TW200916457A - Novel N, N'-2,4-dianilinopyrimidine derivatives, the preparation thereof, their use as medicaments, pharmaceutical compositions and in particular as IKK inhibitors - Google Patents

Novel N, N'-2,4-dianilinopyrimidine derivatives, the preparation thereof, their use as medicaments, pharmaceutical compositions and in particular as IKK inhibitors Download PDF

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Description

200916457 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎N，N，-2,4-二苯胺嘧啶衍生物、製備其 之方法、所獲得之新穎中間物、其作為藥物之用途、含有 其之醫藥組合物及該等2,4-二苯胺嘧啶衍生物之新穎用 途。 【先前技術】 專利WO 2001/64654-A1提及在5位上經取代且為激酶 CDK2及FAK之抑制劑的2,4-二（雜）芳基嘧啶，為絲胺酸-蘇 胺酸激酶之抑制劑及CDK之抑制劑的其他胺基嘧啶亦呈現 於WO 2003/030909-A1 中。專利 WO 2004/046118-A2 描述 作為細胞增殖抑制劑之2,4-二苯基胺基嘧啶衍生物。 一系列5·氰基-2-胺基嘧啶作為激酶KDR及FGFR之抑制 劑呈現於WO 2000/78731-A1中，且其他嘧啶作為FAK及 IGFR之抑制劑呈現於WO 2004/080980A-1中，亦及作為 ZAP-70、FAK及/或Syk酪胺酸激酶之抑制劑呈現於WO 2003/078404A1中，且polo激酶PLK作為細胞抑制劑呈現於 WO 2004/074244-A2 中。 類似地，其他專利描述用於治療HIV相關感染之逆轉錄 酶抑制嘧啶（WO 2001/85700-A2 ; WO 2001/85699-A2 ; WO 2000/27825A1 及 WO 2003/094920A1)。 因此，本發明之主題為對蛋白激酶具有抑制作用之新穎 2,4-二苯胺嘧啶衍生物。 本發明之產物可由此特別用於預防或治療可藉由抑制蛋 132834.doc 200916457 白激酶之活性而調節之病狀。 在此等蛋白激酶當中’可更特別提及IKK aipha(iKK^ 及IKK-beta(IKK^)蛋白激酶。 本發明之化合物為激酶抑制劑，特別為ικΚα& 抑 制劑，且因此抑制NF_kB(核因子κΒ);其可由此在預防性 治療及發炎疾病中、在癌症及糖尿病中使用。 NF_kB(核因子κΒ)屬於包含Rei/NF_KB多肽之各種組合的 轉錄因子複合物之家族。此>^_^相關多肽家族之成員調 節免疫及發炎反應中所涉及之基因的表現（(Bames pj, Karin Μ (1997) Ν Engl J Med 336, 1066-1071 (Baeuerle PA，Baichwal VR (1997) Adv Immun〇i 65, U1_137))。在基 礎條件下，NF-κΒ二聚體由抑制蛋白以非活性形式保持於 細胞質中’該等抑制蛋白為IKB家族之成員（Beg等人，
Genes Dev.，7:2064-2070，1993 ; Gilmore及 Morin, Trends Genet. 9:427-433，199' ; Haskil等人，Cell 65:1281-1289, 1991)。IKB家族之蛋白質遮蔽NF-κΒ之核轉位信號。由各 種類型配位體（諸如細胞激素、抗CD40配位體、脂多醣 (LPS)、氧化劑、諸如佛波醇醋（phorbol ester)之有絲分裂 原、病毒）亦及許多其他刺激物刺激細胞導致IKB -激酶 (IKK)複合物活化，其繼而將在絲胺酸殘基32及34之階層 上使IKB磷酸化。一旦磷酸化，IKB即將進行泛素化，導 致其由蛋白酶體（26S)降解，由此允許NF-κΒ釋放且轉位至 核中，在此其將與靶基因啟動子中之特定序列結合，由此 誘導其轉錄。 132834.doc 200916457 在IKB-激酶（IKK)複合物中，主要激酶為ΙΚΚ1(ΙΚκα)及 ΙΚΚ2(ΙΚΚβ)，其能直接使各種類別之ΙΚβ填酸化。在此 IKK複合物中’ ΙΚΚ2為優勢激酶（Mercurio等人，Mol. Cell
Biol.，19:1526，1999- ’ Zandi 等人，Science, 281:13 60, 1998，Lee等人，Proe. Natl· Acad. Sci. USA 95:93 19, 1998)。 在由NF-κΒ調節之基因當中，許多基因編碼前發炎介 體、細胞激素、細胞黏附分子或急性期蛋白，其繼而將亦 誘導由自分泌或旁分泌機制活化NF-kB。 抑制NF-κΒ活化似乎在治療發炎疾病中極為重要e 此外，NF-κΒ在正常細胞生長以及惡性細胞生長中起作 用。 藉由由NF-κΒ調節之基因表現產生之蛋白質包含細胞激 素、趨化激素、黏附分子、細胞生長介體及血管生成介 體。此外，各種研究已顯示nf_kB在瘤性轉化中起基本作 用。舉例而言，NF_KB可與過度表現、擴增、重排或轉位 事件之後活體外及活體内細胞轉化相關（Mercurio，尺及 Manning，Α.Μ· (1999) 〇nc〇gene，18:6163_6171)。在某些 人類淋巴腫瘤細胞中，編碼各種NF_KB成員之基因經重排 或擴增。已顯示NF-κΒ可藉由誘導週期素D轉錄而促進細 胞生長，該週期素D當與Rb超磷酸化相關時引起⑴期或s 期過渡且抑制細胞〉周亡。 已顯示原構性NF-κΒ活性在IKK2活化之後存在於許多腫 瘤細胞株中。NF_KB在霍奇金氏病（H〇dgkinls⑴““约中原 132834.doc 200916457 構性活化且抑制NF-κΒ阻斷此等淋巴瘤生長。此外，藉由 表現IKBa抑制體來抑制NF-κΒ誘導表現致瘤等位基因H-Ras之細胞凋亡（Baldwin, J, Clin. Invest., 107:241 (2001); Bargou等人 ’ J. Clin. Invest.，100:2961 (1997) ; Mayo等 人，Science 178:1812 (1997))。 NF-κΒ之原構性活性似乎經由諸如Al/Bfi-1、IEX-1或 MAP之若干抗細胞凋亡基因活化而導致細胞死亡路徑受抑 制’由此促成腫瘤形成。經由週期素D活化，NF-κΒ可促 進腫瘤細胞生長。黏附分子之調節及表面蛋白酶之調節顯 示NF-κΒ信號轉導在癌轉移中之作用。 NF-κΒ涉及於化學抗性之誘導中。NF_kB回應一定數目 之化學療法治療而活化。已顯示藉由與化學療法治療平行 使用超抑制形式之IKBa來抑制NF-κΒ增加異種移植模型中 化學療法之功效。 【發明内容】 本發明之主題為式（I)產物： R3 ^ R2
其中： 诗一者表示齒素原子或 示氫原子 '鹵素原子或 可相同或不同之R2、R3及R4為使得_ CF3且可相同或不同之另外兩者表示 132834.doc -10- 200916457 視情況經一或多個函素原子取代之烷基或烷氧基； R5表示氫原子或鹵素原子； z表示CO或S02 ; 環（N)，亦即 R1 N^^^-R6 ，在同一碳_原子上經R1及R6取代，含有4至 7個成員，為飽和且可能亦含有由1至3個碳組成之碳橋， 應瞭解，R1及R6表示以下5個選項i)至v)中之一者： i) R1表示-X1-R7，其中XI表示-(CH2)m-且R7表示雜環烷 基、芳基或雜芳基環，所有皆視情況經取代； 且R6表示氫原子或基團羥基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、 -CH2-NRaRb、-C02H及-C02烷基； ii) Rl表示-X2-R7，其中X2表示： -Ο-、-0-(CH2)m-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CO-、-CO-NRc-、 -CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-C=NOH-、-C=N-NH2- ' -(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-;且R7表示雜環烧基、芳基或雜芳 基環，所有皆視情況經取代；且R6表示氫； iii) R1表示-NRc-W，其中W表示氫原子或含有1至4個碳原 子，自3個碳原子起為直鏈或分支鏈，視情況經選自 -PO(OEt)2、-OH、-0烷基、-CF3、-CO-NR8R9及 S02-烷基 之基團取代之烷基；且R6表示氫； 應瞭解，當W表示氫原子時，則z表示CO ; iv) R1表示-CH2-NRc-W，其中W表示氫原子或含有1至4個 碳原子，自3個碳原子起為直鏈或分支鏈且視情況經選自 132834.doc -11 - 200916457 -PO(OEt)2、-OH、-OEt、_CF3、-CO-Ν(烷基）2及 S〇2_烧基 之基團取代之烷基；且R6表示氫； v)Rl 表示-CO-N(Rc)-〇R，c且 r6表示氫； 其中可相同或不同之n、nl及n2表示〇至3之整數； m表示1至3之整數； 可相同或不同之Rc及R，c表示氫原子或含有個碳原 子、視情況經一或多個函素原子取代之烷基，應瞭解，該 等鹵素原子並不處於相對於氮原子之鄰位； NRaRb為使得可相同或不同之以及奶表示氫原子，或含有 1至4個碳原子之烷基，或環烷基，此等烷基及環烷基視情 況經一或多個鹵素原子、羥基或NH2、NH烷基或N(烷基）2 基團取代，應瞭解，該等函素原子並不處於相對於氮原子 之鄰位；或Ra及Rb與其所連接之氮原子一起形成可視情況 含有一或兩個選自Ο、S、N或NR10之其他雜原子之環胺， 由此形成之％胺本身視情況經一或多個可相同或不同、選 自鹵素原子及本身視情況經一或多個_素原子取代之烧基 的基團取代； 所有雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個可相同 或不同、選自以下基團之基團取代：鹵素原子；羥基；氰 基，NR8R9，及本身視情況經一或多個可相同或不同，選 自鹵素原子及羥基、烷氧基、烷基、羥烷基 '烷氧基烷 基、CN ' CF3 ' OCF;或NRaRb基團的基團取代之烷基、環 烧基、烷氧基、苯基、雜環烷基及雜芳基； NR8R9為使得可相同或不同之R8及R9為使得R8表示氫 132834.doc • 12- 200916457 原子’或含有1至4個碳原子之烧基，或環烷基，此等烷基 及％•烧基視情況經一或多個鹵素原子、經基戍nh2、nh^ 基或N(烷基）2基團取代，且R9表示氫原子或本身視情況經 一或多個可相同或不同’選自鹵素原子及羥基、烷氧基、 NH2、NH烷基及N(烷基h基團的基團取代之烷基、環烷基 或雜環烷基，R9表示之烷基另外視情況經本身視情況經一 或多個選自_素原子及羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷 氧基烧基、CN、CL、OCF3、而2、贿烷基或N(烷基）2基 團的基團取代之本基、雜j衣烧基或雜芳基取代； 或R8及R9與其所連接之氮原子一起形成可視情況含有一 或兩個選自〇、S、N5ilNR10之其他雜原子之環胺，由此形 成之環胺本身視情況經一或多個可相同或不同、選自鹵素 原子及本身視情況經—或多㈣素原子取代之縣的基團 取代； 上述所有雜環貌基及雜芳基如上文所指示視情況經取代，
包含4至10個成員且含有⑴個選自〇、s、n及nri〇之雜 原子； 請表示氫原子或烧基，該等式⑴產物係呈任何可能之外 消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可呈該等式 (I)產物與無機酸及有機酸之加成鹽。 因此’本發明之主題為如上文所定義之式⑴產物，其中 R2、R3、R4、R5、z及環（N)具有上文或下文所指示之含 義且IU及R6為使得R1表示_X1_R7，其中幻表示偶^ ，且叫示雜我基、芳基或雜芳基環，所有皆視情況經 I32834.doc 200916457 取代； 且R6表示氫原子或基團羥基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、 -CH2-NRaRb、-C02H及-C02烷基； 其中m、n及NRaRb如上文或下文所定義且雜環烷基、芳基 及雜芳基視情況經一或多個如上文或下文所定義之可相同 或不同之基團取代； 該等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及非 對映異構體形式，亦可呈該等式（I)產物與無機酸及有機酸 之加成鹽。 因此，本發明之主題為如上文所定義之式（I)產物，其中 R2、R3、R4、R5、z及環（N)具有上文所指示之含義且R1 及R6為使得R1表示-X2-R7，其中X2表示： -0-、-0-(CH2)m-、_CH(OH)-(CH2)n-、_CO_、-CO-NRc-、 -CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-ONOH-、-C=N-NH2-、 -(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-； 且R7表示雜環烷基、芳基或雜芳基環，所有皆視情況經取 代； 且R6表示氫； 其中η、nl、n2、Rc及NRaRb如上文所定義且雜環烷基' 芳基及雜芳基視情況經一或多個如上文或下文所定義之可 相同或不同之基團取代； 該等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及非 對映異構體形式，亦可呈該等式（I)產物與無機酸及有機酸 之加成鹽。 132834.doc • 14- 200916457 因此，本發明之主題為如上文所定義之式（i)產物，其中 R2、R3、R4、R5、z及環（N)具有上文或下文所指示之含 義且R1及R6為使得： R1表示-NRc-W，其中W表示氫原子或含有1至4個碳原 子，自3個碳原子起為直鏈或分支鏈，視情況經選自 -PO(OEt)2、-OH、-0烷基、-CF3、-CO-NR8R9及 S02-烷基 之基團取代之烧基，且R6表示氫，應暸解，當W表示氫原 子時，則z表示CO ; 或R1表示CH2NRc-W，其中W表示氫原子或含有1至4個碳 原子，自3個碳原子起為直鏈或分支鏈且視情況經選自 -PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基）2及 S02-烷基 之基團取代之烧基； 且R6表示氫； 或R1表示-CO-N(Rc)-OR’c且R6表示氫； 其中Rc、R'c及NR8R9如上文所定義； 該等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及非 對映異構體形式，亦可呈該等式（I)產物與無機酸及有機酸 之加成鹽。 當式⑴產物為使得R2、R3、R4、R5及環（N)具有上文或 下文所指示之含義，z表示S02且R1及R6為使得R1表示 -NRc-W(其中Rc如上文所定義）且R6表示氫時，則本發明 特別係關於W表示含有1至4個碳原子，自3個碳原子起為 直鏈或分支鏈，經選自-P〇(〇Et)2、-0H、-0烷基、 -CF3、-CO-NR8R9及S02-烷基之基團取代之烷基的產物； 132834.doc -15- 200916457 該等式（i)產物係呈任何可At々 ΠΤ忐之外消旋體、對 非對映異構體形式，亦可呈9 、構體及 該4式（1)產物與無機酸及有檄 酸之加成鹽。 有機 當環（N)含有由1至3個碳組成 厌橋時，所形成之環可 特別為8·氮雜雙環（…）辛_3_基環或選自以下者 = 雜雙環[⑶]壬·3·基、6•氮雜雙環[3.21]辛_3•基、3_氮= 雙環^丄^辛-^基或3_氮雜雙環[331]壬基。 …、 因此’本發明之主題為如上文所^義之式(;)產物，其中 R2、R3、R4、R5 及 ζ 具有上立· 有上文或下文所指示之含義且環 (Ν)表示下文所定義之環之一： -在3位上經如上文或下文所定義之IU及R6取代之。丫丁啶 基或。比咯啶基環； -在3位或4位上經如上文或下女糾々装 入凡卜又所疋義之R1及R6取代之哌 啶基或氮呼基環； _ 8-氮雜雙環（3,2，1)辛-3-基、6-氮雜雙環[321]辛_3_基或 3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基環；
該等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及 非對映異構體形式’亦可呈該等式⑴產物與無機酸及有機 酸之加成鹽。 因此，本發明之主題為如上文所定義之式⑴產物，其中 R2、R3、R4、R5及ζ具有上文或下文所指示之含義且環 (Ν )表示在3位上經如上文或下文所定義之R 1及R6取代之。比 咯啶基環或在3位或4位上經如上文或下文所定義之R 1及 R6取代之哌°定基環； 132834.doc -16· 200916457 該等式（i)產物係呈任何可能之外料體、對映異構體及 非對映異構體形式，亦可呈該等式⑴產物與無機酸及有機 酸之加成鹽。 在式（I)產物中及以下正文中，所指示之術語具有如下 義： -術语鹵素表不氣、素、、、电―、ώ広 氣溴或碘原子，且較佳為氟、氣 或溴原子； -術語烧基表示含有至多6個碳原子且特別為甲基、乙 基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 :、戊基、異戍基、第二戊基、第三戊基、新戊基、己 基、異己基、第二己基及 一 基之直鏈或分支鏈基團， 亦及其直鏈或分支鏈位置異構體； -術語錢基表示經-或多個經基取代之上文所指示之 院基； -術語烧氧基表示含有至多6個碳原子，選自（例如）甲氧 :、乙：基、丙氧基、異丙氧基、直鍵第二或第 Ϊ直=基、己氧基及庚氧基之直鏈或分支鏈基團，亦及 其直鏈或分支鏈位置異構體； -術語環烷基表示含有3至7個成 團且特別表示環丙基、環丁基、環戊之：％或雙壤碳環基 基； I W基、環己基及環庚 團-芳基表示為單環或由稠合碳環組成之不飽和基 乍為该芳基之實例，可特別提及笨基或萘基.土 _術語雜環基團表示飽和碳環（雜環燒基）或^分或完全 132834.doc 200916457 不飽和碳環（雜芳基）基團，其包含4至丨〇個以一至四個可相 同或不同，選自氧、氮或硫原子之雜原子中斷之成員； 在5員雜芳基當中，可特別提及含有一至四個選自視情 况經氧化之Ν、〇及視情況經氧化之s之雜原子的基團；作 為該等基團，可提及基團噻吩基（諸如2_噻吩基、3_噻吩基 或一氧離子基噻吩基）、噻唑基（N,S)、呋喃基（〇)、2_呋喃 基、吡咯基（NH，NCH3)、異噻唑基、二唑基、噻二唑基 (N，N，S)、1，3,4-嘆二哇基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基 (N’O)、3-異噁唑基、4-異噁唑基、咪唑基及吡唑基（N，N) 及一坐基及四唑基，且更特別為噁唑基、異噁唑基（N，〇) 或口比°坐基；所冑此等環視情況經一或多個如上文或下文所 定義之基團取代’此等取代基當然處於為此等環中之每一 者化學上可接受之位置。 在6員雜芳基虽中，可特別提及基團吡啶基（諸如吡啶 基、3-吡啶基及4-吡啶基、吡啶基_N_氧化物）、嘧啶基、 噠嗪基及吼嗪基； 在含有至少-個選自硫、氮及氧之雜原子之稍合雜芳基 當中，可提及（例如）基團苯并嗟吩基、苯并吱喃基 (benzofuryh benzofuranyi)、苯并噁唑基、吲唑基、吲口朵 基’啉基"引哚啉嗣基、喹啉基、異噎啉基、氮㈣ «朵基、苯并^基、苯并㈣基”^基（諸如d州咬 基）、味°坐幷（4,5)°比咬基…引嗪基”f。坐琳基' 2,3-二氫_ 1H- °引β木基、2，3- 一氣苯并。夫σ南基 基）、（2,3 -一風）本弁咬喃基； (苯并[1，2,5]噁二唑 132834.doc -18· 200916457 在稠合雜環基團當中，可-姓e, —+ + 更特別提及基團苯并噻吩基、 料ή喃基、啊基、基、十朵 琳嗣基、料⑽基、苯并㈣基、料f、苯并 °塞一。坐基、以基、十坐基、噎琳基（諸如4-喧琳基或5-啥 土）”圭啉基、氮雜吲哚基(諸如4·氮雜吲哚基或％氮 雜^朵基）、㈣幷（4,5㈣。定基、㈣基及《琳基。 作為（飽和）雜環烧基，可提及（例如）基團氧％基、氧雜 壞丁烧基、四氫咳喃基、二氧戊環基、二硫咮基、四氫旅 鳴基、二氧雜環己烧基、氮丙d定基…丫丁咬基、。比㈣ 基、哌啶基、氮呼基、二氮呼基、哌嗪基、嗎啉基、硫代 嗎啉基、二氧離子基硫代嗎啉基或咪唑啶基；可更特別提 及基團料咬基、㈣基、氮呼基、㈣基或嗎琳基； 所有環狀基團皆如上文或下文所指示視情況經取代； ••術語烷基胺基或NH(烷基）基團及二烷基胺基或叫烷 基）2基團由此表示分別經一或兩個在二烷基胺基之狀況下 可相同或不同、選自如上文所定義之烷基且如上文或下文 所指示視情況經取代之直鏈或分支鏈烷基取代的NH2胺 基：可提及（例如）甲基胺基、乙基胺基 '丙基胺基或丁基 胺基’或二甲基胺基、二乙基胺基或曱基乙基胺基； •術語環烧基胺基由此表示特別經選自上文所定義之基 團之環烷基取代的胺基：可由此提及（例如）環丙基胺基、 環丁基胺基、環戊基胺基或環己基胺基； -術語環胺表示含有3至10個成員之單環或雙環基團， 其中至少一個碳原子經氮原子置換，此環狀基團可能亦含 132834.doc -19- 200916457 有一或多個選自〇、s、S〇2、N或NR10(其中R10如上文所 定義）之其他雜原子：作為該等環胺之實例，可提及（例如） °比"各基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯啶基或吖丁啶 基。可更特別提及派σ定基、嗎琳基、°底嗓基或吖丁咬基。 術語患者表示人類以及其他哺乳動物。 術語”前藥”表示可經由代謝機制（諸如水解）活體内轉化 成式⑴產物之產物。舉例而言，含有羥基之式⑴產物之酯 可藉由活體内水解而轉化成其母體分子。 作為含有羥基之式（I)產物之酯之實例，可提及乙酸酯、 擰檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水揚 酸酯、丙酸酯、丁二酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸 S曰、亞曱基雙-b-經基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙石黃酸酯、 二對曱苯甲醯基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯 績酸酿、對甲苯磺酸酯、環己基胺基磺酸酯及奎尼酸酯 (quinate) ° 具特定用途之含有羥基之式⑴產物之酯可自諸如由
Bundgaard等人，J. Med. Chem.，1989, 32 ,第 2503-2507 頁 所述之彼等酸殘基的酸殘基製備：此等酯特別包括經取代 之（胺基甲基）苯曱酸酯；二烷基胺基甲基苯曱酸酯，其中 兩個烷基可連接於一起或可以氧原子或以視情況經取代之 氮原子（亦即，烷基化氮原子）中斷；或（嗎啉基曱基）苯曱 酸酯，例如3-(嗎啉基甲基）苯甲酸酯或4_(嗎啉基甲基）苯曱 酸酯，及（4-烷基哌嗪-1-基）苯曱酸酯，例如3_(4_烷基哌 嗪_1_基）苯曱酸酯或4-(4-烷基哌嗪基）苯曱酸酯。 132834.doc -20- 200916457 當式（i)產物包含可與酸成鹽之胺基時，應清楚地瞭解， 此等酸式鹽亦為本發明之一部&。可提及（例如）具備鹽酸 或曱烷磺酸之鹽。 與式（I)產物之無機酸或有機酸之加成鹽可為（例如）與鹽 酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙醆、乙酸、 三氟乙酸、甲酸、苯曱酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、"丁 二酸、酒石酸、擰檬酸、草酸、乙㈣、天冬胺酸、抗壞 企酸、烧基單4酸（諸如甲㈣酸、乙⑽酸、丙院續 酸）、烷基二石黃酸（諸如甲院二確酸、α，ρ_乙貌二石黃酸）、芳 基單磺酸（諸如苯磺酸）及芳基二磺酸形成之鹽。、 \ 可回想立體異構現象可在其廣泛含義上定義為具有相同 結構式之化合物之異構現象’但該等化合物之各種基團空 間上不同地排m，特別在經單取代之環己烧中，2 取代基可處於軸向位置或赤道位置。然而，另一類型之立 體異構現象歸s於與雙鍵或與環連接之取代基之不同空間 排列而存在’其通常稱作E/z幾何異構或順·反異構或= 映異構。術語立體異構現象在本申請案中以其最廣泛含義 使用且由此涉及上文所指示之所有化合物。 本發明之主題特別為如上文或下文所定義之式⑴產物， 其中： 可相同或不同之仏幻及以為使得一者表示齒辛原子 或cf3且可相同或不同之另外兩者表示氣原子、齒素原子 或視情況經-或乡㈣切、子取代之料或燒氧基丨 R5表示氫原子或鹵素原子 132834.doc 21 200916457 Z表示CO或so2 ; 環（N)，亦即 R1 ，表示在3位上經R1及R6取代之吡咯啶基 或在3位或4位上經R1及R6取代之哌啶基環， 應瞭解，R1及R6表示以下5個選項i)至v)中之一者： i) R1表示-X1-R7，其中XI表示-CH2且R7表示雜環烷基、 苯基或雜芳基環，所有皆視情況經取代； 且R6表示氫原子或基團羥基、-CH2OH、-C02H、-CO-NRaRb及-C〇2Et ; ii) R1表示-X2-R7，其中X2表示： -Ο-、-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CH(NRaRb)-、 -ONOH-、-C=N-NH2-及-(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-， 且R7表示雜環烷基、苯基或雜芳基環，所有皆視情況經 取代， 且R6表示氫； iii) R1表示-NRc-W，其中W表示氫原子或含有1至4個碳原 子，視情況經選自-P〇(〇Et)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-NR8R9及S02-烷基之基團取代之直鏈或分支鏈烷基；且R6 表示氫；應瞭解，當W表示氫原子時，則z表示CO ; iv) R1表示-CH2-NRc-W，其中W表示氫原子或含有1至4個 碳原子，自3個碳原子起為直鏈或分支鏈且視情況經S02-烷基取代之烷基；且R6表示氳； v) Rl 表示-CO-N(Rc)-OR，c且 R6表示氫； 132834.doc -22- 200916457 其中可相同或不同之n、nl及n2表示〇至2之整數； 可相同或不同之Rc及R’c表示氫原子或含有1至2個碳原子 之烷基； NRaRb為使得可相同或不同之以及奶表示氫原子或含有ι 至4個碳原子，視情況經一或多個鹵素原子、羥基或NR:、 NH烷基或N(烷基h基團取代之烷基；或以及奶與其所連 接之氮原子一起形成視情況經一或多個可相同或不同、選 自鹵素原子及本身視情況經一或多個幽素原子取代之院基 的基團取代之嗎琳基或σ比略σ定基； 所有雜環烷基、苯基及雜芳基視情況經一或多個可相同或 不同、選自以下基團之基團取代：鹵素原子；羥基丨氰 基；NR8R9 ;及本身視情況經一或多個可相同或不同，選 自鹵素原子及羥基、烷氧基、OCf3、CH3、_CH2〇h、 CN、CF3、OCF3或NRaRb基團的基團取代之烷基、環烷 基、烷氧基、苯基、雜環烷基及雜芳基； NR8R9為使得可相同或不同之尺8及尺9為使得以表示氫原 子或含有至多4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基或含有3至6 個成員之環烷基，烷基及環烷基本身視情況經一或多個鹵 素原子或羥基取代；且R9表示氫原子或視情況經一或多個 可相同或不同，選自鹵素原子及本身視情況經一或多個選 自鹵素原子及羥基、0CH3、CH3、·ChOH、CN ' CL、 OCh、NH2、Nil烧基或N(烷基h基團之基團取代之羥基、 烷氧基、NR、NH烷基、N(烷基苯基、雜環烷基或雜 芳基的基團取代之烷基；或似及以與其所連接之氮原子 132834.doc -23- 200916457 一起形成選自視情況經一或多個本身視情況經一或多個鹵 素原子取代之烷基取代的吡咯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯 11定基、吖丁啶基及哌嗪基之環胺； S亥等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及非 對映異構體形式’亦可呈料式⑴產物與無機酸及有機酸 之加成鹽。 可注意到，本發明之主題特別為如上文或下文所定義之 式（I)產物，其中R2、R3、R4、R5A z具有上文或下文所指 不之含義且環（N)表示在3位或4位上經如上文或下文所定 義之R1及R6取代之痕。定基環， 該等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及非 對映異構體形式’亦可呈該等式⑴產物與無機酸及有機酸 之加成鹽。 因此，本發明之主題為如上文所定義之式⑴產物其中 z、環（N)、R1及R6具有上文或下文所指示之含義；可相同 或不同之R2、R3及R4為使得一者表示函素原子或CF3且可 相同或不同之另外兩者表示氫原子、鹵素原子或甲基、甲 氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且尺5表示氫原子； 該等式⑴產物係呈任何可能之外消旋體、#映異構體及非 對映異構體形式，亦可呈該等式⑴產物與無機酸及有機酸 之加成鹽。 因此，本發明之主題為如上文所定義之式⑴產物，其中 Z、環(N)、RWR6具有上文或下文所指示之含義且可相同 且可相同或 或不同之R2、R3及R4為使得一者表示敦原子 132834.doc •24- 200916457 不同之另外兩者表示氫原子、氣原子或甲基；^表示氯原 子； 該等式(I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及非 對映異構體形式，亦可呈該等式⑴產物與無機酸及有機酸 之加成鹽。 口此，本發明之主題為如上文所定義之式⑴產物其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6及環(N)具有上文或下文所指示 之含義且z表示S〇2， 料式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及非 對映異構體形式，亦可呈該等式⑴產物與無機酸及有機酸 之加成鹽。 因此，本發明之主題為如上文所定義之式⑴產物，其中
Rl、R2、R3、R4、R5、R6及環（N)具有上文或下文所指示 之含義且z表示CO， β亥等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及非 對映異構體形式，亦可呈該等式（I)產物與無機酸及有機酸 、 之加成鹽。 在如上文所疋義之式⑴產物中，R7表示之所有雜環烧 基、苯基及雜芳基可特別視情況經一或多個可相同或不 同、選自以下基團之基團取代：鹵素原子；NR8R9基團； 及本身視情況經一或多個可相同或不同，選自鹵素原子及 視情況經一或多個可相同或不同、選自鹵素原子及本身視 情況經一或多個_素原子取代之烷基的基團取代之羥基、 烷氧基、OCF3、ch3、-CH2OH、CN、CF3、〇CF3、皿2或 132834.doc ·25· 200916457 NH烷基或N(烷基h、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基的基團取 代之烷基、環烷基、烷氧基、苯基、雜環烷基及雜芳基。 在如上文所定義之式（I)產物中，NR8R9可特別為使得可 相同或不同之R8及R9為使得R8表示氫原子、含有至多4個 碳原子之直鍵或分支鏈烧基或含有3至6個成員之環貌基， 烧基及壞烧基本身視情況經一或多個_素原子或經基取 代；且R9表示氫原子或視情況經一或多個可相同或不同， 選自i素原子及本身視情況經一或多個選自_素原子及經
基、OCH3、CH3、-CH2OH、CN、CF3、〇CF3、顺2、NH 烷基或N(烷基）2基團之基團取代之羥基、烷氧基、、 NH烷基、N(烷基h、苯基、雜環烷基或雜芳基的基團取代 之烧基；或R8及R9與其所連接之氮原子一起形成選自視 情況經一或多個可相同或不同、本身視情況經—或多個鹵 素原子取代之烷基取代的吡咯基、哌啶基、嗎啉基、吼洛 啶基、吖丁啶基及哌嗪基之環胺； NR8R9基團亦可為使得可相同或不同之以及奶為使得R8 表示氫原子或含有至多3個碳原子、視情況經一或多個函 素原子或羥基取代之烷基；且R9表示氫原子或視情況經一 或多個可相同或不同，選自鹵素原子及羥基、烷氧基、 NH,、NH烷基、N(烷基h、苯基、嗎啉基、吡咯啶基、哌 啶基或吡啶基之基團取代之烷基，後者之環本身視情況經 一或多個選自鹵素原子及羥基、〇CH3、cH3、cF 、 〇CF3、NH2、NH烷基或N(烷基）2基團之基團取代；或r38及 R9與其所連接之氮原子一起形成選自視情況經一或多個選 132834.doc •26· 200916457 自鹵素原子及曱基之基團取代之哌啶基、嗎啉基、吡咯啶 基及哌嗪基之環胺； NR8R9基團亦可表示上文對於NRaRb所定義之值。 因此，本發明之主題為如上文所定義之式⑴產物，其中 R2、R3、R4、R5、z及環（N)具有上文或下文所指示之含 義且R1及R6為使得：R1表示-X1-R7，其中XI表示-CH2-且 R6 表示氫原子或羥基、CH2-OH、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2 及-C02Et 基團；或 R1 表 示-X2-R7，其中X2表示： -0-、-CHOH-、-CH(OH)-CH2- ' -CO-、-CHNH2-、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-或 CH2-NH-CH2-;且R6表示氫；且R7 係選自吼咯α定基、痕α定基、α底嗓基、嘴σ定基、嗎淋基、硫 代嗎琳基、四氫咬喃基、苯基、吼α定基、°塞吩基、°塞σ坐 基、二α塞吐基、吼。坐基、吼嗓基、吱喃基、°米唾基、。比口各 基、13惡σ坐基、異11惡。坐基、苯并二氫13夫喃基、苯并°惡二。坐 基、苯并嘆二吐基、苯并。塞吩基、喹淋基及異啥琳基； R7表示之所有此等基團視情況經一或多個可相同或不同， 選自鹵素原子及本身視情況經一或多個可相同或不同，選 自鹵素原子及羥基、CH3、OCH3、-CH2OH、CN、CF3、 OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基）2基團的基團取代之羥基、 甲基、甲氧基、羥曱基、烷氧基甲基、氰基、NH2、NH烷 基、N(烷基）2、-CII2NII2、-CH2-NH 烷基、-CII2-N(烷 基）2、苯基、嗎啉基及CH2-嗎啉基之基團取代； 該等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及非 132834.doc -27- 200916457 對映異構體形式，亦可呈料式⑴產物與無機酸及有機酸 之加成鹽。 本發明之主題特別為如上文所定義、對應於以下名稱之 式⑴產物： -{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯基}[4 (甲基噁唑_ 2- 基甲基胺基）哌啶-1 _基]甲酮 _ {4-[4-(4-氟苯基胺基）^密。定_2_基胺基]苯基} [3_(甲基_1H_ η比11 各-2-基甲基胺基）d辰咬_ 1 _基]曱酮（外消旋） -1-{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苄醯基}_3_„比啶_ 3- 基甲基哌啶-3-甲酸曱基醯胺（外消旋） -Ν-4-(4-氟-3-甲基苯基）-Ν-2-(4·{3-[(2-甲烷磺醯基乙基胺 基）曱基]D比咯啶-1 -磺醯基}苯基）嘧啶-2,4-二胺（外消旋） -Ν·4-(4-氟 _3-甲基苯基）-Ν-2-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基）胺基]曱基}吡咯啶-1-磺醯基）苯基]嘧啶-2,4-二胺 (外消旋） -4-吡咯啶-1-基甲基-l-{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶-2 -基胺基]苯績醯基}派17定-4-醇 • {4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯基}[4-(曱 基吡啶-2-基曱基胺基）哌啶-1-基]曱酮 -{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯基}[4-(甲 基吡啶-4-基甲基胺基）哌啶-1-基]曱酮 -{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基）甲基胺基]哌啶·1-基}{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯基}曱酮 -{4-[(2-胺基吡啶-3-基曱基）甲基胺基]哌啶 132834.doc -28- 200916457 氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶_2-基胺基]苯基}甲酮 -4-{[(1-{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苄醯 基}哌啶-4-基）曱基胺基]甲基卜U5_二甲基_1H-吡咯_2_腈 _《4_[(2,4-二曱基噻唑-5-基甲基）曱基胺基]哌啶_丨_基}{4_ [4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯基丨甲酮 -(1 -{[4·({4-[(4-氟苯基）胺基]嘧啶-2_基}胺基）苯基]磺醯 基}哌啶-4-基）（吼啶-3-基）曱胺 -1-{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯磺醯基卜4_π比咯 D定-1-基甲基派咬-4 -醇 -1-{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯磺醯 基}-4-。比洛咬-1-基甲基〇辰咬_4_醇 該等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及非 對映異構體形式，亦可呈該等式⑴產物與無機酸及有機酸 之加成鹽。 本發明之主題亦為製備如上文所定義之式⑴產物或使用 熟習此項技術者已知之方法的製程。 本發明之主題特別為製備如上文所定義之式⑴產物之製 程，其特徵在於使式（II)產物：
其中視情況保護 其中R5'具有上文對於R5所指示之含義 可能之反應性官能基， I32834.doc •29- 200916457 與式（III)產物反應：
其中R2'、R3'及R4'具有上文分別對於R2、R3及R4所指示 之含義，其中視情況保護可能之反應性官能基， 以獲得式（IV)產物：
其中R2'、R3'、R41及具有上文所指示之含義， 使該式（IV)產物與式（V)苯胺反應：
(V)
以獲得式（VI)產物：
(VI) 其中R2’、R3'、R4'及R5·具有上文所指示之含義， 路徑a) z=S02 ;使該式（VI)產物與氣磺酸S02(OH)Cl反應 132834.doc -30- 200916457 以獲得相應式（VII)產物：
HC 丨XX、、。⑽) 其中R2'、R3’、R4’及R5’具有上文所指示之含義 (VII)產物與式（VIII)胺反應： 使該式
N
R ' (VIII) 其中R11及R6'具有上文分別對於R1及R6所指示之含義，其 中視情況保護可能之反應性官能基， 以獲得式（la)產物：
Η 其中Rl'、R2'、R3、Rt、及具有上文所指示之含 義， 路徑b) z=CO ;使如上文所定義之該式（IV)產物與4-胺基 苯曱酸甲酯反應以獲得式（IX)產物： 132834.doc -31 - 200916457
D
H z〇Me XJ (|X) 其中R2’、R3'、R4’及R5'具有上文所指示之含義，使該式 (IX)產物皂化成其相應式（X)酸：
其中R2'、R3·、R4'及R5’具有上文所指示之含義， 使該式（X)產物與如上文所定義之式（VIII)胺反應， 以獲得式（lb)產物：
其中R2'、R3'、R4’、R5’、R1'及R6'具有上文所指示之含 義， 該等式（la)及（lb)產物可為分別z表示S02及z表示CO之式（I) 產物，且為獲得另一式（I)產物，必要時可使該等式（la)及 132834.doc -32- 200916457 (lb)產物以任何次序進行以下轉化反應中之一或多者： a) 烧硫基氧化成相應亞砜基或砜基之反應， b) 烧氧基官能基轉化成羥基官能基之反應或羥基官能基轉 化成烧氧基官能基之反應， c) 醇g旎基氧化成醛或酮官能基之反應， d) 消除可由經保護之反應性官能基帶有之保護基之反應， e) 與無機酸或有機酸成鹽以獲得相應鹽之反應， f) 將外消旋形式解析成解析產物之反應， 由此獲彳于之該等式⑴產物呈可能外消旋體、對映異構體及 非對映異構體形式中之任一者。 在實把本發明之較佳條件下，上文所述之製程可以以下 方式進行： 在80C與140。(：之間，使式（11)產物經受如上文所定義之 式（III)產物，特別為諸如丁醇、丙醇或乙醇之醇或二曱基 甲醯胺之作用，以得到如上文所定義之式（IV)產物。 在回流條件下，在存在或不存在催化量之強酸（HC1)的 情況下，特別在諸如丁醇之醇或二曱基曱醯胺中，使由此 獲付之式（IV)產物經受如上文所定義之式（v)苯胺之作用， 以得到如上文所定義之式（VI)產物。 根據上文所定義之路徑勾，特別首先在or下且接著在 周圍溫度下使式（VI)產物經受氯磺酸之作用，以得到如上 文所疋義之式（VII)產物c 在周圍溫度下，在諸如三乙胺、二異丙基乙基胺或N-曱 基嗎琳之有機驗存在下，特別在二氯甲烧或二氣甲院/咖 132834.doc 03- 200916457 混合物或二甲基曱醯胺中，使由此獲得之式（νπ)產物經受 如上文所疋義之式（VIII)胺之作用，以得到如上文所定義 之式（la)產物。 根據上文所定義之路徑b)，在1〇〇。(：至14〇。(：之溫度下， 特別在諸如丁醇之醇中，使如上文所定義之式（IV)產物經 受上式之4-胺基苯曱酸曱酯之作用，以得到如上文所定義 之式（IX)產物。 藉由進行熟習此項技術者已知之常用方法，諸如特別藉 由於水中之氫氧化鈉或氫氧化鉀之作用使此式（ιχ)產物皂 化成其相應式（X)酸。 根據熟習此項技術者已知之偶合方法，諸如藉由在諸如 BOP、DCC或TBTU之偶合劑存在下，在諸如二曱基甲醯 胺或二氯甲烷之溶劑中進行肽偶合，使由此獲得之式（X) 產物與上文所疋義之式（νιπ)胺反應，以得到如上文所定 義之式（lb)產物。 根據Rl、R2、R3、R4·、R5’及R61之值，如上文所定 義之式（la)及（lb)產物可由此構成分別z表示§〇2及z表示 之如上文所定義之式（I)產物，或可藉由熟習此項技術者已 知之常用方法且（例如）藉由經受上文所指示之反應勾至f) 中之一或多者而轉化成式（I)產物。 此外，可注意到，使取代基轉化成其他取代基之該等反 應a)至f)亦可在根據上述製程中所指示之反應而繼續合成 之前針對起始產物亦及針對如上文所定義之中間物來進 行0 132834.doc 34· 200916457 可由上文所疋義之反應之某些化合物帶有的各種反鹿性 官能基必要時可經保護；其為（例如）可經適當保護基保$ 之羥基、醯基或胺基及單烷基胺基。 可提及反應性官能基之保護實例之以下非詳盡名單. -羥基可（例如）經諸如第三丁基之烷基、三曱基石夕提 基、第三丁基二曱基矽烷基、曱氧基甲基、四氫哌喃基、 苄基或乙醯基保護； -胺基可（例如）經乙醯基、三苯甲基、苄基、第三丁氧 羰基、苄氧羰基或鄰苯二醯亞胺基或肽化學中已知之其他 基團保護：胺官能基可特別經諸如Boc或CH2_苯基之基團 保護且可接著在熟習此項技術者已知之常用條件下釋放。 如上文所定義之式（1，）產物可經受之反應必要時可（例如） 如下文所指示來進行。 皂化反應可根據熟習此項技術者已知之常用方法進行， 諸如在氯氧化鈉或氫氧化鉀存在下，在諸如甲醇或乙醇、 二噁烷或二甲氧基乙烷之溶劑中。 還原或氧化反應可根據熟習此項技術者已知之常用方法 進二，諸如在硼氫化鈉或氫化鋰鋁存在下，在諸如乙醚或 故南之溶劑中，或例如在高猛酸卸或氣鉻酸°比錠存在 下，在諸如丙酮或四氳呋喃之溶劑中。 '、、要寺可在熟習此項技術者已知之常用條件下，諸 :在周圍溫度下’在諸如二氯甲烷或二噁烷之溶劑中，以 邊如過氧乙酸或間氯過苯甲酸之過酸或以過硫酸氫鉀 (〇X〇ne)、南礙酸鋼使上文所述產物之可能烧硫基轉化成相 132834.doc -35- 200916457 應亞砜或砜官能基。 獲得亞碾官能基可由含有烷硫基之產物與諸如（特別為） 過酸之反應物的等莫耳混合物而促成。 獲知硬官能基可由含有烧硫基之產物與過量之諸如（特 別為）過酸之反應物的混合物而促成。 b) 必要時，可在熟習此項技術者已知之常用條件下，例 如在回流下，以於諸如二氯甲烷之溶劑中之三溴化硼，以 吡啶氫溴酸鹽或吡啶鹽酸鹽，或以於水或三氟乙酸中之氫 溴酸或鹽酸使上文所述產物之可能烷氧基官能基（諸如， 特別為甲氧基）轉化成羥基官能基。 c) 必要時，可在熟習此項技術者已知之常用條件下藉由 氧化使上文所述產物之可能醇官能基轉化成醛或酮官能 基，諸如藉由氧化錳作用以獲得醛或藉由高錳酸鉀或氣鉻 酸吡錠作用以獲得酮。 d) 可在熟習此項技術者已知之常用條件下，特別藉由以 諸如鹽酸、苯績酸、對甲苯4酸、甲酸或三氟乙酸之酸進 行之酸水解或藉由催化氫化來進行保護基（諸如上文所指 示之彼等保護基）的消除。 鄰苯二醯亞胺基可特別以肼消除。 可使用之各種保護基之名單將見於（例如）專利bf 2 499 995 中。 勾必要時，可根據熟習此項技術者已知之常用方法，例 如以無機酸或有機酸使上文所述之產物經受成鹽反應。 f)可根據熟習此項技術者已知之常用方法藉由解析外消 132834.doc -36 - 200916457 旋混合物來製備上文所述產物之可能光學活性形式。 上文所定義之該等反應之說明在下文所述之實例的製備 中給出。 式（II)、（III)、（V)及（νπι)之起始產物可為已知的，可市 售獲得，或可根據熟習此項技術者已知之常用方法，特別 自商業產物起始，例如藉由使其經受熟習此項技術者已知 之一或多種反應，諸如上文a)H)中所述之反應來製備。 由此為嘧啶衍生物之式（„)產物及為苯胺衍生物之式 4-氟 (III)產物可為市售產物，例如二氯㈣、三氯Μ 苯胺' 3,4-二氟苯胺、4备3'氣苯胺或苯胺。 式⑽苯胺可特別為商業苯胺，諸如以下三鹵化苯胺： -3,4,5-三氟苯胺 -2,3,4-三氟苯胺 -2-氣-4,6·二氟苯胺 -2,4,5-三氟苯胺 -3-氣-2,4-二氟苯胺 -2,4-二氯- 5-|t 苯胺 -4-三氟甲基苯胺。 式（V)本胺馮 式（VIII)胺可特別為商業胺 妝啫如以下三鹵化苯胺 3十比咬-2-基甲基）派。定3_甲酸乙酿二鹽酸鹽 3十比务3-基甲基）派们_甲酸乙酯二鹽酸鹽 3十比务4_基曱基）旅灯甲酸乙g旨二鹽酸^ 4-苄基-4-經基派咬 132834.doc •37· 200916457 2-(派°定-4-基氧基）吼。秦二鹽酸鹽 4-(派咬-4-基氧基）n比咬二鹽酸鹽 2-(β底°定-4-基氧基）哺d定二鹽酸鹽 4 -苯乳基η底咬鹽酸鹽 2-("底咬-4-基氧基）》比咬二鹽酸鹽 2 -略咬-4 -基甲基。比π定二鹽酸鹽 4-»辰啶-4-基甲基吡咬二鹽酸鹽 3 -派0定-4 -基甲基η比。定二鹽酸鹽 - (R) -(4-氟苯基）-1-哌啶_4_曱胺 (S) -(4-氟苯基）-1-哌啶_4-曱胺 (R) -苯基-1 - η辰σ定_ 4 -甲胺 (S) -苯基-1-旅咬-4-甲胺 (4 -敷苯基）α底D定-4-基甲醇。 非商業式（VIII)胺之製備可根據熟習此項技術者已灰 方法進行。 ° < 可指出，為獲得如上文所定義之環（Ν)含有由i至3個碳 、 組成之碳橋的式⑴產物，可使用根據以下文獻可自諸如扼 品酮（tropinone)或假石權皮驗（pSeud〇-pelletrivine)之商業 化合物獲得之雙環胺作為起始產物：
Tetrahedron 2002, 58, 5669-5674 J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862 J. Med. Chem. 1993, 36, 3703-3720 J. Chem. Soc. Perkin Transl 1991, 1375-1381 J. Med. Chem. 1994, 37, 2831-2840 ° 132834.doc • 38 - 200916457 作，％(N)之實例，可提及以下化合物 9_氮雜雙環[3.3.1]壬_3_胺 氮雜雙環[3·2.ι]辛
N
N -3-胺 %氮雜雙環[3.2.1]辛_8_
胺
N
N 胺 氮雜雙環[3.3,1]壬_9·
N
N 構成環（N)之實例之此等雙環經如上 取代且必要時視情況經保護 及R6 寻雙％經由其環内氮與 :連接 出 式(X)酸或酮之實例在實驗部分作為非 限制性實例給 以下實驗部分給出製備本發明 例:及:等本製:中所使用之非限始產㈣ 最後，本發明之主題為作為新賴工業產物之η、 132834.doc -39- 200916457 (IX)及（X)化合物。 如上文所定義之式（I)產物亦及與酸之其加成鹽具有有利 藥理學特性。 因此’本發明之化合物可以小於10 μΜ之IC50抑制激 酶、特別為ΙΚΚ1及ΙΚΚ2之活性。 因此’本發明之化合物可以小於1〇 μΜ之IC50值抑制 NF-κΒ活化及細胞激素產生。 因此，本發明之化合物可以小於丨〇 之IC50值抑制一 大組腫瘤細胞增殖。 因此’式⑴化合物可具有藥物活性，特別作為ΙΚΚ1及 ΙΚΚ2抑制劑，且可用於預防或治療抑制ΙΚΚ1或ΙΚΚ2為有 益之疾病。舉例而言，預防或治療以下疾病，諸如發炎疾 病或具有發炎組份之疾病，諸如發炎性關節炎，包括類風 濕性關節炎、脊椎炎性骨關節炎、雷德氏症候群（Reher,s syndrome)牛皮癖性關卽炎；骨路再吸收疾病；多發性 硬化症；發炎性腸病，包括克隆氏病（Cr〇hn,s 匀；哮 喘；慢性肺阻塞；肺氣腫；鼻炎；後天性肌無力；格雷夫 氏病（Graves，disease);移植排斥反應；牛皮癖；皮炎·，過 敏性病症；免疫系統疾病；惡病質；嚴重急性呼吸道症候 群；敗血性休克；心機能不全；心肌梗塞；動脈粥樣硬 :’再灌注損冑；AIDS;特徵在於胰島素抵抗之癌症及 :症’諸如糖尿病、高血糖症、高胰島素血症' 血脂異 ㊉肥胖、多囊性_巢疾病、高血壓、心血管病症、X症 候群，自體免疫疾病，諸如（特別為）全身性狼瘡、紅斑狼 132834.doc 200916457 瘡、由免疫系統缺陷誘導之絲球體腎炎、胰島素依賴性自 體免疫糖尿病、色素性視網膜炎、阿斯匹靈敏感性鼻竇炎 (aspirin-sensitive rhinosinusitis)。 作為細胞凋亡調節劑之本發明之式⑴產物可適用於治療 各種人類疾病，包括細胞凋亡異常，諸如癌症：諸如（特 別為，但不限於）濾泡性淋巴瘤、具有p53突變之癌瘤、激 素依賴性乳房腫瘤、激素依賴性前列腺腫瘤及激素依賴性 卵巢腫瘤，及癌前病變（諸如家族性腺瘤性息肉病）；病毒 性感染（諸如（特別為，但不限於）由疱疹病毒、痘病毒、愛 潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus)、辛德畢斯病毒 (Sindbis virus)及腺病毒引起之感染）；骨髄發育不良症候 群；與心肌梗塞相關之缺血性病症；腦充血；心律不整； 動脈粥樣硬化·，由毒素或酒精誘導之肝病；血液病，諸如 (特別為，但不限於）慢性貧血及再生障礙性貧血；肌肉骨 骼系統之退化疾病，諸如（特別為，但不限於）骨質疏鬆 症；囊腫性纖維化；腎病及癌症。 因此’顯而I»見’本發明之化合物具有抗癌活性及治療 以下疾病之活性：其他增生性疾病，諸如牛皮癬、再狹 窄、動脈粥樣硬化、AIDS; &由血管平滑肌細胞增殖、 血管生成引起之疾病；及類風濕性關節炎、 性神經纖 維瘤、動脈粥樣硬〖、肺纖維化、血f成形術或血管手術 後再狹窄、肥厚性瘢痕形成、血管生成及内毒素休克。 此等藥物發現其於療法中之用途，特別在治療或預防由 細胞增殖及特別腫瘤細胞增殖引起或加劇之疾病中之用 132834.doc •41 · 200916457 途0 作為腫瘤細胞增殖之士 ^ , Λ β & 制劑，此等化合物適用於預防及 治療白血病、原發性眚 —腫瘤與轉移性實體腫瘤、癌瘤及 癌症，特別為：乳癌、 、# e 肺癌、小腸癌、結腸直腸癌、呼吸 道癌、口咽癌及下嗌疠 ^ '、’、4、食道癌、肝癌、胃癌、膽管癌、 膽囊癌、胰腺癌；尿道步 ^ Α ^ 癌，包括腎癌、尿道上皮癌及膀胱 癌；女性生殖道癌，包杯 ^ 枯子呂癌、子宮頸癌及卵巢癌；絨 膜癌及絨毛上皮瘤；男性 生殖道癌’包括前列腺癌、精囊 癌及睾丸癌、生殖έ除 ''' L腫瘤；内分泌腺癌，包括甲狀腺 癌、腦下垂體癌及腎上聰 月上脲癌，皮膚癌，包括血管瘤、黑色 素瘤、包括卡波西氏尚、痛^ ., 八門瘤（Kaposi s sarcoma)之肉瘤；腦腫 瘤神、座腫瘤、眼腫瘤及腦膜腫瘤，包括星形細胞瘤、神 經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經纖維 瘤、神經母細胞瘤、神經鞘，廇、腦膜瘤；造血惡性腫瘤； 白血病’諸如急性淋巴球性白血病、急性骨趙性白血病、 k性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、綠色白血病、 水、、田胞瘤、T細胞白血病或b細胞白血病、霍奇金淋巴瘤 (odgkin lymphoma)或非霍奇金淋巴瘤（n〇n_H〇dgkin lymphoma)、骨髓瘤、各種惡性血液病。 本發明之主題特別為如下定義之組合。 根據本發明，式⑴化合物可與以下一或多種抗癌活性成 伤、特別為抗腫瘤化合物組合投與.諸如烧化劑，諸如績 酸炫酿（白消安（busulphan))、達卡巴嗪（dacarbazine)、丙 卡巴肼（procarbazine)、 氮芥（雙氯乙基甲胺 132834.doc -42- 200916457 (chlormethine)、美法侖（melphalan)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil))、環磷醯胺、異環磷醯胺（ifosfamide);亞 硝基脲，諸如卡莫司汀（carmustine)、洛莫司、;丁 (lomustine)、司莫司汀（semustine)、鏈脲佐菌素 (streptozocin);抗贅生性生物鹼，諸如長春新鹼 (vincristine)、長春鹼（vinblastine);紫杉烷（taxane)，諸如 太平洋紫杉醇（paclitaxel)或紫杉德（taxotere);抗贅生性抗 生素，諸如放線菌素（actinomycin);插入劑、抗贅生性抗 代謝物、葉酸拮抗劑、甲胺嗓吟（methotrexate);嗓吟合成 抑制劑；嘌呤類似物，諸如酼基嘌呤、6-硫鳥嘌呤；嘧嘴 合成抑制劑、芳香酶抑制劑、卡西他賓（capecitabine);哺 。定類似物’諸如It尿"密。定、吉西他濱（gemcitabine)、阿糖 胞苷（cytarabine)及胞嘧啶阿拉伯糖苷（cyt〇sine arabinoside);布嗤那（brequinar);拓撲異構酶抑制劑，諸 如喜樹鹼（camptothecin)或依託泊苷（et〇poside);抗癌激素 促效劑及拮抗劑’包括他莫昔芬（tamoxifen);激酶抑制 劑，伊馬替尼（imatinib);生長因子抑制劑；消炎劑，諸如 多硫化戊聚糖（pentosan polysulphate)、皮質類固醇 (corticosteroid)、潑尼松（preijnisone)、地塞米松 (dexamethasone);抗拓撲異構酶，諸如依託泊苷；蒽環黴 素（anthracycline)，包括羥道諾紅黴素（d〇x〇rubicin)、博萊 黴素（bleomycin)、絲裂黴素（mit〇mycin)及美拉黴素 (methramycin);抗癌金屬錯合物，鉑錯合物、順鉑 (eisplatin)、卡鉑（Carb〇Platin)、奥賽力鉑（〇xaliplatin);干 132834.doc -43 - 200916457 擾素α、二本基硫代構醯胺、六甲蜜胺（aitretamine);抗血 官生成劑；沙立竇邁（thalidomide);免疫療法佐劑；疫 田 0 根據本發明，式（I)化合物亦可與一或多種適用於上文所 指示之病理之一的其他活性成份組合投與，該或該等活性 成份為例如止嘔劑、止痛劑、消炎劑及抗惡病質劑。 因此’本發明之主題為作為藥物之如上文所定義之式（I) 產物亦及該等式（I)產物與醫藥學上可接受之無機酸及有機 1 酸之加成鹽。 本發明之主題特別為作為藥物之如上文所定義、對應於 以下名稱之式（I)產物： -{4-[4-(4-氟笨基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯基丨[4_(曱基噁唑_ 2 -基甲基胺基）〇辰咬-1_基]曱酮 -{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯基丨[3_(曱基_1H_ 吼咯-2-基曱基胺基）哌啶_丨_基]曱酮（外消旋） -1-{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶·2-基胺基]-苄醯基}-3-吼啶-' 3_基曱基哌啶-3-曱酸甲基醯胺（外消旋） _ N*4M4-氟-3-曱基苯基）->^2*-(4-{3-[(2-甲烷磺醯基乙基 胺基）甲基]吡咯啶-1-磺醯基}苯基）嘧啶-2,4-二胺（外消旋） _ N*4*-(4-氟-3-甲基苯基）_N*2*-[4-(3-{[(l-曱基-lH-'I比咯-2-基曱基）胺基]曱基}吡咯啶-1_磧醯基）苯基]嘧啶_2,4-二胺 (外消旋） -4-吡咯啶-1·基甲基甲基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯續酸基}旅咬_4-醇 132834.doc -44- 200916457 -{4-[4-(4-氟-3-甲基笨基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯基}[4-(曱 基吡啶-2-基甲基胺基）哌啶-1-基]曱酮 -{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯基}[4-(曱 基吡啶-4-基曱基胺基）哌啶-1-基]曱酮 -{4-[(1，5-二甲基-1H-吼唑-4-基甲基）甲基胺基]哌啶-l_ 基}{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯基}甲酮 -{4-[(2-胺基吡啶_3-基曱基）甲基胺基]哌啶-1-基}{4-[4-(4-氟-3 -甲基苯基胺基）嘧啶_2-基胺基]苯基}曱酮 _ 4-{[(1-{4-[4·(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苄醯 基}哌啶基）甲基胺基]曱基}-1，5-二甲基-1Η-吡咯-2-腈 -{4-[(2,4-二曱基噻唑·5_基曱基）甲基胺基]哌啶_丨_基}{4_ [4-(4-氟-3-曱基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯基}甲酮 (1 {[4-({4-[(4-氟苯基）胺基]嘧啶_2_基}胺基）苯基]續醯 基}0底。定-4-基）（π比咬基）曱胺 • 1-{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯磺醯基卜4_π比咯 。定-1-基甲基娘咬_4_醇 { [ (1 2氟甲基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯磺醯 基卜2_吡咯啶―1-基甲基哌啶-4-醇 之無機酸及有機酸之 亦及該等式（I)產物與醫藥學上可接受 加成鹽。 本發明之主題亦為含有作為
132834.doc •45- 1 ’彳乍為活性成份之如上文所定義之 者或此產物之醫藥學上可接受之鹽或 2 上可接受之載劑的醫藥組合物。 有作為活性成份之式⑴產物（其名 200916457 稱於上文給出）中之至少—者或此產物之㈣ 之鹽或此產物之前藥及醫藥學上 、厂w接受 物。 要又之栽劑的醫藥組合 本發明之主題特別為如上文所定義之式 物之醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備二::產 IKK蛋白激酶活性而用於治療或預防疾病之藥物： 因此，本發明之主題為如上文所定義之用途 激酶處於哺乳動物中。 /、蛋白 、：：用本：明之主題為如上文所定義之式⑴產物之用 k ’ 〃用於t備用於治療或預防選自上文所指 病的藥物。 历^疾 上文所定義之式⑴產物之用途， 防選自以下群之疾病的藥物··發 本發明之主題特別為如 其用於製備用於治療或預 炎疾病、糖尿病及癌症。 本發明之主題特別為如上文所定義之式⑴產物之用途 其用於製備用於治療或預防發炎疾病之藥物。 本發明之主題特別為如上文所定義之式⑴產物之用途 其用於製備用於治療或預防糖尿病之藥物。 本發明之主題特別為如上文所定義之式⑴產物之用途 其用於製備用於治療癌症之藥物。 本發明之主題特別為如上文所定義之式（I)產物之用途 其用於治療實體腫瘤或液體腫瘤。 本發明之主題特別為如上文所定義之式⑴產物之用途 其用於治療對細胞毒性劑具抗性之癌症。 132834.doc • 46- 200916457 本發明之主題特別為如上文所定義之式⑴產物之用途， 其用於製備用於癌症化學療法之藥物。 本發明之主題特別為如上文所定義之式⑴產物之用途， v、用於製備單獨或組合或以如上文所定義之組合形式用於 癌症化學療法之藥物。 本發明之主題特別為如上文所定義之式⑴產物之用途， 其作為IKK抑制劑。 本發明最特別係關於如上文所定義之式⑴產物，其構成 本發明之實例1至？？。 【實施方式】 以下實例說明本發明，然而，並不限制本發明。 實驗部分： 程序1 :製備磺醯氣鹽酸鹽 程序la : 4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯磺醯氣鹽 酸鹽 階段1 : (2-氯嘧啶_4_基）（4-氟苯基）胺 在攪拌下，將10 ml 4-氟苯胺及接著18 mi二異丙基乙基 胺添加至含有15 g二氯嘧啶於2〇〇 ml正丁醇中之混合物 中。使反應混合物在攪拌下回流2小時。將反應介質冷卻 且辰縮至乾燥。將KAO3溶液添加至殘餘物中且將混合物 用乙酸乙酯萃取3次’請C1飽和溶液進行洗滌且經 NaJO4乾焯產物。藉由矽膠管柱層析，接著使用含 於DCM中之遍乙酸乙醋）純化反應粗物質。濃縮期間， 有11 g預期產物結晶（MH+=224)，炫點= i72-174〇C。 132834.doc -47- 200916457 階段2:N_4_(4_氟苯基）_N_2•苯基嘲咬·2,4_二胺 在4.3 m丨苯胺存在下，使1〇 5獻氯嘧咬冰基）(4_氣苯 基）胺於300 ml正丁醇中之溶液中在回流下達14〇。〇隔夜。 冷部反應介質。過渡所獲得之懸浮液。將晶體溶解於乙酸 乙酯中且用10% K2C〇3溶液及接著用NaC丨飽和溶液洗滌。 經NazSO4乾燥後，於真空下濃縮有機相。藉由矽膠管柱層 析（THF/MeOH/DCM，1〇/5/85)純化反應粗物質。預期之n_ 4-(4-氟苯基）-N-2-苯基嘧啶_2,‘二胺在濃縮期間結晶且藉 由過濾獲得10.5 g產物。MH+=281，熔點=16rc。 階段3 : 4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶·2_基胺基]苯磺醯氣鹽 酸鹽 將7.5 g N-4-(4-氟苯基）-N-2-苯基嘧啶_2,4-二胺以小份添 加至〇°C於氮氣流下含有氣磺酸之三頸圓底燒瓶中，同時 將溫度維持於約0°C下。使反應介質在周圍溫度下靜置i 8 小時。將混合物逐滴（小心地）傾於冰上。將所獲得之沈殺 物濾出且用蒸餾水洗滌。將固體溶解於1 1乙酸乙酿中，經 NajO4乾燥且於真空下濃縮後，獲得補白色油。此油在分 散於200 ml乙醚中後沈澱。藉由過濾醚性懸浮液獲得丨〇 $ g 4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯磺醯氣鹽酸鹽。 MH+=3 60，熔點非明確定義。 程序lb : 4-[4-(3,4-二氟苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯續酿氣 鹽酸鹽 階段1 : 4-氣-N-(3,4-二氟苯基）嘧啶-2-胺 根據如對於程序la之相同製程，基於9.21 g二氣喷。定與8 132834.doc -48 - 200916457 g ’4 — it本胺之反應來進行此化合物之製備：由此獲得 10·3 g預期產物。 階段2 : N4-(3,4-二氟苯基）-N2-苯基嘧啶_2,4-二胺 ‘根據如對於實例1之相同製程，基於7 g上述階段丨中所 獲得之（2-氯嘴咬_4-基）_(3,4-二氟苯基）胺與272 §苯胺之反 應來進行此化合物之製備：由此獲得8 g預期產物。 階段3 . 4-[4-(3’4-二氟苯基胺基)嘧啶_2_基胺基]苯磺醯氣 π根據如對於實例1之相同製程，基於8 g上述階段中所獲 于之N 4-(3,4-_ 1苯基）_N_2_苯基鳴^定_2,4_二胺與氯續酸 之反應來進行此化合物之製備：由此獲得9㈣期產物。 ^ [4 (4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯磺 酿乳鹽酸鹽 階段1 . (2m4-基）(4-氟-3-甲基苯基）胺 根據如對於眚·右,| , Λ 1 i ，-—虱嘧啶之反應來進行此化合物之製備： 又f · g預期產物（炫點 階段m“點13G_131C)(在異㈣中濕磨）。 (-軋-3-曱基苯基）_N_2_苯基嘧啶_2,4_二 根據如對於會彳5丨， 實例1之相同製程，基於2.8上 g上又所獲付之 u H4~軋―3-曱基苯基）胺與1.2 ml苯胺 來進行此化入胳 A t叹 < 久馮 13 5〇CV/- w ，備.獲得2·2 g預期產物（熔點=i34_ i35〇(在異叫中濕磨）。 階段3 : 4-[4-f4-g . 氣鹽酸鹽 …f基苯基胺基）嘴。定·2·基胺基]苯確酿 132834.doc •49- 200916457 根據如對於實例1之相同製程，基於2 g上文所獲得之Ν· 4-(4-氟-3-甲基苯基)_Ν_2_苯基㈣从二胺與氯磺酸之反 應來進行此化合物之製備：獲得1.5 g預期產物。 程序2 :製備嘧啶_2_(4_胺基苯甲酸）衍生物 程序2a . 4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯甲酸 階段1 . 4-[4-(4-敗笨基胺基）喷咬_2 •基胺基]苯甲酸甲酯 將3有16 g程序之階段i中所獲得之氯嘧啶及8吕於 正丁醇中之4-胺基苯甲酸甲酯之混合物在14〇<t下加熱隔 仪。冷卻後，濾出沈澱物。將此沈澱物用扮2〇洗滌且自 DCM-MeOH-iPQO混合物再結晶。由此獲得23.5 g預期產 物。 階段2 · 4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯甲酸 在 4.5 g於 MeOH(100 ml)、水（1〇〇 ml)及二噁烷（4〇〇 mi) 之混合物中之氫氧化鈉存在下，使i 5 g階段1中所獲得之 產物達40。(：之溫度隔夜。將反應介質濃縮至乾燥且溶解於 100 ml水中。用兩體積之Et20萃取雜質，且接著用1NHC1 將水相酸化至pH 6。將所形成之沈澱物濾出，用蒸餾水沖 洗且懸浮於DCM中，且蒸發去溶劑。獲得15 g預期酸。 程序2b : 4-[4-(4-氟-3·曱基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯曱 酸 階段1 : 4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯曱酸 曱酯 將含有8 g程序之階段1中所獲得之氣嘧啶及5.1 g 4-胺 基笨甲酸甲酯之混合物在140。(：下加熱隔夜。冷卻後，濾 132834.doc -50- 200916457
出沈;殿物。將此沈澱物用Et2〇洗蘇且自oCM-MeOH-iPr^O 混合物再結晶。由此獲得1 〇. 5 g預期產物。 階段2 ·· 4-[4-(4-氟-3-f基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯甲酸 在 410 mg於 MeOH(5 ml)、水（5 ml)及二噁烷（2〇 mi)之混 合物中之氫氧化鈉存在下，使2.08 g階段1中所獲得之產物 達40°C之溫度隔夜。將反應介質濃縮至乾燥且溶解於1〇() ml水中。用兩體積之以2〇萃取雜質，且接著用1 n HC1將 水相酸化至pH 6。將所形成之沈澱物濾出，用蒸餾水沖洗 且懸浮於DCM中，且蒸發去溶劑。獲得13 g預期產物。 程序2c . 4-[4-(4-二氟甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯甲酸 階段1 : (2-氯嘧啶_4_基三氟甲基苯基）胺 以如程序26之實例1之相同方式，使用15 §於2〇〇 d正丁 醇中之二氣嘧啶，在攪拌下，添加16 g 4_三I甲基苯基 胺接著添加1 8 二異丙基乙基胺。使反應混合物在攪 拌下回流隔夜。將反應介質冷卻且濃縮至乾燥。將 溶液添加至殘餘物中且將混合物用乙酸乙酯萃取3次，用
NaCl飽和溶液進行洗滌且經Na2S〇4乾燥產物。藉由矽膠層 析（dCM，接著於DCM中之2%Me〇H)純化反應粗物質。獲 得5 g預期產物。 階段2 4 [4~(4·二氟甲基苯基胺基）嘴咬_2_基胺基]苯甲酸 曱酯 、^序1之「白奴2之相同方式5使用4.6 g含有8 g階段1 中所獲侍之虱嘧啶及2.6 g 4_胺基苯甲酸曱酯之混合物， 由此獲得6.4g預期產物。 132834.doc •51 - 200916457 階段3 . 4-[4-(4-二氟甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯甲酸 以如程序1之階段3之相同方式，使用6.4 g含有8 g階段2 中所獲得之酯及2.26 g氫氧化鈉之混合物，由此獲得42 g 預期產物。 程序3 :製備磺醯胺類型之反應中間物 程序3a : N-4-(4-氟-3-曱基苯基）_；^_2_[4_(4_甲基胺基哌啶· 1- 磺酿基）苯基]嘧啶_2,4-二胺 階段1 . (1-{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯 %醯基}派咬-4-基）甲基胺基曱酸第三丁酯 在周圍溫度下，在2.3 ml DIPEA存在下，將3 g程序八中 所獲得之磺醯氯鹽酸鹽用1>7 g於5〇 DCM中之4-N-Boc-甲基哌啶處理隔夜。在常用處理之後，在Si〇2管柱上用 DCM/MeOH(97/3 ,體積/體積）進行溶離來進行層析。獲得 2- 75 g預期產物。 階段2 · N*4*-(4-氟-3-甲基苯基）-N*2*-[4-(4-曱基胺基派 D定-1·續醯基）苯基]嘧啶_2,4-二胺 將階段1中所獲得之化合物溶解於MeOH中且接著用3 5 ml Et2〇/2N HC1處理隔夜。將鹽酸鹽濾出且再溶解於水 中’將溶液用固體KAO3鹼化且用EtOAc萃取。將有機相 用水洗滌且經Na2S〇4乾燥後，藉由蒸發去溶劑獲得2 25 g 粉末。 MH +=471.3 熔點=148-1 50°C NMR (lH, DMSO)： 132834.doc • 52- 200916457 1.21-1.36 (未解析峰，2); 161 (m，i); 1.71-1.85 (未解析峰 2); 2.16 (s, 3)； 2.24 (d, 3); 2.27 (m, 1); 2.45 (m, 2)； 3.36 (m，2); 6.29 (d，1); 7.12 (t，1); 7.47 (m，1); 7.58 (d, 2); 7.59 (m, 1); 7.97 (d, 2); 8.08 (d, 1)； 9.43 (s, 1)； 9.72 (s, l) 〇 程序3b : N-2-[4-(3_胺基曱基哌啶-1-磺醯基）苯基]-N-4-(4_ 氟苯基）嘧啶_2,4-二胺（外消旋） 階段1 : 1-{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯磺醯基} 哌啶-3-基甲基）胺基曱酸第三丁酯（外消旋） 根據程序3α之階段1中所述之方案，使用4 g程序7α中所 獲得之磺醯氯鹽酸鹽及3.43 g市售外消旋胺哌啶-3-基甲基 胺基曱酸第三丁酯，獲得2.7 g預期產物。
MH+=557.1 熔點=110°C 階段2 : N-2-[4-(3-胺基曱基哌啶·ι_磺醯基）苯基]-N-4-(4-氟笨基）嘧啶-2,4·二胺（外消旋） 根據程序之階段2中所述之脫羧反應，使用2.7 g階段1 中所獲得之產物’獲得2.3 g預期產物。 MH+=457.1 熔點=207°C 1H NMR (DMSO)： 0·69 (m，1); 1.13-1.92 (未解析峰，7); 21〇 (t,以 219_2 43 (2m, 2); 3.38-3.68 (2d, 2); 6.25 (d, 1)； 7.13 (t, 2); 7.54 (d, 2); 7.66 (m，2); 7.93 (d，2); 8.10 (d,以 9 47 (s, a 9 67 (s， 1)。 132834.doc -53- 200916457 程序3c : N-2-[4_(3-S·胺基吡咯啶-i _磺醢基）苯基]-N-4-(4-氟苯基）嘧°定-2,4 -二胺 階段1 : (1-{4·[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯磺醯基} 。比咯啶-3-S-基）胺基甲酸第三丁酯 根據程序3a之階段1中所述之方案，使用4〇〇 mg程序1 a 中所獲得之磺醯氯鹽酸鹽及198 mg市售胺吡咯啶-3-S-基胺 基曱酸第三丁酯，獲得341 mg預期產物。
MH+=529.2 熔點=178.2°C 階段2 : N-2-[4-(3-S-胺基吡咯啶-i_磺醯基）_苯基]_N-4-(4- 氟苯基）嘴β定-2,4 -二胺 根據脫羧反應，使用200 mg階段1中所獲得之於2.4 ml DCM-TFA混合物（體積/體積，i/i)中之化合物，獲得163 mg呈TFA鹽形式之預期產物。
MH+=429.0 熔點=25 0°C 程序3d : N-2-[4-(3-R-胺基。比略咬-i_續醯基）苯基]_n_4-(4-氟苯基）嘧啶-2,4-二胺 階段1 : (1-{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2-基胺基]苯磺醯基} 吡咯啶-3-R-基）胺基甲酸第三丁酯 根據程序3α之階段1中所述之程序，使用400 mg程序7α 中所獲得之續酿氣鹽酸鹽及198 mg市售胺a比洛π定_3-S-基胺 基甲酸第三丁酯，獲得379 mg預期產物。 MH+=529.2 132834.doc -54- 200916457 階段2 : N-2-[4-(3-R-胺基吡咯啶-1-磺醯基）苯基]_N_4_(4_ 氟苯基）哺咬-2,4-二胺 根據程序3c之階段2中所述之脫羧反應，使用3 00 mg階 段1中所獲得之產物，獲得410 mg預期產物。
MH+ = 429_0 熔點=25 0°G 程序3e · 4-胺基曱基- i-{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基）喷。定_ 2-基胺基]苯續醯基卜娘咬_4_醇 階段1:6-苄基-1-氧雜_6_氮雜螺[2.5]辛烷 將3.2 g氫氧化鈉於32 ml水中之溶液逐滴添加至含有於 100 ml甲苯中之10 g N_苄基_4·哌啶酮、a 8 g亞曱基化二 甲基側氧基疏及〇. 3 4 g溴化四丁基銨之溶液中，且將反應 "貝在8 0 C下攪拌3小時。冷卻後，用水洗務混合物且將 產物經Na2S〇4乾燥且濃縮至乾燥。由此獲得11.7 g環氧化 物。 階段2: 4-胺基曱基·ι_苄基派啶_4_醇 將6 g階段1中所獲得之環氧化物溶解於用氨飽和之 MeOH中且在密封管中加熱72小時。將所得產物於真空下 濃縮且在氧化鋁管柱上（DCM_Me〇H梯度：體積/體積， 9/1)純化。獲得5·3 8胺基醇。 階段3 : (1-苄基-4-羥基哌啶_4-基甲基）_胺基甲酸第三丁酯 用5.2 g溶解kDCM中之B〇c』〇處理5·3 g階段2中所獲得 之於DCM中之溶液中之胺基醇且將混合物在周圍溫度下攪 掉1 5分鐘。將所得產物於真空下濃縮且藉由氧化鋁層析 132834.doc -55- 200916457 (DCM-MeOH梯度：體積/體積，98/2)純化。由此獲得5 2 g 預期經取代之胺基醇。 階段4 : (4 —羥基哌啶-4 -基曱基）胺基曱酸第三丁醋 根據氫解反應，在51〇 mgs2〇〇 ml曱醇中之1〇% pd/c存 在下，使用5.1 g階段2中所獲得之胺基醇，在常用處理之 後獲得2.8 g預期略π定。 階段S : 4_胺基曱基-Η4#，备％甲基苯基胺基）嘴咬-2_ 基胺基]苯續醯基}°底η定-4-醇 根據程序允之階段1中所述之方案，使用7〇〇 mg程序^ 中所獲得之磺醯氣鹽酸鹽及420 mg階段4中所獲得之哌 啶，獲得540 mg化合物，使該化合物經受脫羧反應以得到 150 mg預期磺醯胺。 ΜΗ+=487·1 熔點=199°C 1H NMR (DMSO)： 1.47-1.77 (未解析峰，4); 2.25 (s，3); 2.50 (m, 2); 2.75 (m， 2)； 3.42 (m, 2); 4.99 (m, 1); 6.57 (d, 1)； 7.20 (t, 1)； 7.4〇 (m, 1); 7.60 (m, 1); 7.69 (d, 2); 7.83 (d, 2)； 7.94 (bs, 3)； 8·〇9 (d，1); 10.92-1 1.23 (2bs，2)。 程序3f : N-2-[4-(3-胺基甲基。比咯啶_i_磺醯基）苯基]_n_4_ (4-氟-3-曱基苯基）嘧啶_2,4-二胺（外消旋） 根據程序3α之階段1中所述之方案，使用2 g程序中所 獲得之磺醯氯鹽酸鹽及1.38 g階段4中所獲得之外消旋吼〇各 咬-3·基甲基胺基甲酸苄胺’獲得1.8 g化合物，使該化合 132834.doc -56· 200916457 物經受氫解反應以得到丨.3 g預期磺醯胺。 程序3g . N-2-[4-(3-胺基甲基哌啶磺醯基）苯基 It苯基）嘧啶-2,4-二胺（外消旋） 根據程序儿之階段丨中所述之方案，使用3.5 g程序。中 所獲得之石黃醯氣鹽酸鹽及2 g 3_N_b〇c_3甲基胺基旅咬，獲 侍2.65 g化合物，使該化合物經受脫羧反應以得到丨9层預 期磺醯胺。
MH+=457.2 熔點=217-218°C 程序3h : N-2-[4-(4-胺基哌口定小續醯基）_苯基]善4_(3,4_二 氟苯基）嘧啶-2,4-二胺（外消旋） 根據程序允之階段1中所述之方案，使用5 g程序乃中所 獲得之磺醯氣鹽酸鹽及2.41 g 4_N_b0C_4_胺基哌啶，獲得 2.9 g化合物，使該化合物經受脫羧反應以得到2.9 g預期磺 醯胺。 MH+=443_2 | 程序4 :製備羧醯胺類型之反應中間物 程序4a : {4-[4-(4-氟-3·甲基笨基胺基）嘧啶基胺基]苯 基}(4 -甲基胺基η辰咬-1-基）甲_ 階段1 : (1_{4-[4-(4-氟-3·曱基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苄 醯基}派σ定_ 4 -基）甲基胺基甲酸第三丁醋 在於 30 ml CII2C12 中之 3.9 g ΒΟΡ 及 4.5 ml DIPEA 存在 下’使含有3 g程序26中所獲得之酸、1.9 g 4-N-b〇c-4-甲 基fe基派"定之混合物在周圍溫度下反應隔夜。將所得產物 132834.doc -57- 200916457 ::,至乾無，添加1〇%碳酸鉀溶液’且用乙酸乙酯萃取混 ° ^用水洗滌且將有機相經NaJO4乾燥後，進行過濾， 接著在碎膠管柱上使^M/Me〇H(99/i，體積/體 溶離劑進行層析。獲得3.85g預期產物。 ‘·、 {4 [4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯 基}(4_甲基胺基哌啶基）甲_ 將P白奴1中所獲得之產物溶解於4〇⑹中。在周圍 溫度下添加40 ml 2 N扮2〇且將混合物攪拌6小時。蒸發至 乾知後，將殘餘物在Et2〇中濕磨且過濾懸浮液產生3.3 g預 期產物之鹽酸鹽。將鹽酸鹽溶解於水中且用固體碳酸鉀鹼 化。用含有少量THF之乙酸乙酯進行此水相的萃取。洗滌 且將有機相經NajO4乾燥後，將產物蒸發至乾燥且自 DCM-zPr2〇混合物再結晶以獲得2.25 g預期產物。 MH+=435.2 炼點=195-199°C NMR (1H, DMSO)：
1.18 (m, 2); 1.80 (bd, 2); 2.23 (d, 3)； 2.27 (s, 3); 2.54 (m 1)； 3.02 (t, 2); 3.66-4.34 (bs, 2); 6.22 (d, 1); 7.09 (t, 1)； 7.27 (d，2); 7.47 (m，1); 7.60 (dd，1); 7,79 (d，2); 8.04 (d 1); 9.35 (s, 1); 9.40 (s, 1) ° 程序4b : {4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯基}(3_甲 基胺基哌啶-1-基）曱酮（外消旋） 階段1 : {4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶-2·基胺基]苯基}(3·甲基 胺基**底°定-1 -基）甲晒（外 > 肖旋） 132834.doc -58- 200916457 根據程序“之階段1中所述之方案，使用3.35 g程序。中 所獲得之酸及2 g 3-N-boc-3-甲基胺基哌啶，獲得3 7 §預 期化合物。 階段2 : {4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯基丨（3_甲基 胺基哌啶-1-基）曱酮（外消旋） 根據程序4a之階段2中所述之脫羧反應，3.7 g階段}中所 獲得之化合物使有可能獲得2.8 g預期羧醯胺。 MH+=421.1 熔點=110°C 1H NMR (DMSO)： 1.18-2.18 (未解析峰，5); 2.28 (s，3); 2.41 (m，1); 2,83 (m 1); 3.08 (m, 1); 3.68-4.17 (2m，2); 6.24 (d，1); 7.14 (t，2)· 7.27 (d, 2); 7.68 (m, 2); 7.77 (d, 2); 8.04 (d, 1); 9.17 (Sj 1}. 9.24 (s， 1)。 程序4c : {4-[4·(4-氟苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯基丨（4_甲 基胺基哌啶-1-基）甲酮 階段1 : (1-{4-[4-(4-氟笨基胺基）嘧啶-2-基胺基]苄醯基底 啶-4-基）曱基胺基曱酸第三丁酯 根據程序4a之階段1中所述之方案，使用3.95 g程序23中 所獲得之酸及2.35 g 3-N-boc-3 -曱基胺基旅咬，獲得4 3 'g 預期化合物。MH+=521.3 階段2 : {4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯基}(4_甲基 胺基哌啶-1-基）曱酮 根據程序4a之階段2中所述之脫羧反應，4.3 g階段！中所 132834.doc -59- 200916457 獲得之化合物使有可能獲得2.1 g預期羧醯胺。 程序4d : (4-甲基胺基哌啶_1_基）{4_[4_(4_三氟甲基笨基胺 基）嘧啶-2-基胺基]苯基}甲酮 階段1 :曱基-(卜{4-[4-(4-三氟曱基苯基胺基）嘧啶基胺 基]节醯基}哌啶-4-基）胺基甲酸第三丁酯 根據程序“之階段1中所述之方案，使用15 g程序〜中 所獲知之酸及1.7 g 4-N-boc-4-甲基胺基旅咬，獲得j 75 g 預期化合物。 階段2 : (4-甲基胺基哌啶基）{4_[4_(4_三氟甲基苯基胺 基）嘧啶-2-基胺基]苯基}曱酮
根據程序4a之階段2中所述之脫羧反應，1.75 g階段1中 所獲得之化合物使有可能獲得248 mg預期羧醯胺。 MH+=470.9 熔點=225-226°C 實例1 : {4-丨4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯 基}[4-(甲基[1，2,3】噻二唑_4_基甲基胺基）哌啶基】甲酮 I \
將370 mg程序〜之酸及95 mg 1}2,3-噻二唑-4-甲醛在 THF(10 ml)中混合且添加31〇 mg NaBH(OAc)3。將混合物 在周圍溫度下攪拌隔夜，添加CH3OH(5 ml)且將所得混合 物在60°C下加熱一小時。蒸發溶劑後，添加水且將產物用 132834.doc -60- 200916457 數滴氫氧化鈉鹼化且用CH2C12萃取，繼之n A m上 Μ吊用處理及矽 膠層析。用CH2Cl2/CH3〇H(98/2,體積/體積）進行溶離。進 行自CH2Cl2-i(Pr)2〇再結晶以獲得225 mg。 MH+=533.2 熔點=183-1 84°C NMR (1H, DMSO): 1.49 (qd，2); 1.85 (bd，2); 2.24 (s，3); 2.24 m、 !、ο <7” nrw “ 4 (s，3); 2.67 (t， 1)，2.77-3.09 (未解析峰，2); 3 67_4_77 (未解析峰，& u (S，2); 6.22 ⑷ 1); 7.097.30 (d，2); 7.46 (m，1); 7 59 (dd，1); 7.78 (d，2); 8.03 (d，1)· 9 02 (s 1、λ 9.38(s,l)〇 )，·〇2 (S，”4 (s，1); 實例2 : {4普(4_氣苯基胺基）喷咬-2-基胺基】苯基）{4_[甲 基-(1H·"比嗤-4-基甲基）胺基】旅咬小基}甲_
以如實例1之相同方式，使用4〇〇 mg程序4c之酸及1H_吡 唑-4-甲醛（100 mg)，獲得預期產物。 MH+ = 501.5 熔點=140-145°C NMR (IH, DMSO)： 1.4 (m，2); 1.78 (m，2); 2 2); 3.52 (Is, 2); 3.65-4.71 14 (s, 3)； 2.59 (m, 1)； 2.86 (lm, (未解析峰，2); 6.23 (d，1); 7.16 132834.doc -61 - 200916457 (t，2); 7.28 (d，2); 7.33-7.63 (未解析峰，2); 7 7 ㈦ 2) 7 8i (d，2);8.04(m，l);9.39(2s，2);12 64 (ls,十’ ’ 實例3 : i4-[4-(4-氟苯基胺基）嚷咬基胺基】笨基}丨4 [甲 基-(lH-nt嗤-3-基曱基）胺基]旅啶|基）甲嗣
以如實例1之相同方式，使用400 mg程序钭之酸及1〇〇 mg 1H-吡唑-3 -甲醛’獲得預期產物。 MH+=501.3 熔點=165-170°C NMR (1H, DMSO) 1.44 (m, 2); 1.78 (m, 2); 2.14 (s, 3); 2.59 (m, 1)； 2.86 (lm, 2)，3_91 (Is，2); 3.65-4.71 (未解析峰，2); 6.12 (s, 1); 6.23 (d, 1), 7.16 (t, 2); 7.28 (d, 2); 7.33-7.63 (未解析峰，i); 7.7 (m，2); 7.81 (d，2); 8.04 (m，1); 9.39 (2s，2); 12.64 (ls，1)。 實例4 : {4-[4-(4_氟苯基胺基）峨咬_2-基胺基]苯基}{4_甲 基-(1H-吡唑-4-基甲基）胺基】哌啶_1_基}甲酮
以如實例1之相同方式，使用400 mg程序4c之酸及100 132834.doc -62- 200916457 mg 3-甲基-1H-吼嗤-5-曱路’獲得預期產物。 MH+=515.4 熔點=214-215°C NMR (1H, DMSO)： i.47 (m，2); U2 (m，2); 2·19 (s，6); 2別（m，ι); 2 9i ⑴ 2); 3.56 (is, 2); 4.11 (1m, 2)； 5.9 (s, 1 )； 6.24 (d, 1 )； 7.14 (t, 2);7.28(d，2);7.67(m，2);7.7(m，2);8.〇4(d，1);9.12(s， 1); 9.20 (2s，1); 11.97 (ls，i) 0 實例5:丨4_(苯并【M’S】嗟二嗅j基甲基甲基胺基)…-基]{4-[4-(4-氣苯基胺基）鳴啶基胺基】苯基丨甲酮
以如實例1之相同方式，使用42〇 mg程序4c之酸及164 mg 2，1，3-苯并噻二唑-5-甲醛，獲得242 mg預期產物。 MH+=569.1 熔點=191-192°C 實例6 : {4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2基胺基]苯基}【4 (甲基 噁唑-2-基甲基胺基）旅啶-1-基]甲酮 132834.doc
200916457 以如實例1之相同方式，使用420 mg程序4c之酸及11〇 mg噁唑-2-甲醛，獲得380 mg預期產物D MH+=501.9 熔點=175-176°C 1H NMR (DMSO): 1.39 (m, 2); 1.79 (bd, 2); 2.23 (s, 3); 2.62 (m, 1); 2.88 (bs, 2); 3.77 (s，2); 4.02 (bs，2); 6,22 (d，1); 7.05_7 23 (未解析 峰，3); 7.23 (d，2); 7,71 (m，2); 7.78 (d，2); 8 〇〇 8 u (未解 析峰，2); 9.40 (s，1); 9.43 (s, 1)。 實例7 : {4-[4-(4-氟苯基胺基）嘴唆·2_基胺基】苯基}[3(甲基 β惡咕-2-基甲基胺基）旅咬基】甲酮（外消旋）
以如實例1之相同方式’使用400 mg程序补之酸及ι〇〇 mg。惡嗤-2-甲醛’獲得279 mg預期產物。 MH+=501.9 熔點=15 5 -1 5 7 °。 1H NMR (DMSO): 3,2 5； '54(^1)；1-72("1)；1·93 (-，1);2.25 (is, (m，1);2.92(ls，冰 3.49_4·75(未解析峰 4)·624 (未解析峰，2);7.2 :. ’ 1 (Π1，2V 7 79 id 2)；8.04(4^#^53);9.38(s51);9.42(s>1)〇 ’ 132834.doc -64· 200916457 實例8 :…氟笨基联基）鳴咬_2基胺基】苯基}[3•(甲 基2基甲基鞍基）旅咬小基】甲網（外消旋）
以如實例1之相同方式 mg 1 -甲基-1 Η-〇比哈_9田 分ζ•甲齡 ΜΗ+=513.9 使用400 mg程序作之酸及100 獲得102 mg預期產物。 炼點=14 8 -1 5 1 °(3 1H NMR (DMSO): ㈣㈦，1); 160( 3); 2.54 (m? Xy 2 J，174 (m，1); 1.91 (m，1); 2.10 (ls， 4·76 (未解析峰 ^9'3·14 (未解析峰，2);3.23(3,3);3.38_ 716(t2);723’ ，5.86〇s，2);6.23(d，1);6.63(s，1); Ο ,7 , 5 (m，2); 7·72 (m, 2); 7.78 (d, 2); 8.06 (d, 1); 9'37(S^)；9.42 (s51)o 實例9 · {4-[4-(4_氟笨基胺基）嘧啶_2基胺基]苯基}[3 (胺基 夂基甲基胺基）哌啶-1基]甲酮（外消旋） 132834.doc
、如實例1之相同方式，使用340 mg程序#之酸及1〇〇 -65- 200916457 mg 1-甲基-1Η^&Β各、2 MH+=518.0 熔點=160-165°C 1H NMR (DMSO)： 1.1 8-1.99 (未解析♦ 4' 2); 3.86 (bs，2); 4.17 ( (d，2); 7.61-7.89 (未解 9.41 (s, 1); 9.45 (s, 1) 〇 2-甲醛，獲得289 mg預期產物。 4)； 2.18 (bs, 3); 2.54 (m, 1)； 2.94 (bs, (bs，2); 6.23 (d，1); 7.17 (t，2); 7.27 (未解析峰，5); 8.06 (d，1); 9.00 (d, 1); 9.00 (s，1); 實例10 : {4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基】苯基H3 [甲 基-(1 Η-0比嗤-3-基曱基）胺基】旅咬_ι_基}甲_(外消旋）
。 以如實例1之相同方式’使用340 mg程序外之酸及120 mg 1H-0比0坐-3-曱醒· ’獲得267 mg預期產物。 MH+=510.0 熔點=120-140°C 1H NMR (DMSO): 1.39 (m, 1); 1.53 (m, 1); 1.73 (bs, 1); 1.95 (bd, 1)； 2.16 (bs, 3); 2.48 (m, 1)； 2.90 (bs, 2); 3.61 (bs, 2); 4.32 (bs, 2); 6.09 (bs, 1); 6.23 (d, 1)； 7.16 (t, 2); 7.26 (d, 2)； 7.51 (bs, 1); 7.71 (m, 2); 7.79 (d, 2); 8.05 (d, 1); 9.38 (s, 1)； 9.41 (s, 1)。 132834.doc -66 - 200916457 實例 11 : N*4*-(4-氟-3-甲基苯基）-N*2*-(4-{4-[(2-甲烷磺 醯基乙基）甲基胺基]哌啶磺醯基}苯基）嘧啶_2,4_二胺
Ο έ’〆
II Ο 將250 mg TEA及接著1〇〇 mg甲基乙烯基砜添加至30〇 mg 程序3α中所獲得之化合物於18 MeOH/DMF混合物（體積/ 體積，5/1)中之懸浮液中。在周圍溫度下攪拌18小時，濃 縮至乾燥，溶解於DCM中，用HzO洗滌且乾燥後，將所得 產物再次濃縮至乾燥。用DCM/MeOH(體積/體積，94/6)進 行溶離來進行層析（Si〇2)，使所得產物自iPr2〇再結晶，且 獲得220 mg預期產物。 MH+=577.1 熔點=115°C NMR (1H，DMSO): 1.47 (m，2); 1.69 (m，2); 2.12 (s，3); 2.24 (未解析峰，5); 2.33 (m, 1); 2.76 (t, 2); 2.93 (s, 3); 3.17 (t, 2)； 3.60 (Id, 2); 6.27 (d, 1); 7.10 (t, 1)； 7.47 (m, 1); 7.57 (m, 3)； 7.97 (d? 2); 8.07 (d, 1); 9.41 (s, 1)； 9.69 (s, 1) ° 實例12 : 2-[(l_{4_[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧咬_2_基胺 基]苯磺醯基}哌啶-4-基}甲基胺基】-N，N-二甲基乙酿胺 132834.doc -67- 200916457
0·、0 將400 mg程序中所獲得之化合物、12〇 mg 2-氣-N，N- 二曱基乙醯胺、160 mg ΚΙ及260 mg K2C03之混合物在 (：Η/Ν( 10 ml)中於周圍溫度下攪拌隔夜。以常用方式萃取 後’在二氧化石夕上用CH2Cl2/CH3〇H(94/6，體積/體積）進行 溶離來對殘餘物進行層析。自CH2Cl2-i(Pr)20進行再結晶 以獲得126 mg。 MH+=556.2 熔點=215-218 °C NMR (1H, DMSO): 1.45 (qd, 2); 1.71 (dd, 2); 2.12 (s, 3); 2.18 (m, 2); 2.24 (s, 3); 2.38 (m, 1)； 2.74 (s, 3); 2.92 (s, 3); 3.15 (s, 2); 3.59 (d, 2); 6.29 (d，1); 7.11 (t，1); 7.47 (m，1); 7 58 (d，2); 7 58 (m， 1); 7.98 (d，2); 8.08 (d，1); 9.43 (s，& 9 72 (s，。 132834.doc 實例13 : 3-[(1·{4-丨4,氟_3_甲基苯基胺基）喷啶_2基胺 基】苯磺醢基}哌啶_4_基）甲基胺基】·ΝΝ二甲基丙醯胺
將TEA(0.3 5 ml)及接著灿_二甲基丙烯醯胺㈧_添加 至400 mg私序3a中所獲得之化合物於2〇 ml乙醇中之懸浮 -68- 200916457 液中。將混合物在90°C下加熱12小時且接著在周圍溫度下 攪拌48小時。將混合物蒸發至乾燥且添加Et〇Ac。處理 後’用DCM/MeOH(體積/體積，93/7)進行溶離來進行層析 (Si〇2)’且自DCM/iPr2〇進行再結晶’以獲得85 mg預期產 物。 MH+ = 570.3 熔點=201°C 1H NMR (DMSO): 1.42 (qd, 2); 1.69 (dd, 2); 2.10 (s, 3)； 2.24 (s, 3); 2.24 (d, 2) ; 2.29 (m，1); 2,33 (t，2); 2.58 (t，2); 2.75 (s，3); 2 91 (s， 3) ; 3.59 (d, 2);6.29(d, l)；7.11(t, 1);7i47 2); 7.58 (d, 1); 7.98 (d, 2); 8.08 (d, 1)； (bs，1)。 9.42 (bs, 1); 9.70 實例14:1仰·(4·氟苯基胺基)他基胺基】节叫3-吡啶-3-基甲基哌啶-3·甲酸乙酯（外消旋）
0 根據程序3a之階段！中所述 用3 g程序2a中所 |处 < 万案，# 獲得之苯甲酸及2.25g市 ㈣售胺’獲得2,5mg預期產物。 MH+=605,2 132834.doc •69- 200916457 熔點=119°C 1H NMR (DMSO)：
LIZ 干，”，z.zMbd, 3) 2);2.66-2.98 (dd，2);3,l7(bd，l);3 6〇(d · 5(m， 6-29 (d?1); 7,2(, 1); 7,1(mj 1)； ,39.7,；(^^ ^ 5); 8.00 (d, 2); 8.08 (d, i). 8 2 解析峰， 8·28 (m> 1)； 8.43 (m n (s, 1); 9.73 (s，1)。 ，9.43 實例15 : ^[4-(4-氟苯基胺基）#2基胺基代 吡啶-3-基甲基哌啶-3-甲酸二甲基醯胺（外消旋）
階段1 :將660 mg KOH溶解於5 ml水中。將3 5 g實例14中 所獲得之酯及50 ml MeOH添加至此溶液中。回流3小時 後’將反應介質濃縮至乾燥且用水溶解，酸化至值為 7。濾出所形成之沈澱物。 階段2 :使階段1中所獲得之酸（500 mg)與187 mg EDC、 138 mg HOBT、150 mg 二曱胺鹽酸鹽及 230 mg DIPEA 反 應。反應18小時後，於真空下濃縮反應介質，且將所得產 物用DCM溶解，用水洗滌，乾燥且於真空下濃縮。藉由矽 膠管柱層析，用〇0：\4-1^011混合物〇/^’98/2)進行溶離來 純化粗產物。獲得290 mg預期羧醯胺。 132834.doc • 70- 200916457
ΜΗ+=590·2 熔點=146°C 1H NMR (DMSO): l);7.19(t，2);7.29(m，1);7.5〇(ni 解析峰，吻 6.3〇(d， (m，2); 8.01 (d，2); 8 1〇 ⑷ i}; 8 η ’ W 7.60 (d，2); 7.71 9.51 (s，1); 9.74 (s，1)。 2 (bd，Ό; 8.43 (bdd，1); 實例16: W4_[4_⑷氟苯基胺基) ί 吡啶-3-基甲基哌啶_3_甲 基胺基】节醯基卜3- T敗曱基醯胺(外消旋）
根據實例15之階段2中所述之方案，使用500 之階·^又1中所獲得之酸及12〇 mg單甲胺鹽酸鹽 mg預期叛醯胺。 mg實例1 5 ，獲得255
MH+ = 576.2 熔點=150°C 1H NMR (DMSO): 1.3-1.82 (未解析峰，4); 2.5 (s，3); 2·58_313 (未解析峰，6); 6.25 (d, 1)； 7.13 (t, 2); 7.26 (m, 1); 7.40 (m> l). ? S4 3)； 7.66 (m, 2); 7.96 (d, 2); 8.04 (d, 1)； 8.22 (d, 1}. g 3g (m, 1); 9.47 (s，l); 9·68 (s，u。 ’ 132834.doc 200916457 實例17 : l-{4-丨4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基丨苄醯基卜3_ 吡啶-3-基甲基哌啶-3-曱酸（2_二甲基胺基乙基）醯胺（外消 旋）
根據實例16中所述之方案，使用5〇〇 mg實例15之階段1 中所獲得之酸及118 mg N，N-二甲基胺基乙基胺，獲得22〇 mg預期羧醯胺。 MH+=633.4 熔點=122°C 1H NMR (DMSO): i·22·1.82 (未解析峰，4); 2.08 (s，6); 2.18 (t，2); 2.58-3.18 (未解析峰，8); 6·25 (d，1); 7.15 (t, 2); 7.25 (m，1); 7.52 (2m, 4); 7.66 (m, 2); 7.95 (d, 2); 8.04 (d, 1)； 8.29 (d, 1)； 8‘37 (d，1); 9.48 (s，1); 9.69 (s, 1)。 實例 18 : N*4*-(4-氣苯基）_N*2M4_(3_{[(1_ 甲基 _1H吨洛· 2_基甲基）胺基】甲基}哌啶-1-磺醯基）苯基】嘧啶-2,4-二胺 (外消旋） 132834.doc 72- 200916457
以如實例1之相同方式’使 用4〇〇 mg程序3b之化合物及 1〇2 mg 1_甲基-1H-。比咯_2·甲醛，獲得2〇2 mg預期產物 ΜΗ+=550.1·1 炼點=184.2°C 1H NMR (DMSO)：0.80 (m, 1); I.I8-I97 r Λ- 从3·35·3·71 (未解*峰=析峰，H2,4i (未解析峰 (d，2);6 25 (d,1);6,57’ (d，2);(s，1) jl 田：a：、b* it l ® ^ ^ ^-)-N*2 基甲基）胺基】甲基}哌梵 (d，l);9.47(S，1);9 67 ::，，);7.67(m，2);7.95(d2“〇5 消旋） 磺醢基）苯基I嘧 啶-2, 4, 噁唑 二胺（外
132834.doc 73· 0 200916457 使用500 mg程序3b之化合物及 路’獲得443 mg預期產物。
以如實例1之相同方式， 140 mg 5_曱基異噁唑_3、甲 ΜΗ+=552·2 熔點=95°C 1H NMR (DMSO): 0.79 (m, 1)； 1.22-1.71 . 、禾解析峰，4); 1.83 (t，1); 1.99-2.39 (未解析峰，7); 3.41 (d n ’ ）；3·58 (未解析峰，3); 6.13 (s，1); 6.24 (d, 1)； 7.13 (t, 2)； 7 〇 π, 1λ η ,, , ·53 (d，2); 7.66 (m, 2); 7.94 (d, 2); 8.05 (d, 1)； 9.46 (s, 1)； 9 實例 20 : N*4*-(4-氟笨 I、χ 吐 I w 暴）-N*2*_[4-(3-{[(噻吩 _2-基甲基） 您）笨基]嘧啶-2,4-二胺（外消旋）
胺基】曱基}旅咬-1-續隨甚、# w v. ’使用500 '甲醛，獲
以如實例1之相同方式 138 mg 1-甲基 1Η - °比、, ΜΗ+=553.2 熔點=98.8°C mg程序3b之化合物及 得200 mg預期產物。 1H NMR (DMSO): 0.77 (m, 1)； 1.10-1.94 4); 3.41 (d，1); 3.63 (d， (未解析峰，5); 1953.41 (未解析峰， 1); 3.79 (s，2); 6.25 (d，1); 6.89 (未 132834.doc -74· 200916457 解析峰，2); 7.13 (t，2); 7.31 (m，1); 7.53 (d, 2); 7.66 (m，2); 7.94 (d，2); 8·04 (d, i); 9.47 (s，1); 9.67 (s，1)。 實例21 : N*4M4-氟苯基）-Ν*2*-[4-(3·[(2-甲烷磧醯基乙基 胺基）甲基】旅啶-1-磺醢基}苯基）嘧啶_2,4-二胺（外消旋）
根據實例11中所述之加成反應，使用300 mg程序36之化 合物及62 mg乙烯基甲基砜，獲得294 mg預期產物。 MH+=5 63.1 熔點=184.2°〇 1H NMR (DMSO)： 0.86 (m，1); 130_ι·78 ( 2·45 (未解析峰，3); l_9i (d» Ο； 3.6 γη μ· ^ ί. (未解析峰，4) 4)； 1.94 (2m, 2)； 2.09- ;3·6 (d, 1)； 6.30 (d, (m，2); 7.99 (d，2); 8.10 (d， 實例22 : 4_二甲基胺基甲 基咬-2-基胺基]苯磺酶』 U，2); 3 (s，3); 3.19 (t，2); 3.47 ’ 7.21 (t，2); 7·58 (d，2); 7.72 “ 9.51 (s, 1); 9.71 (s，l)。 ，1); 4-二甲基胺基甲基 基-l-{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺 基}哌啶-4-酵 132834.doc -75. 200916457
根據實例11中所述之加成反應，使用290 mg程序3e之化 合物及82 mg乙稀基甲基礙’獲得130 mg預期產物。 ΜΗ+=593·1 熔點=23 3°C 1H NMR (DMSO)： 0.65 (m, 4); 2.24 (d5 3); 2.55 (m, 2)； 2.93 (bs, 2); 3.04 (s, 3); 3.21-3.67 (未解析峰，6); 5.11 (bs，1); 6 31 (d，！）； 711 (t’ 1)，7.47 (m，1); 7.53-7.66 (未解析峰，3); 8 〇1 (d, 2); 8.08 (d，1); 8_75 (bs，2); 9.51 (s，1); 9 76 (s，〇。 實例23 : 1]4-[4·氟-3-甲基苯基胺基）㈣_2•基胺基】苯項 醢基}-4-咪唑-1-基甲基哌啶-4_醇 Μ
階段1 :將1.2當量氫化鈉添加
主含有290 mg於5 ml DMSO 中之咪唑之溶液中。在周圍、、田 固纟现度下攪拌20分鐘後，添加 700 mg程序之階段1中所霜p 物用水溶解且用DCM萃 獲件之環氧化物且將混合物在 周圍溫度下攪拌18小時。將所 132834.doc "76- 200916457 ’且將所得產物經NajO#乾燥 540 mg預期醇。 階段2 :根攄鋥 且濃縮。藉由濕磨獲得 使用540 :根據程序3e之階段4中所述之 之氫解反應，
使用600 mg石黃 ’獲得3 3 0 m g 預期磺醯胺。 MH+=538.2 熔點=220°C 1H NMR (DMSO)： 1.35 (d，2); 1.56 (m，2); 2.24 (s，3); 2.41 (t，2); 3.4 (d，2); 3.88 (s，2); 4.66 (s，1); 6.28 (d，1); 6.84 (s, 1); 7.06 (s，1). 7.10 (t，1); 7.46 (m, 1); 7.49 (s，1); 7-52_7.61 (未解析峰， 3); 7.97 (d，2); 8.07 (d，1); 9.42 (s，1); 9.17 (s，1)。 實例24 : N*4*-(4-氟-3-甲基苯基）_n*2M4_{3-[(2_甲燒績 醯基乙基胺基）甲基】吡咯啶-1-磺醢基}苯基）嘧啶_2,4二胺 (外消旋）
根據實例11中所述之加成反應’使用400 裎序3/之化 132834.doc -77- 200916457 合物及140 mg乙烯基曱基碱’獲得260 mg預期產物。 ΜΗ+=563.2
熔點=154°C 實例25 : N*4*-(4-氟-3-甲基苯基）-N*2*-【4-(3-{【(i_曱基_ 111-咐(洛-2-基甲基）胺基]甲基}0比洛咬-1-續酿基）苯基】鳴 啶·2,4-二胺（外消旋）
以如實例1之相同方式，使用300 mg程序3f之化合物及 83 mg 1-甲基_1H“比略_2甲醛獲得_叫預期產物。 MH+=550.0 溶點=93°C 1H NMR (DMSO) 139 (m, l)； 1.80 5); 2.76-3.34 5); 2·76_3.34 (未解析螓 ，1); 1 _80 (m，1); 2
Π； 9.69 (s, 1) 〇 實例 26 : i4-U. ;2.10 (m，1); 2.16-2.38 (未解析峰， 4); 3.49 (s，2); 3.51 (s，3); 5.79 (d，1); 6.57 (s，1); 7.11 (t，1); 7·46 (m. 63 (d，2); 7.98 (d，2); 8.07 (d，1); 9.41 (s 9.41 ( ^ ： {4-[4.(4^ 甲基異噁唑-3-基甲 氣笨基胺基）嘧啶-2-基胺基1苯基} [3 基胺基）哌啶-1-基】曱酮（外消旋） 132834.doc -78- 200916457
以如實例1之相同方式，使用340 mg程序4g之酸及100 mg 5-曱基異噁唑-3-甲醛’獲得360 mg預期產物。 MH+=516.0 熔點=190-191°C 1H NMR (DMSO)： 1.43 (m, 1); 1.56 (m, 1); 1.75 (m, 1); 1.95 (bd, 1); 2.23 (s, 3); 2.37 (s, 3); 2.54 (m, 1); 2.94 (m, 2); 3.63 (bs, 2); 3.94 (bs, 1); 4.13 (bs, 1); 6.06 (s, 1); 6.24 (d, 1); 7.12 (t, 2); 7.26 (d, 2); 7.66 (m, 2); 7.77 (d, 2); 8.03 (d, 1); 9.06 (s, 1); 9.16 (s， 1)。 實例2*7 : 氟苯基）-N*2*-(4-{3-[(2-甲烷磺醯基乙 基）曱基胺基]旅咬-1-續酿基}苯基）喷咬_2,4_二胺
i 根據實例11中所述之加成反應，使用400 mg程序知之化 s物及1 4〇 乙稀基甲基礙’獲得360 mg預期化合物。 MH+=563.1
熔點=l〇3°C 132834.doc 79- 200916457 NMR (1H, DMSO)： 1_25 (t，6); 1.65 (m，2); 2.09 (m’ 2); 2.14-2.37 (未解析峰 4)； 2.86-3.24 (2m, 3); 3.74 (d, 2)； 4.02 (m, 4)； 6 5 HI); 7.26 (t，2); 7.63 (m，2); 7.68 (d，2); 7.81 (d，2); 8 〇9 (d ” 9·33 (ls，2); 10.74-11.13 (21s，2) ° 實例28 : N*4*-(4-氟苯基）-N*2*-{4-[4-(2·甲烷磺醢基乙基 胺基）旅咬-1-項醯基]苯基}嘧啶-2，4_二胺
根據實例11中所述之加成反應，使用80〇 mg程序3h之化 合物及l9〇 mg乙烯基甲基颯，獲得340 mg預期產物。 MH+=549.2 熔點=157°C NMR (1H, DMSO)： 1.24 (m, 2); 1.76 (m, 2)； y 2.85 (s, 3); 3.08 (m, 2)； 3.33 r 啊蜂，3); 2.79 (t，2); 7.53 (d, 2); 7.66 (m, 2)； 7.92 (d ’ 6·25 (d，1); 7.13 (t，2); 9.66 (s，1)。 ）’ 8.03 (d，l); 9.45 (s， 實例 29: [3-(1-{4-[4·(3,4-二氣笨 磺醯基}哌啶-4_基胺基甲基）乙基胺基）嘧啶-2-基胺基】苯 ]嶙酸二乙酯
132834.doc 80. 200916457 階段1 : [2-(1-苄基哌啶_4_基胺基）乙基]膦酸二乙酯 使4-胺基-1_节基哌啶（5 g)及（2_溴乙基）膦酸二乙酯（7幻 之混合物在EtOH(50 ml)中回流。在周圍溫度下攪拌丨8小 時後，濾除固體，且在濃縮後，用DCM/Me〇H(體積/體 積，85/15)進行溶離來進行層析（八12〇3)，且獲得6.28預期 產物。 階段2 :{2_[(l_f基派心_基）甲基胺基]乙基}膦酸二乙黯 將NaBH(〇ACMl.6 g)添加至階段中所獲得之化合物（2 g)及甲經（0.6 m卜37%水溶液）於DCM(7〇叫中之混合物 中。攪拌一小時且用Ν&Κ〇3溶液處理，用DCM萃取，乾 燥且濃縮後，獲得1.9 g預期產物。 階段3 : [2-(曱基旅咬_4_基胺基）乙基]鱗酸二乙酯 藉助於針對1.9 g階段2中所獲得之化合物的氮解反應獲 得 1.2 g 1 -//-D底 D定。
階段4 . [3-(1-{4-[4-(3,4-二氟苯基胺基）略11定_2_基胺基]笨 績酿基}旅咬_4_基胺基甲基）乙基]鱗酸二乙酯 根據實例3〇之階段1中所述之方案，500 mg程序乃之二 氣竹生物及420 mep皆辟3由私X垃π g I旁奴3中所獲侍之化合物使有可能獲得 3 80 mg預期化合物。
MH+ = 639 熔點=164°C NMR (1H，DMSO): 1.07-1.32 (未解析峰， 4); 2.41 (m, 2); 2.64 8); M2 (q，2); 1.71-2.02 (未解析峰， 3); 2.80 (d, 2); 3.60 (m, i)； 3.95 I32834.doc •81 - 200916457 7.95 (d，2); 8_08 (d，1); 9.48 (s，1); 9.67 (s，1)。 實例30 . [2-(1_{4-(3,4-二氟苯基胺基）鳴啶_2基胺基]苯磺 醢基}哌啶-4-基胺基）乙基]膦酸二乙酿
階段1 : {2-[(1·节基.定-4_基）·第三丁氧幾基胺基]乙基} 膦酸二乙酯 (d，4); 6.28 (d’ 1); 7·17 (t，2); 7 55_7 79 (未解析蜂，仆 將2 g溶解於CH3CN(16 ml)中之B〇C2〇逐滴添加至爻4 g 實例29之階段1中所獲得之哌啶於CH3CN(20 ml)中之溶液 中，且將混合物在周圍溫度下搜拌18小時。將混合物濃縮 至乾燥且用DCM/EtOAc(體積/體積，1/1}進行溶離來對所 得產物進行層析（Ah〇3) ’且獲得3 g預期產物。 階段2 : [2-(第三丁氧羰基哌啶_4_基胺基）乙基]膦酸二乙酯 使階段1中所獲得之化合物（3 g)及氫氧化鈀/木炭之混合 物在EtOH(25 ml)中回流。回流2小時3〇分鐘後，進行過濾 及濃縮以獲得2.2 g預期化合物。 階段3 : [2-(1-{4·[4-(3,4-二氟苯基胺基）嘧啶·2_基胺基]苯 石黃醢基}派咬-4-基胺基）乙基]膦酸二乙醋 根據實例2之階段1中所述之方案，8〇〇 mg程序μ之二氟 衍生物及880 mg階段2中所獲得之化合物使有可能獲得13 g中間化合物，使該中間化合物經受脫羧反應以得到丨呂預 期化合物。 132834.doc •82· 200916457 MH+-625.0 熔點=149°C NMR (1H，DMSO): 1.25 (t, 6); 1·65 (m，2); 2.09 (m，2); 2.14-2.39 (未解析峰， 4); 2.91-3.21 (2m, 3); 3.74 (m, 2); 4.05 (m, 4); 6.53 (d, 1); 7.35 (m, 1); 7.44 (m, 1); 7.71 (d, 2); 7.87 (d, 2); 7.99 (m, 1); 8.13 (d, 1); 9.26 (ls，2); 10.75 (Is, 2)。 實例31 : [2-(l-{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶-2-基胺基】苯磺醯 基}哌啶-4-基胺基）乙基】膦酸二乙酯
Ο Ο 根據實例32之階段3及4中所述之方案，使用800 mg程序 2α之氟衍生物及920 mg相應胺，獲得1 g預期最終化合 物。 MH+=607.1 熔點=195°C NMR (1H, DMSO)： 1.25 (t，6); 1.65 (m, 2); 2·09 (m，2); 2.14-2.37 (未解析峰, 4); 2.86-3.24 (2m, 3); 3.74 (d, 2); 4.02 (m, 4); 6.54 (d, 1); 7.26 (t, 2); 7.63 (m, 2); 7.68 (d, 2); 7.81 (d, 2); 8.09 (d, 1); 9.33 (ls，2); 10.74-11.13 (21s，2)。 實例32 : (l-{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基】苯 132834.doc -83- 200916457 續醜基）旅咬+基）_(3_氣口比咬-4•基）甲醇
階段1 : (3__ ^ V 氣°比啶-4-基）哌啶-4-基甲醇 根據專利（W〇/2005/059107)，將 12 ml LDA(1.8 M)添加 至1 · 8 2 g 1备 6 虱吡啶於5〇 ml THF中之冷（_90。〇溶液中。將溶 、、在氮氣下搜拌3 0分鐘’同時維持相同溫度。緩慢添加2 g 4_甲搭派°定~1-甲酸第三丁酯於22 ml THF中之溶液，同 枓將溫度維持低於-70°C。將反應混合物在此溫度下攪拌 刀、里。在1小時内使溫度增至_2(rc。緩慢添加40 ml NH4C1飽和溶液。藉由沈降分離後，將有機相用10% N^CO3溶液及接著用NaC1飽和溶液洗滌，且經MgS〇4乾 無’過濾且於真空下濃縮。矽膠層析後，獲得丨82 g中間 物’使該中間物經受脫羧反應以得到5丨〇 mg卜仏哌啶衍生 物。 階段2 : (1-{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯 磺醯基}哌啶-4-基）-(3-氟吼啶-4-基）甲醇 根據程序3α之階段1中所述之方案，使用6〇〇 mg程序2c 之氟衍生物及407 mg階段1中所獲得之化合物，在常用處 理、用DCM/MeOH(98/2，體積/體積）進行溶離之矽膠層析 及自DCM-iPhO再結晶之後’獲得500 mg呈兩種異構體之 混合物形式的預期產物。 MH+=570.2 132834.doc -84· 200916457
熔點=142°C NMR (1H，DMSO): i.26 (m，”； (未解析峰 ’）’丨.50 (未解析碟n. 1.70 (d，1); 2.10 (td，2); 2.2 祈峰，1)， 23 (s，3); 3·62 (t，2) 5.63 (d，1); 6.28 (d，1); 7.1〇 (t，1)， (t，1); 7.39-7.49 (m 2V 7 „ (d, 2); 7.57 (dd, 1); 7.95 (d 0 Λ ，2)，7.53 、α，2); 8.07 (d n. s 8.45 (s，1); 9.42 (s，1); 9.69 (s，〇。 ，，.34(d，U;
嘧啶-2-基胺基】苯磺醯基丨哌 基胺基） 基）_(3-氟吡啶·4-基）甲醇 0 F
藉由對掌性層析（偵測：Uv 254 ;固定相： Ch㈣_脉10叫25㈣.6mm;移動相：6〇%Et〇H_· 庚院；流動速率：丨ml/min)進行實㈣之兩種對映異構體 的分離。在此分離期間，獲得99 8叫第一對映異構體。 Tr=8.47 min 實例33:(對映異構想1): (W4_ MH+=570_2 實例34:(對映異構想2):(ΗΜ4-(4|3-甲基苯基胺基) 咬基胺基]苯續酿基}旅咬_4基…氣峨咬-4基）甲醇 132834.doc -85. 200916457
F
在實例33中所述之對掌性層析步驟期間，獲得892 2 mg 第二對映異構體。
Tr=12.26 min MH+=570.2 實例35 : 1_(1-{4-[4·(4-氟甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基] 苯磺醢基}哌啶·4-基）-2-(3-曱基吡啶_2·基）乙醇（外消旋）
階段1 . 2-(3-甲基°比咬-2-基）-1_0底咬_4_基乙醇 根據實例32之階段1中所述之方案，使用2 g 2,3_二甲基 吡啶及2 g 4-甲醛哌啶-1 -甲酸第三丁酯，獲得65〇 mg預期 1 -//- π辰咬衍生物。 階段2 : 1-(1-{4-[4-(4·氟-3-曱基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基] 笨績醯基}旅啶-4-基）-2-(3-甲基吼啶_2-基）乙醇（外消旋） 根據實例32之階段2中所述之方案，使用35〇 mg程序2c 之氟衍生物及200 mg階段1中所獲得之哌啶，獲得2〇〇 呈兩種異構體之混合物形式的預期產物。
MH+=577.2 熔點=205-207°C 132834.doc • 86 - 200916457 1H NMR (DMSO): 1.25 (m, 1), 1.30 (未解析峰 J ); !-56 (m, 1); 1.67 (d, 1)- 2.16 (m，1); 2.23 (s，3); 2.7〇 ( 1 5 3)； 3.61 (t, 2); 4.32 (t, 1)· 5.45(d，l);6.27(d，2);7 〇 λ 7.27 (d, 2); 7.45 (m, 1)· 7.52 (d，2); 7.58 (m，1);7 …，
、a’2)，8.〇2(d，l);8.44(d，2V 9.47 (s，1); 9.62 (s，i)。 實例36 : (1-{4-[4·(4-氟_3_甲基贫甘 甲基求基胺基）嘧啶_2_基胺基】苯 確酿基}旅咬-4-基）-吼咬_4_基？
階段1 ·旅咬-4-基°比咬-4-基曱醇 根據實例32之階段i中所述之方案，使用2 g 3-漠吼咬及 2 g 4-曱^比咬-1_甲酸第三丁 s旨’獲得65〇叫產物使該 產物經受在3巴（bar)下氫解（WO/2〇〇5/〇591〇7)以移除溴， 且經受脫羧以得到220 mg預期哌啶衍生物。 階段2 . (1-{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯 石頁醯基}派。定-4-基）-n比咬-4-基曱醇（外消旋） 根據實例32之階段2中所述之方案，使用355 mg程序2c 之氟衍生物及174 mg階段1中所獲得之哌啶，獲得2〇〇 mg 呈兩種異構體之混合物形式的預期產物。
MH+=549.4 熔點=162°C 132834.doc -87- 200916457 1H NMR (DMSO)： 1.27 (m, 1); 1_35 (未解析峰 ’，2)，1.46 (m, 1); 1.65 (d，1); 2.06 (m，1); 2·23 (s，3); 3 2); 4.32 (t, 1)； 5.45 (d, 1); 6.27 (d，2); 7.09 (t，l); 7 25 Λ25 (d, 2)； 7.45 (m, 1)； 7.52 (d, 2); 7.57 (m, 1); 7.94 (d, 2)； 8.06 (d η· 〇 ά(- (A 9 68 (si)。 （d，l)’8,46(d，2);9.41(s，1); 實例37 : (1-{Μ4·(4_氟苯基胺基）心_2基胺基]苯續酿 基}略咬_4_基）(3-氟〇比咬_4·基）f醇（外消旋）
根據實例3 2之階段2中所述之古安 /+ T叮延之方案，使用400 mg程序％ 之氟衍生物及270 mg實例32之階段}中所獲得之哌啶，獲 得115 mg呈兩種異構體之混合物形式的預期產物。 MH+=553.2
熔點=140°C NMR (1H, DMSO): 1.18-1.43 (未解析峰，3); 149 (m，1); 17〇 ⑷以 21〇 (t， 2); 3.62 (t, 2)； 4.62 (t, 1); 5.63 (d, 1); 6.29 (d, 1); 7.17 (t, 2); 7.44 (t，1); 7 55 (d，2); 7.70 (dd, 2); 7.96 (d，2); 8.09 (d, 1); 8.40 (d, 1)； 8.46 (d, 1)； 9.50 (s, 1); 9.71 (s, 1) ° 實例38 : 1-(1气4_丨4_(4_氟_3_甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基】 苯確酿基}哌啶_4_基）-2-(4-甲基吡啶-2-基）乙醇（外消旋） 132834.doc -88 * 200916457
階段1 : 2-(4-甲基吡啶_2_基）_丨_哌啶_4_基乙醇 根據實例32之階段1中所述之方案，使用2 g 2,4-二甲基 吡啶及2 g 4-甲醛哌啶甲酸第三丁酯，獲得68〇 mg預期 1 -//- 0辰咬衍生物。 階段2 · 1-(1-{4-[4-(4-氟_3·甲基苯基胺基）喷咬_2_基胺基] 苯石尹、醯基}»底°定-4-基）_2-(3-甲基。比。定_2_基）乙醇（外消旋） 根據實例32之階段2中所述之方案，使用5〇〇 mg程序2c 之氟衍生物及300 mg階段i中所獲得之哌啶獲得27〇 mg 呈兩種異構體之混合物形式的預期產物。 MH+=5 63，1 熔點=103.2-104.5°C NMR (1H, DMSO): 1,23 (叫 1); i.28 (未解析峰，2); 1.50 (m，1); 1.70 (d，1); 2.12 (m, 1), 2.29 (s, 3)； 2.68 (s, 3); 3.63 (t, 2); 4.30 (t, 1); 5_39 (d, 1)，6_20 (d，2); 7.13 (t，1); 7.24 (d, 2); 7.40 (m，1); 7.58 (d，2); 7.63 (m，l); 7.98 (d，2); 8 〇8 (d，1); 8 4〇 (d，2); 9.49 (s, 1)； 9.67 (s, l) 〇 實例39 : {4-[4-(4-氟_3_甲基苯基胺基）嘧啶_2基胺基】苯 基}(旅咬-4-基）(3_氟0比咬_4_基）甲醇）甲酮（外消旋） 132834.doc -89- 200916457
根據程序化之階段1中所述之方案，使用320 mg程序2c 中所獲得之酸及實例32之階段1中所獲得之哌啶，獲得29〇 mg呈兩種異構體之混合物形式的預期產物。 MH+ = 531.2 熔點=115°C(形成泡沫） 《 NMR (1H, DMSO): 1·〇8_1·98 (未解析峰，5); 2.23 (d, 3); 2.80 (bs，2); 4.70 (t， 1)； 5.65 (d, 1)； 6.22 (d, 1); 7.09 (s, 1); 7.26 (d, 2); 7.37-7·66 (未解析峰，3); 7.81 (d，2); 8.04 (d，1); 8.44 (d，1); 8·5〇 (d，1); 9,33 (s，1); 9.38 (s，1)。 實例40 :丨4-R-(胺基苯基甲基）哌啶-1-基】-{4-【4-(4-氟苯基 肢基）嘧啶-2-基胺基】苯基}甲嗣
I N
在周圍溫度下以此次序將DIPEA(1.5 ml)、B〇p(360 mg) 及接著在30分鐘内以小份將3 00 mg程序2α中所獲得之酸添 加至含有220 mg於20 ml DCM/DMF混合物（體積/體積， 1/1)中之市售胺苯基哌啶-4-R-基甲基胺之溶液中。將混合 物攪拌隔夜。將混合物蒸發至乾燥且添加碳酸化（K2C03) 132834.doc -90- 200916457 水，且用EtOAc萃取混合物。處理後，用DCM/MeOH(體積/ 體積，94/6)進行溶離來進行層析（Si02)，且自DCM/iPr20 進行再結晶。 MH+=497.2 熔點=130-1 85°C [a]D=+40(c=0.l5 > MeOH) NMR (1H, DMSO)： 工.Ο7—1.41 (未解析峰，3); 1.74 (m, 1); 1.88 (d，2); 2.41 (bs， 1); 2.82 (m，2); 3.68 (d，1); 4.09 (bd，2); 6.23 (d，1); 7.13 (t，2); 7.17-7.38 (未解析峰，7); 7 66 (m，2); 7.76 (d，2); 8.03 (d，1); 9.11 (s，⑶ 9 2〇 (s，。 實例41 . [4-S-(胺基苯基甲基）哌啶d —基】_{4丨4_(4氟苯基 胺基）嘧啶-2-基胺基】苯基丨甲酮
N
根據實例4G中所述之方案，使用呈s構型之胺及程序& 中所獲得之酸，獲得預期產物。 ΜΗ+=497·2 炼點=1 3 0 -1 8 5 [a]D=-34(c=〇.ii7 » MeOH) NMR (lH, DMSO): 1-07 1.41 (未解析峰，3); i 75 加，！）； 1 88 (d，2 (m， 132834.doc •91 · 200916457 2); 3.68 (d，1); 4.09 (bd，2); 6.23 (d，1); 7.13 (t，2). 7 17_ 7.38 (未解析峰，7); 7.66 (m，2); 7.76 (d，2); 8.03 (d，1); 9.U (s，1); 9.20 (s，1)。 實例 42 : N*4*-(4-氟·3·曱基苯基）_N*2*-{4_[3_(etb咬冬基 氧基）哌啶-1-磺醯基】苯基}嘧啶_2,4_二胺（外消旋）
將DIPEA(1 ml)及接著程序7c中所獲得之磺醯氣g)添 加至8〇〇 mg外消旋3-吡啶氧基哌啶二鹽酸鹽（根據j Med.
Chem· 43’ 11，2000，2217-2226中所述之合成而獲得）於2〇 ml DCM中之懸浮液中，且將混合物攪拌隔夜。將混合物 瘵發至乾燦且添加碳酸化（KAO3)水，且用Et0Ac萃取混合 物。處理後，用DCM/Me〇H(體積/體積，97/3)進行溶離來 進行層析（Si〇2) ’且自DCM/iPr2〇進行再結晶，以獲得預 期產物。 "" ΜΗ+=535.1 熔點=11 3 °(3 NMR (in, DMSO): 142-1.96 (未解析峰，4); 2 24 (s，3); 2 76_3 〇1 (未解析峰 3); 3.24 (d，2); 4.61 (m，1); 6.29 (d，1); 7.10 (t，1); 7 29_ 7.65 (未解析峰，6); 7.98 (d，2); 8.07 (d，1); 8.19 (d，υ. 8·30 (d，1); 9 42 (bs, 1); 9 71 (bs，〇。 】 [胺基-(.4-氣苯基）甲基】旅咬-l-基} (4_丨4_(4 132834.doc -92· 200916457 氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基】笨基}甲铜
根據實例40中所述之方幸 之酸，獲得預期產物。 ΜΗ+=515·2 使用胺R及程序仏中所獲得 熔點=184-185 [a]D=+49(c=〇. 1 〇3 » MeOH) NMR (1H, DMSO): 0.98-1.38 (未解析峰，3); 16 ΛΝ U K87 (bs，3); 2.77 (bs, 2); 3.60 (d，1); 3.63-4,81 (未解 、不鮮析峰，2); 6.22 (d，1); 7.03- 7.20 (未解析峰，4); 7 24 7.34 (m，2); 7·70 (m，2); 7.77 (d, 2); 8.04 (d, 1)； 9.38 (s, 1)； 9.42 (s, 1) 〇
實例44 : {4_S·【胺基-(4- l苯基）甲基】旅咬小基}{4_【4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基】苯基}甲酮
根據實例40中所述之方案，使用胺S及程序2a中所獲得 之酸，獲得預期產物。 MH+=515 132834.doc -93- 200916457 熔點=182-184°C [a]D=-47(c = 0.127 » MeOH) NMR (1H, DMSO): 0.99-2.15 (未解析峰，7); 2.72 (寬多重峰，2); 3.54 p 1); 3.61-4.97 (寬信號，2); 6.18 (d，1); 6.97_7 夕重峰， t禾解析峰 8); 7.57-7.82 (未解析峰，7 99 (d，1); 9 28_9 43 q ， 實例45 : (1·{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺 ’ 2) 】jjS^t 基}-3-吼啶-3-基曱基哌啶_3_基）甲醇（外消旋）
將500 mg實例14中所獲得之化合物於1〇 ml ΤΗρ中之溶 液逐滴添加至30 mg LiAlH4於20 ml THF中之懸浮液中且將 反應介質攪拌1 8小時。藉由添加2 mi水、接著數滴濃氫氧 化鈉來消滅過量UAIH4。過濾後，於真空下濃縮濾液且藉 由矽膠管柱層析（溶離劑：DCM/Me〇H，95/5)純化反應粗 物質。獲得210mg所要醇。 MH+=563.2 熔點=218°C NMR (1H, DMSO)： 1·12 (bs，2); 1.45-1.90 (2bs，2); 2,23 (bd，3); 2.46-3.15 (未 解析峰，8);4.81(t，1); 6.29(d，1); 1); 7.47 (m，1); 7.53-7.70 (未解析峰，4); 8 〇〇 (d，2); 8 〇8 ⑷ 132834.doc -94- 200916457 1);8.38-8.48 (未解析峰，2h9.43(s，n 實例46MM4H·曱基笨 ’ .（s’1)。 基}(3_錢氧基蛛ι_基）甲_卜消旋广_2·基胺基】苯
根據實例40中所述之方案，使 之3-吡啶氧基哌啶_ i A 叫實例42中所使用 疋i基及580 mg程序〜中 得228 mg預期產物。 传之酸，獲 MH+=485.0
熔點=120°C NMR (1H, DMSO): L42_2.14(未解析聲，4);3·37-4.23 (未解析峰，4).4 57 (m 1); 6.23 (d，1); 7.15 (t 2) '(， 3 (未解析峰，11); 9.38 (s，1); 9.43 (s，1) 〇 實例47:4-吼略咬_ι·其审| …. 基曱基]仰l氟_3_甲基苯基胺 基）嘧啶-2-基胺基】苯磺醯基}哌啶_4醇
階段:Μ將4.5 g氫氧化納於48 ml水中之溶液逐滴添加至含 有於15〇 ml甲苯中之18.23 g亞甲基化二甲基側氧基錄及 0.485 g四丁基銨之溶液中，且將反應介質在8〇。〇下攪拌3 132834.doc -95· 200916457 ^時。冷卻後’將混合物用水洗蘇’接著經Na2S〇4乾燥且 浪縮至乾燥。由此獲得丨3 g環氧化物。 階段2 :在1 g於25 ml乙醇中之吡咯啶§同存在下，將15 §階 段1中所獲得之環氧化物在密封管中於8(rc下加熱4小時。 在常用處理之後，獲得1.5 g胺基醇，使其經受脫羧反應以 得到預期哌啶-4-甲基吡咯咬酮。 階段3 :根據程序之階段！中所述之方案，使用5〇〇爪§程 序h之磺醯氣鹽酸鹽及370 mg階段2中所獲得之哌啶，獲 得140 mg預期磺醯胺。
MH+=526.9 熔點=148°C 實例48 : {4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基】笨 基}(4-"比洛咬-1-基甲基旅咬_4_醇）甲嗣 根據實例4〇中所述之方案，使用428 mg實例47之階段2 中所獲得之派π定-4-曱基 '"比η各咬酿j及5〇〇 mg程序2α中所獲 得之酸，獲得280 mg預期產物。
MH+=491.1
熔點=204°C 實例49 : Ν2-4·[(3-{[雙（1丑-吡唑_4_基甲基）胺基]曱基}哌 啶-1-基）磺醯基】苯基}-Ν4-(4-甲基苯基）嘧啶-2,4-二胺 132834.doc -96- 200916457
1H NMR (DMSO): 1.18 (m, 1)； 1.24-2.88 (2d, 2); 4.11 (t, 2)； 7.46-7.76 (未解析峰， 實例50至78 (未解析峰，6); 2.72 (m，2); 3,27-3.54 4.25 (d，2); 6.45 (d, 1); 2.08 (t，2); 6); 7.83 (s，4); 8.05 (d，1)。
以如實例1之相同方汰，p1 ^ 式私序4a之酸與市售醛（或酮）反 應，藉由根據以下方案修改程序來獲得以下產物（下表中 構成本發明之實例5〇至78之29個實例）。 將CM2 mm懈於lo ml挪及〇3⑹Α_中之溶液添 加至於2.0 ml THF中之〇·10 mm〇丨程序牦之產物中。最後， 添加128 mg帶有CNBH3之聚合物且在周圍溫度下將混合物 於氩氣氣氛下攪拌隔夜。過濾反應混合物，用5坩丨thf洗 132834.doc -97- 200916457 滌濾液且於真空下濃縮所得產物。將反應粗物質溶解於2 ml DMF中且藉由製備型HPLC純化以得到以三氟乙酸鹽形 式描述之預期產物。 名稱 50 實例 結構 MH+
{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)嘧 526.29 π定-2-基胺基]苯基}[4-(甲基吼咬-2-基曱基胺基)哌啶-1-基]甲酮 51
{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)嘧 526.30。定-^-基胺基]苯基}[4-(甲基°比°定-3-基曱基胺基)哌啶-1-基]甲酮 52
{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)嘧 526.42 D定-2-基胺基]苯基}[4-(甲基D比π定-4-基曱基胺基)哌啶-1-基]甲酮 53
{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)嘧 啶-2-基胺基]苯基}{4-[甲基-(3-曱 基°塞吩-2-基曱基)胺基]0底咬-1-基}曱酮 54
{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)嘧 啶-2-基胺基]苯基} {4-[曱基-(5-甲 基β塞吩-2-基曱基)胺基]'定-1-基}甲酮 55
{4-[(1,5-二甲基-1Η-吡唑-4-基曱 基)-甲基胺基]哌啶-1-基} {4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)嘴啶-2-基 胺基]苯基}曱酮 56
{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)嘧 啶-2-基胺基]笨基U4-[甲基-(5-甲 基-3Η-咪唑-4-基曱基)胺基]哌啶-1-基}曱酮 132834.doc -98- 200916457 57
{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)嘧 啶-2-基胺基]苯基} {4-[曱基-(3-曱 基-3H-咪唑-4-基甲基)胺基]哌啶-1-基}曱酮 58
[4-(苯并[b]噻吩-3-基甲基-曱基 胺基)哌啶-1 -基]{4-[4-(4-氟-3-曱 基苯基胺基)嘧啶-2-基胺基]苯 基}甲酮 59
{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)嘧 σ定-2-基胺基]苯基] {4-[曱基-(2-甲 基-1Η-咪唑-4-基甲基)胺基]哌啶-1-基}曱酮 60
{4-[(2,3-二氫苯并呋喃-5-基曱 基)-曱基胺基]0底σ定-1_基}{4-[4-(4-氣-3-曱基苯基胺基)。密°定-2-基 胺基]苯基}曱酮 61
{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)嘧 527.29啶-2-基胺基]苯基}[4-(甲基吡嗓-2-基曱基胺基)哌啶-1-基]曱酮 62
{4-[(4,5-二甲基噻吩-2-基曱基)-曱基胺基]哌啶-1-基}{4-[4_(4_氟-3-曱基苯基胺基)嘧啶-2-基胺基] 苯基}曱酮 63
{4-[(2-胺基吼啶-3-基曱基)-曱基 胺基]哌啶-1-基}{4-[4-(4-氟-3-曱 基苯基胺基)嘧啶-2-基胺基]苯 基}甲酮 64
{4-[4-(4-1-3-曱基苯基胺基)嘧 576.31 σ定-2-基胺基]苯基}[4-(曱基喧琳-5-基甲基胺基)哌啶-1-基]曱酮 65
[4-(苯并[1，2,5]噁二唑-5-基曱基-甲基胺基)哌啶-1 -基]{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)痛σ定-2-基胺基] 苯基}甲酮 132834.doc -99- 200916457 66
{4-[(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基曱 基)-甲基胺基]哌啶-1-基} {4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)°¾咬-2-基 胺基]苯基}甲酮 67
{4-[4-(4-氣-3-甲基苯基胺基)嘧 576.29 σ定-2-基胺基]苯基}[4-(曱基喧琳-8-基甲基胺基)哌啶-1-基]曱酮 68
{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)嘧 527.29 σ定-2-基胺基]苯基}[4-(甲基。密11定-5-基曱基胺基)哌啶-1-基]曱酮 69
{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)嘧 576.31 D定-2-基胺基]苯基}[4-(甲基喧琳-7-基曱基胺基)哌啶-1-基]甲酮 70
{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)嘧 576.31 σ定-2-基胺基]苯基}'[4-(曱基喧琳-6-基曱基胺基)哌啶-1-基]曱酮 71
{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)嘧 啶-2-基胺基]苯基} {4-[曱基-(3-甲 基0比〇定-2-基甲基)胺基]旅。定-1-基}曱酮 72
576.44 {4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)嘧 σ定-2-基胺基]苯基)^[4-(異喧琳-4-基甲基-曱基胺基)哌啶-1-基]曱 酮 73
4- {[(1 - {4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺 基)嘧啶-2-基胺基]-节醯基}哌啶-4-基)曱基胺基]曱基}-1,5-二曱 基-1Η~Π比嘻-2-猜 74
{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)嘧 α定-2-基胺基]苯基} {4-[甲基-(5-甲 基異噁唑-3-基甲基)胺基]哌啶-1-基}曱酮 132834.doc -100- 200916457 75
{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)嘧 531.24 α定-2-基胺基]苯基}[4-(曱基β塞吩-2-基甲基胺基)哌啶-1-基]曱酮 76
{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)°密 啶-2-基胺基]苯基} {4-[甲基-(6-甲 基α比0定-2-基曱基)胺基]旅。定-1-基}曱酮 77
{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)嘧 532.24。定-2_基胺基]苯基}[4-(甲基-〇塞 唑-5-基曱基胺基)哌啶-1-基]曱酮 78
{4-[(2,4-二甲基噻唑-5-基曱基)-曱基胺基]哌啶-1-基}{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)哺啶-2-基胺基] 苯基}曱酮 純化方法 製備型HPLC之描述 所使用之GILSON儀器之描述： 兩個具有100SC泵頭之306泵。 一個8 0 6脈衝消除器。 一個具有25 ml混合腔室之811C混合器。 一個231XL喷射器+支架21及Rheodyne 7000L喷射閥（5 ml 不鏽鋼環）。 一個具有10 ml注射器之模組401。 一個具有管柱選擇器中所使用之Rheodyne 7000L閥的噴射 閥致動器8 1 9。 一個配備有五個207支架及供收集用之三通閥的215溶離份 收集器。 132834.doc -101 - 200916457 一個紫外/可見偵測器118。 一個506C界面。 由GILSON 2.0軟體控制之儀器，作為UV偵測器吸收之函 數進行收集。 由 MACHEREY-NAGEL 公司供給之 VP NUCLEODUR GRAVITY 100-10 C18 型 LC 管柱。 鹼性 HCOONH4(0.01 Μ)，NH3 水溶液，pH 9-10 所使用之溶劑： -”milli-Q”水，0.01 M HCOONH4 NH4OH pH 9-10。 -供HPLC梯度類型CHROMANORM Prolabo用之乙腈。 酸（0.07% TFA) 所使用之溶劑： -含有 0.07% TFA2 nmilli-Qn 水 -由SD公司供給之含有0.07% TFA之乙腈。
實例79 將330 mg程序la之磺醯氯懸浮於40 ml CH2C12中。添加 186 mg 市售胺基醇（interchim BG206)，接著添加 0.55 ml TEA，且接著將混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。
在旋轉式蒸發器中蒸發反應介質，接著用1〇〇 cm3 H20 溶解殘餘物且用3x100 cm3 EtOAc萃取所得產物；將EtOAc 相組合且在旋轉式蒸發器中蒸發。藉由製備型Cl 8 HPLC 132834.doc -102- 200916457 純化所得產物，蒸發去MeCN，且接著冷凍-乾燥所得產 物。獲得152 mg白色冷凍-乾燥物質。 NMR :組成> 95%，質譜：組成>95% 在相應胺存在下，以程序la、lb或lc之各種磺醯氣，獲 得以下化合物： 實例 結構 MH+ 名稱 79 fxxn 〇〇 0 535 (1 - {[4-( {4- [(4-氟苯基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)苯基]績酸基}娘^定_4_ 基)(吼啶-3-基）甲醇 80 fxxn (X 少αχ) 521 N〜4〜-(4-氟苯基)-N〜2〜-(4- {[4-(吡 。定-2-基氧基)派σ定-1-基]續酸基}苯 基)嘧啶-2,4-二胺 81 CiN£rs:a〇j〇 521 Ν〜4〜-(4-敦苯基)-Ν〜2—(4- {[4-(°比 σ定_4-基氧基)派咬-1 -基]確驗基}苯 基)嘧啶-2A二胺 82 ΡΧλΝ CxNxrs;a0^ 522 N〜4〜-(4-氣苯基)-N〜2〜-(4_ {[4-(口比 嗓-2-基氧基)旅。定-1-基]績酿基}苯 基)嘧啶-2,4-二胺 83 fo.n CxNXjrs：a〇x^ 522 N〜4〜-(4-氟苯基)-N〜2〜-(4- {[4-(嘧 17定-2-基氧基)派基]續酿基}苯 基)嘧啶-2,4-二胺 132834.doc -103 - 200916457 84 Fxx ^jCTs;a°Q 521 N〜4〜-(4-氟苯基)-N〜2〜-(4- {[3-( 口比 σ定_4·基氧基)娘咬-1-基]績酿基}苯 基)嘧啶_2,4_二胺 85 "a ^σ5：σ°Ό 521 Ν〜4〜-(4,氣苯基)-Ν〜2〜-(4- {[3-( 口比 。定-2-基氧基)略17定-1-基]績酿基}苯 基)嘧啶-2,4_二胺 86 ixNXT's；〇cU) 534 4-苄基-1 - {[4-( {4- [(4-氟苯基)胺基] 嘧啶-2-基}胺基)苯基]磺醯基}哌 咬-4-醇 87 fxxn (tx.ja^a.o 571 (1 - {[4-( {4-[(4-氟苯基)胺基]嘧啶-2- 基}胺基)苯基]績酷基}略。定-4-基)(1Η-吲哚各基)甲酮 88 FnN (Xx^CvCrF 0 550 (4-氟苯基)(1-{[4-({4-[(4-氟苯基)胺 基]嘴。定-2-基}胺基)苯基]績酿基} 哌啶-4-基)甲酮 89 fXIn ^Nj〇rs;OyO o 535 (1-{[4-({4-[(4-氣苯基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)苯基]續酿基}派淀-4-基)(吼啶-2-基)曱醇 90 众 00 άχ^Ν〇ν〇 0 549 (1-{[4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)胺基] °密Π定-2-基}胺基)苯基]績酸基}派 啶-4-基)(吡啶-3-基)曱醇 132834.doc -104- 200916457 Χλ F Ί4 ki (1-{[4-({4-[(3,4-二氟苯基)胺基]嘧 91 (：ΧΝΧΤδ〇/) 553 咬-2-基}胺基)苯基]績酿基}ϋ辰17定-4- 0 基)(。比啶-3-基)甲醇 如實例32，藉由對掌性層析分離實例79、90及9 1中所獲 得之化合物，以分別得到以下對映異構體（具未定義之絕 對構型）：實例92與93 ;實例94與95 ;實例96與97。使用 DMSO作為溶劑量測旋光度。濃度以mg/ml為單位。 實例 結構 aD 名稱 92 fOln (^ΝΧτ'5；ΟμΟ 0 -44.2 對映異構體(1 - {[4-( {4- [(4-氟苯基) 胺基]定-2-基}胺基)苯基]績酿 基}哌啶-4-基)(吡啶-2-基)甲醇 93 tNXT"Cv〇 0 30.6 對映異構體(1 - {[4-( {4- [(4-氟苯基) 胺基]嘧啶_2_基}胺基)苯基]磺醯 基}哌啶-4-基)(。比啶-2-基)曱醇 94 0 30.4 對映異構體(1 - {[4-( {4- [(4-氟-3 -曱 基苯基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)苯 基]石黃酷基}略17定-4-基)(σ比°定-3-基） 甲醇 95 CxNXrs:Cv〇 0 -31.2 對映異構體(1-{[4-({4-[(4-氟-3-甲 基苯基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)苯 基]磺醯基}哌啶-4-基)(吡啶-3-基） 甲醇 96 \xr'sfcv〇 0 38.2 對映異構體(1-{[4-({4-[(3,4-二氟苯 基)胺基]嘧啶_2_基}胺基)苯基]磺 醯基}哌啶-4-基)(吡啶-3-基)甲醇 132834.doc -105- 200916457 〇 〇 對映異構體(1-{[4-({4-[(3,4-二氟苯 97 rS j〇rv:Ci χΝι -38.2 基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)苯基]磺 0 醯基}哌啶-4-基)(。比啶-3-基)曱醇 將實例8 8之化合物（50 mg)溶解於5 ml曱醇中且添加1 0 mg蝴氫化納。一小時後，再添加3 mg NaBH4且使反應物 在周圍溫度下靜置2小時。添加水，接著將混合物蒸發至 乾燥且於鹼性條件下藉由HPLC純化殘餘物。獲得38 mg白 色粉末，其為預期產物（實例98)。 以相同方式，藉由使相應酮還原來製備實例99、1 00、 101。 實例 結構 ΜΗ+ 名稱 98 fOln CiNxfs:〇yaF ο 552 (4-氟苯基)(1 - {[4-( {4-[(4-氟苯基)胺 基]嘧啶-2-基}胺基)苯基]磺醯基} 哌啶-4-基）甲醇 99 XV 0 552 (1-{[4-({4-[(3,4-二氟苯基)胺基]嘧 。定-2-基}胺基)苯基]績酿基}娘。定-4-基)(苯基)甲醇 100 ；XIN 。。〇、 ο 650 (1-{[4-({4-[(3,4-二氟苯基)胺基]嘧 0定-2-基]•胺基)苯基]績酿基}旅17定-4-基)[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]曱醇 101 A 。_。， 612 (1-{[4-({4-[(3,4-二氟苯基)胺基]嘧 咬^-基丨胺基丨苯基彳續酸基丨派淀-斗-基)(2,5-二甲氧基苯基)曱醇 132834.doc -106- 200916457 可根據以下合成流程獲得酮：
階段d : 將20 mg階段C中所獲得之队甲基_N_甲氧基醯胺溶解於$ ml THF中且接著添加四當量之市售漠化苯基㈣液。在周 圍溫度下隔夜時段之後，將介質用氣化銨溶液水解且用乙 V' 酸乙酯萃取且接著蒸發。在鹼性條件下藉由HpLC純化之 後’獲得10.7 mg_。 (M+H)( + ) = 550 階段c : 分若干階段將1.21 g程序lb之磺醯氣添加至2 〇6 §於46 ml二氣曱烧及3 ·3 ml三乙胺中之階段b之酿胺化合物中。在 周圍溫度下2小時後，將反應介質蒸發至乾燥且將所獲得 之白色固體用30 ml二氯甲烷沖洗兩次以於乾燥後得到2〇8 g 預期白色固體。 NMR : 1.53 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.31 (m, 2H)； 2.62 (m, 132834.doc •107- 200916457 1H);3.04 (s,3H); 3.59 (s,3H)； 3.61 (m, 2H)；6.32(d, 1=6.0
Hz，1H); 7.29 (m，1H); 7.39 (m，1H); 7 6i ⑷ j=8 5 Hz, 2H); 7.99 (d，J=8.5 Hz，2H); 8.10 (m，1H); 8 13 (d，J=6 〇 Hz，1H); 9.68 (s，1H); 9.79 (s，iH)。 (M+H)(+) = 533 此中間化合物本身構成本發明之實例之—（實例丨〇4)。 階段b : r 在惰性氣氛下將25 ml三氟乙酸添加至2·6咏25 ml二氯 ^ f烷中之階段3之醯胺中。在周圍溫度下3小時後，將介質 蒸發至乾燥且接著於甲醇中之溶液中負载於偏⑽
Bond EhU SCX筒上。用純甲醇溶離後，隨後藉由用氨於 甲醇中之7 N溶液溶離而釋放預期產物。蒸發至乾燥後， 由此獲得1.6 4 g黃色油。 階段e : 分若干階段將1.78 g羰基二咪唑添加至2 29 &於4〇 ml二 氯曱烷中之市售N-BOC異哌啶甲酸中’且將整個混合物在 周圍溫度下攪拌2.5小時。接著添加1〇72 g N，〇_二甲氧基 胲鹽酸鹽且將反應物在周圍溫度下攪拌隔夜。將介質用 水、接著0.01 NHcn、接著NaHC〇3、接著再次用水洗務。 乾燥且蒸發後，在二氧化石夕筒上用二氣甲燒/乙酸乙酿之 9/1及接著8/2混合物進行溶離來純化粗產物。 獲得2,67 g預期產物3 舉例而言，製備以下化合物： 132834.doc 200916457 實例 結構 MH+ 名稱 102 0 649 (H[4-({4-[(3,4-二氟苯基)胺基]嘧 °定-2-基}胺基)笨基]續酿基}略°定· 4·基)[3-(嗎啉-4-基曱基)苯基]曱酮 103 0 519 1-{[4-({4-[(3,4-二氟苯基)胺基]嘧 啶-2-基}胺基)苯基]磺醯基}-N-曱 氧基派°定-4-甲醯胺 104 0 533 1-{[4-({4-[(3,4_ 二氟苯基)胺基]嘧 °定-2-基}胺基)苯基]石黃酸基}-N-甲 氧基-N-曱基哌啶-4-甲醯胺 實例105 : (l-{[4-({4-[(4-氟苯基）胺基】嘧啶-2-基}胺基）苯 基】磺醯基}哌啶-4-基）（》比啶-3-基）甲胺 階段1 :扣[(羥基亞胺基）（吡啶-3-基）甲基]哌啶-1-曱酸第三 丁酯 將290.1 mg酮溶解於20 ml乙醇中。添加208.3 mg市售胲 鹽酸鹽連同409.7 mg NaOAc。將所獲得之最終懸浮液在周 圍溫度下攪拌隔夜。 在減壓下於旋轉式蒸發器中蒸發反應混合物，且接著將 殘餘物用30 ml H20溶解且用3x20 ml EtOAc萃取。將 EtOAc相組合且在旋轉式蒸發器中蒸發混合物。接著藉由 急驟層析，在90 g Merck二氧化矽筒（15-40 μΜ)上以28分 鐘内（98-2)及接著60分鐘内（97-3)之CH2C12/CH30H梯度、 以20 ml/min之流動速率及在254 nm下彳貞測溶離產物來進行 純化。在減壓下於旋轉式蒸發器中一起蒸發所收集之均質 132834.doc -109- 200916457 溶離份。獲得116 mg對應於預期z異構體之白色粉末亦 及169 mg對應於E異構體之第二化合物。 階段2 : 4-[胺基（吼咬_3_基）甲基]派。定小甲酸第三丁酿 將2 ml冰醋酸及2 ml水添加至160 mg階段1中所獲得之肟 衍生物（E異構體）於2 mi Et〇H中之溶液中。將171,3粉 末狀鋅添加至所獲得之溶液中。將懸浮液由超音攪動2 夜。 在減壓下於旋轉式蒸發器中蒸發反應混合物，接著用甲 醇溶解殘餘物，且將曱醇性溶液負載於用]^6〇1^預調節之 10 g Vadan Bond Elut SCX筒上。結合產物，用 CH3〇H/NH3溶液（2 N)溶離且接著在減壓下於旋轉式蒸發 器中蒸發後，獲得123 mg對應於預期產物之白色粉末。 階段3: 1·•哌啶-4-基-1·吡啶_3_基曱胺 將234 mg階段2中所獲得之化合物溶解於5 DCM中且 添加3 ml CF3C〇2H。將所獲得之澄清黃色溶液在周圍溫度 下攪拌2小時且接著在減壓下於旋轉式蒸發器中蒸發。用 MeOH溶解殘餘物且將曱醇性溶液負載於用Me〇H預調節 之5 g Varian Bond Elut SCX筒上。結合產物後，用 CH3〇H/NH3溶液（2 N)進行溶離，且接著在減壓下於旋轉 式蒸發器中蒸發所得產物。獲得133 mg(87%)對應於預期 產物之黃色油。 階段4 · (1-{[4-({4-[(4-狀苯基）胺基]σ密u定_2_基）胺基）苯武] 磺醯基}哌啶-4-基）（吼啶_3_基）曱胺 將273 mg程序lc之磺醯氣及133 mg階段中獲得之胺懸浮 132834.doc •110- 200916457 於10 ml CH2C12中。補加447.0 μΐ三乙胺，將混合物在周圍 溫度下攪拌一週，且接著在減壓下於旋轉式蒸發器中蒸發 去溶劑。在25 g Merck二氧化石夕筒（1 5-40 μΜ)上，以 CH2C12/CH3OH(90-10)梯度、以30 ml/min之流動速率及在 25 4 nm下偵測進行溶離來對殘餘產物進行層析。獲得11 3 mg對應於預期產物之白色粉末。 實例106及107 根據實例105之階段4中所述之方案，自程序la之化合物 及分別市售胺（R)-苯基-1-哌啶-4-甲胺及（S)-苯基-1-哌啶-4-甲胺獲得實例106及107之產物。 實例 結構 MH+ 名稱 105 众 00 N 533 (H[4-({4-[(4-氟苯基)胺基]嘧 。定_2_基}胺基)苯基]續酿基}旅 啶-4_基)(吡啶-3-基）曱胺 106 ΡΧλΝ 〇〇 N 533 (1-{[4-({4-[(4-氟苯基)胺基]嘧 。定-2-基}胺基)苯基]確酿基}σ辰 。定-4·基)(苯基)-R-甲胺 107 ΡΧλΝ c^Nxrs;〇^〇 N 548 (1-{[4-({4-[(4-氟苯基)胺基]嘧 啶-2-基}胺基)苯基]磺醯基}哌 σ定-4-基)(苯基)-S-曱胺 製備實例108及109 程序1 :製備磺醯氯鹽酸鹽 程序la . 4-[4-(4-氣苯基胺基）喊*1 定-2-基胺基]苯曱礦酿氯 鹽酸鹽 階段1 : (2-氯嘧啶-4-基）（4-氟苯基）胺 132834.doc -111 - 200916457 在攪拌下，將10 ml 4-氟苯胺及接著18 m丨二異丙基乙基 胺添加至含有15 g於200 ml正丁醇中之2,4_二氯嘧啶之混 合物中。使反應混合物在攪拌下回流2小時。將反應介質 冷卻且浪縮至乾燥。將K：2C〇3溶液添加至殘餘物中且將所 得產物用乙酸乙酯萃取3次，用NaCl飽和溶液洗滌且乾燥 (NajO4)。藉由矽膠管柱層析（DCM，接著kDcm中之 乙酸乙酯）純化反應粗物質。濃縮期間，u g預期化合物結 晶（]^11+=224)，熔點=172-174。(：。 階段2 : N-4-(4-氟苯基）-N-2-苯基喷咬_2,4-二胺 在4.3 ml苯胺存在下，使10.5 g於3 〇〇 mi正丁醇中之溶液 中之（2-氣嘧啶-4-基）（4-氟苯基）胺在回流下達14〇〇c隔夜。 冷卻反應介貝。過濾、所獲得之懸浮液。將晶體溶解於乙酸 乙酯中且用10% KAO3溶液及接著用]^&(：1飽和溶液洗滌。 乾燥（NaeCU)後，於真空下濃縮有機相。藉由矽膠管柱層 析（THF/MeOH/DCM，10/5/85)純化反應粗物質（產量=1〇.5 g)。
MH+=281，熔點=161°C 階段3 : 4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯磺醯氯鹽 酸鹽 將7.5经义4-(4-氟苯基）-：^-2-苯基嘧啶-2,4-二胺以小份引 入0°C於A下含有氣磺酸之三頸燒瓶中，同時將溫度維持 於約〇°C下。使反應介質在周圍溫度下靜置18小時。將混 合物逐滴（小心地）傾於冰上。將所獲得之沈澱物濾出且用 蒸餾水洗滌。將固體溶解於1 1乙酸乙酯中，經Na2S04乾燥 132834.doc •112- 200916457 且於真空下濃縮後，獲得稍白色油。添加Et2〇(l〇〇 ml) 後，晶體形成且藉由過濾獲得預期產物（產量=ι〇 5 g)。 MH+=360 程序lb . 4-[4-(4-氟_3_曱基苯基胺基;)哺咬_2_基胺基]苯績 醯氯鹽酸鹽 階段1 : (2-氯喷。定_4_基基苯基）胺 /艮據如對於實例1之相同製程，藉由使5.3 g 4-氟_3-甲基 ,本基胺與6.3 g 2,4-二氣嘧啶反應來製備此化合物：獲得 3.8§預期產物（熔點=13〇_131它）（在異丙醚中濕磨）。 N 4 (4-氟·3-甲基笨基）_n_2-苯基喷咬_2,4_二胺 根據如對於實例丨之相同製程，藉由使2.8 g上文所獲得 之氯嘧啶-4-基）(4_氟甲基苯基）胺與丨2 w苯胺反應 來製備此化合物.獲得2 2 §預期產物（熔點=134135它）（在 異丙醚中濕磨）。 階段3 . 4-[4-(4-說-3-甲基苯基胺基）鳴咬冬基月安基]苯續醯 氯鹽酸鹽 / 根據如對於實例i之相同製程，使用2 g上文所獲得之N_ 4-(4-氟-3-甲基苯基）_N_2_苯基嘧咬-2,4•二胺及氯磺酸來製 備此化合物：（產量=1.5 g)。 程序2 :製備胺 4-吡咯啶-1-基甲基哌啶醇
132834.doc -113· 200916457 1 -氧雜-6- 氬雜螺[2.5]辛烷-6-曱酸第三丁酯
將18.22 g硬化三甲基亞颯及485 mg溴化四丁基銨添加至 15 g 4-側氧基哌啶·丨_曱酸第三丁酯於15〇 ml曱苯中之懸浮 液中。逐滴添加4.5 g氫氧化納於20 ml水中之溶液。將混 合物在80°C下攪拌3小時。將所得產物用曱苯溶解，且進 打藉由沈降分離，用水洗滌，乾燥且濃縮至乾燥。矽膠管 柱層析（DCM/EtOAc : 90/10)後，獲得13 g預期產物。 4_私基_4_°比咯啶-1-基甲基哌啶-1-曱酸第三丁酯
在密封管中將2.2 g先前階段中所獲得之產物用1.46 g吡 咯啶_及25 ml EtOH溶解。將反應介質在75〇c下加熱18小 時。遭縮至乾燥後，用水溶解殘餘物且將所得產物用DCM 萃取，乾燥且濃縮。獲得2.9 g所要產物。 4-。比咯啶-丨_基曱基哌啶_4•醇二鹽酸鹽
132834.doc -114- 200916457 在HC1於二噁烷中之4 Μ溶液存在下，將2.9 g於二噁烷-MeOH混合物（50 ml)中之上述產物在周圍溫度下攪拌4小 時。於真空下濃縮混合物，將所得產物在異丙醚中濕磨且 濾出固體且在與磺醯氣之偶合反應中原狀使用。 實例108 : 1_{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶_2_基胺基】苯磺醢 基}-4-咐》洛咬-1-基曱基娘唆醇
將372 mg程序2中所述之胺鹽添加至含有5〇〇 程序la 中所述之磺醯氯鹽酸鹽及487 mg於20 mi乙醇中之三乙胺 的溶液中，且將混合物攪拌3小肖。於真空下濃縮後，用
炼點=148°C，MH+=526.9 s 8); 2.5 (m, 2); 3.5
甲基苯基胺基）喷咬_2基胺基】 lHNMR(DMSO): 1.47-2.10(未解析峰 (m, 2), 3.19 (d, 2); 3.43 (d, 2)； 3,55 ( 6.56 (d, 1); 7.26 (t, 2); 7.56-7.7^ /a 4 132834.doc -115« 200916457 醇 苯確酿基卜心®比洛咬-1-基曱基旅咬_4_
N~A_J^F 〇 :^v: ^ 如對於實例1〇8，使用5〇0 mg程序lb中所述之磺醢氣赞 酸鹽及359 mg程序2中所述之胺來進行程序。獲得21〇 mg 預期產物。 熔點=169°C，MH+=541.1 1HNMR(DMS〇) :^.75 (未解析峰，8);2 i9(bs，3); 2.27 (bs，2); 2.33-2.64 (未解析峰，6); 3 3i ㈣ 2); 3 97 (s， 1)； 6.25 (d, 1); 7.07 (t, 1)； 7 41 ( U 41 W，1); 7.48-7.65 (未解析 峰，3); 7.93 (d，2); 8.03 (d，1); 9 ” / .37 (s，1); 9.65 (s，1)。 實例110 :醫藥組合物 製備對應於以下配方之鍵劑： V.· 實例6之產物...................... ..................... 0.2 g 具有此最終質量之錠劑用賦形劑 (詳細賦形劑：乳糖、滑石 "" 1 g w杯、硬脂酸鎂） 實例111 :醫藥組合物 製備對應於以下配方之錢劑： 實例105之產物.......................... 具有此最終質量之錠劑用賦形劑 .·’· °'2 δ (詳細賦形劑：乳糖、滑石、 ................ 8 教鮝、硬脂酸鎂） 麵杨e .116. 200916457 將實例6及1 〇5視作來自構成上述實例丄工〇及⑴之醫藥製 劑之實例，此醫藥製劑可能如上文所指示不同地製備且必 要時用本申請案之實例中之其他產物來製備。 藥理學部分： 針對IKK之生物化學檢定法 I)針對IKK1及IKK2評估化合物： 在閃爍分析板擔體上，使用激酶分析化合物對IKK丨及 ΙΚΚ2之抑制作用。將測試化合物以i 〇 溶解於 中，接著在激酶緩衝液（50 mM Tris，pH 7 4，含有〇1 mM EGTA、0_ 1 mM原鈒酸鈉及〇1〇/〇對毓基乙醇）中稀釋。 使用此溶液製備連續3倍稀釋液。將1〇 μ1各稀釋液一式 兩份添加至96孔盤之孔中。將1〇…激酶緩衝液添加至對照 孔中，其將充當0〇/〇抑制，且將1 0 μ1 〇 5 mM EDTA添加至 對照孔中（100%抑制）。將1〇 μ1之IKK1或IKK2(〇丨微克/ 孔）、經結合生物素之IKB肽25_55受質及BSA(5叫）之混合 物添加至各孔中。為引發激酶反應，將丨〇…之丨〇 mM乙酸 鎂、1 μΜ冷ATP及〇·1 33p_ATP之混合物添加至各孔中 達30 μΐ之最終體積。反應物在3 〇它下培育9〇分鐘，接著藉 由添加40 μΐ 0.5 mM EDTA而終止反應。攪動後，將5〇 μ1 轉移至塗覆抗生蛋白鏈菌素之閃爍分析板。 3〇分鐘後，用5〇111]\4丁1^40丁八溶液（？1^7,5)洗滌分析孔 兩次’且在microbeta計數器上測定放射活性u 在此分析法中所測試之本發明化合物顯示小於丨〇 μΜ2 IC50 ’其顯示該等化合物可因其治療活性而使用。 132834.doc -117- 200916457 II)針對腫瘤細胞生存力及增殖評估化合物： 使本發明之化合物經受藥理學檢定以測定其抗癌活性。 於活體外針對一組人類起源之腫瘤株測試本發明之式（I) 化合物，該等腫瘤株起源於： -乳癌：MDA-MB23 1 (美國菌種保存中心（American Type culture collection)，Rockville，Maryland，USA，ATCC-HTB26)、MDA-A1或MDA-ADR(稱作多重财藥株MDR，且 由 E. Collomb 等人，Cytometry, 12( 1): 1 5-25，1991 描述）及 MCF7(ATCC-HTB22)， -前歹J 腺癌：DU145(ATCC-HTB81)及 PC3(ATCC-CRL1435)， _ 結腸癌：HCT116(ATCC-CCL247)及 HCT15(ATCC-CCL225)， -肺癌：H460(由 Carmichael, Cancer Research 47 (4):936-942, 1987 描述且由 National Cancer Institute, Frederick
Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA提供）， -神經膠母細胞瘤（SF268，由 Westphal，Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985描述且由 National Cancer Institute，Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA提供）， -白血病（CMLT1，由 Kuriyama 等人，Blood, 74: 1989, 1381-1387，由 Soda等人，British Journal of Haematology, 132834.doc -118- 200916457 59: 1985，671-679及由 Drexler, Leukaemia Research, 18: 1994，919-927描述且由 DSMZ公司，Mascheroder Weg lb 38124 Braunschweig，Germany提供）。 根據 T. Fujishita 等人，Oncology, 2003, 64 (4)，399_ 406，在使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-5-(3-羧基甲氧苯基）_ 2-(4-磺苯基）-2H-四唑鏽（MTS)之測試中測定細胞增殖及生 存力。在此測試中，測試在將本發明之式⑴化合物培育72 , 小時後使MTS轉化成有色化合物之活細胞粒線體能力。視 ' 腫瘤株及所測試之化合物而定，引起細胞增殖及生存力損 失50%之本發明化合物之濃度（IC50)小於10 μΜ。 因此，根據本發明，似乎式⑴化合物以小於1〇 ^河之 IC5 0致使腫瘤細胞增殖及生存力損失。 132834.doc -119-

Claims (1)

  1. 200916457 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)產物：
    可相同或不同之R2、R3m4為使得—者表示齒素原子或 cf3且可相同或不同之另外兩者表示氩原子、函素原子 或視情況經一或多個_素原子取代之烷基或烷氧基； R5表示氫原子或鹵素原子； z表示CO或S〇2 ; 環（N)，亦即 R1 N X—R6 . ^
    ，在同一碳原子上經r1&R6取代，含有4 至7個成員’為飽和且可能亦含有由1至3個碳組成之碳 橋， 應瞭解，R1及R6表示以下5個選項i)至v)中之一者： 1) R1表示-X1-R7，其中XI表示-(CH2)m-且R7表示雜環燒 基、芳基或雜芳基環，所有皆視情況經取代； 且R6表示氫原子或基團羥基、 NRaRb、-CH2-NRaRb、-C02H及-(：02烷基； 132834.doc 200916457 ii) R1表示-X2-R7，其甲X2表示： -0-、-0-(CH2)m-、-CH(0H)-(CH2)n-、-C0-、-C0-NRc-、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)·、-C=NOH-、-C=N-NH2-、-(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-;且R7表示雜環烧基、芳基或 雜芳基環，所有皆視情況經取代；且R6表示氫； iii) Rl表示-NRc-W，其中W表示氫原子或含有1至4個碳 原子，自3個碳原子起為直鏈或分支鏈，視情況經選自 -PO(OEt)2、-OH、-0烷基、-CF3、-CO-NR8R9及 S02-烷 广- '· 基之基團取代之烷基；且R6表示氫； 應瞭解，當W表示氫原子時，則z表示CO ; iv) R1表示-CH2-NRc-W，其中W表示氫原子或含有1至4 個碳原子，自3個碳原子起為直鏈或分支鏈且視情況經 選自-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基）2 及 S〇2-烷基之基團取代之烷基；且R6表示氫； v) Rl 表示-C0-N(Rc)-0R，c 且 R6表示氫； 其中可相同或不同之n、nl及n2表示0至3之整數； ί I m表示1至3之整數； 可相同或不同之Rc及R'c表示氫原子或含有1至4個碳原 子、視情況經一或多個_素原子取代之烷基； NRaRb為使得可相同或不同之R_a及Rb表示氫原子，或含 有1至4個碳原子之烷基，或環烷基，此等烷基及環烷基 視情況經一或多個鹵素原子、羥基或NH2、NH烷基或 N(烷基）2基團取代；或Ra及Rb與其所連接之氮原子一起 形成可視情況含有一或兩個選自〇、S、N或NR10之其他 132834.doc 200916457 雜原子之環胺，所形成該環胺本身視情況經一或多個可 相同或不同，選自鹵素原子及本身視情況經一或多個鹵 素原子取代之烷基的基團取代； 所有該等雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個 選自以下基團之相同或不同基團取代：鹵素原子；經 基；氰基；NR8R9 ;及本身視情況經一或多個可相同或 不同，選自函素原子及羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、 烧氧基院基、CN、CF3、OCF3或NRaRb基團的基團取代 之院基、環烧基、院氧基、苯基、雜環烧基及雜芳基； NR8R9之R8及R9可相同或不同，其使得以表示氫原 子’或含有1至4個碳原子之烷基，或環烷基，此等烷基 及環烧基視情況經一或多個鹵素原子、經基或Nh2、NH 烧基或N(烧基）2基團取代，且R9表示氫原子或本身視情 況經一或多個可相同或不同’選自鹵素原子及羥基、烧 氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團的基團取代之烷 基、環烷基或雜環烷基，R9表示之該等烷基另外視情況 經本身視情況經一或多個選自_素原子及經基、院氧 基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、〇CF3、 NH2、NH烷基或N(烷基）2基團的基團取代之苯基、雜環 烧基或雜芳基取代； 或R8及R9與其所連接之氮原子一起形成可視情況含有一 或兩個選自〇、S、N或NR10之其他雜原子之環胺，所形 成之該環胺本身視情況經一或多個可相同或不同，選自 i素原子及本身視情況經一或多個_素原子取代之烷基 132834.doc 200916457 的基團取代； 上述所有該等雜環烷基及雜芳基如上文所指示視情況經 取代’其包含4至10個成員且含有1至3個選自0、s、N及 NR10之雜原子； 表示虱原子或院基’該等式（I)產物係呈任何可能之 外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可呈該 等式（I)產物與無機酸及有機酸之加成鹽。 2'如晴求項1所定義之式（I)產物，其中R2、R3、R4、R5、 Z及該％(N)具有請求項1中所指示之含義且R1及R6為使 得们表示·Χ1·Κ7，其中XI表示-(CH2)m-，且R7表示雜環 院基、芳基或雜芳基環，所有皆視情況經取代； 且尺6表示氫原子或基團羥基、_(CH2)m〇H、_c〇_ NRaRb、-CH2-NRaRb、·<：02Η及-C02烷基； /、中m、n及NRaRb如請求項1中所定義且該等雜環烧 基务基及雜^基視情況經一或多個可相同或不同、如 請求項1中所定義之基團取代， 該等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及 非對映異構體形式，亦可呈該等式⑴產物與無機酸及有 機酸之加成鹽。 3·如％求項1所定義之式（I)產物’其中R2、R3、R4、R5、 z及忒％ (N)具有請求項i中所指示之含義且R1及R6為使 得表示-X2-R7，其中χ2表示： -°- ' -〇-(CH2)m- > -CH(OH)-(CH2)n- . -C〇- , -CO-NRc- 、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-ONOH-、-C=N-NH?- 132834.doc 200916457 、-(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-; 且R7表示雜環烷基、芳基或雜芳基環，所有皆視情況經 取代； 且R6表示氫； 其中η、nl、n2、Rc及NRaRb如請求項1中所定義且該等 雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個可相同或不 同、如請求項1中所定義之基團取代， 該等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及 非對映異構體形式，亦可呈該等式（I)產物與無機酸及有 機酸之加成鹽。 4.如請求項1所定義之式（I)產物，其中R2、R3、R4、R5、 z及該環（N)具有請求項1中所指示之含義且R1及R6為使 得： R1表示-NRc-W，其中W表示氫原子或含有1至4個碳原 子，自3個碳原子起為直鏈或分支鏈，視情況經選自 PO(OEt)2、-OH、-0烷基、-CF3、-CO-NR8R9及 S02-烷 基之基團取代之烷基，且R6表示氫，應瞭解，當W表示 氫原子時，則z表示C Ο ; 或R1表示CH2NRc-W，其中W表示氫原子或含有1至4個 碳原子，自3個碳原子起為直鏈或分支鏈且視情況經選 自-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基）2 及 S02-烧基之基團取代之烧基； 且R6表示氫； 或R1表示-CO-N(Rc)-OR’c且R6表示氫； 132834.doc 200916457 其中Rc、R’c及NR8R9如請求項丨中所定義， 該等式（I)產物係呈任何可能 J犯之外4旋體、對映異構體及 非對映異構體形式，亦可呈該笨 J &邊等式（I)產物與無機酸及有 機酸之加成鹽。 5.如請求们所定義之式⑴產物，其中r2、r3、r4、r^ z具有請求項1中所指示之含義且該環（n)表示下文所定義 之環之一： _在3位上經請求項1所定義⑽及R6取代之竹咬基或 吡咯啶基環； -在3位或4位上經其他請求頊中 月承項T之任一者中所定義之R1 及R6取代之哌啶基或氮呼基環； -8-氮雜雙環（^)辛·3_基、6•氮雜雙環[m]辛小基 或3-氮雜雙環[32丨]辛_8_基環； 該等式⑴產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及 非對映異構體形式，亦可呈讀笨彳m太仏 •J至涊等式⑴產物與無機酸及有 機酸之加成鹽。 6. 如請求項1所定義之式⑴產物，其中R2、R3、R4、Rm z具U項i中所指示之含義且該環⑼表示在3位上經 R1及R6取代之吡咯啶基環或在3位或4位上經及以取 代，辰咬基核，其中幻及R6如請求項1中所定義， 该等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及 非對映異構體形式，亦可呈咳算4 m $ & & — 、力J主忒寺式⑴產物與無機酸及有 機酸之加成鹽。 7. 如請求項1所定義之式（I)產物，其中： 132834.doc 200916457 可相同或不同之R2、R3及R4為使得一者表示鹵素原子或 CF 3，且可相同或不同之另外兩者表示氫原子、鹵素原 子或視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基； R5表示氫原子或鹵素原子； z表示CO或S02 ; 環（N)，亦即 R1 N^^-R6，表示在3位上經R1及R6取代之吡咯啶基或 、 在3位或4位上經R1及R6取代之哌啶基環， R1及R6表示以下5個選項i)至v)中之一者： i) R1表示-X1-R7，其中XI表示-CH2且R7表示雜環烷 基、苯基或雜芳基環，所有皆視情況經取代； 且R6表示氫原子或基團羥基、-CH2OH、-CO-NRaRb及 -CΟ2Et， ii) R1表示-X2-R7，其中X2表示： ^ -Ο-、-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CH(NRaRb)- s 、-C=NOH-、-C=N-NH2-及-(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-， 且R7表示雜環烷基、苯基或雜芳基環，所有皆視情況經 取代， 且R6表示氫； iii) R1表示-NRc-W，其中W表示氫原子或含有1至4個碳 原子，視情況經選自-P〇(〇Et)2、-OH、-OEt、-CF3、 -CO-NR8R9及S02-烷基之基團取代之直鏈或分支鏈烷 基；且R6表示氫；應瞭解，當W表示氫原子時，則z表 132834.doc 200916457 示co ; iv) R1表示-CH^NRc-W，其中W表示氫原子或含有1至4 個碳原子，自3個碳原子起為直鏈或分支鏈且視情況經 S〇2_烷基取代之烷基；且R6表示氫； v) Rl 表示-CO-N^Rc^-OR’c 且 R6表示氫； 其中可相同或不同之n、nl及n2表示〇至2之整數； 可相同或不同之Rc及R|C表示氫原子或含有丨至2個碳原子 之烷基； NRaRb為使得可相同或不同之以及以表示氫原子或含有 1至4個碳原子，視情況經一或多個鹵素原子、羥基或 NH2、NH烷基或N(烷基h基團取代之烷基；或^^及处與 其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個可相同或 不同’選自鹵素原子及本身視情況經一或多個鹵素原子 取代之烧基的基團取代之嗎淋基或π比洛α定基； 所有該等雜環烷基、苯基及雜芳基視情況經一或多個可 相同或不同，選自以下基團之基團取代：_素原子；羥 基；氰基；NR8R9 ;及本身視情況經一或多個可相同或 不同’選自鹵素原子及羥基、烷氧基' 〇cf3、CH3、 -CH2OH、CN、CF3、OCFjNRaRb基團的基團取代之院 基、環烷基、烷氧基、苯基、雜環烷基及雜芳基； NR8R9為使得可相同或不同之以及以為使得以表示氫原 子或含有至多4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基或含有3至 6個成員之環烷基，烷基及環烷基本身視情況經一或多 個齒素原子或羥基取代；且R9表示氫原子或視情況經一 132834.doc 200916457 或多個可相同或不同’選自鹵素原子及本身視情況經— 或夕個選自鹵素原子及羥基、〇CH3、CH3、_CH2〇H、 CN、CF3、〇CF3、贿2、NH烷基或N(烷基）2基團之基團 取代之輕基、貌氧基、NH2、NH烧基、N(烧基）2、苯 基雜環燒基或雜芳基的基團取代之烷基；或R8及R9與 其所連接之氮原子一起形成選自視情況經一或多個本身 視It况經一或多個_素原子取代之烷基取代的吡咯基、 哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基、吖丁啶基及哌嗪基之環 胺； 〜專式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及 非對映異構體形式，亦可呈該等式（I)產物與無機酸及有 機酸之加成鹽。
    如β求項1所定義之式⑴產物，其中z、該環（N)、及 R6具有清求項1中所指示之含義；可相同或不同之R2、 R3及R4為使得一者表示鹵素原子或a〗且可相同或不同 之另外兩者表示氫原子、_素原子或曱基、曱氧基、三 氟甲基或三氟曱氧基；且R5表示氫原子； 該等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及 非對映異構體形式，亦可呈該等式（I)產物與無機酸及有 機酸之加成鹽。 月求項1所定義之式⑴產物，其中z、該環（N)、R1及 、6具有叫求項1中之含義且可相同或不同之R2 ' R3及R4 為使付者表示氟原子且可相同或不同之另外兩者表示 氫原子、氟原子或甲基；R5表示氫原子； 132834.doc 200916457 該等式（i)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及 非對映異構體形式，亦可呈該等式（I)產物與無機酸及有 機酸之加成鹽。 10·如請求項1所定義之式（I)產物，其中R1、R2、R3、R4、 R5、R6及該環（N)具有請求項1中所指示之含義且z表示 S02 > 該等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及 非對映異構體形式，亦可呈該等式（I)產物與無機酸及有 機酸之加成鹽。 11. 如請求項1所定義之式（I)產物，其中Rl、R2、R3、R4、 R5、R6及該環（N)具有請求項1中所指示之含義且z表示 CO， 該等式⑴產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及 非對映異構體形式，亦可呈該等式（I)產物與無機酸及有 機酸之加成鹽。 12. 如請求項1所定義之式（I)產物，其中R2、R3、R4、R5、 z及該環（N)具有請求項1中所指示之含義且R1及R6為使 得. R1表示-X1-R7，其中XI表示-CH2-且R6表示氫原子或羥 基、CH2-OH、-CO-N(CH3)2 ' -CO-NHCH3 ' -CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2及-C02Et基團：或 Rl 表示-X2-R7，其中 X2表示： -0-、-CHOH-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CHNH2-、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-或 CH2-NH-CH2-;且 R6表示氫；且 132834.doc -10- 200916457 哌嗪基、嘧啶基、嗎啉 六氬呋喃基、笨基、0比 R7係選自吼咯咬基、哌啶基、 基、硫代嗎琳基、四氫η夫喃基 唆基、嘆吩基、嗟唾基、二㈣基、Μ基、^秦基、 呋喃基、咪唑基、吡咯基' 噁唑基、異噁唑基、苯^二 曼咬鳴基、苯并4二録m嗤基、笨并㈣ 基、喧琳基及異喧淋基； R7表示之所有此等基團視情況經一或多個可相同或不 ι 同，選自_素原子及本身視情況經一或多個可相同或不 同’選自鹵素原子及羥基、ch3、〇cH3、_etl2QH、 CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基）2基團的基團 取代之經基、甲基、甲氧基、經曱基、烧氧基甲基、氰 基、NH2、NH烧基、N(烧基）2、_CH2NH2、-CH2-NH烧 基、-CH2_N(烧基）2、苯基、嗎琳基及CH2·嗎琳基之基團 取代； 該等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及 非對映異構體形式’亦可呈該等式（I)產物與無機酸及有 機酸之加成鹽。 13.如請求項1所定義之式（I)產物，其對應於以下名稱： -{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶-2·基胺基]苯基}[4-(甲基噁 唑-2-基甲基胺基）哌啶-1-基]甲酮 -{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯基）[3-(曱基-1H-σ比咯-2-基甲基胺基）哌啶-1 -基]曱酮（外消旋） -1-{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苄醯基比啶-3-基甲基哌啶-3-曱酸甲基醯胺（外消旋） 132834.doc 200916457 -N*4*-{4-氟-3-甲基苯基）_n*2*_(4-{3-[(2-曱烷磺醯基乙 基胺基）甲基]°比咯啶-1_磺醯基}苯基）嘧啶_2,4_二胺（外消 旋） -N*4*-(4-氟-3 -甲基苯基）_n*2*-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡 咯-2-基甲基）胺基]甲基丨n比咯啶-丨_磺醯基）苯基]嘧啶_ 2,4-二胺（外消旋） -4-吼咯啶-1-基甲基曱基苯基胺基）嘧 咬-2-基胺基]苯續醯基咬_4_醇 -{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基;)嘧啶_2_基胺基]苯基}[4- (曱基吡啶-2-基曱基胺基）哌啶_ι_基]甲酮 -{4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯基}[4- (甲基0比咬-4-基曱基胺基）略咬_ 1 _基]曱酮 -{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基）曱基胺基]哌啶-1- 基} {4-[4-(4-氟-3-曱基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯基} 甲酮 -{4-[(2-胺基。比啶-3-基甲基）曱基胺基]哌啶_1_基}{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯基}曱酮 • 4-{[(1-{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苄 醯基}哌啶-4-基）甲基胺基]甲基}_ΐ,5-二甲基-1Η-吡咯， 2-猜 -{4-[(2,4-二曱基噻唑-5-基甲基）曱基胺基]哌啶-^ 基} {4-[4-(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯基}甲 酮 -(卜{[4-({4-[(4-氟苯基）胺基]嘧啶-2-基}胺基）苯基μ黃醯 132834.doc •12· 200916457 基}0底咬-4-基）（《»比咬_3-基）甲胺 -1-{4-[4-(4-氟苯基胺基）嘧啶-2-基胺基]苯項醯基卜4_π比 嘻。定-1_基T基娘σ定_4·醇 _ 1-{4-[4·(4-氟-3-甲基苯基胺基）嘧啶_2_基胺基]苯磺醯 基}-4-吡咯啶-1-基甲基哌啶_4-醇 該等式（I)產物係呈任何可能之外消旋體、對映異構體及 非對映異構體形式，亦可呈該等式⑴產物與無機酸及有 機酸之加成鹽。 I 14. 一種製備如請求項1至13中任一項所定義之式⑴產物之 方法，其特徵在於使式（II)產物：
    (II〉 其中R5’具有請求項i至13中任—項中對於R5所指示之含 義，其中視情況保護可能之反應性官能基， 與式（III)產物反應： Μ
    (HI) 1至13中任一項中分別對 其中視情況保護可能之反 其中R2’、R31及R4,具有請求項 於R2、R3及R4所指示之含義， 應性官能基， 以獲得式（IV)產物： 132834.doc -13· 200916457
    其中R2'、R31、R4’及R5’具有上文所指示之含義， 使該式（IV)產物與式（V)苯胺反應：
    (V)
    以獲得式（VI)產物：
    (VI) 其中R2'、R3'、R4’及R5'具有上文所指示之含義， 路徑a) z=S02 ;使該式（VI)產物與氯磺酸S02(0H)C1反 應，以獲得相應式（VII)產物：
    其中R2'、R3’、R41及R5'具有上文所指示之含義，使該 式（VII)產物與式（VIII)胺反應： 132834.doc -14- (VIII) 200916457 N
    項中分別對於r 1及 可能之反應性官能 其中Rl'及R6'具有請求項1至i3中任一 R6所指示之含義，其中視情況保護 基， 以獲得式（la)產物：
    義
    所指示之含 路徑b) z=CO ;使如上文所定義之該式（IV)產物與扣胺基 苯甲酸曱酯反應以獲得式（IX)產物：
    其中R2’、R3'、R4,及R5'具有上文所指示之含義使該 式（IX)產物皂化成其相應式（X)酸： 132834.doc -15- 200916457
    其中R2，、R3’、R4,及R5,具有上文所指示之含義， 使該式（X)產物與如上文所定義之式（VIII)胺反應以獲得 式（lb)產物： R.' R」
    其中 R2'、R3'、R4'、R5,、 R1·及R6'具有上文所指示之含 該等式（la)及（lb)產物可為其中各2表示8〇2及2表示c〇 之式（I)產物，且為了獲得另一式⑴產物，必要時可使該 等式（la)及（lb)產物以任何次序進行以下轉化反應中之一 或多者： a) 烷硫基氧化成相應亞砜基或颯基之反應， b) 烧氧基官能基轉化成羥基官能基之反應或羥基官能基 轉化成烧氧基官能基之反應， c) 醇官能基氧化成酸或酮I官能基之反應， d) 消除可由經保護之反應性官能基帶有之保護基之反 應， 132834.doc -16 - 200916457 e) 與無機酸或有機酸成鹽以獲得相應鹽之反應， f) 將外消旋形式解析成解析產物之反應， 由此獲得之該等式（I)產物呈可能外消旋體、對映異構體 及非對映異構體形式中之任一者。 15. 如請求項1或2所定義之式⑴產物或該等式⑴產物與醫藥 學上可接受之無機酸及有機酸之加成鹽，其用作藥物。μ 16. 如請求項13所定義之式⑴產物或該等式⑴產物與醫藥學 上可接受之無機酸及有機酸之加成鹽，其用作藥物。 17. —種醫藥組合物，其含有作為活性成份之如請求項1至 13中任一項所定義之式⑴產物_之至少一者或此產物之 醫藥學上可接受之鹽或此產物之前藥及醫藥學上可接受 之載劑。 1 8. —種醫藥組合物，其含有作為活性成份之如請求項13所 定義之式（I)產物中之至少一者或此產物之醫藥學上可接 受之鹽或此產物之前藥及醫藥學上可接受之載劑。 19. 一種如請求項1至13中任一項所定義之式⑴產物或此等 產物之醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備藉由抑 制IKK蛋白激酶活性而用於治療或預防疾病之藥物。 20. 如請求項19所定義之用途，其_該激酶蛋白在哺乳動物 體内。 21. —種如請求項i至13中任一項所定義之式⑴產物之用 途，其用於製備用於治療或預防選自以下群之疾病的藥 物：發炎疾病、糖尿病及癌症。 22· —種如請求項i至13中任一項所定義之式⑴產物之用 132834.doc -17- 200916457 1備用於治療或預防發炎疾病之藥物。 23. —種如請求項丨 途，装田μ, 義之式（1)產物之用 、、；製備用於治療或預防糖尿病之筚物。 24. —種如諳来馆， J 、余，i ，、至13中任一項所定義之式（I)產物之用 ^ 於製備用於治療癌症之藥物。 :长項20之用途’其用於治療實體腫瘤或液體腫瘤。 26·^求項24或25之用途，其用於治療對細胞毒性劑具抗 性之癌症。 2 7. —種如請求項j ?】飞中紅 ts όιί- ^ μ . 喟1至13中任一項所疋義之式（I)產物之用 途’其用於製備用於癌症化學療法之藥物。 28· -種如請求項！至13中任一項所定義之式⑴產物之用 途m製備單獨或组合用於癌症化學療法之藥物。 29.如請求項1至13中任-項所定義之式⑴產物，其作為IKK 抑制劑。 132B34.doc 18 200916457 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    132834.doc -6-
TW097130144A 2007-08-09 2008-08-07 Novel N, N'-2,4-dianilinopyrimidine derivatives, the preparation thereof, their use as medicaments, pharmaceutical compositions and in particular as IKK inhibitors TW200916457A (en)

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