FR2919869A1 - Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne les produits de formule (I) : dans laquelle R2, R3 et R4 représentent l'un hydrogène et les autres hydrogène, halogène, alkyle ou alcoxy; R5 représente hydrogène ou halogène; le cycle(N) renferme 4 à 7 chaînons, saturé; R1 représente -X1-R7 avec X1 représente -(CH2)m- et R6 représente H, OH, -CH2OH, -CO-N-,-CO2H, -CO2alk ou bien R1 représente -X2-R7 avec X2 représente notamment -O-, -O-(CH2)n, -CH(OH)-(CH2)n-, -CO-, -CO-NRc-O- ,-CH(N)-, -C=NOH-, -C=N-NH2-,-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-, et R6 représente hydrogène ; et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle, ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ;avec n, n1, n2 = 0-3 ; m=1-3; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de IKK.

Description

NOUVEAUX DERIVES de N,N'- 2,4-DIANILINOPYRIMIDINES, LEUR PREPARATION, A
TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE IKK
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de N,N'-2,4-dianilinopyrimidines, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 2,4-dianilinopyrimidines.
Le brevet W0200164654-A1 mentionne des 2,4-di-(hétéro)-arylpyrimidines substituées en 5, inhibitrices des kinases CDK2 et FAK, de même d'autres aminopyrimidines inhibitrices de sérine-thréonine kinases et de CDK sont présentées dans W02003030909-Al. Le brevet W02004046118- A2 décrit des dérivés des 2,4-diphénylaminopyrimidines comme inhibiteurs de la prolifération cellulaire.
Une série de 5-cyano-2-aminopyrimidines sont présentées comme inhibitrices des kinases KDR et FGFR, dans W0200078731-A1, d'autres pyrimidines comme inhibitrices de FAK et de IGFR dans W02004080980A-1, et aussi de ZAP-70, FAK et/ou Syk tyrosine kinase dans W02003078404A1, et des polokinases PLK dans W02004074244-A2, comme agents cytostatiques.
De même d'autres brevets décrivent des pyrimidines inhibitrices de la transcriptase inverse pour le traitement des infections liées à HIV (W0200185700-A2 ; W0200185699-A2 ; W0200027825A1 et W02003094920A1). La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux dérivés de 2,4-dianilinopyrimidines dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases. Parmi ces protéines kinases, on cite plus particulièrement la protéine kinase IKK-alpha (IKKa) et IKK-béta (IKK(3). Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs de kinase en particulier de IKK-alpha et IKK-béta, par conséquent inhibent l'activité NF-KB (nuclear factor kappa B), ainsi ils peuvent être utilisés dans le traitement de la prophilaxie et les maladies inflammatoires, dans le cancer et le diabète. Le NF-kB (Nuclear factor kappa B) appartient à une famille de complexes de facteurs transcriptionnels constitués de différentes combinaisons de polypeptides Rel/NF-KB. Les membres de cette famille de polypeptides reliés à NF-KB régulent l'expression de gènes impliqués dans les réponses immunes et inflammatoires. ((Bames PJ, Karin M (1997) N Engl J Med 336,1066-1071) et (Baeuerle PA, Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137)). Dans les conditions basales, les dimères de NF-KB sont retenus sous forme inactive dans le cytoplasme, par des protéines inhibitrices membres de la famille IKB (Beg et. al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Genet. 9:427-43)3), 199'); Haskil et. al., Cell 65: 1281- 1289, 1991). Les protéines de la famille IKB masquent le signal de translocation nucléaire de NF-KB. La stimulation de la cellule par différents types de ligands tels que les cytokines, le ligand anti-CD40, le lipopolysaccharide (LPS), les oxydants, des mitogènes comme le phorbol ester, des virus ainsi que beaucoup d'autres stimulants, entraîne l'activation du complexe IKBKinase (IKK) qui va à son tour phosphoryler IKB au niveau des résidus serines 32 et 34. Une fois phosphorylé, TKB sera sujet à des ubiquitinations menant à sa dégradation par le protéasome (26S), permettant ainsi la libération et la translocation de NF-KB dans le noyau ou il va se lier à des séquences spécifiques au niveau des promoteurs de gènes cibles induisant ainsi leur transcription.
Dans le complexe IKB-Kinase (IKK), les principales kinases sont IKK1 (IKKa) et IKK2 (IKK(3) qui sont capables de phosphoryler directement les différentes classes d'IKB. Dans ce complexe IKK, IKK2 est la kinase dominante (Mercurio et. al., Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999-, Zandi et. al., Science; 28 1: 1 3) 60, 1998; Lee et. al, Proe. Natl. Acad. Sci. USA 95:93) 19, 1998). Parmi les gènes régulés par NF-KB, beaucoup codent pour des médiateurs pro-inflammatoires, des cytokines, des molécules d'adhésion cellulaire, des protéines de la phase aigüe, qui également vont à leur tour induire l'activation de NF-KB par des mécanismes autocrines ou paracrines. L'inhibition de l'activation de NF-KB semble très importante dans le traitement des maladies inflammatoires. En plus NF-KB, joue un rôle dans la croissance des cellules normales mais aussi des cellules malignes. Les protéines produites par l'expression de gènes régulés par NF-KB comprennent des cytokines, chemokines, molécules d'adhésion, des médiateurs de la croissance cellulaire, de l'angiogénèse. Par ailleurs différentes études ont montré que NF-KB joue un rôle essentiel dans les transformations néoplastiques. Par exemple NF-KB peut être associé avec la transformation des cellules in vitro et in vivo suite à des événement de sur-expression, amplification, réarrangement ou translocation (Mercurio, R, and Manning, A.M. (1999) Oncogene, 18:6163-6171). Dans certaines cellules de tumeurs lymphoïdes humaines, les gènes codant pour les différents membres NF-KB sont réarrangés ou amplifiés. Il a été montré que NF-KB peut promouvoir la croissance cellulaire en induisant la transcription de la cycline D, qui associées a l'hyperphosphorylation de Rb entraîne la transition des phases G1 à s et l'inhibition de l'apoptose. Il a été montré que dans un nombre important de lignées de cellules tumorales, on trouve une activité constitutive de NF-KB suite à l'activation de IKK2. NF-KB est constitutivement activé dans les maladies de Hodgkin et l'inhibition de NF-KB bloque la croissance de ces lymphomes. D'autre part, l'inhibition de NF-KB par l'expression du répresseur IKBa induit l'apoptose des cellules exprimant l'allèle oncogénique H-Ras (Baldwin, J. Clin. Invest., 107:241 (2001), Bargou et al., J. Clin. Invest., 100:2961 (1997), Mayo et al., Science 178:1812 (1997).
L'activité constitutive de NF-KB semble contribuer à l'oncogénèse à travers l'activation de plusieurs gènes anti-apoptotiques tels que Al/Bfi-1, IEX-1, MAP, ce qui entraîne ainsi la suppression de la voie de mort cellulaire. A travers l'activation de la cycline D, NF-KB peut promouvoir la croissance des cellules tumorales. La régulation des molécules d'adhésion et des protéases de surface suggèrent un rôle de la signalisation NF-KB dans les métastases. NF-KB est impliqué dans l'induction de la chimiorésistance. NF-KB est activé en réponse à un certain nombre de traitements en chimiothérapie. Il a été montré que l'inhibition de NF-KB par l'utilisation de la forme super-répresseur de IKBa en parallèle au traitement de chimiothérapie augmente l'efficacité de la chimiothérapie dans des modèles de xénogreffe. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) .
R5 N" N H (I) dans laquelle: R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou un radical alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atones d'halogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome 10 d'halogène; Z représente CO ou SO2 ; le cycle(N) scit étant substitué sur le même atome de carbone par R1 et R6, renfermant 4 à 7 chaînons, étant saturé et 15 pouvant de plus renfermer un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, étant entendu que R1 et R6 représentent l'une des 5 alternatives suivantes i) à v) R1 représente -Xl-R7 avec Xl représente -(CH2)m- et R7 20 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2-NRaRb -CO2H et - CO2alk; 25 ii) R1 représente -X2-R7 avec X2 représente : -0- ; -0-(CH2)m- ; -CH(OH)-(CH2)n-;-CO- ;-CO-NRc- ; -CO-NRc-0- ; -CH(NRaRb)- ; -C=NOH- ; -C=N-NH2- ; - (CH2)nl-NRc-(CH2)n2- ; et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle, ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente hydrogène ; iii) R1 représente -NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -Oalk, -0F3, -CO-NR8R9 et SO2-alk ; et R6 représente hydrogène ; étant entendu que lorsque W représente un atome d'hydrogène alors z représente CO ; iv) R1 représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -OEt, -CF3, -CO- N(alk)2 et SO2-alk ; et R6 représente hydrogène ;
v) R1 représente -CO-N(Rc)-OR'c et R6 représente hydrogène ; avec n, nl et n2, identiques ou différents, représentent un entier de C à 3 ; m représente un entier de 1 à 3 ; Rc et R'c, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène étant entendu que les atomes d'halogène ne se trouvent pas en position vicinale de l'atome d'azote; NRaRb est tji que soit Ra et Rb, identiques ou 35 différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, ces radicaux alkyle et cycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, étant entendu que les atomes d'halogène ne se trouvent pas en position vicinale de l'atome d'azote; un radical hydroxyle ou un radical NH2, NHalkyle ou N(alkyle)2; soit Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi 0, S, N ou NR10, l'amine cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; tous les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; cyano ; NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement. substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, 0CF3, ou NRaRb;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont tels que R8 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, ces radicaux alkyle et cycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical NH2, NHalkyle ou N(alkyle)2; et R9 représente l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, les radicaux alkyle que représente R9 étant de plus éventuellement substitués par un radical phényle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, 00F3, NH2, NHalk ou N(alk)2 ; soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi 0, S, N ou NR10, l'amine cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; tous les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-dessus éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus, étant constitués de 4 à 10 chaînons et renfermant 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) parmi 0, S, N et NR10 ; R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et R1 et R6 sont tels que R1 représente -X1-R7 avec X1 représente -(CH2)m- et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2-NRaRb -CO2H, et - CO2alk; avec m, n et NRaRb tels que définis ci-dessus ou ci-après et les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, tels que définis ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N) ont les significations indiquées ci-dessus et R1 et R6 sont tels que R1 représente -X2-R7 avec X2 représente : - 0-,-O-(CH2)m-,-CH(OH)-(CH2)n-, -CO-, -CO-NRc-, -CO-NRc-O-, -CH(NRaRb)-, -C=NOH-, -C=N-NH2-, - (CH2)nl-NRc-(CH2)n2-; et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle, ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués, et R6 représente hydrogène ; avec n, n1, n2, Rc et NRaRb tels que définis ci-dessus et les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, tels que définis ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et R1 et R6 sont tels que : soit R1 représente -NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -Oalk, -CF3, -CO-NR8R9 et SO2-alk et R6 représente hydrogène, étant entendu que lorsque W représente un atome d'hydrogène alors z représente CO; soit R1 représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -OEt, -CF3, -CON(alk)2 et SO2-alk ; et R6 représente hydrogène ; soit R1 représente -CO-N(Rc)-OR'c et R6 représente 20 hydrogène ; avec Rc, R'c et NR8R9 tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les 25 acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1). Lorsque les produits de formule (I) sont tels que R2, R3, R4, R5 et le cycle(N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, z représente SO2 et R1 et R6 sont 30 tels que R1 représente -NRc-W avec Rc tel que défini ci-dessus et R6 représente hydrogène, alors la présente invention concerne notamment les produits dans lesquels W représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de 35 carbone substitué par un radical choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -Oalk, -CF3,-CO-NR8R9 et SO2-alk ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1). Lorsque le cycle(N) renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, le cycle formé peut notamment être le cycle 8 aza bicyclo (3,2,1)oct 3yl) ou encore un cycle choisi parmi les suivants : le azabicyclo[3.3.1]nonan-3- yl, le 6-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl, le 3- azabicyclo[3.2.1]octan-8y1 ou encore le 3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5 et Z ont les significations indiquées ci-dessus ou ci--après et le cycle(N) représente l'un des cycles définis ci-après : - un cycle azétidinyle ou pyrrolidinyle substitué en position 3 par R1 et R6 tels que définis ci-dessus ou ci-20 après ; - un cycle pipéridinyle et azépinyle substitués en position 3 ou 4 par R1 et R6 tels que définis ci-dessus ou ci-après; - un cycle 8 aza bicyclo (3,2,1)octan- 3-yl, 6azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl ou 3-azabicyclo[3.2.1]octan-8yl); lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les 30 acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5 et Z ont les significations indiquées ci- 35 dessus ou ci-après et le cycle(N) représente un cycle pyrrolidinyle substitué en 3 par R1 et R6 tels que définis ci-dessus ou ci-après ou un cycle pipéridinyle substitué en position 3 ou 4 par R1 et R6 tels que définis ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent : - le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome ; - le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n--butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo- pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés ; - le terme radical hydroxyalkyle désigne les radicaux alkyle indiqués ci-dessus substitués par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ; - le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés ; -le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle ; le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer notamment les radicaux phényle ou naphtyle ; - le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocylique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un à quatre hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : Parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons, on peut citer notamment les radicaux renfermant un à quatre hétéroatomes choisi(s) parmi N éventuellement oxydé, 0 et S éventuellement oxydé tels que les radicaux on peut citer les radicaux thiényle tel que 2-thiényle, 3-thiényle, dioxidothiényle, triazolyle (N,S), furyle (0),, 2-furyle, pyrrolyle (NH, NCH3), isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle (N,N,S), 1,3,4-thiadiazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle (N,O), 3-isoxazolyle, 4- isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle (N,N), groupes triazolyle, tétrazolyle et plus particulièrement les radicaux oxazolyle, isoxazolyle (N,O), ou pyrazolyle; tous ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux comme défini ci-dessus ou ci-après, ces substituants se situant bien sûr aux positions chimiquement acceptables pour chacun de ces cycles ; Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyridyle N oxyde, pyrimidinyle, pyridazinyle et pyrazinyle ; parmi les radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple les radicaux benzothiényle, benzofuryle, benzofurannyle, benzoxazolyle, indazolyle, indolyle, indolinyle, indolinonyle, quinolyle, isoquinolyle, azaindolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle tel que [1,8]naphthyridinyle; imidazo(4,5)pyridinyle ; indolizinyle ; quinazolinyle ; 2,3-Dihydro-1H-indolyle; 2,3-Dihydro-benzofuranyle ;4-[(Benzo[1,2,5]oxadiazolyle ; (2,3-Dihydro-benzofuranyle ; parmi les radicaux hétérocycles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiényle, benzofuranyle, benzodihydrofuranyle, indolyle, indolinyle, indolinonyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, benzoxodiazolyle , benzothiodiazolyle, naphtyridinyle, indazolyle, quinolyle tel que 4-quinolyl, 5-quinolyl, isoquinolyle, azaindolyle tel que 4-azaindolyl, 3 azaindolyl, imidazo(4,5)pyridyle, indolizinyle, quinazolinyle.
Comme Hétérocycloalkyle (saturé), on peut citer par exemple les radicaux oxiranyle, oxetanyle, tétrahydrofuranyle, dioxolanyle, dithiolanyle, tétrahydropyranyle, dioxanyle, aziridinyle, azétidinyle, pyrrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, diazépinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, dioxydothiomorpholinyle, imidazolidinyle; on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle ou morpholinyle ; tous les radicaux cycliques étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après. - les termes radical alkylamino ou NH(alk) et radical dialkylamino ou N(alk)2 désigne ainsi des radicaux amino NH2 substitués respectivement par un ou deux radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, identiques ou différents dans le cas de dialkylamino, choisis parmi les radicaux alkyles tels que définis ci-dessus et éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après: on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino. - le terme radical cycloalkylamino désigne ainsi un radical amino substitué notamment par un radical cycloalkyle choisi parmi les radicaux définis ci-dessus: on peut citer ainsi par exemple les radicaux cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino ou encore cyclohexylamino. - le terme am__ne cyclique désigne un radical monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, ce radical cyclique pouvant renfermer également un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi 0, S, SO2, N ou NR10 avec R10 tel que défini ci-dessus : comme exemples de telles amines cycliques, on peut citer par exemple les radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle. On peut citer plus particulièrement les radicaux pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle ou azétidinyle. Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères. Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates. Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)--benzoates substitués, dialkylaminométhylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinomét:hyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-1- yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1- yl)benzoates. Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer par exemple les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta- éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique E/Z ou isomérie cis-trans ou diastéréoisomère. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-aprèsdans lesquels: R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou un radical alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; Z représente CO ou SO2 ; le cycle(N) soit représente un radical pyrrolidinyle substitué en 3 par R1 et R6 ou un cycle pipéridinyle substitué en position 3 ou 4 par R1 et R6, étant entendu que R1 et R6 représentent l'une des 5 alternatives suivantes i) à v) i) R1 représente -Xl-R7 avec X1 représente -CH2 et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, phényle ou 30 hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, -CH2OH, -CO2H, -CO-NRaRb et -CO2Et; ii) R1 représente -X2-R7 avec X2 représente : -O-,-CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, -CO-, -CH(NRaRb)-, -C=NOH-, C=N-NH2- et -(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-, et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, phényle ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués, et R6 représente hydrogène ;
iii) R1 représente -NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -OEt, -CF3,-CO-NR8R9 et SO2-alk ; et R6 représente hydrogène ; étant entendu que lorsque W représente un atome d'hydrogène alors z représente CO;
iv) R1 représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical SO2-alk ; et R6 représente hydrogène ;
v) R1 représente -CO-N(Rc)-OR'c et R6 représente hydrogène ; avec n, nl et n2, identiques ou différents, représentent un entier de C) à 2; Rc et R'c identiques ou différents représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 2 30 atomes de carbone ; NRaRb est tel que soit Ra et Rb, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement: substitué par un ou plusieurs atomes 35 d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical NH2, NHalkyle ou N(alkyle)2; soit Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical morpholinyle ou pyrrolidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; tous les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; cyano ; NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, OCF3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3 ou NRaRb; NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont tels que R8 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hydroxyle ; et R9 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement. substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, phényle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux radicaux hydroxyle, OCH3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, 0CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2 ; soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique choisie parmi pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1). On peut noter que la présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels R2, R3, R4, R5 et Z ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et le cycle(N) représente un cycle pipéridinyle substitués en position 3 ou 4 par R1 et R6 tels que définis ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Z, le cycle(N), R1 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après ; R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy; et R5 représente un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Z, le cycle(N), R1 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle ; R5 représente un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R1, R2, R3, R4, R5, R6 et le cycle(N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et Z représente SO2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R1, R2, R3, R4, R5, R6 et le cycle(N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et Z représente CO, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
Dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, tous les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle que représente R7 peuvent notamment être éventuellement: substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, OCF3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3, NH2, NHalk, ou N(alk)2, pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène. Dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, NR8R9 peut notamment être tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont tels que R8 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hydroxyle; et R9 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement. substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, phényle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux radicaux hydroxyle, OCH3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3, NH2, NHalk ou N(alk)2 ; soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique choisie parmi pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle identiques ou différents eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; le radical NR8R9 peut également être tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont tels que R8 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant au plus 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hydroxyle ; et R9 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène e les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, phényle, morpholinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle ou pyridine, ces derniers cycles étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, OCH3, CH3, CF3, 0CF3, NH2, NHalk ou N (alk) 2 ; soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique choisie parmi pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux méthyle ; le radical NR8R9 peut également représenter les valeurs définies ci-dessus pour NRaRb.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et R1 et R6 sont tels que : soit RI représente -X1-R7 avec Xl représente -CH2- et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, CH2-0H; -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2 et -CO2Et; soit R1 représente -X2-R7 avec X2 représente : -0-, -CHOH-, -CH(OH)-CH2-, -CO- ,-CHNH2-, -NH-CH2-, -N(CH3)-CH2- et CH2-NH-CH2-; et R6 représente hydrogène ; et R7 est choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, tétrahydrofuranyle, phényle, pyridyle, thiényle, thiazolyle, dithiazolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, furyle,imidazolyle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzodihydrofuranyle, benzoxodiazolyle, benzothiodiazolyle, benzothiényle, quinolyle, isoquinolyle; tous ces radicaux que représente R7 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, méthyle, méthoxy, hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, cyano, NH2, NHalk, et N(alk)2, -CH2-NH2, - CH2-NHalk, -CH2-N(alk)2, phényle, morpholinyle et CH2-morpholinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CH3, OCH3, -CH2OH, CN, CF3, 0CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux noms suivants : {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino)-piperidin-lyl]-methanone {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[3(methyl-1H-pyrrole-2-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-methanone (Racémique) 1-{4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoyl} -3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3-carboxylic acid methylamide (Racémique) - N-4-(4-Fluoro-3-methyl phenyl)-N-2-(4-{3-[(2-methanesulfonyl-ethylamino)-methyl] -pyrrolidine-lsulfonyl}-phenyl) -pyrimidine-2,4-diamine (Racémique) -N-4-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N-2-[4-(3-{[(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl. methyl)-amino]-methyl}-pyrrolidine-1-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine (Racémique) 4-pyrrolidin-l-ylmethyl-l-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl}-piperidin-4-ol {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}[4(methyl-pyridin-2-ylmethyl-amino)-5 piperidin-1-yl]-methanone; -{4-[4-(4-Flu.oro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-methanone; -{4-[(1,5-Dimethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)-methyl-amino]-10 piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -phenyl}-methanone -{4-[(2-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-methyl-amino]-piperidin-l-yl}-{4-[4(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone 15 -4-{[(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-ben. zoyl}-piperidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl}-1, 5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile -{4-[(2,4-Dimethyl-thiazol-5-ylmethyl)-methyl-amino]-piperidin-l-yl}-{4[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone (1-{[4-({4-[(4-fluorophényl)amino] pyrimidin-2-yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-yl)(pyridin-3-yl) -méthanamine 1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl}-4-pyrrolidin-l-ylmethyl-piperidin-4-ol 1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-4-pyrrolidin-l-ylmethylpiperidin-4-ol lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les 30 formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou utilisant les méthodes connues de l'homme du métier.
La présente invention a notamment pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): Cl / \_N R5N Cl dans laquelle R5' a la signification indiquée ci-dessus pour R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, que l'on fait réagir avec un produit de formule (III) .
NH2 (III) dans laquelle R2', R3' et R4' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour R2, R3 et R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (IV), R3' R2' NH Cl dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on fait réagir avec l'aniline de formule (V) : NH, (V)
pour obtenir un produit de formule (VI) : R ' R2' H dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus,
voie a) z=SO2 produit de formule (VI) que l'on fait réagir avec de l'acide chlorosulfonique SO2(OH)Cl pour obtenir le produit correspondant de formule (VII) : R3' 2 0 ,Cl HCI S \0 (VII)
R5' N~N H dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) que l'on 15 fait réagir avec une amine de formule (VIII): dans laquelle Ri' et R6' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour R1 et R6, dans lesquelles 20 les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (Ia): NH NH 6 dans laquelle R1', R2, R3, R4, R5 et R6' ont les significations indiquées ci-dessus, voie b) z=CO produit de formule (IV) tel que défini ci- dessus que l'on fait réagir avec l'ester méthylique de l'acide 4-amino benzoïque pour obtenir le produit de formule (IX) . ~OMe Co NH dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on saponifie en son acide correspondant de formule (X) . OH CO (X) NH dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (X) que l'on fait réagir avec une amine de formule (VIII) telle que définie ci-dessus : pour obtenir un produit de formule (Ib) : R3' R' 2 R4' dans laquelle R2', R3', R4', R5', Ri' et R6' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (Ia) et (Ib) qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquelles respectivement z représente SO2 et z représente CO, et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plu-sieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réacticn d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, b) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, c) une réacticn d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, d) une réacticn d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, e) une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, f) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de 5 l'invention, les procédés décrits ci-dessus peuvent être réalisés de la façon suivante : Le produit de formule (II) est soumis à l'action du produit de formule (III) telle que définie ci-dessus notamment dans un alcool tel que par exemple le butanol, 10 le propanol, l'éthanol ou la diméthylformamide entre 80 et 140 C., pour donner un produit de formule (IV) telle que définie ci-dessus. Le produit de formule (IV) ainsi obtenu est soumis à l'action de l'aniline de formule (V) telle que définie 15 ci-dessus notamment dans un alcool tel que par exemple le butanol ou la diméthylformamide, en présence ou non d'un acide fort (HCl) en quantité catalytique dans les conditions de reflux pour donner un produit de formule (VI) telle que définie ci-dessus. 20 Selon la voie a) définie ci-dessus, le produit de formule (VI) est soumis à l'action de l'acide chlorosulfonique notamment d'abord à o c puis à température ambiante pour donner un produit de formule (VII) telle que définie ci-dessus. 25 Le produit de formule (VII) ainsi obtenu est soumis à l'action d'une amine de formule (VIII) telle que définie ci-dessus notamment dans le dichlorométhane ou un mélange dichlorométhane/THF ou la diméthylformamide à température ambiante, en présence d'une base organique telle que la 30 triéthylamine, la diisopropyléthylamine ou la N-Méthyl morpholine, pour donner un produit de formule (Ia) telle que définie ci-dessus.) Selon la voie b) définie ci-dessus, le produit de formule (IV) tel que défini ci-dessus est soumis à l'action de l'ester méthylique de l'acide 4-amino benzoïque de formule notamment dans un alcool tel que le butanol à une température de 100 à 1400C, pour donner le produit de formule (IX) tel que défini ci-dessus.
On saponifie ce produit de formule (IX) en son acide correspondant de formule (X) en procédant selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que notamment par action de la soude ou de la potasse dans l'eau.
On fait réag__r le produit de formule (X) ainsi obtenu avec l'amine de formule (VIII) définie ci-dessus selon les méthodes de couplage connues de l'homme du métier telles que par exemple par un couplage peptidique en présence d'agent de couplage tel que la BOP, DCC ou TBTU dans un solvant tel que par exemple la diméthylformamide ou le dichlorométhane pour donner un produit de formule (Ib) telle que définie ci-dessus. Selon les valeurs de R1', R2', R3', R4', R5' et R6', les produits de formules (Ia) et (Ib) telles que définies ci- dessus peuvent donc constituer des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans lesquelles respectivement z représente SO2 et z représente CO, ou peuvent être transformés en produits de formule (I) par les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et par exemple en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à f) indiquées ci-dessus. Par ailleurs, on peut noter que de telles réactions de transformation a) à f) de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans les procédés ci-dessus.
Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par :Les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert- butoxycarbonyl.e, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides : les fonctions amines peuvent notamment être protégées par un groupe tel que Boc ou CH2-phényle et peut alors être libérée dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier. Les réactions auxquelles les produits de formule (I') telle que définie ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après.
Les réactions de saponification peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
Les réactions de réduction ou oxydation peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple dans un solvant tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane, en présence de borohydrure de sodium ou d'hydrure de lithium aluminium; ou par exemple dans un solvant tel que l'acétone ou le tetrahydrofurane en présence de permanganate de potassium ou de chlorochromate de pyridinium. a) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante. L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide. L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide. b) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. c) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou cétone par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou par action du permanganate depotassium ou de chlorochromate de pyridinium pour accéder aux cétones pour accéder aux cétones. d) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut notamment être éliminé par 10 l'hydrazine. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. e) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, 15 faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. f) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par 20 dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données clans la préparation des exemples décrits ci-après. 25 Les produits de départ de formules (II), (III), (V) et (VIII) peuvent être connus, peuvent être obtenus commercialement ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, notamment à partir de produits de commerciaux par exemple en les 30 soumettant à une ou plusieurs réactions connues de l'homme du métier telles que par exemple des réactions décrites ci-dessus en a) à f). Les produits de formule (II) qui sont donc des dérivés de la pyrimidine et les produits de formules (III) qui sont 35 des dérivés de l'aniline peuvent être des produits
commercialisés comme par exemple la dichloropyrimidine, la trichloropyrimidine, la 4-fluoroaniline, la 3,4-difluoroanilirie, la 4-fluoro3-chloroaniline, ou l'aniline.
Les anilines de formule (III) peuvent notamment être des anilines commerciales telles que par exemple les anilines trihalogénées suivantes : - 3,4,5-trifluoroaniline - 2,3,4 -trifluoroaniline -2-chloro-4,6-difluoroaniline - 2,4,5-, trifluoroaniline -3-chloro-2,4--difluoroaniline - 2,4-dichloro--5-fluoroaniline. 4-trifluoromet.hyl-phenylamine L'aniline de formule (V) est commerciale. Les amines de formule (VIII) peuvent notamment être des amines commerciales telles que par exemple les anilines trihalogénées suivantes : Dichlorhydrate de 3-carboxylate d'éthyl 3-(pyridin-2-20 ylméthyl)pipéridine Dichlorhydrate de 3-carboxylate d'éthyl 3-(pyridin-3-ylméthyl) pipéridine Dichlorhydrate de 3-carboxylate d'éthyl 3-(pyridin-4-ylméthyl) pipéridine 25 4-Benzyl-4-hydroxypipéridine Dichlorhydrate de 2-(pipéridine-4-yloxy)pyrazine Dichlorhydrate de 4-(pipéridin-4-yloxy)pyridine Dichlorhydrate de 2-(pipéridine-4-yloxy)pyrimidine Chlorhydrate de 4-phénoxypipéridine 30 Dichlorhydrate de 2-(pipéridin-4-yloxy)pyridine Dichlorhydrate de 2-pipéridin-4-ylméthylpyridine Dichlorhydrate de 4-pipéridin-4-ylméthylpyridine Dichlorhydrate de 3-pipéridin-4-ylméthylpyridine (R)-(4-Fluorophenyl)-1-pipéridin-4-méthanamine
36
(S)-(4-Fluorophenyl)-1-pipéridin-4-méthanamine (R)-Phenyl-1-pipéridin-4-méthanamine (S)-Phenyl-1-pipéridin-4-méthanamine (4-Fluoro-phenyl)-piperidin-4-yl-methanol Les préparations des amines de formule (VIII) non commerciales peuvent être réalisées selon des méthodes connues de l'homme du métier. On peut indiquer que pour obtenir des produits de formule 10 (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels le cycle(N) renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, on peut utiliser comme produits de départ des amines bicycliques pouvant être obtenus à partir de composés commerciaux tels que la tropinone, la pseudo-pelletrivine 15 selon les références ci-dessous: Tetrahedron 2002, 58, 5669-5674 J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862 J.Med.Chem. 1993, 36, 3703-3720 J.Chem.Soc. Perkin Transi_ 1991, 1375-1381 20 J.Med.Chem. 1994, 37, 2831-2840 A titre d'exemples de cycle(N), on peut citer les composés suivants : 9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-amine N 25 6-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine 3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine N 3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-amine N Ces bicycles qui constituent des exemples de (cycle) N, étant substitués par R1 et R6 tels que définis ci-dessus et éventuellemment protégés si nécessaire, et ces bicycles étant liés à z par leur azote intracyclique. Des exemples d'aldéhydes ou de cétones de formule (X), sont donnés dans la partie expérimentale à titre d'exemples non limitatifs.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de préparation de produits de formule (I) selon la présente invention et également des exemples de produits de départ non limitatifs utilisés dans ces préparations.
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, des composés de formules (VII),(IX) et (X). Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides 20 présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Les composés de la présente invention peuvent donc inhiber l'activité des kinases, en particulier IKK1 et IKK2 avec une IC50 inférieure à 10 pM. Les composés de la présente invention peuvent ainsi 25 inhiber l'activation de NF-KB, et la production de cytokines avec des IC50 inférieures à 10 pM. Les composés de la présente invention peuvent ainsi inhiber la prolifération d'un large panel de cellules tumorales avec des IC50 inférieures à 10 pM. 30 Les composés de la formule (I) peuvent donc avoir une activité de médicament en particulier comme inhibiteurs de IKK1 et IKK2 et peuvent être utilisés dans la prévention ou le traitement de maladies dans lesquelles l'inhibition de IKK1 ou IKK2 est bénéfique. Par exemple la prévention ou le traitement de maladies telles que les maladies inflammatoires ou maladies avec une composante inflammatoire comme par exemple l'arthrite inflammatoire y compris l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite spondylique, le syndrome de Reiters, l'arthritis psoriatique, les maladies de résorption osseuse; la scléroses en plaques, les maladies inflammatoires de l'intestin incluant la maladie de Crohn's; l'asthme, l'obstruction pulmonaire chronique, l'emphysème, les rhinites, la myasthénie acquise, la maladie de Graves, le rejet de greffe, le psoriasis, les dermatites, les troubles allergiques, les maladies du système immunitaire, la cachexie, le syndrome respiratoire aigüe sévère, le choc septique, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, les lésions de reperfusion, le SIDA, les cancers et les troubles caractérisés par une résistance à l'insuline tels que les diabètes, l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, la dyslipidémie, l'obésité, les maladies ovariennes polycystiques, l'hypertension, les troubles cardiovasculaires, le Syndrome X, les maladies autoimmunes telles que notamment le lupus systémique, le lupus érythémateux, les glomérulonéphrites induites par des déficiences du système immunitaire, les diabètes autoimmunes insulino-dépendants, les rétinites pigmentaires, les rhinosinusites sensibles à l'aspirine. Les produits de formule (I) selon la présente invention comme modulateurs de l'apoptose, peuvent être utiles dans le traitement de différentes maladies humaines incluant des aberrations dans l'apoptose telles que des cancers: telles que notamment mais à titre non limitatif, les lymphomes folliculaires, les carcinomes avec des mutations p53, des tumeurs hormone-dépendantes du sein, de la prostate et de l'ovaire, et des lésions pré- cancéreuses comme l'adénome familial polyposis, des infections virales (telles que notamment mais à titre non limitatif celles causées par le virus Herpès, le poxvirus, le virus d'Epstein-Barr, virus de Sindbis et l'adénovirus),, les syndromes myélodysplastiques, les désordres ischémiques associés à l'infarctus du myocarde, la congestion cérébrale, l'arythmie, l'athérosclérose, les troubles hépatiques induits par des toxines ou l'alcool, les désordres hématologiques telles que notamment mais à titre non limitatif, l'anémie chronique et l'anémie aplasique, les maladies dégénératives du système musculosquelettal telles que notamment mais à titre non limitatif, l'ostéoporose, les fibroses cystiques, les maladies des reins et les cancers.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité anticancéreuse et une activité dans le traitement des autres maladies prolifératives telles que le psoriasis, la resténose, l'arthérosclérose, le SIDA par exemple, ainsi que dans les maladies provoquées par la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire de l'angiogénèse et dans la polyarthrite rhumatoïde, la neuro-fibromatose, l'athérosclérose, les fibroses pulmonaires, les resténoses suivant de l'angioplastie ou de la chirurgie vasculaire, la formation de cicatrices hypertrophiques, l'angiogénèse et le choc endotoxique. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales.
Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastasiques, des carcinomes et cancers, en particulier: cancer du sein, cancer du poumon, cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum, cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx et de l'hypopharynx, cancer de l'oesophage, cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas, cancers des voies urinaires y compris rein, urothélium et vessie, cancers du tractus génital féminin y compris le cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules sém:nales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes tumeurs malignes hématopoïétiques ; leucémies telles que leucémie aigüe lymphoïde, leucémie aigüe myéloïde, leucémie myéloïde chronique, leucémie lymphoïde chronique, chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses. La présente invention a notamment pour objet les combinaisons définies comme suit. Selon la présente invention, le ou les composés de formule (I) peuvent être administrés en association avec un (ou plusieurs) principe(s) actif(s) anticancéreux, en particulier des composés antitumoraux tels que les agents alkylants tels que les alkylsulfonates (busulfan), la dacarbazine, la procarbazine, les moutardes azotées (chlorméthine, melphalan, chlorambucil), cyclophosphamide, ifosfamide; les nitrosourées tels que la carmustine, la lomustine, la sémustine, la streptozocine; les alcaloïdes antinéoplasiques tels que la vincristine, la vinblastine ; les taxanes tel que le paclitaxel ou le taxotère ; les antibiotiques antinéoplasiques tels que l'actinomycine; les agents intercalants, les antimétabolites antinéoplasiques, les antagonistes des folates, le méthotrexate; les inhibiteurs de la synthèse des purines; les analogues de la purine tels que mercaptopurine, 6-thioguanine; les inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les inhibiteurs d'aromatase, la capécitabine, les analogues de la pyrimidine tels que fluorouracil, gemcitabine, cytarabine et cytosine arabinoside; le bréquinar ; les inhibiteurs de topoisomérases tels que la camptothécine ou l'étoposide ; les agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux incluant le tamoxifène; les inhibiteurs de kinase, l'imatinib; les inhibiteurs de facteurs de croissance; les antiinflammatoires tels que le pentosane polysulfate, les corticostéroïdes, la prednisone, la dexamethasone; les antitopoisomérases tels que l'étoposide, les antracyclines incluant la doxorubicine, la bléomycine, la mitomycine et la méthramycine; les complexes métalliques anticancéreux, les complexes du platine, le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine; l'interféron alpha, le triphénylthiophosphoramide, l'altrétamine; les agents antiangiogéniques; la thalidomide; 1es adjuvants d'immunothérapie; les vaccins.
Selon la présente invention les composés de formule (I) peuvent également être administrés en association avec un ou plusieurs autres principes actifs utiles dans une des pathologies indiquées ci-dessus, par exemple un agent anti-émétiques, anti-douleurs, anti-inflammatoires, anti- cachexie. La présente invention a ainsi pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux noms suivants : -{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino)-piperidin-1- yl]-methanone -{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[3(methyl-lH-pyrrole-2-ylmethyl-amino)-piperidin-l-yl]-methanone (Racémique) -1-{4-[4-(4--Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoyl} -3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3-carboxylic acid methylamide (Racémique) - N*4*-(4-Fluoro-3-methyl phenyl)-N*2*-(4-{3-[(2-methanesulfonyl-ethylamino)-methyl] -pyrrolidine-1-sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique) -N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-[4-(3-{[ (1-methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-pyrrolidine-1-sulfonyl) -phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique) -4-pyrrolidin-l-ylmethyl-l-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl}-piperidin-4-ol. -{4-[4-(4-F1.uoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}[4(methyl-pyridin-2-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-methanone; -{4-[4-(4-Flu.oro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-methanone; -{4-[(1,5-Dimethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)-methyl-amino]-piperidin-1-yl}{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-30 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone -{4-[(2-Aminc-pyridin-3-ylmethyl)-methyl-amino]-piperidin-l-yl}-{4-[4(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone -4-{[(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzoyl} -piperidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl}-1,5-d: imethyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile -{4-[(2,4-Dirnethyl-thiazol-5-ylmethyl)-methyl-amino]-5 piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -phenyl}-methanone - (1-{[4-({4-[(4-fluorophényl)amino] pyrimidin-2-yl}amino)phénvl]sulfonyl}pipéridin-4-yl)(pyridin-3-yl) -méthanamine 10 -1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl} -4-pyrrolidin-1-ylmethyl-piperidin-4-ol 1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-4-pyrrolidin-l-ylmethylpiperidin-4-o]_ 15 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de 20 principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet les 25 compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) dont les noms sont donnés ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement 30 acceptable. La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie par l'inhibition de l'activité de la protéine kinase IKK.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère. La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie parmi les maladies indiquées ci-dessus. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : maladies inflammatoires, diabètes et cancers. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies inflammatoires. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de diabètes. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association ou sous forme de combinaison tel que défini ci-dessus. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus comme inhibiteurs de IKK. La présente invention concerne tout particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus qui constituent les exemples 1 à ?? de la présente invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter. Partie expérimentale: Procédure 1 : préparation des chlorhydrates de chlorure 30 de sulfonyle. Procédure la Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl Stade 1:(2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-amine A un mélange contenant 15 g de Dichloropyrimidine dans 200 mL de n-butanol, sous agitation, on additionne 10 mL de 4-fluoroaniline puis 18 mL de di-isopropyl-ethylamine.
Le mélange réactionnel est porté sous agitation, à reflux, pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi, concentré à sec. Ajouter une solution de K2CO3 au résidu et extraire 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, lavage avec une solution saturée de NaCl et séchage sur Na2SO4, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice(DCM puis 30% d'acétate d'éthyle dans DCM). Lors de la concentration 11 g de composé attendu cristallisent MH+ = 224), PF = 172-174 C Stade 2 : N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine- 2,4-diamine 10,5 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluorophenyl)-amine en solution dans 300 mL de n-butanol sont portés à 140 C à reflux en présence de 4,3 mL d'aniline toute la nuit. Le milieu réactionnel est refroidi. La suspension obtenue est filtrée. Les cristaux sont repris dans l'acétate d'éthyle et lavés par une solution de 10% de K2CO3 puis par une solution saturée de NaCl. Après séchage sur Na2SO4, la phase organique est concentrée sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice(THF/MeOH/DCM, 10/5/85). La N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine attendue cristallise lors de la concentration et 10.5 g du produit sont obtenus par filtration. MH+ = 281, PF = 161 C Stade 3: Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro- phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle Dans un ballon tricol sous courant d'azote contenant l'acide chlorosulfonique à 0 C, on additionne par petites portions 7.5 g de N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine en maintenant la température autour de 0 C. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pendant 18 h. Le mélange est versé goutte à goutte(avec précaution) sur la glace. Le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau distillée. Après dissolution du solide dans 1 L d'acétate d'éthyle, séchage sur Na2SO4 et concentration sous vide, on obtient un huile blanchâtre. Cette huile précipite après dispersion dans 200 mL l'éther. 10,5 g de Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle sont obtenus par filtration de la suspension éthérée. MH+ = 360, PF mal défini.
Procédure lb : Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(3,4-difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle Stade 1: 4-Chloro-N-(3,4-difluorophenyl)pyrimidin-2-amine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour la procédure la à partir de la réaction de 9.21g de dichloropyrimidine avec 8 g de 3,4-difluoroaniline : on obtient ainsi 10.3g de produit attendu. Stade 2: N4-(3,4-Difluoro-phenyl)-N2-phenyl-pyrimidine- 2,4-diamine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 7g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(3,4-difluoro-phenyl)-amine obtenu au stade 1 ci-dessus avec 2.72 g d'aniline : on obtient ainsi 8 g de produit attendu. Stade 3 : Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(3,4-difluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 8g de N-4-(3,4-Difluoro-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine- 2,4-diamine obtenu au stade ci-dessus avec l'acide chlorosulfonique : on obtient ainsi 9 g de produit attendu. Procédure le : Chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] benzenesulfonyle Stade 1 : (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-3-methylphenyl)-amine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 5.3 g de 4-Fluoro-3-methyl-phenylamine avec 6.3 g de 2,4-Dichloro-pyrimidine: On obtient 3.8 g de produit attendu (Point de fusion= 130-131 C) ( Trituration dans l'éther isopropylique).
Stade 2 : N-4--(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N-2-phenylpyrimidine-2,4:-diamine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 2.8 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-3-methyl- phenyl)-amine obtenu ci-dessus et de 1.2 mL d'aniline: On obtient 2.2 g de produit attendu(Point de fusion= 134-135 C) ( Trituration dans l'éther isopropylique). Stade 3 :Chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl.
La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction 2g de N-4-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine obtenu ci-dessus avec l'acide chlorosulfonique : On obtient 1.5 g de produit attendu.
Procédure 2 : préparation des dérivés pyrimidine-2-(4- amino-benzoïque acide). Procédure 2a 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoic acid
49 Stade 1 : 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoic acid methyl ester Un mélange contenant 16 g de chloropyrimidine obtenu au stade 1 de la procédure la et 10.8 g de d'amino-4-benzoate de méthyle dans le n-butanol, est chauffé à 140 C pendant une nuit. Après refroidissement, on filtre le précipité. On lave ce précipité avec de Et2O et on le recristallise dans une mélange DCM-McOH-iPr2O. On obtient ainsi 23.5 g de produit attendu. Stade 2 : 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoic acid g de produit obtenu à stade 1, en présence de 4.5 g de soude dans un mélange de McOH(100 mL), eau(100 mL) et 15 dioxane(400 mL) sont portés à une température de 40 C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré à sec et repris dans 100 mL d'eau. On extrait les impuretés par deux volumes de Et2O, puis on acidifie la phase acqueuse à pH 6 avec HC1 1 N. Le précipité formé est filtré, rincé par l'eau distillée et mis en suspension dans du DCM et le solvant est évaporé. On obtient 15 g d'acide attendu. Procédure 2b 4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoic acid Stade 1 : 4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoic acidmethyl ester Un mélange contenant 8 g de chloropyrimidine obtenu au stade 1 de la procédure le et 5.1 g de d'amino-4-benzoate de méthyle, est chauffé à 140 C pendant une nuit. Après refroidissement, on filtre le précipité. On lave ce précipité avec de Et2O et on le recristallise dans une mélange DCM-MeOH-iPr2O. On obtient ainsi 10.5 g de produit attendu. Stade 2 : 4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoic acid 2.08 g de produit obtenu à stade 1, en présence de 410 mg de soude dans un mélange de MeOH(5 mL), eau(5 mL) et dioxane(20 mL) sont portés à une température de 40 C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré à sec et repris dans 100 mL d'eau. On extrait les impuretés par deux volumes de Et2O, puis on acidifie la phase acqueuse à pH 6 avec HC1 1 N. Le précipité formé est filtré, rincé par l'eau distillée et mis en suspension dans du DCM et le solvant est évaporé. On obtient 1.3 g d'acide attendu.
Procédure 2c : 4-[4-(4-Trifluoromethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-yl.amino]-benzoic acid. Stade 1 : (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-triflu oromethyl-phenyl)-amine De la même manière qu'à l'exemple 1 de la procédure 2b, à partir de 15 g de dichloropyrimidine dans 200 mL de nbutanol, sous agitation,on additionne 16 g de 4-trifluoromethyl-phenylamine puis 18 mL de di-isopropylethylamine. Le mélange réactionnel est porté sous agitation, à reflux, toute la nuit. Le milieu réactionnel est refroidi, concentré à sec. Ajouter une solution de K2CO3 au résidu et extraire 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, lavage avec une solution saturée de NaCl et séchage sur Na2SO4, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice(DCM puis 2% de NeOH dans DCM). On obtient 5 g de produit attendu.
Stade 2 : 4-[4-(4-Trifluoromethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoic acid methyl ester
51 De même qu'au stade 2 de la procédure 1, à partir de 4.6 g Un mélange contenant 8 g de chloropyrimidine obtenu au stade 1 et de 2.6 g de d'amino-4-benzoate de méthyle, On obtient ainsi 6.4 g de produit attendu.
Stade 3 : 4-[4-(4-Trifluoromethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoic acid. De même qu'au stade 3 de la procédure 1, à partir de 6.4 g Un mélange contenant 8 g d'ester obtenu au stade 2 et de 2.26 g de de soude, On obtient ainsi 4.2 g de produit attendu. Procédure 3 : préparation desintermédiaires réactionnels de type sulforiamide Procédure 3a :N-4-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N-2-[4(4-methylamino-pi_peridine-1-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-15 2,4-diamine Stade 1: (1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-yl.amino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-methyl-carbami.c acid tert-butyl ester 3 g de chlorhydrate chlorure de sulfonyle obtenu dans la 20 procédure le sont traités par 1.7 g de la 4-N-Bocméthylpipéridine dans 50 mL de DCM en présence de 2.3 ml de DIPEA pendant toute la nuit à température ambiante. Après traitement habituel, on chromatographie sur colonne de SiO2 et élue par DCM/MeOH(97/3; v/v). On obtient 2.75 25 g de produit attendu. Stade 2: N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-[4(4-methylamino-piperidine-1-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine Le composé obtenu au stade 1 est dissout MeOH puis traité 30 par 35 mL Et2C/HC1 2 N pendant toute la nuit. On filtre le chlorhydrate, le redissout dans l'eau, basifie par K2003 solide et extrait par AcOEt. Après lavages par
52 l'eau et séchage sur Na2So4 de la phase organique, on obtient 2.25 g d'une poudre par évaporation du solvant. MH+ = 471.3 PF = 148-150 "C RMN (1H, DMSO) 1.21-1.36 (massif, 2); 1.61 (m, 1); 1.71-1.85 (massif, 2); 2.16 (s, 3); 2.24 (d, 3); 2.27 (m, 1); 2.45 (m, 2); 3.36 (m, 2); 6.29 (d, 1); 7.12 (t, 1); 7.47 (m, 1); 7.58 (d, 2) ; 7.59 (m, 1) ; 7.97 (d, 2) ; 8.08 (d, 1) ; 9.43 (s, 1) ; 9.72 (s, 1). Procédure 3b: N-2-[4-(3-Aminomethyl-piperidine-1-sulfonyl)-phenyl]-N-4-(4-fluoro-phenyl) -pyrimidine-2,4-diamine(Racémique) Stade 1 : 1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-15 ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-3-ylmethyl) carbamicacidtert-butyl ester(Racémique) Suivant le mode opératoire décrit au au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 4 g de de chlorhydrate chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure la et de 3.43 g de 20 l'amine commerciale racémique piperidin-3-ylmethylcarbamic acid tert-butyl ester, on obtient 2.7 g de produit attendu. MH+ = 557.1 Point de fusion = 110 C 25 Stade 2 : N-2-[4-(3-Aminomethyl-piperidine-1-sulfonyl)-phenyl]-N-4-(4-fluoro-phenyl) -pyrimidine-2,4-diamine(Racémi.que) Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2 de la procédure 3a, à partir de 2.7 g de produit obtenu 30 au stade 1, or.. obtient 2.3 g de produit attendu. MH+ = 457.1 Point de fusion = 207 C
53
1H RMN (DMSO) : 0.69 (m,l) ; 1.13-1.92 (massif,7) ; 2.10 (t,1) ; 2.19-2.43 (2m,2) ; 3.38-3.68 (2d,2) ; 6.25 (d,l) ; 7.13 (t,2) ; 7.54 (d,2) ; 7.66 (m,2) ; 7.93 (d,2) ; 8.10 (d,l) ; 9.47 (s, 1) ; 9.67 (s,1) . Procédure 3c : N-2-[4-(3-S-Amino-pyrrolidine-l-sulfonyl)-phenyl]-N-4-(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine Stade 1 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl} -pyrrolidin-3-S-yl)-carbamic acid tert-butyl ester Suivant le mode opératoire décrit au au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 400 mg de de chlorhydrate chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure la et de 198 mg de l'amine commerciale pyrrolidin-3-S-yl-carbamic acid tert-butyl ester, on obtient 341 mg de produit attendu. MH+ = 529.2 Point de fusion = 178.2 C Stade 2 : N-2--[4-(3-S-Amino-pyrrolidine-lsulfonyl)-phenyl]-N-4-(4-fluoro-phenyl) -pyrimidine-2,4-diamine Suivant une réaction de décarboxylation à partir de 200 mg du composé obtenu au stade 1 dans 2.4 mL d'un mélange DCM-TFA(v/v, 1/1), on obtient 163 mg de produit attendu sous forme de sel de TFA.
MH+ = 429.0 Point de fusion = 250 C
Procédure 3d : N-2-[4-(3-R-Amino-pyrrolidine-1-sulfonyl)-phenyl]-N-4-(4-fluoro-phenyl) -pyrimidine-2,4-diamine Stade 1 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl} -pyrrolidin-3-R-yl)-carbamic acid tert-butyl ester
54 Suivant le moce opératoire décrit au au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 400 mg de de chlorhydrate chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure la et de 198 mg de l'amine commerciale pyrrolidin-3-S-yl-carbamic acid tert-butyl ester, on obtient 379 mg de produit attendu. MH+ = 529.2 Stade 2 : N-2-[4-(3-R-Amino-pyrrolidine-lsulfonyl)-phenyl]-N-4-(4-fluoro-phenyl) -pyrimidine-2,4-diamine Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2 de la procédure 3c, à partir de 300 mg de produit obtenu au stade 1, on obtient 410 mg de produit attendu. MH+ = 429.0 Point de fusicn = 250 C Procédure 3e : 4-Aminomethyl-1-{4-[4-(4-fluoro-3-methylphenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] benzenesulfonyl}piperidin-4-ol Stade 1 : 6-Benzyl-l-oxa-6-aza-spiro[2.5]octane A une solution contenant 10 g de N-benzyl-4-piperidone, 12.8 g de dimethyloxosulfonium methylide et 0.34 g de bromure de tetrabutylammonium dans 100 mL de toluene , on additionne goutte à goutte une solution de 3.2 g de soude dans 32 mL d'eau et on laisse le milieu réactionnel sous agitation à 80 C pendant 3 heures. Après refroidissement, on lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et concentre à sec. On obtient ainsi 11.7 g d'epoxyde. Stade 2 : 4-Aminomethyl-1-benzyl-piperidin-4-ol 6 g d'epoxyde obtenu au stade 1 sont mis dans une solution de NeOH saturée en ammoniac. Et chauffé pendant 72 heures en tube scellé. On concentre sous vide et on purifie sur colonne d'alumine(gradient DCM-MeOH : v/v ;
55 9/1). On obtient 5.3 g d'amino-alcool. Stade 3 : (1-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-4-ylmethyl)-carbamic acid tert-butyl ester On traite 5.3 g l'amino-alcool obtenu au stade 2 en solution dans le DCM avec 5.2 g de BOC2O dissous dans DCM et on agite 15 minutes à TA. On concentre sous vide et on purifie par chromatographie sur alumine (gradient DCMMeOH : v/v ; 98/2). On obtient ainsi 5.2 g d'amino-alcool substitué attendu.
Stade 4 : (4-Hydroxy-piperidin-4-ylmethyl)-carbamic acid tert-butyl ester Suivant une réaction d'hydrohgenolyse, à partir de 5.1 g d'amino-alcool au stade 2 en présence de 510 mg Pd/C 10 % dans 200 mL de methanol, on obtient 2.8 g de piperidine attendu après traitement habituel. Stade 5 : 4-Aminomethyl-l-{4-[4-(4-fluoro-3-methylphenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] benzenesulfonyl}piperidin-4-ol Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 700 mg de chlorhydrate de chlorure de sulfonyl obtenu dans la procédure 1c et de 420 mg de pipéridine obtenu au stade 4, on obtient 540 mg d'un composé qui subit une réaction de décarboxylation pour donner 150 mg de sulfonamide attendu.
MH+ = 487.1 Point de fusion = 199 C 1H RMN (DMSO) :. 1.47-1.77 (massif,4) ; 2.25 (s,3) ; 2.50 (m,2) ; 2.75 (m,2) ; 3.42 (m,2) ; 4.99 (m,l) ; 6.57 (d,l) ; 7.20 (t,l) ; 7.40 (m,l) ; 7.60 (m,l) ; 7.69 (d,2) ; 7.83 (d,2) ; 7.94 (ls,3) ; 8.09 (d,l) ; 10.92-11.23 (21s,2) Procédure 3f : N-2-[4-(3-Aminomethyl-pirrolidine-1-
56
sulfonyl)-phenyl]-N-4-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-pyrimidine-2, 4-diamine(Racémique) Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 2 g de chlorhydrate de chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure le et de 1.38 g de l'amine racémique pyrrolidine-3-ylmethyl-carbamic acid benzyl obtenu au stade 4, on obtient 1.8 g d'un composé qui subit une réaction de d'hydrogénolyse pour donner 1.3 g de sulfonamide attendu.
Procédure 3g : N-2-[4-(3-Aminomethyl-pipéridine-1-sulfonyl)-phenyl]-N-4-(4-Fluoro-phenyl) -pyrimidine-2,4-diamine(Racémique) Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 3.5 g de chlorhydrate de chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure la et de 2 g de 3-N-boc -3-méthylaminopipéridine, on obtient 2.65 g d'un composé qui subit une réaction de décarboxylation pour donner 1.9 g de sulfonamide attendu.
MH+ = 457.2 PF = 217-218 C Procédure 3h : N-2-[4-(4-Amino-piperidine-l-sulfonyl)-phenyl]-N-4-(3,4-Difluoro-phenyl) -pyrimidine-2,4-diamine(Racémique) Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 5 g de chlorhydrate de chlorure de sulfonyl obtenu dans la procédure lb et de 2.41 g de 4-N-boc -4-aminopipéridine, on obtient 2.9 g d'un composé qui subit une réaction de décarboxylation pour donner 2.9 g de sulfonamide attendu. MH+ = 443.2
57 Procédure 4 : préparation des intermédiaires réactionnels de type carboxamides.
Procédure 4a : {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}(4-methylamino-piperidin-lyl)-methanone Stade 1 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-yl.amino]-benzoyl} -piperidin-4-yl)-methylcarbamic acid tert-butyl ester.
On fait réagir à TA, toute la nuit, un mélange contenant 3 g de l'acide obtenu à la procédure 2b, 1.9 g de la 4-N-boc -4-méthylaminopipéridine en présence de 3.9 g de BOP, et de 4.5 mL de DIPEA dans 30 mL de CH2C12. On évapore à sec, on ajoute une solution 10 % de carbonate de potassium et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après lavage par de l'eau et séchage sur Na2SO4 de la phase organique, on filtre puis chromatographie sur une colonne de silice utilisant comme éluant du DCM/MeOH(99/1; v/v). On obtient 3.85 g de produit attendu.
Stade 2 : {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}(4-methylamino-piperidin-lyl)-methanone Le produit obtenu à stade 1 est dissout dans 40 mL de MeOH. On ajoute , à température ambiante, 40 mL de Et2O 2 N et on laisse sous agitation pendant 6 heures. Après évaporation à sec, on triture le résidu dans Et2O et la filtration de la suspension génère 3.3 g de chlorhydrate de produit attendu. Le chlorhydrate est dissout dans l'eau, on le basifie par le carbonate de potassium solide. L'extraction de cette phase acqueuse se fait avec de l'acétate d'éthyle contenant un peu de THF. Après lavage et séchage, de la phase organique sur Na2SO4, on
58 évapore à sec et on recristallise dans un mélange DOM-iPr2O pour obtenir 2.25 g de produit attendu. MH+ = 435.2 PF = 195-199 `C RMN (1H, DMSO) 1.18 (m, 2); 1.80 (dl, 2); 2.23 (d, 3); 2.27 (s, 3); 2.54 (m, 1); 3.02 (t, 2); 3.66-4.34 (si, 2); 6.22 (d, 1); 7.09 (t, 1) ; 7.27 (d, 2) ; 7.47 (m, 1) ; 7.60 (dd, 1) ; 7.79 (d, 2) ; 8.04 (d, 1) ; 9.35 (s, 1) ; 9.40 (s, 1).
Procédure 4b : {4-[4-(4-Fluoro phenylamino) pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-(3-methylaminopiperidin-l-yl)-methanone (Racémique) Stade 1: {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}(3-methylamino-piperidin-l-yl)-methanone (Racémique) Suivant le moc.e opératoire décrit au stade 1 de la procédure 4a, à partir de 3.35 g d'acide obtenu dans la procédure 2a et de 2 g de 3-N-boc-3-méthylaminopiperidine, on obtient 3.7 g de composé attendu. Stade 2 : {4-[4-(4-Fluorophenylamino) pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-(3-methylamino-piperidin-1-yl)-methanone (Racémique) Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2 de la procédure 4a, 3.7 g de composé obtenu au stade 1 permettent d'obtenir 2.8 g de carboxamide attendu. MH+ = 421.1 Point de fusion = 110 C 1H RMN (DMSO) : 1.18-2.18 (massif,5) ; 2.28 (s,3) ; 2.41 (m,l) ; 2.83 (m,l) ; 3.08 (m,l) ; 3.68-4.17 (2m,2) ; 6.24 (d,l) ; 7.14
59
(t,2) ; 7.27 (d,2) ; 7.68 (m,2) ; 7.77 (d,2) ; 8.04 (d,l) ; 9.17 (s, l) 9.24 (s,1) . Procédure 4c : {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}(4-methylamino-piperidin-1-yl)-methanone Stade 1 : (1-(4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoyl} -piperidin-4-yl)-methyl-carbamic acid tert-butyl ester Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 4a, à partir de 3.95 g d'acide obtenu dans la 10 procédure 2a et de 2.35 g de 3-N-boc-3-méthylaminopiperidine, on obtient 4.3 g de composé attendu. MH+ _= 521.3 Stade 2 : {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}(4-methylamino-piperidin-l-yl)-methanone 15 Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2 de la procédure 4a, 4.3 g de composé obtenu au stade 1 permettent d'obtenir 2.1 g de carboxamide attendu. Procédure 4d : (4-Methylamino-piperidin-1-yl)-{4-[4-(4-trifluoromethyl-phenylamino)-p 20 yrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone Stade 1: Methyl-(1-{4-[4-(4-trifluoromethylphenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzoyl}-piperidin-4yl)-carbamic acid tert-butyl ester Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la 25 procédure 4a, à partir de 1.5 g d'acide obtenu dans la procédure 2c et de 1.7 g de 4-N-boc-4-méthylaminopiperidine, on obtient 1.75 g de composé attendu. Stade 2 : (4-Methylamino-piperidin-l-yl)-{4-[4-(4-30 trifluoromethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2
60 de la procédure 4a, 1.75 g de composé obtenu au stade 1 permettent d'obtenir 248 mg de carboxamide attendu. MH+ = 470.9 Point de fusion = 225-226 C Exemple 1 :{4--[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-y].amino]-phenyl}-[4(methyl-[1,2,3]thiadiazol-4-ylmethyl-amino)-piperidin-l-yl]-methanone 10 Dans le THF(10 mL), on mélange 370 mg d'acide de la procédure 4a, 95 mg de 1,2,3-thiadiazole-4-carboxaldéhyde et on ajoute 310 mg de NaBH(OAc)3. On agite à température 15 ambiante pendant une nuit, ajoute le CH3OH(5 mL) et chauffe pendant une heure à 60 c. Après évaporation des solvants, on ajoute de l'eau, basifie par quelques gouttes de soude et extrait par CH2CL2 suivi d'un traitement habituel et d'une chromatographie sur gel de 20 silice. On élue par CH2C12/CH3OH(98/2; v/v). On recristallise dans CH2C12-i(Pr)2O pour obtenir 225 mg MH+ = 533.2 PF = 183-184 C RMN (1H, DMSO) 25 1.49 (qd, 2); 1.85 (dl, 2); 2.24 (s, 3); 2.24 (s, 3); 2.67 (t, 1); 2.77-3.09 (massif, 2); 3.67-4.77 (massif, 2); 4.16 (s, 2); 6.22 (d, 1); 7.09 (t, 1); 7.30 (d, 2); 7.46 (m, 1); 7.59 (dd, 1); 7.78 (d, 2); 8. 03 (d, 1); 9.02 (s, 1); 9.34 (s, 1); 9.38 (s, 1) I NcN, N ( S5
61
Exemple 2 : {4-[4-(4-Fluoro phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl(1H-pyrazol-4-ylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}methanone De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de l'acide de la procédure 4c et de 1H-pyrazole-4-carboxaldéhyde(100 mg). On obtient le produit attendu. MH+ = 501.5 10 PF = 140-145 C RMN (1H, DMSO) 1.44 (m,2) ; 1.78 (m,2) ; 2.14 (s,3) ; 2.59 (m,l) ; 2.86 (lm,2) ; 3.52( 1s,2) ; 3.65-4.71(massif ,2) ; 6.23(d,1) ; 7.16 (t,2) ; 7.28 (d,2) ; 7.33-7.63 (massif,2) ; 7.7 15 (m,2) ; 7.81 (d,2) ; 8.04 (m,l) ; 9.39 (2s,2) ; 12.64 (ls, 1)
Exemple 3 : {4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl(1H-pyrazol-3-ylmethyl)-20 amino]-piperidin-1-yl}-methanone De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de l'acide de la procédure 4c et de 100 mg de 1H-pyrazole-3-25 carboxaldehyde. On obtient le produit attendu. MH+ = 501.3 PF = 165-170 0C5
62 RMN (1H, DMSO) 1.44 (m,2) ; 1.78 (m,2) ; 2.14 (s,3) ; 2.59 (m,l) ; 2.86 (lm,2) ; 3.91( 1s,2) ; 3.65-4.71(massif ,2) ; 6.12 (s,l) ; 6.23 (d,l) 7.16 (t,2) ; 7.28 (d,2) ; 7.33-7.63 (massif,l) ; 7.7 (m,2) ; 7.81 (d,2) ; 8.04 (m,l) ; 9.39 (2s,2) ; 12.64 (ls, l)
Exemple 4 : {4-[4-(4-Fluoro phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-( 1H-pyrazol-4-ylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}methanone De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de l'acide de la procédure 4c et de 100 mg de 3-méthyl-lH- pyrazole-5-carboxaldehyde. On obtient le produit attendu. MH+ = 515.4 PF = 214-215 C RMN (1H, DMSO) 1.47 (m,2) ; 1.82 (m,2) ; 2.19 (s,6) ; 2.63 (m,l) ; 2.91 (t,2) ; 3.56( ls,2) ; 4.11(lm ,2) ; 5.9(s,1) ; 6.24(d,1) ; 7.14 (t,2) ; 7.28 (d,2) ; 7.67 (m,2) ; 7.7 (m,2) ; 8.04 (d, 1) ; 9.12(s,1) ; 9.20 (2s, 1) ; 11.97 (ls, 1)
Exemple 5 : [4-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl-methyl-25 amino)-piperidin-1-yl]-(4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-yl.amino] -phenyl}-methanone De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 420 mg de l'acide de la procédure 4c et de 164 mg 2,1,3-benzothiadiazole-5-carbaldehyde. On obtient 242 mg de produit attendu. MH+ = 569.1 Point de fusion = 191-192 C Exemple 6 : {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino)-10 piperidin-1-yl]-methanone De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 420 mg de l'acide de la procédure 4c et de 110 mg d'oxazole-2-carbaldehyde, on obtient 380 mg de produit attendu. 15 MH+ = 501.9 Point de fusion = 175-176 C 1H RMN (DMSO) :. 1.39(m, 2) ; 1.79 (dl, 2) ; 2.23(s, 2.88(sl, 2) ; 3.77(s, 2) ; 4.02(sl, 20 7.05-7.23(massif, 3) ; 7.23(d, 2) ; 2) ; 8.00-8.11(massif, 2) ; 9.40(s,
Exemple 7: {4--[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[3(methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino)-25 piperidin-1-yl]-methanone (Racémique) N 3) ; 2.62(m, 1) ; 2) ; 6.22(d, 1) ; 7.71(m, 2) ; 7.78(d, 1) ; 9.43(s, 1).
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de l'acide de la procédure 4b et de 100 mg d'oxazole-2-carbaldehyde, on obtient 279 mg de produit attendu.
MH+ = 501.9 Point de fusion = 155-157 C 1H RMN (DMSO) : 1.41 (m,l) ; 1.54 (m,l) ; 1.72 (m,l) ; 1.93 (m,l) ; 2.25 (ls,3) : 2.51 (m,l) ; 2.92 (ls,2) ; 3.49-4.75 (massif,4) ; 6.24 (d,1) ; 7.16 (massif,2) ; 7.27 (d,2) ; 7.71 (m,2) ; 7.79 (d,2) ; 8.04 (massif,3) ; 9.38 (s,l) ; 9.42 (s,l)
Exemple 8 : {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[3(methyl-lH-pyrrole-2-ylmethyl-amino)-15 piperidin-1-yl]-methanone (Racémique) De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de l'acide de la procédure 4b et de 100 mg de 1-methyl-lH-pyrrole-2-carbaldehyde, on obtient 102 mg de produit 20 attendu. MH+ = 513.9 Point de fusion = 148-151 C 1H RMN (DMSO) : 1.40 (m,l) ; 1.60 (m,l) ; 1.74 (m,l) ; 1.91 (m,l) ; 2.10 25 (ls,3) ; 2.54 (m,l) ; 2.59-3.14 (massif,2) ; 3.23 (s,3) ; 3.38-4.76 (massif,4) ; 5.86 (ls,2) ; 6.23 (d,l) ; 6.63 65 (s,l) ; 7.16 (t,2) ; 7.23 (m,2) ; 7.72 (m,2) ; 7.78 (d,2) ; 8.06 (d, 1) 9.37 (s, 1) ; 9.42 (s, 1)
Exemple 9 : {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-5 ylamino]-phenyl}-[3-(aminothiazol-2-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl] -methanone (Racémique) De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 340 mg de l'acide de la procédure 4b et de 100 mg de 1-methyl-lHpyrrole-2-carbaldehyde, on obtient 289 mg de produit attendu MH+ = 518.0 Point de fusion = 160-165 c 1H RMN (DMSO) : 15 1.18-1.99(massif, 4) ; 2.18(sl, 3) ; 2.54(m, 1) ; 2.94(sl, 2) ; 3.86(sl, 2) ; 4.17(sl, 2) ; 6.23(d, 1) ; 7.17(t, 2) ; 7.27(d, 2) ; 7.61-7.89(massif, 5) ; 8.06(d, 1) ; 9.00(s, ) ; 9.41(s, 1) ; 9.45(s, 1).
20 Exemple 10 : (4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{3-[methyl(1H-pyrazol-3-ylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-methanone (Racémique) De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 340 mg de 25 l'acide de la procédure 4b et de 120 mg de 1H-pyrazole-3-carbaldehyde, on obtient 267 mg de produit attendu
66 MH+ = 501.0 Point de fusion = 120-140 C 1H RMN (DMSO) : 1.39(m, 1) ; 1.53 (m, 1) ; 1.73(sl, 1) ; 1.95 (dl, l) ; 2.16(sl, 3) ; 2.48(m, 1) ; 2.90(sl, 2) ; 3.61(sl, 2) ; 4.32(sl, 2) ; 6.09(sl, 1) ; 6.23(d, 1) ; 7.16(t, 2) ; 7.26(d, 2) ; 7.51(sl, 1) ; 7.71(m, 2) ; 7.79(d, 2) ; 8.05(d, 1) ; 9.38(s, 1) ; 9.41(s, 1).
Exemple 11: N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-(4-{4-[(2-methanesuifonyl-ethyl) -methyl-amino]-piperidine-lsulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine i o A une suspension de 300 mg du composé obtenu à la procédure 3a dans 18 mL d'un mélange MeOH/DMF(v/v ; 5/1), on ajoute 250 mg de TEA puis 100 mg de méthylvinylsulfone. Après agitation à TA pendant 18 heures, concentration à sec, reprise dans DCM, lavage par H2O et séchage, on concentrate à nouveau à sec. On chromatographie(SiO2) et élue par DCM/MeOH(v/v ; 94/6) et recristallise dans iPr2O et on obtient 220 mg de produit attendu MH+ = 577.1 PF = 115 C RMN (1H, DMSO) 1.47 (m,2) ; 1.69 (m,2) ; 2.12 (s,3) ; 2.24 (massif,5) ; 2.33 (m,1) ; 2.76 (t,2) ; 2.93 (s,3) ; 3.17 (t,2) ; 3. 60 (ld,2) ; 6.27 (d, l) ; 7.10 (t, l) ; 7.47 (m, l) ; 7.57 (m,3) 30 ; 7.97 (d,2) ; 8.07 (d, 1) ; 9.41 (s, 1) ; 9.69 (s, l)
67
Exemple 12: 2-•[(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-yl.amino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-methyl-amino]-•N, N-dimethyl-acetamide 0 0 On agite à température ambiante pendant une nuit dans CH3CN(10 mL), un mélange de 400 mg du composé obtenu à la procédure 3a, de 120 mg de 2-chloro N,N-diméthyl 10 acétamide, de 160 mg de KI et de 260 mg de K2CO3. Après extraction de manière habituelle, le résidu est chromatographié sur silice , on élue par CH2C12/CH3OH(94/6; v/v). On recristallise dans CH2C12-i(Pr)2O pour obtenir 126 mg. 15 MH+ = 556.2 PF = 215-218 C RMN (1H, DMSO) 1.45 (qd, 2); 1.71 (dd, 2); 2.12 (s, 3); 2.18 (m, 2); 2.24 (s, 3); 2.38 (m, 1); 2.74 (s, 3); 2.92 (s, 3); 3.15 20 (s, 2); 3.59 (d, 2); 6.29 (d, 1); 7.11 (t, 1); 7.47 (m, 1); 7.58 (d, 2); 7.58 (m, 1); 7.98 (d, 2); 8.08 (d, 1); 9.43 (s, 1); 9.72 (s, 1).
Exemple 13 : 3-[(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-25 pyrimidin-2-ylamino]-benze nesulfonyl}-piperidin-4-yl)-methyl-amino]--N,N-dimethyl-propionamide5
68 Nr~/v v O o• o A une suspension de 400 mg du composé obtenu à la procédure 3a dans 20 mL d'éthanol, on ajoute la TEA(0.35 mL) puis la N,N-diméthyl-acrylamide(0.1 mL). On chauffe à 90 C pendant 12 heures puis on laisse sous agitation à TA pendant 48 heures. On évapore à sec, ajoute de l'AcOEt. Après traitement, on chromatographie(Si02) et élue par DCM/MeOH(v/v ; 93/7) et recristallise dans DCM/iPr2O et on obtient 85 mg de produit attendu. MH+ = 570.3 PF = 201 C 1H RMN (DMSO) : 1.42 (qd, 2); 1.69 (dd, 2); 2.10 (s, 3); 2.24 (s, 3); 2.24 (d, 2); 2.29 (m, 1); 2. 33 (t, 2); 2.58 (t, 2); 2.75 (s, 3) ; 2.91 (s, 3) ; 3.59 (d, 2) ; 6.29 (d, 1) ; 7.11 (t, 1); 7.47 (m, 1); 7.58 (d, 2); 7.58 (d, 1); 7.98 (d, 2); 8.08 (d, 1) ; 9.42 (si, 1) ; 9.70 (si, 1).
Exemple 14 : 1-{4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-20 ylamino]-benzoyl}-3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Racémique) Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 3 g d'acide benzoïque obtenu 25 dans la procédure 2a et de 2.25 g d'amine commerciale, on obtient 2.5 mg de produit attendu 10 15
69 MH+ = 605.2 Point de fusion = 119 C 1H RMN (DMSO) : 1.12(t, 3) ; 1.26-1.85(massif, 4) ; 2.25(dl, 3) ; 2.45(m, 2) ; 2.66-2.98(dd, 2) ; 3.17 (dl, 1) ; 3.60(d, 1) ; 4.03(m, 2) ; 6.29(d, 1) ; 7.12(t, 1) ; 7.31(m, 1) ; 7.39-7.65(massif, 5) ; 8.00(d, 2) ; 8.08(d, 1) ; 8.28(m, 1) ; 8.43(m, 1) ; 9.43(s, 1) ; 9.73(s, 1).
Exemple 15 : :L-{4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoyl} -3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3-carboxylic ac_Ld dimethylamide (Racémique) Stade 1 : On dissout 660 mg de KOH dans 5 mL d'eau. On additionne à cette solution 3.5 g d'ester obtenu à l'exemple 14 et 50 mL de MeOH. Après un reflux de 3 heures, le milieu réactionnel est concentré à sec et repris avec de l'eau acidifiée à un pH de 7. On filtre le précipité formé.
Stade 2 : L'acide(500 mg) obtenu au stade 1 est mis en réaction avec 187 mg de EDC, 138 mg de HOBT, 150 mg de chlorhydrate de dimethyl-amine et 230 mg de DIPEA. Après 18 heures de réaction, on concentre le milieu réactionnel sous vide, on reprend avec du DCM, lave à l'eau, sèche et concentre sous vide. Le brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice et élué par un mélange DCM-MeOH(v/v, 98/2). On obtient 290 mg de caboxamide attendu. MH+ = 590.2 Point de fusion = 146 C 1H RMN (DMSO) : 1.53-1.85(massif, 4) ; 2.56-3.28(massif, 12) ; 6.30(d, 1) ; 7.19(t, 2) ; 7.29(m, 1) ; 7.50(m, 1) ; 7.60(d, 2) ; 7.71(m, 2) ; 8.01(d, 2) ; 8.10(d, 1) ; 8.32(dl, 1) ; 8.43(ddl, 1) ; 9.51(s, 1) ; 9.74(s, 1). Exemple 16 : 1-{4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoyl} -3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3-10 carboxylic acid methylamide (Racémique) Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple 15, à partir de 500 mg de l'acide obtenu au stade 1 de l'exemple 15 et de 120 mg de chlorhydrate de 15 monomethylamine, on obtient 255 mg de carboxamide attendu. MH+ = 576.2 Point de fusion = 150 C 1H RMN (DMSO) : 20 1.3-1.82 (massif,4) ; 2.5 (s,3) ; 2.58-3.13 (massif,6) ; 6.25 (d,l) ; 7.13 (t,2) ; 7.26 (m,l) ; 7.40 (m,l) ; 7.54 (d*,3) ; 7.66(m,2) ; 7.96 (d,2) ; 8.04(d,l) ; 8.22(d,1) ; 8.38 (m,l) ; 9.47 (s, l) ; 9.68 (s, 1)
25 Exemple 17 : 1-{4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoyl} -3-pyridin-3-ylmethyl piperidine-3-carboxylicacid. (2-dimethylamino-ethyl)-amide(Racémique) Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 16, à partir de 500 mg de l'acide obtenu au stade 1 de l'exemple 15 et de 118 mg de N,N-dimethylamino- ethylamine, on obtient 220 mg de carboxamide attendu. MH+ = 633.4 Point de fusion = 122 C 1H RMN (DMSO) : 1.22-1.82 ( massif,4) ; 2.08 (s,6) ; 2.18 (t,2) ; 2.58- 3.18 ( massif,8) ; 6.25 (d,l) ; 7.15 (t,2) ; 7.25 (m,l) . 7.52 (2m,4) ; 7.66 (m,2) ; 7.95 (d,2) ; 8.04 ( d,l) ; 8.29 ( d,l) ; 8.37 ( d,l) ; 9.48 (s, l) ; 9.69 (s, l)
Exemple 18 : N*4*-(4-Fluoro-phenyl)-N*2*-[4-(3-([(1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl)-amino] -methyl}-piperidine-l-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique) De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg du composé de la procédure 3b et de 102 mg de 1-methyl-lH-pyrrole-2-carbaldehyde, on obtient 202 mg de produit attendu MH+ = 550.1.1 72 Point de fusion = 184. 2 C 1H RMN (DMSO) : 0.80 (m,l) ; 1.18-1.97 (massif,6) ; 1.98-2.41 ; (massif,3) ; 3.35-3.71 (massif,7) ; 5.80 (d,2) ; 6.25 5 (d,l) ; 6.57 (t,l) ; 7.14 (t,2) ; 7.52 (d,2) ; 7.67 (m,2) ; 7.95 (d,2) ; 8.05 (d,l) ; 9.47 (s,l) ; 9.67 (s,l)
Exemple 19 : N*4*-(4-Fluoro-phenyl)-N*2*-[4-(3-{[(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-amino] -methyl}-piperidine-1-10 sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique) De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 500 mg du composé de la procédure 3b et de 140 mg de 5-methylisoxazole-3-carbaldehyde, on obtient 443 mg de produit attendu MH+ = 552. 2 Point de fusion = 95 C 1H RMN (DMSO) :. 20 0.79 (m,l) ; 1.22-1.71 (massif,4) ; 1.83 (t,1) ; 1.99-2.39 (massif,7) ;3.41 (d,l) ; 3.58 (massif,3) ; 6.13 (s,l) ; 6.24 (d,1) ; 7.13 (t,2) ; 7.53 (d,2) ; 7.66 (m,2) ; 7.94 (d,2) ; 8.05 (d,l) ; 9.46 (s,l) ; 9.65 (s,l)
25 Exemple 20 : N*4*-(4-Fluoro-phenyl)-N*2*-[4-(3-{[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methyl} -piperidine-1- sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique) De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 500 mg du composé de la procédure 3b et de 138 mg de 1-methyl-lH-pyrrole-2-carbaldéhyde, on obtient 200 mg de produit attendu MH+ = 553.2 Point de fusion = 98.8 C 1H RMN (DMSO) : 0.77 (m,l) ; :1.10-1.94 (massif,5) ; 1.95-2.41 (massif,4) ; 3.41 (d,l) 3.63 (d,l) ; 3.79 (s,2) ; 6.25 (d,l) ; 6.89 (massif,2) ; 7.13 (t,2) ; 7. 31 (m,l) ; 7.53 (d,2) ; 7.66 (m,2) ; 7.94 (d,2) ;8.04 (d,l) ; 9.47 (s,l) ; 9.67 (s, l)
Exemple 21 : N*4*-(4-Fluoro-phenyl)-N*2*-(4-{3-[(2-methanesulfonyl-ethylamino)-methyl] -piperidine-lsulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique) 0 Il s=o I Suivant la réaction d'addition décrite à l'exemple 11, à partir de 300 mg de du composé de la procédure 3b et de20
74
62 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 294 mg de produit attendu. MH+ = 563.1 Point de fusion = 184.2 C 1H RMN (DMSO) : 0.86 (m,l) ; 1.30-1.78 (massif,4) ; 1.94 (2m,2) ; 2.09-2.45 (massif,3) ; 1.91 (m,2) ; 3 (s,3) ; 3.19 (t,2) ; 3.47 (d, l) ; 3.6 (d, l) ; 6.30 (d, l) ; 7.21 (t,2) ; 7.58 (d,2) ; 7.72 (m,2) ; 7.99 (d,2) ; 8.10 (d,l) ; 9.51 (s,l) ; 9.71 (s, 1)
Exemple 22 : 4-Dimethylaminomethyl-l-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-ol o O N fùs Suivant la réaction d'additon décrite à l'exemple 11, à partir de 290 mg de composé de la procédure 3e et de 82 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 130 mg de produit attendu.
MH+ = 593.1 Point de fusion = 233 C 1H RMN (DMSO) : 0.65 (m, 4) ; 2.24(d, 3) ; 2.55(m, 2) ; 2.93(sl, 2) ; 3.O4(s, 3) ; 3.21-3.67(massif, 6) ; 5.11(sl, 1) ; 6.31(d, 1) ; 7.11(t, 1) ; 7.47(m, 1) ; 7.53-7.66(massif, 3) ; 8.01(d, 2) ; 8.08(d, 1) ; 8.75(sl, 2) ; 9.51(s, 1) ; 9.76(s, 1). Exemple 23 : 1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-y:Lamino] -benzenesulfonyl}-4-imidazol-lylmethyl-pipe: ridin-4-ol Stade 1 : A u:ie solution contenant 290 mg d'imidazole dans 5 mL de DMSO, on ajoute 1.2 équivalent d'hydrure de sodium. Après 20 minutes d'agitation à TA,on additionne 700 mg d'epoxyde obtenu au stade 1 de la procédure 3e et on laisse sous agitation pendant 18 heures à TA. On reprend avec l'eau, extrait au DCM, sèche sur Na2So4 et concentre. On obtient, par trituration 540 mg d'alcool attendu. Stade 2 : Suivant une réaction d'hydrogenolyse décrite au stade 4 de la procédure 3e, à partir de 540 mg d'alcool obtenu au stade 1, on obtient 280 mg de piperidine attendu. Stade 3 : Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de sulfonyl et de 280 mg de pipéridine obtenu au stade 2, on obtient 330 mg de sulfonamide attendu. MH+ = 538.2 Point de fusion = 220 0C 1H RMN (DMSO) :. 1.35 (d,2) ; 1.56 (m,2) ; 2.24 (s,3) ; 2.41 (t,2) ; 3.4 (d,2) ; 3.88 (s,2) ; 4.66 (s,l) ; 6.28 (d, l) ; 6.84 (s,l) ; 7.06 (s,l) ; 7.10 (t,l) ; 7.46 (m,l) ; 7.49 (s,l) ; 7.52-7.61 (massif, 3) ; 7.97 (d,2) ; 8.07(d,1) ; 9.42 (s,l) ; 9.17 (s,1)
76 Exemple 24 : N*4*-(4-Fluoro-3-methyl phenyl)-N*2*-(4-{3-[(2-methanesulfonyl-ethylamino)-methyl] -pyrrolidine-lsulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique) N (.t ,O N S. Suivant la réaction d'additon décrite à l'exemple 11, à partir de 400 mg de du composé de la procédure 3f et de 140 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 260 mg de produit attendu.
MH+ = 563.2 Point de fusion = 154 C
Exemple 25 : N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-[4-(3-{[ (1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-pyrrolidine-l-• sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique) De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 300 mg du 20 composé de la procédure 3f et de 83 mg de 1-methyl-lH- pyrrole-2-carbaldéhyde, on obtient 100 mg de produit attendu
77 MH+ = 550.0 Point de fusion = 93 C 1H RMN (DMSO): 1.39 ( m, 1) ; 1.80 (m, 1) ; 2.10 (m, 1) ; 2.16-2.38 massif,5) ; 2.76-3.34(massif, 4) ; 3.49(s, 2) ; 3.51(s, 3) ; 5.79 (massif, 2) ; 6.28 (d, 1) ; 6,57(s, 1) ; 7.11 (t, 1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.58 (d, 1) ; 7.63 (d, 2) ; 7.98 (d, 2) ; 8. 07 ( d, 1) ; 9.41 (s, 1) ; 9.69 (s,1).
Exemple 26: {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[3(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl - amino)-piperidin-l-yl]-methanone (Racémique) N- o De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 340 mg de 15 l'acide de la procédure 4g et de 100 mg de 5-methylisoxazole-3-carbaldehyde, on obtient 360 mg de produit 20 1H RMN (DMSO) : 1.43(m, 1) ; :.56(m, 1) ; 2.23(s, 3) ; 2.37(s, 3) ; 3.63 (sl, 2) ; 3.94(sl, 1) 6.24(d, 1) ; 7.12(t, 2) ; 25 7.77(d, 2) ; 8.03(d, 1) ; Exemple 27 : N*4*-(4-Fluoro-phenyl)-N*2*-(4-{3-[(2-methanesulfonyl-ethyl)-methyl-amino] -piperidine-lsulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine attendu MH+ = 516.0 Point de fusion = 190-191 c
1.75(m, 1) 2.54(m, 1) ; 4.13(sl, 7.26(d, 2) 9.06(s, 1) ; 1.95 (dl, l) ; ; 2.94(m, 2) ; 1) ; 6.06(s, 1) ; ; 7.66(m, 2) ; ; 9.16(s, 1). 6''o I Suivantla réaction d'additon décrite à l'exemple 11, à partir de 400 mg de du composé de la procédure 3g et de 140 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 360 mg de composé attendu. MH+ = 563.1 PF = 103 C RMN (1H, DMSO) 1.25 (t,6) ; 1.65 (m,2) ; 2.09 (m,2) ; 2.14-2.37 (massif,4) ; 2.86-3.24 (2m,3) ; 3.74 (d,2) ; 4.02 (m,4)6.54(d,l) ; 7.26 (t,2) ; 7.63 (m,2) ; 7. 68 (d,2) ; 7.81 (d,2) ; 8.09 (d,l) ; 9.33 (ls,2) ; 10.74-11.13 (21s,2) Exemple 28 : N'*4*-(4-Fluoro-phenyl)-N*2*-{4-[4-(2-methanesulfonyl-ethylamino) -piperidine-l-sulfonyl]-phenyl}-pyrimidine-2,4-diamine o" b Suivant la réaction d'addition décrite à l'exemple 11, à partir de 800 mg de du composé de la procédure 3h et de 190 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 340 mg de composé attendu.
MH+ = 549.2 PF = 157 C RMN (1H, DMSO) 1.24 (m,2) ; 1.76 (m,2) ; 2.38(massif,3) ; 2.79 (t,2) ; 2.85 (s,3) ; 3.08(m,2) ; 3.33 (m,2) ; 6.25 (d,l) ; 7.13 (t,2) ; 7.53 (d,2) ; 7.66 (m,2) ; 7.92 (d,2) ; 8.03 (d,l) ; 9.45 (s, l) 9.66(s,1) . Exemple 29 : [3-(1-{4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}piperidin-4-ylaminomethyl)-ethyl] -phosphonic acid diethyl ester 0 0 Stade 1 : [2-(1-Benzyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-phosphonic acid diethyl ester On porte à reflux dans EtOH(50 mL), un mélange de 4-amino-1-benzyl piperidine(5 g), de (2-bromo-éthyl)-phosphonic acid diethyl ester(7 g). Après 18 heures d'agitation à TA, on filtre le solide et concentre, on chromatographie(Al203) et élue par DCM/MeOH(v/v ; 85/15) et on obtient 6. 2 g de produit attendu Stade 2 : {2-[(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-methyl-amino]-ethyl}-phosphonic acid diethyl ester A un mélange de composé(2 g) obtenu au stade, de formaldehyde(0.6 mL, 37 % solution acqueuse) dans DCM(70 mL), on additionne NaBH(OAC)3 (1. 6 g).Après une heure d'agitation et traitement avec une solution de Na2CO3, extraction au DCM, séchage et concentration, on obtient 1.9 g de produit attendu. Stade 3 : [2-(Methyl-piperidin-4-yl-amino)-ethyl]-25 phosphonic acid diethyl ester Par une réaction d'hydrogénolyse sur 1.9 g du composé obtenu au stade 2, on obtient 1.2 g de derivé 1-H-pipéridine. Stade 4 : [3-(1-{4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}piperidin-4-ylamino-
80 methyl)-ethyl]-phosphonic acid diethyl ester
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple 30, 500 mg de dérivé difluoré de la procédure 2b et 420 mg de composé obtenu au stade 3 permettent d'obtenir 380 mg du compé attendu. MH+ = 639 PF = 164 C RMN (1H, DMSO) 1.07-1.32(massif, 8) ; 1.52(q, 2) ; 1.71-2.02(massif, 4) ; 2.41(m, 2) ; 2.64(s, 3) ; 2.80(d, 2) ; 3.60(m, 1) ; 3.95(q, 4) ; 6.28(d, 1) ; 7.17(t, 2) ; 7.55-7.79(massif, 4) ; 7.95(d, 2) ; 8.08(d, 1) ; 9.48(s, 1) 9.67(s, 1).
Exemple 30 : [2-(1-{4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-phosphonic acid diethyl ester O O Stade 1 : {2-[(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-tert-butoxycarbonyl.-amino]-ethyl} -phosphonic acid diethyl ester A une solution de 3.4 g de piperidine obtenu au stade 1 de l'exemple 29 dans CH3CN (20 mL), on ajoute goutte à goutte 2 g de BOC20 dissout dans CH3CN(16 mL) et on agite 18 heures à TA. On concentre à sec et on chromatographie(Al203) et élue par DCM/AcOEt(v/v ; 1/1) et on obtient 3 g de produit attendu Stade 2 : [2-(tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl-amino)-ethyl]-phosphonic acid diethyl ester On porte à reflux dans EtOH(25 mL), un mélange de composé 81
obtenu au stade 1(3 g) et d'hydroxyde de palladium sur charbon. Après 2h30 de reflux, on filtre et on concentre pour obtenir 2.2 g de composé attendu. Stade 3 : [2-(1-{4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-5 pyrimidin-2-y=_amino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-ylamino)-ethyl] -phosphonic acid diethyl ester Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple 2, 800 mg de dérivé difluoré de la procédure 2b et 880 mg de composé obtenu au stade 2 permettent d'obtenir 1.3 g 10 d'un composé intermédiaire qui subit une réaction de décarboxylation pour donné 1 g du composé attendu. MH+ = 625.0 PF = 149 C RMN (1H, DMSO) 15 1.25 (t,6) ; 1.65 (m,2) ; 2.09 (m,2) ; 2.14-2.39 (massif,4) ; 2.91-3.21 (2m,3) ; 3.74 (m,2) ; 4.05 (m,4) ; 6.53 (d,1) ; 7.35 (m,1) ; 7.44 (m,1) ; 7.71 (d,2) ; 7.87 (d,2) ;7.99 (ml) ; 8.13 (d,l) ; 9.26 (ls,2) ; 10.75 (ls,2) 20
Exemple 31 : [2-(1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl} -piperidin-4-ylamino)-ethyl]-phosphonic acid diethyl ester s-N~/ O~ O• O
Suivant le mode opératoire décrits aux stades 3 et 4 de l'exemple 32, on obtient à partir de 800 mg de dérivé fluoré de la procédure 2a et de 920 mg de l'amine
30 correspondant, 1 g de composé final attendu 25
82 MH+ = 607.1 PF = 195 C RMN (1H, DMSO) 1.25 (t,6) ; 1.65 (m,2) ; 2.09 (m,2) ; 2.14-2.37 (massif,4) ; 2.86-3.24 (2m,3) ; 3.74 (d,2) ; 4.02 (m,4) ; 6.54(d,l) ; 7ä26 (t,2) ; 7.63 (m,2) ; 7.68 (d,2) ; 7.81 (d,2) ; 8.09 (d,l) ; 9.33 (ls,2) ; 10.74-11.13 (21s,2)
Exemple 32 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-yiamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-(3-fluoro-pyridin-4-yl)-methanol Stade 1 : (3-Fluoro-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methanol Suivant le brevet(WO/2005/059107), à une solution à froid(-90 C) de 1.82 g de 3-fluoropyridine dans 50 mL de THF, on additionne 12 mL de LDA(1.8 M). La solution est agitée sous azote pendant 30 minutes en maintenant la même tempoérat.ure. Une solution de 2 g de 4-carboxaldehyde-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans 22 mL de THF est ajoutée lentement en maintenant la température en dessous de -70 C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 30 minutes. On. laisse la température remonter à -20 C en 1 heure. 40 mL d'une solution saturée de NH4C1 sont additionnés lentement. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution de Na2CO3 10 % , puis par une solution saturée de NaCl et séchée sur MgSO4, filtré et concentré sous vide. Après chromatographie sur silice, on ontient 1.82 g d'un intermédiaire qui subit une réaction de décarboxylation
83 pour donner 510 mg de dérivé 1-H-pipéridine. Stade 2 :(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-(3-fluoro-pyridin-4-yl)-methanol Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 600 mg de dérivé fluoré de la procédure 2c et de 407 mg de composé obtenu au stade 1, on obtient, après traitement habituel et chromatographie sur silice, DCM/MeOH(98/2; v/v), on recristallise dans DCM-iPr2O, 500 mg de produit attendu sous forme d'un mélange de deux isomères. MH+ = 570.2 PF = 142 C RMN (1H, DMSO) 1.26 (m, 1); :1.28-1.43 (massif, 2); 1.50 (massif, 1); 1.70 (d, 1); 2.10 (td, 2); 2.23 (s, 3); 3.62 (t, 2); 4.62 (t, 1); 5. 63 (d, 1); 6.28 (d, 1); 7.10 (t, 1); 7.39-7.49 (m, 2); 7.53 (d, 2); 7.57 (dd, 1); 7.95 (d, 2); 8.07 (d, 1) ; 8.34 (d, 1) ; 8.45 (s, 1) ; 9.42 (s, 1) ; 9.69 (s, 1).
Exemple 33 : (énantiomère 1): (1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-(3-fluoro-pyridin-4-yl)-methanol 0 0 La séparation des deux énantiomères l'exemple 32 se fait par chromatographie chirale(détection: UV 254 nm; phase stationnaire: chiralpakAD-10pm 250x4.6mm; phase mobile: 60%EtOH-40%Heptane; débit: 1 mL/min). Au cours de cette séparation, 99.8 mg du premier énantiomère sont obtenus.
Tr = 8.47 min MH+ = 570.2
Exemple 34 : (énantiomère 2) : (1-{4-[4-(4-Fluoro-3-5 methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)(3-fluoro-pyridin-4-yl)- methanol Au cours de l'étape de chromatographie chirale décrite à 10 l'exemple 33, 8 92.2 mg du deuxième énantiomère sont obtenus. Tr = 12.26 min. MH+ = 570.2
15 Exemple 35: 1-•(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-yiamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-2-(3-methyl-pyri.din-2-yl)-ethanol (racémique) 20 Stade 1 : 2-(3-Methyl-pyridin-2-yl)-1-piperidin-4ylethanol Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple 32, 2 g de 2,3-dimethyl-pyridine et 2 g de 4carboxaldehyde-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, on obtient 650 mg de dérivé 1-H-pipéridine attendu. 84
85
Stade 2 : 1-(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-2-(3-methyl-pyridin-2-yl)-ethanol (racémique) Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple 32, à partir de 350 mg de dérivé fluoré de la procédure 2c et de 200 mg de pipéridine obtenu au stade 1, on obtient 200 mg de produit attendu sous forme d'un mélange de deux isomères. MH+ = 577.2 PF = 205-207 C 1H RMN (DMSO) : 1.25 (m, 1); 1.30 (massif, 2); 1.56 (m, 1); 1.67 (d, 1); 2.16 (m, 1); 2.23 (s, 3); 2.70 (s, 3); 3.61 (t, 2); 4.32 (t, 1) ; 5.45 (d, 1) ; 6.27 (d, 2) ; 7.08 (t, 1) ; 7.27 (d, 2); 7.45 (m, 1); 7.52 (d, 2); 7.58 (m, 1); 7.96 (d, 2); 8.02 (d, 1) ; 8.44 (d, 2) ; 9.47 (s, 1) ; 9.62 (s, 1).
Exemple 36 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-20 pyridin-4-yl-methanol (racémique) 0 0 Stade 1 : Piperidin-4-yl-pyridin-4-yl-methanol Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple 25 32, 2 g de 3-bromopyridine et 2 g de 4-carboxaldehyde- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, on obtient 650 mg d'un produit qui subit une hydrogénolyse à 3 bar(WO/2005/059107) pour éliminer le brome et une décarboxylation pour donner 220 mg dérivé 1-H-pipéridine 30 attendu.
86
Stade 2 : (1-;4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-pyridin-4-yl-rlethanol racémique Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple 32, à partir de 355 mg de dérivé fluoré de la procédure 2c et de 174 mg de pipéridine obtenu au stade 1, on obtient 200 mg de produit attendu sous forme d'un mélange de deux isomères. MH+ = 549.4 PF = 162 C 1H RMN (DMSO) : 1.27 (m, 1); 1.35 (massif, 2); 1.46 (m, 1); 1.65 (d, 1); 2.06 (m, 1); 2.23 (s, 3); 3.61 (t, 2); 4.32 (t, 1); 5.45 (d, 1); 6.27 (d, 2); 7.09 (t, 1); 7.25 (d, 2); 7.45 (m, 1); 7.52 (d, 2); 7.57 (m, 1); 7.94 (d, 2); 8.06 (d, 1); 8.46 (d, 2) ; 9.41 (s, 1) ; 9.68 (s, 1).
Exemple 37 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benne:nesulfonyl} -piperidin-4-yl)-(3-fluoro-20 pyridin-4-yl)-methanol (racémique) Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple 32, à partir de 400 mg de dérivé fluoré de la procédure 25 2a et de 270 mg de pipéridine obtenu au stade 1 de l'exemple 32, on obtient 115 mg de produit attendu sous forme d'un mélange de deux isomères MH+ = 553.2 PF = 140 C 30 RMN (1H, DMSO)
87
1.18-1.43 (massif, 3); 1.49 (m, 1); 1.70 (d, 1); 2.10 (t, 2) ; 3.62 (t, 2) ; 4.62 (t, 1) ; 5.63 (d, 1) ; 6.29 (d, 1) ; 7.17 (t, 2); 7.44 (t, 1); 7.55 (d, 2); 7.70 (dd, 2);.7.96 (d, 2); 8.09 (d, 1); 8.40 (d, 1); 8. 46 (d, 1); 9.50 (s, 1); 9.71 (s, 1).
Exemple 38 : 1-(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-2-(4-methyl-pyridin-2-yl)-ethanol (racémique) Stade 1 : 2-(4-Methyl-pyridin-2-yl)-1-piperidin-4-ylethanol Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple 15 32, 2 g de 2,4-dimethyl-pyridine et 2 g de 4-carboxaldehyde-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester, on obtient 680 mg de dérivé 1-H-pipéridine attendu. Stade 2 : 1-(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-2(3-methyl-pyridin-2-yl)-ethanol (racémique) Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple 32, à partir de 500 mg de dérivé fluoré de la procédure 2c et de 300 mg de pipéridine obtenu au stade 1, on 25 obtient 270 mg de produit attendu sous forme d'un mélange de deux isomères. MH+ = 563.1 PF = 103.2-104.5 C RMN (1H, DMSO)10
88 1H RMN (DMSO): 1.23 (m, 1); 1.28 (massif, 2); 1.50 (m, 1); 1.70 (d, 1); 2.12 (m, 1); 2.29 (s, 3); 2.68 (s, 3); 3.63 (t, 2); 4.30 (t, 1) ; 5.39 (d, 1) ; 6.20 (d, 2) ; 7.13 (t, 1) ; 7.24 (d, 2); 7.40 (m, :1); 7.58 (d, 2); 7.63 (m, 1); 7.98 (d, 2); 8.08 (d, 1); 8.40 (d, 2); 9.49 (s, 1); 9.67 (s, 1).
Exemple 39: {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-y:Lamino] -phenyl}- (piperidin-4-yl) - (3-fluoro-10 pyridin-4-yl)--methanol)-methanone (racémique) Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 4a, à partir de 320 mg d'acide obtenu dans la 15 procédure 2c et de la pipéridine obtenu au stade 1 de l'exemple 32, on obtient 290 mg de produit attendu sous forme d'un mélange de deux isomères. MH+ = 531.2 PF = 115 C(formation d'une mousse) 20 RMN (1H, DMSO) 1.08-1.98(massif, 5); 2.23(d, 3); 2.80(sl, 2); 4.70(t, 1); 5.65(d, 1); 6.22(d, 1) ; 7.09(s, 1); 7.26(d, 2); 7.377.66(massif, 3); 7.81(d, 2); 8.04(d, 1); 8.44(d, 1); 8.50(d, 1) ; 9.33(s, 1) ; 9.38(s, 1). 25 Exemple 40: [4-R-(Amino-phenyl-methyl)-piperidin-l-yl]-{4-[4-(4-fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-phenyl } -methanone Une solution contenant 220 mg d'amine commerciale phenyl- piperidin-4-R--yl-methylamine dans 20 mL d'un mélange DCM/DMF(v/v ; 1/1), on additionne à température ambiante dans l'ordre =_a DIPEA(1.5 mL), le BOP(360 mg), puis, par petite portion en 30 minutes, 300 mg d'acide obtenu dans la procédure 2a. On agite pendant la nuit. On évapore à sec, ajoute de l'eau carbonatée(K2003) et on extrait par AcOEt. Après traitement, on chromatographie(SiO2) et élue par DCM/MeOH(v/v ; 94/6) et recristallise dans DCM/iPr2O. MH+ = 497.2 PF = 130-185 "C [^]D = + 40 (c = 0.15, MeOH) RMN (1H, DMSO) 1.07-1.41(massif, 3) ; 1.74(m, 1) ; 1.88(d, 2); 2.41(sl, 1) ; 2.82(m, 2) ; 3.68(d, 1) ; 4. 09 (dl, 2) ; 6.23(d, 1) ; 7.13(t, 2) ; 7.17-7.38(massif, 7) ; 7.66(m, 2) ; 7.76(d, 2) ; 8.03(d, 1) ; 9.11(s, 1) ; 9.20(s, 1).
Exemple 41 : [4-S-(Amino-phenyl-methyl)-piperidin-l-yl]-{4-[4-(4-fluo2.o-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à partir de l'amine de configuration S et de l'acide obtenu25
90
dans la procédure 2a, on obtient le produit attendu. MH+ = 497.2 PF = 130-185 C [^]D = - 34 (c = 0.117, MeOH) RMN (1H, DMSO 1.07-1.41(massif, 3) ; 1.75(m, 1) ; 1.88(d, 1) ; 2.82(m, 2) ; 3.68(d, 1) ; 4.09 (dl, 2) ; 6.23(d, 1) ; 7.13(t, 2) ; 7.17-7.38(massif, 7) ; 7.66(m, 2) ; 7.76(d, 2) ; 8.03(d, 1) ; 9.11(s, 1) ; 9.20(s, 1).
Exemple 42 : N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-{4-[3-(pyridin-3-yloxy) -piperidine-l-sulfonyl]-phenyl}-pyrimidine-2, 4-diamine racémique 0 0 A une suspension de 800 mg de dichlorhydrate de 3-pyridyl-oxy-piperidine racémique (obtenu suivant la synthèse décrite dans J. Med. Chem. 43, 11, 2000, 2217-2226) dans 20 mL de DCM, on ajoute la DIPEA(1 mL) puis le chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure lc(1.4 g), on agite pendant une nuit. On évapore à sec, ajoute de l'eau carbonatée(K2CO3) et extrait par AcOEt. Après traitement, on chromatographie(SiO2) et élue par DCM/MeOH(v/v ; 97/3) et recristallise dans DCM/iPr2O pour obtenir le produit attendu. MH+ = 535.1 PF = 113 C RMN (1H, DMSO) 1.42- 1.96(massif, 4) ; 2.24(s, 3) ; 2.76-3.01(massif, 3) 30 ; 3.24(d, 2) ; 4.61(m, 1) ; 6.29(d, 1) ; 7.10(t, 1) ;
91
7.29-7.65(massif, 6) ; 7.98(d, 2) ; 8.07(d, 1) ; 8.19(d, 1) ; 8.30(d, 1) ; 9.42(sl, 1) ; 9.71(sl, 1).
Exemple 43 : 14-R-[Amino-(4-fluoro-phenyl)-methyl]-piperidin-l-yl}-{4-[4(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl} -methanone Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à partir de l'amine R et de l'acide obtenu dans la 10 procédure 2a, on obtient le produit attendu. MH+ = 515. 2 PF = 184-185 "C [^]D = + 49 (c = 0.103, MeOH) RMN (1H, DMSO; 15 0.98-1.38(massif, 3) ; 1.64(m, 1) ; 1.87(sl, 3) ; 2.77(sl, 2) ; 3.60(d, 1) ; 3.63-4.81(massif, 2) ; 6.22(d, 1) ; 7.03-7.20(massif, 4) ; 7.24(d, 2) ; 7.34(m, 2) ; 7.70(m, 2) ; 7.77(d, 2) ; 8.04(d, 1) ; 9.38(s, 1) ; 9.42(s, 1). 20 Exemple 44 : {4-S-[Amino-(4-fluoro-phenyl)-methyl]-piperidin-l-yi}-{4-[4(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone 25 Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à partir de l'amine S et de l'acide obtenu dans la procédure 2a, on obtient le produit attendu.
92 MH+ = 515 PF = 182-184 C [^]D = - 47 (c = 0.127, MeOH) RMN (1H, DMSO) 0.99-2.15 (massif,7) ; 2.72 (large multiplet,2) ; 3.54(multiplet,l) ; 3.61-4.97(large signal,2) ; 6.18(d,1) ; 6.97-7.41(massif,8) ; 7.57-7.82(massif,4) ; 7.99 (d,l) ; 9.28-9.43 (2s,2) Exemple 45 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl} -3-pyridin-3-ylmethyl-piperidin-3-yl)-methanol (Racémique) A une suspension de 30 mg LiAlH4 dans 20 mL de THF, on ajoute goutte à goutte une solution de 500 mg de composé obtenu à l'exemple 14 dans 10 mL de THF et on laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 18 h. On détruit l'excès de LiAlH4 par l'addition de 2 mL d'eau suivi de quelques gouttes de soude concentrée. Après filtration, le filtrat est concentré sous vide et le brut réactionnel purifié par chromatographie sur colonne de silice(éluant : DCM/MeOH ; 95/5). On obtient 210 mg d'alcool désiré. MH+ = 563.2 PF = 218 C RMN (1H, DMSO) 1.12 ( sl, 2) ; 1.45-1.90 ( 2s1, 2) ; 2.23(dl, 3) ; 2.46-3.15(massif, E) ; 4.81(t, 1) ; 6.29 (d,1) ; 7.12 (t, 1) ; 7.31(m, 1) ; 7.47 (m, 1) ; 7.53-7.70 (massif, 4) ; 8.00
93
(d, 2) ; 8.08 (d, 1) ; 8.38-8.48 ( massif, 2) ;9.43 (s,l) ; 9.73 (s, 1)
Exemple 46 : [4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}(3-pyridyl-oxy-piperidin-lyl)-methanone racémique. Il N~,tiO~N Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à partir 350 mg de la 3-pyridyl-oxy-piperidin-1-yl utilisée à l'exemple 42 et 580 mg de l'acide obtenu dans la procédure 2a, on obtient 228 mg de produit attendu. MH+ = 485.0 PF = 120 C RMN (1H, DMSO) 1.42-2.14(massif, 4) ; 3.37-4.23(massif, 4) ; 4.57(m, 1) ; 6.23(d, 1) 7.15(t, 2) ; 7.20-8.43(massif, 11) ; 9.38(s, 1) ; 9.43(s, 1).
Exemple 47 : 4-pyrrolidin-l-ylmethyl-l-{4-[4-(4-fluoro-3-20 methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl}-piperidin-4-ol Stade 1 : A une solution contenant 18.23 g de dimethyloxosulfonium dans methylide et 0.485 g de 25 tetrabutylammonium dans 150 mL de toluene, on additionne goutte à goutte une solution de 4.5 g de soude dans 48 mL d'eau et on laisse le milieu réactionnel sous agitation à
94 80 C pendant 3 heures. Après refroidissement, on lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et concentre à sec. On obtient ainsi 13 g d'epoxyde Stade 2 : Dans un tube scellé, on chauffe à 80 C pendant 4 heures 1.5 g de l'époxyde obtenu au stade 1 en présence de 1 g de pyrrolidine dans 25 mL d'éthanol. Après traitement habituel, on obtient 1.5 g d'amino-alcool qui subissent une réaction de décarboxylation pour donner la piperidine-4-methyl-pyrrolidine attendu Stade 3 : Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 500 mg de chlorhydrate de chlorure de sulfonyl de la procédure la et de 370 mg de pipéridine obtenu au stade 2, on obtient 140 mg de sulfonamide attendu.
MH+ = 526.9 Point de fusion = 148 c
Exemple 48 : (4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-20 piperidin-4-ol)-methanone Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à partir 428 mg de la piperidine-4-methyl-pyrrolidine obtenu au stade 2 de l'exemple 47 et 500 mg de l'acide obtenu dans la procédure 2a, on obtient 280 mg de produit 25 attendu. MH+ = 491.1 Point de fusion = 204 C
95 Exemple 49 : N2-4-[(3-{[bis (1H-pyrazol-4-ylméthyl)amino]méthyl}pipéridin-l-yl)sulfonyl]-phenyl}-N4(4-méthylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 500 mg du composé de la procédure 3b et de 138 mg de 1-methyl-lH-pyrrole-2-carbaldehyde, on obtient 150 mg de produit attendu MH+ = 617.1 1H RMN (DMSO) : 1.18 (m,l) ; 1.24-2.88 (massif,6) ; 2.72 (m,2) ; 3.27-3.54 (2d,2) ; 4.11 (t,2) ; 4.25 (d,2) ; 6.45 (d,l) ; 2.08 (t,2) ; 7.46-7.76 (massif,6) ; 7.83 (s,4) ; 8.05 (d,l) Exemple 50 à 78 OyRb + H r Rb N. De la même façon qu'à l'exemple 1, réaction de l'acide de 20 la procédure 4a avec les aldéhydes(ou cétones) commerciaux, les produits suivants (30 exemples dans tableau ci-dessous qui constituent les exemples 50 à 78 de la présente invention) sont obtenus en adaptant la procédure suivant le mode opératoire ci-dessous. 25 A 0.10 mmole du produit de la procédure 4a dans 2.0 mL de
96 THF, une solution de 0.12 mmole d'adéhyde dans 1.0 mL de THF et 0.3 mL d'AcOH est additionné. Finalement, 128 mg de polymére portant CNBH3 sont additionnés et le mélange est laissé sous agitation sous atmosphère d'argon toute la nuit à TA. Le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est lavé avec 5 ml de THF et concentré sous vide. Le brut réactionnel est dissout dans 2 ml de DMF et purifié par HPLC préparative pour donner le produit attendu décrit sous forme de sel d'acide trifluoro acétique. ex STRUCTURE MH+ NAME {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone; {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone; {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-526,29 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}[4-(methyl-pyridin-2-ylmethyl-amino) -piperidin-1-yl]-methanone; 50 F 526,30 51 F. F F HO'''''a 526,42 52 F F {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)- F~F 545,27 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(3- 0 methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-piperidin- 1-yl}-methanone 53 54 F~F.F 55 HO 56 59 {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-545,27 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl) -amino]-piperidin- 1-yl}-methanone {4-[(1, 5-Dimethyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)-543,32 methyl-amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]- phenyl}-methanone {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)- F ;F 529,41 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(5-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl) -amino]-HOCO piperidin-1-yl}-methanone; {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4[methyl-(3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]- piperid in-1-yl}-methanone; [4-(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-methyl-581,28 amino)-piperidin-1-yl]-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}- methanone; {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-F\F.ZF 529 42 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(2- ,o methyl-1 H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]- piperidin-1-yl}-methanone; {4-[(2,3-Dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-567,32 methyl-amino]-piperidin-l-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]- phenyl}-methanone F F F y--\N ~HJ 58 F F 57 529,41 60 F F,F H~O 61 62 63 {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-pyrazin-2-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone; {4-[(2-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-methyl- FF,F 541,45 amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl- I phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}- ~N methanone 527,29 F {4-[(4,5-Dimethyl-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-F F 559 28 amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}H methanone {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-quinolin-5-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone; 65 y"- Y H 67 66 [4-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylmethyl-methyl-567,29 amino)-piperidin-1-yl]-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}- methanone; {4-[(2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-ylmethyl)-543,31 methyl-amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]- phenyl}-methanone {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-quinolin-8-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone 576,29 527,29 68 69 {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylaminoj-phenyl}-[4(methyl-pyrimidin-5-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone; {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-576,31 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-quinolin-7-ylmethyl-amino) -piperidin-1-yl]- methanone; {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-quinolin-6-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone; 71 HO,--ä0 72 73 H 74 {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-540,29 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(3-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -amino]-piperidin-1- yl}-methanone {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-576,44 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(isoquinolin-4-ylmethyl-methyl-amino) -piperidin-1-yl]- methanone 4-{[( 1-{4-[4-(4-Fl uoro-3-methyl-phenylam ino)-567,31 pyrimidin-2-ylamino]-benzoyl}-piperidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl}-1, 5-dimethyl-1 H - pyrrole-2-carbon itri le {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-530,27 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl) -amino]-piperidin- 1-yl}-methanone 75 76 0 {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-531,24 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-thiophen-2-ylmethyl-amino) -piperidin-1-yl]- methanone {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-540,28 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -amino]-piperidin-1- yl}-methanone 77 F F F 532,24 78 F,'F Hd~o {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-thiazol-5-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone {4-[(2,4-Dimethyl-thiazol-5-ylmethyl)-methyl-560,27 amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}- methanone Méthodes de purifications Description de la CLHP préparative Description du matériel GILSON utilisé 2 pompes 306 avec tête de pompe 100SC. 1 amortisseur de pulsation 806. 1 mélangeur 811C avec chambre de mélange 25 ml. 1 injecteur 231XL + racks 21 et vanne d'injection 10 Rheodyne 7000L (boucle de 5ml en acier). 1 module 401 avec seringue 10ml. 1 injection valve actuator 819 avec vanne Rheodyne 7000L utilisé en sélectionneur de colonne. 1 collecteur de fraction 215 muni de 5 racks 207 et vanne 15 3 voies pour collecte.
Détecteur 118 UV/visible. 1 boîtier 5060.
Matériel piloté par le logiciel GILSON 2.0, la collecte s'effectue en fonction de l'absorption du détecteur UV. Colonnes LC de type VP NUCLEODUR GRAVITY 100 - 10 C18 fournit par la société MACHEREY-NAGEL.
basique HCOONH4(0,01M) NH3aq pH9-10 Solvants utilisés : - Eau milli-Ç) HCOONH4 0,O1M NH4OH pH9-10. -Acetonitrile pour Gradient CLHP type CHROMANORM Prolabo acide (TFA 0,07%) Solvants utilisés : - Eau milli-Q à 0,07% de TFA. - Acetonitrile à 0,07 de TFA fournit par la société SD 101 + Exemple 79 Le chlorure de sulfonyle de la procédure la, 330 mg, est mis en suspension dans 40 ml de CH2C12 . 186 mg d'aminoalcool commercial (interchim BG206) sont ajouté puis ajoute 0.55 ml de TEA puis laisse agiter à T amb la nuit. On évapore le milieu réactionnel au rotavapeur puis reprend par H2O : 100cm3 et extrait par 3xlOOcm3 d'AcOEt ; on réunit les phases AcOEt et évapore au rotavapeur ; On purifie par CLHP prep C18 , évapore le MeCN puis lyophilise. On obtient 152mg de lyophilisat blanc. RMN :Comp >95% Masse :Comp >95%
Avec les différents chlorures de sulfonyle des procédures 5 la, lb ou lc, en présence des amines correspondantes, on obtient les composés suivants : Ex STRUCTURE MH+ NOM 79 F N 535 (1-{[4-({4-[(4- oo fluorophényl)amino]pyrimidin-2- ~" SAN N yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4- 1N~" ~I yl)(pyridin-3-yl)méthanol F " oäo N-4--(4-fluorophényl)-N-2--(4-{[4- 80 N 521 (pYridin-2-yloxy)pipéridin-l- N N o yl]sulfonyl}phényl)pyrimidine-2,4-diamine o o N-4--(4-fluorophényl)-N-2--(4-{[4- 81 521 (pyridin-4-yloxy)pipéridin-lyl]sulfonyl}phényl)pyrimidine-2,4- diamine F N o o N-4--(4-fluorophényl)-N-2--(4-{[4- 82 IBN N N~ L, 522 (pyrazin-2-yloxy)pipéridin-1- N~N yl]sulfonyl}phényl)pyrimidine-2,4- III diamine F o N-4--(4-fluorophényl)-N-2--(4-{[4- 83 C ~N SN~o"' 522 (PYrimidin-2-yloxy)pipéridin-l- yl]sulfonyl}phényl)pyrimidine-2,4- diamine 102 3 84 F 521 N-4--(4-fluorophényl)-N-2--(4-{[3- N (pyridin-4-yloxy)pipéridin-l- oäo yl]sulfonyl}phényl)pyrimidine-2,4- s, o diamine ~N N " F 85 o, o 521 N-4--(4-fluorophényl)-N-2--(4-{[3- N s'" (pyridin-2-yloxy)pipéridin-1- IN yl]sulfonyl}phényl)pyrimidine-2,4diamine F 86 N 534 4-benzyl-1-{[4-({4-[(4- osN fluorophényl)amino]pyrimidin-2- ININ yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4- J~ o l F N (1-{[4-({4-[(4- o. o 87 IN SN fluorophényl)amino]pyrimidin-2- 571 N~N yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4- I N yl)(1H-indol-3-yl)méthanone F I (4-fluorophényl)(1-{[4-({4-[(4- " oo I s., F 88 N N 550 uorophényl)amino]pyrimidin-2-(-LN yl} flamino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4- L,! yl)méthanone F N (1-{[4-({4-[(4- 0 ;o 89 IL" ".I 535 fluorophényl)amino]pyrimidin-2- N~N yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4- yl)(pyridin-2-yl)méthanol F (1-{[4-({4-[(4-fluoro-3- oäo 90 INJ`N 549 méthylphényl)amino]pyrimidin-2 yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4- yl)(pyridin-3-yl)méthanol 2919869 104 Les composés obtenus dans les exemples 79, 90 et 91 sont séparés en chromatographie chirale comme dans l'exemple 32, pour donner respectivement les énantiomères suivants (de configuration absolue non définie):exemples 92 & 93 ; exemples 94 & 95 ; exemples 96 & 97. Les pouvoirs rotatoires sont mesurés en utilisant comme solvant le DMSO. Les concentrations sont en mg/mL. Ex STRUCTURE an NOM 92 F N -44, 2 énantiomère (1-{[4-({4-[(4- o fluorophényl)amino]pyrimidin-2- ~ s" N) yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin- N 4-yl)(pyridin-2-yl)méthanol 93 F N 3 0,6 énantiomère (1-{[4-({4-[(4- o..o fluorophényl)amino]pyrimidin-2-~~" " yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridinNON ~~ 4-yl)(pyridin-2-yl)méthanol 94 àNN~N 30,4 énantiomère (1-{[4-({4-[(4-fluoro-3- méthylphényl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin4-yl)(pyridin-3-yl)méthanol s, 553 91 (1-{[4-({4-[(3,4difluorophényl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4yl)(pyridin-3-yl)méthanol 5 F N énantiomère (1-{[4-({4-[(4-fluoro-3- oo 95 1 #L, -31,2 méthylphényl)amino]pyrimidin-2- yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-yl)(pyridin-3-yl)méthanol 96 F 38,2 énantiomère (1-{[4-({4-[(3,4- F N O.. O difluorophényl)amino]pyrimidin-2- N yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridinN~N 4-yl)(pyridin-3-yl)méthanol o 97 F -38'2 énantiomère (1-{[4-({4-[(3,4- F N C O difluorophényl)amino]pyrimidin-2- " yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-o 4-yl)(pyridin-3-yl)méthanol Le composé de l'exemple 88(50 mg), est dissous dans 5 ml de Methanol et 10 mg de borohydrure de sodium sont ajoutés. Après une heure, 3 mg NaBH4 sont rajoutés et la réaction laissée à température ambiante pour 2h.0n ajoute de l'eau puis évapore à sec et purifie par CLHP en conditions basiques. On obtient 38 mg de poudre blanche, produit attendu(exemple 98).. De la même manière les exemples 99,100, 101 sont préparés 10 par réduction des cétones correspondantes. Ex STRUCTURE MH+ NOM 98 552 (4-fluorophényl)(1-{[4-({4-[(4- " S`" F fluorophényl)amino]pyrimidin-2"~" yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4- yl)méthanol 6 99"~"~ 552 (1-{[4-({4-[(3,4- F difluorophényl)amino]pyrimidin-2- S, yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4- yl)(phényl)méthanol F O (1-{[4-({4-[(3,4- F " 100"~"~X 650 difluorophényl)amino]pyrimidin-2o.s'o yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4- N yl)[3-(morpholin-4-ylméthyl)phényl]méthanol F (1-{[4-({4-[(3,4- 101 N S N 612 difluorophényl)amino]pyrimidin-2- yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4- yl)(2,5-diméthoxyphényl)méthanol Les cétones peuvent être obtenues selon le schéma de synthèse suivant : H CDI -^o,N, .HCI boc. N i i CHzCIz CHzCIz stade a stade b TEA CHzCIz stade c HN ,O Stade d :
107 La N Methyl NMethoxy amide obtenu au stade c, 20mg, est solubilisé dans le THF, 5 ml, puis quatre équivalents de solution commerciale de bromure de phényle magnésium sont additionnnés. Après une nuit à température ambiante, le milieu est hydrolysé avec une solution de chlorure d'ammonium et extraite par l'acetate d'éthyle puis évaporée. Après purification en CLHP conditions basiques, On obtient 10,7 mg de cétone. (M+H)(+) = 550 Stade c : A 2.06g de composé amide du stade b dans 46 ml de chlorure de méthylène et 3.3 ml de triéthylamine sont ajoutés en plusieurs fois 1.21g de chlorure de sulfonyle de la procédure lb. Après 2h à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé à sec et le solide blanc obtenu est rincé deux fois avec 30 ml de chlorure de méthylène pour donner après séchage 2.08 g de solide blanc attendu.
RMN : 1,53 (m, 2H) ; 1,73 (m, 2H) ; 2,31 (m, 2H) ; 2,62 (m, 1H) ; 3,04 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,61 (m, 2H) ; 6,32 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 7,29 (m, 1H) ; 7,39 (m, 1H) ; 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,10 (m, 1H) ; 8,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 9,68 (s, 1H) ; 9,79 (s, 1H) . (M+H) (+) = 533
Ce composé intermédiaire constitue en lui même un des exemples de la présente invention (exemple 104). Stade b : A l'amide du stade a, 2.6g dans 25 ml de chlorure de30
108 méthylène, sont ajoutés 25 ml d'acide trifluoroacétique sous atmosphère inerte. Après 3h à température ambiante, le milieu est évaporé à sec puis déposé en solution dans le méthanol sur une cartouche Varian Mega Bond Elut SCX.
Après élution par du méthanol pur, on libère ensuite le produit attendu par élution avec une solution d'ammoniac 7N dans le méthanol. On obtient ainsi après évaporation à sec ,1.64g d'huile jaune.
Stade e : A 2.29g d'acide N-BOC isonipecotic commercial dans 40 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés en plusieurs fois, 1.78g de carbonyle di imidazole et le tout est agité 2.5h à température ambiante. On ajoute alors 1.072 g de chlorhydrate de N,0 dimethoxy hydroxylamine et la réaction est agitée à température ambiante pendant une nuit. Le milieu est lavé à l'eau, puis HC1 0.O1N , puis NaHCO3 puis à nouveau à l'eau. Après séchage, évaporation, le brut est purifié sur cartouche de silice 20 avec le mélange éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9/1 puis 8/2. On obtient 2.67g du produit attendu.
Par exemples, les composés suivants sont préparés : Ex STRUCTURE MH+ NOM 102 F O 649 (1-{[4-({4-[(3,4- F N uorophényl)amino]pyrimidin-2- so yl} diflamino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4- ~N1N ~Y N yl)[3-(morpholin-4-ylméthyl)phényl]méthanone 25 9 103 F N 519 1-{[4-({4-[(3,4- 0_,0 difluorophényl)amino]pyrimidin-2- ~ s, yl } amino) phényl ] sul fonyl } -N- N méthoxypipéridine-4-carboxamide F N oäo 1-{[4-({4-[(3,4- 104 r,N 533 difluorophényl)amino]pyrimidin-2- N N o yl}amino)phényl]sulfonyl}-N-méthoxy- N-méthylpipéridine-4-carboxamide Exemple 105: (1-{[4-({4-[(4-fluorophényl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)phényl]sulfonyl} pipéridin-4-yl)(pyridin-3-yl)-5 méthanamine Stade 1 : tert-butyl 4-[(hydroxyimino)(pyridine-3-yl)methyl]pipéridine-1-carboxylate La cétone, 290.1 mg, est mise en solution dans 20 ml d'éthanol. 208.3 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine 10 commercial sont ajoutés ainsi que 409.7 mg de NaAcO. La suspension fine obtenue est agitée à TA pendant une nuit. On évapore le mélange réactionnel au rotavapeur sous pression réduite puis reprend par H2O : 30 ml et extrait par 3 x 20 ml d'AcOEt ; On réunit les phases AcOEt et 15 évapore au rotavapeur. On purifie par chromatographie flash en éluant le produit sur une cartouche de 90 g de silice Merck (15-40 pM) par un gradient CH2C12 / CH3OH (98-2) en 28 mn puis (97-3) en 60 mn avec un débit de 20 ml/mn et un détection à 254 nM. Les fractions collectée, 20 homogènes sont évaporées ensemble au rotavapeur sous pression réduite. On obtient ainsi 116 mg de poudre blanche correspondant à l'isomère Z attendu ainsi que 169 mg d'un deuxième composé correspondant à l'isomère E.
110 Stade 2 tert-butyl 4-[amino(pyridin-3-yl)methyl]pipéridine-l-carboxylate A une solution dans 2 ml d'EtOH de 160 mg du dérivé oxime obtenu au stade 1 (isomère E), sont ajoutés 2 ml d'acide acétique glacial et 2 ml d'eau. A la solution obtenue sont ajoutés 171.3 mg de Zinc en poudre. La suspension est agitée par ultra-son pendant un nuit. On évapore le mélange réactionnel au rotavapeur, sous pression réduite puis reprend par du méthanol et dépose la solution méthanolique sur une cartouche Bond elut Varian SCX de 10 g préalablement conditionnée par du MeOH. Après fixation du produit, élution par une solution CH3OH/NH3 (2N; puis évapore en rotavapeur, sous pression réduite, On obtient 123 mg d'une poudre blanche correspondant au produit attendu.
Stade 3 :1-Pipéridin-4-yl-l-pyridin-3-ylméthanamine Le composé obtenu au stade 2, 234 mg, est mis en solution dans 5 ml de DCM, 3 ml d'CF3CO2H sont ajoutés. La solution limpide jaune obtenue est agitée 2 heures à TA puis est évaporée en rotavapeur sous pression réduite. Reprend par du MeOH et dépose la solution méthanolique sur une cartouche Bond elut Varian SCX de 5 g préalablement conditionnée par du MeOH. Après fixation du produit, élue par une solution CH3OH/NH3 (2N) puis évapore en rotavapeur, sous pression réduite. On obtient 133 mg (87%) d'une huile jaune, correspondant au produit attendu.
Stade 4 : (1--{ [4- ({ 4- [ (4-fluorophényl) amino] pyrimidin-2-yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-yl)(pyridin-3-yl)-
111 méthanamine Le chlorure de sulfonyle de la procédure lc, 273 mg et 133 mg d'amine obtenu au stade sont mis en suspension dans 10 ml de CH2C12. Coule 447.0 pl de triéthylamine puis laisse sous agitation, à TA pendant une semaine puis évapore le solvant par rotavapeur sous pression réduite. Le produit résiduel est chromatographié sur une cartouche de 25 g de silice Merck (15-40 pM) en éluant par un gradient CH2C12/CH3OH ( 90-10) avec un débit de 30 ml/mn avec une détection à 254 nM. On obtient 113 mg d'un poudre blanche correspondant au produit attendu.
Exemples 106 et 107 Suivant le mode op-ératoire décrit au stade 4 de l'exemple 105, les produits des exemples 106 et 107 sont obtenus à partir du composé de la procédure la et respectivement les amines commerciales (R)-Phenyl-1-pipéridin-4-méthanamine et (S)-Phenyl-1-pipéridin-4-méthanamine.
Ex STRUCTURE MH+ NOM 105 F 533 (1-{[4-({4-[(4- N N S N fluorophényl)amino]pyrimidin-2- N N S \ iN yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4- N yl)(pyridin-3-yl)-méthanamine 106 " 533 (1-{[4-({4-[(4- N~N/~ fluorophényl)amino]pyrimidin-2-yI}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4yl)(phenyl)-R-méthanamine 107 F 548 (1-{[4-({4-[(4- " o •0 fluorophényl)amino]pyrimidin-2- I J\ I 'S:" yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4- N N yl)(phenyl)-S-méthanamine N 2 Préparation des exemples 108 et 109 Procédure 1 : préparation des chlorhydrates de chlorure de sulfonyle. Procédure la Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle Stade 1:(2-Ch.loro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-amine A un mélange contenant 15 g de 2-4-ichloropyrimidine dans 200 mL de n-butanol, sous agitation, on additionne mL de 4-fluoroaniline puis 18 mL de di-isopropyl-10 ethylamine. Le mélange réactionnel est porté sous agitation, à reflux, pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi, concentré à sec. On ajoute une solution de K2CO3 au résidu et on extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de NaCl et séche(Na2SO4). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice(DCM puis 30% d'acétate d'éthyle dans DCM). Lors de la concentration 11 g de composé attendu cristallisent MH+ = 224), PF = 172-174 C Stade 2 : N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine 10,5 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluorophenyl)-amine en solution dans 300 mL de n-butanol sont portés à 140 C à reflux en présence de 4,3 mL d'aniline toute la nuit. Le milieu réactionnel est refroidi. La suspension obtenue est filtrée. Les cristaux sont repris dans l'acétate d'éthyle et lavés par une solution de 10% de K2CO3 puis par une solution saturée de NaCl. Après séchage(Na2SO4), la phase organique est concentrée sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice(THF/MeOH/DCM, 10/5/85).(Rdt = 10.5 g). MH+ = 281, PF = 161 C 3 Stade 3: Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle Dans un tricol, sous N2, contenant l'acide chlorosulfonique à 0 C, on additionne par petites portions 7.5 g de N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenylpyrimidine-2,4-diamine en maintenant la température autour de 0 C. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pendant 18 h. Le mélange est versé goutte à goutte(avec précaution) sur la glace. Le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau distillée. Après dissolution du solide dans 1 L d'acétate d'éthyle, séchage sur Na2SO4 et concentration sous vide, on obtient un. huile blanchâtre. Après ajout de Et2O(100 mL) , les cristaux se forment on obtient par filtration le produit attendu (Rdt = 10,5 g). MH+ = 360 Procédure lb : Chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] benzenesulfonyle Stade 1 (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-3-methylphenyl)-amine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 5.3 g de 4-Fluoro-3-methyl-phenylamine avec 6.3 g de 2,4- Dichloro-pyrimidine: On obtient 3.8 g de produit attendu (Point de fusion= 130-131 C) ( Trituration dans l'éther isopropylique). Stade 2 : N-4-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N-2-phenyl- pyrimidine-2, 4-diamine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 2.8 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-3-methylphenyl)-amine obtenu cidessus et de 1.2 mL d'aniline: On obtient 2.2 g de produit attendu(PF = 134-135 C) 4 Trituration dans l'éther isopropylique). Stade 3 :Chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyle. La préparaticn de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de 2 g de N-4-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine obtenu ci-dessus et de l'acide chlorosulfonique On obtient (Rdt == 1.5 g).
Procédure 2 : Préparation des amines 4-Pyrrolidin-l-ylmethyl-piperidin-4-ol N/ O N 1-Oxa-6-aza-spiro[2.5]octane-6-carboxylic acid tert-butyl ester O\ N O A une suspension de 15 g de 4-Oxo-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester dans 150 mL de toluene, on ajoute 18.22 g d'iodure de trimethylsulfoxonium et 485 mg de bromure de tetrabutylammonium. On additione goutte à goutte une solution de soude 4.5 g dans 20 mL d'eau. On laisse sous agitation pendant 3 h à 80 C. On reprend par du toluene, on décante, lave à l'eau , seche et concentre à sec. Après chromatographie sur colonne de silice (DCM / AcOEt : 90 / 10), on obtient 13 g de produit attendu. 5 4-Hydroxy-4-pyrrolidin-l-ylmethyl-piperidine-lcarboxylic acid tert-butyl ester O O O 2.2 g de produit obtenu à l'étape précédente sont mis en solution avec 1.46 g de pyrrolidine et 25 mL de EtOH dans un tube scellé. Le milieu réactionnel est chauffé à 75 C pendant 18 h. Apres concentration à sec, reprise à l'eau, extraction par DCM, séchage et concentration on obtient 2.9 g de produit desiré.
Dichlorhydrate de 4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-piperidin-4-ol Dans un mélange dioxane-MeOH(50 mL), 2.9 g de produit ci-dessus, en présence d'une solution 4 M d'HCl dans du dioxane, on agite 4 h à TA. On concentre sous vide et on triture dans l'ether isopropylique et on filtre le solide 20 que l'on utilise tel quel dans la réaction de couplage avec le chlorure de sulfonyle. Exemple 108 :_1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl} -4-pyrrolidin-l-ylmethyl-25 piperidin-4-ol 6 N Dans une solution contenant 500 mg de le chlorhydrate du chlorure de sulfonyle deécrit dans la procédure la et 487 mg de triéthylamine dans 20 mL d'ethanol, on ajoute 372 mg de sel de l'amine décrit dans la procédure 2 et on laisse sous agitation pendant 3 h. Apres concentration sous vide, on reprend par le DCM et un peu de MeOH., on lave par une solution carbonatée puis par une solution saturée de NaCl. On sèche sur Mg2SO4 puis concentre sous vide. Après chromatographie sur colonne de silice(éluant : DCM / MeOH / NH4OH : 90 / 10 / 2) on obtient 140 mg de produit attendu. Point de fusion = 148 C, MH+ = 526.9 1H RMN (DMSO) : 1.47 - 2.10 (massif, 8) ; 2.5 (m, 2) 3.5(m, 2) 3.19 (d, 2) 3.43(d, 2) ; 3.56(d, 2) ; 5.17(sl, 1) 6.56 (d,l) ; 7.26 (t, 2) ; 7.56 - 7.76 (massif, 4) ; 7.82 (d, 2) ; 8.10 ( d, 1) ; 9.85 (sl, 1) ; 11.07 (si, 1) Exemple 109 : 1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-yl.amino] -benzenesulfonyl} -4-pyrrolidin-lylmethyl-piperidin-4-ol 7 On procède comme pour l'exemple 108 à partir de 500 mg de chlorhydrate du chlorure de sulfonyle décrit dans la procédure lb et de 359 mg d'amine décrit dans la procédure 2, on obtient 210 mg de produit attendu. Point de fusion = 169 C, MH+ = 541.1 1H RMN (DMSO) : 1.25-1.75 (massif,8) ; 2.19 (ls,3) ; 2.27 (ls,2) ; 2.33-2.64(massif,6) ; 3.31(m,2) ; 3.97 (s,l) ; 6.25 (d,l) 7.07 (t,l) ; 7.41 (m,l) ; 7.48- 7.65(massif,3) ; 7.93(d,2) ; 8.03(d,1) ; 9.37(s,1) ; 9. 65 (s, l)
Exemple 110: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule 15 suivante : Produit de l'exemple 6 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). 20 Exemple 111: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante . Produit de l'exemple 105 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g 25 (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). 8 Les exemples 6 et 105 sont pris à titre d'exemples dans les préparations pharmaceutiques qui constituent les exemples 11C et 111 ci-dessus, cette préparation pharmaceutique pouvant être réalisée différemment comme indiqué ci-dessus et si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande. Partie pharmacologique: Protocoles d'essais biochimiques sur IKK. I) Evaluation des composés sur IKK1 et IKK2: Les composés sont testés pour l'inhibition de IKK1 et IKK2 en utilisant un test kinase sur support flash-plate. Les composés à tester sont dissous à 10 mM dans du DMSO puis dilués dans du tampon kinase(50 mM Tris, pH 7.4 contenant 0.1 mM EGTA, 0.1 mM sodium orthovanadate et 0.1% de p- mercaptoéthanol). Des dilutions en série de 3 en 3 sont réalisées à partir de cette solution. 10 pl de chaque dilution sont ajouté dans les puits d'une plaque 96 puits en duplicata. 10 pl de tampon kinase est ajouté dans les puits contrôles qui serviront de 0% inhibition et 10 pl de 0.5 mM EDTA est ajouté aux puits contrôles (100% d'inhibition). 10 pl du mélange IKK1 ou IKK2 (0.1 pg/puits), peptide substrat 25-55 IKB-biotinilé et BSA (5 pg) est ajouté à chaque puit. Pour démarrer la réaction kinase, 10 pl du mélange de 10 mM magnésium acétate, 1 pM ATP froid et 0.1 pCi 33P- ATP est ajouté à chaque puit pour un volume final de 30 pl. La réaction est incubée à 30 C pendant 90 min puis stoppée par :L'ajout de 40 p1 de 0.5 mM EDTA. Après agitation, 50 pl sont transférés vers une plaque flash- plate recouverte de streptavidine. 30 min après, les puits sont lavés 2 fois par une solution de 50 mM Tris-EDTA pH7.5 et la radioactivité déterminée sur un compteur microbeta. 9 Les composés de l'invention testés dans cet essai montrent une IC50 inférieure à 10 pM, ce qui montre qu'il peuvent être utilisés pour leur activité thérapeutique. II) Evaluation des composés sur la viabilité et la prolifération des cellules tumorales: Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur activité anticancéreuse. Les composés de formule (I) selon la présente invention 10 ont été testés in vitro sur un panel de lignées tumorales d'origine humaine provenant : - de cancer du sein: MDA-MB231 (American Type culture collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26), MDA-Al ou MDA-ADR (dite lignée multi-drug resistant MDR, et 15 décrite par E.Collomb et al., dans Cytometry, 12(1):15-25, 1991), et MCF7 (ATCC-HTB22), - de cancer de la prostate: DU145 (ATCC-HTB81) et PC3 (ATCC-CRL1435), - de cancer du colon: HCT116 (ATCC-CCL247) et HCT15 20 (ATCC-CCL225), - de cancer du poumon: H460 (décrite par Carmichael dans Cancer Research 47 (4):936-942, 1987 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), 25 - de glioblastome (SF268 décrite par Westphal dans Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), 30 - de leucémie (CMLT1 décrite par Kuriyama et al. dans Blood, 74: 1989, 1381-1387, par Soda et al. dans British Journal of Haematology, 59: 1985, 671-679 et par Drexler, dans Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 et délivré par la société DSMZ, Mascheroder Weg lb, 38124 35 Braunschweig, Germany). 0 La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl) -2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation d'un composé de formule (I) selon l'invention. Les concentrations en composé selon l'invention, qui conduisent à 50 % de perte de prolifération et de viabilité cellulaire (CI50) sont inférieure à 10 e, selon la lignée tumorale et le composé testé. Ainsi, selon la présente invention, il apparaît que les composés de formule (I) entraînent une perte de prolifération et de viabilité des cellules tumorales avec une IC50 inférieure à 10 pM.
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Claims (29)

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I) : R3 R2 R4 (I) dans laquelle: R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou un radical alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; Z représente CO ou S02 ; le cycle(N) scit étant substitué sur le même atome de carbone par R1 et R6, renfermant 4 à 7 chaînons, étant saturé et pouvant de plus renfermer un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, étant entendu que R1 et R6 représentent l'une des 5 alternatives suivantes i) à v) R1 représente -Xl-R7 avec Xl représente -(CH2)m- et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle ou 25 hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux2 hydroxyle, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2-NraRb, -002H, et - CO2alk; ii) R1 représente -X2-R7 avec X2 représente : -0- ; -0-(CH2)m- ; -CH(OH)-(CH2)n-;-CO- ;-CO-NRc- ; - CO-NRc-0- ; -CH(NRaRb)- ; -C=NOH- ; -C=N-NH2- ; - (CH2)nl-NRc-(CH2)n2- ; et R7 représente un cycle hétérocycloaltyle, aryle, ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente hydrogène ; iii) R1 représente -NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène cu un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO(OEt)2, -0H, -Oalk, -CF3, -00-NR8R9 et SO2-alk ; et R6 représente hydrogène ; étant entendu que lorsque W représente un atome d'hydrogène alors z représente CO ; iv) R1 représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical choisi parmi -P0(OEt)2, -0H, -OEt, -CF3, -CON(alk)2 et S02-alk ; et R6 représente hydrogène ; v) R1 représente -CO-N(Rc)-OR'c et R6 représente hydrogène ; avec n, nl et n2, identiques ou différents, représentent un entier de 0 à 3 ; m représente un entier de 1 à 3 ; Rc et R'c, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou3 plusieurs atomes d'halogène; NRaRb est tel que soit Ra et Rb, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, ces radicaux alkyle et cycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical NH2, NHalkyle ou N(alkyle)2; soit Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi 0, S, N ou NR10, l'amine cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; tous les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; cyano ; NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement. substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, OCF3, ou NRaRb; NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont tels que R8 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, ces radicaux alkyle et cycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical NH2, NHalkyle ou4 N(alkyle)2; et R9 représente l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, les radicaux alkyle que représente R9 étant de plus éventuellement substitués par un radical phényle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, 0CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2 ; soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NR10, l'amine cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; tous les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-dessus éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus, étant constitués de 4 à 10 chaînons et renfermant 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) parmi 0, S, N et NR10 ; R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
2) Produits de formule (I) tels que définis à la 35 revendication 1 dans lesquels R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N) ont les significations indiquées à l'une5 quelconque des autres revendications et R1 et R6 sont tels que R1 représente -Xl-R7 avec Xl représente -(CH2)met R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2-NraRb, -CO2H, et - CO2alk; avec m,n et NRaRb tels que définis à l'une quelconque des autres revendications et les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
3) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N) ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications et R1 et R6 sont tels que R1 représente -X2-R7 avec X2 représente : -0-;-0-(CH2)m- CH(OH)-(CH2)n-; -CO-; -CO-NRc-; - CO-NRc-0-; -0H(NRaRb)-; -C=NOH-; -C=N-NH2-; - (CH2)nl-NRc-(CH2)n2-; et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle, ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente hydrogène ; avec n, nl, n2, Rc et NRaRb tels que définis à l'une quelconque des autres revendications et les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, tels que définis à l'une6 quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
4) Produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N) ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications et R1 et R6 sont tels que : soit R1 représente -NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -Oalk, -CF3, -CO-NR8R9 et SO2-alk et R6 représente hydrogène, étant entendu que lorsque W représente un atome d'hydrogène alors z représente CO; soit R1 représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -OEt, -CF3, -CON(alk)2 et SO2-alk ; et R6 représente hydrogène ; soit R1 représente -CO-N(Rc)-OR'c et R6 représente hydrogène ; avec Rc, R'c et NR8R9 tels que définis à l'une quelconque des revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).7
5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels R2, R3, R4, R5 et. Z ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications et le cycle(N) représente l'un des cycles définis ci-après : - un cycle azétidinyle ou pyrrolidinyle substitué en position 3 par Rl et R6 tels que définis à l'une quelconque des autres revendications; - un cycle pipéridinyle et azépinyle substitués en 10 position 3 ou 4 par R1 et R6 tels que définis à l'une quelconque des autres revendications; - un cycle 8 aza bicyclo (3,2,1)octan- 3-yl,
6-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl ou 3-azabicyclo[3.2.1]octan-8y1); 15 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1). 20 6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels R2, R3, R4, R5 et Z ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications et le cycle(N) représente un cycle pyrrolidinyle substitué en 3 par Rl 25 et R6 ou un cycle pipéridinyle substitué en position 3 ou 4 par Rl et R6, avec R1 et R6 tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et 30 diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une 35 quelconque des autres revendications dans lesquels:8 R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou un radical alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; Z représente CO ou SO2 ; le cycle(N) soit représente un radical pyrrolidinyle substitué en 3 par R1 et R6 ou un cycle pipéridinyle substitué en position 3 ou 4 par R1 et R6, étant entendu que R1 et R6 représentent l'une des 5 alternatives suivantes i) à v) i) R1 représente -Xl-R7 avec Xl représente -CH2 et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, phényle ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, -CH2OH, -CO-NRaRb et -CO2Et; ii) R1 représente -X2-R7 avec X2 représente : -0-, -CH (OH) -, -CH (OH) -CH2-, -CO-, -CH (NRaRb) -, -C=NOH-, 25 C=N-NH2- et -(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-, et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, phényle ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués, et R6 représente hydrogène ; iii) R1 représente -NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement 309 substitué par un radical choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, - OEt, -CF3,-CO-NR8R9 et SO2-alk ; et R6 représente hydrogène ; étant entendu que lorsque W représente un atome d'hydrogène alors z représente CO; iv) R1 représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical SO2-al.k ; et R6 représente hydrogène ; v) R1 représente -CO-N(Rc)-OR'c et R6 représente hydrogène ; avec n, nl et n2, identiques ou différents, représentent un entier de C à 2; Rc et R'c identiques ou différents représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 2 atomes de carbone ; NRaRb est tel que soit Ra et Rb, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical NH2, NHalkyle ou N(alkyle)2; soit Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical morpholinyle ou pyrrolidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; tous les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atcmes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; cyano ; NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, 0 alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, OCF3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3 ou NRaRb; NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont tels que R8 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hydroxyle ; et R9 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, phényle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux radicaux hydroxyle, OCH3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3, NH2, NHalk ou N(alk)2 ; soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique choisie parmi pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atones d'halogène ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
8)Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels Z, le cycle(N), Rl et R6 ont les significations indiquées à1 l'une quelconque des autres revendications; R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy; et R5 représente un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
9) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels Z, le cycle(N), R1 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications et R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle ; R5 représente un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
10) Produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R1, R2, R3, R4, R5, R6 et le cycle(N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et Z représente S02, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).2
11) Produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R1, R2, R3, R4, R5, R6 et le cycle(N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et Z représente CO, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
12) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N) ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications et R1 et R6 sont tels que : soit R1 représente -X1-R7 avec X1 représente -CH2- et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, CH2-OH; -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, - CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2 et -0O2Et; soit R1 représente -X2-R7 avec X2 représente: -0-, -CHOH-, -CH(OH)-CH2-, -CO-,-CHNH2-, -NH-CH2-, -N(CH3)-CH2- et CH2-NH-CH2-; et R6 représente hydrogène; et R7 est choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, tetrahydrofurane, phényle, pyridyle, thiényle, thiazolyle,dithiazolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, furyle,imidazolyle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzodihydrofuranyle, benzoxodiazolyle, benzothiodiazolyle, benzothiényle, quinolyle, isoquinolyle; tous ces radicaux que représente R7 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, méthyle, méthoxy, hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, cyano, NH2, NHalk, et N(alk)2, -CH2-NH2, - CH2-NHalk, -CH2-N(alk)2, phényle, morpholinyle et CH2-morpholinyle eux-mêmes éventuellement substitués par3 un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CH3, OCH3, -CH2OH, CN, CF3, 0CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1)-
13) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications répondant aux noms suivants : -{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino)-piperidin-lyl]-methanone -{4-[4-(4-FluorO-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[3(methyl-1H-pyrrole-2-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-methanone (Racémique) -1-{4-[4-(4--Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoyl} -3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3-carboxylic 20 acid methylamide (Racémique) - N*4*-(4-Fluoro-3-methyl phenyl)-N*2*-(4-{3-[(2-methanesulfonyl-ethylamino)-methyl] -pyrrolidine-lsulfonyl}-pher..yl)-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique) -N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-[4-(3-{[(1methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-pyrrolidine-1-sulfonyl) -phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique) -4-pyrrolidin-l-ylmethyl-l-{4-[4-(4-fluoro-3-methylphenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl}piperidin-4-ol 30 -{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}[4(methyl-pyridin-2-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-methanone; -{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2- 134 ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)-piperidin-l-yl] -methanone; {4-[(1,5-Dimethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)-methyl-amino]-piperidin-l-yl}-{4[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-5 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone -{4-[(2-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-methyl-amino]-piperidin-l-yl}-{4-[4(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -phenyl}-methanone -4-{[(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-10 2-ylamino]-berizoyl}-piperidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl}-1,5-di. methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile -{4-[(2,4-Dimethyl-thiazol-5-ylmethyl)-methyl-amino]-piperidin-1-yl.}-{4[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-yl. amino]-phenyl}-methanone 15 - (1-{[4-({4-[(4-fluorophényl)amino] pyrimidin-2-yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-yl)(pyridin-3-yl) -méthanamine -1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl} -4-pyrrolidin-1-ylmethyl-piperidin-4-ol 20 -1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-4-pyrrolidin-l-ylmethylpiperidin-4-ol lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et 25 diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
14) Procédé de préparation des produits de formule (I) 30 tels que définis à l'une quelconque des autres revendications caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): 2919869 135 dans laquelle R5' a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications ci-dessus pour R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, que l'on fait réagir avec un produit de formule (III) . R2 NH2 (III) dans laquelle R2', R3' et R4' ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications ci-dessus respectivement pour R2, R3 et R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (IV), R3' R2' (IV) R5'~N" CI dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on fait réagir avec l'aniline de formule (V) . NH2 (V) NH pour obtenir un produit de formule (VI) .6 NH H dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, voie a) z=SO2 produit de formule (VI) que l'on fait réagir avec de l'acide chlorosulfonique SO2(OH)Cl pour obtenir le produit correspondant de formule (VII) R3' R2' R" N N 5 H dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) que l'on fait réagir avec une amine de formule (VIII): 15 dans laquelle Ri' et R6' ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications ci-dessus respectivement pour R1 et R6, dans lesquelles les éventuelles _onctions réactives sont éventuellement 20 protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (Ia): NH R6' (VIII)7 dans laquelle Rl', R2, R3, R4, R5 et R6' ont les significations indiquées ci-dessus, voie b) z=CO produit de formule (IV) tel que défini ci-dessus que l'on fait réagir avec l'ester méthylique de l'acide 4-amino benzoïque pour obtenir le produit de formule (IX) ~OMe CO N H dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on saponifie en son acide correspondant de formule (X) . OH CO (X) NH 2919869 138 dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (X) que l'on fait réagir avec une amine de formule (VIII) telle que définie ci-dessus : 5 pour obtenir un produit de formule (Ib) : R3' R' R4' CO H (Ob) dans laquelle R2', R3', R4', R5', Ri' et R6' ont les significations indiquées ci-dessus, 10 produits de formule (Ia) et (Ib) qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquelles respectivement z représente S02 et z représente CO, et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut 15 soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plu-sieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réacticn d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, b) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, c) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, d) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, e) une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, f) une réaction de dédoublement des formes racémiques en R6'produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
15) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 13 ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits 10 produits de formule (I).
16) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 13 répondant aux noms suivants : 15 -{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-methanone -{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[3(methyl-1H-pyrrole-2-ylmethyl-amino)-20 piperidin-1-yl]-methanone (Racémique) -1-{4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoyl} -3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3-carboxylic acid methylamide (Racémique) - N*4*-(4-Fluoro-3-methyl phenyl)-N*2*-(4-{3-[(2-25 methanesulfonyl-ethylamino)-methyl]-pyrrolidine-1-sulfonyl}-phenyl) -pyrimidine-2,4-diamine (Racémique) -N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-[4-(3-{[ (1-methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-pyrrolidine-l-sulfonyl) -phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique) 30 -4-pyrrolidin-l-ylmethyl-l-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl}- piperidin-4-ol -{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2- 1390 ylamino]-phenyl}[4-(methyl-pyridin-2-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl] -methanone; {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4(methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)-5 piperidin-l-yl]-methanone; -{4-[(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)-methyl-amino]-piperidin-l-yl}{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -phenyl}-methanone - {4-[(2-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-methyl-amino]-10 piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -phenyl}-methanone -4-{[(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzoyl} -piperidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl}-1,5-di. methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile 15 -{4-[(2,4-Dimethyl-thiazol-5-ylmethyl)-methyl-amino]-piperidin-l-yl}-{4[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone -(1-{[4-({4-[(4-fluorophényl)amino] pyrimidin-2-yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-yl)(pyridin-3-yl)-20 méthanamine -1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl} -4-pyrrolidin-1-ylmethyl-piperidin-4-ol 1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-4-pyrrolidin-l-ylmethyl-25 piperidin-4-ol ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 30
17) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'uau moins des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce1 produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable
18) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis à la revendication 13 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
19) Utilisation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13) ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie par l'inhibition de l'activité de la protéine kinase IKK.
20) Utilisation telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
21) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13) pour la préparation.. d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : maladies inflammatoires, diabètes et cancers.
22) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies inflammatoires.
23) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de diabètes.
24) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13) pour2 la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
25) Utilisation selon la revendication 20) destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
26) Utilisation selon la revendication 24) ou 25) destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
27) Utilisation d'un produit de formule (I) telle que définie tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
28) Utilisation d'un produit de formule (I) telle que définie tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13), pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
29) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13) comme inhibiteurs de IKK.
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