BRPI0711961A2

BRPI0711961A2 - pirazolopiridinas substituìdas e sais destas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos de preparação das mesmas e usos das mesmas

Info

Publication number: BRPI0711961A2
Application number: BRPI0711961-5A
Authority: BR
Inventors: Ingo Hartung; Stuart Ince; Georg Kettschau; Karl-Heinz Thierauch; Hans Briem; Ulf Boemer
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2006-06-13
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2012-01-17
Also published as: JP5475442B2; CL2007001711A1; WO2007144204A1; PE20080205A1; ECSP088963A; TW200815438A; UY30409A1; GT200800285A; NO20090171L; AU2007260216A1; KR20090018212A; CA2654789C; EA200802407A1; US7846928B2; IL195813A0; CA2654789A1; JP2009539914A; AR061346A1; EP2061790B1; CR10505A

Abstract

PIRAZOLOPIRIDINAS SUBSTITUìDAS E SAIS DESTAS, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO AS MESMAS, MéTODOS DE PREPARAçãO DAS MESMAS E USOS DAS MESMAS. A invenção refere-se às pirazolopiridinas substituidas de acordo com a Fórmula geral (l): em que A, B, D, E, R^ a^, R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^ , R^ 4^ , R^ 5^ e q são como definidos nas reivindicações, e sais destes, às composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos de pirazolopiridina substituida, aos métodos de preparação das referidas pirazolopiridinas substituidas, bem como aos usos destes para fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças de crescimento vascular desregulado ou de doenças que são acompanhadas com crescimento vascular desregulado, em que os compostos eficazmente interferem com sinalização de Tie2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRAZOLO- PIRIDINAS SUBSTITUÍDAS E SAIS DESTAS, COMPOSIÇÕES FARMA- CÊUTICAS COMPREENDENDO AS MESMAS, MÉTODOS DE PREPA- RAÇÃO DAS MESMAS E USOS DAS MESMAS".

A presente invenção refere-se aos compostos de pirazolopiridina substituída de fórmula geral (I) e sais destes, às composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos de pirazolopiridina substituída, aos métodos de preparação das referidas pirazolopiridinas substituídas, bem como aos usos destas.

ANTECEDENTES CIENTIFICOS

Crescimento vascular desregulado desempenha um papel crítico em uma variedade de doenças inflamatórias, em particular psoríase, hiper- sensibilidade do tipo retardada, dermatite de contato, asma, esclerose múlti- pla, restenose, artrite reumatóide e doença inflamatória do intestino. Cresci- mento vascular aberrante está também envolvido em doenças oculares neo- vasculares tais como degeneração macular relacionada à idade e retinopatia diabética. Adicionalmente, crescimento vascular sustentado é aceito como uma marca de desenvolvimento de câncer (Hanahan, D.; Weinberg, R. A. Cell 2000, 100, 57). Enquanto tumores inicialmente crescem como uma massa avascular ou por co-opção de vasos hospedeiros existentes, cresci- mento além de alguns mm3 em tamanho é dependente da indução de neo- crescimento de vaso a fim de suficientemente fornecer o tumor com oxigênio e nutrientes. Indução de angiogênese é um pré-requisito para que o tumor ultrapasse um certo tamanho (a assim chamada mudança angiogênica).

Uma rede de interação de sinalização complexa entre células de câncer e o microambiente de tumor dispara a indução de crescimento de vaso da vas- culatura existente. A dependência de tumores sobre a neovascularização levou a um novo paradigma de tratamento em terapia de câncer (Ferrara e outro. Nature 2005, 438, 967; Carmeliet Nature 2005, 438, 932). Bloqueio de neovascularização de tumor por inibição mediada por molécula pequena ou anticorpo de séries de reação de transdução de sinal relevante sustenta uma grande promessa de estender opções de terapia atualmente disponíveis. O desenvolvimento do sistema cardiovascular envolve dois es- tágios básicos. No estágio de vasculogênese inicial, que apenas ocorre du- rante desenvolvimento embrionário, angioblastos diferenciam-se em células endoteliais que subseqüentemente formam uma rede de vaso primitiva. O estágio subseqüente, denominado angiogênese, envolve a remodelagem da vasculatura inicial e germinação de novos vasos (Risau, W. Nature 1997, 386, 671; Jain1 R. K. Nat. Med. 2003, 9, 685). Fisiologicamente, angiogênese ocorre em cicatrização de ferimento, crescimento muscular, no ciclo feminino e nos estados de doença mencionados acima.

Foi descoberto que tirosinas cinases receptoras da família de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e as tirosinas cinases recep- toras Tie (tirosina cinase com imunoglobulina e domínio de homologia de fator de crescimento epidérmico) são essenciais tanto para angiogênese as- sociada a doença quanto de desenvolvimento (Ferrara e outro. Nat. Med. 2003, 9, 669; Dumont e outro. Genes Dev. 1994, 8, 1897; Sato e outro. Natu- re 1995, 376, 70).

Em adultos a tirosina cinase receptora Tie2 é seletivamente ex- pressa em células endoteliais (EC) da vasculatura de adulto (Schlaeger e outro. Proc. Nat. Acad. Sei. USA 1997, 94, 3058). Análise imunohistoquímica demonstrou a expressão de Tie2 em tecidos de rato adulto passando por angiogênese. Durante foliculogênese ovariana, Tie2 é expressa em neova- sos do corpo lúteo em desenvolvimento. Quatro Iigandos endógenos - angi- opoietinas 1 a 4 - foram identificados para o receptor Tie2 de transmembra- na tipo 1 (também chamado Tek), enquanto nenhum ligando foi identificado até agora para o receptor Tiel. Ligação do domínio de Tie2 extracelular aos domínios tipo fibrinogênio de terminal C das várias angiopoietinas resulta em efeitos celulares significantemente diferentes. Além disso, heterodimeriza- ções entre receptores Tiel e Tie2 foram postuladas para influenciar a liga- ção de ligando.

Ligação de Ang1 a Tie2 expresso em EC induz fosforilação cru- zada de receptor e ativação de cinase desse modo disparando várias séries de reação de sinalização intracelular. A cauda de terminal C intracelular da proteína de Tie2 desempenha um papel crucial na sinalização de Tie2 (Shewchuk e outro. Structure 2000, 8, 1105). Na ligação de ligando, uma mudança conformacional é induzida a qual remove a cauda C para fora de sua conformação inibitória desse modo permitindo ativação de cinase por fosforilação cruzada de vários resíduos de Tyr na cauda C, que subseqüen- temente funcionam como sítios de ancoramento para sítio de ligação de fos- fotirosina (PTB) possuindo mediadores a jusante. Efeitos celulares iniciados por ativação de Angl de Tie2 incluem inibição de apoptose de EC, estimula- ção de migração de EC e reorganização de vaso sangüíneo, supressão de expressão de gene inflamatório e supressão de permeabilidade vascular (Brindle e outro. Circ. Res. 2006, 98, 1014). Em contraste à sinalização de VEGF-VEGFR em EC, ativação de Angl de Tie2 não estimula proliferação de EC na maioria das séries de ensaio publicadas.

O efeito anti-apoptótico de sinalização de Tie2 foi mostrado ser mediado principalmente pelo eixo de sinalização de PI3K-Akt que é ativado por ligação da subunidade p85 regulatória de PI3K a Y1102 na cauda C de Tie2 (DeBusk e outro. Exp. Cell. Res. 2004, 298, 167; Papapetropoulos e outro. J. Biol. Chem. 2000, 275, 9102; Kim e outro. Circ. Res. 2000, 86, 24). Ao contrário, a resposta quimiotática a jusante do receptor Tie2 ativado re- quer interação entre PI3K e a proteína adaptadora Dok-R. Localização de membrana de Dok-R por meio de ligação de seu domínio de homologia de pleckstrin (PH) a PI3K e ligação simultânea a Y1108 na cauda C de Tie2 por meio de seu domínio de PTB resulta em fosforilação de Dok-R e sinalização a jusante por meio de Nck e Pak-1 (Jones e outro. MoL Cell Biol. 2003, 23, 2658; Master e outro. EMBO J. 2001, 20, 5919). Recrutamento mediado por PI3K da proteína adaptadora ShcA a Y1102 da cauda C de Tie2 é também acreditado induzir germinação celular e efeitos de motilidade envolvendo ativação de oxido nítrico sintase endotelial (eNOS), cinase de adesão focai (FAK) e as GTPases RhoA e Racl. Outros mediadores a jusante de sinali- zação de Tie2 incluem a proteína adaptadora Grb2, que media estimulação de Erk1/2, e a SHP-2 fosfatase.

Em conclusão, ativação basal da série de reação de Tie2 por Ang1 é acreditada manter quiescência e integridade do endotélio da vascula- tura de adulto fornecendo-se um sinal de sobrevivência celular para ECs e mantendo-se a integridade do revestimento de EC de vasos sangüíneos (Pe- ters e outro. Recent Prog. Horm. Res. 2004, 59, 51).

Em contraste a Angl, Ang2 não é capaz de ativar Tie2 em EC a menos que Ang2 esteja presente em alta concentração ou durante períodos prolongados. Entretanto, Ang2 funciona como um agonista de Tie2 em célu- las não endoteliais transfectadas com Tie2. A base estrutural para esta de- pendência do contexto da interação de Ang2-Tie2 não é até hoje entendida.

Em células endoteliais, entretanto, Ang2 funciona como antago- nista de Tie2 e desse modo bloqueia a atividade agonística de Angl (Mai- sonpierre e outro. Science 1997, 277, 55). Ligação de Ang2 a Tie2 previne ativação de Tie2 mediada por Ang 1 que resulta em destabilização do vaso e resulta em regressão do vaso na ausência de estímulos pró-angiogênicos tal como VEGF. Enquanto Angl é amplamente expresso por células periendo- teliais em vasculatura quiescente tais como periscitos ou células de músculo liso, expressão de Ang2 ocorre em áreas de angiogênese contínua. Ang2 pode ser armazenado em corpos de Weibel-Palade no citoplasma de EC levando em conta uma resposta vascular rápida sob estimulação.

Ang1 e Ang2 são expressos no corpo lúteo, com Ang2 localizan- do na borda principal de vasos em proliferação e Angl localizando difusa- mente atrás da borda principal. Expressão de Ang2 é entre outros iniciada por hipóxia (Pichiule e outro. J. Bioi Chem. 2004, 279, 12171). Ang2 é su- per-regulado na vasculatura de tumor e representa um dos marcadores de tumor mais precoce. No tecido de tumor hipóxico, expressão de Ang2 induz permeabilidade do vaso e - na presença de, por exemplo, VEGF pró- angiogênico - dispara a angiogênese. Após proliferação de EC mediada por VEGF e germinação de vaso, a maturação dos vasos recentemente forma- dos novamente necessita de ativação de Tie2 por Angl. Portanto, um equilí- brio sutil de atividade de Tie2 desempenha um papel principal nos estágios precoces bem como tardios de neovascularização. Estas observações tor- nam a RTK de Tie2 um alvo atrativo para terapia anti-angiogênese em doen- ças causadas por ou associadas com crescimento vascular desregulado. Entretanto, continua a ser mostrado se alvejamento da série de reação de Tie2 sozinha será suficiente para obter bloqueio eficaz de neovasculariza- ção. Em certas doenças ou subtipos de doença pode ser necessário ou mais eficaz bloquear diversas séries de reação de sinalização relevantes de angi- ogênese simultaneamente.

Várias teorias foram descritas para explicar os efeitos diferenci- ais de Angl e Ang2 sobre os eventos de sinalização ajusante de Tie2. A li- gação de Angl e Ang2 de uma maneira estruturalmente diferente ao ecto- domínio de Tie2 pode induzir mudanças conformacionais específicas de li- gando do domínio de cinase intracelular explicando diferentes efeitos celula- res. Estudos mutacionais, entretanto, apontam para sítios de ligação simila- res de Angl e Ang2. Ao contrário, várias publicações focaram em diferentes estados de oligomerização de Angl vs. Ang2 como base para diferentes es- tados de multimerização de receptor diferente em ligação de ligando. Ape- nas Angl presente em seu tetrâmero ou estrutura de ordem superior inicia a ativação de Tie2 em EC enquanto Ang2 foi relatado existir como um homo- dímero em seu estado nativo (Kim e outro. J. Biol. Chem. 2005, 280, 20126; Davis e outro. Nat Struc. Biol. 2003, 10, 38; Barton e outro. Structure 2005, 13, 825). Finalmente, interações específicas de Angl ou Ang2 com co- receptores específicos de célula adicional podem ser responsáveis pelos diferentes efeitos celulares de ligação de Angl vs. Ang2 a Tie2. A interação de Angl com integrina α5β1 foi relatada ser essencial para certos efeitos celulares (Carlson e outro. J. Biol. Chem. 2001, 276, 26516; Dallabrida e ou- tro. Circ. fíes. 2005, 96, e8). A integrina α5β1 associa-se constitutivamente com Tie2 e aumenta a afinidade de ligação do receptor para Ang 1 resultan- do em iniciação de sinalização a jusante em concentrações efetoras de Angl menores em situações onde a integrina α5β1 está presente. A estrutura de cristal recentemente solucionada do complexo Tie2-Ang2 sugere, entretanto, que nem o estado de oligomerização nem um modo de ligação diferente causa efeitos celulares opostos (Barton e outro. Nat. Struc. MoL Biol. 2006, publicação online avançada). A sinalização de Ang1-Tie2 desempenha também um papel no desenvolvimento do sistema linfático e em germinação e manutenção linfáti- ca (Tammela e outro. Blood 2005, 105, 4642). Uma interação íntima entre sinalização de Tie2 e VEGFR-3 em linfangiogênese parece igualar-se à inte- ração de Tie2-KDR em angiogênese de vaso sangüíneo.

Uma multidão de estudos realçou a significância funcional de sinalização de Tie2 no desenvolvimento e manutenção da vasculatura. O rompimento da função de Tie2 em camundongos transgênicos de Tie2"/" in- duz à letalidade embriônica precoce entre os dias 9,5 e 12,5 como uma con- seqüência de anormalidades vasculares. Embriões Tie2"/" não desenvolvem a hierarquia de vaso normal sugerindo uma falência de ramificação vascular e diferenciação. O coração e vasos em embriões Tie2"/~ mostram um reves- timento diminuído de EC e uma interação reduzida entre EC e matriz de cé- lula de músculo liso/periscito subjacente. Os camundongos que não têm expressão de Angl funcional e camundongos superexpressando Ang2 exi- bem um fenótipo reminiscente do fenótico de camundongos Tie2"/" (Suri e outro. Cell 1996, 87, 1171). Os camundongos Ang2"/_ têm profundos defeitos no crescimento e padronização de vasculatura linfática e não remodelam e regressam à vasculatura hialóide do cristalino neonatal (Gale e outro. Dev. Cell 2002, 3, 411). O Angl recuperou os defeitos linfáticos, porém não os defeitos de remodelagem vascular. Portanto, Ang2 pode funcionar como um antagonista de Tie2 em vasculatura sangüínea, porém como um agonista de Tie2 em desenvolvimento de vasculatura linfática sugerindo papéis redun- dantes de Angl e Ang2 em desenvolvimento linfático.

A ativação aberrante da série de reação de Tie2 está envolvida em vários cenários patológicos. A ativação de mutações de Tie2 resultando em atividade de Tie2 cinase independente de ligando e dependente de li- gando aumentada causa malformações venosas herdadas (Vikkula e outro. Cell 1996, 87, 1181). Os níveis de mRNA de Angl e proteína aumentados, bem como a ativação de Tie2 aumentada foram relatados em pacientes com hipertensão pulmonar (PH). A pressão arterial pulmonar aumentada em pa- cientes de PH resulta de extensão aumentada de arteríolas pulmonares com células de músculo liso (Sullivan e outro. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2003, 100, 12331). Em doenças inflamatórias crônicas, como em psoríase, Tie2 e os ligandos Ang1 e Ang2 são enormemente super-regulados em lesões, ao passo que um decréscimo significante em expressão de Tie2 e Iigandos o- corre sob tratamento anti-psoriático (Kuroda e outro. J. Invest. Dermatol 2001, 116, 713). A associação direta de patogênese de doença com a ex- pressão de Tie2 foi demonstrada recentemente em camundongos transgêni- cos superexpressando Tie2 (Voskas e outro. Am. J. Pathol. 2005, 166, 843). Nestes camundongos a superexpressão de Tie2 causa um fenótipo como psoríase (tal como espessamento epidérmico, cristas interpapilares e infiltra- ção de linfócito). Estas anormalidades de pele são resolvidas completamente na supressão de expressão de transgene, desse modo ilustrando uma com- pleta dependência da sinalização de Tie2 para manutenção e progresso da doença.

A expressão de Tie2 foi investigada em espécimens de câncer de mama humano e expressão de Tie2 foi encontrada no endotélio vascular tanto em tecido de mama normal bem como em tecido de tumor. A propor- ção de microvasos positivos de Tie2 foi aumentada em tumores quando comparada ao tecido de mama normal (Peters e outro. Br. J. Canc. 1998, 77, 51). Entretanto, a heterogeneidade significante em expressão de Tie2 endo- telial foi observada em espécime clínica de uma variedade de cânceres hu- manos (Fathers e outro. Am. J. Path. 2005, 167, 1753). Ao contrário, Tie2 e angiopoietinas foram descobertas serem altamente expressas no citoplasma de células de adenocarcinoma colorretal humano indicando a presença po- tencial de uma curva de crescimento em certos cânceres (Nakayama e ou- tro. World J. Gastroenterol. 2005, 11, 964). Uma curva de Ang1-Ang2-Tie2 autócrina/parácrina similar foi postulada para certas linhagens de célula de câncer gástrico humanas (Wang e outro. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 337, 386).

A relevância do eixo de sinalização de Ang1-Tie2 foi desafiada com várias técnicas bioquímicas. A inibição de expressão de Angl por um método de RNA anti-sentido resultou em crescimento de tumor de xenoen- xerto diminuído (Shim e outro. Int. J. Canc. 2001, 94, 6; Shim e outro. Exp. Cell Research 2002, 279, 299). Entretanto, outros estudos reportam que a superexpressão experimental de Angl em modelos de tumor induz ao cres- cimento diminuído de tumor (Hayes e outro. Br. J. Canc. 2000, 83, 1154; Hawighorst e outro. Am. J. Pathoi 2002, 160, 1381; Stoeltzing e outro. Cân- cer Res. 2003, 63, 3370). Os últimos podem ser racionalizados pela capaci- dade do ligando estabilizar o revestimento endotelial de vasos tornando os vasos menos sensíveis aos estímulos angiogênicos. A interferência com as dinâmicas de sinalização de Ang1-Tie2 ou por superestimulação ou por pri- vação de estímulo aparentemente resulta em fenótipos similares.

A relevância farmacológica de inibição de sinalização de Tie2 foi testada aplicando-se vários métodos de molécula não pequena. Um inibidor peptídico de ligação de Ang1/2 a Tie2 foi mostrado inibir a migração de HU- VEC induzida por Angl e a indução de angiogênese em um modelo in vivo (Tournaire e outro. EMBO Rep. 2005, 5, 1). A angiogênese corneal induzida por meio condicionado de célula de tumor foi inibida por um receptor Tie2 solúvel recombinante (sTie2) a despeito da presença de VEGF (Lin e outro. J. Clin. Invest. 1997, 100, 2072; veja também o Singh e outro. Biochem. Bio- phys. Res. Comm. 2005, 332, 194). A terapia de gene por sTie2 liberado por vetor adenoviral foi capaz de reduzir as taxas de crescimento de tumor de um carcinoma mamário de murino e um melanoma de murino e resultou em redução de formação de metástase (Lin e outro. Proc. NatL Acad. Sei. USA 1998, 95, 8829). Efeitos similares foram observados com construções de sTie2 relacionadas (Siemeister e outro, câncer Res. 1999, 59, 3185) e uma construção de Tek-Fc (Fathers e outro. Am. J. Path. 2005, 167, 1753).

Os intracorpos anti-Tie2 liberados por adenovírus foram mostra- dos inibir o crescimento de um sarcoma de Kaposi humano e um carcinoma de cólon humano em administração peritumoral (Popkov e outro. Câncer Res. 2005, 65, 972). Análise histopatológica revelou um decréscimo acen- tuado em densidade de vaso em tumores tratados vs. controle. O knockout simultâneo fenotípico de KDR e Tie2 por um intradiacorpo liberado por ade- novirus resultou em inibição de crescimento significantemente maior de um modelo de xenoenxerto de melanoma humano do que o knockout de KDR sozinho (Jendreyko e outro. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2005, 102, 8293). Similarmente, o intradiacorpo de Tie2-KDR biespecífico foi mais ativo em um ensaio de inibição de formação de tubo EC in vitro do que os dois intracor- pos monoespecíficos sozinhos (Jendreyko e outro. J. Biol. Chem. 2003, 278, 47812). Tratamento sistemático de camundongos transportando tumor com anticorpos de bloqueio de Ang2 e proteínas de fusão de peptídeo-Fc induziu à estase de tumor e eliminação de carga de tumor em um subgrupo de ani- mais (Oliner e outro. Câncer Cell 2004, 6, 507). Para um relato recente em um método de imunização, veja Luo e outro. Clin. câncer Res. 2006, 12, 1813.

Entretanto, dos estudos acima utilizando técnicas bioquímicas para interferir com a sinalização de Tie2, não é claro se fenótipos similares serão observados com pequenos inibidores de molécula da atividade de Ti- e2 cinase. Inibidores de molécula pequena de cinases por definição bloquei- am apenas aqueles efeitos celulares que são mediados pela atividade de cinase de receptor e não aqueles que podem envolver a cinase apenas co- mo um co-receptor ou componente de sustentação em complexos de múlti- plas enzimas. Até agora, apenas um único estudo utilizando um inibidor de Tie2 de molécula pequena foi publicado (Scharpfenecker e outro. J. Cell Sei. 2005, 118, 771). Resta ser mostrado que inibidores de molécula pequena da Tie2 cinase serão tão eficazes em inibição de angiogênese quanto, por e- xemplo, anticorpos de ligando, receptores ou intracorpos de receptor isca solúveis. Como acima descrito, em certos cenários a inibição de sinalização de Tie2 sozinho pode ser suficiente para induzir um efeito antiangiogênico adequado. A inibição simultânea de diversas séries de reação de sinalização relevante de angiogênese pode superar tais impropriedades. Em conclusão, existe uma grande necessidade de novos quimiotipos para inibidores de mo- lécula pequena da Tie2 cinase. Fina sintonia de atividades anti- angiogênicas, bem como parâmetros farmacocinéticos tais como por exem- plo solubilidade, permeabilidade da membrana, distribuição do tecido e me- tabolismo finalmente levarão à escolha de compostos de perfis precisos para várias doenças causadas por ou associadas com o crescimento vascular desregulado.

TÉCNICA ANTERIOR

Até esta data, um pequeno número de agentes terapêuticos com atividade antiangiogênica foi aprovado para tratamento de câncer. Avastina (Bevacizumab)1 um anticorpo de neutralização de VEGF, bloqueia sinaliza- ção de KDR e VEGFR1 e foi aprovado para tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático. O inibidor de cinase multi-alvejado de molécu- la pequena Nexavar (Sorafenib) inibe entre outros membros da família de VEGFR e foi aprovado para o tratamento de carcinoma de célula renal avan- çado. Sutent (Sunitinib), outro inibidor de cinase multi-alvejado com atividade vs. membros da família de VEGFR1 foi aprovado pela FDA para tratamento de pacientes com tumores estromais gastrointestinais (GIST) ou tumores de rim avançados. Diversos outros inibidores de molécula pequena de alvos relevantes de angiogênese estão em desenvolvimento clínico e pré-clínico.

AMG-386, uma proteína de fusão de Fc recombinante de alve- jamento de angiopoietina, está no desenvolvimento clínico de fase I em pa- cientes com tumores sólidos avançados. Diversos inibidores de molécula pequena multi-alvejados com atividade contra Tie2 estão (ou estiveram) em avaliação pré-clínica para terapia de câncer, incluindo ABT-869, GW697465A e A-422885.88 (BSF466895). O primeiro e mais recente com- posto, entretanto, foi relatado possuir maior atividade inibitória contra outros alvos de cinase incluindo cinases de não angiogênese e cinases oncogêni- cas. Este agente não é portanto considerado ser um agente puramente anti- angiogênico e sua aplicabilidade às doenças de não câncer continua a ser mostrada.

Pirazolopiridinas foram descritas como substâncias antimicrobió- ticas (por exemplo Attaby e outro., Fosforus, Sulfur and Silicon and the rela- ted Elements 1999, 149, 49-64; Goda e outro. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1845). US5478830 também descreve heterociclos fundidos para o tratamen- to de aterosclerose. Pirazolopiridinas foram também descritas como inibido- res de PDE4 (W02006004188, US20060004003). Um único 3-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina com atividade inibi- tória de EGFR modesta foi publicado por Cavasotto e outro. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1969). 5-aril-1H-3-aminopirazolo[3,4-b]piridinas foram relatados como inibidores de GSK-3 (Witherington e outro. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1577). WO 2003068773 descreve derivados de 3- aminopirazolopiridina como inibidores de GSK-3. WO 2001019828 descreve 125 padrões, incluindo 3-amino-1H-pirazolopiridinas, como moduladores da atividade de tirosina e serina/treonina cinases receptoras e não receptoras. WO 2004113304 descreve 3-amino-indazóis como inibidores de proteínas tirosinas cinases, particularmente tão inibidores quanto KDR cinase. WO 2006050109 descreve 3-aminopirazolopiridinas como inibidores de tirosina cinase, particularmente como inibidores de KDR cinase.

WO 2002024679 descreve pirazolopiridinas substituídas por te- traidropiridina como inibidores de IKK. WO 2004076450 também descreve 5- heteroaril-pirazolopiridinas como inibidores de p38. W02005044181 descre- ve pirazolopiridinas como inibidores de Abl cinase.

PROBLEMA TÉCNICO A SER SOLUCIONADO

Existe uma demanda elevada para compostos ativos que podem ser utilizados como inibidores potentes de Tie2 cinase para o tratamento de doenças de crescimento vascular desregulado ou doenças que são acom- panhadas com crescimento vascular desregulado, em particular tumores sólidos e metástases destes. Entretanto, seria desejável ter compostos à disposição de alguém que exibam inibição potente de Tie2 ao mesmo tempo que sendo menos ativos como inibidores de outras cinases, particularmente como inibidor do receptor cinase de insulina (InsR). Inibição de InsR cinase pode resultar em efeitos desvantajosos no fígado. O inibidor de receptor de insulina/IGF-1 NVP-ADW742 por exemplo em concentrações que inibem tanto os receptores de insulina quanto IGF-1 fortemente potencializou morte celular apoptótica induzida por ácido desoxicólico, que como uma conse- qüência prognostica fortes efeitos tóxicos hepáticos no caso de fluxo biliar prejudicado (Dent e outro. Biochem. Pharmacol. 2005, 70, 1685). Ainda pior, inibição do receptor de insulina neuronal causa transtornos tipo Alzheimer em metabolismo cerebral oxidativo/energético (Hoyer e outro. Ann. N.Y. A- cad. Sei. 1999, 893, 301).

Inibição de cinases utilizando-se compostos heteroaromáticos competitivos por ATP é bem precedida na patente e literatura científica (Pa- rang, K.; Sun, G. Curr. Opin. Drug Disc. 2004, 7, 617: Design Strategies for protein kinase inhibitors.). É conhecido pela pessoa versada na técnica que compostos competitivos por ATP ligam-se ao sítio de ligação de ATP em cinases por formação de uma rede de ligação de hidrogênio a uma região distinta da enzima (a assim chamada região de articulação). 3-Aminopirazóis foram mostrados formar uma tal rede de ligação de hidrogênio a uma região de articulação de cinase incluindo o grupo amino da porção de 3- aminopirazol (Witherington e outro.: "5-aryl-pyrazolo[3,4-b]pyridines: Potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1577). A pessoa versada na técnica supõe que remoção deste grupo amino deve romper esta rede de ligação de hidrogênio em parte e portanto deve resultar em compostos com atividade significantemente reduzida como inibi- dores de cinase.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Surpreendentemente, foi agora descoberto que compostos da presente invenção, que representam uma porção de ligação de articulação de pirazol carecendo do grupo 3-amino não apenas exibem atividade poten- te como inibidores de Tie2 cinase. Ainda mais surpreendentemente, com- postos da presente invenção exibem uma inibição mais seletiva de Tie2 ci- nase relativa às cinases alvos não desejadas, particularmente o receptor cinase de insulina (InsR).

Um tal perfil farmacológico é altamente desejável não apenas para tratamento de doenças de crescimento vascular desregulado ou doen- ças que são acompanhadas com crescimento vascular desregulado, em par- ticular tumores sólidos e metástases destes, porém para tratamento de do- enças não oncológicas de crescimento vascular desregulado ou doenças não oncológicas que são acompanhadas com crescimento vascular desregu- lado, tal como retinopatia, outras doenças dos olhos dependentes de angio- gênese, em particular rejeição de transplante de córnea ou degeneração macular relacionada à idade, artrite reumatóide, e outras doenças inflamató- rias associadas com angiogênese, em particular psoríase, hipersensibilidade do tipo retardada, dermatite de contato, asma, esclerose múltipla, restenose, hipertensão pulmonar, acidente vascular cerebral, e doenças do intestino, doenças tal como doença arterial periférica e coronariana, em que o trata- mento das referidas doenças não oncológicas é preferível mente realizado com menos efeitos colaterais do que no tratamento de doenças oncológicas.

A solução para o novo problema técnico mencionado acima é obtida fornecendo-se compostos derivados, de acordo com a presente in- venção, de uma classe de pirazolopiridinas substituídas e sais destas, méto- dos de preparação de pirazolopiridinas substituídas, uma composição far- macêutica contendo as referidas pirazolopiridinas substituídas, uso das refe- ridas pirazolopiridinas substituídas e um método para tratamento de doenças com as referidas pirazolopiridinas substituídas, todos de acordo com a des- crição, como definido nas reivindicações do presente pedido.

A invenção desse modo refere-se aos compostos de fórmula geral (I):

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em que:

R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo com- preendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, em que os re- feridos resíduos são não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, independentemente um do outro, com R6;

R2 significa hidrogênio, -NRd1Rd2, -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C2- C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou sin- gularmente ou multiplamente substituídos independentemente um do outro com R7;

R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, ciano;

R4, R5, R6, R7,

R8 independentemente um do outro, são selecionados do gru- po compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6- alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, C1-C6-haloalquila, Cr C6-haloalcóxi, arila, heteroarila, hidróxi, amino, halogênio, ciano, nitro, - C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, -OP(O)(ORc)2, em que C1-C6-alquila, C3- C10-heterocicloalquila e C3-C10-cicloalquila de R4, R5, R6, e R7, são opcio- nalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferente- mente, com R8, e em que C1-C6-alquila, C3-C10-heterocicloalquila e C3-C10- cicloalquila de R8, são opcionalmente substituídos uma vez com R8;

Ra é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio ou C1-C6-alquila;

Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidroxila, -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, e C1-C6-aiquiia;

Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, -C(O)Rb, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila C3-C10- cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, em que C1-C6-alquila, C1-C6-halo- alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com hidroxila, halogênio, arila, ou -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C1-C6- haloalquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc, ou -OP(O)(ORc)2; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6- alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, arila, heteroarila, ou para um grupo -C(O)Rc, -S(O)2Rb1 ou -C(O)NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com halogênio, hidróxi ou um grupo -ORc, -C(O)Rb, -S(O)2Rb1 -OP(O)(ORc)2, e em que C1 C6-alquila, C3-Ci0-cicloalquila, C3-Ci0-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou

Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 10 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcional- mente interrompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferente- mente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, NH, NRd1, oxigênio ou enxofre, e é opcionalmente interrompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo - C(O)-, -S(O)-, e/ou -S(O)2-, e opcionalmente contém uma ou mais ligações duplas;

A é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, -C(O)-, -C(S)-, -C(=NRa)-, -C(O)NRa-, -C(=NRa)NRa-, -S(O)2-, -S(OX=NRa)-, -S(=NRa)2-, -C(S)NRa-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)NRa-, - C(O)NRaC(O)-,-C(S)NRaC(O)-, e -C(O)NRaC(S)-;

B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compre- endendo, preferivelmente consistindo em C1-C6-alquiieno, C3-C10-cicloal- quileno, C3-C10-heterocicloalquileno;

D, E são, independentemente um do outro, arileno ou hetero- arileno;

e

q representa um número inteiro de O, 1, ou 2; ou um sal ou um N-óxido, deste,

em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc1 Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), independentemente um do outro, os mesmos significados como defi- nido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocor- rências de Ra, Rb1 Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes. Por exemplo, quando Ra estiver presente duas vezes na molécula, então o significado do primeiro Ra pode ser H, por exemplo, e o significado do segundo Ra pode ser metila, por exemplo.

De acordo com uma modalidade preferida, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), em que:

R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio;

R4, R5, R6, R7,

R8 independentemente um do outro, são selecionados do gru- po compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6- alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, C1-C6-haloalquila, C1- C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb1 ORc, NRd1Rd2, OP(O)(ORc)2, em que C1-C6-alquila, C3-C10-heterocicloalquila e C3-C10- cicloalquila de R4, R5, R6, e R7, são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R8, e em que C1-C6-alquila, C3-C10-heterocicloalquila e C3-C10- cicloalquila de R8, são opcionalmente substituídos uma vez com R8;

Ra é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio ou CrC6-alquila;

Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidroxila, ORc, SRc, NRd1Rd2;

Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, -C(O)Rb, CrC6-alquila, C1-C6-haloalquila C3-C10- cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, em que Ci-C6-alquila, CrC6-halo- alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com hidroxila, halogênio, arila, ou -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C1-C6- haloalquila, C3-C10-cicloalquila, C3-Ci0-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc, ou -OP(O)(ORc)2;

Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6- alquila, C3-Ci0-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, C6-C11-arila, C5-C10- heteroarila, ou para um grupo -C(O)Rc, -S(O)2Rb1 ou C(O)NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila, C3-Cio-cicloalquila, C3-Cio-heterocicloalquila são opcionalmen- te substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com halogênio, hidróxi ou um grupo -ORc, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -OP(O)(ORc)2, e em que C1-C6-alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com o grupo -NRd1Rd2l ou

A é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, -C(O)-, -C(O)NRa-, -S(O)2-, -S(0)(=NRa)-, -C(S)NRa-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)NRa-, -C(O)NRaC(O)-, -C(S)NRaC(O)-, e -C(O)NRaC(S)-;

B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compre- endendo, preferivelmente consistindo em CrC6-alquileno, C3-Ci0-cicloal- quileno, C3-C10-heterocicloalquileno;

D é fenileno;

E é fenileno ou heteroarileno de 5 ou 6 membros;

e

q representa um número inteiro de O ou 1;

em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), independentemente um do outro, os mesmos significados como defi- nido acima na _ referi d a -p ri m e i raposi ção na molécula e riã referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocor- rências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes. Por exemplo, quando Ra estiver presente duas vezes na molécula, então o significado do primeiro Ra pode ser H, por exemplo, e o significado do segundo Ra pode sermetila, por exemplo.

De acordo com uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), em que:

R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo com- preendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicioaiquila, em que os re- feridos resíduos são não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, independentemente um do outro, com R6;

R2 significa hidrogênio, -NRd1Rd2, -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, CrC6-alquila, C2- C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C10-cicloalquila, C3-C-10-heterocicloalquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou sin- gularmente ou multiplamente substituídos independentemente um do outro com R7; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio;

R4, R51 R61 R7,

R8 independentemente um do outro, são selecionados do gru- po compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6- alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, C1-C6-haloalquila, C1- C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, OP(O)(ORc)2, em que C1-C6-alquila, C3-C10-heterocicloalquila e C3-C10- cicloalquila de R4, R5, R6, e R7, são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R8, e em que C1-C6-alquila, C3-C10-heterocicloalquila e C3-C10- cicloalquila de R8, são opcionalmente substituídos uma vez com R8; ou mais vezes com

Ra é selecionado do grupo com ? reendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio ou C1-C6-alquila;

Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente. consistindo em, hidrogênio, -C(O)Rb, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila C3-Ci0- cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, em que C1-C6-alquila, C1-C6-halo- alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com hidroxila, halogênio, arila, ou -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10- heterocidoalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc, ou - OP(O)(ORc)2;

Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6- alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, C6-Cirarila, C5-C10- heteroarila, ou para um grupo -C(O)Rc, -S(O)2Rb, ou C(O)NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-Ci0-heterocicloalquila são opcionalmen- te substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com halogênio, hidróxi ou um grupo -ORc, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -OP(O)(ORc)2, e em que C1-C6-alquila, C3-Ci0-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2l ou

Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 10 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcional- mente interrompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferente- mente, por um membro do grupo compreendendo, preferiveImente consis- tindo em, NH, NRd1, oxigênio ou enxofre, e é opcionalmente interrompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo - C(O)-, -S(O)-, e/ou -S(O)2-, e opcionalmente contém uma ou mais ligações duplas;

A é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, -C(O)-, -C(O)NRa-, -S(O)2-;

B é uma-ligação-ou um grupo selecionado "dó grupo compre- endendo, preferivelmente consistindo em C1-C6-alquileno, C3-Ci0- cicloalquileno;

D é fenileno;

E é fenileno ou heteroarileno de 5 ou 6 membros; e

q representa um número inteiro de 0 ou 1;

em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc1 Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), independentemente um do outro, os mesmos significados como defi- nido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocor- rências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes. Por exemplo, quando Ra estiver presente duas vezes na molécula, então o significado do primeiro Ra pode ser H, por exemplo, e o significado do segundo Ra pode ser metila, por exemplo.

De acordo com uma modalidade mais particularmente preferida, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), em que: R1 representa H ou -C(O)Rb1 ou é selecionado do grupo com- preendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquÍla, em que os referidos resíduos são não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, independentemente um do outro, com R6;

R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreen- dendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3- C6-heterocicloalquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou singularmente ou multiplamente substituídos independente- mente um do outro com R7;

R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-halo- alcóxi, hidróxi, amino, halogênio, ORc, em que C1-C6-alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R8;

R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídos uma ou mais vezes com R8;

R6 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidró- xi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C3-C6-heterocicloalquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R8;

R7 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-Ce-haloalcóxi, hidróxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb1 ORc1 N- Rd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R8;

R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, - S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2;

Ra é hidrogênio;

Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, ORc1 NRd1Rd2;

Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-Iietero- cicloalquila, em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-CiCloaIquiIa, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc;

Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, ou para um grupo -C(O)Rc ou C(O)NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila, e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc, ou -C(O)Rb, e em que C1-C6-alquila, e C3-C6-Cicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou,

Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 6 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente interrompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou dife- rentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente con- sistindo em, NH, NRd1, e oxigênio;

B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compre- endendo, preferivelmente consistindo em C1-C3-alquileno, C3-cicloalquileno;

D e E são fenileno;

e

q representa um número inteiro de 0;

em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb1 Rc1 Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), independentemente um do outro, os mesmos significados como defi- nido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocor- rências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes. Por exemplo, quando Ra estiver presente duas vezes na molécula, então o significado do primeiro Ra pode ser H, por exemplo, e o significado do segundo Ra pode sermetila, por exemplo.

De acordo com uma primeira variante da modalidade mais particularmente preferida, supra, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), em que:

R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo com- preêndêndõ, "preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-Cciclo- alquila, C3-C6-heterocicloalquila, em que os referidos resíduos são não subs- tituídos ou substituídos uma ou mais vezes, independentemente um do ou- tro, com R6;

R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreen- dendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3- C6-lieterocicloalquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou singularmente ou multiplamente substituídos independente- mente um do outro com R7;

R6 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidró- xi, amino, -C(O)Rb1 -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C3-C6-heterocicloalquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R8;

R7 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C-I-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, N- Rd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R8;

R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, - -S(O)2Rb1ORc1 NRd1Rd2;

Ra é hidrogênio;

Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, ORc, NRd1Rd2;

Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-CiCloaIquiIa, C3-C6- heterocicloalquila, em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6- heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com - NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc;

Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 6 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é op- cionalmente interrompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou dife- rentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente con- sistindo em, NH, NRd1, e oxigênio;

A é -C(O)NRa-;

D e E são fenileno;

e

q representa um número inteiro de 0;

em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc1 Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendeníemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes. Por exemplo, quando Ra estiver presente duas vezes na molécu- la, então o significado do primeiro Ra pode ser H, por exemplo, e o significa- do do segundo Ra pode ser metila, por exemplo.

Preferivelmente, a primeira variante da modalidade mais particularmente preferida, supra, da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), em que:

R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo com- preendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C3-C6-lieterocicloalquila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, independentemente um do outro, com R6;

R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreen- dendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-CiCloalquila;

R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, metila, fluoro, ou cloro; R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-Ce- haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, ORc, em que C1-C6-alquila é opcional- mente substituído uma ou mais vezes com R8;

R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb1 ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídos uma ou mais vezes com R8;

R6 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C3-C6-heterocicloalquila, C1-Ce-haloalcóxi, hidró- xi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C3-C6-heterocicloalquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R8;

R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente 15 consistindo em, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, - S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2;

Ra é hidrogênio;

Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6- heterocicloalquila, em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heteroci- cloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são op- cionalmente substituídos uma vez com -ORc;

Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, ou para um grupo -C(O)R0 ou C(O)NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila, e Ç3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc, ou -C(O)Rb, e em que C1-C6-alquila, e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou, Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 6 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é op- cionalmente interrompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou dife- rentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente con- sistindo em, NH, NRd1, e oxigênio;

A é -C(O)NRa-;

D e E são fenileno;

e

q representa um número inteiro de 0;

em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes. Por exemplo, quando Ra estiver presente duas vezes na molécu- la, então o significado do primeiro Ra pode ser H, por exemplo, e o significa- do do segundo Ra pode ser metila, por exemplo.

Mais preferivelmente, a primeira variante da modalidade mais particularmente preferida, supra, da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), em que:

R1 representa H ou C1-C6-alquila;

R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, metila, flúor, cloro;

R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6- haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, ORc, em que C1-C6-alquila é opcional- mente substituído uma ou mais vezes com R8;

R7 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc1 N- Rd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R8;

Ra é hidrogênio;

Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-CiCloaIquiIa, C3-C6-heteroci- cloalquila, em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc;

A é -C(O)NRa-;

D e E são fenileno;

e

q representa um número inteiro de 0;

em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes. Por exemplo, quando Ra estiver presente duas vezes na molécu- la, então o significado do primeiro Ra pode ser H, por exemplo, e o significa- do do segundo Ra pode sermetila, por exemplo.

Mais particularmente preferivelmente, a primeira variante da modalidade mais particularmente preferida, supra, da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), em que:

R1 representa H ou C1-C6-alquila;

R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreen- dendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-heterociclo- alquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou singularmente ou multiplamente substituídos independentemente um do outro com R7;

R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C-i-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídos uma ou mais vezes com R8;

R7 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, N- Rd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R8;

R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, - (O)2Rb, ORc, NRd1Rd2;

Ra é hidrogênio;

Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heteroci- cloalquila, em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc;

Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, ou para um grupo -C(O)Rc ou C(O)NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc ou -C(O)Rb, e em que C1-C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou,

A é -C(O)NRa-;

B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compre- endendo, preferivelmente consistindo em Ci-C3-alquileno, C3-cicloalquileno;

DeE são fenileno;

e

q representa um número inteiro de 0; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do oütro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

Mais particularmente preferivelmente, a primeira variante da modalidade mais particularmente preferida, supra, da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), em que: R1 é H ou C1-C3-alquila;

R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, metila, ou fluoro; R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, halogênio, C1-C3-alquila, ou C1-C3-haloalquila;

R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C3-alquila, C1-C3-haloalquila, C1-C3- haloalcóxi, halogênio, -ORc, -NRd1Rd2, em que C1-C3-alquila é opcionalmente substituído por R8;

R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, -ORc, e -NRd1Rd2;

Ra é hidrogênio;

Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, e C1-C3-alquila, em que C1-C3-alquila é opcio- nalmente substituído uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que C1-C3- alquila é opcionalmente substituído uma vez com -ORc;

Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C3- alquila, em que C1-C3-alquila é opcionalmente substituído uma ou mais ve- zes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc, e em que C1-C3-alquila é opcionalmente substituído uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou,

Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 6 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcional- mente interrompido uma vez, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, NH, NRd1, e oxigênio;

A é -C(O)NRa-;

B é uma ligação;

D é para-fenileno;

E é fenileno;

q representa um número inteiro de 0;

em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1 ou Rd2 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1 ou Rd2 tem (têm), indepen- cientemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posi- ções na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1 ou Rd2 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferen- tes. Por exemplo, quando Ra estiver presente duas vezes na molécula, então o significado do primeiro Ra pode ser H, por exemplo, e o significado do se- gundo Ra pode sermetila, por exemplo.

De acordo com uma segunda variante da modalidade mais particularmente preferida, supra, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), em que:

R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo com- preendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloal- quila, C3-C6-heterocicloalquila, em que os referidos resíduos são não substi- tuídos ou substituídos uma ou mais vezes, independentemente um do outro, com R6;

R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-halo- alcóxi, hidróxi, amino, halogênio, OR0, em que C1-C6-alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R8;

R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídos uma ou mais vezes com R8; R6 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidró- xi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C3-C6-heterocicloalquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R8;

R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, - S(O)2Rb, ORc1 NRd1Rd2;

Ra é hidrogênio;

Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, ORc1 NRd1 Rd2;

Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-lieteroci- cloalquila, em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc;

A é -C(O)- ou -S(O)2-;

DeE são fenileno;

e

q representa um número inteiro de 0; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, R0, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes. Por exemplo, quando Ra estiver presente duas vezes na molécu- la, então o significado do primeiro Ra pode ser H, por exemplo, e o significa- do do segundo Ra pode sermetila, por exemplo.

Preferivelmente, a segunda variante da modalidade mais particularmente preferida, supra, da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), em que:

R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo com- preendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-ciclo- alquila, C3-C6-heterocicloalquila, em que os referidos resíduos são não subs- tituídos ou substituídos uma ou mais vezes, independentemente um do ou- tro, com R6;

R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, metila, fluoro, ou cloro;

R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-halo- alcóxi, hidróxi, amino, halogênio, ORc1 em que C1-C6-alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R8;

R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídos uma ou mais vezes com R8;

R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, - S(O)2Rb1 0RG, NRd1Rd2;

Ra é hidrogênio;

Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, ou para um grupo -C(O)Rc ou C(O)NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila, e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc, ou -C(O)Rb1 e em que C1-C6-alquila, e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou,

A é -C(O)- ou -S(O)2-;

D e E são fenileno;

e

q representa um número inteiro de 0;

Mais preferivelmente, a segunda variante da modalidade mais particularmente preferida, supra, da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), em que:

R1 representa H ou C1-C6-alquila;

R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, CrC6-alquila, Ci-C6-haloalquila, CrC6-haloal- cóxi, hidróxi, amino, halogênio, ORc, em que CrC6-alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R8;

R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, CrC6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, CrC6- haloalquila, CrC6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que CrC6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídos uma ou mais vezes com R8;

R7 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb1 ORc, NRd1Rd2, em que CrC6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substitu- ídos uma ou mais vezes com R8;

R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, CrC6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, - S(O)2Rb1 ORc, NRd1Rd2;

Ra é hidrogênio;

Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-Iieteroci- cloalquila, em que CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc;

Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, CrC6- alquila, C3-C6-cicloalquila, ou para um grupo -C(O)Rc ou C(O)NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila, e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc, ou -C(O)Rb, e em que CrC6-alquila, e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou, Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 6 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é op- cionalmente interrompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou dife- rentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente con- sistindo em, NH, NRd1, e oxigênio;

A é -C(O)- ou -S(O)2-;

D e E são fenileno;

e

q representa um número inteiro de 0;

em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra1 Rb1 Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb1 Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes. Por exemplo, quando Ra estiver presente duas vezes na molécu- la, então o significado do primeiro Ra pode ser H, por exemplo, e o significa- do do segundo Ra pode sermetila, por exemplo.

Mais particularmente preferivelmente, a segunda variante da modalidade mais particularmente preferida, supra, da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), em que:

R1 é H ou C1-C3-alquila;

R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, metila, ou fluoro;

R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, halogênio, C1-C3-alquila, ou C1-C3-haloalquila; R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, CrC3-alquila, CrC3-haloalquila, Ci-C3- haloalcóxi, halogênio, -ORc1 -NRd1Rd2, em que CrC3-alquila é opcionalmente substituído por R8;

Ra é hidrogênio;

Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, e CrC3-alquila, em que Ci-C3-alquila é opcio- nalmente substituído uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que Ci-C3- alquila é opcionalmente substituído uma vez com -ORc;

Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, CrC3- alquila, em que CrC3-alquila é opcionalmente substituído uma ou mais ve- zes, com um grupo -ORc, e em que Ci-C3-alquila é opcionalmente substituí- do uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou,

A é -C(O)-;

B é Cralquileno ou C3-cicloalquileno;

D é para-fenileno;

E é fenileno;

q representa um número inteiro de 0; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1 ou Rd2 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1 ou Rd2 tem (têm), indepen- dentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posi- ções na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1 ou Rd2 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferen- tes. Por exemplo, quando Ra estiver presente duas vezes na molécula, então o significado do primeiro Ra pode ser H, por exemplo, e o significado do se- gundo Ra pode sermetila, por exemplo.

DEFINIÇÕES

Os termos como mencionados aqui abaixo e nas reivindicações têm preferivelmente os seguintes significados:

O termo "alquila" deve ser entendido como preferivelmente signi- ficando alquila ramificada e não ramificada, significando por exemplo metila, etila, n-propila, /so-propila, n-butila, /so-butila, ferc-butila, sec-butila, pentila, /'so-pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila e os isômeros destes.

O termo "haloalquila" deve ser entendido como preferivelmente significando alquila ramificada e não ramificada, como definido supra, em que um ou mais dos substituintes de hidrogênio é substituído da mesma maneira ou diferentemente com halogênio. Particularmente preferivelmente, a referida haloalquila é, por exemplo clorometila, fluoropropila, fluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, bromobutila, trifluorometila, iodoetila, e isômeros destes.

O termo "alcóxi" deve ser entendido como preferivelmente signi- ficando alcóxi ramificado e não ramificado, significando por exemplo metóxi, etóxi, propilóxi, /'so-propilóxi, butilóxi, /'so-butilóxi, terc-butilóxi, sec-butilóxi, pentilóxi, /so-pentilóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilóxi, nonilóxi, decilóxi, undecilóxi e dodecilóxi e os isômeros destes.

O termo "haloalcóxi" deve ser entendido como preferivelmente 25 significando alcóxi ramificado e não ramificado, como definido supra, em que um ou mais dos substituintes de hidrogênio é substituído da mesma maneira ou diferentemente com halogênio, por exemplo clorometóxi, fluorometóxi, pentafluoroetóxi, fluoropropilóxi, difluorometilóxi, triclorometóxi, 2,2,2-trifluo- roetóxi, bromobutilóxi, trifluorometóxi, iodoetóxi, e isômeros destes.

O termo "cicloalquila" deve ser entendido como preferivelmente significando um grupo C3-C10 cicloalquila, mais particularmente um grupo cicloalquila saturado do tamanho do anel indicado, significando por exemplo um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, cicloocti- la, ciclononila, ou ciclodecila; e também como significando um grupo cicloal- quila insaturado contendo uma ou mais ligações duplas no esqueleto de C, por exemplo um grupo C3-C10 cicloalquenila, tal como, por exemplo, um gru- po ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila, ciclononenila, ou ciclodecenila, em que a ligação do referido grupo cicloalquila ao restante da molécula pode ser fornecida como ligação dupla ou simples.

O termo "heterocicloalquila" deve ser entendido como preferi- velmente significando um grupo C 3-C10 cicloalquila, como definido suprs, representando o número indicado de átomos de anel, em que um ou mais átomo(s) de anel é (são) (a) heteroátomo(s) tais como NH, NRd1, O, S1 ou (a) grupo(s) tais como um C(O), S(O)1 S(O)2, ou, de outra maneira estabelecido, em um grupo Cn-cicloalquila, (em que n é um número inteiro de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10), um ou mais átomo(s) de carbono é (são) substituídos pelos re- feridos heteroátomo(s) ou os referidos grupo(s) para fornecer um tal grupo Cn cicloheteroalquila. Desse modo, o referido grupo Cn cicloheteroalquila refere-se, por exemplo, a uma heterocicloalquila de três membros, expressa como C3-heterocicloalquila, tal como oxiranila (C3). Outros exemplos de he- terocicloalquilas são oxetanila (C4), aziridinila (C3), azetidinila (C4), tetraidro- furanila (C5), pirrolidinila (C5), morfolinila (C6)1 ditianila (C6), tiomorfolinila (C6)1 piperidinila (C6), tetraidropiranila (C6), piperazinila (C6), tritianila (C6) e quinuclidinila (Ce).

O termo "halogênio" ou "Hal" deve ser entendido como preferi- velmente significando flúor, cloro, bromo, ou iodo.

O termo "alquenila" deve ser entendido como preferivelmente significando alquenila ramificada e não ramificada, por exemplo um grupo vinila, propen-1-ila, propen-2-ila, but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, but-1-en-3-ila, 2-metil-prop-2-en-1-ila, ou 2-metil-prop-1-en-1- ila.

O termo "alquinila" deve ser entendido como preferivelmente significando alquinila ramificada e não ramificada, por exemplo um grupo etinila, prop-1 -in-1 -ila, but-1 -in-1 -ila, but-2-in-1-ila, ou but-3-in-1-ila.

Como utilizado aqui, o termo "arila" é definido em cada caso co- mo tendo 3-14 átomos de carbono, preferivelmente 6-12 átomos de carbono, tal como, por exemplo, ciclopropenila, fenila, tropila, indenila, naftila, azuleni- la, bifenila, fluorenila, antracenila etc, fenila sendo preferida.

Como utilizado aqui, o termo "heteroarila" é entendido como sig- nificando um sistema de anel aromático que compreende 3-16 átomos de anel, preferivelmente 5 ou 6 ou 9 ou 10 átomos, e que contém pelo menos um heteroátomo que pode ser idêntico ou diferente, o referido heteroátomo sendo tal como oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e pode ser monocíclico, bicí- clico, ou tricíclico, e além disso em cada caso pode ser benzocondensado. Preferivelmente, heteroarila é selecionada de tienila, furanila, pirrolila, oxazo- lila,tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tria- zolila, tiadiazolila, tia-4H-pirazolila etc., e derivados benzo destes, tais como, por exemplo, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, indazolila, indolila, isoindolila, etc.] ou piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, etc., e derivados benzo destes, tais como, por exemplo, quinolinila, isoquinolinila, etc.] ou azocinila, indolizinila, purinila, etc., e derivados benzo destes; ou cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quino- xalinila, naftpiridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazini- la, fenoxazinila, xantenila, ou oxepinila, etc.

O termo "alquileno", como utilizado aqui no contexto dos com- postos de fórmula geral (I) deve ser entendido como significando uma cadeia alquila opcionalmente substituída ou "corrente", tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 áto- mos de carbono, isto é um grupo -CH2- ("metileno" ou "corrente de único membro" ou por exemplo -C(Me)2-, ou -CH(Me)-, (R)- ou (S)- isômeros) ), - CH2-CH2- ("etileno", "dimetileno", ou "corrente de dois membros"), -CH2-CH2- CH2- ("propileno", "trimetileno", ou "corrente de três membros"), -CH2-CH2- CH2-CH2- ("butileno", "tetrametileno", ou "corrente de quatro membros"), - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("pentileno", "pentametileno" ou "corrente de cinco membros"), ou -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("hexileno", "hexametileno", ou corrente de seis membros") opcionalmente substituída. Preferivelmente, a referida corrente de alquileno é 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos de carbono, mais pre- ferivelmente 1 ou 2 átomos de carbono.

O termo "cicloalquileno", como utilizado aqui no contexto dos compostos de fórmula geral (I) deve ser entendido como significando um anel de cicloalquila opcionalmente substituído, tendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, preferivelmente 3, 4, 5, ou 6, átomos de carbono, isto é um anel de ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopenila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila, ou ciclodecila opcionalmente substituído, preferivelmente um anel de ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.

O termo "heterocicloalquileno", como utilizado aqui no contexto dos compostos de fórmula geral (I) deve ser entendido como significando um anel de cicloalquileno, como definido supra, porém que contém pelo menos um heteroátomo que pode ser idêntico ou diferente, o referido heteroátomo sendo tal como O, Ni Si S(O) ou S(O)2.

O termo "arileno", como utilizado aqui no contexto dos compos- tos de fórmula geral (I) que incluem os grupos DeE, deve ser entendido como significando um sistema aromático de arileno monocíclico ou policícli- co opcionalmente substituído por exemplo arileno, naftileno e biarileno, pre- ferivelmente um anel de fenila opcionalmente substituído ou "corrente", ten- do 6 ou 10 átomos de carbono. Mais preferivelmente, a referida corrente de arileno é um anel tendo 6 átomos de carbono. Se o termo "arileno" for utili- zado deverá ser entendido que os resíduos de ligação podem ser dispostos mutuamente na posição orto, para e meta, por exemplo uma porção opcio- nalmente substituída de estrutura: <formula>formula see original document page 46</formula>

em que as posições de ligação nos anéis são mostradas como ligações não unidas.

O termo "heteroarileno", como utilizado aqui no contexto dos compostos de fórmula geral (I) que incluem os grupos DeE, deve ser en- tendido como significando um sistema aromático de heteroarileno monocícli- co ou policíclico opcionalmente substituído, por exemplo heteroarileno, ben- zoheteroarileno, preferivelmente um heterociclo de 5 membros opcionalmen- te substituído, tal como, por exemplo, furano, pirrol, tiazol, oxazol, isoxazol, ou tiofeno ou "corrente", ou um heterociclo de 6 membros, tal como, por e- xemplo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina. Mais preferivelmente, a refe- rida corrente de heteroarileno é um anel tendo 6 átomos de carbono, por exemplo uma estrutura opcionalmente substituída como mostrado supra pa- ra as porções de arileno, porém que contém pelo menos um heteroátomo que pode ser idêntico ou diferente, o referido heteroátomo sendo tal como oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Se o termo "heteroarileno" for utilizado deve- rá ser entendido que os resíduos de ligação podem ser dispostos mutua- mente nas posições orto, para e meta.

Como utilizado aqui, o termo "C1-C6", como utilizado em todo este texto, por exemplo no contexto da definição de "CrC6-alquila", ou "C-r C6-alcóxi", deve ser entendido como significando um grupo alquila tendo um número finito de átomos de carbono de 1 a 6, isto é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Deve ser entendido também que o referido termo "C1-C6" deve ser interpretado como qualquer subfaixa compreendida nele, por exemplo 10 CrC6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5 C1-C6, preferivelmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; mais preferivelmente C1-C4.

Similarmente, como utilizado aqui, o termo "C2-C6", como utiliza- do em todo este texto, por exemplo no contexto das definições de "C2-C6- alquenila" e "C2-C6-alquinila", deve ser entendido como significando um gru- po alquenila ou um grupo alquinila tendo um número finito de átomos de carbono de 2 a 6, isto é 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Deve ser enten- dido também que o referido termo "C2-C6" deve ser interpretado como qual- quer subfaixa compreendida nele, por exemplo C2-C6, C3-C5, C3-C4j C2-C3, C2-C4, C2-C5; preferivelmente C2-C3.

Como utilizado aqui, o termo "C3-C10", como utilizado em todo este texto, por exemplo no contexto das definições de "C3-Cio-cicloalquila" ou "C3-ClO-HeterocicIoaIquiIa", deve ser entendido como significando um grupo cicloalquila tendo um número finito de átomos de carbono de 3 a 10, isto é 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, preferivelmente 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ser entendido também que o referido termo "C3- C1On deve ser interpretado como qualquer subfaixa compreendida nele, por exemplo C3-C10, C4-C9, C5-C8, C6-C7; preferivelmente C3-C6.

Como utilizado aqui, o termo "C3-C6", como utilizado em todo este texto, por exemplo no contexto das definições de "C3-C6-cicloalquila" ou "C3-C6-heterocicloalquila", deve ser entendido como significando um grupo cicloalquila tendo um número finito de átomos de carbono de 3 a 6, isto é 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Deve ser entendido também que o referido termo "C3-C6" deve ser interpretado como qualquer subfaixa compreendida nele, por exemplo C3-C4, C4-C6, C5-C6.

Como utilizado aqui, o termo "C6-C11", como utilizado em todo este texto, por exemplo no contexto das definições de "C6-C11-arila", deve ser entendido como significando um grupo arila tendo um número finito de átomos de carbono de 5 a 11, isto é 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de carbo- no, preferivelmente 5, 6, ou 10 átomos de carbono. Deve ser entendido tam- bém que o referido termo "C6-Cn" deve ser interpretado como qualquer sub- faixa compreendida nele, por exemplo C5-C10, C6-C9, C7-C3; preferivelmente C5-C6.

Como utilizado aqui, o termo "C5-C10", como utilizado em todo este texto, por exemplo no contexto das definições de "C5-C10-heteroarila", deve ser entendido como significando um grupo heteroarila tendo um núme- ro finito de átomos de carbono de 5 a 10, além dos um ou mais heteroáto- mos presentes no anel isto é 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de carbono, preferi- velmente 5, 6, ou 10 átomos de carbono. Deve ser entendido também que o referido termo "C5-C10" deve ser interpretado como qualquer subfaixa com- preendida nele, por exemplo C6-C9, C7-C3, C7-C3; preferivelmente C5-C6.

Como utilizado aqui, o termo "CrC3", como utilizado em todo este texto, por exemplo no contexto das definições de "C1-C3-alquileno", de- ve ser entendido como significando um grupo alquileno como definido supra tendo um número finito de átomos de carbono de 1 a 3, isto é 1, 2, ou 3. De- ve ser entendido também que o referido termo "C1-C3" deve ser interpretado como qualquer subfaixa compreendida nele, por exemplo C1-C2, ou C2"C3.

Como utilizado aqui, o termo "uma ou mais vezes", por exemplo na definição dos substituintes dos compostos das fórmulas gerais da presen- te invenção, é entendido como significando "uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, particularmente uma, duas, três ou quatro vezes, mais particularmen- te uma, duas ou três vezes, mais particularmente uma ou duas vezes".

O termo "isômeros" deve ser entendido como significando com- postos químicos com o mesmo número e tipos de átomos como outras es- pécies químicas. Existem duas classes principais de isômeros, isômeros constitucionais e estereoisômeros.

O termo "isômeros constitucionais" deve ser entendido como significando compostos químicos com o mesmo número e tipos de átomos, porém eles são conectados em seqüências distintas. Existem isômeros fun- cionais, isômeros estruturais, tautômeros ou isômeros de valência.

O termo "estereoisômeros" deve ser entendido como significan- do compostos químicos tendo átomos que são conectados seqüencialmente da mesma maneira, de modo que fórmulas condensadas para duas molécu- las isoméricas sejam idênticas. Os isômeros diferem-se, entretanto, na ma- neira que os átomos são dispostos no espaço. Existem duas subclasses principais de estereoisômeros: isômeros conformacionais, que se intercon- vertem através de rotações em torno de ligações simples, e isômeros confi- guracionais, que não são facilmente interconvertíveis.

Isômeros configuracionais, sucessivamente, podem ser enanti- ômeros e/ou diastereômeros. Enantiômeros são estereoisômeros que estão relacionados um ao outro como imagens de espelho. Enantiômeros podem conter qualquer número de centros estereogênicos, contanto que cada cen- tro seja a imagem de espelho exata do centro correspondente na outra mo- lécula. Se um ou mais destes centros diferirem-se em configuração, as duas moléculas não mais serão imagens de espelho. Estereoisômeros que não são enantiômeros são chamados diastereômeros. Diastereômeros que ainda têm uma constituição diferente, são outra subclasse de diastereômeros, a melhor conhecida das quais são isômeros eis - trans simples.

A fim de limitar diferentes tipos de isômeros um do outro refe- rência é feita a IUPAC Rules Section e (Pure Appl Chem 45, 11 -30, 1976).

O composto de acordo com a Fórmula (I) pode existir em forma livre ou em uma forma de sal. Um sal adequadamente farmaceuticamente aceitável das pirazolopiridinas da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição de ácido da pirazolopiridina da invenção que é suficiente- mente básica, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo ácido hidroclórico, hidrobrô- mico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, para-toluenossulfônico, metilsulfô- nico, cítrico, tartárico, sucínico ou maléico. Além disso, outro sal adequada- mente farmaceuticamente aceitável da pirazolopiridina da invenção que é suficientemente acídico é um sal de metal de álcali, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que fornece um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidróxi-metil-aminometano, aminopropandiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butantriol.

O composto de acordo com a Fórmula (I) pode existir como N- óxidos que são definidos pelo fato de que pelo menos um nitrogênio dos compostos da Fórmula geral (I) pode ser oxidado.

O composto de acordo com a Fórmula (I) pode existir como sol- vatos, em particular como hidrato, em que o composto de acordo com a Fórmula (I) pode conter solventes polares, em particular água, como elemen- to estrutural da treliça de cristal dos compostos. A quantidade de solventes polares, em particular água, pode existir em uma relação estoiquiométrica ou não estoiquiométrica. No caso de solvatos estoiquiométricos, por exemplo hidrato, são possíveis hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc. solvatos ou hidratos, respectivamente.

Os compostos da presente invenção de acordo com a Fórmula (I) podem existir como pró-fármacos, por exemplo como ésteres hidrolisáveis in vivo. Como utilizado aqui, o termo "éster hidrolisável in vivo" é entendido como significando um éster hidrolisável in vivo de um composto de fórmula (I) contendo um grupo carbóxi ou hidroxila, por exemplo', um éster farmaceu- ticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animal para pro- duzir o álcool ou ácido origem. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis ade- quados para carbóxi incluem por exemplo alquila, cicloalquila e fenilalquila opcionalmente substituída, em particular ésteres benzílicos, ésteres C1-C6 alcoximetílicos, por exemplo metoximetila, ésteres C1-C6 alcanoiloximetílicos, por exemplo pivaloiloximetila, ésteres ftalidílicos, ésteres C3-C8 cicloalcóxi- carbonilóxi-C1-C6 alquílicos, por exemplo 1-cicloexilcarboniloxietila; ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por exemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres CrC6-alcoxicarboniloxietílicos, por exemplo 1-metoxicarboniloxietila, e podem ser formados em qualquer grupo carbóxi nos compostos desta in- venção. Um éster hidrolisável in vivo de um composto de fórmula (I) conten- do um grupo hidroxila inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato e éteres [alfa]-aciloxialquílicos e compostos relacionados que como um re- sultado da hidrólise in vivo do éster rompem-se para fornecer o grupo hidro- xila origem. Exemplos de éteres [alfa]-aciloxialquílicos incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropioniloximetóxi. Uma seleção de grupos de formação de és- ter hidrolisável in vivo para hidroxila incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoíla substituída e fenilacetila, alcoxicarbonila (para fornecer ésteres de carbonato de alquila), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcar- bamoíia (para fornecer carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila.

Os compostos da presente invenção de acordo com a Fórmula (I), ou sais, /V-óxidos, ou pró-fármacos destes, podem conter um ou mais centros assimétricos. Átomos de carbono assimétricos podem estar presen- tes na configuração (R) ou (S) ou configuração (R,S). Substituintes em um anel podem também estar presentes em forma eis ou trans. É pretendido que todas as tais configurações (incluindo enantiômeros e diastereômeros), sejam inclusas no escopo da presente invenção. Estereoisômeros preferidos são aqueles com a configuração que produz a atividade biológica mais dese- jável. Isômeros configuracionais separados, puros ou parcialmente purifica- dos ou misturas racêmicas dos compostos desta invenção são também in- clusos no escopo da presente invenção. A purificação dos referidos isôme- ros e a separação das referidas misturas isoméricas podem ser realizadas por técnicas padrões conhecidas na arte.

Também outra modalidade da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral 1 como mencionado abaixo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) como definido supra.

Também outra modalidade da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral 7 como mencionado abaixo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) como definido supra. Também outra modalidade da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral 8" como mencionado abaixo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) como definido supra.

Também outra modalidade da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral 11 como mencionado abaixo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) como definido supra.

Também outra modalidade da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral 15 como mencionado abaixo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) como definido supra.

Também outra modalidade da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral 16 como mencionado abaixo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) como definido supra.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de doenças de crescimento vascular desregulado ou doenças que são acompanhadas com crescimento vascular desregulado. Especial- mente, os compostos eficazmente interferem com a sinalização de Tie2. A- lém disso, os compostos da presente invenção levam em consideração a sintonização da inibição de uma cinase alvo adicional de acordo com as ne- cessidades terapêuticas apropriadas.

Portanto, outro aspecto da presente invenção é um uso do com- posto de fórmula geral (I) descrito supra para fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças de crescimento vascular desre- gulado ou de doenças que são acompanhadas com crescimento vascular desregulado.

Preferivelmente1 o uso é no tratamento de doenças, em que as doenças são tumores e/ou metástases destes.

Outro uso preferido é no tratamento de doenças, em que as do- enças são retinopatia, outras doenças dos olhos dependentes de angiogê- nese, em particular rejeição de transplante de córnea ou degeneração macu- lar relacionada à idade, artrite reumatóide, e outras doenças inflamatórias associadas com angiogênese, em particular psoríase, hipersensibilidade do tipo retardada, dermatite de contato, asma, esclerose múltipla, restenose, hipertensão pulmonar, acidente vascular cerebral, e doenças do intestino.

Um outro uso é no tratamento de doenças, em que as doenças são doença arterial periférica e coronariana.

Outro uso é no tratamento de doenças, em que as doenças são ascites, edema tal como edema associado a tumor cerebral, trauma de alta altitude, hipóxia induzida por edema cerebral, edema pulmonar e edema macular ou edema seguindo queimaduras e trauma, doença pulmonar crôni- ca, síndrome da angústia respiratória do adulto, reabsorção óssea e para doenças de proliferação benignas tais como mioma, hiperplasia de próstata benigna e cicatrização de ferimento para a redução de formação de cicatriz, redução de formação de cicatriz durante regeneração de nervos danificados, endometriose, pré-eclâmpsia, sangramento pós-menopausa e hiperestimu- lação ovariana.

Ainda outro aspecto da invenção é um método de tratar uma do- ença de crescimento vascular desregulado ou doenças que são acompa- nhadas com crescimento vascular desregulado, por administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) descrito supra.

Preferivelmente, as doenças do referido método são tumor e/ou metástases deste.

Além disso, as doenças do referido método são retinopatia, ou- tras doenças dos olhos dependentes de angiogênese, em particular rejeição de transplante de córnea ou degeneração macular relacionada à idade, por exemplo artrite reumatóide, e outras doenças inflamatórias associadas com angiogênese, em particular psoríase, hipersensibilidade do tipo retardada, dermatite de contato, asma, esclerose múltipla, restenose, hipertensão pul- monar, acidente vascular cerebral, e doenças do intestino.

Além disso, a doença do método é doença arterial periférica e coronariana.

Outras doenças do método são ascites, edema tal como edema associado a tumor cerebral, trauma de alta altitude, hipóxia induzida por e- dema cerebral, edema pulmonar e edema macular ou edema seguindo queimaduras e trauma, doença pulmonar crônica, síndrome da angústia res- piratória do adulto, reabsorção óssea e para doenças de proliferação benig- nas tal como mioma, hiperplasia de próstata benigna e cicatrização de feri- mento para a redução de formação de cicatriz, redução de formação de cica- triz durante regeneração de nervos danificados, endometriose, pré- eclâmpsia, sangramento pós-menopausa e hiperestimulação ovariana.

Os compostos da presente invenção podem desse modo ser aplicados para o tratamento de doenças acompanhadas por neoangiogêne- se. Isto aplica-se principalmente a todos os tumores sólidos, por exemplo tumores de mama, cólon, renal, pulmão e/ou cérebro ou metástases destes e pode ser estendido a uma ampla faixa de doenças, onde angiogênese pa- tológica é persistente. Isto aplica-se às doenças com associação inflamató- ria, doenças associadas com edema de várias formas e doenças associadas com proliferação estromal e reações estromais patológicas amplamente. Particularmente adequado é o tratamento para doenças ginecológicas onde inibição de processos angiogênicos, inflamatórios e estromais com caráter patológico pode ser inibida. O tratamento é portanto uma adição ao arma- mento existente para tratar doenças associadas com neoangiogênese.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em particular em terapia e prevenção de crescimento de tumor e metástases, especialmente em tumores sólidos de todas as indicações e estágios com ou sem pré-tratamento se o crescimento de tumor for acompanhado com angi- ogênese persistente. Entretanto, eles não são restritos à terapia de tumor porém são também de grande valor para o tratamento de outras doenças com crescimento vascular desregulado. Isto inclui retinopatia e outras doen- ças dos olhos dependentes de angiogênese (por exemplo rejeição de trans- plante de córnea, degeneração macular relacionada à idade), artrite reuma- tóide, e outras doenças inflamatórias associadas com angiogênese tais co- mo psoríase, hipersensibilidade do tipo retardada, dermatite de contato, as- ma, esclerose múltipla, restenose, hipertensão pulmonar, acidente vascular cerebral e doenças inflamatórias do intestino, tal como doença de Crohn. Inclui doença arterial periférica e coronariana. Eles podem ser aplicados pa- ra estados de doença tais como ascites, edema, tal como edema associado a tumor cerebral, trauma de alta altitude, hipóxia induzida por edema cere- bral, edema pulmonar e edema macular ou edema seguindo queimaduras e trauma. Além disso, são úteis para doença pulmonar crônica, síndrome da angústia respiratória do adulto. Também para reabsorção óssea e para do- enças de proliferação benignas tais como mioma, hiperplasia de próstata benigna e cicatrização de ferimento para a redução de formação de cicatriz. São terapeuticamente valiosos para o tratamento de doenças, onde deposi- ção de fibrina ou matriz extracelular é uma conseqüência e proliferação de estroma é acelerada (por exemplo fibrose, cirrose, síndrome do túnel do car- po etc). Além disso podem ser utilizados para a redução de formação de ci- catriz durante regeneração de nervos danificados, permitindo a reconexação de áxons. Outros usos são endometriose, pré-eclâmpsia, sangramento pós- menopausa e hiperestimulação ovariana.

Outro aspecto da presente invenção é uma composição farma- cêutica que contém um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, ou um N-óxido deste, ou um pró-fármaco deste, em mistura com um ou mais excipientes adequados. Esta composição é particu- larmente adequada para o tratamento de doenças de crescimento vascular desregulado ou de doenças que são acompanhadas com crescimento vas- cular desregulado como explicado acima.

A fim de que os compostos da presente invenção sejam utiliza- dos como produtos farmacêuticos, os compostos ou misturas destes podem ser fornecidos em uma composição farmacêutica, que, bem como os com- postos da presente invenção para aplicação enteral, oral ou parenteral con- têm material de base inerte orgânica ou inorgânica farmaceuticamente acei- tável adequado, por exemplo água purificada, gelatina, goma arábica, Iacta- to, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicol, etc.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fornecidas em uma forma sólida, por exemplo como comprimidos, drágeas, supositórios, cápsulas ou em forma líquida, por exemplo como uma solução, suspensão ou emulsão. A composição farmacêutica pode adicionalmente conter substâncias auxiliares, por exemplo agentes preservativos, estabili- zantes, umectantes ou emulsificantes, sais para ajuste da pressão osmótica ou tampões.

Para aplicações parenterais, (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), suspensões ou soluções de injeção estéreis são preferidas, especialmente soluções aquosas dos compostos em polihidroxietóxi contendo óleo de rícino.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem também conter agentes ativos de superfície, por exemplo sais de ácido ga- lênico, fosfolipídeos de origem animal ou vegetal, misturas destes e Iiposso- mas e partes destas.

Para comprimidos de aplicação oral, drágeas ou cápsulas com talco e/ou veículos contendo hidrocarboneto e aglutinantes, por exemplo Iac- tose, amido de milho e batata, são preferidos. Outra aplicação em forma Ii- quida é possível, por exemplo como suco, que contém adoçante se necessá- rio.

A dosagem necessariamente será variada dependendo da rotina de administração, idade, peso do paciente, o tipo e severidade da enfermi- dade sendo tratada e fatores similares. A dose diária é na faixa de 0,5 a 1.500 mg. A dose pode ser administrada como dose unitária ou em parte desta e distribuída durante o dia. Conseqüentemente a dosagem ideal pode ser determinada pelo médico que está tratando qualquer paciente particular.

É possível para compostos de fórmula geral (I) da presente in- venção serem utilizados sozinhos ou, realmente em combinação com um ou mais outros fármacos, particularmente fármacos anti-câncer ou composições destes. Particularmente, é possível para a referida combinação ser uma en- tidade de composição farmacêutica única, por exemplo uma formulação far- macêutica única contendo um ou mais compostos de acordo com a Fórmula geral (I) juntamente com um ou mais outros fármacos, particularmente fár- maços anti-câncer, ou em uma forma, por exemplo um "kit de partes", que compreende, por exemplo, uma primeira parte distinta que contém um ou mais compostos de acordo com a Fórmula geral I, e uma ou mais outras par- tes distintas cada qual contendo um ou mais outros fármacos, particularmen- te fármacos anti-câncer. Mais particularmente, a referida primeira parte dis- tinta pode ser utilizada concomitantemente com as referidas uma ou mais outras partes distintas, ou seqüencialmente.

Outro aspecto da presente invenção é um método que pode ser utilizado para preparação dos compostos de acordo com a presente inven- ção.

DETALHES EXPERIMENTAIS e PROCESSOS GERAIS

A seguinte tabela lista as abreviações utilizadas neste parágrafo e na seção de exemplos já que elas não são explicadas dentro do corpo do texto. Formas de pico de RMN são expressas como elas aparecem nos es- pectros, possíveis efeitos de ordem maiores não foram considerados. No- mes químicos foram gerados utilizando AutoNom2000 como implementado em MDL ISIS Draw. Os compostos e intermediários produzidos de acordo com os métodos da invenção podem requerer purificação. Purificação de compostos orgânicos é bem conhecida pela pessoa versada na técnica e podem existir diversas maneiras de purificação do mesmo composto. Em alguns casos, nenhuma purificação pode ser necessária. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Em alguns casos, impurezas podem ser agitadas utilizando um solvente adequado. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cromatografia, particular- mente cromatografia de coluna flash, utilizando por exemplo cartuchos de sílica gel pré-empacotados, por exemplo de Separtis tal como sílica gel Iso- lute® Flash ou sílica gel de NH2 Isolute® Flash em combinação com um au- topurificador FlashmasXer I (Argonaut/Biotage) e eluentes tais como gradien- tes de hexano/EtOAc ou DCM/etanol. Em alguns casos, os compostos po- dem ser purificados por HPLC preparativa utilizando por exemplo um auto- purificador Waters equipado com um detector de disposição de diodo e/ou espectrômetro de massa de ionização por eletrovaporização on-line em combinação com uma coluna de fase reversa pré-empacotada adequada e eluentes tais como gradientes de água e acetonitrila que podem conter aditi- vos tal como ácido trifluoroacético ou amônia aquosa. Reações podem ser monitoradas e pureza de produto pode ser analisada por análise de LC-MS empregando condições tais como, por e- xemplo, as seguintes especificações:

Aparato: WATERS ACQUITY UPLC/SQD

Coluna: Acquity BEH C18 1,7 μm 50 χ 2,1 mm

Solvente: A: H20 B: Acetonitrila

Tampão: A / TFA a 0,05%

Gradiente: 99% de A + 1 % de B_1 -> 99% de B (1,7')

Fluxo: 0,8 mL/min

Solução: 1 mg/mL de ACN/H20 7:3

Volume de Injeção: 2 μl

Detecção: DAD (200-400 nm) TAC; MS-ESI+ (125-

1000 m/z) TIC

Temperatura: 60°C

Alternativamente, TFA a 0,05% pode ser substituído por, por exemplo, NH3 a 0,2%.

Abreviação Significado

Ac Aeetila

Boc terc-butiloxicarbonila

br Amplo

C- ciclo-

Cl ionização química

d Dubleto

dd dubleto de dubleto

DCM Dielorometano

DIPEA Ν,Ν-diisopropiletil amina

DMAP N,N-dimetilaminopiridina

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO sulfóxido de dimetila

eq. Equivalente

ESI ionização por eletrovaporização

GP procedimento geral

HPLC cromatografia líquida de desempenho elevado

LC-MS espectrometria de massa de cromatografia líquida

m Multipleto

me multipleto centrado

MS espectrometria de massa

RMN Espectroscopia de ressonância magnética nuclear: des- locamentos químicos (δ) são fornecidos em ppm.

OTf Trifluorometanossulfonila

Pg grupo de proteção <table>table see original document page 59</column></row><table>

Os seguintes esquemas e procedimentos gerais ilustram rotinas sintéticas gerais para os compostos de fórmula geral I da invenção e não se destinam a ser limitantes. Exemplos específicos são descritos no parágrafo subseqüente.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 59</formula>

Esquema 1 Procedimento geral para a preparação de compostos da Fórmu- la geral (I) por desaminação de intermediários de fórmula geral 1, em que A, B, D, E, Ra, R1, F?, R3, R41 R5 e q são como definidos na descrição e reivin- dicações desta invenção.

Compostos de fórmula geral (I) podem ser sintetizados de acor- do com o procedimento descrito no Esquema 1 por desaminação das 3- aminopirazolopiridinas correspondentes de fórmula geral 1. <formula>formula see original document page 60</formula>

Esquema 2 Procedimento geral para a preparação de intermediários da Fórmula geral 1, em que X significa OTf, Cl, F, OAc, OMe, Y significa Me, Et, e A, B, D, E, R3, R1, R2, R3, R4, R5 e q são como definidos na descrição e reivindicações desta invenção.

Intermediários de fórmula geral 1 podem ser sintetizados de a- cordo com o procedimento descrito no Esquema 2. Piridonas de fórmula geral 4 são acessíveis por acoplamento de multi-componentes de um car- baldeído de (hetero)arila 2, uma metilcetona 3, um cianoacetato de alquila (por exemplo ciano acetato de metila ou ciano acetato de etila) e um sal de amônio, preferivelmente acetato de amônio, em um solvente adequado, pre- ferivelmente etanol, em temperaturas até o ponto de ebulição do solvente, das quais no caso de etanol 80°C é preferida.

As piridonas 4 assim formadas são transformadas em piridinas de fórmula geral 5 transportando um grupo de saída X na posição C2, em que X significa, porém não é limitado a, trifluorometanossulfonila (OTf), ace- tato (OAc), metóxi (OMe), Cl ou F. Preferivelmente, X significa Cl, ainda mais preferivelmente X significa OTf. Conversão de compostos intermediários de fórmula geral 4 em intermediários de fórmula geral 5 pode ser obtida por uma variedade de métodos, por exemplo quando X = Cl, por reação com oxicloreto fosforoso, opcionalmente na presença de DMF; ou, por exemplo, quando X = OTf por reação com anidrido de ácido trifluorometanosulfônico, na presença de uma base adequada, por exemplo piridina, que pode tam- bém ser utilizada como solvente, opcionalmente na presença de um solvente inerte, por exemplo diclorometano, em temperaturas variando de -20 0C a temperatura ambiente, das quais O0C até a temperatura ambiente é preferi- da.

Redução do grupo nitro em compostos intermediários de fórmula geral 5 dá origem aos compostos intermediários de fórmula geral 6. A pes- soa versada na técnica estará ciente de muitos métodos para redução de grupo nitro, dos quais preferido é a redução de compostos intermediários de fórmula geral 5 com diidrato de cloreto de estanho (II) em um solvente ade- quado, por exemplo etanol, em temperaturas variando da temperatura ambi- ente ao ponto de ebulição do solvente, das quais no caso de etanol 80°C é preferida.

Compostos intermediários de fórmula geral 7 são formados de compostos intermediários de fórmula geral 6 por reação com, por exemplo, um isocianato adequadamente funcionalizado (resultando em uréias), um cloreto de sulfonila adequadamente funcionalizado (resultando em sulfonil amidas) ou um cloreto ácido adequadamente funcionalizado (resultando em amidas carboxílicas), na presença de uma base adequada quando necessá- rio, por exemplo piridina, que pode também ser utilizada como solvente, op- cionalmente na presença de um solvente inerte, por exemplo diclorometano, acetonitrila, DMF ou THF, em temperaturas variando de -20 0C ao ponto de ebulição do solvente, das quais a temperatura ambiente é preferida. Reação de compostos intermediários de fórmula geral 7 com hidrazina (ou hidrato de hidrazina) ou hidrazinas substituídas de fórmula geral 6' em um solvente a- dequado, por exemplo 1-propanol, em temperaturas da temperatura ambien- te até o ponto de ebulição do solvente, das quais no caso de 1-PrOH 100 0C é preferida, resulta em intermediários de fórmula geral 1. Uma variedade de blocos de construção de hidrazina substituída requeridos para a conversão de piridina 7 em intermediários 1 é comercial- mente disponível, em forma de sua base livre ou como vários tipos de sais (por exemplo cloridratos, oxalatos), que podem ser transformados em suas respectivas base livres por tratamento alcalino antes da ciclização ou in situ. Adicionalmente, alquil-, alil-, e benzilhidrazinas substituídas (ou seus respec- tivos sais de cloridrato) são acessíveis dos respectivos alquil-, alil- e benzi- Ihaletos, preferivelmente os respectivos alquil-, alil- e benzilbrometos, por reação de substituição nucleofílica com uma hidrazina protegida, tal como BocNHNH2, em um solvente inerte, preferivelmente MeOH, na presença de um promotor de amina, por exemplo Et3N, em temperaturas variando da temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente, seguida por Boc- desproteção empregando condições conhecidas pela pessoa versada na técnica, preferivelmente por tratamento com HCI em uma mistura de éter dietílico e metanol (para um procedimento representativo, veja J. Med. Chem. 2006, 49, 2170).

Os substituintes Ra, R1, R2, R31 R41 R5 podem ser também modi- ficados em cada etapa (fórmula geral 1 a Fórmula geral 14) ou na última e- tapa (fórmula geral I). Estas modificações podem ser tais como a introdução de grupos de proteção, clivagem de grupos de proteção, redução ou oxida- ção de grupos funcionais, substituição ou outras reações. Grupos de prote- ção apropriados e sua introdução e clivagem são bem conhecidos pela pes- soa versada na técnica (veja por exemplo T.W. Greene e P.G.M. Wuts em Protective Groups in Organic Synthesis, 3- edição, Wiley 1999).

A pessoa versada na técnica estará ciente de métodos alternati- vos de formação de uréias, que podem ser de importância especial no caso onde os respectivos isocianatos não estão facilmente disponíveis. Esquema 3

<formula>formula see original document page 63</formula>

Esquema 3 Formação de uréia por ativação in situ de uma das duas aminas com trifosgene e reação subseqüente com a segunda amina, em que X, sig- nifica OTf, Cl, F, OAc, OMe, e A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 e q são como definidos na descrição e reivindicações desta invenção.

Um processo alternativo de geração de uréias de fórmula geral 7a é descrito no Esquema 3. Neste caso, formação de uréia partindo de a- minas de fórmula geral 6 pode ser obtida por acoplamento com uma segun- da amina funcionalizada por meio de transformação in situ de uma das ami- nas de reação no respectivo cloreto de carbamoíla, aril- ou alquenilcarbama- to (veja por exemplo J. Org. Chem. 2005, 70, 6960 e referências citadas a- nexas). Este processo pode fornecer uma alternativa para a formação e iso- lamento do respectivo isocianato derivado de uma das aminas de partida (veja por exemplo Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4769). Mais particularmente, uréias de fórmula 7a podem ser formadas de duas aminas adequadamente funcionalizadas e um equivalente de fosgene adequado, preferivelmente tri- fosgene, em um solvente inerte, preferivelmente acetonitrila, em temperatu- ras variando de -20 0C a temperatura ambiente, das quais a temperatura ambiente é preferida.

Processos para a preparação de (hetero)aril aminas funcionali- zadas são bem conhecidos pela pessoa versada na técnica. Partindo de (he- tero)aril aminas ou nitro(hetero)arilenos comercialmente disponíveis, trans- formações bem conhecidas, incluindo, porém não limitadas a, alquilações, substituições nucleofílicas ou eletrofílicas, acilações, halogenações, nitra- ções, sulfonilações, acoplamentos catalizados por metal de (transição), me- talações, redisposições, reduções, e/ou oxidações podem ser aplicadas para preparar aminas funcionalizadas a serem utilizadas na etapa de formação de uréia. Além dos procedimentos específicos fornecidos na seguinte seção experimental, procedimentos detalhados podem ser encontrados na literatu- ra científica e de patente (veja por exemplo W02005051366, W02005110410, W02005113494, e W02006044823).

No caso da transformação de aminas de fórmula geral 6 em a- midas, é também possível reagir aminas de fórmula geral 6 com um éster apropriado de acordo com um método descrito em J. Org. Chem. 1995, 8414 na presença de trimetilalumínio e em solventes adequados tal como tolueno, em temperaturas de 0°C ao ponto de ebulição do solvente. Para formação de amida, entretanto, todos os processos que são conhecidos de química de peptídeo pela pessoa versada na técnica estão também disponíveis. Por exemplo, o ácido correspondente, que pode ser obtido do éster correspon- dente por saponificação, pode ser reagido com aminas de fórmula geral 6 em solventes polares apróticos, tal como, por exemplo, DMF, por meio de um derivado de ácido ativado, que é obtenível, por exemplo, com hidroxi- benzotriazol e uma carbodiimida, tal como, por exemplo, diisopropilcarbodii- mida (DIC), em temperaturas entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente, preferivelmente em 80 °C, ou então com reagentes pré-formados, tal como, por exemplo, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrame- tilurônio (HATU) (veja por exemplo Chem. Comm. 1994, 201), em temperatu- ras entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente, preferivelmente em tempe- ratura ambiente, ou então com agentes de ativação tal como dicicloexilcar- bodiimida (DCC)/dimetilaminopiridina (DMAP) ou N-etil-N'-dimetilamino- propilcarbodiimida (EDCI)/dimetilaminopiridina (DMAP) ou T3P. A adição de uma base adequada tal como N-metilmorfolina, por exemplo, pode ser ne- cessária. Formação de amida pode também ser realizada por meio do haleto ácido, anidrido ácido misto, imidazolida ou azida.

Os ácidos carboxílicos requeridos para as reações de acopla- mento de amida descritas acima são comercialmente disponíveis ou são a- cessíveis de ésteres carboxílicos ou nitrilas comercialmente disponíveis. Al- ternativamente, (hetero)arilas transportando um substituinte de metilenonitri- la são facilmente acessíveis dos respectivos haletos por meio de uma rea- ção de substituição nucleofílica (por exemplo KCN, Kl cat., Et0H/H20). In- corporação de funcionalidade adicional em materiais de partida comercial- mente disponíveis pode ser realizada por uma multidão de reações de trans- formação aromáticas conhecidas pela pessoa versada na técnica, incluindo, porém não limitadas a, halogenações eletrofílicas, nitrações eletrofílicas, aci- lações de Friedel-Crafts, deslocamento nucleofílico de flúor por nucleófilos de oxigênio e transformação de ácidos (hetero)aril carboxílicos em amidas e redução subseqüente em aminas benzílicas, dos quais os últimos dois mé- todos são de particular relevância para a introdução de cadeias laterais de éter e/ou aminometileno.

Esteres e nitrilas benzílicos (e análogos de heteroarila destes) podem ser eficientemente alquilados na posição benzílica sob condições básicas e subseqüentemente hidrolizados nos ácidos alquilados correspon- dentes. Condições para α-alquilações de nitrilas e ésteres incluem, porém não são limitadas a, o uso de brometos de alquila ou iodetos de alquila como eletrófilos sob condições básicas na presença ou ausência de um catalisador de transferência de fase em um sistema solvente mono- ou bifásico. Particu- larmente, utilizando-se iodetos de alquila em excesso como espécies eletro- fílicas, nitrilas α,α-dialquilados são acessíveis. Mais particularmente, utilizan- do-se 1 ,ω-dihaloalquilas como eletrófilos, porções de cicloalquila podem ser instaladas na posição benzílica de nitrilas e ésteres (J. Med. Chem. 1975, 18, 144; W02003022852). Ainda mais particularmente, utilizando-se um 1,2- dihaloetano, tal como, por exemplo, 1,2-dibromoetano ou 1-bromo-2- cloroetano, um anel de ciclopropano pode ser instalado na posição benzílica de um nitrila ou éster. A hidrólise de nitrilas para produzir ácidos carboxílicos pode ser realizada, como conhecido pela pessoa versada na técnica, sob condições mediadas por ácido ou base. Esquema 4

<formula>formula see original document page 66</formula>

Esquema 4 Procedimento geral alternativo para a preparação de intermediá- rios da Fórmula geral 1, em que X significa OTf, Cl, F, OAc, OMe, e A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 e q são como definidos na descrição e reivindica- ções desta invenção. O grupo 3-Amino no anel de pirazolo de compostos da Fórmula geral 9, 10, e 11 pode ser substituído com um ou dois grupos de proteção, preferivelmente um ou dois grupos Boc ou ainda mais preferivel- mente o referido grupo amino pode ser protegido em forma de uma ftalimida.

Uma rotina sintética alternativa com respeito aos intermediários de fórmula geral 1 é descrita no Esquema 4. Piridinas da Fórmula geral 5, que podem ser preparadas como descrito acima, podem ser transformadas nas respectivas pirazolopiridinas de fórmula geral 8 por ciclização com hi- drazina (ou seu hidrato) ou hidrazinas substituídas em um solvente adequa- do, por exemplo 1-propanol, em temperaturas da temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente, das quais no caso de 1-PrOH 100°C é preferida.

Proteção do grupo 3-amino do núcleo de pirazol resulta nos compostos da Fórmula geral 8. Grupos de proteção adequados para funções amino são bem conhecidos pela pessoa versada na técnica (veja por exem- plo T.W. Greene e P.G.M. Wuts em Protective Groups in Organic Synthesis, 3S edição, Wiley 1999). Preferivelmente, o grupo 3-amino é protegido por formação da respectiva ftalimida. Em particular, proteção de ftalimido de 3- aminopirazóis pode ser obtida por reação da amina com anidrido ftálico em um solvente inerte adequado, por exemplo acetonitrila ou dioxano, opcio- nalmente na presença de um mediador básico, por exemplo EtaN, DIPEA ou DMAP, em temperaturas da temperatura ambiente até o ponto de ebulição do respectivo solvente.

Redução de nitro produzindo compostos aminos da Fórmula ge- ral 10 e por exemplo formação de uréia, sulfonamida, e amida para fornecer compostos de fórmula geral 11 são praticáveis como descrito acima. Final- mente, os intermediários de fórmula 1 são acessíveis por desproteção do grupo amino em compostos da Fórmula geral 11. Preferivelmente, clivagem do grupo ftalimido pode ser obtida, como conhecido pela pessoa versada na técnica, por reação com hidrazina ou hidrato de hidrazina em solventes tal como EtOH em temperaturas da temperatura ambiente até o ponto de ebuli- ção do respectivo solvente. <formula>formula see original document page 68</formula>

Esquema 5 Procedimento geral alternativo para a preparação de compostos da Fórmula geral (I) partindo de intermediários de fórmula geral 8, em que A1 B, D, E, Ra, R11 R2, R31 R41 R5 e q são como definidos na descrição e reivin- dicações anexas.

Alternativamente, uso de grupos de proteção amina pode ser evitado por mudança da ordem de etapas (como exemplificado no Esquema 5). Desaminação de intermediários de fórmula geral 8 e redução de grupo nitro subseqüente de intermediários de fórmula geral 8' dão origem às anili- nas de fórmula geral 8", que podem ser transformadas em uréias ou sulfo- namidas ou amidas de fórmula geral I como descrito acima. Por exemplo, anilinas de fórmula 8" podem ser reagidas com isocianatos de fórmula Ia' ou anilinas de fórmula Ia" de acordo com as transformações anteriormente mencionadas para produzir uréias de fórmula Ia. Esquema 6

<formula>formula see original document page 69</formula>

Esquema 6 Procedimento geral adicional para a preparação de intermediá- rios da Fórmula geral 1 empregando uma N1 -funcionalização de estágio tar- dio, em que X significa OTf, Cl, F, OAc, OMe, e X' representa OTf, Cl, Br, I, OMs (metanossulfonila), OAc, e A, B, D, E, Fla, R1, Fl2, Ft3, Fl4, fí5 e q são como definidos na descrição e reivindicações desta invenção.

Como um outro processo opcional resultando nos compostos da presente invenção, introdução de substituintes R1 quando presentes em in- termediários de fórmula geral 1 pode ser realizada após formação de 1H- pirazolopiridinas 12 por acilação ou alquilação subseqüente (Esquema 6).

Este processo é de particular importância se hidrazinas apropriadamente substituídas não forem facilmente disponíveis. IH-PirazoIopiridinas de fór- mula geral 12 são acessíveis de intermediários sintéticos de fórmula 7 (que podem ser preparados como descrito acima) por ciclização com hidrazina ou mais preferivelmente com hidrato de hidrazina em um solvente adequado, preferivelmente 1-propanol, em temperaturas da temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente, das quais no caso de 1-PrOH 100°C é prefe- rida. Introdução de grupos R1 para produzir intermediários de fórmula geral 1 pode ser obtida empregando várias condições para introdução de substituin- tes nos átomos de nitrogênio como conhecido pela pessoa versada na técni- ca. Estas condições incluem, porém não são limitadas a, alquilações sob condições básicas empregando compostos alquil-, alil-, benzilhaletos ou a- halocarbonila como eletrófilos (por exemplo W02005056532; Chem. Pharm. Buli. 1987, 35, 2292; J. Med. Chem. 2005, 48, 6843), alquilações sob condi- ções redutivas empregando aldeídos como eletrófilos e um agente de redu- ção apropriado (por exemplo BH3*pyr, NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4), al- quilações tipo Mitsunobu empregando álcoois primários ou secundários co- mo eletrófilos (por exemplo Tetrahedron 2006, 62, 1295; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687), ou N-acilações (veja por exemplo J. Med. Chem. 2005, 48, 6843) opcionalmente seguidas por redução de amida. A presença do grupo 3-amino pode dar origem às misturas de produto regioisomérico sob algumas destas condições requerendo separação de produtos regioisoméri- cos por métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Proteção in- termitente do grupo 3-amino, por exemplo por formação de um grupo ftalimi- do sob condições como descritas acima, seguida por substituição de N1 e clivagem de grupo de proteção pode em vez de permitir introdução regiose- letiva de substituintes em N1 (veja por exemplo US20040235892). Condi- ções para N1-alquilação de 3-aminopirazóis da Fórmula geral 12 incluem, porém não são limitadas a, tratamento com um excesso do respectivo eletró- filo (por exemplo compostos alquil-, alil-, benzilhaletos ou a-halocarbonila) na presença de uma base, por exemplo carbonato de potássio ou carbonato de césio, em DMF em temperaturas da temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente. Ainda mais preferivelmente, 1H-pirazóis de fórmula geral 12 são desprotonados com hidreto de sódio em DMF em temperaturas de 0°C até 80°C seguidos por reação com o respectivo eletrófilo (por e- xemplo compostos alquil-, alil-, benzilhaletos ou α-halocarbonila) em DMF em temperaturas da temperatura ambiente até o ponto de ebulição do sol- vente.

Esquema 7

<formula>formula see original document page 70</formula>

Esquema 7 Ordem alternativa de transformações para a preparação de compostos da Fórmula geral (I), em que X, significa OTf, Cl, F, OAc, OMe, Y significa Me, Et e A, B, D, E, Ra, R1, Ff, Ft3, R4, R5 e q são como definidos na descrição e reivindicações desta invenção.

Alternativamente ao processo mostrado no Esquema 2, a ordem de transformações para a preparação de intermediários de fórmula 1 pode ser mudada como exemplificado no Esquema 7. Uma parte norte totalmente funcionalizada de compostos da presente invenção pode já estar presente em aldeídos de fórmula geral 13, que resultam sob acoplamento de multi- componentes como descrito acima em piridonas de fórmula geral 14. Trans- formação de piridonas de fórmula geral 14 em piridinas de fórmula geral 7 pode ser realizada como descrito acima.

Um processo alternativo para a preparação de compostos da presente invenção é descrito no Esquema 8.

Esquema 8

<formula>formula see original document page 71</formula>

Esquema 8 Procedimento geral adicional para a preparação de compostos da Fórmula geral (I) empregando uma reação de acoplamento catalizada por metal de transição de estágio tardio, em que A, B, D, E, Ff, R1, R2, R3, R4, R5 e q são como definidos na descrição e reivindicações desta invenção e Hal significa Cl, Br ou I e R significa H ou alquila ou em que os dois ou gru- pos formam um pinacolato.

Neste processo convergente, compostos da presente invenção de fórmula geral I são preparados por um acoplamento catalizado por metal de transição de um precursor de halo apropriado de fórmula geral 15 e um ácido borônico apropriadamente substituído ou ésteres de boronato. Mais particularmente, compostos da presente invenção podem ser preparados partindo de uma pirazolopiridina halogenada (15) por reações de acoplamen- to tipo Suzuki catalizada por Pd com ácidos (hetero)aril borônicos (16) ou ainda mais particularmente com seus respectivos ésteres de boronato (por exemplo um éster de pinacolato). Acoplamentos catalizados por metal de transição de haletos de heteroarila com ácidos (hetero)aril borônicos ou és- teres de boronato de arila são bem conhecidos pela pessoa versada na téc- nica. Várias combinações de catalisador/ligando/base/solvente foram publi- cadas na literatura científica (Tetrahedron 2005, 61, 5131 e referências cita- das anexas; Eur. J. Org. Chem. 2006, 1917 e referências citadas anexas; Eur. J. Org. Chem. 2006, 2063 e referências citadas anexas), que permite uma sintonização fina das condições de reação requeridas a fim de levar em consideração um amplo grupo de grupos funcionais adicionais em ambos os parceiros de acoplamento. Alternativamente, os ácidos borônicos de fórmula geral 16 podem ser substituídos por, por exemplo, um estanano adequada- mente substituído. Condições para acoplamento tipo Stille de estananos de aril- ou heteroarila aos haletos de arila ou heteroarila empregando um catali- sador de Pd e opcionalmente um mediador são bem conhecidas pela pessoa versada na técnica.

As respectivas pirazolopiridinas halogenadas de fórmula geral 15 podem ser sintetizadas de acordo com os procedimentos da literatura por exemplo de 3-aminopirazol (veja por exemplo J. Prakt. Chem. 1982, 324, 557) ou de 5-carbóxi-4-hidroxipirazolopiridinas (veja por exemplo J. Med. Chem. 1975, 18, 161) por descarboxilação seguida por halogenação ou de 2,4-dihalopiridina-3-carboxaldeídos (comercialmente disponíveis ou sinteti- zados por exemplo de acordo com US20040044040) por ciclização de hidra- zina. Os ácidos borônico e seus respectivos ésteres de pinacolato (16) ne- cessários para as reações de acoplamento mencionadas acima podem ser preparados por exemplo por formação de uréia ou formação de sulfonamida ou acoplamento de amida de anilinas conseqüentemente substituídas (ou aminas benzílicas ou maiores homólogos). Além disso, ácidos borônicos ou ésteres de boronato podem ser introduzidos em compostos de arila ou hete- roarila entre outros por substituição de átomos de halogênio. Esta substitui- ção pode ser realizada por metalação seguida por borilação eletrofílica (Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 852) ou por borilação catalizada por Pd ou Cu direta {Synlett 2003, 1204 e referências citadas anexas; Org. Lett. 2006, 8, 261). Interconversão de ácidos borônicos nos respectivos ésteres (por exemplo seus ésteres de pinacolato) pode ser realizada sob condições padrões (por exemplo por tratamento com pinacol em EtOH em r.t.).

EXEMPLOS

Nos parágrafos subseqüentes, os procedimentos gerais para a síntese dos compostos de exemplo específico mencionados abaixo são re- sumidos.

Procedimento geral 1 (GP1): Acoplamento de Multi-Componentes de Piridona

À suspensão de acetato de amônio (8 eq.) em EtOH (60 mL por mmol de NH4OAc) foram adicionados sucessivamente o respectivo compo- nente de metilcetona (1 eq.), cianoacetato de metila (1 eq.), e 4-nitrobenzal- deído (1 eq.). A mistura resultante foi agitada ao refluxo durante 1-5 h e sub- seqüentemente durante 16 h em r.t. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOH e hexano e secado para produzir a piridona em pureza suficiente para uso em transformações subseqüentes sem etapas de purificação adicionais.

Concentração do filtrado deu origem à precipitação de piridona adicional me- lhorando a produção total do acoplamento de multi-componentes. Procedimento geral 2 (GP 2): Formação de triflato

A uma solução da respectiva piridona (1 eq.) em DCM (8 mL por mmol de piridona) foi adicionado piridina (1,5 eq.) e subseqüentemente a 0°C gota a gota anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (1,5 eq.). A mis- tura resultante foi gradualmente aquecida para a temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com DCM e saciada com água. A camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas em vácuo. Cromato- grafia de coluna flash forneceu os triflatos de 2-piridila.

Procedimento geral 3 (GP 3): Redução de nitro

O respectivo composto nitro (1 eq.) foi dissolvido em EtOH (7 mL por mmol de composto nitro) e tratado em um contrafluxo de argônio porção a porção com SnCI2*2H20 (5 eq.). A suspensão resultante foi vigorosamente agitada e aquecida para 70°C durante 30 a 120 min. A mistura reacional foi vertida em solução de NH3 a 25% (25 mL por mmol do composto nitro), ex- traída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secadas e concentradas em vácuo. A anilina resultan- te foi habitualmente utilizada para reações subseqüentes sem etapas de pu- rificação adicionais.

Procedimento geral 4a (GP 4a): Formação de pirazolopiridinas N1- substituídas (Condições A)

Etapa 1

A respectiva anilina (1 eq.) foi dissolvida em DCM (4 mL por mmol de anilina) e tratada com o respectivo isocianato comercialmente dis- ponível (1-1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente até TLC indicar consumo completo da anilina de partida (habitualmente 16 h). A mistura reacional foi concentrada em vácuo. Na maioria dos casos, a uréia crua foi utilizada na ciclização subseqüente sem outra purificação, en- tretanto, em casos com formação de uréia incompleta (como avaliado por TLC), cromatografia de coluna flash foi aplicada para purificação.

Etapa 2

A uréia crua ou purificada de etapa 1 (1 eq.) foi dissolvida em 1- PrOH (12-15 mL por mmol de uréia) e tratada opcionalmente com Et3N (1,5 eq) e subseqüentemente com a respectiva hidrazina substituída comercial- mente disponível (1-3 eq.). A mistura resultante foi agitada a 100 0C durante 3 h, concentrada em vácuo e o produto de pirazolopiridina foi isolado por cromatografia de coluna flash seguida por re-cristalização e/ou purificação de HPLC preparativa.

Procedimento geral 4b (GP 4b): Formação de pirazolopiridinas N1- substituídas (Condições B)

Etapa 1

A anilina (1,2 eq.) foi dissolvida em 10 mL de acetonitrila e trata- da com trifosgene (0,2 mmol, 0,4 eq.) e agitada em temperatura ambiente durante 1 h na qual o 2-piridiltriflato foi adicionado e a agitação foi continua- da em r.t. durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada e a uréia crua utilizada na ciclização subseqüente sem purificação adicional.

Etapa 2

A uréia crua de etapa 1 (1 eq.) foi dissolvida em 1-PrOH (12-15 mL por mmol de uréia) e tratada opcionalmente com Et3N (1,5 eq) e subse- qüentemente com a respectiva hidrazina substituída comercialmente dispo- nível (1-3 eq.). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 3 h, concen- trada em vácuo e o produto de pirazolopiridina foi isolado por cromatografia de coluna flash seguida por re-cristalização e/ou purificação de HPLC prepa- rativa.

Procedimento geral 4c (GP 4c): Preparação de 1H-pirazolopiridinas (Condições A)

Etapa 1

Etapa 2

A uréia crua ou purificada de etapa 1 (1 eq.) foi dissolvida em 1- PrOH (12-15 mL por mmol de uréia) e tratada opcionalmente com Et3N (1,5 eq) e subseqüentemente com hidrato de hidrazina a 80% (1-3 eq.). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 3 h, concentrada em vácuo e o produ- to de pirazolopiridina foi isolado por cromatografia de coluna flash seguida por re-cristalização e/ou purificação de HPLC preparativa.

Procedimento geral 4d (GP 4d): Preparação de 1H-pirazolopiridinas

(Condições B)

Etapa 1

A anilina (1,2 eq.) foi dissolvida em 10 mL de acetonitrila e trata- da com trifosgene (0,2 mmol, 0,4 eq.) e agitada em temperatura ambiente durante 1 h na qual o 2-piridiltriflato foi adicionado e a agitação foi continua- da em r.t. durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada e a uréia crua utilizada na ciclização subseqüente sem purificação adicional. Etapa 2

A uréia crua ou purificada de etapa 1 (1 eq.) foi dissolvida em 1- PrOH (12-15 mL por mmol de uréia) e tratada opcionalmente com EtsN (1,5 eq) e subseqüentemente com hidrato de hidrazina a 80% (1-3 eq.)· A mistura resultante foi agitada a 100 0C durante 3 h, concentrada em vácuo e o pro- duto de pirazolopiridina foi isolado por cromatografia de coluna flash seguida por re-cristalização e/ou purificação de HPLC preparativa.

Procedimento geral 5 (GP 5): N1-Alquilação de 1H-pirazolopiridinas

A respectiva 1 H-pirazolopiridina foi dissolvida em DMF seco sob uma atmosfera de argônio e tratada com hidreto de sódio e subseqüente- mente agitada a 50°C durante 1 h. Uma solução do respectivo haleto de alquila em DMF foi adicionada gota a gota e a agitação foi continuada a 50 °C durante 1 h. [Em casos onde o respectivo haleto está apenas disponível como um sal (por exemplo sal de hidrobrometo ou cloridrato), este sal foi dissolvido em DMF e tratado com Et3N, e a suspensão resultante foi adicio- nada à 1 H-pirazolopiridina desprotonada sob filtração através de um filtro Millipore.] A mistura reacional foi diluída com EtOAc, saciada com água, a camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combina- das foram secadas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna flash opcionalmente seguida por recristalização ou purificação de HPLC preparati- va produziu as pirazolopiridinas alquiladas desejadas.

Procedimento geral 6 (GP 6): Desaminação de Aminopirazolopiridinas

O respectivo composto aminopirazol (1 eq.) foi dissolvido em EtOH (1,8 mL por mmol) e tratado com ácido sulfúrico concentrado e aque- cido para 80°C. Nesta temperatura nitrito de sódio (2,5 eq.) foi adicionado porção a porção e a agitação ao refluxo foi continuada até TLC indicar con- sumo completo do material de partida (habitualmente dentro de 1h após conclusão da adição de nitrito de sódio). A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida em gelo. O precipitado foi filtrado e lavado com água gelada. Opcionalmente, o produto cru foi apreendido em acetato de etila, lavado com solução de bicarbonato de sódio e salmoura, secado e concentrado em vácuo. Em alguns casos, etapas de purificação adicionais (cromatografia de coluna flash e/ou HPLC preparativa) foram ne- cessárias.

Procedimento geral 7 (GP 7): Formação e ciclização de amida

Etapa 1

A respectiva anilina (1 eq.) foi dissolvida em DCM (12 mL por mmol de anilina) e tratada com piridina (1,5 eq.) e o respectivo cloreto de ácido carboxílico (1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente até TLC indicar consumo completo da anilina de partida (habitual- mente 16 h). A mistura reacional foi saciada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas e concentradas em vácuo. Na maioria dos casos, a amida crua foi utilizada na ciclização subse- qüente sem outra purificação, entretanto, em casos com formação de amida incompleta (como avaliado por TLC), cromatografia de coluna flash foi apli- cada para purificação.

Etapa 2

A amida crua ou purificada de etapa 1 (1 eq.) foi dissolvida em 1- PrOH (12-15 mL por mmol de amida) e tratada opcionalmente com Et3N (1,5 eq) e subseqüentemente com hidrato de hidrazina a 80% ou uma hidrazina substituída (1-3 eq.). A mistura resultante foi agitada a 100 0C durante 3 h, concentrada em vácuo e o produto de pirazolopiridina foi isolado por croma- tografia de coluna flash seguida por re-cristalização e/ou purificação de H- PLC preparativa.

Procedimento geral 8 (GP 8): Formação e ciclização de sulfonamida

Etapa 1

A respectiva anilina (1 eq.) foi dissolvida em DCM (12 mL por mmol de anilina) e tratada com piridina (1,5 eq.) e o respectivo cloreto de sulfonila (1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente até TLC indicar consumo completo da anilina de partida (habitualmente 16 h). A mistura reacional foi saciada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas e concentradas em vácuo. Na maioria dos casos, a sulfonamida crua foi utilizada na ciclização subseqüen- te sem outra purificação, entretanto, em casos com formação de sulfonamida incompleta (como avaliado por TLC), cromatografia de coluna flash foi apli- cada para purificação. Etapa 2

A sulfonamida crua ou purificada de etapa 1 (1 eq.) foi dissolvida em 1-PrOH (12-15 mL por mmol de sulfonamida) e tratada opcionalmente com Et3N (1,5 eq) e subseqüentemente com hidrato de hidrazina a 80% ou uma hidrazina substituída (1-3 eq.). A mistura resultante foi agitada a 100 0C durante 3 h, concentrada em vácuo e o produto de pirazolopiridina foi isolado por cromatografia de coluna flash seguida por re-cristalização e/ou purifica- ção de HPLC preparativa.

Procedimento geral 9 (GP 9): Saponificação de éster

O éster de ácido carboxílico foi tratado com EtOH e solução de hidróxido de sódio aquosa (1 M) e agitado durante 3 horas a 80 °C. À solu- ção resfriada foi adicionado o mesmo volume de água. A mistura foi acidifi- cada com uma solução a 20% de ácido cítrico. O precipitado foi filtrado, la- vado com água e secado para produzir o ácido carboxílico. Procedimento geral 10 (GP 10): Formação de amida

O ácido carboxílico (1 eq.) foi suspenso em DCM e tratado com a amina (1,3 eq.) e 4-metilmorfolina (5 eq.). A suspensão foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e em seguida resfriada com gelo. 2,4,6-Trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) foi adicionado e a solução agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo, apreendida em solução de bicarbonato de sódio e agitada. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir a amida. Em alguns casos, etapas de purificação adicionais (croma- tografia de coluna flash e/ou HPLC preparativa) foram necessárias.

INTERMEDIÁRIOS SINTÉTICOS

Intermediário 1.1

Preparação de 6-íerc-Butil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridina-3-carbo- nitrila Em analogia ao GP 1, a reação de 61,7 g de acetato de amônio (800 mmol, 8 eq.), 10,73 ml de cianoacetato de etila (100 mmol, 1 eq.), 12,55 ml de 3,3-dimetilbutan-2-ona (100 mmol, 1 eq.), e 15,12 g de 4-nitrobenzal- deído (100 mmol, 1 eq.) produziu 10,02 g de produto (34 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 12,38 (br. s, 1 H); 8,34 (d, 2 H); 7,89 (d, 2 H); 6,28 (s, 1 H); 1,28 (s, 9 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 298.

Intermediário 1.2

Preparação de 6-lsopropil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridina-3-carbonitrila

<formula>formula see original document page 79</formula>

Em analogia ao GP 1, a reação de 61,7 g de acetato de amônio (800 mmol, 8 eq.), 10,67 ml de cianoacetato de etila (100 mmol, 1 eq.), 10,71 ml de 3-metil-butan-2-ona (100 mmol, 1 eq.), e 15,12 g de 4-nitrobenzaldeído (100 mmol, 1 eq.) produziu 4,24 g de produto (15 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 12,62 (br. s, 1 H); 8,34 (d, 2 H); 7,87 (d, 2 H); 6,35 (s, 1 H); 2,87 (sept, 1 H); 1,20 (d, 6 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 284.

Intermediário 1.3

Preparação de 6-Metil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridina-3-carbonitrila <formula>formula see original document page 80</formula>

Em analogia ao GP 1, a reação de 8,16 g de acetato de amônio (106 mmol, 8 eq.), 1,41 ml de cianoacetato de etila (13,23 mmol, 1 eq.), 0,98 ml de acetona seca (13,23 mmol, 1 eq.), e 2 g de 4-nitrobenzaldeído (13,23 mmol, 1 eq.) produziu 1,56 g de produto (46 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 12,76 (br. s, 1 H); 8,34 (d, 2 H); 7,84 (d, 2 H); 6,36 (s, 1 H); 2,30 (s, 3 H).

Intermediário 1.4

Preparação de 6-Ciclopropil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridina-3-carbo- nitrila

<formula>formula see original document page 80</formula>

Em uma modificação do GP 1, a reação de 17,9 g de acetato de amônio (233 mmol, 7 eq.), 3,5 ml de cianoacetato de metila (40 mmol, 1,2 eq.), 3,8 ml de 1-ciclopropil-etanona (38 mmol, 1,15 eq.), e 5 g de 4-nitroben- zaldeído (33 mmol, 1 eq.) produziu 3,23 g de produto (11,5 mmol, 35% de produção).

1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 12,82 (br. s, 1 H); 8,37 (d, 2 H); 7,88 (d, 2 H); 6,10 (s, 1 H); 2,00 (m, 1 H); 1,00 - 1,25 (m, 4 H).

Intermediário 1.5

Preparação de éster etílico de ácido 2-[5-Ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-oxo-1,6- diidro-piridin-2-il]-2-metil-propiônico <formula>formula see original document page 81</formula>

Em analogia ao GP 1, a reação de 1,85 g de acetato de amônio

(24 mmol, 8 eq.), 0,28 ml de cianoacetato de etila (3 mmol, 1 eq.), 475 mg de éster etílico de ácido 2,2-dimetil-3-oxo-butírico (3 mmol, 1 eq.), e 453 mg de 4-nitrobenzaldeído (3 mmol, 1 eq.) produziu 125 mg de produto (11 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,30 (d, 2 H); 7,79 (d, 2 H); 6,16 (s, 1 H); 4,04 (q, 2 H); 1,41 (s, 6 H); 1,11 (t, 3 H) (isolado como sal de aceta- to).

Intermediário 1.6

Preparação de éster etílico de ácido 1-[5-Ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-oxo-1,6- diidro-piridin-2-il]-ciclopropanocarboxílico

(375 mmol, 8 eq.), 5 ml de cianoacetato de etila (47,3 mmol, 1 eq.), 7,32 g de éster etílico de ácido 1-acetil-ciclopropanocarboxílico (47 mmol, 1 eq.), e 7,08 g de 4-nitrobenzaldeído (47 mmol, 1 eq.) produziu 7,2 g de produto (43% de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 13,12 (br. s, 1 H); 8,38 (d, 2 H); 7,94 (d, 2 H); 6,51 (br. s, 1 H); 4,10 (q, 2 H); 1,49 (br. s, 4 H); 1,16 (t, 3 H). intermediário 1.7

Em analogia ao GP 1, a reação de 28,9 g de acetato de amônio Preparação de 6-Furan-2-il-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridina-3-carbonitrila

<formula>formula see original document page 82</formula>

Em analogia ao GP 1, a reação de 1,85 g de acetato de amônio (24 mmois, 8 eq.), 0,28 ml de cianoacetato de etila (3 mmols, 1 eq.), 330 mg de furan-2-carbaldeído (3 mmols, 1 eq.), e 453 mg de 4-nitrobenzaldeído (3 mmol, 1 eq.) produziu 362 mg de produto (39% de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,29 (d, 2 H); 7,79 (d, 2 H); 7,73 (m, 1 H); 7,01 (d, 1 H); 6,57 (dd, 1 H); 6,50 (s, 1 H) (isolado como sal de acetato).

Intermediário 1.8

Preparação de 4-(4-Nitro-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridina-3-carbonitrila

<formula>formula see original document page 82</formula>

Etapa 1

Em um frasco equipado com um separador de água Dean-Stark AcOH glacial (6 ml, 0,100 mol) e acetato de amônio (3,85 g, 0,050 mol) fo- ram colocados. O frasco foi suavemente aquecido para dissolver o acetato de amônio. Em seguida uma solução de 4-nitroacetofenona (20,6 g, 0,125 mol) em benzeno (150 ml) e malononitrila (8,25 g, 0,125 mol) foram adicio- nados. A solução foi aquecida ao refluxo vigoroso durante 4 h, resfriada, la- vada com água (3 χ 100 ml), e secada sobre Na2SO4. Benzeno foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom, espesso. O óleo foi dissolvido em etanol quente (100 ml), esfriado para O°C, o precipitado foi filtrado e secado. Produção 20,9 g (98 mmols, 79%).

1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,38 (d, 2 H); 7,71 (d, 2 H); 2,40 (S, 3 H).

Etapa 2

Dimetil acetal de dimetilformamida (10 ml, 72,8 mmols) foi adi- cionado à suspensão do produto de etapa 1 (13,0 g, 61 mmol) e AcOH (4,4 ml, 72,8 mmols). A mistura foi aquecida até começar a ferver. Após resfria- mento, 25 ml de isopropanol foram adicionados à mistura, ela foi filtrada, lavada com isopropanol e secada. 13,0 g de produto cru contendo 85% da enamina desejada foram obtidos.

1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 8,35 (d, 2 H); 7,50 (d, 2 H); 6,50 (d, 1 H); 5,85 (d, 1 H); 3,05 (s, 6 H).

Etapa 3

A enamina crua de etapa 2 (13,0 g, 41,2 mmol) foi dissolvida em ácido acético (130 ml) contendo ácido sulfúrico a 98% (26 ml) e água (39 ml). A solução foi refluxada durante 2 h. Após resfriamento, o precipitado foi filtrado e lavado com água. Produção 6,8 g (28 mmol, 58%).

1H-RMN (DMSO; 300 MHz): 12,80 (br. s, 1 H); 8,40 (d, 2 H); 7,85 - 7,95 (m, 3 H); 6,5 (d, 1 H);

MS (LCMS): [M+H]+ = 242.

Intermediário 2.1

Preparação de éster 6-terc-butil-3-ciano-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-ílico de áci- do trifluorometanossulfônico Em analogia ao GP 2, a reação de 3,51 g do intermediário 1.1 (11,8 mmol, 1 eq.), 1,43 ml de piridina seca (17,7 mmols, 1,5 eq.), 2,98 ml de anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (17,7 mmols, 1,5 eq.) em 95 ml de DCM produziu 4,42 g de triflato de 2-piridila (10,4 mmols, 88 % de produ- ção).

1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,47 (d, 2 H); 8,08 (d, 2 H); 7,93 (s, 1 H); 1,38 (s, 9 H).

Intermediário 2.2

Preparação de éster 3-ciano-6-isopropil-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-ílico de áci- do trifluorometanossulfônico

<formula>formula see original document page 84</formula>

Em analogia ao GP 2, a reação de 4,19 g do intermediário 1.2 (14,8 mmols, 1 eq.), 1,79 ml de piridina seca (22,2 mmols, 1,5 eq.), 3,73 ml de anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (22,2 mmols, 1,5 eq.) em 110 ml de DCM produziu 5,6 g de triflato de 2-piridila (13,5 mmols, 91 % de pro- dução).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,42 (d, 2 H); 8,01 (d, 2 H); 7,87 (s, 1 H); 3,2t) (sept, 1 H); 1,24 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 416. intermediário 2.3

Preparação de éster 3-ciano-6-metil-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-ílico de ácido trifluorometanossulfônico <formula>formula see original document page 85</formula>

Em analogia ao GP 2, a reação de 4,5 g do intermediário 1.3 (17,6 mmols, 1 eq.), 2,13 ml de piridina seca (26,4 mmols, 1,5 eq.), 4,45 ml de anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (26,4 mmols, 1,5 eq.) em 140 ml de DCM produziu 2,9 g de triflato de 2-piridila (7,4 mmols, 42 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,42 (d, 2 H); 7,98 (d, 2 H); 7,88 (s, 1 H); 2,62 (s, 3 H).

Intermediário 2.4

Preparação de éster 3-ciano-6-ciclopropil-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-ílico de ácido trifluorometanossulfônico

<formula>formula see original document page 85</formula>

Em uma modificação ao GP 2, a reação de 1,5 g do intermediá- rio 1.4 (5,3 mmols, 1 eq.), e 2,69 ml de anidrido de ácido trifluorometanossul- fônico (16 mmols, 3 eq.) em piridina pura produziu 1,49 g de triflato de 2- piridila (3,6 mmols, 68 % de produção).

1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 8,41 (d, 2 H); 7,78 (d, 2 H); 7,40 (s, 1 H); 2,15 (m,1 H); 1,20- 1,30 (m, 4 Η).

Intermediário 2.5

Preparação de éster etílico de ácido 1-[5-Ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-trifluorome- tanossulfonilóxi-piridin-2-il]-ciclopropanocarboxílico

<formula>formula see original document page 86</formula>

Em analogia ao GP 2, a reação de 7,2 g do intermediário 1.6 (20,4 mmols, 1 eq.), 2,5 ml de piridina seca (30,6 mmols, 1,5 eq.), 5,14 ml de anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (30,6 mmols, 1,5 eq.) em 320 ml de DCM produziu 4,2 g de triflato de 2-piridila (8,65 mmols, 43 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,47 (d, 2 H); 8,25 (s, 1 H); 8,05 (d, 2 H); 4,14 (q, 2 H); 1,75 (m, 2 H); 1,62 (m, 2 H); 1,17 (t, 3 H).

Intermediário 2.6

Preparação de éster 3-ciano-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-ílico de ácido trifluoro- metanossulfônico

<formula>formula see original document page 86</formula>

Em analogia ao GP 2, a reação de 11,3 g do intermediário 1.8 (47 mmol, 1 eq.), 5,6 ml de piridina seca (70 mmols, 1,5 eq.), 12 ml de ani- drido de ácido trifluorometanossulfônico (70 mmols, 1,5 eq.) em 450 ml de DCM produziu 12,2 g de triflato de 2-piridila (33 mmols, 70 % de produção). 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,85 (d, 1 H); 8,50 (d, 2 H); 8,00 - 8,20 (m, 3 H).

MS (LCMS): [M+H]+ = 374.

Intermediário 3.1

Preparação de éster 4-(4-amino-fenil)-6-íerc-butil-3-ciano-piridin-2-ílico de ácido trifluorometanossulfônico

(11,3 mmols, 1 eq.) com 12,8 g de diidrato de cloreto de estanho (II) (56,6 mmols, 5 eq.) em 80 ml de EtOH produziu 4 g da anilina (10 mmols, 88 % de produção), que foi utilizada sem outra purificação.

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 7,61 (s, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 6,68 (d, 2 H); 5,91 (br. s, 2 H); 1,29 (s, 9 H). Intermediário 3.2

Preparação de éster 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-6-isopropil-piridin-2-ílico de ácido trifluorometanossulfônico

<formula>formula see original document page 87</formula>

Em analogia ao GP 3, a reação de 4,7 g do intermediário 2.1

<formula>formula see original document page 87</formula>

Em analogia ao GP 3, a reação de 5,6 g do intermediário 2.2 (13,5 mmols, 1 eq.) com 15,6 g de diidrato de cloreto de estanho (II) (69,1 mmols, 5 eq.) em 100 ml de EtOH produziu a amina desejada em uma pro- dução quantitativa.

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 7,63 (s, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 6,67 (d, 2 H); 5,91 (br. s, 2 H); 3,10 (sept, 1 H); 1,20 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 386.

Intermediário 3.3

Preparação de éster 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-6-metil-piridin-2-ílico de ácido trifluorometanossulfônico

<formula>formula see original document page 88</formula>

Em analogia ao GP 3, a reação de 866 mg do intermediário 2.,3 (2,24 mmol, 1 eq.) com 2,52 g de diidrato de cloreto de estanho (II) (11,18 mmol, 5 eq.) em 11 ml de EtOH produziu a amina desejada em uma produ- ção quantitativa.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 7,66 (s, 1 H); 7,48 (d, 2 H); 6,67 (d, 2 H); 5,91 (br. s, 2 H); 2,52 (s, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 358.

Intermediário 3.4

Preparação de éster 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-6-ciclopropil-piridin-2-ílico de ácido trifluorometanossulfônico <formula>formula see original document page 89</formula>

Em analogia ao GP 3, a reação de 1,49 g do intermediário 2.4 (3,6 mmols, 1 eq.) com 4,1 g de diidrato de cloreto de estanho (II) (18,19 mmols, 5 eq.) em 20 ml de EtOH produziu 1,2 g da anilina desejada (3,1 mmols, 86 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 7,76 (s, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 6,70 (d, 2 H); 5,92 (br. s, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 1,15 - 1,20 (m, 2 H); 0,96 - 1,00 (m, 2 H).

Intermediário 3.5

Preparação de éster etílico de ácido 1-[4-(4-Amino-fenil)-5-ciano-6-trifluoro- metanossulfonilóxi-piridin-2-il]-ciclopropanocarboxílico

<formula>formula see original document page 89</formula>

Em analogia ao GP 3, a reação de 3,8 g do intermediário 2.5 (7,8 mmols, 1 eq.) com 8,83 g de diidrato de cloreto de estanho (II) (39,1 mmols, 5 eq.) em 200 ml de EtOH produziu 3,57 g da anilina (7,38 mmols, 94% de produção), que foi utilizada sem outra purificação.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,01 (s, 1 H); 7,55 (d, 2 H); 6,72 (d, 2 H); 6,00 (br. s, 2 H); 4,13 (q, 2 H); 1,66 (m, 2 H); 1,56 (m, 2 H); 1,16 (t, 3 H). Intermediário 3.6

Preparação de éster 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-piridin-2-ílico de ácido trifluo- rometanossulfônico

<formula>formula see original document page 90</formula>

Em analogia ao GP 3, a reação de 5,6 g do intermediário 1.12 (15 mmols, 1 eq.) com 16,92 g de diidrato de cloreto de estanho (II) (75 mmols, 5 eq.) em 75 ml de EtOH produziu 4,41 g do produto desejado (86 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,52 (d, 1 H); 7,75 (d, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 6,68 (d, 2 H); 5,98 (br. s, 2 H).

Intermediário 4.1

Preparação de éster 6-íerc-butil-3-ciano-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]- fenil}-piridin-2-ílico de ácido trifluorometanossulfônico

<formula>formula see original document page 90</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 1), a reação de 500 mg do inter- mediário 3.1 (1,25 mmol, 1 eq.) com 0,18 ml de 1-isocianato-3-trifIuorometil- benzeno (1,25 mmol, 1 eq.) em 4,5 ml de DCM produziu a uréia crua, que não foi também purificada porém utilizada diretamente em etapas de cicliza- ção subseqüentes.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,17 (s, 1 H); 9,13 (S, 1 H); 7,99 (br. s, 1 H); 7,76 (s, 1 H); 7,66 - 7,74 (m, 4 H); 7,57 (br. d, 1 H); 7,49 (t, 1 H); 7,30 (br. d, 1 H); 1,32 (s, 9 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 587.

Intermediário 4.2

Preparação de éster 3-ciano-6-isopropil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]- fenil}-piridin-2-ílico de ácido trifluorometanossulfônico

<formula>formula see original document page 91</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 1), a reação de 5,4 g do interme- diário 3.2 (14 mmols, 1 eq.) com 3,15 g de 1-isocianato-3-trifluorometil- benzeno (16,82 mmols, 1,2 eq.) em 50 ml de DCM produziu a uréia crua em produção quantitativa, que foi utilizada para ciclizações subseqüentes sem outra purificação.

1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 9,17 (s, 2 H); 8,00 (br. s, 1 H); 7,76 (s, 1 H); 7,66 - 7,73 (m, 4 H); 7,58 (br. d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (br. d, 1 H); 3,17 (sept., 1 H); 1,23 (d, 6 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 573.

Intermediário 4.3

Preparação de éster 3-ciano-6-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]- fenil}-piridin-2-ílico de ácido trifluorometanossulfônico <formula>formula see original document page 92</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 1), a reação de 357,3 mg do in- termediário 3.3 (1 mmol, 1 eq.) com 0,16 ml de 1-isocianato-3-trifluorometil- benzeno (1,2 mmol, 1,2 eq.) em 10 ml de DCM produziu a uréia crua, que foi utilizada para ciclizações subseqüentes sem outra purificação.

1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,54 (s, 1 H); 9,52 (s, 1 H); 7,99 (br. s, 1 H); 7,79 (s, 1 H); 7,66 - 7,71 (m, 4 H); 7,57 (br. d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (br. d, 1 H); 2,58 (s, 3 H).

Intermediário 4.4

Preparação de éster etílico de ácido 1-{5-Ciano-4-[4-(3-fenil-ureído)-fenil]-6- trifluorometanossulfonilóxi-piridin-2-il}-ciclopropanocarboxílico

<formula>formula see original document page 92</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 1), a reação de 890 mg do inter- mediário 3.5 (1,95 mmol, 1 eq.) com 0,25 ml de isocianatobenzeno (2,35 mmols, 1,2 eq.) em 15 ml de DCM produziu 820 mg da uréia (1,43 mmol, 73% de produção), que foi utilizada sem outra purificação. 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,08 (s, 1 H); 8,83 (s, 1 H); 8,14 (s, 1 H); 7,72 (m, 4 H); 7,48 (d, 2 H); 7,30 (m, 2 H); 7,00 (m, 1 H); 4,15 (q, 2 H); 1,71 (m, 2 H); 1,60 (m, 2 H); 1,18 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 575 (100 %).

Intermediário 4.5

Preparação de éster etílico de ácido 1 -(5-Ciano-6-trifluorometanossulfonilóxi- 4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxíH

<formula>formula see original document page 93</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 1), a reação de 3,3 g do interme- diário 3.5 (7,25 mmols, 1 eq.) com 1,63 g de 1-isocianato-3-trifluorometil- benzeno (8,7 mmols, 1,2 eq.) em 150 ml de DCM produziu 3,78 g da uréia (5,9 mmols, 81 % de produção), após purificação por cromatografia de colu- na flash.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,22 (s, 1 H); 9,21 (s, 1 H); 8,15 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,73 (m, 4 H); 7,60 (m, 1 H); 7,54 (m, 1 H); 7,34 (m, 1 H); 4,15 (q, 2 H); 1,71 (m, 2 H); 1,60 (m, 2 H); 1,18 (t, 3 H).

Intermediário 4.6

Preparação de éster etílico de ácido 1-(5-Ciano-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil- fenil)-ureído]-fenil}-6-trifluorometanossulfonilóxi-piridin-2-il)-ciclopropanocar- boxílico <formula>formula see original document page 94</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 1), a reação de 0,95 g do interme- diário 3.5 (2,1 mmols, 1 eq.) com 0,38 g de 2-fluoro-5-metil-1-isocianato- benzeno (2,5 mmol, 1,2 eq.) em 25 ml de DCM produziu 1,0 g da uréia (66 % de produção), que foi utilizada sem outra purificação.

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,45 (s, 1 H); 8,64 (s, 1 H); 8,15 (s, 1 H); 7,99 (d, 1 H); 7,76 (d, 2 H); 7,70 (d, 2 H); 7,13 (dd, 1 H); 6,83 (m, 1 H); 4,14 (q, 2 H); 2,28 (s, 3 H); 1,71 (m, 2 H); 1,60 (m, 2 H); 1,18 (t, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 607.

Intermediário 5.1

Preparação de 1-[4-(3-Amino-6-íerc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]- 3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 94</formula>

Em analogia ao GP 4c, a reação do intermediário 3.1 (500 mg, 1,25 mmol, 1 eq.) com 1-isocianato-3-trifluorometil-benzeno (0,18 mL, 1,25 mmol, 1,1 eq.) em 4,5 ml de DCM seguida por tratamento da uréia crua iso- lada com 180 μL de hidrato de hidrazina a 80% (3,75 mmol, 3 eq.) em 15,6 ml de 1-PrOH produziu 127 mg da 1H-pirazolopiridina (0,272 mmol, 22 % de produção durante 2 etapas). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 12,09 (s, 1 H); 9,11 (s, 1 H); 9,01 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,61 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,50 (m, 3 H); 7,29 (d, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 4,99 (s, 2 H); 1,33 (s, 9 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 469. Intermediário 5.2

Preparação de 1-[4-(3-Amino-6-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]- 3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 95</formula>

Em analogia ao GP 4c (etapa 2), a reação do intermediário 4.2 (286,2 mg, 0,5 mmol) com 91 μΙ de hidrato de hidrazina (1,9 mmol, 3,8 eq.) em 7,5 ml de 1-PrOH produziu 70 mg da 1H-pirazolopiridina (0,154 mmol, 31% de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 12,07 (br. s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 9,00 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,49 (t, 1H); 7,29 (d, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,48 (br. s, 2 H); 3,07 (sept, 1 H); 1,25 (d, 6 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 455.

Intermediário 5.3

Preparação de 1 -[4-(3-Amino-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3- trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 95</formula> Em analogia ao GP 4c, a reação do intermediário 3.3 (357 mg, 1 mmol, 1 eq.) com 1-isocianato-3-trifluorometil-benzeno (0,16 mL, 1,21 mmol, 1,2 eq.) em 10 ml de DCM seguida por tratamento da uréia crua isolada com 150 μL de hidrato de hidrazina a 80% (3 mmol, 3 eq.) em 15 ml de 1-PrOH produziu 149 mg da 1H-pirazolopiridina (0,35 mmol, 35 % de produção du- rante 2 etapas).

1H-RMN (de-DMSO; MHz): 12,02 (br. s, 1 H); 9,18 (br. s, 1 H); 9,12 (br. s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,49 (t, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,29 (d, 1 H); 6,76 (s, 1 H); 4,48 (br. s, 2 H); 2,49 (s, 3 H).

Intermediário 5.4

Preparação de éster etílico de ácido 1-{3-Amino-4-[4-(3-fenil-ureído)-fenil]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-ciclopropanocarboxílico

<formula>formula see original document page 96</formula>

Em analogia ao GP 4c (etapa 2), a reação do intermediário 4.4 (420 mg, 0,73 mmol, 1 eq.) com 110 μL de hidrato de hidrazina a 80% (2,19 mmols, 3 eq.) em 20 ml de 1-PrOH produziu 242 mg da 1 H-pirazolopiridina (0,53 mmol, 72 % de produção ).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 12,19 (br. s, 1 H); 8,92 (br. s, 1 H); 8,76 (br. s, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,53 (m, 2 H); 7,48 (m, 2 H); 7,30 (m, 2 H); 7,02 (s, 1 H); 6,99.

Intermediário 5.5

Preparação de 1 -[4-(3-Amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluo- rometil-fenil)-uréia <formula>formula see original document page 97</formula>

Em analogia ao GP 4c, a reação do intermediário 3.6 (1 eq.) com 1-isocianato-3-trifluorometil-benzeno (1,1 eq.) em DCM (0,01 M) seguida por tratamento da uréia crua isolada com hidrato de hidrazina a 80% (3 eq.) em 1-PrOH (0,07 M) produziu a pirazolopiridina desejada que foi também purifi- cada por HPLC preparativa.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,20 (s, 1 H); 9,12 (s, 1 H); 8,37 (d, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,53 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,91 (d, 1 H) (Sal de TFA).

MS (ESI): [M+H]+ = 413.

Os seguintes intermediários 5.6 a 5.45 foram preparados em analogia aos intermediários 5.1 a 5.5 dos respectivos intermediários de anili- na e dos respectivos isocianatos e ciclização subseqüente com hidrato de hidrazina aplicando-se o procedimento geral GP 4c.

<table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table>

Os seguintes intermediários 6.1 a 6.4 foram preparados das res- pectivas anilinas aplicando-se o procedimento geral GP 4d. <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table>

Intermediário 7.1

Preparação de 1 -[4-(3-Amino-6-terc-butil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 105</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação do intermediário 4.1 (0,41 mmol) com 67 μL de hidrazina de metila (1,26 mmol, 3 eq.) em 7 ml de 1-PrOH produziu 25 mg da pirazolopiridina (0,052 mmol, 13 % de produção durante 2 etapas).

1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 9,10 (s, 1 H); 9,02 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,50 - 7,64 (m, 6 H); 7,30 (d, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 4,59 (br. s, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 1,37 (s, 9 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 483.

Intermediário 7.2

Preparação de 1-{4-[3-Amino-6-íerc-butil-1-(2-hidróxi-etil)-1 H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 106</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação do intermediário 4.1 (0,42 mmol) com 85 μΙ de etanol de 2-hidrazino (1,26 mmol, 3 eq.) em 7 ml de 1-PrOH produziu 39 mg da pirazolopiridina (0,076 mmol, 18 % de produ- ção durante 2 etapas).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,42 (s, 1 H); 9,32 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,59 (d, 1 H); 7,47 - 7,52 (m, 3 H); 7,29 (d, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 4,83 (t, 1 H); 4,60 (br.s, 2 H); 4,24 (t, 2 H); 3,73 - 3,80 (m, 2 H); 1,36 (s, 9 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 513.

Intermediário 7.3

Preparação de éster etílico de ácido (3-Amino-6-te/r-butil-4-{4-[3-(3-trifluo- rometil-fenil)-ureído]-fenil}-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acético

<formula>formula see original document page 106</formula>

Em uma modificação ao GP 4a (etapa 2), intermediário 4.1 (0,42 mmol) foi dissolvido em 7 ml de 1-PrOH e tratado com 195,8 mg de cloridra- to de éster metílico de ácido hidrazino-acético (1,26 mmol, 3 eq.) e 0,17 ml de Et3N (1,26 mmol, 3 eq.) produzindo após preparação típica e isolamento de produto, 26 mg da pirazolopiridina (0,047 mmol, 11 % de produção duran- te 2 etapas).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,04 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,46 - 7,64 (m, 6 H); 7,29 (d, 1 H); 7,00 (s, 1 H); 4,98 (s, 2 H); 4,70 (s, 2 H); 4,10 (q, 2 H); 1,33 (s, 9 H); 1,15 (t, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 555.

Intermediário 7.4

Preparação de 1 -[4-(3-Amino-6-isopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 107</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação do intermediário 4.2 (286,2 mg, 0,5 mmol) com 80 μl de hidrazina de metila (1,5 mmol, 3 eq.) em 7,5 ml de 1-PrOH produziu 183,1 mg da pirazolopiridina (0,39 mmol, 78 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,10 (s, 1 H); 9,01 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,79 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H) 3,76 (s, 3 H); 3,08 (sept., 1 H); 1,27 (d, 6 H).

Intermediário 7.5

Preparação de 1 -{4-[3-Amino-1 -(2-hidróxi-etil)-6-isopropil-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia <formula>formula see original document page 108</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação do intermediário 4.2 (286,2 mg, 0,5 mmol) com 100 μΙ de etanol de 2-hidrazino (1,5 mmol, 3 eq.) em 7,5 ml de 1-PrOH produziu 82,4 mg da pirazolopiridina (0,17 mmol, 33 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,10 (s, 1 H); 9,01 (s, 1 H); 8,01 (s, 1H); 7,63 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,79 (s, 1 H); 4,83 (t, 1 H); 4,39 (br. s, 2 H); 4,22 (t, 2 H); 3,75 (q, 2 H); 3,07 (sept., 1 H); 1,27 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 499.

Intermediário 7.6

Preparação de 1-[4-(3-Amino-1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]- 3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-uréia

Em analogia ao GP 4a, a reação do intermediário 3.3 (428,9 mg, 1,2 mmol) com 1-isocianato-2-fluoro-5-trifluorometil-benzeno (0,19 ml_, 1,32 mmol, 1,1 eq.) em 12 ml de DCM seguida por tratamento de uma metade da uréia crua assim formada com 96 μΙ_ de metilhidrazina (1,8 mmol, 3 eq.) em 9 ml de 1-PrOH produziu 80 mg da pirazolopiridina (0,175 mmol, 29 % de produção). 1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,40 (d, 1 H); 8,98 (s, 1 H); 8,60 (d, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,46 - 7,50 (m, 1 H); 7,35 - 7,40 (m,1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H); 3,75 (s, 3 H); 2,52 (s, 3 H);

MS (ESI): [M+H]+ = 459.

Intermediário 7.7

Preparação de éster etílico de ácido 1-{3-Amino-1-metil-4-[4-(3-fenil-ureído)- fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-ciclopropanocarboxílico

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação de 420 mg do inter- mediário 4.4 (0,73 mmol) com 120 μΙ de hidrazina de metila (2,2 mmol, 3 eq.) em 20 ml de 1-PrOH produziu 219 mg da pirazolopiridina (0,46 mmol, 64 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,94 (br. s, 1 H); 8,77 (br. s, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,55 (m, 2 H); 7,47 (m, 2 H); 7,30 (m, 2 H); 7,03 (s, 1 H); 6,99 (m, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 4,10 (q, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 1,54 (s, 4 H); 1,14 (t, 3H).

Intermediário 7.8

Preparação de éster etílico de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluo- rometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico <formula>formula see original document page 110</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação de 3,78 g do interme- diário 4.5 (5,9 mmols) com 940 μΙ de hidrazina de metila (17,7 mmols, 3 eq.) em 150 ml de 1-PrOH produziu 2,5 g da pirazolopiridina (4,7 mmols, 79 % de produção).

1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,14 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,68 (d, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,54 (m, 3 H); 7,33 (m, 1 H); 7,04 (s, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 4,10 (q, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 1,54 (s, 4 H); 1,14 (t, 3H).

Intermediário 7.9

Preparação de 1-[4-(3-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3- trifluorometil-fenil)-üréia

<formula>formula see original document page 110</formula>

Em analogia ao GP 4a, a reação do intermediário 3.6 (1,03 g, 3 mmol, 1 eq.) com 1-isocianato-3-trifluorometil-benzeno (0,44 mL, 3,3 mmols, 1,1 eq.) em 30 ml de DCM produziu 1,4 g da uréia crua (88%). 663 mg desta uréia crua foram tratados com 100 μL de metilhidrazina (1,8 mmol, 3 eq.) em 21 ml de 1-PrOH produzindo 326 mg da pirazolopiridina (61 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,02 (s, 1 H); 8,37 (d, 1 H); 8,01 (br. s, 1 H); 7,63 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,48 - 7,52 (m, 3 H); 7,29 (d, 1 H); 6,89 (d, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 427.

Os seguintes intermediários 7.10 a 7.12 foram preparados das respectivas anilinas aplicando-se o procedimento geral GP 4a.

<table>table see original document page 111</column></row><table>

Intermediário 7.13

Preparação de éster etílico de ácido 1-(3-Amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil- fenil)-ureído]-fenil}-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)- ciclopropanocarboxílico <formula>formula see original document page 112</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação de 1 g do intermediá- rio 4.6 (1,65 mmol) com 0,26 ml de hidrazina de metila (4,95 mmol, 3 eq.) em 50 ml de 1-PrOH produziu 0,7 g da pirazolopiridina (84 % de produção). (dd, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,55 (d, 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 7,04 (s, 1 H); 6,82 (m, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 4,10 (q, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 2,28 (s, 3 H); 1,54 (s, 4 H); 1,14 (t, 3 H). Intermediário 8.1

Preparação de 1-[4-(3-Amino-6-terc-butil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-fenil]-3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-uréia

0,63 mmol, 1,23 eq.) foi tratado com trifosgene (59,44 mg, 0,2 mmol, 0,4 eq.) e intermediário 3.1 (200 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) em 10 ml de acetonitrila. A u- réia crua foi subseqüentemente ciclizada com 48 μΙ_ de metilhidrazina (0,91 mmol, 1,8 eq.) em 10 ml de 1-PrOH para produzir 80 mg da N1-metil- pirazolopiridina (0,15 mmol, 30 % de produção durante 2 etapas).

H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,30 (s, 1 H); 8,57 (m, 1 H); 8,00

Em analogia ao GP 4b, 3-amino-5-terc-butilisoxazol (88,45 mg,

H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,55 (br. s, 1 H); 9,02 (br. s, 1 H); 7,60 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 6,92 (s, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 4,57 (br. s, 2 H); 3,77 (s, 3H); 1,36 (s, 9 H); 1,27 (s, 9 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 462.

Os seguintes intermediários 8.2 a 8.16 foram preparados das respectivas anilinas aplicando-se o procedimento geral GP 4b.

<table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table>

Intermediário 9.1

1 -{4-[3-Amino-6-isopropil-1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 116</formula>

Em analogia ao GP 5, a reação de 1-[4-(3-Amino-6-isopropil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia (136 mg, 0,3 mmol, 1 eq.) com 39,3 mg de NaH, 167 mg de cloridrato de 4-(2-Cloro-etil)- morfolina (0,9 mmol, 3 eq.), 0,12 ml de trietilamina (0,9 mmol, 3 eq.) em 3 + 3 ml de DMF produziu após purificação por HPLC 16,6 mg do produto dese- jado (10% de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,15 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,62 (d, 1 H); 7,52 - 7,58 (m, 3 H); 7,34 (d, 1 H); 6,83 (s, 1 H); 4,65 (br. s, 2 H); 4,35 (t, 2 H); 3,48 - 3,51 (m, 4 H); 3,12 (sept, 1 H); 2,73 (t, 2 H); 2,46 - 2,49 (m, 4 H); 1,30 (d, 6 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 568.

Os seguintes intermediários 9.2 a 9.7 foram preparados das 1H- pirazolopiridinas aplicando-se o procedimento geral GP 5 seguido por purifi- cação por HPLC preparativa.

<table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table>

Os seguintes intermediários 10.1 a 10.15 foram preparados apli- cando-se GP 7 ou GP 8 utilizando os respectivos intermediários de anilina, os respectivos cloretos de ácido carboxílico ou cloretos de sulfonila e subse- qüentemente hidrato de hidrazina ou hidrazinas substituídas. <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table>

Intermediário 11.1

Preparação de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)- ureído]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

<formula>formula see original document page 122</formula>

Em analogia ao GP 9, a reação de 0,96 g do intermediário 7.8 (1,78 mmol, 1 eq.) com 2,67 ml de solução de hidróxido de sódio (2,67 mmols, 1,5 eq.) em 20 ml de EtOH produziu 880 mg do produto desejado (97% de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 12,61 (br. s, 1 H); 9,15 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,68 (m, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,55 (m, 3 H); 7,33 (m, 1 H); 7,05 (br. s, 1 H); 4,65 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 1,53 (s, 2 H); 1,50 (s, 2 H).

Intermediário 11.2

Preparação de metilamida de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluoro- metil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico <formula>formula see original document page 123</formula>

Em analogia ao GP 10, a reação de 234 mg do intermediário 11.1 (0,46 mmol, 1 eq.) com 0,23 ml de metilamina (2M em THF; 0,46 mmol, 1 eq.), 0,25 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) e 0,54 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) em 10 ml de DCM produziu após purificação com cromatografia de coluna flash 40 mg do pro- duto desejado (17 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,18 (br. s, 1 H); 9,10 (br. s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,67 (m, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,53 (m, 3 H); 7,45 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 2,59 (d, 3 H); 1,37 (m, 2 H); 1,28 (m, 2 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 524.

Intermediário 11.3

Preparação de etilamida de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil- fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

<formula>formula see original document page 123</formula>

Em analogia ao GP 10, a reação de 430 mg do intermediário 11.1 (0,84 mmol, 1 eq.) com 0,7 ml de etilamina (2M em THF; 1,1 mmol, 1,3 eq.), 0,46 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) e 1 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) em 25 ml de DCM produziu 440 mg do produto desejado (97 % de produção). 1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,23 (br. s, 1 H); 9,15 (br. s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,74 (m, 1 H); 7,67 (m, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,53 (m, 3 H); 7,33 (m, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 3,11 (q, 2 H); 1,37 (m, 2H); 1,31 (m, 2 H); 1,00 (t, 3 H).

Intermediário 11.4

Preparação de isopropilamida de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluo- rometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropanocarbo- xílico

11.1 (0,4 mmol, 1 eq.) com 0,07 ml de isopropilamina (0,8 mmol, 2 eq.), 0,22 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) e 0,47 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil- [1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) em 10 ml de DCM produziu após purificação com cromatografia de coluna flash 110 mg do produto desejado (50 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,16 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,89 (d, 1 H); 7,66 (m, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,53 (m, 3 H); 7,32 (d, 1 H); 6,80 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,96 (sept, 1 H); 3,79 (s, 3 H); 1,38 (m, 2 H); 1,35 (m, 2 H); 1,08 (d, 6 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 552 (100 %).

Intermediário 11.5

Preparação de fenilamida de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluo- rometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropanocarbo- xílico

Em analogia ao GP 10, a reação de 205 mg do intermediário <formula>formula see original document page 125</formula>

Em analogia ao GP 10, a reação de 202 mg do intermediário 11.1 (0,4 mmol, 1 eq.) com 36,85 mg de anilina (0,4 mmol, 1 eq.), 0,22 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) e 0,47 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil- [1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) em 9 ml de DCM produziu após purificação com cromatografia de coluna flash 123 mg do produto desejado (53 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 10,12 (s, 1 H); 9,16 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,62 (m, 5 H); 7,53 (m, 3 H); 7,30 (m, 3 H); 7,05 (m, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 4,69 (br. s, 2 H); 3,82 (s, 3 H); 1,55 (m, 2 H); 1,52 (m, 2 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 586 (100 %).

Os seguintes intermediários 11.6 a 11.12 foram preparados em analogia ao GP10 e os intermediários anteriormente mencionados 11.2 a

11.5 reagindo-se o intermediário 11.1 com as respectivas aminas:

<table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table>

Intermediário 11.13

Preparação de amida de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil- fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

<formula>formula see original document page 127</formula>

Em analogia ao Synthetic Communications 20(8), 1203-1208 (1990), a reação de 148 mg do intermediário 7.8 (0,27 mmol, 1,4 eq.) com 0,39 ml de solução de metóxido de sódio (0,5 M em MeOH, 0,2 mmol, 1 eq.) e 42,44 mg de formamida (0,94 mmol, 4,8 eq.) em 2 ml de DMF produziu após purificação com HPLC preparativa 21 mg do produto desejado (15 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,16 (br. s, 1 H); 9,08 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,67 (m, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,54 (m, 3 H); 7,33 (m, 1 H); 7,11 (br. s, 2 H); 6,89 (s, 1 H); 4,66 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 1,39 (m, 2 H); 1,31 (m, 2 H).

Intermediário 11.14

Preparação de ácido 1-(3-Amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureído]-fenil}- 1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

<formula>formula see original document page 128</formula>

Em analogia ao GP 9, a reação de 0,7 g do intermediário 7.13 (1,39 mmol, 1 eq.) com 2,09 ml de solução de hidróxido de sódio (2,09 mmols, 1,5 eq.) em 15 ml de EtOH produziu 600 mg do produto desejado (91% de produção), que foi utilizado para as transformações subseqüentes sem outra purificação.

Intermediário 11.15

Preparação de 1-(4-{3-Amino-1-metil-6-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-ciclopropil]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}-fenil)-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 128</formula>

Em analogia ao GP 10, a reação de 200 mg do intermediário 11.14 (0,42 mmol, 1 eq.) com 0,052 ml de pirrolidina (0,63 mmol, 1,5 eq.), 0,23 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) e 0,5 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) em 15 ml de DCM produziu 125 mg do produto desejado (56 % de produção).

(dd, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,50 (d, 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 6,82 (m, 1 H); 6,62 (s, 1 H); 4,66 (br. s, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 3,39 (m, 2 H); 3,18 (m, 2 H); 2,28 (s, 3 H); 1,74 (m, 4 H); 1,49 (m, 2 H); 1,35 (m, 2 H). Intermediário 11.16

Preparação de dimetilamida de ácido 1-(3-Amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil- fenil)-ureído]-fenil}-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)- ciclopropanocarboxílico

11.14 (0,42 mmol, 1 eq.) com 0,32 ml de dimetilamina (0,63 mmol, 1,5 eq.), 0,23 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) e 0,5 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) em 15 ml de DCM produziu 136 mg do produto desejado (64 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,31 (s, 1 H); 8,57 (m, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 6,82 (m, 1 H); 6,58 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 2,91 (s, 3 H); 2,86 (s, 3 H); 2,28 (s, 3 H); 1,54 (m, 2 H); 1,34 (m, 2 H).

Intermediário 11.17

Preparação de ciclopropilamida de ácido 1-(3-Amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5- metil-fenil)-ureído]-fenil}-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)- ciclopropanocarboxílico

H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,31 (s, 1 H); 8,57 (m, 1 H); 8,00

Em analogia ao GP 10, a reação de 200 mg do intermediário <formula>formula see original document page 130</formula>

Em analogia ao GP 10, a reação de 200 mg do intermediário 11.14 (0,42 mmol, 1 eq.) com 36,1 mg de ciclopropilamina (0,63 mmol, 1,5 eq.), 0,23 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) e 0,5 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) em 15 ml de DCM produziu 178 mg do produto desejado (82 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,31 (s, 1 H); 8,58 (m, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 7,91 (d, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 6,82 (m, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 2,70 (m, 1 H); 2,28 (s, 3 H); 1,37 (m, 2 H); 1,33 (m, 2 H); 0,59 (m, 2 H); 0,43 (m, 2 H).

Intermediário 12.1

Preparação de 1,6-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina

<formula>formula see original document page 130</formula>

Em uma adoção do GP 4a (etapa 2), a reação do intermediário 2.3 (2 g, 5,16 mmol, 1 eq.) com 270 μL de hidrazina de metila (7,75 mmol, 1,5 eq.) em 90 ml de 1-PrOH a 100 0C durante 3h seguida por concentração da mistura reacional e filtração produziu 745 mg do composto alvo (51 % de produção ). Preparação extrativa do filtrado e subseqüente cromatografia de coluna flash forneceu uma segunda batelada do composto alvo.

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 8,33 (d, 2 H); 7,81 (d, 2 H); 6,88 (s, 1 H); 4,67 (d, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 2,55 (s, 3 H).

Intermediário 12.2 Preparação de 1,6-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina

Em uma adoção do GP 6, a reação do intermediário 12.1 (1010 mg, 3,57 mmol, 1 eq.) com 1,12 ml de ácido sulfúrico concentrado e 1220 mg de nitrito de sódio (17,61 mmol, 5 eq.) produziu o produto desejado em produção quantitativa.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,36 (d, 2 H); 8,24 (s, 1 H); 8,11 (d, 2 H); 7,39 (s, 1 H); 4,04 (s, 3 H); 2,66 (s, 3 H). Intermediário 12.3

Preparação de 4-(1,6-Dimetil-l M-pirazoioí3,4-b]piridin-4-ii)-fenÜamina Hidrogenação de 958 mg do intermediário 12.2 (3,57 mmol, 1 eq.) em 50 ml de EtOH/THF (3:2) na presença de 200 mg de Pd/C a 10% em temperatura ambiente durante 4h seguida por filtração da suspensão reacio- nal através de Celita e concentração em vácuo forneceu 850 mg do compos- to alvo (produção quantitativa) que foi utilizado sem outras etapas de purifi- cação.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,17 (s, 1 H); 7,57 (d, 2 H); 7,11 (s, 1 H); 6,68 (d, 2 H); 5,56 (s, 2 H); 3,98 (s, 3 H); 2,57 (s, 3 H). Intermediário 13.1 [Para uma rotina alternativa, veja intermediários 17.1 a 17.7]

Preparação de 6-Bromometil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridi- na <formula>formula see original document page 132</formula>

Uma mistura do intermediário 12.2 (1690 mg, 6,3 mmol, 1 eq.), N-bromossucinimida (NBS; 1680 mg, 9,5 mmol, 1,5 eq.) e azobisisobutironi- trila (AIBN; 50 mg, 5 mol%) em CHCI3 seco (200 mL) foi refluxada durante 14 h sob irradiação (300 W). Sob resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi saciada com solução de NaHCO3 aq. sat. e subse- qüentemente ajustada para pH ~ 8. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada e concentrada em vácuo. Cromatografia de coluna flash forneceu 1070 mg (3,08 mmol, 49% de produção) do composto alvo.

1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,15 (s, 1 H); 7,95 (d, 2 H); 7,41 (s, 1 H); 4,75 (s, 2 H); 4,20 (s, 3 H).

Intermediário 13.2

Preparação de 1-Metil-6-morfolin-4-ilmetil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b] piridina

<formula>formula see original document page 132</formula>

Uma mistura do intermediário 13.1 (0,38 g, 1,1 mmol, 1 eq.) e morfolina (0,3 ml, 3,3 mmol, 3 eq.) em DMF (5 ml) foi agitada em temperatu- ra ambiente durante a noite. Sob adição de água à mistura reacional, o pre- cipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir 0,23 g (0,65 mmol, 60%) do composto alvo como um sólido amarelo.

1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,10 (s, 1 H); 7,95 (d, 2 H); 7,50 (s, 2 H); 4,25 (s, 3 H); 3,85 (s, 2 H); 3,75 - 3,81 (m, 4 H); 2,60 - 2,70 (m, 4 Η).

Intermediário 13.3

Preparação de 4-(1-Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il)-fenilamina

Em uma adoção do GP 3, a reação do intermediário 13.2 (1000 mg, 2,83 mmols, 1 eq.) com 3,19 g de diidrato de cloreto de estanho (II) (14,15 mmols, 5 eq.) em 25 ml de EtOM ao reíiuxo durante 2 h seguida por preparação extrativa como descrito em GP3 produziu após concentração em vácuo o produto desejado em produção quantitativa que foi utilizado sem outras etapas de purificação.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,23 (s, 1 H); 7,57 (d, 2 H); 7,33 (s, 1 H); 6,70 (d, 2 H); 5,61 (br. s, 2 H); 4,00 (s, 3 H); 3,66 (s, 2 H); 3,54 - 3,60 (m, 4 H); 2,41 - 2,45 (m, 4 H).

Intermediário 14.1

Preparação de éster etílico de ácido 1-[3-Amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazo- lo[3,4-b]piridin-6-il]-ciclopropanocarboxílico

Em uma adoção do GP 4c (etapa 2), a reação do intermediário 2.5 (1,1 g, 2,27 mmol, 1 eq.) com 330 μΙ_ de hidrato de hidrazina a 80% (6,8 mmols, 3 eq.) em 55 ml de 1-PrOH produziu 0,83 g da 1 H-pirazolopiridina (2,26 mmol, 99 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 12,37 (s, 1 H); 8,38 (d, 2 H); 7,87 (d, 2 H); 7,16 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 4,09 (q, 2 H); 1,54 (m, 2 H); 1,52 (m, 2 H); 1,13 (t, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 368 (100 %).

Intermediário 14.2

Preparação de éster etílico de ácido 1-[4-(4-Nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-il]-ciclopropano-carboxílico

<formula>formula see original document page 134</formula>

Em analogia ao GP 6, a reação do intermediário 14.1 (184 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) em 2,5 ml de EtOH com 40 μL de ácido sulfúrico con- centrado e 83 mg de nitrito de sódio (1,2 mmol, 2,4 eq.) produziu 70 mg do produto desejado (40 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 13,85 (s, 1 H); 8,41 (d, 2 H); 8,33 (s, 1 H); 8,17 (d, 2 H); 7,64 (s, 1 H); 4,11 (q, 2 H); 1,60 (m, 4 H); 1,13 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 353 (100 %).

Intermediário 14.3

Preparação de éster etílico de ácido 1-[4-(4-Amino-fenil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-il]-ciclopropanocarboxílico

<formula>formula see original document page 134</formula>

Em analogia ao GP 3, a reação do intermediário 14.2 (70 mg 0,2 mmol, 1 eq.) com 224,14 mg de diidrato de cloreto de estanho (II) (0,99 mmol, 5 eq.) em 5,2 ml de EtOH produziu 40 mg da amina (0,12 mmol, 62 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 13,50 (br. s, 1 H); 8,25 (s, 1 H); 7,61 (d, 2 H); 7,32 (s, 1 H); 6,73 (d, 2 H); 5,62 (br. s, 2 H); 4,10 (q, 2 H); 1,53 (m, 4 H); 1,13 (t, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 323 (100 %).

Intermediário 15.1

Preparação de 4-lodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

<formula>formula see original document page 135</formula>

227 mg de 2-fluoro-4-iodo-piridina-3-carbaldeído (0,9 mmol, 1 eq.; preparado como descrito em J. Org. Chem. 1993, 58, 7832) foram dis- solvidos em 3,6 mi de I-PrOH, tratados com 72 μL de hidrazina de metila (1,36 mmol, 1,5 eq.) e aquecidos para 100°C durante 30 min (Biotage Initia- tor 60®). A mistura reacional foi concentrada em vácuo, o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas em vácuo para fornecer o composto alvo cru.

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 8,17 (d, 1 H); 7,94 (s, 1 H); 7,66 (d, 1 H); 4,01 (s, 3 H).

MS (LC-MS): [M+H]+ = 260.

Os seguintes intermediários sintéticos 16.1 a 16.24 foram sinteti- zados em analogia às reações anteriormente descritas partindo do interme- diário 3.4, 1-ciclopropil-etanona, 1-ciclobutil-etanona, 1-cicloexil-etanona, 1- (2-fenil-ciclopropil)-etanona, 1-tiazol-2-il-etanona comercialmente disponí- veis, intermediário 1.5, ou éster metílico de ácido (3-acetil-2,2-dimetil- ciclobutil)-acético (acessível por protocolos de esterificação padrões, como conhecido pela pessoa versada na técnica, de ácido cis-pinônico comercial- mente disponível), respectivamente. <table>table see original document page 136</column></row><table> <table>table see original document page 137</column></row><table> <table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> Intermediário 16.25

Preparação de 1-[4-(3-Amino-6-ciclopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 141</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação de 1,42 g do interme- diário 16.1 (2,49 mmol) com 0,4 ml de hidrazina de metila (7,47 mmol, 3 eq.) em 90 ml de 1-PrOH produziu 1,1 g da pirazolopiridina (95 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,15 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,83 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H); 3,73 (s, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 1,02 (m, 4 H).

Intermediário 16.26

Preparação de 1 -[4-(3-Amino-6-ciclobutil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 141</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação de 755 mg do inter- mediário 16.5 (1,29 mmol) com 0,21 ml de hidrazina de metila (3,88 mmol, 3 eq.) em 41 ml de 1-PrOH produziu 490 mg da pirazolopiridina (79 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,14 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,53 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,62 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,74 (m, 1 H); 2,38 (m, 2 H); 2,31 (m, 2 H); 2,02 (m, 1 H); 1,87 (m, 1 H).

Intermediário 16.27

Preparação de 1-[4-(3-Amino-6-cicloexil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 142</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação de 2,04 g do interme- diário 16.9 (3,33 mmols) com 0,53 ml de hidrazina de metila (9,99 mmols, 3 eq.) em 105 ml de 1-PrOH produziu 1,38 g da pirazolopiridina (81 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,80 (s, 1 H); 4,61 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,77 (m, 1 H); 1,91 (m, 2 H); 1,82 (m, 2 H); 1,72 (m, 1 H); 1,61 (m, 2 H); 1,39 (m, 2 H); 1,27 (m, 1 H).

Intermediário 16.28

Preparação de 1 -{4-[3-Amino-1 -metil-6-(2-fenil-ciclopropil)-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 142</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação de 659 mg do inter- mediário 16.13 (1,02 mmol) com 0,16 ml de hidrazina de metila (3,06 mmols, 3 eq.) em 32 ml de 1-PrOH produziu 415 mg da pirazolopiridina (75% de produção).

(s, 1 H); 7,60 (d, 3 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 3 H); 7,22 (d, 2 H); 7,13 (t, 2 H); 7,05 (t, 1 H); 6,59 (s, 1 H); 4,52 (br. s, 2 H); 3,66 (s, 3 H); 2,73 (m, 2 H); 2,01 (m, 1 H); 1,51 (m, 1 H).

Intermediário 16.29

Preparação de 1-[4-(3-Amino-1-metil-6-tiazol-2-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia mediário 16.17 (0,3 mmol) com 0,048 ml de hidrazina de metila (0,91 mmol, 3 eq.) em 11 ml de 1-PrOH produziu 142 mg da pirazolopiridina (92 % de produção).

(s, 1 H); 8,02 (d, 1 H); 7,93 (d, 1 H); 7,71 (s, 1 H); 7,70 (d, 2 H); 7,63 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 4,82 (br. s, 2 H); 3,88 (s, 3 H). Intermediário 16.30

Preparação de éster etílico de ácido 2-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3- (3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-metil- propiônico

H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,02 (s, 1 H); 8,04

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação de 186 mg do inter- H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,16 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,05 <formula>formula see original document page 144</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação de 727 mg do inter- mediário 16.20 (1,13 mmol) com 0,18 ml de hidrazina de metila (3,38 mmol, 3 eq.) em 35 ml de 1-PrOH produziu 592 mg da pirazolopiridina (97 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,14 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 4,12 (q, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 1,59 (s, 6 H); 1,14 (t, 3 H).

Intermediário 16.31

Preparação de ácido 2-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)- ureído]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-metil-propiônico

<formula>formula see original document page 144</formula>

Em analogia ao GP 9, a reação de 592 mg do intermediário 16.30 (1,1 mmol, 1 eq.) com 1,8 ml de solução de hidróxido de sódio (1,8 mmol, 1,64 eq.) em 15 ml de EtOH produziu 477 mg do produto desejado (85 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 12,36 (br. s, 1 H); 9,14 (s, 1 H); 9,08 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 1,58 (s, 6 H).

Intermediário 16.32 Preparação de 2-(3-Amino-1 -metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-N,N-dimetil-isobutiramida

<formula>formula see original document page 145</formula>

Em analogia ao GP 10, a reação de 442 mg do intermediário 16.31 (0,86 mmol, 1 eq.) com 0,65 ml de dimetilamina (1,29 mmol, 1,5 eq.), 0,47 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) e 1,02 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) em 25,5 ml de DCM pro- duziu 137 mg do produto desejado (29 % de produção).

1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 9,15 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 10 6,64 (s, 1 H); 4,69 (br. s, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 2,81 (br. s, 3 H); 2,46 (br. s, 3 H); 1,54 (s, 6 H).

Intermediário 16.33

Preparação de 2-(3-Amino-1 -metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-N,N-ciclopropil-isobutiramida

<formula>formula see original document page 145</formula>

Em analogia ao GP 10, a reação de 228 mg do intermediário 16.31 (0,44 mmol, 1 eq.) com 0,36 ml de ciclopropilamina (0,67 mmol, 1,5 eq.), 0,24 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) e 0,52 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) em 25 ml de DCM produziu 210 mg do produto desejado (86 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,15 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,45 (m, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,77 (s, 1 H); 4,66 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 2,63 (m, 1 H); 1,52 (s, 6 H); 0,56 (m, 2 H); 0,39 (m, 2 H). Intermediário 16.34

Preparação de éster metílico de ácido [3-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3- trifluorometil4enil)-ureído]-feny}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2,2-dimetil- ciclobutii]-acético

<formula>formula see original document page 146</formula>

Em analogia ao GP 4a (etapa 2), a reação de 1,85 g do interme- diário 16.24 (2,7 mmol) com 0,44 ml de hidrazina de metila (8,28 mmol, 3,06 eq.) em 100 ml de 1-PrOH produziu 1,13 g da pirazolopiridina (72 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,64 (s, 1 H); 4,62 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,59 (s, 3 H); 3,44 (m, 1 H); 2,54 (m, 1 H); 2,38 (m, 3 H); 2,19 (m, 1 H); 1,27 (s, 3 H); 0,62 (s, 3 H).

Intermediário 16.35

Preparação de ácido [3-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureí- do]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2,2-dimetil-ciclobutil]-acético <formula>formula see original document page 147</formula>

Em analogia ao GP 9, a reação de 407 mg do intermediário 16.34 (0,7 mmol, 1 eq.) com 1,05 ml de solução de hidróxido de sódio (1,05 mmol, 1,5 eq.) em 17 ml de EtOH produziu 384 mg do produto desejado (97% de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 12,01 (br. s, 1 H); 9,12 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,64 (s, 1 H); 4,62 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,41 (m, 1 H); 2,47-2,12 (m, 5 H); 1,28 (s, 3 H); 0,62 (s, 3 H).

Intermediário 16.36

Preparação de 2-[3-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]- fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2,2-dimetil-ciclobutil]-N,N-dimetil- acetamida

<formula>formula see original document page 147</formula>

Em analogia ao GP 19, a reação de 369 mg do intermediário 16.35 (0,65 mmol, 1 eq.) com 0,49 ml de dimetilamina (0,98 mmol, 1,5 eq.), 0,36 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) e 0,77 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) em 16,28 ml de DCM pro- duziu 181 mg do produto desejado (31 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,14 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,52 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,63 (s, 1 H); 4,62 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,44 (m, 1 H); 2,98 (s, 3 H); 2,81 (s, 3 H); 2,44 (m, 1 H); 2,33 (m, 3 H); 2,16 (m, 1 H); 1,28 (s, 3 H); 0,62 (s, 3 H).

Intermediário 16.37

Preparação de 2-[3-(3-Amino-1 -metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]- fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2,2-dimetil-ciclobutil]-N-ciclopropil- acetamida

16.35 (1,22 mmol, 1 eq.) com 0,17 ml de ciclopropilamina (2,44 mmol, 2 eq.), 0,67 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) e 1,44 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (T3P; 2 eq.) em 38,46 ml de DCM pro- duziu 354 mg do produto desejado (48 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,84 (d, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,52 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,61 (s, 1 H); 4,61 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,31 (m, 1 H); 2,58 (m,1H); 2,44-1,95 (m, 5 H); 1,25 (s, 3 H); 0,61 (s, 3 H); 0,59 (m, 2 H); 0,36 (m,2H).

Intermediário 16.38

Preparação de 1-[4-(3-Amino-6-ciclopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)- fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

Em analogia ao GP 10, a reação de 691 mg do intermediário <formula>formula see original document page 149</formula>

Em analogia ao GP 4c (etapa 2), a reação de 1,08 g do interme- diário 16.1 (1,89 mmol) com 5,68 ml de hidrato de hidrazina (5,68 mmol, 3 eq.) em 60 ml de 1-PrOH produziu 639 mg da pirazolopiridina (75 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,04 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,58 (t, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,51 (d, 1 H); 7,32 (d, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 2,21 (m, 1 H); 1,01 (m, 4 H).

Intermediário 17.1

Preparação de éster etílico de ácido 2-Ciano-3-(4-nitro-fenil)-acrílico

<formula>formula see original document page 149</formula>

45,3 g (300 mmol, 1 eq.) de 4-nitrobenzaldeído e 32 ml de éster etílico de ácido ciano-acético (300 mmol, 1 eq.) foram dissolvidos em 90 ml de 1,4-dioxano e tratados a 0°C com 1,2 ml (12 mmol, 4 mol%) de piperidi- na. Sob precipitação adicional, 1,4-dioxano foi adicionado (350 mL) e a agi- tação foi continuada em temperatura ambiente durante 1 h. O sólido foi fil- trado e lavado com etanol gelado. O filtrado foi concentrado e o precipitado recentemente formado coletado para fornecer uma produção combinada de 66,5 g (270 mmol, 90% de produção) do éster acrílico.

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 8,52 (s, 1 H); 8,37 (d, 2 H); 8,21 (d, 2 H); 4,31 (q, 2 H); 1,29 (t, 3 H). Intermediário 17.2

Preparação de éster etílico de ácido 5-Ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-oxo-1,6- diidro-piridina-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 150</formula>

31,2 g de éster etílico de ácido 2-Ciano-3-(4-nitro-fenil)-acrílico (Intermediário 17.1; 126,7 mmol, 1 eq.) foram suspensos em uma solução de 12,67 g de acetato de amônio (165 mmol, 1,3 eq.) em 1270 ml de etanol e tratados em temperatura ambiente com 14,08 ml de éster etílico de ácido 2- oxo-propiônico (126,7 mmol, 1 eq.). A mistura resultante foi refluxada duran- te 2h e agitada em rt durante a noite. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOH gelado e secado para produzir 11g da piridona alvo (35 mmol, 28% de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,29 (d, 2 H); 7,76 (d, 2 H); 6,67 (s, 1 H); 4,21 (q, 2 H); 1,25 (t, 3 H).

Intermediário 17.3

Preparação de éster etílico de ácido 5-Ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-trifluorome- tanossulfonilóxi-piridina-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 150</formula>

Em analogia ao GP2, 1 g de éster etílico de ácido 5-ciano-4-(4- nitro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-piridina-2-carboxílico (Intermediário 17.2; 3,19 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em 150 ml de CH2CI2, resfriado para 0°C e trata- do seqüencialmente com 0,39 ml de piridina (4,8 mmol, 1,5 eq.) e gota a go- ta com 0,81 ml de anidrido de triflato (4,8 mmol, 1,5 eq.). A solução acasta- nhada resultante foi agitada em rt durante 2h, saciada com solução de NaH- CO3 saturada e extraída com CH2Cb. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna flash do resíduo forneceu 1000 mg do triflato de piridila desejado (2,24 mmol, 70% de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,39 (s, 1 H); 8,04 (d, 2 H); 4,39 (q, 2 H); 1,31 (t, 3 H).

Intermediário 17.4

Preparação de éster etílico de ácido 3-Amino-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxílico

Em analogia ao GP4a (etapa 2), 15,4 g de éster etílico de ácido 5-ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-piridina-2-carboxílico (Intermediário 17.3; 34,6 mmol, 1 eq.) foram dissolvidos em 820 ml de 1- PrOH, tratados com 3,22 ml de hidrazina de metila (60,5 mmol, 1,75 eq.) e aquecidos a 110 0C durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada com gelo e o precipitado filtrado e lavado com EtOH. O filtrado foi concentrado, o sólido recentemente formado foi filtrado e lavado com EtOH gelado para fornecer uma produção combinada de 10,2 g da 3-aminopirazolopiridina (29,9 mmol, 86% de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,35 (d, 2 H); 7,86 (d, 2 H); 7,56 (s, 1 H); 4,93 (br. s, 2 H); 4,36 (q, 2 H); 3,86 (s, 3 H); 1,32 (t, 3 H).

Intermediário 17.5

Preparação de 3-Amino-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]- metanol <formula>formula see original document page 152</formula>

16,94 g de éster etílico de ácido 3-amino-1-metil-4-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxílico (Intermediário 17.4; 49,6 mmol, 1 eq.) foram dissolvidos em THF seco (1490 mL) e tratados a 0°C com 124 ml de solução de hidreto de diisobutilalumínio (DIBAH) (1,0 M em THF; 2,5 eq.; 20 min de tempo de adição) e subseqüentemente agitados durante 2h em rt. 74,4 ml adicionais de DIBAH (74,4 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados a 0°C e a agitação foi continuada em rt durante 1,5 h. Preparação aquosa e extra- ção forneceram após concentração o álcool benzílico cru (produção quantita- tiva), que foi utilizado sem outra purificação.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,35 (d, 2 H); 7,82 (d, 2 H); 7,09 (s, 1 H); 5,54 (t, 1 H); 4,71 (br. s, 2 H); 4,63 (d, 2 H); 3,78 (s, 3 H).

Intermediário 17.6

Preparação de [1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-metanol

<formula>formula see original document page 152</formula>

Em analogia ao GP 6, 14,8 g de 3-amino-1-metil-4-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-metanol (49,5 mmol, 1 eq.) foram dissolvidos em 2200 ml de EtOH, tratados com 3,95 ml de ácido sulfúrico concentrado (74,18 mmol, 1,5 eq.), aquecidos ao refluxo e tratados porção a porção com 8,53 g de NaNO2 (123,6 mmol, 2,5 eq.). A agitação foi continuada após adi- ção completa durante 45 min na qual a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e solução de NaHCO3 aq. meio concentrada, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi re- extraída diversas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, concentradas em vácuo e o resíduo (11,05 g, 38,8 mmol, 79% de produção) foi utilizado sem outra purificação nas transformações subseqüentes.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,38 (d, 2 H); 8,29 (s, 1 H); 8,11 (d, 2 H); 7,57 (s, 1 H); 5,64 (t, 1 H); 4,73 (d, 2 H); 4,05 (s, 3 H).

Intermediário 17.7 [= intermediário 13.1]

Preparação de 6-Bromometil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridina

<formula>formula see original document page 153</formula>

11 g de [1 -Metil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]- metanol (Intermediário 17.6; 38,7 mmol, 1 eq.) foram dissolvidos em 68 ml de HBr (32% em AcOH) e aquecidos ao refluxo durante 1h. A mistura rea- cional foi vertida em uma mistura de gelo/NaOH e ajustada para pH neutro. A mistura foi extraída com CH2CI2 diversas vezes, as camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas em vácuo. Re-cristalização do resíduo de hexano forneceu 8,18 g de brometo (23,6 mmol, 61 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,39 (d, 2 H); 8,36 (s, 1 H); 8,13 (d, 2 H); 7,69 (s, 1 H); 4,88 (s, 2 H); 4,08 (s, 3 H).

MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 347, 349 (padrão de isótopo Br1).

Intermediário 17.8

Preparação de 1 -Metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-(4-nitro-fenil)-1H-pira- zolo [3,4-b]piridina <formula>formula see original document page 154</formula>

900 mg de 6-bromometil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina (Intermediário 17.7; 2,59 mmol, 1 eq.) foram dissolvidos em 13,5 ml de DMF e tratados seqüencialmente com 0,54 ml de Et3N (3,9 mmol, 1,5 eq.) e 0,35 ml de piperazina de metila (3,11 mmol, 1,2 eq.). A mistura rea- cional foi aquecida para 90 0C durante 45 min, dividida entre CH2CI2 e água, a camada aquosa foi re-extraída e as camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas em vácuo para produzir o produto de piperazina cru, que foi utilizado sem outra purificação.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,38 (d, 2 H); 8,27 (s, 1 H); 8,09 (d, 2 H); 7,52 (s, 1 H); 4,06 (s, 3 H); 3,74 (s, 2 H); 2,2 - 2,35 (m, 4 H); 2,11 (s, 3H).

MS (ESI): [M+H]+ = 367.

Os seguintes intermediários sintéticos 17.9 a 17.10 foram sinteti- zados em analogia à reação anteriormente descrita reagindo-se o intermedi- ário 17.7 com as aminas correspondentes. <table>table see original document page 155</column></row><table>

Intermediário 17.11

Preparação de 4-[1 -Metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il]-fenilamina

<formula>formula see original document page 155</formula>

Em analogia ao GP3, 1,06 g de 1-metil-6-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (Intermediário 17.8; 2,89 mmols, 1 eq.) foi dissolvido em 15 ml de EtOH, tratado com 3,26 g de Sn- CI2*2H20 (14,46 mmols, 5 eq.) e agitado ao refluxo durante 2h. A reação foi vertida em NH3 conc., dividida entre CH2Cl2 e água, a camada aquosa foi re- extraída, as camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas em vácuo para produzir 663 mg da anilina crua (1,97 mmol, 68% de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,20 (s, 1 H); 7,55 (d, 2 H); 7,29 (s, 1 H); 6,70 (d, 2 H); 5,59 (s, 2 H); 3,99 (s, 3 H); 3,65 (s, 2 H); 2,37 - 2,44 (m, 4 H); 2,23-2,35 (m, 4 H); 2,11 (s, 3H).

MS (ESI): [M+H]+ = 337.

Os seguintes intermediários sintéticos 17.12 a 17.13 foram sinte- tizados em analogia à reação anteriormente descrita aplicando-se o proce- dimento geral GP3 aos respectivos intermediários nitro.

<table>table see original document page 156</column></row><table>

Intermediário 18.1

Preparação de 6-Metanossulfonilmetil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo [3,4-b]piridina <formula>formula see original document page 157</formula>

1,04 g de 6-bromometil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina (Intermediário 13.1; 3 mmols, 1 eq.) foi dissolvido em 55 ml de 10:1 de EtOH/DMF, tratado com 459 mg de metanossulfinato de sódio (4,5 mmol, 1,5 eq.) e refluxado durante 150 min. A mistura foi resfriada para a rt e con- centrada em vácuo. Adição de água foi seguida por precipitação para produ- zir 1040 mg do produto cru (produção quantitativa).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,44 (s, 1 H); 8,16 (d, 2 H); 7,68 (s, 1 H); 4,91 (s, 2 H); 4,14 (s, 3 H); 3,18 (s, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 347.

Intermediário 18.2

Preparação de 4-(6-Metanossulfonilmetil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-fenilamina

<formula>formula see original document page 157</formula>

Em analogia ao GP3, a reação de 1000 mg de 6-metanos- sulfonilmetil-1 -metil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (Intermediário 18.1; 2,89 mmols, 1 eq.) com 3,26 g de SnCI2*2H20 (14,46 mmols, 5 eq.) em 56 ml de 2,5:1 de EtOH/THF ao refluxo durante 3h produziu após prepara- ção padrão a anilina crua que foi utilizada sem outra purificação.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,36 (s, 1 H); 7,64 (d, 2 H); 7,42 (s, 1 H); 6,76 (d, 2 H); 5,73 (s, 2 H); 4,79 (s, 2 H); 4,07 (s, 3 H); 3,15 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 317.

PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS EXEMPLOS

Composto exemplo 1.1

Preparação de 1 -[4-(6-terc-Butil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-etil- fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 158</formula>

Em analogia ao GP 6, a reação de 95,6 mg de 1-[4-(3-amino-6- terc-butil-1H-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-uréia (0,22 mmol, 1 eq.) com 35 μL de ácido sulfúrico concentrado e 38 mg de nitrito de sódio (2,5 eq.) produziu 39 mg do produto desejado (42% de produção).

1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,91 (s, 1 H); 8,64 (s, 1 H); 8,24 (s, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,64 (d, 2 H); 7,36 (s, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 7,25 (d, 1 H); 7,16 (t, 1 H); 6,81 (d, 1 H); 2,55 (q, 2 H); 1,40 (s, 9 H); 1,15 (t, 3 H) (forma de sal). MS (ESI): [M+H]+ = 414.

Composto exemplo 1.2

Preparação de 1-[4-(6-lsopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-tri- fluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 158</formula>

Em analogia ao GP 6, a reação de 100 mg de 1-[4-(3-Amino-6- isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia (0,22 mmol, 1 eq.) com 35 μL de ácido sulfúrico concentrado e 37 mg de ni- trito de sódio (2,5 eq.) produziu 72 mg do produto desejado (74% de produção).

H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 13,53 (br. s, 1 H); 9,11 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,23 (s, 1 H); 3,18 (sept., 1 H); 1,30 (d, 6 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 440.

Composto exemplo 1.3

Preparação de 1 -[4-(6-Isopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3- (3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 159</formula>

Em analogia ao GP 6, a reação de 200 mg de 1-[4-(3-Amino-6- isopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)- uréia (0,43 mmol, 1 eq.) com 67 μΙ_ de ácido sulfúrico concentrado e 146 mg de nitrito de sódio (5 eq.) produziu 23 mg do produto desejado (12% de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,10 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,26 (s, 1 H); 4,02 (s, 3 H); 3,19 (sept., 1 H); 1,32 (d, 6 H).

MS (LC-MS): [M+H]+ = 454.

Composto exemplo 1.4

Preparação de 1-[4-(1-Metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluoro- metil-fenil)-uréia <formula>formula see original document page 160</formula>

Em analogia ao GP 6, a reação de 171 mg de 1-[4-(3-Amino-1- metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia (0,4 mmol, 1 eq.) com 63 μL de ácido sulfúrico concentrado e 68 mg de nitrito de sódio (2,5 eq.) em 3,75 ml de EtOH produziu o produto desejado.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,09 (s, 1 H); 8,55 (d, 1 H); 8,34 (s, 1 H); 8,00 (br. s, 1 H); 7,84 (d, 2 H); 7,67 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,36 (d, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 4,06 (s, 3 H).

Composto exemplo 1.5

Preparação de éster etílico de ácido 1-(1-Metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)- ureído]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico

<formula>formula see original document page 160</formula>

Em analogia ao GP 6, a reação de 210 mg de éster etílico de ácido 1 -(3-Amino-1 -metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pira- zolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopro-panocarboxílico (0,39 mmol, 1 eq.) com 31 μΙ_ de ácido sulfúrico concentrado e 64,6 mg de nitrito de sódio (0,94 mmol, 2,4 eq.) produziu 97 mg do produto desejado (48 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,14 (br. s, 1 H); 9,12 (br. s, 1 H); 8,31 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,87 (d, 2 H); 7,70 (d, 2 H); 7,62 (m, 1 H); 7,54 (m, 1 H); 7,51 (s, 1 H); 7,34 (m, 1 H); 4,13 (q, 2 H); 4,05 (s, 3 H); 1,60 (s, 4 H); 1,15(1, 3 Η).

MS (ESI): [Μ+Η]+ = 524.

Os seguintes compostos exemplos 1.6 a 1.44 foram preparados aplicando-se o GP 6 aos intermediários 3-aminopirazolopiridina descritos acima:

<table>table see original document page 161</column></row><table> <table>table see original document page 162</column></row><table> <table>table see original document page 163</column></row><table> <table>table see original document page 164</column></row><table> <table>table see original document page 165</column></row><table> <table>table see original document page 166</column></row><table> <table>table see original document page 167</column></row><table> <table>table see original document page 168</column></row><table>

Composto exemplo 2.1

Preparação de 1 -[4-(1,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenil- uréia <formula>formula see original document page 169</formula>

Em uma adoção do GP 4a (etapa 1), a reação de 83,4 mg do intermediário 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.) com 42 μL de fenilisocianato (0,38 mmol, 1,1 eq.) em 3,5 ml de DCM produziu após preparação extrativa e cromatografia de coluna flash 70 mg do composto exemplo 2.1 como um sólido bege (0,2 mmol, 56 % de produção ).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 8,94 (s, 1 H); 8,73 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,63 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,26 (t, 2 H); 7,25 (s, 1 H); 6,96 (t, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 358.

Composto exemplo 2.2

Preparação de 1 -[4-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-tri- fluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 169</formula>

Em uma adoção do GP 4a (etapa 1), a reação de 83,4 mg do intermediário 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.) com 49 μL de 1-isocianato-3-trifluo- rometil-benzeno (0,38 mmol, 1,1 eq.) em 3,5 ml de DCM produziu após pre- paração extrativa e cromatografia de coluna flash 85 mg do composto exem- plo 2.2 como um sólido bege (0,2 mmol, 58 % de produção; mp 226°C).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,08 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2H).

MS (ESI): [M+H]+ = 426.

Composto exemplo 2.3

Preparação de 1-[4-(1,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluo- ro-5-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 170</formula>

Em uma adoção do GP 4a (etapa 1), a reação de 83,4 mg do intermediário 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.) com 56 μL de 1 -fluoro-2-isocianato-4- trifluorometil-benzeno (0,38 mmol, 1,1 eq.) em 3,5 ml de DCM produziu após preparação extrativa e cromatografia de coluna flash 64 mg do composto exemplo 2.3 como um sólido bege (0,144 mmol, 41 % de produção; mp 225 °C).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,42 (br. s, 1 H); 8,95 (br. s, 1 H); 8,60 (dd, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,48 (dd, 1 H); 7,36 - 7,40 (m, 1 H); 7,26 (s, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 444.

Composto exemplo 2.4

Preparação de 1-[4-(1,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-fluo- ro-5-trifluorometil-fenil)-uréia Em uma adoção do GP 4a (etapa 1), a reação de 83,4 mg do intermediário 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.) com 79 mg de 1-fluoro-3-isocianato-5- trifluorometil-benzeno (0,38 mmol, 1,1 eq.) em 3,5 ml de DCM produziu após preparação extrativa e cromatografia de coluna flash 84 mg do composto exemplo 2.4 como um sólido bege (0,190 mmol, 54 % de produção; mp 213 °C).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,31 (br. s, 1 H); 9,19 (br. s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,70 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (br. d, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 7,22 (br. d, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H).

MS (ESI): [M+H]+= 444.

Composto exemplo 2.5

Preparação de 1 -[4-(1,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-fluo- ro-3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 171</formula>

Em uma adoção do GP 4a (etapa 1), a reação de 83,4 mg do intermediário 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.) com 79 mg de 1-fluoro-4-isocianato-2- trifluorometil-benzeno (0,38 mmol, 1,1 eq.) em 3,5 ml de DCM produziu após preparação extrativa e cromatografia de coluna flash 93 mg do composto exemplo 2.5 como um sólido bege (0,21 mmol, 60% de produção; mp 232°C).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,99 (dd, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,62 - 7,66 (m, 3 H); 7,42 (t, 1 H);7,25 (s, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 444.

Composto exemplo 2.6 Preparação de 1-[4-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluo- ro-3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 172</formula>

Em uma adoção do GP 4a (etapa 1), a reação de 83,4 mg do intermediário 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.) com 79 mg de 2-fluoro-1-isocianato-3- trifluorometil-benzeno (0,38 mmol, 1,1 eq.) em 3,5 ml de DCM produziu após preparação extrativa e cromatografia de coluna flash 69 mg do composto exemplo 2.6 como um sólido branco (0,156 mmol, 45 % de produção; mp 234°C).

1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,40 (br. s, 1 H); 8,89 (br. s, 1 H); 8,41 - 8,46 (m, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,32 - 7,37 (m, 2 H); 7,26 (s, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H).

MS (ESI): [M+H]+= 444.

Composto exemplo 2.7

Preparação de 1 -[4-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-me- tóxi-5-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 172</formula>

Em uma adoção do GP 4b (etapa 1), 80,3 mg de 2-metóxi-5- trifluorometil-fenilamina (0,42 mmol, 1,2 eq.) foram reagidos em rt com 41,5 mg de trifosgene (0,14 mmol, 0,4 eq.) em 7 ml de acetonitrila e agitados du- rante 1 h antes da adição de 83,4 mg do intermediário 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.)· Agitação em rt foi continuada durante 48h. A mistura foi saciada com água, extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna flash do resíduo seguida por purificação por HPLC preparativa forneceu 29,4 mg do composto exemplo 2.7 como um sólido branco (0,065 mmol, 13 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,68 (s, 1 H); 8,56 (s, 1 H); 8,54 (d, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,64 (d, 2 H); 7,31 (dd, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 7,19 (d, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 3,95 (s, 3 H); 2,62 (s, 3 H).

MS (LC-MS): [M+H]+ = 456 (99,1%).

Composto exemplo 2.8

Preparação de 1-[4-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2- pirrolidin-1-il-5-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 173</formula>

Em uma adoção do GP 4b (etapa 1), 97 mg de 2-pirrolidin-1-il-5- trifluorometil-fenilamina (0,42 mmol, 1,2 eq.) foram reagidos em rt com 41,5 mg de trifosgene (0,14 mmol, 0,4 eq.) em 7 ml de acetonitrila e agitados du- rante 1 h antes da adição de 83,4 mg do intermediário 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.). Agitação em rt foi continuada durante 48h. A mistura foi saciada com água, extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna flash do resíduo forneceu 43 mg do composto exemplo 2.8 como um sólido branco (0,087 mmol, 29% de produção, mp 236 °C).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,41 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 8,06 (s, 1 H); 7,92 (d, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,28 (dd, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 7,04 (d, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 3,19 - 3,23 (m, 4 H); 2,62 (s, 3 H); 1,88 - 1,91 (m, 4 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 495. Composto exemplo 3.1

Preparação de 1 -[4-(1 -Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)- fenil]-3-fenil-uréia

Em uma adoção do GP 4a (etapa 1), a reação de 97 mg do in- termediário 13.3 (0,3 mmol, 1 eq.) com 36 μΙ_ de fenilisocianato (0,33 mmol, 1,1 eq.) em 3 ml de DCM produziu após preparação extrativa, cromatografia de coluna flash e trituração com diisopropiléter 59 mg do composto exemplo 3.1 como um sólido bege (0,133 mmol, 44 % de produção; mp 232 °C).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 8,96 (s, 1 H); 8,73 (s, 1 H); 8,27 (s, 1H); 7,80 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,42 (s, 1 H); 7,26 (t, 2 H); 6,95 (t, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,56 - 3,59 (m, 4 H); 2,43 - 2,50 (obscurecido por d6-DMSO, 4 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 443.

Composto exemplo 3.2

Preparação de 1 -[4-(1 -Metil-6-morfoiin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)- fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia <formula>formula see original document page 175</formula>

Em uma adoção do GP 4a (etapa 1), a reação de 162 mg do in- termediário 13.3 (0,5 mmol, 1 eq.) com 77 μL de 1 -isocianato-3-trifluorometil- benzeno (0,55 mmol, 1,1 eq.) em 5 ml de DCM produziu após preparação extrativa e cromatografia de coluna flash 75 mg do composto exemplo 3.2 (0,147 mmol, 30 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,67 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,43 (s, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,56 - 3,59 (m, 4 H); 2,43 - 2,50 (obscurecido por d6-DMSO, 4 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 511.

Composto exemplo 3.3

Preparação de 1 -[4-(1 -Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)- fenil]-3-m-tolil-uréia

<formula>formula see original document page 175</formula>

Em uma adoção do GP 4a (etapa 1), a reação de 162 mg do in- termediário 13.3 (0,5 mmol, 1 eq.) com 71 μL de 1-isocianato-3-metil-ben- zeno (0,55 mmol, 1,1 eq.) em 5 ml de DCM produziu após preparação extra- tiva e cromatografia de coluna flash 54 mg do composto exemplo 3.3 como uma resina amarelada (0,118 mmol, 24 % de produção).

H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 8,94 (s, 1 H); 8,65 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,79 (d, 2 H); 7,67 (d, 2 H); 7,43 (s, 1 H); 7,29 (s, 1 H); 7,22 (d, 1 H); 7,14 (t, 1 H); 6,77 (d, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,55 - 3,59 (m, 4 H); 2,43 - 2,50 (obscurecido por d6-DMSO, 4 H); 2,25 (s, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 457.

Composto exemplo 3.4

Preparação de 1-(3-Etil-fenil)-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-uréia

<formula>formula see original document page 176</formula>

Em uma adoção do GP 4a (etapa 1), a reação de 162 mg do in- termediário 13.3 (0,5 mmol, 1 eq.) com 78 μΙ_ de 1-etil-3-isocianato-benzeno (0,55 mmol, 1,1 eq.) em 5 ml de DCM produziu após preparação extrativa e cromatografia de coluna flash 116 mg do composto exemplo 3.4 (0,25 mmol, 50 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 8,95 (s, 1 H); 8,68 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,43 (s, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 7,25 (d, 1 H); 7,16 (t, 1 H); 6,81 (d, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,71 (s, 2 H); 3,56 - 3,59 (m, 4 H); 2,55 (q, 2 H); 2,43 - 2,50 (obscurecido por d6-DMSO, 4 H); 1,15 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 471.

Composto exemplo 3.5

Preparação de 1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1 -metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-uréia <formula>formula see original document page 177</formula>

Em uma adoção do GP 4a (etapa 1), a reação de 87 mg do in- termediário 13.3 (0,27 mmol, 1 eq.) com 39 μΙ_ de 1-fluoro-2-isocianato-4- metil-benzeno (0,3 mmol, 1,1 eq.) em 2,7 ml de DCM produziu após concen- tração em vácuo e cromatografia de coluna flash do resíduo 68 mg do com- posto exemplo 3.5 (0,143 mmol, 53 % de produção, mp 238 °C).

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,31 (s, 1 H); 8,52 (d, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,97 (dd, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,43 (s, 1 H); 7,09 (dd, 1 H); 6,76 - 6,81 (m, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,55 - 3,60 (m, 4 H); 2,42 - 2,50 (obscurecido por d6-DMSO, 4 H); 2,25 (s, 3 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 475.

Composto exemplo 3.6

Preparação de 1 -(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(1 -metil-6-morfolin-4- ilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-uréia

Em uma adoção do GP 4a (etapa 1), a reação de 162 mg do in- termediário 13.3 (0,5 mmol,1 eq.) com 80 μL de 1-Fluoro-2-isocianato-4- trifluorometil-benzeno (0,55 mmol, 1,1 eq.) em 5 ml de DCM produziu após preparação extrativa e cromatografia de coluna flash 113 mg do composto exemplo 3.6 (0,214 mmol, 43 % de produção).

1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,44 (s, 1 H); 8,95 (s, 1 H); 8,60 (dd, 1 H); 8,26 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,66 (d, 2 H); 7,49(t, 1 H); 7,43 (s,1H); 7,36 - 7,40 (m, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,56 - 3,60 (m, 4 H); 2,42 - 2,50 (obscurecido por d6-DMSO, 4 H).

MS (ESI): [M+H]+ = 529.

Os seguintes compostos exemplos 3.7 a 3.14 foram preparados em analogia aos compostos exemplos 3.1 a 3.6 reagindo-se os respectivos intermediários de anilina com os respectivos isocianatos comercialmente disponíveis:

<table>table see original document page 178</column></row><table> <table>table see original document page 179</column></row><table>

Composto exemplo 3.15

Preparação de 1-[4-(6-Metanossulfonilmetil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 4-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-uréia

<formula>formula see original document page 180</formula>

Em analogia ao J. Org. Chem. 2005, 70, 6960, 200 mg do inter- mediário 18.2 (0,63 mmol, 1 eq.) foram tratados com 311 mg de éster iso- propenílico de ácido (4-trifluorometil-piridin-2-il)-carbâmico (1,26 mmol, 2 eq.) em 10 ml de THF na presença de 13 μL de pirrolidina de N-metila (0,13 mmol, 0,2 eq.) e agitados a 55°C durante 16h. A mistura reacional foi con- centrada em vácuo, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água, a fase orgânica foi secada e concentrada. Purificação por HPLC do resíduo forneceu o composto alvo analiticamente puro.

1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 10,03 (s, 1 H); 9,82 (s, 1 H); 8,58 (d, 1 H); 8,42 (s, 1 H); 8,11 (s, 1 H); 7,90 (d, 2 H); 7,77 (d, 2 H); 7,56 (s, 1 H); 7,40 (d, 1 H); 4,86 (s, 2 H); 4,12 (s, 3 H); 3,17 (s, 3 H).

MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 505.

Os seguintes composto exemplos 3.16 a 3.18 foram preparados em analogia ao composto exemplo 3.15 reagindo-se os respectivos interme- diários de anilina com éster isopropenílico de ácido (4-trifluorometil-piridin-2- il)-carbâmico. <table>table see original document page 181</column></row><table>

Os seguintes compostos exemplos 3.19 a 3.29 foram prepara- dos ou do intermediário 17.7 por aminação com as respectivas aminas co- mercialmente disponíveis e redução de nitro subseqüente e formação de uréia em analogia aos procedimentos anteriormente descritos ou do inter- mediário 17.8 por metilação empregando condições padrões como conheci- do pela pessoa versada na técnica e redução de nitro subseqüente e forma- ção de uréia em analogia aos procedimentos anteriormente mencionados. <table>table see original document page 182</column></row><table> <table>table see original document page 183</column></row><table> <table>table see original document page 184</column></row><table>

Composto exemplo 4.1

Preparação de éster etílico de ácido 1-{4-[4-(3-Fenil-ureído)-fenil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridin-6-il}-ciclopropanocarboxílico <formula>formula see original document page 185</formula>

Em analogia ao GP 4c (etapa 1), a reação do intermediário 14.3 (40 mg, 0,12 mmol, 1 eq.) com 16 μL de fenilisocianato (0,15 mmol, 1,2 eq.) em 2 ml de DCM produziu 19 mg da feniluréia (0,043 mmol, 35 % de produção).

1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 13,65 (br. s, 1 H); 8,98 (br. s, 1 H); 8,77 (br. s, 1 H); 8,31 (br. s, 1 H); 7,85 (m, 2 H); 7,69 (m, 2 H); 7,47 (m, 3 H); 7,30 (m, 2 H); 6,99 (m, 1 H); 4,11 (q, 2 H); 1,56 (m, 4 H); 1,14 (t, 3 H).

Os seguintes compostos exemplos 5.1 a 5.63 são acessíveis dos intermediários descritos acima aplicando-se o GP 6 ou por processos alternativos descritos acima:

<formula>formula see original document page 185</formula> <formula>formula see original document page 186</formula> <formula>formula see original document page 187</formula> <formula>formula see original document page 188</formula> <formula>formula see original document page 189</formula> <formula>formula see original document page 190</formula> <formula>formula see original document page 191</formula> <formula>formula see original document page 192</formula> <formula>formula see original document page 193</formula> <formula>formula see original document page 194</formula>

Exemplo 5.79

<formula>formula see original document page 194</formula>

Exemplo 5.80

<formula>formula see original document page 194</formula>

Exemplo 5.81

<formula>formula see original document page 194</formula>

Exemplo 5.82 DADOS BIOLÓGICOS

Ensaio 1: Ensaio de ELISA de Tie2

Atividade celular de compostos da presente invenção como ini- bidores da atividade de Tie2 cinase foi medida empregando um ensaio de ELISA de Tie2 como descrito nos seguintes parágrafos. Aqui culturas de cé- lula de CHO, que são estavelmente transfectadas por técnicas conhecidas com Tie2 utilizando deficiência de DHFR como marcador de seleção, são estimuladas por angiopoietina-2. A autofosforilação específica de receptores Tie2 é quantificada com um ELISA sanduíche utilizando anticorpos anti-Tie2 para captura e anticorpos anti-fosfotirosina acoplados a HRP para detecção.

Materiais:

placa de cultura de tecido de 96 cavidades, estéril, Greiner placa FIuoroNunc de 96 cavidades MaxiSorp Surface C, Nunc polipropileno de placa de 96 cavidades para diluição de compos- to em DMSO

Tie2/DHFR de CHO (células transfectadas) PBS-; PBS++, DMSO

Meio MEM alfa com Glutamax-I sem Ribonucleosídeos e

Desoxirribonucleosídeos (Gibco #32561-029) com 10% de FCS após diálise! e 1% de PenStrep

Tampão de lise: 1 Comprimido de inibidor de protease "Comple- to"

1 cap de Vanadato (1 ml de > 40 mg/mL; 2 mM de solução de preparação)

ad 50 ml com Duschl-Puffer pH 7,6

Anticorpo 1 anti-Tie2: 425 em Tampão de Revestimento pH 9,6 Solução de matéria-prima: 1,275 mg/mL > preparação.: 3 μg/mL PBST: 2 frascos de PBS (10x) + 10 ml de Tween, enchidos com VE-água

RotiBlock 1: 10 em VE-água

Conjugado de HRP 1 Anti-Fosfotirosina: 10000 em 3% de Top- Block

3% de TopBIock em PBST Substrato de ELISA Quimioluminescente BM (POD) solução B 1: 100 de solução A meio de cultura de célula SF9 Ang2-Fc em meio de cultura de célula SF9

Experimento celular:

Dispensar 5 χ 104 células/cavidade / 98 μL em placa de cultura de tecido de 96 cavidades

Incubar a 37°C / 5% de CO2

Após 24 h adicionar compostos de acordo com concentrações desejadas

Adicionar também ao controle e valores estimulados sem com- postos 2 μL de DMSO

E misturar durante alguns min em temperatura ambiente

Adicionar 100 μL de Ang2-Fc a todas as cavidades exceto con- trole, que recebe meio de inseto

Incubar 20 min a 37°C.

Lavar 3x com PBS++

Adicionar 100 μL de Tampão de lise / cavidade e agitar dois minutos em temperatura ambiente

Armazenar os Iisados a 20°C antes da utilização para o ELISA

Desempenho de ELISA sanduíche

Revestir Placa FIuoroNunc de 96 cavidades MaxiSorp Surface C com mAb 1 anti-Tie2: 425 em Tampão de Revestimento pH 9,6; 100 μL / cavidade durante a noite a 4°C

Lavar 2x com PBST

Bloquear as placas com 250 μL / cavidade de RotiBIock 1: 10 em VE-água

Incubar durante 2 h em temperatura ambiente ou durante a noite a 4°C agitando

Lavar 2x em PBST Adicionar Iisados descongelados às cavidades e incubar durante a noite agitando a 4°C

Lavar 2x com PBST

Adicionar 100 μL / cavidade de Conjugado de HRP 1 anti- Fosfotirosina: 10000 em 3% de TopBIock (3% de TopBIock em PBST) e in- cubar durante a noite sob agitação

Lavar 6x com PBST

Adicionar 100 μL / cavidade de Substrato de ELISA Quimiolumi- nescente BM (POD) soluções 1 e 2 (1: 100)

Determinar a luminescência com a LumiCount.

Ensaio 2: Ensaio de HTRF de Tie-2 Cinase sem pré-ativação de cinase

Atividade inibitória de Tie2 de compostos da presente invenção foi quantificada empregando dois ensaios de HTRF de Tie2 como descrito nos seguintes parágrafos.

Uma proteína de fusão recombinante de GST e os domínios in- tracelulares de Tie-2, expressos em células de inseto (Hi-5) e purificados por cromatografia de afinidade de Glutationa-Sefarose foram utilizados como cinase. Alternativamente, proteína de fusão de GST-Tie2 comercialmente disponível (Upstate Biotechnology, Dundee, Scotland) pode ser utilizada.

Como substrato para a reação de cinase, peptídeo biotinilado biotina-Ahx- EPKDDAYPLYSDFG (terminal C em forma de amida) foi utilizado o qual po- de ser adquirido por exemplo da companhia Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Alemanha). Detecção de produto fosforilado é obtida especificamente por um complexo de detecção trimérico consistindo no substrato fosforilado, es- treptavidina-XLent (SA-XLent) que liga-se à biotina, e anticorpo anti- fosfotirosina PT66 rotulado por Criptato de Európio que liga-se à tirosina fos- forilada.

Tie-2 (3,5 ng/ponto de medida) foi incubado durante 60 min a 22°C na presença de 10 μΜ de adenosina-tri-fosfato (ATP) e 1 μΜ de peptí- deo substrato (biotina-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2) com diferentes con- centrações de compostos testes (0 μΜ e concentrações na faixa de 0,001 - μΜ) em 5 μl de tampão de ensaio [50 mM de Hepes/NaOH pH 7, 10 mM de MgCl2, 0,5 mM de MnCl2, 1,0 mM de ditiotreitol, 0,01% de NP40, mistura inibidora de protease ("EDTA w/o Completo" de Roche, 1 comprimido por 2,5 ml), 1 % (v/v) de dimetilsulfóxido]. A reação foi interrompida pela adição de 5 μl de um tampão aquoso (25 mM de Hepes/NaOH pH 7,5, 0,28 % (pe- so/volume) de albumina de soro bovino) contendo EDTA (90 mM) e os rea- gentes de detecção de HTRF (Fluorescência Resolvida com o Tempo Ho- mogênea) estreptavidina-XLent (0,2 μΜ, de Cis Biointernational, Marcoule, França) e PT66-Eu-Quelato (0,3 ng/μΙ; um anticorpo anti-fosfo-tirosina rotu- lado por quelato de európio de Perkin Elmer).

A mistura resultante foi incubada 1 h a 22°C para permitir a liga- ção do peptídeo fosforilado biotinilado à estreptavidina-XLent e o PT66-Eu- Quelato. Subseqüentemente a quantidade de peptídeo substrato fosforilado foi avaliada por medida da transferência de energia de ressonância do PT66- Eu-Quelato à estreptavidina-XLent. Portanto, as emissões de fluorescência a 620 nm e 665 nm após excitação a 350 nm foram medidas em uma leitora de HTRF, por exemplo uma Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou uma Viewlux (Perkin-Elmer). A taxa das emissões a 665 nm e a 622 nm foram tomadas como a medida para a quantidade de peptídeo substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação de enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes de ensaio porém nenhuma enzima = 100 % de inibição) e valores IC5o foram calculados por um ajuste de parâmetro 4 utilizando um software inhouse. Ensaio 3: Ensaio de HTRF de Tie-2-Cinase com pré-ativação de cinase

Uma proteína de fusão recombinante de GST e os domínios in- tracelulares de Tie-2, expressos em células de inseto (Hi-5) e purificados por cromatografia de afinidade de Glutationa-Sefarose foram utilizados como cinase. Como substrato para a reação de cinase, o peptídeo biotinilado bioti- na-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (terminal C em forma de amida) foi utilizado o qual pode ser adquirido por exemplo da companhia Biosynthan GmbH (Ber- lin-Buch, Alemanha).

Para ativação, Tie-2 foi incubado em uma conc. de 12,5 ng/μμl durante 20 min a 22°C na presença de 250 μΜ de adenosina-tri-fosfato (ATP) em tampão de ensaio [50 mM de Hepes/NaOH pH 7, 10 mM de Mg- Cl2, 0,5 mM de MnCI2, 1,0 mM de ditiotreitol, 0,01% de NP40, mistura inibi- dora de protease ("EDTA w/o Completo" de Roche, 1 comprimido por 2,5 ml)].

Para a reação de cinase subseqüente, o Tie-2 pré-ativado (0,5

ng/ponto de medida) foi incubado durante 20 min a 22°C na presença de 10 μΜ de adenosina-tri-fosfato (ATP) e 1 μΜ de peptídeo substrato (biotina- Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2) com diferentes concentrações de compostos testes (0 μΜ e concentrações na faixa de 0,001 - 20 μΜ) em 5 μΙ de tampão de ensaio [50 mM de Hepes/NaOH pH 7, 10 mM de MgCI2, 0,5 mM de Mn- Cl2, 0,1 mM de orto-vanadato de sódio, 1,0 mM de ditiotreitol, 0,01% de NP40, mistura inibidora de protease ("EDTA w/o Completo" de Roche, 1 comprimido por 2,5 ml), 1 % (v/v) de dimetilsulfóxido]. A reação foi interrom- pida pela adição de 5 μΙ de um tampão aquoso (25 mM de Hepes/NaOH pH 7,5, 0,28% (peso/volume) de albumina de soro bovino) contendo EDTA (90 mM) e os reagentes de detecção de HTRF (Fluorescência Resolvida com o Tempo Homogênea) estreptavidina-XLent (0,2 μΜ, de Cis Biointernational, Marcoule, França) e PT66-Eu-Quelato (0,3 ng/μΙ; um anticorpo anti-fosfo- tirosina rotulado por quelato de európio de Perkin Elmer).

A mistura resultante foi incubada 1 h a 22°C para permitir a liga- ção do peptídeo fosforilado biotinilado à estreptavidina-XLent e ao PT66-Eu- Quelato. Subseqüentemente a quantidade de peptídeo substrato fosforilado foi avaliada por medida da transferência de energia de ressonância do PT66- Eu-Quelato à estreptavidina-XLent. Portanto, as emissões de fluorescência a 620 nm e 665 nm após excitação a 350 nm foram medidas em uma leitora de HTRF, por exemplo uma Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou uma Viewlux (Perkin-Elmer). As taxas das emissões a 665 nm e a 622 nm foram tomadas como a medida para a quantidade de peptídeo substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação de enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes de ensaio porém nenhuma enzima = 100 % de inibição) e valores IC5o foram calculados por um ajuste de parâmetro 4 utilizando um software inhouse. Ensaio 4: Ensaio de HTRF de InsR

Atividade inibitória de compostos contra o receptor de insulina ativado por cinase foi quantificada empregando o ensaio de HTRF de Ins-R como descrito nos seguintes parágrafos.

Domínio de cinase recombinante rotulado por GST do receptor de insulina humano (Ins-R, adquirido de ProQinase1 Freiburg, Alemanha) expresso em células SF-9 foi utilizado como cinase. Como substrato para a reação de cinase poli-(Glu,Tyr) biotinilado (Cis biointernational, França) foi utilizado.

Ins-R foi incubado durante 20 min a 22°C na presença de dife- rentes concentrações de compostos testes em 5 μl de tampão de ensaio [50 mM de Hepes/NaOH pH 7, 15 mM de MnCI2, 1 mM de ditiotreitol, 0,1 μΜ de orto-vanadato de sódio, 0,015 % (v/v) de PEG20000, 10 μΜ de adenosi- na-tri-fosfato (ATP), 0,3 μg/ml de substrato, 1 % (v/v) de dimetilsulfóxido]. A concentração de Ins-R foi ajustada dependendo da atividade do lote de en- zima e foi escolhida apropriada por ter o ensaio na faixa linear, concentra- ções típicas foram na faixa de 10 pg/μΙ. A reação foi interrompida pela adi- ção de 5 μl de uma solução de reagentes de detecção de HTRF (0,1 μΜ de estreptavidina-XLent e 1 nM de PT66-Eu-Quelato, um anticorpo anti-fosfo- tirosina rotulado por quelato de európio de Perkin Elmer) em uma solução de EDTA aquosa (80 mM de EDTA, 0,2 % (peso/volume) de albumina de soro bovino em 50 mM de HEPES/NaOH pH 7,0).

A mistura resultante foi incubada 1 h a 22°C para permitir a liga- ção do peptídeo fosforilado biotinilado à estreptavidina-XLent e ao PT66-Eu- Quelato. Subseqüentemente a quantidade de substrato fosforilado foi avalia- da por medida da transferência de energia de ressonância do PT66-Eu- Quelato à estreptavidina-XLent. Portanto, as emissões de fluorescência a 620 nm e 665 nm após excitação a 350 nm foram medidas em uma leitora de HTRF, por exemplo uma Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou uma Viewlux (Perkin-Elmer). As taxas das emissões a 665 nm e a 622 nm foram tomadas como a medida para a quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação de enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes de ensaio porém nenhuma enzima = 100 % de inibição) e valores IC50 foram calculados por um ajuste de parâmetro 4 utilizando um software inhouse.

Compostos da presente invenção foram descobertos possuir atividade enzimática e celular como inibidores de Tie2 cinase. Compostos da presente invenção inibem atividade de Tie2 cinase e autofosforilação de Tie2 celular com valores IC50 abaixo de 1 μΜ, compostos mais preferidos inibem autofosforilação de Tie2 com valores IC5o abaixo de 0,5 μΜ. Compostos da presente invenção possuem seletividade inibitória para Tie2 cinase vs. re- ceptor de insulina (como definido abaixo).

Dados selecionados são fornecidos na seguinte tabela. Os valo- res IC50 foram convertidos em valores plC5o, isto é -log IC50 em concentração molar.

TABELA

<table>table see original document page 201</column></row><table> + significa plC50 5,0 - 6,0

++ significa plC5o 6,0 - 6,3

+++ significa plC5o > 6,3

Seletividade vs. InsR: IC50 ensaio 4 / IC50 ensaio 2

OBSERVAÇÕES GERAIS

Acredita-se que alguém versado na técnica, utilizando a infor- mação precedente e informação disponível na técnica, possa utilizar a pre- sente invenção em sua extensão mais completa. Deve ser evidente para alguém versado na técnica que mudanças e modificações podem ser feitas nesta invenção sem afastar-se do espírito ou escopo da invenção como é mencionado aqui. Todas as publicações, pedidos e patentes citadas acima são incorporadas aqui por referência.

Os cabeçalhos de tópico mencionados acima e abaixo são pre- tendidos como guia onde certa informação pode ser encontrada no pedido, porém não são pretendidos ser a única fonte no pedido onde informação em tal tópico pode ser encontrada.

Claims

1. Composto de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 203</formula> em que: R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo compreen- dendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2- C6-alquinila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, em que os referi- dos resíduos são não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, inde- pendentemente um do outro, com R6; R2 significa hidrogênio, -NRd1Rd2, -C(O)Rb1 ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C2-C6- alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou singular- mente ou multiplamente substituídos independentemente um do outro com R7; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6- haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, ciano; R4, R5, R6, R7, R8 independentemente um do outro, são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6- haloalcóxi, arila, heteroarila, hidróxi, amino, halogênio, ciano, nitro, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, -OP(O)(ORc)2, em que C1-C6-alquila, C3-C10- heterocicloalquila e C3-C10-cicloalquila de R4, R5, R6 e R7, são opcionalmen- te substituídos uma ou mais vezes com R8, e em que C1-C6-alquila, C3-Cio- heterocicloalquila e C3-C10-cicloalquila de R81 são opcionalmente substituí- dos uma vez com R8; Ra é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio ou C1-C6-alquila; Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidroxila, -ORc, -SRc1 -NRd1Rd2, e C1-C6-alquila; Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, -C(O)Rb, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila C alquila, C3-C10-heterocicloalquila, em que C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C10-cicloalquila, C3-Ci0-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com hidroxila, halogênio, arila, ou -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3- C10-cicloalquila, C3-Cio-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc1 ou -OP(O)(ORc)2; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, Cí-C6-alquila, C3-C10-Cicloalquila, C3-C-io-heterocicloalquila, arila, heteroarila, ou para um grupo -C(O)Rc, -S(O)2Rb, ou -C(O)NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila, C3-C10- cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com halogênio, hidró- xi ou um grupo -ORc, -C(O)Rb, -S(O)2Rb1 -OP(O)(ORc)2, e em que C1-C6- alquila, C3-Cio-cicloalquila, C3-Ci0-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1 Rd2 ou Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 10 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente interrompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, NH, NRd1, oxigênio ou enxofre, e é opcionalmente interrompido uma ou mais ve- zes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -C(O)-, -S(O)-, e/ou -S(O)2-, e opcionalmente contém uma ou mais ligações duplas; A é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, -C(O)-, -C(S)-, -C(=NRa)-, -C(O)NRa-, -C(=NRa)NRa-, -S(O)2-, - S(OK=NRa)-, -S(=NRa)2-, -C(S)NRa-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)NRa-, - C(O)NRaC(O)-, -C(S)NRaC(O)-, e -C(O)NRaC(S)-; B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compreenden- do, preferivelmente consistindo em CrC6-alquileno, C3-C10-cicloalquileno, C3-C10-heterocicloalquileno; D, E são, independentemente um do outro, arileno ou heteroarileno; e q representa um número inteiro de O, 1, ou 2; ou um sal ou um N-óxido deste, em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc1 Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb1 Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo compreen- dendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2- C6-alquinila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, em que os referi- dos resíduos são não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, inde- pendentemente um do outro, com R6; R2 significa hidrogênio, -NRd1Rd2, -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C2-C6- alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou singular- mente ou multiplamente substituídos independentemente um do outro com R7; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-lialoalquila, C1-C6- haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio; R4, R5, R6, R7, R8 independentemente um do outro, são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6- haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, OP(O)(ORc)2, em que C1-C6-alquila, C3-C10-heterocicloalquila e C3-C10- cicloalquila de R4, R5, R6, e R7, são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R8, e em que C1-C6-alquila, C3-C10-heterocicloalquila e C3-C10- cicloalquila de R8, são opcionalmente substituídos uma vez com R8; Ra é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio ou C1-C6-alquila; Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidroxila, ORc, SRc, NRd1Rd2; Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, -C(O)Rb, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila C3-C10-ciclo- alquila, C3-Cio-heterocicloalquila, em que CrC6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com hidroxila, halogênio, arila, ou -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3- C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc, ou -OP(O)(ORc)2; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, C6-C11-arila, C1-C10-heteroarila, ou para um grupo -C(O)Rc, -S(O)2Rb, ou C(O)NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com halogênio, hidróxi ou um grupo -ORc, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -OP(O)(ORc)2, e em que C1- C6-alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 10 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente interrompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, NH, NRd1, oxigênio ou enxofre, e é opcionalmente interrompido uma ou mais ve- zes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -C(O)-, -S(O)-, e/ou -S(O)2-, e opcionalmente contém uma ou mais ligações duplas; A é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, -C(O)-, -C(O)NRa-, -S(O)2-, -S(0)(=NRa)-, -C(S)NRa-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)NRa-, -C(O)NRaC(O)-, -C(S)NRaC(O)-, e -C(O)NRaC(S)-; B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compreenden- do, preferivelmente consistindo em Ci-C6-alquileno, C3-Cio-cicloalquileno, C3-C10-heterocicloalquileno; D é fenileno; E é fenileno ou heteroarileno de 5 ou 6 membros; e q representa um número inteiro de O ou 1; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc1 Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc1 Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo compreen- dendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2- C6-alquinila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, em que os referi- dos resíduos são não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, inde- pendentemente um do outro, com R6: R2 significa hidrogênio, -NRd1Rd2, -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C2-C6- alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou singular- mente ou multiplamente substituídos independentemente um do outro com R7; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6- haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio; R4, R51 R6, R7, R8 independentemente um do outro, são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6- haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb1 -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, OP(O)(ORc)2, em que 1-rC6-alquila, C3-C10-heterocicloalquila e C3-C10- cicloalquila de R4, R5, R6, e R7, são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R8, e em que C1-C6-alquila, C3-C10-heterocicloalquila e C3-C10- cicloalquila de R81 são opcionalmente substituídos uma vez com R8; Ra é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio ou C1-C6-alquila; Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidroxila, OR0, SR01 NRd1Rd2; Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, -C(O)Rb, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila C3-C10- cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, em que C1-C6-alquila, C1-C6-halo- alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com hidroxila, halogênio, arila, ou -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C1-C6- haloalquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc, ou -OP(O)(ORc)2; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferível mente consistindo em hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-heterocicloalquila, C6-C11-arila, C5-C10-heteroarila, ou para um grupo -C(O)Rc, -S(O)2Rb, ou C(O)NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-Ci0-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com halogênio, hidróxi ou um grupo -ORc, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -OP(O)(ORc)2, e em que C1- C6-alquila, C3-C10-cicloalquila, C3-C10-lieterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2i ou Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 10 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente interrompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, NH, NRd1, oxigênio ou enxofre, e é opcionalmente interrompido uma ou mais ve- zes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -C(O)-, -S(O)-, e/ou -S(O)2-, e opcionalmente contém uma ou mais ligações duplas; A é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, -C(O)-, -C(O)NRa-, -S(O)2-; B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compreenden- do, preferivelmente consistindo em C1-C6-alquileno, C3-C 10-cicloalquileno; D é fenileno; E é fenileno ou heteroarileno de 5 ou 6 membros; e q representa um número inteiro de O ou 1; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que: R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo compreen- dendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3- C6-heterocicloalquila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, independentemente um do outro, com R6; R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6- heterocicloalquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou singularmente ou multiplamente substituídos independente- mente um do outro com R7; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6- haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio; R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hi- dróxi, amino, halogênio, ORc, em que C1-C6-alquila é opcionalmente substi- tuído uma ou mais vezes com R8; R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-halo- alquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R8; R6 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, a- mino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C3-C6-heterocicloalquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R8; R7 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-halo- alquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substitu- ídos uma ou mais vezes com R8; R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, Ci-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb1 ORc, NRd1Rd2; Ra é hidrogênio; Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, ORc, NRd1Rd2; Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-Iieteroci- cloalquila, em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, ou para um grupo -C(O)Rc ou C(O)NRd1Rd2, em que Cr C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc, ou - C(O)Rb, e em que CrC6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou, Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 6 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente inter- rompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, NH, N- Rd, e oxigênio; A é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, -C(O)-, -C(O)NRa-, -S(O)2-; B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compreenden- do, preferivelmente consistindo em C1-C3-alquileno, C3-cicloalquileno; DeE são fenileno; e q representa um número inteiro de 0; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que: R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo compreen- dendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3- C6-heterocicloalquila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, independentemente um do outro, com R6; R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6- heterocicloalquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou singularmente ou multiplamente substituídos independente- mente um do outro com R7; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6- haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio; R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hi- dróxi, amino, halogênio, ORc, em que C1-C6-alquila é opcionalmente substi- tuído uma ou mais vezes com R8; R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídos uma ou mais vezes com R8; R6 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, a- mino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C3-C6-heterocicloalquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R8; R7 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-halo- alquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb1 OR0, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substitu- ídos uma ou mais vezes com R8; R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2; Ra é hidrogênio; Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, ORc, NRd1Rd2; Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heteroci- cloalquila, em que CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, ou para um grupo -C(O)Rc ou C(O)NRd1Rd2, em que C1- C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc ou - C(O)Rb, e em que C1-C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou, Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 6 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente inter- rompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, NH, N- Rd1, e oxigênio; A é -C(O)NRa-; B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compreenden- do, preferivelmente consistindo em C1-C3-alquileno, C3-cicloalquileno; D e E são fenileno; e q representa um número inteiro de 0; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que: R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo compreen- dendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3- C6-heterocicloalquila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, independentemente um do outro, com R6; R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-cicloalquila; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, metila, fluoro, ou cloro; R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hi- dróxi, amino, halogênio, ORc, em que C1-C6-alquila é opcionalmente substi- tuído uma ou mais vezes com R8; R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-Iieterocicloalquila, C1-C6-haloal- quila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R8; R6 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, a- mino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C3-C6-heterocicloalquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R8; R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2; Ra é hidrogênio; Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, ORc, NRd1Rd2; Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heteroci- cloalquila, em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, ou para um grupo -C(O)Rc ou C(O)NRd1Rd2, em que C1- C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc ou - C(O)Rb, e em que C1-C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou, Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 6 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente inter- rompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, NH, N- Rd1, e oxigênio; A é -C(O)NRa-; B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compreenden- do, preferivelmente consistindo em C1-C3-alquileno, C3-cicloalquileno; D e E são fenileno; e q representa um número inteiro de 0; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que: R1 representa H ou C1-C6-alquila; R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6- heterocicloalquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou singularmente ou multiplamente substituídos independente- mente um do outro com R7; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, metila, flúor, cloro; R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hi- dróxi, amino, halogênio, ORc, em que C1-C6-alquila é opcionalmente substi- tuído uma ou mais vezes com R8; R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídos uma ou mais vezes com R8; R7 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-halo- alquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, OR0, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substitu- idos uma ou mais vezes com R8; R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, C1-C6-Iialoalcoxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb1 ORc, NRd1Rd2; Ra é hidrogênio; Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, ORc, NRd1Rd2; Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-Iietero- cicloalquila, em que C1-C6-alquila, C3-C6-Cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, ou para um grupo -C(O)Rc ou C(O)NRd1Rd2, em que C1- C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc ou - C(O)Rb, e em que C1-C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou, Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 6 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente inter- rompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, NH, N- Rd1, e oxigênio; A é -C(O)NRa-; B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compreenden- do, preferivelmente consistindo em C1-C3-alquileno, C3-cicloalquileno; D e E são fenileno; e q representa um número inteiro de 0; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc1 Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou 7, em que: R1 representa H ou C1-C6-alquila; R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou singular- mente ou multiplamente substituídos independentemente um do outro com R7; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, metila, flúor, cloro; R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hi- dróxi, amino, halogênio, ORc, em que C1-C6-alquila é opcionalmente substi- tuído uma ou mais vezes com R8; R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídos uma ou mais vezes com R8; R7 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-halo- alquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb1 ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substitu- ídos uma ou mais vezes com R8; R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2; Ra é hidrogênio; Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, ORc, NRd1Rd2; Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heteroci- cloalquila, em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, ou para um grupo -C(O)Rc ou C(O)NRd1Rd2, em que Cr C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc ou - C(O)Rb, e em que C1-C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou, Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 6 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente inter- rompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, NH, N- Rd1, e oxigênio; A é -C(O)NRa-; B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compreenden- do, preferivelmente consistindo em C1-C3-alquileno, C3-cicloalquileno; D e E são fenileno; e q representa um número inteiro de 0; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que: R1 é H ou C1-C3-alquila; R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-cicloalquila; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, metila, ou fluoro; R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, halogênio, C1-C3-alquila, ou C1-C3-haloalquila; R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C3-alquila, C1-C3-haloalquila, C1-C3-haloalcóxi, ha- logênio, -ORc, -NRd1Rd2, em que C1-C3-alquila é opcionalmente substituído por R8; R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, -ORc1 e -NRd1Rd2; Ra é hidrogênio; Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, e C1-C3-alquila, em que C1-C3-alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que C1-C3-alquila é op- cionalmente substituído uma vez com -ORc; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C3-alquila, em que C1-C3-alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo -ORc, e em que C1-C3-alquila é opcionalmente substituído uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou, Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 6 membros, por meio do qual o es- queleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente inter- rompido uma vez, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmen- te consistindo em, NH, NRd1, e oxigênio; A é-C(O)NRa-; B é uma ligação; D é para-fenileno; E é fenileno; q representa um número inteiro de 0; em que, quando um ou mais de Ra1 Rb, Rc, Rd1 ou Rd2 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1 ou Rd2 tem (têm), indepen- dentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posi- ções na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1 ou Rd2 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que: R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo compreen- dendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3- C6-heterocicloalquila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, independentemente um do outro, com R6; R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6- heterocicloalquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou singularmente ou multiplamente substituídos independente- mente um do outro com R7; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6- haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio; R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hi- dróxi, amino, halogênio, OR0, em que C1-C6-alquila é opcionalmente substi- tuído uma ou mais vezes com R8; R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-halo- alquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb1 ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R8; R6 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, a- mino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc1 NRd1Rd2, em que C3-C6-heterocicloalquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R8; R7 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C-i-C6-halo- alquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substitu- ídos uma ou mais vezes com R8; R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2; Ra é hidrogênio; Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, ORc, NRd1Rd2; Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterociclo- alquila, em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que Ci- C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-Cicloalquila, ou para um grupo -C(O)Rc ou C(O)NRd1Rd2, em que C1- C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc ou - C(O)Rb, e em que C1-C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou, Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 6 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente inter- rompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, NH, N- Rd1, e oxigênio; A é -C(O)- ou -S(O)2-; B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compreenden- do, preferivelmente consistindo em C1-C3-alquileno, C3-cicloalquileno; D e E são fenileno; e q representa um número inteiro de 0; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou 10, em que: R1 representa H ou -C(O)Rb, ou é selecionado do grupo compreen- dendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3- C6-heterocicloalquila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, independentemente um do outro, com R6; R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-cicloalquila; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, metila, fluoro, ou cloro; R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hi- dróxi, amino, halogênio, ORc, em que C1-C6-alquila é opcionalmente substi- tuído uma ou mais vezes com R8; R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídos uma ou mais vezes com R8; R6 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, a- mino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb1 ORc, NRd1Rd2, em que C3-C6-heterocicloalquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R8; R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2; Ra é hidrogênio; Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, ORc, NRd1Rd2; Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heteroci- cloalquila, em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, ou para um grupo -C(O)Rc ou C(O)NRd1Rd2, em que C1- C6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc ou - C(O)Rb, e em que CrC6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou, Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 6 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente inter- rompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, NH, N- Rd1, e oxigênio; A é -C(O)- ou -S(O)2-; B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compreenden- do, preferivelmente consistindo em C1-C3-alquileno, C3-cicloalquileno; D e E são fenileno; e q representa um número inteiro de 0; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 10, em que: R1 representa H ou CrC6-alquila; R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6- heterocicloalquila, arila, heteroarila, em que os referidos resíduos são não substituídos ou singularmente ou multiplamente substituídos independente- mente um do outro com R7; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, metila, flúor, cloro; R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hi- dróxi, amino, halogênio, ORc, em que C1-C6-alquila é opcionalmente substi- tuído uma ou mais vezes com R8; R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, em que CrC6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídos uma ou mais vezes com R8; R7 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, N- Rd1Rd2, em que C1-C6-alquila e C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R8; R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, C1-C6-haloalcóxi, hidróxi, amino, halogênio, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, ORc, NRd1Rd2; Ra é hidrogênio; Rb é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, ORc, NRd1Rd2; Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heteroci- cloalquila, em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com -ORc; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-Cicloalquila, ou para um grupo -C(O)Rc ou C(O)NRd1Rd2, em que C1- Cô-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, com um grupo -ORc ou - C(O)Rb, e em que CrC6-alquila e C3-C6-cicloalquila são opcionalmente substituídos uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou, Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 6 membros, por meio do qual o esqueleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente inter- rompido uma ou mais vezes, da mesma maneira ou diferentemente, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, NH, N- Rd1, e oxigênio; A é -C(O)- ou -S(O)2-; B é uma ligação ou um grupo selecionado do grupo compreenden- do, preferivelmente consistindo em C1-C3-alquileno, C3-cicloalquileno; D e E são fenileno; e q representa um número inteiro de 0; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra1 Rb, Rc, Rd1, Rd2 ou R8 tem (têm), inde- pendentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posições na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc1 Rd1, Rd2 ou R8 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou 10 a 12, em que: R1 é H ou CrC3-alquila; R2 significa hidrogênio ou é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em, C1-C6-alquila, C3-cicloalquila; R3 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, metila, ou fluoro; R4 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, halogênio, C1-C3-alquila, ou C1-C3-haloalquila; R5 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, C1-C3-alquila, C1-C3-haloalquila, C1-C3-haloalcóxi, ha- logênio, -ORc, -NRd1Rd2, em que C1-C3-alquila é opcionalmente substituído por R8; R8 é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, -ORc, e -NRd1Rd2; Ra é hidrogênio; Rc é selecionado do grupo compreendendo, preferivelmente consis- tindo em, hidrogênio, e C1-C3-alquila, em que C1-C3-alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com -NRd1Rd2, e em que CrC3-alquila é op- cionalmente substituído uma vez com -ORc; Rd1, Rd2 independentemente um do outro são selecionados do grupo compreendendo, preferivelmente consistindo em hidrogênio, C1-C3-alquila, em que C1-C3-alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo -ORc, e em que C1-C3-alquila é opcionalmente substituído uma vez com um grupo -NRd1Rd2; ou, Rd1 e Rd2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 6 membros, por meio do qual o es- queleto de carbono deste anel de heterocicloalquila é opcionalmente inter- rompido uma vez, por um membro do grupo compreendendo, preferivelmen- te consistindo em, NH, NRd1, e oxigênio; A é -C(O)-; B é Ci-alquileno ou C3-cicloalquileno; D é para-fenileno; E é fenileno; q representa um número inteiro de 0; em que, quando um ou mais de Ra, Rb, Rc1 Rd1 ou Rd2 estiver (estiverem) presente(s) em uma posição na molécula bem como em uma ou mais outras posições na molécula, o referido Ra, Rb, Rc, Rd1 ou Rd2 tem (têm), indepen- dentemente um do outro, os mesmos significados como definido acima na referida primeira posição na molécula e na referida segunda ou outras posi- ções na molécula, sendo possível para as duas ou mais ocorrências de Ra, Rb, Rc, Rd1 ou Rd2 dentro de uma única molécula serem idênticas ou diferentes.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 selecionado do grupo consistindo em: - 1-[4-(6-terc-Butil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-uréia; - 1-[4-(6-lsopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)- uréia; - 1 -[4-(6-lsopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil- fenil)-uréia; - 1 -[4-(1 -Metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia; Éster etílico de ácido 1-(1-Metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}- - 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropanocarboxílico; - 1 -[4-(1 -Metil-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-uréia; - 1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]- uréia; - 1 -(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-il)- fenil]-uréia; - 1 -[4-(6-terc-Butil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)- uréia; - 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-o-tolil-uréia; - 1-[4-(6-ferc-Butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-m-tolil-uréia; - 1 -[4-(6-íerc-Butil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-uréia; - 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-uréia; - 1-[4-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-metóxi-fenil)-uréia; - 1 -[4-(6-terc-Butil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[4-(4-metil-piperazin-1 - ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-uréia; - 1 -[4-(6-terc-Butil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[2-(2-dimetila- mino-etóxi)-5-trifluorometil-fenil]-uréia; - 1 -[4-(6-terc-Butil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-{2-[2-(4-metil- piperazin-1-il)-etóxi]-5-trifluorometil-fenil}-uréia; -1 -[4-(6-Metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia; [4-(6-Metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-amida de ácido 1-(4-trifluoro- metil-fenil)-ciclopropanocarboxílico; -1 -[4-(1 H-Pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia; -1 -Fenil-3-[4-(1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-il)-fenil]-uréia; -1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1H^irazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-uréia; -1 -[4-(1 -Metil-piperidin-4-ilóxi)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(1 -metil-1 H-pirazolo [3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-uréia; -1 -[4-(4-Metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(1 -metil-1 H-pirazolo [3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-uréia; -1 -{4-[6-lsopropil-1 -(3-morfolin-4-il-propil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}- -3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia; Dimetilamida de ácido 1-(1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}- -1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropano-carboxílico; -1 -(4-{1 -Metil-6-[1 -(pirrolidina-1 -carbonil)-ciclopropil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin- -4-il}-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia; -1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]- uréia; -1 -[4-(1,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-uréia; -1 -[4-(1,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)- uréia; -1 -[4-(1,6-DimetiM H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorome- til-fenil)-uréia; -1 -[4-(1,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-fluoro-5-trifluorome- til-fenil)-uréia; -1 -[4-(1,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3-trifluorome- til-fenil)-uréia; -1 -[4-(1,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-3-trifluorome- -til-fenil)-uréia; -1 -[4-(1,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metóxi-5-trifluorome- til-fenil)-uréia; -1 -[4-(1,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-pirrolidin-1 -il-5-tri- fluorometil-fenil)-uréia; -1 -[4-(1-Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenil- uréia; -1 -[4-(1 -Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3- trifluorometil-fenil)-uréia; -1 -[4-(1-Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-m-tolil- uréia; -1 -(3-Etil-fenil)-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)- fenil]-uréia; -1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1 -metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il)-fenil]-uréia; -1 -(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(1 -metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo [3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-uréia; -1 -{4-[6-(4-Hidróxi-piperidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fe- nil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia; -1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[6-(4-hidróxi-piperidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-pira- zolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-uréia; Éster etílico de ácido 1-{4-[4-(3-fenil-ureído)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- il}-ciclopropanocarboxílico; Dimetilamida de ácido 1-(4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureído]-fenil}-1-metil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropano-carboxílico; Ciclopropilamida de ácido 1-(4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureído]-fenil}-1- metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropano-carboxílico; -1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-(4-{1 -metil-6-[1 -(pirrolidina-1 -carbonil)-ciclopropil]- 1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-il}-fenil)-uréia; -1 -[3-Metil-4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-3-[4-(1 H-pirazolo-[3,4-b]piridin- -4-il)-fenil]-uréia; -1 -[4-(4-Metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(1 H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il)-fenil]-uréia; -1-[4-(6-Ciclopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)- uréia; -1 -[3-Metil-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-3-[4-(1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il)-fenil]-uréia; -1 -[4-(6-Ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorome- til-fenil)-uréia; -1 -[4-(6-Ciclobutil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorome- til-fenil)-uréia; -1 -[4-(6-Cicloexil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil- fenil)-uréia; -1 -{4-[1 -Metil-6-(2-fenil-ciclopropil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3- -trifluorometil-fenil)-uréia; -1 -[4-(1 -Metil-6-tiazol-2-il-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil- fenil)-uréia; N,N-Dimetil-2-(1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirazolo [3,4-b]piridin-6-il)-isobutiramida; N-Ciclopropil-2-(1 -metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirazo- lo [3,4-b]piridin-6-il)-isobutiramida; -2-[2,2-Dimetil-3-(1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirazo- lo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclobutil]-N,N-dimetil-acetamida; N-Ciclopropil-2-[2,2-dimetil-3-(1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]- -fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclobutil]-acetamida; -1 -{4-[1 -Metil-6-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}- (3-trifluorometil-fenil)-uréia; -1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[1 -metil-6-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-pira- zolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-uréia; -1 -[4-(1 -Metil-6-piperidin-1 -ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3- trifluorometil-fenil)-uréia; -1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1 -metil-6-piperidin-1 -ilmetil-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il)-fenil]-uréia; -1 -[4-(6-Dimetilaminometil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3- - trifluorometil-fenil)-uréia; -1 -[4-(6-Dimetilaminometil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2- fluoro-5-metil-fenil)-uréia; -1 -[4-(6-Metanossulfonilmetil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3- trifluorometil-fenil)-uréia; -1 -(2-Fluoro-5-metil-fenN)-3-[4-(6-metanossulfonilmetil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il)-fenil]-uréia; -1 -[4-(6-Metanossulfonilmetil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-uréia; -1 -{4-[1 -Metil-6-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}- -3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-uréia; -1 -[4-(1 -Metil-6-piperidin-1 -ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-tri- -fluorometil-piridin-2-il)-uréia; -1 -[4-(6-Dimetilaminometil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-uréia; -1 -{4-[1 -Metil-6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]- fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia; -1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[1 -metil-6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-1 H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-uréia; -1 -{4-[1 -Metil-6-(3-oxo-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}- -3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia; -1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[1 -metil-6-(3-oxo-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-pira- -zolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-uréia; -1 -{4-[6-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia; -1 -{4-[6-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il]-fenil}-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-uréia; - 1 -[4-(6-Metoximetil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluoro- metil-fenil)-uréia; -1 -[4-(6-Metoximetil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-trifluoro- metil-piridin-2-il)-uréia; e -1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(6-metoximetil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin- -4-il)-fenil]-uréia.

15. método de preparar um composto de fórmula geral (I) de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, o referido método com- preendendo a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1: <formula>formula see original document page 234</formula> em que A, B1 D, E, Ra1 R11 R21 R31 R41 R5 e q são como definidos em qual- quer uma das reivindicações 1 a 14, passar por uma desaminação, por meio de diazotização com, por exemplo, NaN02, e de-diazotização acídica subseqüente, com um ácido, tal como ácido sulfúrico ou hidroclórico, por exemplo, desse modo fornecen- do um composto de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 234</formula> em que A, B1 D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 e q são como definidos em qual- quer uma das reivindicações 1 a 14.

16. Método de preparar um composto de fórmula geral (I) de a - cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, o referido método com- preendendo a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral -8": <formula>formula see original document page 235</formula> em que D, R1, R2, R3 e q são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, passar por uma reação com um isocianato de fórmula (Ia'): <formula>formula see original document page 235</formula> em que Β, E, R4, e R5 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, desse modo fornecendo um composto de fórmula geral (Ia): <formula>formula see original document page 235</formula> em que B, D, E, R1, R2, R3, R4, R5 e q são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

17. Método de preparar um composto de fórmula geral (I) de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, o referido método com- preendendo a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 8": <formula>formula see original document page 236</formula> em que D, R1, R2, R3, e q são como definidos em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 14, reagir com um composto de fórmula geral Ia": <formula>formula see original document page 236</formula> em que B, E, R4, e R5 são definidos como em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14; na presença de um equivalente de fosgene, tal como trifosgene, desse modo fornecendo um composto de fórmula geral (Ia): <formula>formula see original document page 236</formula> em que B, D, E, R1, R2, R3, R4, R5 e q são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

18. Método de preparar um composto de fórmula geral (I) de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, o referido método com- preendendo a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 7: <formula>formula see original document page 237</formula> em que X significa OTf, Cl, F, OAc, OMe, e A, B, D, E, Ra, R2, R3, R4, R5 e q são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, reagir com uma hidrazina substituída de fórmula 6': <formula>formula see original document page 237</formula> em que R1 é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, desse modo fornecendo um composto de fórmula geral 1: <formula>formula see original document page 237</formula> em que A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 e q são como definidos em qual- quer uma das reivindicações 1 a 14.

19. Método de preparar um composto de fórmula geral (I) de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, o referido método com- preendendo a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 11: <formula>formula see original document page 238</formula> em que na Fórmula geral 10' Pg representa um grupo de proteção, particu- larmente: <formula>formula see original document page 238</formula> representa uma amida protegida por ftalimida de fórmula 10": <formula>formula see original document page 238</formula> e em que A, B, D, E1 Ra, R11 R21 R31 R4, R5 e q são como definidos em qual- quer uma das reivindicações 1 a 14, ser desprotegido, particularmente, quando 10' for uma amina protegida por ftalimida, ser desprotegido por reação com hidrazina, desse modo fornecendo um composto de fórmula geral 1: <formula>formula see original document page 238</formula> em que A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 e q são como definidos em qual- quer uma das reivindicações 1 a 14.

20. Método de preparar um composto de fórmula geral (I) de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, o referido método com- preendendo a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 12: em que A, B, D, E, Ra, R2, R3, R4, R5 e q são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, reagir com um composto de fórmula geral 12': X'-R1 12', em que R1 é definido como em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e X' é um grupo de saída tal como OTf, Cl, F, OAc, OMe, desse modo fornecendo um composto de fórmula geral 1: <formula>formula see original document page 239</formula> em que A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 e q são como definidos em qual- quer uma das reivindicações 1 a 14.

21. Método de preparar um composto de fórmula geral (I) de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, o referido método com- preendendo a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 15: <formula>formula see original document page 240</formula> em que R1 e R2 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a - 15, e Hal é Cl, Br, ou I, reagir em uma reação de acoplamento com um composto de fórmula geral 16: em que A, B, D, E, Ra, R3, R4, R5 eq são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e R é H, alquila; desse modo fornecendo um composto de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 240</formula> em que A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 e q são como definidos em qual- quer uma das reivindicações 1 a 14.

22. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um N-óxido deste, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

23. Uso de um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças de crescimento vascular desre- guiado ou de doenças que são acompanhadas com crescimento vascular desregulado.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23, em que as referidas doenças são tumores e/ou metástases destes.

25. Uso de acordo com a reivindicação 23, em que as referidas doenças são retinopatia, outras doenças dos olhos dependentes de angio- gênese, artrite reumatóide, e outras doenças inflamatórias associadas com angiogênese.

26. Uso de acordo com a reivindicação 25, em que as referidas doenças dos olhos dependentes de angiogênese são rejeição de transplante de córnea, degeneração macular relacionada à idade.

27. Uso de acordo com a reivindicação 23, em que as referidas doenças são doença arterial periférica e coronariana.

28. Uso de acordo com a reivindicação 25, em que as referidas doenças in- flamatórias associadas com angiogênese são psoríase, hipersensibilidade do tipo retardada, dermatite de contato, asma, esclerose múltipla, restenose, hipertensão pulmonar, acidente vascular cerebral, e doenças do intestino.

29. Uso de acordo com a reivindicação 23, em que as referidas doenças são ascites, edema tal como edema associado a tumor cerebral, trauma de alta altitude, hipóxia induzida por edema cerebral, edema pulmo- nar e edema macular ou edema seguindo queimaduras e trauma, doença pulmonar crônica, síndrome da angústia respiratória do adulto, reabsorção óssea e para doenças de proliferação benignas tais como mioma, hiperpla- sia de próstata benigna e cicatrização de ferimento para a redução de for- mação de cicatriz, redução de formação de cicatriz durante regeneração de nervos danificados, endometriose, pré-eclâmpsia, sangramento pós-meno- pausa e hiperestimulação ovariana.

30. Método de tratar uma doença de crescimento vascular des- regulado ou doenças que são acompanhadas com crescimento vascular desregulado por administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a referida doença é tumor e/ou metástases deste.

32. Método de acordo com a reivindicação 30, em que as referi- das doenças são retinopatia, outras doenças dos olhos dependentes de an- giogênese, artrite reumatóide, e outras doenças inflamatórias associadas com angiogênese.

33. Método de acordo com a reivindicação 32, em que as referi- das doenças dos olhos dependentes de angiogênese são rejeição de trans- plante de córnea, degeneração macular relacionada à idade.

34. Método de acordo com a reivindicação 30, em que as referi- das doenças são doença arterial periférica e coronariana.

35. Método de acordo com a reivindicação 32 em que as referi- das doenças inflamatórias associadas com angiogênese são psoríase, hi- persensibilidade do tipo retardada, dermatite de contato, asma, esclerose múltipla, restenose, hipertensão pulmonar, acidente vascular cerebral, e do- enças do intestino.

36. Método de acordo com a reivindicação 30, em que as referi- das doenças são ascites, edema tal como edema associado a tumor cere- bral, trauma de alta altitude, hipóxia induzida por edema cerebral, edema pulmonar e edema macular ou edema seguindo queimaduras e trauma, do- ença pulmonar crônica, síndrome da angústia respiratória do adulto, reab- sorção óssea e para doenças de proliferação benignas tais como mioma, hiperplasia de próstata benigna e cicatrização de ferimento para a redução de formação de cicatriz, redução de formação de cicatriz durante regenera- ção de nervos danificados, endometriose, pré-eclâmpsia, sangramento pós- menopausa e hiperestimulação ovariana.

37. Composto de fórmula geral 1: <formula>formula see original document page 242</formula> em que A, B, D, E, Ra, R1, R21 R3, R41 R5 e q são como definidos na reivindi- cação 8.

38. Composto de fórmula geral 7: <formula>formula see original document page 243</formula> em que X significa OTf, Cl, F, OAc, OMe, e A, B, D, E, Ra, Pr, R"3, R4, R5 e q são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

39. Composto de fórmula geral 11: <formula>formula see original document page 243</formula> em que na Fórmula geral 10, Pg representa um grupo de proteção, particularmente: <formula>formula see original document page 243</formula> representa uma amida protegida por ftalimida de fórmula 10': <formula>formula see original document page 243</formula> e em que na fórmula 10, A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 e q são como defi- nidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

40. Composto de fórmula geral 8": <formula>formula see original document page 244</formula> em que D, R1, R2, R3, e q são como definidos em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 14.

41. Uso de um composto de fórmula geral 1 de acordo com a reivindicação 37 para a preparação de um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

42. Uso de um composto de fórmula geral 7 de acordo com a reivindicação 38 para a preparação de um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

43. Uso de um composto de fórmula geral 11 de acordo com a reivindicação 39 para a preparação de um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

44. Uso de um composto de fórmula geral 8" de acordo com a reivindicação 40 para a preparação de um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

45. Uso de um composto de fórmula geral 15: <formula>formula see original document page 244</formula> em que R1 e R2 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a -14, e Hal é Cl, Br, ou I; para a preparação de um composto de fórmula geral (I) de acor- do com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

46. Uso de um composto de fórmula geral 16: <formula>formula see original document page 245</formula> em que A, B, D, E, Ra, R31 R4, R5 e q são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e R é H, alquila; para a preparação de um composto de fórmula geral (I) de acor- do com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.