JP2009539914A - 置換されたアミノピラゾロピリン類及びそれらの塩類、それらの調製及びそれらを含んで成る医薬組成物類 - Google Patents
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Abstract
[式中、A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及びqは請求項において定義される通りである]で表される置換されたピラゾロピリジン類及びそれらの塩、前記置換されたピラゾロピリジン類を含んで成る医薬組成物、前記置換されたピラゾロピリジン類の調製方法、並びに異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のための医薬組成物(ここで、前記化合物類は、アンジオポイエチンを効果的に妨げ、そして従って、Tie2シグナル化に影響を及ぼす)の製造のためへのその使用に関する。
Description
異常調節された血管増殖は、種々の炎症性疾患、特に乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、リュウマチ様関節炎及び炎症性腸疾患において決定的な役割を演じる。異常血管増殖はまた、新生血管形成性眼疾患、例えば年齢関連の黄斑変性及び糖尿病性網膜症に包含される。さらに、持続された血管増殖は、癌進行の1つの顕著な特徴として許容される(Hanahan, D.; Weinberg, R. A. Cell 2000, 100, 57)。腫瘍は最初に、無血管塊状物として、又は存在する宿主血管の吸収により増殖するが、数mm3以上のサイズへの増殖は、腫瘍に酸素及び栄養物を十分に供給するために、血管新生増殖の誘発に依存する。脈管形成の誘発は、腫瘍が一定サイズを超える必要条件(いわゆる、脈管形成転換)である。癌細胞と腫瘍微小環境との間の複雑なシグナル相互作用網は、存在する脈管構造からの血管増殖の誘発を引起す。新生脈管形成に対する腫瘍の依存性は、癌治療における新規処理範例を導いて来た(Ferrara など. Nature 2005, 438, 967; Carmeliet Nature 2005, 438, 932)。適切なシグナルトランスダクション経路の小分子又は抗体−介在性阻害による腫瘍新生脈管形成の阻止は、現在利用できる治療選択を拡張するための高い有望性を維持する。
今日まで、抗脈管形成活性を有する少数の治療剤が、癌処理のために許可されている。Avastin (Bevacizumab)、すなわちVEGF中性化抗体は、KDR及びVEGFR1シグナル化を阻止し、そして転移性結腸直腸癌の最も重要な処理のために許可されている。小分子多標的化されたキナーゼインヒビターNexavar (Sorafenib)は中でも、VEGFRファミリーのメンバーを阻害し、そして進行した腎細胞癌の処理のために許可されている。Sutent(Sunitinib)、すなわちVEGFRファミリーメンバーに対する活性を有するもう1つの多標的化されたキナーゼインヒビターは、胃腸間質腫瘍(GIST)又は進行した腎臓腫瘍を有する患者の処理のためにFDAにより許可されている。脈管形成−関連標的物のいくつかの他の小分子インヒビターが、臨床学的及び前臨床学的開発下にある。
異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖により付随する疾病、得に固形腫瘍及びその転移の処理のためのTie2キナーゼの有能なインヒビターとして使用され得る活性化合物についての高い要求がある。しかしながら、他のキナーゼのインヒビター、特にインスリン受容体キナーゼ(InsR)のインヒビターほど活性的ではないが、Tie2の有能な阻害性を示す化合物を自由に有することが所望される。InsRキナーゼの阻害は、肝臓に対する不都合な効果をもたらすことができる。インスリン及びIGF−1受容体の両者を阻害する濃度でのインスリン/IGF-1受容体インヒビターNVP-ADW742は、障害性胆汁流の場合、結果として、強い肝臓毒性効果を予測する、デオキシコール酸誘発されたアポプトシス細胞死を強化した(Dentなど. Biochem. Pharmacol. 2005, 70, 1685)。さらに悪いことには、ニューロンインスリン受容体の阻害が、酸化性/エネルギー脳代謝におけるアルツハイマー様阻害を引起す(Hoyerなど. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1999, 893, 301)。
驚くべきことには、3−アミノ基を欠いているピラゾールヒンジ結合成分を特徴とする、本発明の化合物がTie2キナーゼのインヒビターとしての有能な活性を示すことが見出された。さらに驚くべきことには、本発明の化合物は、所望しない標的キナーゼ、特にインスリン受容体キナーゼ(InsR)に対して、Tie2キナーゼのより選択的阻害を示す。
R2は、水素、-NRd1Rd2, -C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R3は、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rbは、ヒドロキシル、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2及びC1 -C6-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcは、水素、-C(O)Rb、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール又は-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORc又は-OP(O)(ORc)2により1度、置換され;
Bは、結合、又はC1-C6-アルキレン、C3-C10-シクロアルキレン、C3-C10-ヘテロシクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D、 Eは、お互い独立して、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;そして
qは、0,1又は2の整数を表し、
R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rbが、ヒドロキシル、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、-C(O)Rb、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール又は-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORc又は-OP(O)(ORc)2により1度、置換され;
Bが、結合、又はC1-C6-アルキレン、C3-C10-シクロアルキレン、C3-C10-ヘテロシクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
Dが、フェニレンであり;
Eが、フェニレン、又は5-又は6-員のヘテロアリーレンであり;そして
qは、0又は1の整数を表し、
R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R2が、水素、-NRd1Rd2, -C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R4、R5、R6、R7、R8が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、- S(O)2Rb、 -ORC、 -NRd1Rd2、-OP(O)(ORC)2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでR4、R5、R6及びR7のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され、そしてR8のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1度、置換され;
Rbが、ヒドロキシル、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、-C(O)Rb、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール又は-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORc又は-OP(O)(ORc)2により1度、置換され;
Bが、結合、又はC1-C6-アルキレン、C3-C10-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
Dが、フェニレンであり;
Eが、フェニレン、又は5-又は6-員のヘテロアリーレンであり;そして
qは、0又は1の整数を表し、
R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R2が、水素を表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Aが、-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R3が、水素、、メチル、フルオロ又はクロロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
R1が、H又はC1-C6-アルキルを表し;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R3が、水素、メチル、フルオロ、クロロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
R1が、H又はC1-C6-アルキルを表し;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R3が、水素、メチル、フルオロ、クロロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Aが、-C(O)NRa-であり;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
R1が、H又はC1-C6-アルキルを表し;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R3が、水素、メチル、又はフルオロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、ハロゲン、水素、C1-C3-アルキル、又はC1-C3-ハロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R8が、-ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Raが、水素であり;
Rcが、水素、及びC1-C3-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2により、1又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、1度、中断され;
Bが、結合であり;
Dが、パラ−フェニレンであり;
Eが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R2が、水素を表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R2が、水素を表すか、又はC1-C6-アルキル、C3シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R3が、水素、メチル、フルオロ又はクロロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
R1が、H又はC1-C6-アルキルを表し;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R3が、水素、メチル、フルオロ、クロロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
R1が、H又はC1-C6-アルキルを表し;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R3が、水素、メチル、又はフルオロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、ハロゲン、水素、C1-C3-アルキル、又はC1-C3-ハロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R8が、-ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Raが、水素であり;
Rcが、水素、及びC1-C3-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2により、1又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、1度、中断され;
Bが、C1-アルキレン又はC1-シクロアルキレンであり;
Dが、パラ−フェニレンであり;
Eが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
本明細書において使用される場合、下記に及び請求の範囲に言及されるような用語は好ましくは、次の意味を有する:
用語“アルキル”とは、好ましくは枝分かれ鎖及び枝なしのアルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル、並びにそれらの異性体として理解されるべきである。
本発明のさらにもう1つの態様は、上記に定義されるような一般式(I)の化合物の調製のためへの下記に言及されるような一般式7の化合物の使用に関する。
本発明のさらにもう1つの態様は、上記に定義されるような一般式(I)の化合物の調製のためへの下記に言及されるような一般式8”の化合物の使用に関する。
本発明のさらにもう1つの態様は、上記に定義されるような一般式(I)の化合物の調製のためへの下記に言及されるような一般式11の化合物の使用に関する。
本発明のさらにもう1つの態様は、上記に定義されるような一般式(I)の化合物の調製のためへの下記に言及されるような一般式16の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理に使用され得る。特に、前記化合物は、Tie2シグナル化を効果的に妨げる。さらに、本発明の化合物は、適切な治療必要性に従って追加のキナーゼ標的物の阻害の調整を可能にする。
好ましくは、前記使用は、腫瘍及び/又はその転移である疾病の処理においてである。
さらなる使用は、冠状及び抹消動脈疾患の処理においてである。
好ましくは、前記方法の疾病は、腫瘍及び/又はその転移である。
また、前記方法の疾病は、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾患、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧、卒中、及び腸の疾患である。
前記方法の他の疾病は、腹水、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高所トラウマ、低酸素誘発された脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は火傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸困難症候群、骨吸収及び良性増殖性疾患、例えば筋腫、良性前立腺過形成、及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形の低下、子宮内膜症、前子癇、閉経後出血及び卵巣過剰刺激である。
非経口投与(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を包含する)に関しては、無菌注射溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシ含有ヒマシ油中、前記化合物の水溶液が好ましい。
経口投与に関しては、タルク及び/又は炭化水素含有キャリヤー及び結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ及びジャガイモ澱粉を含む錠剤、糖剤又はカプセルが好ましい。溶液形でのさらなる投与は、例えば必要な場合、甘味剤を含むジュースとして可能である。
次の表は、略語がテキスト本体内に説明されていない限り、この段落及び例セクションに使用される略語を列挙する。NMRピークの形は、それらがスペクトルで出現するように言及され、それよりも高い程度の効果は考慮されなかった。化学名称は、MDL ISIS Drawにおいて実行されるよう、AutoNom 2000を用いて生成された。本発明の方法に従って生成される化合物及び中間体は、精製を必要とする。有機化合物の精製は、当業者に良く知られており、そして同じ化合物を精製するいくつかの手段が存在する。ある場合、精製は必要とされない。
装置:WATERS ACQUITY UPLC/SQD
カラム:Acquity BEH C18 1.7μm 50×2.1mm
溶媒:A:H2O ;B:アセトニトリル
緩衝液:A/0.05% TFA
グラジエント:99%A+1%B-_1→99%B(1.7’)
流速:0.8ml/分
溶液:1mg/mlのACN/H2O 7:3
注入体積:2μl
検出:DAD (200-400nm)TAC; MS-ESI+(125−1000m/z)TIC
温度:60℃
他方では、0.05%TFAが、例えば0.2%NH3により置換され得る。
他方では、アミン保護基の使用が、段階の順序を交換することにより(スキーム5に例示されるように)、回避され得る。一般式8の中間体の脱アミノ化及び一般式8’の中間体の続くニトロ基還元により、一般式8”のアニリンが得られ、これは、上記のようにして、ウレア、又は一般式Iのスルホンアミド又はアミドに転換され得る。例えば、式8”のアニリンが、前述の転換に従って、式Ia’のイソシアネート又は式Ia”のアニリンと反応せしめられ、式Iaのウレアが得られる。
スキーム2に示される方法に変わるものとして、式1の中間体の調製のための転換の順序が、スキーム7に例示されるように変更され得る。本発明の化合物の十分に官能価されたノザン部分は、一般式13のアルデヒドにすでに存在し、これが、上記のような多成分カップリングに基づいて、一般式14のピリドンに導く。一般式7のピリジンへの一般式14のピリドンの転換は、上記のようにして達成され得る。
エタノール(1mモルのNH4OAc当たり60ml)中、酢酸アンモニウム(8当量)の懸濁液に、それぞれメチルケトン成分(1当量)、メチルシアノアセテート(1当量)及び4−ニトロベンズアルデヒド(1当量)を連続的に添加した。得られる混合物を、1〜5時間、還流下で、及び続いて、室温で16時間、撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノール及びヘキサンにより洗浄し、そして乾燥し、追加の段階を伴わないで続く転換への使用のために十分な純度でのピリドンを得た。濾液の濃縮により、追加のピリドン沈殿を生ぜしめ、多成分カップリングの全体的収率を改良した。
DCM (1mモルのピリドン当たり8ml)中、それぞれのピリドン(1当量)の溶液に、ピリジン(1.5当量)、及び続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.5当量)を0℃で滴下した。得られる混合物を徐々に室温に暖め、そして撹拌を2時間、続けた。その反応混合物を、DCMにより希釈し、そして水により急冷した。水性層をDCMにより抽出し、そして組合された有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、2−ピリジルトリフレートを得た。
それぞれのニトロ化合物(1当量)を、エタノール(1mモルのニトロ化合物当たり7ml)に溶解し、そしてSnCl2・2H2O(5当量)により、少しずつアルゴンの向流下で処理した。得られるスラリーを激しく撹拌し、そして70℃に30〜120分間、加熱した。その反応混合物を25%NH3溶液(1mモルのニトロ化合物当たり25ml)中に注ぎ、EtOAcにより抽出し、組合された有機層をブラインにより2度、洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られるアニリンを通常、追加の精製段階を伴わないで続く反応のために使用した。
段階1:
それぞれのアニリン(1当量)を、DCM(1mモルのアニリン当たり4ml)に溶解し、そしてそれぞれ市販のイソシアネート(1〜1.2当量)により処理した。反応混合物を、TLCが出発アニリンの完全な消費(通常16時間)を示すまで、室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ほとんどの場合、粗ウレアを、さらに精製しないで、続く環化に使用し、しかしながら、不完全なウレア形成の場合(TlCにより判断される場合)、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理を精製のために適用した。
段階1からの粗又は精製されたウレア(1当量)を、1−PrOH(1mモルのウレア当たり12〜15ml)に溶解し、そして任意には、Et3N(1.5当量)、及び続いて、それぞれ市販の置換されたヒドラジン(1〜3当量)により処理した。得られる混合物を100℃で3時間、撹拌し、真空下で濃縮し、そしてピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理、続いて再結晶化及び/又は分離用HPLC精製により単離した。
段階1:
アニリン(1.2当量)を、10mlのアセトニトリルに溶解し、そしてトリホスゲン(0.2mモル、0.4当量)により処理し、そして室温で1時間、撹拌し、この後、2−ピリジルトリフレートを添加し、そして撹拌を室温で16時間、続けた。反応混合物を濃縮し、そして粗ウレアを、追加の精製を伴わないで、続く環化に使用した。
段階1からの粗ウレア(1当量)を、1−PrOH(1mモルのウレア当たり12〜15ml)に溶解し、そして任意には、Et3N(1.5当量)及び続いて、それぞれ市販の置換されたヒドラジン(1〜3当量)により処理した。得られる混合物を、100℃で3時間、撹拌し、真空下で濃縮し、そしてピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理、続いて再結晶化及び/又は分離用HPLC精製により単離した。
段階1:
それぞれのアニリン(1当量)を、DCM(1mモルのアニリン当たり4ml)に溶解し、そしてそれぞれ市販のイソシアネート(1〜1.2当量)により処理した。反応混合物を、TLCが出発アニリンの完全な消費(通常16時間)を示すまで、室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ほとんどの場合、粗ウレアを、さらに精製しないで、続く環化に使用し、しかしながら、不完全なウレア形成の場合(TlCにより判断される場合)、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理を精製のために適用した。
段階1からの粗又は精製されたウレア(1当量)を、1−PrOH(1mモルのウレア当たり12〜15ml)に溶解し、そして任意には、Et3N(1.5当量)、及び続いて、80%ヒドラジン水和物(1〜3当量)により処理した。得られる混合物を100℃で3時間、撹拌し、真空下で濃縮し、そしてピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理、続いて再結晶化及び/又は分離用HPLC精製により単離した。
段階1:
アニリン(1.2当量)を、10mlのアセトニトリルに溶解し、そしてトリホスゲン(0.2mモル、0.4当量)により処理し、そして室温で1時間、撹拌し、この後、2−ピリジルトリフレートを添加し、そして撹拌を室温で16時間、続けた。反応混合物を濃縮し、そして粗ウレアを、追加の精製を伴わないで、続く環化に使用した。
段階1からの粗又は精製されたウレア(1当量)を、1−PrOH(1mモルのウレア当たり12〜15ml)に溶解し、そして任意には、Et3N(1.5当量)及び続いて、80%ヒドラジン水和物(1〜3当量)により処理した。得られる混合物を、100℃で3時間、撹拌し、真空下で濃縮し、そしてピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理、続いて再結晶化及び/又は分離用HPLC精製により単離した。
それぞれ1H−ピラゾロピリジンを、アルゴン雰囲気下で無水DMF中、それぞれのアルキルハロゲン化物の溶液を滴下し、そして撹拌を50℃で1時間、続けた。[それぞれのハロゲン化物が単に塩(例えば、塩酸塩又は臭酸塩)として入手できる場合、この塩は、DMFに溶解され、そしてEt3Nにより処理され、そして得られるスラリーを、Milliporeフィルターを通しての濾過に基づいて、脱陽子化された1H−ピラゾロピリジンに添加した。]その反応混合物を、EtOAcにより希釈し、水により急冷し、水性層をEtOAにより抽出し、そして組合された有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー処理、任意には続く再結晶化又は分離用HPLC精製により、所望するアルキル化されたピラゾロピリジンを生成した。
それぞれのアミノピラゾール化合物(1当量)と、エタノール(1.8ml/mモル)に溶解し、そして濃縮された硫酸により処理し、そして80℃に加熱した。この温度で、亜硝酸ナトリウム(2.5当量)を滴下し、そして還流下での撹拌を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで(通常、亜硝酸ナトリウム添加の完結の後1時間以内)、続けた。反応混合物を室温に冷却し、そして氷上に注いだ。沈殿物を濾過し、そして氷水により洗浄した。任意には、粗生成物を酢酸エチルに取り、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインにより洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。いくつかの場合、追加の精製段階(フラッシュカラムクロマトグラフィー及び/又は分離用HPLC)が必要であった。
段階1:
それぞれアニリン(1当量)を、DCM(1モルのアニリン当たり12ml)に溶解し、そしてピリジン(1.5当量)及びそれぞれのカルボン酸塩化物(1.2当量)により処理した。反応混合物を、TLCが出発アニリンの完全な消費を示すまで(通常16時間)、室温で撹拌した。反応混合物を、NaHCO3により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮した。ほとんどの場合、粗アミドを、さらに精製しないで、続く環化に使用し、しかしながら、不完全なアミド形成の場合(TlCにより判断される場合)、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理を精製のために適用した。
段階1からの粗又は精製されたアミド(1当量)を、1−PrOH(1mモルのアミド当たり12〜15ml)に溶解し、そして任意には、Et3N(1.5当量)及び続いて、80%ヒドラジン水和物又は置換されたヒドラジン(1〜3当量)により処理した。得られる混合物を、100℃で3時間、撹拌し、真空下で濃縮し、そしてピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理、続いて再結晶化及び/又は分離用HPLC精製により単離した。
段階1:
それぞれアニリン(1当量)を、DCM(1モルのアニリン当たり12ml)に溶解し、そしてピリジン(1.5当量)及びそれぞれの塩化スルホニル(1.2当量)により処理した。反応混合物を、TLCが出発アニリンの完全な消費を示すまで(通常16時間)、室温で撹拌した。反応混合物を、NaHCO3により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮した。ほとんどの場合、粗スルホンアミドを、さらに精製しないで、続く環化に使用し、しかしながら、不完全なスルホンアミド形成の場合(TlCにより判断される場合)、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理を精製のために適用した。
段階1からの粗又は精製されたスルホンアミド(1当量)を、1−PrOH(1mモルのスルホンアミド当たり12〜15ml)に溶解し、そして任意には、Et3N(1.5当量)及び続いて、80%ヒドラジン水和物又は置換されたヒドラジン(1〜3当量)により処理した。得られる混合物を、100℃で3時間、撹拌し、真空下で濃縮し、そしてピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理、続いて再結晶化及び/又は分離用HPLC精製により単離した。
カルボン酸エステルを、エタノール及び水酸化ナトリウム水溶液(1M)により処理し、そして80℃で3時間、撹拌した。その冷溶液に、同じ体積の水を添加した。その混合物をクエン酸の20%溶液により酸性化した。沈殿物を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥し、カルボン酸を生成した。
カルボン酸(1当量)を、DCMに懸濁し、そしてアミン(1.3当量)及び4−メチルモルホリン(5当量)により処理した。その懸濁液を室温で10分間、撹拌し、そして氷により冷却した。2,4,6−トリプロピル−[1,3,5,2,4,6]トリオキサ−トリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(T3P;2当量)を添加し、そしてその溶液を室温で一晩、撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液に取り、そして撹拌した。沈殿物を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥し、アミドを生成した。いくつかの場合、追加の精製段階(フラッシュカラムクロマトグラフィー及び/又は分離用HPLC)が必要であった。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.38 (br. s, 1 H); 8.34 (d, 2 H); 7.89 (d, 2 H); 6.28 (s, 1 H); 1.28 (s, 9 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.62 (br. s, 1 H); 8.34 (d, 2 H); 7.87 (d, 2 H); 6.35 (s, 1 H); 2.87 (sept, 1 H); 1.20 (d, 6 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 284。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 12.76 (br. s, 1 H); 8.34 (d, 2 H); 7.84 (d, 2 H); 6.36 (s, 1 H); 2.30 (s, 3 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.82 (br. s, 1 H); 8.37 (d, 2 H); 7.88 (d, 2 H); 6.10 (s, 1 H); 2.00 (m, 1 H); 1.00 - 1.25 (m, 4 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.30 (d, 2 H); 7.79 (d, 2 H); 6.16 (s, 1 H); 4.04 (q, 2 H); 1.41 (s, 6 H); 1.11 (t, 3 H) (酢酸塩として単離される)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 13.12 (br. s, 1 H); 8.38 (d, 2 H); 7.94 (d, 2 H); 6.51 (br. s, 1 H); 4.10 (q, 2 H); 1.49 (br. s, 4 H); 1.16 (t, 3 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.29 (d, 2 H); 7.79 (d, 2 H); 7.73 (m, 1 H); 7.01 (d, 1 H); 6.57 (dd, 1 H); 6.50 (s, 1 H) (酢酸塩として単離される)。
Dean-Stark水分離器を備えたフラスコに、氷AcOH(6ml、0.100モル)及び酢酸アンモニウム(3.85g、0.050モル)を配置した。フラスコを徐々に加熱し、酢酸アンモニウムを溶解した。次に、ベンゼン(150ml)中、4−ニトロアセトフェノン(20.6g、0.125モル)の溶液及びマロノニトリル(8.25g、0.125モル)を添加した。その溶液を加熱し、4時間、激しく還流し、冷却し、水(3×100ml)により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ベンゼンを減圧下で除去し、濃褐色の油状物を得た。その油状物を過エタノール(100ml)に溶解し、0℃に急冷し、沈殿物を濾過し、そして乾燥した。収量:20.9g(95mモル、79%)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.38 (d, 2 H); 7.71 (d, 2 H); 2.40 (S, 3 H)。
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10ml、72.8mモル)を、段階1からの生成物(13.0g, 61mモル)及びAcOH(4.4ml、72.8mモル)の懸濁液に添加した。その混合物を、煮沸し始めるまで、加熱した。冷却の後、25mlのイソプロパノールを前記混合物に添加し、それを濾過し、イソプロパノールにより洗浄し、そして乾燥した。8.5%の所望するエナミンを含む粗生成物13.0gを得た。
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 8.35 (d, 2 H); 7.50 (d, 2 H); 6.50 (d, 1 H); 5.85 (d, 1 H); 3.05 (s, 6 H)。
段階2からの粗エナミン(13.0g、41.2mモル)を、98%硫酸(26ml)及び水(39ml)を含む酢酸溶液(130ml)に溶解した。その溶液を2時間、還流した。冷却の後、沈殿物を濾過し、そして水により洗浄した。収量:6.8g(28mモル、58%)。
1H-NMR (DMSO; 300 MHz): 12.80(br. s, 1 H); 8.40 (d, 2 H); 7.85 - 7.95 (m, 3 H); 6.5 (d, 1 H); MS (LCMS): [M+H]+ = 242。
1H-NMR (dβ-DMSO; 300 MHz): 8.47 (d, 2 H); 8.08 (d, 2 H);7.93 (s, 1 H); 1.38 (s, 9 H)。
1H-NMR (dβ-DMSO; 300 MHz): 8.42 (d, 2 H); 8.01 (d, 2 H); 7.87 (s, 1 H); 3.20 (sept, 1 H); 1.24 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 416。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.42 (d, 2 H); 7.98 (d, 2 H); 7.88 (s, 1 H); 2.62 (s, 3 H)。
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 8.41 (d, 2 H); 7.78 (d, 2 H); 7.40 (s, 1 H); 2.15 (m, 1 H); 1.20 - 1.30 (m, 4 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.47 (d, 2 H); 8.25 (s, 1 H); 8.05 (d, 2 H); 4.14 (q, 2 H); 1.75 (m, 2 H); 1.62 (m, 2 H); 1.17 (t, 3 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.85 (d, 1 H); 8.50 (d, 2 H); 8.00 - 8.20 (m, 3 H)。 MS (LCMS): [M+H]+ = 374。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 7.61 (s, 1 H); 7.51 (d, 2 H); 6.68 (d, 2 H); 5.91 (br. s, 2 H); 1.29 (s, 9 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 7.63 (s, 1 H); 7.50 (d, 2 H); 6.67 (d, 2 H); 5.91 (br. s, 2 H); 3.10 (sept, 1 H); 1.20 (d, 6 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 386。
1H-NMR (de-DMSO; 300 MHz): 7.66 (s, 1 H); 7.48 (d, 2 H); 6.67 (d, 2 H); 5.91 (br. s, 2 H); 2.52 (s, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 358。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 7.76 (s, 1 H); 7.51 (d, 2 H); 6.70 (d, 2 H); 5.92 (br. s, 2 H); 2.31 (m, 1 H); 1.15 - 1.20 (m, 2 H); 0.96 - 1.00 (m, 2 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.01 (s, 1 H); 7.55 (d, 2 H); 6.72 (d, 2 H); 6.00 (br. s, 2 H); 4.13 (q, 2 H); 1.66 (m, 2 H); 1.56 (m, 2 H); 1.16 (t, 3 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.52 (d, 1 H); 7.75 (d, 1 H); 7.51 (d, 2 H); 6.68 (d, 2 H); 5.98 (br. s, 2 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.17 (s, 1 H); 9.13 (S, 1 H); 7.99 (br. s, 1 H); 7.76 (s, 1H); 7.66 - 7.74 (m, 4 H); 7.57 (br. d, 1 H); 7.49 (t, 1 H); 7.30 (br. d, 1 H); 1.32 (s, 9H).MS (ESI): [M+H]+ = 587。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.17 (s, 2 H); 8.00 (br. s, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.66 - 7.73 (m, 4 H); 7.58 (br. d, 1 H); 7.50 (t, 1 H); 7.30 (br. d, 1 H); 3.17 (sept., 1 H); 1.23 (d, 6 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 573。
1H-NMR (dβ-DMSO; 400 MHz): 9.54 (s, 1 H); 9.52 (s, 1 H); 7.99 (br. s, 1 H); 7.79 (s, 1 H); 7.66 - 7.71 (m, 4 H); 7.57 (br. d, 1 H); 7.50 (t, 1 H); 7.30 (br. d, 1 H); 2.58 (s, 3 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.08 (s, 1 H); 8.83 (s, 1 H); 8.14 (s, 1 H); 7.72 (m, 4 H); 7.48 (d, 2 H); 7.30 (m, 2 H); 7.00 (m, 1 H); 4.15 (q, 2 H); 1.71 (m, 2 H); 1.60 (m, 2 H); 1.18 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 575 (100 %)。
1-(5-シアノ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-シクロプロパンカルボン酸 エチルエステルの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.22 (s, 1 H); 9.21 (s, 1 H); 8.15 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.73 (m, 4 H); 7.60 (m, 1 H); 7.54 (m, 1 H); 7.34 (m, 1 H); 4.15 (q, 2 H); 1.71 (m, 2 H); 1.60 (m, 2 H); 1.18 (t, 3 H)。
1-(5-シアノ-4-{4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル}-6- トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ピリジン-2-イル)-シクロプロパンカルボン酸 エチルエステルの調製:
1H-NMR (de-DMSO; 400 MHz): 9.45 (s, 1 H); 8.64 (s, 1 H); 8.15 (s, 1 H); 7.99 (d, 1 H); 7.76 (d, 2 H); 7.70 (d, 2 H); 7.13 (dd, 1 H); 6.83 (m, 1 H); 4.14 (q, 2 H); 2.28 (s, 3 H); 1.71 (m, 2 H); 1.60 (m, 2 H); 1.18 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 607。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 12.09 (s, 1 H); 9.11 (s, 1 H); 9.01 (s, 1 H); 8.00 (s, 1 H); 7.61 (d, 2 H); 7.57 (d, 1 H); 7.50 (m, 3 H); 7.29 (d, 1 H); 6.92 (s, 1 H); 4.99 (s, 2 H); 1.33 (s, 9 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 469。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 12.07 (br. s, 1 H); 9.10 (s, 1 H); 9.00 (s, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.62 (d, 2 H); 7.57 (d, 1 H); 7.50 (d, 2 H); 7.49 (t, 1 H); 7.29 (d, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 4.48 (br. s, 2 H); 3.07 (sept, 1 H); 1.25 (d, 6 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 455。
1H-NMR (d6-DMSO; MHz): 12.02 (br. s, 1 H); 9.18 (br. s, 1 H); 9.12 (br. s, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.62 (d, 2 H); 7.57 (d, 1 H); 7.49 (t, 1 H); 7.50 (d, 2 H); 7.29 (d, 1 H); 6.76 (s, 1 H); 4.48 (br. s, 2 H); 2.49 (s, 3 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.19 (br. s, 1 H); 8.92 (br. s, 1 H); 8.76 (br. s, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.53 (m, 2 H); 7.48 (m, 2 H); 7.30 (m, 2 H); 7.02 (s, 1 H); 6.99。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.20 (s, 1 H); 9.12 (s, 1 H); 8.37 (d, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.58 (d, 1 H); 7.53 (d, 2 H); 7.49 (t, 1 H); 7.29 (d, 1 H); 6.91 (d, 1 H) (TFA salt)。 MS (ESI): [M+H]+ = 413。
次の中間体5.6〜5.45を、一般方法GP4cの適用により、それぞれのアニリン中間体及びそれぞれのイソシアネートから及びヒドラジン水和物による続く環化により、中間体5.1〜5.5に類似して調製した。
1 -[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1 -メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)- フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.10 (s, 1 H); 9.02 (s, 1 H); 8.00 (s, 1 H); 7.50 - 7.64 (m, 6 H); 7.30 (d, 1 H); 6.93 (s, 1 H); 4.59 (br. s, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 1.37 (s, 9 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 483。
1 -{4-[3-アミノ-6-tert-ブチル-1 -(2-ヒドロキシ-エチル)-1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-4-イル]-フェニル}-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.42 (s, 1 H); 9.32 (s, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.59 (d, 1 H); 7.47 - 7.52 (m, 3 H); 7.29 (d, 1 H); 6.93 (s, 1 H); 4.83 (t, 1 H); 4.60 (br.s, 2 H); 4.24 (t, 2 H); 3.73 - 3.80 (m, 2 H); 1.36 (s, 9 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 513。
(3-アミノ-6-tert-ブチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1 -イル)-酢酸 エチル エステルの調製:
1H-NMR (dβ-DMSO; 400 MHz): 9.11 (s, 1 H); 9.04 (s, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.46 - 7.64 (m, 6 H); 7.29 (d, 1 H); 7.00 (s, 1 H); 4.98 (s, 2 H); 4.70 (s, 2 H); 4.10 (q, 2 H); 1.33 (s, 9 H); 1.15 (t, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 555。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.10 (s, 1 H); 9.01 (s, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.62 (d, 2 H); 7.57 (d, 1 H); 7.51 (d, 2 H); 7.49 (t, 1 H); 7.29 (d, 1 H); 6.79 (s, 1 H); 4.58 (br. s, 2 H) 3.76 (s, 3 H); 3.08 (sept., 1 H); 1.27 (d, 6 H)。
1 -{4-[3-アミノ-1 -(2-ヒドロキシ-エチル)-6-イソプロピル-1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-4-イル]-フェニル}-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.10 (s, 1 H); 9.01 (s, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.63 (d, 2 H); 7.57 (d, 1 H); 7.50 (d, 2 H); 7.49 (t, 1 H); 7.29 (d, 1 H); 6.79 (s, 1 H); 4.83 (t, 1 H); 4.39 (br. s, 2 H); 4.22 (t, 2 H); 3.75 (q, 2 H); 3.07 (sept., 1 H); 1.27 (d, 6 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 499。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.40 (d, 1 H); 8.98 (s, 1 H); 8.60 (d, 1 H); 7.62 (d, 2 H); 7.51 (d, 2 H); 7.46 - 7.50 (m, 1 H); 7.35 - 7.40 (m, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 4.58 (br. s, 2 H); 3.75 (s, 3 H); 2.52 (s, 3 H); MS (ESI): [M+H]+ = 459。
1 -{3-アミノ-1 -メチル-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェニル]-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-シクロプロパンカルボン酸 エチル エステルの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.94 (br. s, 1 H); 8.77 (br. s, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.55 (m, 2 H); 7.47 (m, 2 H); 7.30 (m, 2 H); 7.03 (s, 1 H); 6.99 (m, 1 H); 4.68 (br. s, 2 H); 4.10 (q, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 1.54 (s, 4 H); 1.14 (t, 3 H)。
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 エチル エステルの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.14 (br. s, 1 H); 9.07 (br. s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.68 (d, 2 H); 7.60 (m, 1 H); 7.54 (m, 3 H); 7.33 (m, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 4.68 (br. s, 2 H); 4.10 (q, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 1.54 (s, 4 H); 1.14 (t, 3 H)。
1H-NMR (dβ-DMSO; 400 MHz): 9.11 (s, 1 H); 9.02 (s, 1 H); 8.37 (d, 1 H); 8.01 (br. s, 1 H); 7.63 (d, 2 H); 7.57 (d, 1 H); 7.48 - 7.52 (m, 3 H); 7.29 (d, 1 H); 6.89 (d, 1 H); 4.67 (br. s, 2 H); 3.79 (s, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 427。
1 -(3-アミノ-4-{4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル}-1 - メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 エチル エステルの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.30 (s, 1 H); 8.57 (m, 1 H); 8.00 (dd, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.55 (d, 2 H); 7.12 (dd, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 6.82 (m, 1 H); 4.68 (br. s, 2 H); 4.10 (q, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H); 1.54 (s, 4 H); 1.14 (t, 3 H)。
1 -[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1 -メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)- フェニル]-3-(5-tert-ブチル-イソキサゾール-3-イル)-ウレアの調製:
1H-NMR (dβ-DMSO; 400 MHz): 9.55 (br. s, 1 H); 9.02 (br. s, 1 H); 7.60 (d, 2 H); 7.51 (d, 2 H); 6.92 (s, 1 H); 6.50 (s, 1 H); 4.57 (br. s, 2 H); 3.77 (s, 3 H); 1.36 (s, 9 H); 1.27 (s, 9 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 462。
1 -{4-[3-アミノ-6-イソプロピル-1 -(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-4-イル]-フェニル}-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.15 (s, 1 H); 9.06 (s, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.67 (d, 2 H); 7.62 (d, 1 H); 7.52 - 7.58 (m, 3 H); 7.34 (d, 1 H); 6.83 (s, 1 H); 4.65 (br. s, 2 H); 4.35 (t, 2 H); 3.48 - 3.51 (m, 4 H); 3.12 (sept, 1 H); 2.73 (t, 2 H); 2.46 - 2.49 (m, 4 H); 1.30 (d, 6 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 568。
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-tπフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸の調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.61 (br. s, 1 H); 9.15 (br. s, 1 H); 9.07 (br. s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.68 (m, 2 H); 7.60 (m, 1 H); 7.55 (m, 3 H); 7.33 (m, 1 H); 7.05 (br. s, 1 H); 4.65 (br. s, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 1.53 (s, 2 H); 1.50 (s, 2 H)。
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 メチルアミドの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.18 (br. s, 1 H); 9.10 (br. s, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.67 (m, 2 H); 7.60 (m, 1 H); 7.53 (m, 3 H); 7.45 (m, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 6.86 (s, 1 H); 4.68 (br. s, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 2.59 (d, 3 H); 1.37 (m, 2 H); 1.28 (m, 2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 524。
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 エチルアミドの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.23 (br. s, 1 H); 9.15 (br. s, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.74 (m, 1 H); 7.67 (m, 2 H); 7.61 (m, 1 H); 7.53 (m, 3 H); 7.33 (m, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 4.67 (br. s, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.11 (q, 2 H); 1.37 (m, 2 H); 1.31 (m, 2 H); 1.00 (t, 3 H)。
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 イソプロピル- アミドの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.16 (br. s, 1 H); 9.07 (br. s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.89 (d, 1 H); 7.66 (m, 2 H); 7.60 (m, 1 H); 7.53 (m, 3 H); 7.32 (d, 1 H); 6.80 (s, 1 H); 4.67 (br. s, 2 H); 3.96 (sept, 1 H); 3.79 (s, 3 H); 1.38 (m, 2 H); 1.35 (m, 2 H); 1.08 (d, 6 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 552 (100 %)。
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 フェニルアミドの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.12 (s, 1 H); 9.16 (br. s, 1 H); 9.07 (br. s, 1 H); 8.03 (s, 1 H); 7.62 (m, 5 H); 7.53 (m, 3 H); 7.30 (m, 3 H); 7.05 (m, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 4.69 (br. s, 2 H); 3.82 (s, 3 H); 1.55 (m, 2 H); 1.52 (m, 2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 586 (100 %)。
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 アミドの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.16 (br. s, 1 H); 9.08 (br. s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.67 (m, 2 H); 7.60 (m, 1 H); 7.54 (m, 3 H); 7.33 (m, 1 H); 7.11 (br. s, 2 H); 6.89 (s, 1 H); 4.66 (br. s, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 1.39 (m, 2 H); 1.31 (m, 2 H)。
1 -(3-アミノ-4-{4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル}-1-メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸の調製:
1 -(4-{3-アミノ-1 -メチル-6-[1 -(ピロリジン-1 -カルボニル)-シクロプロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}-フェニル)-3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレアの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.31 (s, 1 H); 8.57 (m, 1 H); 8.00 (dd, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.50 (d, 2 H); 7.12 (dd, 1 H); 6.82 (m, 1 H); 6.62 (s, 1 H); 4.66 (br. s, 2 H); 3.76 (s, 3 H); 3.39 (m, 2 H); 3.18 (m, 2 H); 2.28 (s, 3 H); 1.74 (m, 4 H); 1.49 (m, 2 H); 1.35 (m, 2 H)。
1 -(3-アミノ-4-{4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル}-1 - メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 ジエチルアミドの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.31 (s, 1 H); 8.57 (m, 1 H); 8.00 (dd, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.51 (d, 2 H); 7.12 (dd, 1 H); 6.82 (m, 1 H); 6.58 (s, 1 H); 4.67 (br. s, 2 H); 3.76 (s, 3 H); 2.91 (s, 3 H); 2.86 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H); 1.54 (m, 2 H); 1.34 (m, 2 H)。
1 -(3-アミノ-4-{4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル}-1-メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 シクロプロピルアミドの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.31 (s, 1 H); 8.58 (m, 1 H); 8.00 (dd, 1 H); 7.91 (d, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.51 (d, 2 H); 7.12 (dd, 1 H); 6.82 (m, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 4.67 (br. s, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 2.70 (m, 1 H); 2.28 (s, 3 H); 1.37 (m, 2 H); 1.33 (m, 2 H); 0.59 (m, 2 H); 0.43 (m, 2 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.33 (d, 2 H); 7.81 (d, 2 H); 6.88 (s, 1 H); 4.67 (d, 2 H); 3.77 (s, 3 H); 2.55 (s, 3 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.36 (d, 2 H); 8.24 (s, 1 H); 8.11 (d, 2 H); 7.39 (s, 1 H); 4.04 (s, 3 H); 2.66 (s, 3 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.17 (s, 1 H); 7.57 (d, 2 H); 7.11 (s, 1 H); 6.68 (d, 2 H); 5.56 (s, 2 H); 3.98 (s, 3 H); 2.57 (s, 3 H)。
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 8.45 (d, 2 H); 8.15 (s, 1 H); 7.95 (d, 2 H); 7.41 (s, 1 H); 4.75 (s, 2 H); 4.20 (s, 3 H)。
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 8.45 (d, 2 H); 8.10 (s, 1 H); 7.95 (d, 2 H); 7.50 (s, 2 H); 4.25 (s, 3 H); 3.85 (s, 2 H); 3.75 - 3.81 (m, 4 H); 2.60 - 2.70 (m, 4 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.23 (s, 1 H); 7.57 (d, 2 H); 7.33 (s, 1 H); 6.70 (d, 2 H); 5.61 (br. s, 2 H); 4.00 (s, 3 H); 3.66 (s, 2 H); 3.54 - 3.60 (m, 4 H); 2.41 - 2.45 (m, 4 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 12.37 (s, 1 H); 8.38 (d, 2 H); 7.87 (d, 2 H); 7.16 (s, 1 H); 4.67 (br. s, 2 H); 4.09 (q, 2 H); 1.54 (m, 2 H); 1.52 (m, 2 H); 1.13 (t, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 368 (100 %)。
H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 13.85 (s, 1 H); 8.41 (d, 2 H); 8.33 (s, 1 H); 8.17 (d, 2 H); 7.64 (s, 1 H); 4.11 (q, 2 H); 1.60 (m, 4 H); 1.13 (t, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 353 (100 %)。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 13.50 (br. s, 1 H); 8.25 (s, 1 H); 7.61 (d, 2 H); 7.32 (s, 1 H); 6.73 (d, 2 H); 5.62 (br. s, 2 H); 4.10 (q, 2 H); 1.53 (m, 4 H); 1.13 (t, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 323 (100 %)。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.17 (d, 1 H); 7.94 (s, 1 H); 7.66 (d, 1 H); 4.01 (s, 3 H)。MS (LC-MS): [M+H]+ = 260。
1 -[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1 -メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4- イル)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.15 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 (d, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 6.83 (s, 1 H); 4.58 (br. s, 2 H); 3.73 (s, 3 H); 2.21 (m, 1 H); 1.02 (m, 4 H)。
1 -[4-(3-アミノ-6-シクロブチル-1 -メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4- イル)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.14 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.60 (d, 1 H); 7.53 (d, 2 H); 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 4.62 (br. s, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.74 (m, 1 H); 2.38 (m, 2 H); 2.31 (m, 2 H); 2.02 (m, 1 H); 1.87 (m, 1 H)。
1 -[4-(3-アミノ-6-シクロヘキシル1 -メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4- イル)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.13 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.60 (d, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 6.80 (s, 1 H); 4.61 (br. s, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.77 (m, 1 H); 1.91 (m, 2 H); 1.82 (m, 2 H); 1.72 (m, 1 H); 1.61 (m, 2 H); 1.39 (m, 2 H); 1.27 (m, 1 H)。
1 -{4-[3-アミノ-1 -メチル-6-(2-フェニル-シクロプロピル)-1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-4-イル]-フェニル}-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.13 (s, 1 H); 9.02 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.60 (d, 3 H); 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d, 3 H); 7.22 (d, 2 H); 7.13 (t, 2 H); 7.05 (t, 1 H); 6.59 (s, 1 H); 4.52 (br. s, 2 H); 3.66 (s, 3 H); 2.73 (m, 2 H); 2.01 (m, 1 H); 1.51 (m, 1 H)。
1 -[4-(3-アミノ-1 -メチル-6-チアゾール-2-イル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4- イル)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.16 (s, 1 H); 9.10 (s, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 8.02 (d, 1 H); 7.93 (d, 1 H); 7.71 (s, 1 H); 7.70 (d, 2 H); 7.63 (d, 2 H); 7.61 (d, 1 H); 7.54 (t, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 4.82 (br. s, 2 H); 3.88 (s, 3 H)。
2-(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-メチル-プロピオン酸 エチル エステルの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.14 (s, 1 H); 9.07 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.67 (d, 2 H); 7.61 (d, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 6.86 (s, 1 H); 4.68 (br. s, 2 H); 4.12 (q, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 1.59 (s, 6 H); 1.14 (t, 3 H)。
2-(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-メチル-プロピオン酸の調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 12.36 (br. s, 1 H); 9.14 (s, 1 H); 9.08 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.67 (d, 2 H); 7.61 (d, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 6.87 (s, 1 H); 4.68 (br. s, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 1.58 (s, 6 H)。
2-(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N,N-ジメチルイソブチルアミドの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.15 (s, 1 H); 9.10 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 (d, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 6.64 (s, 1 H); 4.69 (br. s, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 2.81 (br. s, 3 H); 2.46 (br. s, 3 H); 1.54 (s, 6 H)。
2-(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-イソブチルアミドの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.15 (s, 1 H); 9.07 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.67 (d, 2 H); 7.60 (d, 1 H); 7.53 (t, 1 H); 7.50 (d, 2 H); 7.45 (m, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 6.77 (s, 1 H); 4.66 (br. s, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 2.63 (m, 1 H); 1.52 (s, 6 H); 0.56 (m, 2 H); 0.39 (m, 2 H)。
[3-(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジメチルシクロブチル]-酢酸 メチル エステルの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.13 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 (m, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.53 (m, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 6.64 (s, 1 H); 4.62 (br. s, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.59 (s, 3 H); 3.44 (m, 1 H); 2.54 (m, 1 H); 2.38 (m, 3 H); 2.19 (m, 1 H); 1.27 (s, 3 H); 0.62 (s, 3 H)。
[3-(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジメチルシクロブチル]-酢酸の調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.01 (br. s, 1 H); 9.12 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 (m, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.53 (m, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 6.64 (s, 1 H); 4.62 (br. s, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.41 (m, 1 H); 2.47-2.12 (m, 5 H); 1.28 (s, 3 H); 0.62 (s, 3 H)。
2-[3-(3-アミノ-1-メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)- 2,2-ジメチル‐シクロブチル]-N,N-ジメチルアセトアミドの調製:
1H-NMR (d5-DMS0; 300 MHz): 9.14 (s, 1 H); 9.06 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 (m, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.52 (m, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 6.63 (s, 1 H); 4.62 (br. s, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.44 (m, 1 H); 2.98 (s, 3 H); 2.81 (s, 3 H); 2.44 (m, 1 H); 2.33 (m, 3 H); 2.16 (m, 1 H); 1.28 (s, 3 H); 0.62 (s, 3 H)。
2-[3-(3-アミノ-1 -メチル-4-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジメチルシクロブチル]-N-シクロプロピル- アセトアミドの調製:
1H-NMR (d5-DMSO; 300 MHz): 9.13 (s, 1 H); 9.06 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.84 (d, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 (m, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.52 (m, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 6.61 (s, 1 H); 4.61 (br. s, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.31 (m, 1 H); 2.58 (m, 1 H); 2.44-1.95 (m, 5 H); 1.25 (s, 3 H); 0.61 (s, 3 H); 0.59 (m, 2 H); 0.36 (m, 2 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.13 (s, 1 H); 9.04 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.58 (t, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.51 (d, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 6.87 (s, 1 H); 2.21 (m, 1 H); 1.01 (m, 4 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.52 (s, 1 H); 8.37 (d, 2 H); 8.21 (d, 2 H); 4.31 (q, 2 H); 1.29 (t, 3 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.29 (d, 2 H); 7.76 (d, 2 H); 6.67 (s, 1 H); 4.21 (q, 2 H); 1.25 (t, 3 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.45 (d, 2 H); 8.39 (s, 1 H); 8.04 (d, 2 H); 4.39 (q, 2 H); 1.31 (t, 3 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.35 (d, 2 H); 7.86 (d, 2 H); 7.56 (s, 1 H); 4.93 (br. s, 2 H); 4.36 (q, 2 H); 3.86 (s, 3 H); 1.32 (t, 3 H)。
1H-NMR (dδ-DMSO; 300 MHz): 8.35 (d, 2 H); 7.82 (d, 2 H); 7.09 (s, 1 H); 5.54 (t, 1 H); 4.71 (br. s, 2 H); 4.63 (d, 2 H); 3.78 (s, 3 H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.38 (d, 2 H); 8.29 (s, 1 H); 8.11 (d, 2 H); 7.57 (s, 1 H); 5.64 (t, 1 H); 4.73 (d, 2 H); 4.05 (s, 3 H)。
1H-NMR (de-DMSO; 300 MHz): 8.39 (d, 2 H); 8.36 (s, 1 H); 8.13 (d, 2 H); 7.69 (s, 1H); 4.88 (s, 2 H); 4.08 (s, 3 H)。MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 347, 349 (Br1異性体パターン)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.38 (d, 2 H); 8.27 (s, 1 H); 8.09 (d, 2 H); 7.52 (s, 1 H); 4.06 (s, 3 H); 3.74 (s, 2 H); 2.2 - 2.35 (m, 4 H); 2.11 (s, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 367。
1H-NMR (de-DMSO; 300 MHz): 8.20 (s, 1 H); 7.55 (d, 2 H); 7.29 (s, 1 H); 6.70 (d, 2 H); 5.59 (s, 2 H); 3.99 (s, 3 H); 3.65 (s, 2 H); 2.37 - 2.44 (m, 4 H); 2.23-2.35 (m, 4 H); 2.11 (s, 3H)。MS (ESI): [M+H]+ = 337。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.45 (d, 2 H); 8.44 (s, 1 H); 8.16 (d, 2 H); 7.68 (s, 1 H); 4.91 (s, 2 H); 4.14 (s, 3 H); 3.18 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 347。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.36 (s, 1 H); 7.64 (d, 2 H); 7.42 (s, 1 H); 6.76 (d, 2 H); 5.73 (s, 2 H); 4.79 (s, 2 H); 4.07 (s, 3 H); 3.15 (s, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 317。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.91 (s, 1 H); 8.64 (s, 1 H); 8.24 (s, 1 H); 7.81 (d, 2 H); 7.64 (d, 2 H); 7.36 (s, 1 H); 7.31 (s, 1 H); 7.25 (d, 1 H); 7.16 (t, 1 H); 6.81 (d, 1 H); 2.55 (q, 2 H); 1.40 (s, 9 H); 1.15 (t, 3 H) (塩形)。 MS (ESI): [M+H]+ = 414。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 13.53 (br. s, 1 H); 9.11 (s, 1 H); 9.07 (s, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.82 (d, 2 H); 7.65 (d, 2 H); 7.58 (d, 1 H); 7.50 (t, 1 H); 7.30 (d, 1 H); 7.23 (s, 1 H); 3.18 (sept., 1 H); 1.30 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 440。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.10 (s, 1 H); 9.07 (s, 1 H); 8.23 (s, 1 H); 8.00 (s, 1 H); 7.83 (d, 2 H); 7.65 (d, 2 H); 7.58 (d, 1 H); 7.50 (t, 1 H); 7.30 (d, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 4.02 (s, 3 H); 3.19 (sept., 1 H); 1.32 (d, 6 H)。 MS (LC-MS): [M+H]+ = 454。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.11 (s, 1 H); 9.09 (s, 1 H); 8.55 (d, 1 H); 8.34 (s, 1 H); 8.00 (br. s, 1 H); 7.84 (d, 2 H); 7.67 (d, 2 H); 7.58 (d, 1 H); 7.50 (t, 1 H); 7.36 (d, 1 H); 7.30 (d, 1 H); 4.06 (s, 3 H)。
1 -(1 -メチル4-{4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 エチル エステルの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.14 (br. s, 1 H); 9.12 (br. s, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 8.03 (s, 1 H); 7.87 (d, 2 H); 7.70 (d, 2 H); 7.62 (m, 1 H); 7.54 (m, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 7.34 (m, 1 H); 4.13 (q, 2 H); 4.05 (s, 3 H); 1.60 (s, 4 H); 1.15 (t, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 524。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.94 (s, 1 H); 8.73 (s, 1 H); 8.23 (s, 1 H); 7.80 (d, 2 H); 7.63 (d, 2 H); 7.45 (d, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.25 (s, 1 H); 6.96 (t, 1 H); 4.01 (s, 3 H); 2.62 (s, 2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 358。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.11 (s, 1 H); 9.08 (s, 1 H); 8.23 (s, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.81 (d, 2 H); 7.65 (d, 2 H); 7.58 (d, 1 H); 7.50 (t, 1 H); 7.30 (d, 1 H); 7.25 (s, 1 H); 4.01 (s, 3 H); 2.62 (s, 2 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 426。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.42 (br. s, 1 H); 8.95 (br. s, 1 H); 8.60 (dd, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.83 (d, 2 H); 7.65 (d, 2 H); 7.48 (dd, 1 H); 7.36 - 7.40 (m, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 4.01 (s, 3 H); 2.62 (s, 2 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 444。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.31 (br. s, 1 H); 9.19 (br. s, 1 H); 8.23 (s, 1 H); 7.82 (d, 2 H); 7.70 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7,61 (br. d, 1 H); 7.25 (s, 1 H); 7.22 (br. d, 1 H); 4.01 (s, 3 H); 2.62 (s, 2 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 444。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.11 (s, 1 H); 9.10 (s, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.99 (dd, 1 H); 7.81 (d, 2 H); 7.62 - 7.66 (m, 3 H); 7.42 (t, 1 H);7.25 (s, 1 H); 4.01 (s, 3 H); 2.62 (s, 2 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 444。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.40 (br. s, 1 H); 8.89 (br. s, 1 H); 8.41 - 8.46 (m, 1 H); 8.23 (s, 1 H); 7.83 (d, 2 H); 7.65 (d, 2 H); 7.32 - 7.37 (m, 2 H); 7.26 (s, 1 H); 4.01 (s, 3 H); 2.62 (s, 2 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 444。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.68 (s, 1 H); 8.56 (s, 1 H); 8.54 (d, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.82 (d, 2 H); 7.64 (d, 2 H); 7.31 (dd, 1 H); 7.25 (s, 1 H); 7.19 (d, 1 H); 4.01 (s, 3 H); 3.95 (s, 3 H); 2.62 (s, 3 H)。MS (LC-MS): [M+H]+ = 456 (99.1%)。
1H-NMR (dβ-DMSO; 400 MHz): 9.41 (s, 1 H); 8.23 (s, 1 H); 8.06 (s, 1 H); 7.92 (d, 1 H); 7.80 (d, 2 H); 7.65 (d, 2 H); 7.28 (dd, 1 H); 7.25 (s, 1 H); 7.04 (d, 1 H); 4.01 (s, 3 H); 3.19 - 3.23 (m, 4 H); 2.62 (s, 3 H); 1.88 - 1.91 (m, 4 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 495。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.96 (s, 1 H); 8.73 (s, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.80 (d, 2 H); 7.65 (d, 2 H); 7.45 (d, 2 H); 7.42 (s, 1 H); 7.26 (t, 2 H); 6.95 (t, 1 H); 4.03 (s, 3 H); 3.72 (s, 2 H); 3.56 - 3.59 (m, 4 H); 2.43 - 2.50 (d6-DMSOにより不鮮明, 4 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 443。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.11 (s, 1 H); 9.10 (s, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.81 (d, 2 H); 7.67 (d, 2 H); 7.58 (d, 1 H); 7.50 (t, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 7.30 (d, 1 H); 4.03 (s, 3 H); 3.72 (s, 2 H); 3.56 - 3.59 (m, 4 H); 2.43 - 2.50 (d6-DMSOにより不鮮明, 4 H).MS (ESI): [M+H]+ = 511。
1H-NMR (de-DMSO; 400 MHz): 8.94 (s, 1 H); 8.65 (s, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.79 (d, 2 H); 7.67 (d, 2 H); 7.43 (s, 1 H); 7.29 (s, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 7.14 (t, 1 H); 6.77 (d, 1 H); 4.03 (s, 3 H); 3.72 (s, 2 H); 3.55 - 3.59 (m, 4 H); 2.43 - 2.50 (d6-DMSOにより不鮮明, 4 H); 2.25 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 457。
1H-NMR (de-DMSO; 400 MHz): 8.95 (s, 1 H); 8.68 (s, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.80 (d, 2 H); 7.65 (d, 2 H); 7.43 (s, 1 H); 7.31 (s, 1 H); 7.25 (d, 1 H); 7.16 (t, 1 H); 6.81 (d, 1 H); 4.03 (s, 3 H); 3.71 (s, 2 H); 3.56 - 3.59 (m, 4 H); 2.55 (q, 2 H); 2.43 - 2.50 d6-DMSOにより不鮮明, 4 H); 1.15 (t, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 471。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.31 (s, 1 H); 8.52 (d, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.97 (dd, 1 H); 7.81 (d, 2 H); 7.65 (d, 2 H); 7.43 (s, 1 H); 7.09 (dd, 1 H); 6.76 - 6.81 (m, 1 H); 4.03 (s, 3 H); 3.72 (s, 2 H); 3.55 - 3.60 (m, 4 H); 2.42 - 2.50 (d6-DMSOにより不鮮明, 4 H); 2.25 (s, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 475。
1 -(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-3-[4-(1 -メチル-6-モルホリン-4-イルメチル-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレアの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.44 (s, 1 H); 8.95 (s, 1 H); 8.60 (dd, 1 H); 8.26 (s, 1 H); 7.82 (d, 2 H); 7.66 (d, 2 H); 7.49(t, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 7.36 - 7.40 (m, 1 H); 4.03 (s, 3 H); 3.72 (s, 2 H); 3.56 - 3.60 (m, 4 H); 2.42 - 2.50 (d6-DMSOにより不鮮明, 4 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 529。
1 -[4-(6-メタンスルホニルメチル1 -メチル1 H-ピラゾロ[3, 4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- (4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ウレアの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.03 (s, 1 H); 9.82 (s, 1 H); 8.58 (d, 1 H); 8.42 (s, 1 H); 8.11 (s, 1 H); 7.90 (d, 2 H); 7.77 (d, 2 H); 7.56 (s, 1 H); 7.40 (d, 1 H); 4.86 (s, 2 H); 4.12 (s, 3 H); 3.17 (s, 3 H)。MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 505。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 13.65 (br. s, 1 H); 8.98 (br. s, 1 H); 8.77 (br. s, 1 H); 8.31 (br. s, 1 H); 7.85 (m, 2 H); 7.69 (m, 2 H); 7.47 (m, 3 H); 7.30 (m, 2 H); 6.99 (m, 1 H); 4.11 (q, 2 H); 1.56 (m, 4 H); 1.14 (t, 3 H)。
アッセイ1:Tie2 ELISAアッセイ:
Tie2キナーゼ活性のインヒビターとしての本発明の化合物の細胞活性を、次に記載されるようにして、Tie2 ELISAアッセイを用いて測定した。選択マーカーとしてDHFR欠失を用いて、Tie2による既知技法により安定してトランスフェクトされるCHO細胞培養物を、アンジオポイエチン−2により刺激する。Tie2受容体の特異的自己リン酸化は、捕獲のための抗−Tie2抗体及び検出としてHRPに結合されるリン酸チロシン抗体を用いてのサンドイッチ−ELISAにより定量化する。
無菌の96ウェル組織培養プレート、Greiner;
96ウェルFluoroNuncプレート MaxiSorp Surface C, Nunc;
DMSOにおける化合物希釈のための96ウェルプレートポリプロピレン;
CHO Tie2/DHFR(トランスフェクトされた細胞);
PBS−;PBS++、DMSO;
リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドを有さないGlutamax-Iを含むMEMα培地(Gibco #32561-029)(透析の後、10%FCS及び1%PenStrepを含む);
1カップバナデート(1ml>40mg/ml;作業溶液2mM)
Duschl-Pufferを添加し、50mlにする
pH7.6
被覆緩衝液(pH9.6)中、抗−TIE−II抗体(1:425)
原液:1.275mg/ml>作業:3μg/ml
PBST:2本のボトルPBS(10×)+10mlのTween, VE−水により満たす;
VE−水中、RotiBlock(1:10)
3%TopBlackにおいて1:10000で接合された抗−ホスホチロシンHRP
PBST中、3%TopBlock
BM化学発光ELISA基質(POD)
溶液B:溶液A(1:100)
SF9細胞培養培地
SF9細胞培養培地中、Ang2-Fc
96ウェル組織培養プレートにおいて5×104個の細胞/ウェル/98μlで分散する、
37℃/5%CO2でインキュベートする、
24時間後、所望する濃度に従って化合物を添加する、
また、化合物を有さない対照及び刺激された値に、2μlのDMSOを添加し、
そして室温で数分間、混合し、
100μlのAng2-Fcをすべてのウェルに添加し、但し昆虫培地を受ける対照を除き、
37℃で20分間インキュベートし、
PBS++により3度、洗浄し、
ウェル当たり100μlの溶解緩衝液を添加し、そして室温で数分間、振盪し、
ELISAのために使用する前、溶解物を20℃で貯蔵する。
96ウェルFluoroNunc プレート MaxiSorp Surface C, Nuncを、被覆緩衝液(pH9.6)中、抗−Tie2 Mab (1:425)により、4℃で一晩、100μl/ウェルで被覆し、
PBSTにより2度、洗浄し、
VE−水中、RotiBlock(1:10)により、250μl/ウェルでプレートを阻止し、
振盪しながら、室温で2時間、又は4℃で一晩インキュベートし、
PBSTにより2度、洗浄し、
融解された溶解物をウェルに添加し、そして4℃で一晩、振盪しながらインキュベートし、
PBSTにより2度、洗浄し、
3%TopBlock(PBST中、3% TopBlock)において1:10000で接合された抗−ホスホチロシンHRPを、100μl/ウェルで添加し、そして振盪下で一晩インキュベートし、
PBSTにより6度、洗浄し、
BM 化学発光 ELISA 基質(POD)溶液1及び2(1:100)を、100μl/ウェルで添加し、
LumiCountにより発光を決定する。
本発明の化合物のTie2−阻害活性を、次に記載されるようにして、2つのTie2 HTRFアッセイを用いて定量化した。
昆虫細胞(Hi-5)において発現され、そしてグルタチオン−セファロース親和性クロマトグラフィーにより精製される、GST、及びTie-2の細胞内ドメインの組換え融合タンパク質をキナーゼとして使用した。他方では、市販のGST−Tie2−融合タンパク質(Upstate Biotechnology, Dundee, Scotland)も使用され得る。キナーゼ反応のための基質として、Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)から購入され得るビオチニルカされたペプチドビオチン−Ahx- EPKDDAYPLYSDFG(アミド形でのC−末端)を使用した。リン酸化された生成物の検出を、リン酸化された基質、ビオチンに結合するストレプタビジン−Xlent(SA−XLent)、及びリン酸化されたチロシンに結合する、ユーロピウムクリプテート−ラベル抗−ホスホチロシン抗体PT66から成るトリマー検出複合体により特異的に達成する。
昆虫細胞(Hi-5)において発現され、そしてグルタチオン−セファロース親和性クロマトグラフィーにより精製される、GST、及びTie-2の細胞内ドメインの組換え融合タンパク質をキナーゼとして使用した。キナーゼ反応のための基質として、Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)から購入され得るビオチニルカされたペプチドビオチン−Ahx- EPKDDAYPLYSDFG(アミド形でのC−末端)を使用した。
インスリン受容体のキナーゼ活性に対する化合物の阻害活性を、次に記載されるようにして、Ins-R HTRFアッセイを用いて定量化した。
SF−9細胞において発現されたヒトインスリン受容体(Ins-R, ProQinase, Freiburg, Germanyから購入された)のGST−標識された組換えキナーゼドメインを、キナーゼとして使用した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチニル化されたポリ−(Glu, Tyr)(Cis biointemational, France)を使用した。
一般的注意:
当業者は、前述の情報及び当業者において入手できる情報を用いて、本発明を十分な程度まで利用できると思われる。変更及び修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかである。すべての出版物、特許出願及び上記に引用される特許は、引用により本明細書に組込まれる。
上記及び下記に示される表題は、一定の情報が本出願に見出され得るガイダンスを意味し、そのような表題に基づく情報が見出され得る、本出願における単なる源を意味するものではない。
Claims (46)
- 下記一般式(I):
R2は、水素、-NRd1Rd2, -C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R3は、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4、R5、R6、R7、R8は、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)Rb、- S(O)2Rb、 -ORC、 -NRd1Rd2、-OP(O)(ORC)2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでR4、R5、R6及びR7のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され、そしてR8のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1度、置換され;
Raは、水素又はC1-C6-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rbは、ヒドロキシル、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2及びC1 -C6-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcは、水素、-C(O)Rb、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール又は-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORc又は-OP(O)(ORc)2により1度、置換され;
Rd1、Rd2は、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 、-S(O)2Rb又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ハロゲン、ヒドロキシ又は-ORC、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORC)2基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により1度、置換されるか;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 酸素又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され、そして任意には、-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され、そして任意には、1又は複数の二重結合を含み;
Aは、-C(O)-、-C(S)-、-C(=NRa)-、-C(O)NRa-、-C(=NRa) NRa-、-S(O)2-、-S(O)(=NRa)-、 -S(=NRa)2-、-C(S)NRa-、-C(O)C(O)-、-C(O)C(O)NRa-、C(O)NRaC(O)-、-C(S)NRaC(O)-及び -C(O)NRaC(S)-を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Bは、結合、又はC1-C6-アルキレン、C3-C10-シクロアルキレン、C3-C10-ヘテロシクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D、 Eは、お互い独立して、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;そして
qは、0,1又は2の整数を表し、
ここで1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い」
で表される化合物、又はその塩又はN−酸化物。 - R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R2が、水素、-NRd1Rd2, -C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4、R5、R6、R7、R8が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、- S(O)2Rb、 -ORC、 -NRd1Rd2、-OP(O)(ORC)2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでR4、R5、R6及びR7のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され、そしてR8のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1度、置換され;
Raが、水素又はC1-C6-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rbが、ヒドロキシル、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、-C(O)Rb、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール又は-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORc又は-OP(O)(ORc)2により1度、置換され;
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、C6-C11-アリール、C5-C10-ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 、-S(O)2Rb又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ハロゲン、ヒドロキシ又は-ORC、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORC)2基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により1度、置換されるか;又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 酸素又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され、そして任意には、-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され、そして任意には、1又は複数の二重結合を含み;
Aが、-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-、-S(O)(=NRa)-、 -C(S)NRa-、-C(O)C(O)-、-C(O)C(O)NRa-、C(O)NRaC(O)-、-C(S)NRaC(O)-及び -C(O)NRaC(S)-を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Bが、結合、又はC1-C6-アルキレン、C3-C10-シクロアルキレン、C3-C10-ヘテロシクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
Dが、フェニレンであり;
Eが、フェニレン、又は5-もしくは6-員のヘテロアリーレンであり;そして
qは、0又は1の整数を表し、
ここで1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い請求項1記載の化合物。 - R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R2が、水素、-NRd1Rd2, -C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4、R5、R6、R7、R8が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、- S(O)2Rb、 -ORC、 -NRd1Rd2、-OP(O)(ORC)2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでR4、R5、R6及びR7のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され、そしてR8のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1度、置換され;
Raが、水素又はC1-C6-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rbが、ヒドロキシル、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、-C(O)Rb、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール又は-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORc又は-OP(O)(ORc)2により1度、置換され;
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、C6-C11-アリール、C5-C10-ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 、-S(O)2Rb又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ハロゲン、ヒドロキシ又は-ORC、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORC)2基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により1度、置換されるか;又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 酸素又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され、そして任意には、-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され、そして任意には、1又は複数の二重結合を含み;
Aが、-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Bが、結合、又はC1-C6-アルキレン、C3-C10-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
Dが、フェニレンであり;
Eが、フェニレン、又は5-もしくは6-員のヘテロアリーレンであり;そして
qは、0又は1の整数を表し、
ここで1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い請求項1又は2記載の化合物。 - R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R2が、水素を表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により1度、置換されるか;又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Aが、-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
ここで1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。 - R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により1度、置換されるか;又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Aが、-C(O)NRa-であり;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
ここで1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。 - R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R3が、水素、、メチル、フルオロ又はクロロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により1度、置換されるか;又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Aが、-C(O)NRa-であり;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
ここで1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。 - R1が、H又はC1-C6-アルキルを表し;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R3が、水素、メチル、フルオロ、クロロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により1度、置換されるか;又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Aが、-C(O)NRa-であり;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
ここで1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。 - R1が、H又はC1-C6-アルキルを表し;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R3が、水素、メチル、フルオロ、クロロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により1度、置換されるか;又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Aが、-C(O)NRa-であり;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
ここで1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い請求項1〜5又は7のいずれか1項記載の化合物。 - R1が、H又はC1-C6-アルキルを表し;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R3が、水素、メチル、又はフルオロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、ハロゲン、水素、C1-C3-アルキル、又はC1-C3-ハロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R5が、水素、C1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-ハロアルコキシ、ハロゲン、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、R8により置換され;
R8が、-ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Raが、水素であり;
Rcが、水素、及びC1-C3-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2により、1又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C3-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-ORC基により、1又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2基により1度、置換されるか;又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、1度、中断され;
Aが、-C(O)NRa-であり;
Bが、結合であり;
Dが、パラ−フェニレンであり;
Eが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
ここで1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。 - R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により1度、置換されるか;又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Aが、-C(O)-又は‐S(O)2-であり;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
ここで1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。 - R1が、H又は-C(O)Rbを表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により1又は複数回、置換され;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R3が、水素、メチル、フルオロ又はクロロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により1度、置換されるか;又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Aが、-C(O)-又は‐S(O)2-であり;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
ここで1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い請求項1〜4又は10のいずれか1項記載の化合物。 - R1が、H又はC1-C6-アルキルを表し;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R7により1又は複数回、置換され;
R3が、水素、メチル、フルオロ、クロロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により1又は複数回、置換され;
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Raが、水素であり;
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により1度、置換されるか;又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、中断され;
Aが、-C(O)-又は‐S(O)2-であり;
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり;
D及びEが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
ここで1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い請求項1〜4又は10のいずれか1項記載の化合物。 - R1が、H又はC1-C6-アルキルを表し;
R2が、水素を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C3-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R3が、水素、メチル、又はフルオロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R4が、ハロゲン、水素、C1-C3-アルキル、又はC1-C3-ハロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R5が、水素、C1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-ハロアルコキシ、ハロゲン、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、R8により置換され;
R8が、-ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Raが、水素であり;
Rcが、水素、及びC1-C3-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2により、1又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-ORcにより1度、置換され;
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C3-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-ORC基により、1又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2基により1度、置換されるか;又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、1度、中断され;
Aが、-C(O)-であり;
Bが、C1-アルキレン又はC1-シクロアルキレンであり;
Dが、パラ−フェニレンであり;
Eが、フェニレンであり; そして
qが、0の整数を表し、
ここで1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。 - 下記群:
1-[4-(6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-エチル-フェニル)-ウレア;
1-[4-(6-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル フェニル)-ウレア;
1 -[4-(6-イソプロピル-1 -メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル フェニル)-ウレア;
1 -(1 -メチル4-{4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 エチル エステル;
1 -[4-(1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]-ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フェニル-ウレア;
1 -(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-[4-(1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)- フェニル]-ウレア;
1 -(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-3-[4-(1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]-ピリジン-4- イル)-フェニル]-ウレア;
1-[4-(6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,4-ジフルオロフェニル)- ウレア;
1-[4-(6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-o-トリル-ウレア;
1 -[4-(6-tert-ブチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-m-トリル-ウレア ;
1 -[4-(6-tert-ブチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレア;
1 -[4-(6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレア;
1 -[4-(6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-メトキシ-フェニル)- ウレア;
1 -[4-(6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-[4-(4-メチルピペラジン- 1 -イルメチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]-ウレア;
1 -[4-(6-tert-ブチル-1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-[2-(2- ジメチルアミノ-エトキシ)-5-トリフルオロメチルフェニル]-ウレア;
1 -[4-(6-tert-ブチル-1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-{2-[2-(4- メチルピペラジン-1 -イル)-エトキシ]-5-トリフルオロメチルフェニル}-ウレア;
1 -[4-(6-メチル1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル フェニル)-ウレア;
1 -(4-トリフルオロメチルフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 [4-(6-メチル1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-アミド;
1 -[4-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -フェニル-3-[4-(1 H-ピラゾロ[3,4-b]-ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレア;
1-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-[4-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレア;
1 -[4-(1 -メチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-トリフルオロメチルフェニル]-3-[4-(1 -メチル1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレア;
1 -[4-(4-メチルピペラジン-1 -イルメチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]-3-[4-(1 -メチル1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレア;
1 -{4-[6-イソプロピル-1 -(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]- フェニル}-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -(1 -メチル4-{4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル}-1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 ジエチルアミド;
1 -(4-{1 -メチル6-[1 -(ピロリジン-1 -カルボニル)-シクロプロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン- 4-イル}-フェニル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-3-[4-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- ウレア;
1 -[4-(1 ,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フェニル-ウレア;
1 -[4-(1 ,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル フェニル)-ウレア;
1 -[4-(1 ,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-フルオロ-5- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(1 ,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-フルオロ-5- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(1 ,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-フルオロ-3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(1 ,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-フルオロ-3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(1 ,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-メトキシ-5- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(1 ,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-ピロリジン-1 -イル-5- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(1 -メチル-6-モルホリン-4-イルメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- フェニル-ウレア;
1 -[4-(1 -メチル-6-モルホリン-4-イルメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- (3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(1 -メチル6-モルホリン-4-イルメチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- m-トリル-ウレア;
1 -(3-エチル-フェニル)-3-[4-(1 -メチル-6-モルホリン-4-イルメチル-1H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレア;
1 -(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-[4-(1 -メチル-6-モルホリン-4-イルメチル-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレア;
1 -(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-3-[4-(1 -メチル-6-モルホリン-4-イルメチル-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレア;
1 -{4-[6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1 -イルメチル)-1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]- フェニル}-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-{4-[6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1 -イルメチル)-1 -メチル1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]-フェニル}-ウレア;
1-{4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}- シクロプロパンカルボン酸 エチル エステル;
1 -(4-{4-[3-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-ウレイド]-フェニル}-1 -メチル1 H-ピラゾロ[3, 4- b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 ジメチルアミド;
1 -(4-{4-[3-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-ウレイド]-フェニル}-1 -メチル1 H-ピラゾロ[3, 4- b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 シクロプロピルアミド;
1 -(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-(4-{1 -メチル6-[1 -(ピロリジン-1 -カルボニル)- シクロプロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]-ピリジン-4-イル}-フェニル)-ウレア;
1 -[3-メチル4-(4-メチルピペラジン-1 -イル-メチル)-フェニル]-3-[4-(1 H-ピラゾロ-[3,4- b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレア;
1 -[4-(4-メチルピペラジン-1 -イル-メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]-3-[4-(1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレア;
1 -[4-(6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル フェニル)-ウレア;
1 -[3-メチル4-(4-メチルピペラジン-1 -イルメチル)-フェニル]-3-[4-(1 -メチル1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレア;
1 -[4-(6-シクロプロピル-1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(6-シクロブチル-1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(6-シクロヘキシル-1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -{4-[1 -メチル6-(2-フェニル-シクロプロピル)-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]-フェニル}-3- (3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(1 -メチル6-チアゾール-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
N,N-ジメチル2-(1-メチル4-{4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル}-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-イソブチルアミド;
N-シクロプロピル-2-(1 -メチル4-{4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル}-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-イソブチルアミド;
2-[2,2-ジメチル3-(1 -メチル4-{4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル}-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロブチル]-N,N-ジメチルアセトアミド;
N-シクロプロピル-2-[2,2-ジメチル-3-(1-メチル4-{4[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)- ウレイド]-フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロブチル]-アセトアミド;
1 -{4-[1 -メチル6-(4-メチルピペラジン-1 -イルメチル)-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]- フェニル}-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-{4-[1 -メチル6-(4-メチルピペラジン-1 -イルメチル)-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]-フェニル}-ウレア;
1 -[4-(1 -メチル6-ピペリジン-1-イルメチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-[4-(1 -メチル6-ピペリジン-1 -イルメチル1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレア;
1 -[4-(6-ジメチルアミノメチル1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- (3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(6-ジメチルアミノメチル1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- (2-フルオロ-5-メチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(6-メタンスルホニルメチル1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- (3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-[4-(6-メタンスルホニルメチル1 -メチル1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレア;
1 -[4-(6-メタンスルホニルメチル1 -メチル1 H-ピラゾロ[3, 4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- (4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ウレア;
1 -{4-[1 -メチル6-(4-メチルピペラジン-1 -イルメチル)-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]- フェニル}-3-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ウレア;
1 -[4-(1 -メチル6-ピペリジン-1 -イルメチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4- トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ウレア;
1 -[4-(6-ジメチルアミノメチル1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- (4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ウレア;
1 -{4-[1 -メチル6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イルメチル)-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4- イル]-フェニル}-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-{4-[1-メチル6-(2,6-ジメチルモルホリン-4- イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]-フェニル}-ウレア;
1 -{4-[1 -メチル6-(3-オキソ-ピペラジン-1 -イルメチル)-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]- フェニル}-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-{4-[1 -メチル6-(3-オキソ-ピペラジン-1 -イルメチル)-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]-フェニル}-ウレア;
1 -{4-[6-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1 -イルメチル)-1 -メチル-1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-4-イル]-フェニル}-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -{4-[6-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1 -イルメチル)-1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-4-イル]-フェニル}-3-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(6-メトキシメチル1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
1 -[4-(6-メトキシメチル1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4- トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ウレア;及び
1 -(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-[4-(6-メトキシメチル1 -メチル1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-ウレアから選択される請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。 - 請求項1〜14のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製方法であって、下記一般式7:
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製方法であて、下記一般式11:
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製方法であて、下記一般式12:
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製方法であて、下記一般式15:
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はN−酸化物、及び医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
- 異常調節された血管増殖、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のための医薬組成物の製造のためへの請求項1〜14のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 前記疾病が、腫瘍及び/又はその転移である請求項23記載の使用。
- 前記疾病が、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患である請求項23記載の使用。
- 前記眼の脈管形成依存性疾病が、角膜移植片拒絶、年齢関連の黄斑変性である請求項25記載の使用。
- 前記疾病が、冠状及び末梢動脈疾患である請求項23記載の使用。
- 前記脈管形成に関連する炎症性疾患が、乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中及び腸疾患である請求項25記載の使用。
- 前記疾病が、腹水症、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高高度損傷、低酸素誘発性脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は熱傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸促窮迫症候群、骨再吸収、良性増殖性疾患、例えば筋腫、良性前立腺肥大、瘢痕形成の低下を治癒するための傷病、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の低下、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血及び卵巣過剰刺激である請求項23記載の使用。
- 有効量の請求項1〜14のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物を投与することによる、異常調節された血管増殖、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理方法。
- 前記疾病が、腫瘍及び/又はその転移である請求項30記載の方法。
- 前記疾病が、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患である請求項30記載の方法。
- 前記眼の脈管形成依存性疾病が、角膜移植片拒絶、年齢関連の黄斑変性である請求項32記載の方法。
- 前記疾病が、冠状及び末梢動脈疾患である請求項30記載の方法。
- 前記脈管形成に関連する炎症性疾患が、乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中及び腸疾患である請求項32記載の方法。
- 前記疾病が、腹水症、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高高度損傷、低酸素誘発性脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は熱傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸促窮迫症候群、骨再吸収、良性増殖性疾患、例えば筋腫、良性前立腺肥大、瘢痕形成の低下を治癒するための傷病、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の低下、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血及び卵巣過剰刺激である請求項30記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製のためへの請求項37記載の一般式1の化合物の使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製のためへの請求項38記載の一般式7の化合物の使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製のためへの請求項39記載の一般式11の化合物の使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製のためへの請求項40記載の一般式8”の化合物の使用。
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