KR20080020638A - β-아드레날린 수용체 키나제 1의 억제제로서의피라졸로피리딘 유도체 - Google Patents

β-아드레날린 수용체 키나제 1의 억제제로서의피라졸로피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 베타-아드레날린 수용체 키나제 1(βARK-1)의 억제제로서 유용한 화학식 I의 6-아미도 치환된 피라졸로피리딘 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 심장 마비, 고혈압, 심근 허혈 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 및 예방 및 아편제 중독 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007093182813-PCT00057
βARK-1, GRK2, 피라졸로피리딘 유도체, 심장 마비.

Description

β-아드레날린 수용체 키나제 1의 억제제로서의 피라졸로피리딘 유도체{Pyrazolopyridine derivatives as inhibitors of beta-adrenergic receptor kinase 1}
심장 기능의 결정적 조절기인 교감 신경계는 스트레스 또는 상해에 반응하는 심장 마비 불능에 연루되어 왔다. 스트레스에 반응하여 카테콜아민(즉, 교감 신경 전달 물질 노르에피네프린 및 부신 호르몬 에피네프린)이 심근 아드레날린 수용체(AR)에 결합한다. β1 및 β2 AR을 포함하는 이러한 수용체는 G 단백질에 결합하여 이를 활성화시켜 심장 기능을 조절하므로 G 단백질 결합 수용체(GPCR)의 거대한 초군에 속한다. βAR에 결합하는 작용제는 수용체로의 형태 변화를 발생시킨다. 이러한 형태 변화로 βAR은 막 결합된 G-단백질과 상호 작용할 수 있다. 상호 작용으로 G-단백질헤테로트리머를 2개의 성분, 즉 Gαγ 및 Gβγ아단위로 분해시킨다. 이들 두 아단위 중의 어느 하나는 사이토솔릭 효과기 단백질을 조절하여 차례로 세포내 전령 분자의 생성을 조절할 수 있다. 카테콜아민 활성화 심근 βAR의 경우, 특정 G-단백질, Gs는 아데닐릴 사이클라제를 자극하여 세포 내에 cAMP를 생성하고, 이는 심장 크로노트로피 및 이노트로피를 증가시킨다[참조: Petrofski and Koch, J. MoI. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174].
βAR의 동족체의 상동 탈감작은 G-단백질 결합된 수용체 키나제(GRK)로서 공 지된 세린/트레오닌 키나제 군을 통하여 발생한다. 7개의 GRK 군 구성원이 이제까지 확인되었다. 2개(GRK1 또는 로돕신 키나제 및 GRK7)는 망막에 주로 국한되는 반면, 나머지 5개(GRK2 내지 7)는 심장을 포함하는 몇 가지 조직에 편재하여 발현된다. GRK는 특정한 조절 부위를 함유하는 아미노 말단(NT) 및 카복시 말단(CT) 도메인이 측면에 배치된, 중심 촉매 도메인을 갖는 삼도메인 구조를 갖는다[참조: laccarino and Koch, Assay and Drug Develop. Technol. 2003, 1(2), 347-355]. Gβγ 아단위와 시토졸 GRK의 CT 사이의 상호 작용으로 GRK가 막으로 전좌되며, 여기서 이는 활성화 수용체를 인산화시킬 수 있다. Gβγ 결합은 GRK2의 CT에서 발견되는 플렉스트린 동족체(PH) 도메인의 일부인 약 100개의 아미노산 신장과 발생한다. 지속적인 효능제 존재에 대한 탈감작은 상동 탈감작이라고 하고 GRK 뿐만 아니라 추가의 단백질인 β-아레스틴도 필요로 한다. β-아레스틴은 카테콜아민 결합된 βAR에 대한 Gs-커플링을 입체적으로 방지한다(참조: Petrofski and Koch, J. MoI. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174).
탈감작은 GPCR 자극에 대한 적합한 반응일 수 있지만, 또한 수용체 신호 전달의 병리학적 손실을 유도할 수도 있다. 중요하게는, 사람 심장 마비에서, 교감 신경계의 만성 활성화에 부정적인 영향을 미치고 심장 병리론을 촉진시킬 수 있다. 카테콜아민에 의한 아드레날린 수용체의 지속적 자극은 선택적 β1AR 하향조절을 유도한다[참조: Bristow et al., New Engl. J. Med. 1982, 307 (4), 205- 211]. 최종 단계 사람 심장 마비에서 GRK2 mRNA 및 단백질, 및 활성은 거의 3배 상승하고 이는 기능장애성 βAR 신호 전달 및 허약한 심장의 수축 예비력 손실을 발생시킨 다(참조: Ungerer et al., Circulation 1993, 87, 454- 463). 추가로, 심장 마비의 주요 원인인 심근 허혈 및 고혈압 또한 상승된 GRK2 수준과 상호 연관된다(참조: Petrofski and Koch, J. MoI. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174).
로크먼(Rockman) 등은 문헌(참조: Nature 2002, 415, 206-212)에서 GRK2가 심장 마비의 병태생리학적 면에서 중요한 역할을 함을 나타내었다. 따라서, 표적 GRK2 억제는 심장 마비의 치료에 대한 치료학적 접근을 나타낸다.
만성 심장 마비 외에 GRK2 억제제는, 상승된 GRK2 수준이 손상된 β2AR 매개 혈관확장을 갖는 고혈압 환자의 하위그룹의 주변 혈액 림프구에서 나타나 왔으므로, 고혈압 치료에서 있어서도 귀중할 수 있다. 림프구의 β1AR 조절은 고혈압 환자의 혈관 평활근 세포에서 관찰되는 것에 대응하기 때문에, 고혈압 연구 대상의 β2AR 매개된 혈관 확장의 감쇠의 근간이 되도록 이러한 림프구에서 보여지는 GRK2 상향조절이 제안된다(참조: Gros R et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 2087-2093).
상승된 GRK2 수준은 산소를 박탈한 래트 심장 근육에서 장기간 동안 나타날 수 있으며 이러한 상향 조절은 β-아드레날린 수용체 자극된 사이클레이스 활성의 반응성을 감소시키는 것과 일시적으로 상호 연관되므로, GRK2 억제제는 또한 심근 혀혈의 치료에 적용될 수도 있다(참조: Ungerer et al., Circ. Res. 1996, 79, 455-460).
증가된 GRK2 수준이 모르핀으로 만성 치료 후 래트의 청반에서 검출될 수 있다는 발견으로 GRK2 억제제가 아편제 중독을 방지하는 데 사용될 수 있음이 제안된 다. 증가된 GRK2 활성은 중추 신경계 아편유사제 수용체의 과다자극을 보완하면서 아편제 내성의 문제에 공헌할 수 있다(참조: Terwilliger et al.,J. Neurochem 1994, 63, 1983-1986).
제WO 2003054228호(Axxima Pharmaceuticals AG)에는 GRK2(기타 단백질 키나제, 메탈로프로테아제 및 포스파타제 중에서)가 C형 간염 바이러스(HCV) 감염에 대한 의학적 중재에 대한 잠재적 표적임이 기재되어 있다.
용어 "G-단백질 커플링된 수용체 키나제 2(GRK2)"와 "β-아드레날린 수용체 키나제 1(βARK-1)"은 동의어로 사용된다.
제WO 2004/076450호에는 p38 키나제 억제제로서 유용한 6-헤테로사이클릴 또는 페닐 치환된 피라졸로피리딘 유도체가 기재되어 있다.
제WO 03/068773호에는 6위치가 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 아릴에 의해 임의로 치환된, 다양한 징후에 유용한 GSK-3 억제제로서의 피라졸로피리딘 유도체가 기재되어 있다.
제WO 03/045949호에는 6위치가 치환되지 않은 GSK-3 억제제로서의 피라졸로피리딘 유도체가 기재되어 있다.
제WO 95/34563호 및 제EP 1149583호에는 6위치가 (C1-C4) 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -CH2OH, -CH2OCH3, -O(C1-C3)알킬, -S(C1-C3)알킬 또는 -SO2(C1-C3)알킬에 의해 치환된, CRF 길항제로서 유용한 피라졸로피리딘 유도체가 일반적으로 기재되어 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112007093182813-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R1은 H, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 OH, 할로겐 또는 NH2 그룹에 의해 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R2는 치환되지 않거나 독립적으로
1. (C1-C6)알킬,
2. (C2-C6)알케닐,
3. (C2-C6)알키닐,
4. (C1-C6)알킬렌-COOH,
5. (C1-C6 )알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
6. (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
7. (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
8. (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬,
9. (C1-C6)알킬렌-OH,
10. (C1-C6)알킬렌-NH2,
11. (C1-C6)알킬렌-NH-(C1-C6)알킬,
12. (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2,
13. CN,
14. COOH,
15. C(O)O-(C1-C6)알킬,
16. C(O)NH2,
17. C(O)NH-(C1-C6)알킬,
18. C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
19. C(O)-(C1-C6)알킬,
20. 할로겐,
21. NH2,
22. NH(C1-C6)알킬,
23. N[(C1-C6)알킬]2,
24. NH-C(O)-(C1-C6)알킬,
25. OH,
26. O-(C1-C6)알킬,
27. O-(C2-C6)알케닐,
28. O-(C2-C6)알키닐,
29. O-(C1-C6)알킬렌-C(O)OH,
30. O-(C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
31. O-(C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
32. O-(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
33. O-(C1-C6)알킬렌-OH,
34. O-(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬,
35. O-(C1-C6)알킬렌-NH2,
36. O-(C1-C6)알킬렌-NH-(C1-C6)알킬,
37. O-C(O)-(C1-C6)알킬,
38. S-(C1-C6)알킬,
39. S(O)2-(C1-C4)알킬,
40. (C6-C10)아릴,
41. (C4-C10)헤테로사이클릴,
42. (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴,
43. (C1-C6)알킬렌-(C4-C10)헤테로사이클릴,
44. (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴,
45. (C1-C6)알킬렌-O-(C4-C10)헤테로사이클릴,
46. O-(C6-C10)아릴,
47. O-(C4-C10)헤테로사이클릴,
48. O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴,
49. O-(C1-C6)알킬렌-(C4-C10)헤테로사이클릴[여기서, 40 내지 49번 잔기의 (C6-C10)아릴 및 (C4-C10)헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, S(O)2-(C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환되고/치환되거나, 화학식 -O-(CH2)n-O-의 잔기(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)에 의해 인접 부위가 치환되고, 하나 이상의 수소원자는 할로겐 원자로 대체될 수 있다]로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기에 의해 치환된 페닐, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C4-C10)헤테로사이클릴 그룹이고,
R3은 H; (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬[여기서, (C1-C6)알킬 그룹은 치환되지 않거나 OH, 할로겐, NH2, NH(C1-C6)알킬 또는 N[(C1-C6)알킬]2에 의해 치환된다], 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이다.
용어 (C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬렌은 선형, 즉 직쇄이거나 분지될 수 있고 각각 탄소수가 1, 2, 3 또는 4, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 탄화수소 잔기로 이해한다. 이는 또한 알킬 그룹이 또 다른 그룹에 대한 치환기, 예를 들면, 알콕시 그룹(O-알킬), 티오 그룹(S-알킬) 또는 -O(CH2)n-O-, 알콕시카보닐 그룹 또는 아릴알킬 그룹에서의 치환기로서 나타나는 경우에도 적용된다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 이들 그룹 전체의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸 펜틸, 3-메틸 펜틸, 이소헥실, 2급 부틸, 3급 부틸 또는 3급 펜틸이 있다. 알킬 그룹은, 달리 언급되지 않는 한, 1회 이상 할로겐화될 수 있으며, 즉 알킬 그룹은 불소화, 즉 과불소화될 수 있다. 할로겐화 알킬 그룹의 예로는 CF3 및 CH2CF3, OCF3, S-CF3, -O-(CF2)2-O-가 있다.
알케닐은 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (= 알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐이다.
알키닐은 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(=프로파르길) 또는 2- 부티닐이다.
(C3-C10)사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로옥틸과 같은 환 탄소수가 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인 환형 알킬 그룹이며, 이는 또한 치환되고/되거나 치환되지 않을 수 있다. 불포화 환형 알킬 그룹 및 불포화 사이클로알킬 그룹, 예를 들면, 테트라하이드로나프틸, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐은 어떠한 탄소원자에라도 결합될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 알킬은 또한 사이클로알킬 치환된 알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필메틸-, 사이클로부틸메틸-, 사이클로펜틸메틸-, 1-사이클로프로필에틸-, 1-사이클로부틸에틸-, 1 -사이클로펜틸에틸-, 2-사이클로프로필에틸-, 2-사이클로부틸에틸-, 2-사이클로펜틸에틸-, 3-사이클로프로필프로필-, 3-사이클로부틸프로필- 등을 포함하며, 당해 그룹에서 사이클로알킬 하위그룹 및 비환식 하위그룹은 불포화되고/되거나 치환될 수 있다. 물론, 환형 알킬 그룹은 탄소수가 3 이상이어야 하고 불포화 알킬 그룹은 탄소수가 2 이상이어야 한다. 따라서, (C1-C4)-알킬과 같은 그룹은 특히 포화 비환식 (C1-C4)-알킬, (C3-C4)-사이클로알킬, 사이클로프로필-메틸을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
(C6-C10)아릴 그룹은 방향족 환 또는 축합되거나 연결된 2개의 방향족 환을 포함하는 환 시스템, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐, 테트라하이드로나프틸, α- 또는 β-테트랄론-, 인다닐- 또는 인단-1-온-일 그룹을 의미한다. 페닐은 바람직한 (C6-C10)아릴 그룹이다.
(C4-C10)헤테로사이클릴 그룹은 탄소 외에 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자, 1 또는 2개의 산소원자, 1 또는 2개의 황원자, 또는 상이한 헤테로원자의 조합을 포함하는 4 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템을 의미한다. 예를 들면, C6-헤테로사이클릴은 피리딜 또는 피페리디닐의 경우와 같이 5개의 탄소원자와 1개의 질소원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기는 어느 위치에라도, 예를 들면, 1위치, 2위치, 3위치, 4위치, 5위치, 6위치, 7위치 또는 8위치에 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 (1) 방향족 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹[(C5-C10) 헤테로아릴 그룹] 또는 (2) 포화 (C4-C10)헤테로사이클릴 그룹 또는 (3) 혼합 방향족/포화 융합 (C8-C10)헤테로사이클릴 그룹을 포함한다.
(C5-C10)헤테로아릴 그룹으로서 (C4-C10)헤테로사이클릴 그룹이 바람직하다.
적합한 (C4-C10)헤테로사이클릴 그룹은 아크리디닐, 아제티딘, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 푸라닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸란, 푸릴, 푸라자닐, 호모모르폴리닐, 호모피페라지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미 다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐 (벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프롤리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리돈일, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티에닐 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 크산테닐을 포함한다. 피리딜은 2-, 3- 및 4-피리딜을 나타낸다. 티에닐은 2- 및 3-티에닐을 나타낸다. 푸릴은 2- 및 3-푸릴을 나타낸다. 또한, 이들 화합물의 상응하는 N-산화물, 예를 들면, 1-옥시-2-, 3- 또는 4-피리딜이 포함된다.
(C4-C10)헤테로사이클릴 잔기의 치환은 자유로운 탄소원자 또는 질소원자에서 발생할 수 있다.
(C4-C10)헤테로사이클릴 잔기의 바람직한 예로는 2- 또는 3-티에닐, 2 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4 또는 -5-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐이 있다. 또한 각각의 n-옥사이드, 예를 들면, 1-옥시-2-, -3 또는 -4-피리딜이 또한 포함된다. 특히 바람직한 (C4-C10)헤테로사이클릴 잔기는 2- 또는 3- 푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 및 2-, 3- 또는 4-피리딜이다.
일치환된 페닐 그룹에서 치환기는 2위치, 3위치 또는 4위치에 위치할 수 있으며, 3위치 및 4위치가 바람직하다. 페닐 그룹이 2개의 치환기를 포함하는 경우, 이는 2,3위치, 2,4위치, 2,5위치, 2,6위치, 3,4위치 또는 3,5위치에 위치할 수 있다. 3개의 치환기를 포함하는 페닐 그룹에서 치환기는 2,3,4위치, 2,3,5위치, 2,3,6위치, 2,4,5위치, 2,4,6위치 또는 3,4,5위치에 위치할 수 있다.
페닐 그룹과 관련된 위의 기술은 페닐 그룹으로부터 유도된 2가 그룹, 즉 치환되지 않거나 치환된 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌일 수 있는 페닐렌에 상응하게 적용한다. 위의 기술은 또한 아릴알킬렌 그룹의 아릴 하위그룹에 상응하게 적용한다. 치환되지 않거나 아릴 하위그룹 뿐만 아니라 알킬렌 하위그룹에서 치환될 수 있는 아릴알킬렌 그룹의 예로는 벤질, 1-페닐에틸렌, 2-페닐에틸렌, 3-페닐프로필렌, 4-페닐부틸렌, 1-메틸-3-페닐-프로필렌이 있다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
피라졸로피리딘 치환 패턴은 IUPAC 규칙에 따라 다음과 같이 번호를 매긴다:
Figure 112007093182813-PCT00002
본 발명의 바람직한 양태는 R1 및 R3이 위에서 정의한 바와 같고, R2가 페닐 또는 치환되지 않거나 위에서 정의한 바와 같이 치환된 (C4-C10)헤테로사이클릴 그룹인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는,
R1이 H이고,
R2가 치환되지 않거나 위에서 정의한 바와 같이 치환된 페닐 또는 (C4-C10)헤테로사이클릴 그룹이고,
R3이 H, 치환되지 않거나 OH, 할로겐, NH2, NH(C1-C6)알킬 또는 N[(C1-C6)알 킬]2에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 그룹인, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는
R1이 H이고,
R2가 치환되지 않거나 위에서 정의한 바와 같이 치환된 페닐 또는 (C4-C10)헤테로사이클릴 그룹이고,
R3이 H인, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는
R1이 H이고,
R2가 치환되지 않거나 위에서 정의한 바와 같이 치환된 페닐 또는 (C5-C10)헤테로아릴 그룹이고,
R3이 H인, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는
R1이 H이고,
R2가 치환되지 않거나 위에서 정의한 바와 같이 치환된 (C5-C10)헤테로아릴 그룹이고,
R3이 H인, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
R2 그룹으로서 바람직한 (C5-C10)헤테로아릴 그룹은 벤조푸라닐, 인돌릴, 푸라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀리닐, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 모르폴린, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐이다. 벤조푸라닐, 인돌릴, 푸라닐, 피리딜, 피롤릴 및 피라졸릴이 특히 바람직하다.
가장 바람직한 R2 그룹은 화학식 II의 (C5-C10)헤테로아릴 그룹, 푸라닐 그룹, 피리딜 그룹, 치환되지 않거나 (C1-C6)알킬에 의해 치환된 피롤릴 그룹 또는 치환되지 않거나 페닐에 의해 치환된 피라졸릴 그룹이다.
Figure 112007093182813-PCT00003
위의 화학식 II에서,
X는 N-R4 또는 O이고,
R4는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, (C1-C4)알킬렌-페닐 또는 C(O)-(C1-C4)알킬이고,
R5는
1. H,
2. (C1-C4)알킬,
3. (C1-C4)알케닐,
4. (C2-C4)알키닐,
5. (C1-C4)알킬렌-페닐,
6. C(O)-(C1-C4)알킬,
7. COOH,
8. C(O)O-(C1-C4)알킬,
9. C(O)NH2,
10. 할로겐,
11. OH,
12. O-(C1-C4)알킬,
13. O-(C1-C4)알킬렌-OH,
14. O-(C1-C4)알킬렌-NH2,
15. O-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬,
16. O-(C1-C4)알킬렌-페닐,
17. O-(C1-C4)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클릴,
18. O-(C1-C4)알킬렌-C(O)OH,
19. O-(C1-C4)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬 또는
20. O-(C1-C4)알킬렌-C(O)NH2이고,
m은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는
R1이 H이고,
R2가 화학식 II의 (C5-C10)헤테로아릴 그룹, 피리딜 그룹, 푸라닐 그룹, 화학식 VII의 피롤릴 그룹 또는 화학식 VIII의 피라졸릴 그룹이고,
R3이 H인, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 II
Figure 112007093182813-PCT00004
Figure 112007093182813-PCT00005
Figure 112007093182813-PCT00006
위의 화학식 II, VII 및 VIII에서,
X는 N-R4이고,
R4는 H, CH3, CH(CH3)2, 벤질, C(=O)CH3, CH2CH=CH2 또는 CH2C≡CH이고,
R5는 H, CH3, OCH3, COOH, C(O)OCH3, C(O)NH2, O-벤질, F, Cl, Br, OH, O(CH2)2OH, O(CH2)2OCH3, O(CH2)2NH2, OCH2C(O)OH, OCH2C(O)NH2, OCH2C(O)O-(3급 부틸),
Figure 112007093182813-PCT00007
이고,
m은 1 또는 2이고,
R8은 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
R9는 페닐이다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 광학 활성 탄소원자는 서로 독립적으로 R 형태 또는 S 형태를 갖는다. 화학식 I의 화합물은 순수한 거울상이성체 또는 순수한 부분입체이성체의 형태 또는 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체의 혼합물의 형태, 예를 들면, 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 거울상이성체 및 거울상이성체의 혼합물, 및 순수한 부분입체이성체 및 부분입체이성체의 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 2개 이상의 입체이성체의 혼합물을 포함하고, 이는 혼합물의 입체이성체의 모든 비를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 E 이성체 또는 Z 이성체(또는 시스 이성체 또는 트랜스 이성체)로서 존재하는 경우, 본 발명은 순수한 E 이성체 및 순수한 Z 이성체 둘 다 및 모든 비율의 E/Z 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함한다.
E/Z 이성체를 포함하는 부분입체이성체는 예를 들면, 크로마토그래피에 의해 개별적인 이성체로 분리할 수 있다. 라세미체는 통상적인 방법, 예를 들면, 키랄 상에서의 크로마토그래피 또는 분해에 의해, 예를 들면, 광학 활성 산 또는 염기로 수득한 부분입체이성체 염의 결정화에 의해 2개의 거울상이성체로 분리할 수 있다. 화학식 I의 입체화학적으로 균일한 화합물은 또한 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 사용하거나 입체선택적인 반응을 사용하여 수득할 수도 있다.
화학식 I의 생리학적으로 허용되는 염은 생리학적으로 허용되는 비독성 염, 특히 약제학적으로 이용 가능한 염이다. 산성 그룹, 예를 들면, 카복실 그룹 COOH를 함유하는 화학식 I의 화합물의 이러한 염은 예를 들면, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염, 및 또한 생리학적으로 허용되는 4급 암모늄 이온과의 염, 예를 들면, 테트라메틸암모늄 또는 테트라에틸암모늄, 및 암모니아 및 생리학적으로 허용되는 유기 아민과의 산 부가염, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)-아민이다. 화학식 I의 화합물에 함유된 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹 또는 아미디노 그룹은 예를 들면, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산과, 또한 유기 카복실산 및 설폰산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 말산, 석신산, 말론산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 산 부가염을 형성한다. 본 발명은 또한 예를 들면, 2개의 염기성 그룹과 1 또는 2개의 산 동등물을 함유하는 화학식 I의 화합물의 산 부가염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 염은 당해 기술분야에 공지된 통상의 방법으로, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 무기산, 유기산, 또는 용매 또는 희석제 중의 염기와 배합하여, 또는 양이온 교환 또는 음이온 교환에 의해 다른 염으로부터 수득할 수 있다. 또한, 본 발명은 낮은 생리학적 허용성 때문에 약제에 직접 사용하기에 적합하지 않지만 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 추가의 화학적 개질을 수행하여 중간체로서 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조용 출발 물질로서 적합한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염에 존재할 수 있는 언급한 산의 음이온은 또한 트리알킬아미노-치환체와 같은 하나 이상의 양으로 하전된 그룹, 즉 헤테로사이클릭 그룹에서 4급화 환 질소원자 또는 R을 나타내는, 양으로 하전된 질소원자를 통하여 결합된 화학식 (알킬)3N의 그룹을 함유하는 경우, 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 음이온의 예가 된다. 일반적으로 화학식 I의 화합물은 트리알킬아미노와 같은 하나 이상의 영구적으로 양으로 하전된 그룹을 함유하는 경우, 대이온으로서 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 음이온 또는 음이온 상당물을 함유한다. 염기성 그룹 또는 양으로 하전된 그룹 및 산성 그룹, 예를 들면, 아미디노 그룹 및 카복시 그룹을 동시에 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 본 발명에 포함되는 쯔비터이온(베타인)으로서 존재할 수도 있다.
추가로 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들면, 수화물 또는 알콜과의 부가물을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 유도체 및 개질물, 예를 들면, 프로드럭, 보호된 형태 및 산 그룹의 에스테르 및 아미드를 포함하는 기타 생리학적으로 허용되는 유도체, 및 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물을 포함한다.
이의 화학적 구조 때문에 거울상이성체 형태로 나타나는 화학식 I의 화합물은 거울상이성체로 순수한 산 또는 염기와 염을 형성하거나, 키랄 고정상에서의 크로마토그래피하거나, 키랄 거울상이성체로 순수한 화합물, 예를 들면, 아미노산에 의해 유도체화하고, 이렇게 수득한 부분입체이성체를 분리하고 키랄 보조 그룹을 제거하여 순수한 거울상이성체로 분해될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태로, 또는 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우, 이를 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시켜 분리할 수 있다. 입체이성체 형태를 포함하는 염을 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 제조는 자체로 공지된 방식으로 수행한다. 카복실산은 염기성 시약, 예를 들면, 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드로겐카보네이트, 알콕사이드 및 암모니아 또는 유기 염기, 예를 들면, 트리메틸- 또는 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 또는 대체적으로 염기성 아미노산, 예를 들면, 리신, 오르니틴 또는 아르기닌과 안정성 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 화학식 I의 화합물이 염기성 그룹을 함유하는 경우, 안정성 산 부가염은 또한 강산을 사용하여 제조할 수도 있다. 이를 위하여, 무기산과 유기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산 또는 트리플루오로아세트산이 적합하다.
따라서, 본 발명은 약제(의약)로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭, 심장 마비, 고혈압, 심근 허혈 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 및 예방용, 및 아편 중독 방지용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭과 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질(또는 비히클) 및/또는 첨가제(또는 부형제)를 함유하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
약제는 경구 투여, 예를 들면, 환제, 정제, 래커칠 정제, 피복정, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용제, 시럽제, 에멀젼, 현탁제 또는 에어로졸 혼합물의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 투여는 장내로, 예를 들면, 좌제의 형태로, 또는 비경구, 예를 들면, 주사 용제 또는 주입 용제, 마이크로캡슐, 이식재 또는 로드의 형태로 정맥내, 근육내 또는 피하로, 또는 경피 또는 국소, 예를 들면, 연고, 용제 또는 팅크제의 형태로, 또는 기타 방법, 예를 들면, 에어로졸 또는 비용 스프레이로 수행할 수도 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 제제는 당업자에게 친숙한 자체 공지된 방식으로 제조하며, 화학식 I의 화합물(들) 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의(이들의) 염 및/또는 이의(이들의) 프로드럭 이외에 약제학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체 물질 및/또는 첨가제가 사용된다. 환제, 정제, 피복정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해서는 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제용 담체 물질은 예를 들면, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 용제, 예를 들면, 주사 용제, 또는 에멀젼 또는 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들면, 물, 염수, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 환원당, 글루코스, 식물유 등이다. 마이크로캡슐, 이식재 또는 로드에 적합한 담체 물질은 예를 들면, 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다. 약제학적 제제는 통상적으로 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭을 약 0.5 내지 약 90중량% 함유한다. 약제학적 제제 중의 화학식 I의 활성 성분 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 양은 통상적으로 약 0.5 내지 약 1000㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 500㎎이다.
화학식 I의 활성 성분 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 프로드럭, 및 담체 물질 외에, 약제학적 제제는 하나 이상의 첨가제, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정제, 유화제, 방부제, 감미료, 착색제, 풍미제, 아로마타이저; 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 용해제, 디포우 효과를 달성하기 위한 제제, 삼투압을 변경하기 위한 염, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 2개 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허 용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭을 함유할 수도 있다. 약제학적 제제가 2개 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 경우, 개별적인 화합물의 선택은 약제학적 제제의 특정한 전체 약리학적 프로파일을 목적으로 할 수 있다. 예를 들면, 보다 짧은 활성 기간을 갖는 고도의 잠재성 화합물은 낮은 잠재성을 갖는 장기간 활성 화합물과 배합할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 치환체의 선택에 대하여 허용되는 유연성은 화합물의 생물학적 및 물리화학적 특성을 크게 조절하도록 하고, 따라서 이러한 목적하는 화합물의 선택을 허용한다. 추가로, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭 외에, 약제학적 제제는 또한 하나 이상의 기타 치료학적 또는 예방적 활성 성분을 함유할 수도 있다.
GRK2의 억제제로서 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭은 일반적으로, GRK2 또는 βARK-1의 활성이 한 역할을 하거나 목적하는 범위를 갖거나, GRK2 또는 β ARK-I를 억제하거나 이의 활성을 감소시켜 유리하게 영향받을 수 있거나, 이의 예방, 경감 또는 치료를 위하여 GRK2 또는 βARK-1의 억제 또는 이의 활성의 감소가 내과의에 의해 요구되는, 상태의 치료 및 예방에 적합하다.
화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 용량은 넓은 범위 내에서 변화될 수 있으며, 통상적이고 내과의에게 공지된 바와 같이, 각각의 개별적인 경우에 개별적인 상태에 적합하여야 한다. 이는 예를 들면, 사용되는 특정 화합물, 치료되는 질환의 특성 및 중증도, 투여 형태 및 스케쥴, 또는 급성 또는 만성 상태가 치료되는지 또는 예방이 수행되는지의 여부에 좌우된다. 적합한 투여량은 의학 기술분야에 익히 공지된 임상적 접근법을 사용하여 달성될 수 있다. 일반적으로, 체중 약 75kg의 성인의 목적하는 결과를 달성하기 위한 일일 용량은 약 0.01 내지 약 100㎎/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50㎎/kg, 특히 약 0.1 내지 약 10㎎/kg(각각의 경우, 체중 1kg당 ㎎임)이다. 일일 용량은 분할, 특히 상대적으로 대량을 투여하는 경우, 몇 부분, 예를 들면, 2, 3 또는 4개의 투여 부분으로 분할할 수 있다. 통상적으로, 개별적인 거동에 따라, 지시된 일일 용량보다 상향 또는 하향하여 이탈시킬 필요가 있을 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 기타의 화합물, 특히 기타의 약제학적 활성 성분의 제조용 합성 중간체로서 사용될 수 있으며, 당해 성분들은 예를 들면, 치환체를 도입하거나 관능 그룹을 개질시켜 수득 가능하다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007093182813-PCT00008
제1 경로에서는, R2-알데히드(II), 3-아미노피라졸(III) 및 R3 함유 메틸 피루베이트(IV)를 산, 바람직하게는 아세트산의 존재하에 디클로로에탄(DCE) 중에서 혼합하고, 혼합물을 50 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 100℃에서 가열한 다음, 반응 혼합물을 바람직하게는 공기에 노출시켜 산화시켜, 방향족 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 시스템(VI)을 형성한다.
또 다른 경로에서는, R2-알데히드(II), 3-아미노피라졸(III) 및 R3 함유 메틸 피루브산(V)을 에탄올 중에서 혼합하고 50 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 100℃로 가열한다. 바람직하게는 공기로의 노출에 의한 후속적인 산화로 1H-피라졸로[3,4- b]피리딘산 유도체(VII)를 수득한다.
에스테르 분할은 예를 들면, 에스테르(VI) 염기를 노출시켜 표준 방법으로 달성할 수 있다. 제조방법에 대한 세부 사항은 예를 들면, 다양한 표준 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992]에 제시된다.
R1이 수소인, 화학식 I의 각각의 아미드는 에스테르(VI)를 적합한 시약, 예를 들면, 메탄올 중의 암모니아와 반응시키거나 카복실산 유도체(VII)를 Boc2O로 활성화시키거나 수득한 3급 부틸 에스테르를 NH4HCO3으로 처리하여 형성할 수 있다. 3급 부틸 에스테르가 피라졸로피리딘의 N1 또는 N2에서 형성되는 경우, 이는 TFA로 처리하여 제거할 수 있다. R1이 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 그룹인, 화학식 I의 화합물은 각각의 (C1-C6)알킬-NH2 유도체(VIII)를 표준 커플링 시약, 예를 들면, DIC, 디사이클로헥실 카보디이미드, EDC, HOBT 등의 존재하에 (VII)에 커플링시켜 수득할 수 있다.
이어서, 커플링 반응에서 수득한 생성물에 여전히 존재할 수 있는 보호 그룹을 표준 공정에 의해 제거한다. 예를 들면, 아미디노 그룹의 형태로 보호된 3급 부틸 보호 그룹, 특히 3급 부톡시카보닐 그룹을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호, 즉 아미디노 그룹으로 전환시킬 수 있다. 이미 설명한 바와 같이, 커플링 반응 후 또한 관능 그룹이 적합한 전구체 그룹으로부터 생성될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로의 전환을 공지된 공정으로 수행할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 최종 화합물 또는 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 후처리하고, 필요한 경우, 이어서 생성물을 당업자에게 공지된 통상의 공정으로 정제한다. 예를 들면, 합성 화합물은 결정화, 크로마토그래피 또는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 화합물의 크기, 전하 또는 소수성을 기본으로 한 기타 분리방법 등의 익히 공지된 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 유사하게는, 아미노산 서열 분석, NMR, IR 및 질량 분광법(MS) 등의 익히 공지된 방법을 본 발명의 화합물을 특성화하는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 다양한 양태의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 개질이 본원에 기재된 본 발명 내에 포함된다는 것이 이해된다. 따라서, 다음 실시예는 본 발명을 설명하려는 것이지 제한하지 않고자 하는 것이다.
약어:
ACN 아세토니트릴
anh. 무수
cpd. 화합물
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIC 디이소프로필 카보디이미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
Et2O 에틸 에테르
MeOH 메탄올
DMF 디메틸포름아미드
DCM 디클로로메탄
DCE 1,2-디클로로에탄
eq 상당물(들)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
r.t. 실온
THF 테트라하이드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박막 크로마토그래피
h 시간(들)
Rt 보유 시간
중간체의 합성:
4-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(I-1)
Figure 112007093182813-PCT00009
단계 1:
4-하이드록시-1-메틸-N-메틸-인돌-3-카브알데히드의 합성
무수 DMF(8.O㎖) 중의 4-벤질옥시-1H-인돌-3-카브알데히드 용액(0.5g, 2.0mmol)에 메틸 요오다이드(0.148㎖, 2.40mmol)와 탄산칼륨(0.552g, 4.0mmol)을 격렬하게 교반하면서 가하였다. 이어서, 당해 용액을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트(10O㎖)에 용해시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 밝은 회색 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O와 분쇄하여 잔여 DMF를 제거하고 여과하여 플러피한 밝은 회식 고체로서의 생성물 0.4Og(수율: 75%)을 수득하였다; 1H NMR (DMSO d6) 3.85 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.9 (dd, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 10.3 (s, 1H); MS m/e 265 (M+).
단계 2:
단계 1로부터 유도된 화합물(0.5g, 1.9mmol)을 DCM(10㎖)에 용해시키고 용액에 48% HBr(3.0㎖)을 가하였다. 당해 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 암자색 고체를 수득하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트와 2회 분쇄하였다(이어서, 에틸 아세테이트를 감압하에 제거하였다). 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 조건: 플래쉬 등급 실리카 25g 상의 조 화합물 0.75g; 헥산/에틸 아세테이트 (50/50). 적합한 분획을 회수하고 증발시켜 밝은 녹색 고체 0.275g(수율: 82%)을 수득하였다; 1H NMR (DMSO d6) 3.85 (s, 3H,), 6.60 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.6 (s, 1H); MS m/e 175 (M+).
5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(I-2)
Figure 112007093182813-PCT00010
5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(4.5g, 23.8mmol, DCM 150㎖ 중의) 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 2M, 60㎖, 5당량)을 -10℃에서 5분 동안 교반하면서 가하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응을 TLC(DCM 중의 2% MeOH) 및 LCMS(3.5시간 동안, 출발 물질은 잔류하지 않음)로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, MeOH 16㎖을 서서히 가하였다. 혼합물의 pH를 포화 NaHCO3 및/또는 4N NaOH를 가하여 8로 조절하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 잔여 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×5)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(10㎖×1)로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 건조시켜 자색 분발로서 표제 화합물을 4.06g(수율: 97%) 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (2-85 % ACN/H2O, 7분): 176.1 (40%). Rf 0.11(2% MeOH DCM중).
4-[2-(2-피리딜옥시)에틸]-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(I-3)
Figure 112007093182813-PCT00011
무수 THF 4㎖ 중의 (I-1) 88㎎(0.5mmol), PPh3 262㎎(1mmol) 및 건조 2-피리딜-1-에탄올 123㎎(1mmol)의 용액과 무수 THF 1㎖ 중의 DIAD 202㎎(1mmol)을 -10℃로 냉각시키고 신속하게 혼합하였다. 온도를 실온으로 상승시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하고 증발시키고 HPLC로 정제하였다(RP YMC-팩 ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5um, 12nm, 구배 C/ 물(+0.1% TFA), 20분에 10-100%, 10㎖/분, UV 검출 280nm). 상대 분획을 밤새 동결 건조하였다. LCMS(2 내지 85% ACN/H2O): MH+ 이온 m/z = 281(100%)을 나타냄. 수율: 90㎎(64%).
5-(N-피페리디노에틸옥시)-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(I-4)
Figure 112007093182813-PCT00012
(I-2) 88㎎(0.5mmol)과 2-(N-피페리디노)-에탄올 129㎎(1mmol)로부터 출발하여 (I-3)의 제조와 유사하게 제조하였다. LCMS는 다음을 나타낸다: MH+ 이온 m/z = 287(100%). HPLC 정제는 HPLC/동결건조로부터 65㎎(수율: 45%)을 생성한다.
3-(3-포르밀-1-메틸-1H-인돌-5-일옥시메틸)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(I-5)
Figure 112007093182813-PCT00013
DMF(10㎖) 중의 알데히드(I-2)(400㎎, 2.3mmol) 용액에 3-브로모메틸-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(760㎎, 2.7mmol) 및 N'''-3급 부틸-N,N,N',N',N",N"-헥사메틸-포스포르이미드 트리아미드(1.16㎖, 4.6mmol)를 가하였다. 100℃에서 6시간 동안 가열한 후, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 6:4)로 정제하여 건조 상태로 증발시킨 후 표제 화합물 350㎎(수율: 21%)을 수득할 수 있었다. LC/MS (M+H)+ 373.
2-(3-포르밀-1-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-아세트아미드(I-6)
Figure 112007093182813-PCT00014
5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(I-2)(0.5g, 2.86mmol), 2-브로모-아세트아미드(0.43g, 3.1mmol) 및 N'''-3급 부틸-N,N,N',N',N",N"-헥사메틸-포스포르이미드산 트리아미드(2.18㎖, 8.6mmol)를 밀봉 관 속에서 무수 DMF(3㎖)로 용해시켰다. 이어서, 수득한 용액을 밀봉하고 120℃에서 가열하였다(LCMS로 모니터링함). 3.5시간 후에 반응을 완료하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 20㎖를 가하고, 6N HCl로 pH 2-3으로 조절하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖×6)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(10㎖×2)로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 건조시켜 오렌지색 분말 0.5g으로서 표제 화합물을 수득하였다(조 수율: 76%, 추가로 정제하지 않고 사용함). LCMS(2-85% ACN/H2O, 7분): M+ 233.1(100%); 95% 순도(220nM).
실시예 화합물의 합성:
4-{-4-[2-(2-피리딜옥시)에틸]-1-메틸-1H-인돌릴}-7-아자-인다졸-6-카복스아미드(실시예 1)
Figure 112007093182813-PCT00015
단계 1: 4-{-4-[2-(2-피리딜옥시)에틸]-1-메틸-1H-인돌릴}-6-메톡시카보닐-7-아자-인다졸의 합성
DCE(2㎖, 1% 아세트산) 중의 알데히드(I-3) 86㎎(0.2mmol), 메틸 피루베이트 18㎎(0.2mmol) 및 3-아미노피라졸 20㎎(0.2mmol) 용액을 밀폐관에서 90℃에서 12시간 동안 가열하고 실온에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔사를 예비 HPLC(RP YMC-Pack ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5um, 12nm, 구배 ACN/물(+0.1% TFA), 20분에 10-100%, 10㎖/min, UV 검출 280nm)로 분리하였다. 원 수율 32㎎(39%),
단계 2:
단계 1로부터의 원 생성물을 7N NH3/MeOH 2㎖로 용해시키고 80℃에서 6시간 동안 가열하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC(RP YMC-팩 ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5um, 12nm, 구배 ACN/물(+0.1% TFA), 20분에 10-100%, 10㎖/min, UV 검출 280nm)를 통하여 정제하고 동결 건조 후 순수한 생성물 1㎎(전체 수율 1%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, SM_6425) δ (ppm): 13.63 (bs, 1H), 8.41 (d, J = 5.0, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.52 (m,1H), 7.23 (m, 1H)1 7.19 (dd, J = 8.1, 7,1Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.87 (bd, 1H), 6.71 (d, J = 7.1Hz, 1H), 4.37 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (t, 2H).
LCMS (2 내지 85% ACN/H2O): 다음을 나타냄: MH+ 이온 m/z = 413(100%), Rt = 3,27.
5-[(N-피페리디노에틸옥시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-7-아자-인다졸-6-카복스아미드(실시예 2)
Figure 112007093182813-PCT00016
단계 1:
5-(N-피페리디노에틸옥시)-1-메틸 -1H-인돌-3-일}-6-메톡시카보닐-7-아자-인다졸의 합성
(I-4) 65㎎으로부터 출발하여 실시예 1의 단계 1과 유사하게 제조하였다. 예비 HPLC로 정제하여 17㎎(수율: 18%)을 수득하고 이를 다음 단계에서 사용하였 다.
단계 2:
위에서 기술한 화합물 17㎎로부터 출발하여 실시예 1의 단계 2와 유사하게 제조하였다. 예비 HPLC로 정제하여 고체 7㎎(수율: 7%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz: DMSO-d6, SM_6425) δ (ppm): 13.77 (bs, 1H) 8.50 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.71 (bs, 1H), 7.56 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.4Hz1 1H), 4.36 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.40-3.58 (m, 6H), 1.58-1.75 (m, 6H). (LCMS 주 피크: 287mmu). Rt = 3,31.
4-(1-메틸-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸로(3,4-b)피리딘-6-카복실산 아미드(실시예 3)
Figure 112007093182813-PCT00017
단계 1:
4-(5-(3급 부톡시카보닐-피페리딘-3-일메톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피 라졸로(3,4-b)피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르)의 합성
DCE(4㎖) 중의 (I-5)(350㎎, 946 umol) 용액에 DCE(4㎖) 중의 1H-피라졸-3-일아민(83㎎, 1mmol) 용액, DCM(4㎖) 중의 메틸 피루베이트(102㎎, 1mmol) 용액 및 아세트산(500㎕)을 가하였다. 용액을 80℃에서 8시간 동안 교반하고, 증발시키고, 예비 HPLC(수중에서 9분에 걸쳐 25 내지 85% ACN의 부개를 사용하여 0.1% TFA로)로 정제하였다. 건조 상태로 증발시켜 고체로서의 화합물 108㎎(수율: 22%)을 수득하였다. LC/MS (M+H)+ 520
단계 2:
단계 1로부터 수득한 생성물(200㎎, 385 μmol)을 메탄올 중의 7N 암모니아 20㎖로 70℃에서 3시간 동안 처리하고, 건조 상태로 증발시켰다. 고체를 DCM(6㎖) 중의 50% TFA로 2시간 동안 처리하고 건조 상태로 증발시켰다. 예비 HPLC(수중 5 내지 45% ACN의 구배를 사용하여 3분에 걸쳐 0.1% TFA로)로 정제하여 고체로서의 생성물 40㎎(수율: 48%)을 수득하였다.
1H NMR 600MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 3.90 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.92 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, m), 8.12(1H, s), 8.23 (1H (s), 8.51 (1H, s), 13.82 (1H, s); NOE로 할당 구조를 확인함. LC/MS (M+H)+ 405. Rt = 3,38.
4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-인다졸-6-카복실산 아미드(실시예 4)
Figure 112007093182813-PCT00018
단계 1: 4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-인다졸-6-카복실산 메틸 에스테르의 합성
DCE(12㎖, 1% 아세트산) 중의 1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(4mmol, 0.636g), 메틸 피루베이트(4mmol, 0.361㎖) 및 3-아미노피라졸(4mmol, 0.388g)의 용액을 밀봉 관에서 100℃에서 17.5시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 냉각시키고 감압하에 증발시켰다.
후속적으로, Et2O 10㎖를 잔사에 가하고 수득한 침전물을 여과하고, Et2O(10㎖×2)로 세척하고 건조시켰다. 모액(20㎖로 감소됨)으로부터의 신규한 침전물을 여과하고 다시 세척하였다. 2회의 추가의 사이클 후, 조 생성물 0.8g을 수득하였다. 잔여 용액을 다시 응축시키고, MeOH 10㎖를 가하고 신규한 침전물을 여과하고 Et2O 1㎖로 2회 세척하였다. 2회 반복한 후 조 생성물 1.3g을 수득하고(LCMS: >90% pure @ 220nM) 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 당해 조 생성물 70㎎을 MS 검출된 HPLC로 추가로 정제하여 적색 분말로서 순수한 표제 화합물 21㎎을 수득하였다(LCMS 주요 피크: 307mmu).
단계 2:
위에서 언급한 조 생성물 0.67g을 7N NH3/MeOH(25㎖)로 용해시키고, 밀봉하고, 70-80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고 원 생성물 0.2g을 수득하고, MS-촉발된 HPLC로 재정제하였다. 최종적으로 순수한 화합물 7㎎을 수득하였다(전체 수율: 10%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13.80 (br, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.2( , 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.34(dd, J = 8.1, 8.1Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 8.1Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), NOE 연구(DMSO-d6)로 할당 구조를 확인함. (LCMS 주요 피크: 292.2 mmu). Rt = 4,10.
4-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸로(3,4-b)피리딘-6-카복실산 아미드 (실시예 5)
Figure 112007093182813-PCT00019
건조 에탄올(18㎖) 중의 5-브로모-1-H-인돌-3-카브알데히드(1220㎎, 5.4mmol) 용액에 건조 에탄올(18㎖) 중의 피루브산(475㎎, 5.4mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고 건조 에탄올(18㎖) 중의 1H-피라졸-3-일아민(448㎎, 5.4mmol) 용액을 가하였다. 반응물을 80℃에서 24시간 동안 가열하고, 실온에서 24시간 동아나 공기중에 노출시키고, 건조 상태로 증발시켜 원 고체를 수득하였다. 고체를 피리딘/에틸 아세테이트 1:1(60㎖)에 용해시키고, 중탄산암모늄(948㎎, 12mmol) 및 디-3급 부틸 디카보네이트(2.19g, 12mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)에 재용해시키고, 물/염수(3×)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 건조 상태로 증발시켰다. 고체를 TFA(DCM 중의 50%)로 실온에서 처리하고, 수성 Na2CO3으로 조심스럽게 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 8:2 내지 순수한 에틸 아세테이트 구배)로 정제하였다. 이어서, 생성물을 15 내지 85% ACN 구배를 사용하여 0.1% TFA로 9분에 걸쳐 수중에서 예비 HPLC 크로마토그래피에 의해 재정제하였다. 생성물 3.3㎎(수율 1% 미만)을 고체로서 수득할 수 있었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.37. (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.29 (s,1H), 8.48 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 13.80 (s, 1H). NOE로 할당 구조를 확인함. LC/MS (M+H)+ 356. Rt = 4,11.
4-(4-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸로(3,4-b)피리딘-6-카복실산 아미드(실시예 6)
Figure 112007093182813-PCT00020
실시예 5의 제조방법과 유사하게, 4-메틸-1-H-인돌-3-카브알데히드(477㎎, 3mmol)를 전환시켜 고체 생성물 11㎎(수율: 1%)을 수득하였다.
1H NMR 600MHz (DMSO-d6) δ ppm: 2.20(s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.12(s, 1H), 11.72 (s, 1H), 13.79 (s, 1H); NOE로 할당 구조를 확인함. LC/MS (M+H)+ 292. Rt = 3,86.
4-(4.6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸로(3,4-b)피리딘-6-카복실산 아미드(실시예 7)
Figure 112007093182813-PCT00021
실시예 5의 제조방법과 유사하게, 4,6-디메톡시-1 -메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(657㎎, 3mmol)를 전환시켜 고체 생성물 11㎎(수율: 1%)을 수득하였다.
LC/MS (M+H)+ 352. 1H NMR 600MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H) 7.74 (s, 1H), 7, 90(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 13.66 (s, 1H); NOE로 할당 구조를 확인함.
4-(5-카바모일메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 아미드(실시예 8)
Figure 112007093182813-PCT00022
단계 1:
4-(5-카바모일메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카 복실산 메틸 에스테르의 합성
DCE(10㎖) 중의 2-(3-포르밀-1-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-아세트아미드(I-6, 조물질, ~3mmol, 0.7g), 메틸 피루베이트(3mmol, 0.3㎖), 3-아미노피라졸(3mmol, 0.29g) 및 Na2SO4(anh. 0.5g)의 혼합물을 밀봉 관 속에서 격렬하게 교반하면서 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 증발시켰다. 후속적으로, H2O 12㎖, DMF 12㎖ 및 MeOH 15㎖를 잔사에 가하였다. 혼합물을 5분 동안 초음파 처리하고 추가로 10분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, H2O(2㎖×5)로 세척하고 건조시켰다(0.3g). 액체층과 침전물 모두를 LCMS로 분석하며, 침전물은 대부분의 예상 표제 화합물을 함유하였다(M+: 380.2(100%); LCMS: 220nM에서 90% 순도). 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:
4-(5-카바모일메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 아미드의 합성
위의 조 생성물(0.3g)을 7N NH3/MeOH (60㎖)으로 용해시키고, 밀봉하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DMSO(5㎖)로 용해시키고, 여과하고, MS 촉발된 HPLC로 정제하고 순수한 화합물 0.1g(전체 수율: 10%)을 수득하였다. LCMS (2 내지 85% ACN/H2O): 365.2(100%); 220nM에서 순도 100%. Rt = 3,38.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13.81 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.39 (s, 1H)1 7.07 (dd, J = 2.3, 9.0Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). NOE 연구(DMSO-d6)로 할당 구조를 확인함.
다음 표 1의 실시예는 위의 공정과 유사하게 수득할 수 있다. MS 피크는 모 주요 피크로서 제시된다. 실시예 55에는 약간 변경된 공정이 적용되는데, 여기서는 실시예 5와 유사하게 제조하여 상응하는 카복실산을 수득한 다음, 커플링제로서 DIC를 사용하여 표준 아미드 커플링 조건에 따라 아미노에탄올과 커플링한다.
실온 및 MS 주요 피크 데이터를 수득하는 데 사용되는 LC/MS 시스템은 워터스 2790-ZQ이고, 컬럼은 YMC ProC18 S-5 120A 2×50mm이고, 방법은 6.85분에 걸쳐 ACN 2-85%의 구배를 갖는 수중 0.1% TFA였다. MS 이온화 방법은 ESI 기술이었다.
Figure 112007093182813-PCT00023
Figure 112007093182813-PCT00024
Figure 112007093182813-PCT00025
Figure 112007093182813-PCT00026
Figure 112007093182813-PCT00027
Figure 112007093182813-PCT00028
Figure 112007093182813-PCT00029
Figure 112007093182813-PCT00030
Figure 112007093182813-PCT00031
Figure 112007093182813-PCT00032
Figure 112007093182813-PCT00033
Figure 112007093182813-PCT00034
Figure 112007093182813-PCT00035
Figure 112007093182813-PCT00036
Figure 112007093182813-PCT00037
Figure 112007093182813-PCT00038
Figure 112007093182813-PCT00039
Figure 112007093182813-PCT00040
Figure 112007093182813-PCT00041
Figure 112007093182813-PCT00042
Figure 112007093182813-PCT00043
물질 및 방법:
검정은 2.25% DMSO를 함유하는 검정 완충제(20mM 트리스-HCI pH 7.4, 2mM EDTA)에서 억제제 화합물과 예비 배양된 GRK2 100nM에 의해 실온에서 30분 동안 384개의 웰 스트렙타웰 플레이트(well StreptaWell plate)에 피복된 비오티닐화 보바인 튜불린 이량체(250nM; TEBU-BIO, # T333)의 인산화를 측정하는 것이다. 인산화 반응은 튜불린, MgCl2(10mM), ATP(3μM), [γ-33P]-ATP(0.4μCi/40㎕)를 예비 배양된 GRK2/화합물 착체에 가하여 개시하였다. 이어서, 검정 혼합물을 실온에서 30분 동안 배양한 다음, 0.8% BSA, 0.8% 트리톤 X 100, 80mM EDTA 및 400μM ATP를 가하여 키나제 반응을 중단시킨 후, +4℃에서 1 내지 24시간 동안 배양하였다. γ-입자의 높은 에너지로 인하여 유리 33P-ATP를 테칸 파워 워셔 384를 사용하는 세척 단계에 의해 제거하여 배경 활성을 감소시킨다. 결합된 33P를 마이크로베타-카운터(지연 시간 30분)를 사용하여 신틸레이션 카운팅(60㎕ 신틸레이터, 울트라골드 MV, 30초 믹스)에 의해 측정한다.
Figure 112007093182813-PCT00044

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007093182813-PCT00045
    위의 화학식 I에서,
    R1은 H, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 OH, 할로겐 또는 NH2 그룹에 의해 치환된 (C1-C6)알킬이고,
    R2는 치환되지 않거나 독립적으로
    1. (C1-C6)알킬,
    2. (C2-C6)알케닐,
    3. (C2-C6)알키닐,
    4. (C1-C6)알킬렌-COOH,
    5. (C1-C6 )알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
    6. (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
    7. (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    8. (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬,
    9. (C1-C6)알킬렌-OH,
    10. (C1-C6)알킬렌-NH2,
    11. (C1-C6)알킬렌-NH-(C1-C6)알킬,
    12. (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2,
    13. CN,
    14. COOH,
    15. C(O)O-(C1-C6)알킬,
    16. C(O)NH2,
    17. C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    18. C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    19. C(O)-(C1-C6)알킬,
    20. 할로겐,
    21. NH2,
    22. NH(C1-C6)알킬,
    23. N[(C1-C6)알킬]2,
    24. NH-C(O)-(C1-C6)알킬,
    25. OH,
    26. O-(C1-C6)알킬,
    27. O-(C2-C6)알케닐,
    28. O-(C2-C6)알키닐,
    29. O-(C1-C6)알킬렌-C(O)OH,
    30. O-(C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
    31. O-(C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
    32. O-(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    33. O-(C1-C6)알킬렌-OH,
    34. O-(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬,
    35. O-(C1-C6)알킬렌-NH2,
    36. O-(C1-C6)알킬렌-NH-(C1-C6)알킬,
    37. O-C(O)-(C1-C6)알킬,
    38. S-(C1-C6)알킬,
    39. S(O)2-(C1-C4)알킬,
    40. (C6-C10)아릴,
    41. (C4-C10)헤테로사이클릴,
    42. (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴,
    43. (C1-C6)알킬렌-(C4-C10)헤테로사이클릴,
    44. (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴,
    45. (C1-C6)알킬렌-O-(C4-C10)헤테로사이클릴,
    46. O-(C6-C10)아릴,
    47. O-(C4-C10)헤테로사이클릴,
    48. O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴,
    49. O-(C1-C6)알킬렌-(C4-C10)헤테로사이클릴[여기서, 40 내지 49번 잔기의 (C6-C10)아릴 및 (C4-C10)헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, S(O)2-(C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환되고/치환되거나, 화학식 -O-(CH2)n-O-의 잔기(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)에 의해 인접 부위가 치환되고, 하나 이상의 수소원자는 할로겐 원자로 대체될 수 있다]로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기 에 의해 치환된 페닐, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C4-C10)헤테로사이클릴 그룹이고,
    R3은 H; (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬[여기서, (C1-C6)알킬 그룹은 치환되지 않거나 OH, 할로겐, NH2, NH(C1-C6)알킬 또는 N[(C1-C6)알킬]2에 의해 치환된다], 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 페닐 또는 (C4-C10)헤테로사이클릴 그룹인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 H이고,
    R3이 H, 치환되지 않거나 OH, 할로겐, NH2, NH(C1-C6)알킬 또는 N[(C1-C6)알킬]2에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 그룹인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1이 H이고,
    R3이 H인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제2항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H이고,
    R2가 페닐 또는 (C5-C10)헤테로아릴 그룹이며,
    R3이 H인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 (C5-C10)헤테로아릴 그룹인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, (C5-C10)헤테로아릴 그룹이 벤조푸라닐, 인돌릴, 푸라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀리닐, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 모르폴린, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 화학식 II의 (C5-C10)헤테로아릴 그룹, 푸라닐 그룹, 피리딜 그룹, 치환되지 않거나 (C1-C6)알킬에 의해 치환된 피롤릴 그룹 또는 치환되지 않거나 페닐에 의해 치환된 화학식 VIII의 피라졸릴 그룹인, 화학식 I의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112007093182813-PCT00046
    위의 화학식 II에서,
    X는 N-R4 또는 O이고,
    R4는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, (C1-C4)알킬렌-페닐 또는 C(O)-(C1-C4)알킬이고,
    R5는
    1. H,
    2. (C1-C4)알킬,
    3. (C1-C4)알케닐,
    4. (C2-C4)알키닐,
    5. (C1-C4)알킬렌-페닐,
    6. C(O)-(C1-C4)알킬,
    7. COOH,
    8. C(O)O-(C1-C4)알킬,
    9. C(O)NH2,
    10. 할로겐,
    11. OH,
    12. O-(C1-C4)알킬,
    13. O-(C1-C4)알킬렌-OH,
    14. O-(C1-C4)알킬렌-NH2,
    15. O-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬,
    16. O-(C1-C4)알킬렌-페닐,
    17. O-(C1-C4)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클릴,
    18. O-(C1-C4)알킬렌-C(O)OH,
    19. O-(C1-C4)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬 또는
    20. O-(C1-C4)알킬렌-C(O)NH2이고,
    m은 1 또는 2이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H이고,
    R2가 화학식 II의 (C5-C10)헤테로아릴 그룹, 피리딜 그룹, 푸라닐 그룹, 화학 식 VII의 피롤릴 그룹 또는 화학식 VIII의 피라졸릴 그룹이고,
    R3이 H인, 화학식 I의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112007093182813-PCT00047
    화학식 VII
    Figure 112007093182813-PCT00048
    화학식 VIII
    Figure 112007093182813-PCT00049
    위의 화학식 II, VII 및 VIII에서,
    X는 N-R4이고,
    R4는 H, CH3, CH(CH3)2, 벤질, C(=O)CH3, CH2CH=CH2 또는 CH2C≡CH이고,
    R5는 H, CH3, OCH3, COOH, C(O)OCH3, C(O)NH2, O-벤질, F, Cl, Br, OH, O(CH2)2OH, O(CH2)2OCH3, O(CH2)2NH2, OCH2C(O)OH, OCH2C(O)NH2, OCH2C(O)O-(3급 부틸),
    Figure 112007093182813-PCT00050
    이고,
    m은 1 또는 2이고,
    R8은 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R9는 페닐이다.
  10. (1.1) 화학식
    Figure 112007093182813-PCT00051
    의 R2-알데히드(II), 화학식
    Figure 112007093182813-PCT00052
    의 3-아미노피라졸(III) 및 화학식
    Figure 112007093182813-PCT00053
    의 R3 치환된 메틸 피루베이트(IV)를 산의 존재하에 디클로로에탄 중에서 혼합하고, 혼합물을 50 내지 120℃로 가열한 다음, 바람직하게는 공기에 노출시켜 산화시킴으로써 화학식
    Figure 112007093182813-PCT00054
    의 방향족 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 시스템(VI)을 수득하거나,
    (1.2) R2-알데히드(II), 3-아미노피라졸(III) 및 화학식
    Figure 112007093182813-PCT00055
    의 R3 함유 메틸 피루브산(V)을 에탄올 중에서 혼합하고 50 내지 120℃로 가열한 다음, 산화시켜 화학식
    Figure 112007093182813-PCT00056
    의 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 산 유도체(VII)를 수득하는 제1 단계 및
    (2.1) 에스테르(VI)를 메탄올 중의 암모니아 등의 적합한 시약과 반응시켜 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    (2.2) 카복실산 유도체(VII)를 Boc2O로 활성화시키고 NH4HCO3으로 처리하여 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    (2.3) 카복실산 유도체(VII)를 커플링 시약 및 화학식 R1-NH2의 유도체(VIII)와 반응시켜 R1이 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하는 제2 단계를 포함하는(여기서, 임의로 카복실산 유도체(VII)는 에스테르(VI)를 염기에 노출시켜 수득한다), 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  11. 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이 상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  12. 만성 심장 마비, 고혈압, 심근 허혈 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 및 예방용 약제를 제조하고, 아편제 중독을 예방하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  13. 유효량의 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 생리학적으로 허용되는 부형제 및 담체와, 필요한 경우, 추가의 첨가제 및/또는 기타 활성 성분을 포함하는 약제.
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