JP3899022B2 - α4介在細胞接着阻害剤 - Google Patents
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Description
発明の背景
発明の属する技術分野
本発明は喘息、糖尿病、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、および胃腸管や他上皮組織(例えば皮膚、尿道、気管、関節滑膜)への白血球浸潤が関与する他の疾患等の病態の治療に有用な、α4β7およびα4β1を含むα4介在接着の阻害剤である、新規なフェニルアラニン誘導体に関する。
本発明の阻害剤は、更に、肺、血管、心臓および神経系等、および腎臓、肝臓、膵臓、心臓および腸管、および血管等の移植された器官を含む、他の組織への白血球浸潤が関与する病態の治療にも有用である。
【0002】
関連技術の説明
白血球の内皮細胞または細胞外マトリックスプロティンへの接着は、免疫および炎症の基礎的なプロセスであり、多数の接着相互反応が関与している。このプロセスの最初の事象は、白血球のローリングであり、ついでインテグリンアビジチー(親和性)の変化が起こり、堅固な接着となる(バッチャー、Cell, 67:1033-1036 (1991);ハーラン、Blood, 3:513-525 (1985);ヘムラー、Annu. Rev. Immunol., 8:365-400 (1990);オズボーン、Cell, 62:3-6 (1990);シミズら、Immunol. Rev., 114:109-143 (1990);スプリンガー、Nature, 346:425-434 (1990);およびスプリンガー、Cell, 76:301-314 (1994)を参照)。化学走化性因子(chemotactic factor)に呼応して、白血球は2つの隣接した内皮細胞を介して、部分的に細胞外マトリックスプロティンのフィブロネクチン(FN)(ワイナーら、J. Cell Biol., 105:1873-1884 (1987)参照)およびコラーゲン(CN)(ボーンステインら、Ann. Rev. Biochem., 49:957-1003 (1980);およびミラー、K. A. ピエズおよびA. H. レジ編集、「細胞外マトリックス生化学(Extracellular Matrix Biochemistry)、“コラーゲンおよびその分布の化学”、エウセヴィエル出版、アムステルダム、41-78 (1983)参照)から成る組織に移住する。これらの反応に関与する重要な認識分子はインテグリン遺伝子スーパーファミリーに属する(ヘムラー、Annu. Rev. Immunol., 8:365-400 (1990);ハイネス、Cell, 48:549-554 (1987);シミズら、Immunol. Rev., 114:109-143 (1990);およびスプリンガー、Nature, 346:425-434 (1990)参照)。
【0003】
インテグリンは、アルファ(α)およびベータ(β)サブユニットと称される非共有結合で集合したサブユニットから構成されるヘテロダイマーである(ヘムラー、Annu. Rev. Immunol., 8:365-400 (1990);ハイネス、Cell, 48;549-554 (1987);シミズら、Immunol. Rev., 114:109-143 (1990);およびスプリンガー、Nature, 346:425-434 (1990)参照)。現在のところ、16個の異なるαサブユニットと結合して23個の異なるインテグリンを形成する、8個のインテグリンβサブユニットが同定されている。VLA−4(最遅延抗原−4;Very Late Antigen-4)としても知られているα4β1インテグリンはリンパ球、単球、および好酸球を含む多様な細胞上に発現し(ヘムラーら、J. Bio. Chem. 262: 11478-11485 (1987);およびボッチャーら、J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991)参照)、炎症の間これらの細胞のリクルートメントにおいて重要な役割を果たす。VLA−4は血管細胞接着分子−1(VCAM−1)(エリセスら、Cell 60:577-584 (1990))およびFN A鎖の別のスプライスされた領域(alternatively spliced region)である結合セグメント1(CS−1)(ウェイら。J. Cell Biol. 109:1321-1330 (1989))の受容体である。イールら(イールら、J. Biol. Chem., 266:11009-11016 (1991))により最初にクローン化されたβ7インテグリンサブユニットは白血球上のみで発現し、2個の異なるαサブユニット、α4(リューグら、J. Cell. Biol., 117:179-189 (1992))とαE(サーフ−ベンスッサンら、Eur. J. Immunol., 22:273-277 (1992);およびキルシャウら、Eur. J. Immunol., 21:2591-2597 (1991))と結合することが知られている。
【0004】
α4β7複合体は3個の既知のリガンド(VCAM−1、CS−1、MAdCAM−1)を有する。α4β7に対し唯一の特異性を示すひとつのリガンドは粘膜アドレシン細胞接着分子−1(Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1 (MAdCAM−1))である(アンドリューら、J. Immunol., 153:3847-3861 (1994);ブリスキンら、Nature, 363: 461-464 (1993);およびシャジャンら、J. Immunol., 156:2851-2857 (1996)参照)。MAdCAM−1は腸間膜リンパ節内の集合リンパ小節高内皮小静脈(Peyer's patch high endothelial venules)、および消化管基底膜および乳腺小静脈に多く発現する(ベルグら、Immunol. Rev., 105:5(1989))。インテグリンα4β7およびMAdCAM−1は正常な腸への白血球移動の制御に重要であることが証明されている(ホルツマンら、Cell 56: 37-46 (1989))。
【0005】
α4β7の第2のリガンドはCS−1である(グアンら、Cell, 60:53-61 (1990);およびワイナーら、J. Cell Biol., 109:1321-1330 (1989)参照)。このCS−1内の細胞結合サイトは25個のアミノ酸からなり、そのカルボキシ末端アミノ酸残基、EILDVPSTは認識モティーフを形成する(コモリヤら、J. Biol. Chem., 266:15075-15079 (1991);およびワイナーら、J. Cell. Biol., 116:489-497 (1992)参照)。
【0006】
α4β7の第3のリガンドは、内皮細胞上に発現するサイトカイン誘導可プロティンである血管細胞接着分子−1(VCAM−1)である(エリセスら、Cell, 60:577-584 (1990);およびリューグら、J. Cell Biol., 117:179-189 (1992)参照)。MAdCAM−1、VCAM−1およびCS−1がα4β7上の同じサイトに結合するかどうかは、明確ではない。モノクロナル抗体のパネルを用いて、アンドリューらは、α4β7とその3個のリガンドとの相互反応に、異なるが重複したエピトープが関与していることを示した(アンドリューら、J. Immunol, 153:3847-3861 (1994))。VCAM−1およびCS−1(エリセスら、Cell 60:577-584 (1990)参照)はα4β7とα4β1が共有している2個のリガンドである。さらに、α4β1は動脈硬化性プラークでアップレギュレートされた蛋白質であるオステオポンチン(osteopontin)と結合することが知られている(バイレスら、J. Cell Science 111:1165-1174 (1998)参照)。
【0007】
発明の有用性
インビボでの多くの研究により、α4インテグリン(α4β1/α4β7)は多様な疾病の病因に重大な役割を担っていることが示されている。α4に対するモノクロナル抗体が様々な疾病モデルで試験されている。抗α4抗体の有効性は実験的自己免疫型脳脊髄炎のラットおよびマウスモデルで示された(バロンら、J. Exp. Med., 177:57-68 (1993);およびエドノックら、Nature, 356:63-66 (1992)参照)。かなりの数の研究により、アレルギー性気管支炎におけるα4の役割評価がなされた(アブラハムら、J. Clin. Invest., 93:776-787 (1994);ボクナーら、J. Exp. Med., 173:1553-1556 (1991);ワルシュら、J. Immnol, 146:3419-3423 (1991);およびウェグら、J. Exp. Med., 177:561-566 (1993)参照)。例えば、α4に対するモノクロナル抗体はいくつかの肺抗原攻撃モデルにおいて有効であった(アブラハムら、J. Clin. Invest., 93:776-787 (1994);およびウェグら、J. Exp. Med., 177:561-566 (1993)参照)。自然発生慢性大腸炎を発症するワタボウシタマリン(Cotton-top tamarin)は抗α4抗体あるいは抗α4β7抗体の投与により、大腸炎の有意な軽減を示した(ベルら、J. Immunol., 151:4790-4802 (1993);ポドルスキーら、J. Clin. Invest., 92:372-380 (1993);およびヘスターベルグら、Gastroenterology, 111:1373-1380 (1996)参照)。CD45RBhigh CD4+ T細胞で再構成された重症複合型免疫不全マウスにおいて、β7またはMAdCAM−1に対するモノクロナル抗体は大腸への白血球リクルートメントを遮断し、病理学的判断により大腸の炎症の重篤度を軽減した(ピカレラら、J. Immunol., 158:2099-2106 (1997)参照)。α4に対するモノクロナル抗体は膵島炎を阻害し、非肥満糖尿病(NOD)マウスの糖尿病の発病を遅らせる(バロンら、J. Clin. Invest., 93:1700-1708 (1994);バークリーら、Diabetes, 43:529-534 (1994);およびヤングら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:10494-10498 (1993)参照)。α4が関与する他の疾病として、リウマチ性関節炎(ラホンら、J. Clin. Invest., 88:546-552 (1991);およびモラレス−デュクレら、J. Immunol., 149:1424-1431 (1992)参照)、アテローム性動脈硬化症(チブルスキーら、Science, 251:788-791 (1991)参照)、同種移植拒絶反応(イソベら、J. Immunol. 153:5810-5818 (1994))、および腎炎(アレンら、J. Immunol. 162:5519-5527 (1999))が挙げられる。遅延型過敏反応(イセクズ、J. Immunol., 147:4178-4184 (1991)参照)、接触過敏反応(キショルムら、Eur. J. Immunol., 23:682-688 (1993);およびファーグソンら、J. Immunol., 150:1172-1182 (1993)参照)および脈管内膜過形成(ラムスデンら、J. Vasc. Surg. 26:87-93 (1997))もまた抗α4抗体により阻止される。疾病におけるα4に関連するインビボでの研究の優れた考察としては、ロブらのJ. Clin. Invest., 94:1722-1728 (1995)を参照。
【0008】
炎症した滑膜への白血球の接着はα4β1/VCAM−1相互反応により支配されていると示唆されたが、しかしながら、α4β7ポジティブT細胞数の増加がリウマチ性関節炎患者の滑膜にも発見されており(マックマリー、Semin. Arthritis Rheum., 25:215-233 (1996))、α4β7の増幅発現はこの疾病の増悪および恒久化を増長させるかもしれないと示唆されている(ラザロビッツら、J. Immunol., 151:6482-6489 (1993)参照)。NODマウスにおいて、MAdCAM−1は膵臓内の炎症した膵島の高内皮性小静脈上に発現するが、これはα4β7の糖尿病における役割を示唆している(ヤングら、Diabetes 46:1542-1547 (1997)参照)。α4β1/α4β7の多様な白血球上の発現および病変組織内のα4β1/α4β7ポジティブ細胞の存在は、この2つの受容体が炎症の多くのサイトへの細胞性リクルートメントにおいて重要な役割を果たすことを示す。例えば、α4に対するモノクロナル抗体はいくつかの肺抗原チャレンジモデル、例えばマウス、ラットおよびモルモットにおける卵白アルブミン誘発喘息において有効であった(プレトラニら、J. Exp. Med., 180:795-805 (1994);フライヤーら、J. Clin. Invest., 99:2036-2044 (1997);およびヘンダーソンら、J. Clin. Invest. 100:3083-3092 (1997)参照)。α4β7およびα4β1のリンパ球および好酸球上の発現、およびα4β7/α4β1がVCAM−1、CS−1およびMAdCAM−1へのヒト好酸球接着を介在することを示すインビトロ研究(ウォルシュら、Immunology 9:112-119 (1996))により、α4が喘息治療の適した治療標的であることが示される。総合的に、これらのデータはインテグリンα4β7およびα4β1が多様な炎症性疾患において重要な役割を果たすことを示す。
【0009】
インテグリンに対するモノクロナル抗体のインビボでの使用により、多くのインテグリンが炎症、免疫介在疾病、心臓病および臓器移植における実に有効な治療標的であることが示される。
【0010】
また、経口投与でき、生体内利用可能なα4の非ペプチド小分子アンタゴニストは、喘息、炎症性大腸疾患、リウマチ性関節炎、多発性硬化症および他の疾病の治療および予防に有効であり得ることが開示されている(WO 99/36393参照)。
【0011】
ここでの目的はα4インテグリンの経口投与可能な、生体内利用可能で強力な小分子アンタゴニストを定義することである。MAdCAM−1、VCAM−1またはCS−1へのα4介在接着の強力な阻害剤であり、また炎症性疾患および/またはアレルギー性疾患の治療または予防に有用であり得る小分子を開示する。
【0012】
本発明の概要
本発明は式[I]:
【化7】
(式中、X1はハロゲン原子;
X2はハロゲン原子;
Qは−CH2−基または−(CH2)2−基;
YはC1-6アルキル基;および
CO2Rはエステル化されていてもよいカルボキシル基)
で示される新規なフェニルアラニン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【0013】
発明の詳細な説明
本発明の化合物はその不斉炭素に基づいて光学活性異性体が存在するが、本発明はこれらの光学異性体およびその混合物も包含する。
【0014】
本発明の一態様において、エステル化されていてもよいカルボキシル基とは、カルボキシル基および体内で加水分解されてカルボキシル基になるエステル化カルボキシル基を意味する。そのようなエステル化カルボキシル基の例としては、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−アミノベンジルオキシカルボニル基等の置換または非置換C2-7アルコキシカルボニル基が挙げられる。
【0015】
本発明の一態様において、結合におけるR/S立体配位は確定する必要はない。本発明の化合物は単一の配位の化合物でもよく、または異なる配位が混合した化合物でもよい。
【0016】
本発明化合物中、好ましい化合物は式[I−1]の化合物である。
【化8】
(式中、記号は前記と同じ)
【0017】
化合物[I−1]のさらに好ましい態様において、X1は塩素原子またはフッ素原子、X2は塩素原子またはフッ素原子、YはC1-4アルキル基、およびCO2Rはカルボキシル基またはC2-7アルコキシカルボニル基である。
【0018】
化合物[I−1]のさらに好ましい別の態様においては、X1は塩素原子またはフッ素原子、X2は塩素原子またはフッ素原子、Qは−CH2−基、Yはメチル基、エチル基、またはn−プロピル基、およびCO2Rはカルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、またはtert−ブトキシカルボニル基である。
【0019】
特に好ましい化合物は、式[I−1]中、X1がフッ素原子、X2が塩素原子またはフッ素原子、Qが−CH2−基、Yがメチル基またはエチル基、およびCO2Rがカルボキシル基またはメトキシカルボニル基およびエトキシカルボニル基等のC2-7アルコキシカルボニル基である化合物である。
【0020】
本発明の最も好ましい化合物は以下の化合物から選ばれる。
N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン[つまり、(2S)−2−[(2,6−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−3−[4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)フェニル]プロピオン酸];
N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン[つまり、(2S)−2−[(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)アミノ]−3−[4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)フェニル]プロピオン酸];
N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン[つまり、(2S)−2−[(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)アミノ]−3−[4−(2,6−ジメトキシ−4−メトキシメチルフェニル)フェニル]プロピオン酸];
N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン[つまり、(2S)−2−[(2,6−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−3−[4−(2,6−ジメトキシ−4−メトキシメチルフェニル)フェニル]プロピオン酸];
またはそれらのC1-6アルキルエステル、
またはその薬理学的に許容される塩。
【0021】
本発明化合物は遊離の形または製薬学的に許容される塩のいずれの形でも使用できる。製薬学的に許容される塩とは、無機塩基との塩、有機塩基との塩、または塩基性アミノ酸との塩(ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩;マグネシウム塩およびカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩;またはアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等のアミンとの塩;リジンとの塩等)、および無機酸または有機酸との塩(塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩等)が挙げられる。また、製薬学的に許容される塩には、分子内塩、または溶媒和物または水和物も含まれる。
【0022】
本発明化合物の特徴は、ビフェニル環の4'位へのC1-6アルコキシ置換C1-2アルキル基の導入と、ジハロ置換ベンゾイル基と2',6'−ジ(C1-6アルコキシ)−4'−(C1-6アルコキシ置換C1-2アルキル)ビフェニル環との組み合わせにあり、そのような特徴は先行文献では具体的に開示されていない。
【0023】
本発明化合物はα4介在細胞接着に対する強力な阻害活性を有し、a)代謝安定性、b)血漿蛋白質結合およびc)水溶性が総体的に改善されており、このため経口投与後に優れた生体内利用性を示す。特に、ビフェニル環の4'位へのC1-6アルコキシ置換C1-2アルキル基の導入により、先行文献に開示されている化合物のいくつかに見られる速い代謝を減速する。本発明化合物は肝クリアランス(hepatic clearance)の減少等により、生体内利用性を改善する。
【0024】
よって、本発明化合物はα4介在細胞接着による病態に対してインビボで優れた改善を示す。
本発明化合物はヒト等の哺乳動物におけるα4(α4β1およびα4β7を含む)接着介在病態の治療または予防方法に用いることができる。
【0025】
さらに、本発明化合物は、分子MAdCAM−1および/またはVCAM−1を発現する組織への白血球(例えば、リンパ球、単球)の浸潤(リクルートメント、および/または組織中の白血球の蓄積を含む)が関与する疾病に罹患した個体の治療方法に用いることができる。例えば、胃集合内皮細胞を含む胃腸管、他の粘膜組織、あるいはMAdCAM−1分子を発現する組織(小腸大腸の固有層の細静脈等の胃集合組織、乳腺(泌乳乳腺)等)への白血球浸潤が関与する疾病を含む、炎症性疾病が本方法により治療できる。同様に、VCAM−1分子を発現する細胞(例えば、内皮細胞)への白血球の結合の結果である、組織への白血球浸潤が関与する疾病に罹患した個体が、本発明により治療できる。
【0026】
白血球浸潤が関与するα4依存(α4β1およびβ4α7を含む)接着介在病態または疾病の治療または予防方法は、本発明化合物の有効量と製薬学的に許容される担体または希釈剤を哺乳動物またはヒト患者に投与することを特徴とする。
【0027】
よって、本発明化合物は、リウマチ性関節炎(RA)等の炎症性疾患;喘息;鼻炎等のアレルギー性疾患;成人呼吸窮迫症候群;AIDS痴呆;アルツハイマー病;心・血管疾患;血栓症または有害な血小板凝集;血栓溶解後の再閉塞;再潅流傷害;乾癬;湿疹、接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎等の皮膚炎症性疾患;糖尿病(例えば、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性糖尿病);多発性硬化症;全身性エリテマトーデス(SLE);潰瘍性大腸炎、クローン病(限局性腸炎)および嚢炎(pouchitis)(例えば、直腸結腸切除後および回腸肛門吻合後に発症)等の炎症性腸疾患;胃腸管への白血球浸潤が関与する疾患、例えば、セリアック病、非熱帯スプルー、血清反応陰性関節症が関与する腸疾患、リンパ球性大腸炎またはコラーゲン蓄積大腸炎、および好酸球性胃腸炎;他の上皮組織(例えば皮膚、尿道、気管支、関節滑膜)への白血球浸潤が関与する疾患;膵炎;乳腺炎(乳腺);肝炎;胆嚢炎;胆管炎または胆管周囲炎(胆管および肝臓の周囲組織);気管支炎;副鼻腔炎;間質性線維症を引き起こす肺の炎症性疾患(例えば、過敏性肺炎);膠原病(SLEおよびRAにおける);サルコイドーシス;骨粗鬆症;変形性関節症;アテローム性動脈硬化症;腫瘍性または癌性増殖転移を含む腫瘍性疾病;外傷(外傷治癒促進);網膜剥離、アレルギー性結膜炎および自己免疫ブドウ膜炎等のある種の眼病;シェーグレン症候群;臓器移植後の拒絶反応(慢性および急性);宿主対移植片疾患または移植片対宿主疾患;脈管内膜過形成;動脈硬化症(臓器移植後の移植片動脈硬化症を含む);経皮経管冠動脈形成術(PTCA)および経皮経管動脈再疎通術等の外科手術後の再梗塞または再狭窄;腎炎;腫瘍脈管形成;悪性腫瘍;多発性骨髄腫および骨髄腫誘発性骨吸収;および脳卒中、外傷性脳損傷および脊椎損傷等の中枢神経障害等の治療または予防に用いることができる。
【0028】
本方法は好ましくは、喘息、鼻炎等のアレルギー性疾患、潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症および臓器移植後の拒絶反応の治療または予防に用いることができる。
【0029】
治療に適切な化合物は、適切な動物モデルを用いてインビボで評価できる。炎症の適切な動物モデルは文献に開示されている。例えば、NODマウスはインスリン依存性糖尿病の動物モデルである。CD45RBHi SCIDマウスモデルは、クローン病および潰瘍性大腸炎両者と類似性のあるモデルである(ポウリーら、Immunity, 1:553-562 (1994))。ワタボウシタマリンは自然発生的に、しばしば慢性的に大腸炎を起こし、それは臨床的にまた組織学的にヒトにおける潰瘍性大腸炎に相似している(マダラら、Gastroenterology, 88:13-19 (1985))。ネズミ大腸炎のデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)モデルは飲料水にDSSを加えて導入される。DSS大腸の生理的および組織学的変化は文献に十分に開示されており、ヒト潰瘍性大腸炎によく似ている(クーパーら、Laboratory Investig., 69:238-249 (1993))。ヒト炎症性腸疾患の病変と相似の胃腸病変を起こすIL−10ノックアウトマウスも開示されている(ストローバーら、Cell, 75:203-205 (1993))。
【0030】
本発明化合物を単体で投与することは可能ではあるが、式[I]の化合物の治療有効量および薬理学的に許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物として用いることが好ましい。
【0031】
担体は投与されるものにとって有害ではないという意味で許容されるべきである。製薬学的に許容される担体または希釈剤は、例えば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドン等)、賦形剤(乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビトール、グリシン等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等)、崩壊剤(馬鈴薯デンプン等)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム等)等を挙げることができる。
【0032】
医薬組成物は口、肺、眼、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、動脈内、局所、経鼻吸入(例えば、エアゾールと)またはバッカル投与に適した製剤形が挙げられる。これらの製剤は製薬分野で公知の持続型製剤も含むものと理解される。経口および非経口投与が好ましい投与方法である。
【0033】
医薬組成物は単位投与形が適当であり、製薬分野でよく知られたいずれの方法によっても調製できる。一般的に、製剤は有効成分を液体担体または細密に粉砕された固体担体、または両者と均一かつ完全に混合し、ついで、要すれば、生成物を所望の形に成形することにより調製される。
【0034】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤等のそれぞれ分離した単位形で、各単位形は予め決定された量の本発明化合物を粉末、顆粒、または水性液体溶液または懸濁液の形で含有する。他の用途の製剤は非水性液体を含み得、水中油乳剤や、油中水乳剤、エアゾール剤、クリーム剤または軟膏、または経皮的に本発明化合物を投与するための経皮パッチ剤への含浸剤の形で、必要な患者に投与される。本発明化合物はそれを必要とする患者にボーラス剤、舐剤、またはペースト剤の形でも投与できる。
【0035】
本発明化合物はα4介在細胞接着を減少または予防するために十分な量で、それを必要とする患者に投与することができる。他の態様では、本発明化合物は所望の治療効果および/または予防効果を得るために十分な量で、またはMAdCAM−1/VCAM−1リガンドへのMAdCAM−1/VCAM−1介在結合を減少あるいは阻止し、よって白血球接着および浸潤を阻害しそれに伴う細胞応答を阻止するために十分な量で、患者に投与できる。
【0036】
本発明化合物および組成物は前述の病態に罹患した患者に、その病態を完全にまたは部分的に軽減するために有効な量で投与できる。症状は、内皮細胞表面でのVCAM−1および/またはMAdCAM−1発現増加の結果として起こると一般的に予想されている、白血球接着または細胞活性化により引き起こされるであろう。増加したVCAM−1、MAdCAM−1および/またはCS−1発現は正常な炎症応答によるもの、あるいは異常な炎症状態によるものである。いずれの場合でも、本発明化合物の有効量は、内皮細胞によるVCAM−1および/またはMAdCAM−1発現増加による細胞接着増加を減少できる。病態に見られる接着の50%減少は接着における有効的減少と考えることができる。さらに好ましくは、90%の生体外(ex vivo)減少を達成できる。最も好ましくは、VCAM−1、MAdCAM−1および/またはCS−1相互反応の介在による接着は有効投与量で抹消される。臨床的には、いくつかのケースでは、化合物の効果は損傷または炎症の組織またはサイトへの白血球浸潤の減少として観察される。治療効果を得るために、本発明の化合物または組成物は、白血球接着または細胞活性化を減少または防止し、それにより望ましくない症状を緩和できる有効な投与量で投与することができる。
【0037】
治療効果を得るために必要な化合物[I]の用量は特定の化合物、投与方法、治療対象の年齢、性別、体重および症状、および治療する特定の疾患や病気により変化するが、化合物[I]またはその製薬学的に許容される塩の、上記の病態に罹患した、あるいか罹患している可能性のある哺乳動物のための適切な1日投与量は、哺乳動物の体重1kg当たり0.1〜100mg、好ましくは0.3〜30mg/kgである。非経口投与の場合、投与量は体重1kg当たり化合物の0.1〜10mg、好ましくは0.3〜3mg/kgの範囲である。経口投与の場合、適切な1日投与量は体重1kgあたり化合物1〜100mg、好ましくは2〜30mg、最も好ましい投与量は1〜10mg/kgの範囲で、1日あたり2〜3回に分けて投与される。局所投与の場合、例えば皮膚や眼に投与する場合は、式[I]の化合物または製薬学的に許容される塩の適切な投与量は体重1kg当たり化合物0.1〜100μgの範囲である。
【0038】
式[I]の化合物、またはその製薬学的に許容される塩は以下の工程で合成できる。
(1)式[II]:
【化9】
(式中、CO2R1はエステル化されたカルボキシル基、および他の記号は前記と同じ)
で示される化合物を式[Ia]:
【化10】
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物に変換し;
(2)要すれば、化合物[Ia]のエステル化されたカルボキシル基をカルボキシル基に変換し;
(3)さらに要すれば、得られた化合物をその製薬学的に許容される塩に変換する。
【0039】
工程1:
化合物[II]から化合物[Ia]への変換は後記の方法A〜Dのいずれか1法により行うことができる。
【0040】
工程2:
エステル化されたカルボキシル基CO2R1のカルボキシル基への変換は、変換されるエステル化されたカルボキシル基の種類に従って選択される通常の方法により、例えば、塩基(水酸化リチウムや水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属等)や酸(塩酸等)を用いた加水分解や、酸(TFA等)処理等により行うことができる。
【0041】
工程3:
得られた化合物[I]からその製薬学的に許容される塩への変換は、塩基(水酸化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基、リジン等の塩基性アミノ酸等)や酸(塩酸、硝酸および硫酸等の無機酸、酢酸やマレイン酸等の有機酸、またはアスパラギン酸やグルタミン酸等の酸性アミノ酸)を用いる通常の方法により行うことができる。
【0042】
化合物[II]から化合物[Ia]への変換は以下の方法(方法A〜D)のいずれか1法により行うことができる。
【0043】
方法A:
Qが−CH2−基である化合物[Ia]は以下の方法で合成できる:
(1)化合物[II]を酸化して式[III]:
【化11】
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物とし、ついで
(2)化合物[III]を式[IV]:
Y−OH [IV]
(式中、Yは前記と同じ)
で示される化合物と還元的に縮合する。
【0044】
工程1:
酸化反応は適当な溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、酸化剤を用いる通常の方法で行うことができる。
酸化剤はMnO2、SO3.ピリジン、KMnO4、PCC、PDC等の通常の酸化試薬から選択できる。
塩基はトリアルキルアミン(例えば、Et3N、DIEA)等の通常の有機塩基から選択できる。
溶媒は酸化反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、ハロゲノメタン(CH2Cl2、CHCl3等)、芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン等)、DMSO、水、あるいはこれらの混合物から選択することができる。
反応は−50℃〜50℃の間、好ましくは室温下で行うことができる。
【0045】
工程2:
化合物[III]と化合物[IV]の縮合反応は還元剤および脱水剤の存在下、溶媒中または無溶媒で行うことができる。
還元剤はトリアルキルシラン(トリエチルシラン等)等の通常の還元剤から選択することができる。
脱水剤は硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
溶媒は反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、エーテル溶媒(ジオキサン、THF等)、芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン等)、ハロゲノメタン(CH2Cl2、CHCl3等)あるいはこれらの混合物から選択することができる。
反応は−50℃〜50℃に間、好ましくは0℃〜室温下で行うことができる。
【0046】
方法B:
化合物[Ia]は以下の方法で合成できる:
(1)化合物[II]を式[V]:
【化12】
(式中、Zは脱離基、および他の記号は前記と同じ)
で示される化合物に変換し、ついで
(2)化合物[V]を化合物[IV]と反応させる。
【0047】
脱離基Zとしては、例えば、ハロゲン原子(塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子)、アルカンスルホニルオキシ基(メタンスルホニル基等)あるいはアリールスルホニルオキシ基(ベンゼンスルホニル基およびp−トルエンスルホニル基)等が好適に使用できる。
【0048】
工程1:
化合物[II]から化合物[V]への変換は化合物[II]をハロゲン化またはスルホニル化することにより行うことができる。
ハロゲン化反応は適当な溶媒中塩基の存在下または非存在下でハロゲン化試薬を用いる通常の方法で行うことができる。
ハロゲン化試薬は、トリハロゲン化リン(三臭化リン、三塩化リン等)、およびテトラハロメタン(CBr4等)とトリフェニルホスフィンとの組み合わせ等の通常のハロゲン化試薬から選択することができる。
【0049】
塩基は炭酸アルカリ金属(Na2CO3、K2CO3等)、炭酸水素アルカリ金属(NaHCO3、KHCO3等)の通常の無機塩基から選択することができる。
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、ハロゲノメタン(CH2Cl2、CHCl3等)、エーテル溶媒(ジオキサン、ジエチルエーテル、THF等)、DMF、DMSO、あるいはこれらの混合物から選択することができる。
反応は−50℃〜50℃の間、好ましくは0℃〜室温下で行うことができる。
【0050】
スルホン化反応は適当な溶媒中、塩基とスルホニル化試薬を用いる通常の方法で行うことができる。
スルホニル化試薬としては、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等の、アルカンスルホニルハライドやアリールスルホニルハライドから選択できる。
塩基は有機塩基(例えば、Et3N、DIEA、DBUおよび4−メチルモルホリン、およびピリジン等のトリアルキルアミン等)、炭酸アルカリ金属(Na2CO3、K2CO3等)、炭酸水素アルカリ金属(NaHCO3、KHCO3等)、水酸化アルカリ金属(NaOH、KOH等)、水酸化アルカリ土類金属(Ba(OH)2等)から選択することができる。
溶媒は反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、ハロゲノメタン(CH2Cl2、CHCl3等)、エーテル溶媒(ジオキサン、ジエチルエーテル、THF等)、DMF、DMSO、あるいはこれらの混合物から選択することができる。
反応は−50℃〜50℃の間、好ましくは−20℃〜0℃で行うことができる。
【0051】
工程2:
化合物[V]と化合物[IV]の反応は塩基および/または銀化合物(酸化第1銀(Ag2O)、酸化銀(AgO)等)(オルティスら、Synth. Commun., 23:749-756 (1993)参照)等の脱ハロゲン化試薬の存在下または非存在下で、適当な溶媒中または無溶媒で行うことができる。
好ましくは、反応は適当な溶媒中、銀化合物の存在下と塩基の非存在下で行うことができる。
塩基は通常の無機塩基および有機塩基、例えば、炭酸アルカリ金属(Na2CO3、K2CO3等)、炭酸水素アルカリ金属(NaHCO3、KHCO3等)、トリアルキルアミン(Et3N等)、ピリジン等から選択することができる。
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン等)、ハロゲノメタン(CH2Cl2、CHCl3等)、エーテル溶媒(ジオキサン、ジエチルエーテル、THF等)、DMF、DMSO、MeCN、およびこれらの混合物から選択することができる。
反応は室温下から100℃の範囲の温度下で行うことができる。
【0052】
方法C:
化合物[Ia]は化合物[II]を式[VI]:
Y−Z [VI]
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物でアルキル化することにより合成できる。
【0053】
アルキル化反応は塩基および/または脱ハロゲン化試薬(例えば、銀化合物(酸化第1銀(Ag2O)および酸化銀(AgO)、チョイら、J. Med. Chem. 39:1907-1916 (1996)参照))の存在下または非存在下、適当な溶媒中または無溶媒で行うことができる。反応は方法Bの工程2の記載と同様に行うことができる。
【0054】
方法D:
化合物[Ia]は化合物[II]を化合物[IV]と縮合して合成することが出来る。
縮合反応は脱水剤の存在下、適当な溶媒中または非溶媒で行うことができる。脱水剤は硫酸、p−トルエンスルホン酸等の通常の脱水剤から選択できる。
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン等)、ハロゲノメタン(CH2Cl2、CHCl3等)、エーテル溶媒(ジオキサン、ジエチルエーテル、THF等)、DMF、DMSO、MeCN、およびこれらの混合物から選択することができる。
反応は室温から100℃の間で行うことができる。
【0055】
出発化合物[II]は以下の方法(方法E−G)のいずれか1法により合成できる。
方法E:
【化13】
(上記反応工程式中、記号は前記と同じ)
【0056】
化合物[II]は式[VII]の化合物、その塩、またはその反応誘導体を、式[VIII]の化合物またはその塩と縮合させることにより合成できる。
【0057】
化合物[VII]および[VIII]の塩としては、例えば無機酸または有機酸との塩(トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩等)、無機塩基との塩(ナトリウム塩やカリウム塩のアルカリ金属塩、バリウム塩やカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等)が挙げられる。
縮合反応は通常のペプチド合成に用いる通常の方法により行うことができる。
化合物[VII]またはその塩と化合物[VIII]またはその塩との縮合反応は適当な溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下または非存在下で行うことができる。
【0058】
縮合剤としては通常のペプチド合成に用いるものであればいずれの縮合剤でもよく、例えば、BOP−Cl、BOP試薬、DCC、EDCまたはCDIが挙げられる。縮合剤は活性化剤(例えば、HOBt)と共に用いることができる。
【0059】
塩基は有機塩基(例えば、DIEA、DMAP、DBU、Et3N、4−メチルモルホリン)、炭酸アルカリ金属(例えば、Na2CO3、K2CO3)、炭酸水素アルカリ金属(例えば、NaHCO3、KHCO3)、水酸化アルカリ金属(例えば、NaOH、KOH)等から選択することができる。
【0060】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、AcOEt、CHCl3、CH2Cl2、THF、DMF、水およびそれらの混合物から選択することができる。反応は−50℃から50℃の間で、好ましくは0℃から室温下で行うことが出来る。
【0061】
化合物[VIII]またはその塩と化合物[VII]の反応誘導体との縮合反応は溶媒中塩基の存在下または非存在下で行うことが出来る。
【0062】
化合物[VII]の反応誘導体の例としては、酸ハライド(酸クロリド等)、反応エステル(p−ニトロフェノールとのエステル)、その酸無水物、他のカルボン酸との混合酸無水物(酢酸との混合酸無水物等)等が挙げられる。
【0063】
塩基は有機塩基(DIEA、DMAP、DBU、Et3N等)、炭酸アルカリ金属(Na2CO3、K2CO3等)、水酸化アルカリ金属(NaOH、KOH等)等から選択できる。
【0064】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、AcOEt、水、CHCl3、CH2Cl2、C2H4Cl2、Et2O、THF、DMF、CH3CN、DMSO、ベンゼン、トルエンあるいはそれらの混合物が挙げられる。反応は−30℃から室温下で行うことが出来る。
【0065】
方法F:
【化14】
(上記反応工程式中、Lは脱離基、および他の記号は前記と同じ)
【0066】
化合物[II]は式[IX]の化合物を式[X]の化合物と反応させて合成できる。
脱離基Lの例としては、ハロゲン原子およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
カップリング反応は通常のアリールカップリング法で行うことができ、例えば、スズキカップリング方法(スズキカップリング方法の参考:スズキら、Synth. Commun., 11:513 (1981);スズキ、Pure and Appl. Chem., 57, 1749-1758 (1985);スズキら、Chem. Rev., 95:2457-2483 (1995);シエーら、J. Org. Chem., 57:379-381 (1992);およびマーチンら、Acta Chemica Scandinavica, 47:221-230 (1993))がある。
【0067】
カップリング反応は、例えば室温から150℃(好ましくは、80℃から150℃)の間で、パラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、パラジウム(II)アセテート、パラジウム(II)クロリド等)、ホスフィンリガンド(例えば、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリイソプロピル等)および塩基(例えば、K2CO3、Et3N、DIEA、Dabco、ジイソプロピルアミン、モルホリン等)の存在下、適当な溶媒中で行われる。溶媒はカップリング反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、トルエン、THF、DME、DMF、DMA、NMP、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【0068】
方法G:
【化15】
(上記式中、記号は前記と同じ)
【0069】
別法として、式[II]の化合物は以下の方法により合成できる:
(1)化合物[IX]を対応する有機スズ化合物(例えば、式[XI]の化合物)に変換し;
(2)得られた化合物を式[XII]:
【化16】
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物と反応させる。
【0070】
工程1:
化合物[IX]の対応する有機スズ化合物への変換は、例えば、化合物[IX]をヘキサアルキルジチン(例えば、ヘキサメチルジチン)と、室温から150℃の間、好ましくは80℃から110℃の間で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと添加剤(例えば、LiCl)の存在下、適当は溶媒中で反応させて行うことが出来る。溶媒はカップリング反応を阻害しないものから選択でき、例えば、ジオキサン、トルエン、DME、DMF、水またはそれらの混合溶媒が挙げられる。
【0071】
工程2:
カップリング反応は通常のアリールカップリング方法、例えばスティルカップリング方法(スティルカップリング方法の参照:スティルら、Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25:508 (1986))により行うことができる。
カップリング反応は、例えば室温から150℃の間、好ましくは、80℃から120℃の間で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、適当な溶媒中で行うことができる。溶媒はカップリング反応を阻害しないものから選択でき、例えば、トルエン、DME、DMF、水またはそれらの混合溶媒が挙げられる。
【0072】
化合物[IX]は、
(1)式[XIII]:
【化17】
(式中、Z1はハロゲン原子であり、他の記号は前記と同じ)
で示される化合物と式[XIV]:
【化18】
(式中、CO2R1は前記と同じ)
で示される化合物またはその塩と、方法Eと同様の通常の方法で縮合し;ついで(2)得られた化合物の水酸基を通常の方法で脱離基に変換することにより合成できる。例えば、水酸基からトリフルオロメタンスルホニルオキシ基への変換は、無水トリフルオロメタンスルホン酸を用い、−30℃から0℃の間で、塩基(例えば、ピリジン、NEt3、DIEA)の存在下、適当な溶媒(例えば、CH2Cl2、CHCl3、THFあるいはこれらの混合溶媒)中で行うことができる。
【0073】
化合物[VIII]は、
(1)式[XV]:
【化19】
(式中、Pはアミノ基の保護基、および他の記号は前記と同じ)
で示される化合物を、化合物[X]と通常のアリールカップリング反応により縮合し;
(2)得られた化合物のアミノ基の保護基を除くことにより合成できる。
【0074】
アミノ基の保護基は通常のアミノ基の保護基から選択でき、例えば、置換または非置換アリール−C2-7アルコキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基)、C2-7アルコキシカルボニル基(例えば、tert-ブトキシカルボニル基)等が挙げられる。
【0075】
カップリング反応は、方法Fにおける化合物[IX]と化合物[X]の反応と同様の方法で行うことが出来る。
アミノ基の保護基の除去は常法により行われ、その方法は除かれる保護基の種類によって選択されるべきであり、例えば、触媒(例えば、パラジウム−活性炭素)を用いた接触還元、酸(例えばTFA、HCl)処理等が挙げられる。
【0076】
Lがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物[XV]は、式[XVI]:
【化20】
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物と無水トリフルオロメタンスルホン酸を、化合物[IX]の合成の工程2と同様の方法で合成することができる。
【0077】
化合物[X]は常法により合成できる(参照:クイヴィラら、J. Am. Chem. Soc., 83:2159 (1961);ゲラルド、The Chemistry of Boron; Academic Press: New York (1961);ムエタティース、The Chemistry of Boron and its Compounds; Wiley: New York (1967);およびアラマンサら、J. Am. Chem. Soc., 116:11723-11736 (1994))。例えば、化合物[X]は、
(1)式[XVII]:
【化21】
(式中、Qは前記と同じ)
で示される化合物を、アルキルリチウム(例えば、n−BuLi)と、−100℃から室温の間、適当な有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、THFまたはこれらの混合溶媒)中で反応させ、
(2)得られた化合物をホウ酸トリメチルと−100℃から室温の間で、適当は有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、THFまたはこれらの混合溶媒)中で反応させ、ついで
(3)得られた化合物を通常の方法で加水分解して合成できる。
【0078】
加水分解は0℃から室温の間、適当な溶媒(例えば、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、水、またはそれらの混合溶媒)中で、酸(例えば、酢酸またはクエン酸)および水の存在下で行うことができる。
【0079】
本明細書および請求の範囲を通じて、ハロゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。C1-6アルキル基は、炭素数1〜6個の、好ましくは炭素数1〜4個の、直鎖、分岐鎖あるいは環状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル等が挙げられる。C2-7アルコキシカルボニル基は、炭素数2〜7の、好ましくは炭素数2〜5の、直鎖、分岐鎖または環状アルコキシカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【0080】、
略語:
BOP−C1:ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド
BOP試薬:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DCC:1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMA:N,N−ジメチルアセタミド
NMP:1−メチル−2−ピロリドン
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
Dabco:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
CDI:カルボニルジイミダゾ−ル
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
TFA:トリフルオロ酢酸
DME:1,2−ジメトキシエタン
PCC:ピリジニウムクロロクロメート
PDC:ピリジニウムジクロメート
Ac:アセチル
Me:メチル
Et:エチル
Pr:プロピル
Bu:ブチル
Ph:フェニル
EtOAc:酢酸エチル(=AcOEt)
【0081】
実施例
実施例1:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
(1)L−チロシン エチルエステル塩酸塩(55.08g)と炭酸水素ナトリウム(22.52g)のCH2Cl2/水(280ml/280ml)混合物に二炭酸ジtert−ブチル(56.82g)を少量ずつ加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒で再結晶してN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−チロシン エチルエステル(62.71g)を得た。融点:87−88℃;MS(APCI) m/z 327 (M+NH4)、310(M+H)。
【0082】
(2)ピリジン(48ml)を上記で得た生成物(61.63g)のCH2Cl2(1800ml)溶液にアルゴン下加えた。溶液を−35℃から−30℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(35ml)を攪拌下滴下した。添加後、混合物を−30℃から−20℃で2時間攪拌した。氷水を混合物に加え、有機層を集め、5%クエン酸水溶液、水、および食塩水で洗浄した。得られたCH2Cl2溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:n−ヘキサン/EtOAc=4:1)で精製してN−(tert−ブトキシカルボニル)−O−(トリフルオロメタンスルホニル)−L−チロシン エチルエステル(87.94g)を得た。融点:47−49℃;IR(Nujol)3390,1737,1691cm-1;MS(APCI) m/z (M+NH4)。
【0083】
(3)上記で得た生成物(76.51g)と2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸(62.27g)のDMF(350ml)混合物にEt3N(41g)を加え、アルゴンで脱気した。Pd(PPh3)4(19.5g)を混合物に加え、80〜90℃でアルゴン下1時間攪拌した。混合物を冷却し、AcOEtと水で希釈し、セライト濾過し、AcOEtで洗浄した。濾液を水で希釈し、分取した。有機層を水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、活性炭処理して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:n−ヘキサン/EtOAc=3:2〜2:3)で精製し、イソプロピルアルコールで再結晶して、N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル(69.4g)を得た。融点:142−143℃;IR(Nujol)3507,3323,1731,1689,1606cm-1;MS(APCI) m/z 477(M+NH4)。
【0084】
(4)上記で得た生成物(10.0g)のジオキサン(50ml)溶液に4N HCl−ジオキサン(50ml)を0℃で加え、混合物を室温下2時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、4−(2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル塩酸塩(8.26g)を得た。IR(Nujol)3321,1735cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 360(M+H)。
【0085】
(5)上記で得た生成物(1.5g)のNaHCO3(955mg)含有AcOEt/水(60ml/60ml)混合物に、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(0.6ml)を0℃で加え、混合物を0℃で0.5時間攪拌した。混合物をAcOEt、水、および少量のCH2Cl2で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を結晶化してN−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル(1.93g)を得た。融点:121℃;IR(Nujol)3249,1725,1641cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 532(M+H)。
【0086】
(6)上記で得た生成物(508mg)のCH2Cl2(10ml)溶液にMnO2(976mg)を加えた。混合物を室温下2.5時間攪拌し、14時間還流した。混合物を冷却し、セライト濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧濃縮してN−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ホルミルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル(352mg)を得た。IR(Nujol)1734,1691,1655cm-1;MS(APCI) m/z 530(M+H).
【0087】
(7)上記で得た生成物(345mg)のEt3SiH(226mg)含有EtOH(4ml)混合物に濃硫酸(0.5ml)を加えた。室温で18時間攪拌後、混合物をAcOEtと水の混合物で処理した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:n−ヘキサン/AcOEt=2:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルとイソプロパノールの混合溶媒で結晶化して標記化合物(254mg)を得た。融点:91〜94℃;IR(Nujol)3290,1729,1652,1463,1123cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 560(M+H)。
【0088】
実施例2: N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン メチルエステル
(1)N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−チロシン メチルエステル(3.34g)を実施例1−(1)と同様にして、L−チロシン メチルエステル塩酸塩(2.69g)から得た。融点:105〜106℃;IR(Nujol)3415,3321,1761,1691cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 313(M+NH4),296(M+H)。
【0089】
(2)上記で得た生成物(3.3g)をN−(tert−ブトキシカルボニル)−O−(トリフルオロメタンスルホニル)−L−チロシン メチルエステル(4.62g)に、実施例1−(2)と同様にして変換した。IR(Neat)3366,1747,1715cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 445(M+NH4)。
【0090】
(3)上記で得た生成物(4.56g)をN−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン メチルエステル(3.21g)に、実施例1−(3)と同様にして変換した。融点:100℃;IR(Nujol)3360,1739,1683,1661cm-1;MS(APCI) m/z 463(M+NH4)。
【0091】
(4)上記で得た生成物(3.19g)を4−(2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩(2.45g)に、実施例1−(4)と同様にして変換した。融点:211−213℃(分解);IR(Nujol)3301,1739cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 346(M+H)。
【0092】
(5)上記で得た生成物(1.08g)をN−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン メチルエステル(874mg)に、実施例1−(5)と同様にして変換した。融点:116〜120℃;IR(Nujol)3230,3069,1749,1732,1641cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 518(M+H)。
【0093】
(6)上記で得た生成物(937mg)のNaHCO3(304mg)含有ジオキサン(10ml)混合物にPBr3(680mg)のジオキサン(2ml)溶液を室温下少量ずつ加えた。20分間攪拌後、混合物に氷を入れて反応を止め、AcOEtで抽出した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:AcOEt/CHCl3=1:10)で精製してN−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(4−ブロモメチル−2,6−ジメトキシフェニル)−L−フェニルアラニン メチルエステル(598mg)を得た。MS(APCI+Q1MS) m/z 584,582,580(M+H)。
【0094】
(7)上記で得た生成物(571mg)のAgO(659mg)含有EtOH(20ml)混合物を室温下7時間超音波で処理した。混合物をセライト濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:AcOEt/CHCl3=1:20)で精製して標記化合物(318mg)を得た。MS(APCI+Q1MS) m/z 546(M+H)。
【0095】
実施例3:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン
実施例1の化合物(207mg)のTHF/水(8ml/2ml)溶液にLiOH(30mg)を5℃で加えた。混合物を5℃で20時間攪拌し、6N HCl(1ml)で反応を止め、AcOEtで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeOH、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合溶媒で再結晶して標記化合物(147mg)を得た。実施例2の化合物(301mg)もまた同様に加水分解して標記化合物(238mg)を得た。融点:196〜198℃;IR(Nujol)3300,3270,1705,1651,1462,1126cm-1;MS(ESI−Q1MS) m/z 530(M−H)。
【0096】
実施例4:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
実施例1−(5)または参考例3−(3)の生成物(304mg)のAg2O(868mg)含有CH3CN(30ml)混合物にMeI(871mg)を加えた。混合物を室温下18.5時間攪拌し、ついで50℃で5時間超音波で処理した。混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:AcOEt/n−ヘキサン=1:2)で精製して標記化合物(222mg)を得た。IR(Neat+CHCl3)3285,1736,1663cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 546(M+H)。
【0097】
実施例5:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン
実施例4で得た生成物(210mg)を実施例3と同様にして標記化合物(139mg)に変換した。融点:232〜235℃;IR(Nujol)3336,1717,1685cm-1;MS(ESI−Q1MS) m/z 516(M−H)。
【0098】
実施例6:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−n−プロポキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
(1)実施例1−(5)または参考例3−(3)で得た生成物(3.0g)のPPh3(1.77g)含有CH2Cl2(80ml)溶液にCBr4(2.8g)を0℃で加えた。混合物を室温下3時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:AcOEt/n−ヘキサン=1:1)で精製してN−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ブロモメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル(3.15g)を得た。IR(Nujol)1731,1654cm-1;MS(APCI) m/z 596(M+H)。
【0099】
(2)上記で得た生成物(304mg)のAgO(515mg)含有n−PrOH(12ml)混合物をアルゴン下45℃で28時間超音波で処理した。混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:n−ヘキサン/AcOEt=3:1)で精製して標記化合物(258mg)を得た。IR(Nujol)1733,1655cm-1;MS(APCI) m/z 574 (M+H)。
【0100】
実施例7:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−n−プロピルオキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン
実施例6で得た生成物(150mg)を実施例3と同様にして標記化合物(142mg)に変換した。融点:183〜186℃;IR(Nujol)1719,1684cm-1;MS(APCI) m/z 544(M−H)。
【0101】
実施例8:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−イソプロポキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
実施例6−(1)で得た生成物(231mg)をn−プロパノールの代わりにイソプロパノールを用いる以外は、実施例6−(2)と同様にして標記化合物(179mg)に変換した。IR(Nujol)3270,1731,1658cm-1;MS(APCI) m/z 574(M+H)。
【0102】
実施例9:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−イソプロポキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン
実施例8で得た生成物(122mg)を実施例3と同様にして加水分解して標記化合物(117mg)を得た。IR(Nujol)3341,3070,1718,1681cm-1;MS(ESI) m/z 544(M−H)。
【0103】
実施例10:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
(1)実施例1−(4)で得た生成物(2.1g)を実施例1−(5)と同様にして2,6−ジフルオロベンゾイルクロリドでアシル化し、N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル(2.75g)を得た。融点:70〜72℃;IR(Nujol)3400,3263,1735,1654,1624cm-1;MS(APCI) m/z 500(M+H)。
【0104】
(2)上記で得た生成物(1.72g)のDMSO(20ml)溶液にEt3N(4.8ml)とSO3.ピリジン(5.6g)を室温下順次加えた。混合物全体を室温で25分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ついで混合物をEtOAcで抽出した。有機層を5%HCl水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:n−ヘキサン/EtOAc=5:1〜1:1)で精製してN−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ホルミルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル(1.54g)を得た。融点:114〜116℃;IR(Nujol)3332,1735,1695,1657,1644,1623cm-1;MS(APCI) m/z 498(M+H)。
【0105】
(3)上記で得た生成物(716mg)を実施例1−(7)と同様にして標記化合物(428mg)に変換した。融点:87〜89℃;IR(Neat+CHCl3)3300,1739,1668cm-1;MS(APCI) m/z 528(M+H)。
【0106】
実施例11:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン メチルエステル
(1)実施例2−(4)で得た生成物(1.00g)を実施例1−(5)と同様にして2,6−ジフルオロベンゾイルクロリドでアシル化し、N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン メチルエステル(873mg)を得た。IR(Nujol)3257,1743,1655,1624cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 503(M+NH4),486(M+H)。
【0107】
(2)上記で得た生成物(860mg)を実施例2−(6)と(7)と同様にして標記化合物(220mg)に変換した。
【0108】
実施例12:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン
実施例10で得た生成物(200mg)を実施例3と同様に加水分解して標記化合物(160mg)を得た。実施例11で得た生成物(220mg)もまた実施例3と同様にして加水分解して標記化合物(167mg)を得た。融点:156−158℃;IR(Nujol)1735,1655cm-1;MS(ESI) m/z 498(M−H)。
【0109】
実施例13:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
(1)実施例10−(1)または参考例4−(3)で得た生成物(1.41g)を実施例6−(1)と同様にしてN−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ブロモメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル(1.22g)に変換した。IR(Nujol)3317,1740,1653,1623cm-1;MS(APCI) m/z 564(M+H)。
【0110】
(2)上記で得た生成物(231mg)を、n−プロパノールの代わりにメタノールを用いる以外は実施例6−(2)と同様にして、標記化合物(96mg)に変換した。IR(Nujol)3347,1754,1655,1626cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 514(M+H)。
【0111】
実施例14:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン
実施例13で得た生成物(96mg)を実施例3と同様にして加水分解し、標記化合物(62mg)を得た。IR(Nujol)3303,3275,1724,1709,1655,1626cm-1;MS(ESI−Q1MS) m/z 484(M−H)。
【0112】
実施例15:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−n−プロポキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
実施例13−(1)で得た生成物を実施例6−(2)と同様にして標記化合物に変換した。IR(Neat)3302,1739,1674,1624cm-1;MS(APCI) m/z 542(M+H)。
【0113】
実施例16:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−イソプロポキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
実施例13−(1)で得た生成物を、n−プロパノールの代わりにイソプロパノールを用いる以外は実施例6−(2)と同様にして標記化合物に変換した。IR(Nujol)3332,1756,1653,1625cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 542(M+H)。
【0114】
実施例17:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−n−プロポキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン
実施例15で得た生成物を実施例3と同様にして加水分解して標記化合物を得た。IR(Nujol)1735,1660,1624cm-1;MS(ESI) m/z 512(M−H)。
【0115】
実施例18:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−イソプロポキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン
実施例16で得た生成物を実施例3と同様にして加水分解して標記化合物を得た。IR(Nujol)1735,1655,1624cm-1;MS(ESI−Q1MS) m/z 512(M−H)。
【0116】
実施例19:N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
(1)実施例1−(4)で得た生成物(863mg)と2−クロロ−6−フルオロ安息香酸(456mg)のDMF(15ml)溶液にEDC・HCl(549mg)、HOBt(383mg)および4−メチルモルホリン(0.48ml)を室温下で順次加えた。混合物を室温で14時間攪拌し、水で希釈した。混合物をAcOEtで抽出し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、水および食塩水で順次洗浄した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:n−ヘキサン/AcOEt=1:1)で精製してN−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル(950mg)を得た。融点:101〜104℃;IR(Nujol)2921,2853,1733,1652,1605cm-1;MS(APCI) m/z 516(M+H)。
【0117】
(2)上記で得た生成物(630mg)を実施例1−(6)と同様にして酸化してN−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ホルミルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル(466mg)を得た。IR(Nujol)3279,1735,1691,1657cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 514(M+H)。
【0118】
(3)上記で得た生成物(466mg)を実施例1−(7)と同様にして標記化合物(454mg)に変換した。IR(Neat+CHCl3)3289,1737,1663,1605cm-1;MS(APCI) m/z 544(M+H)。
【0119】
実施例20:N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン
実施例19で得た生成物(210mg)のTHF(5ml)溶液に0.5N LiOH(1.54ml)と3% H2O2(65μl)を5℃で加えた。混合物を5℃で14時間攪拌し、1N HClで酸性とした。混合物を濃縮し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過して集め、水洗して標記化合物(171mg)を得た。融点:182〜184℃;IR(Nujol)3295,1729,1711,1653cm-1;MS(ESI) m/z 514(M−H)。
【0120】
実施例21:N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン メチルエステル
(1)実施例2−(4)で得た生成物(49g)を実施例19−(1)と同様にして2−クロロ−6−フルオロ安息香酸でアシル化して、N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン メチルエステル(58g)を得た。IR(Nujol)1735,1651cm-1;MS(APCI) m/z 519(M+NH4)。
【0121】
(2)上記で得た化合物(58g)を実施例1−(6)と同様にして酸化してN−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ホルミルフェニル)−L−フェニルアラニン メチルエステル(45.8g)を得た。IR(Nujol)3275,1743,1691cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 500(M+H)。
【0122】
(3)上記で得た生成物(2.0g)を、エタノールの代わりにメタノールを用いる以外は実施例1−(7)と同様にして標記化合物(1.4g)に変換した。IR(Neat+CHCl3)3285,1745,1665,1605cm-1;MS(APCI+Q1MS) m/z 533(M+NH4),516(M+H)。
【0123】
実施例22:N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
(1)実施例19−(1)または参考例5−(3)で得た生成物(3.29g)をN−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ブロモメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル(2.91g)に、実施例6−(1)と同様にして変換した。IR(Neat+CHCl3)3315,1735,1662,1603cm-1;MS(APCI) m/z 582,580,578(M+H)。
【0124】
(2)上記で得た生成物(250mg)を、エタノールの代わりにメタノールを用いる以外は実施例2−(7)と同様にして標記化合物(190mg)に変換した。IR(Nujol)1736,1659cm-1;MS(APCI) m/z 530(M+H)。
【0125】
実施例23:N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン
実施例22で得た生成物(130mg)を実施例3と同様に加水分解して標記化合物(100g)を得た。融点:170〜175℃;IR(Nujol)1720,1680cm-1;MS(ESI) m/z 500(M−H)。
実施例21で得た生成物(27.9g)もまた同様にして標記化合物(25.3g)に変換した。
【0126】
実施例24:N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−n−プロポキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
実施例22−(1)で得た生成物を、エタノールの代わりにn−プロパノールを用いる以外は、実施例2−(7)と同様にして標記化合物に変換した。IR(Neat+CHCl3)1737,1667cm-1;MS(APCI) m/z 558(M+H)。
【0127】
実施例25:N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−イソプロポキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
実施例22−(1)で得た生成物を、エタノールの代わりにイソプロパノールを用いる以外は、実施例2−(7)と同様にして標記化合物に変換した。IR(Neat+CHCl3)3305,1737,1665,1605cm-1;MS(APCI) m/z 558(M+H)。
【0128】
実施例26:N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−n−プロポキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン
実施例24で得た生成物を、実施例3と同様にして加水分解し標記化合物を得た。IR(Nujol)1713,1654cm-1;MS(APCI) m/z 528(M−H)。
【0129】
実施例27:N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−イソプロポキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン
実施例25 で得た生成物を実施例3と同様に加水分解して標記化合物を得た。IR(Neat+CHCl3)3400,3280,1737,1660,1605cm-1;MS(ESI) m/z 528(M−H)。
【0130】
実施例28:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[2,6−ジメトキシ−4−(2−エトキシエチル)フェニル]−L−フェニルアラニン tert−ブチルエステル
(1)L−チロシン tert−ブチルエステル(2.5g)を実施例1−(5)と同様にアシル化して、N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−L−チロシン tert−ブチルエステル(4.3g)を得た。融点:177〜178℃;IR(Nujol)1721,1652cm-1;MS(APCI) m/z 427(M+NH4),410(M+H)。
【0131】
(2)上記で得た生成物(4.3g)を実施例1−(2)と同様にして、N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−O−(トリフルオロメタンスルホニル)−L−チロシン tert−ブチルエステル(5.6g)に変換した。融点:92〜93℃;IR(Nujol)1716,1643cm-1;MS(APCI) m/z 559(M+NH4)。
【0132】
(3)上記で得た生成物(4.07g)、2,6−ジメトキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンボロン酸(2.71g、粗製)およびEt3N(2.27g)のDMF(100ml)脱気懸濁液にPd(PPh3)4(866mg)を加えた。混合物を80〜90℃で2時間アルゴン下加熱した。得られた混合物をAcOEtで希釈し、水洗し、セライト濾過した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル(Chromatorex−NH、富士シリシア化学株式会社);溶出液:酢酸エチル;ついでシリカゲル;溶出液:酢酸エチル/n−ヘキサン=3:2〜2:1)で精製し、ジエチルエーテルで再結晶してN−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[2,6−ジメトキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−L−フェニルアラニン tert−ブチルエステル(2.5g)を得た。融点:96〜98℃;IR(Nujol)1727,1645cm-1;MS(APCI) m/z 591(M+NH4)。
【0133】
(4)上記で得た生成物(254mg)を実施例4と同様にしてEtIでアルキル化し、標記化合物(116mg)を得た。IR(Neat+CHCl3)3301,1730,1669cm-1;MS(APCI) m/z 619(M+NH4)。
【0134】
実施例29:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[2,6−ジメトキシ−4−(2−エトキシエチル)フェニル]−L−フェニルアラニン
実施例28で得た生成物(109mg)のCH2Cl2(2ml)溶液に4N HCl−ジオキサン(3ml)を室温下で加えた。混合物を室温で3日間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:n−ヘキサン/AcOEt=1:1)で精製して標記化合物(88mg)を得た。IR(Nujol)3320,3067,1736,1715,1683cm-1;MS(ESI) m/z 544(M−H)。
【0135】
実施例30:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−[2,6−ジメトキシ−4−(2−エトキシエチル)フェニル]−L−フェニルアラニン tert−ブチルエステル
(1)L−チロシン tert−ブチルエステル(10.0g)を実施例1−(5)と同様にして2,6−ジフルオロベンゾイルクロリドでアシル化して、N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−L−チロシン tert−ブチルエステル(15.9g)を得た。融点:145〜148℃;IR(Nujol)1728,1638cm-1;MS(APCI) m/z 395(M+NH4),378(M+H)。
【0136】
(2)上記で得た生成物(15.9g)を実施例1−(2)と同様にしてN−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−O−(トリフルオロメタンスルホニル)−L−チロシン tert−ブチルエステル(21.04g)に変換した。IR(Neat+CHCl3)1732,1658cm-1;MS(APCI) m/z 527(M+NH4)。
【0137】
(3)上記で得た生成物(5.61g)を実施例28−(3)と同様にして、N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−[2,6−ジメトキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−L−フェニルアラニン tert−ブチルエステル(3.54g)に変換した。IR(Neat+CHCl3)3307,1731,1660cm-1;MS(APCI) m/z 559(M+NH4),542(M+H)。
【0138】
(4)上記で得た生成物(250mg)を実施例4と同様にしてEtIでアルキル化し、標記化合物(230mg)を得た。IR(Neat+CHCl3)1731,1675cm-1;MS(APCI) m/z 588(M+NH4),570(M+H)。
【0139】
実施例31:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−[2,6−ジメトキシ−4−(2−エトキシエチル)フェニル]−L−フェニルアラニン
実施例30で得た生成物(200mg)を実施例29と同様にして加水分解し、標記化合物(161mg)を得た。融点:63〜70℃;IR(Nujol)1737,1660,1624cm-1;MS(APCI) m/z 512(M−H)。
【0140】
実施例32:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−[2,6−ジメトキシ−4−(2−メトキシエチル)フェニル]−L−フェニルアラニン エチルエステル
(1)実施例1−(2)で得た生成物(43.83g)を実施例28−(3)と同様にしてN−(tert−ブトキシカルボニル)−4−[2,6−ジメトキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−L−フェニルアラニン エチルエステル(38.03g)に変換した。融点:112−114℃。IR(Nujol)3487,3327,1729,1688,1607cm-1;MS(APCI) m/z 491(M+NH4)。
【0141】
(2)上記で得た生成物(3.04g)を実施例1−(4)と同様にして4−[2,6−ジメトキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−L−フェニルアラニン エチルエステル塩酸塩(2.57g)に変換した。IR(Nujol)3400,1730cm-1;MS(APCI) m/z 374(M+H)。
【0142】
(3)上記で得た生成物(2.57g)を実施例1−(5)と同様にして2,6−ジフルオロベンゾイルクロリドでアシル化して、N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−[2,6−ジメトキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−L−フェニルアラニン エチルエステル(2.35g)を得た。融点:115〜117℃;IR(Nujol)3568,3355,1753,1655,1627cm-1;MS(APCI) m/z 514(M+H)。
【0143】
(4)上記で得た生成物(329mg)を実施例4と同様にしてアルキル化し、標記化合物(294mg)を得た。IR(Nujol)3341,1755,1655,1625cm-1;MS(APCI) m/z 528(M+H)。
【0144】
実施例33:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−[2,6−ジメトキシ−4−(2−メトキシエチル)フェニル]−L−フェニルアラニン
実施例32で得た生成物(187mg)を実施例3と同様にして加水分解し、標記化合物(143mg)を得た。IR(Neat+CHCl3)1739,1667cm-1;MS(APCI) m/z 498(M−H)。
【0145】
実施例34:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
実施例1の化合物を下記の別法により合成した。
(1)実施例1−(5)または参考例3−(3)で得た生成物(3.00g)のCH2Cl2(50ml)溶液にメタンスルホニルクロリド(0.523ml)とEt3N(1.02ml)を−5℃で加えた。混合物を−10℃〜0℃の間で1時間攪拌し、水で希釈し、CH2Cl2で2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をAcOEt−ヘキサンでトリチュレーションし、濾取して、N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メタンスルホニルオキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル(3.34g)を得た。融点:109℃;IR(Nujol)3273,2923,2854,1733,1655,1583,1463cm-1;MS(APCI) m/z 610(M+H)。
【0146】
(2)上記で得た生成物(101mg)のエタノール(2ml)懸濁液を90℃で45分間攪拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:n−ヘキサン/AcOEt=2:1)で精製して標記化合物(89mg)を得た。
【0147】
実施例35:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
実施例1の化合物を下記の別法により合成した。
実施例1−(5)または参考例3−(3)で得た生成物(532mg)のエタノール(10ml)懸濁液に硫酸(1ml)を加えた。混合物を還流下24時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:n−ヘキサン/AcOEt=2:1)で精製して標記化合物(476mg)を得た。
【0148】
実施例36:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
実施例10の化合物を下記の別法により合成した。
(1)実施例10−(1)または参考例4−(3)で得た生成物(73.4g)を実施例34−(1)と同様にしてスルホニル化して、N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メタンスルホニルオキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル(77.7g)を得た。融点:125−126℃;IR(Nujol)3335,2922,2853,1756,1735,1653,1625,1583,1525,1464cm-1;MS(APCI) m/z 595(M+NH4)。
(2)上記で得た生成物(77.7g)を実施例34−(2)と同様にして標記化合物(70.5g)を得た。
【0149】
実施例37:N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
実施例19の化合物を下記の別法により合成した。
(1)実施例19−(1)または参考例5−(3)で得た生成物(12.4g)を実施例34−(1)と同様にしスルホニル化して、N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メタンスルホニルオキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル(14.0g)を得た。融点:104〜107℃;IR(Nujol)3286,1734,1655,1605,1583,1541,1460cm-1;MS(APCI) m/z 611(M+NH4)。
(2)上記で得た生成物(14.0g)を実施例34−(2)と同様にして標記化合物(13.0g)に変換した。
【0150】
参考例1:2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸
3,5−ジメトキシベンジルアルコール(80g)のTHF(1900ml)溶液にn−BuLi(1.6M ヘキサン溶液、750ml)を−50℃でアルゴン下0.5時間かけて少量ずつ加えた。混合物を室温まで2時間加温し、再度−60℃まで冷却した。混合物に(MeO)3B(200ml)を加え、得られた混合物を室温で加温し、一晩攪拌した。反応混合物にクエン酸(300g)の水(1200ml)溶液を0℃で少量ずつ加えた。水層を分離し、NaClの飽和とし、AcOEtで抽出した。集めたAcOEt抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。結晶性残渣をAcOEtでトリチュレーションし、濾取して標記化合物(75.1g)を得た。融点:92〜98℃;IR(Nujol)3460,3408,3218,1613,1578,1288,1231,1123,1055,960,779cm-1;MS(APCI) m/z 230(M+NH4)。
【0151】
参考例2:2,6−ジメトキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンボロン酸
(1)LiAlH4(1.05g)のジオキサン(100ml)溶液に3,5−ジメトキシフェニル酢酸(5.32g)のジオキサン(20ml)溶液を少量ずつ0℃で加えた。混合物を室温下0.5時間攪拌し、50℃で2時間攪拌した。混合物に濃NH4OHを加えて反応を止め、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮して3,5−ジメトキシフェネチルアルコール(5.1g)を得た。IR(Neat)3400,1600cm-1;MS(GC−EI)182(M+),151(M−MeO)。
(2)上記で得た生成物(27.16g)を参考例1と同様にして標記化合物(39.1g)に変換した。
【0152】
参考例3:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
実施例1−(5)の化合物を下記の別法により合成した。
(1)N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−L−チロシン エチルエステル(171.4g)を実施例1−(5)と同様にして、L−チロシン エチルエステル塩酸塩(110.0g)から合成した。融点:141〜142℃;IR(Nujol)3381,3329,1718,1659cm-1;MS(APCI) m/z 382(M+H)。
(2)上記で得た生成物(130g)を実施例1−(2)と同様にして、N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−O−(トリフルオロメタンスルホニル)−L−チロシン エチルエステル(174.9g)に変換した。IR(Neat)1737,1651cm-1;MS(APCI) m/z 514(M+H)。
(3)上記で得た生成物(174.9g)を実施例1−(3)と同様にして標記化合物(119.7g)に変換した。
【0153】
参考例4:N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
実施例10−(1)の生成物を下記の別法により合成した。
(1)L−チロシン エチルエステル塩酸塩(10.0g)を実施例1−(5)と同様にして2,6−ジフルオロベンゾイルクロリドとアシル化して、N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−L−チロシン エチルエステル(13.2g)を得た。融点:149〜150℃;IR(Nujol)3424,3277,1721,1660,1624cm-1;MS(APCI) m/z 350(M+H)。
【0154】
(2)上記で得た生成物(12.18g)を実施例1−(2)と同様にして、N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−O−(トリフルオロメタンスルホニル)−L−チロシン エチルエステル(16.0g)に変換した。融点:76−78℃;IR(Nujol)3290,1739,1657,1625,1539,1502,1467,1423,1249,1214,1140,1009,891,793cm-1;MS(APCI) m/z 482(M+H)。
(3)上記で得た生成物(7.7g)を実施例1−(3)と同様に2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸と反応させて標記化合物(7.6g)を得た。
【0155】
参考例5:N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン エチルエステル
実施例19−(1)の化合物を下記の別法により合成した。
(1)L−チロシン エチルエステル塩酸塩(102g)を実施例19−(1)と同様にしてアシル化して、N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−L−チロシン エチルエステル(137.2g)を得た。融点:144〜145℃;IR(Nujol)3425,3260,1720,1659,1615cm-1;MS(APCI) m/z 366(M+H)。
【0156】
(2)上記で得た生成物(136.2g)を実施例1−(2)と同様にして、N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−O−(トリフルオロメタンスルホニル)−L−チロシン エチルエステル(189.8g)に変換した。IR(Neat)3283,1738,1657,1605cm-1;MS(APCI) m/z 498(M+H)。
(3)上記で得た生成物(189.8g)を実施例1−(3)と同様にして標記化合物(142.3g)に変換した。
Claims (12)
- X1が塩素原子またはフッ素原子;X2が塩素原子またはフッ素原子;およびYがC1-4アルキル基である、請求項2記載の化合物。
- X1が塩素原子またはフッ素原子;X2が塩素原子またはフッ素原子;Qが−CH2−基;Yがメチル基、エチル基またはn−プロピル基;およびCO2Rがカルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、またはtert−ブトキシカルボニル基である、請求項3記載の化合物。
- X1がフッ素原子;X2が塩素原子またはフッ素原子;Qが−CH2−基;およびYがメチル基またはエチル基である、請求項3記載の化合物。
- N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン;
N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン;
N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン;
N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−メトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン;
またはそれらのC1-6アルキルエステル、またはその薬理学的に許容される塩。 - N−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−4−(2,6−ジメトキシ−4−エトキシメチルフェニル)−L−フェニルアラニン、またはその薬理学的に許容される塩。
- 式[II]:
で示される化合物を式[Ia]:
で示される化合物に変換し、要すれば、得られた化合物[Ia]のC2−7アルコキシカルボニル基をカルボキシル基に変換し、さらに要すれば、得られた化合物をその薬理学的に許容される塩に変換することを特徴とする、式[I]:
で示されるフェニルアラニン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩の製法。 - 化合物[II]から化合物[Ia]への変換を、化合物[II]を酸化し、ついで得られた化合物を式[IV]:
Y−OH [IV]
(式中、YはC1-6アルキル基)
で示される化合物と還元的に縮合して行なうことを特徴とする、請求項8記載の方法。 - 化合物[II]から化合物[Ia]への変換を、化合物[II]を式[VI]:
Y−Z [VI]
(式中、YはC1-6アルキル基およびZは脱離基)
で示される化合物でアルキル化して行なうことを特徴とする、請求項8記載の方法。 - 化合物[II]から化合物[Ia]への変換を、化合物[II]を化合物[IV]:
Y−OH [IV]
(式中、YはC1-6アルキル基)
で示される化合物と縮合して行なうことを特徴とする、請求項8記載の方法。
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