a io histologicky podobá ulcerativní kolitidě lidí (Madara a kol., Gastroenterology 88:13 až 19 (1985)). Model myší kolitidy indukované dextranem síranu sodného (DSS) vzniká přidáváním DSS do pitné vody. Fyziologické a histologické změny tlustého střeva po přidávání DSS byly dobře popsány v literatuře a připomínají lidskou ulcerativní kolitidu (Cooper a kol., Laboratory Investig. 69:238 až 249 (1993)). Byla také popsána myš s vyřazeným genem IL—10 (IL—10 knockout), u které se vyvinuly intestinální léze podobné těm u lidského střevního zánětlivého onemocnění (Strober a kol., Cell 75:203 až 205 (1993)).
Zatímco je možno sloučeninu podle předkládaného vynálezu podávat samostatně, je výhodněji podávat jako farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceutický nosič nebo ředidlo.
Nosič musí být přijatelný ve smyslu nepůsobit škodlivě na příjemce. Farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem může být například pojivo (sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragant, póly viny lpyrrolidon), excipient (například laktóza, sacharóza, kukuřičný škrob, fosfát draselný, sorbitol, glycin), lubrikant (například stearát hořečnatý, mastek, polyethylenglykol, oxid křemičitý), deziniegiáíui (například bramborový škrob) a zvíhčcvadlc (například laurylsulfá! sodný)apod.
Farmaceutické prostředky zahrnují ty prostředky, které jsou ve formě vhodné pro orální, plicní, 30 oční, rektální, parenterální (zahrnuje podkožní, intramuskulámí a intravenózní), intraartikulární, místní, podjazykové podání nebo nosní inhalace (například jako aerosol). Tyto formulace jsou chápány tak, že zahrnují formulace s dlouhodobým účinkem známé v oboru farmacie. Výhodnými způsoby podání jsou orální a parenterální podání.
Farmaceutické prostředky mohou být snadno vytvořeny v jednotkové dávkové formě a mohou být připraveny jakýmkoliv způsobem dobře známým v oboru farmacie. Obecně jsou tyto formulace připravovány uniformním přivedením aktivní složky do kontaktu s kapalným nosičem nebo jemně děleným pevným nosičem nebo obojím, a následným tvarováním produktu do požadované formy, pokud je to nutné.
Prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podání mohou být ve formě samostatných jednotek, jako jsou kapsle, tobolky, tablety nebo pastilky, každá obsahující předem stanovené množství sloučeniny předkládaného vynálezu, dále ve formě prášku nebo granulí nebo ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině. Formulace pro jiná použití mohou zahrnovat nevodnou kapalinu; ve formě emulze vody voleji nebo oleje ve vodě; ve formě aerosolu; ve formě krému nebo mastičky nebo může být napuštěna do transdermální náplasti pro použití při podávání sloučeniny předkládaného vynálezu transdermálně pacientovi, který to potřebuje. Sloučenina předkládaného vynálezu může být také pacientovi, který to potřebuje, podána ve formě bolusu, lektvaru nebo pasty.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu může být pacientovi, kteiý to potřebuje, podána v množství dostatečném pro snížení nebo zabránění buněčné adheze zprostředkované ot4.
V dalším aspektu může být sloučenina podle předkládaného vynálezu podána pacientovi v množstvích dostačujících k dosažení požadovaného terapeutického a/nebo profylaktického efektu nebo v množstvích dostačujících pro snížení nebo zabránění MAdCAM-l/VCAM-1 zpro-7CZ 303460 B6 středkované vazby k MAdCAM-1/VCAM-1 ligandu, čímž je inhibována adheze a infiltrace leukocytů a asociované buněčné odpovědi.
Sloučeniny a prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány pacientovi trpícímu stavy uvedenými výše v množství, které je účinné pro celkové nebo částečné zmírnění symptomů nemoci. Tyto symptomy mohou být způsobeny adhezi leukocytů nebo aktivací buněk, což bude typicky očekáváno jako důsledek zvýšení VCAM-1 a/nebo MAdCAM-1 exprese na povrchu endoteliálních buněk. Zvýšená VCAM-1, MAdCAM-1 a/nebo CS-1 exprese může být způsobena normální zánětlivou odpovědí nebo abnormálními zánětlivými stavy. V jiném případě může účinné množství sloučeniny tohoto vynálezu snížit zvýšenou adhezi buněk zapříčiněnou zvýšením VCAM-1 a/nebo MAdCAM-1 exprese endoteliálními buňkami. Za účinné snížení adheze pozorované při nemoci může být považováno snížení adheze o 50 %. Výhodněji je dosaženo snížení ex vivo adheze o 90 %. Nejvýhodněji je adheze zprostředkovaná VCAM-1, MAdCAM-1 a/nebo CS-1 interakcí účinnou dávkou znemožněna. Klinicky mohou být účinky této sloučeniny v některých případech pozorovány jako snížení infiltrace leukocytů do tkání nebo míst poranění nebo zánětu. K dosažení terapeutické účinnosti jsou pak sloučeniny nebo prostředky podle předkládaného vynálezu podávány tak, aby byla poskytnuta dávka účinná pro snížení nebo eliminaci adheze leukocytů nebo aktivace buněk ke zmírnění nežádoucích symptomů,
Množství sloučeniny I požadované k dosažení terapeutického efektu se bude lišit pro konkrétní sloučeninu, způsob podávání, věk, pohlaví, hmotnost a stav subjektu, který má být léčen, a konkrétní poruchu nebo onemocnění, které mají být léčeny. Vhodná denní dávka sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro savčí subjekt trpící nebo pravděpodobně trpící jakýmkoliv zde popsaným stavem je od 0,1 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti savčího subjektu, výhodně 0,3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti savce. V případě parenterálního podávání může být dávka v rozmezí 0,1 až 10 mg sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti, výhodně 0,3 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti savce. V případě orálního podávání by měla být vhodná (denní) dávka v rozmezí 1 až 100 mg sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti, ale výhodně 2 až 30 mg sloučeniny na kilogram, nejvýhodněji je to dávka 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti savce podaná dvakrát až třikrát denně. V případě místního podávání, například na kůži nebo do oka, může být vhodná dávka sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli v rozmezí 0,1 až 100 pg sloučeniny na kilogram.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl může být připravena:
< 11), kde CO2R| je esterifl kovaná karboxylová skupina a ostatní symboly mají stejný význam, jaký je definován výše, na sloučeninu obecného vzorce la
-8CZ 303460 B6
(la).
kde symboly mají stejný význam, jaký je uveden výše, (2) přeměnou esterifikované karboxylové skupiny sloučeniny la na karboxylovou skupinu, pokud je to nutné, a (3) přeměnou výsledné sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou sůl, pokud je dále vyžadována.
ío Krok 1: Přeměna sloučeniny II na sloučeninu obecného vzorce la může být provedena jedním ze ° 1 » A - - T> _______JAt„
ZjpUbUUU η az lj jjupaaiiyvu ucuv.
Krok 2: Přeměna esterifikované karboxylové skupiny CO2R' na karboxylovou skupinu může být provedena obvyklým způsobem, který je vybrán podle typu esterifikované karboxylové skupiny, která má být přeměněna, například hydrolýzou bází (např. hydroxidem alkalického kovu, jako jsou LiOH a NaOH) nebo kyselinou (například HC1), reakcí s kyselinou (například TFA) apod.
Krok 3: Přeměna výsledné sloučeniny I na její farmaceuticky přijatelnou sůl může být provedena obvyklou metodou s použitím báze (například anorganické báze, jako je NaOH, organické báze, jako je triethylamin, nebo bazickou aminokyselinou, jako je lysin) nebo kyselinou (například anorganickou kyselinou, jako jsou HC1, HN03 a H2SO4, organickou kyselinou, jako jsou kyselina octová nebo maleinová, nebo kyselou aminokyselinou, jako jsou kyselina asparagová nebo glutamová).
Přeměna sloučeniny II na sloučeninu la může být provedena jedním z následujících způsobů (Způsob A až D):
Způsob A;
Sloučenina la, kde Q představuje -CH2- skupinu, může být připravena:
(1) oxidací sloučeniny II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
-9CZ 303460 B6
(III), kde symboly mají stejný význam, jaký je definován výše, a (2) reduktivní kondenzací sloučeniny III se sloučeninou IV
Y-OH (IV), kde Y má takový význam, jaký je definován výše.
io Krok 1: Oxidační reakce může být provedena obvyklým způsobem s použitím oxidačního činidla za přítomnosti nebo nepřítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle.
Oxidační činidlo může být vybráno z běžných oxidačních činidel, jako jsou MnO2, SO3 x pyridin, KmnO4, PCC, PDC apod.
Báze může být vybrána z běžných organických bází, jako je trialkylamin (například Et3N, DIEA).
Rozpouštědlo může být vybráno z jakékoliv rozpouštědla, které nenarušuje oxidační reakci, jako například halogenmethany (například CH2C12, CHCI3), aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen), DMSO, H2O nebo jejich směs.
Reakce může být provedena při teplotě -50 až 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Krok 2: Kondenzace sloučeniny III se sloučeninou IV může být provedena v přítomnosti redukč25 ního činidla a dehydratačního činidla v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla.
Redukční činidlo může být vybráno z běžných redukčních činidel, jako je trialkylsilan (například triethylsilan apod.).
Dehydratační činidlo zahrnuje kyselinu sírovou, trifluoroctovou apod.
Rozpouštědlo může být vybráno z jakékoliv rozpouštědla, které nenarušuje tuto reakci, například ethery (například dioxan, THF), aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen), halogenmethany (například CH2C12 a CHC13) nebo jejich směs.
Reakce může být provedena při teplotě -50 až 50 °C, výhodně při 0 °C až teplotě místnosti. Způsob B:
Sloučenina la může být připravena:
- 10CZ 303460 B6 (1) přeměnou sloučeniny II na sloučeninu obecného vzorce V
(V), kde Z je odstupující skupina a ostatní symboly mají stejný význam, jaký je definován výše, a (2) reakcí sloučeniny V se sloučeninou IV.
Jako odstupující skupina Z může být výhodně použit atom halogenu (například atom chloru, bromu nebo jodu), alkansulfonyloxyskupina (například methansulfonylskupina) nebo arylsulfoxyskupina (například benzensulfonylskupina a p-toluensulfonylskupina).
io
Krok 1: Přeměna sloučeniny II na sloučeninu V může být provedena halogenací nebo sulfonylací sloučeniny II.
Halogenaění reakce může být provedena obvyklým způsobem s použitím halogenačního činidla za přítomnosti nebo nepřítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle.
Halogenaění činidlo může být vybráno zběžných halogenačních činidel, jako jsou trihalogenidy fosforu (například bromid fosforitý, chlorid fosforitý) a kombinace tetrahalomethanu (například CBr4) a trifenylfosfinu.
Báze může být vybrána z běžných anorganických bází, jako jsou uhličitany alkalického kovů (například Na2CO3, K2CO3), hydrogenuhliěitany alkalického kovu (například NaHCO3, KHCO3 apod.).
Rozpouštědlo může být vybráno z jakékoliv rozpouštědla, které nenarušuje kondenzační reakci, například halogenmethany (např. CH2C12, CHC13), ethery (například dioxan, diethylether, THF), DMF, DMSO nebo jejich směs.
Reakce může být provedena při teplotě -50 až 50 °C, výhodně při 0 °C až při teplotě místnosti.
Sulfonylační reakce může být provedena obvyklým způsobem s použitím sulfonylaěního činidla s bází ve vhodném rozpouštědle.
Sulfonylační činidlo může být vybráno z alkansulfonylhalogenidu a arylsulfonylhalogenidu, jako jsou methansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid apod.
Báze může být vybrána z organické báze (například trialkylamin, jako je Et3N, D1EA, DBU a 4-methylrnorfolin a pyridin), uhličitanu alkalického kovu (například Na2CO3, K2CO3), hydrogenuhliěitanu alkalického kovu (například NaHCO3, KHCO3), hydroxidu alkalického kovu (například NaOH, KOH), hydroxidu kovu alkalických zemin (například Ba(OH)2 apod.
-11 CZ 303460 B6
Rozpouštědlo může být vybráno zjakékoliv rozpouštědla, které nenarušuje reakci, například halogenmethany (například CH2C12, CHC13), ethery (například dioxan, diethylether, THF), DMF, DMSO nebo jejich směs.
Reakce může být provedena při teplotě -50 až 50 °C, výhodně při -20 až 0 °C.
Krok 2: Reakce sloučeniny V se sloučeninou IV může být provedena za přítomnosti nebo nepřítomnosti báze a/nebo dehalogenačního Činidla, jako je sloučenina stříbra (například Ag2O, a AgO (viz Ortiz a kok, Synth. Commun. 23:749 až 756 (1996)) ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozio pouštědla.
Výhodně může být reakce provedena v přítomnosti sloučeniny stříbra bez báze ve vhodném rozpouštědle.
Báze může být vybrána z běžných anorganických a organických bází, jako jsou uhličitan alkalického kovu (například Na2CCh, K2CO3), hydrogenuhličitanu alkalického kovu (například NaHCCh, KHCO3 apod.), trialkylamin (například Et3N), pyridin apod.
Rozpouštědlo může být vybráno zjakékoliv rozpouštědla, které nenarušuje kondenzační reakci, například aromatické uhlovodíky (benzen, toluen), halogenmethany (například CH2C12, CHC13), ethery (například dioxan, diethylether, THF), DMF, DMSO, MeCN nebo jejich směs.
Reakce může být provedena při teplotě místnosti až při teplotě 100 °C.
Způsob C:
Sloučenina Ia může být připravena alky lácí sloučeniny II sloučeninou obecného vzorce VI
Y-z (VI), kde symboly jsou definovány výše.
Alky láce může být provedena za přítomnosti nebo nepřítomnosti báze a/nebo dehalogenačního činidla, jako je sloučenina stříbra (například Ag2O a AgO) (viz Choi a kol., J. Med. Chem.
39:1907 až 1916 (1996)), ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Reakce může být provedena podobným způsobem, jak je popsáno v Kroku 2 Způsobu B.
Způsob D:
Sloučenina Ia může být připravena kondenzací sloučeniny II se sloučeninou IV.
Kondenzační reakce může být provedena v přítomnosti dehydratačního činidla ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Dehydratační činidlo může být vybráno z běžných dehydratačních činidel, jako jsou kyselina sírová, p—toluensulfonová apod.
Rozpouštědlo může být vybráno zjakékoliv rozpouštědla, které nenarušuje kondenzační reakci, například aromatické uhlovodíky (benzen, toluen), halogenmethany (například CH2C12, CHCI3), ethery (například dioxan, diethylether, THF), DMF, DMSO, MeCN nebo jejich směs.
Reakce může být provedena při teplotě místnosti až při teplotě 100 °C.
- 12 CZ 303460 B6
Způsob E:
(Ve výše uvedeném schématu mají symboly takový význam, jaký je definován výše).
« Sloučenina H může být připraven?, kondenzací sloučeniny vzorce VII. Její soli nebo reaktivního derivátu se sloučeninou vzorce Vlil nebo její solí.
Sůl sloučeniny vzorce VII a Vlil zahrnuje například sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou (například trifluoracetát, hydrochlorid, sulfát), sůl s anorganickou bází (sůl alkalického kovu, jakoje sodná sůl nebo draselná sůl, sůl kovu alkalických zemin, jakoje sůl baria nebo vápníku).
Kondenzační reakce může být provedena obvyklým způsobem aplikovaným při běžné syntéze peptidů.
Kondenzační reakce sloučeniny VII nebo její soli se sloučeninou VIII nebo její solí může být provedena v přítomnosti kondenzačního Činidla s bází nebo bez báze ve vhodném rozpouštědle.
Kondenzační činidlo může být vybráno z jakéhokoliv činidla, které může být použito pro obvyklou syntézu peptidů, například BOP-C1, BOP činidlo, DCC, EDC nebo CDl. Kondenzační činidla mohou být použita s aktivátorem (například HOBt).
Báze může být vybrána z organické báze (například DIE A, DMAP, D BU, Et3N, 4-methylmorfolin), uhličitanu alkalického kovu (například Na2CO3, K2CO3), hydrogenuhličitanu alkalického kovu (například NaHCO3, KHCO3 apod.), hydroxidu alkalického kovu (NaOH, KOH) apod.
Rozpouštědlo může být vybráno z jakékoliv rozpouštědla, které nenarušuje kondenzační reakci, například AcOEt, CHC13, CH2C12, THF, DMF, H2O nebo jejich směsi. Reakce může být provedena při teplotě -50 °C až 50 °C, výhodně 0 °C až při teplotě místnosti.
Kondenzační reakce sloučeniny VIII nebo její soli s reaktivním derivátem sloučeniny Vlije provedena za přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v rozpouštědle.
-13CZ 303460 B6
Příklady reaktivního derivátu sloučeniny VII jsou halogenid kyseliny (například chlorid kyseliny) a reaktivní ester (například ester s p-nitrofenolem), jeho anhydrid, smíšený anhydrid s jinou karboxylovou kyselinou (například smíšený anhydrid s kyselinou octovou) apod.
Báze může být vybrána z organické báze (například DIEA, DMAP, DBU, Et3N), uhličitanu alkalického kovu (například Na2CO3, K2CO3), hydroxidu alkalického kovu (NaOH, KHO) apod.
Rozpouštědlo může být vybráno z jakékoliv rozpouštědla, které nenarušuje kondenzační reakci, například AcOEt, H2O, CHC13, CH2Cl2, C2H4C12, Et2O, THF, DMF, CH3CN, DMSO, benzen, toluen nebo jejich směsi. Reakce může být provedena při teplotě -30 °C až při teplotě místnosti. Způsob F:
MeO (HOfcB
(Ve výše uvedeném schématu je L odstupující skupina a ostatní symboly mají stejný význam, 15 jaký je definován výše).
Sloučenina II může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X.
Příkladem odstupující skupiny L může být atom halogenu a trifluormethansulfonyloxyskupina.
Tato reakce může být provedena obvyklou metodou připojení arylů (například Suzuki ho spojovací reakce (Suzuki a kol., Synth. Commun. 11:513 (1981); Suzuki, Pure aAppl. Chem. 57:1749 až 1758 (1985); Suzuki a kol., Chem. Rev. 95:2457 až 2483 (1995); Sieth a kol., J. Org. Chem.
57:379 až 381 (1992); Martin a ko!., Acta Chemica Scandinavica 47:221 až 230 (1993)).
Tato spojovací reakce může být provedena například při teplotě místnosti až do teploty 150 °C, výhodně při teplotě 80 až 150 °C v přítomnosti palladnatého katalyzátoru (například tetrakis(trifenylfosfin)palladia, pa!ladium(II)acetátu, palladium(II)chloridu), fosfinového ligandu (napří30 klad trifenylfosfinu, triethylfosfitu, trimethylfosfitu, triisopropylfosfitu) a báze (například K2CO3,
Et3N, DIEA, Dabco, diisopropylamin, morfolin) ve vhodném rozpouštědle. Rozpouštědlo může být vybráno z jakéhokoliv rozpouštědla, které nenarušuje tuto spojovací reakci, například toluen,
THF, DME, DMF, DMA, NMP, H2O nebo jejich směsí.
- 14 CZ 303460 B6
Způsob G:
(Ve výše uvedeném schématu mají symboly stejný význam, jaký je uveden výše).
Sloučenina obecného vzorce II může být také připravena:
(1) přeměnou sloučeniny IX na odpovídající organickou sloučeninu cínu (například sloučeninu obecného vzorce XI) a ío (2) reakcí výsledné sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce XII
(XII), kde symboly mají stejný význam, jaký je uveden výše.
Krok 1: Konverze sloučeniny IX na odpovídající organickou sloučeninu cínu může být provede15 na například reakcí sloučeniny IX s hexaalkyldicínem (například hexamethyldicínem) při teplotě místnost až teplotě 150 °C, výhodně při teplotě 80 až 110 °C, v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)paltadia a přísady (například LÍCI) ve vhodném rozpouštědle. Rozpouštědlo může být vybráno z jakékoliv rozpouštědla, které nenarušuje reakci, například dioxan, toluen, DME, DMF, H2O nebo jejich směs.
Krok 2: Spojovací reakce může být provedena obvyklou metodou připojení arylů, například Stilleho spojovací reakcí (pro odkaz viz Stille a kol., Angew Chem. Int. Ed. Engl. 25:508 až 524(1986)).
Spojovací reakce může být provedena například při teplotě místnosti až do teploty 150°C, výhodně při teplotě 80 až 120 °C, v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfm)palladia ve vhodném rozpouštědle. Rozpouštědlo může být vybráno z jakékoliv rozpouštědla, které nenarušuje spojovací reakci, například toluen, DME, DMF, H2O nebo jejich směsi.
- 15CZ 303460 B6
Sloučenina obecného vzorce IX může být připravena (1) kondenzací sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII), kde Z1 je atom halogenu a ostatní symboly mají stejný význam, jaký je popsán výše, se sloučeninou obecného vzorce XIV:
(XIV), kde CO2Rl je definováno výše, nebo její solí, obvyklou metodou podobnou způsobu E; a ío (2) přeměnou hydroxy lové skupiny výsledné sloučeniny na odstupující skupinu obvyklou metodou. Například přeměna hydroxylové skupiny na trifluormethansulfonyloxyskupinu může být provedena s použitím anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny při -30 až 0 °C v přítomnosti báze (například pyridin, NEt3, DIEA) ve vhodném rozpouštědle (například CH2C12, CHC13, THF nebo jejich směs).
Sloučenina VIII může být připravena:
kde P je chránící skupina aminoskupiny a ostatní symboly mají stejný význam, jaký je uveden výše, se sloučeninou X obvyklou metodou připojení arylů a (2) odstraněním chránící skupiny aminoskupiny výsledné sloučeniny.
Chrániči skupina aminoskupiny může být vybrána z běžných chránících skupin pro aminoskupinu, například substituovaná nebo nesubstituovaná aryl C2 až C7 alkoxykarbonylová skupina
-16CZ 303460 B6 (například benzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina) a C2 až C7 alkoxy karbony lová skupina (například /erc-butoxykarbonylová skupina) apod.
Spojovací reakce může být provedena podobným způsobem, jak je popsáno pro reakci sloučeni5 ny IX se sloučeninou X ve Způsobu F.
Odstranění chránící skupiny aminoskupiny může být provedeno obvyklým způsobem, který je vybrán podle typu chránící skupiny, která má být odstraněna, například katalytickou redukcí s použitím katalyzátoru (například palladia na aktivovaném uhlíku), působením kyseliny (napří10 klad TFA, HCl) apod.
Sloučenina XV, kde L představuje trifluormethansulfony loxy skupinu, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI
OH (XVI), kde symboly mají stejný význam, jaký je definován výše, s anhydridem kyseliny trifiuormethanSUl foliové podobny ni z.puSůbeiii, jak jC popsáno
vzorce IX.
Sloučenina X může být připravena obvyklým způsobem (pro odkaz viz Kuivilla a kol., 20 J. Am. Chem. Soc. 83:2159 (1961); Gerrard, The Chemistry of Boron, Academie Press,
New York (1961); Muetterties, The Chemistry of Boron and its Compounds, Wiley, New York (1967); a Alamansa a kol., J. Am. Chem. Soc. 116:11723 až 11736 (1994)). Například může být sloučenina X připravena:
(1) reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII
OMe (XVII), kde Q má stejný význam, jaký je definován výše, s alkyllithiem (například n-BuLi) při teplotě -100 °C až při teplotě místnosti ve vhodném organickém rozpouštědle (například diethyletheru, THF nebo jejich směsi), (2) reakci výsledné sloučeniny s tri methyl borátem při teplotě -100 °C až při teplotě místnosti ve vhodném organickém rozpouštědle (například diethylether, THF nebo jejich směs) a (3) hydrolýzou výsledné sloučeniny obvyklým způsobem.
- 17CZ 303460 B6
Hydrolýza může být provedena při teplotě 0 °C až při teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle (například diethylether, THF, dioxan, H2O nebo jejich směs) v přítomnosti kyseliny (například AcOH nebo kyseliny citrónové) a vody.
Ve všech částech tohoto popisu a v nárocích označuje atom halogenu atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu. A C! až C6 alkylová skupina označuje rovnou, větvenou nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy, jako jsou methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, cyklopropyl, Zere-butyl, apod. C2 až C7 alkyloxykarbonylová skupina označuje rovnou, větvenou nebo cykloalkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až io 7 uhlíkových atomů, výhodně 2 až 5 uhlíkových atomů, jako jsou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, «-propoxykarbonyl, «-butoxykarbonyl, isopropoxykarbony 1, cyklopropoxykarbony 1,
Zerc-butoxykarbonyl apod.
Použité zkratky:
BOP-C1: B i s(2-oxo-3 -oxazo 1 id iny 1 )fosfi nch lori d
BOP činidlo: Benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylaminofosfonium)hexafluorofosfát
DCC: 1,3-DicyklohexyIkarbodiimid
EDC: 1 -Ethy 1-3-(3 -d i methy lam i nopropy l)karbod i i m id
THF: Tetrahydrofuran
DMF: 7V,V-Dimethylformamid
DMSO: Dimethylsulfoxid
DMA: N. N-D i methy 1 acetam id
NMP: l -Methyl-2-pyrrolídin
DIEA: Diisopropylethylamin
DMAP: 4-(N, jV-Dimethylaminopyridin)
DBU: 1,8-Diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
Dabco: 1,4-Diazabicyklo[2,2,2]oktan
CDI: Karbonyldiimidazol
HOBT: 1 -Hydroxybenzotriazol
TFA: Trifluoroctová kyselina
DME: 1,2-Dimethoxyethan
PCC: Pyridinium chlorochromát
PDC: Pyridinium dichromát
Ac: Acetyl
Me: Methyl
Et: Ethyl
Pr: Propyl
Bu: Butyl
Ph: Fenyl
EtOAc: Ethylacetát (=AcOEt)
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Ethylester N-(2,6-dichlorbenzyl)-4-(2,6-dimethoxy4-ethoxymethylfenyl)-Lfenylalaninu (1) Ke směsi ethylesteru l -tyrosinu-hydrochloridu (55,08 g) a NaHCCh (22,52 g) ve směsi
CH2C12/H2O (280 ml/280 ml) byl po dávkách přidán di-Zerc-butylbikarbonát (56,82 g). Směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti a poté byla zředěna AcOEt. Organická vrstva byla promyta
H2O, sušena (Na2SO4) a odpařena. Residuum bylo krystalizováno ze směsi diethylether a hexan za vzniku ethylesteru N-(terc-butoxvkarbonyl)-L-tyrosinu (62,71 g). T.t.: 87 až 88 °C;
MS (APCI) m/z 327 (M+NH4), 310 (M+H).
- 18 CZ 303460 B6 (2) Pyridin (28 ml) byl přidán k roztoku produktu získanému výše (61,63 g) v CH2CI2 (1800 ml) v atmosféře argonu. Roztok byl ochlazen na -35 až -30 °C a za míchání byl po kapkách přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (35 ml). Po přidání byla směs míchána při -30 až
-20 °C 2 h. Ke směsi byla přidána voda s ledem a organická vrstva byla oddělena, promyta 5% vodnou kyselinou citrónovou, vodou a solankou. Výsledný CH2CI2 roztok byl sušen (Na2SO4) a odpařen. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: n-hexan/EtOAc 4:1) za vzniku ethylesteru V-((erc-butoxykarbonyl)-0-(trÍfluonnethansulfonyl)-L-tyrosinu (87,94 g). T.t.: 47 až49°C; IR(Nujol) 3390, 1737, 1691 cm’1; MS (APC1) m/z(M+NH4).
(3) Ke směsi produktu získanému výše (76,51 g) a 2,6-dimethoxy-4-hydroxymethylbenzenboronové kyseliny (62,27 g) v DMF (350 ml) byl přidán Et3N (41 g) a směs byla odplyněna argonem. Pd(PPh3)4 (19,5 g) byl přidán ke směsi a směs byla 1 hodinu míchána při 80 až 90 °C v atmosféře argonu. Směs byla ochlazena, zředěna EtOAc a vodou, filtrována skrz Celit a promyta AcOEt. Filtrát byl zředěn H2O a oddělen. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena Na2SO4, upravena aktivním uhlíkem a odpařena. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: n-hexan/EtOAc 3:2 až 2:3) a rekrystalizováno z iso-PrOH za vzniku ethylesteru V-(terc-butoxykarbony 1)-4-(2,6-dÍmethoxy—4-hydroxymethylfenyl)-L-fenylalaninu (69,4 g). T.t.: 142 až 143 °C; IR (Nujol) 3507, 3323, 1731, 1689,
1606 cm 1; MS (APCI) m/z 477 (M+NH„).
(4) K roztoku výše získaného produktu (10,0 g) v dioxanu (50 ml) byl přidán při 0°C 4 N roztok HCl-dioxan (50 ml) a reakce byla míchána při teplotě místnosti 2 h. Směs byla zředěna diethyletherem. Výsledná sraženina byla filtrována a promyta diethyletherem za vzniku hydrochloridu ethylesteru 4-(2,6-dimethoxy-4—hydroxymethylfenyl)-L-fenylaIaninu (8,26 g).
... rt T - I, ίτίι , r -1 κ fr / * η/Ί| I Λ1 » ___ř_ Trn /K < i I I\
IR (PJUJOl) l, l / J J VIII , 1V1O ^nrvi' v/ livio, m/z, juv vv* '“/· (5) Ke směsi produktu získanému výše (l,5 g) v roztoku AcOEt/H2O (60 ml/60 ml), který obsahoval NaHCO3 (955 mg), byl přidán při 0 °C 2,6-dichlorbenzoylchlorid (0,6 ml) a směs byla míchána při 0 °C, 0,5 h. Směs byla zředěna AcOEt, H2O a malým množstvím CH2C12. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena (Na2SO4) a odpařena. Residuum bylo krystalizováno za vzniku ethylesteru /V-(2,6~dichlorbenzoy 1)-4-(2,6-d imethoxy-4-hydroxymethy lfenyl)-Lfenylalaninu (1,93 g). T.t.: 121 °C; IR (Nujol) 3249, 1725, 1641 cm’1; MS (APCI+Q1MS) m/z 532 (M+H).
(6) K roztoku produktu získanému výše (508 mg) v CH2C12 (10 ml) byl přidán MnO2 (976 mg). Směs byla míchána při teplotě místnosti 2,5 h a poté byla zahřívána kvaru 14 h. Směs byla ochlazena, filtrována skrz Celit a promyta CH2C12. Filtrát byl odpařen a byl získán ethylester 7V-( 2,6-dichlorbenzoy 1)-4-(2,6-dimethoxy—4-formylfenyl)-L-fenylalaninu (352 mg). IR (Nujol) 1734, 1691, 1655 cm“1; MS (APCI+QIMS) m/z 530 (M+H).
(7) Ke směsi produktu získanému výše (345 mg) v EtOH (4 ml), který obsahoval Et3SiH (226 mg), byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml). Po míchání při teplotě místnosti 18 h byla směs zreagována s AcOEt a H2O. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a solankou, sušena (MgSO4) a odpařena. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: n-hexan/AcOEt 2:1) a krystalizováno ze směsi diisopropylether a isopropanol za vzniku sloučeniny z názvu (254 mg). T.t.: 91 až 94 °C; IR (Nujol) 3290, 1729, 1652, 1463, 1123 cm’1; MS (APCI+Q1MS) m/z 560 (M+H).
Příklad 2: Methylester N-(2,6-dchlorbenzyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxy-methylfenyl)-L·fenylalaninu (1) Methylester 7V-(řerc-butoxykarbonyl)-L-tyrosinu (3,34 g) byl získán podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1-(1), z methylesteru L-tyrosinu-hydrochloridu (2,69 g). b.t.: 105 až
- 19CZ 303460 B6
106 °C; IR (Nujol) 3415, 3321, 1761, 1691 cm’1; MS (APCI+Q1MS) m/z 313 (M+NELO, 296 (M+H).
(2) Výše získaný produkt (3,3 g) byl převeden na methylester V-/zerc-butoxykarbonyl)-0-(tri5 fluormethansulfonyl)-L-tyrosinu (4,62 g) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu l-(2).
IR (čistá látka) 3366, 1747, 1715 cm’1; MS (APCI+Q1MS) m/z 445 (M+NH4).
(3) Výše získaný produkt (4,56 g) byl převeden na methylester V /fórc-butoxykarbonylj—J(2,6-dimethoxy-4—hydroxy methy Ifeny l)-L-fenyl alan inu (3,21 g) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu l-(3). T.t.: 100 °C; IR (Nujol) 3360, 1739, 1683, 1661 cm“1; MS (APC1) m/z 463 (M+NH4).
(4) Výše získaný produkt (3,19 g) byl převeden na methylester 4-(2,6-dimethoxy^4-hydroxymethylfenyl)-L-fenylalaninu-hydrochlorid (2,45 g) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu l-(4). T.t.: 211 až 213 °C; IR (Nujol) 3301, 1739 cm1; MS (APCI+Q1MS) m/z 346 (M+H).
(5) Výše získaný produkt (1,08 g) byl převeden na methylester JV-(2,6-d ichlorbenzoy 1)-4-(2,6d i methoxy—4-hydroxy methy Ifeny l)-L-fenylalan inu (874 mg) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu l-(5). T.t.: 116 až 120 °C; IR (Nujol) 3230, 3069, 1749, 1732, 1641 cm MS (APCI+Q1MS) m/z 518 (M+H).
(6) Ke směsi výše získaného produktu (937 mg) v dioxanu (10 ml), který obsahoval NaHCO3 (304 mg), byl přidán po dávkách roztok PBr3 (680 mg) v dioxanu (2 ml) při teplotě místnosti. Po míchání (20 min) byla reakce ukončena ledem a směs byla extrahována AcOEt. Organická vrstva byla postupně promyta H2O a solankou, sušena (MgSO4) a odpařena. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: AcOEt/CHCl3 1:10) za vzniku methylesteru A-( 2,6-d i ch 1 orbenzoy I )—4-(4—brom methy 1-2,6-d i methoxy fenyl )-L-fenyI alan inu (598 mg).
MS (APCI+Q1MS) m/z 584, 582, 580 (M+H).
(7) Směs produktu získaného výše (571 mg) v ethanolu (20 ml), který obsahoval AgO (659 mg), byla sonikována při teplotě místnosti 7 h. Směs byla filtrována skrz Celit a promyta EtOH. Filtrát byl odpařen a residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: AcOEt/CHC13 1:20) za vzniku sloučeniny z názvu (318 mg). MS (APCI+Q1MS) m/z 546 (M+H).
Příklad3: N-(2,6-Dich 1 orbenzoy 1 )-4-(2,6-d i methoxy -4-ethoxy methy I feny I )-L-feny 1 alan i n
K roztoku sloučeniny z Příkladu 1 (207 mg) v THF/H2O (8 ml/2 ml) byl při 5 °C přidán LiOH (30 mg). Směs byla míchána při 5 °C 20 h a reakce byla ukončena 6 N HC1 (1 ml) a směs byla extrahována AcOEt. Organická vrstva byla promyta H2O a solankou, sušena MgSO4 a odpařena. Residuum bylo rekry stal izo váno ze směsi MeOH, diethylether a hexan za vzniku sloučeniny u názvu (147 mg). Sloučenina z Příkladu 2 (301 mg) byla také hydrolyzována podobným způsobem za vzniku sloučeniny z názvu (238 mg). T.t.: 196 až 198 °C; IR (Nujol) 3300, 3270, 1705,
1651, 1126 cm“1; MS (ESI-Q1MS) m/z 530 (M-H).
Příklad 4: Ethyl ester N-( 2,6-d i chl orbenzoy 1)-4-( 2,6-d i methoxy—4-methoxy-methyl fenyl )-Lfenylalaninu
Ke směsi sloučeniny z Příkladu l-(5) nebo Srovnávacího příkladu 3-(3) (304 mg) v CH3CN (30 ml), který obsahoval Ag2O (868 mg), byl přidán Mel (871 mg). Směs byla míchána při teplotě místnosti 18,5 h a poté byla sonikována při 50 °C 5 h. Směs byla filtrována přes Celit a filtrát byl odpařen. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: AcOEt/n-20CZ 303460 B6 hexan 1:2) za vzniku sloučeniny z názvu (222 mg). IR (čistá látka) 3285, 1736, 1663 cm MS (APCI+Q1MS) m/z 546 (M+H).
Příklad 5: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4—(2,6-dimethoxy-4-methoxymethylfenyl)-L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu (210 mg) byl přeměněn na sloučeninu z názvu (139 mg) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 3. T.t.: 232 až 235 °C; IR (Nujol) 3336, 1717, 1685 cm l, MS (ESI-Q1MS) m/z 516 (M-H).
io
Příklad 6: Ethylester N-(2,6-dichlorbenzoy 1 )-4-(2,6-dimethoxv—4-n-propoxy methy lťenyl)L-fenylalaninu (1) K roztoku produktu získanému v Příkladu 1—(5) nebo srovnávacího příkladu 3-(3) (3,0 g) v CH2C12 (80 ml), který obsahoval PPh3 (1,77 g), byl při 0 °C přidán CBr4 (2,8 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti 3 h a poté byla odpařena. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent AcOEt/n-hexan 1:1) za vzniku ethylesterů 7V-(2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-brommethylfenyl)-L-fenylalaninu (3,15 g). IR (Nujol) 1731,
1 654 cm1, MS (APCI) m/z 596 (M+H).
(2) Směs produktu získaného výše (304 mg) v n-PrOH (12 ml), který obsahoval AgO (515 mg), byla sonikována při 45 °C v atmosféře argonu 28 h. Směs byla filtrována skrz Celit a filtrát byl odpařen. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent AcOEt/n -hexan
1:3) za vzniku sloučeniny znázvu (258 mg). IR (Nujol) 1733, 1655 cm“1, MS (APCI) m/z 574 (Iví+H).
Příklad 7: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-n-propoxymethylfenyl)-L-fenyl30 alanin
Produkt získaný v Příkladu 6 (150 mg) byl přeměněn na sloučeninu z názvu (142 mg) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 3. T.t.: 183 až 186 °C; IR (Nujol) 1719, 1684 cm-1, MS (APCI) m/z 544 (M-H).
Příklad 8: Ethylester N-(2,6-dichlorbenzoy 1)-4-(2,6-ďimethoxy-4-isopropoxymethyIfenyl)L-fenylalaninu
Produkt získaný v Příkladu 6-(l) (231 mg) byl přeměněn na sloučeninu znázvu (179 mg) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 6-(2), s použitím iso-PrOH místo n-PrOH. IR (Nujol) 3270, 1731, 1658 cm’1, MS (APCI) m/z 574 (M-H).
Příklad 9: N-(2,6-Dichlorbenzoy 1)-4-(2,6-d i methoxy-4_isopropoxy methyl fenyl )-L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 8 (122 mg) byl hydrolyzován podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 3, za vzniku sloučeniny znázvu (117 mg). IR (Nujol) 3341, 3070, 1718, 1681 cm'1,
MS (ESI) m/z 544 (M-H).
Příklad 10: Ethylester N-(2,6-dfluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethox\M-ethoxymethylfenyl)-Lfenylalaninu
-21 CZ 303460 B6 (1) Produkt získaný v Příkladu l-(4) (2,1 g) byl acylován 2,6-difluorbenzoylchloridem podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu l-(5) za vzniku ethylesteru V-(2,6-difluorbenzoyl)-4(2,6—dimethoxy-4-hydroxy methyl feny l)-L-feny lalan i nu (2,75 g). T.t.: 70 až 72 °C. IR (Nujol) 3400, 3263, 1735, 1654, 1624 cm'1, MS (APCI) m/z 500 (M-H).
(2) K roztoku produktu získanému výše (1,72 g) v DMSO (20 ml) byly postupně při teplotě místnosti přidány Et3N (4,8 ml) a SO3 x pyridin (5,6 g). Směs byla míchána pri teplotě místnosti 25 min. Reakční směs byla nalita do vody s ledem a poté byla směs extrahována EtOAc. Organická vrstva byla postupně promyta 5% vodným roztokem HCl, H2O a solankou, sušena (Na2SO4) a poté odpařena. Resíduum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent AcOEt/n-hexan 1:5 až 1:1) za vzniku ethylesteru V—(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4formyl feny lý-L-feny lalan inu (1,54 g). T.t.: 114 až 116 °C. IR (Nujol) 3332, 1735, 1695, 1657, 1644, 1623 cm1, MS (APCI) m/z 498 (M+H).
(3) Produkt získaný výše (716 mg) byl přeměněn na sloučeninu z názvu (428 mg) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1-(7). T.t.: 87 až 89 °C; IR (čistá látka+CHCl3) 3300, 1739, 1668 cm1, MS (APCI) m/z 528 (M+H).
Příklad 11: Methylester N-(2,6-d i fluorbenzoy 1)-4-( 2,6-d i methoxy-4-ethoxymethy 1 feny 1)-Lfeny lalan in (1) Produkt získaný v Příkladu 2-(4) (1,00 g) byl acylován 2,6—difluorbenzoy lehl oridem za vzniku methylesteru V-(2,6-d i fluorbenzoy 1)-4-( 2,6-d i methoxy -4-hydroxym ethyl feny 1)-L25 feny lalan inu (873 mg) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1-(5). IR (Nujol) 3257, 1743, 1655, 1624 cm“1, MS (APCI+Q1MS) m/z 503 (M+NH4), 486 (M+H).
(2) Výše získaný produkt (860 mg) byl přeměněn na sloučeninu z názvu (220 mg) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 2J6) a (7).
Příklad 12: N—(2,6-Difluorbenzoyl)-4—(2,6—dimethoxy-4—ethoxymethylfenyl)—L—fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 10 (200 mg) byl hydrolyzován podobným způsobem, jaký je popsán 35 v Příkladu 3, za vzniku sloučeniny z názvu (160 mg). Produkt získaný v Příkladu 11 (220 mg) byl také hydrolyzován podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 3, za vzniku sloučeniny z názvu (167 mg). T.t.: 156 až 158 °C; IR (Nujol) 1735, 1655, cm“1, MS (ESI) m/z 498 (M-H).
Příklad 13: Ethylester N-(2,6-d i fluorbenzoy 1)-4-(2,6-d i methoxy -4-methoxv methyl feny 1)-Lfeny lalan in (1) Produkt (1,41 g) získaný v Příkladu 10-(1) nebo ve Srovnávacím Příkladu 4-(3) byl přeměněn na ethylester A'-(2,6-difluorbenzoyl)-4—(2,6—dimethoxy-4-brommethylfenyl)-L-fěnylalani45 nu (1,22 g) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 6-(l). IR (Nujol) 3317, 1740, 1653, 1623 cm“1, MS (APCI) m/z 564 (M+H).
(2) Produkt získaný výše (231 mg) byl přeměněn na sloučeninu z názvu (96 mg) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 6-(2), s použitím MeOH místo n-PrOH. IR (Nujol) 3347,
1754, 1655, 1626 cm“1, MS (APC1+Q1 MS) m/z 514 (M+H).
Příklad 14: N-(2,6-DÍfluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy—4-methoxymethylfenyl)-L-fenylalanin
-22 CZ 303460 B6
Produkt získaný v Příkladu 13 (96 mg) byl hydrolyzován podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 3, za vzniku sloučeniny z názvu (62 mg). IR (Nujol) 3303, 3275, 1724, 1709, 1655, 1626 cm’1, MS (APCI-Q1 MS) m/z 484 (M-H).
Příklad 15: Ethylester N-(2,6-dÍfluorbenzoyl)—4-(2,6-dimethoxy-4-n-propoxymethylfenyl)L-fenylalaninu
Produkt získaný v Příkladu 13-(1) byl přeměněn na sloučeninu z názvu podobným způsobem, io jaký je popsán v Příkladu 6-(2), IR (čistá látka) 3302, 1739, 1674, 1624 cm MS (APCI) m/z
542 (M+H).
Příklad 16: Ethylester N-(2,6-difIuorbenzoyl)—4-{2,6-dimethoxy-4~isopropoxymethylfenyl)15 L-fenylalaninu
Produkt získaný v Příkladu 13-(1) byl přeměněn na sloučeninu z názvu podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 6-(2), s použitím iso-PrOH místo n-PrOH. IR (Nujol) 3302, 1756, 1674, 1653, 1625 cm *, MS (APCI+Q1MS) m/z 542 (M+H).
Příklad 17: N~(2,6-Difluorbenzoyl)-M_(2,6-dimethoxy-^-n-propoxymethylfenyl)-L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 15 byl hydrolyzován podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu
- 1 » · ' τη ητ · i 'T-i c issft IZ-H „„ΜΓ ΖΓ?ΟΙ\ mίΠ /lid LI\
J, za VZniKU siouceniíiy Z nazvu. 1I\. (iMLIJUt) l / 1UUU, ΐυΛ**νιιι , lvík) γυυιγ m/t \i»« »1/.
Příklad 18: N-(2,6-Dif1 uorbenz.ov 1)-4-(2,6-dimethoxyM-isopropoxymethylfenyl)-L-feny 130 alanin
Produkt získaný v Příkladu 16 byl hydrolyzován podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 3, za vzniku sloučeniny z názvu. IR (Nujol) 1735, 1655, 1624 cm MS (ESI-Q1MS) m/z 512 (M-H).
Příklad 19: Ethylester N-(2-chIor-6-fIuorbenzoyI)-4-(2.6-dimethoxy-4-ethoxymethy 1 fenyl)L-fenylalaninu (1) K roztoku produktu získanému v Příkladu 1-(4) (863 mg) a 2-chlor-6-fluorbenzoové kyseliny (456 mg) v DMF (15 ml) byly postupně přidány EDC x HC1 (549 mg), HOBt (383 mg) a 4-methylmorfolin (0,48 ml) při teplotě místnosti. Směs byla míchána při teplotě místnosti 14 h a byla zředěna H2O. Směs byla extrahována AcOEt a organická vrstva byla postupně promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3, H2O a solankou. Výsledná organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a odpařena. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent AcOEt/n-hexan 1:1) za vzniku ethylesteru A-(2-chIor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6~dimethoxy-4hydroxymethylfenyl)-L-fenylalaninu (950 mg). T.t.: 101 až 104 °C; IR (Nujol) 2921, 2853, 1733, 1652, 1605 cm1; MS (ACPI) m/z 516 (M+H).
(2) Produkt získaný výše (630 mg) byl oxidován podobným způsobem, jaký je popsán v
Příkladu 1-(6), za vzniku ethylesteru V-(2-chlor-6-fluorbenzoy 1)-4-(2,6-dimethoxy-^l-formy 1fenyl)-L-fenylalaninu (466 mg). IR (Nujol) 3279, 1735, 1691, 1657 cm“1; MS (ACPI+Q1MS) m/z 514 (M+H).
-23CZ 303460 B6 (3) Produkt získaný výše (466 mg) byl přeměněn na sloučeninu z názvu (454 mg) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu l-(7). IR (Nujol) 3289, 1737, 1663, 1605 cm4; MS (APCI) m/z 544 (M+H).
Příklad 20: N—(2-chlor-6-fl uorbenzoy 1)-4-(2,6—dimethoxy—4—ethoxy methy Ifeny l)-L-fenylalanin
K roztoku produktu získanému v Příkladu 19 (210 mg) v THF (5 ml) byly přidány při 5 °C 0,5 N ío LiOH (1,54 ml) a 3% H2O2 (65 μί), Směs byla míchána při 5 °C Mha poté byla okyselena 1 N
HC1. Směs byla zakoncentrována, zředěna H2O a výsledná sraženina byla filtrována a promyta H2O za vzniku sloučeniny z názvu (171 mg). T.t.: 182 až 184 °C; IR (Nujol) 3295, 1729, 1711, 1653 cm’1, MS (ESI) m/z 514 (M-H),
Příklad 21: Methylester N-(2-chlor-6~fluorbenzoyl)-4-{2,6~dimethoxy-M-methoxymethylfeny I )-L—feny lal an i n u (1) Produkt získaný v Příkladu 2—(4) (49 g) byl acylován 2-chlor-6-fluorbenzoovou kyselinou 20 za vzniku methylesteru N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy—4-hydroxymethylfenyl)-L-fenylalaninu (58 g) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 19-(1). IR (Nujol) 1735, 1651 cm’1; MS (APCI) m/z 519 (M+NH4).
(2) Produkt získaný výše (58 g) byl oxidován podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu
1—(6), za vzniku methylesteru 7V-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-formyIfenylH
L-fenylalaninu (45,8 g). IR (Nujol) 3275, 1743, 1691 cm”1; MS (APCI+Q1MS) m/z 500 (M+H).
(3) Produkt získaný výše (2,0 g) byl přeměněn na sloučeninu z názvu (1,4 g) podobným způsobem jaký je popsán v Příkladu HA s použitím MeOH místo EtOH. IR (čistá látka+CHCl) 3285,
1 745, 1665, 1605 cm’1; MS (APCI+Q1MS) m/z 533 (M+NH4), 516 (M+H).
Příklad 22: Ethylester N-(2ch lor-ó-fl uorbenzoy 1)4-(2,6—dimethoxyM-methoxv methy Ifeny l)-L--feny lal an inu (1) Produkt získaný v Příkladu 19-(1) nebo ve Srovnávacím Příkladu 5—(3) (3,29 g) byl přeměněn na ethylester jV-(2-chlor-ó-fluorbenzoyl)—4-(2,6-dimethoxy-4-brommethylfenyl}-L-fenylalaninu (2,91 g) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 6—f 1). IR (čistá látka+CHCl3) 3315, 1735, 1662, 1603 cm’1; MS (APCI) m/z 582, 580, 578 (M+H).
(2) Produkt získaný výše (250 mg) byl přeměněn na sloučeninu z názvu (190 mg) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 2-(7), s použitím MeOH místo EtOH. IR (Nujol) 1736, 1659 cm”1; MS (APCI) m/z 530 (M+H).
Příklad 23: N (2-chlor- 6 -fluorbenzoy 1)-4-(2,6-dimethoxy-4-methoxymethyIfenyl)-L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 22 (130 mg) byl hydrolyzován podobným způsobem, jaký je popsán 50 v Příkladu 3, za vzniku sloučeniny z názvu (100 mg). T.t.: 170 až 175 °C; IR (Nujol) 1720,
1680 cm”1; MS (ESI) m/z 500 (M-H).
Produkt získaný v Příkladu 21 (27,9 g) byl také přeměněn na sloučeninu z názvu (25,3 g) podobným způsobem.
-24CZ 303460 B6
Příklad 24: Ethylester N-(2 -chlor—6-fluorbenzoy 1)-4-(2,6-d i methoxy—4-n-propoxymethy 1fenyl)-L-fenylalaninu
Produkt získaný v Příkladu 22-(1) byl přeměněn na sloučeninu z názvu podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 2-(7), s použitím n-PrOH místo EtOH. IR (čistá látka+CHCl3) 1737, 1667 cm’1; MS (APCI) m/z 533 (M+NH4), 558 (M+H).
io Příklad 25: Ethylester N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyM—isopropoxymethyIfenyl)-L-feny lalaninu
Produkt získaný v Příkladu 22-(1) byl přeměněn na sloučeninu z názvu podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 2-(7), s použitím iso-PrOH místo EtOH. IR (čistá látka+CHCf) 3305,
1737, 1665, 1605 cm’1; MS (APCI) m/z 558 (M+H).
Příklad 26: N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6—dimethoxv—4-n-propoxymethylfenyl)-Lfeny lalan in
Produkt získaný v Příkladu 24 byl hydrolyzován podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 3, za vzniku sloučeniny z názvu. IR (Nujol) 1713, 1654 cm l; MS (APCI) m/z 528 (M-H).
rriKiaa z/: iN-tz-cmorfenylalanin η 1 1-s λ Λ j:.___d.
~IiUUI UCIIZAJyiT—UIIIIVUIVAJProdukt získaný v Příkladu 25 byl hydrolyzován podobným způsobem, jaký je popsán 30 v Příkladu 3, za vzniku sloučeniny z názvu. IR (čistá látka+CHCl3) 3400, 3280, 1737, 1660,
1605 cm’1; MS (ESI) m/z 528 (M-H).
Příklad 28: terc-butylester N-(2,6-dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxyM-(2-ethoxyethyl)35 feny]-L-fenylalaninu (1) terc-Butylester L-tyrosinu (2,5 g) byl acylován podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1-(5), za vzniku /erc-butylesteru W-(2,6-dichlorbenzoyl)-L-tyrosinu (4,3 g). T.t.: 177 až 178 °C; IR (Nujol) 1721, 1652 cm'; MS (APCI) m/z 427 (M+NH4), 410 (M+H).
(2) Produkt získaný výše (4,3 g) byl přeměněn podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1-(2), na terc-butylester V-(2,6-dichlorbenzoyl)-0-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosÍnu (5,6 g). T.t.: 92 až 93 °C; IR (Nujol) 1716, 1643 cm’1; MS (APCI) m/z 559 (M+NH4).
(3) K odplyněné suspenzi produktu získanému výše (4,07 g), 2,6-d i methoxy—4-(2-hydroxyethyl)benzenboronové kyseliny (2,71 g, surová) a Et3N (2,27 g) v DMF (100 ml) byl přidán Pd(PPh3)4 (866 mg). Směs byla zahřívána na 80 až 90 °C 2 h pod atmosférou argonu. Výsledná směs byla zředěna ethylacetátem, promyta H2O a filtrována skrz Celit. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO4) a odpařena. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (bazický silikagel (Chromatorex-NH, Fuji Silysia Chem LTD); eluent: AcOEt; a poté silikagel;
eluent: AcOEt/n-hexan 3:2 až 2:1) a rekrystalizováno z diethyletheru za vzniku terc-butylesteru
A'-(2.6-dichlorbenzoyl)-4-[2.6-dimethoxy—4-(2-hydroxyethyl)fenyl)-L~fenylalaninu (2,5 g).
T.t.: 96 až 98 °C; IR (Nujol) 1727, 1645 cm1; MS (APCI) m/z 591 (M+NH„).
-25CZ 303460 B6 (4) Produkt získaný výše (254 mg) byl alkylován EtI podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 4, za vzniku sloučeniny z názvu (116 mg). IR (čistá látka) 3301, 1730, 1669 cm”1; MS (APCI) m/z 619 (M+NH4).
Příklad 29: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-^-(2-ethoxyethyl)fenyl)-L-fenylalanin
K roztoku produktu získanému výše v Příkladu 28 (109 mg) v CH2C12 (2 ml) byly přidány při 10 teplotě místnosti 4 N HCl-dioxan (3 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 3 dny a odpařena. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: AcOEt/n-hexan 1:1) za vzniku sloučeniny z názvu (88 mg). IR (Nujol) 3320, 3067, 1736, 1715, 1683 cm’1; MS (ESI) m/z 544 (M-H).
Příklad 30: terc-butylester N-(2,6-dichlorbenzoyl)-^4-[2,6-dimethoxy-4-(2-ethoxyethyl)fenyl)-L-fenylalaninu (1) Zerc-Butylester L-tyrosinu (10,0 g) byl acylován 2,6-difluorbenzylchloridem podobným 20 způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1-(5), za vzniku Zcrc-butylesteru A'-(2.6-difluorbenzoyl)—
L-tyrosinu (15,9 g). T.t.: 145 až 148 °C; IR (Nujol) 1728, 1638 cm MS (APCI) m/z 395 (M+NH4), 378 (M+H).
(2) Výše získaný produkt (15,9 g) byl přeměněn podobným způsobem, jaký je popsán 25 v Příkladu 1-(2), na Zerc-butylester ΛΓ-(2,6—difluorbenzoyl)—O—(triťluorrnethansulfonyl)-L-tyrosinu (21,04 g). IR (čistá Iátka+CHC13) 1732, 1658 cm”1; MS (APCI) m/z 527 (M+NH4).
(3) Výše získaný produkt (5,61 g) byl přeměněn na Zerc-butoxy ester 7V-(2,6-dichlorbenzoyl}4 [2,6-dimethoxy—4—(2-hydroxyethyl)fenvl)-L-fěnylalaninu (3,54 g) podobným způsobem, jako v Příkladu 28-(3). IR (čistá látka+CHCl2) 3307, 1731, 1660 cm’1; MS (APCI) m/z 559 (M+NH4), 542 (M+H).
(4) Produkt získaný výše (250 mg) byl alkylován EtI podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 4, za vzniku sloučeniny z názvu (230 mg). IR (čistá látka+CHCl3) 1731, 1675 cm“1;
MS (APCI) m/z 558 (M+NH4), 570 (M+H).
Příklad 31: N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-ethoxyethyl)fenyl)-L-feny lalan in
Produkt získaný v Příkladu 30 (200 mg) byl hydrolyzován podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 29, za vzniku sloučeniny z názvu (161 mg). T.t.: 63 až 70 °C; IR (Nujol) 1737, 1660, 1624 cm“1; MS (APCI) m/z 512 (M-H).
Příklad 32: Ethylester N-(2,6-dif1uorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-methoxyethyl)fenyl)L-fenylalaninu (1) Produkt získaný v Příkladu l-(2) (43,83 g) byl přeměněn podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 28-(3), na ethylester A’--(Zm?-butoxykarbonyl)-4-|2,6—dimethoxy—4-(2-hyd50 roxyethyl)fenyl]-L-fenylalaninu (38,03 g). T.t.: 112 až 114 °C. IR (Nujol) 3487, 3327, 1729, 1688, 1607 cm’1; MS (APCI) m/z 491 (M+NH4).
(2) Výše získaný produkt (3,04 g) byl přeměněn podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu l-(4), na hydrochlorid ethylester 4-[2.6—dimethoxy)—4-(2-hydroxyethyl)fenyl)-L55 fenylalaninu (2,57 g). IR (Nujol) 3400, 1730 cm1; MS (APCI) m/z 374 (M+H).
-26CZ 303460 B6 (3) Produkt získaný výše (2,57 g) byl acylován 2,6-difluorbenzylchloridem podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu l-{5), za vzniku ethyl esteru A-(2,6-difluorbenzoyl)-4[2.6dimethoxy-4-(2-hydroxyethyl)fenyl}-L-fenylalaninu (2,35 g). T.t.: 115 až 117 °C; IR(Nujol)
3568,3355, 1753, 1655, 1627 cm '; MS (APCI) m/z 514 (M+H).
(4) Produkt získaný výše (329 mg) byl alkylován podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 4, za vzniku sloučeniny z názvu (294 mg). IR (Nujol) 3341, 1755, 1625 cm l; MS (APCI) m/z 558 (M+H).
Příklad 33: N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-(2-methoxyethyl)fenyl)-L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 32 (187 mg) byl hydro lyžován podobným způsobem, jaký je popsán is v Příkladu 3, za vzniku sloučeniny z názvu (143 mg). IR (čistá látka + CHCh) 1739, 1667 cm
MS (APCI) m/z 498 (M-H).
Příklad 34: Ethylester N-(2,6-dichlorbenzoy 1)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxymethylfenyl)-L20 fenylalaninu
Sloučenina z názvu v Příkladu l byla také získána následujícím alternativním způsobem.
(1) K roztoku produktu získanému v Příkladu l-(5) nebo ve Srovnávacím Příkladu 3-(3), 25 (3,00 g) vCH2Cl2 (50 ml) byly při -5 °C přidány methansulfonylchlorid (0,523 ml) a Et3N μ,υζ juks uyiu miCiiďiiů 1 1*1 pii —iu az 0 °C, zředěna H^O a extrahcvana dvakrát CH-Ck
Organická vrstva byla promyta solankou, sušena ( Na2SO4) a odpařena. Residuum bylo triturováno AcOEt-hexanem a filtrováno za vzniku ethylesteru V-(2,6-dichlorbenzoy 1)-4-( 2,6—dirnethoxy^l-methansulfonyloxymethylfenyl)-L-fenylalaninu (3,34 g). T.t.: 109 °C; IR (Nujol)
3273,2923, 2854, 1733, 1655, 1583, 1463 cm'1; MS (APCI) m/z 610 (M+H).
(2) Suspenze produktu získaného výše (101 mg) v EtOH (2 ml) byla míchána při 90 °C a 45 min. Směs byla ochlazena, zředěna H2O a extrahována dvakrát AcOEt. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena (Na2SO4) a odpařena. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent n-hexan/AcOEt 2:1 za vzniku sloučeniny z názvu (89 mg).
Příklad 35: Ethylester N-(2.6-dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethox\M-ethoxymethylfenyl)-Lfeny lalan in
Sloučenina z názvu v Příkladu 1 byla také 2ískána následujícím alternativním způsobem.
K suspenzi produktu získanému v Příkladu l-(5) nebo ve Srovnávacím Příkladu 3-(3) (532 mg) v EtOH (10 ml) byla přidána kyselina sírová (1 ml). Směs byla míchána za varu 24 h. Výsledná směs byla ochlazena, zředěna H2O a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta H2O, solankou, sušena (Na2SO4) a odpařena. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent n-hexan/AcOEt 2:1 za vzniku sloučeniny z názvu (476 mg).
Příklad 36: Ethylester N-(2,6-dichlorbenzoy 1)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxy methylfenyl)-Lfenylalanin
Sloučenina z názvu v Příkladu 10 byla také získána následujícím alternativním způsobem.
-27CZ 303460 B6 (1) Produkt získaný v Příkladu 10-(1) nebo ve Srovnávacím Příkladu 4—(3) (73,4 g) byl sulfonylován podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 34-(1), za vzniku ethylesteru 7V-(2,6difluorbenzoyl)-^4—(2,6-dimethoxy-4-methansulfonyloxymethyÍfeny 1)-L—fenylalaninu (77,7 g). T.t: 125 až 126 °C; IR (Nujol) 3335, 2922, 2853, 1756, 1735, 1653, 1625, 1583, 1525, 1464 cm“ l; MS (APCI) m/z 595 (M+NH4).
(2) Produkt získaný výše (77,7 g) byl přeměněn na sloučeninu (70,5 g) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 34-(2).
Příklad 37: Ethylester N-(2-chlor-6-fluorbenzoy 1)-4-(2,6-dimethoxy-^I-ethoxymethyÍfeny 1)L—fenylalaninu
Sloučenina z názvu v Příkladu 19 byla získána následujícím alternativním způsobem.
(1) Produkt získaný v Příkladu 19-(1) nebo ve Srovnávacím Příkladu 5-(3) (12,4 g) byl sulfonován způsobem, jaký je popsán v Příkladu 34-(1), za vzniku ethylesteru V-(2-chlor—6—fl uorbenzoy 1)-4-(2,6-dimethoxy-4-methansulfonyloxymethyÍfenyl)-L-fenytalaninu (14,0 g). T.t.: 104 až 107 °C; IR (Nujol) 3286, 1734, 1655, 1605, 1583, 1541, 1460 cm'1; MS (APCI) m/z 611 (M+NH4).
(2) Produkt získaný výše (14,0 g) byl přeměněn na sloučeninu z názvu (13,0 g) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 34-(2).
Srovnávací příklad 1: 2,6—Dimethoxy—4-hydroxymethylbenzenboronová kyselina
K roztoku 3,5-dimethoxybenzylaIkoholu (80 g) v THF (1900 ml) bylo po dávkách přidáno n-BLi (1,6 M roztok v n-hexanu, 750 ml) při -50 °C během 0,5 h v atmosféře argonu. Směs byla zahřívána na teplotu místnosti 2 h a znovu ochlazena na -60 °C. Ke směsi byl přidán (MeO)3B (200 ml). Výsledná směs byla ohřátá na teplotu místnosti a míchána přes noc. K reakční směsi byl přidán při 0 °C po dávkách roztok kyseliny citrónové (300 g) ve vodě (1200 ml). Vodná vrstva byla oddělena, byla nasycena NaCI a extrahována AcOEt. Spojené AcOEt extrakty byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny. Krystalické residuum bylo triturováno AcOEt a filtrováno za vzniku sloučeniny z názvu (75,1 g). T.t.: 92 až 98 °C; IR (Nujol) 3460, 3408, 3218, 1613, 1578, 1288, 1231, 1123, 1055,960, 779 cm’1; MS (APCI) m/z 320 (M+NH4).
Srovnávací příklad 2: 2,6-Dimethoxy—4-(2-hydroxyethyl)benzenboronová kyselina (1) Ke směsi LiALH4 (1,05 g) v dioxanu (100 ml) byl přidán při 0 °C po dávkách roztok kyseliny 3,5—dimethoxyfenyloctové (5,32 g) v dioxanu (20 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 0,5 h a při 50 °C 2 h. Reakce byla poté ukončena koncentrovaným NH4OH a poté byla filtrována přes Celit. Filtrát byl odpařen za vzniku 3,5—dimethoxyfenethylalkoholu (5,1 g). IR (čistá látka) 3400, 1600 cm’1; MS (GC-EI) (M+), 151 (M-MeO).
(2) Produkt získaný výše (27,16 g) by přeměněn podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1, na sloučeninu z názvu (39,1 g).
Srovnávací příklad 3: Ethylester \-(2,6- dichlorbenzoyl)- 4 (2,6 dimethoxy-4-hydroxymethy lény 1 )-L-feny lalan i nu
Sloučenina z příkladu l-(5) byla také získána následujícím alternativním způsobem.
-28CZ 303460 B6 (1) Ethylester ;V-(2,6-dichlorbenzoyl)-L-tyrosinu (171,4 g) byl získán podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1—(5), z ethylesteru L-tyrosinu-hydrochloridu (110,0 g). b.t.: 141 až 142 °C; IR (Nujol) 3381,3329, 1718, 1659 cm’1; MS (ACPI) m/z 382 (M+H).
(2) Produkt získaný výše (130 g) byl přeměněn na ethylester A-(2,6-<lichlorbenzoyl)-0-(trtfluormethansulfonyl)-L-tyrosinu (174,9 g) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1(2) . IR (čistá látka) 1737, 1651 cm’1; MS (APCI) m/z 514 (M+H).
(3) Produkt získaný výše (174,9) byl přeměněn na sloučeninu z názvu (119,7 g) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1-(3).
Srovnávací příklad 4: Ethylester N-(2,6-difluorbenzoyl)—4-(2,6-dimethoxy-4-hydroxymethylfenyl)-L-fenylalaninu
Sloučenina z Příkladu 10-(1) byla také získána následujícím alternativním způsobem.
(1) Ethylester L-tyrosinu-hydrochlorid (10,0 g) byl acylován 2,6-difluorbenzoylchloridem podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1-(5), za vzniku ethylesteru A-(2,6~difluorbenzoylj-L-tyrosinu (13,2 g). T.t.: 149 až 150 °C; IR (Nujol) 3424, 3277, 1721, 1660, 1624 cm’1; MS (ACPI) m/z 350 (M+H).
(2) Produkt získaný výše (12,18 g) byl přeměněn na ethylester /V-(2,6-difluorbenzoyl)-0-(trifluormethansulfonyl}-L-tyrosÍnu (16,0 g) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu l-(2). T.t.: 76 až 78 °C; IR (Nujol) 3290, 1739, 1657, 1625, 1539, 1502, 1467, 1423, 1249, 1214, 1140, , nnn nn . τλπ -1 i íp » τίλί , / ím ' i n
IUl/7, OVI, /VJ Vlil , 1V1O ) lll/Z. HOZ, (iVl-rn).
(3) Produkt získaný výše (12,18 g) byl ponechán reagovat s 2,6-dimethoxy-4-hydroxymethylbenzenboronovcu kyselinou podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1-(3), za vzniku sloučeniny z názvu (7,6 g).
Srovnávací příklad 5: Ethylester N-(2-chlor-6-fluorbenzoy 1)-4-(2,6-dimethoxy-4-hydroxymethy I feny l)-L-feny I alan i n u
Sloučenina z názvu v Příkladu 19-(1) byla také získána následujícím alternativním způsobem.
(1) Ethylester L-tyrosinu-hydrochlorid (102 g) byl acylován podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 19-(1), za vzniku ethylesteru A-(2-chlor~6-fluorbenzoyl}-L-tyrosinu (137,2 g). T.t.: 144 až 145 °C; IR (Nujol) 3425, 3260, 1720, 1659, 1615 cm MS (ACPI) m/z 366 (M+H).
(2) Produkt získaný výše (136,2 g) byl přeměněn na ethylester A-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-0(trifluormethansuIfonyl)-L-tyrosinu (189,8 g) podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1—(2). IR (čistá látka) 3283, 1738, 1657, 1605 cm’1; MS (APCI) m/z 498 (M+H).
(3) Produkt získaný výše (189,8 g) byl přeměněn na sloučeninu z názvu podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1-(3).

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Derivát fenylalaninu obecného vzorce I (I), kde
    X1 představuje atom halogenu, io
    X2 představuje atom halogenu,
    Q představuje ^CH2- skupinu nebo -(CH2)2-skupinu, i? Y představuje Cj až C6 alkylovou skupinu, a R je vodík nebo C] až C6 alkylová skupina; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Derivát fenylalaninu podle nároku 1 obecného vzorce 1-1 (I-D, kde symboly mají stejný význam, jaký je definován v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Derivát fenylalaninu podle nároku 2 obecného vzorce 1-1, kde X1 představuje atom chloru nebo fluoru; X2 představuje atom chloru nebo fluoru; a Y představuje C| až C4 alkylovou skupinu; a nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    -30CZ 303460 B6
  4. 4. Derivát fenylalaninu podle nároku 3 obecného vzorce 1-1, kde X1 představuje atom chloru nebo fluoru; X2 představuje atom chloru nebo fluoru; Q představuje -CH2- skupinu; Y představuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo n-propylovou skupinu; a Rje vodík, methyl, ethyl nebo Zerc-butylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    5. Derivát fenylalaninu podle nároku 3 obecného vzorce I-1, kde X1 představuje atom fluoru; X2 představuje atom chloru nebo fluoru; Q představuje -CH2- skupinu; Y představuje methyl οι o vou skupinu nebo ethylovou skupinu;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    6. Derivát fenylalaninu obecného vzorce I, kterým je ;V-(2,6-~Dif1uorbenzoyl-4-(2,6-dimethoxyM-ethoxymethylfenyl)-L-fenylalanin; 2V-(2-chlor-6-fl uorbenzoy l)-4—(2,6-dimethoxy—4-ethoxymethylfenyl)-L-fenylalanin;
    20 iV-(2-ch lor-6-fl uorbenzoy 1 )-4-(2,6-d i methoxyM—ethoxy methyl feny 1 )-L-feny lalan i n;
    7V-(2,6-difluorbenzoy 1-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxymethylfenyl)-L-fenylalanÍn; nebo jeho Ci až C6 alkylester;
    nebo jeho bii iiiaceuíiukv piijaLviná sůl.
    7. Derivát fenylalaninu obecného vzorce I, kterým je
    30 A-(2.6-Difl uorbenzoy 1—4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxymethylfenyl)-L-fenylalanin;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné
    35 množství derivátu fenylalaninu podle kteréhokoliv z nároků l až 7 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo rozpouštědlem.
    9. Derivát fenylalaninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako aktivní terapeutická složka.
    10. Použití derivátu fenylalaninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro použití při léčbě onemocnění způsobených a4 zprostředkovanou buněčnou adhezi.
    45 11. Použití podle nároku 10, kde onemocnění způsobené a4 zprostředkovanou buněčnou adhezi je vybrané ze skupiny zahrnující revmatoidní artritidu; astma; alergické stavy; syndrom respirační tísně u dospělých; AIDS-demenci; Alzheímerovu nemoc; kardiovaskulární onemocnění; trombózu nebo škodlivou agregaci krevních destiček; reokluzi po trombolýze; reperfúzní poranění; lupen ku; kožní zánětlivé onemocnění, diabetes roztroušenou sklerózu; systém i cký lupus
    50 erythematosus; zánětlivé střevní onemocnění; onemocnění spojené s infiltrací leukocytů do gastrointestinálnťho traktu; onemocnění spojené s infiltrací leukocytů do tkání ohraničených epitelem; pankreatitidu; mastitidu; hepatitidu; cholecystitidu; cholangitidu nebo pericholangitidu; bronchitidu; sinusitidu; zánětlivé onemocnění plic; onemocnění spojené s kolagenem; sarkoidózu; osteoporózu; osteoartritidu; arteriosklerózu; neoplastické onemocnění; poranění; onemoc55 nění očí; Sjogrenův syndrom, odmítnutí orgánu po transplantaci; reakci hostitele proti štěpu a
    -31 CZ 303460 B6 reakce štěpu proti hostiteli; hyperplasii intimy; arteriosklerózu; opětovný výskyt infarktu a restenózu po chirurgickém zákroku; nefritidu; nádorovou angiogenezi; zhoubný nádor; mnohotný myelom a resorpci kosti indukovanou myelomem; a poranění centrálního nervového systému,
  5. 5 12. Použití podle nároku 11, kde onemocnění způsobené a4 zprostředkovanou buněčnou adhezí je vybrané ze skupiny zahrnující astma, alergické stavy, zánětlivé střevní onemocnění, revmatoidní artritidu, atopickou dermatitidu, roztroušenou sklerózu nebo odmítnutí orgánu po transplantaci.
CZ20030487A 2000-08-31 2001-08-27 Derivát fenylalaninu jako inhibitor alfa4 zprostredkované bunecné adheze, farmaceutický prostredek jej obsahující a jeho použití CZ303460B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22912800P 2000-08-31 2000-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003487A3 CZ2003487A3 (cs) 2003-06-18
CZ303460B6 true CZ303460B6 (cs) 2012-09-26

Family

ID=22859926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030487A CZ303460B6 (cs) 2000-08-31 2001-08-27 Derivát fenylalaninu jako inhibitor alfa4 zprostredkované bunecné adheze, farmaceutický prostredek jej obsahující a jeho použití

Country Status (28)

Country Link
US (6) US7026501B2 (cs)
EP (1) EP1315694B1 (cs)
JP (1) JP3899022B2 (cs)
KR (1) KR100528049B1 (cs)
CN (1) CN1229334C (cs)
AR (1) AR034556A1 (cs)
AT (1) ATE292615T1 (cs)
AU (2) AU8677801A (cs)
BR (1) BR0113629A (cs)
CA (1) CA2418054C (cs)
CZ (1) CZ303460B6 (cs)
DE (1) DE60109943T2 (cs)
DK (1) DK1315694T3 (cs)
ES (1) ES2240509T3 (cs)
HK (1) HK1052684B (cs)
HU (1) HUP0302693A3 (cs)
IL (2) IL154305A0 (cs)
MX (1) MXPA03001837A (cs)
MY (1) MY129000A (cs)
NO (1) NO327861B1 (cs)
NZ (1) NZ524043A (cs)
PL (1) PL206656B1 (cs)
PT (1) PT1315694E (cs)
RU (1) RU2250895C2 (cs)
SI (1) SI1315694T1 (cs)
TW (1) TWI224587B (cs)
WO (1) WO2002018320A2 (cs)
ZA (1) ZA200301039B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3440469B2 (ja) 2000-08-18 2003-08-25 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
CA2443802C (en) 2001-04-27 2010-04-13 Eisai Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
US7122580B2 (en) 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
EP1555265B1 (en) 2002-10-22 2009-03-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-phenyl pyrazolopyridine compounds
JP2007501844A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
WO2005014532A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7345049B2 (en) * 2003-12-22 2008-03-18 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
AU2005320217B2 (en) 2004-12-20 2011-11-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Crystal and salt of 1-cyclopropylmethyl-4-[2-(3,3,5,5)-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine
US7410971B2 (en) 2004-12-24 2008-08-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds
AR054129A1 (es) 2005-06-09 2007-06-06 Uc S A Derivados de 2, 6-quinolinilo, una preparacion farmaceutica que los contiene y su empleo en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades dependientes de integrinas alfa4beta1 y/o alfa4beta7
EP2091916A2 (en) * 2005-11-23 2009-08-26 AstraZeneca AB L-phenylalanine derivatives and their use as integrin antagonists
US7855291B2 (en) 2005-12-29 2010-12-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
EP2386547B1 (en) * 2005-12-29 2018-06-20 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
IL172896A0 (en) * 2005-12-29 2006-06-11 Yeda Res & Dev Cxcr4 inhibition
US7897763B2 (en) 2005-12-29 2011-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
WO2007092471A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 The Regents Of The University Of California Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis
US20090203663A1 (en) * 2006-02-09 2009-08-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009528359A (ja) 2006-02-28 2009-08-06 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ナタリズマブを用いて炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療する方法
JP2009531304A (ja) * 2006-02-28 2009-09-03 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド α−４阻害剤化合物を用いて炎症性疾患および自己免疫疾患を治療する方法
SG170058A1 (en) 2006-03-03 2011-04-29 Elan Pharm Inc Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab
CA2697368C (en) * 2007-08-24 2016-06-21 Lexicon Pharmaceutical Inc. Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds
CA2721670C (en) 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
MX2012004707A (es) * 2009-10-21 2012-06-08 Glaxo Group Ltd Proceso para la preparacion de un derivado de fenilalanina.
US11287423B2 (en) 2010-01-11 2022-03-29 Biogen Ma Inc. Assay for JC virus antibodies
HUE060312T2 (hu) 2010-01-11 2023-02-28 Biogen Ma Inc A JC vírus antitestek vizsgálata
WO2013126595A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods for treating corneal and conjunctival inflammation and inflammatory disorders
WO2014193804A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Biogen Idec Ma Inc. Method of assessing risk of pml
WO2018085552A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin antagonists
CN112969687A (zh) 2018-10-30 2021-06-15 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
CN114222730A (zh) 2019-08-14 2022-03-22 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999036393A1 (en) * 1998-01-20 1999-07-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITORS OF α4 MEDIATED CELL ADHESION

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK148576A (da) 1975-04-18 1976-10-19 Boehringer Mannheim Gmbh Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling
CA2173875A1 (en) 1993-11-01 1995-05-11 Hideyuki Saika Endothelin receptor antagonists
WO1995026360A1 (en) 1994-03-28 1995-10-05 Japat Ltd. Antagonists of endothelin receptors
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP0821670A1 (en) 1995-04-21 1998-02-04 Novartis AG N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
AU728435B2 (en) 1997-05-29 2001-01-11 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
EP1001764A4 (en) 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc Heterocyclic amides as cell adhesion inhibitors
WO1998053817A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
WO1998054207A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
AU8163398A (en) 1997-06-23 1999-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of alpha4beta1mediated cell adhesion
DE69834642T2 (de) 1997-07-31 2007-05-03 Elan Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Verbindungen mit einer 4-amino-phenylalaningruppe, die die vla-4 vermittelte adhäsion von leukozyten inhibieren
HUP0002495A3 (en) 1997-07-31 2001-01-29 American Home Prod Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
ZA986834B (en) 1997-07-31 2000-05-02 Athena Neurosciences Inc Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4.
BR9812114A (pt) 1997-07-31 2000-07-18 Elan Pharm Inc Compostos do tipo fenilalanina substituìda que inibem a adesão de leucócito mediada por vla-4
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
CN1265675A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的苄基化合物
WO1999006433A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR20010022405A (ko) 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는설포닐화된 디펩타이드 화합물
NZ502813A (en) 1997-08-22 2002-10-25 F N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1
DE69821950T2 (de) 1997-08-22 2004-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalaninderivate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
WO1999026922A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
CA2309338A1 (en) 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
DE69824037T2 (de) 1997-11-24 2005-06-02 Merck & Co., Inc. Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions-inhibitoren
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU8059598A (en) 1998-06-11 1999-12-30 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
DK1144365T3 (da) 1998-12-22 2004-06-28 Upjohn Co Inhibitorer af alfa4beta1-medieret celleadhæsion
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
AU6903200A (en) 1999-08-16 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
AU6909300A (en) 1999-08-20 2001-03-19 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
JP2003509488A (ja) 1999-09-24 2003-03-11 ジェネンテック・インコーポレーテッド チロシン誘導体
AU2001284649A1 (en) 2000-08-31 2002-03-13 Eli Lilly And Company Acetylenic sulfonamide derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999036393A1 (en) * 1998-01-20 1999-07-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITORS OF α4 MEDIATED CELL ADHESION

Also Published As

Publication number Publication date
PL206656B1 (pl) 2010-09-30
US7456217B2 (en) 2008-11-25
AR034556A1 (es) 2004-03-03
KR100528049B1 (ko) 2005-11-15
US20100113820A1 (en) 2010-05-06
DE60109943D1 (de) 2005-05-12
ES2240509T3 (es) 2005-10-16
AU2001286778B2 (en) 2005-02-10
RU2250895C2 (ru) 2005-04-27
DE60109943T2 (de) 2006-02-09
IL154305A0 (en) 2003-09-17
ATE292615T1 (de) 2005-04-15
JP2004507519A (ja) 2004-03-11
CN1229334C (zh) 2005-11-30
CA2418054C (en) 2008-08-05
HK1052684A1 (en) 2003-09-26
EP1315694A2 (en) 2003-06-04
CZ2003487A3 (cs) 2003-06-18
NO20030885L (no) 2003-02-25
HUP0302693A2 (hu) 2003-12-29
US20110077299A1 (en) 2011-03-31
BR0113629A (pt) 2003-07-22
US20090111879A1 (en) 2009-04-30
NZ524043A (en) 2004-08-27
DK1315694T3 (da) 2005-08-08
CA2418054A1 (en) 2002-03-07
IL154305A (en) 2010-11-30
HUP0302693A3 (en) 2005-05-30
MXPA03001837A (es) 2003-10-15
US7872151B2 (en) 2011-01-18
KR20030059099A (ko) 2003-07-07
EP1315694B1 (en) 2005-04-06
SI1315694T1 (en) 2005-10-31
PL365668A1 (en) 2005-01-10
HK1052684B (zh) 2005-07-22
MY129000A (en) 2007-03-30
US7026501B2 (en) 2006-04-11
PT1315694E (pt) 2005-07-29
CN1449377A (zh) 2003-10-15
AU8677801A (en) 2002-03-13
NO20030885D0 (no) 2003-02-25
TWI224587B (en) 2004-12-01
JP3899022B2 (ja) 2007-03-28
ZA200301039B (en) 2004-02-09
US8501809B2 (en) 2013-08-06
NO327861B1 (no) 2009-10-05
WO2002018320A2 (en) 2002-03-07
US20030176498A1 (en) 2003-09-18
US20130289109A1 (en) 2013-10-31
US20050282900A1 (en) 2005-12-22
WO2002018320A3 (en) 2002-06-06
US7671090B2 (en) 2010-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303460B6 (cs) Derivát fenylalaninu jako inhibitor alfa4 zprostredkované bunecné adheze, farmaceutický prostredek jej obsahující a jeho použití
AU2001286778A1 (en) Inhibitors of alpha4 mediated cell adhesion
AU749568B2 (en) Inhibitors of alpha4 mediated cell adhesion
JP3795305B2 (ja) 医薬組成物
JP4233353B2 (ja) 医薬組成物
MXPA00007138A (es) Inhibidores de adhesion celular mediada por alfa 4

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150827