CZ2003487A3 - Inhibitory alfa 4 zprostředkované buněčné adheze - Google Patents

Inhibitory alfa 4 zprostředkované buněčné adheze Download PDF

Info

Publication number
CZ2003487A3
CZ2003487A3 CZ2003487A CZ2003487A CZ2003487A3 CZ 2003487 A3 CZ2003487 A3 CZ 2003487A3 CZ 2003487 A CZ2003487 A CZ 2003487A CZ 2003487 A CZ2003487 A CZ 2003487A CZ 2003487 A3 CZ2003487 A3 CZ 2003487A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
group
dimethoxy
phenylalanine
Prior art date
Application number
CZ2003487A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303460B6 (cs
Inventor
Takayuki Kawaguchi
Sumihiro Nomura
Mikiko Tsukimoto
Toshiyuki Kume
Ila Sircar
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co., Ltd. filed Critical Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Publication of CZ2003487A3 publication Critical patent/CZ2003487A3/cs
Publication of CZ303460B6 publication Critical patent/CZ303460B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká nových fenylalaninových derivátů, které jsou inhibitory a4 (zahrnující oí4p7 a α4βχ) zprostředkované adheze a mohou být použitelné v ošetření je astma, diabetes, onemocnění a zahrnujících průnik leukocytů do gastrointestinálního traktu nebo ostatních epiteliálních tkání; jako je kůže, močový trakt, respirační vzdušná cesta a kloubní stélka.
onemocnění jako zánětlivé střevní revmatická artritida, ostatních onemocnění
Inhibitory podle předkládaného vynálezu mohou také být použitelné v ošetření onemocnění zahrnující průnik leukocytů do jiných tkání jako jsou plíce, cévy, srdce a nervový systém stejně tak jako ošetření transplantovaných orgánů jako jsou ledviny, játra, pankreas, srdce a střeva a cévy.
Dosavadní stav techniky
Adheze leukocytů do endoteliálních buněk nebo do proteinů mimobuněčné matrice je základním způsobem ochrany a zahrnuje množství případ tohoto procesu následované změnou adhezních zahrnuj e v aktivitě interakcí. přeskupení integrinů,
Nej starší leukocytů která vede (1991); Harlan, Blood 3:513 až 525 (1985); Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365 až 400 (1990); Osborn, Cell 62:3 až 6 (1990); Shimitzu a kol., Immunol. Rev. 114:109 až 143 (1990); Springer, Nátuře 346:425 až 434 (1990) a Springer, Cell 76:301 až 314 (1994)). S ohledem na chemotaktické faktory, musí
leukocyty migrovat skrz dvě přilehlé endoteliální buňky a do tkání, kde jsou vytvářeny, obzvláště v proteinu fibronektinu mimobuněčné matrix (FN) (Wayner a kol., J. Cell. Biol. 105: 1873 až 1884 (1987)) a kolagenu (CN) (Bornstein a kol., Ann. Rev. Biochem. 49:957 až 1003 (1980); a Miller, Chemistry of the collagens and their distribution, in „Extracellular Matrix Biochemistry, K. A. Piez a A. H. Reddi, editoři Elsevier, Amsterdam, 41 až 78 (1983)). Důležité molekulové rozpoznání, které se účastní v těchto reakcích vedle rodiny genů integrinů (review: Hemler, Annu. Rev. Immun. 8:365 až 400 (1990); Hyneš,
Cell 48:549 až 554 (1987); Shimizu a. kol., Imunnol. Rev.
114:109 až 143 (1990); a Springer, Nátuře 346:425 až 434 (1990) ) .
Integriny jsou z nekovalentně vázaných lymfocyty, integrin, je vyměšován monocyty a eosinofyly (Hemler (1987) ; a Bochner
Chem. 262:11478 až 11485 heterodimery, skládající se podjednotek, označených jako podjednotky a a β (review: Hemler, Annu. Rev. Immun. 8:365 až 400 (1990); Hyneš, Cell 48:549 až 554 (1987); Shimizu a kol.,
Imunnol. Rev. 114:109 až 143 (1990); a Springer, Nátuře 346:425 až 434 (1990)) . K tomuto datu bylo identifikováno 8 intergrinů β podjednotek, které se mohou spojit s 16 odlišnými a podjednotkami za vzniku 23 různých integrinů. «4βι také známý jako VLA-4 (Věry Latě Antigen-4), různými buňkami, které zahrnují a kol., J. Bio.
a kol., J. Exp. Med. 173:1553 až 1556 ('1991) ) a mohou mít významnou roli v ovládání těchto buněk během zánětu. VLA-4 je receptor pro vaskulární buněčnou adhezi molekuly-1 (VCAM-1) (Elices a kol., Cell 60:577 až 584 (1990) a spojovací segment-l (CS-1), případně spojenou oblast FN A řetězce (Wayne a kol., J. Cell. Biol. 109:1321 až 1330 (1989)) . B7 integrinová podjednotka, prvně klonovaná Erle a kol. (Erle a kol., J. Biol. Chem. 266:11009 až 11016 (1991)) je vyměšována pouze leukocyty a je známo, že se spojuje
s dvěma odlišnými a podjednotkami, a4 (Ruegg a kol., J. Cell. Biol. 117:179 až 189 (1992)) a aE (Cer f-Bertsussan a kol., Eur. J. Immunol. 22:273 až 277 (1992); a Kilshaw a kol., Eur. J. Immunol. 21:2591 až 2597 (1991)).
οί4β7 Komplex má tři různé ligandy (VCAM-1, CS-1, MAdCAM-1). Jeden ligand, který vykazuje unikátní specifičnost pro Οί4β7 je Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1 (MAdCAM-1) (Andrew a kol., J. Immunol, 153:3847 až 3861); Briskin a kol., Nátuře 363:461 až 464 (1993) ; a Shyjan a kol., J. Immunol. 156:2851 až 2857 (1996)). MAdCAM-1 je vysoce vyměšován vysokými endoteliákními žilkami, v mezenterických lymfatických uzlinách a ve vnitřních vrstvách prsních žláz (Berg a kol., Immunol. Rev. 105:5 až 18 (1989)). Inregrin α4β7 a MAdCAM-1 se ukazují být důležitými pro regulaci funkce lymfocytů v normálních střevech (Holzmann a kol., Cell 56:37 až 46 (1989)).
Druhý ligand pro a4p7 je CS-1 (Guan a kol., Cell 60:53 až 60 (1990); a Wayner a kol., J. Cell. Biol. 109:1321 až 1330 (1989)). Motiv k rozpoznání tvoří buněčná vazná strana, uvnitř které se CS-1 skládá z 25 aminokyselin. Karboxylové terminální
aminokyselinové zbytky j sou EILDVPST. (Komoriya a kol
J. Biol. Chem. 266:15075 až 15079 (1991) ; a Wayner a kol
J. Cell. Biol. 116:489 až 497 (1992) ) .
Třetí ligand pro α4β7 je molekula-1 vaskulární buněčné adheze (VCAM-1) cytokinem vyvolaný protein vyměšovaný endoteliálními buňkami (Elices a kol., Cell 60:577 až 584 (1990); a Ruegg a kol., J. Cell. Biol. 117:179 až 189 (1992)). Zůstává nejednoznačně ukázáno, zda MAdCAM-1, VCAM-1 a CS-1 váží stejnou stranu α4β?. S použitím skupiny monoklonálních protilátek, Andrew a kol. ukázali, že α4β7 interakce s jejich třemi ligandy zahrnují různé, ale překrývající se epitopy
VCAM-1 a jsou dva s tím je proteinu a kol. , (Andrew a kol., J. Immunol. 153:3847 až 3861 (1994))
CS-1 (Elices a kol., Cell 60:577 až 584 (1990)) ligandy, které jsou sdíleny α4β7 a α4βι. Ve spojení také známo, že se α4βι váže k osteopontinu, regulujícímu arteriosklerotických buňkách (Bayless
J. Cell. Science 111:1165 až 1174 (1998)).
Množství in vivo studií oznamuje, že Cť4 integriny (α4β7/α4βι) hrají kritickou roli v patogenezi různých chorob. Monoklonální protilátky přímo proti a4 byly testovány pro různé modely onemocnění. Účinnost anti-a4 protilátek byla demonstrována u myší a krys s experimentální autoimunitní encefalomielitidou (Baron a kol., J. Exp. Med. 1ΊΊ :57 až 68 (1993); a Yednock a kol., Nátuře 356:63 až 66 (1992)).
Významný počet studií bylo provedeno k zhodnocení role a4 v alergických vzdušných cestách (Abraham a kol., J. Clin. Invest. 93:776 až 787 (1994); Bochner a kol., J. Exp. Med.
173:1553 až 1556 (1991); Walsh a kol., J. Imunnol. 146:3419 až 3423 (1991); a Weg a kol., J. Exp. Med. 177:561 až 566 (1993)). Například, monoklonální protilátky a4 byly účinné pro několik plicních na protilátky výhodných modelů (Abraham a kol., J. Clin. Invest. 93:776 až 787 (1994); a Weg a kol.,
J. Exp. Med. 177:561 až 566 (1993)) . Bavlněný vršek kosmanu, který prochází spontánní chronickou kolitidou, vykazuje významné zeslabení, pokud byly podány anti-a4 protilátky nebo anti-(^7 protilátky (Bell a kol., J.' Immunol. 151:4970 až 4802 (1993); Podolsky a kol., J. Clin. Invest. 92:372 až 380 (1993); a Hesterberg a kol., Gastroenterology 111:1373 až 1380 (1996) ) . Jak bylo histologicky dokázáno, v myši s oslabeným imunitním systémem s CD45Rbhlsh CD4+ T buňkami blokovaly lymfocyty monoklonální protilátky k β7 nebo MAd.CAM-1 a snižovaly množství zánětů v kolonách buněk (Picarella a kol., J. Immunol. 158:2099 až 2106 (1997)), Monoklonální protilátky k oí4 vykazují zpoždění diabetů u diabetů bez nadváhy (NOD) u myší (Baron a kol,, J. Clin. Invest. 93:1700 až 1708 (1994);
Burkly a kol., Diabetes 43:529 až 534 (1994); a Yang a kol..
Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90:10494 až 10498 (1993)). Ostatní onemocnění, ve kterých je a4 obsažen, zahrnují revmatologickou artritidu (Laffon a kol., J. Clin. Invest. 88:546 až 552 (1991); a Morales-Ducret a kol., J. Imunnol. 149:1424 až 1431 (1992)), arteriosklerózu (Cybulsky a kol., Science 251:788 až 791 (1991)), vyřazení aloštěpu (Isobe a kol., J. Immunol.
5818 (1994)) a zánět ledvin (Allen a kol.,
162:5519 až 5527 (1999)) .
hypersenzitivní reakce (Isekkutz, J. Immunol (1991)), kontaktní hypersenzitivivní odpověď (Chisholm a kol., Eur. J. Immunol. 23:682 až 688 (1993); a Ferguson a kol., J. Immunol. 150:1172 až 1182 (1993)) a intimální hyperplazie (Lumsdena kol., J. Vasc. Surg. 26:87 až 93 (1997)) jsou také blokovány anti-a4 protilátkami. Vynikající revue týkající se in vivo studií zahrnujících 0:4 v onemocněních jsou Lobb a kol., J. Clin. Invest. 94:1722 až 1728 (1995).
153:5810 až J. Immunol.
Zpožděný typ 147:4178 až 4184 (Lazarovitz a kol., V myši s NOD byl
Adheze leukocytů během zánětu jak je předvídáno, je dominantní díky α4β7/ν0ΑΜ-1 interakcím. Avšak větší počet α4β7 pozitivních T buněk bylo také nalezeno v membránách při revmatologické artritidě (McMurray, Semin. Arthritis Rheum. 25:215 až 233 (1996)) a bylo předpovězeno, že zvětšená sekrece
Οί4β7 může přispívat k rozvoji a propuknutí tohoto onemocnění J. Immunol. 151:6482 až 6489 (1993)).
MAdCAM-1 vyměšován uvnitř pankreatu v oblastech se zánětem vyššími endotelíálními žilkami což napovídá, že α4β7 má také svoji roli u diabetů (Yang a kol., Diabetes 46:1542 až 1547 (1997)) . Vyměšování α4βι/α4β7 různými leukocyty a přítomnost θί4βι/ α4β7 pozitivních buněk hraje významnou roli v různých zánětech. Například monoklonální protilátky k oí4 byly účinné u mnoha plicních modelů výhodných na protilátky jako je ovalbuminem indukované astma u myší, *
krys a guinejských prasat (Bretoni a kol., J. Exp. Med. 180:795 až 805 (1994); Fryer a kol., J. Clin. Invest. 99:2036 až 2044 (1997); a Henderson a kol., J. Clin. Invest. 100:3083 až 3092 (1997)). Vyměšování ε^βχ/ο^βν lymfocyty a eosinofyly, společně s in zprostředkovaná MAdCAM-1 (Walsh α4βι/α<ιβ7
CS-1 a (1996)), vitro studiemi ukázalo, že lidská eosinofyl adheze k VCAM-1, a kol., Immunology 9:112 až 119 předpokládá, že a4 je vhodný terapeutický cil pro ošetření astma. Tyto data naznačují, že integriny α4βχ a α^β·? hrají důležitou roli v různých zánětlivých onemocněních.
Použití monoklonálních protilátek proti integrinům in vivo ukazuje, že množství integrinů představuje ve skutečnosti platné terapeutické cíle pro záněty, imunitou zprostředkované onemocnění, kardiovaskulární onemocnění a transplantace orgánů.
V předkládaném vynálezu je popsáno, že orálně dostupné, peptidy neobsahující malé molekuly antagonistů a4 mohou být použity při ošetření onemocnění jako je astma, zánětlivých střevních onemocnění, revmatologické artritidy, roztroušené sklerózy a ostatních onemocnění (WO 99/36 393) .
Předmětem předkládaného vynálezu je definovat orálně dostupné a účinné malé molekuly antagonistů a4 integrinů. V předkládaném vynálezu jsou uvedeny ve známost malé molekuly, které jsou schopné inhibovat cí4 zprostředkovanou adhezi k MAdCAM-1, VCAM-1 nebo CS-1 a které mohou být použitelné pro ošetření nebo prevenci zánětlivých a/nebo alergických onemocnění.
• · · ·
se týká nových fenylalaninových
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález derivátů obecného vzorce I
(I) přičemž X1 je atom halogenu, X2 je atom halogenu, Q je -CH2nebo - fCH2)2-, Y je Ci až C6 alkylová skupina a CO2R je karboxylové skupina, která může být esterif ikovánanebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Dále se předkládaný vynález. týká způsobu ošetření nebo prevence stavů, způsobených a4 integriny (zahrnující α4βι a Oť4p7) zprostředkovanou buněčnou adhezi, který obsahuje podání Sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Detailní popis vynálezu
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou existovat ve formě optických izomerů založených na jejich asymetrickém
atomu. Předkládaný vynález zahrnuje tyto optické izomery a jejich směsi.
V provedeních předkládaného vynálezu, skupina (která může být esterifikovaná) zahrnuje karboxylová karboxylovou skupinu nebo esterovou skupinu, která může být v těle hydrolyzována na karboxylovou skupinu. Vhodnými příklady esterifikované karboxylové skupiny jsou substituovaná nebo nesubstituovaná C2 až C? alkoxykarbonylová skupina jako je methoxykarbonylová skupina, benzyoxykarbonylová skupina, p-aminobenzyloxykarbonylová skupina apod.
V provedeních předkládaného vynálezu nemusí být fixována R/S konfigurace vazby. Sloučenina předkládaného vynálezu může být sloučenina s jedinou konfigurací nebo směs různých konfigurací.
Mezi sloučeninami předkládaného vynálezu jsou upřednostněny sloučeniny obecného vzorce 1-1
MeO.
X1 o
Q-O-Y
X' d-1) přičemž symboly mají stejný význam jak je uvedeno výše.
V upřednostněném provedení předkládaného vynálezu představuje ve sloučenině obecného vzorce 1-1 X1 atom chloru nebo fluoru, X2 atom chloru nebo fluoru, Y C4 až C4 alkylovou • ·
skupinu a CO2R představuje karboxylovou skupinu nebo C2 až C7 alkoxykarbonylovou skupinu.
Ve více upřednostněném provedení vynálezu představuje ve sloučenině obecného vzorce 1-1 X1 atom chloru nebo fluoru, X2 atom chloru nebo fluoru, Q -CH2- skupinu, Y methylovou skupinu, ethylovou skupina nebo n-propylovou skupinu a CO2R představuje karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo tert-butoxykarbonylovou skupinu.
Konkrétně upřednostněné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce 1-1, kde X1 je atom fluoru, X2 je atom chloru nebo fluoru, Q je -CH2- skupina, Y je methyl nebo ethyl a CO2R je karboxylové skupina nebo C2 až C7 alkoxykarbonylová skupina jako je methoxykarbonylová skupina a ethoxykarbonylová skupina.
Nejvíce upřednostněné sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být vybrány ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:
N-(2,6-Difluorbenzoyl-4-(2,6-dimethoxyethoxymethylfenyl)-L-fenylalanin [tj. (2S)-2 -[(2,6-duflorbenzyoly)amino]- 3 -[4(2,6-dimethoxy-4-ethoxymethylfenyl)fenyl]propanová kyselina];
Ň-(2-Chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6“dimethoxy-4-ethoxymethylfenyl)-L-fenylalanin [tj. (2S)-2-[(2-chlor-6-fluorbenzoyl)amino]-3-[4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxymethylfenyl)fenyl]propanová kyselina];
N-(2-Chlor-6- fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-methoxymethylfenyl)-L-fenylalanin [tj. (2S)-2-[(2-chlor-6-fluorbenzoyl)··♦ · amino]- 3 -[4-(2,6-dimethoxy-4-methoxymethylfenyl)fenyl]propanová kyselina];
N- (2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-methoxymethylfenyl)-L-fenylalanin [tj. (2S)-2-[(2,6-difluorbenzoyl)amino]-3 -[4-(2,6-dimethoxy-4-methoxymethylfenyl)fenyl]propanová kyselina];
nebo jejich Ci až CG alkyl estery;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity jak ve volné formě, tak ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli s anorganickými bázemi, s organickými bázemi nebo basickými aminokyselinami {například alkalických kovů jako je sodná sůl nebo draselná sůl; kovů alkalických zemin jako je hořečnatá a vápenatá sůl; nebo soli s aminy jako je amoniová sůl, triethylamoniová sůl, soli s lysinem apod.) a soli s anorganickými kyselinami (například hydrochloridy, sulfáty, nitráty, hydrobromidy, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, acetáty, maleáty). Farmaceuticky přijatelné soli také zahrnují jejich intramolekulární soli nebo jejich solváty nebo hydráty.
Charakteristické pro sloučeniny předkládaného vynálezu je zavedení Ci až CG alkoxylové skupiny, Ci až C2 alkylové skupiny v pozici 4' na bifenylovém zbytku a kombinace áihalogensubstituovaných benzoylových skupin a 2',6'-di(Ci až CG alkoxy}-4(Ci až CG alkoxy substituovaných Ci až C2 alkyl)bifenylových jednotek. Tyto charakteristiky nejsou konkrétně popsány v předcházejících publikacích.
Sloučenina předkládaného vynálezu má účinnou inhibiční aktivitu proti oí4 zprostředkované buněčné adhezi a vykazuje vynikající stupeň absorpce do lidského organismu po orálním ··· «
podání, které odráží všeobecné vylepšení v: a) metabolické stabilitě, b) vazbě proteinů plazmy, c) rozpustnosti ve vodě. Obzvláště zavedení Ci až Cg alkoxy substituovaných C4 až C2 alkylových skupin v 4'-pozici na bifenylovém zbytku snižuje rychlý metabolismus, který byl pozorován u sloučenin popsaných dříve. Sloučenina předkládaného vynálezu snižuje očišťovací schopnost ledvin a tím zvyšuje absorpci do živého organismu.
Sloučenina předkládaného vynálezu vykazuje excelentní in vivo zdokonalení proti nepříznivým stavům, způsobeným a4 zprostředkovanou buněčnou adhezí.
Sloučenina předkládaného vynálezu může být použita pro způsob ošetření nebo prevence «4 (zahrnující α4βι a α4β7) zprostředkovanou adhezi v savčích organismech jako je člověk.
V dalším provedení předkládaného vynálezu, mohou být tyto sloučeniny použity pro ošetření jednotlivých (například savčích, jako je člověk a ostatní primáti) stavů z onemocnění vztažených na leukocyty (například lymfocyty, monocyty) při infiltrací do tkání (zahrnuje přeměnu a/nebo nashromáždění leukocytů v tkáních) přičemž dochází k vyměšování MAdCAM-1 a/nebo VCAM-1. Například zánětlivá onemocnění, zahrnující onemocnění, které jsou spojeny s infiltrací leukocytů do gastrointestinálního traktu (zahrnuje endothelium spojené se střevy), ostatní sliznicové tkáně nebo tkáně molekulu MAdCAM-1 (například tkáně ve střevech, žilky ženských malých a velkých střev; prsní žlázy (například mléčná prsní žláza)), mohou být také ošetřeny tímto způsobem. Stejně tak, jednotlivé nemoci spojené s infiltrací leukocytů jako výsledek vazby leukocytů k buňkám (například endoteliální buňky), které vyměšují molekulu VCAM-1 mohou být ošetřeny způsobem podle předkládaného vynálezu.
vyměšující jako jsou « ♦ « «
Způsob ošetření nebo prevence chorobných or4-závislých stavů nebo onemocnění {zahrnující α4β4 a ο4β7) zprostředkovanou adhezí spojenou s infiltrací leukocytú může obsahovat podání účinného množství sloučeniny předkládaného vynálezu savčímu nebo lidskému pacientovi ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Sloučenina předkládaného vynálezu může být použita k ošetření nebo prevenci takových zánětlivých stavů jako je revmatologická artritida (RA); astma; alergické stavy jako je rýma; syndrom respirační nouze u dospělých; AIDS-demence; Alzheimerova nemoc; kardiovaskulární onemocnění; trombóza nebo nebezpečná agregace krevních destiček; okluze následovaná trombolýzou; reperfůzní poranění; lupénka; kožní zánětlivá onemocnění jako je ekzém, kontaktní dermatitida a atopická dermatitida; diabetes (například na inzulínu závislý diabeted mellitus, autoimunitní diabetes); roztroušená skleróza; systematický lupus erythematosus (SLE); zánětlivé střevní onemocnění jako je ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc (enteritida); onemocnění spojené s infiltrací leukocytú do je Celiac onemocnění, spojená s seronegativní kolagenová kolitida a onemocnění spojené gastrointestinálního traktu jako netropická Sprue, enteropatie artropatií, lymfocytová nebo eosinofilická gastroenteritída;
s infiltrací leukocytú do ostatních epiteliálních tkání jako je kůže, močový trakt, respirační vzdušná cesta, pankreatitida; mastitida (savčích žláz); hepatitida; cholecystitida; cholangitida nebo pericholangitida (žlučovodu a tkání obklopujících játra); bronchitida; sinusitida; zánětlivá onemocnění plic, které končí v intersticiální fibróze jako je hypersenzitivní pneumonitida; onemocnění spojené s kolagenem (SLE a RA) ; sarkoidóza; osteoporóza; osteoartritida; arterioskleróza; neoplastická nemoc zahrnující metastázu neoplastů nebo růst nádorů; obecně onemocnění očí • « ·♦
jako je odtržení sítnice, alergická konjuktivita a zánět střední vrstvy oční koule; Sjógrenův syndrom, zamítnutí orgánu (chronické nebo akutní) po transplantaci, onemocnění transplantát versus hostitel a hostitel versus transplantát; intimní hyperplasie; arterioskleróza (zahrnující arteriosklerózu transplantátu po transplantaci); nefritida; nádor angiogeneze; zhoubný nádor; zhoubný nádor kostní dřeně; a onemocnění nervového systému jako je zranění páteřního provazce.
Způsob podle předkládaného vynálezu může být výhodně použit pro ošetření astma, alergických stavů jako je rýma, zánětlivých střevních onemocnění jako je ultracerativní kolitida a Crohnova nemoc, revmatologické artritidy, atopické dermatitidy, roztroušené sklerózy a při zamítnuti orgánů po transplantaci.
Sloučeniny vhodné pro použití v terapii mohou být zhodnoceny in vivo, za použiti vhodných modelů. Vhodné zvířecí modely zánětů byly popsány v publikacích. Například NOD myš poskytuje zvířecí model na inzulín závislého diabetes mellitus. CD45RBHl SCID myš poskytuje model stejný k Crohnově nemoci a ulcerativní kolitidě (Powrie a kol., Immunity 1:553 až 562 (1994)). Kosmany vyvíjejí spontánní, často chronickou kolitidu, která se klinicky a histologicky podobá kolitidě v lidském organismu (Madara a kol., Gastroenterology 88:13 až Í9 (1985)). Model dextran síranu sodného (DSS) myší kolitidy je zaveden přidáním DSS do pitné vody. Fyziologické a histologické změny DSS byly popsány v literatuře a připomínají lidskou ulcerativní kolitidu (Cooper a kol., Laboratory Investig. 69:238 až 249 (1993)). IL-10 myš u které se vyvinula intestinální porucha stejná jako lidské střevní zánětlivé onemocnění byla také popsána (Strober a kol., Cell 75:203 až 205 (1993)) .
• · · · ·
Pokud je možno sloučeninu podle předkládaného vynálezu podávat samotnou, je výhodné jí podávat jako farmaceutické činidlo obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceutického nosiče nebo ředidla.
Nosič musí být přijatelný ve smyslu nepůsobit zhoubně na příjemce. Farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo může být, například pojivo (sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragant, polyvinylpyrrolidon), excipient (například laktóza, sacharóza, škrob, fosfát draselný, sorbitol, glycin), lubrikant (například stearát horečnatý, mastek, polyethylenglykol, křemík), disintegrátor (například bramborový škrob) a zvlhčovadlo (například lauryl-sulfát sodný) apod.
a intravenózní), podání nebo nosní Tyto provedení
Farmaceutické směsi mohou tyto složky zahrnovat ve formě vhodné pro orální, plicní, oční, rektální, mimostřevní (zahrnuje podkožní, intramuskulární intraartikulární, místní, podjazykové inhalace (například jako aerosol).
předkládaného vynálezu mohou být provedení s dlouhým účinkem známým v oboru farmacie. Upřednostněnými cestami podání jsou orální a mimostřevní podání.
Farmaceutická činidla mohou být výhodně vytvořeny jako jednotná dávka a mohou být připraveny jakýmkoliv způsobem dobře známým v oboru farmacie. Obecně jsou provedení připravovány jednotně a dokonale poskytují aktivní složku ve spojení s kapalným nosičem nebo konečně oddělitelným pevným nosičem nebo obojí. Pokud je nutné, utváří se produkt do požadované formy.
» 0 0 ·
• « *· 0·0*
Činidla podle předkládaného vynálezu vhodná pro orální podání mohou být ve formě samostatných jednotek jako jsou kapsle, tablety nebo pastilky, každá obsahující předem stanovené množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, dále ve formě prásku nebo granulí nebo ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině. Provedení pro další použití mohou zahrnovat nevodnou kapalinu; ve formě emulze voda v oleji nebo olej ve vodě; ve formě aerosolu; ve formě krému nebo mastičky nebo napuštěný na transdermální náplast pro použití pří podání sloučeniny předkládaného vynálezu transdermálně, pacientovi, který si to vyžaduje. Sloučenina předkládaného vynálezu může být také pacientovi, který to vyžaduje podána ve formě velké pilulky nebo pasty.
Sloučenina předkládaného vynálezu může být také pacientovi, který to vyžaduje podána v množství účinném ke snížení nebo prevenci oí4-zprostředkované buněčné adheze. V dalším ohledu, může být sloučenina předkládaného vynálezu podána pacientovi v množství účinném k dosažení požadovaného terapeutického a/nebo profylaktického efektu nebo v množství účinném ke snížení nebo prevenci MAdCAM-1/VCAM-1 zprostředkované vazby k MAdCAM-1/VCAM-1 ligandu a tím inhibovat leukocytovou adhezi a buněčné reakce.
infiltraci a další spojené
Sloučeniny a činidla podle předkládaného vynálezu mohou být podány pacientovi trpícímu stavy vyčtenými výše v množství, které je účinné k plnému nebo částečnému potlačení symptomů nemoci. Symptomy mohou být způsobeny adhezi leukocytů nebo aktivací buněk, jejichž výskyt je očekáván jako výsledek zvýšené VCAM-1 a/nebo MAdCAM-1 exprese na povrchu endoteliálních buněk. Zvýšená VCAM-1, MAdCAM-1 a/nebo CS-1 exprese může být způsobena normální zánětlivou odezvou nebo díky abnormálním zánětlivým stavům. V jiném případě může
φ φ φ ·· ···· • * ·
φ φ
účinné množství sloučeniny předkládaného vynálezu snížit zvyšující se adhezi buněk zapříčiněnou zvýšením VCAM-1 a/nebo MAdCAM-1 exprese endoteliálními buňkami. Snížením adheze pozorované v 50% stavu nemoci může být považováno jako účinné snížení v adhezi. Výhodněji, snížení v ex vivo adhezi bylo dosaženo 90 %. Nejvýhodněji, adheze zprostředkovaná VCAM-1, MAdCAM-1 a/nebo CS-1 interakcí je odstraněna účinnou dávkou. Efekt sloučeniny může být pozorován jako snížení infiltrace leukocytů do tkání nebo stran poranění nebo zánětu. K dosažení terapeutické účinnosti jsou sloučeniny nebo činidla předkládaného vynálezu podány k poskytnutí dávky účinné ke snížení nebo eliminaci adheze leukocytů nebo aktivace buněk ke zmírnění nežádoucích symptomů.
Množství sloučeniny obecného vzorce I požadované k dosažení terapeutického efektu se bude lišit pro jednotlivé sloučeniny, způsob podání, věk, pohlaví, váhu pacienta a v závislosti na dalších vlastnostech ošetřovaného objektu a onemocnění nebo chorobě, která bude ošetřena. Vhodná denní dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro savčí objekt trpící jakýmkoliv zde popsaným stavem je od 0,1 až 100 mg na kilogram tělesné váhy savce, výhodně 0,3 až 30 mg/kg tělesné váhy savce. Pro případ mimostřevního podání může být dávka v rozmezí 0,1 až 10 mg sloučeniny na kilogram tělesné váhy, výhodně 0,3 až 3 mg/kg tělesné váhy savce. V případě orálního podání by měla být vhodná denní dávka v rozmezí 1 až 100 mg sloučeniny na kilogram tělesné váhy a výhodně 2 až 30 mg na kilogram, nejvýhodněji je upřednostněná dávka 1 až 10 mg/kg tělesné váhy savce podané dvakrát až třikrát denně. V případě místního podání, například do oka, je vhodná dávka sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli v rozmezí 0,1 až 100 pg sloučeniny na kilogram.
« ·♦·· *· ····
Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl může být připravena:
(1) přeměnou sloučeniny obecného vzorce II
(II) přičemž CO2R1 je esterífikovaná karboxylová skupina symboly mají stejný význam jak je definováno sloučenině obecného vzorce Ia a ostatní výše, ve
(la) kde symboly mají význam stejný, jak je uvedeno výše, (2) přeměnou esterifikované karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce Ia na karboxylovou skupinu, pokud je nutné a (3) přeměnou výsledné sloučeniny na její přijatelnou sůl, pokud je dále vyžadována.
farmaceuticky · ···; φφφ ·
φφ φφ·· » · * • · · φ φ · φ ♦ φ · φφ φφ
Krok 1: Přeměna sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce la může být provedena jedním ze Způsobů A až D popsaných dále.
způsoby, které jsou karboxylové skupiny, typu esterifikované přeměněna, například
Krok 2: Přeměna esterifikované karboxylové skupiny CO2Ri na karboxylovou skupinu může být provedena obvyklými vybrány podle která má být hydrolýzou bází (alkalickým hydroxidem jako je LiOH a NaOH) nebo kyselinou (například HCl), působením jiné kyseliny (například TFA) apod.
Krok 3: Přeměna výsledné sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl může být provedena obvyklými metodami s použitím báze (například anorganické báze jako je NaOH, organické báze jako je triethylamin nebo bazickou aminokyselinou jako je lysin) nebo kyselinou (například anorganickou kyselinou jako je HCl, HNO3 a H2SO4, organickou kyselinou jako je kyselina octová nebo maleinová nebo kyselou aminokyselinou jako je kyselina asparagová nebo glutamová).
Přeměna sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce la může být provedena jedním z následujících způsobů (Způsob A až D):
Způsob A:
Sloučenina obecného vzorce la, přičemž Q představuje -CH2- skupina může být připravena:
(1) oxidací sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
·» ♦··· *· ···
I· ·· « · φ · · ·♦ ·· (III) přičemž symboly mají stejný význam jak je definováno výše a (2) reduktivní kondenzací sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV
Ύ-ΟΗ (IV) přičemž Y má význam jak je definováno výše.
Krok 1: Oxidační reakce může být provedena obvyklým způsobem s použitím oxidačního činidla s přítomností nebo bez přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle.
Oxidační činidlo může být vybráno ze skupiny zahrnující oxidační činidla jako je MnO2, S03 x pyridin, PCC, PDC apod.
Báze může být vybrána ze skupiny zahrnující obvyklé organické báze jako jsou triakylaminy (například Et3N, DIEA).
Rozpouštědlo může být vybráno ze skupiny zahrnující jakékoliv rozpouštědlo, které nenarušuje oxidační reakci, jako například halogenmethany (například CH2CI2, CHC13) , aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen), DMSO, H20 nebo jejich směsí.
Reakce může být provedena při teplotě -50 až 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Krok 2: Kondenzace sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV může být provedena v přítomnosti redukčního a dehydratačního činidla v rozpouštědle s nebo bez rozpouštědla.
Redukční činidlo může být vybráno ze skupiny zahrnující obvyklá redukční činidla jako jsou trialkylaminy (například triethyl-silan apod).
Dehydratační činidlo může být vybráno ze skupiny zahrnující kyselinu sírovou, trifluoroctovou apod.
Rozpouštědlo může být vybráno ze skupiny zahrnující jakékoliv rozpouštědlo, které nenarušuje oxidační reakci, například ethery (například dioxan, THF), aromatické uhlovodíky (benzen, toluen), halogenmethany (například CH2CI2, CHCI3) nebo jejich směsi.
Reakce může být provedena při teplotě -50 až 5 0 °C, výhodně při teplotě 0 °C až teplotě místnosti.
Způsob B:
Sloučenina obecného vzorce Ia může být připravena:
(1) přeměnou sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce V
(V) přičemž Z je odstupující skupina a ostatní symboly mají stejný význam, jak je definováno výše a (2) reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce IV.
Jako odstupující skupina Z může být výhodně použit atom halogenu (například atom chloru, bromu nebo jodu), alkansulfonyloxyskupina (například methansulfonylskupina) nebo arylsulfoxyskupina (například benzensulfonylskupina a ptoluensulfonylskupina).
Krok 1: Přeměna sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce V může být provedena halogenací nebo sulfonací sloučeniny obecného vzorce II.
Halogenační reakce může být provedena obvyklými způsoby s použitím halogenačních činidle v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle.
Halogenační činidla mohou být vybrána ze skupiny zahrnující halogenační činidla jako jsou trihalogenidy fosforu (například PBr3, PC13) a kombinací tetrahalomethanu (například CBr4) a trifenylfosfinu.
Báze může být vybrána ze skupiny zahrnující obvyklé anorganické báze jako jsou karbonáty alkalických kovů (například Na2CO3, K2CO3) , hydrogenuhličitany alkalických kovů (například NaHCO3, KHCO3 apod) .
Rozpouštědlo může být vybráno ze skupiny zahrnující jakékoliv rozpouštědlo, které nenarušuje kondenzační reakci, například ethery (například dioxan, diethylether, THF) , aromatické uhlovodíky (benzen, toluen), halogenmethany (například CH2CI2, CHCI3), DMF, DMSO nebo jejich směsi.
Reakce může být provedena při teplotě -50 až 50 °C, výhodně při teplotě 0 °C až při teplotě místnosti.
Sulfonylační reakce může být provedena obvyklým způsobem s použitím sulfonylačních činidel s bází ve vhodném rozpouštědle.
Sulfonylační činidla mohou být vybrány ze skupiny zahrnující alkansulfonylhalogenidy a arylsulfonylhalogenidy jako je methansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid apod.
Báze může být vybrána ze skupiny zahrnující organické báze (například trialkylaminy jako je Et3N, DIEA, DBU a 4methylmorřolin a pyridin}, uhličitany alkalických kovů (například NazCCb, K2CO3}, hydrogenuhličitany alkalických kovů (například NaHCCh, KHCO3 apod), hydroxidy alkalických kovů (například NaOH, KOH) , hydroxidy kovů alkalických zemin (například Ba(OH)2) apod.
Rozpouštědlo může být vybráno ze skupiny zahrnující jakékoliv rozpouštědlo, které nenarušuje reakci, například ethery (například dioxan, diethylether, THF) , aromatické uhlovodíky (benzen, toluen), halogenmethany (například CH2CI2, CHCI3) , DMF, DMSO nebo jejich směsi.
Reakce může být provedena při teplotě -50 až 50 °C, výhodně při teplotě -20 až 0 °C.
Krok 2 : Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce IV může být provedena v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze a/nebo dehalogenačního činidla jako je sloučenina stříbra (například Ag2O, a AgO fOrtiz a kol., Synth. Commun. 23:749 až 756 (1996)) ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla.
Výhodně může být reakce provedena v přítomnosti sloučeniny stříbra bez báze ve vhodném rozpouštědle.
Báze může být vybrána ze skupiny zahrnující obvyklé organické a anorganické báze jako jsou uhličitany alkalických kovů (například Na2CC>3, K2CO3) , hydrogenuhličitany alkalických ··* · * kovů (například NaHCO3, KHCO3 Et3N) , pyridin apod.
Rozpouštědlo může být jakékoliv rozpouštědlo, které například ethery (například aromatické uhlovodíky (benzen, (například CH2CI2, CHC13) ,
Reakce může apod) , trialkylaminy (například vybráno ze skupiny zahrnující nenarušuje kondenzační reakci, dioxan, diethylether, THF) , toluen), halogenmethany DMF, DMSO, MeCN nebo jejich směsi, být provedena při teplotě místnosti až při teplotě 100 °C.
Způsob Cs
Sloučenina obecného vzorce la může být připravena alkylací sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce VI:
Y-Z (VI) přičemž symboly jsou definovány výše.
Alkylace může být provedena v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze a/nebo dehalogenačního činidla jako jsou sloučeniny stříbra (například Ag2O a AgO) (Choi a kol., J. Med. Čhem. 39:1907 až 1916 (1996)) ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Reakce může být provedena stejným způsobem jak je popsáno v Kroku 2 Způsobu B.
Způsob D:
Sloučenina obecného vzorce la může být připravena kondenzací sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IV.
Kondenzační reakce může být provedena v přítomnosti dehydratačního činidla ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Dehydratační činidlo může být vybráno ze skupiny zahrnující obvyklá dehydratační činidla jako je kyselina sírová, p-toluensulfonová apod.
Rozpouštědlo může být vybráno ze skupiny zahrnující jakékoliv rozpouštědlo, které nenarušuje kondenzační reakci, například ethery (například dioxan, diethylether, thf;
aromatické uhlovodíky (benzen, toluen), halogenmethany (například CH2CI2, CHCI3) , DMF, DMSO, MeCN nebo jejich směsi.
Reakce může být provedena při teplotě místnosti až při teplotě 100 °C.
Způsob E:
[Vlit]
(Ve výše uvedeném schématu mají definováno výše.) symboly význam jak je
Sloučenina obecného vzorce II múze kondenzací sloučeniny obecného vzorce VII, reaktivního derivátu se sloučeninou obecného její soli.
být připravena její soli nebo vzorce VIII nebo
Sůl sloučeniny obecného vzorce VII a VIII zahrnuje například sůl s anorganickou nebo organickou sloučeninou (například trifluoracetát, hydrochlorid, sulfát), sůl s anorganickou bází (soli alkalických kovů jako je sodná sůl nebo draselná sůl, soli kovů alkalických zemin jako je barium nebo vápník).
Kondenzační reakce může být provedena obvyklým způsobem aplikovaným pro použití v syntéze peptidů.
Kondenzační reakce sloučeniny obecného vzorce VII nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce VIII nebo její solí může být provedena v přítomnosti kondenzačního činidla s bází nebo bez báze ve vhodném rozpouštědle.
Kondenzační činidlo může být vybráno ze skupiny činidel, která jsou použitelná pro obvyklou syntézu peptidů, například BOP-Cl, BOP činidlo, DCC, EDC nebo CDI. Kondenzační činidla mohou být použita s aktivátorem (například HOBt).
Báze může být vybrána ze skupiny zahrnující obvyklé organické báze (například DIEA, DMAP, DBU, Et3N,
4-methylmorfilin) nebo anorganické báze jako jsou uhličitany alkalických kovů (například Na2CO3, K2CO3) , hydrogenuhličitany alkalických kovů (například NaHCO3, KHCO3 apod), hydroxidy alkalických kovů (NaOH, KOH) apod.
Rozpouštědlo může být vybráno ze skupiny zahrnující jakékoliv rozpouštědlo, které nenarušuje kondenzační reakci, například AcOEt, CHC13, CH2Cl2, THF, DMF, H20 nebo jejich směsi. Reakce může být provedena při teplotě -50 °C až 50 °C, výhodně 0 °C až při teplotě místnosti .
Kondenzační reakce sloučeniny obecného vzorce VIII nebo její soli s reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce VII je provedena v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle.
Příkladem reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce VII je halogenid kyseliny (například chlorid kyseliny) a reaktivní ester (například ester s p-nitrofenolu), jeho smíšený anhydrid s jinou karboxylovou kyselinou (například smíšený anhydrid s kyselinou octovou) apod.
Báze může být vybrána ze skupiny zahrnující obvyklé organické (například DIEA, DMAP, DBU, Et3N, 4-methylmorfilin) a anorganické báze jako jsou uhličitany alkalických kovů (například Na2CO3, K2CO3) a hydroxidy alkalických kovů (NaOH, KOH) apod.
Rozpouštědlo může být vybráno ze skupiny zahrnující jakékoliv rozpouštědlo, které nenarušuje kondenzační reakci, například AcOEt, H2O, THF, DMF, CH3CN, DMSO, benzen, toluen nebo jejich směsi. Reakce může být provedena při teplotě -30 °C až při teplotě místnosti.
* « » * «
Způsob F:
(Ve výše uvedeném schématu je L odstupující skupina a ostatní symboly mají stejný význam jak je uvedeno výše.)
Sloučenina obecného vzorce II může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X.
Příkladem odstupující skupiny může být atom halogenu a trifluormethansulfonyloxyskupina.
Tato reakce může být provedena obvyklou metodou spojení arylů (například Suzukiho kapling (Suzuki a kol., Synth. Čommun. 11:513 (1981); Suzuki, Pure a Appl. Chem. 57:1749 až 1758 (1985); Suzuki a kol., Chem. Rev. 95:2457 až 2483 (1995); Sieth a kol., J. Org. Chem. 57:379 až 381 (1992); Martin a kol., Acta Chemica Scandinavica 47:221 až 230 (1993)}.
Tato spojovací reakce může být provedena, například, při teplotě místnosti až do teploty 150 °C, výhodně při teplotě 80 až 150 °C v přítomnosti palladnatého katalyzátoru * · · * (například tetrakis(trifenylfosfin)palladia, palladium(II)acetátu, palladium(II)chloridu, fosfinových ligandů (například trifenylfosfinu, triethylfosfitu, trimethylfosfitu, triisopropylfosfitu) a báze (například K2CO3, Et.3N, DIEA, Dabco, diisopropylamin, morfolin) ve vhodném rozpouštědle. Rozpouštědlo může být vybráno ze skupiny zahrnující jakékoliv rozpouštědlo, které nenarušuje tuto reakci, například toluen, THF, DME, DMF, DMA, NMP, H20 nebo jejích směsi.
Způsob G:
(Ve výše uvedeném schématu mají symboly stejný význam, jak je uvedeno výše.)
Sloučenina obecného vzorce II může být také připravena:
(1) přeměnou sloučeniny obecného vzorce IX na odpovídající sloučeninu cínu (například sloučeninu obecného vzorce XI) a
(2) reakcí výsledné sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce XII
OMe (XII) přičemž symboly mají stejný význam jak je uvedeno výše.
Krok 1: Konverze sloučeniny obecného vzorce IX na odpovídající sloučeninu cínu může být provedena, například, reakcí sloučeniny IX s hexaalkyldicínem (například hexamethyldicínem) při teplotě místnosti až teplotě 150 °C, výhodně při teplotě 80 až 110 °C, v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia a přísady (například LiCl) ve vhodném rozpouštědle. Rozpouštědlo může být vybráno ze skupiny zahrnující jakékoliv rozpouštědlo, které nenarušuje reakci, například dioxan, toluen, DME, DMF, H2O nebo jejich směsi.
Krok 2 : Reakce může být provedena obvyklou metodou spojení arylů, například Stilleho kaplingem (Stříle a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25:508 až 524 (1986)).
Reakce může být provedena, například při teplotě místnosti až do teploty 150 °C, výhodně při teplotě 80 až 120 °C, v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia ve vhodném rozpouštědle. Rozpouštědlo může být vybráno ze skupiny zahrnující jakékoliv rozpouštědlo, které nenarušuje reakci, například toluen, DME, DMF, H2O nebo jejich směsi.
Sloučenina obecného vzorce IX může být připravena:
(1) kondenzací sloučeniny obecného vzorce XIII
O
Λζι
X2 (XIII) kde Z1 je halogen a ostatní symboly mají stejný význam jak je popsáno výše, se sloučeninou obecného vzorce XIV:
h2n co2r1 (xiv) přičemž CO2R1 je definováno výše nebo její soli, obvyklou metodou shodující se s metodou E; a (2) přeměnou hydroxylové skupiny výsledné sloučeniny na odstupující skupinu obvyklou metodou. Například přeměna hydroxylové skupiny na trifluormethansulfonyloxyskupinu může být provedena s použitím anhydridu trifluoroctové kyseliny při -30 až 0 °C v přítomnosti báze (například pyridin, NEt3, DIEA) ve vhodném rozpouštědle (například CH2CI2, CHC13, THF nebo jej ich směsi) .
*«
Sloučenina obecného vzorce VIII může být připravena:
(1) kondenzací sloučeniny obecného vzorce XV
(XV) kde P je chránící skupina aminoskupiny a ostatní symboly mají stejný význam jak je uvedeno výše, se sloučeninou obecného vzorce X obvyklou metodou spojení arylů a (2) odstraněním chránící skupiny výsledné sloučeniny.
Chránící skupina aminoskupiny může být vybrána ze skupiny zahrnující obvyklé chránící skupiny pro aminoskupinu, například substituované nebo nesubstituované aryl C2 až C7 alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina a C2 až C7 alkoxykarbonylová skupina (například tert-butoxykarbonylskupina) apod.
Spojovací reakce může být provedena stejným způsobem jak je popsáno pro reakci sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X ve Způsobu F.
Odstranění chránící skupiny aminoskupiny může být provedeno obvyklým způsobem, který může být vybrán podle typu chránící skupiny, která má být odstraněna, například katalytickou redukcí s použitím katalyzátoru (například
palladia na aktivovaném uhlí), působením kyseliny (například TFA, HCl) apod.
Sloučenina obecného vzorce XV kde L představuje trifluormethansulfonyloxyskupina může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI
OH (XVI) přičemž symboly mají stejný význam jak je definováno výše, s anhydridem kyseliny trifluoroctové stejným způsobem jak je popsáno v Kroku 2 přípravy sloučeniny obecného vzorce IX.
Sloučenina obecného vzorce X může být připravena obvyklým způsobem (Kuivilla a kol., J. Am. Chem. Soc. 83:2159 (1961); Gerrard, The Chemistry of Boron, Academie Press, New York (1961); Muetterties, The Chemistry of Boron and its Compounds, Wiley, New York (1967); a Alamansa a kol., J. Am. Chem. Soc. 116:11723 až 11736 (1994) ) . Například může být sloučenina obecného vzorce X připravena:
(1) reakcí sloučeniny XVII
(XVII) ··· · · kde Q má stejný význam jak je definováno výše, s alkyllithiem (například η-BuLi) při teplotě -100 °C až při teplotě místnosti ve vhodném organickém rozpouštědle (například diethyletheru, THF nebo jejich směsi), (2) reakcí výsledné sloučeniny s trimethylborátem při teplotě -100 °C až při teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle (například diethylether, THF nebo jejich směsi) a (3) hydrolýzou výsledné sloučeniny obvyklým způsobem.
Hydrolýza může být provedena při teplotě 0 °C až při teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle (například diethylether, THF, dioxan, H2O nebo jejich směsi) v přítomnosti kyseliny (například AcOH nebo kyseliny citrónové) a vody.
Ve všech částech předkládaného vynálezu a v nárocích, označuje atom halogenu atom chloru, bromu nebo jodu. C4 až Cě alkylová skupina označuje rovnou, větvenou nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy, jako je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, cyklopropyl, tert-butyl apod. C2 až C? alkyloxykarbonylová skupina označuje rovnou, větvenou nebo cykloalkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, výhodně 2 až 5 uhlíkových atomů, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, iso-propoxykarbonyl, cyklopropoxykarbonyl, tert-butoxykarbonyl apod.
Použité krátký:
BOP-Cl: Bis{2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid
BOP činidlo: Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylaminofosfonium hexafluorofosfát
DCC: 1,3-Dicyklohexylkarbodiimid
EDC; l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid
THF: Tetrahydrofuran
DMF: N,N-Dimethylformamid
DMSO: Dimethylsulfoxid
DMA: N,N-Dimethylacetamid
NMP: l-Methyl-2-pyrrolidin
DIEA: Diisopropylethylamin
DMAP: 4-(N,N-Dimethylaminopyridin)
DBU: 1,8-Diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en Dabco: 1,4-Diazabicyklo[2,2,2]oktan CDI: Karbonyldiimidazol
HOBt: 1-Hydroxybenzoimidazol
TFA: Trifluoroctové kyselina
DME: 1,2-Dimethoxyethan
PCC: Pyridinium chloroformát
PDC: Pyridinium dichromát
Ac: Acetyl
Me: Methyl
Et: Ethyl
Pr: Propyl
Bu: Butyl
Ph: Fenyl
EtOAc: Ethylacetát
Příklady provedení vynálezu
Příklad li N-(2, 6-Dichlorbenzoyl)-4-(2, 6-dímethoxy-4-ethoxyme thyl f enyl) -L-f enyl a 1 anin e thyl ester (1) Ke směsi L-tyrosínu ethylester hydrochloridu (55,08 g) a NaHCO3 (22,52 g) ve směsi CH2C12/H2O (280 ml/280 ml} byl po dávkách přidán di-terc-butylbikarbonát (56,82 g) . Směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti a poté byla zředěna AcOEt. Organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny (Na2SO4) a ·♦ •· ·«·· «4 · · * · · ·
odpařeny za sníženého tlaku. Residuum bylo krystalizováno ze směsi diethylether a hexan, za vzniku N- (tert-butoxykarbonyl) L-tyrosin ethylesteru {62,71 g) . b.t.: 87 až 88 °C; MS (APCI) m/z 327 (M+NH4) , 310 (M+H) .
(2) Pyridin (28 ml) byl přidán k.roztoku produktu získaného výše (61,63 g) v CH2CI2 (1800 ml) v atmosféře argonu. Roztok byl ochlazen na -35 až -30 °C a za míchání byl po kapkách přidán anhyrid kyseliny trifluoroctové (35 ml) . Po přidání byla směs míchána při -30 až -20 °C 2 h. Ke směsi byla přidána voda s ledem a organická vrstva byla oddělena, promyta 5% (hmotnostně) vodnou kyselinou citrónovou, vodou a solankou. Výsledný CH2CI2 roztok byl sušen (Na2SO4) a odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: n-hexan/EtOAc 4:1) za vzniku N-(tert-butoxykarbonyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosin ethylesteru (87,94 g) . b.t.: 47 až 49 °C; IR (Nujol) 3390, 1737, 1691 cm'1; MS (APCI) m/z (M+NH4) .
(3) Ke směsi produktu získaného výše (76,51 g) a
2,6-dimethoxy-4-hydroxymethylbenzenboronové kyseliny (62,27 g) v DMF (350 ml) byl přidán Et3N (41 g) a směs byl promyta argonem. Pd(PPh3)4 (19,5 g) byl přidán ke směsi a směs byla míchána při 80 až 90 °C v atmosféře argonu. Směs byla ochlazena, zředěna EtOAc a vodou, filtrována skrz Celit a promyta EtOAc. Filtrát byl zředěn H2O a oddělen. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena Na2SO4, upravena aktivním uhlíkem a odpařena. Residuum byla přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: n-hexan/EtOAc 3:2 až 2:3) a rekrystalizován z iso-PrOH za vzniku N-(tertbutoxykarbonyl) -4-(2,6-dimethoxy-4-hydroxymethylfenyl)-Lfenylalanin ethylesteru (69,4 g). b.t.: 142 až 143 °C; IR (Nujol) 3507, 3323, 1731, 1689, 1606 cm'1; MS (APCI) m/z 477 (M+NH4) .
(4) K roztoku výše získané sloučeniny (10,0 g) v dioxanu (50 ml) byl přidán při 0 °C 4 M roztok HCl-dioxan ·« >Μ· ·· *44* • · · · 4 ···« 4 4 4 · 4 4 • 4 «4·· · 4 4 4
4 *4 44 44 44 44 (50 ml) a reakce byla míchána při teplotě místnosti 2 h. Směs byla zředěna diethyletherem. Výsledná sraženina byla filtrována a promyta diethyletherem za vzniku 4-<2,6-dimethoxy-4-hyclroxyme t hylfenyl)-L-fenylalaninu ethylester hydrochloridu (8,26 g) . IR (Nujol) 3321, 1735 cm'1; MS (APCI+QlMS) m/z 360 (M+H).
(5) Ke směsí produktu získaného výše (1,5 g) v roztoku Et0Ac/H2O (60 ml/60 ml), který obsahoval NaHCOj (955 mg) byl přidán při 0 °C 2,6-dichlorbenzoylchlorid (0,6 ml) a směs byla míchána při 0 °C 0,5 h. Směs byla zředěna EtOAc, H2O a malým množstvím CH2C12. Organická .vrstva byla promyta solankou, sušena (Na2SO4) a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo krystalizováno za vzniku N- (2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-hydroxymethylfenyl)-L-fenylalanin ethylesteru (1,93 g) . b.t.: 121 °C; IR (Nujol) 3249, 1725, 1641 cm'1; MS (APCI+QlMS) m/z 532 (M+H) .
(6) K roztoku produktu získaného výše (508 mg) v CH2C12 (10 ml) byl přidán MnO2 (976 mg) . Směs byla míchána při teplotě místnosti 2,5 h a poté byla zahřívána k varu 14 h. Směs byla ochlazena, filtrována skrz Celit a promyta CH2C12, Filtrát byl odpařen a byl získán N-(2,6-díchlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-formylfenyl)-L-fenylalanin ethylester (352 mg). IR (Nujol) 1734, 1691, 1655, cm'1; MS (APCI + QlMS) m/z 530 (M+H).
(7) Ke směsi produktu získanému výše (345 mg) v EtOH (4 ml), který obsahoval Et3SiH (226 mg) byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml). Po míchání při teplotě místnosti 18 h byla směs rozdělena mezi AcOEt a H2O. Organická vrstva byla promyta solankou a vodou, sušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: n-hexan/EtOAc 2:1) a krystalizován ze směsi diisopropylether a iso-propanol za vzniku titulní sloučeniny (254 mg). B.t.: 91 až 94 °C; IR
(Nujol) 3290, 560 (M+H).
1729, 1652, 1463, 1123 cm-1; MS (APCI + Q1MS) m/z
Příklad 2: N- (2, 6-Dichlorbenzoyl)-4-(2, 6-dimethoxy-4-ethoxymethylfenyl) -L-fenylalanin methylester (1) N-(tert-butoxykarbonyl)-L-tyrosin methylester (3,34 g) byl získán stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu
1-{1) z tyrosinu methylester hydrochloridu (2,69 g) . b.t.: 105 až 106 °C; IR (Nujol) 3415, 3321, 1761, 1691 cm1; MS (APCI+Q1MS) m/z 313 (M+NH4) , 296 (M+H) .
(2) Výše získaný produkt (3,3 g) byl převeden na N(tert-butoxykarbonyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosin methylester (4,62 g) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1-(2) . IR (čistá látka) 3366, 1747, 1715 cm'1; MS (APCI+QlMS) m/z 44 5 (M+NH4) .
(3) Výše získaný produkt (4,56 g) byl převeden na N(tert-butoxykarbonyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-hydroxymethylfenyl)L-fenylalanin methylester (3,21 g) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1-(3) . B.t.: 100 °C; IR (Nujol) 3360,
1739, 1683, 1661 cm1; MS (APCI) m/z 463 (M+NH4).
(4) Výše získaný produkt (3,19 g) byl převeden na 4(2,6-dimethoxy-4-hydroxymethylfenyl)-L-fenylalanin methylester hydrochlorid (2,45 g) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu l-(4) . B.t.: 211 az 213 °C; IR (Nujol) 3301, 1739 cm1; MS (APCI+Q1MS) m/z 346 (M+H).
(5) Výše získaný produkt (1,08 g) byl převeden na N~ (2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-hydroxymethylfenyl)-L-fenylalanin methylester (874 mg) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1 - (5) . B.t.: 116 až 120 °C; IR (Nujol)
3230, 3069, 1749, 1732, 1641 cm1; MS (APCI+Q1MS) m/z 518 (M+H).
(6) Ke směsi výše získaného produktu (937 mg) v dioxanu (10 ml) , který obsahoval NaHC03 (3 04 mg) byl přidán
• «« ·* • MM Φ • »« · *
# » ♦ * * • •
• ··· « · • • • · •
• » « » • ·
* · · • · • * * ·
po dávkách roztok PBr3 (680 mg) v dioxanu (2 ml) při teplotě místnosti. Po míchání (20 min) byla reakce ukončena ledem a směs byla extrahována AcOEt. Organická vrstva byla promyta H2O a solankou, sušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: AcOEt/CHCl3 1:10) za vzniku N-(2,6-dichlorbenzoyl)-4-(4-brommethyl-2,6-dimethoxyfenyl)-L-fenylalanin methylesteru (598 mg). MS (APCI+Q1MS) m/z 584, 582, 580 (M+H).
(7) Směs produktu získaného výše (571 mg) v ethanolu (20 ml), který obsahoval AgO (659 mg) byla ponechána reagovat při teplotě místnosti 7 h. Směs byla filtrována skrz Celit a promyta EtOH. Filtrát byl odpařen a residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: AcOEt/CHCl3 1:20) za vzniku titulní sloučeniny (318 mg) . MS (APCI+Q1MS) m/z 546 (M+H).
Příklad 3: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxymethyl fenyl) -L-fenylalanin
K roztoku sloučeniny z Příkladu 1 (207 mg) v THF./H20 byl při 5 °C přidán LíOH (30 mg) . Směs byla míchána při 5 °C 20 h a reakce byla ukončena 6 M HCl (1 ml) a směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta H2O a solankou, sušena MgSO4 a odpařena. Residuum bylo rekrystalizováno ze směsi MeOH, diethylether a hexan za vzniku titulní sloučeniny (147 mg). Sloučenina z Příkladu 2 byla také hydrolyzována stejným způsobem za vzniku titulní sloučeniny (238 mg). B.t.: 196 až 198 °C; IR (Nujol) 3300,
3270, 1705, 1651, 1126 cm'1; MS (ESI-Q1MS) m/z 530 (M-H) .
• ·· • · · • ·· • ···· • « 99 ···
• ··· • • • 9 •
• · • • • · 9 • •
• ··
Příklad 4: N- (2, 6-Dichlorbenzoyl) -4-(2, 6-d±methoxy-4-methoxymethyl fenyl) -L-fenylalanin ethylester
Ke směsi sloučeniny z Příkladu l-(5) nebo Srovnávacího příkladu 3-(3) {304 mg) v CH3CN (30 ml), který obsahoval Ag2O (868 mg) byl přidán Mel (871 mg) . Směs byla míchána při teplotě místnosti 18,5 h a poté byla ponechána reagovat při 50 °C 5 h. Směs byla filtrována skrz Celit a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: AcOEt/n-hexan 1:2) za vzniku titulní sloučeniny (222 mg) . IR (čistá látka) 3285, 1736, 1663 cm1, MS (APCI+QlMS) m/z 546 (M+H) .
Příklad 5: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2, 6-dimethoxy-4-methoxyme thyl f enyl) -L-f enyl alanin
Produkt získaný v Příkladu 4 (210 mg) byl přeměněn na titulní sloučeninu (139 mg) stejným způsobem jak je popsáno v Přikladu 3. B.t.: 232 až 235 °C; IR (Nujol) 3336, 1717, 1685 cm1, MS (ESI-Q1MS) m/z 516 (M-H) .
Příklad 6i N- (2, 6-Dichlorbenzoyl) -4-(2, 6-dimethoxy-4-n-propoxymethylfenyl) -L-fenylalanin ethylester (1) K roztoku produktu získaného v Příkladu 1—(5) nebo Srovnávacího příkladu 3—(3) (3,0 g) v CH2CI2 (80 ml), který obsahoval PPh3 (1,77 g) byl při 0 °C přidán CBr4 (2,8 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti 3 h a poté byla odpařena. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent AcOEt/n-hexan 1:1) za vzniku N-(2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-brommethylfenyl)-L-fenylalanin ethylesteru (3,15 g) . IR (Nujol) 1731, 1654 cm”1, MS (APCI) m/z 596 (M+H).
(2) Směs produktu získaného výše (304 mg) v n-PrOH (12 ml), který obsahoval AgO (515 mg) byl ponechán reagovat při 45 °C v atmosféře argonu 28 h. Směs byla filtrována skrz Celit a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent AcOEt/n-hexan 1:3) za vzniku titulní sloučeniny (258 mg) . IR (Nujol) 1733, 1655 cm’1, MS (APCI) m/z 574 (M+H).
Příklad 7 i N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-diznethoxy-4-n-propoxymethyl fenyl)-L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 6 (150 mg) byl přeměněn na titulní sloučeninu (142 mg) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 3. B.t.; 183 až 186 °C; IR (Nujol) 1719, 1684 cm'1, MS (APCI) m/z 544 (M-H).
Příklad 8t N-(2,6-Dichl0rbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-isopropoxymethylfenyl)-L-fenylalanin ethylester
Produkt získaný v Příkladu 6-(1) (231 mg) byl přeměněn na titulní sloučeninu (179 mg) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 6-(2) s použitím iso-PrOH na místo n-PrOH. IR (Nujol) 3270, 1731, 1658 cm'1, MS (APCI) m/z 574 (M-H).
Příklad 9 i N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-isopropoxymethylfenyl) -L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 8 byl hydrolyzován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 3 za vzniku titulní sloučeniny (117 mg). IR (Nujol) 3341, 3070, 1718, 1681 cm'1, MS (ESI), m/z 544 (M-H) .
Příklad 10i N- (2, 6-Difluorbenzoyl) -4- (2, 6-dimethoxy-4-ethoxymethyl fenyl) -L-fenylalanin ethylester (1) Produkt získaný v Příkladu 1—(4) (2,1 g) byl acylován 2,6-difluorbenzoylchloridem stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1—(5) za vzniku N-(2,6-difluorbenzoyl)-4(2,6-dímethoxy-4-hydroxymethylfenyl)-L-fenylalanin ethylesteru (2,75 g) . b.t.: 70 až 72 °C. IR (Nujol) 3400, 3263, 1735,
1654, 1624 cm'1, MS (APCI) m/z 500 (M-H).
(2) K roztoku produktu získaného výše (1,72 g) v DMSO (20 ml) byl postupně při teplotě místnosti přidán Et3N (4,8 ml) a S03 x pyridin (5,6 g). Směs byla míchána při teplotě místnoti 2 5 min. Reakční směs byla nalita na vodu a poté byla směs extrahována EtOAc. Organická vrstva byla postupně promyta 5% vodným roztokem HCl, H20 a solankou, sušena (Na2SO4) a poté odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent AcOEt/n-hexan 1:5 až 1:1) za vzniku N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4formylfenyl)-L-fenylalanin ethylesteru (1,54 g mg). B.t.: 114 až 116 °C. IR (Nujol) 3332, 1735, 1695, 1657, 1644, 1623 cm'1,
MS (APCI) m/z 498 (M+H).
(3) Produkt získaný výše (716 mg) byl přeměněn na titulní sloučeninu (428 mg) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu l-(7) . B.t.: 87 až 89 °C; IR (čistá látka+CHCl3) 3300, 1739, 1668 cm'1, MS (APCI) m/z 528 (M+H) .
Příklad lis N- (2, 6-Difluorbenzoyl) -4- (2, 6-dimethoxy-4-ethoxymethyl fenyl) -L-fenylalanin methylester (1) Produkt získaný v Příkladu 2-(4) (1,00 g) byl acylován 2,6-difluorbenzoylchloridem za vzniku N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4~hydroxymethylfenyl)-Lfenylalanin methylesteru (873 mg) stejným způsobem jak je
popsáno v Příkladu 1-(5} . IR (Nujol) 3257, 1743, 1655,
1624θΓη':, MS (APCI+QlMS) m/z 503 (M+NH4), 486 (M+H).
(2) Výše získaný produkt (860 mg) byl přeměněn na titulní sloučeninu (220 mg) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 2-(6) a (7).
Příklad 12 i N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxymethyl fenyl) -L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 10 (200 mg) byl hydrolyzován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 3 za vzniku titulní sloučeniny (160 mg). Produkt získaný v Příkladu 11 (220 mg) hydrolyzován stejným způsobem jak je popsáno 3 za vzniku titulní sloučeniny (167 mg). B.t.:
156 až 158 °C; IR (Nujol) 1735, 1655, cm'1 2, MS (ESI) m/z 498 (M-H).
byl také v Příkladu
Příklad 13: N- (2, 6-Difluorbenzoyl) -4-(2, 6-dime thoxy-4-methoxymethylfenyl) -L-fenylalanin ethylester (1) Produkt (1,41 g) získaný V Příkladu 10-(1) nebo ve Srovnávacím Příkladu 4-(3) byl přeměněn na N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-brommethylfenyl)-L-fenylalanin ethylester (1,22 g) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 6-(l). IR (Nujol) 3317, 1740, 1653, 1623 cm’1, MS (APCI) m/z 564 (M+H).
(2) Produkt získaný výše (231 mg) byl přeměněn na titulní sloučeninu (96 mg) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 6-(2) s použitím MeOH místo iso-PrOH. IR (Nujol) 3347, 1754, 1626, 1623 cm-1, MS (APCI+QlMS) m/z 514 (M+H).
Příklad 14 i N- (2, 6-Difluorbenzoyl) -4- (2, 6-dimethoxy-4 -methoxymethyl fenyl) -L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 13 (96 mg) byl hydrolyzován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 3 za vzniku titulní sloučeniny (62 mg) . IR (Nujol) 3303, 3275, 1724, 1709, 1655, 1626 cm1, MS (APCI-Q1MS) m/z 484 (M-H) .
Příklad 15: N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2, 6-dimethoxy-4-n-propoxymethylfenyl)-L-fenylalanin ethylester
Produkt získaný v Příkladu 13-(1) byl přeměněn na titulní sloučeninu stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 6-{2) . IR (čistá látka) 3302, 1739, 1674, 1624, 1626 cm1, MS (APCI) m/z 542 (M+H).
Příklad 16t N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-isopropoxymethylfenyl)-L-fenylalanin ethylester
Produkt získaný v Příkladu 13-(1) byl přeměněn na titulní sloučeninu stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 6-(2) s použitím iso-PrOH místo n-PrOH. IR (Nujol) 3302, 1756, 1674, 1653, 1625 cm1, MS (APC1+Q1MS) m/z 542 (M+H).
Příklad 17í N-(2,6-Dífluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-n-propoxymethylfenyl) -L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 15 byl hydrolyzován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 3 za vzniku titulní sloučeniny. IR (Nujol) 1735, 1660, 1624cm1; MS (ESI) m/z 512 (M-H).
Příklad 18: N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-isopropoxymethyl fenyl)-L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 16 byl hydrolyzován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 3 za vzniku titulní sloučeniny. IR (Nujol) 1735, 1655, 1624 cm’1; MS (ESI-Q1MS) m/z
512 (M-H).
Příklad 19: N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2, 6-dimethoxy-4-ethoxymethyl fenyl)-L-fenylalanin ethylester (1) K roztoku produktu získaného v Příkladu l-(4) (863 mg) a 2-chlor-6-fluorbenzoové kyseliny (456 mg) v DMF (15 ml) byl postupně přidán EDC x HCl (549 mg), HOBt (383 mg) a
4-methylmorfolin (0,48 ml) při teplotě místnosti. Směs byla poté míchána při teplotě místnosti 14 h a poté byla zředěna H20. Směs byla extrahována EtOAc a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3, H2O a solankou. Výsledná organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent AcOEt/n-hexan 1:1) za vzniku N“(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-hydroxymethylfenyl)-L-fenylalanin ethylesteru (950 mg) . B.t.: 101 až
104 °C; IR (Nujol) 2921, 2853, 1733, 1652, 1605 cm’1; MS (ACPI) m/z 516 {M+H).
(2) Produkt získaný výše (630 mg) byl oxidován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1— (6) za vzniku N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-formylfenyl)-L-fenylalanin ethylesteru (466 mg). IR (Nujol) 3279, 1735,
1691, 1657 cm’1; MS (ACPI+Q1MS) m/z 514 (M+H).
(3) Produkt získaný výše (466 mg) byl přeměněn na titulní sloučeninu (454 mg) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu l-(7) . IR (Nujol) 3289, 1737, 1663, 1605 cm’1; MS (APCI) m/z 544 (M+H).
Příklad 20: N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-d:imethoxy-4-ethoxymethylfenyl) -L-fenylalanin
K roztoku produktu získaného v Příkladu 19 (210 mg) v THF (5 ml) byl přidán při 5 °C 0,5 M LiOH (1,54 ml) a 3% H2O2 (65 μΐ) . Směs byla míchána při 5 °C 14 h a poté byla okyselena 1 M HCl. Směs byla zakoncentrována, zředěna H20 a výsledná sraženina byla filtrována a promyta H20 za vzniku titulní sloučeniny (171 mg). B.t.: 182 až 184 °C; IR (Nujol) 3295, 1729, 1711, 1653 cm1; MS (ESI) m/z 514 (M-H).
Příklad 21: N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2, 6-dímethoxy-4-methoxymethyl fenyl) -L-fenylalanin methylester (1) Produkt získaný v Příkladu 2-(4) (49 g) byl acylován 2-chlor-6-fluorbenzoovou kyselinou za vzniku N-{2-chlor_6--fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-ydroxymethylfenyl)-L-fenyl-alanin methylesteru (58 g) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 19-(1). IR (Nujol) 1735, 1651 cm’1; MS (APCI) m/z 519 (M+NH4) .
(2) Produkt získaný výše (58 g) byl oxidován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu l-(6) za vzniku N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-formylfenyl)-L-fenylalanin methylesteru (45,8 g) . IR (Nujol) 3275, 1743, 1691 cm’1; MS (APCI+Q1MS) m/z 500 (M+H).
(3) Produkt získaný výše (2,0 g) byl přeměněn na titulní sloučeninu (1,4 g) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1—(7) s použitím MeOH místo EtOH. IR (čistá látka+CHCl3) 3285, 1745, 1665, 1605 cm’1; MS (APCI+Q1MS) m/z
533 (M+NH4), 516 (M+H).
Příklad 22: N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-diiaethoxy-4-methoxymethylfenyl) -L-fenylalanin ethylester (1) Produkt získaný v Příkladu 19-(1) nebo ve
Srovnávacím Příkladu 5-(3) (3,29 g) byl přeměněn na N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-brommethylfenyl) -Lfenylalanin ethylester (2,91 g) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 6—(1). IR (čistá látka+CHCl3) 3315, 1735, 1662, 1603 cm“1; MS (APCI) m/z 582, 580, 578 (M+H).
(2) Produkt získaný výše (250 mg) byl přeměněn stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 2-(7) s použitím MeOH místo EtOH na titulní sloučeninu (190 mg). IR (Nujol)
1736, íeSScm“1; MS (APCI) m/z 530 (M+H).
Příklad 23: N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-methoxymethyl fenyl) -L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 22 (130 mg) byl hydrolyzován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 3 za vzniku titulní sloučeniny (100 mg). B.t.: 170 až 175 °C; IR (Nujol) 1720, 1680 cm1; MS (ESI) m/z 500 (M-H).
Produkt získaný v Příkladu 21 (27,9 g) byl také přeměněn na titulní sloučeninu (25,3 g) stejným způsobem.
Příklad 24: N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-n-propoxymethyl fenyl) -L-fenylalanin ethylestert
Produkt získaný v Příkladu 22-(1) byl přeměněn na titulní sloučeninu stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu
2-(7) s použitím n-PrOH místo EtOH. IR (čistá látka+CHCl3)
1737, 1667 cm1; MS (APCI) m/z 533 (M+NHJ , 558 (M+H).
* · · · V 4 · 4 · «« · · * · · *
Příklad 25: N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-isopropoxymethylfenyl)-L-f enylalanin ethylester
Produkt získaný v Příkladu 22-(1) byl přeměněn na titulní sloučeninu stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu
2-(7) s použitím iso-PrOH místo EtOH. IR (čistá látka+CHClj) 3305, 1737, 1665, 1605 cm-1; MS (APCI) m/z 558 (M+H) .
Příklad 26: N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-n-propoxymethyl fenyl) -L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 24 byl hydrolyzován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 3 za vzniku titulní sloučeniny. IR (Nujol) 1713, 1654 cm'1 2; MS (APCI) m/z 528 (ΜΗ) .
Příklad 27: N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-ísopropoxymethylfenyl)-L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 25 byl hydrolyzován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 3 za vzniku titulní sloučeniny. IR (čistá látka+CHCl3) 3400, 3280, 1737, 1660, 1605 cm”1; MS (ESI) m/z 528 (M-H) .
Příklad 28: N-(2,6-dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-ethoxyethyl)fenyl)-L-fenylalanin tert-butylester (1) L-Tyrosin tert-butylester (2,5 g byl acetylován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu l-{5) za vzniku N-(2,6-dichlorbenzoyl)-L-tyrosin tert-butylesteru (4,3 g) .
b.t.: 177 až 178 °C; IR (Nujol) 1721, 1652 cm1; MS (APCI) m/z
427 (M+NHJ , 410 (M+H) , (2) Produkt získaný výše (4,3 g) byl přeměněn stejným způsobem jak je popsáno v Přikladu l-(2) na N-(2,648
-dichlorbenzoyl)-0-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosin tert-butylester (5,6 g) . b.t.: 92 až 93 °C; IR (Nujol) 1716, 1643 cm'1; MS (APCI) m/z 559 (M+NH4) .
(3) K odplyněné suspenzi produktu získaného výše (4,07 g) byla přidána 2,6-dimethoxy-4-(2-hydroxyethyl )benzenboronová kyselina (2,71 g, surová), Et3N (2,27 g) v DMF (100 ml) a Pd(PPh3)4 (866 g) . Směs byla zahřívána na 80 až 90 °C 2 h pod atmosférou argonu. Výsledná směs byla zředěna ethyl-acetátem, promyta H2O a filtrována skrz Celit. Organická vrstva byla odpařena, sušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (basický silikagel (Chromátorex-NH, Fuji Silysia Chem LTD) ; eluent: AcOEt; a poté silikagel; eluent: AcOEt/n-hexan 3:2 až 2:1) a krystalizován z diethyletheru za vzniku N-(2,6-dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-hydroxyethyl)fenyl)-Lfenylalanin tert-butylesteru (2,5 g) . b.t.: 96 až 98 °C; IR (Nujol) 1727, 1645 cm-1; MS (APCI) m/z 591 (M+NH4) .
(4) Produkt zí skanýas ý(254 mg) byl alkylován EtI stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 4 za vzniku titulní sloučeniny (116 mg). IR (čistá látka) 3301, 1730, 1669 cm1; MS (APCI) m/z 619 (M+NH4) .
Příklad 29: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-diniethoxy-4-(2-ethoxyethyl) fenyl) -L-fenylalanin
K roztoku produktu získanému výše v Příkladu 28 (109 mg) v CH2CI2 (2 ml) byl přidán při teplotě místnosti 4 M HCl-dioxan (3 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 3 h a poté byla za sníženého tlaku odpařena. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (silikagel; eluent: AcOEt/n-hexan 1:1) za vzniku titulní sloučeniny (88 mg). IR (Nujol) 3320, 3067, 1736, 1715, 1683 cm1; MS (ESI) m/z 544 (M-H).
Příklad 30: fí- (2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2, 6-dimethoxy-4-(2-ethoxyethyl) fenyl)-L-fenylalanin tert-butylester (1) L-tyrosin tert-butylester (10,0 g) byl acetylován 2,6-difluorbenzylchloridem stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu l-(5) za vzniku N-(2,6-difluorbenzoyl)-L-tyrosin tert-butylesteru (15,9 g) . b.t.: 145 až 148 °C; IR (Nujol) 1728, 1638 cm'1; MS (APCI) m/z 395 (M+NH4), 378 (M+H) .
(2) Výše získaný produkt (15,9 g) byl přeměněn stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1— (2) na N-(2,6-difluorbenzoyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosin tert-butyl ester (21,04 g) . IR (čistá látka+CHCl3) 1732, 1658 cm1;
MS (APCI) m/z 527 (M+NH4) .
(3) Výše získaný produkt (5,61 g) byl přeměněn na N(2,6-dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-hydroxyethyl)fenyl) -L-fenylalanin tert-butoxyester (3,54 g) stejným způsobem jako v Příkladu 28-(3). IR (čistá látka+CHCl3) 3307, 1731, 1660 cm'1; MS (APCI) m/z 559 (M+NH4) , 542 (M+H).
(4) Produkt získaný výše (250 mg) byl alkylován EtI stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 4 za vzniku titulní sloučeniny (230 mg) . IR (čistá látka+CHCl3) 1731, 1675 cm1; MS (APCI) m/z 558 (M+NH4) , 570 (M+H) .
Příklad 31: N-(2,6-Dífluorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-ethoxyethyl)fenyl)-L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 30 (200 mg) byl hydrolyzován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 29 za vzniku titulní sloučeniny (161 mg). B.t.: 63 až 70 °C; IR (Nujol) 1737, 1660, 1624 cm1; MS (APCI) m/z 512 (M-H)'.
Příklad 32 i PJ-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-methoxyethyl) fenyl) -L-fenylalanin ethylester (1) Produkt získaný v Příkladu 1—(2) (43,83 g) byl přeměněn stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 28-(3) na N-(tert-butoxykarbonyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-L-fenylalanin ethylester (38,03 g) . b.t.: 112 až
114 °C. IR (Nujol) 3487, 3327, 1729, 1688, 1607 cm'1; MS (APCI) m/z 491 (M+NH4) .
(2) Výše získaný produkt (3,04 g) byl přeměněn stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1-(4) na 4-[2,6-dimethoxy)-4-(2-hydroxyethyl)fenyl)-L-fenylalanin ethylester hydrochlorid (2,57 g) . IR (Nujol) 3400, 1730 cm'1; MS (APCI) m/z 374 (M+H).
(3) Produkt získaný výše (2,57 g) byl acetylován
2,6-difluorbenzylchloridem stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1—(5) za vzniku N-(2,6-difluorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-hydroxyethyl)fenyl)-L-fenylalanin ethylesteru (2,35 g) . b.t.: 115 až 117 °C; IR (Nujol) 3568, 3355, 1753,
1655, 1627 cm'1; MS (APCI) m/z 514 (M+H) .
(4) Produkt získaný výše (329 mg) byl alkylován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 4 za vzniku titulní sloučeniny (294 mg). IR (Nujol) 3341, 1755, 1625 cm'1; MS (APCI) m/z 558 (M+H).
Příklad 33: N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4- (2-methoxyethyl) fenyl) -L-fenylalanin
Produkt získaný v Příkladu 32 (187 mg) byl hydrolyzován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 3 za vzniku titulní sloučeniny (143 mg). IR (čistá látka+CHCIa)
1739, 1667 cm'1; MS (APCI) m/z 598 (M-H).
C 1 ······ · « · »
Ji · ··♦»·» *·««* «« * · * » ·
Příklad 34: N- (2, 6-Dichlorbenzoyl) -4- (2, 6-dimethoxy-4-ethoxymethyl fenyl) -L-fenylalanin ethylester
Titulní sloučenina z Příkladu 1 byla také získána následujícím způsobem.
(1) K roztoku produktu získaného v Příkladu 1~{5)
0 ml) a Et3N nebo ve Srovnávacím Příkladu 3-(3) {3,00 g) v CH2C12 byl -5 °C přidán methansulfonylchlorid (0,523 ml) (1,02 ml) při. Směs byla míchána 1 h při -10 až 0 °C, zředěna H20 a extrahována dvakrát CH2C12. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena (Na2SO4) a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo triturováno AcOEt-hexanem a filtrováno za vzniku N- (2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-methansulfonyloxymethylfenyl)-L-fenylalanin ethylesteru (3,34 g) . b.t.: 109 °C;
IR (Nujol) 3273, 2923, 2854, 1733, 1655, 1583, 1463 cm1; MS (APCI) m/z 610 (M+H).
(2) Suspenze produktu získaného výše (101 mg) v EtOH (2 ml) byla míchána při 90 °C 45 min. Směs byla ochlazena, zředěna H2O a extrahována dvakrát AcOEt. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena (Na2SO4) a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno (silikagel; eluent n-hexan/AcOEt sloučeniny (89 mg).
kolonovou chromatografií 2:1 za vzniku titulní
Příklad 35: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2, 6-dimethoxy-4-ethoxymethyl fenyl) -L-fenylalanin ethylester
Titulní sloučenina z Příkladu 1 byla také získána následujícím způsobem.
K suspenzi produktu získaného v Příkladu l-(5) nebo ve Srovnávacím Příkladu 3-(3) v EtOH (10 ml) byl přidána kyselina sírová (1 ml) . Směs byla míchána za varu 2 4 h. Výsledná směs byla ochlazena, zředěna H20 a EtOAc. Organická vrstva byla promyta H20, solankou, sušena (Na2SO4) a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno {silikagel; eluent n-hexan/AcOEt sloučeniny (476 mg).
kolonovou chromatografií 2:1 za vzniku titulní
Příklad 36: N-(2, 6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxymethylfenyl) -L-fenylalanin ethylester
Titulní sloučenina z Příkladu 10 byla také získána následujícím způsobem.
(1) Produkt získaný v Příkladu 10-(1) nebo ve
Srovnávacím Příkladu 4-(3) (73,4 g) byl sulfonylován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 34-(1) .za vzniku N-(2,6-difluorzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-methansulfonyloxymethylfenyl)-L-fenylalanin ethylesteru (77,7 g) . b.t.: 125 až 126 °C; IR (Nujol) 3335, 2922, 2853, 1756, 1735, 1653, 1625, 1583,
1525, 1464 cm'1; MS (APCI) m/z 595 (M+NH4) .
(2) Produkt získaný výše (77,7 g) byl přeměněn na titulní sloučeninu (70,5 g) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 34- (2) .
Příklad 37: tJ-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxymethylfenyl)-L-fenylalanin ethylester
Titulní sloučenina z Příkladu 19 byla získána následujícím způsobem.
(1) Produkt získaný v Příkladu 19-(1) nebo ve Šrovnávacím Příkladu 5-(3) (12,4 g) byl sulfonován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 34-(1) za vzniku N-(2chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-methansulfonyloxymethylfenyl)-L-fenylalanin ethylesteru (14,0 g) . b.t.: 104 až
107 °C; IR (Nujol) 3286, 1734, 1655, 1605, 1583, 1541, 1460 crn1; MS (APCI) m/z 611 (M+NH4) .
(2) Produkt získaný výše (14,0 g) byl přeměněn na titulní sloučeninu (13,0 g) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 34-(2).
Srovnávací
Příklad 1: 2, 6-Dimethoxy-4-hydroxymethylbenzenboronová kyselina
K roztoku 3,5-dimethoxybenzylalkoholu (80 g) v THF (1900 ml) bylo po dávkách přidáno n-BuLi (1,6 M roztok v n-hexanu, 750 ml) při -50 °C během 0,5 h v atmosféře argonu. Směs byla ohřána na teplotu místnosti a byla 2 h míchána a znovu ochlazena na -60 °C. Ke směsi byl přidán (MeO)3B (200 ml) . Výsledná směs byla ohřána na teplotu místnosti a míchána přes noc. K reakční směsi byl přidán při 0 °C po dávkách roztok kyseliny citrónové (300 ml) ve vodě (1200 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, byla nasycena NaCl a extrahována AcOEt. Kombinované AcOEt extrakty byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny. Krystalické residuum bylo triturováno AcOEt a filtrováno za vzniku titulní sloučeniny (75,1 g) . b.t. : 92 až °C; IR (Nujol) 3460, 3408, 3218, 1613, 1578, 1288, 1231,
1123, 1055, 960, 779 cm1; MS (APCI) m/z 230 (M+NH4) .
Srovnávací příklad 2: 2, 6-Dimethoxy-4-(2-hydroxyethyl)benzenboronová kyselina
Ke směsi LiALH4 (1,05 g) v dioxanu (100 ml) byl (1) přidán při 0 °C po dávkách roztok kyseliny
3.5- dimethoxyfenyloctové (5,32 g) v dioxanu (20 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 0,5 h a při 50 °C 2 h. Reakce byla poté ukončena koncentrovaným NH4OH a poté byla filtrována skrz Celit. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku za vzniku
3.5- dimethoxyfenethylalkoholu (5,1 g) . IR (čistá látka) 3400, 1600 cm'1; MS (GC-EI) 182 (M+), 151 (M-MeO) .
«« to b to · · · to « • ··«· · to · · toto toto · to toto (2) Produkt získaný výše (27,16 g) byl přeměněn stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1 na titulní sloučeninu (39,1 g).
Srovnávací příklad 3: N- (2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2, 6-dimethoxy-4 -hydroxyme thyl fenyl) -L-fenylalanin ethylester
Sloučenina z Příkladu l-(5) byla také získána následujícím způsobem.
(1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-L-tyrosin ethylester (171,4 g) byl získán stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1—(5) z L-tyrosin ethylester hydrochloridu (110,0
g). b.t.: 141 až 142 °C; IR (Nujol) 3381, 3329, , 1659 cm’1; MS (ACPI) m/z 382 (M+H).
(2) Produkt získaný výše (130 g) byl přeměněn na N(2,6-dichlorbenzoyl)-0-(trifluormethansulfony1)-L-tyrosin ethylester (174,9 g) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1-(2). IR (čistá látka) 1737, 1651 cm'1; MS (APCI) m/z 514 (M+H).
(3) Produkt získaný výše (174,9) byl přeměněn na titulní sloučeninu (119,7 g) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1— (3) .
Srovnávací příklad 4: N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-hydroxymethyl fenyl) -L-fenylalanin ethylester
Sloučenina z Příkladu 10-(1) byla také získána následujícím způsobem.
(1) L-Tyrosin ethylester hydrochlorid (10,0 g) byl acylován 2,6-difluorbenzoylchloridem stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu l-(5) za vzniku N-(2,6-difluorbenzoyl)-L-tyrosin ethylesteru (13,2 g). b.t.: 149 až 150 °C; IR (Nujol) 3424, 3277, 1721, 1660, 1624 cm'1; MS (APCI) m/z 350 (M+H).
«4 »4·· «· «444
(2) Produkt získaný výše (12,18 g) byl přeměněn na
N- (2,6-difluorbenzoyl)-0-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosin ethylester (16,0 g) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu
1—(2) . B.t.: 76 až 78 °C; IR (Nujol) 3290, 1739, 1657, 1625,
1539, 1502, 1467, 1423, 1249, 1214, 1140, 1009, 891, 793 cm'1;
MS (APCI) m/z 482 (M+H).
(3) Produkt získaný ev$L2,18 g) byl ponechán reagovat s 2,6-dimethoxy-4-hydroxymethylbenzen boronovou kyselinou stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1—(3) za vzniku titulní sloučeniny (7,6 g).
Srovnávací příklad 5: N- (2-Chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-hydroxyiaethylfenyl) -L-f enylalanin ethylester
Sloučenina z Příkladu 19-(1) byla také získána následujícím způsobem.
(1) L-Tyrosin ethylester hydrochlorid (102 g) byl acylován stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 19-(1) za vzniku N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-L-tyrosin ethylesteru (137,2 g) . b.t.: 144 až 145 °C; IR (Nujol) 3425, 3260, 1720,
1659, 1615 cm'1; MS (APCI) m/z 366 (M+H).
(2) Produkt získaný výše (136,2 g) byl přeměněn na
N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosin ethylester (189,8 g) stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 1-(2) . IR (čistá látka) 3283, 1738, 1657, 1625,
1605 cm1; MS (APCI) m/z 498 (M+H) .
(3) Produkt získaný výše (189,8 g) byl přeměněn na titulní sloučeninu stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu
1- (3) .
Z>
94 4494 99 ··«·

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (i:
    Derivát fenylalaninu obecného vzorce I (I) přičemž X1 představuje atom halogenu, X2 představuje atom halogenu, Q představuje -CH2- skupina nebo -(CH2)2- skupina, Y představuje Ci až Cg alkylová skupina a CO2R je karboxylové skupina, která může být esterifikována; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. (2) Sloučenina podle nároku 1, přičemž chemickou strukturu představuje obecný vzorec 1-1 (1-1) kde symboly mají stejný význam jak je definováno v nároku 1.
    • ·· ·♦«· *· ···· • * * · · · · · · • · · · · ♦ * · · • *·♦ » » · ··*« * · · · · · ♦ · · ♦ «·* 99 ·· ♦* *· ·· (3) Sloučenina podle nároku 2, přičemž X1 představuje atom chloru nebo fluoru; X2 představuje atom chloru nebo fluoru;
    Y představuje Ci až C4 alkylová skupinaa; a CO2R je karboxylová skupina nebo C2 až C7 alkoxykarbonylová skupina.
    (4} Sloučenina podle nároku 3, přičemž X1 představuje atom chloru nebo fluoru; X2 představuje atom chloru nebo fluoru;
    Q představuje -CH2- skupina; Y představuje methylová skupina, ethylová skupina nebo n-propylová skupina; a CO2R je karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo tert-butoxykarbonylová skupina.
  3. (5) Sloučenina podle nároku 3, přičemž X1 představuje atom fluoru; X2 představuje atom chloru nebo fluoru; Q představuje -CH2- skupina; Y představuje methylová skupina nebo ethylová skupina; a CO2R je karboxylová skupina nebo C2 až C7 alkoxykarbonylové skupina.
    { 6 ) N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxymethylf enyl)-L-fenylalanin; N- (2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-di methoxy-4-ethoxymethylfenyl)-L-fenylalanin; N-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-methoxymethylfenyl)-L-fenylalanin; N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-methoxymethy1fenyl)-L-fenylalanin; nebo jeho Ci až Ch alkylester; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. (7) Farmaceutické činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo rozpouštědlem.
  5. (8) Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, pro použití jako aktivní terapeutické složky.
    * * * · »
  6. (9) Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 ve výrobě léčiv pro použití při ošetření onemocnění způsobených zprostředkovanou adhezi.
    {
  7. 10) Způsob ošetření nebo prevence onemocnění způsobených a4 zprostředkovanou buněčnou adhezi u pacienta, vyznačující se tím, že obsahuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 .
  8. (11) Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje ošetření onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující revmatologickou artritidu; astma; alergické stavy; syndrom respirační nouze u dospělých; AIDS-demenci; Alzheimerovu nemoc; kardiovaskulární onemocnění; trombózu nebo nebezpečnou agregaci krevních destiček; okluzi následovanou trombolýzou; reperfůzní poranění; lupénku; kožní zánětlivé onemocnění; diabetes; roztroušenou sklerózu; systematickou lupus erythematosus; zánětlivé střevní onemocnění; onemocnění spojené s infiltrací leukocytů do gastrointesfinálního traktu; onemocnění spojené s infiltrací leukocytů epiteliálních tkání; pankreatitidu; mastitidu; hepatitidu; cholecystitidu; cholangitidu nebo pericholangitidu; bronchitidu; sinusitidu; zánětlivé onemocnění plic; onemocnění spojené s kolagenem; sarkoidózu; osteoporózu; osteoartritidu; arteriosklerózu; neoplastické onemocnění; jizvy; onemocnění očí; Sjógrenův syndrom; zamítnutí orgánu po transplantaci; onemocnění transplantát versus hostitel· a hostitel versus transplantát; intimní hyperplasii; arteriosklerózu; nefritidu; nádor angiogeneze; zhoubný nádor; zhoubný nádor kostní dřeně; a onemocnění nervového systému.
  9. (12) Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje ošetření onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující astma, alergické stavy, zánětlivé střevní onemocnění, revmatologickou artritidu, atopickou dermatitidu, roztroušenou sklerózu nebo odmítnutí orgánu po transplantaci.
  10. (13) Způsob přípravy derivátu fenylalaninu obecného vzorce I (I) přičemž X1 představuje atom halogenu, X2 představuje atom halogenu, Q představuje -CH2- skupina nebo -(CH2)2- skupina, Y představuje Ci až Cg alkylová skupina a CO2R je karboxylová skupina, která může být esterifikována; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že obsahuje přeměnu sloučeniny obecného vzorce II (ID přičemž CO2R1 je esterifikovaná karboxylové skupina a ostatní symboly mají význam jak je definováno výše, na sloučeninu obecného vzorce Ia (Ia) přičemž symboly mají stejný význam jak je definováno výše, následovanou přeměnou esterifikované karboxylové skupiny výsledné sloučeniny obecného vzorce Ia, pokud je to nutné a následovanou přeměnou výsledné sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou sůl, pokud je dále vyžadována.
  11. (14) Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že konverze sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce Ia obsahuje oxidaci sloučeniny obecného vzorce II, následovanou reduktivní kondenzací výsledné sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce IV
    Y-OH (IV) přičemž Y představuje Ci až C6 alkylovou skupinu.
  12. (15) Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že konverze sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu la obsahuje přeměnu sloučeniny II na sloučeninu obecného vzorce V přičemž X1 představuje atom halogenu, X2 představuje atom halogenu, Q představuje -CH2- skupina nebo -(CH2)2_ skupina, Z je odstupující skupina a CO2R1 je esterifikovaná karboxylová skupina, následovanou reakcí výsledné sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce IV
    Y-Oh (IV) přičemž Y představuje Ci až C6 alkylová skupina.
  13. (16) Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že konverze sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce Ia obsahuje alkylaci sloučeniny obecného vzorce II sloučeninou obecného vzorce VI
    Υ-Ζ
    Φ «* 99 Φ·ΦΦ ·Φ 9*99
    99 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 » φφφ · · Φ ΦΦΦ Φ φ
    Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ «ΦΦΦΦ Φ « Φ« «Φ ΦΦ (VI) přičemž Υ představuje Ci až Cě alkylová skupina.
  14. (17) Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že přeměna sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce Ia obsahuje kondenzaci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IV
    Y-CK (IV) přičemž Y představuje Ci až Cg alkylovou skupinu.
CZ20030487A 2000-08-31 2001-08-27 Derivát fenylalaninu jako inhibitor alfa4 zprostredkované bunecné adheze, farmaceutický prostredek jej obsahující a jeho použití CZ303460B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22912800P 2000-08-31 2000-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003487A3 true CZ2003487A3 (cs) 2003-06-18
CZ303460B6 CZ303460B6 (cs) 2012-09-26

Family

ID=22859926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030487A CZ303460B6 (cs) 2000-08-31 2001-08-27 Derivát fenylalaninu jako inhibitor alfa4 zprostredkované bunecné adheze, farmaceutický prostredek jej obsahující a jeho použití

Country Status (28)

Country Link
US (6) US7026501B2 (cs)
EP (1) EP1315694B1 (cs)
JP (1) JP3899022B2 (cs)
KR (1) KR100528049B1 (cs)
CN (1) CN1229334C (cs)
AR (1) AR034556A1 (cs)
AT (1) ATE292615T1 (cs)
AU (2) AU8677801A (cs)
BR (1) BR0113629A (cs)
CA (1) CA2418054C (cs)
CZ (1) CZ303460B6 (cs)
DE (1) DE60109943T2 (cs)
DK (1) DK1315694T3 (cs)
ES (1) ES2240509T3 (cs)
HK (1) HK1052684B (cs)
HU (1) HUP0302693A3 (cs)
IL (2) IL154305A0 (cs)
MX (1) MXPA03001837A (cs)
MY (1) MY129000A (cs)
NO (1) NO327861B1 (cs)
NZ (1) NZ524043A (cs)
PL (1) PL206656B1 (cs)
PT (1) PT1315694E (cs)
RU (1) RU2250895C2 (cs)
SI (1) SI1315694T1 (cs)
TW (1) TWI224587B (cs)
WO (1) WO2002018320A2 (cs)
ZA (1) ZA200301039B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3440469B2 (ja) 2000-08-18 2003-08-25 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
CA2443802C (en) 2001-04-27 2010-04-13 Eisai Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
US7122580B2 (en) 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
EP1555265B1 (en) 2002-10-22 2009-03-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-phenyl pyrazolopyridine compounds
JP2007501844A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
WO2005014532A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7345049B2 (en) * 2003-12-22 2008-03-18 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
AU2005320217B2 (en) 2004-12-20 2011-11-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Crystal and salt of 1-cyclopropylmethyl-4-[2-(3,3,5,5)-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine
US7410971B2 (en) 2004-12-24 2008-08-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds
AR054129A1 (es) 2005-06-09 2007-06-06 Uc S A Derivados de 2, 6-quinolinilo, una preparacion farmaceutica que los contiene y su empleo en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades dependientes de integrinas alfa4beta1 y/o alfa4beta7
EP2091916A2 (en) * 2005-11-23 2009-08-26 AstraZeneca AB L-phenylalanine derivatives and their use as integrin antagonists
US7855291B2 (en) 2005-12-29 2010-12-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
EP2386547B1 (en) * 2005-12-29 2018-06-20 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
IL172896A0 (en) * 2005-12-29 2006-06-11 Yeda Res & Dev Cxcr4 inhibition
US7897763B2 (en) 2005-12-29 2011-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
WO2007092471A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 The Regents Of The University Of California Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis
US20090203663A1 (en) * 2006-02-09 2009-08-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009528359A (ja) 2006-02-28 2009-08-06 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ナタリズマブを用いて炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療する方法
JP2009531304A (ja) * 2006-02-28 2009-09-03 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド α−４阻害剤化合物を用いて炎症性疾患および自己免疫疾患を治療する方法
SG170058A1 (en) 2006-03-03 2011-04-29 Elan Pharm Inc Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab
CA2697368C (en) * 2007-08-24 2016-06-21 Lexicon Pharmaceutical Inc. Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds
CA2721670C (en) 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
MX2012004707A (es) * 2009-10-21 2012-06-08 Glaxo Group Ltd Proceso para la preparacion de un derivado de fenilalanina.
US11287423B2 (en) 2010-01-11 2022-03-29 Biogen Ma Inc. Assay for JC virus antibodies
HUE060312T2 (hu) 2010-01-11 2023-02-28 Biogen Ma Inc A JC vírus antitestek vizsgálata
WO2013126595A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods for treating corneal and conjunctival inflammation and inflammatory disorders
WO2014193804A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Biogen Idec Ma Inc. Method of assessing risk of pml
WO2018085552A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin antagonists
CN112969687A (zh) 2018-10-30 2021-06-15 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
CN114222730A (zh) 2019-08-14 2022-03-22 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK148576A (da) 1975-04-18 1976-10-19 Boehringer Mannheim Gmbh Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling
CA2173875A1 (en) 1993-11-01 1995-05-11 Hideyuki Saika Endothelin receptor antagonists
WO1995026360A1 (en) 1994-03-28 1995-10-05 Japat Ltd. Antagonists of endothelin receptors
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP0821670A1 (en) 1995-04-21 1998-02-04 Novartis AG N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
AU728435B2 (en) 1997-05-29 2001-01-11 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
EP1001764A4 (en) 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc Heterocyclic amides as cell adhesion inhibitors
WO1998053817A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
WO1998054207A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
AU8163398A (en) 1997-06-23 1999-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of alpha4beta1mediated cell adhesion
DE69834642T2 (de) 1997-07-31 2007-05-03 Elan Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Verbindungen mit einer 4-amino-phenylalaningruppe, die die vla-4 vermittelte adhäsion von leukozyten inhibieren
HUP0002495A3 (en) 1997-07-31 2001-01-29 American Home Prod Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
ZA986834B (en) 1997-07-31 2000-05-02 Athena Neurosciences Inc Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4.
BR9812114A (pt) 1997-07-31 2000-07-18 Elan Pharm Inc Compostos do tipo fenilalanina substituìda que inibem a adesão de leucócito mediada por vla-4
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
CN1265675A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的苄基化合物
WO1999006433A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR20010022405A (ko) 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는설포닐화된 디펩타이드 화합물
NZ502813A (en) 1997-08-22 2002-10-25 F N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1
DE69821950T2 (de) 1997-08-22 2004-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalaninderivate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
WO1999026922A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
CA2309338A1 (en) 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
DE69824037T2 (de) 1997-11-24 2005-06-02 Merck & Co., Inc. Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions-inhibitoren
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU8059598A (en) 1998-06-11 1999-12-30 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
DK1144365T3 (da) 1998-12-22 2004-06-28 Upjohn Co Inhibitorer af alfa4beta1-medieret celleadhæsion
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
AU6903200A (en) 1999-08-16 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
AU6909300A (en) 1999-08-20 2001-03-19 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
JP2003509488A (ja) 1999-09-24 2003-03-11 ジェネンテック・インコーポレーテッド チロシン誘導体
AU2001284649A1 (en) 2000-08-31 2002-03-13 Eli Lilly And Company Acetylenic sulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL206656B1 (pl) 2010-09-30
CZ303460B6 (cs) 2012-09-26
US7456217B2 (en) 2008-11-25
AR034556A1 (es) 2004-03-03
KR100528049B1 (ko) 2005-11-15
US20100113820A1 (en) 2010-05-06
DE60109943D1 (de) 2005-05-12
ES2240509T3 (es) 2005-10-16
AU2001286778B2 (en) 2005-02-10
RU2250895C2 (ru) 2005-04-27
DE60109943T2 (de) 2006-02-09
IL154305A0 (en) 2003-09-17
ATE292615T1 (de) 2005-04-15
JP2004507519A (ja) 2004-03-11
CN1229334C (zh) 2005-11-30
CA2418054C (en) 2008-08-05
HK1052684A1 (en) 2003-09-26
EP1315694A2 (en) 2003-06-04
NO20030885L (no) 2003-02-25
HUP0302693A2 (hu) 2003-12-29
US20110077299A1 (en) 2011-03-31
BR0113629A (pt) 2003-07-22
US20090111879A1 (en) 2009-04-30
NZ524043A (en) 2004-08-27
DK1315694T3 (da) 2005-08-08
CA2418054A1 (en) 2002-03-07
IL154305A (en) 2010-11-30
HUP0302693A3 (en) 2005-05-30
MXPA03001837A (es) 2003-10-15
US7872151B2 (en) 2011-01-18
KR20030059099A (ko) 2003-07-07
EP1315694B1 (en) 2005-04-06
SI1315694T1 (en) 2005-10-31
PL365668A1 (en) 2005-01-10
HK1052684B (zh) 2005-07-22
MY129000A (en) 2007-03-30
US7026501B2 (en) 2006-04-11
PT1315694E (pt) 2005-07-29
CN1449377A (zh) 2003-10-15
AU8677801A (en) 2002-03-13
NO20030885D0 (no) 2003-02-25
TWI224587B (en) 2004-12-01
JP3899022B2 (ja) 2007-03-28
ZA200301039B (en) 2004-02-09
US8501809B2 (en) 2013-08-06
NO327861B1 (no) 2009-10-05
WO2002018320A2 (en) 2002-03-07
US20030176498A1 (en) 2003-09-18
US20130289109A1 (en) 2013-10-31
US20050282900A1 (en) 2005-12-22
WO2002018320A3 (en) 2002-06-06
US7671090B2 (en) 2010-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003487A3 (cs) Inhibitory alfa 4 zprostředkované buněčné adheze
AU749568B2 (en) Inhibitors of alpha4 mediated cell adhesion
AU2001286778A1 (en) Inhibitors of alpha4 mediated cell adhesion
JP3795305B2 (ja) 医薬組成物
JP3555876B2 (ja) Ｎ−アロイルフェニルアラニン誘導体
JP4233353B2 (ja) 医薬組成物
MXPA00007138A (es) Inhibidores de adhesion celular mediada por alfa 4

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150827