KR20030059099A - α4 매개된 세포 접착 억제제 - Google Patents

α4 매개된 세포 접착 억제제 Download PDF

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다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 [I]의 페닐알라닌 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X1은 할로겐 원자를 나타내고,
X2는 할로겐 원자를 나타내며,
Q는 -CH2- 그룹 또는 -(CH2)2- 그룹을 나타내고,
CO2R은 에스테르화될 수 있는 카복실 그룹을 나타낸다.

Description

α4 매개된 세포 접착 억제제{Inhibitors of α4 mediated cell adhesion}
상피세포 또는 세포외 매트릭스 단백질에 대한 백혈구의 접착은 면역 및 염증에 있어서 필수 과정이며, 다중 접착성 상호작용을 포함한다. 이 과정에서 최초 단계는 백혈구의 회전이동(rolling)에 이어 인테그린(integrin) 결합활성의 변화를 포함하며, 그 후 단단한 접착이 일어나게 된다(참조예: Butcher, Cell 67:1033-1036 (1991); Harlan, Blood 3:513-525 (1985); Hemler, Annu. Rev. Immunol.8:365-400 (1990); Osborn, Cell 62:3-6 (1990); Shimizu et al., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); Springer, Nature 346:425-434 (1990); Springer, Cell 76:301-314 (1994)). 화학주성 인자에 반응하여, 백혈구는 두 개의 인접한 내피세포를 통해, 일부분 세포외 매트릭스 단백질 피브로넥틴(FN)(참조: Wayner et al., J. Cell Biol. 105:1873-1884 (1987)) 및 콜라겐 (CN)(참조: Bronstein et al., Ann. Rev. Biochem. 49:957-1003 (1980) 및 Miller, Chemistry of the collagens and their distribution. In "Extracelluar Matrix Biochemistry", K.A. Piez and A.H. Reddi, editors. Elsevier, Amsterdam. 41-78. (1983))으로 구성된 조직으로 이동하여야 한다. 이러한 반응에 참여하는 중요한 인식 분자는 인테그린 유전자 상과(superfamily)에 속한다(참조예: Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu et al., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); 및 Springer, Nature 346:425-434 (1990)).
인테그린은 알파 (α) 및 베타 (β) 서브유니트(subunit)로서 언급되는 비공유 결합된 서브유니트로 구성된 헤테로다이머이다(참조: Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu et al., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990) 및 Springer, Nature 346:425-434 (1990)). 지금까지, 16 개의 별개의 α 서브유니트와 결합하여 23 개의 별개의 인테그린을 형성할 수 있는 8 개의 인테그린 β 서브유니트가 동정되었다. VLA-4(Very Late Antigen-4)로도 또한 알려져 있는 α4β1인테그린은 림프구, 단핵세포 및 호산성백혈구를 포함한 다양한 세포상에서 발현되고(참조: Hemler et al., J. Bio. Chem. 262:11478-11485(1987); 및 Bochner et al., J. Exp. Med. 173:1553-1556(1991)), 염증동안 이들 세포의 점증에 중요한 역할을 할 수 있다. VLA-4는 혈관 세포 접착 분자-1(VCAM-1)(참조: Elices et al., Cell 60:577-584(1990)) 및 연결 세그먼트 1(CS-1), FN A 사슬의 택일적으로 슬프라이스된(spliced) 영역(참조: Wayne et al., J. Cell. Biol. 109:1321-1330(1989))의 수용체이다. Erle 등(Erle et al., J. Biol. Chem. 266:11009-11016(1991))에 의해 최초로 클론된 β7 인테그린 서브유니트는 백혈구상에서만 발현되고, 두 개의 별개의 α 서브유니트, α4(Ruegg et al., J. Cell Biol. 117:179-189(1992)) 및 αE(Cerf-Bensussan et al., Eur. J. Immunol. 22:273-277(1992); 및 Kilshaw et al., Eur. J. Immunol. 21:2591-2597(1991))와 결합하는 것으로 알려져 있다.
α4β7복합체(complex)는 세 개의 공지된 리간드(VCAM-1, CS-1, MAdCAM-1)를 갖는다. α4β7에 대해 독특한 특이성을 나타내는 하나의 리간드는 점막 어드레신 세포 접착 분자(Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1(MAdCAM-1)이다(참조: Andrew et al., J. Immunol 153:3847-3861(1994); Briskin et al., Nature 363:461-464 (1993); 및 Shyjan et al., J. Immunol 156:2851-2857 (1996)). MAdCAM-1은 파이어판(Peyer's plate) 고 내피성 세정맥, 장간막 림프절, 및 장 고유판(gut lamina propria) 및 포유동물 선 세정맥상에서 강하게 발현된다(Berg et al., Immunol. Rev. 105:5-18(1989)). 인테그린 α4β7및 MAdCAM-1은 정상적인 장의 림프구 왕래(trafficking)를 조절하는데 중요한 것으로 나타났다(Holzman et al., Cell 56:37-46 (1989)).
α4β7에 대한 제 2 리간드는 CS-1이다(참조: Guan et al., Cell 60:53-61 (1990) 및 Wayner et al., J. Cell Biol. 109:1321-1330 (1989)). 이 CS-1내의 세포-결합 부위는 카복시 말단 아미노산 잔기, EILDVPST 가 인식 모티프(motif)를 형성하는 25 개의 아미노산으로 구성되어 있다(참조, Komoriya et al., J. Biol. Chem. 266:15075-15079 (1991) 및 Wayner et al., J. Cell Biol. 116:489-497 (1992)).
α4β7에 대한 제 3 리간드는 내피 세포상에서 발현되는 시토킨 유도성 단백질인 혈관 세포 접착 분자-11(VCAM-1)이다(참조: Elices et al., Cell 60:577-584(1990); 및 Ruegg et al., J. Cell Biol. 117:179-189(1992)). MAdCAM-1, VCAM-1 및 CS-1 이 α4β7상의 동일 부위에 결합하는 것은 의심의 여지가 없다. Andrew 등은 모노클로날 항체 패널을 사용하여, α4β7이 그의 세 리간드와 상호작용하여 별개이지만 겹치는 에피토프를 포함하는 것을 입증하였다(Andrew et al., J. Immunol 153:3847-3861 (1994)). VCAM-1 및 CS-1(참조: Elices et al., Cell 60:577-84 (1990))은 α4β7및 α4β1에 의해 공유되는 두 개의 리간드이다. 또한, α4β1은 동맥경화성 플라크에서 상향조절된 단백질인 오스테오폰틴 (osteopontin)에도 결합하는 것으로 알려져 있다(참조: Bayless et al., J. CellScience 111:1165-1174 (1989)).
발명의 유용성
다수의 생체내(in vivo) 연구에 의해 α4인테그린(α4β1/α4β7)이 각종 질병의 병인론에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. α4에 지향적인 모노클로날 항체가 다양한 질병 모델에서 시험되었다. 항-α4항체의 효능이 실험적 자가면역 뇌척수염의 래트 및 마우스 모델에서 입증되었다(참조: Baron et al., J. Exp. Med. 177:57-68 (1993) 및 Yednock et al., Nature 356:63-66 (1992)). 상당수의 연구가 앨러지성 기도에서 α4의 역할을 평가하기 위해 행해졌다(참조: Abraham et al., J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); Bochner et al., J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991); Walsh et al., J. Immunol. 146:3419-3423 (1991); 및 Weg et al., J. Exp. Med. 177:561-566 (1993)). 예를 들어, α4에 대한 모노클로날 항체는 수개의 폐 항원 챌린지 모델에서 효과적이었다(참조, Abraham et al., J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994) 및 Weg et al., J. Exp. Med. 177:561-566 (1993)). 자발적 만성 대장염을 겪고 있는 코튼-탑 타마린(cotton-top tamarin)은 항-α4항체 또는 항-α4β7항체가 투여됐을 때 대장염이 상당히 감소된 것으로 나타났다(참조: Bell et al., J. Immunol. 151:4790-4802 (1993); Podolsky et al., J. Clin. Invest. 92:372-380 (1993); 및 Hesterberg et al., Gastroenterology 111:1373-1380 (1996)). 조직학적으로 판단한 바, CD45RBhighCD4+T 세포로 재구성된 중증복합면역결핍병(scid) 마우스에서, β7또는 MAdCAM-1에 대한 모노클로날 항체는 결장에서의 림프구 점증을 차단하고, 결장에서의 침윤 중증성을 감소시켰다(참조: Picarella et al., J. Immunol. 158:2099-2106 (1997)). α4에 대한 모노클로날 항체는 인슐린염을 억제하고, 비-비만 당뇨병성(NOD) 마우스에게서 당뇨병의 개시를 지연시킨다(참조: Baron et al., J. Clin. Invest. 93:1700-1708 (1994); Burkly et al., Diabetes 43:529-534 (1994); 및 Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10494-10498 (1993)). α4가 관여하는 다른 질병으로는 류마티스성 관절염(참조: Laffon et al., J. Clin. Invest. 88:546-552 (1991) 및 Morales-Ducret et al., J. Immunol. 149:1424-1431 (1992)), 죽상 동맥경화증(참조: Cybulsky et al., Science 251:788-791 (1991)), 동종이식거부(참조: Isobe et al., J. Immunol. 153:5810-5818 (1994)), 및 신염(참조: Allen et al., J. Immunol. 162:5519-5527 (1999)이 포함된다. 지연형 과민증 반응(참조: Issekutz, J. Immunol. 147:4178-4184 (1991)), 접촉성 과민증 반응(참조: Chisholm et al., Eur. J. Immunol. 23:682-688 (1993) 및 Ferguson et al., J. Immunol. 150:1172-1182 (1993)) 및 혈관내막 과형성(참조: Lumsden et al., J. Vasc. Surg. 26:87-93 (1997))이 또한 항-α4항체에 의해 차단된다. 질병에 대해 α4를 관련시킨 우수한 생체내 연구 시험에 대해서는 Lobb et al., J. Clin. Invest. 94:1722-1728 (1995) 참조.
염증 활막에 대한 백혈구 접착은 α4β1/VCAM-1 상호작용에 의해 지배되는 것으로 제안되었으나, 증가된 α4β7포지티브 T 세포 수가 류마티스성 관절염 환자의 활액 막에서 발견되었으며(참조: McMurray, Semin. Arthritis Rheum. 25:215-233 (1996)), 이는 증가된 α4β7발현이 상기 질병의 발달 및 영속화에 기여할 수 있음을 예견하는 것이다(참조: Lazarovits et al., J. Immunol. 151:6482-6489 (1993)). NOD 마우스에서, MAdCAM-1이 췌장내 염증성 도(islets)의 내피 세정맥에서 강하게 발현되었으며, 이는 α4β7이 당뇨병에 관여함을 시사한다(참조: Yang et al., Diabets 46:1542-1547 (1997)). 질병 조직에서 α4β1/α4β7포지티브 세포의 존재 및 각종 백혈구상에서 α4β1/α4β7의 발현은 두 수용체가 다수 염증 부위에 대한 세포 점증에 중요한 역할을 할 수 있음을 내포한다. 예를 들어 α4에 대한 모노클로날 항체는 수개의 폐 항원 챌린지 모델, 예컨대 마우스, 랫트 및 기니아 피그의 오브알부민-유도된 천식에 효과적이었다(참조, Pretolani et al., J. Exp. Med. 180:795-805 (1994), Fryer et al., J. Clin. Invest. 99:2036-2044 (1997); 및 Henderson et al., J. Clin. Invest. 100:3083-3092 (1997)). VCAM-1, CS-1 및 MAdCAM-1에 인간 호산구가 접착하는 것에 α4β7/α4β1이 개재됨을 보여주는 시험관내 연구(참조: Walsh et al., Immunology 89:112-119, (1996))와 함께, 림프구 및 호산구 상에서 α4β7및 α4β1의 발현은 α4가 천식 치료에 대한 적합한치료 표적임을 제안한다. 종합적으로, 이들 데이타는 인테그린 α4β7및 α4β1이 각종 염증성 질병에서 중요한 역할을 할 수 있음을 제시한다.
생체내에서 인테그린에 대한 모노클로날 항체를 사용하여 다수의 인테그린이 염증성, 면역-개재된 질병, 심혈관 질환, 및 기관 이식에서 실질적으로 유효한 치료 표적임을 입증하였다.
또한, α4의 경구적으로 생체이용가능한 비-펩타이드 소형 분자가 천식, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 및 기타 질환과 같은 증상을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있음이 알려져 있다(참조: WO99/36393).
여기에서 목적은 α4인테그린의 경구적으로 생체이용가능하며 유효한 소형 분자 길항제를 정의하는 것이다. MAdCAM-1, VCAM-1, 또는 CS-1에 대한 α4매개된 접착의 유효한 억제제이고, 염증성 질환 및/또는 앨러지성 질환을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있는 소형 분자가 개시된다.
본 발명은 α4(α4β7및 α4β1포함) 매개된 접착 억제제로서, 천식, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 및 위장관 또는 다른 상피성 선 조직, 예를 들어 피부, 요로, 호흡기 기도 및 관절 활막에 대한 백혈구 침윤을 포함한 기타 질병과 같은 증상을 치료하는데 유용할 수 있는 신규한 페닐알라닌 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 억제제는 또한 폐, 혈관, 심장 및 신경계를 포함한 다른 조직 뿐만 아니라 신장, 간, 췌장, 심장 및 장과 같은 이식 기관과 혈관에 대한 백혈구 침윤을 포함한 증상을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 하기 일반식 [I]의 신규 페닐알라닌 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X1은 할로겐 원자를 나타내고,
X2는 할로겐 원자를 나타내며,
Q는 -CH2- 그룹 또는 -(CH2)2- 그룹을 나타내고,
Y는 C1-6알킬 그룹을 나타내며,
CO2R은 에스테르화될 수 있는 카복실 그룹을 나타낸다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 일반식 [I]의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
본 발명은 또한 일반식 [I]의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 특징으로 하여 α4인테그린(α4β7및 α4β1포함) 매개된 세포 접착에 기인한 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 그의 비대칭 원자에 기초하여 광학 이성체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 또한 이들 광학 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 에스테르화될 수 있는 카복실 그룹은 카복실 그룹 및 체내에서 가수분해되어 카복실 그룹을 제공할 수 있는 에스테르화된 카복실 그룹을 포함한다. 이러한 에스테르화된 카복실 그룹의 예로는 치환되거나 비치환된 C2-7알콕시카보닐 그룹, 예를 들어 메톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, p-아미노벤질옥시카보닐 그룹 등이 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 결합의 R/S 배열은 고정될 필요가 없다. 본 발명의 화합물은 단독 배열을 갖는 화합물 또는 수개의 상이한 배열을 갖는 혼합물일 수 있다.
본 발명의 화합물중에서, 바람직한 화합물은 하기 일반식 [I-1]의 화합물이다:
상기 식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 [I-1]의 보다 바람직한 구체예에서, X1은 염소 원자 또는 불소 원자이고, X2는 염소 원자 또는 불소 원자이며, Y는 C1-4알킬 그룹이고, CO2R은 카복실 그룹 또는 C2-7알콕시카보닐 그룹이다.
화합물 [I-1]의 보다 더 바람직한 구체예에서, X1은 염소 원자 또는 불소 원자이고, X2는 염소 원자 또는 불소 원자이며, Q는 -CH2- 그룹이고, Y는 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 n-프로필 그룹이며, CO2R은 카복실 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹 또는 t-부톡시카보닐 그룹이다.
특히 바람직한 화합물은 X1이 불소 원자이고, X2는 염소 또는 불소 원자이며, Q는 -CH2- 그룹이고, Y는 메틸 또는 에틸 그룹이며, CO2R은 카복실 그룹 또는 C2-7알콕시카보닐 그룹, 예를 들어 메톡시카보닐 그룹 및 에톡시카보닐 그룹인 일반식 [I-1]의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은
N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌[즉, (2S)-2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]-3-[4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)페닐]프로판산];
N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌[즉, (2S)-2-[(2-클로로-6-플루오로벤조일)아미노]-3-[4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)페닐]프로판산];
N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌[즉, (2S)-2-[(2-클로로-6-플루오로벤조일)아미노]-3-[4-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)페닐]프로판산];
N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌[즉, (2S)-2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]-3-[4-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)페닐]프로판산];
이들의 C1-6알킬 에스테르; 및
이들의 약제학적으로 허용되는 염중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 무기 염기, 유기 염기 또는 염기성 아미노산과의 염(예: 알칼리 금속 염, 예를 들어 소듐 염 및 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 마그네슘 염 및 칼슘 염; 또는 아민과의 염, 예를 들어 암모늄 염, 트리에틸암모늄 염, 리신과의 염 등) 및 무기산 또는 유기산과의 염(예: 하이드로클로라이드, 설페이트, 나이트레이트, 하이드로브로마이드, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트, 말리에이트)을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 또한 그의 분자내염, 또는 용매화물 또는 수화물도 포함한다.
본 발명은 특징은 비페닐 핵의 4'-위치에 C1-6알콕시 치환된 C1-2알킬 그룹이 도입되어 있고 디할로-치환된 벤조일 그룹과 2',6'-디(C1-6알콕시)-4'-(C1-6알콕시 치환된 C1-2알킬)비페닐 핵이 조합된 것이며, 이러한 특징은 선행 문헌에 구체적으로 기술되지 않았다.
본 발명의 화합물은 α4매개된 세포 접착에 대해 강력한 억제 활성을 가지며, 경구 투여후 종합적으로 다음과 같은 개선점을 반영하는 우수한 생체이용성을 나타낸다: a) 대사 안정성, b) 혈장 단백질 결합 및 c) 수성 용해성. 특히, 비페닐 핵의 4'-위치에 C1-6알콕시 치환된 C1-2알킬 그룹의 도입은 선행 문헌에 기술된 일부 화합물에서 관찰된 바와 같은 신속한 신진대사를 감소시킨다. 본 발명의 화합물은 간 클리어런스(hepatic clearance)를 감소시켜 생체이용성을 개선시킨다.
따라서, 본 발명의 화합물은 α4매개된 세포 접착에 기인한 불리한 증상에 대해 우수한 생체내 개선을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 인간과 같은 포유동물에서 α4(α4β1및 α4β7포함) 매개된 접착 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 사용될 수 있다.
다른 측면으로, 본 발명의 화합물은 MAdCAM-1 및/또는 VCAM-1 분자를 발현하는 조직에 대한 백혈구(예: 림프구, 단핵세포) 침윤(조직내 백혈구의 점증 및/또는 축적을 포함한)과 관련한 질환으로 고통받는 개체(예: 인간 또는 다른 영장류와 같은 포유 동물)를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 위장관(장-관련 내피세포 포함), 다른 점막 조직, 또는 MAdCAM-1 분자를 발현하는 조직(예: 소장 및 대장의 고유판 세정맥과 같은 장-관련 조직; 및 유선(예: 젖분비 유선)에 대한 백혈구 침윤과 관련한 질환을 포함한 염증성 질환이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 유사하게, 백혈구가 VCAM-1 분자를 발현하는 세포(예: 상피세포)에 결합한 결과로서 나타나는 조직에 대한 백혈구 침윤과 관련한 질환으로 고통받는 개체가 본 발명에 따라 치료될 수 있다.
α4-의존성(α4β1및 α4β7포함) 접착 매개된 증상 또는 백혈구 침윤과 관련한 질환을 치료하거나 예방하는 방법은 포유 동물 또는 인간 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염(RA); 천식; 앨러지성 증상, 예를 들어 비염; 성인 호흡곤란증; AIDS-치매; 알츠하이머병; 심혈관계 질환; 혈전증 또는 유해 혈소판 응고; 혈전용해에 따른 재폐색; 재관류 손상; 건선; 피부 염증성 질환, 예를 들어 습진, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염; 당뇨병(예: 인슐린-의존성 당뇨병, 자가면역 당뇨병); 다발성 경화증; 전신 홍반성 루푸스(SLE); 염증성 장 질환, 예를 들어 궤양성 대장염, 크론병(국한성 장염) 및 낭염(예: 직장결장절제술 및 회장항문 연결후 결과); 위장관에 대한 백혈구 침윤과 관련한 질환, 예를 들어 복강 질환, 비열대성 스프루, 음성혈청반응 관절병증 관련 장병증, 림프구성 또는 콜라겐성 결장염 및 호산성 위장염; 다른 상피성 선 조직, 예를 들어 피부, 뇨관, 호흡기 기도 및 관절 활막에 대한 백혈구 침윤과 관련한 질환; 췌장염; 유방염(유선); 간염; 담낭염; 담관염 또는 담도주위염(담즙관 및 간 주변 조직); 기관지염; 동염; 간질 섬유증에 따른 폐의 염증성 질환, 예를 들어 과민성 폐렴; 콜라겐 질환(SLE 및 RA에서); 사르코이드증; 골다공증; 골관절염; 죽상경화증; 신생물 전이 또는 종양 성장을 포함한 신생성 질환; 상처(상처 치유 증대); 특정 안 질환, 예를 들어 망막분리, 앨러지성 결막염 및 자가면역 포도막염; 쇼그렌(Sjogren) 증후; 이식후 거부(만성 및 급성); 숙주대편 또는 편대숙주 질환; 내과다형성; 동맥경화증(이식후 편 동맥경화증 포함); 수술후 재경색증 또는 재협착증, 예를 들어 경피 경관 관상 혈관성형술(PTCA) 및 경피 경관 동맥 재소통; 신장염; 종양 혈관형성; 악성 종양; 다발성 골수종 및 골수종-유도 골 흡수; 및 중추 신경계 손상, 예를 들어 졸중, 외상 뇌 손상 및 척수 다발 손상을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 천식, 앨러지성 질환, 예를 들어 비염, 염증성 장 질환, 예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병, 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증 및 이식후 거부를 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
치료용으로 사용하기에 적합한 화합물은 적절한 동물 모델을 이용하여 생체내로 평가될 수 있다. 염증의 적절한 동물 모델은 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, NOD 마우스는 인슐린-의존성 당뇨병의 동물 모델로 제공된다. CD45RBHiSCID 마우스 모델은 크론병 및 궤양성 대장염 둘 다에 대해 유사성을 갖는 모델로 제공된다(참조: Powrie, F. et al., Immunity, 1: 553-562 (1994)). 코튼-탑 타마린은 인간의 궤양성 대장염과 임상적으로 및 조직학적으로 닮은, 특발성이고 종종 만성인 대장염을 나타낸다(참조: Madara, et al., Gastroenterology, 88:13-19 (1985)). 생쥐 대장염의 덱스트란 소듐 설페이트(DSS) 모델은 식수에 DSS를 첨가하여 유도한다. DSS 결장의 생리학적 및 조직학적 변화는 문헌에 이미 기술되었으며, 인간 궤양성 대장염을 암시한다(참조: Cooper et al., Laboratory Investig. 60:238-249 (1993)). 인간 염증성 장 질환의 것과 유사한 장 장애를 나타내는 IL-10 녹아웃 마우스가 또한 알려졌다(참조: Strober, et al., Cell, 75:203-205 (1993)).
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 치료적으로 유효한 양의 일반식 [I]의 화합물을 포함하는약제학적 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다.
담체는 그의 수용체에 유해하지 않아야 한다는 점에서 허용적이어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 예를 들어 바인더(예: 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸드, 폴리비닐피롤리돈), 부형제(예: 락토스, 수크로스, 옥수수 전분, 인산칼륨, 소르비톨, 글리신), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카), 붕해제(예: 감자 전분), 습윤제(예: 소듐 라우릴설페이트) 등일 수 있다.
약제학적 조성물은 경구, 폐, 안구, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 관절내, 국소, 비강내 흡입(예를 들어 에어로졸에 의해) 또는 구강 투여에 적합한 형태의 것을 포함한다. 이들 제제는 제약 업계에 알려진 장기 작용 제제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 경구 및 비경구 투여가 바람직한 투여 모델이다.
약제학적 조성물은 편리하게는 단위 복용형으로 존재할 수 있으며, 제약 업계에 널리 알려져 있는 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액상 담체 또는 미분 고형 담체 또는 이 둘다와 균일하고 긴밀하게 혼합하고, 필요에 따라 생성물을 목적하는 형태로 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 각각 소정량의 본 발명의 화합물을 분말 또는 과립의 형태, 또는 용액 또는 수성 액체중의 현탁액의 형태로 함유하는 캅셀제, 카세, 정제 또는 로젠지와 같은 분리된 단위 형태일 수 있다. 다르게 사용되는 제제는 비수성 액체; 수중유 유제 또는 유중수 유제; 에어로졸; 크림 또는연고의 형태를 포함하거나, 그를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 경피적으로 투여하기 위해 경피용 패치제내에 함침될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한 이를 필요로 하는 환자에게 거환제, 연질약 또는 페이스트의 형태로도 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 α4-매개된 세포 접착을 감소하거나 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 다른 측면으로, 본 발명의 화합물은 환자에게 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성하기에 충분한 양, 또는 MAdCAM-1/VCAM-1 리간드에 MAdCAM-1/VCAM-1 매개된 결합을 감소시키거나 저지하여 백혈구 접착 및 침윤, 및 관련 세포 응답을 억제하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 본 원에 상기 기술된 증상으로 고통받는 환자에게 증상의 원치않는 증후를 부분적으로 또는 완전히 경감시키기에 유효한 양으로 투여될 수 있다. 이러한 증후는 백혈구 접착 또는 세포 활성화에 의해 기인될 수 있으며, 이는 전형적으로 내피세포의 표면상에 VCAM-1 및/또는 MAdCAM-1 발현이 증가된 결과로서 일어나는 것으로 여겨지고 있다. VCAM-1, MAdCAM-1 및/또는 CS-1 발현의 증가는 정상적인 염증성 반응 또는 비정상적인 염증성 상태에 기인할 수 있다. 두 경우, 본 발명의 화합물의 유효한 양은 내피세포에 의해 증가된 VCAM-1 및/또는 MAdCAM-1 발현에 기인하여 증가된 세포 접착을 감소시킬 수 있다. 질병 상태에서 관찰된 접착을 50% 까지 감소시키면 유효한 접착 감소인 것으로 고려될수 있다. 더욱 바람직하게는, 90% 까지의 생체외(exo vivo) 접착 감소가 달성된다. 가장 바람직하게는, VCAM-1, MAdCAM-1 및/또는 CS-1 상호작용에 의해 매개된 접착이 유효한 투여량에 의해 없어진다. 일부의 경우에는, 화합물의 효과가 손상 또는 염증 조직이나 부위에서 백혈구 침윤의 감소로서 임상적으로 관찰될 수 있다. 치료 효과를 달성하기 위하여, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 백혈구 접착 또는 세포 활성화를 감소시키거나 제거하여 원치않는 증후를 경감시키기에 유효한 투여량으로 투여된다.
치료 효과를 달성하기 위해 필요한 화합물 [I]의 양은 특정 화합물, 투여 경로, 치료를 요하는 대상체의 연령, 성별, 체중 및 증상, 및 치료하고자 하는 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다. 본 원에 기술되어 있는 증상으로 고통받거나 고통스러울 것 같은 포유 동물 대상체에 적합한 화합물 [I] 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 포유 동물 대상체의 체중 1 ㎏ 당 0.1 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.3 내지 30 ㎎ 이다. 비경구 투여의 경우, 용량은 포유 동물 체중 1 ㎏ 당 0.1 내지 10 ㎎, 바람직하게는 0.3 내지 3 ㎎ 일 수 있다. 경구 복용의 경우, 적합한 (1일) 복용량은 포유 동물 체중 1 ㎏ 당 1 내지 100 ㎎일 수 있으나, 바람직하게는 체중 1 ㎏ 당 2 내지 30 ㎎, 가장 바람직하게는 1 내지 10 ㎎이 1일 2 내지 3회 투여될 수 있다. 국소 투여, 예를 들어 피부 또는 안구 투여의 경우, 일반식 [I] 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 적합한 용량은 1 ㎏ 당 화합물 0.1 내지 100 μg일 수 있다.
일반식 [I]의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 단계를 특징으로 하여 제조될 수 있다:
(1) 하기 일반식 [II]의 화합물을 하기 일반식 [Ia]의 화합물로 전환시키고,
(2) 필요에 따라, 화합물 [Ia]의 에스테르화된 카복실 그룹을 카복실 그룹으로 전환시킨 후,
(3) 추가로 필요하다면, 생성된 화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킨다:
상기 식에서,
CO2R1은 에스테르화된 카복실 그룹을 나타내고,
다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1:
화합물 [II]를 화합물 [Ia]로 전환시키는 것은 이후 기술된 방법 A 내지 D 중 하나에 의해 수행될 수 있다.
단계 2:
에스테르화된 카복실 그룹 CO2R1을 카복실 그룹으로 전환시키는 것은 통상의 방법으로 수행될 수 있으며, 이는 전환되는 에스테르화된 카복실 그룹의 타입에 따라 선택된다(예: 염기(예: 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들자면 LiOH 및 NaOH) 또는 산(예: HCl)을 사용한 가수분해, 산(예: TFA) 처리 등).
단계 3:
생성된 화합물 [I]을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것은 염기(예: NaOH와 같은 무기 염기, 트리에틸아민과 같은 유기 염기 또는 리신과 같은 염기성 아미노산) 또는 산(예: HCl, HNO3및 H2SO4와 같은 무기산, 아세트산 및 말레산과 같은 유기산 또는 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산)을 사용하여 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
화합물 [II]를 화합물 [Ia]로 전환시키는 것은 하기 방법(방법 A-D)중 하나에 의해 수행될 수 있다:
방법 A:
Q가 -CH2-그룹인 화합물 [Ia]는 하기 단계로 제조된다:
(1) 화합물 [II]를 산화시켜 하기 일반식 [III]의 화합물을 제공하고,
(2) 화합물 [III]을 하기 일반식 [IV]의 화합물과 환원적으로 축합시킨다:
상기 식에서,
Y는 상기 정의된 바와 같고,
다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1:
산화 반응은 적합한 용매중의 염기를 사용하거나 이의 사용없이 산화제를 사용하여 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
산화제는 통상적인 산화 시약, 예를 들어 MnO4, SO3·피리딘, KMNO4, PCC, PDC 등중에서 선택될 수 있다.
염기는 통상적인 유기 염기, 예를 들어 트리알킬아민(예: Et3N 및 DIEA)중에서 선택될 수 있다.
용매는 산화 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 할로게노메탄(예: CH2Cl2, CHCl3), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔), DMSO, H2O 또는 이들의 혼합물 중에서선택될 수 있다.
반응은 -50 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다.
단계 2:
화합물 [III]과 화합물 [IV]의 축합은 용매중에서 또는 용매없이 환원제 및 탈수 시약의 존재하에서 수행될 수 있다.
환원제는 통상적인 환원제, 예를 들어 트리알킬실란(예: 트리에틸실란) 등중에서 선택될 수 있다.
탈수 시약은 황산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다.
용매는 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 에테르(예: 디옥산, THF), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔), 할로게노메탄(예: CH2Cl2, CHCl3) 또는 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
반응은 -50 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
방법 B:
일반식 [Ia]는 하기 단계로 제조될 수 있다:
(1) 화합물 [II]를 일반식 [V]의 화합물로 전환시키고,
(2) 화합물 [V]를 화합물 [IV]와 반응시킨다:
상기 식에서,
Z는 이탈 그룹을 나타내고,
다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
Z의 이탈 그룹으로서, 할로겐 원자(예: 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자), 알칸설포닐옥시 그룹(예: 메탄설포닐 그룹) 또는 아릴설포닐옥시 그룹(예: 벤젠설포닐 그룹 및 p-톨루엔설포닐 그룹)이 바람직하게 사용될 수 있다.
단계 1:
화합물 [II]를 화합물 [V]로 전환시키는 것은 화합물 [II]를 할로겐화시키거나 설포닐화시켜 수행할 수 있다.
할로겐화 반응은 적합한 용매중에서 염기를 사용하여 또는 그의 사용없이 할로겐화 시약을 사용하여 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
할로겐화 시약은 통상적인 할로겐화 시약, 예를 들어 삼할로겐화인(예: 삼브롬화인, 삼염화인) 및 테트라할로메탄(예: CBr4)과 트리페닐포스핀의 배합물중에서 선택될 수 있다.
염기는 통상적인 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염(예: Na2CO3,K2CO3), 알칼리 금속 중탄산염(예: NaHCO3, KHCO3) 등중에서 선택될 수 있다.
용매는 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 할로게노메탄(예: CH2Cl2, CHCl3), 에테르(예: 디옥산, 디에틸 에테르, THF), DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
반응은 -50 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
설포닐화 반응은 적합한 용매중에서 염기와 설포닐화 시약을 사용하여 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
설포닐화 시약은 알칸설포닐 할라이드 및 아릴설포닐 할라이드, 예를 들어 메탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 등중에서 선택될 수 있다.
염기는 유기 염기(예: 트리알킬아민, 예를 들면 Et3N, DIEA, DBU, 4-메틸 모르폴린 및 피리딘), 알칼리 금속 탄산염(예: Na2CO3, K2CO3), 알칼리 금속 중탄산염(예: NaHCO3, KHCO3), 알칼리 금속 하이드록사이드(예: NaOH, KOH), 알칼리 토금속 하이드록사이드(예: Ba(OH)2) 등중에서 선택될 수 있다.
용매는 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 할로게노메탄(예: CH2Cl2, CHCl3), 에테르(예: 디옥산, 디에틸 에테르, THF), DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다.
반응은 -50 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 -20 내지 0 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 2:
화합물 [V]와 화합물 [IV]의 반응은 적합한 용매중에서 또는 용매없이 염기 및/또는 은 화합물(예: 산화은(I)(Ag2O) 및 산화은(AgO))(참조: Ortiz et al., Synth. Commun. 23:749-756 (1993))과 같은 탈할로겐화 시약의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다.
바람직하게, 반응은 적합한 용매중에서 염기없이 은 화합물의 존재하에 수행될 수 있다.
염기는 통상적인 무기 염기 및 유기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염(예: Na2CO3, K2CO3), 알칼리 금속 중탄산염(예: NaHCO3, KHCO3), 트리알킬아민(예: Et3N), 피리딘 등중에서 선택될 수 있다.
용매는 축합 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔), 할로게노메탄(예: CH2Cl2, CHCl3), 에테르(예: 디옥산, 디에틸 에테르, THF), DMF, DMSO, MeCN 또는 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
반응은 실온 내지 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
방법 C:
일반식 [Ia]는 화합물 [II]를 일반식 [VI]의 화합물로 알킬화시켜 제조할 수 있다:
Y-Z[VI]
상기 식에서,
기호들은 상기 정의된 바와 같다.
알킬화는 적합한 용매중에서 또는 용매없이 염기 및/또는 은 화합물(예: 산화은(I)(Ag2O) 및 산화은(AgO))(참조: Choi et al., J. Med. Chem. 39:1907-1916 (1996))과 같은 탈할로겐화 시약의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 반응은 상기 방법 B의 단계 2에 기술된 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
방법 D:
화합물 [Ia]는 화합물 [II]를 화합물 [IV]와 축합시켜 제조할 수 있다.
축합 반응은 적합한 용매중에서 또는 용매없이 탈수 시약의 존재하에 수행될 수 있다. 탈수 시약은 통상적인 탈수 시약, 예를 들어 황산, p-톨루엔설폰산 등중에서 선택될 수 있다.
용매는 축합 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔), 할로게노메탄(예: CH2Cl2, CHCl3), 에테르(예: 디옥산, 디에틸 에테르, THF), DMF, DMSO, MeCN 또는 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
반응은 실온 내지 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
출발 화합물 [II]는 하기 방법 (방법 E-G) 중의 한 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 E:
상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화합물 [II]는 일반식 [VII]의 화합물 또는 그의 염 또는 반응성 유도체를 일반식 [VIII]의 화합물 또는 그의 염과 축합시켜 제조할 수 있다.
화합물 [VII] 및 [VIII]의 염은 예를 들어 무기 또는 유기산과의 염(예: 트리플루오로아세테이트, 하이드로클로라이드, 설페이트), 무기 염기와 염(예: 소듐 염 또는 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 바륨 염 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염)을 포함한다.
축합 반응은 일반적인 펩타이드 합성에 적용되는 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
화합물 [VII] 또는 그의 염과 화합물 [VIII] 또는 그의 염의 축합 반응은 적합한 용매중에서 염기를 사용하여 또는 염기없이 축합 시약의 존재하에 수행될 수 있다.
축합 시약은 통상적인 펩타이드 합성에 사용될 수 있는 시약, 예를 들어 BOP-Cl, BOP 시약, DCC, EDC 및 CDI 중에서 선택될 수 있다. 축합 시약은 활성제(예: HOBt)와 함께 사용될 수 있다.
염기는 유기 염기(예: DIEA, DMAP, DBU, Et3N, 4-메틸 모르폴린), 알칼리 금속 탄산염(예: Na2CO3, K2CO3), 알칼리 토금속 탄산염(예: NaHCO3, KHCO3), 알칼리 금속 하이드록사이드(예: NaOH, KOH) 등중에서 선택될 수 있다.
용매는 축합 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 AcOEt, CHCl3, CH2C12, THF, DMF, H20 및 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 반응은 -50 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행될 수 있다.
화합물 [VIII] 또는 그의 염과 화합물 [VII]의 반응성 유도체의 축합 반응은 용매중에서 염기의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다.
화합물 [VII]의 반응성 유도체의 예로는 산 할라이드(예: 산 클로라이드), 반응성 에스테르(예: p-니트로페놀과의 에스테르), 그의 무수물, 다른 카복실산과의 혼합산 무수물(예: 아세트산과의 혼합 산 무수물) 등이 있다.
염기는 유기 염기(예: DIEA, DMAP, DBU, Et3N), 알칼리 금속 탄산염(예:Na2CO3, K2CO3) 및 알칼리 금속 하이드록사이드(예: NaOH, KOH) 등중에서 선택될 수 있다.
용매는 축합 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 AcOEt, H2O, CHCl3, CH2C12, C2H4C12, Et2O, THF, DMF, CH3CN, DMSO, 벤젠, 톨루엔 및 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다. 반응은 -30 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행될 수 있다.
방법 F:
상기 반응식에서,
L은 이탈 그룹을 나타내고,
다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화합물 [II]는 화합물 [IX]를 일반식 [X]의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
이탈 그룹 L의 예는 할로겐 원자 및 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹일 수 있다.
커플링 반응은 통상적인 아릴 커플링 방법, 예를 들어 Suzuki 커플링 반응(참조예: Suzuki et al., Synth. Commun. 11:513 (1981); Suzuki, Pure 및 Appl. Chem. 57:1749-1758 (1985); Suzuki et al., Chem. Rev. 95: 2457-2483 (1995); Shieh et al., J. Org. Chem. 57: 379-381 (1992); 및 Martin et al., Acta Chemica Scandinavica 47: 221-230 (1993))에 의해 수행될 수 있다.
커플링 반응은 예를 들어 실온 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 내지 150 ℃의 온도에서 팔라듐 촉매(예: 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐, 팔라듐(II)아세테이트, 팔라듐(II)클로라이드), 포스핀 리간드(예: 트리페닐포스핀, 트리에틸 포스파이트, 트리메틸 포스파이트, 트리이소프로필 포스파이트) 및 염기(예: K2CO3, Et3N, DIEA, Dabco, 디이소프로필아민, 모르폴린)의 존재하에 적합한 용매중에서 수행될 수 있다. 용매는 커플링 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 톨루엔, THF, DME, DMF, DMA, NMP, H20 및 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다.
방법 G:
상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
일반식 [II]의 화합물은 또한 하기 단계로 제조될 수 있다:
(1) 화합물 [IX]를 상응하는 유기 주석 화합물(예: 일반식 [XI]의 화합물)로 전환시키고,
(2) 생성된 화합물을 일반식 [XII]의 화합물과 반응시킨다:
상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
단계 1:
화합물 [IX]를 상응하는 유기 주석 화합물로 전환시키는 것은, 예를 들어 화합물 [IX]를 실온 내지 150 ℃의 온도, 바람직하게는 80 내지 110 ℃의 온도에서테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 첨가제(예: LiCl)의 존재하에 적합한 용매중에서 헥사알킬디주석(예: 헥사메틸디주석)과 반응시켜 수행될 수 있다. 용매는 커플링 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 디옥산, 톨루엔, DME, DMF, H2O 및 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다.
단계 2:
커플링 반응은 통상적인 아릴 커플링 반응, 예를 들어 Stille 커플링 방법(참조예: Stille et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25: 508-524 (1986))에 의해 수행될 수 있다.
커플링 반응은, 예를 들어 실온 내지 150 ℃의 온도, 바람직하게는 80 내지 120 ℃의 온도에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에 적합한 용매중에서 수행될 수 있다. 용매는 커플링 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들어 톨루엔, DME, DMF, H2O 및 이들의 혼합물중에서 선택될 수 있다.
화합물 [IX]는 하기 단계로 제조될 수 있다:
(1) 일반식 [XIII]의 화합물을 방법 E와 유사한 통상적인 방법으로 하기 일반식 [XIV]의 화합물 또는 그의 염과 축합시키고;
(2) 생성된 화합물의 하이드록실 그룹을 통상적인 방법에 의해 이탈 그룹으로 전환시킨다:
상기 식에서,
Z1은 할로겐 원자를 나타내고,
CO2R1및 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
예를 들어, 하이드록실 그룹을 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹으로 전환시키는 것은 -30 내지 0 ℃의 온도에서 트리플릭산 무수물을 사용하여 염기(예: 피리딘, NEt3, DIEA)의 존재하에 적합한 용매(예: CH2Cl2, CHCl3, THF 또는 이들의 혼합물) 중에서 수행될 수 있다.
화합물 [VIII]은 하기 단계로 제조될 수 있다:
(1) 일반식 [XV]의 화합물을 통상적인 아릴 커플링 반응에 의해 화합물 [X]와 축합시키고,
(2) 생성된 화합물의 아미노 그룹에 대한 보호 그룹을 제거한다:
상기 식에서,
P는 아미노 그룹에 대한 보호 그룹을 나타내고,
다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
아미노 그룹에 대한 보호 그룹은 아미노 그룹에 대한 통상적인 보호 그룹, 예를 들어 치환되거나 비치환된 아릴-C2-7알콕시카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐 그룹, p-니트로벤질옥시카보닐 그룹), C2-7알콕시카보닐 그룹(예: t-부톡시카보닐 그룹) 등중에서 선택될 수 있다.
커플링 반응은 방법 F에서 화합물 [IX]와 화합물 [X]의 반응에 대해 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
아미노 그룹에 대한 보호 그룹의 제거는 제거될 보호 그룹의 타입에 따라 선택되는 통상적인 방법, 예를 들어 촉매(예: 활성탄상의 팔라듐)를 사용한 촉매적 환원, 산(예: TFA, HCl) 처리 등에 의해 수행될 수 있다.
L이 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹인 화합물 [XV]는 하기 일반식 [XVI]의 화합물을 화합물 [IX]를 제조하기 위한 단계 (2)에 기술된 방법과 유사하게 트리플릭산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서, 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화합물 [X]는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다(참조예: Kuivila et al., J. Am. Chem. Soc. 83:2159 (1961); Gerrard, The Chemistry of Boron, Academic Press, New York (1961); Muetterties, The Chemistry of Boron and its Compounds, Wiley, New York (1967); 및 Alamansa et al., J. Am. Chem. Soc.116:11723-11736 (1994)).
예를 들어, 화합물 [X]는 하기 단계에 의해 제조될 수 있다
(1) 하기 일반식 [XVII]의 화합물을 적합한 유기 용매(예: 디에틸 에테르, THF 또는 이들의 혼합물)중에서 -100 ℃ 내지 실온의 온도에서 알킬 리튬(예: n-BuLi)와 반응시키고,
(2) 생성된 화합물을 적합한 유기 용매(예: 디에틸 에테르, THF 또는 이들의 혼합물)중에서 -100 ℃ 내지 실온의 온도에서 트리메틸 보레이트와 반응시킨 후,
(3) 생성된 화합물을 통상적인 방법에 의해 가수분해시킨다:
상기 식에서, Q는 상기 정의된 바와 같다.
가수분해는 산(예: AcOH 또는 시트르산) 및 물의 존재하에 적합한 용매(예: 디에틸 에테르, THF, 디옥산, H2O 또는 이들의 혼합물)중에서 0 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서, 할로겐 원자는 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다. C1-6알킬 그룹은 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄, 측쇄 또는 사이클로 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 사이클로프로필, t-부틸 등을 의미한다. C2-7알콕시카보닐 그룹은 탄소원자수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5 의 직쇄, 측쇄 또는사이클로 알콕시카보닐 그룹, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 사이클로프로폭시카보닐, t-부톡시카보닐 등을 의미한다.
약어:
BOP-Cl: 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드
BOP 시약:벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DCC: 1,3-디사이클로헥실카보디이미드
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
THF: 테트라하이드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
NMP: 1-메틸-2-피롤리돈
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-(N,N-디메틸포름아미노)피리딘
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.4]운덱-7-엔
Dabco: 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄
CDI: 카보닐디이미다졸
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
TFA: 트리플루오로아세트산
DME: 1,2-디메톡시에탄
PCC: 피리디늄 클로로크로메이트
PDC: 피리디늄 디크로메이트
Ac: 아세틸
Me: 메틸
Et: 에틸
Pr: 프로필
Bu: 부틸
Ph: 페닐
EtOAc: 에틸 아세테이트(= AcOEt).
실시예
실시예 1 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
(1) CH2Cl2/H20(280 ㎖/280 ㎖) 중의 L-티로신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(55.08 g) 및 NaHCO3(22.52 g)의 혼합물에 디-t-부틸 비카보네이트(56.82 g)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, AcOEt로 희석하였다. 유기층을 H2O로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 N-(t-부톡시카보닐)-L-티로신 에틸 에스테르(62.71 g)를 수득하였다. mp. 87-88 ℃; MS(APCI) m/z 327(M+NH4), 310(M+H).
(2) 피리딘(48 ㎖)을 아르곤하에서 CH2Cl2(1800 ㎖)중의 상기 수득한 생성물(61.63g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -35 내지 -30 ℃로 냉각하고, 트리플릭산 무수물(35 ㎖)을 교반하면서 적가하였다. 적가후, 혼합물을 -30 내지 -20 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물에 빙수를 가하고, 유기층을 분리한 후, 5% 수성 시트르산, H2O 및 염수로 세척하였다. 생성된 CH2Cl2용액을 건조(Na2SO4)시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: n-헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 N-(t-부톡시카보닐)-O-(트리플루오로메탄설포닐)-L-티로신 에틸 에스테르(87.94 g)를 수득하였다. mp. 47-49 ℃; IR(누졸) 3390, 1737, 1691 cm-1; MS(APCI) m/z (M+NH4).
(3) DMF(350 ㎖) 중의 상기 수득한 생성물(76.51 g) 및 2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸벤젠 보론산(62.27 g)의 혼합물에 Et3N(41 g)을 가하고, 아르곤으로 탈가스화하였다. 혼합물에 Pd(PPh3)4(19.5 g)를 가하고, 아르곤하에 80-90 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하여 AcOEt 및 H20로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, AcOEt로 세척하였다. 여액을 H20로 희석하고, 분리하였다. 유기층을 H20 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 차콜로 처리한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: n-헥산/EtOAc 3:2 - 2:3)에 의해 정제하고, 이소-PrOH로부터 제결정하여 N-(t-부톡시카보닐)-4-(2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(69.4 g)를 수득하였다. mp. 142-143 ℃; IR(누졸) 3507, 3323, 1731, 1689, 1606 cm-1; MS(APCI) m/z 477(M+NH4).
(4) 디옥산(50 ㎖) 중의 상기 수득한 생성물(10.0 g)의 용액에 0 ℃에서 4N HCl-디옥산(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였다. 생성된 침전을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 4-(2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(8.26 g)를 수득하였다. IR(누졸) 3321, 1735 cm-1; MS(APCI +Q1MS) m/z 360 (M+H).
(5) NaHCO3(955 mg)를 함유하는 AcOEt/H2O(60 ㎖/60 ㎖)중의 상기 수득한 생성물(1.5 g)의 혼합물에 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(0.6 ㎖)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt, H20 및 소량의 CH2Cl2로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 결정화하여 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(1.93 g)를 수득하였다. mp. 121 ℃; IR(누졸) 3249, 1725, 1641 cm-1; MS(APCI+Q1MS) m/z 532 (M+H).
(6) CH2Cl2(10 ㎖) 중의 상기 수득한 생성물(508 mg)의 용액에 MnO2(976 mg)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하고, 14 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 증발시켜 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-포르밀페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(352 mg)를 수득하였다. IR(누졸) 1734, 1691, 1655 cm-1; MS (APCI) m/z 530(M+H).
(7) Et3SiH(226 mg)를 함유하는 EtOH(4 ㎖)중의 상기 수득한 생성물(345 mg)의 혼합물에 진한 H2SO4(0.5 ㎖)을 가하였다. 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 혼합물을 AcOEt와 H2O의 혼합물로 처리하였다. 유기층을 H20 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgS04)시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: n-헥산/AcOEt 2:1)에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르와 이소프로판올의 혼합물로 결정화하여 표제 화합물(254 mg)을 수득하였다. mp. 91-94 ℃; IR(누졸) 3290, 1729, 1652, 1463, 1123 cm-1; MS(APCI+Q1MS) m/z 560(M+H).
실시예 2 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르.
(1) N-(t-부톡시카보닐)-L-티로신 메틸 에스테르(3.34 g)를 L-티로신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.69 g)로부터 실시예 1-(1)에 기술된 방법과 유사하게 수득하였다. mp. 105-106 ℃; IR(누졸) 3415, 3321, 1761, 1691 cm-1; MS(APCI +Q1MS) m/z 313(M+NH4), 296(M+H).
(2) 상기 수득한 생성물(3.3 g)을 실시예 1-(2)에 기술된 방법과 유사하게 N-(t-부톡시카보닐)-O-(트리플루오로메탄설포닐)-L-티로신 메틸 에스테르(4.62 g)로 전환시켰다. IR(니트) 3366, 1747, 1715 cm-1; MS(APCI+Q1MS) m/z 445(M+NH4).
(3) 상기 수득한 생성물(4.56 g)을 실시예 1-(3)에 기술된 방법과 유사하게 N-(t-부톡시카보닐)-4-(2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(3.21 g)로 전환시켰다. mp. 100 ℃; IR(누졸) 3360, 1739, 1683, 1661 cm-1; MS(APCI) m/z 463(M+NH4).
(4) 상기 수득한 생성물(3.19 g)을 실시예 1-(4)에 기술된 방법과 유사하게 4-(2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.45 g)로 전환시켰다. mp. 211-213 ℃(분해); IR(누졸) 3301, 1739 cm-1; MS(APCI+Q1MS) m/z 346 (M+H).
(5) 상기 수득한 생성물(1.08 g)을 실시예 1-(5)에 기술된 방법과 유사하게 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(874 mg)로 전환시켰다. mp. 116-120 ℃; IR(누졸) 3230, 3069, 1749, 1732, 1641 cm-1; MS(APCI+Q1MS) m/z 518 (M+H).
(6) NaHCO3(304 mg)를 함유하는 디옥산(10 ㎖)중의 상기 수득한 생성물(937 mg)의 혼합물에 디옥산(2 ㎖) 중의 PBr3(680 mg)의 용액을 실온에서 조금씩 가하였다. 20 분동안 교반한 후, 혼합물을 얼음으로 퀀치하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H20 및 염수로 차례로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: AcOEt/CHCl31:10)에 의해 정제하여 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(4-브로모메틸-2,6-디메톡시페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(598 mg)를 수득하였다. MS(APCI+Q1MS) m/z 584, 582, 580 (M+H).
(7) AgO(659 mg)를 함유하는 EtOH(20 ㎖)중의 상기 수득한 생성물(571 mg)의 혼합물을 실온에서 7 시간동안 음파처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: AcOEt/CHC131:20)에 의해 정제하여 표제 화합물(318 mg)을 수득하였다. MS(APCI+Q1MS) m/z 546 (M+H).
실시예 3 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌.
THF/H2O(8 ㎖/2 ㎖) 중의 실시예 1의 화합물(207 mg)의 용액에 5 ℃에서LiOH(30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 20 시간동안 교반한 후, 6N HC1(1 ㎖)로 퀀치하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H20 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH, 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 표제 화합물(147 mg)을 수득하였다. 실시예 2의 화합물(301 mg)을 또한 유사한 방식으로 가수분해하여 표제 화합물(238 mg)을 수득하였다. mp. 196-198 ℃; IR(누졸) 3300, 3270, 1705, 1651, 1462, 1126 cm-1; MS (ESI-Q1MS) m/z 530 (M-H).
실시예 4 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르.
Ag2O(868 mg)를 함유하는 CH3CN(30 ㎖) 중의 실시예 1-(5) 또는 참조 실시예 3-(3)로부터의 화합물(304 mg)의 혼합물에 MeI(871 mg)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 18.5 시간동안 교반한 후, 50 ℃에서 5 시간동안 음파처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: AcOEt/n-헥산 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(222 mg)을 수득하였다. IR(니트+CHCl3) 3285, 1736, 1663 cm-1; MS(APCI+Q1MS) m/z 546 (M+H).
실시예 5 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌.
실시예 4에서 수득한 생성물(210 mg)을 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(139 mg)로 전환시켰다. mp. 232-235 ℃; IR(누졸) 3336, 1717, 1685 cm-1; MS(ESI-Q1MS) m/z 516 (M-H).
실시예 6 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-n-프로폭시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르.
(1) PPh3(1.77 g)를 함유하는 CH2C12(80 ㎖) 중의 실시예 1-(5) 또는 참조 실시예 3-(3)에서 수득한 생성물(3.0 g)의 용액에 0 ℃에서 CBr4(2.8 g)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: AcOEt/n-헥산 1:1)에 의해 정제하여 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-브로모메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(3.15 g)를 수득하였다. IR(누졸) 1731, 1654 cm-1; MS(APCI) m/z 596 (M+H).
(2) AgO(515 mg)를 함유하는 n-PrOH(12 ㎖) 중의 상기 수득한 생성물(304 mg)의 혼합물을 아르곤하에 45 ℃에서 28 시간동안 음파처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: n-헥산/AcOEt 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(258 mg)을 수득하였다. IR(누졸) 1733, 1655 cm-1; MS(APCI) m/z 574 (M+H).
실시예 7 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-n-프로폭시메틸페닐)-L-페닐알라닌
실시예 6에서 수득한 생성물(150 mg)을 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(142 mg)로 전환시켰다. mp. 183-186 ℃; IR(누졸) 1719, 1684 cm-1; MS(APCI) m/z 544 (M-H).
실시예 8 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-이소프로폭시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
n-PrOH 대신 이소-PrOH를 사용하여 실시예 6-(1)에서 수득한 생성물(231 mg)을 실시예 6-(2)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(179 mg)로 전환시켰다. IR(누졸) 3270, 1731, 1658 cm-1; MS(APCI) m/z 574 (M+H).
실시예 9 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-이소프로폭시메틸페닐)-L-페닐알라닌.
실시예 8에서 수득한 생성물(122 mg)을 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(117 mg)로 전환시켰다. IR(누졸) 3341, 3070, 1718, 1681 cm-1; MS (ESI) m/z 544 (M-H).
실시예 10 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
(1) 실시예 1-(4)에서 수득한 생성물(2.1 g)을 실시예 1-(5)에 기술된 방법과 유사하게 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드로 아실화하여 N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(2.75 g)를 수득하였다. mp. 70-72 ℃; IR(누졸) 3400, 3263, 1735, 1654, 1624 cm-1; MS (APCI) m/z 500 (M+H).
(2) DMSO(20 ㎖) 중의 상기 수득한 생성물(1.72 g)의 용액에 Et3N(4.8 ㎖) 및 SO3·피리딘(5.6 g)을 실온에서 연속해서 가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 25 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 5% 수성 HCl, H20 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: n-헥산/EtOAc 5:1 - 1:1)에 의해 정제하여 N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-포르밀페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(1.54 g)를 수득하였다. mp. 114-116 ℃; IR(누졸) 3332, 1735, 1695, 1657, 1644, 1623 cm-1; MS(APCI) m/z 498 (M+H).
(3) 상기 수득한 생성물(716 mg)을 실시예 1-(7)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(428 mg)로 전환시켰다. mp. 87-89 ℃; IR(니트+CHC13) 3300, 1739, 1668 cm-1; MS(APCI) m/z 528 (M+H).
실시예 11 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
(1) 실시예 2-(4)에서 수득한 생성물(1.00 g)을 실시예 1-(5)에 기술된 방법과 유사하게 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드로 아실화하여 N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(873 mg)를 수득하였다. IR(누졸) 3257, 1743, 1655, 1624 cm-1; MS(APCI+Q1MS) m/z 503 (M+NH4), 486 (M+H).
(2) 상기 수득한 생성물(860 mg)을 실시예 2-(6) 및 (7)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(220 mg)로 전환시켰다.
실시예 12 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌.
실시예 10에서 수득한 생성물(200 mg)을 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 가수분해시켜 표제 화합물(160 mg)을 수득하였다. 실시예 11에서 수득한 생성물(220 mg)을 또한 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 가수분해시켜 표제 화합물(167 mg)을 수득하였다. mp. 156-158 ℃; IR(누졸) 1735, 1655 cm-1; MS(ESI) m/z 498 (M-H).
실시예 13 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르.
(1) 실시예 10-(1) 또는 참조 실시예 4-(3)에서 수득한 생성물(1.41 g)을 실시예 6-(1)에 기술된 방법과 유사하게 N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-브로모메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(1.22 g)로 전환시켰다. IR(누졸) 3317, 1740, 1653, 1623 cm-1; MS(APCI) m/z 564 (M+H).
(2) n-PrOH 대신 MeOH를 사용하여 상기 수득한 생성물(231 mg)을 실시예 6-(2)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(96 mg)로 전환시켰다. IR(누졸) 3347, 1754, 1655, 1626 cm-1; MS(APCI+Q1MS) m/z 514 (M+H).
실시예 14 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌
실시예 13에서 수득한 생성물(96 mg)을 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 가수분해시켜 표제 화합물(62 mg)을 수득하였다. IR(누졸) 3303, 3275, 1724, 1709, 1655, 1626 cm-1; MS(ESI-Q1MS) m/z 484 (M-H).
실시예 15 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-n-프로폭시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
실시예 13-(1)에서 수득한 생성물을 실시예 6-(2)에 기술된 방법과 유사하게표제 화합물로 전환시켰다. IR(니트) 3302, 1739, 1674, 1624 cm-1; MS(APCI) m/z 542 (M+H).
실시예 16 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-이소프로폭시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
n-PrOH 대신 이소-PrOH를 사용하여 실시예 13-(1)에서 수득한 생성물을 실시예 6-(2)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. IR(누졸) 3332, 1756, 1653, 1625 cm-1; MS(APCI+Q1MS) m/z 542 (M+H).
실시예 17 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-n-프로폭시메틸페닐)-L-페닐알라닌
실시예 15에서 수득한 생성물을 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다. IR(누졸) 1735, 1660, 1624 cm-1; MS(ESI) m/z 512 (M-H).
실시예 18 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-이소프로폭시메틸페닐)-L-페닐알라닌
실시예 16에서 수득한 생성물을 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다. IR(누졸) 1735, 1655, 1624 cm-1; MS(ESI-Q1MS) m/z 512 (M-H).
실시예 19 : N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
(1) DMF(15 ㎖) 중의 실시예 1-(4)에서 수득한 생성물(863 mg) 및 2-클로로-6-플루오로벤조산(456 mg)의 용액에 EDC·HC1(549 mg), HOBt(383 mg) 및 4-메틸모르폴린(0.48 ㎖)을 실온에서 연속 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하고, H2O로 희석하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3, H20 및 염수로 차례로 세척하였다. 생성된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: n-헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(950 mg)를 수득하였다. mp. 101-104 ℃; IR(누졸) 2921, 2853, 1733, 1652, 1605 cm-1; MS(APCI) m/z 516 (M+H).
(2) 상기 수득한 생성물(630 mg)을 실시예 1-(6)에 기술된 방법과 유사하게 산화시켜 N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-포르밀페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(466 mg)를 수득하였다. IR(누졸) 3279, 1735, 1691, 1657 cm-1; MS(APCI+Q1MS) m/z 514 (M+H).
(3) 상기 수득한 생성물(466 mg)을 실시예 1-(7)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(454 mg)로 전환시켰다. IR(니트+CHCl3) 3289, 1737, 1663, 1605 cm-1; MS(APCI) m/z 544 (M+H).
실시예 20 : N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌
THF (5 ㎖) 중의 실시예 19에서 수득한 생성물(210 mg)의 용액에 5 ℃에서 0.5N LiOH(1.54 ㎖) 및 3% H2O2(65 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 14 시간동안 교반하고, 1N HC1로 산성화하였다. 혼합물을 농축하고, H2O로 희석한 후, 생성된 침전을 여과하여 모은 다음, H2O로 세척하여 표제 화합물(171 mg)을 수득하였다. mp. 182-184 ℃; IR(누졸) 3295, 1729, 1711, 1653 cm-1; MS(ESI) m/z 514 (M-H).
실시예 21: N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
(1) 실시예 2-(4)에서 수득한 생성물(49 g)을 실시예 19-(1)에 기술된 방법과 유사하게 2-클로로-6-플루오로벤조산으로 아실화하여 N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(58 g)를 수득하였다. IR(누졸) 1735, 1651 cm-1; MS(APCI) m/z 519 (M+NH4).
(2) 상기 수득한 생성물(58 g)을 실시예 1-(6)에 기술된 방법과 유사하게 산화시켜 N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-포르밀페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(45.8 g)를 수득하였다. IR(누졸) 3275, 1743, 1691 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 500 (M+H).
(3) EtOH 대신 MeOH를 사용하여 상기 수득한 생성물(2.0 g)을 실시예 1-(7)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(1.4 g)로 전환시켰다. IR(니트+CHCl3) 3285, 1745, 1665, 1605 cm-1; MS(APCI+Q1MS) m/z 533 (M+NH4), 516 (M+H).
실시예 22 : N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
(1) 실시예 19-(1) 또는 참조 실시예 5-(3)에서 수득한 생성물(3.29 g)을 실시예 6-(1)에 기술된 방법과 유사하게 N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-브로모메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(2.91 g)로 전환시켰다. IR(니트+CHCl3) 3315, 1735, 1662, 1603 cm-1; MS(APCI) m/z 582, 580, 578 (M+H).
(2) EtOH 대신 MeOH를 사용하여 상기 수득한 생성물(250 mg)을 실시예 2-(7)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(190 mg)로 전환시켰다. IR(누졸) 1736,1659 cm-1; MS(APCI) m/z 530 (M+H).
실시예 23 : N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌
실시예 22에서 수득한 생성물(130 mg)을 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 가수분해시켜 표제 화합물(100 mg)을 수득하였다. mp. 170-175 ℃; IR(누졸) 1720, 1680 cm-1; MS(ESI) m/z 500 (M-H).
실시예 21에서 수득한 생성물(27.9 g)을 또한 유사한 방식으로 표제 화합물(25.3 g)로 전환시켰다.
실시예 24 : N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-n-프로폭시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
EtOH 대신 n-PrOH를 사용하여 실시예 22-(1)에서 수득한 생성물을 실시예 2-(7)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. IR(니트+CHC13) 1737, 1667 cm-1; MS(APCI) m/z 558 (M+H).
실시예 25 : N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-이소프로폭시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
EtOH 대신 이소-PrOH를 사용하여 실시예 22-(1)에서 수득한 생성물을 실시예 2-(7)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. IR(니트+CHC13) 3305, 1737, 1665, 1605 cm-1; MS(APCI) m/z 558 (M+H).
실시예 26 : N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-n-프로폭시메틸페닐)-L-페닐알라닌
실시예 24에서 수득한 생성물을 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 가수분해시켜 표제 화합물로 수득하였다. IR(누졸) 1713, 1654 cm-1; MS(APCI) m/z 528 (M-H).
실시예 27 : N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-이소프로폭시메틸페닐)-L-페닐알라닌
실시예 25에서 수득한 생성물을 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다. IR(니트+CHCl3) 3400, 3280, 1737, 1660, 1605 cm-1; MS(ESI) m/z 528 (M-H).
실시예 28 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[2,6-디메톡시-4-(2-에톡시에틸)-페닐]-L-페닐알라닌 t-부틸 에스테르
(1) L-티로신 t-부틸 에스테르(2.5 g)를 실시예 1-(5)에 기술된 방법과 유사하게 아실화하여 N-(2,6-디클로로벤조일)-L-티로신 t-부틸 에스테르(4.3 g)를 수득하였다. mp. 177-178 ℃; IR(누졸) 1721, 1652 cm-1; MS(APCI) m/z 427 (M+NH4), 410 (M+H).
(2) 상기 수득한 생성물(4.3 g)을 실시예 1-(2)에 기술된 방법과 유사하게 N-(2,6-디클로로벤조일)-O-(트리플루오로메탄설포닐)-L-티로신 t-부틸 에스테르 (5.6 g)로 전환시켰다. mp. 92-93 ℃; IR(누졸) 1716, 1643 cm-1; MS(APCI) m/z 559 (M+NH4).
(3) DMF(100 ㎖) 중의 상기 수득한 생성물(4.07 g), 2,6-디메톡시-4-(2-하이드록시에틸)벤젠 보론산(2.71 g, 조) 및 Et3N(2.27 g)의 탈가스화 현탁액에 Pd(PPh3)4(866 mg)를 가하였다. 혼합물을 80-90 ℃에서 2 시간동안 아르곤하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 AcOEt로 희석하여 H2O로 세척하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔(Chromatorex-NH, Fuji Silysia Chem. LTD); 용리제: AcOEt; 및 이어서 실리카겔; 용리제: AcOEt/n-헥산 3:2 - 2:1)에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로부터 재결정하여 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[2,6-디메톡시-4-(2-하이드록시에틸)페닐]-L-페닐알라닌 t-부틸 에스테르(2.5 g)를 수득하였다. mp.96-98 ℃; IR(누졸) 1727, 1645 cm-1; MS(APCI) m/z 591 (M+NH4).
(4) 상기 수득한 생성물(254 mg)을 실시예 4에 기술된 방법과 유사하게 EtI로 알킬화하여 표제 화합물(116 mg)을 수득하였다. IR(니트+CHC13) 3301, 1730, 1669 cm-1; MS(APCI) m/z 619 (M+NH4).
실시예 29 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[2,6-디메톡시-4-(2-에톡시에틸)-페닐]-L-페닐알라닌
CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 28에서 수득한 생성물(109 mg)의 용액에 실온에서 4N HCl-디옥산(3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: n-헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(88 mg)을 수득하였다. IR(누졸) 3320, 3067, 1736, 1715, 1683 cm-1; MS(ESI) m/z 544 (M-H).
실시예 30 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-[2,6-디메톡시-4-(2-에톡시에틸)페닐]-L-페닐알라닌 t-부틸 에스테르
(1) L-티로신 t-부틸 에스테르(10.0 g)를 실시예 1-(5)에 기술된 방법과 유사하게 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드로 아실화하여 N-(2,6-디플루오로벤조일)-L-티로신 t-부틸 에스테르(15.9 g)를 수득하였다. mp. 145-148 ℃; IR(누졸) 1728,1638 cm-1; MS(APCI) m/z 395 (M+NH4), 378 (M+H).
(2) 상기 수득한 생성물(15.9 g)을 실시예 1-(2)에 기술된 방법과 유사하게 N-(2,6-디플루오로벤조일)-O-(트리플루오로메탄설포닐)-L-티로신 t-부틸 에스테르 (21.04 g)로 전환시켰다. IR(니트+CHCl3) 1732, 1658 cm-1; MS(APCI) m/z 527 (M+NH4).
(3) 상기 생성물(5.61 g)을 실시예 28-(3)에 기술된 방법과 유사하게 N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-[2,6-디메톡시-4-(2-하이드록시에틸)페닐]-L-페닐알라닌 t-부틸 에스테르(3.54 g)로 전환시켰다. IR(니트+CHCl3) 3307, 1731, 1660 cm-1; MS(APCI) m/z 559 (M+NH4), 542 (M+H).
(4) 상기 수득한 생성물(250 mg)을 실시예 4에 기술된 방법과 유사하게 EtI로 알킬화하여 표제 화합물(230 mg)을 수득하였다. IR(니트+CHCl3) 1731, 1675 cm-1; MS(APCI) m/z 588 (M+NH4), 570 (M+H).
실시예 31 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-[2,6-디메톡시-4-(2-에톡시에틸)페닐]-L-페닐알라닌
실시예 30에서 수득한 생성물(200 mg)을 실시예 29에 기술된 방법과 유사하게 가수분해시켜 표제 화합물(161 mg)을 수득하였다. mp. 63-70 ℃; IR(누졸) 1737, 1660, 1624 cm-1; MS(APCI) m/z 512 (M-H).
실시예 32 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-[2,6-디메톡시-4-(2-메톡시에틸)페닐]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
(1) 실시예 1-(2)에서 수득한 생성물(43.83 g)을 실시예 28-(3)에 기술된 방법과 유사하게 N-(t-부톡시카보닐)-4-[2,6-디메톡시-4-(2-하이드록시에틸)페닐]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(38.03 g)로 전환시켰다. mp. 112-114 ℃. IR(누졸) 3487, 3327, 1729, 1688, 1607 cm-1; MS(APCI) m/z 491 (M+NH4).
(2) 상기 수득한 생성물(3.04 g) 실시예 1-(4)에 기술된 방법과 유사하게 4-[2,6-디메톡시-4-(2-하이드록시에틸)페닐]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.57 g)로 전환시켰다. IR(누졸) 3400, 1730 cm-1; MS(APCI) m/z 374 (M+H).
(3) 상기 수득한 생성물(2.57 g)을 실시예 1-(5)에 기술된 방법과 유사하게 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드로 아실화하여 N-(2,6-디플루오로벤조일)-4- [2,6-디메톡시-4-(2-하이드록시에틸)페닐]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(2.35 g)를 수득하였다. mp. 115-117 ℃; IR(누졸) 3568, 3355, 1753, 1655, 1627 cm-1; MS(APCI) m/z 514 (M+H).
(4) 상기 수득한 생성물(329 mg)을 실시예 4에 기술된 방법과 유사하게 알킬화하여 표제 화합물(294 mg)을 수득하였다. IR(누졸) 3341, 1755, 1655, 1625 cm-1; MS(APCI) m/z 528 (M+H).
실시예 33 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-[2,6-디메톡시-4-(2-메톡시에틸)페닐]-L-페닐알라닌
실시예 32에서 수득한 생성물(187 mg)을 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 가수분해시켜 표제 화합물(143 mg)을 수득하였다. IR(니트+CHCl3) 1739, 1667 cm-1; MS(APCI) m/z 498 (M-H).
실시예 34 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
실시예 1에서의 표제 화합물을 또한 하기 별도의 경로로 수득하였다.
(1) CH2Cl2(50 ㎖) 중의 실시예 1-(5) 또는 참조 실시예 3-(3)에서 수득한 생성물(3.00 g)의 용액에 -5 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.523 ㎖) 및 Et3N(1.02 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 -10 내지 0 ℃에서 1 시간동안 교반하고, H2O로 희석한 후, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt-헥산으로 연마하고, 여과에 의해 수집하여 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-메탄설포닐옥시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(3.34 g)를 수득하였다. mp. 109 ℃; IR(누졸) 3273, 2923, 2854, 1733, 1655, 1583, 1463 cm-1; MS(APCI) m/z 610 (M+H).
(2) EtOH(2 ㎖) 중의 상기 수득한 생성물(101 mg)의 현탁액을 90 ℃에서 45 분동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하여 H20로 희석하고, AcOEt로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: n-헥산/AcOEt 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (89 mg)을 수득하였다.
실시예 35 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
실시예 1에서의 표제 화합물을 또한 하기 별도의 경로로 수득하였다.
EtOH(10 ㎖) 중의 실시예 1-(5) 또는 참조 실시예 3-(3)에서 수득한 생성물(532 mg)의 현탁액에 황산(1 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 환류하에 24 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각하여 H20로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H2O, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: n-헥산/AcOEt 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(476 mg)을 수득하였다.
실시예 36 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
실시예 10에서의 표제 화합물을 또한 하기 별도의 경로로 수득하였다.
(1) 실시예 10-(1) 또는 참조 실시예 4-(3)에서 수득한 생성물(73.4 g)을 실시예 34-(1)에 기술된 방법과 유사하게 설포닐화하여 N-(2,6-디플루오로벤조일)-4 (2,6-디메톡시-4-메탄설포닐옥시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(77.7 g)를 수득하였다. mp. 125-126 ℃; IR(누졸) 3335, 2922, 2853, 1756, 1735, 1653, 1625, 1583, 1525, 1464 cm-1; MS(APCI) m/z 595 (M+NH4).
(2) 상기 수득한 생성물(77.7 g)을 실시예 34-(2)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(70.5 g)로 전환시켰다.
실시예 37 : N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
실시예 19에서의 표제 화합물을 또한 하기 별도의 경로로 수득하였다.
(1) 실시예 19-(1) 또는 참조 실시예 5-(3)에서 수득한 생성물(12.4 g)을 실시예 34-(1)에 기술된 방법과 유사하게 설포닐화하여 N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-메탄설포닐옥시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르 (14.0 g)를 수득하였다. mp. 104-107 ℃; IR(누졸) 3286, 1734, 1655, 1605,1583, 1541, 1460 cm-1; MS(APCI) m/z 611 (M+NH4).
(2) 상기 수득한 생성물(14.0 g)을 실시예 34-(2)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(13.0 g)로 전환시켰다.
참조 실시예 1 : 2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸벤젠 보론산
THF (1900 ㎖) 중의 3,5-디메톡시벤질 알콜(80 g)의 용액에 -50 ℃에서 n-BuLi(n-헥산중 1.6M, 750 ㎖)를 0.5 시간동안 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 실온까지 가온하고, 다시 -60 ℃로 냉각하였다. 혼합물에 (MeO)3B(200 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 H20(1200 ㎖) 중의 시트르산(300 g) 용액을 0 ℃에서 조금씩 가하였다. 수층을 분리하여 NaCl로 포화시키고, AcOEt로 추출하였다. AcOEt 추출물을 모아 건조(Na2SO4)시킨 후, 증발시켰다. 결정성 잔류물을 AcOEt로 연마하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(75.1 g)을 수득하였다. mp. 92-98 ℃; IR(누졸) 3460, 3408, 3218, 1613, 1578, 1288, 1231, 1123, 1055, 960, 779 cm-1; MS(APCI) m/z 230 (M+NH4).
참조 실시예 2 : 2,6-디메톡시-4-(2-하이드록시에틸)벤젠 보론산
(1) 디옥산(100 ㎖) 중의 LiAlH4(1.05 g)의 혼합물에 디옥산(20 ㎖) 중의 3,5-디메톡시페닐 아세트산(5.32 g) 용액을 0 ℃에서 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간동안 교반한 후, 50 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진한 NH40H로 퀀치하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 3,5-디메톡시펜에틸 알콜(5.1 g)을 수득하였다. IR(니트) 3400, 1600 cm-1; MS(GC-EI) 182 (M+), 151 (M-MeO).
(2) 상기 수득한 생성물(27.16 g)을 참조 실시예 1에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(39.1 g)로 전환시켰다.
참조 실시예 3 : N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
실시예 1-(5)에서의 표제 화합물을 또한 하기 별도의 경로로 수득하였다.
(1) N-(2,6-디클로로벤조일)-L-티로신 에틸 에스테르(171.4 g)를 L-티로신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(110.0 g)로부터 실시예 1-(5)에 기술된 방법과 유사하게 수득하였다. mp. 141-142 ℃; IR(누졸) 3381, 3329, 1718, 1659 cm-1; MS (APCI) m/z 382 (M+H).
(2) 상기 수득한 생성물(130 g)을 실시예 1-(2)에 기술된 방법과 유사하게 N-(2,6-디클로로벤조일)-O-(트리플루오로메탄설포닐)-L-티로신 에틸 에스테르(174.9 g)로 전환시켰다. IR(니트) 1737, 1651 cm-1; MS(APCI) m/z 514 (M+H).
(3) 상기 수득한 생성물(174.9 g)을 실시예 1-(3)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(119.7 g)로 전환시켰다.
참조 실시예 4 : N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
실시예 10-(1)에서의 표제 화합물을 또한 하기 별도의 경로로 수득하였다.
(1) L-티로신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(10.0 g)를 실시예 1-(5)에 기술된 방법과 유사하게 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드로 아실화하여 N-(2,6-디플루오로벤조일)-L-티로신 에틸 에스테르(13.2 g)를 수득하였다. mp. 149-150 ℃; IR(누졸) 3424, 3277, 1721, 1660, 1624 cm-1; MS(APCI) m/z 350 (M+H).
(2) 상기 수득한 생성물(12.18 g)을 실시예 1-(2)에 기술된 방법과 유사하게 N-(2,6-디플루오로벤조일)-O-(트리플루오로메탄설포닐)-L-티로신 에틸 에스테르 (16.0 g)로 전환시켰다. mp. 76-78 ℃; IR(누졸) 3290, 1739, 1657, 1625, 1539, 1502, 1467, 1423, 1249, 1214, 1140, 1009, 891, 793 cm-1; MS(APCI) m/z 482 (M+H).
(3) 상기 수득한 생성물(7.7 g)을 실시예 1-(3)에 기술된 방법과 유사하게 2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸벤젠 보론산과 반응시켜 표제 화합물(7.6 g)을 수득하였다.
참조 실시예 5 : N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-하이드록시메틸페닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
실시예 19-(1)에서의 표제 화합물을 또한 하기 별도의 경로로 수득하였다.
(1) L-티로신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(102 g)를 실시예 19-(1)에 기술된 방법과 유사하게 아실화하여 N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-L-티로신 에틸 에스테르(137.2 g)를 수득하였다. mp. 144-145 ℃; IR(누졸) 3425, 3260, 1720, 1659, 1615 cm-1; MS(APCI) m/z 366 (M+H).
(2) 상기 수득한 생성물(136.2 g)을 실시예 1-(2)에 기술된 방법과 유사하게 N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-O-(트리플루오로메탄설포닐)-L-티로신 에틸 에스테르(189.8 g)로 전환시켰다. IR(니트) 3283, 1738, 1657, 1605 cm-1; MS(APCI) m/z 498 (M+H).
(3) 상기 수득한 생성물(189.8 g)을 실시예 1-(3)에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물(142.3 g)로 전환시켰다.

Claims (17)

  1. 일반식 [I]의 페닐알라닌 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    X1은 할로겐 원자를 나타내고,
    X2는 할로겐 원자를 나타내며,
    Q는 -CH2- 그룹 또는 -(CH2)2- 그룹을 나타내고,
    Y는 C1-6알킬 그룹을 나타내며,
    CO2R은 에스테르화될 수 있는 카복실 그룹을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학 구조가 하기 일반식 [I-1]인 화합물:
    상기 식에서,
    기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X1은 염소 원자 또는 불소 원자이고,
    X2는 염소 원자 또는 불소 원자이며,
    Y는 C1-4알킬 그룹이고,
    CO2R은 카복실 그룹 또는 C2-7알콕시카보닐 그룹인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    X1은 염소 원자 또는 불소 원자이고,
    X2는 염소 원자 또는 불소 원자이며,
    Q는 -CH2- 그룹이고,
    Y는 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 n-프로필 그룹이며,
    CO2R은 카복실 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹 또는 t-부톡시카보닐 그룹인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    X1은 불소 원자이고,
    X2는 염소 원자 또는 불소 원자이며,
    Q는 -CH2- 그룹이고,
    Y는 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이며,
    CO2R은 카복실 그룹 또는 C2-7알콕시카보닐 그룹인 화합물.
  6. N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌;
    N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-에톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌;
    N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌;
    N-(2,6-디플루오로벤조일)-4-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-L-페닐알라닌; 또는
    이들의 C1-6알킬 에스테르; 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 치료적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 정의된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  9. α4매개된 세포 접착에 의해 개재된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  10. α4매개된 세포 접착에 의한 증상을 가지는 환자에게 유효한 양의 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 정의된 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 상기 증상을 가지는 환자에서 α4매개된 세포 접착에 의한 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, α4매개된 세포 접착에 의한 증상이 류마티스성 관절염; 천식; 앨러지성 증상; 성인 호흡곤란증; AIDS-치매; 알츠하이머병; 심혈관계 질환; 혈전증 또는 유해 혈소판 응고; 혈전용해에 따른 재폐색; 재관류 손상; 건선; 피부 염증성 질환; 당뇨병; 다발성 경화증; 전신 홍반성 루푸스; 염증성 장 질환; 위장관에 대한 백혈구 침윤과 관련한 질환; 상피성 선 조직에 대한 백혈구 침윤과 관련한 질환; 췌장염; 유방염; 간염; 담낭염; 담관염 또는 담도주위염; 기관지염; 동염; 폐의 염증성 질환; 콜라겐 질환; 사르코이드증; 골다공증; 골관절염; 죽상경화증; 신생성 질환; 상처; 안 질환; 쇼그렌(Sjogren) 증후; 이식후 거부; 숙주대편 또는 편대숙주 질환; 내과다형성; 동맥경화증; 수술후 재경색증 또는 재협착증; 신장염; 종양 혈관형성; 악성 종양; 다발성 골수종 및 골수종-유도 골 흡수; 및 중추 신경계 손상으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, α4매개된 세포 접착에 의한 증상이 천식, 앨러지성 증상, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증 또는 이식후 거부인 방법.
  13. 일반식 [II]의 화합물을 일반식 [Ia]의 화합물로 전환시키고, 필요에 따라, 생성된 화합물 [Ia]의 에스테르화된 카복실 그룹을 카복실 그룹으로 전환시킨 후, 추가로 필요하다면, 생성된 화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식 [I]의 페닐알라닌 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    X1은 할로겐 원자를 나타내고,
    X2는 할로겐 원자를 나타내며,
    Q는 -CH2- 그룹 또는 -(CH2)2- 그룹을 나타내고,
    Y는 C1-6알킬 그룹을 나타내며,
    CO2R은 에스테르화될 수 있는 카복실 그룹을 나타내고,
    CO2R1은 에스테르화된 카복실 그룹을 나타낸다.
  14. 제 13 항에 있어서, 화합물 [II]를 화합물 [Ia]로 전환시키는 것이 화합물 [II]를 산화시키고, 생성된 화합물을 일반식 [IV]의 화합물과 환원적으로 축합시키는 것을 포함하는 방법:
    Y-OH[IV]
    상기 식에서,
    Y는 C1-6알킬 그룹을 나타낸다.
  15. 제 13 항에 있어서, 화합물 [II]를 화합물 [Ia]로 전환시키는 것이 화합물 [II]를 화합물 [V]로 전환시키고, 생성된 화합물 [V]를 일반식 [IV]의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    Y-OH[IV]
    상기 식에서,
    X1은 할로겐 원자를 나타내고,
    X2는 할로겐 원자를 나타내며,
    Q는 -CH2- 그룹 또는 -(CH2)2- 그룹을 나타내고,
    Z는 이탈 그룹을 나타내며,
    CO2R1은 에스테르화된 카복실 그룹을 나타내고,
    Y는 C1-6알킬 그룹을 나타낸다.
  16. 제 13 항에 있어서, 화합물 [II]를 화합물 [Ia]로 전환시키는 것이 화합물 [II]를 일반식 [VI]의 화합물로 알킬화시키는 것을 포함하는 방법:
    Y-Z[VI]
    상기 식에서,
    Y는 C1-6알킬 그룹을 나타낸다.
  17. 제 13 항에 있어서, 화합물 [II]를 화합물 [Ia]로 전환시키는 것이 화합물 [II]를 일반식 [IV]의 화합물과 축합시키는 것을 포함하는 방법:
    Y-OH[IV]
    상기 식에서,
    Y는 C1-6알킬 그룹을 나타낸다.
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