ES2515117T3

ES2515117T3 - Aminopirazolopiridinas sustituidas y sus sales, sus preparaciones y composiciones farmacéuticas que las comprenden

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Publication number: ES2515117T3
Application number: ES07764753.5T
Authority: ES
Inventors: Ingo Hartung; Stuart Ince; Georg Kettschau; Karl-Heinz Thierauch; Hans Briem; Ulf Bömer
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2006-06-13
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2014-10-29
Anticipated expiration: 2027-06-12
Also published as: JP5475442B2; CL2007001711A1; WO2007144204A1; PE20080205A1; ECSP088963A; TW200815438A; UY30409A1; GT200800285A; NO20090171L; AU2007260216A1; KR20090018212A; CA2654789C; EA200802407A1; US7846928B2; IL195813A0; CA2654789A1; BRPI0711961A2; JP2009539914A; AR061346A1; EP2061790B1

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: R1 representa H o -C(O)Rb o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6; R2 representa hidrógeno, -NRd1Rd2, -C(O)Rb, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, ciano; R4, R5, R6, R7, R8, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1- C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, arilo, heteroarilo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, -OP(O)(ORc)2, en el que alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R4, R5, R6 y R7 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con R8, y en el que alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R8 están opcionalmente sustituidos una vez con R8; Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de C1-C6; Rb se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, y alquilo de C1-C6; Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)Rb, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con hidroxilo, halógeno, arilo, o -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc u -OP(O)(ORc)2; Rd1, Rd2, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, o un grupo - C(O)Rc, -S(O)2Rb, o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con halógeno, hidroxi o un grupo -ORc, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -OP(O)(ORc)2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 10 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1, oxígeno o azufre, y está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con un grupo -C(O)-, -S(O)-, y/o -S(O)2-, y opcionalmente contiene uno o más dobles enlaces.

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DESCRIPCIÓN

Aminopirazolopiridinas sustituidas y sus sales, sus preparaciones y composiciones farmacéuticas que las comprenden

La presente invención se refiere a compuestos pirazolopiridínicos sustituidos de fórmula general (I) y a sus sales, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos pirazolopiridínicos sustituidos, a métodos para preparar dichas pirazolopiridinas sustituidas, así como a sus usos.

Antecedentes científicos

El crecimiento vascular desregulado desempeña un papel crítico en una variedad de enfermedades inflamatorias, en particular psoriasis, hipersensibilidad de tipo retardado, dermatitis de contacto, asma, esclerosis múltiple, restenosis, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino. El crecimiento vascular aberrante también está implicado en enfermedades oculares neovasculares, tales como degeneración macular relacionada con la edad y retinopatía diabética. Adicionalmente, el crecimiento vascular sostenido se acepta como un signo característico del desarrollo de cáncer (Hanahan, D.; Weinberg, R. A. Cell 2000, 100, 57). Aunque los tumores crecen inicialmente como una masa avascular o apropiándose de vasos del hospedante existentes, el crecimiento más allá de un tamaño de unos pocos mm3 depende de la inducción del neocrecimiento de vasos a fin de proporcionar suficientemente al tumor con oxígeno y nutrientes. La inducción de la angiogénesis es un prerrequisito que el tumor supera a cierto tamaño (el denominado cambio angiogénico). Una red de interacción de señalizaciones intrincada entre las células del cáncer y el microentorno del tumor dispara la inducción del crecimiento de vasos a partir de la vasculatura existente. La dependencia de los tumores con la neovascularización ha conducido a un nuevo paradigma de tratamiento en la terapia contra el cáncer (Ferrara et al. Nature 2005, 438, 967; Carmeliet Nature 2005, 438, 932). El bloqueo de la neovascularización del tumor por pequeñas moléculas o mediante la inhibición, mediada por anticuerpos, de las rutas de transducción de señales relevantes retiene una gran promesa para extender opciones de terapia actualmente disponibles.

El desarrollo del sistema cardiovascular implica dos etapas básicas. En la etapa de vasculogénesis inicial, que sólo se produce durante el desarrollo embrionario, los angioblastos se diferencian en células endoteliales, las cuales forman subsiguientemente una red de vasos primitiva. La etapa subsiguiente, denominada angiogénesis, implica la remodelación de la vasculatura inicial y el crecimiento rápido de nuevos vasos (Risau, W. Nature 1997, 386, 671; Jain, R. K. Nat. Med. 2003, 9, 685). Fisiológicamente, la angiogénesis se produce en la curación de heridas, crecimiento muscular, el ciclo femenino y en los estados mórbidos mencionados anteriormente.

Se ha encontrado que las tirosina cinasas receptoras de la familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y las tirosina cinasas receptoras Tie (tirosina cinasa con dominio de homología con la inmunoglobulina y con el factor de crecimiento epidérmico) son esenciales tanto para la angiogénesis del desarrollo como la angiogénesis asociada a enfermedades (Ferrara et al Nat. Med. 2003, 9, 669; Dumont et al. Genes Dev. 1994, 8, 1897; Sato et al. Nature 1995, 376, 70).

En adultos, la tirosina cinasa receptora Tie2 se expresa selectivamente en células endoteliales (CE) de la vasculatura adulta (Schlaeger et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1997, 94, 3058). El análisis inmunohistoquímico demostró la expresión de Tie2 en tejidos de rata adulta que sufren angiogénesis. Durante la foliculogénesis ovárica, Tie2 es expresada en neovasos del cuerpo lúteo en desarrollo. Se han identificado cuatro ligandos endógenos – angiopoyetinas 1 a 4 – para el receptor Tie2 transmembránico de tipo 1 (también denominado Tek), mientras que hasta ahora no se han identificado ligandos para el receptor Tie1. La unión del dominio de Tie2 extracelular a los dominios similares a fibrinógeno C-terminales de las diversas angiopoyetinas conduce a efectos celulares significativamente diferentes. Además, se ha postulado que las heterodimerizaciones entre los receptores Tie1 y Tie2 influyen la unión a ligandos.

La unión de Ang1 a Tie1 expresada en CE induce fosforilación cruzada del receptor y activación de cinasa, disparando así diversas rutas de señalización intracelulares. La cola C-terminal intracelular de la proteína Tie2 desempeña un papel crucial en la señalización de Tie2 (Shewchuk et al. Structure 2000, 8, 1105). Con la unión al ligando, se induce un cambio conformacional que elimina la cola de C fuera de su conformación inhibidora, permitiendo así la activación de cinasa mediante fosforilación cruzada de diversos restos de Tyr en la cola de C, que funciona subsiguientemente como sitios de acoplamiento para mediadores aguas abajo que poseen el sitio de unión a fosfotirosina (PTB). Los efectos celulares iniciados por la activación de Tie2 por Ang1 incluyen la inhibición de la apoptosis de CE, la estimulación de la migración de CE y la reorganización de vasos sanguíneos, la supresión de la expresión de genes inflamatorios y la supresión de la permeabilidad vascular (Brindle et al. Circ. Res. 2006, 98, 1014). Contrariamente a la señalización de VEGF-VEGFR en CE, la activación de Tie2 por Ang1 no estimula la proliferación de CE en la mayoría de los experimentos de ensayo publicados.

Se demostró que el efecto antiapoptótico de la señalización de Tie2 está mediada principalmente por el eje de señalización de P13K-Akt, que es activado por la unión de la subunidad p85 reguladora de P13K a Y1102 en la cola de C de Tie2 (DeBusk et al. Exp. Cell. Res. 2004, 298, 167; Papapetropoulos et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 9102; Kim et al. Circ. Res. 2000, 86, 24). Por el contrario, la respuesta quimiotáctica aguas abajo del receptor Tie2

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activado requiere la diafonía entre P13K y la proteína adaptadora Dok-R. La localización membránica de Dok-R vía unión de su dominio de homología a plekstrina (PH) a P13K y la unión simultánea a Y1108 en la cola de C de Tie2 vía su dominio PTB conduce a la fosforilación de Dok-R y la señalización aguas abajo vía Nck y Pak-1 (Jones et al. Mol. Cell Biol. 2003, 23, 2658; Master et al. EMBO J. 2001, 20, 5919). También se cree que el reclutamiento mediado por P13K de la proteína adaptadora ShcA a Y1102 de la cola de C de Tie2 induce el crecimiento celular rápido y efectos de movilidad que implican la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), cinasa de adhesión focal (FAK) y las GTPasas RhoA y Rac1. Otros mediadores aguas abajo de la señalización de Tie2 incluyen la proteína adaptadora Grb2, que media la estimulación de Erk1/2, y la SHP-2 fosfatasa.

En conclusión, se cree que la activación basal de la ruta de Tie2 por Ang1 mantiene la quiescencia e integridad del endotelio de la vasculatura adulta proporcionando una señal de supervivencia celular para las CE y manteniendo la integridad del forro de vasos sanguíneos de CE (Peters et al. Recent Prog. Horm. Res. 2004, 59, 51).

En contraste con Ang1, Ang2 no es capaz de activar Tie2 en CE salvo que Ang2 esté presente en concentración elevada o durante períodos prolongados. Sin embargo, Ang2 funciona como un agonista de Tie2 en células no endoteliales transfectadas con Tie2. La base estructural para esta dependencia de contexto de la interacción Ang2-Tie2 no se comprende hasta la fecha.

En células endoteliales, sin embargo, Ang2 funciona como antagonista de Tie2 y de este modo bloquea la actividad agonista de Ang1 (Maisonpierre et al. Science 1997, 277, 55). La unión de Ang2 a Tie2 evita la activación de Tie2 mediada por Ang1, lo que conduce a la desestabilización de los vasos y da como resultado la regresión de los vasos en ausencia de estímulos proangiogénicos tales como VEGF. Mientras que Ang1 está expresada ampliamente por células periendoteliales en vasculatura quiescente tal como pericitos o células del músculo liso, la expresión de Ang2 se produce en áreas de angiogénesis continuada. Ang2 se puede almacenar en cuerpos de Weibel-Palade en el citoplasma de CE, permitiendo una respuesta vascular rápida con la estimulación.

Ang1 y Ang2 son expresados en el cuerpo lúteo, localizándose Ang2 en el borde conductor de los vasos proliferantes, y localizándose Ang1 difusamente detrás del borde conductor. La expresión de Ang2 es iniciada entre otros por hipoxia (Pichiule et al. J. Biol. Chem. 2004, 279, 12171). Ang2 está aumentada en la vasculatura tumoral, y representa uno de los marcadores tumorales más tempranos. En el tejido tumoral hipóxico, la expresión de Ang2 induce permeabilidad de los vasos y – en presencia de, por ejemplo, VEGF proangiogénico – activa la angiogénesis. Tras la proliferación de CE mediada por VEGF y el crecimiento rápido de vasos, la maduración de los nuevos vasos formados necesita nuevamente la activación de Tie2 por Ang1. Por lo tanto, un balanceo sutil de la actividad de Tie2 desempeña un papel bisagra en las etapas temprana así como tardía de la neovascularización. Estas observaciones hacen a la RTK Tie2 una diana atractiva para la terapia antiangiogénica en enfermedades provocadas por o asociadas con crecimiento vascular desregulado. Sin embargo, todavía falta demostrar si la selección como diana de la ruta de Tie2 sola será suficiente para lograr el bloqueo eficaz de la neovascularización. En ciertas enfermedades o subtipos de enfermedades puede ser necesario o más eficaz bloquear simultáneamente varias rutas de señalización relevantes para la angiogénesis.

Se han discutido diversas teorías para explicar los efectos diferenciales de Ang1 y Ang2 sobre los sucesos de señalización aguas abajo de Tie2. La unión de Ang1 y Ang2 de una manera estructuralmente diferente al ectodominio de Tie2 podría inducir cambios conformacionales específicos de ligandos del dominio de cinasa intracelular que explican efectos celulares diferentes. Sin embargo, estudios mutacionales señalan hacia sitios de unión similares de Ang1 y Ang2. Por el contrario, diversas publicaciones se han centrado sobre diferentes estados de oligomerización de Ang1 frente a Ang2 como base para diferentes estados de multimerización de receptores con la unión a ligandos. Sólo Ang1 presente en su tetrámero o estructura de orden superior inicia la activación de Tie2 en CE, mientras que se informó que Ang2 existe como homodímero en su estado nativo (Kim et al. J. Biol. Chem. 2005, 280, 20126; Davis et al. Nat. Struc. Biol. 2003, 10, 38; Barton et al. Structure 2005, 13, 825). Finalmente, las interacciones específicas de Ang1 o Ang2 con correceptores específicos de células adicionales podrían ser las responsables de los diferentes efectos celulares de la unión de Ang1 frente a Ang2 a Tie2. Se ha dado a conocer que la interacción de Ang1 con integrina 51 es esencial para ciertos efectos celulares (Carlson et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 26516; Dallabrida et al. Circ. Res. 2005, 96, e8). La integrina 51 se asocia constitutivamente con Tie2 e incrementa la afinidad de unión al receptor para Ang1, dando como resultado el inicio de la señalización aguas abajo a menores concentraciones del efector de Ang1 en situaciones en las que la integrina 51 está presente. Sin embargo, la estructura cristalina recientemente resuelta del complejo Tie2-Ang2 sugiere que ni el estado de oligomerización ni un modo de unión diferente provocan los efectos celulares opuestos (Barton et al. Nat. Struc. Mol. Biol. 2006, publicación en línea adelantada).

La señalización de Ang1-Tie2 desempeña también un papel en el desarrollo del sistema linfático y en el mantenimiento y crecimiento rápido linfático (Tammela et al. Blood 2005, 105, 4642). Una diafonía íntima entre la señalización de Tie2 y VEGFR-3 en linfangiogénesis parece igualar a la diafonía de Tie2-KDR en la angiogénesis de vasos sanguíneos.

Una multitud de estudios ha subrayado la importancia funcional de la señalización de Tie2 en el desarrollo y mantenimiento de la vasculatura. La destrucción de la función de Tie2 en ratones transgénicos Tie2-/-conduce a letalidad embrionaria temprana entre los días 9,5 y 12,5 como consecuencia de anormalidades vasculares. Los

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embriones Tie2-/-no desarrollan la jerarquía de vasos normal, sugiriendo un fallo de la ramificación y diferenciación vasculares. El corazón y los vasos en embriones Tie2-/-muestran una menor protección de las CE y una menor interacción entre CE y la matriz de células del músculo liso/pericitos subyacente. Los ratones que carecen de expresión de Ang1 funcional, y los ratones que sobreexpresan Ang2, presentan un fenotipo reminiscente del fenotipo de ratones Tie2-/-(Suri et al. Cell 1996, 87, 1171). Los ratones Ang2-/-tienen profundos defectos en el crecimiento y formación de patrón de la vasculatura linfática, y no remodelan ni retroceden la vasculatura hialoide del cristalino neonatal (Gale et al. Dev. Cell 2002, 3, 411). Ang1 rescató los defectos linfáticos, pero no los defectos de remodelación vascular. Por lo tanto, Ang2 puede funcionar como un antagonista de Tie2 en la vasculatura sanguínea, pero como un agonista de Tie2 en el desarrollo de la vasculatura linfática, sugiriendo papeles redundantes de Ang1 y Ang2 en el desarrollo linfático.

La activación aberrante de la ruta de Tie2 está implicada en diversos marcos patológicos. La activación de mutaciones de Tie2 que conducen a un aumento de la actividad de cinasa Tie2 dependiente de ligandos e independiente de ligandos provoca malformaciones venosas heredadas (Vikkula et al. Cell 1996, 87, 1181). Se han dado a conocer niveles incrementados de ARNm y de proteína de Ang1, así como una activación de Tie2 incrementada, en pacientes con hipertensión pulmonar (PH). La tensión arterial pulmonar incrementada en pacientes con PH resulta de un aumento de la cobertura de las arteriolas pulmonares con células del músculo liso (Sullivan et al. Proc. Notl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 12331). En enfermedades inflamatorias crónicas, como en psoriasis, Tie2 y los ligandos Ang1 y Ang2 están enormemente aumentados en lesiones, mientras que se produce una disminución significativa en la expresión de Tie2 y ligandos bajo tratamiento antipsoriásico (Kuroda et al. J. Invest. Dermatol 2001, 116, 713). Recientemente se ha demostrado la asociación directa de la patogénesis de la enfermedad con la expresión de Tie2 en ratones transgénicos que sobreexpresan Tie2 (Voskas et al. Am. J. Pathol. 2005, 166, 843). En estos ratones, la sobreexpresión de Tie2 provoca un fenotipo similar a psoriasis (tal como engrosamiento epidérmico, crestas interpapilares e infiltración linfocítica). Estas anormalidades de la piel se resuelven completamente con la supresión de la expresión transgénica, ilustrando de ese modo una dependencia completa de la señalización de Tie2 para el mantenimiento y progresión de la enfermedad.

Se investigó la expresión de Tie2 en muestras de cáncer de mama humano, y la expresión de Tie2 se encontró en el endotelio vascular tanto en el tejido de mama normal como en el tejido tumoral. La proporción de microvasos positivos a Tie2 se incrementó en tumores, en comparación con el tejido de mama normal (Peters et al. Br. J. Canc. 1998, 77, 51). Sin embargo, se observó heterogeneidad significativa en la expresión de Tie2 endotelial en muestra clínica procedente de una variedad de cánceres humanos (Fathers et al. Am. J. Path. 2005, 167, 1753). Por el contrario, se encontró que Tie2 y las angiopoyetinas están muy expresadas en el citoplasma de células de adenocarcinoma colorrectal humano, indicando la presencia potencial de un bucle de crecimiento autocrino/paracrino en ciertos cánceres (Nakayama et al. World J. Gastroenterol. 2005, 11, 964). Se postuló un bucle de Ang1-Ang2-Tie2 autocrino/paracrino similar para ciertas estirpes celulares de cáncer gástrico humano (Wang et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 337, 386).

La importancia del eje de señalización de Ang1-Tie2 se puso a prueba con diversas técnicas bioquímicas. La inhibición de la expresión de Ang1 mediante un enfoque de ARN antisentido dio como resultado la disminución del crecimiento del tumor de xenoinjerto (Shim et al. Int. J. Canc. 2001, 94, 6; Shim et al. Exp. Cell Research 2002, 279, 299). Sin embargo, otros estudios dan a conocer que la sobreexpresión experimental de Ang1 en modelos de tumores conduce a una disminución del crecimiento del tumor (Hayes et al. Br. J. Canc. 2000, 83, 1154; Hawighorst et al. Am. J. Pathol. 2002, 160, 1381; Stoeltzing et al. Cancer Res. 2003, 63, 3370). Estos últimos resultados se pueden racionalizar mediante la capacidad de los ligandos para estabilizar la protección endotelial de vasos haciendo a los vasos menos sensibles a estímulos angiogénicos. La interferencia con la dinámica de la señalización de Ang1-Tie2, bien mediante sobreestimulación o bien mediante privación de estímulo, conduce aparentemente a fenotipos similares.

Se ensayó la importancia farmacológica de la inhibición de la señalización de Tie2 aplicando diversos enfoques de moléculas no pequeñas. Se demostró que un inhibidor peptídico de Ang1/2 que se une a Tie2 inhibe la migración de HUVEC inducida por Ang1 e inhibe la inducción de la angiogénesis en un modelo in vivo (Tournaire et al. EMBO Rep. 2005, 5, 1). La angiogénesis córnea inducida por medio acondicionado para células tumorales se inhibió mediante un receptor Tie2 soluble (sTie2) recombinante, a pesar de la presencia de VEGF (Lin et al. J. Clin. Invest. 1997, 100, 2072; véase también Singh et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 332, 194). La terapia génica mediante sTie2 suministrado por un vector adenovírico fue capaz de reducir las tasas de crecimiento tumoral de un carcinoma mamario murino y un melanoma murino, y dio como resultado la reducción de la formación de metástasis (Lin et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 8829). Se observaron efectos similares con constructos de sTie2 relacionados (Siemeister et al. Cancer Res. 1999, 59, 3185) y un constructo de Tek-Fc (Fathers et al. Am. J. Path. 2005, 167, 1753).

Se demostró que los intracuerpos anti-Tie2 suministrados mediante adenovirus inhiben el crecimiento de un sarcoma de Kaposi humano y un carcinoma de colon humano al administrarlos de forma peritumoral (Popkov et al. Cancer Res. 2005, 65, 972). El análisis histopatológico reveló un descenso notable en la densidad de vasos en tumores tratados frente a tumores del control. La supresión simultánea fenotípica de KDR y Tie2 mediante un intradiacuerpo suministrado por adenovirus dio como resultado una inhibición significativamente mayor del crecimiento de un modelo de xenoinjerto de melanoma humano que la supresión de KDR sola (Jendreyko et al.

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Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8293). De forma similar, el intradiacuerpo Tie2-KDR biespecífico fue más activo en un ensayo de inhibición de la formación de tubos de CE in vitro que los dos intracuerpos monoespecíficos solos (Jendreyko et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 47812).

El tratamiento sistemático de ratones que tienen tumores con anticuerpos que bloquean Ang2 y con proteínas de fusión de péptido-Fc condujo a la estasis tumoral y a la eliminación del tumor presente en un subconjunto de animales (Oliner et al. Cancer Cell 2004, 6, 507). Para un informe reciente sobre un enfoque de inmunización, véase Luo et al. Clin. Cancer Res. 2006, 12, 1813.

Sin embargo, a partir de los estudios anteriores que usan técnicas bioquímicas para interferir con la señalización de Tie2, no está claro si se observarán fenotipos similares con inhibidores de moléculas pequeñas de la actividad de cinasa Tie2. Los inhibidores de moléculas pequeñas de cinasas bloquean por definición sólo aquellos efectos celulares que están mediados por la actividad de cinasa de los receptores, y no aquellos que pueden implicar a la cinasa sólo como un correceptor o componente de andamiaje en complejos de múltiples enzimas. Hasta ahora, sólo se ha publicado un único estudio que usa un inhibidor de Tie2 de moléculas pequeñas (Scharpfenecker et al. J. Cell Sci. 2005, 118, 771). Todavía queda por demostrar que los inhibidores de moléculas pequeñas de la cinasa Tie2 serán tan eficaces inhibiendo la angiogénesis como por ejemplo los anticuerpos de ligandos, receptores señuelos solubles o intracuerpos de receptores. Como se explica anteriormente, en ciertos marcos, la inhibición de la señalización de Tie2 sola puede no ser suficiente para inducir un efecto antiangiogénico adecuado. La inhibición simultánea de varias rutas de señalización importantes de la angiogénesis podría superar tales insuficiencias. En conclusión, existe una gran necesidad de nuevos quimiotipos para inhibidores de moléculas pequeñas de la cinasa Tie2. El ajuste fino de actividades antiangiogénicas aditivas así como parámetros farmacocinéticos tales como, por ejemplo, solubilidad, permeabilidad de la membrana, distribución de tejidos y metabolismo, permitirá finalmente escoger compuestos de perfiles exactos para diversas enfermedades provocadas por o asociadas con el crecimiento vascular desregulado.

Técnica anterior

Hasta la fecha, se ha aprobado un pequeño número de agentes terapéuticos con actividad antiangiogénica para el tratamiento del cáncer. La avastatina (Bevacizumab), un anticuerpo que neutraliza VEGF, bloquea la señalización de KDR y VEGFR1, y se ha aprobado para el tratamiento de primera línea de cáncer colorrectal metastásico. El inhibidor de cinasa de pequeña molécula de múltiples dianas Nexavar (Sorafenib) inhibe entre otros miembros de la familia de VEGFR, y se ha aprobado para el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado. Sutent (Sunitinib), otro inhibidor de cinasa de múltiples dianas con actividad frente a los miembros de la familia de VEGFR, ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con tumores estrómicos gastrointestinales (GIST) o tumores renales avanzados. Otros varios inhibidores de moléculas pequeñas de dianas importantes para la angiogénesis están en desarrollo clínico y preclínico.

AMG-386, una proteína de fusión de Fc recombinante dirigida a la angiopoyetina, está en desarrollo clínico de fase I en pacientes con tumores sólidos avanzados. Varios inhibidores de moléculas pequeñas de múltiples dianas con actividad frente a Tie2 están (o han estado) en evaluación preclínica para la terapia contra el cáncer, incluyendo ABT-869, GW697465A y A-422885.88 (BSF466895). Sin embargo, se informó que el primer y el más reciente compuesto posee una mayor actividad inhibidora frente a otras dianas de cinasas, incluyendo cinasas no angiogénicas y cinasas oncogénicas. Por lo tanto, este agente no se considera que es un agente antiangiogénico puro, y todavía queda por demostrar su aplicabilidad a enfermedades no cancerígenas.

Las pirazolopiridinas se han descrito como sustancias antimicrobióticas (por ejemplo Attaby et al, Phosphorus, Sulphur and Silicon and the related Elements 1999, 149, 49-64; Goda et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1845). El documento US5478830 también describe heterociclos condensados para el tratamiento de aterosclerosis. Las pirazolopiridinas también se han descrito como inhibidores de PDE4 (documentos WO2006004188, US20060004003).

Una única 3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridina con actividad inhibidora de EGFR modesta se ha publicado por Cavasotto et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1969). Las 5-aril-1H-3-aminopirazolo[3,4-b]piridinas se han dado a conocer como inhibidores de GSK-3 (Witherington et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1577). El documento WO 2003068773 describe derivados de 3-aminopirazolopiridinas como inhibidores de GSK-3. El documento WO 2001019828 describe 125 moldes, incluyendo 3-amino-1H-pirazolopiridinas, como moduladores de la actividad de tirosina y serina/treonina cinasas receptoras y no receptoras. El documento WO 2004113304 describe 3-amino-indazoles, como inhibidores de proteína tirosina cinasas, particularmente de KDR cinasa. El documento WO 2006050109 describe 3-aminopirazolopiridinas como inhibidores de proteína tirosina cinasas, particularmente inhibidores de KDR cinasa.

El documento WO 2002024679 describe pirazolopiridinas sustituidas con tetrahidropiridina como inhibidores de IKK. El documento WO 2004076450 describe además 5-heteroaril-pirazolopiridinas como inhibidores de p38. El documento WO2005044181 describe pirazolopiridinas como inhibidores de AbI cinasa.

Problema técnico a resolver

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Existe una importante demanda de compuestos que se puedan usar como inhibidores potentes de Tie-2 cinasa para el tratamiento de enfermedades de crecimiento vascular desregulado o enfermedades que van acompañadas de crecimiento vascular desregulado, en particular tumores sólidos y sus metástasis. Sin embargo, sería deseable tener compuestos a disposición que presenten inhibición potente de Tie2 a la vez que son menos activos como inhibidores de otras cinasas, particularmente como inhibidor de la cinasa del receptor de insulina (InsR). La inhibición de la cinasa de InsR puede dar como resultado efectos desventajosos sobre el hígado. Por ejemplo, el inhibidor NVP-ADW742 del receptor de insulina/IGF-1, a concentraciones que inhiben tanto a los receptores de insulina como de IGF-1, potenció fuertemente la muerte celular apoptótica inducida por ácido desoxicólico, que como consecuencia predice fuertes efectos tóxicos hepáticos en caso de flujo biliar alterado (Dent et al. Biochem. Pharmacol. 2005, 70, 1685). Aún peor, la inhibición del receptor de insulina neuronal provoca perturbaciones semejantes a Alzheimer en el metabolismo cerebral oxidativo/energético (Hoyer et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999, 893, 301).

La inhibición de cinasas usando compuestos heteroaromáticos competitivos de ATP está bien documentada en la bibliografía de patentes y científica (Parang, K.; Sun, G. Curr. Opin. Drug Disc. 2004, 7, 617: Design Strategies for protein kinase inhibitors.). Se sabe por la persona experta que compuestos competitivos de ATP se unen al sitio de unión de ATP en cinasas formando una red de enlaces de hidrógeno a una región distinta de la enzima (la denominada región bisagra). Se mostró que los 3-aminopirazoles forman tal red de enlaces de hidrógeno a una región de bisagra de cinasa, incluyendo el grupo amino del resto 3-aminopirazol (Witherington et al.: “5-arylpyrazolo[3,4-b]pyridines: Potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3” Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1577). La persona experta en la técnica podría esperar que la eliminación de este grupo amino debería interrumpir esta red de enlaces de hidrógeno en parte, y por lo tanto debería conducir a compuestos con una actividad significativamente reducida como inhibidores de cinasas.

Descripción de la invención

Sorprendentemente, ahora se encontró que los compuestos de la presente invención, que presentan un resto pirazólico de unión a la bisagra que carece del grupo 3-amino no sólo presentan actividad potente como inhibidores de Tie2 cinasa. Incluso más sorprendentemente, los compuestos de la presente invención presentan una inhibición más selectiva de Tie2 cinasa con respecto a cinasas diana no deseadas, particularmente la cinasa del receptor de insulina (InsR).

Tales perfiles farmacológicos son muy deseables para tratar no sólo enfermedades de crecimiento vascular desregulado o enfermedades que van acompañadas de crecimiento vascular desregulado, en particular tumores sólidos y sus metástasis, sino para tratar enfermedades no oncológicas de crecimiento vascular desregulado o enfermedades no oncológicas que van acompañadas de crecimiento vascular desregulado, tales como retinopatía, otras enfermedades del ojo dependientes de angiogénesis, en particular rechazo de trasplante de córnea o degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, y otras enfermedades inflamatorias asociadas con angiogénesis, en particular psoriasis, hipersensibilidad de tipo retrasado, dermatitis por contacto, asma, esclerosis múltiple, restenosis, hipertensión pulmonar, apoplejía, y enfermedades del intestino, enfermedades tales arteriopatía coronaria y periférica, en el que el tratamiento de dichas enfermedades no oncológicas se logra preferiblemente con menos efectos secundarios que en el tratamiento de enfermedades oncológicas.

La solución al problema técnico nuevo mencionado anteriormente se logra proporcionando compuestos derivados, según la presente invención, de una clase de pirazolopiridinas sustituidas y sus sales, métodos para preparar pirazolopiridinas sustituidas, una composición farmacéutica que contiene dichas pirazolopiridinas sustituidas, el uso de dichas pirazolopiridinas sustituidas, y un método para tratar enfermedades con dichas pirazolopiridinas sustituidas, todos según la descripción, como se define en las reivindicaciones de la presente solicitud.

La invención se refiere así a compuestos de fórmula general (I):

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en la que:

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R1 representa H o -C(O)Rb o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6;

R2 representa hidrógeno, -NRd1Rd2, -C(O)Rb, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, ciano;

R4, R5, R6, R7, R8, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, arilo, heteroarilo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, -OP(O)(ORc)2, en el que alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R4, R5, R6 y R7 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con R8, y en el que alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R8 están opcionalmente sustituidos una vez con R8;

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de C1-C6;

Rb se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, y alquilo de C1-C6;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)Rb, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con hidroxilo, halógeno, arilo, o -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc u -OP(O)(ORc)2;

Rd1, Rd2, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, o un grupo C(O)Rc, -S(O)2Rb, o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con halógeno, hidroxi o un grupo -ORc, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -OP(O)(ORc)2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o

Rd1

y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 10 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1, oxígeno o azufre, y está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con un grupo -C(O)-, -S(O)-, y/o -S(O)2-, y opcionalmente contiene uno o más dobles enlaces;

A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -C(=NRa)-, -C(O)NRa-, -C(=NRa)NRa-, -S(O)2-, S(O)(=NRa)-, -S(=NRa)2-, -C(S)NRa-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)NRa-, -C(O)NRaC(O)-, -C(S)NRaC(O)-, y -C(O)NRaC(S)-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C1-C6, cicloalquileno de C3-C10, heterocicloalquileno de C3-C10;

D, E son, independientemente entre sí, arileno o heteroarileno;

y

q representa un número entero de 0, 1, ó 2;

o una sal o un N-óxido del mismo,

en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, , o R8 tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el significado del primer Ra puede ser, por ejemplo, H, y el significado del segundo Ra puede ser, por ejemplo, metilo.

Según una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que:

R1 representa H o -C(O)Rb o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6,

alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, en el que dichos restos están no

sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6;

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5 R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno;

R4, R5, R6, R7, R8, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, -OP(O)(ORc)2, en el que alquilo de C1-C6,

10 heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R4, R5, R6 y R7 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8, y en el que alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R8 están opcionalmente sustituidos una vez con R8;

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de C1-C6;

Rb se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, -ORc, SRc, -NRd1Rd2;

15 Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)Rb, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con hidroxilo, halógeno, arilo, o -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una

20 vez con -ORc u -OP(O)(ORc)2;

Rd1, Rd2, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, arilo, arilo de C6-C11, heteroarilo de C5-C10, o un grupo -C(O)Rc, -S(O)2Rb, o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma

25 o de forma diferente, con halógeno, hidroxi o un grupo -ORc, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -OP(O)(ORc)2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una vez con el grupo -NRd1Rd2; o

Rd1

y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 10 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente

30 interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1, oxígeno o azufre, y está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con un grupo -C(O)-, -S(O)-, y/o -S(O)2-, y contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces;

A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)NRa-, -S(O)2-, -S(O)(=NRa)-, -C(S)NRa-, -C(O)C(O)-, 35 -C(O)C(O)NRa-, -C(O)NRaC(O)-, -C(S)NRaC(O)-, y -C(O)NRaC(S)-;

D es fenileno;

E es fenileno o heteroarileno de 5 ó 6 miembros;

40 y

q representa un número entero de 0 ó 1;

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, , o R8 tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la

45 molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el significado del primer Ra puede ser, por ejemplo, H, y el significado del segundo Ra puede ser, por ejemplo, metilo.

Según una realización particularmente preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general 50 (I), en la que:

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R2 representa hidrógeno, -NRd1Rd2, -C(O)Rb, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

10 heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R4, R5, R6 y R7 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8, y en el que alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R8 están opcionalmente sustituidos una vez con R8; o más veces con

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de C1-C6;

Rb se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, -ORc, SRc, -NRd1Rd2;

15 Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)Rb, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces con hidroxilo, halógeno, arilo, o -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc, u -OP(O)(ORc)2;

20 Rd1, Rd2, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C11, heteoarilo de C5-C10, o un grupo -C(O)Rc, -S(O)2Rb, o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con halógeno, hidroxi o un grupo -ORc, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -OP(O)(ORc)2, y en el que alquilo de C1

25 C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o

Rd1

y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 10 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que

30 consiste en NH, NRd1, oxígeno o azufre, y está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con un grupo -C(O)-, -S(O)-, y/o -S(O)2-, y contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces;

A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)NRa-, -S(O)2-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno 35 de C1-C6, cicloalquileno de C3-C10;

D es fenileno;

E es fenileno o heteroarileno de 5 ó 6 miembros;

y

q representa un número entero de 0 ó 1;

40 en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

RbRcRd Rd2 R8

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, , , , o tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo,

45 cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el significado del primer Ra puede ser, por ejemplo, H, y el significado del segundo Ra puede ser, por ejemplo, metilo.

Según una realización más particularmente preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que:

R1 representa H o -C(O)Rb o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, 50 heterocicloalquilo de C3-C6, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6;

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R2 representa hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, 5 haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo 10 de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que heterocicloalquilo de C3-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

15 R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -SO)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2;

20 Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, -NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1

25 C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc;

Rd1, Rd2, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están

30 opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1

y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

35 A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)NRa-, -S(O)2-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C1-C3, cicloalquileno de C3;

D y E son fenileno;

y

40 q representa un número entero de 0;

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, , o R8 tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados que se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más

45 apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el significado del primer Ra puede ser, por ejemplo, H, y el significado del segundo Ra puede ser, por ejemplo, metilo.

Según una primera variante de la realización más particularmente preferida, más arriba, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que:

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R1 representa H o -C(O)Rb o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6;

R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, 5 heterocicloalquilo de C3-C6, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C110 C6, hidroxi, amino, halógeno, -ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

15 R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que heterocicloalquilo de C3-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y 20 heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, -NRd1Rd2;

25 Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc;

Rd1, Rd2, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en,

30 hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1

y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 6

35 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A es -C(O)NRa-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno 40 de C1-C3, cicloalquileno de C3;

D y E son fenileno;

y

q representa un número entero de 0;

Rd1 Rd2

45 como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, , o R8 tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el significado del primer Ra puede ser, por ejemplo, H,

50 y el significado del segundo Ra puede ser, por ejemplo, metilo.

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13-10-2014

Preferiblemente, la primera variante de la realización más particularmente preferida, más arriba, de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que:

R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluoro o cloro;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, -NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc;

Rd1, Rd2, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1

A es-C(O)NRa-;

D y E son fenileno;

y

q representa un número entero de 0;

Rd1 Rd2

Más preferiblemente, la primera variante de la realización más particularmente preferida, más arriba, de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que:

R1 representa H o alquilo de C1-C6;

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13-10-2014

R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluoro, cloro;

5 R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo 10 de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, 15 ORc, -NRd1Rd2;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, y -NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente 20 sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6,

heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc;

Rd1, Rd2, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de

25 forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1

y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que

30 consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A es -C(O)NRa-;

D y E son fenileno;

35 y

q representa un número entero de 0;

Rb Rc Rd1 Rd2 R8

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, , , , o tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la

40 molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el significado del primer Ra puede ser, por ejemplo, H, y el significado del segundo Ra puede ser, por ejemplo, metilo.

Incluso más preferiblemente, la primera variante de la realización más particularmente preferida, más arriba, de la 45 presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que:

R1 representa H o alquilo de C1-C6;

R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

50 R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluoro, cloro;

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R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces por R8;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo 5 de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces por R8;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces por R8;

10 R8 se selecciona del grupo que consiste en haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, S(O)2Rb, -ORc, y -NRd1Rd2;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en ORc, NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo

15 de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, están opcionalmente sustituido una vez con -ORc;

Rd1, Rd2, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1

20 C6 y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con un grupo -ORc o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6 cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1

y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente 25 interrumpida una o más veces, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno; A es -C(O)NRa-; B es un enlace o un grupo selecionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C1-C3, cicloalquileno de C3; D y E son fenileno; 30 y q representa un número entero de 0; en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Ra Rb Rc Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho , , , o tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la 35 molécula y en las posiciones segunda o adicionales en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de

Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean iguales o diferentes. Incluso más preferiblemente, la primera variante de la realización más particularmente preferida, más arriba, de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que:

R1 representa H o alquilo de C1-C3;

40 R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo o fluoro; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno alquilo de C1-C3 o haloalquilo de C1-C3; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, haloalcoxi de C1-

C3, halógeno, -ORc, NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido por R8; 45 R8 se selecciona del grupo que consiste en -ORc, y -NRd1Rd2; Ra es hidrógeno;

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Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo de C1-C3, en el que alquilo de C1-C3, está opcionalmente sustituido una vez por -ORc;

Rd1, Rd2, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C3, en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido una o más veces, de la 5 misma forma o de forma diferente, con un grupo -ORc, y en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente

sustituido una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una vez, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

10 A es -C(O)NRa-;

B es un enlace;

D es para-fenileno;

E es fenileno;

q representa un número entero de 0;

15 en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1 o Rd2 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, y tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1 o Rd2 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra

20 está presente dos veces en la molécula, entonces el significado del primer Ra puede ser, por ejemplo, H, y el significado del segundo Ra puede ser, por ejemplo, metilo.

Según una segunda variante de la realización más particularmente preferida, más arriba, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que:

R1 representa H o -C(O)Rb o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, 25 heterocicloalquilo de C3-C6, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6;

30 R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

35 R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que heterocicloalquilo de C3-C6 está opcionalmente 40 sustituido una o más veces con R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, 45 ORc, -NRd1Rd2;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, -NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están 50 opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6,

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heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc; una o más veces con NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido

5 hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1

10 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A es -C(O)-o -S(O)2-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno 15 de C1-C3, cicloalquileno de C3;

D y E son fenileno;

y

q representa un número entero de 0;

Rb Rc Rd1 Rd2 R8

20 como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, , , , o tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el significado del primer Ra puede ser, por ejemplo, H,

25 y el significado del segundo Ra puede ser, por ejemplo, metilo.

Preferiblemente, la segunda variante de la realización más particularmente preferida, más arriba, de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que:

R1 representa H o -C(O)Rb o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, 30 independientemente entre sí, con R6;

R2 representa hydrogen o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluoro, cloro;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces 35 con R8;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, 40 amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que heterocicloalquilo de C3-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

Ra es hidrógeno;

45 Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, y -NRd1Rd2;

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Rd1

A es -C(O)-o -S(O)2;

D y E son fenileno;

y

q representa un número entero de 0;

Rd1 Rd2

Más preferiblemente, la segunda variante de la realización más particularmente preferida, más arriba, de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que:

R1 es H o alquilo de C1-C6;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluoro, cloro;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, ciano, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, y -NRd1Rd2;

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forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1

A es -C(O)-o -S(O)2-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno

de C1-C3, cicloalquileno de C3;

D y E son fenileno;

y

q representa un número entero de 0;

Rb Rc Rd1 Rd2 R8

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, , , , o tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el significado del primer Ra puede ser, por ejemplo, H, y el significado del segundo Ra puede ser, por ejemplo, metilo.

Incluso más preferiblemente, la segunda variante de la realización más particularmente preferida, más arriba, de la

presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que:

R1 es H o alquilo es C1-C3;

R2 representa hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, o fluoro;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C3, o haloalquilo de C1-C3;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, haloalcoxi de C1-C3, halógeno, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido por R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en -ORc, y -NRd1Rd2;

Ra es hidrógeno;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo de C1-C3, en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido una vez con -ORc;

Rd1, Rd2, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C3, en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido una o más veces, con un grupo -ORc, y en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una vez por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A es -C(O)-;

B es alquileno de C1 o cicloalquileno de C3;

D es para-fenileno;

E es fenileno;

q representa un número entero de 0;

en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1 o Rd2 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, o tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la

5

10

15

20

25

30

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50

55

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molécula y en las posiciones segunda o adicionales en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1 o Rd2 dentro de una sola molécula sean iguales o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el significado del primer Ra puede ser, por ejemplo, H, y el significado del segundo Ra puede ser, por ejemplo, metilo.

DEFINICIONES

Los términos que se mencionan aquí más abajo, y en las reivindicaciones tienen preferiblemente los siguientes significados:

El término “alquilo” se ha de entender que significa preferiblemente alquilo ramificado o no ramificado, queriendo decir, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo, iso-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo, y los isómeros de los mismos.

El término “haloaquilo” se ha de entender que significa preferiblemente alquilo ramificado o no ramificado, como se define más arriba, en el que uno o más de los hidrógenos sustituyentes se sustituyen, de la misma manera o de forma diferente, por halógeno. Particularmente de forma preferible, dicho haloalquilo es, por ejemplo, clorometilo, fluoropropilo, fluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, bromobutilo, trifluorometilo, yodoetilo, e isómeros de los mismos.

El término “alcoxi” se ha de entender que significa preferiblemente alcoxi ramificado y no ramificado, queriendo decir, por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, iso-propiloxi, butiloxi, iso-butiloxi, terc-butiloxi, sec-butiloxi, pentiloxi, iso-pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi, undeciloxi y dodeciloxi, e isómeros de los mismos.

El término “haloalcoxi” se ha de entender que significa preferiblemente alcoxi ramificado y no ramificado, como se define más arriba, en el que uno o más de los hidrógenos sustituyentes se sustituyen, de la misma manera o de forma diferente, por halógeno, por ejemplo, clorometoxi, fluorometoxi, pentafluoroetoxi, fluoropropiloxi, difluorometiloxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, bromobutiloxi, trifluorometoxi, yodoetoxi, e isómeros de los mismos.

El término “cicloalquilo” se ha de entender que significa preferiblemente un grupo cicloalquilo de C3-C10, más particularmente un grupo cicloalquilo saturado del tamaño anular indicado, queriendo decir, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, o ciclodecilo; y también que significa un grupo cicloalquilo insaturado que contiene uno o más dobles enlaces en la cadena principal de carbono, por ejemplo un grupo cicloalquenilo de C3-C10, tal como, por ejemplo, un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, o ciclodecenilo, en el que el enlazamiento de dicho grupo cicloalquilo al resto de la molécula se puede proporcionar al doble enlace o al enlace sencillo.

El término “heterocicloalquilo” se ha de entender que significa preferiblemente un grupo cicloalquilo de C3-C10, como se define más arriba, que presenta el número indicado de átomos anulares, en el que uno (o más) átomo(s) anular(es) es (son) heteroátomo(s), tales como NH, NRd1, O o S, o un grupo o grupos tales como -C(O), -S(O)-, -S(O)2-, o, dicho de otra manera, en un grupo cicloalquilo de Cn (en el que n es un número entero de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10), uno (o más) átomo(s) de carbono se sustituye(n) por este (estos) heteroátomo(s) para dar tal grupo cicloheteroalquilo de Cn. De este modo, tal grupo Cn se refiere por ejemplo a un heterocicloalquilo de tres miembros, expresado como heterocicloalquilo de C3, tal como oxiranilo C3. Otros ejemplos de heterocicloalquilos son oxetanilo (C4), aziridinilo (C3), azetidinilo (C4), tetrahidrofuranilo (C5), pirrolidinilo (C5), morfolinilo (C6), ditianilo (C6), tiomorfolinilo (C6), piperidinilo (C6), tetrahidropiranilo (C6), piperazinilo (C6), tritianilo (C6) y quinuclidinilo (C8).

El término “halógeno” o “Hal” se ha de entender que significa preferiblemente fluoro, cloro, bromo o yodo.

El término “alquenilo” se ha de entender que significa preferiblemente alquenilo ramificado y no ramificado, por ejemplo, un grupo vinilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, but-1-en-3-ilo, 2-metil-prop-2-en-1-ilo, o 2-metil-prop-1-en-1-ilo.

El término “alquinilo” se ha de entender que significa preferiblemente alquinilo ramificado y no ramificado, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-in-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-2-in-1-ilo o but-3-in-1-ilo.

Como se usa aquí, el término “arilo” se define que tiene, en cada caso, 3-14 átomos de carbono, preferiblemente 612 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, ciclopropenilo, fenilo, tropilo, indenilo, naftilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, antracenilo, prefiriéndose fenilo.

Como se usa aquí, el término “heteroarilo” se ha de entender que significa un sistema de anillo aromático que comprende 3-16 átomos anulares, preferiblemente 5 ó 6 ó 9 ó 10 átomos, y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, y además en cada caso puede estar benzocondensado. Preferiblemente, el heteroarilo se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,

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oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, y sus benzoderivados, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo,; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, y sus benzoderivados, tales como, por ejemplo, quinolinilo, isoquinolinilo; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, y sus benzoderivados; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo,

5 carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, u oxepinilo.

El término “alquileno”, como se usa aquí en el contexto de los compuestos de fórmula general (I), se ha de entender que significa una cadena de alquilo opcionalmente sustituida o “ligador”, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, es decir, un grupo -CH2 opcionalmente sustituido (“metileno”, o “ligador de un solo miembro”, o, por ejemplo, -C(Me)2-, o -CH(Me)-(isómeros (R) o (S)), -CH2-CH2-(“etileno”, “dimetileno”, o “ligador de dos miembros”),

10 CH2-CH2-CH2-(“propileno” “trimetileno”, o “ligador de tres miembros”), -CH2-CH2-CH2-CH2-(“butileno”, “tetrametileno”, o “ligador de cuatro miembros”), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“pentileno”, “pentametileno” o “ligador de cinco miembros”), o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“hexileno”, “hexametileno”, o “ligador de seis miembros”). Preferiblemente, dicho ligador alquilénico tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono.

15 El término “cicloalquileno”, como se usa aquí en el contexto de los compuestos de fórmula general (I), se ha de entender que significa un anillo cicloalquílico opcionalmente sustituido, que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, preferiblemente 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, es decir, un anillo ciclopropílico, ciclobutílico, ciclopentílico, ciclohexílico, cicloheptílico, ciclooctílico, ciclononílico, o ciclodecílico opcionalmente sustituido, preferiblemente un anillo ciclopropílico, ciclobutílico, ciclopentílico o ciclohexílico.

20 El término “heterocicloalquileno”, como se usa aquí en el contexto de los compuestos de fórmula general (I) se ha de entender que significa un anillo de cicloalquilénico, como se define más arriba, pero que al menos contiene un heteroátomo, que puede ser idéntico o diferente, siendo tal heteroátomo tal como O, N, S, S(O) o S(O)2.

El término “arileno”, como se usa aquí en el contexto de los compuestos de fórmula general (I) que incluye los grupos D y E, se ha de entender que significa un sistema aromático arilénico monocíclico o policíclico opcionalmente

25 sustituido, por ejemplo arileno, naftileno y biarileno, preferiblemente un anillo o “ligador” fenílico opcionalmente sustituido, que tiene 6 ó 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, dicho ligador arilénico es un anillo que tiene 6 átomos de carbono. Si se usa el término “arileno”, se entiende que los restos enlazantes pueden estar dispuestos entre sí en posición orto, para y meta, por ejemplo un resto opcionalmente sustituido de estructura:

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en las que las posiciones enlazantes en los anillos se muestran como enlaces no unidos. 5

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El término “heteroarileno”, como se usa aquí en el contexto de los compuestos de fórmula general (I) que incluyen los grupos D y E, se entiende que significa un sistema aromático heteroarilénico monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo heteroarileno, benzoheteroarileno, preferiblemente un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, tal como, por ejemplo, furano, pirrol, tiazol, oxazol, isoxazol, o tiofeno, o “ligador”, o un heterociclo de 6 miembros, tal como, por ejemplo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina. Más preferiblemente, dicho ligador heteroarilénico es un anillo que tiene 6 átomos de carbono, por ejemplo una estructura opcionalmente sustituida como se muestra más arriba para los restos arilénicos, pero que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. Si se usa el término “heteroarileno”, se entiende que los restos enlazantes pueden estar dispuestos entre sí en posición orto, para y meta.

Como se usa aquí, el término “C1-C6”, como se usa en todo este texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de “alquilo de C1-C6”, o “alcoxi de C1-C6”, se ha de entender que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. Se ha de entender además que dicho término “C1-C6” se ha de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en él, por ejemplo C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; preferiblemente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; más preferiblemente C1-C4.

De forma similar, como se usa aquí, el término “C2-C6”, como se usa en todo este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de “alquenilo de C2-C6” y “alquinilo de C2-C6”, se ha de entender que significa un grupo alquenilo

o un grupo alquinilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 2 a 6, es decir 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. Se ha de entender además que dicho término “C2-C6” se ha de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en él, por ejemplo C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; preferiblemente C2-C3.

Como se usa aquí, el término “C3-C10”, como se usa en todo este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de “cicloalquilo de C3-C10” o “heterocicloalquilo de C3-C10”, se ha de entender que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 10, es decir, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, preferiblemente 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Se entenderá además que dicho término “C3-C10” se ha de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en él, por ejemplo C3-C10, C4-C9, C5-C8, C6-C7; preferiblemente C3-C6.

Como se usa aquí, el término “C3-C6”, como se usa en todo este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de “cicloalquilo de C3-C6”, o “heterocicloalquilo de C3-C6”, se ha de entender que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, es decir, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Se entenderá además que dicho término “C3-C6” se ha de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en él, por ejemplo C3-C4, C4-C6, C5-C6.

Como se usa aquí, el término “C6-C11”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de “arilo de C6-C11, se ha de entender que significa un grupo arilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 5 a 11, es decir, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de carbono, preferiblemente 5, 6 o 10 átomos de carbono. Se ha de entender además que dicho término “C6-C11” se ha de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en él, por ejemplo C5-C10, C6-C9, C7-C8; preferiblemente C5-C6.

Como se usa aquí, el término “C5-C10”, como se usa en todo este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de “heteroarilo de C5-C10”, se ha de entender que significa un grupo heteroarilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 5 a 10, además del uno o más heteroátomos en el anillo, es decir, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 átomos de carbono, preferiblemente 5, 6, ó 10 átomos de carbono. Se entenderá además que dicho término “C5-C10” se ha de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en él, por ejemplo C6-C9, C7-C8, C7-C8; preferiblemente C5-C6.

Como se usa aquí, el término “C1-C3”, como se usa en todo este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de “alquileno de C1-C3”, se ha de entender que significa un grupo alquileno como se define más arriba, que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 3, es decir, 1, 2, ó 3. Se entenderá además que dicho término “C1-C3” se ha de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en él, por ejemplo C1-C2, o C2-C3.

Como se usa aquí, la expresión “una o más veces”, por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, se entiende que significa “una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente una, dos o tres veces, más particularmente una o dos veces”.

El término “isómeros” se ha de entender que significa compuestos químicos con el mismo número y tipos de átomos que otra especie química. Hay dos clases principales de isómeros, los isómeros constitucionales y los estereoisómeros.

La expresión “isómeros constitucionales” se ha de entender que significa compuestos químicos con el mismo número y tipos de átomos, pero están conectados en secuencias diferentes. Existen isómeros funcionales, isómeros estructurales, tautómeros o isómeros de valencia.

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El término “estereoisómeros” se ha de entender que significa compuestos químicos que tiene átomos están conectados secuencialmente de la misma manera, de forma que las fórmulas condensadas para dos moléculas isómeras son idénticas. Sin embargo, los isómeros difieren en la forma en la que los átomos están dispuestos en el espacio. Hay dos subclases principales de estereoisómeros: isómeros conformacionales, que se interconvierten a través de rotaciones alrededor de enlaces sencillos, e isómeros configuracionales, que no son fácilmente interconvertibles.

A su vez, los isómeros configuracionales pueden ser enantiómeros y/o diastereómeros. Los enantiómeros son estereoisómeros que están relacionados entre sí como imágenes especulares. Los enantiómeros pueden contener cualquier número de centros estereogénicos, en tanto que cada centro sea la imagen especular exacta del centro correspondiente en la otra molécula. Si uno o más de estos centros difieren en la configuración, las dos moléculas ya no son imágenes especulares. Los estereoisómeros que no son enantiómeros se denominan diastereómeros. Los diastereómeros que todavía tienen una constitución diferente son otra subclase de diastereómeros, los mejores conocidos de ellos son los isómeros simples cis-trans.

A fin de limitar los diferentes tipos de isómeros entre sí, se hace referencia a la Sección E de las Reglas de la IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

El compuesto según la Fórmula (I) puede existir en forma libre o en forma salina. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de las pirazolopiridinas de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de una pirazolopiridina de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo una sal de adición de ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, para-toluenosulfónico, metilsulfónico, cítrico, tartárico, succínico o maleico. Además, otra sal farmacéuticamente aceptable adecuada de una pirazolopiridina de la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con N-metil-glucamina, dimetilglucamina, etil-glucamina, lisina, 1,6hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-aminometano, aminopropanodiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butanotriol.

El compuesto según la Fórmula (I) puede existir como N-óxidos, que se definen porque al menos un nitrógeno de los compuestos de la Fórmula general (I) puede estar oxidado.

El compuesto según la Fórmula (I) puede existir como solvatos, en particular como hidrato, en los que el compuesto según la Fórmula (I) puede contener disolventes polares, en particular agua, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular agua, puede estar en una relación estequiométrica o no estequiométrica. En caso de solvatos estequiométricos, por ejemplo hidrato, son posibles los hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-solvatos o hidratos, respectivamente.

Los compuestos de la presente invención según la Fórmula (I), o sales, N-óxidos de los mismos, pueden contener uno o más centros asimétricos. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S), o en la configuración (R,S). Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes en la fórmula cis o trans. Se pretende que todas las citadas configuraciones (incluyendo enantiómeros y diastereómeros) estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros preferidos son aquellos con la configuración que produce la actividad biológica más deseable. Los isómeros configuracionales puros o parcialmente puros, separados, o mezclas racémicas de los compuestos de esta invención, también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas se puede lograr mediante técnicas estándar conocidas en la técnica.

Otra realización adicional de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general 8” como se menciona más abajo para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) como se define más arriba.

Otra realización adicional de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general 15 como se menciona más abajo para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) como se define más arriba.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar enfermedades de crecimiento vascular desregulado, o enfermedades que van acompañadas con crecimiento vascular desregulado. Especialmente, los compuestos interfieren de forma efectiva con la señalización de Tie2. Además, los compuestos de la presente invención permiten el ajuste de la inhibición de una diana de cinasa adicional según las necesidades terapéuticas apropiadas.

Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es un uso del compuesto de fórmula general (I) descrito más arriba para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades del crecimiento vascular desregulado, o de enfermedades que están acompañadas con crecimiento vascular desregulado.

Preferiblemente, el uso es para el tratamiento de enfermedades, en el que las enfermedades son tumores y/o sus metástasis.

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Otro uso preferido está en el tratamiento de enfermedades, en el que las enfermedades son retinopatía, otras enfermedades del ojo dependientes de angiogénesis, en particular rechazo de transplante de córnea o degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, y otras enfermedades inflamatorias asociadas con la angiogénesis, en particular psoriasis, hipersensibilidad de tipo retardado, dermatitis de contacto, asma, esclerosis múltiple, restenosis, hipertensión pulmonar, apoplejía, y enfermedades del intestino.

Un uso adicional está en el tratamiento de enfermedades, en el que las enfermedades son arteriopatía coronaria y periférica.

Otro uso está en el tratamiento de enfermedades, en el que las enfermedades son ascitis, edema, tal como edema asociado a tumor cerebral, trauma por altitud elevada, edema cerebral inducido por hipoxia, edema pulmonar y edema macular, o edema tras quemaduras y trauma, neumopatía crónica, síndrome disneico del adulto, resorción ósea, y para enfermedades proliferativas benignas, tales como mioma, hiperplasia benigna de próstata y curación de heridas para la reducción de formación de cicatrices, reducción de formación de cicatrices durante la regeneración de nervios dañados, endometriosis, preeclampsia, hemorragia postmenopáusica e hiperestimulación ovárica.

Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar de este modo para el tratamiento de enfermedades acompañadas por neoangiogénesis. Esto es particularmente cierto para todos los tumores sólidos, por ejemplo tumores de mama, colon, renales, pulmonares y/o de cerebro, o sus metástasis, y se puede extender a un amplio intervalo de enfermedades, en las que la angiogénesis patológica es persistente. Esto se aplica para enfermedades con asociación inflamatoria, enfermedades asociadas con edema de diversas formas, y enfermedades asociadas con proliferación de estromas y, de forma general, reacciones estrómicas patológicas. Particularmente adecuado es el tratamiento para enfermedades ginecológicas en las que se pueden inhibir procesos angiogénicos, inflamatorios y estrómicos con carácter patológico. Por lo tanto, el tratamiento es una adición al armamento existente para tratar enfermedades asociadas con neoangiogénesis.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en particular en terapia y prevención de crecimiento tumoral y metástasis, especialmente en tumores sólidos de todas las indicaciones y etapas con o sin pretratamiento si el crecimiento tumoral está acompañado de angiogénesis persistente. Sin embargo, no está restringido a terapia tumoral, sino que también es de gran valor para el tratamiento de otras enfermedades con crecimiento vascular desregulado. Esto incluye retinopatía y otras enfermedades del ojo dependientes de angiogénesis (por ejemplo rechazo de transplante de córnea, degeneración macular relacionada con la edad), artritis reumatoide, y otras enfermedades inflamatorias asociadas con angiogénesis, tales como psoriasis, hipersensibilidad de tipo retardado, dermatitis de contacto, asma, esclerosis múltiple, restenosis, hipertensión pulmonar, apoplejía, y enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn. Esto incluye arteriopatía coronaria y periférica. Esto se puede aplicar para estados mórbidos tales como ascitis, edema, tal como edema asociado a tumor cerebral, trauma por altitud elevada, edema cerebral inducido por hipoxia, edema pulmonar y edema macular, o edema tras quemaduras y trauma. Además, esto es útil para neumopatía crónica, síndrome disneico del adulto. También para la resorción ósea y para enfermedades proliferativas benignas, tales como mioma, hiperplasia benigna de próstata, y curación de heridas para la reducción de formación de cicatrices. Esto es terapéuticamente valioso para el tratamiento de enfermedades en las que la deposición de fibrina o matriz extracelular es un problema, y la proliferación de estroma se acelera (por ejemplo fibrosis, cirrosis, síndrome de túnel carpiano). Además, esto se puede usar para la reducción de la formación de cicatrices durante la regeneración de nervios dañados, permitiendo la reconexión de axones. Otros usos son endometriosis, preeclampsia, hemorragia postmenopáusica e hiperestimulación ovárica.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un N-óxido, o un profármaco del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. Esta composición es particularmente adecuada para el tratamiento de enfermedades de crecimiento vascular desregulado, o de enfermedades que están acompañadas de crecimiento vascular desregulado, como se explica anteriormente.

A fin de que los compuestos de la presente invención se usen como productos farmacéuticos, los compuestos o sus mezclas se pueden proporcionar en una composición farmacéutica, que, al igual que los compuestos de la presente invención para aplicación entérica, oral o parenteral, contienen material base inerte orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable adecuado, por ejemplo agua pura, gelatina, goma arábiga, lactato, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicol.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden proporcionar en una forma sólida, por ejemplo como comprimidos, grageas, supositorios, cápsulas, o en forma líquida, por ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión. La composición farmacéutica puede contener adicionalmente sustancias auxiliares, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, sales para ajustar la presión osmótica,

o tampones.

Para aplicaciones parenterales (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), se prefieren disoluciones o suspensiones estériles para inyección, especialmente disoluciones acuosas de los compuestos en aceite de ricino que contiene polihidroxietoxi.

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Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener además agentes tensioactivos, por ejemplo sales de ácido galénico, fosfolípidos de origen animal o vegetal, sus mezclas, y liposomas y sus partes.

Para la aplicación oral, se prefieren los comprimidos, grageas o cápsulas con talco y/o vehículos que contienen hidrocarburos y aglutinantes, por ejemplo lactosa, almidón de maíz y de patata. Es posible otra aplicación en forma líquida, por ejemplo como zumo, que contiene un edulcorante si es necesario.

La dosis se variará necesariamente dependiendo de la vía de administración, edad, peso del paciente, el tipo y gravedad de la enfermedad que se esté tratando, y factores similares. La dosis diaria está en el intervalo de 0,5 a

1.500 mg. Una dosis se puede administrar como dosis unitaria o en parte de la misma, y puede ser distribuida a lo largo del día. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que esté tratando a cualquier paciente particular.

Es posible que los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención se usen solos o, de hecho, en combinación con uno o más fármacos adicionales, particularmente fármacos contra el cáncer, o sus composiciones. Particularmente, es posible que dicha combinación sea una única entidad de una composición farmacéutica, por ejemplo una única formulación farmacéutica que contiene uno o más compuestos según la fórmula general (I), junto con uno o más fármacos adicionales, particularmente fármacos contra el cáncer, o en una forma, por ejemplo un “kit de partes”, que comprende, por ejemplo, una primera parte distinta que contiene uno o más compuestos según la fórmula general I, y una o más partes distintas adicionales, conteniendo cada una uno o más fármacos adicionales, particularmente fármacos contra el cáncer. Más particularmente, dicha primera parte distinta se puede usar concomitantemente con dicha una o más partes distintas adicionales, o secuencialmente.

Otro aspecto de la presente invención es un método que se puede usar para preparar los compuestos según la presente invención.

Procedimientos generales y detalles experimentales

La siguiente tabla enumera las abreviaturas usadas en los siguientes párrafos y en la sección de Ejemplos en tanto que no se expliquen dentro del cuerpo del texto. Las formas de los picos de RMN se señalan como aparecen en los espectros, y no se han considerado posibles efectos de mayor orden. Los nombres químicos se generaron usando AutoNom2000 como se implementó en MDL ISIS Draw. Los compuestos e intermedios producidos según los métodos de la invención pueden requerir purificación. La purificación de compuestos orgánicos es bien conocida para la persona experta en la técnica, y puede haber varias formas de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede no ser necesaria ninguna purificación. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar mediante cristalización. En algunos casos, las impurezas se pueden eliminar mediante agitación en un disolvente adecuado. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar mediante cromatografía, particularmente cromatografía en columna ultrarrápida, usando por ejemplo cartuchos de gel de sílice preempaquetados, por ejemplo de Separtis, tal como el gel de sílice Isolute® Flash o el gel de sílice Isolute® Flash NH2, en combinación con un autopurificador Flashmaster II (Argonaut/Biotage), y eluyentes tales como gradientes de hexano/EtOAc o DCM/etanol. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar mediante HPLC preparativa, usando, por ejemplo, un autopurificador de Waters equipado con un detector de conjunto de diodos y/o un espectrómetro de masas de ionización por electropulverización en línea, en combinación con una columna de fase inversa preempaquetada adecuada y eluyentes tales como gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contener aditivos tales como ácido trifluoroacético o amoníaco acuoso.

Las reacciones se pueden monitorizar y la pureza de los productos se puede analizar mediante análisis de LC-MS empleando condiciones tales como, por ejemplo, las siguientes especificaciones:

Aparato: WATERS ACQUITY UPLC/SQD

Columna: Acquity BEH C18 1,7 m 50x2,1 mm

Disolvente: A: H2O B: Acetonitrilo

Tampón: A / 0,05% de TFA

Gradiente: 99% de A+1% de B_1->99% de B (1,7’)

Caudal: 0,8 ml/min

Disolución: 1 mg/ml ACN/H2O 7:3

Volumen de inyección: 2 l

Detección: DAD (200-400 nm) TAC; MS-ESI+ (125-1000 m/z) TIC

Temperatura: 60ºC

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Como alternativa, 0,05% de TFa se puede sustituir por, por ejemplo, 0,2% de NH3.

Abreviatura: Significado

Ac: Acetilo

Boc: terc-butiloxicarbonilo

br: Ancho

C: ciclo-

CI: ionización química

d: Doblete

dd: doblete de dobletes

DCM: Diclorometano

DIPEA: N,N-diisopropiletil-amina

DMAP: N,N-dimetilaminopiridina

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: Dimetilsulfóxido

eq.: Equivalente

ESI: ionización por electropulverización

GP: procedimiento general

HPLC: cromatografía de líquidos de altas prestaciones

LC-MS: espectrometría de masas con cromatografía de líquidos

m: Multiplete

mc: multiplete centrado

MS: espectrometría de masas

RMN: espectroscopía de resonancia magnética nuclear: los desplazamientos químicos () se dan en ppm.

OTf: trifluorometilsulfonilo

Pg: grupo protector

POPd: diclorobis(di-terc-butilfosfinito-kP)paladato(2) de dihidrógeno; CombiPhos Catalysts, Inc.

q: cuartete

rf: a reflujo

r.t. o rt: temperatura ambiente

s: Singlete

sept.: Septete

T3P: anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico; 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano

t: Triplete

TEA: Trietilamina

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TFA: ácido trifluoroacético

THF: Tetrahidrofurano

Los siguientes esquemas y procedimientos generales ilustran rutas sintéticas generales para los compuestos de fórmula general I de la invención, y no pretenden ser limitantes. Los ejemplos específicos se describen en los párrafos subsiguientes.

Esquema 1

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Esquema 1 Procedimiento general para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) mediante desaminación de intermedios de fórmula general 1, en la que A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se define en la descripción y reivindicaciones de esta invención.

10 Los compuestos de fórmula general (I) se pueden sintetizar según el procedimiento representado en el Esquema 1, mediante desaminación de las 3-aminopirazolopiridinas correspondientes de fórmula general 1.

Esquema 2 5

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Esquema 2 Procedimiento general para la preparación de intermedios de la fórmula general 1, en la que X representa OTf, Cl, F, OAc, OMe, Y representa Me, Et y A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se define en la descripción y reivindicaciones de esta invención.

Los intermedios de fórmula general 1 se pueden sintetizar según el procedimiento representado en el Esquema 2. Las piridonas de fórmula general 4 son accesibles mediante un acoplamiento a múltiples componentes de un (hetero)arilcarbaldehído 2, una metilcetona 3, un cianoacetato de alquilo (por ejemplo cianoacetato de metilo o cianoacetato de etilo) y una sal de amonio, preferiblemente acetato de amonio, en un disolvente adecuado, preferiblemente etanol, a temperaturas hasta el punto de ebullición del disolvente, con lo que, en el caso del etanol, se prefiere 80ºC.

Las piridonas 4 así formadas se transforman en piridinas de fórmula general 5 que llevan un grupo saliente X en la posición C2, en las que X representa, pero no se limita a, trifluorometanosulfonilo (OTf), acetato (OAc), metoxi (OMe), Cl o F. Preferiblemente, X representa Cl, incluso más preferiblemente X representa OTf. La conversión de los compuestos intermedios de fórmula general 4 en intermedios de fórmula general 5 se puede lograr mediante una variedad de métodos, por ejemplo, cuando X = Cl, mediante reacción con oxicloruro de fósforo, opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo DMF; o, por ejemplo, cuando X = OTf, mediante reacción con anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico, en presencia de una base adecuada, por ejemplo piridina, que también se puede usar como disolvente, opcionalmente en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, a temperaturas que oscilan desde -20ºC hasta la temperatura ambiente, con lo que se prefiere 0ºC hasta la temperatura ambiente.

La reducción del grupo nitro en los compuestos intermedios de fórmula general 5 da lugar a compuestos intermedios de fórmula general 6. La persona experta en la técnica está bien al tanto de los muchos métodos para la reducción del grupo nitro, con lo que se prefiere la reducción de los compuestos intermedios de fórmula general 5 con cloruro de estaño (II) dihidratado, en un disolvente adecuado, por ejemplo etanol, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición de los disolventes, con lo que, en el caso del etanol, se prefiere 80ºC.

Los compuestos intermedios de fórmula general 7 se forman a partir de los compuestos intermedios de fórmula general 6 mediante reacción con, por ejemplo, un isocianato adecuadamente funcionalizado (que conduce a ureas), un cloruro de sulfonilo adecuadamente funcionalizado (que conduce a sulfonilamidas), o un cloruro de ácido adecuadamente funcionalizado (que conduce a amidas carboxílicas), en presencia de una base adecuada según sea necesario, por ejemplo piridina, que también se puede usar como disolvente, opcionalmente en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, acetonitrilo, DMF o THF, a temperaturas que oscilan desde -20ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, con lo que se prefiere la temperatura ambiente. La reacción de compuestos intermedios de fórmula general 7 con hidrazina (o hidrato de hidrazina) o hidrazinas sustituidas de fórmula general 6’, en un disolvente adecuado, por ejemplo, 1-propanol, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, con lo que, en el caso de 1-PrOH se prefiere 100ºC, conduce a compuestos de fórmula general 1.

Existe comercialmente una variedad de bloques constructores de hidrazina sustituida requeridos para la conversión de piridina 7 en intermedios 1, ya sea en forma de su base libre o como diversos tipos de sales (por ejemplo, hidrocloruros, oxalatos), que se pueden transformar en sus bases libres respectivas mediante tratamiento alcalino antes de la ciclación o in situ. Adicionalmente, las alquil-, alil-y bencilhidrazinas sustituidas (o sus sales de hidrocloruro respectivas) son accesibles a partir de los haluros de alquilo, de alilo y de bencilo respectivos, preferiblemente los bromuros de alquilo, alilo y bencilo respectivos, mediante reacción de sustitución nucleófila con una hidrazina protegida, tal como BocNHNH2, en un disolvente inerte, preferiblemente MeOH, en presencia de un promotor de amina, por ejemplo Et3N, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, seguido de la desprotección de Boc empleando condiciones conocidas por la persona experta en la técnica, preferiblemente mediante tratamiento con HCl en una mezcla de éter dietílico y metanol (para un procedimiento representativo, véase J. Med. Chem. 2006, 49, 2170).

Los sustituyentes Ra, R1, R2, R3, R4, R5 se pueden modificar adicionalmente en cada etapa (fórmula general 1 con la fórmula general 14) o en la última etapa (fórmula general I). Estas modificaciones pueden ser tales como introducción de grupos protectores, escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, sustitución u otras reacciones. Los grupos protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidos por la persona experta en la técnica, (véase, por ejemplo TW Greene y PGM Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley 1999).

La persona experta en la técnica está bien al tanto de los métodos alternativos de formación de ureas, que pueden ser de especial importancia en los casos en los que los isocianatos respectivos no están fácilmente disponibles.

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Esquema 3

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Esquema 3 Formación de urea mediante activación in situ de una de las dos aminas con trifosgeno y subsiguiente reacción con la segunda amina, en la que X representa OTf, Cl, F, OAc, OMe, y A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en la descripción y reivindicaciones de esta invención.

En el Esquema 3 se representa un procedimiento alternativo para generar ureas de fórmula general 7a. En este caso, la formación de urea partiendo de aminas de fórmula general 6 se puede lograr mediante acoplamiento con una segunda amina funcionalizada vía transformación in situ de una de las aminas reaccionantes en el cloruro de carbamoílo respectivo, aril-o alquenilcarbamato (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 2005, 70, 6960 y las referencias citadas allí). Este procedimiento puede proporcionar una alternativa a la formación y aislamiento del isocianato respectivo derivado de una de las aminas de partida (véase por ejemplo Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4769). Más particularmente, las ureas de fórmula 7a se pueden formar a partir de dos aminas adecuadamente funcionalizadas y un equivalente de fosgeno adecuado, preferiblemente trifosgeno, en un disolvente inerte, preferiblemente acetonitrilo, a temperaturas que oscilan desde -20ºC hasta la temperatura ambiente, prefiriéndose la temperatura ambiente.

Los procedimientos para la preparación de (hetero)arilaminas funcionalizadas son bien conocidos por la persona experta en la técnica. Partiendo de (hetero)arilaminas o nitro(hetero)arilenos comercialmente disponibles bien conocidos, se pueden aplicar transformaciones, incluyendo, pero sin limitarse a, alquilaciones, sustituciones nucleófilas o electrófilas, acilaciones, halogenaciones, nitraciones, sulfonilaciones, acoplamientos catalizados por metales (de transición), metalaciones, transposiciones, reducciones, y/u oxidaciones, para preparar aminas funcionalizadas a usar en la etapa de formación de ureas. Además de procedimientos específicos dados en la siguiente sección experimental, en la literatura científica y de patentes se pueden encontrar procedimientos detallados (véanse, por ejemplo, los documentos WO2005051366, WO2005110410, WO2005113494, WO2006044823).

En el caso de la transformación de aminas de fórmula general 6 en amidas, también es posible hacer reaccionar aminas de fórmula general 6 con un éster apropiado según un método descrito en J. Org. Chem. 1995, 8414, en presencia de trimetilaluminio y en disolventes adecuados tales como tolueno, a temperaturas de 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente. Para la formación de amidas, sin embargo, también están disponibles todos los procedimientos que son conocidos de la química peptídica para la persona experta en la técnica. Por ejemplo, el ácido correspondiente, que se puede obtener a partir del éster correspondiente mediante saponificación, se puede hacer reaccionar con aminas de fórmula general 6 en disolventes polares apróticos, tales como, por ejemplo, DMF, vía un derivado de ácido activado, que es obtenible, por ejemplo, con hidroxibenzotriazol y una carbodiimida, tal como, por ejemplo, diisopropilcarbodiimida (DIC), a temperaturas de entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a 80ºC, o también con reactivos preformados, tales como, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (véase, por ejemplo, Chem. Comm. 1994, 201), a temperaturas de entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a temperatura ambiente, o también con agentes activantes tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC)/dimetilaminopiridina (DMAP) o N-etil-N’dimetilaminopropilcarbodiimida (EDCI)/dimetilaminopiridina (DMAP) o T3P. La adición de una base adecuada, tal como N-metilmorfolina, por ejemplo, puede ser necesaria. La formación de amidas también se puede lograr vía el haluro de ácido, anhídrido de ácido mixto, imidazolida o azida.

Los ácidos carboxílicos requeridos para las reacciones de acoplamiento de amidas descritas anteriormente están comercialmente disponibles o son accesibles a partir de ésteres carboxílicos o nitrilos comercialmente disponibles. Como alternativa, los (hetero)arilos que poseen un sustituyente de metilenonitrilo están fácilmente accesibles a partir de los haluros respectivos vía una reacción de sustitución nucleófila (por ejemplo KCN, KI catalítico, EtOH/H2O). La incorporación de funcionalidad adicional en materiales de partida comercialmente disponibles se puede lograr mediante una multitud de reacciones de transformación aromática conocidas por la persona experta en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, halogenaciones electrófilas, nitraciones electrófilas, acilaciones de Friedel-Crafts, desplazamiento nucleófilo de flúor por nucleófilos de oxígeno y transformación de ácidos (hetero)arilcarboxílicos en

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amidas y reducción subsiguiente a aminas bencílicas, en los que estos dos últimos métodos son de particular importancia para la introducción de cadenas laterales de éter y/o aminometileno.

Los nitrilos y ésteres bencílicos (y sus análogos heteroarílicos) se pueden alquilar eficientemente en la posición bencílica en condiciones básicas, y se pueden hidrolizar subsiguientemente a los ácidos alquilados correspondientes. Las condiciones para las -alquilaciones de nitrilos y ésteres incluyen, pero no se limitan a, el uso de bromuros de alquilo o yoduros de alquilo como electrófilos en condiciones básicas en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fases, en un sistema disolvente mono-o bifásico. Particularmente, usando como especie electrófila yoduros de alquilo en exceso, son accesibles nitritos ,-dialquilados. Más particularmente, usando 1,-dihaloalquilos como electrófilos, se pueden instalar restos cicloalquílicos en la posición bencílica de nitrilos y ésteres (J. Med. Chem. 1975, 18, 144; documento WO 2003022852). Incluso más particularmente, usando un 1,2-dihaloetano, tal como, por ejemplo, 1,2-dibromoetano o 1-bromo-2-cloroetano, un anillo de ciclopropano se puede instalar en la posición bencílica de un nitrilo o un éster. La hidrólisis de nitrilos para producir ácidos carboxílicos se puede lograr, según es conocido por la persona experta en la técnica, en condiciones mediadas por ácidos o bases.

Esquema 4

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Esquema 4 Procedimiento general alternativo para la preparación de intermedios de la fórmula general 1, en la que X representa OTf, Cl, F, OAc, OMe, y A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en la descripción y reivindicaciones de esta invención. El grupo 3-amino en el anillo pirazolo de los compuestos de la fórmula general 9, 10, y 11 puede estar sustituido con uno o dos grupos protectores, preferiblemente uno o dos grupos Boc, o incluso más preferiblemente dicho grupo amino puede estar protegido en forma de una ftalimida.

En el Esquema 4 se representa una ruta sintética alternativa para los intermedios de fórmula general 1. Las piridinas de la fórmula general 5, que se pueden preparar como se describe anteriormente, se pueden transformar en las pirazolopiridinas respectivas de fórmula general 8 mediante ciclación con hidrazinas (o sus derivados) o hidrazinas sustituidas en un disolvente adecuado, por ejemplo, 1-propanol, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, con lo que, en el caso de 1-PrOH, se prefiere 100ºC.

La protección del grupo 3-amino del núcleo de pirazol conduce a compuestos de la fórmula general 8. Los grupos protectores adecuados para las funciones amino son bien conocidos por la persona experta en la técnica (véase, por ejemplo, TW Greene y PGM Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley 1999). Preferiblemente, el grupo 3-amino está protegido mediante la formación de la ftalimida respectiva. En particular, la protección de 3-aminopirazoles con ftalimido se puede lograr mediante reacción de la amina con anhídrido ftálico en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo acetonitrilo o dioxano, opcionalmente en presencia de un mediador básico, por ejemplo Et3N, DIPEA o DMAP, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente respectivo.

La nitrorreducción que produce amino compuestos de la fórmula general 10 y por ejemplo urea, sulfonamida, y la formación de amidas para dar compuestos de fórmula general 11 son factibles como se describe anteriormente.

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Finalmente, los intermedios de fórmula 1 son accesibles mediante desprotección del grupo amino en compuestos de la fórmula general 11. Preferiblemente, la escisión del grupo ftalimido se puede lograr, como es conocido por la persona experta en la técnica, mediante reacción con hidrazina o hidrato de hidrazina en disolventes tales como EtOH a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente respectivo.

Esquema 5

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Esquema 5 Procedimiento general alternativo para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) partiendo de intermedios de fórmula general 8, en los que A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en la descripción y reivindicaciones aquí.

10 Como alternativa, se puede evitar el uso de grupos protectores de amina al cambiar el orden de las etapas (como se ejemplifica en el Esquema 5). La desaminación de intermedios de fórmula general 8 y la reducción subsiguiente del grupo nitro de intermedios de fórmula general 8’ dan lugar a anilinas de fórmula general 8”, que se pueden transformar en ureas o sulfonamidas o amidas de fórmula general I como se describe anteriormente. Por ejemplo, las anilinas de fórmula 8” se pueden hacer reaccionar con isocianatos de fórmula Ia’ o anilinas de fórmula Ia” según

15 las transformaciones mencionadas anteriormente, para producir ureas de fórmula Ia

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Esquema 6

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Esquema 6 Procedimiento general adicional para la preparación de intermedios de la fórmula general 1 empleando una N1-funcionalización de última etapa, en la que X representa OTf, Cl, F, OAc, OMe, y X’ representa OTf, Cl, Br, I, OMs (metanosulfonilo), OAc, y A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en la descripción y reivindicaciones de esta invención.

Como un procedimiento opcional adicional que conduce a compuestos de la presente invención, la introducción de sustituyentes R1 como están presentes en intermedios de de fórmula general 1 se puede lograr tras la formación de 1H-pirazolopiridinas 12 mediante alquilación o acilación y reducción subsiguiente (Esquema 6). Este procedimiento es de particular importancia si no existen fácilmente hidrazinas apropiadamente sustituidas. Las 1H-pirazolopiridinas de fórmula general 12 son accesibles a partir de intermedios sintéticos de fórmula 7 (que se pueden preparar como se describe anteriormente) mediante ciclación con hidrazina, o más preferiblemente con hidrato de hidrazina, en un disolvente adecuado, preferiblemente 1-propanol, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, con lo que en el caso de 1-PrOH se prefiere 100ºC. La introducción de grupos R1 para producir intermedios de fórmula general 1 se puede lograr empleando diversas condiciones para introducir sustituyentes en átomos de nitrógeno, como es conocido por la persona experta en la técnica. Estas condiciones incluyen, pero no se limitan a, alquilaciones en condiciones básicas empleando haluros de alquilo, de alilo, de bencilo, o compuestos -halocarbonílicos como electrófilos (por ejemplo el documento WO2005056532; Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2292; J. Med. Chem. 2005, 48, 6843), alquilaciones en condiciones reductoras empleando aldehídos como electrófilos y un agente reductor apropiado (por ejemplo, BH3pyr, NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4), alquilaciones de tipo Mitsunobu que emplean alcoholes primarios o secundarios como electrófilos (por ejemplo, Tetrahedron 2006, 62, 1295; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687), o N-acilaciones (véase por ejemplo J. Med. Chem. 2005, 48, 6843), seguido opcionalmente de la reducción de amida. La presencia del grupo 3-amino puede dar lugar a mezclas de productos regioisómeros en algunas de estas condiciones, que requieren la separación de productos regioisómeros mediante métodos conocidos por la persona experta en la técnica. La protección intermitente del grupo 3-amino, por ejemplo mediante formación de un grupo ftalimido, en condiciones como se describe anteriormente, seguido de la sustitución N1 y la escisión del grupo protector puede permitir en su lugar la introducción regioselectiva de sustituyentes en N1 (véase por ejemplo el documento US20040235892). Las condiciones para la N1-alquilación de 3-aminopirazoles de la fórmula general 12 incluyen, pero no se limitan a, tratamiento con un exceso del electrófilo respectivo (por ejemplo haluros de alquilo, de alilo, de bencilo o compuestos -halocarbonílicos) en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio o carbonato de cesio, en DMF a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente. Incluso más preferiblemente, los 1H-pirazoles de fórmula general 12 se desprotonan con hidruro de sodio en DMF a temperaturas desde 0ºC hasta 80ºC, seguido de la reacción con el electrófilo respectivo (por ejemplo, haluros de alquilo, de alilo, de bencilo o compuestos -halocarbonílicos) en DMF a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente.

Esquema 7

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Esquema 7 Orden alternativo de transformaciones para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en la que X representa OTf, Cl, F, OAc, OMe, Y representa Me, Et y A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se 5

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define en la descripción y reivindicaciones de esta invención.

Como alternativa al procedimiento mostrado en el Esquema 2, el orden de transformaciones para la preparación de intermedios de fórmula 1 se puede cambiar como se ejemplifica en el Esquema 7. Una parte norte completamente funcionalizada de compuestos de la presente invención puede estar ya presente en aldehídos de fórmula general 13, que conduce, con el acoplamiento de múltiples componentes como se describe anteriormente, a piridonas de fórmula general 14. La conversión de piridonas de fórmula general 14 en piridinas de fórmula general 7 se puede lograr como se describe anteriormente.

En el Esquema 8 se representa un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de la presente invención.

Esquema 8

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Esquema 8. Procedimiento general adicional para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) empleando una reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición de etapa tardía, en los que A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en la descripción y reivindicaciones de esta invención, y Hal representa Cl, Br o I, y R representa H o alquilo, o en los que los dos grupos OR forman un pinacolato.

En este proceso convergente, los compuestos de la presente invención de fórmula general I se preparan mediante un acoplamiento, catalizado por metal de transición, de un haloprecursor apropiado de fórmula general 15 y un ácido borónico apropiadamente sustituido o ésteres de boronato. Más particularmente, los compuestos de la presente invención se pueden preparar partiendo de una pirazolopiridina halogenada (15) mediante reacciones de acoplamiento de tipo Suzuki catalizadas por Pd con ácidos (hetero)arilborónicos (16), o incluso más particularmente con sus ésteres de boronato respectivos (por ejemplo, un éster de pinacolato). Los acoplamiento catalizados por metales de transición de haluros heteroarílicos con ácidos (hetero)arilborónicos o ésteres de arilboronatos son bien conocidos por la persona experta en la técnica. En la bibliografía científica se han publicado diversas combinaciones de catalizador/ligando/base/disolvente (Tetrahedron 2005, 61, 5131 y referencias citadas allí; Eur. J. Org. Chem. 2006, 1917 y referencias citadas allí; Eur. J. Org. Chem. 2006, 2063 y referencias citadas allí), que permiten un ajuste fino de las condiciones de reacción requeridas a fin de permitir un amplio conjunto de grupos funcionales adicionales en ambas parejas de acoplamiento. Como alternativa, los ácidos borónicos de fórmula general 16 se pueden sustituir por, por ejemplo, un estannano adecuadamente sustituido. Las condiciones para los acoplamientos de tipo Stille de aril-o heteroarilestannanos a haluros de arilo o de heteroarilo empleando un catalizador de Pd y opcionalmente un mediador son bien conocidos por la persona experta en la técnica.

Las pirazolopiridinas halogenadas respectivas de fórmula general 15 se pueden sintetizar según los procedimientos de la bibliografía, por ejemplo a partir de 3-aminopirazol (véase, por ejemplo J. Prakt. Chem. 1982, 324, 557) o a partir de 5-carboxi-4-hidroxipirazolopiridinas (véase, por ejemplo, J. Med. Chem. 1975, 18, 161) mediante descarboxilación seguido halogenación, o a partir de 2,4-dihalopiridin-3-carboxaldehídos (comercialmente disponibles o sintetizados por ejemplo según el documento US20040044040) mediante ciclación de hidrazinas. Los ácidos borónicos y sus ésteres de pinacolato respectivos (16) necesarios para las reacciones de acoplamiento mencionadas anteriormente se pueden preparar por ejemplo mediante formación de ureas o formación de sulfonamidas o acoplamiento de amidas de anilinas sustituidas en consecuencia (o aminas bencílicas u homólogos superiores). Además, los ácidos borónicos o ésteres de boronatos se pueden introducir en compuestos arílicos o heteroarílicos, entre otros, sustituyendo átomos de halógeno. Esta sustitución se puede lograr mediante metalación seguido de borilación electrofílica (Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 852) o mediante borilación directa catalizada por Pd

o Cu (Synlett 2003, 1204 y referencias citadas allí; Org. Lett. 2006, 8, 261). La interconversión de ácidos borónicos en sus ésteres respectivos (por ejemplo sus ésteres de pinacolato) se puede lograr en condiciones estándar (por ejemplo mediante tratamiento con pinacol en EtOH a r.t.).

EJEMPLOS

En los párrafos siguientes se resumen los procedimientos generales para la síntesis de los compuestos ejemplares específicos mencionados más abajo.

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Procedimiento General 1 (GP 1): Acoplamiento de múltiples componentes a piridona

A una suspensión de acetato de amonio (8 eq.) en EtOH (60 ml por mmol de NH4OAc) se añadieron sucesivamente el componente de metilcetona respectivo (1 eq.), cianoacetato de metilo (1 eq.), y 4-nitrobenzaldehído (1 eq.). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1-5 h, y subsiguientemente durante 16 h a r.t. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOH y hexano, y se secó para producir la piridona con pureza suficiente para uso en transformaciones subsiguientes sin etapas de purificación adicionales. La concentración del filtrado dio lugar a la precipitación de piridona adicional mejorando el rendimiento global del acoplamiento de múltiples componentes.

Procedimiento General 2 (GP 2): Formación de triflato

A una disolución de la piridona respectiva (1 eq.) en DCM (8 ml por mmol de piridona) se añadió piridina (1,5 eq.) y, subsiguientemente, a 0ºC, gota a gota, anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (1,5 eq.). La mezcla resultante se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente, y la agitación se continuó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se paralizó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida proporcionó los 2-piridil-triflatos.

Procedimiento General 3 (GP 3): Nitrorreducción

El nitrocompuesto respectivo (1 eq.) se disolvió en EtOH (7 ml por mmol de nitrocompuesto) y se trató en una contracorriente de argón en porciones de SnCl2•2H2O (5 eq.). La suspensión resultante se agitó vigorosamente y se calentó hasta 70ºC durante 30 a 120 min. La mezcla de reacción se vertió en una disolución de NH3 al 25% (25 ml por mmol de nitrocompuesto), se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera dos veces, se secaron y se concentraron a vacío. La anilina resultante se usó habitualmente para reacciones subsiguientes, sin etapas de purificación adicionales.

Procedimiento general 4a (GP 4a): Formación de pirazolopiridinas N1-sustituidas (Condiciones A)

Etapa 1

La anilina respectiva (1 eq.) se disolvió en DCM (4 ml por mmol de anilina) y se trató con el isocianato respectivo comercialmente disponible (1-1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el consumo completo de la anilina de partida (habitualmente 16 h). La mezcla de reacción se concentró a vacío. En la mayoría de los casos, en la ciclación subsiguiente se usó la urea bruta sin purificación adicional; sin embargo, en los casos en los que la formación de urea estaba incompleta (como se juzga mediante TLC) se aplicó cromatografía ultrarrápida en columna para la purificación.

Etapa 2

La urea bruta o purificada procedente de la etapa 1 (1 eq.) se disolvió en 1-PrOH (12-15 ml por mmol de urea) y se trató opcionalmente con Et3N (1,5 eq.) y subsiguientemente con la hidrazina sustituida respectiva comercialmente disponible (1-3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 3 h, se concentró a vacío, y el producto pirazolopiridínico se aisló mediante cromatografía en columna ultrarrápida, seguido de recristalización y/o purificación mediante HPLC preparativa.

Procedimiento general 4b (GP 4b): Formación de pirazolopiridinas N1-sustituidas (Condiciones B)

Etapa 1

La anilina (1,2 eq.) se disolvió en 10 ml acetonitrilo y se trató con trifosgeno (0,2 mmoles, 0,4 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, sobre el que se añadió el triflato de 2-piridilo, y la agitación se continuó a r.t. durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y la urea bruta se usó en la ciclación subsiguiente sin purificación adicional.

Etapa 2

La urea bruta procedente de la etapa 1 (1 eq.) se disolvió en 1-PrOH (12-15 ml por mmol de urea) y se trató opcionalmente con Et3N (1,5 eq.) y subsiguientemente con la hidrazina sustituida respectiva comercialmente disponible (1-3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 3 h, se concentró a vacío, y el producto pirazolopiridínico se aisló mediante cromatografía en columna ultrarrápida, seguido de recristalización y/o purificación mediante HPLC preparativa.

Procedimiento General 4c (GP 4c): Preparación de 1H-pirazolopiridinas (Condiciones A)

Etapa 1

La anilina respectiva (1 eq.) se disolvió en DCM (4 ml por mmol de anilina) y se trató con el isocianato respectivo comercialmente disponible (1-1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el consumo completo de la anilina de partida (habitualmente 16 h). La mezcla de reacción se concentró a

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vacío. En la mayoría de los casos, en la ciclación subsiguiente se usó la urea bruta sin purificación adicional; sin embargo, en los casos en los que la formación de urea estaba incompleta (como se juzga mediante TLC) se aplicó cromatografía ultrarrápida en columna para la purificación.

Etapa 2

La urea bruta o purificada procedente de la etapa 1 (1 eq.) se disolvió en 1-PrOH (12-15 ml por mmol de urea) y se trató opcionalmente con Et3N (1,5 eq.) y subsiguientemente con hidrato de hidrazina al 80% (1-3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 3 h, se concentró a vacío, y el producto pirazolopiridínico se aisló mediante cromatografía en columna ultrarrápida, seguido de recristalización y/o purificación mediante HPLC preparativa.

Procedimiento general 4d (GP 4d): Preparación de 1H-pirazolopiridinas (Condiciones B)

Etapa 1

La anilina (1,2 eq.) se disolvió en 10 ml de acetonitrilo y se trató con trifosgeno (0,2 mmoles, 0,4 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, sobre el que se añadió el triflato de 2-piridilo, y la agitación se continuó a r.t. durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, y la urea bruta se usó en la ciclación subsiguiente sin purificación adicional.

Etapa 2

Procedimiento General 5 (GP 5): N1-alquilación de 1H-pirazolopiridinas

La 1H-pirazolopiridina respectiva se disolvió en DMF seca en una atmósfera de argón y se trató con hidruro de sodio, y subsiguientemente se agitó a 50ºC durante 1 h. Se añadió gota a gota una disolución del haluro de alquilo respectivo en DMF, y se continuó agitando a 50ºC durante 1 h. [En los casos en los que el haluro respectivo sólo estaba disponible como una sal (por ejemplo, sal de hidrocloruro o de hidrobromuro), esta sal se disolvió en DMF y se trató con Et3N, y la suspensión resultante se añadió a la 1H-pirazolopiridina desprotonada al filtrarla a través un filtro Millipore]. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se paralizó con agua, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida, opcionalmente seguida de recristalización o purificación mediante HPLC preparativa, produjo las pirazolopiridinas alquiladas deseadas.

Procedimiento general 6 (GP 6): Desaminación de aminopirazolopiridinas

El compuesto aminopirazólico respectivo (1 eq.) se disolvió en EtOH (1,8 ml por mmol) y se trató con ácido sulfúrico concentrado y se calentó hasta 80ºC. A esta temperatura se añadió nitrito de sodio (2,5 eq.) en porciones, y la agitación a reflujo se continuó hasta que la TLC indicó el consumo completo del material de partida (habitualmente dentro de 1 h después de la adición completa de nitrito de sodio). La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en hielo. El precipitado se separó por filtración y se lavó con hielo-agua. Opcionalmente, el producto bruto se recogió en acetato de etilo, se lavó con disolución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó y se concentró a vacío. En algunos casos, fueron necesarias etapas de purificación adicionales (cromatografía en columna ultrarrápida y/o HPLC preparativa).

Procedimiento General 7 (GP 7): Formación y ciclación de amida

Etapa 1

La anilina respectiva (1 eq.) se disolvió en DCM (12 ml por mmol de anilina) y se trató con piridina (1,5 eq.) y el cloruro de ácido carboxílico respectivo (1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el consumo completo de la anilina de partida (habitualmente 16 h). La mezcla de reacción se paralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron a vacío. En la mayoría de los casos, en la ciclación subsiguiente se usó la amida bruta sin purificación adicional; sin embargo, en los casos en los que la formación de amida estaba incompleta (como se juzga mediante TLC) se aplicó cromatografía ultrarrápida en columna para la purificación.

Etapa 2

La amida bruta o purificada procedente de la etapa 1 (1 eq.) se disolvió en 1-PrOH (12-15 ml por mmol de amida) y se trató opcionalmente con Et3N (1,5 eq.) y subsiguientemente con hidrato de hidrazina al 80% o una hidrazina sustituida (1-3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 3 h, se concentró a vacío, y el producto pirazolopiridínico se aisló mediante cromatografía en columna ultrarrápida, seguido de recristalización y/o purificación mediante HPLC preparativa.

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Procedimiento General 8 (GP 8): Formación y ciclación de sulfonamida

Etapa 1

La anilina respectiva (1 eq.) se disolvió en DCM (12 ml por mmol de anilina) y se trató con piridina (1,5 eq.) y el cloruro de ácido carboxílico respectivo (1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el consumo completo de la anilina de partida (habitualmente 16 h). La mezcla de reacción se paralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron a vacío. En la mayoría de los casos, en la ciclación subsiguiente se usó la sulfonamida bruta sin purificación adicional; sin embargo, en los casos en los que la formación de sulfonamida estaba incompleta (como se juzga mediante TLC) se aplicó cromatografía ultrarrápida en columna para la purificación.

Etapa 2

La sulfonamida bruta o purificada procedente de la etapa 1 (1 eq.) se disolvió en 1-PrOH (12-15 ml por mmol de sulfonamida) y se trató opcionalmente con Et3N (1,5 eq.) y subsiguientemente con hidrato de hidrazina al 80% o una hidrazina sustituida (1-3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 3 h, se concentró a vacío, y el producto pirazolopiridínico se aisló mediante cromatografía en columna ultrarrápida, seguido de recristalización y/o purificación mediante HPLC preparativa.

Procedimiento General 9 (GP 9): Saponificación de éster

El éster de ácido carboxílico se trató con EtOH y una disolución acuosa de hidróxido de sodio (1 M) y se agitó durante 3 horas a 80ºC. A la disolución fría se añadió el mismo volumen de agua. La mezcla se acidificó con una disolución de ácido cítrico al 20%. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el ácido carboxílico.

Procedimiento General 10 (GP 10) Formación de amida

El ácido carboxílico (1 eq.) se suspendió en DCM y se trató con la amina (1,3 eq.) y 4-metilmorfolina (5 eq.). La suspensión se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y después se enfrió con hielo. Se añadió 2,4,6trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (T3P; 2 eq.), y la disolución se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío, se recogió en una disolución de bicarbonato de sodio, y se agitó. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para producir la amida. En algunos casos fueron necesarias etapas de purificación adicionales (cromatografía en columna ultrarrápida y/o HPLC preparativa).

INTERMEDIOS SINTÉTICOS

Intermedio 1.1

Preparación de 6-terc-butil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo

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En analogía con GP 1, la reacción de 61,7 g de acetato de amonio (800 mmoles, 8 eq.), 10,73 ml de cianoacetato de etilo (100 mmoles, 1 eq.), 12,55 ml de 3,3-dimetilbutan-2-ona (100 mmoles, 1 eq.), y 15,12 g de 4-nitrobenzaldehído (100 mmoles, 1 eq.) produjo 10,02 g de producto (34% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 12,38 (br. s, 1 H); 8,34 (d, 2 H); 7,89 (d, 2 H); 6,28 (s, 1 H); 1,28 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 298. Intermedio 1.2 Preparación de 6-isopropil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo

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En analogía con GP 1, la reacción de 61,7 g de acetato de amonio (800 mmoles, 8 eq.), 10,67 ml de cianoacetato de etilo (100 mmoles, 1 eq.), 10,71 ml de 3-metil-butan-2-ona (100 mmoles, 1 eq.), y 15,12 g de 4-nitrobenzaldehído (100 mmoles, 1 eq.) produjo 4,24 g de producto (15% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 12,62 (br. s, 1 H); 8,34 (d, 2 H); 7,87 (d, 2 H); 6,35 (s, 1 H); 2,87 (sept, 1 H); 1,20 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 284. Intermedio 1.3 Preparación de 6-metil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo

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En analogía con GP 1, la reacción de 8,16 g de acetato de amonio (106 mmoles, 8 eq.), 1,41 ml de cianoacetato de etilo (13,23 mmoles, 1 eq.), 0,98 ml de acetona seca (13,23 mmoles, 1 eq.), y 2 g de 4-nitrobenzaldehído (13,23 mmoles, 1 eq.) produjo 1,56 g de producto (46% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 12,76 (br. s, 1 H); 8,34 (d, 2 H); 7,84 (d, 2 H); 6,36 (s, 1 H); 2,30 (s, 3 H). 15 Intermedio 1.4 Preparación de 6-ciclopropil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo

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En una modificación del GP 1, la reacción de 17,9 g de acetato de amonio (233 mmoles, 7 eq.), 3,5 ml de cianoacetato de metilo (40 mmoles, 1,2 eq.), 3,8 ml de 1-ciclopropil-etanona (38 mmoles, 1,15 eq.), y 5 g de 420 nitrobenzaldehído (33 mmoles, 1 eq.) produjo 3,23 g de producto (11,5 mmoles, 35% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 12,82 (br. s, 1 H); 8,37 (d, 2 H); 7,88 (d, 2 H); 6,10 (s, 1 H); 2,00 (m, 1 H); 1,00 -1,25 (m, 4 H).

Intermedio 1.5

Preparación de éster etílico del ácido 2-[5-ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il]-2-metil-propiónico

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En analogía con GP 1, la reacción de 1,85 g de acetato de amonio (24 mmoles, 8 eq.), 0,28 ml de cianoacetato de etilo (3 mmoles, 1 eq.), 475 mg de éster etílico del ácido 2,2-dimetil-3-oxo-butírico (3 mmoles, 1 eq.), y 453 mg de 4nitrobenzaldehído (3 mmoles, 1 eq.) produjo 125 mg de producto (11% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,30 (d, 2 H); 7,79 (d, 2 H); 6,16 (s, 1 H); 4,04 (q, 2 H); 1,41 (s, 6 H); 1,11 (t, 3 H) (aislado como la sal de acetato).

Intermedio 1.6

Preparación de éster etílico del ácido 1-[5-ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il]-ciclopropanocarboxílico

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10 En analogía con GP 1, la reacción de 28,9 g de acetato de amonio (375 mmoles, 8 eq.), 5 ml de cianoacetato de etilo (47,3 mmoles, 1 eq.), 7,32 g de éster etílico del ácido 1-acetil-ciclopropanocarboxílico (47 mmoles, 1 eq.), y 7,08 g de 4-nitrobenzaldehído (47 mmoles, 1 eq.) produjo 7,2 g de producto (43% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 13,12 (br. s, 1 H); 8,38 (d, 2 H); 7,94 (d, 2 H); 6,51 (br. s, 1 H); 4,10 (q, 2 H); 1,49 (br. s, 4 H); 1,16 (t, 3 H).

15 Intermedio 1.7

Preparación de 6-furan-2-il-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo

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En analogía con GP 1, la reacción de 1,85 g de acetato de amonio (24 mmoles, 8 eq.), 0,28 ml de cianoacetato de etilo (3 mmoles, 1 eq.), 330 mg de furan-2-carbaldehído (3 mmoles, 1 eq.), y 453 mg de 4-nitrobenzaldehído (3 20 mmoles, 1 eq.) produjo 362 mg de producto (39% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,29 (d, 2 H); 7,79 (d, 2 H); 7,73 (m, 1 H); 7,01 (d, 1 H); 6,57 (dd, 1 H); 6,50 (s, 1 H) (aislado como la sal de acetato).

Intermedio 1.8

Preparación de 4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo

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Etapa 1

En un matraz equipado con un separador de agua Dean-Stark se colocaron AcOH glacial (6 ml, 0,100 moles) y acetato de amonio (3,85 g, 0,050 moles). El matraz se calentó suavemente para disolver el acetato de amonio.

5 Después se añadieron una disolución de 4-nitroacetofenona (20,6 g, 0,125 moles) en benceno (150 ml) y malononitrilo (8,25 g, 0,125 moles). La disolución se calentó a reflujo vigoroso durante 4 h, se enfrió, se lavó con agua (3 x 100 ml), y se secó sobre Na2SO4. El benceno se eliminó a presión reducida para dar un aceite marrón espeso. El aceite se disolvió en etanol caliente (100 ml), se enfrió hasta 0ºC, el precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento 20,9 g (98 mmoles, 79%).

10 RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,38 (d, 2 H); 7,71 (d, 2 H); 2,40 (S, 3 H).

Etapa 2

Se añadió dimetil acetal de la dimetilformamida (10 ml, 72,8 mmoles) a la suspensión del producto procedente de la etapa 1 (13,0 g, 61 mmoles) y AcOH (4,4 ml, 72,8 mmoles). La mezcla se calentó hasta que comenzó a hervir. Después de enfriar, se añadieron 25 ml de isopropanol a la mezcla, se filtró, se lavó con isopropanol y se secó. Se

15 obtuvieron 13,0 g de producto bruto que contiene 85% de la enamina deseada.

RMN 1H (CDCl3; 300 MHz): 8,35 (d, 2 H); 7,50 (d, 2 H); 6,50 (d, 1 H); 5,85 (d, 1 H); 3,05 (s, 6 H).

Etapa 3

La enamina bruta procedente de la etapa 2 (13,0 g, 41,2 mmoles) se disolvió en ácido acético (130 ml) que contiene 98% de ácido sulfúrico (26 ml) y agua (39 ml). La disolución se puso a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, el

20 precipitado se filtró y se lavó con agua. Rendimiento 6,8 g de (28 mmoles, 58%).

RMN 1H (DMSO; 300 MHz): 12,80 (br. s, 1 H); 8,40 (d, 2 H); 7,85 -7,95 (m, 3 H); 6,5 (d, 1 H);

MS (LCMS): [M+H]+ = 242.

Intermedio 2.1

Preparación de éster 6-terc-butil-3-ciano-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

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25 En analogía con GP 2, la reacción de 3,51 g de Intermedio 1.1 (11,8 mmoles, 1 eq.), 1,43 ml de piridina seca (17,7 mmoles, 1,5 eq.), y 2,98 ml de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (17,7 mmoles, 1,5 eq.) en 95 ml de DCM produjo 4,42 g de triflato de 2-piridilo (10,4 mmoles, 88% de rendimiento). RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,47 (d, 2 H); 8,08 (d, 2 H);7,93 (s, 1 H); 1,38 (s, 9 H). 30 Intermedio 2.2 Preparación de éster 3-ciano-6-isopropil-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

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En analogía con GP 2, la reacción de 4,19 g de Intermedio 1.2 (14,8 mmoles, 1 eq.), 1,79 ml de piridina seca (22,2 mmoles, 1,5 eq.), y 3,73 ml de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (22,2 mmoles, 1,5 eq.) en 110 ml de DCM produjo 5,6 g de triflato de 2-piridilo (13,5 mmoles, 91% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,42 (d, 2 H); 8,01 (d, 2 H); 7,87 (s, 1 H); 3,20 (sept, 1 H); 1,24 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 416. Intermedio 2.3 Preparación de éster 3-ciano-6-metil-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

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10 En analogía con GP 2, la reacción de 4,5 g de Intermedio 1.3 (17,6 mmoles, 1 eq.), 2,13 ml de piridina seca (26,4 mmoles, 1,5 eq.), y 4,45 ml de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (26,4 mmoles, 1,5 eq.) en 140 ml de DCM produjo 2,9 g de triflato de 2-piridilo (7,4 mmoles, 42% de rendimiento). RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,42 (d, 2 H); 7,98 (d, 2 H); 7,88 (s, 1 H); 2,62 (s, 3 H). Intermedio 2.4

15 Preparación de éster 3-ciano-6-ciclopropil-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

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En una modificación al GP 2, la reacción de 1,5 g de Intermedio 1.4 (5,3 mmoles, 1 eq.), y 2,69 ml de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (16 mmoles, 3 eq.) en piridina pura produjo 1,49 g de triflato de 2-piridilo (3,6 mmoles mmoles, 68% de rendimiento).

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RMN 1H (CDCl3; 300 MHz): 8,41 (d, 2 H); 7,78 (d, 2 H); 7,40 (s, 1 H); 2,15 (m, 1 H); 1,20 -1,30 (m, 4 H). Intermedio 2.5 Preparación de éster etílico del ácido 1-[5-ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-il]

ciclopropanocarboxílico

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5 En analogía con GP 2, la reacción de 7,2 g de Intermedio 1.6 (20,4 mmoles, 1 eq.), 2,5 ml de piridina seca (30,6 mmoles, 1,5 eq.), y 5,14 ml de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (30,6 mmoles, 1,5 eq.) en 320 ml de DCM produjo 4,2 g de triflato de 2-piridilo (8,65 mmoles, 43% de rendimiento). RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,47 (d, 2 H); 8,25 (s, 1 H); 8,05 (d, 2 H); 4,14 (q, 2 H); 1,75 (m, 2 H); 1,62 (m, 2 H); 10 1,17 (t, 3 H). Intermedio 2.6 Preparación de éster 3-ciano-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

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En analogía con GP 2, la reacción de 11,3 g de Intermedio 1.8 (47 mmoles, 1 eq.), 5,6 ml de piridina seca (70 15 mmoles, 1,5 eq.), 12 ml de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (70 mmoles, 1,5 eq.) en 450 ml de DCM produjo 12,2 g de triflato de 2-piridilo (33 mmoles, 70% de rendimiento). RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,85 (d, 1 H); 8,50 (d, 2 H); 8,00 -8,20 (m, 3 H). MS (LCMS): [M+H]+ = 374. Intermedio 3.1 20 Preparación de éster 4-(4-amino-fenil)-6-terc-butil-3-ciano-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

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En analogía con GP 3, la reacción de 4,7 g de Intermedio 2.1 (11,3 mmoles, 1 eq.) con 12,8 g de cloruro de estaño(II) dihidratado (56,6 mmoles, 5 eq.) en 80 ml de EtOH produjo 4 g de la anilina (10 mmoles, 88% de rendimiento), que se usó sin purificación adicional.

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 7,61 (s, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 6,68 (d, 2 H); 5,91 (br. s, 2 H); 1,29 (s, 9 H). Intermedio 3.2 Preparación de 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-6-isopropil-piridin-2-ílico éster del ácido trifluorometanosulfónico

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En analogía con GP 3, la reacción de 5,6 g de Intermedio 2.2 (13,5 mmoles, 1 eq.) con 15,6 g de cloruro de estaño(II) dihidratado (69,1 mmoles, 5 eq.) en 100 ml de EtOH produjo la amina deseada con un rendimiento

10 cuantitativo. RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 7,63 (s, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 6,67 (d, 2 H); 5,91 (br. s, 2 H); 3,10 (sept, 1 H); 1,20 (d, 6 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 386. Intermedio 3.3 15 Preparación de éster 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-6-metil-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

imagen27

En analogía con GP 3, la reacción de 866 mg de Intermedio 2.3 (2,24 mmoles, 1 eq.) con 2,52 g de cloruro de estaño(II) dihidratado (11,18 mmoles, 5 eq.) en 11 ml de EtOH produjo la amina deseada con un rendimiento cuantitativo.

20 RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 7,66 (s, 1 H); 7,48 (d, 2 H); 6,67 (d, 2 H); 5,91 (br. s, 2 H); 2,52 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 358. Intermedio 3.4 Preparación de éster 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-6-ciclopropil-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

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imagen28

En analogía con GP 3, la reacción de 1,49 g de Intermedio 2.4 (3,6 mmoles, 1 eq.) con 4,1 g de cloruro de estaño(II) dihidratado (18,19 mmoles, 5 eq.) en 20 ml de EtOH produjo 1,2 g de la anilina deseada (3,1 mmoles, 86% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 7,76 (s, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 6,70 (d, 2 H); 5,92 (br. s, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 1,15 -1,20 (m, 2 H); 0,96 -1,00 (m, 2 H).

Intermedio 3.5

Preparación de éster etílico del ácido 1-[4-(4-amino-fenil)-5-ciano-6-trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico

imagen29

En analogía con GP 3, la reacción de 3,8 g de Intermedio 2.5 (7,8 mmoles, 1 eq.) con 8,83 g de cloruro de estaño(II) dihidratado (39,1 mmoles, 5 eq.) en 200 ml de EtOH produjo 3,57 g de la anilina (7,38 mmoles, 94% de rendimiento), que se usó sin purificación adicional.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,01 (s, 1 H); 7,55 (d, 2 H); 6,72 (d, 2 H); 6,00 (br. s, 2 H); 4,13 (q, 2 H); 1,66 (m, 2 H); 15 1,56 (m, 2 H); 1,16 (t, 3 H).

Intermedio 3.6

Preparación de éster 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

imagen30

En analogía con GP 3, la reacción de 5,6 g de Intermedio 1.12 (15 mmoles, 1 eq.) con 16,92 g de cloruro de 20 estaño(II) dihidratado (75 mmoles, 5 eq.) en 75 ml de EtOH produjo 4,41 g del producto deseado (86% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,52 (d, 1 H); 7,75 (d, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 6,68 (d, 2 H); 5,98 (br. s, 2 H).

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Intermedio 4.1

Preparación de éster 6-terc-butil-3-ciano-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

imagen31

5 En analogía con GP 4a (etapa 1), la reacción de 500 mg de Intermedio 3.1 (1,25 mmoles, 1 eq.) con 0,18 ml de 1isocianato-3-trifluorometil-benceno (1,25 mmoles, 1 eq.) en 4,5 ml de DCM produjo la urea bruta, que no se purificó adicionalmente sino que se usó directamente en las etapas de ciclación subsiguientes.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,17 (s, 1 H); 9,13 (5, 1 H); 7,99 (br. s, 1 H); 7,76 (s, 1 H); 7,66 -7,74 (m, 4 H); 7,57 (br. d, 1 H); 7,49 (t, 1 H); 7,30 (br. d, 1 H); 1,32 (s, 9 H).

10 MS (ESI): [M+H]+ = 587.

Intermedio 4.2

Preparación de éster 3-ciano-6-isopropil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

imagen32

15 En analogía con GP 4a (etapa 1), la reacción de 5,4 g de Intermedio 3.2 (14 mmoles, 1 eq.) con 3,15 g de 1isocianato-3-trifluorometil-benceno (16,82 mmoles, 1,2 eq.) en 50 ml de DCM produjo la urea bruta con rendimiento cuantitativo, que se usó para ciclaciones subsiguientes sin purificación adicional.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,17 (s, 2 H); 8,00 (br. s, 1 H); 7,76 (s, 1 H); 7,66-7,73 (m, 4 H); 7,58 (br. d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (br. d, 1 H); 3,17 (sept., 1 H); 1,23 (d, 6 H).

20 MS (ESI): [M+H]+ = 573.

Intermedio 4.3

Preparación de éster 3-ciano-6-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

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imagen33

En analogía con GP 4a (etapa 1), la reacción de 357,3 mg de Intermedio 3.3 (1 mmoles, 1 eq.) con 0,16 ml de 1isocianato-3-trifluorometil-benceno (1,2 mmoles, 1,2 eq.) en 10 ml de DCM produjo la urea bruta, que se usó para ciclaciones subsiguientes sin purificación adicional.

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,54 (s, 1 H); 9,52 (s, 1 H); 7,99 (br. s, 1 H); 7,79 (s, 1 H); 7,66 -7,71 (m, 4 H); 7,57 (br. d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (br. d, 1 H); 2,58 (s, 3 H).

Intermedio 4.4

Preparación de éster etílico del ácido 1-{5-ciano-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-6-trifluorometano-sulfoniloxi-piridin-2-il}ciclopropanocarboxílico

imagen34

En analogía con GP 4a (etapa 1), la reacción de 890 mg de Intermedio 3.5 (1,95 mmoles, 1 eq.) con 0,25 ml de isocianatobenceno (2,35 mmoles, 1,2 eq.) en 15 ml de DCM produjo 820 mg de urea (1,43 mmoles, 73% de rendimiento), que se usó sin purificación adicional.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,08 (s, 1 H); 8,83 (s, 1 H); 8,14 (s, 1 H); 7,72 (m, 4 H); 7,48 (d, 2 H); 7,30 (m, 2 H); 15 7,00 (m, 1 H); 4,15 (q, 2 H); 1,71 (m, 2 H); 1,60 (m, 2 H); 1,18 (t, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 575 (100%).

Intermedio 4.5

Preparación de éster etílico del ácido 1-(5-ciano-6-trifluorometanosulfoniloxi-4-{4-[3-(3-trifluoro-metil-fenil)-ureido]fenil}-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxílico

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En analogía con GP 4a (etapa 1), la reacción de 3,3 g de Intermedio 3.5 (7,25 mmoles, 1 eq.) con 1,63 g de 1isocianato-3-trifluorometil-benceno (8,7 mmoles, 1,2 eq.) en 150 ml de DCM produjo 3,78 g de la urea (5,9 mmoles, 81% de rendimiento), tras purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,22 (s, 1 H); 9,21 (s, 1 H); 8,15 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,73 (m, 4 H); 7,60 (m, 1 H); 7,54 (m, 1 H); 7,34 (m, 1 H); 4,15 (q, 2 H); 1,71 (m, 2 H); 1,60 (m, 2 H); 1,18 (t, 3 H).

Intermedio 4.6

Preparación de éster etílico del ácido 1-(5-ciano-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-6trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxílico

imagen36

En analogía con GP 4a (etapa 1), la reacción de 0,95 g de Intermedio 3.5 (2,1 mmoles, 1 eq.) con 0,38 g de 2-fluoro5-metil-1-isocianatobenceno (2,5 mmoles, 1,2 eq.) en 25 ml de DCM produjo 1,0 g de la urea (66% de rendimiento), que se usó sin purificación adicional.

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,45 (s, 1 H); 8,64 (s, 1 H); 8,15 (s, 1 H); 7,99 (d, 1H); 7,76 (d, 2 H); 7,70 (d, 2 H); 15 7,13 (dd, 1 H); 6,83 (m, 1 H); 4,14 (q, 2 H); 2,28 (s, 3 H); 1,71 (m, 2 H); 1,60 (m, 2 H); 1,18 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 607. Intermedio 5.1 Preparación de 1-[4-(3-amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

imagen37

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En analogía con GP 4c, la reacción de Intermedio 3.1 (500 mg, 1,25 mmoles, 1 eq.) con 1-isocianato-3-trifluorometilbenceno (0,18 ml, 1,25 mmoles, 1,1 eq.) en 4,5 ml de DCM, seguido del tratamiento de la urea bruta aislada con 180 l de hidrato de hidrazina al 80% (3,75 mmoles, 3 eq.) en 15,6 ml de 1-PrOH produjo 127 mg de la 1Hpirazolopiridina (0,272 mmoles, 22% de rendimiento durante 2 etapas).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 12,09 (s, 1 H); 9,11 (s, 1 H); 9,01 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,61 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,50 (m, 3 H); 7,29 (d, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 4,99 (s, 2 H); 1,33 (s, 9 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 469.

Intermedio 5.2

Preparación de 1-[4-(3-amino-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

imagen38

10 En analogía con GP 4c (etapa 2), la reacción de Intermedio 4.2 (286,2 mg, 0,5 mmoles) con 91 l de hidrato de

hidrazina (1,9 mmoles, 3,8 eq.) en 7,5 ml de 1-PrOH produjo 70 mg de la 1 H-pirazolopiridina (0,154 mmoles, 31% de rendimiento). RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 12,07 (br. s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 9,00 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,57 (d, 1

15 H); 7,50 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,48 (br. s, 2 H); 3,07 (sept, 1 H); 1,25 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 455. Intermedio 5.3 Preparación de 1-[4-(3-amino-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

imagen39

20 En analogía con GP 4c, la reacción de Intermedio 3.3 (357 mg, 1 mmol, 1 eq.) con 1-isocianato-3-trifluorometilbenceno (0,16 ml, 1,21 mmoles, 1,2 eq.) en 10 ml de DCM, seguido del tratamiento de la urea bruta aislada con 150 l de hidrato de hidrazina al 80% (3 mmoles, 3 eq.) en 15 ml de 1-PrOH produjo 149 mg de la 1H-pirazolopiridina (0,35 mmoles, 35% de rendimiento durante 2 etapas).

RMN 1H (d6-DMSO; MHz): 12,02 (br. s, 1 H); 9,18 (br. s, 1 H); 9,12 (br. s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 25 H); 7,49 (t, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,29 (d, 1 H); 6,76 (s, 1 H); 4,48 (br. s, 2 H); 2,49 (s, 3 H).

Intermedio 5.4

Preparación de éster etílico del ácido 1-{3-amino-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}ciclopropanocarboxílico

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imagen40

En analogía con GP 4c (etapa 2), la reacción de Intermedio 4.4 (420 mg, 0,73 mmoles, 1 eq.) con 110 l de hidrato de hidrazina al 80% (2,19 mmoles, 3 eq.) en 20 ml de 1-PrOH produjo 242 mg de la 1H-pirazolopiridina (0,53 mmoles, 72% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 12,19 (br. s, 1 H); 8,92 (br. s, 1 H); 8,76 (br. s, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,53 (m, 2 H); 7,48 (m, 2 H); 7,30 (m, 2 H); 7,02 (s, 1 H); 6,99.

Intermedio 5.5

Preparación de 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

imagen41

10 En analogía con GP 4c, la reacción de Intermedio 3.6 (1 eq.) con 1-isocianato-3-trifluorometil-benceno (1,1 eq.) en DCM (0,01 M), seguido del tratamiento de la urea bruta aislada con hidrato de hidrazina al 80% (3 eq.) en 1-PrOH (0,07 M), produjo la pirazolopiridina deseada que se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,20 (s, 1 H); 9,12 (s, 1 H); 8,37 (d, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,53 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,91 (d, 1 H) (sal de TFA).

15 MS (ESI): [M+H]+ = 413.

Los siguientes intermedios 5.6 a 5.45 se prepararon en analogía con los Intermedios 5.1 a 5.5 a partir de los intermedios de anilina respectivos y los isocianatos respectivos y ciclación subsiguiente con hidrato de hidrazina aplicando el procedimiento general GP 4c.

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

5.6: imagen42 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-bencil-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 1,34 (9H, s), 4,30 (2H, d), 4,46 (2H, s), 6,68 (1H, t), 6,91 (1H, s), 7,19-7,34 (5H, m), 7,45 (2H, d), 7,57 (2H, d), 8,79 (1H, s), 12,07 (1H, s).

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Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

5.7: imagen43 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenetil-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 1,38 (9H, s), 2,78 (2H, t), 3,38 (2H, señal oscurecida por H2O residual), 4,51 (2H, s), 6,22 (1H, t), 6,93 (1H, s), 7,20-7,35 (5H, m), 7,48 (2H, d), 7,58 (2H, d), 8,75 (1H, s), 12,12 (1H, s).

5.8: 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 1,14 (3H, t), 1,43 (9H, s), 2,53 (2H, q), 4,45, (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,93 (1H, s), 7,16 (1H, t), 7,23 (1H, dbr), 7,30

(1H, sbr) 7,49 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,62 (1H, s), 8,84 (1H, s), 12,06 (1H, s).

5.9: imagen44 1-[4-(3-amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-3trifluorometilfenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 1,35 (9H, s), 4,50 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,30-7,39 (2H, m), 7,53 (2H, d), 7,63 (2H, d), 8,398,49 (1H, m), 8,87 (1H, s), 9,33 (1H, s), 12,10 (1H, s).

5.10: imagen45 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolobutil-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-otolil-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 400 MHz) 1,40 (9H, s), 2,27 (3H, s), 4,52 (2H, s), 6,96 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,53 (2H, d), 7,65 (2H, d), 7,86 (1H, d), 8,02 (1H, s), 9,28 (1H, s), 12,11 (1H, s).

5.11: imagen46 1-[4-(3-amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-bencil-fenil)urea RMN 1H: (d6-DMSO, 400 MHz) 1,38 (9H, s), 3,91 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,86 (1H, d), 6,96 (1H, s), 7,20 (4H, m), 7,30 (4H, m), 7,52 (2H, d), 7,61 (2H, d), 8,75 (1H, s), 8,90 (1H, s), 12,11 (1H, s).

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Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

5.12: imagen47 1-[4-(3-amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-ciano-fenil)urea RMN 1H: (d6-DMSO, 400 MHz) 1,32 (9H, s), 4,48 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,47 (1H, t), 7,51 (2H, d), 7,61 (2H, d), 7,96 (1H, s), 9,05 (1H, s), 9,08 (1H, s), 12,10 (1H, s).

5.13: 1-[4-(3-amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-p-tolil-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 1,35 (9H, s), 2,22 (3H, s), 4,47 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,05 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,48 (2H,

d), 7,60 (2H, d), 8,59 (1H, s), 8,81 (1H, s), 12,07 (1H, s).

5.14: imagen48 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 1,33 (9H, s), 3,70 (3H, s), 4,47 (2H, s), 6,53 (1H, dd), 6,92 (2H, m), 7,15 (2H, m), 7,49 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,74 (1H, s), 8,89 (1H, s), 12,08 (1H, s).

RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 12,09 (s, 1 H); 9,25 (s, 1 H); 8,52 (s, 1

5.15: 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-[3,4pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro5-metil-fenil)-urea H); 7,97 (d, 1 H); 7,61 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,08 (dd, 1 H); 6,93 (s, 1 H);

6,75 -6,80 (m, 1 H); 4,48 (br. s, 2 H); 2,24 (s, 3 H); 1,34 (s, 9H).

5.16: 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5metil-fenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 1,33 (9H, s), 2,20 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,71 (1H, dbr), 6,86 81h, d), 6,91 (1h, s), 7,50 (2H, d), 7,60

(2H, d), 7,98 (1H, s), 8,20 (1H, s), 9,49 (1H, s), 12,08 (1H, s).

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Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

5.17: imagen49 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-nitrofenil)urea RMN 1H: (d6-DMSO, 400 MHz) 1,36 (9H, s), 4,49 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,53 (3H, m), 7,63 (2H, d), 7,70 (1H, dbr), 7,80 (1H, dbr), 8,54 (1H, sbr), 9,07 (1H, s), 9,28 (1H, s), 12,09 (1H, s).

5.18: imagen50 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-cloro-5trifluorometil-fenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 1,33 (9H, s), 4,49 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,53 (2H, d), 7,63 (2H, d), 7,70 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,76 (1H, s), 12,10 (1H, s).

5.19: imagen51 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-bifenil-4-il-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 400 MHz) 1,32 (9H, s), 4,49 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,27 (1H, t), 7,40 (2H, t), 7,48-7,67 (10H, m), 8,83 (1H, s), 8,92 (1H, s), 12,08 (1H, s).

5.20: imagen52 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5trifluorometil-fenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 1,35 (9H, s), 4,47 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,34-7,40 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,53 (2H, d), 7,63 (2H, d), 8,59-8,63 (1H, m), 8,94 (1H, s), 9,37 (1H, s), 12,10 (1H, s).

5.21: 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-etoxi-fenil)- RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 1,29 (3H, t), 1,34 (9H, s), 3,97 (2H, q), 4,47 (2H, s), 6,50 (1H, dbr), 6,90 (1H, dbr), 6,92 (1H,

urea: s), 7,14 (2H, m), 7,49 (2H, d), 7,61 (2H, d), 8,71 (1H, s), 8,88 (1H, s), 12,06 (1H, s).

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Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

5.22: imagen53 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3,5-dimetilfenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 1,34 (9H, s), 2,20 (6H, s), 4,47 (2H, s), 6,59 (1H, sbr), 6,91 (1H, s), 7,05 (2H, sbr), 7,48 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,52 (1H, s), 8,81 (1H, s), 12,06 (1H, s).

5.23: 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3,4-dimetilfenil)- RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 1,33 (9H, s), 2,11 (3H, s), 2,15 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,14 (1H,

urea: dbr), 7,22 (1H, sbr), 7,48 (2H, d), 7,59 (2H, d), 8,50 (1H, s), 8,80 (1H, s), 12,04 (1H, s).

5.24: imagen54 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2,3-dimetilfenil)urea RMN 1H: (d6-DMSO, 400 MHz) 1,32 (9H, s), 2,11 (3H, s), 2,21 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,88 (1H, d), 6,92 (1H, s), 7,01 (1H, t), 7,50 (3H, m), 7,61 (2H, d), 7,99 (1H, s), 9,12 (1H, s), 12,07 (1H, s),

5.25: imagen55 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2,5-dimetilfenil)urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 1,32 (9H, s), 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,74 (1H, dbr), 6,92 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,49 (2H, d), 7,62 (3H, m), 7,88 (1H, s), 9,18 (1H, s), 12,06 (1H, s).

5.26: imagen56 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-((S)-1-fenil-etil)-urea D 20 (c = 0,52 en DMF) = -43,4º ± 0,4º

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Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

5.27: imagen57 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-((R)-1-fenil-etil)-urea D 20 (c = 0,64 en DMF) = +39,9º ± 0,4º

5.28: imagen58 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-ciano-fenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO) 1,32 (s, 9H); 4,48 (br. s, 2H); 6,91 (s, 1H); 7,51 (m, 2H); 7,61 (m, 4H); 7,70 (m, 2H); 9,07 (s, 1H); 9,24 (s, 1H); 12,10 (s, 1H).

5.29: imagen59 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazole[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-fluorofenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO) 1,36 (s, 9H); 4,46 (br. d, 2H); 6,91 (s, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,407,53 (m, 4H); 7,60 (m, 2H); 8,74 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); 12,08 (s, 1H).

5.30: imagen60 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)urea RMN 1H: (d6-DMSO) 1,37 (s, 9H); 4,50 (br.s, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,07 (1 H); 7,32 (1H); 7,55 (2H); 7,63 (2H); 8,10 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,22 (s, 1H); 12,10 (s, 1H).

5.31: imagen61 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-nitrofenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO) 1,38 (9H); 4,50 (2H); 6,97 (1H); 7,22 (1H); 7,56 (2H); 7,66-7,78 (3H); 8,11 (1H); 8,31 (1H); 9,65 (1H); 10,06 (1H); 12,10 (1H).

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Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

5.32: imagen62 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-m-tolil-urea RMN 1H: (d6-DMSO) 1,32 (9H); 2,23 (3H); 4,48 (2H); 6,77 (1H); 6,91 (1H); 7,12 (1H); 7,22 (1H); 7,28 (1H); 7,50 (2H); 7,60 (2H); 8,64 (1H); 8,89 (1H); 12,08 (1H).

5.33: imagen63 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-naftalen-2-il-urea RMN 1H: (d6-DMSO) 1,40 (9H); 4,52 (2H); 6,98 (1H); 7,38 (1H); 7,48 (1H); 7,56 (3H); 7,70 (2H); 7,78-7,90 (3H); 8,13 (1H); 9,00 (1H); 9,05 (1H); 12,12 (1H).

5.34: imagen64 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-naftalen-1-il-urea RMN 1H: (d6-DMSO)  = 1,39 (9H); 4,51 (2H); 6,98 (1H); 7,45-7,78 (8H); 7,95 (1H); 8,02 (1H); 8,16 (1H); 8,84 (1H); 9,30 (1H); 12,12 (1H).

5.35: imagen65 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)urea RMN 1H: (d6-DMSO) 1,32 (9H); 4,46 (2H); 6,91 (1H); 7,11 (1H); 7,31 (1H); 7,50 (2H); 7,58-7,70 (3H) 8,95 (2H).

5.36: imagen66 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2,5-difluoro-fenil)urea RMN 1H: (d6-DMSO) 1,39 (9H); 4,51 (2H); 6,84 (1H); 6,96 (1H); 7,31 (1H); 7,58 (2H); 7,66 (2H); 8,06 (1H); 8,84 (1H); 9,38 (1H); 12,10 (1H).

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Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

5.37: imagen67 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluorofenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO) 1,38 (9H); 4,50 (2H); 6,95 (1H); 7,04 (1H); 7,16 (1H); 7,26 (1H); 7,55 (2H); 7,66 (2H); 8,18 (1H); 8,62 (1H); 9,31 (1H); 12,10 (1H).

5.38: imagen68 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-fluorofenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO) 1,38 (9H); 4,50 (2H); 6,79 (1H); 6,96 (1H); 7,15 (1H); 7,31 (1 H); 7,49-7,60 (3H); 7,65 (2H); 8,98 (2H); 12,11 (1H).

5.39: imagen69 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-urea RMN 1H: (d6-DMSO) 1,39 (9H); 4,52 (2H); 6,93-7,03 (2H); 7,29 (2H); 7,44-7,58 (4H); 7,65 (2H); 8,81 (1H); 8,99 (1H); 12,12 (1H).

5.40: imagen70 1-[4-(3-Amino-6-ciclopropil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2fluorofenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO) 0,94 (4H); 2,15 (1H); 4,45 (2H); 6,80 (1H); 6,99 (1H); 7,10 (1H); 7,20 (1H); 7,50 (2H); 7,59 (2H); 8,12 (1H); 8,60 (1H); 9,26 (1H); 11,95 (1H).

5.41: 1-[4-(3-Amino-6-ciclopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-m-tolil-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 400 MHz) 0,96 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,25 (3H, s), 4,46 (2H, s), 6,77 (1H, dbr), 6,81 (1H, s), 7,12 (1 H, t), 7,20 (1H, m),

7,26 (1 H, sbr), 7,48 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,61 (1H, s), 8,83 (1H, s), 11,96 (1 H, s).

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Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

5.42: imagen71 1-[4-(3-Amino-6-ciclopropil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenilurea RMN 1H: (d6-DMSO) 1,00 (4H); 2,19 (1H); 4,48 (2H); 6,86 (1H); 6,99 (1H); 7,30 (2H); 7,45-7,59 (4H); 7,63 (2H); 8,78 (1H); 8,91 (1H); 11,97 (1H).

5.43: imagen72 1-[4-(3-Amino-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4il)-fenil]-3-fenil-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 400 MHz) 12,24 (s, 1 H); 8,92 (s, 1 H); 8,76 (s, 1 H); 8,33 (d, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,50 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,26 (t, 2 H); 6,95 (t, 1 H); 6,87 (d, 1 H); 4,52 (s, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 345.

5.44: 1-[4-(3-Amino-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 400 MHz) 12,24 (s, 1 H); 9,29 (s, 1 H); 8,56 (s, 1 H); 8,33 (d, 1 H); 7,97 (dd, 1 H); 7,61 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,08 (dd, 1 H); 6,87 (dd, 1 H); 6,76

-6,80 (m, 1 H); 4,57 (s, 2 H); 2,24 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 377.

5.45: 1-[4-(3-Amino-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 12,25 (br. s, 1 H); 9,22 (br. s, 2 H); 8,60 (dd, 1 H); 8,33 (d, 1 H); 7,63 (d, 2 H); 7,52 (d, 2 H); 7,46 (d, 1 H); 7,33 7,39 (m, 1 H); 6,87

(d, 1 H); 4,57 (s, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 431.

Los intermedios siguientes 6.1 a 6.4 se prepararon a partir de las anilinas respectivas aplicando el procedimiento general GP 4d.

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Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

6.1: imagen73 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4il)-fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3trifluorometil-fenil]-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 12,09 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,99 (s, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 7,56 -7,63 (m, 4 H); 7,50 (d, 2 H); 6,93 (s, 1 H); 4,46 (D, 2 H); 3,49 (s, 2 H); 2,22 -2,39 (m, 8 H); 2,11 (s, 3 H); 1,34 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 581.

6.2: imagen74 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4il)-fenil]-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-5trifluorometil-fenil]-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 400 MHz) 12,10 (s, 1 H); 9,12 (s, 1 H); 8,97 (s, 1 H); 7,89 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,52 (s, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 7,19 (s, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 4,47 (d, 2 H); 3,48 (s, 2 H); 2,23 -2,40 (m, 8 H); 2,12 (s, 3 H); 1,34 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 581.

6.3: imagen75 1-[4-(3-Amino-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-3-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]urea MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 471 (89% de pureza)

6.4: imagen76 1-[4-(3-Amino-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3trifluorometil-fenil]-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 400 MHz) 12,24 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,99 (s, 1 H); 8,33 (d, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 7,49 -7,63 (m, 6 H); 6,86 (d, 1 H); 4,56 (s, 2 H); 3,50 (s, 2 H); 2,21 -2,42 (m, 8 H); 2,13 (s, 3 H); MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 524.

Intermedio 7.1 Preparación de 1-[4-(3-amino-6-terc-butil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

imagen77

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En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de Intermedio 4.1 (0,41 mmoles) con 67 l de metilhidrazina (1,26 mmoles, 3 eq.) en 7 ml de 1-PrOH produjo 25 mg de la pirazolopiridina (0,052 mmoles, 13% de rendimiento durante 2 etapas).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,10 (s, 1 H); 9,02 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,50 -7,64 (m, 6 H); 7,30 (d, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 4,59 (br. s, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 1,37 (s, 9 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 483.

Intermedio 7.2

Preparación de 1-{4-[3-amino-6-terc-butil-1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)urea

imagen78

10 En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de Intermedio 4.1 (0,42 mmoles) con 85 l de 2-hidrazino etanol (1,26

mmoles, 3 eq.) en 7 ml de 1-PrOH produjo 39 mg de la pirazolopiridina (0,076 mmoles, 18% de rendimiento durante 2 etapas). RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,42 (s, 1. H); 9,32 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,59 (d, 1 H); 7,47 -7,52 (m,

15 3 H); 7,29 (d, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 4,83 (t, 1 H); 4,60 (br.s, 2 H); 4,24 (t, 2 H); 3,73 -3,80 (m, 2 H); 1,36 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 513. Intermedio 7.3 Preparación de éster etílico del ácido (3-amino-6-terc-butil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazolo[3,4

b]piridin-1-il)-acético

imagen79

20 En una modificación al GP 4a (etapa 2), se disolvió Intermedio 4.1 (0,42 mmoles) en 7 ml de 1-PrOH y se trató con 195,8 mg de hidrocloruro del éster metílico del ácido hidrazino-acético (1,26 mmoles, 3 eq.) y 0,17 ml de Et3N (1,26 mmoles, 3 eq.) produciendo, después del tratamiento y aislamiento del producto típicos, 26 mg de la pirazolopiridina (0,047 mmoles, 11% de rendimiento durante 2 etapas). 25 RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,04 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,46 -7,64 (m, 6 H); 7,29 (d, 1 H); 7,00 (s, 1 H); 4,98 (s, 2 H); 4,70 (s, 2 H); 4,10 (q, 2 H); 1,33 (s, 9 H); 1,15 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 555. Intermedio 7.4 Preparación de 1-[4-(3-amino-6-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

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imagen80

En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de Intermedio 4.2 (286,2 mg, 0,5 mmoles) con 80 l de metilhidrazina (1,5 mmoles, 3 eq.) en 7,5 ml de 1-PrOH produjo 183,1 mg de la pirazolopiridina (0,39 mmoles mmoles, 78% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,10 (s, 1 H); 9,01 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,79 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H) 3,76 (s, 3 H); 3,08 (sept., 1 H); 1,27 (d, 6 H).

Intermedio 7.5

Preparación de 1-{4-[3-amino-1-(2-hidroxi-etil)-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)urea

imagen81

10 En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de Intermedio 4.2 (286,2 mg, 0,5 mmoles) con 100 l de 2-hidrazino

etanol (1,5 mmoles, 3 eq.) en 7,5 ml de 1-PrOH produjo 82,4 mg de la pirazolopiridina (0,17 mmoles mmoles, 33% de rendimiento). RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,10 (s, 1 H); 9,01 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,63 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,50 (d, 2 H);

15 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,79 (s, 1 H); 4,83 (t, 1 H); 4,39 (br. s, 2 H); 4,22 (t, 2 H); 3,75 (q, 2 H); 3,07 (sept., 1 H); 1,27 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 499. Intermedio 7.6 Preparación de 1-[4-(3-amino-1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea

imagen82

En analogía con GP 4a, la reacción de Intermedio 3.3 (428,9 mg, 1,2 mmoles) con 1-isocianato-2-fluoro-5trifluorometil-benceno (0,19 ml, 1,32 mmoles, 1,1 eq.) en 12 ml de DCM, seguido del tratamiento de una mitad de la urea bruta así formada con 96 l de metilhidrazina (1,8 mmoles, 3 eq.) en 9 ml de 1-PrOH produjo 80 mg de la pirazolopiridina (0,175 mmoles, 29% de rendimiento).

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RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,40 (d, 1 H); 8,98 (s, 1 H); 8,60 (d, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,46 -7,50 (m, 1 H); 7,35 -7,40 (m, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H); 3,75 (s, 3 H); 2,52 (s, 3 H); MS (ESI): [M+H]+ = 459. Intermedio 7.7 5 Preparación de éster etílico del ácido 1-{3-amino-1-metil-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}ciclopropanocarboxílico

imagen83

En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de 420 mg de Intermedio 4.4 (0,73 mmoles) con 120 l de metilhidrazina (2,2 mmoles, 3 eq.) en 20 ml de 1-PrOH produjo 219 mg de la pirazolopiridina (0,46 mmoles, 64% de 10 rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,94 (br. s, 1 H); 8,77 (br. s, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,55 (m, 2 H); 7,47 (m, 2 H); 7,30 (m, 2 H); 7,03 (s, 1 H); 6,99 (m, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 4,10 (q, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 1,54 (s, 4 H); 1,14 (t, 3 H).

Intermedio 7.8

Preparación de éster etílico del ácido 1-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,415 b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

imagen84

En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de 3,78 g de Intermedio 4.5 (5,9 mmoles) con 940 l de metilhidrazina (17,7 mmoles, 3 eq.) en 150 ml de 1-PrOH produjo 2,5 g de la pirazolopiridina (4,7 mmoles, 79% de rendimiento). RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,14 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,68 (d, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,54 (m, 20 3 H); 7,33 (m, 1 H); 7,04 (s, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 4,10 (q, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 1,54 (s, 4 H); 1,14 (t, 3 H). Intermedio 7.9 Preparación de 1-[4-(3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

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imagen85

En analogía con GP 4a, la reacción de Intermedio 3.6 (1,03 g, 3 mmoles, 1 eq.) con 1-isocianato-3-trifluorometilbenceno (0,44 ml, 3,3 mmoles, 1,1 eq.) en 30 ml de DCM produjo 1,4 g de la urea bruta (88%). Se trataron 663 mg de esta urea bruta con 100 l de metilhidrazina (1,8 mmoles, 3 eq.) en 21 ml de 1-PrOH, produciendo 326 mg de la

5 pirazolopiridina (61% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,02 (s, 1 H); 8,37 (d, 1 H); 8,01 (br. s, 1 H); 7,63 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,48 -7,52 (m, 3 H); 7,29 (d, 1 H); 6,89 (d, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 427.

Los intermedios siguientes 7.10 a 7.12 se prepararon a partir de las anilinas respectivas, aplicando el procedimiento 10 general GP 4a.

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 8,90 (s, 1 H); 8,74 (s, 1 H); 8,36 (d, 1 H); 7,62 (d,

1-[4-(3-Amino-1-metil-1H: 2 H); 7,50 (d, 2 H); 7,44 (d,

7.10: pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) 2 H); 7,26 (t, 2 H); 6,94 (t,

fenil]-3-fenil-urea: 1 H); 6,88 (d, 1 H); 4,67 (s, 2 H); 3,79 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 359

7.11: imagen86 1-[4-(3-Amino-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 9,27 (s, 1 H); 8,54 (d, 1 H); 8,37 (d, 1 H); 7,97 (dd, 1 H); 7,61 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,08 (dd, 1 H); 6,88 (d, 1 H); 6,76 -6,80 (m, 1 H); 4,67 (s, 2 H); 3,79 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 391

7.12: imagen87 1-[4-(3-Amino-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-3-(2-fluoro-5trifluorometil-fenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 9,38 (s, 1 H); 8,95 (d, 1 H); 8,60 (dd, 1 H); 8,37 (d, 1 H); 7,63 (d, 2 H); 7,53 (d, 2 H); 7,46 (d, 1 H); 7,34 -7,39 (m, 1 H); 6,89 (d, 1 H); 4,67 (s, 2 H); 3,79 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 445.

Intermedio 7.13

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Preparación de éster etílico del ácido 1-(3-amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

imagen88

En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de 1 g de Intermedio 4.6 (1,65 mmoles) con 0,26 ml de metilhidrazina

(4,95 mmoles, 3 eq.) en 50 ml de 1-PrOH produjo 0,7 g de la pirazolopiridina (84% de rendimiento). RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,30 (s, 1 H); 8,57 (m, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,55 (d, 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 7,04 (s, 1 H); 6,82 (m, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 4,10 (q, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 2,28 (s, 3 H); 1,54 (s, 4 H); 1,14 (t, 3 H).

Intermedio 8.1 Preparación de 1-[4-(3-amino-6-terc-butil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-urea

imagen89

En analogía con GP 4b, se trató 3-amino-5-terc-butilisoxazol (88,45 mg, 0,63 mmoles, 1,23 eq.) con trifosgeno (59,44 mg, 0,2 mmoles, 0,4 eq.) e Intermedio 3.1 (200 mg, 0,5 mmoles, 1 eq.) en 10 ml de acetonitrilo. La urea bruta se cicló subsiguientemente con 48 l de metilhidrazina (0,91 mmoles, 1,8 eq.) en 10 ml de 1-PrOH, para producir 80 mg de la N1-metil-pirazolopiridina (0,15 mmoles, 30% de rendimiento durante 2 etapas).

15 RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,55 (br. s, 1 H); 9,02 (br. s, 1 H); 7,60 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 6,92 (s, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 4,57 (br. s, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 1,36 (s, 9 H); 1,27 (s, 9 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 462.

Los intermedios siguientes 8.2 a 8.16 se prepararon a partir de las anilinas respectivas aplicando el procedimiento general GP 4b.

20

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

8.2: imagen90 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[4-(4metil-piperazin-1-il-metil)-3-trifluorometilfenil]-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 9,06 (s, 1 H); 8,99 (s, 1 H); 7,95 (d, 1 H); 7,49 -7,63 (m, 6 H); 6,93 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 3,49 (s, 2 H); 2,20 -2,45 (m, 8 H); 2,12 (s, 3 H); 1,36 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 595

8.3: 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[3-(4metil-piperazin-1-il-metil)-5-trifluorometilfenil]-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 40 MHz) 9,15 (s, 1 H); 9,00 (s, 1 H); 7,89 (s, 1 H); 7,50 -7,65 (m, 5 H); 7,19 (s, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 3,48 (s, 2 H); 2,20 -2,45 (m, 8 H);

2,11 (s, 3 H); 1,37 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 595.

RMN 1H: (CDCl3, 300 MHz) 7,74 (br. s, 1 H); 7,57 (br. s, 1, H); 7,46 -7,55

1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1H: (m, 4 H); 7,22 -7,34

8.4: pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[4-(4 (m, 4 H); 6,91 (s, 1

metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-urea: H); 3,93 (s, 3 H); 3,45 (s, 2 H); 2,39 2,56 (m, 8 H); 2,29 (s, 3 H); 1,41 (s, 9 H).

RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,04 (s, 1 H); 8,99 (s, 1 H); 7,94 (d, 1 H); 7,69

8.5: 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metilo-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4dietilaminometil-3-trifluorometil-fenil)-urea (d, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,52 -7,56 (m, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 4,58 (br. s, 2 H);

3,77 (s, 3 H); 3,56 (s, 2 H); 2,44 (q, 4 H); 1,36 (s, 9 H); 0,93 (t, 6 H).

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

8.6: imagen91 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metilo-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[3metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)fenil]-urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 8,88 (s, 1 H); 8,74 (s, 1 H); 7,61 (d, 2 H); 7,49 (d, 2 H); 7,23 (d, 1 H); 7,12 (d, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 6,88 (dd, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H); 3,75 (s, 3 H); 3,72 (s, 3 H); 3,35 (s, 2 H); 2,18 2,40 (m, 8 H); 2,10 (s, 3 H); 1,36 (s, 9 H).

8.7: 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4morfolin-4-ilmetil-3-trifluorometil-fenil)urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,06 (s, 1 H); 8,98 (s, 1 H); 7,96 (d, 1 H); 7,49 7,64 (m, 6 H); 6,93 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 3,54-s, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 3,54-3,57 (m, 4 H); 3,51 (s, 2

H); 2,32 -2,35 (m, 4 H); 1,36 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 582.

8.8: 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-{2-[2-(4metil-piperazin-1-il)-etoxi]-5-trifluorometilfenil}-urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,71 (s, 1 H); 8,53 (s, 1 H); 8,35 (s, 1 H); 7,63 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,27 (dd, 1 H); 7,23 (d, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,27 (t, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 2,77 (t, 2 H); 2,43 -2,52

(m, 4 H); 2,19-2,32 (m, 4 H); 2,08 (s, 3 H); 1,36 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 625.

8.9: imagen92 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[2-(2pirrolidin-1-il-etoxi)-5-trifluorometil-fenil]urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,73 (s, 1 H); 8,53 (s, 1 H);, 8,38 (s, 1 H); 7,63 (d, 2 H); 7,52 (d, 2 H); 7,28 (dd, 1 H); 7,22 (d, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H); 4,27 (t, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 2,88 (t, 2 H); 2,49 -2,55 (m, 4 H); 1,64 -1,68 (m, 4 H); 1,36 (s, 9 H).

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

8.10: imagen93 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[2-(2dimetilamino-etoxi)-5-trifluorometil-fenil]urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 10,53 (s, 1 H); 9,20 (s, 1 H); 8,62 (d, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,32 (dd, 1 H); 7,20 (d, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,44 (t, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 3,60 3,61 (m, 2 H); 2,87 (s, 6 H); 1,36 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 570.

8.11: 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[4-(2dimetilamino-etoxi)-3-trifluorometilfenil]urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 8,92 (s, 1 H); 8,81 (s, 1 H); 7,82 (d, 1 H); 7,60 (d, 2 H); 7,54 (dd, 1 H); 7,49 (d, 2 H); 7,20 (d, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 4,57 (s, 2 H); 4,11 (t, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 2,60

(t, 2 H); 2,18 (s, 6 H); 1,36 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 570.

8.12: 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[3-(2dimetilamino-etoxi)-5-trifluorometilfenil]urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,10 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,45 (s, 1 H); 7,27 (s, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,08 (t, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 2,60

(t, 2 H); 2,19 (s, 6 H); 1,36 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 570.

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

8.13: 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[3-(2pirrolidin-1-il-etoxi)-5-trifluorometil-fenil]urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,08 (s, 1 H); 9,04 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,45 (s, 1 H); 7,27 (s, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,10 (t, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 2,76 (t, 2 H); 2,48 -2,51

(m, 4 H); 1,64-1,67 (m, 4 H); 1,35 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 596.

8.14: imagen94 1-[4-(3-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-[4-(1-metil-piperidin4-iloxi)-3-trifluorometil-fenil]-urea MS (ESI): [M+H]+ = 540.

8.15: imagen95 1-[4-(3-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-[4-(4-metil-piperazin1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-urea MS (ESI): [M+H]+ = 539; [M+2H]++ = 270.

8.16: imagen96 1-[4-(3-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-urea MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 485 (93% de pureza);

Intermedio 9.1 1-{4-[3-Amino-6-isopropil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

imagen97

En analogía con GP 5, la reacción de 1-[4-(3-amino-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)-urea (136 mg, 0,3 mmoles, 1 eq.) con 39,3 mg de NaH, 167 mg de hidrocloruro de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (0,9 mmoles, 3 eq.), y 0,12 ml de trietilamina (0,9 mmoles, 3 eq.) en 3 + 3 ml de DMF produjo, después de purificación

5 mediante HPLC, 16,6 mg del producto deseado (10% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,15 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,62 (d, 1 H); 7,52 -7,58 (m, 3 H); 7,34 (d, 1 H); 6,83 (s, 1 H); 4,65 (br. s, 2 H); 4,35 (t, 2 H); 3,48 -3,51 (m, 4 H); 3,12 (sept, 1 H); 2,73 (t, 2 H); 2,46 -2,49 (m, 4 H); 1,30 (d, 6 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 568.

10 Los intermedios siguientes 9.2 a 9.7 se prepararon a partir de las 1H-pirazolopiridinas aplicando el procedimiento general GP 5, seguido de purificación mediante HPLC preparativa.

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 9,15 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H); 8,01 (s, 1

9.2: imagen98 1-{4-[3-Amino-1-(2dimetilaminoetil)-6-isopropil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3(3-trifluorometil-fenil)-urea H); 7,62 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,27 (t, 2 H); 3,08 (sept., 1 H); 2,63 (t, 2 H); 2,14 (s, 6 H); 1,26 (d, 6 H).

9.3: imagen99 1-{4-[3-Amino-6-isopropil-1-(2pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3trifluorometilfenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 9,16 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,59 (s, 2 H); 4,29 (t, 2 H); 3,07 (sept. 1 H); 2,78 (t, 2 H); 2,47 -2,50 (m, 4 H); 1,55 -1,62 (m, 4 H); 1,26 (d, 6 H).

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

9.4: imagen100 1-{4-[3-Amino-1-(3-dimetilaminopropil)-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3trifluorometilfenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 9,35 (br. s, 1 H); 9,27 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,63 (d, 2 H); 7,59 (d, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,48 (t, 1 H); 7,28 (d, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,20 (t, 2 H); 3,07 (sept. 1 H); 2,19 (t, 2 H); 2,08 (s, 6 H); 1,85 (quint. 2 H); 1,26 (d, 6 H).

RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 9,44 (br, 2 H); 8,02 (s, 1 H); 7,63 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H);

1-{4-[3-Amino-6-isopropil-1-(3: 7,49 (d, 2 H); 7,48 (t, 1

9.5: morfolin-4-il-propil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3- H); 7,27 (d, 1 H); 6,77 (s, 1 H); 4,58 (s, 2 H);

(3-trifluorometil-fenil)-urea: 4,23 (t, 2 H); 3,48 -4,52 (m, 4 H); 3,06 (sept. 1 H); 2,20 -2,30 (m, 6 H); 1,88 (quint. 2 H); 1,26 (d, 6 H).

9.6: 1-(4-{3-Amino-6-isopropil-1-[2-(2metoxi-etoxi)-etil]-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il}-fenil)-3-(3trifluorometil-fenil)-urea RMN 1H: (d6-DMSO, 300 MHz) 9,10 (s, 1 H); 9,01 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,57 (D, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,79 (s, 1 H); 4,61 (s, 2 H); 4,32 (t, 2 H); 3,78 (t, 2 H); 3,50 (dd,

2 H); 3,31 -3,36 (m, 2 H); 3,14 (s, 3 H); 3,07 (sept., 1 H); 1,26 (d, 6 H).

RMN 1H: (d6-DMSO, 400 MHz) 9,26 -9,52 (br, 2 H); 8,36 (d, 1 H);

9.7: imagen101 1-{4-[3-Amino-1-(3dimetilaminopropil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3(3-trifluorometil-fenil)-urea 8,01 (s, 1 H); 7,64 (d, 2 H); 7,59 (d, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,48 (t, 1 H); 7,28 (d, 1 H); 6,87 (d, 1 H); 4,67 (s, 2 H); 4,22 (t, 2 H); 2,18 (t, 2 H); 2,07 (s, 6 H); 1,87 (quint, 2 H).

Los intermedios siguientes 10.1 a 10.15 se prepararon aplicando el GP 7 o GP 8 usando los intermedios de anilina respectivos, los cloruros de ácido carboxílico o cloruros de sulfonilo respectivos y subsiguientemente hidrato de hidrazina o hidrazinas sustituidas.

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

10.1: imagen102 N-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-2fenil-acetamida RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 10,36 (1H, s); 7,75 (2H, d); 7,51 (2H, d); 7,28-7,33 (4H, m); 7,20-7,24 (1H, m); 6,91 (1H, s); 4,53-4,55 (2H, m); 3,76 (3H, s); 3,65 (2H, s); 1,35 (9H, s).

10.2: imagen103 N-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-4metoxi-benzamida RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 10,26 (1H, s); 7,93-7,97 (4H, m); 7,55 (2H, d); 7,05 (2H, d); 6,96 (1H, s); 4,554,57 (2H, m); 3,82 (3H, s); 3,77 (3H, s); 1,37 (9H, s).

10.3: imagen104 N-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-4cloro-benzamida RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 10,49 (1 H, s); 7,92-8,00 (4H, m); 7,56-7,62 (4H, m); 6,96 (1H, s); 4,57 (2H, br s); 3,77 (3H, s); 1,37 (9H, s).

10.4: imagen105 N-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-Cfenil-metanosulfonamida RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 10,07 (1H, s); 7,51 (2H, s); 7,25-7,33 (7H, s); 6,93 (1H, s); 4,58-4,60 (2H, m); 4,52 (2H, s); 3,77 (3H, s); 1,36 (9H, s).

10.5: imagen106 [4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-amida del ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,31 (1 H, s); 7,72 (2H, d); 7,47 (2H, d); 7,24-7,39 (5H, m); 6,90 (1H, s); 4,53 (2H, s); 3,76 (3H, s); 1,421,45 (2H, m); 1,35 (9H, s); 1,10-1,13 (2H, m).

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

10.6: imagen107 N-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-2-(3metoxi-fenil)-acetamida RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 10,33 (1 H, s); 7,74 (2H, d); 7,51 (2H, d); 7,19-7,24 (1H, m); 6,88-6,92 (3H, m); 6,78-6,81 (1H, m); 4,55 (2H, br s); 3,76 (3H, s); 3,71 (3H, s); 3,61 (2H, s); 1,35 (9H, s).

10.7: N-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-2fenil-butiramida RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 10,27 (1 H, s); 7,75 (2H, d); 7,49 (2H, d); 7,37-7,39 (2H, m); 7,28-7,32 (2H, m); 7,19-7,23 (1H, m); 6,90 (1H, s); 4,54 (2H, s); 3,75 (3H, s); 3,56

3,60 (1H, m); 1,992,10 (1H, s); 1,63-1,74 (1H, s); 1,34 (9H, s); 0,85 (3H, t).

10.8: imagen108 N-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-2fenil-isobutiramida RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,28 (1 H, s); 7,78 (2H, d); 7,48 (2H, d); 7,31-7,36 (4H, m); 7,20-7,24 (1H, m); 6,90 (1H, s); 4,54 (2H, br s); 3,76 (3H, s); 1,55 (6H, s); 1,35 (9H, s).

10.9: imagen109 [4-(3-Amino-6-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-amida del ácido 1(3-metoxi-fenil)ciclopropanocarboxílico RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 12,02 (s, 1 H); 9,21 (s, 1 H); 7,70 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,25 (t, 1 H); 6,97 (d, 1 H); 6,93 (t, 1 H); 6,84 (dd, 1 H); 6,73 (s, 1 H); 4,43 (s, 2 H); 3,73 (s, 3 H); 2,48 (s, 3 H); 1,40 -1,43 (m, 2 H); 1,10-1,13 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ =414.

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

10.10: imagen110 [4-(3-Amino-6-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-amida del ácido 1(3-trifluorometilfenil)-ciclopropanocarboxílico MS (ESI): [M+H]+ =452.

10.10: imagen111 [4-(3-Amino-6-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-amida del ácido 1(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 12,02 (s, 1 H); 9,52 (s, 1 H); 7,72 (d, 2 H); 7,69 (d, 2 H); 7,57 (d, 2 H); 7,46 (d, 2 H); 6,74 (s, 1 H); 4,44 (s, 2 H); 2,48 (s, 3 H); 1,50 -1,53 (m, 2 H); 1,18-1,21 (m, 2H). MS (ESI): [M+H]+ =452.

10.11: imagen112 [4-(3-Amino-1,6-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-amida del ácido 1-(3-metoxi-fenil)ciclopropano-carboxílico RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) 7,52 (d, 2 H); 7,46 (d, 2 H); 7,38 (t, 1 H); 7,27 -7,31 (m, 1 H); 7,11 (d, 1 H); 7,04 (s, 1 H); 6,94 (dd, 1 H); 6,73 (s, 1 H); 4,00 (s, 3 H); 3,86 (s, 3 H); 2,71 (s, 3 H); 1,72 -1,74 (m, 2 H); 1,19 -1,22 (m, 2 H). MS (LC-MS): [M+H]+ =428.

10.12: imagen113 [4-(3-amino-1,6-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-amida del ácido 1-(3-trifluorometilfenil)ciclopropano-carboxílico RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,57 (s, 1 H); 7,72 -7,78 (m, 4 H); 7,66 (t, 1 H); 7,60 (d, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 6,80 (s, 1 H); 4,58 (br. 2 H); 3,78 (s, 3 H); 2,56 (s, 3 H); 1,53 -1,57 (m, 2 H); 1,23 -1,27 (m, 2 H).

10.13: imagen114 [4-(3-amino-1,6-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-amida del ácido 1-(4-trifluorometil-fenil)ciclopropano-carboxílico RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,58 (s, 1 H); 7,77 (d, 2 H); 7,73 (d, 2 H); 7,61 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 6,80 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 2,56 (s, 3 H); 1,54 -1,58 (m, 2 H); 1,22 -1,26 (m, 2 H).

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

10.14: imagen115 [4-(3-Amino-1,6-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-amida del ácido 1-(4-metoxi-fenil)ciclopropano-carboxílico RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) 7,52 (d, 2 H); 7,46 (d, 2 H); 7,43 (d, 2 H); 6,98 (d, 2 H); 6,74 (s, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 3,86 (s, 3 H); 2,71 (s, 3 H); 1,71 -1,73 (m, 2 H); 1,16 -1,18 (m, 2 H).

10.15: imagen116 [4-(3-Amino-1,6-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-amida del ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,28 (s, 1 H); 7,71 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,32 -7,40 (m, 4 H); 7,24 -7,28 (m, 1 H); 6,74 (s, 1 H); 4,53 (br. s, 2 H); 3,73 (s, 3 H); 2,51 (s, 3 H); 1,42 -1,45 (m, 2 H); 1,101,13(m, 2 H).

Intermedio 11.1

Preparación de ácido 1-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)ciclopropanocarboxílico

imagen117

5

En analogía con GP 9, la reacción de 0,96 g de Intermedio 7.8 (1,78 mmoles, 1 eq.) con 2,67 ml de disolución de hidróxido de sodio (2,67 mmoles, 1,5 eq.) en 20 ml de EtOH produjo 880 mg del producto deseado (97% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 12,61 (br. s, 1 H); 9,15 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,68 (m, 2 H); 7,60 10 (m, 1 H); 7,55 (m, 3 H); 7,33 (m; 1 H); 7,05 (br. s, 1 H); 4,65 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 1,53 (s, 2 H); 1,50 (s, 2 H).

Intermedio 11.2

Preparación de metilamida del ácido 1-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

imagen118

En analogía con GP 10, la reacción de 234 mg de Intermedio 11.1 (0,46 mmoles, 1 eq.) con 0,23 ml de metilamina (2M en THF; 0,46 mmoles, 1 eq.), 0,25 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,54 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) en 10 ml de DCM produjo, tras purificar con cromatografía en columna ultrarrápida, 40 mg del producto deseado (17% de rendimiento).

5 RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,18 (br. s, 1 H); 9,10 (br. s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,67 (m, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,53 (m, 3 H); 7,45 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 2,59 (d, 3 H); 1,37 (m, 2 H); 1,28 (m, 2 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 524.

Intermedio 11.3

10 Preparación de etilamida del ácido 1-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

imagen119

En analogía con GP 10, la reacción de 430 mg de Intermedio 11.1 (0,84 mmoles, 1 eq.) con 0,7 ml de etilamina (2M en THF; 1,1 mmoles, 1,3 eq.), 0,46 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 1 ml 2,4,6-trióxido de de 2,4,6-tripropil

15 (1,3,5,2,4,6)trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) en 25 ml de DCM produjo 440 mg del producto deseado (97% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,23 (br. s, 1 H); 9,15 (br. s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,74 (m, 1 H); 7,67 (m, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,53 (m, 3 H); 7,33 (m, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 3,11 (q, 2 H); 1,37 (m, 2 H); 1,31 (m, 2 H); 1,00 (t, 3 H).

20 Intermedio 11.4

Preparación de isopropil-amida del ácido 1-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

imagen120

En analogía con GP 10, la reacción de 205 mg de Intermedio 11.1 (0,4 mmoles, 1 eq.) con 0,07 ml de isopropilamina

25 (0,8 mmoles, 2 eq.), 0,22 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,47 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) en 10 ml de DCM produjo, tras purificar con cromatografía en columna ultrarrápida, 110 mg del producto deseado (50% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,16 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,89 (d, 1 H); 7,66 (m, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,53 (m, 3 H); 7,32 (d, 1 H); 6,80 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,96 (sept, 1 H); 3,79 (s, 3 H); 1,38 (m, 2 H); 1,35

30 (m, 2 H); 1,08 (d, 6 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 552 (100%).

Intermedio 11.5

Preparación de fenilamida del ácido 1-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

imagen121

En analogía con GP 10, la reacción de 202 mg de Intermedio 11.1 (0,4 mmoles, 1 eq.) con 36,85 mg de anilina (0,4

5 mmoles, 1 eq.), 0,22 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,47 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) en 9 ml de DCM produjo, tras purificar con cromatografía en columna ultrarrápida, 123 mg del producto deseado (53% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 10,12 (s, 1 H); 9,16 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,62 (m, 5 H); 7,53 (m, 3 H); 7,30 (m, 3 H); 7,05 (m, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 4,69 (br. s, 2 H); 3,82 (s, 3 H); 1,55 (m, 2 H); 1,52 (m, 2 H).

10 MS (ESI): [M+H]+ = 586 (100%).

Los intermedios siguientes 11.6 a 11.12 se prepararon en analogía con GP10 y los intermedios mencionados anteriormente 11.2 a 11.5, haciendo reaccionar el Intermedio 11.1 con las aminas respectivas:

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

11.6: (2-Morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 1-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)ciclopropanocarboxílico RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,18 (br. s, 1 H); 9,11 (br. s, 1 H); 8,04 (br. s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,54 (m, 4 H); 7,33 (d, 1 H); 6,89 (s, 1 H); 4,69 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,37 (m, 4 H); 3,19 (q, 2 H); 2,33 (t, 2 H); 2,27 (br. s, 4 H);

1,39 (m, 2 H); 1,32 (m, 2 H) MS (ESI): [M+H]+ = 623 (100%)

11.7: (2-Dimetilamino-etil)-amida del ácido 1-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)ciclopropanocarboxílico RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,16 (br. s, 1 H); 9,09 (br. s, 1 H); 8,04 (br. s, 1 H); 7,99 (m, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,54 (m, 3 H); 7,33 (d, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 4,69 (br. s, 2 H); 3,82 (s, 3 H); 3,20 (m, 2 H); 2,29 (m, 2 H); 2,09 (s, 6 H);

1,41 (m, 2 H); 1,34 (m, 2 H) MS (ESI): [M+H]+ = 581 (100%)

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,16 (br. s, 1 H); 9,09 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H);

11.8: Dimetilamida del ácido 1-(3-amino-1metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico 7,53 (t, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 7,33 (d, 1 H); 6,58 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 2,91 (s, 3 H); 2,86 (s,

3 H); 1,54 (m, 2 H); 1,34 (m, 2 H) MS (ESI): [M+H]+ = 538 (100%)

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,15 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,49 (d,

Dietilamida del ácido 1-(3-amino-1: 2 H); 7,33 (d, 1 H);

11.9: metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4 6,62 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,76 (s, 3 H);

b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico: 3,33 (q, 2 H); 3,30 (q, 2 H); 1,52 (m, 2 H); 1,33 (m, 2 H); 1,09 (t, 3 H); 0,86 (t, 3 H) MS (ESI): [M+H]+ = 566 (100%)

11.10: Ciclopropilamida del ácido 1-(3amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,15 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,91 (d, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,52 (d, 2 H); 7,33 (d, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,66 (br. s, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 2,69 (m, 1 H); 1,37 (m, 2 H);

1,34 (m, 2 H); 0,59 (m, 2 H); 0,43 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 550 (100%).

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

11.11: imagen122 1-(4-{3-Amino-1-metil-6-[1-(pirrolidin-1-carbonil)-ciclopropil]-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il}-fenil)-3-(3trifluorometil-fenil)-urea RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,18 (br. s, 1 H); 9,10 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,33 (m, 1 H); 6,63 (s, 1 H); 4,66 (br. s, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 3,40 (m, 2 H); 3,19 (m, 2H); 1,74 (m, 4 H); 1,50 (m, 2 H); 1,35 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 564 (100%).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,35 (br. s, 1 H); 9,27 (br. s, 1 H); 8,05 (br. s, 1 H); 7,97 (t, 1 H); 7,68 (d, 2 H); 7,63 (d, 1 H); 7,54 (d,

(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 1-(3: 2 H); 7,52 (t, 1 H);

11.12: amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4 7,32 (d, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 4,69 (br. s, 2 H);

b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico: 3,81 (s, 3 H); 3,42 (t, 2 H); 3,19 (t, 1 H); 3,18 (t, 1 H); 1,42 (m, 2 H); 1,33 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 554 (100%).

Intermedio 11.13

Preparación de amida del ácido 1-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

imagen123

5

En analogía con Sinthetic Communications 20(8), 1203-1208 (1990), la reacción de 148 mg de Intermedio 7.8 (0,27 mmoles, 1,4 eq.) con 0,39 ml de disolución de metóxido de sodio (0,5 M en MeOH, 0,2 mmoles, 1 eq.) y 42,44 mg de formamida (0,94 mmoles, 4,8 eq.) en 2 ml de DMF produjo, tras purificar con HPLC preparativa, 21 mg del producto deseado (15% de rendimiento).

10 RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,16 (br. s, 1 H); 9,08 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,67 (m, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,54 (m, 3 H); 7,33 (m, 1 H); 7,11 (br. s, 2 H); 6,89 (s, 1 H); 4,66 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 1,39 (m, 2 H); 1,31 (m, 2 H).

Intermedio 11.14

Preparación de ácido 1-(3-amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)ciclopropanocarboxílico

imagen124

En analogía con GP 9, la reacción de 0,7 g de Intermedio 7.13 (1,39 mmoles, 1 eq.) con 2,09 ml de disolución de hidróxido de sodio (2,09 mmoles, 1,5 eq.) en 15 ml de EtOH produjo 600 mg del producto deseado (91% de rendimiento), que se usó para las transformaciones subsiguientes sin purificación adicional.

Intermedio 11.15

Preparación de 1-(4-{3-amino-1-metil-6-[1-(pirrolidin-1-carbonil)-ciclopropil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}-fenil)-3-(2fluoro-5-metil-fenil)-urea

imagen125

En analogía con GP 10, la reacción de 200 mg de Intermedio 11.14 (0,42 mmoles, 1 eq.) con 0,052 ml de pirrolidina

10 (0,63 mmoles, 1,5 eq.), 0,23 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,5 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) en 15 ml de DCM produjo 125 mg del producto deseado (56% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,31 (s, 1 H); 8,57 (m, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,50 (d, 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 6,82 (m, 1 H); 6,62 (s, 1 H); 4,66 (br. s, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 3,39 (m, 2 H); 3,18 (m, 2 H); 2,28 (s, 3 H); 1,74 (m, 4 H);

15 1,49 (m, 2 H); 1,35 (m, 2 H).

Intermedio 11.16

Preparación de dimetilamida del ácido 1-(3-amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

imagen126

20 En analogía con GP 10, la reacción de 200 mg de Intermedio 11.14 (0,42 mmoles, 1 eq.) con 0,32 ml de dimetilamina (0,63 mmoles, 1,5 eq.), 0,23 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,5 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) en 15 ml de DCM produjo 136 mg del producto deseado (64% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,31 (s, 1 H); 8,57 (m, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 6,82 (m, 1 H); 6,58 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 2,91 (s, 3 H); 2,86 (s, 3 H); 2,28 (s, 3 H); 1,54 (m, 2 H); 1,34 (m, 2 H).

Intermedio 11.17

Preparación de ciclopropilamida del ácido 1-(3-amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

imagen127

En analogía con GP 10, la reacción de 200 mg de Intermedio 11,14 (0,42 mmoles, 1 eq.) con 36,1 mg de ciclopropilamina (0,63 mmoles, 1,5 eq.), 0,23 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,5 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6

10 tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) en 15 ml de DCM produjo 178 mg del producto deseado (82% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,31 (s, 1 H); 8,58 (m, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 7,91 (d, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 6,82 (m, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 2,70 (m, 1 H); 2,28 (s, 3 H); 1,37 (m, 2 H); 1,33 (m, 2 H); 0,59 (m, 2 H); 0,43 (m, 2 H).

15 Intermedio 12.1

Preparación de 1,6-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina

imagen128

En una adopción del GP 4a (etapa 2), la reacción de Intermedio 2.3 (2 g, 5,16 mmoles, 1 eq.) con 270 l metilhidrazina (7,75 mmoles, 1,5 eq.) en 90 ml de 1-PrOH a 100ºC durante 3 h, seguido de la concentración de la 20 mezcla de reacción y filtración, produjo 745 mg del compuesto diana (51% de rendimiento). El tratamiento extractivo del filtrado y subsiguiente cromatografía en columna ultrarrápida proporcionó un segundo lote del compuesto diana.

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 8,33 (d, 2 H); 7,81 (d, 2 H); 6,88 (s, 1 H); 4,67 (d, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 2,55 (s, 3 H).

Intermedio 12.2

Preparación de 1,6-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina En una adopción del GP 6, la reacción de Intermedio 12.1 (1010 mg, 3,57 mmoles, 1 eq.) con 1,12 ml de ácido sulfúrico concentrado y 1220 mg de nitrito de sodio (17,61 mmoles, 5 eq.) produjo el producto deseado con rendimiento cuantitativo.

imagen129

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,36 (d, 2 H); 8,24 (s, 1 H); 8,11 (d, 2 H); 7,39 (s, 1 H); 4,04 (s, 3 H); 2,66 (s, 3 H). Intermedio 12.3 Preparación de 4-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenilamina

imagen130

La hidrogenación de 958 mg del Intermedio 12.2 (3,57 mmoles, 1 eq.) en 50 ml de EtOH/THF (3:2) en presencia de 200 mg de Pd al 10%/C a temperatura ambiente durante 4 h, seguido de filtración de la suspensión de la reacción a

10 través de Celite y de concentración a vacío, proporcionó 850 mg del compuesto diana (rendimiento cuantitativo) que se usó sin etapas de purificación adicional.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,17 (s, 1 H); 7,57 (d, 2 H); 7,11 (s, 1 H); 6,68 (d, 2 H); 5,56 (s, 2 H); 3,98 (s, 3 H); 2,57 (s, 3 H).

Intermedio 13.1 [Para una ruta alternativa, véanse los Intermedios 17.1 a 17.7]

15 Preparación de 6-bromometil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

imagen131

Una mezcla de Intermedio 12.2 (1690 mg, 6,3 mmoles, 1 eq.), N-bromosuccinimida (NBS; 1680 mg, 9,5 mmoles, 1,5 eq.) y azobisisobutironitrilo (AIBN; 50 mg, 5% en moles) en CHCl3 seco (200 ml) se puso a reflujo durante 14 h bajo irradiación (300 W). Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se paralizó con

20 disolución ac. sat. de NaHCO3 y subsiguientemente se ajustó hasta pH -8. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida proporcionó 1070 mg (3,08 mmoles, 49% de rendimiento) del compuesto diana.

RMN 1H (CDCl3; 300 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,15 (s, 1 H); 7,95 (d, 2 H); 7,41 (s, 1 H); 4,75 (s, 2 H); 4,20 (s, 3 H).

Intermedio 13.2

25 Preparación de 1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina Una mezcla de Intermedio 13.1 (0,38 g, 1,1 mmoles, 1 eq.) y morfolina (0,3 ml, 3,3 mmoles, 3 eq.) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Con la adición de agua a la mezcla de reacción, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para producir 0,23 g (0,65 mmoles, 60%) del compuesto diana como un sólido amarillo.

imagen132

RMN 1H (CDCl3; 300 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,10 (s, 1 H); 7,95 (d, 2 H); 7,50 (s, 2 H); 4,25 (s, 3 H); 3,85 (s, 2 H); 3,75 3,81 (m, 4 H); 2,60 -2,70 (m, 4 H).

Intermedio 13.3

Preparación de 4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenilamina

imagen133

En una adopción del GP 3, la reacción de Intermedio 13.2 (1000 mg, 2,83 mmoles, 1 eq.) con 3,19 g de cloruro de

10 estaño(II) dihidratado (14,15 mmoles, 5 eq.) en 25 ml de EtOH a reflujo durante 2 h seguido de tratamiento extractivo según se describe en GP3 produjo, tras concentrar a vacío, el producto deseado con rendimiento cuantitativo que se usó sin etapas de purificación adicionales.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,23 (s, 1 H); 7,57 (d, 2 H); 7,33 (s, 1 H); 6,70 (d, 2 H); 5,61 (br. s, 2 H); 4,00 (s, 3 H); 3,66 (s, 2 H); 3,54 -3,60 (m, 4 H); 2,41 -2,45 (m, 4 H).

15 Intermedio 14.1

Preparación de éster etílico del ácido 1-[3-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]ciclopropanocarboxílico

imagen134

En una adopción del GP 4c (etapa 2), la reacción de Intermedio 2.5 (1,1 g, 2,27 mmoles, 1 eq.) con 330 l de hidrato 20 de hidrazina al 80% (6,8 mmoles, 3 eq.) en 55 ml de 1-PrOH produjo 0,83 g de la 1H-pirazolopiridina (2,26 mmoles,

99% de rendimiento). RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 12,37 (s, 1 H); 8,38 (d, 2 H); 7,87 (d, 2 H); 7,16 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 4,09 (q, 2 H); 1,54 (m, 2 H); 1,52 (m, 2 H); 1,13 (t, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 368 (100%). 25 Intermedio 14.2 Preparación de éster etílico del ácido 1-[4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-ciclopropano-carboxílico

imagen135

En una adopción del GP 6, la reacción de Intermedio 14.1 (184 mg, 0,5 mmoles, 1 eq.) en 2,5 ml de EtOH con 40 l de ácido sulfúrico concentrado y 83 mg de nitrito de sodio (1,2 mmoles, 2,4 eq.) produjo 70 mg del producto deseado (40% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 13,85 (s, 1 H); 8,41 (d, 2 H); 8,33 (s, 1 H); 8,17 (d, 2 H); 7,64 (s, 1 H); 4,11 (q, 2 H); 1,60 (m, 4 H); 1,13 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 353 (100%). Intermedio 14.3 Preparación de éster etílico del ácido 1-[4-(4-amino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-ciclopropanocarboxílico

imagen136

10

En analogía con GP 3, la reacción de Intermedio 14.2 (70 mg, 0,2 mmoles, 1 eq.) con 224,14 mg de cloruro de

estaño (II) dihidratado (0,99 mmoles, 5 eq.) en 5,2 ml de EtOH produjo 40 mg de la amina (0,12 mmoles, 62% de

rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 13,50 (br. s, 1 H); 8,25 (s, 1 H); 7,61 (d, 2 H); 7,32 (s, 1 H); 6,73 (d, 2 H); 5,62 (br. s, 15 2 H); 4,10 (q, 2 H); 1,53 (m, 4 H); 1,13 (t, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 323 (100%).

Intermedio 15.1

Preparación de 4-yodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

imagen137

20 Se disolvieron 227 mg de 2-fluoro-4-yodo-piridin-3-carbaldehído (0,9 mmoles, 1 eq.; preparado según se describe en

J. Org. Chem. 1993, 58, 7832) en 3,6 ml de 1-PrOH, se trató con 72 l de metilhidrazina (1,36 mmoles, 1,5 eq.) y se calentó hasta 100ºC durante 30 min. (Biotage Initiator 60®). La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo, la capa ac. se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto diana bruto.

25 RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 8,17 (d, 1 H); 7,94 (s, 1 H); 7,66 (d, 1 H); 4,01 (s, 3 H).

MS (LC-MS): [M+H]+ = 260.

Los siguientes intermedios sintéticos 16.1 a 16.24 se sintetizaron en analogía con las reacciones descritas anteriormente, partiendo del Intermedio 3.4, 1-ciclopropil-etanona comercialmente disponible, 1-ciclobutil-etanona, 1ciclohexil-etanona, 1-(2-fenil-ciclopropil)-etanona, 1-tiazol-2-il-etanona, Intermedio 1.5, o éster metílico del ácido (3acetil-2,2-dimetil-ciclobutil)-acético (accesible mediante protocolos de esterificación estándares, como es conocido por la persona experta en la técnica, a partir de ácido cis-pinónico comercialmente disponible), respectivamente.

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

16.1: imagen138 Éster 3-ciano-6-ciclopropil-4-{4-[3-(3trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-piridin-2ílico del ácido trifluorometanosulfónico RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,20 (s, 1 H); 9,19 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 7,72 (m, 4 H); 7,60 (m, 1 H); 7,54 (t, 1 H); 7,34 (d, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 1,23 (m, 2 H); 1,03 (m, 2 H).

16.2: imagen139 6-Ciclobutil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2dihidro-piridin-3-carbonitrilo RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 12,66 (br. s, 1 H); 8,39 (d, 2 H); 7,92 (d, 2 H); 6,42 (s, 1 H); 3,51 (m, 1 H); 2,26 (m, 4 H); 1,96 (m, 1 H); 1,80 (m, 1 H).

16.3: imagen140 Éster 3-ciano-6-ciclobutil-4-(4-nitro-fenil)piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,03 (d, 2 H); 7,84 (s, 1 H); 3,86 (m, 1 H); 2,33 (m, 4 H); 2,04 (m, 1 H); 1,90 (m, 1 H).

16.4: imagen141 Éster 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-6ciclobutil-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 7,59 (s, 1 H); 7,52 (d, 2 H); 6,70 (d, 2 H); 5,95 (br. s, 2 H); 3,77 (m, 1 H); 2,29 (m, 4 H); 2,02 (m, 1 H); 1,86 (m, 1 H).

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

16.5: imagen142 Éster 3-ciano-6-ciclobutil-4-{4-[3-(3trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-piridin-2ílico del ácido trifluorometanosulfónico RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,20 (s, 2 H); 8,03 (s, 1 H); 7,72 (m, 5 H); 7,60 (d, 1 H); 7,54 (t, 1 H); 7,34 (d, 1 H); 3,83 (qui, 1 H); 2,32 (m, 4 H); 2,04 (q, 1 H); 1,89 (m, 1 H).

16.6: imagen143 6-Ciclohexil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2dihidro-piridin-3-carbonitrilo RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 12,65 (br. s, 1 H); 8,38 (d, 2 H); 7,91 (d, 2 H); 6,36 (s, 1 H); 2,57 (m, 1 H); 1,81 (m, 4 H); 1,67 (m, 1 H); 1,50 (m, 2 H); 1,24 (m, 3 H).

16.7: imagen144 Éster 3-ciano-6-ciclohexil-4-(4-nitro-fenil)piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,05 (d, 2 H); 7,89 (s, 1 H); 2,91 (m, 1 H); 1,92 (m, 2 H); 1,82 (m, 2 H); 1,71 (m, 1 H); 1,52 (m, 2 H); 1,38 (m, 2 H); 1,23 (m, 1 H).

16.8: imagen145 Éster 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-6ciclohexil-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 7,64 (s, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 6,71 (d, 2 H); 5,95 (br. s, 2 H); 2,81 (m, 1 H); 1,93-1,64 (m, 5 H); 1,56-1,13 (m, 5 H).

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

16.9: Éster 3-ciano-6-ciclohexil-4-{4-[3-(3trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-piridin-2ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,20 (s, 1 H); 9,19 (s, 1H); 8,03 (s, 1 H); 7,74 (m, 5 H); 7,60 (d, 1 H); 7,53 (m, 1 H); 7,34 (d, 1 H); 2,87 (t, 1 H); 1,90 (d, 2

H); 1,81 (d, 2 H); 1,71 (d, 1 H); 1,50 (q, 2 H); 1,37 (q, 2 H); 1,23 (t, 1 H).

16.10: imagen146 4-(4-Nitro-fenil)-2-oxo-6-(2fenilciclopropil)-1,2-dihidro-piridin-3carbonitrilo RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 12,84 (br. s, 1 H); 8,33 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,27 (m, 2 H); 7,22 (m, 3 H); 5,82 (s, 1 H); 2,82 (q, 1 H); 2,48 (q, 1 H); 2,00 (q, 1 H); 1,53 (q, 1 H).

16.11: imagen147 Éster 3-ciano-4-(4-nitrofenil)-6-(2fenilciclopropil)-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 8,41 (d, 2 H); 7,82 (d, 2 H); 7,68 (s, 1 H); 7,17 (m, 5 H); 2,98 (q, 1 H); 2,90 (q, 1 H); 2,03 (q, 1 H); 1,71 (q, 1 H).

16.12: imagen148 Éster 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-6-(2-fenilciclopropil)-piridin-2-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 7,41 (s, 1 H); 7,31 (d, 2 H); 7,14 (m, 5 H); 6,66 (d, 2 H); 5,91 (br. s, 2 H); 2,88 (q, 1 H); 2,79 (q, 1 H); 1,96 (q, 1 H); 1,62 (q, 1 H).

16.13: imagen149 Éster 3-ciano-6-(2-fenil-ciclopropil)-4-{4[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,20 (s, 1 H); 9,18 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,52 (m, 4 H); 7,34 (d, 1 H); 7,16 (m, 5 H); 2,94 (q, 1 H); 2,85 (q, 1 H); 2,01 (q, 1 H); 1,67 (q, 1 H).

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

16.14: imagen150 4-(4-Nitro-fenil)-2-oxo-6-tiazol-2-il-1,2dihidro-piridin-3-carbonitrilo RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,36 (d, 2 H); 7,95 (d, 1 H); 7,87 (d, 2 H); 7,84 (d, 1 H); 7,06 (br. s, 1 H).

16.15: imagen151 Éster 3-ciano-4-(4-nitrofenil)-6-tiazol-2-ilpiridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,48 (d, 2 H); 8,45 (s, 1 H); 8,21 (d, 1 H); 8,20 (d, 1 H); 8,11 (d, 2 H).

16.16: imagen152 Éster 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-6-tiazol-2il-piridin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,27 (s, 1 H); 8,16 (d, 1 H); 8,12 (d, 1 H); 7,63 (d, 2 H); 6,74 (d, 2 H); 6,10 (br. s, 2 H).

16.17: imagen153 Éster 3-ciano-6-tiazol-2-il-4-{4-[3-(3trifluorometilfenil)-ureido]-fenil}-piridin-2ílico del ácido trifluorometanosulfónico RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,25 (s, 1 H); 9,22 (s, 1 H); 8,36 (s, 1 H); 8,19 (d, 1 H); 8,16 (d, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,74 (d, 2 H); 7,62 (d, 1 H); 7,54 (t, 1 H); 7,34 (d, 1 H).

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

16.18: imagen154 Éster etílico del ácido 2-[5-ciano-4-(4nitro-fenil)-6-trifluorometanosulfoniloxipiridin-2-il]-2-metil-propiónico RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,46 (d, 2 H); 8,08 (d, 2 H); 7,99 (s, 1 H); 4,08 (q, 2 H); 1,59 (s, 6 H); 1,12 (t, 3 H).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 7,69 (s, 1

Éster etílico del ácido 2-[4-(4-aminofenil)-: H); 7,58 (d, 2 H);

16.19: 5-ciano-6-trifluorometanosulfoniloxi 6,72 (d, 2 H); 6,00

piridin-2-il]-2-metil-propiónico: (br. s, 2 H); 4,06 (q, 2 H); 1,55 (s, 6 H); 1,11 (t, 3 H).

16.20: imagen155 Éster etílico del ácido 2-(5-ciano-6trifluorometanosulfoniloxi-4-{4-[3-(3trifluorometilfenil)-ureido]-fenil}-piridin-2il)-2-metil-propiónico RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,22 (s, 1 H); 9,21 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,85 (s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,72 (d, 2 H); 7,62 (d, 1 H); 7,54 (t, 1 H); 7,35 (d, 1 H); 4,08 (q, 2 H); 1,59 (s, 6 H); 1,12 (t, 3 H).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 12,53 (br. s, 1 H); 8,39 (d, 2 H); 7,92 (d, 2 H);

Éster metílico del ácido {3-[5-ciano-4-(4: 6,42 (s, 1 H); 3,57

16.21: nitro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il] (s, 3 H); 3,14 (m, 1

2,2-dimetil-ciclobutil}-acético: H); 2,42 (m, 1 H); 2,35 (m, 2 H); 2,20 (m, 1 H); 2,08 (m, 1 H); 1,19 (s, 3 H); 0,76 (s, 3 H).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,46 (d, 2 H); 8,06 (d, 2 H);

Éster metílico del ácido {3-[5-ciano-4-(4: 7,73 (s, 1 H); 3,59

16.22: nitro-fenil)-6-trifluorometano-sulfoniloxi (s, 3 H); 3,45 (m, 1

piridin-2-il]-2,2-dimetil-ciclobutil}-acético: H); 2,55 (m, 1 H); 2,38 (m, 2 H); 2,24 (m, 2 H); 1,25 (s, 3 H); 0,64 (s, 3 H).

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

16.23: imagen156 Éster metílico del ácido {3-[4-(4aminofenil)-5-ciano-6-trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-il]-2,2dimetilciclobutil}-acético RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 7,55 (d, 2 H); 7,46 (s, 1 H); 6,71 (d, 2 H); 5,96 (br. s, 2 H); 3,58 (s, 3 H); 3,33 (m, 1 H); 2,54 (m, 1 H); 2,37 (m, 3 H); 2,19 (m, 1 H); 1,23 (s, 3 H); 0,62 (s, 3 H).

16.24: Éster metílico del ácido [3-(5-ciano-6trifluorometano-sulfoniloxi-4-{4-[3-(3trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-piridin-2il)-2,2-dimetil-ciclobutil]-acético RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,21 (s, 1 H); 9,20 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,76 (d, 2 H); 7,71 (d, 2 H); 7,61 (m, 2 H); 7,54 (m, 1 H); 7,34 (m, 1 H); 3,59 (s, 3 H); 3,41 (m, 1 H);

2,54 (m, 1 H); 2,38 (m, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 1,25 (s, 3 H); 0,64 (s, 3 H).

Intermedio 16.25 Preparación de 1-[4-(3-amino-6-ciclopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

imagen157

5 En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de 1,42 g de Intermedio 16.1 (2,49 mmoles) con 0,4 ml de

metilhidrazina (7,47 mmoles, 3 eq.) en 90 ml de 1-PrOH produjo 1,1 g de la pirazolopiridina (rendimiento de 95). RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,15 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,83 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H); 3,73 (s, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 1,02 (m, 4 H). Intermedio 16.26

10 Preparación de 1-[4-(3-amino-6-ciclobutil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de 755 mg de Intermedio 16.5 (1,29 mmoles) con 0,21 ml de metilhidrazina (3,88 mmoles, 3 eq.) en 41 ml de 1-PrOH produjo 490 mg de la pirazolopiridina (79% de rendimiento).

imagen158

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,14 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,53 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,62 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,74 (m, 1 H); 2,38 (m, 2 H); 2,31 (m, 2 H); 2,02 (m, 1 H); 1,87 (m, 1 H).

Intermedio 16.27

Preparación de 1-[4-(3-amino-6-ciclohexil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

imagen159

En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de 2,04 g de Intermedio 16.9 (3,33 mmoles) con 0,53 ml de 10 metilhidrazina (9,99 mmoles, 3 eq.) en 105 ml de 1-PrOH produjo 1,38 g de la pirazolopiridina (81% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,80 (s, 1 H); 4,61 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,77 (m, 1 H); 1,91 (m, 2 H); 1,82 (m, 2 H); 1,72 (m, 1 H); 1,61 (m, 2 H); 1,39 (m, 2 H); 1,27 (m, 1 H).

Intermedio 16.28

15 Preparación de 1-{4-[3-amino-1-metil-6-(2-fenil-ciclopropil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)urea

imagen160

En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de 659 mg de Intermedio 16.13 (1,02 mmoles) con 0,16 ml de metilhidrazina (3,06 mmoles, 3 eq.) en 32 ml de 1-PrOH produjo 415 mg de la pirazolopiridina (75% de rendimiento).

20 RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,02 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,60 (d, 3 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 3 H); 7,22 (d, 2 H); 7,13 (t, 2 H); 7,05 (t, 1 H); 6,59 (s, 1 H); 4,52 (br. s, 2 H); 3,66 (s, 3 H); 2,73 (m, 2 H); 2,01 (m, 1 H); 1,51 (m, 1 H).

Intermedio 16.29

Preparación de 1-[4-(3-amino-1-metil-6-tiazol-2-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de 186 mg de Intermedio 16.17 (0,3 mmoles) con 0,048 ml de metilhidrazina (0,91 mmoles, 3 eq.) en 11 ml de 1-PrOH produjo 142 mg de pirazolipiridina (92% de rendimiento).

imagen161

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,16 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 8,02 (d, 1 H); 7,93 (d, 1 H); 7,71 (s, 1 H); 7,70 (d, 2 H); 7,63 (d,2H), 7,61 (d, 1 H); 7,54 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 4,82 (br. s, 2 H); 3,88 (s, 3 H).

Intermedio 16.30

Preparación de éster etílico del ácido 2-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-2-metil-propiónico

imagen162

10 En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de 727 mg de Intermedio 16.20 (1,13 mmoles) con 0,18 ml de metilhidrazina (3,38 mmoles, 3 eq.) en 35 ml de 1-PrOH produjo 592 mg de la pirazolopiridina (97% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,14 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 4,12 (q, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 1,59 (s, 6 H); 1,14 (t, 3 H).

Intermedio 16.31

15 Preparación de ácido 2-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2metil-propiónico

imagen163

En analogía con GP 9, la reacción de 592 mg de Intermedio 16.30 (1,1 mmoles, 1 eq.) con 1,8 ml de disolución de hidróxido de sodio (1,8 mmoles, 1,64 eq.) en 15 ml de EtOH produjo 477 mg del producto deseado (85% de 20 rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 12,36 (br. s, 1 H); 9,14 (s, 1 H); 9,08 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 1,58 (s, 6 H).

Intermedio 16.32

Preparación de 2-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-N,Ndimetil-isobutiramida

imagen164

En analogía con GP 10, la reacción de 442 mg de Intermedio 16.31 (0,86 mmoles, 1 eq.) con 0,65 ml de dimetilamina (1,29 mmoles, 1,5 eq.), 0,47 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 1,02 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) en 25,5 ml de DCM produjo 137 mg del producto deseado (29% de

10 rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,15 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,64 (s, 1 H); 4,69 (br. s, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 2,81 (br. s, 3 H); 2,46 (br. s, 3 H); 1,54 (s, 6 H).

Intermedio 16.33

15 Preparación de 2-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-Nciclopropil-isobutiramida

imagen165

En analogía con GP 10, la reacción de 228 mg de Intermedio 16.31 (0,44 mmoles, 1 eq.) con 0,36 ml de ciclopropilamina (0,67 mmoles, 1,5 eq.), 0,24 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,52 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6

20 tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) en 25 ml de DCM produjo 210 mg del producto deseado (86% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,15 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,45 (m, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,77 (s, 1 H); 4,66 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 2,63 (m, 1 H); 1,52 (s, 6 H); 0,56 (m, 2 H); 0,39 (m, 2 H).

25 Intermedio 16.34

Preparación de éster metílico del ácido [3-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2,2-dimetil-ciclobutil]-acético

imagen166

En analogía con GP 4a (etapa 2), la reacción de 1,85 g de Intermedio 16.24 (2,7 mmoles) con 0,44 ml de metilhidrazina (8,28 mmoles, 3,06 eq.) en 100 ml de 1-PrOH produjo 1,13 g de la pirazolopiridina (72% de rendimiento).

5 RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,64 (s, 1 H); 4,62 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,59 (s, 3 H); 3,44 (m, 1 H); 2,54 (m, 1 H); 2,38 (m, 3 H); 2,19 (m, 1 H); 1,27 (s, 3 H); 0,62 (s, 3 H).

Intermedio 16.35

Preparación de ácido [3-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2,210 dimetil-ciclobutil]-acético

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En analogía con GP 9, la reacción de 407 mg de Intermedio 16.34 (0,7 mmoles, 1 eq.) con 1,05 ml de disolución de hidróxido de sodio (1,05 mmoles, 1,5 eq.) en 17 ml de EtOH produjo 384 mg del producto deseado (97% de rendimiento).

15 RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 12,01 (br. s, 1 H); 9,12 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,64 (s, 1 H); 4,62 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,41 (m, 1 H); 2,47-2,12 (m, 5 H); 1,28 (s, 3 H); 0,62 (s, 3 H).

Intermedio 16.36

Preparación de 2-[3-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2,220 dimetil-ciclobutil]-N,N-dimetil-acetamida

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En analogía con GP 19, la reacción de 369 mg de Intermedio 16.35 (0,65 moles, 1 eq.) con 0,49 ml de dimetilamina (0,98 mmoles, 1,5 eq.), 0,36 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,77 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) en 16,28 ml de DCM produjo 181 mg del producto deseado (31% de rendimiento).

5 RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,14 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,52 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,63 (s, 1 H); 4,62 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,44 (m, 1 H); 2,98 (s, 3 H); 2,81 (s, 3 H); 2,44 (m, 1 H); 2,33 (m, 3 H); 2,16 (m, 1 H); 1,28 (s, 3 H); 0,62 (s, 3 H).

Intermedio 16.37

Preparación de 2-[3-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2,210 dimetil-ciclobutil]-N-ciclopropil-acetamida

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En analogía con GP 10, la reacción de 691 mg de Intermedio 16.35 (1,22 mmoles, 1 eq.) con 0,17 ml de ciclopropilamina (2,44 mmoles, 2 eq.), 0,67 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 1,44 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) en 38,46 ml de DCM produjo 354 mg del producto deseado (48%

15 de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,84 (d, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,52 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,61 (s, 1 H); 4,61 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,31 (m, 1 H); 2,58 (m, 1 H); 2,44-1,95 (m, 5 H); 1,25 (s, 3 H); 0,61 (s, 3 H); 0,59 (m, 2 H); 0,36 (m, 2 H).

Intermedio 16.38

20 Preparación de 1-[4-(3-amino-6-ciclopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

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En analogía con GP 4c (etapa 2), la reacción de 1,08 g de Intermedio 16.1 (1,89 mmoles) con 5,68 ml de hidrato de hidrazina (5,68 mmoles, 3 eq.) en 60 ml de 1-PrOH produjo 639 mg de la pirazolopiridina (75% de rendimiento). RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,04 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,58 (t, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 25 7,51 (d, 1 H); 7,32 (d, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 2,21 (m, 1 H); 1,01 (m, 4 H). Intermedio 17.1 Preparación de éster etílico del ácido 2-ciano-3-(4-nitro-fenil)-acrílico

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Se disolvieron 45,3 g (300 mmoles, 1 eq.) de 4-nitrobenzaldehído y 32 ml de éster etílico del ácido ciano-acético (300 mmoles, 1 eq.) en 90 ml de 1,4-dioxano y se trató a 0ºC con 1,2 ml (12 mmoles, 4% en moles) de piperidina. Con la precipitación, se añadió 1,4-dioxano adicional (350 ml), y la agitación se continuó a temperatura ambiente

5 durante 1 h. El sólido se separó por filtración y se lavó con hielo-etanol frío. El filtrado se concentró, y el precipitado formado nuevamente se recogió para dar un rendimiento combinado de 66,5 g (270 mmoles, 90% de rendimiento) del éster acrílico.

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 8,52 (s, 1 H); 8,37 (d, 2 H); 8,21 (d, 2 H); 4,31 (q, 2 H); 1,29 (t, 3 H).

Intermedio 17.2

10 Preparación de éster etílico del ácido 5-ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-carboxílico

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Se suspendieron 31,2 g éster etílico del ácido de 2-ciano-3-(4-nitro-fenil)-acrílico (Intermedio 17.1; 126,7 mmoles, 1 eq.) en una disolución de 12,67 g de acetato de amonio (165 mmoles, 1,3 eq.) en 1270 ml de etanol, y se trató a temperatura ambiente con 14,08 ml de éster etílico del ácido 2-oxo-propiónico (126,7 mmoles, 1 eq.). La mezcla

15 resultante se puso a reflujo durante 2 h y se agitó a rt toda la noche. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOH enfriado con hielo, y se secó para producir 11 g de la piridona diana (35 mmoles, 28% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,29 (d, 2 H); 7,76 (d, 2 H); 6,67 (s, 1 H); 4,21 (q, 2 H); 1,25 (t, 3 H).

Intermedio 17.3

Preparación de éster etílico del ácido 5-ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-carboxílico

imagen173

20

En analogía con GP2, se disolvió 1 g de éster etílico del ácido 5-ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2carboxílico (Intermedio 17.2; 3,19 mmoles, 1 eq.) en 150 ml de CH2Cl2, se enfrió hasta 0ºC y se trató secuencialmente con 0,39 ml de piridina (4,8 mmoles, 1,5 eq.) y gota a gota con 0,81 ml de anhídrido de triflato (4,8 mmoles, 1,5 eq.). La disolución parduzca resultante se agitó a rt durante 2 h, se paralizó con disolución saturada de

25 NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida del residuo proporcionó 1000 mg del triflato de piridilo deseado (2,24 mmoles, 70% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,39 (s, 1 H); 8,04 (d, 2 H); 4,39 (q, 2 H); 1,31 (t, 3 H). Intermedio 17.4 Preparación de éster etílico del ácido 3-amino-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílico

imagen174

5 En analogía con GP 4a (etapa 2), se disolvieron 15,4 g de éster etílico del ácido 5-ciano-4-(4-nitro-fenil)-6trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-carboxílico (Intermedio 17.3; 34,6 moles, 1 eq.) en 820 ml de 1-PrOH, se trató con 3,22 ml de metilhidrazina (60,5 mmoles, 1,75 eq.) y se calentó 110ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y el precipitado se filtró y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró, el sólido nuevamente formado se filtró y se lavó con EtOH enfriado con hielo para proporcionar un rendimiento combinado de 10,2 g de la 3

10 aminopirazolopiridina (29,9 mmoles, 86% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,35 (d, 2 H); 7,86 (d, 2 H); 7,56 (s, 1 H); 4,93 (br. s, 2 H); 4,36 (q, 2 H); 3,86 (s, 3 H); 1,32 (t, 3 H).

Intermedio 17.5

Preparación de 3-amino-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-metanol

imagen175

Se disolvieron 16,94 g de éster etílico del ácido 3-amino-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6carboxílico (Intermedio 17.4; 49,6 mmoles, 1 eq.) en THF seco (1490 ml) y se trató a 0ºC con 124 ml de disolución de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAH) (1,0 M en THF; 2,5 eq.; tiempo de adición 20 min.) y subsiguientemente se agitó durante 2 h a rt. Se añadieron 74,4 ml adicionales de DIBAH (74,4 mmoles, 1,5 eq.) a 0ºC, y la agitación se

20 continuó a rt durante 1,5 h. El tratamiento acuoso y la extracción proporcionaron, tras concentrar, el alcohol bencílico bruto (rendimiento cuantitativo), que se usó sin purificación adicional.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,35 (d, 2 H); 7,82 (d, 2 H); 7,09 (s, 1 H); 5,54 (t, 1 H); 4,71 (br. s, 2 H); 4,63 (d, 2 H); 3,78 (s, 3 H).

Intermedio 17.6

25 Preparación de [1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-metanol En analogía con GP 6, se disolvieron 14,8 g de 3-amino-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-metanol (49,5 mmoles, 1 eq.) en 2200 ml de EtOH, se trató con 3,95 ml de ácido sulfúrico concentrado (74,18 mmoles, 1,5 eq.), se calentó a reflujo y se trató en porciones con 8,53 g de NaNO2 (123,6 moles, 2,5 eq.). La agitación se continuó tras terminar la adición durante 45 min., después de lo cual la mezcla de reacción se concentró a vacío. El

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5 residuo se repartió entre CH2Cl2 y disolución ac. semi-concentrada de NaHCO3, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer varias veces con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron a vacío, y el residuo (11,05 g, 38,8 mmoles, 79% de rendimiento) se usó sin purificación adicional en las transformaciones subsiguientes.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,38 (d, 2 H); 8,29 (s, 1 H); 8,11 (d, 2 H); 7,57 (s, 1 H); 5,64 (t, 1 H); 4,73 (d, 2 H); 10 4,05 (s, 3 H).

Intermedio 17.7 [= Intermedio 13.1]

Preparación de 6-bromometil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

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Se disolvieron 11 g de [1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-metanol (Intermedio 17.6; 38,7 mmoles,

15 1 eq.) en 68 ml de HBr (32% en AcOH) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo/NaOH y se ajustó hasta pH neutro. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 varias veces, las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacío. La recristalización del residuo a partir de hexano proporcionó 8,18 g del bromuro (23,6 mmoles, 61% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,39 (d, 2 H); 8,36 (s, 1 H); 8,13 (d, 2 H); 7,69 (s, 1 H); 4,88 (s, 2 H); 4,08 (s, 3 H).

20 MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 347, 349 (patrón de isótopo de Br1).

Intermedio 17.8

Preparación de 1-metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

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Se disolvieron 900 mg de 6-bromometil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (Intermedio 17.7; 2,59

25 mmoles, 1 eq.) en 13,5 ml de DMF y se trató secuencialmente con 0,54 ml de Et3N (3,9 mmoles, 1,5 eq.) y 0,35 ml de metilpiperazina (3,11 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 45 min., se repartió entre CH2Cl2 y agua, la capa acuosa se volvió a extraer, y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacío para producir el producto piperazínico bruto, que se usó sin purificación adicional.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,38 (d, 2 H); 8,27 (s, 1 H); 8,09 (d, 2 H); 7,52 (s, 1 H); 4,06 (s, 3 H); 3,74 (s, 2 H); 2,2 30 -2,35 (m, 4 H); 2,11 (s, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 367.

Los siguientes intermedios sintéticos 17.9 a 17.10 se sintetizaron en analogía con la reacción descrita anteriormente, haciendo reaccionar el Intermedio 17.7 con las aminas correspondientes.

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

17.9: imagen179 1-Metil-4-(4-nitrofenil)-6piperidin-1-ilmetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridina RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,37 (d, 2 H); 8,27 (s, 1 H); 8,09 (d, 2 H); 7,54 (s, 1 H); 4,05 (s, 3 H); 3,73 (s, 2 H); 2,38 -2,45 (m, 4 H); 1,32 -1,65 (m, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 352.

17.10: imagen180 Dimetil-[1-metil-4-(4-nitrofenil)-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-ilmetil]-amina RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,36 (d, 2 H); 8,28 (s, 1 H); 8,10 (d, 2 H); 7,53 (s, 1 H); 4,05 (s, 3 H); 3,68 (s, 2 H); 2,22 (s, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 312.

Intermedio 17.11 Preparación de 4-[1-metil-6-(-4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenilamina

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5 En analogía con GP3, se disolvieron 1,06 g de 1-metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-(4-nitrofenil)-1H-pirazolo[3,4b]piridina (Intermedio 17.8; 2,89 mmoles, 1 eq.) en 15 ml de EtOH, se trató con 3,26 g de SnCl2•2H2O (14,46 mmoles, 5 eq.) y se agitó a reflujo durante 2 h. La reacción se vertió en NH3 conc., se repartió entre CH2Cl2 y agua, la capa acuosa se volvió a extraer, las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacío para producir 663 mg de la anilina bruta (1,97 mmoles, 68% de rendimiento).

10 RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,20 (s, 1 H); 7,55 (d, 2 H); 7,29 (s, 1 H); 6,70 (d, 2 H); 5,59 (s, 2 H); 3,99 (s, 3 H); 3,65 (s, 2 H); 2,37 -2,44 (m, 4 H); 2,23-2,35 (m, 4 H); 2,11 (s, 3H).

MS (ESI): [M+H]+ = 337.

Los intermedios sintéticos siguientes 17.12 a 17.13 se sintetizaron en analogía con la reacción descrita anteriormente, aplicando el procedimiento general GP3 a los nitro intermedios respectivos.

15

Intermedio: Estructura Nombre Datos analíticos

17.12: 4-(1-Metil-6-piperidin-1-ilmetil1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenilamina RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,20 (s, 1 H); 7,56 (d, 2 H); 7,30 (s, 1 H); 6,70 (d, 2 H); 5,59 (s, 2 H); 3,98 (s, 3 H); 3,61 (s, 2 H); 2,32 -2,42 (m, 4 H); 1,43 -1,52 (m, 4 H); 1,32 -1,41 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 322.

17.13: 4-(6-Dimetilaminometil-1-metil1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenilamina RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,21 (s, 1 H); 7,57 (d, 2 H); 7,30 (s, 1 H); 6,69 (d, 2 H); 5,59 (s, 2 H); 3,99 (s, 3 H); 3,59 (s, 2 H); 2,20 (s, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 282.

Intermedio 18.1 Preparación de 6-metanosulfonilmetil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

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5 Se disolvieron 1,04 g de 6-bromometil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (Intermedio 13.1; 3 mmoles, 1 eq.) en 55 ml de EtOH/DMF 10:1, se trató con 459 mg de metanosulfinato de sodio (4,5 mmoles, 1,5 eq.) y se puso a reflujo durante 150 min. La mezcla se enfrió a rt y se concentró a vacío. La adición de agua fue seguida de precipitación para producir 1040 mg del producto bruto (rendimiento cuantitativo).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,44 (s, 1 H); 8,16 (d, 2 H); 7,68 (s, 1 H); 4,91 (s, 2 H); 4,14 (s, 3 H); 10 3,18 (s, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 347.

Intermedio 18.2

Preparación de 4-(6-metanosulfonilmetil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenilamina

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15 En analogía con GP3, la reacción de 1000 mg de 6-metanosulfonilmetil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4b]piridina (Intermedio 18.1; 2,89 mmoles, 1 eq.) con 3,26 g de SnCl2•2H2O (14,46 mmoles, 5 eq.) en 56 ml de EtOH/THF 2,5:1 a reflujo durante 3 h produjo, tras el tratamiento estándar, la anilina bruta, que se usó sin purificación adicional.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,36 (s, 1 H); 7,64 (d, 2 H); 7,42 (s, 1 H); 6,76 (d, 2 H); 5,73 (s, 2 H); 4,79 (s, 2 H); 4,07 (s, 3 H); 3,15 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 317. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS EJEMPLARES Compuesto Ejemplar 1.1 Preparación de 1-[4-(6-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea

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En analogía con GP 6, la reacción de 95,6 mg de 1-[4-(3-amino-6-terc-butil-1H-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3etil-fenil)-urea (0,22 mmoles, 1 eq.) con 35 l de ácido sulfúrico concentrado y 38 mg de nitrito de sodio (2,5 eq.)

10 produjo 39 mg del producto deseado (42% de rendimiento). RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 8,91 (s, 1 H); 8,64 (s, 1 H); 8,24 (s, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,64 (d, 2 H); 7,36 (s, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 7,25 (d, 1 H); 7,16 (t, 1 H); 6,81 (d, 1 H); 2,55 (q, 2 H); 1,40 (s, 9 H); 1,15 (t, 3 H) (forma de sal).

MS (ESI): [M+H]+ = 414. Compuesto Ejemplar 1.2 15 Preparación de 1-[4-(6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

imagen185

En analogía con GP 6, la reacción de 100 mg de 1-[4-(3-amino-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3trifluorometil-fenil)-urea (0,22 mmoles, 1 eq.) con 35 l de ácido sulfúrico concentrado y 37 mg de nitrito de sodio (2,5 eq.) produjo 72 mg del producto deseado (74% de rendimiento).

20 RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 13,53 (br. s, 1 H); 9,11 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,23 (s, 1 H); 3,18 (sept., 1 H); 1,30 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 440. Compuesto Ejemplar 1.3 Preparación de 1-[4-(6-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

imagen186

En analogía con GP 6, la reacción de 200 mg de 1-[4-(3-amino-6-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (0,43 mmoles, 1 eq.) con 67 l de ácido sulfúrico concentrado y 146 mg de nitrito de sodio (5 eq.) produjo 23 mg del producto deseado (12% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,10 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,26 (s, 1 H); 4,02 (s, 3 H); 3,19 (sept., 1 H); 1,32 (d, 6 H). MS (LC-MS): [M+H]+ = 454. Compuesto Ejemplar 1.4 Preparación de 1-[4-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

imagen187

En analogía con GP 6, la reacción de 171 mg de 1-[4-(3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3trifluorometil-fenil)-urea (0,4 mmoles, 1 eq.) con 63 l de ácido sulfúrico concentrado y 68 mg de nitrito de sodio (2,5 eq.) en 3,75 ml de EtOH produjo el producto deseado.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,09 (s, 1 H); 8,55 (d, 1 H); 8,34 (s, 1 H); 8,00 (br. s, 1 H); 7,84 (d, 2 H); 15 7,67 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,36 (d, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 4,06 (s, 3 H).

Compuesto Ejemplar 1.5

Preparación de éster etílico del ácido 1-(1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6il)-ciclopropanocarboxílico

imagen188

20 En analogía con GP 6, la reacción de 210 mg de éster etílico del ácido 1-(3-amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico (0,39 mmoles, 1 eq.) con 31 l de ácido sulfúrico concentrado y 64,6 mg de nitrito de sodio (0,94 mmoles, 2,4 eq.) produjo 97 mg del producto deseado (48% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,14 (br. s, 1 H); 9,12 (br. s, 1 H); 8,31 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,87 (d, 2 H); 7,70 (d, 2 H); 7,62 (m, 1 H); 7,54 (m, 1 H); 7,51 (s, 1 H); 7,34 (m, 1 H); 4,13 (q, 2 H); 4,05 (s, 3 H); 1,60 (s, 4 H); 1,15 (t, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 524.

Los siguientes compuestos ejemplares 1.6 a 1.44 se prepararon aplicando el GP 6 a los intermedios 3aminopirazolopiridínicos descritos anteriormente:

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

1.6: imagen189 1-[4-(1-Metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 8,95 (s, 1 H); 8,73 (s, 1 H); 8,54 (d, 1 H); 8,34 (s, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,35 (d, 1 H); 7,26 (t, 2 H); 6,96 (t, 1 H); 4,06 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 344.

1.7: imagen190 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1-metil1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,36 (br. s, 1 H); 8,57 (br. s, 1 H); 8,54 (d, 1 H); 8,33 (s, 1 H); 7,96 (dd, 1 H); 7,84 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,35 (d, 1 H); 7,09 (dd, 1 H); 6,79 (m, 1 H); 4,06 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 376.

1.8: imagen191 1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4il)-fenil]-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,44 (s, 1 H); 8,95 (s, 1 H); 8,60 (dd, 1 H); 8,55 (d, 1 H); 8,33 (s, 1 H); 7,85 (d, 2 H); 7,66 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7:37 -7,41 (m, 1 H); 7,36 (d, 1 H); 4,06 (s, 3 H).

1.9: imagen192 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3,4-difluorofenil)-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 13,56 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H); 9,00 (s, 1 H); 8,21 (s, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,65 -7,70 (m, 1 H); 7,64 (d, 2 H); 7,36 (s, 1 H); 7,28 -7,36 (m, 1 H); 7,10 -7,16 (m, 1 H); 1,39 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 422.

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

1.10: imagen193 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-o-tolil-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 13,55 (s, 1 H); 9,33 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,80 -7,83 (m, 3 H); 7,65 (d, 2 H); 7,36 (s, 1 H); 7,11 -7,16 (m, 2 H); 6,93 (t, 1 H); 2,23 (s, 3 H); 1,40 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 400.

1.11: 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-m-tolil-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 13,56 (s, 1 H); 8,95 (s, 1 H); 8,67 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,64 (d, 2 H); 7,35 (s, 1 H); 7,29 (s, 1 H); 7,23 (d, 1 H); 7,14 (t, 1 H);

6,77 (d, 1 H); 2,25 (s, 3 H); 1,40 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 400.

1.12: 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-fluorofenil)urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 13,56 (s, 1 H); 9,04 (s, 1 H); 8,99 (s, 1 H); 8,21 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,64 (d, 2 H); 7,48 (dt, 1 H); 7,36 (s, 1 H); 7,29 (q, 1 H); 7,12 (dd, 1 H);

1,40 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 404.

1.13: imagen194 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 13,55 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,93 (s, 1 H); 8,21 (s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,47 (dd, 2 H); 7,35 (s, 1 H); 7,10 (t, 2 H); 1,39 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 404.

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

1.14: 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)- RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 13,56 (s, 1 H); 8,93 (s, 1 H); 8,74 (s, 1 H); 8,21 (s, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,63 (d, 2 H); 7,36 (s, 1 H);

urea: 7,18 (s, 1 H); 7,16 (t, 1 H); 6,93 (dd, 1 H); 6,54 (dd, 1 H); 3,71 (s, 3 H); 1,39 (s, 9 H).

1.15: imagen195 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilfenil]-urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 13,55 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 9,02 (s, 1 H); 8,21 (s, 1 H); 7,94 (d, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,61 (d, 2 H); 7,55 -7,70 (m, 2 H); 7,36 (s, 1 H); 3,49 (s, 2 H); 2,22-2,47 (m, 8 H); 2,12 (s, 3 H); 1,40 (s, 9 H).

1.16: imagen196 1-[4-(6-terc-Butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[2(2-dimetilamino-etoxi)-5-trifluorometilfenil]-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,79 (s, 1 H); 8,53 (d, 1 H); 8,38 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,84 (d, 2 H); 7,66 (d, 2 H); 7,40 (s, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 7,23 (d, 1 H); 4,25 (t, 2 H); 4,03 (s, 3 H); 2,72 (t, 2 H); 2,22 (s, 6 H); 1,42 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 555.

1.17: 1-[4-(6-terc-Butil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-{2[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-5trifluorometil-fenil}-urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,84 (s, 1 H); 8,52 (d, 1 H); 8,41 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,84 (D, 2 H); 7,67 (d, 2 H); 7,39 (s, 1 H); 7,28 (dd, 1 H); 7,23 (d, 1 H); 4,27 (t, 2 H); 4,03 (s, 3 H); 2,77 (t, 2 H); 2,17 -2,43 (m, 8

H); 2,08 (s, 3 H); 1,42 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 610.

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

1.18: imagen197 1-[4-(6-Metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 13,48 (s, 1 H); 9,15 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,21 (s, 1 H); 2,59 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 412.

1.19: imagen198 [4-(6-Metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4il)-fenil]-amida del ácido 1-(4trifluorometilfenil)ciclopropanocarboxílico RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 13,47 (s, 1 H); 9,56 (s, 1 H); 8,19 (s, 1 H); 7,73 -7,80 (m, 4 H); 7,69 (d, 2 H); 7,57 (d, 2 H); 7,20 (s, 1 H); 2,58 (s, 3 H); 1,51 -1,54 (m, 2 H); 1,18 -1,22 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 437.

1.20: imagen199 1-[4-(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 13,70 (s, 1 H); 9,12 (s, 1 H); 9,08 (s, 1 H); 8,50 (d, 1 H); 8,32 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,66 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,31 (d, 1 H); 7,30 (d, 1 H).

1.21: imagen200 1-Fenil-3-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 13,70 (s, 1 H); 8,94 (s, 1 H); 8,73 (s, 1 H); 8,50 (d, 1 H); 8,33 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,31 (d, 1 H); 7,27 (t, 2 H); 6,96 (t, 1 H).

1.22: imagen201 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 13,70 (s, 1 H); 9,31 (s, 1 H); 8,54 (s, 1 H); 8,50 (d, 1 H); 8,33 (s, 1 H); 7,97 (dd, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,31 (d, 1 H); 7,09 (dd, 1 H); 6,77 -6,81 (m, 1 H); 2,25 (s, 3 H).

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,03 (s, 1 H); 8,88 (s, 1 H); 8,59 (d, 1 H); 8,38 (s, 1 H); 7,86 -7,89 (m, 3 H); 7,70 (d, 2 H); 7,57 (dd, 1 H); 7,40 (d, 1 H);

1.23: 1-[4-(1-Metil-piperidin-4-iloxi)-3trifluorometil-fenil]-3-[4-(1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea 7,32 (d, 1 H); 4,42 -4,52 (m, 1 H); 4,11 (s, 3 H); 2,87 -2,94 (m, 1 H); 2,56-2,63 (m, 1 H);

1,91 -2,03 (m, 3 H); 1,67 -1,77 (m, 1 H); 1,47 -1,63 (m, 1 H); 1,23-1,36 (m, 1 H). MS (ESI): [M+H]+ = 525.

RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,07 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H); 8,54 (d, 1 H); 8,33 (s, 1 H);

1-[4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-3: 7,95 (d, 1 H); 7,83 (d,

1.24: trifluorometil-fenil]-3-[4-(1-metil-1H 2 H); 7,66 (d, 2 H);

pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea: 7,54 -7,62 (m, 2 H); 7,35 (d, 1 H); 4,06 (s, 3 H); 3,50 (s, 2 H); 2,23 -2,41 (m, 8 H); 2,13 (s, 3 H).

RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,15 (s, 1 H); 9,12 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H);

1.25: 1-[4-[6-Isopropil-1-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 4,48 (t, 2 H); 3,43 -3,51 (m, 4 H); 3,17 (sept., 1 H);

2,15-2,30 (m, 6 H); 1,99 (quint., 2 H); 1,30 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 567.

1.26: Dimetilamida del ácido 1-(1-metil-4{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)ciclopropanocarboxílico RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,11 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,24 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,76 (d, 2 H); 7,66 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 6,97 (s, 1 H); 3,99 (s, 3 H); 2,91 (s, 3 H); 2,82 (s, 3 H); 1,55 -

1,58 (m, 2 H); 1,35 -1,38 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 523.

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

1.27: imagen202 1-(4-{1-Metil-6-[1-(pirrolidin-1carbonil)-ciclopropil]-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il}-fenil)-3-(3-trifluorometilfenil)-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,12 (s, 1 H); 9,11 (s, 1 H); 8,24 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,76 (d, 2 H); 7,66 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,02 (s, 1 H); 3,99 (s, 3 H); 3,40 (t, 2 H); 3,13 (t, 2 H); 1,64 -1,77 (m, 4 H); 1,49 -1,55 (m, 2 H); 1,35 -1,39 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 549.

1.28: imagen203 1-(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-3-[4(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 8,59 (dd, 1 H); 8,50 (d, 1 H); 8,32 (s, 1 H); 7,84 (d, 2 H); 7,67 (d, 2 H); 7,47 (dd, 1 H); 7,35 -7,40 (m, 1 H); 7,31 (d, 1 H). (sal de TFA)

1.29: Dimetilamida del ácido 1-(4-{4-[3-(2fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)ciclopropano-carboxílico RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,36 (s, 1 H); 8,56 (s, 1 H); 8,28 (s, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,68 (d, 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 7,01 (s, 1 H); 6,83 (m, 1 H); 5,76 (s, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 2,94 (br.

s, 3 H); 2,86 (br. s, 3 H); 2,29 (s, 3 H); 1,60 (m, 2 H); 1,40 (m, 2 H).

1.30: imagen204 Ciclopropilamida del ácido 1-(4-{4-[3(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)ciclopropano-carboxílico RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,35 (s, 1 H); 8,57 (s, 1 H); 8,30 (s, 1 H); 8,01 (dd, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,68 (d, 2 H); 7,24 (s, 1 H); 7,12 (dd, 1 H); 6,82 (m, 1 H); 4,05 (s, 3 H); 2,71 (m, 1 H); 2,29 (s, 3 H); 1,42 (m, 2 H); 1,39 (m, 2 H); 0,59 (m, 2 H); 0,44 (m, 2 H).

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,36 (s, 1 H); 8,57 (s, 1 H); 8,28 (s, 1 H); 8,00 (dd, 1 H);

1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-(4-{1: 7,80 (d, 2 H); 7,68 (d,

1.31: metil-6-[1-(pirrolidin-1-carbonil)ciclopropil]-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 7,06 (s, 1 H); 6,82 (m,

4-il}-fenil)-urea: 1 H); 4,02 (s, 3 H); 3,43 (m, 2 H); 3,16 (m, 2 H); 2,28 (s, 3 H); 1,74 (m, 4 H); 1,56 (m, 2 H); 1,41 (m, 2 H).

RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 13,69 (s, 1 H); 8,91 (s, 1 H); 8,62 (s, 1 H); 8,49 (d, 1 H);

1-[3-Metil-4-(4-metil-piperazin-1-il: 8,32 (s, 1 H); 7,81 (d,

1.32: metil)-fenil]-3-[4-(1H-pirazolo-[3,4 2 H); 7,64 (d, 2 H);

b]piridin-4-il)-fenil]-urea: 7,30 (d, 1 H); 7,18 -7,23 (m, 2 H); 7,06 (d, 1 H); 2,21 -2,37 (m, 8 H); 2,26 (s, 3 H); 2,11 (s, 3 H).

RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 13,71 (s, 1 H); 9,16 (s, 1 H); 9,19 (s, 1 H); 8,50 (d, 1 H); 8,32 (s, 1 H); 7,96 (s,

1.33: 1-[4-(4-Metil-piperazin-1-il-metil)-3trifluorometilfenil]-3-[4-(1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,66 (d, 2 H); 7,55 -7,61 (m, 2 H); 7,30 (d, 1 H); 3,49 (s, 2 H);

2,20 -2,41 (m, 8 H); 2,12 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 510.

1.34: imagen205 1-[4-(6-Ciclopropil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)-urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 13,45 (s, 1 H); 9,13 (s, 1 H); 9,08 (s, 1 H); 8,21 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,86 (d, 2 H); 7,69 (d, 2 H); 7,62 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 2,30 (m, 1 H); 1,05 (m, 4 H).

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 8,93 (s, 1 H); 8,63 (s, 1 H); 8,54 (d, 1 H); 8,33 (s, 1 H);

1-[3-Metil-4-(4-metil-piperazin-1: 7,82 (d, 2 H); 7,64 (d,

1.35: ilmetil)-fenil]-3-[4-(1-metil-1H 2 H); 7,34 (d, 1 H);

pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea: 7,18 -7,23 (m, 2 H); 7,06 (d, 1 H); 4,06 (s, 3 H); 2,20 -2,36 (m, 8 H); 2,26 (s, 3 H); 2,10 (s, 3 H).

1.36: imagen206 1-[4-(6-Ciclopropil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3trifluorometil-fenil)-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,14 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,86 (d, 2 H); 7,69 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 7,30 (s, 1 H); 4,00 (s, 3 H); 2,32 (m, 1 H); 1,11 (m, 2 H); 1,06 (m, 2 H).

1.37: 1-[4-(6-Ciclobutil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3trifluorometil-fenil)-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,13 (s, 1 H); 9,11 (s, 1 H); 8,26 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,85 (d, 2 H); 7,68 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 4,07

(s, 3 H); 3,85 (m, 1 H); 2,43 (m, 2 H); 2,34 (m, 2 H); 2,05 (m, 1 H); 1,90 (m, 1 H).

1.38: imagen207 1-[4-(6-Ciclohexil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3trifluorometil-fenil)-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,15 (s, 1 H); 9,12 (s, 1 H); 8,26 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,86 (d, 2 H); 7,69 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 7,28 (s, 1 H); 4,05 (s, 3 H); 2,88 (m, 1 H); 1,95 (m, 2 H); 1,85 (m, 2 H); 1,68 (m, 2 H); 1,43 (m, 2 H); 1,30 (m, 2 H).

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

1.39: imagen208 1-{4-[1-Metil-6-(2-fenil-ciclopropil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3trifluorometilfenil)-urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,14 (s, 1 H); 9,09 (s, 1 H); 8,12 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,63 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 7,24 (d, 2 H); 7,12 (t, 2 H); 7,07 (s, 1 H); 7,02 (t, 1 H); 3,92 (s, 3 H); 2,86 (m, 1 H); 2,76 (m, 1 H); 2,10 (m, 1 H); 1,57 (m, 1 H).

1.40: imagen209 1-[4-(1-Metil-6-tiazol-2-il-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3trifluorometil-fenil)-urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,18 (s, 1 H); 9,16 (s, 1 H); 8,43 (s, 1 H); 8,16 (s, 1 H); 8,07 (d, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,97 (d, 1 H); 7,93 (d, 2 H); 7,74 (d, 2 H); 7,63 (d, 1 H); 7,54 (t, 1 H); 7,34 (d, 1 H); 4,15 (s, 3 H).

1.41: imagen210 N,N-dimetil-2-(1-metil-4-{4-[3-(3trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)isobutiramida RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,17 (s, 2 H); 8,31 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,84 (d, 2 H); 7,70 (d, 2 H); 7,62 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 7,09 (s, 1 H); 4,07 (s, 3 H); 2,84 (br. s, 3 H); 2,42 (br. s, 3 H); 1,59 (s, 6 H).

1.42: imagen211 N-Ciclopropil-2-(1-metil-4-{4-[3-(3trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)isobutiramida RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,14 (s, 1 H); 9,13 (s, 1 H); 8,29 (s, 1 H); 8,04 (d, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,70 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,47 (m, 1 H); 7,34 (d, 1 H); 7,21 (s, 1 H); 4,07 (s, 3 H); 2,65 (m, 1 H); 1,58 (s, 6 H); 0,57 (m, 2 H); 0,40 (m, 2 H).

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

1.43: 2-[2,2-Dimetil-3-(1-metil-4-{4-[3-(3trifluorometilfenil)-ureido]-fenil}-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclobutil]N,N-dimetil-acetamida RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,16 (s, 1 H); 9,14 (s, 1 H); 8,26 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,85 (d, 2 H); 7,69 (d, 2 H); 7,62 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 7,09 (s, 1 H); 4,07 (s, 3 H); 3,43 (m, 1 H);

2,99 (s, 3 H); 2,81 (s, 3 H); 2,42 (m, 4 H); 2,25 (m, 1 H); 1,32 (s, 3 H); 0,61 (s, 3 H).

1.44: N-Ciclopropil-2-[2,2-dimetil-3-(1-metil4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)ciclobutil]-acetamida RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,14 (s, 1 H); 9,12 (s, 1 H); 8,26 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,88 (m, 1 H); 7,85 (d, 2 H); 7,69 (d, 2 H); 7,62 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 7,07 (s, 1 H); 4,07 (s, 3 H); 3,44 (m, 1 H); 2,60 (m,

1 H); 2,40 (m, 2 H); 2,27 (m, 1 H); 2,10 (m, 2 H); 1,29 (s, 3 H); 0,60 (s, 3 H); 0,57 (m, 2 H); 0,37 (m, 2 H).

Compuesto Ejemplar 2.1 Preparación de 1-[4-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-urea

imagen212

5 En una adopción del GP 4a (etapa 1), la reacción de 83,4 mg de Intermedio 12.3 (0,35 mmoles, 1 eq.) con 42 l de fenilisocianato (0,38 mmoles, 1,1 eq.) en 3,5 ml de DCM produjo, tras el tratamiento extractivo y cromatografía en columna ultrarrápida, 70 mg de Compuesto Ejemplar 2.1 como un sólido beige (0,2 mmoles, 56% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 8,94 (s, 1 H); 8,73 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,63 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,26 (t, 2 H); 7,25 (s, 1 H); 6,96 (t, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H). 10 MS (ESI): [M+H]+ = 358. Compuesto Ejemplar 2.2 Preparación de 1-[4-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

imagen213

En una adopción del GP 4a (etapa 1), la reacción de 83,4 mg de Intermedio 12.3 (0,35 mmoles, 1 eq.) con 49 l de 1-isocianato-3-trifluorometil-benceno (0,38 mmoles, 1,1 eq.) en 3,5 ml de DCM produjo, tras el tratamiento extractivo y cromatografía en columna ultrarrápida, 85 mg de Compuesto Ejemplar 2.2 como un sólido beige (0,2 mmoles, 58%

5 de rendimiento; p.f. 226ºC).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,08 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 426.

Compuesto Ejemplar 2.3

10 Preparación de 1-[4-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea

imagen214

En una adopción del GP 4a (etapa 1), la reacción de 83,4 mg de Intermedio 12.3 (0,35 mmoles, 1 eq.) con 56 l de 1-fluoro-2-isocianato-4-trifluorometil-benceno (0,38 mmoles, 1,1 eq.) en 3,5 ml de DCM produjo, tras el tratamiento extractivo y cromatografía en columna ultrarrápida, 64 mg de Compuesto Ejemplar 2.3 como un sólido beige (0,144

15 mmoles, 41% de rendimiento; p.f. 225ºC).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,42 (br. s, 1 H); 8,95 (br. s, 1 H); 8,60 (dd, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,48 (dd, 1 H); 7,36 -7,40 (m, 1 H); 7,26 (s, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 444.

Compuesto Ejemplar 2.4

20 Preparación de 1-[4-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea En una adopción del GP 4a (etapa 1), la reacción de 83,4 mg de Intermedio 12.3 (0,35 mmoles, 1 eq.) con 79 mg de 1-fluoro-3-isocianato-5-trifluorometil-benceno (0,38 mmoles, 1,1 eq.) en 3,5 ml de DCM produjo, tras el tratamiento extractivo y cromatografía en columna ultrarrápida, 84 mg de Compuesto Ejemplar 2.4 como un sólido beige (0,190

imagen215

5 mmoles, 54% de rendimiento; p.f. 213ºC).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,31 (br. s, 1 H); 9,19 (br. s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,70 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (br. d, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 7,22 (br. d, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 444.

Compuesto Ejemplar 2.5

10 Preparación de 1-[4-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea

imagen216

En una adopción del GP 4a (etapa 1), la reacción de 83,4 mg de Intermedio 12.3 (0,35 mmoles, 1 eq.) con 79 mg de 1-fluoro-4-isocianato-2-trifluorometil-benceno (0,38 mmoles, 1,1 eq.) en 3,5 ml de DCM produjo, tras el tratamiento extractivo y cromatografía en columna ultrarrápida, 93 mg de Compuesto Ejemplar 2.5 como un sólido beige (0,21

15 mmoles, 60% de rendimiento; p.f. 232ºC).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,99 (dd, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,62 -7,66 (m, 3 H); 7,42 (t, 1 H);7,25 (s, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 444.

Compuesto Ejemplar 2.6

20 Preparación de 1-[4-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea En una adopción del GP 4a (etapa 1), la reacción de 83,4 mg de Intermedio 12.3 (0,35 mmoles, 1 eq.) con 79 mg de 2-fluoro-1-isocianato-3-trifluorometil-benceno (0,38 mmoles, 1,1 eq.) en 3,5 ml de DCM produjo, tras el tratamiento extractivo y cromatografía en columna ultrarrápida, 69 mg de Compuesto Ejemplar 2.6 como un sólido blanco (0,156

imagen217

5 mmoles, 45% de rendimiento; p.f. 234ºC).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,40 (br. s, 1 H); 8,89 (br. s, 1 H); 8,41 -8,46 (m, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,32 -7,37 (m, 2 H); 7,26 (s, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 444.

Compuesto Ejemplar 2.7

10 Preparación de 1-[4-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-urea

imagen218

En una adopción del GP 4b (etapa 1), se hicieron reaccionar a rt 80,3 mg de 2-metoxi-5-trifluorometilfenilamina (0,42 mmoles, 1,2 eq.) con 41,5 mg de trifosgeno (0,14 mmoles, 0,4 eq.) en 7 ml de acetonitrilo y se agitó durante 1 h antes de la adición de 83,4 mg de Intermedio 12.3 (0,35 mmoles, 1 eq.). La agitación a rt se continuó durante 48 h.

15 La mezcla se paralizó con agua, se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida del residuo, seguido de purificación mediante HPLC preparativa, proporcionó 29,4 mg de Compuesto Ejemplar 2.7 como un sólido blanco (0,065 mmoles, 13% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,68 (s, 1 H); 8,56 (s, 1 H); 8,54 (d, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,64 (d, 2 H); 20 7,31 (dd, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 7,19 (d, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 3,95 (s, 3 H); 2,62 (s, 3 H).

MS (LC-MS): [M+H]+ = 456 (99,1%).

Compuesto Ejemplar 2.8

Preparación de 1-[4-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-pirrolidin-1-il-5-trifluorometil-fenil)-urea En una adopción del GP 4b (etapa 1), se hicieron reaccionar a rt 97 mg de 2-pirrolidin-1-il-5-trifluorometilfenilamina (0,42 mmoles, 1,2 eq.) con 41,5 mg de trifosgeno (0,14 mmoles, 0,4 eq.) en 7 ml de acetonitrilo y se agitó durante 1 h antes de la adición de 83,4 mg de Intermedio 12.3 (0,35 mmoles, 1 eq.). La agitación a rt se continuó durante 48 h.

imagen219

5 La mezcla se paralizó con agua, se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida del residuo proporcionó 43 mg de Compuesto Ejemplar 2.8 como un sólido blanco (0,087 mmoles, 29% de rendimiento, p.f. 236ºC).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,41 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 8,06 (s, 1 H); 7,92 (d, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,28 (dd, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 7,04 (d, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 3,19 -3,23 (m, 4 H); 2,62 (s, 3 H); 1,88 -1,91 (m, 4 H).

10 MS (ESI): [M+H]+ = 495.

Compuesto Ejemplar 3.1

Preparación de 1-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-urea

imagen220

En una adopción del GP 4a (etapa 1), la reacción de 97 mg de Intermedio 13.3 (0,3 mmoles, 1 eq.) con 36 l de

15 fenilisocianato (0,33 mmoles, 1,1 eq.) en 3 ml de DCM produjo, tras el tratamiento extractivo, cromatografía en columna ultrarrápida y trituración con éter diisopropílico, 59 mg de Compuesto Ejemplar 3.1 como un sólido beige (0,133 mmoles, 44% de rendimiento; p.f. 232ºC).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 8,96 (s, 1 H); 8,73 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,42 (s, 1 H); 7,26 (t, 2 H); 6,95 (t, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,56 -3,59 (m, 4 H); 2,43 -2,50 (oscurecida por

20 d6-DMSO, 4 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 443.

Compuesto Ejemplar 3.2

Preparación de 1-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea En una adopción del GP 4a (etapa 1), la reacción de 162 mg de Intermedio 13.3 (0,5 mmoles, 1 eq.) con 77 l de 1isocianato-3-trifluorometil-benceno (0,55 mmoles, 1,1 eq.) en 5 ml de DCM produjo, tras el tratamiento extractivo y cromatografía en columna ultrarrápida, 75 mg de Compuesto Ejemplar 3.2 (0,147 mmoles, 30% de rendimiento).

imagen221

5 RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,67 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,43 (s, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,56 -3,59 (m, 4 H); 2,43 -2,50 (oscurecida por d6-DMSO, 4 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 511.

Compuesto Ejemplar 3.3

10 Preparación de 1-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-m-tolil-urea

imagen222

En una adopción del GP 4a (etapa 1), la reacción de 162 mg de Intermedio 13.3 (0,5 mmoles, 1 eq.) con 71 l de 1isocianato-3-metil-benceno (0,55 mmoles, 1,1 eq.) en 5 ml de DCM produjo, tras el tratamiento extractivo y cromatografía en columna ultrarrápida, 54 mg de Compuesto Ejemplar 3.3 como una resina amarillenta (0,118

15 mmoles, 24% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 8,94 (s, 1 H); 8,65 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,79 (d, 2 H); 7,67 (d, 2 H); 7,43 (s, 1 H); 7,29 (s, 1 H); 7,22 (d, 1 H); 7,14 (t, 1 H); 6,77 (d, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,55 -3,59 (m, 4 H); 2,43 -2,50 (oscurecida por d6-DMSO, 4 H); 2,25 (s, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 457.

20 Compuesto Ejemplar 3.4

Preparación de 1-(3-etil-fenil)-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea En una adopción del GP 4a (etapa 1), la reacción de 162 mg de Intermedio 13.3 (0,5 mmoles, 1 eq.) con 78 l de 1etil-3-isocianato-benceno (0,55 mmoles, 1,1 eq.) en 5 ml de DCM produjo, tras el tratamiento extractivo y cromatografía en columna ultrarrápida, 116 mg de Compuesto Ejemplar 3.4 (0,25 mmoles, 50% de rendimiento).

imagen223

5 RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 8,95 (s, 1 H); 8,68 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,43 (s, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 7,25 (d, 1 H); 7,16 (t, 1 H); 6,81 (d, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,71 (s, 2 H); 3,56 -3,59 (m, 4 H); 2,55 (q, 2 H); 2,43 -2,50 (oscurecida por d6-DMSO, 4 H); 1,15 (t, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 471.

Compuesto Ejemplar 3.5

10 Preparación de 1-(2-fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea

imagen224

En una adopción del GP 4a (etapa 1), la reacción de 87 mg de Intermedio 13.3 (0,27 mmoles, 1 eq.) con 39 l de 1fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno (0,3 mmoles, 1,1 eq.) en 2,7 ml de DCM produjo, tras la concentración a vacío y cromatografía en columna ultrarrápida del residuo, 68 mg de Compuesto Ejemplar 3.5 (0,143 mmoles, 53% de

15 rendimiento, p.f. 238ºC).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 9,31 (s, 1 H); 8,52 (d, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,97 (dd, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,43 (s, 1 H); 7,09 (dd, 1 H); 6,76 -6,81 (m, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,55 -3,60 (m, 4 H); 2,42 -2,50 (oscurecida por d6-DMSO, 4 H); 2,25 (s, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 475.

20 Compuesto Ejemplar 3.6

Preparación de 1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]urea

imagen225

En una adopción del GP 4a (etapa 1), la reacción de 162 mg de Intermedio 13.3 (0,5 mmoles, 1 eq.) con 80 l de 1fluoro-2-isocianato-4-trifluorometil-benceno (0,55 mmoles, 1,1 eq.) en 5 ml de DCM produjo, tras el tratamiento extractivo y cromatografía en columna ultrarrápida, 113 mg de Compuesto Ejemplar 3.6 (0,214 mmoles, 43% de

5 rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 400 MHz): 9,44 (s, 1 H); 8,95 (s, 1 H); 8,60 (dd, 1 H); 8,26 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,66 (d, 2 H); 7,49(t, 1 H); 7,43 (s, 1 H); 7,36 -7,40 (m, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,56 -3,60 (m, 4 H); 2,42 -2,50 (oscurecida por d6-DMSO, 4 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 529.

10 Los siguientes compuestos ejemplares 3.7 a 3.14 se prepararon en analogía con los compuestos ejemplares 3.1 a 3.6, haciendo reaccionar los intermedios anilínicos respectivos con los isocianatos respectivos comercialmente disponibles:

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,12 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,26 (s, 1 H); 8,01 (br. s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,67 (d, 2 H);

3.7: 1-{4-[1-Metil-6-(4-metil-piperazin-1ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4il]-fenil}-(3-trifluorometil-fenil)-urea 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,40 (s, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,70 (s, 2 H); 2,26 -

2,37 (m, 4 H); 2,12 (s, 3 H). MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 524.

3.8: imagen226 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[1metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,34 (s, 1 H); 8,54 (d, 1 H); 8,26 (s, 1 H); 7,96 (dd, 1 H); 7,79 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,41 (s, 1 H); 7,08 (dd, 1 H); 6,76 -6,82 (m, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,70 (s, 2 H); 2,27 -2,37 (m, 4 H); 2,25 (s, 3 H); 2,11 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 488.

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,12 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,26 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,66 (d, 2 H); 7,58

3.9: 1-[4-(1-Metil-6-piperidin-1-ilmetil1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]3-(3-trifluorometilfenil)-urea (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,42 (s, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 4,03 (s, 1 H); 3,67 (s, 2 H); 2,24 -2,40 (m,

4 H); 1,45 -1,55 (m, 4 H); 1,33 -1,42 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 509.

3.10: 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1metil-6-piperidin-1-ilmetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,34 (s, 1 H); 8,54 (d, 1 H); 8,25 (s, 1 H); 7,97 (dd, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,42 (s, 1 H); 7,08 (dd, 1 H); 6,76 -6,81 (m, 1 H); 4,02 (s, 3 H); 3,67 (s, 2 H); 2,36 -2,43 (m, 4 H); 2,25 (s, 3 H); 1,45 -

1,54 (m, 4 H); 1,33 -1,42 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 473.

RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,13 (s, 1 H); 9,12 (s, 1 H); 8,26 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,81 (d, 2

3.11: 1-[4-(6-dimetilaminometil-1-metil1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]3-(3-trifluorometil-fenil)-urea H); 7,66 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,49 (t, 1 H); 7,41 (s, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,65

(s, 2 H); 2,22 (s, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 469.

RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,35 (s, 1 H); 8,54 (d, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,97 (dd, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,64 (d, 2 H); 7,42

1-[4-(6-dimetilaminometil-1-metil: (s, 1 H); 7,08 (dd, 1 H);

3.12: 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil] 6,76 -6,81 (m, 1 H);

3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea: 4,03 (s, 3 H); 3,65 (s, 2 H); 2,25 (s, 3 H); 2,23 (s, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 433.

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,19 (s, 2 H); 8,42 (s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,88 (d, 2 H); 7,74 (d, 2

3.13: 1-[4-(6-Metanosulfonilmetil-1-metil1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]3-(3-trifluorometilfenil)-urea H); 7,63 (d, 1 H); 7,55 (s, 1 H); 7,54 (t, 1 H); 7,35 (d, 1 H); 4,85 (s, 2 H); 4,11 (s, 3 H); 3,17

(s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 504.

3.14: 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(6metanosulfonilmetil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]urea RMN 1H: (DMSO, 400 MHz) 9,45 (s, 1 H); 8,61 (d, 1H); 8,42 (s, 1 H); 8,02 (dd, 1 H); 7,88 (d, 2 H); 7,72 (d, 2 H); 7,55 (s, 1 H); 7,13 (dd, 1 H); 6,80 -6,87 (m, 1 H); 4,85 (s, 2 H); 4,11 (s, 3 H); 3,17 (s, 3 H); 2,29

(s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 468.

Compuesto Ejemplar 3.15

Preparación de 1-[4-(6-metanosulfonilmetil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)urea

imagen227

5

En analogía con J. Org. Chem. 2005, 70, 6960, se trataron 200 mg de Intermedio 18.2 (0,63 mmoles, 1 eq.) con 311 mg de éster isopropenílico del ácido (4-trifluorometil-piridin-2-il)-carbámico (1,26 mmoles, 2 eq.) en 10 ml de THF en presencia de 13 l de N-metilpirrolidina (0,13 mmoles, 0,2 eq.), y se agitó a 55ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó y se

10 concentró. La purificación mediante HPLC del residuo proporcionó el compuesto diana analíticamente puro.

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 10,03 (s, 1 H); 9,82 (s, 1 H); 8,58 (d, 1 H); 8,42 (s, 1 H); 8,11 (s, 1 H); 7,90 (d, 2 H); 7,77 (d, 2 H); 7,56 (s, 1 H); 7,40 (d, 1 H); 4,86 (s, 2 H); 4,12 (s, 3 H); 3,17 (s, 3 H).

MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 505.

Los siguientes compuestos ejemplares 3.16 a 3.18 se prepararon en analogía con los compuestos ejemplares 3.15,

15 haciendo reaccionar los intermedios anilínicos respectivos con éster isopropenílico del ácido (4-trifluorometil-piridin2-il)-carbámico.

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

3.16: imagen228 1-{4-[1-Metil-6-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)urea MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 525.

3.17: imagen229 1-[4-(1-Metil-6-piperidin-1ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin4-il)-fenil]-3-(4-trifluorometilpiridin-2-il)-urea MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 510.

3.18: imagen230 1-[4-(6-Dimetilaminometil-1metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin4-il)-fenil]-3-(4-trifluorometilpiridin-2-il)-urea MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 470.

Los siguientes compuestos ejemplares 3.19 a 3.29 se prepararon a partir del Intermedio 17.7 mediante aminación con las aminas respectivas comercialmente disponible y subsiguiente nitrorreducción y formación de urea en analogía con los procedimientos anteriormente descritos, o a partir del Intermedio 17.8 mediante metilación, empleando condiciones estándar como es conocido por la persona experta en la técnica y subsiguiente nitrorreducción y formación de urea en analogía con los procedimientos ya mencionados.

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

3.19: imagen231 1-{4-[1-Metil-6-(2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3trifluorometil-fenil)-urea; RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,16 (s, 1 H); 9,15 (s, 1 H); 8,31 (s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,85 (d, 2 H); 7,71 (d, 2 H); 7,63 (d, 1 H); 7,54 (t, 1 H); 7,47 (s, 1 H); 7,35 (d, 1 H); 4,08 (s, 3 H); 3,74 (s, 2 H); 3,63 (mc, 2 H); 2,77 (d, 2 H); 1,81 (t, 2 H); 1,04 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 539.

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

3.20: 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[1metil-6-(2,6-dimetil-morfolin-4ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4il]-fenil}-urea; RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,37 (s, 1 H); 8,58 (d, 1 H); 8,31 (s, 1 H); 8,01 (dd, 1 H); 7,85 (d, 2 H); 7,69 (d, 2 H); 7,46 (s, 1 H); 7,13 (dd, 2 H); 6,81 -6,85 (m, 1 H); 4,08 (s, 3 H); 3,73 (s, 2 H); 3,62 (mc, 2 H); 2,77 (d, 2 H); 2,30 (s, 3 H);

1,80 (t, 2 H); 1,04 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 503.

RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,15 (br. s, 2 H); 8,33 (s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,87 (d, 2 H); 7,79 (br. s, 1 H); 7,71 (d, 2

3.21: 1-{4-[1-Metil-6-(3-oxo-piperazin-1ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4il]-fenil}-3-(3-trifluorometilfenil)-urea H); 7,63 (d, 1 H); 7,54 (t, 1 H); 7,48 (s, 1 H); 7,34 (d, 1 H); 4,08 (s, 3 H); 3,85 (s, 2 H); 3,17

3,22 (m, 2 H); 3,09 (br. s, 2 H); 2,69 (t, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 524.

3.22: 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[1metil-6-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,37 (s, 1 H); 8,58 (d, 1 H); 8,33 (s, 1 H); 8,01 (dd, 1 H); 7,87 (d, 2 H); 7,79 (br. s, 1 H); 7,69 (d, 2 H); 7,48 (s, 1 H); 7,13 (dd, 1 H); 6,80 -6,86 (m, 1 H); 4,08 (s, 3 H); 3,85 (s, 2 H); 3,17 -3,22 (m, 2 H); 3,09

(br. s, 2 H); 2,69 (t, 2 H); 2,29 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 488.

3.23: 1-{4-[6-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1ilmetil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3trifluorometil-fenil)-urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,22 (br. s, 2 H); 8,30 (s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,85 (d, 2 H); 7,71 (d, 2 H); 7,63 (d, 1 H); 7,54 (t, 1 H); 7,44 (s, 1 H); 7,34 (d, 1 H); 4,07 (s, 3 H); 3,85 (mc, 2 H); 2,66 -2,81 (m, 3 H); 2,55 -2,62 (m, 1 H); 2,37 -2,46 (m, 1 H);

2,10 (s, 6 H); 1,83 -1,95 (m, 1 H); 1,60 -1,71 (m, 1 H). MS (ESI): [M+H]+ = 538.

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

3.24: imagen232 1-{4-[6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1ilmetil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il]-fenil}-3-(2-fluoro-5metil-fenil)-urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,39 (s, 1 H); 8,58 (br. s, 1 H); 8,31 (s, 1 H); 8,01 (dd, 1 H); 7,84 (d, 2 H); 7,69 (d, 2 H); 7,43 (s, 1 H); 7,13 (dd, 1 H); 6,80 -6,86 (m, 1 H); 4,07 (s, 3 H); 3,85 (mc, 2 H); 2,66 -2,81 (m, 3 H); 2,53 -2,61 (m, 1 H); 2,37 -2,46 (m, 1 H); 2,29 (s, 3 H); 2,09 (s, 6 H); 1,83 -1,94 (m, 1 H); 1,59-1,73 (m, 1 H). MS (ESI): [M+H]+ = 502.

3.25: imagen233 1-[4-(6-Metoximetil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3(3-trifluorometilfenil)-urea MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 455.

3.26: imagen234 1-[4-(6-Metoximetil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3(4-trifluorometil-piridin-2-il)-urea MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 456.

3.27: imagen235 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(6metoximetil-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]urea MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 419.

Ejemplo: Estructura Nombre Datos analíticos

3.28: imagen236 1-{4-[6-(4-Hidroxi-piperidin-1ilmetil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3trifluorometilfenil)-urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,16 (s, 1 H); 9,16 (s, 1 H); 8,30 (s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,85(d, 2 H); 7,71 (d, 2 H); 7,63 (d, 1 H); 7,54 (t, 1 H); 7,46 (s, 1 H); 7,35 (d, 1 H); 4,56 (d, 1 H); 4,07 (s, 3 H); 3,73 (s, 2 H); 3,48 (mc, 1 H); 2,72 -2,81 (m, 2 H); 2,18 (t, 2 H); 1,70 -1,78 (m, 2 H); 1,38 -1,50 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 525.

3.29: 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[6-(4hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-1-metil1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}urea RMN 1H: (DMSO, 300 MHz) 9,37 (s, 1 H); 8,58 (d, 1 H); 8,31 (s, 1 H); 8,02 (dd, 1 H); 7,85 (d, 2 H); 7,68 (d, 2 H); 7,46 (s, 1 H); 7,13 (dd, 1 H); 6,80 -6,86 (m, 1 H); 4,57 (d, 1 H); 4,07 (s, 3 H); 3,73 (s, 2 H); 3,48 (mc, 1 H); 2,73 -2,81 (m, 2 H); 2,30 (s, 3 H);

2,18 (t, 2 H); 1,70 -1,78 (m, 2 H); 1,38 -1,50 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 489.

Compuesto Ejemplar 4.1

Preparación de éster etílico del ácido 1-{4-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}ciclopropanocarboxílico

imagen237

5

En analogía con GP 4c (etapa 1), la reacción de Intermedio 14.3 (40 mg, 0,12 mmoles, 1 eq.) con 16 l de fenilisocianato (0,15 mmoles, 1,2 eq.) en 2 ml de DCM produjo 19 mg de la fenilurea (0,043 mmoles, 35% de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO; 300 MHz): 13,65 (br. s, 1 H); 8,98 (br. s, 1 H); 8,77 (br. s, 1 H); 8,31 (br. s, 1 H); 7,85 (m, 2 H); 10 7,69 (m, 2 H); 7,47 (m, 3 H); 7,30 (m, 2 H); 6,99 (m, 1 H); 4,11 (q, 2 H); 1,56 (m, 4 H); 1,14 (t, 3 H).

Los siguientes compuestos ejemplares 5.1 a 5.63 son accesibles a partir de los intermedios descritos anteriormente, aplicando GP 6, o mediante procedimientos alternativos descritos en lo anterior:

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Ejemplo 5.4 Ejemplo 5.5 Ejemplo 5.6

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Ejemplo 5.7 Ejemplo 5.8 Ejemplo 5.9

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Ejemplo 5.10 Ejemplo 5.11 Ejemplo 5.12 Ejemplo 5.16 Ejemplo 5.17 Ejemplo 5.18

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Ejemplo 5.19 Ejemplo 5.20 Ejemplo 5.21

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Ejemplo 5.22 Ejemplo 5.23 Ejemplo 5.24 Ejemplo 5.28 Ejemplo 5.29 Ejemplo 5.30

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Ejemplo 5.31 Ejemplo 5.32 Ejemplo 5.33 Ejemplo 5.37 Ejemplo 5.38 Ejemplo 5.39

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Ejemplo 5.40 Ejemplo 5.41 Ejemplo 5.42 Ejemplo 5.43 Ejemplo 5.44 Ejemplo 5.45

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Ejemplo 5.46 Ejemplo 5.47 Ejemplo 5.48

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Ejemplo 5.49 Ejemplo 5.50 Ejemplo 5.51

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Ejemplo 5.52 Ejemplo 5.53 Ejemplo 5.54

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Ejemplo 5.55 Ejemplo 5.56 Ejemplo 5.57 Ejemplo 5.61 Ejemplo 5.62 Ejemplo 5.63

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Ejemplo 5.64 Ejemplo 5.65 Ejemplo 5.66

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Ejemplo 5.67 Ejemplo 5.68 Ejemplo 5.69 Ejemplo 5.73 Ejemplo 5.74 Ejemplo 5.75

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Ejemplo 5.76 Ejemplo 5.77 Ejemplo 5.78 Ejemplo 5.82

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Datos biológicos Ensayo 1: Ensayo ELISA de Tie2 Se midió la actividad celular de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la actividad de cinasa

5 Tie2 empleando un ensayo ELISA para Tie2 como se describe en los siguientes párrafos. Aquí, cultivos de células CHO, que se transfectan de forma estable mediante técnicas conocidas con Tie2 usando deficiencia de DHFR como marcador de selección, son estimulados mediante angiopoyetina-2. La autofosforilación específica de los receptores de Tie2 se cuantifica con un ELISA de sándwich usando anticuerpos anti-Tie2 para la captura y anticuerpos antifosfotirosina acoplados a HRP para la detección.

10 Materiales: Placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos, estéril, Greiner Placa FluoroNunc de 96 pocillos MaxiSorp Surface C, Nunc Placa de 96 pocillos de polipropileno para dilución del compuesto en DMSO CHO con Tie2/DHFR (células transfectadas)

15 PBS-; PBS++, DMSO

Medio MEM alfa con Glutamax-I sin ribonucleósidos ni desoxirribonucleósidos (Gibco #32561-029) con 10% de FCS tras diálisis y 1% de PenStrep Tampón de lisis: 1 comprimido de inhibidor de proteasas “completo”, 1 copa de vanadato (1 ml > 40 mg/ml; disolución de trabajo 2 mM)

20 a 50 ml con Duschl-Puffer pH 7,6 Anticuerpo anti-Tie2 1:425 en tampón de revestimiento pH 9,6 Disolución madre: 1,275 mg/ml > trabajo: 3 g/ml PBST: 2 botellas PBS (10x) + 10 ml Tween, llenas con agua VE

RotiBlock 1:10 en agua VE

Antifosfotirosina conjugado con HRP 1:10000 en 3% de TopBlock 3% de TopBlock en PBST

Sustrato de ELISA de quimioluminiscencia BM (POD)

Disolución B 1:100 disolución A

Medio de cultivo de células SF9

Ang2-Fc en medio de cultivo de células SF9 Experimento celular:

Dispénsense 5 x 104 células/pocillo/98 l en placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Incúbese a 37ºC/5% de

CO2

Después de 24 horas, añádanse los compuestos según las concentraciones deseadas

Añádanse también a los valores del control y estimulados sin compuestos 2 l de DMSO

Y mézclese durante unos pocos minutos a temperatura ambiente

Añádanse 100 l de Ang2-Fc a todos los pocillos, excepto al control, que recibe medio de insecto

Incúbese 20 minutos a 37ºC.

Lávese 3x con PBS++

Añádanse 100 l de tampón de lisis/pocillo, y agítese un par de minutos a temperatura ambiente

Almacénense los lisados a 20ºC antes de utilizarlos para el ELISA. Comportamiento del ELISA de sándwich

Revístase la placa FluoroNunc de 96 pocillos MaxiSorp Surface C con mAb anti-Tie2 1:425 en tampón de

revestimiento pH 9,6; 100 l/pocillo toda la noche a 4ºC.

Lávese 2x con PBST

Bloquéense las placas con 250 l/pocillo RotiBlock 1:10 en agua VE

Incúbese durante 2 h a temperatura ambiente, o toda la noche a 4ºC agitando

Lávese 2x en PBST

Añádanse los lisados descongelados a los pocillos, e incúbense toda la noche a 4ºC con agitación

Lávese 2x con PBST

Añádanse 100 l/pocillo de anti-fosfotirosina conjugado con HRP 1:10000 en 3% de TopBlock (3% de

TopBlock en PBST), e incúbese toda la noche con agitación Lávese 6x con PBST Añádanse 100 l/pocillo de las disoluciones 1 y 2 de sustrato de ELISA de quimioluminiscencia de BM (POD)

(1:100)

Determínese la luminiscencia con el LumiCount.

Ensayo 2: Ensayo de HTRF de cinasa Tie-2 sin preactivación de la cinasa

La actividad inhibidora de Tie2 de los compuestos de la presente invención se cuantificó empleando dos ensayos HTRF de Tie2, como se describe en los párrafos siguientes.

Como cinasa, se usó una proteína de fusión recombinante de GST y los dominios intracelulares de Tie2, expresada en células de insecto (Hi-5) y purificada mediante cromatografía de afinidad de glutationa-Sefarosa. Como alternativa, se puede usar proteína de fusión de GST-Tie2 comercialmente disponible (Upstate Biotechnology, Dundee, Escocia). Como sustrato para la reacción de cinasa, se usó el péptido biotinilado biotina-AhxEPKDDAYPLYSDFG (término C en forma amídica), que se puede adquirir, por ejemplo, de la compañía Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Alemania). La detección del producto fosforilado se logra específicamente mediante un complejo de detección trimérico que consiste en el sustrato fosforilado, estreptavidina-XLent (SA-XLent) que se une a biotina, y el anticuerpo anti-fosfotirosina PT66 marcado con criptato de europio, que se une a tirosina fosforilada.

Se incubó Tie2 (3,5 ng/punto de medida) durante 60 min a 22ºC en presencia de 10 M de trifosfato de adenosina (ATP) y 1 M de péptido sustrato (biotina-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2) con diferentes concentraciones de compuestos de ensayo (0 M y concentraciones en el intervalo de 0,001-20 M) en 5 l de tampón de ensayo [50 mM de Hepes/NaOH pH 7, 10 mM de MgCl2, 0,5 mM de MnCl2, 1,0 mM de ditiotreitol, 0,01% de NP40, mezcla de inhibidores de proteasas (“completo sin EDTA” de Roche, 1 comprimido por 2,5 ml), 1% (v/v) de dimetilsulfóxido]. La reacción se detuvo mediante adición de 5 l de un tampón acuoso (25 mM de Hepes/NaOH pH 7,5, 0,28% (p/v) de seroalbúmina bovina) que contiene EDTA (90 mM) y los reactivos de detección de HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo) estreptavidina-XLent (0,2 M, de Cis Biointernational, Marcoule, Francia) y quelato de Eu con PT66 (0,3 ng/l; un anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con quelato de europio, de Perkin Elmer).

La mezcla resultante se incubó 1 h a 22ºC para permitir la unión del péptido fosforilado biotinilado a estreptavidina-XLent y a quelato de Eu con PT66. Subsiguientemente, la cantidad del péptido sustrato fosforilado se evaluó midiendo la transferencia de energía de resonancia desde quelato de Eu con PT66 al estreptavidina-XLent. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras la excitación a 350 nm se midieron en un lector de HTRF, por ejemplo un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relación de las emisiones a 665 nm y 622 nm se tomó como la medida para la cantidad de péptido sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición), y los valores de IC50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parámetros usando un software propio.

Ensayo 3: Ensayo HTRF de cinasa Tie-2 con preactivación de cinasa

Como cinasa, se usó una proteína de fusión recombinante de GST y los dominios intracelulares de Tie-2, expresada en células de insecto (Hi-5) y purificada mediante cromatografía de afinidad de glutationa-Sefarosa. Como sustrato para la reacción de cinasa, se usó el péptido biotinilado biotina-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (término C en forma amídica), que se puede adquirir, por ejemplo, de la compañía Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Alemania).

Para la activación, se incubó Tie-2 a una concentración de 12,5 ng/l durante 20 min a 22ºC en presencia de 250 M de trifosfato de adenosina (ATP) en tampón de ensayo [50 mM de Hepes/NaOH pH 7, 10 mM de MgCl2, 0,5 mM de MnCl2, 1,0 mM de ditiotreitol, 0,01% de NP40, mezcla de inhibidor de proteasas (“completo sin EDTA” de Roche, 1 comprimido por 2,5 ml)].

Para la reacción de cinasa subsiguiente, la Tie-2 preactivada (0,5 ng/punto de medida) se incubó durante 20 min a 22ºC en presencia de 10 M de trifosfato de adenosina (ATP) y 1 M de péptido sustrato (biotina-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2) con diferentes concentraciones de compuestos de ensayo (0 M y concentraciones en el intervalo de 0,001-20 M) en 5 l de tampón de ensayo [50 mM de Hepes/NaOH pH 7, 10 mM de MgCl2, 0,5 mM de MnCl2, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 1,0 mM de ditiotreitol, 0,01% de NP40, mezcla de inhibidores de proteasas (“completo sin EDTA” de Roche, 1 comprimido por 2,5 ml), 1% (v/v) de dimetilsulfóxido]. La reacción se detuvo mediante adición de 5 l de un tampón acuoso (25 mM de Hepes/NaOH pH 7,5, 0,28% (p/v) de seroalbúmina bovina) que contiene EDTA (90 mM) y los reactivos de detección de HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo) estreptavidina-XLent (0,2 M, de Cis Biointernational, Marcoule, Francia) y quelato de Eu con PT66 (0,3 ng/l; un anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con quelato de europio, de Perkin Elmer).

La mezcla resultante se incubó 1 h a 22ºC para permitir la unión del péptido fosforilado biotinilado a estreptavidina-XLent y a quelato de Eu con PT66. Subsiguientemente, la cantidad del péptido sustrato fosforilado se evaluó midiendo la transferencia de energía de resonancia desde quelato de Eu con PT66 a estreptavidina-XLent. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras la excitación a 350 nm se midieron en un lector de HTRF, por ejemplo un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relación de las emisiones a 665 nm y 622 nm se tomó como la medida para la cantidad de péptido sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición), y los valores de IC50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parámetros usando un software propio.

Ensayo 4: Ensayo HTRF de InsR

La actividad inhibidora de los compuestos frente a la actividad de cinasa del receptor de insulina se cuantificó empleando el ensayo HTRF de Ins-R como se describe en los párrafos siguientes.

Como cinasa, se usó el dominio de cinasa recombinante etiquetada con GST del receptor de insulina humana (Ins-R, adquirido de ProQuinase, Freiburg, Alemania) expresada en células SF-9. Como sustrato para la reacción de cinasa, se usó poli-(Glu, Tyr) biotinilada (Cis biointernational, Francia).

Se incubó Ins-R durante 20 min a 22ºC en presencia de diferentes concentraciones de compuestos de ensayo en 5 l de tampón de ensayo [50 mM de Hepes/NaOH pH 7, 15 mM de MnCl2, 1,0 mM de ditiotreitol, 0,1 M de ortovanadato de sodio, 0,015% (v/v) de PEG20000, 10 M de trifosfato de adenosina (ATP), 0,3 g/ml de sustrato, 1% (v/v) de dimetilsulfóxido]. La concentración de Ins-R se ajustó dependiendo de la actividad del lote de enzima, y se

5 vio que era apropiado realizar el ensayo en el intervalo lineal, estando las concentraciones típicas en el intervalo de 10 pg/l. La reacción se detuvo por adición de 5 l de una disolución de reactivos de detección de HTRF (0,1 M de estreptavidinaXLent y 1 nM de quelato de Eu con PT66, un anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con quelato de europio, de Perkin Elmer) en una disolución acuosa de EDTA (80 mM de EDTA, 0,2% (p/v) de seroalbúmina bovina en 50 mM de HEPES/NaOH pH 7,0).

10 La mezcla resultante se incubó 1 h a 22ºC para permitir la unión del péptido fosforilado biotinilado a estreptavidina-XLent y a quelato de Eu con PT66. Subsiguientemente, la cantidad del sustrato fosforilado se evaluó midiendo la transferencia de energía de resonancia desde quelato de Eu con PT66 a estreptavidina-XLent. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras la excitación a 350 nm se midieron en un lector de HTRF, por ejemplo un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relación de las

15 emisiones a 665 nm y 622 nm se tomó como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición), y los valores de IC50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parámetros usando un software propio.

Se encontró que los compuestos de la presente invención poseen actividad enzimática y celular como inhibidores de

20 Tie2 cinasa. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de Tie2 cinasa y la autofosforilación de Tie2 celular con valores de IC50 por debajo de 1 M, más preferiblemente los compuestos inhiben la autofosforilación de Tie2 con valores de IC50 por debajo de 0,5 M. Los compuestos de la presente invención poseen selectividad inhibidora para Tie2 cinasa frente al receptor de insulina (como se define más abajo).

En la siguiente tabla se dan datos seleccionados. Los valores de IC50 se convirtieron en valores de pIC50, es decir, 25 log IC50 en concentración molar.

TABLA

Actividad de Tie 2 Actividad de Tie 2 Selectividad frente aEjemplo nº

(ensayo 1) (ensayo 2) InsR

1.1 +++ +++ > 20 veces

1.2 +++ +++ > 20 veces

1.3 +++ +++ > 20 veces

1.4 +++ +++ > 20 veces

1.7 +++ +++ > 20 veces

1.8 +++ +++ > 20 veces

1.11 ++ ++ > 20 veces

1.15 +++ +++ > 20 veces

1.18 +++ +++ > 20 veces

1.20 +++ +++ > 20 veces

1.22 +++ ++ > 20 veces

1.23 +++ +++ > 20 veces

1.24 +++ +++ > 20 veces

1.25 +++ +

1.26 +++ +++ >20 veces

1.27 +++ +++

1.29 +++ +++ > 20 veces

1.33 +++ +++ > 20 veces

Actividad de Tie 2 Actividad de Tie 2 Selectividad frente a

Ejemplo nº

(ensayo 1) (ensayo 2) InsR

1.37 +++ +++ > 20 veces

1.38: +++ +++ > 20 veces

2.4: +++ +++ > 20 veces

2.5 ++ ++ > 20 veces

2.7: +++ +++ > 20 veces

3.2: +++ +++ > 20 veces

3.4 +++ +++ > 20 veces

3.5 +++ +++ > 20 veces

+ representa pIC50 5,0-6,0 ++ representa pIC50 6,0-6,3 +++ representa plC50 > 6,3 Selectividad frente a InsR: IC50 del ensayo 4/IC50 del ensayo 2

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula general (I):

imagen1

en la que:

5 R1 representa H o -C(O)Rb o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6;

R2 representa hidrógeno, -NRd1Rd2, -C(O)Rb, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, en el que dichos

10 restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, ciano;

R4, R5, R6, R7, R8, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, arilo, heteroarilo,

15 hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, -OP(O)(ORc)2, en el que alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R4, R5, R6 y R7 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con R8, y en el que alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R8 están opcionalmente sustituidos una vez con R8;

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de C1-C6;

20 Rb se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, y alquilo de C1-C6;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)Rb, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con hidroxilo, halógeno, arilo, o -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de

25 C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc u -OP(O)(ORc)2;

Rd1, Rd2, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, o un grupo C(O)Rc, -S(O)2Rb, o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con halógeno, hidroxi o

30 un grupo -ORc, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -OP(O)(ORc)2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o

Rd1

y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 10 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en

35 NH, NRd1, oxígeno o azufre, y está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con un grupo -C(O)-, -S(O)-, y/o -S(O)2-, y opcionalmente contiene uno o más dobles enlaces;

A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -C(=NRa)-, -C(O)NRa-, -C(=NRa)NRa-, -S(O)2-, S(O)(=NRa)-, -S(=NRa)2-, -C(S)NRa-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)NRa-, -C(O)NRaC(O)-, -C(S)NRaC(O)-, y -C(O)NRaC(S)-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C140 C6, cicloalquileno de C3-C10, heterocicloalquileno de C3-C10;

D, E son, independientemente entre sí, arileno o heteroarileno;

y

q representa un número entero de 0, 1, ó 2;

o una sal o un N-óxido del mismo,

en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, , o R8 tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R1 representa H o -C(O)Rb o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6;

R2 representa hidrógeno, -NRd1Rd2, -C(O)Rb, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno;

R4, R5, R6, R7, R8, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, -OP(O)(ORc)2, en el que alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R4, R5, R6 y R7 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8, y en el que alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R8 están opcionalmente sustituidos una vez con R8;

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de C1-C6;

Rb se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, -ORc, SRc, -NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)Rb, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con hidroxilo, halógeno, arilo, o -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc u -OP(O)(ORc)2;

Rd1 Rd2

, , independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, arilo, arilo de C6-C11, heteroarilo de C5-C10, o un grupo -C(O)Rc, -S(O)2Rb, o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con halógeno, hidroxi o un grupo -ORc, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -OP(O)(ORc)2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una vez con el grupo -NRd1Rd2; o

Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 10 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1, oxígeno o azufre, y está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con un grupo -C(O)-, -S(O)-, y/o -S(O)2-, y contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces;

A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)NRa-, -S(O)2-, -S(O)(=NRa)-, -C(S)NRa-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)NRa-, -C(O)NRaC(O)-, -C(S)NRaC(O)-, y -C(O)NRaC(S)-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C1-C6, cicloalquileno de C3-C10, heterocicloalquileno de C3-C10;

D es fenileno; E es fenileno o heteroarileno de 5 ó 6 miembros;

y

q representa un número entero de 0 ó 1;

en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rb Rc Rd1 Rd2 R8

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, , , , o tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que:

R1 representa H o -C(O)Rb o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6;

R2 representa hidrógeno, -NRd1Rd2, -C(O)Rb, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno;

R4, R5, R6, R7, R8, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, -OP(O)(ORc)2, en el que alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R4, R5, R6 y R7 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8, y en el que alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C10 y cicloalquilo de C3-C10 de R8 están opcionalmente sustituidos una vez con R8; o más veces con

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de C1-C6;

Rb se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, -ORc, SRc, -NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)Rb, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces con hidroxilo, halógeno, arilo, o -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc, u -OP(O)(ORc)2;

Rd1 Rd2

, , independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C11, heteoarilo de C5-C10, o un grupo -C(O)Rc, -S(O)2Rb, o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma

o de forma diferente, con halógeno, hidroxi o un grupo -ORc, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -OP(O)(ORc)2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o

Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 10 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1, oxígeno o azufre, y está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con un grupo -C(O)-, -S(O)-, y/o -S(O)2-, y contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces;

A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)NRa-, -S(O)2-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C1-C6, cicloalquileno de C3-C10;

D es fenileno;

E es fenileno o heteroarileno de 5 ó 6 miembros;

y q representa un número entero de 0 ó 1;

en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd, o R8 tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:

R1 representa H o -C(O)Rb o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6;

R2 representa hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que heterocicloalquilo de C3-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -SO)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, -NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc;

Rd1 Rd2

, , independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma

o de forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)NRa-, -S(O)2-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C1-C3, cicloalquileno de C3;

D y E son fenileno;

y q representa un número entero de 0;

en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, , o R8 tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados que se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

R1 representa H o -C(O)Rb o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6;

R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que heterocicloalquilo de C3-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, -NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc;

Rd1 Rd2

, , independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma

o de forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A es -C(O)NRa-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C1-C3, cicloalquileno de C3;

D y E son fenileno;

y

q representa un número entero de 0; en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, , o R8 tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que:

R1 representa H o -C(O)Rb o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6;

R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluoro o cloro;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que heterocicloalquilo de C3-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, -NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc;

Rd1 Rd2

, , independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma

o de forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A es-C(O)NRa-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C1-C3, cicloalquileno de C3;

D y E son fenileno;

y

q representa un número entero de 0;

en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rb Rc Rd1 Rd2 R8

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, , , , o tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que: R1 representa H o alquilo de C1-C6;

R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluoro, cloro;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, y -NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc;

Rd1 Rd2

, , independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma

o de forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A es -C(O)NRa-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C1-C3, cicloalquileno de C3;

D y E son fenileno;

y

q representa un número entero de 0;

en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, , o R8 tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 7, en el que:

R1 representa H o alquilo de C1-C6;

R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluoro, cloro; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces por R8;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces por R8;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces por R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, S(O)2Rb, -ORc, y -NRd1Rd2;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en ORc, NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, están opcionalmente sustituido una vez con -ORc;

Rd1 Rd2

, , independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma

o de forma diferente, con un grupo -ORc o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6 cicloalquilo de C3-C6 están

opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o, Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A es -C(O)NRa-;

B es un enlace o un grupo selecionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C1-C3, cicloalquileno de C3; D y E son fenileno;

y q representa un número entero de 0; en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, , o R8 tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en las posiciones segunda o adicionales en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean iguales o diferentes.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que: R1 es H o alquilo de C1-C3; R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo o fluoro; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno alquilo de C1-C3 o haloalquilo de C1-C3; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, haloalcoxi de

C1-C3, halógeno, -ORc, NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido por R8; R8 se selecciona del grupo que consiste en -ORc, y -NRd1Rd2; Ra es hidrógeno;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo de C1-C3, en el que alquilo de C1-C3, está opcionalmente sustituido una o más veces por NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C3, está opcionalmente sustituido una vez por -ORc;

Rd1 Rd2

, , independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C3, en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, con un grupo -ORc, y en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una vez, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A es -C(O)NRa-;

B es un enlace;

D es para-fenileno;

E es fenileno;

q representa un número entero de 0;

en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1 o Rd2 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, o tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1 o Rd2 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

R1 representa H o -C(O)Rb, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6;

R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que heterocicloalquilo de C3-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, -NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc;

Rd1 Rd2

, , independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma

o de forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A es -C(O)-o -S(O)2-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C1-C3, cicloalquileno de C3;

D y E son fenileno;

y

q representa un número entero de 0;

en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, , o R8 tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes.
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 10, en el que:

R1 representa H o -C(O)Rb, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con R6;

R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluoro, cloro;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que heterocicloalquilo de C3-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, y -NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc;

Rd1 Rd2

, , independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma

o de forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A es -C(O)-o -S(O)2;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C1-C3, cicloalquileno de C3;

D y E son fenileno;

y

q representa un número entero de 0;

en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, , o R8 tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, ó 10, en el que:

R1 es H o alquilo de C1-C6;

R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, arilo, heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o individual o múltiplemente sustituidos, independientemente entre sí, con R7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluoro, cloro;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -ORc, en el que alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido una o más veces con R8;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, ciano, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en haloalcoxi de C1-C6, hidroxi, amino, halógeno, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2;

Ra es hidrógeno;

Rb se selecciona del grupo que consiste en -ORc, y -NRd1Rd2;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc;

Rd1 Rd2

, , independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o un grupo -C(O)Rc o -C(O)NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma

o de forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(O)Rb, y en el que alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o,

Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 6 miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma forma o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A es -C(O)-o -S(O)2-;

B es un enlace o un grupo seleccionado del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, alquileno de C1-C3, cicloalquileno de C3;

D y E son fenileno; y

q representa un número entero de 0; en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, , o R8 tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda posición o posiciones posteriores en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una sola molécula sean idénticas o diferentes.
13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o 10 a 12, en el que: R1 es H o alquilo es C1-C3; R2 representa hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, o fluoro; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C3, o haloalquilo de C1-C3; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, haloalcoxi de

C1-C3, halógeno, -ORc, -NRd1Rd2, en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido por R8; R8 se selecciona del grupo que consiste en -ORc, y -NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo de C1-C3, en el que alquilo de C1-C3 está

opcionalmente sustituido una o más veces con -NRd1Rd2, y en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido una vez con -ORc; Rd1 Rd2

, , independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, alquilo de C1-C3, en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido una o más veces, con un grupo -ORc, y en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido una vez con un grupo -

NRd1Rd2

; o, Rd1 y Rd2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 6

miembros, con lo que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente

interrumpida una vez por un miembro del grupo que consiste en NH, NRd1 y oxígeno;

A es -C(O)-;

B es alquileno de C1 o cicloalquileno de C3;

D es para-fenileno;

E es fenileno;

q representa un número entero de 0; en el que, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1 o Rd2 está (están) presentes en una posición en la molécula, así

Ra Rb Rc Rd1 Rd2

como en una o más posiciones adicionales en la molécula, dicho , , , o tiene (tienen), independientemente entre sí, los mismos significados como se definen anteriormente en dicha primera posición en la molécula y en las posiciones segunda o adicionales en la molécula, siendo posible que las dos o más apariciones de Ra, Rb, Rc, Rd1 o Rd2 dentro de una sola molécula sean iguales o diferentes
14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, seleccionado del grupo que consiste en: 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea; 1-[4-(6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(6-Isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(1-Metit-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; Éster etílico del ácido 1-((1-Metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)

ciclopropanecarboxílico;

1-[4-(1-Metil-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-urea; 1-((2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-((2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-o-tolil-urea; 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-m-tolil-urea ; 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-i)-fenil]-3-(4-fluoro-feni)-urea; 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-urea; 1-[4-(6-terc-Butil-1-metit-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-trifluorometil-fenil]

urea;

1-[4-(6-terc-Butil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-{2-[2-(4-metit-piperazin-1-il)-etoxi]-5trifluorometil-fenil}-urea; 1-[4-(6-Metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)-urea; [4-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-amida del ácido 1-((4-trifluorometil-fenil)

ciclopropanecarboxílico; 1-[4-(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-Fenil-3-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-((2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-[4-(1-Metil-piperidin-4-iloxi)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-[4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-{4-[6-Isopropil-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; Dimetilamida del ácido 1-((1-Metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)

ciclopropano-carboxílico;

1-((4-{1-Metil-6-[1-(pirrolidine-1-carbonil)-ciclopropil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}-fenil)-3-(3-trifluorometilfenil)-urea; 1-((2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-[4-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-urea; 1-[4-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)-urea; 1-[4-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-pirrolidin-1-il-5-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(1-Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-urea; 1-[4-(1-Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(1-Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-m-tolil-urea;

1-((3-Etil-fenil)-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-((2-Ftuoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-((2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-{4-[6-(4-Hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-((2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[6-(4-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-urea; Éster etílico del ácido 1-{4-[4-(3-Fenil-ureido)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-ciclopropanecarboxílico; Dimetilamida del ácido 1-((4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)

ciclopropano-carboxílico;

Ciclopropilamida del ácido 1-((4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6il)-ciclopropano-carboxílico; 1-((2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-(4-{1-metil-6-[1-(pirrolidin-1-carbonil)-ciclopropil]-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-il}

fenil)-urea; 1-[3-Metil-4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-[4-(1H-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-[4-(4-Metil-piperazin-1-il-metil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-[4-(6-Ciclopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)-urea; 1-[3-Metil-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-[4-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-[4-(6-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(6-Ciclobutil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(6-Ciclohexil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-{4-[1-Metil-6-(2-fenil-ciclopropil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(1-Metil-6-tiazol-2-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; N,N-Dimetil-2-(1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-isobutiramida; N-Ciclopropil-2-(1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-isobutiramida; 2-[2,2-Dimetil-3-(1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclobutil]

N,N-dimetil-acetamida;

N-Ciclopropil-2-[2,2-dimetil-3-(1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)ciclobutil]-acetamida; 1-{4-[1-Metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-((2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-urea; 1-[4-(1-Metil-6-piperidin-1-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-((2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1-metil-6-piperidin-1-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-[4-(6-Dimetilaminometil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(6-Dimetilaminometil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[4-(6-Metanosulfonilmetil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-((2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(6-metanosulfonilmetil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-[4-(6-Metanosulfonilmetil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-urea; 1-{4-[1-Metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)

urea; 1-[4-(1-Metil-6-piperidin-1-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-urea; 1-[4-(6-Dimetilaminometil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-urea; 1-{4-[1-Metil-6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-((2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}

urea;

5 1-{4-[1-Metil-6-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-((2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-urea; 1-{4-[6-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)

urea; 1-{4-[6-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)

10 urea; 1-[4-(6-Metoximetil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(6-Metoximetil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-urea; y 1-((2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(6-metoximetil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea.
15. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 14, comprendiendo dicho método la etapa de permitir a un compuesto intermedio de fórmula general 1:

imagen2

en la que A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14,

sufrir una desaminación, vía diazotación con, por ejemplo, NaNO2, y desdiazotación ácida subsiguiente, con un ácido, tal como ácido sulfúrico o clorhídrico, por ejemplo, proporcionando así un compuesto de fórmula general (I):

imagen3

en la que A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14.

25 16. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, comprendiendo dicho método la etapa de permitir a un compuesto intermedio de fórmula general 8'':

imagen4

en la que D, R1, R2, R3 y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, sufrir una reacción con un isocianato de fórmula (Ia’) :

imagen5

en la que B, E, R4, y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, proporcionando así un compuesto de fórmula general (Ia):

imagen6

en la que B, D, E, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
17. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 14, comprendiendo dicho método la etapa de permitir a un compuesto intermedio de fórmula general 8":

imagen7

en la que D, R1, R2, R3, y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, reaccionar con un compuesto de fórmula general Ia":

imagen8

en la que B, E, R4; y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14; en presencia de un equivalente de fosgeno, tal como trifosgeno, proporcionando así un compuesto de fórmula general (Ia):

imagen9

en la que B, D, E, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
18. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, comprendiendo dicho método la etapa de permitir a un compuesto intermedio de fórmula general 7:

imagen10

en la que X representa OTf, Cl, F, OAc, OMe, y A, B, D, E, Ra, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, reaccionar con una hidrazina sustituida de fórmula 6’:

H2N-NHR1, 6’ en la que R1 es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, proporcionando así un compuesto de fórmula general 1: en la que A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

imagen11
14.
19. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, comprendiendo dicho método la etapa de permitir a un compuesto intermedio de fórmula general 11:

imagen12

fórmula general 10’ en la que Pg representa un grupo protector, particularmente:

imagen13

representa una amina protegida con ftalimida de fórmula 10":

imagen14

10 y en la que A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, ser desprotegido, particularmente, cuando 10’ es una amina protegida con ftalimida, para ser desprotegida mediante reacción con hidrazina, 15 proporcionando así un compuesto de fórmula general 1:

imagen15

en la que A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14.
20. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, comprendiendo dicho método la etapa de permitir a un compuesto intermedio de fórmula general 12:

imagen16

en la que A, B, D, E, Ra, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14,

reaccionar con un compuesto de fórmula general 12’:

X’-R1 12’,

en la que R1 se define como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y X’ es un grupo saliente tal como OTf, Cl, F, OAc, OMe, proporcionando así un compuesto de fórmula general 1:

imagen17

en la que A, B, D, E, Ra, R1, R1, R3, R4, R5 y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 14.
21. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, comprendiendo dicho método la etapa de permitir a un compuesto intermedio de fórmula general 15:

imagen18

en la que R1 y R2 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y Hal es Cl, Br, o I, reaccionar en una reacción de acoplamiento con un compuesto de fórmula general 16:

imagen19

en la que A, B, D, E, Ra, R3, R4, R5 y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y R es H, alquilo;

proporcionando así un compuesto de fórmula general (I):

imagen20

en la que A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

10 22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la

fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de crecimiento vascular 15 desregulado o de enfermedades que van acompañadas de crecimiento vascular desregulado.
24.

Uso según la reivindicación 23, en el que dichas enfermedades son tumores y/o sus metástasis.
25.

Uso según la reivindicación 23, en el que dichas enfermedades son retinopatía, otras enfermedades del ojo dependientes de angiogénesis, artritis reumatoide, y otras enfermedades inflamatorias asociadas con angiogénesis.
26. Uso de la reivindicación 25, en el que dichas enfermedades del ojo dependientes de angiogénesis son rechazo 20 del trasplante de córnea, degeneración macular relacionada con la edad.
27.

Uso según la reivindicación 23, en el que dichas enfermedades son arteriopatía coronaria y periférica.
28.

Uso según la reivindicación 25, en el que dichas enfermedades inflamatorias asociadas con angiogénesis son psoriasis, hipersensibilidad de tipo retardado, dermatitis de contacto, asma, esclerosis múltiple, restenosis, hipertensión pulmonar, apoplejía, y enfermedades del intestino.
29.

Uso según la reivindicación 23, en el que dichas enfermedades son ascitis, edema, tal como edema asociado a tumor cerebral, trauma por altitud elevada, edema cerebral inducido por hipoxia, edema pulmonar y edema macular,

o edema tras quemaduras y trauma, neumopatía crónica, síndrome disneico del adulto, resorción ósea, y para enfermedades proliferativas benignas, tales como mioma, hiperplasia benigna de próstata y curación de heridas para la reducción de formación de cicatrices, reducción de formación de cicatrices durante la regeneración de nervios dañados, endometriosis, preeclampsia, hemorragia postmenopáusica e hiperestimulación ovárica.
30. Uso de un compuesto de fórmula general 8":

imagen21

en la que D, R1, R2, R3, y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la 10 preparación de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
31. Uso de un compuesto de fórmula general 15:

imagen22

en la que R1 y R2 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y Hal es Cl, Br, o I, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.