KR20090018212A

KR20090018212A - 치환된 아미노피라졸로피리딘 및 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR20090018212A
Application number: KR1020097000562A
Authority: KR
Inventors: 인고 하르퉁; 스튜어트 인세; 게오르크 케츠차우; 칼-하인즈 티에라우흐; 한스 브림; 울프 뵈머
Original assignee: 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2006-06-13
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2009-02-19
Also published as: US20080058326A1; JP2009539914A; CA2654789C; EA200802407A1; CL2007001711A1; CA2654789A1; ECSP088963A; MX2008015955A; WO2007144204A1; PE20080205A1; IL195813A0; ES2515117T3; AR061346A1; BRPI0711961A2; NO20090171L; US7846928B2; CR10505A; JP5475442B2; TW200815438A; EP2061790B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 따른 치환된 피라졸로피리딘 및 이들의 염, 상기 치환된 피라졸로피리딘 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 치환된 피라졸로피리딘의 제조 방법 및 또한 혈관 성장 조절 이상 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 수반하는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것으로, 상기 화합물은 Tie2 신호전달을 효과적으로 저해한다:

<화학식 I>

(여기서, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 청구의 범위에서 정의한 바와 같음).

치환된 피라졸로피리딘, Tie2 신호전달, 혈관 성장 조절 이상

Description

치환된 아미노피라졸로피리딘 및 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물 {SUBSTITUTED AMINOPYRAZOLOPYRIDINES AND SALTS THEREOF, THEIR PREPARATIONS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM}

본 발명은 화학식 I의 치환된 피라졸로피리딘 화합물 및 이들의 염, 상기 치환된 피라졸로피리딘 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 치환된 피라졸로피리딘의 제조 방법 및 또한 이들의 용도에 관한 것이다.

혈관 성장 조절 이상(dysregulated vascular growth)은 각종 염증성 질환, 특히 건선, 지연형 과민증, 접촉 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재발협착증, 류마티스성 관절염 및 염증성 장 질환에서 중대한 역할을 수행한다. 혈관 성장의 이상 역시 노화-관련 황반 변성 및 당뇨병성 망막증과 같은 신혈관 안구 질환과 관련이 있다. 추가로, 지속적인 혈관 성장은 암 발병의 한가지 특징으로 받아들여지고 있다 [Hanahan, D.; Weinberg, R. A. Cell 2000, 100, 57]. 종양은 초기에 무혈관 덩어리로 성장하거나 기존의 숙주 혈관을 선취(先取)하여 성장하지만, 크기가 수 mm³ 넘게 성장하는 것은 종양에 산소 및 영양분을 충분하게 공급하기 위한 혈관 신 생의 유도에 달려있다. 혈관신생(angiogenesis)의 유도는 종양이 일정 크기를 넘어가는 (소위 혈관신생 스위치) 필요조건이다. 암 세포와 종양 미소환경 사이의 복잡한 신호전달 상호작용 네트워크가 기존의 혈관계로부터의 혈관 성장 유도를 촉발한다. 신혈관형성(neovascularization)에 대한 종양의 의존성은 암 요법에 있어서 새로운 치료 패러다임을 도출하였다 ([Ferrara et al. Nature 2005, 438, 967], [Carmeliet Nature 2005, 438, 932]). 소분자에 의한 종양 신혈관형성의 차단 또는 관련 신호 도입 경로의 항체-매개된 억제는 최근 이용가능한 요법의 선택을 확장시키는 것을 매우 유망하게 한다.

심혈관계의 발생은 2개의 기본적인 단계를 수반한다. 초기 혈관형성(vasculogenesis) 단계는 배아 발생 동안에만 일어나는데, 이 단계에서 혈관모세포가 내피 세포로 분화하고, 이것은 이후에 원시 혈관 네트워크를 형성한다. 혈관신생이라 불리는 이후의 단계는 초기 혈관계의 리모델링 및 새로운 혈관의 돌출(sprouting)을 수반한다 ([Risau, W. Nature 1997, 386, 671], [Jain, R. K. Nat. Med. 2003, 9, 685]). 생리적으로, 혈관신생은 창상 치유, 근육 성장, 여성의 주기 및 상기 언급한 질환 상태에서 일어난다.

혈관 내피 성장 인자 (VEGF)류의 수용체 티로신 키나제 및 Tie (이뮤노글로불린 및 표피 성장 인자 상동성 도메인을 갖는 티로신 키나제) 수용체 티로신 키나제는 발생적 혈관신생과 질환-관련 혈관신생 둘다에 필수적임이 밝혀졌다 ([Ferrara et al Nat. Med. 2003, 9, 669], [Dumont et al. Genes Dev. 1994, 8, 1897], [Sato et al. Nature 1995, 376, 70]).

성체에서, Tie2 수용체 티로신 키나제는 성체 혈관계의 내피 세포 (EC)에서 선택적으로 발현된다 [Schlaeger et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1997, 94, 3058]. 면역조직화학적 분석은 혈관신생이 일어나고 있는 성체 래트 조직에서의 Tie2 발현을 입증하였다. 난소 여포생성(folliculogenesis) 동안, Tie2는 발생 중인 황체의 신혈관에서 발현된다. 4종의 내인성 리간드 - 안지오포이에틴 1 내지 4 -가 제1형 막횡단 Tie2 (Tek라고도 명명됨) 수용체에 대하여 동정되었지만, Tie1 수용체에 대하여는 어떠한 리간드도 동정되지 않았다. 각종 안지오포이에틴의 C-말단 피브리노겐-유사 도메인에 세포외 Tie2 도메인이 결합하면, 유의하게 상이한 세포 효과를 일으킨다. 추가로, Tie1 수용체와 Tie2 수용체 사이의 헤테로이량체화는 리간드 결합에 영향을 준다고 여겨져 왔다.

EC에서 발현된 Tie2에 Ang1이 결합하면 수용체 교차-인산화 및 키나제 활성화를 유도하여 다양한 세포내 신호전달 경로가 촉발된다. Tie2 단백질의 세포내 C-말단 테일은 Tie2 신호전달에 있어서 중대한 역할을 수행한다 [Shewchuk et al. Structure 2000, 8, 1105]. 리간드 결합시, 형태적인 변화가 유도되어 그의 억제성 형태의 C-테일이 제거되고, 따라서 C-테일 중의 여러 Tyr 잔기의 교차-인산화에 의한 키나제 활성화가 허용되며, 이들 잔기는 이후에 포스포티로신-결합 (PTB) 부위를 보유하는 하류 매개자에 대한 도킹 부위로서 기능한다. Tie2의 Ang1 활성화에 의해 개시되는 세포 효과는 EC 세포자멸의 억제, EC 이동과 혈관 재조직화의 자극, 염증성 유전자 발현의 저해 및 혈관 투과도의 저해를 유도한다 [Brindle et al. Circ. Res. 2006, 98, 1014]. EC에서의 VEGF-VEGFR 신호전달과는 대조적으로, Tie2의 Ang1 활성화는 대다수의 간행된 검정 세팅에서 EC 증식을 자극하지 않는다.

Tie2 신호전달의 항-혈관신생 효과는, PI3K의 조절성 p85 서브유닛이 Tie2 C-테일 중의 Y1102에 결합하여 활성화되는 PI3K-Akt 신호전달 축에 의해 주로 매개되는 것으로 나타났다 ([DeBusk et al. Exp. Cell. Res. 2004, 298, 167], [Papapetropoulos et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 9102], [Kim et al. Circ. Res. 2000, 86, 24]). 대조적으로, 활성화된 Tie2 수용체의 하류 주화성 반응에는 PI3K와 어댑터(adaptor) 단백질 Dok-R 사이의 교차 소통(cross-talk)이 요구된다. Dok-R은 그의 플렉스트린 상동성 (PH) 도메인이 PI3K에 결합하고 이와 동시에 그의 PTB 도메인을 통해 Tie2 C-테일 중의 Y1108에 결합하여 막 국소화되는데, 이것은 Nck 및 Pak-1을 통한 Dok-R 인산화 및 하류 신호전달을 초래한다 ([Jones et al. Mol. Cell Biol. 2003, 23, 2658], [Master et al. EMBO J. 2001, 20, 5919]). Tie2 C-테일의 Y1102에 대한 어댑터 단백질 ShcA의 PI3K-매개된 동원(recruitment) 역시 내피 산화질소 신타제 (eNOS), 국소 접합 키나제 (FAK) 및 GTPase RhoA 및 Rac1의 활성화를 수반하는 세포 돌출 및 이동 효과를 유도한다고 여겨진다. Tie2 신호전달의 기타 하류 매개자는 Erk1/2 자극을 매개하는 어댑터 단백질 Grb2, 및 SHP-2 포스파타제를 포함한다.

결론적으로, Ang1에 의한 Tie2 경로의 기본적인 활성화는 EC에게 세포 생존 신호를 제공하고 혈관의 EC 내층(lining) 일체성(integrity)을 유지함으로써 성체 혈관계 내피의 휴면성 및 일체성을 유지한다고 여겨진다 [Peters et al. Recent Prog. Horm. Res. 2004, 59, 51].

Ang1과는 대조적으로, Ang2는 이것이 고농도로 존재하지 않거나 오랜 기간 동안 존재하지 않는다면 EC상의 Tie2를 활성화시킬 수 없다. 그러나, Ang2는 Tie2로 형질감염된 비-내피 세포에서 Tie2 효능제로 기능한다. Ang2-Tie2 상호작용에 관한 이러한 전후관계(context-dependence)에 대한 구조적 근거는 현재까지 알려져 있지 않다.

그러나, 내피 세포에서, Ang2는 Tie2 길항제로 기능하여 Ang1의 효능제 활성을 차단한다 [Maisonpierre et al. Science 1997, 277, 55]. Tie2에 대한 Ang2 결합은 혈관 불안정화를 야기하고 VEGF와 같은 프로-혈관신생(pro-angiogenic) 자극이 없으면 혈관 퇴행을 일으키는 Ang1-매개된 Tie2 활성화를 방지한다. Ang1은 혈관주위세포 또는 평활근 세포와 같은 휴면 혈관계에서 내피주위 세포에 의해 광범위하게 발현되지만, Ang2 발현은 진행 중인 혈관신생 구역에서 발생한다. Ang2는 EC의 세포질에서 바이벨-펠라드 소체(Weibel-Palade body)에 저장될 수 있고, 이로 인해 자극에 대한 신속한 혈관 반응이 허용된다.

Ang1 및 Ang2는 황체에서 발현되는데, Ang2는 증식 중인 혈관의 앞쪽 연부에 국소화되고 Ang1은 상기 앞쪽 연부의 뒤에 확산되어 국소화된다. Ang2 발현은 특히 저산소증에 의해 개시된다 [Pichiule et al. J. Biol. Chem. 2004, 279, 12171]. Ang2는 종양 혈관계에서 상향조절되고 가장 초기의 종양 마커 중 하나를 대표한다. 저산소 종양 조직에서의 Ang2 발현은 혈관 투과를 유도하고, - 예컨대 프로-혈관신생 VEGF의 존재하에서는 - 혈관신생을 촉발한다. VEGF-매개된 EC 증식 및 혈관 돌출 후, 새로 형성된 혈관의 성숙에는 다시 Ang1에 의한 Tie2 활성화가 필요하다. 따라서, Tie2 활성의 미묘한 균형이 신혈관형성의 초기 뿐만이 아니라 후기 단계에서도 중추적인 역할을 수행한다. 이러한 관찰결과는 Tie2 RTK를 혈관 성장 조절 이상에 의해 야기되거나 혈관 성장 조절 이상과 관련이 있는 질환에서의 항-혈관신생 요법에 대한 매력적인 표적이 되게 한다. 그러나, Tie2 경로 단독을 표적으로 하는 것이 신혈관형성의 효능있는 차단을 달성하는데 충분한지 여부는 아직 밝혀지지 않았다. 특정 질환 또는 질환 아형에서는 여러 혈관신생-관련 신호전달 경로들을 동시에 차단하는 것이 필요하거나 더욱 효능이 있을 수 있다.

Tie2 하류 신호전달 사건에 대한 Ang1 및 Ang2의 차별적 효과를 설명하는 여러가지 이론이 논의되어 왔다. Ang1 및 Ang2가 구조적으로 상이한 방식으로 Tie2 엑토도메인(ectodomain)에 결합하는 것은, 세포내 키나제 도메인의 리간드-특이적 형태 변화를 유도할 수 있고, 이것은 여러가지 세포 효과를 설명한다. 그러나, 돌연변이 연구는 Ang1 및 Ang2의 유사한 결합 부위에 대하여 지적하였다. 대조적으로, 여러 간행물들은 리간드 결합시 상이한 수용체 다량체화 상태에 대한 기초로서 Ang1 vs. Ang2의 상이한 올리고머화 상태에 초점을 맞춰 왔다. 사량체 또는 보다 높은 차수의 구조로 존재하는 Ang1만이 EC에서의 Tie2 활성화를 개시하지만, Ang2는 그의 천연 상태의 동종이량체로 존재한다고 보고되었다 ([Kim et al. J. Biol. Chem. 2005, 280, 20126], [Davis et al. Nat. Struc. Biol. 2003, 10, 38], [Barton et al. Structure 2005, 13, 825]). 마지막으로, Ang1 또는 Ang2와 추가의 세포-특이적 보조수용체와의 특이적 상호작용이 Tie2에 대한 Ang1 vs. Ang2 결합의 상이한 세포 효과를 담당할 수 있다. Ang1과 인테그린 α5β1의 상호작용은 특정 세포 효과에 필수적이라는 보고가 있었다 ([Carlson et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 26516], [Dallabrida et al. Circ. Res. 2005, 96, e8]). 인테그린 α5β1는 Tie2와 구성적으로 결합하고 Ang1에 대한 수용체의 결합 친화도를 증가시켜서 인테그린 α5β1이 존재하는 상황에서는 더 낮은 Ang1 이펙터 농도에서 하류 신호전달의 개시를 야기한다. 그러나, Tie2-Ang2 복합체의 최근 규명된 결정 구조는 올리고머화 상태 또는 상이한 결합 방식 그 어느 것도 상반되는 세포 효과를 일으키지 않음을 시사한다 [Barton et al. Nat. Struc. Mol. Biol. 2006, advance online publication].

Ang1-Tie2 신호전달은 또한 림프계의 발생 및 림프 유지 및 돌출에 있어서도 역할을 수행한다 [Tammela et al. Blood 2005, 105, 4642]. 림프신생에 있어서 Tie2와 VEGFR-3 신호전달 사이의 친밀한 교차 소통은 혈관의 혈관신생에 있어서의 Tie2-KDR 교차 소통과 동일하다고 여겨진다.

다수의 연구는 혈관계의 발생 및 유지에 있어서 Tie2 신호전달의 기능적 유의성을 강조해 왔다. Tie2^-/- 트랜스제닉 마우스에서 Tie2 기능의 파괴는 제9.5일 내지 제12.5일 사이에 혈관 비정상으로 인한 조기 배아 치사를 야기한다. Tie2^-/- 배아에서는 정상적인 혈관 체계가 발생하지 못하며, 이는 혈관 분지 및 분화가 일어나지 못함을 시사한다. Tie2^-/- 배아의 심장 및 혈관에서는 EC의 내층이 감소하고 EC와 기저 혈관주위세포/평활근 세포 매트릭스 사이의 상호작용이 느슨해지는 것으로 나타냈다. 기능적 Ang1 발현이 결여된 마우스 및 Ang2를 과발현하는 마우 스는 Tie2^-/- 마우스의 현상을 상기시키는 현상을 나타낸다 [Suri et al. Cell 1996, 87, 1171]. Ang2^-/- 마우스에서는 림프 혈관계의 성장 및 패턴형성에 심각한 결함이 있으며, 리모델링하지 못하고 신생아 수정체의 유리체 혈관계가 퇴행한다 [Gale et al. Dev. Cell 2002, 3, 411]. Ang1은 림프 결함은 구제하지만 혈관 리모델링 결함은 구제하지 못한다. 따라서, Ang2는 혈관계에서는 Tie2 길항제로 기능할 수 있으나, 발생 중인 림프 혈관계에서는 Tie2 효능제로 기능하지 못하고, 이는 림프 발생에 있어서 Ang1 및 Ang2의 역할이 많다는 것을 시사한다.

Tie2 경로의 비정상적 활성화는 각종 병리 조절에 관여한다. 리간드에 의존하는 Tie2 키나제 활성과 리간드와 무관한 Tie2 키나제 활성을 증가시켜는 Tie2 돌연변이의 활성화는 유전되는 정맥 기형을 야기한다 [Vikkula et al. Cell 1996, 87, 1181]. Ang1 mRNA 및 단백질 수준의 증가 뿐만이 아니라 Tie2 활성화의 증가가 폐 고혈압 (PH) 환자에서 보고된 바 있다. PH 환자에서 증가된 폐 동맥압은 평활근 세포를 가진 폐 세동맥의 면적 증가로 인한 것이다 [Sullivan et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 12331]. 건선과 같은 만성 염증성 질환에서는 Tie2 및 리간드 Ang1 및 Ang2가 병변에서 크게 상향조절되는 반면, 항-건선 치료시에는 Tie2 및 리간드 발현의 유의한 감소가 일어난다 [Kuroda et al. J. Invest. Dermatol 2001, 116, 713]. 질환 발병과 Tie2 발현의 직접적인 관련성은 최근에 Tie2를 과발현하는 트랜스제닉 마우스에서 입증된 바 있다 [Voskas et al. Am. J. Pathol. 2005, 166, 843]. 이러한 마우스에서, Tie2의 과발현은 건선-유사 현상 ( 예를 들어, 표피 농후화, 망상조직 융기(rete ridge) 및 림프구 침윤)을 야기한다. 이러한 피부 비정상은 트랜스진(transgene) 발현의 저해시에 완벽하게 회복되며, 따라서 질환 유지 및 진행이 Tie2 신호전달에 전적으로 의존성임을 설명한다.

인간 유방암 표본에서 Tie2 발현을 조사하였고, 정상적인 유방 조직 뿐만이 아니라 종양 조직 둘다에서의 혈관 내피에서 Tie2 발현이 나타났다. Tie2-양성 미세혈관의 비율은 종양의 경우가 정상적인 유방 조직보다 증가하였다 [Peters et al. Br. J. Canc. 1998, 77, 51]. 그러나, 각종 인간 암에서 얻은 임상 표본에서는 내피 Tie2 발현에서의 유의한 불균일성이 관찰되었다 [Fathers et al. Am. J. Path. 2005, 167, 1753]. 대조적으로, Tie2 및 안지오포이에틴은 인간 결장직장 선암종 세포의 세포질에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀졌는데, 이는 특정 암에서 자가분비(autocrine)/측분비(paracrine) 성장 루프의 잠재적인 존재를 나타낸다 [Nakayama et al. World J. Gastroenterol. 2005, 11, 964]. 유사한 자가분비/측분비 Ang1-Ang2-Tie2 루프가 특정 인간 위암 세포주에 존재함이 제기되었다 [Wang et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 337, 386].

Ang1-Tie2 신호전달 축의 관련성이 다양한 생화학적 기술로 조사되었다. 안티센스 RNA 접근법에 의한 Ang1 발현의 억제로 인해 이종이식편 종양 성장이 감소되었다 ([Shim et al. Int. J. Canc. 2001, 94, 6], [Shim et al. Exp. Cell Research 2002, 279, 299]). 그러나, 다른 연구는 종양 모델에서 Ang1의 실험적 과발현이 종양 성장을 감소시킨다고 보고하였다 ([Hayes et al. Br. J. Canc. 2000, 83, 1154], [Hawighorst et al. Am. J. Pathol. 2002, 160, 1381], [Stoeltzing et al. Cancer Res. 2003, 63, 3370]). 이러한 연구 결과는 혈관의 내피 내층을 안정화시켜서 혈관이 혈관신생 자극에 덜 감응성이 되도록 하는 리간드의 능력으로 합리화될 수 있다. 과자극 또는 자극 상실에 의한 Ang1-Tie2 신호전달 역학의 저해는 유사한 현상을 야기한다고 여겨진다.

Tie2 신호전달 억제의 약리적 관련성을 다양한 비-소분자 접근법으로 시험하였다. Tie2에 대한 Ang1/2 결합의 펩티드 억제제는 생체내 모델에서 Ang1-유도성 HUVEC 이동 및 혈관신생 유도를 억제하는 것으로 나타났다 [Tournaire et al. EMBO Rep. 2005, 5, 1]. 종양 세포 조건화 배지로 유도된 각막 혈관신생은, VEGF의 존재에도 불구하고 재조합 가용성 Tie2 수용체 (sTie2)에 의해 억제되었다 ([Lin et al. J. Clin. Invest. 1997, 100, 2072]. 또한, [Singh et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 332, 194] 참조). 아데노바이러스 벡터 전달된 sTie2에 의한 유전자 요법은 뮤린 유방 암종 및 뮤린 흑색종의 종양 성장 속도를 감소시킬 수 있었고, 전이물 형성을 감소시켰다 [Lin et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 8829]. 관련 sTie2 구조물 [Siemeister et al. Cancer Res. 1999, 59, 3185] 및 Tek-Fc 구조물 [Fathers et al. Am. J. Path. 2005, 167, 1753]을 사용하여 유사한 효과가 관찰되었다.

아데노바이러스-전달된 항-Tie2 인트라바디(intrabody)는 종양주위 투여시에 인간 카포시 육종 및 인간 결장 암종의 성장을 억제하는 것으로 나타났다 [Popkov et al. Cancer Res. 2005, 65, 972]. 조직병리 분석은 대조군 종양에 비해 처치된 종양에서 혈관 밀도가 현저하게 감소함을 밝혀냈다. 아데노바이러스-전달된 인트 라디아바디(intradiabody)에 의한 KDR 및 Tie2의 표현형 동시 넉아웃(knockout)은 KDR 넉아웃 단독의 경우보다 인간 흑색종 이종이식편 모델의 성장 억제가 유의하게 더 높았다 [Jendreyko et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8293]. 유사하게, 이중특이적 Tie2-KDR 인트라디아바디는 시험관내 EC 튜브 형성 억제 검정에서 2종의 단일특이적 인트라바디 단독의 경우보다 더 활성이었다 [Jendreyko et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 47812].

종양-보유 마우스에게 Ang2-차단 항체 및 펩티드-Fc 융합 단백질을 전신 처치하면, 동물 서브세트에서 종양 정지 및 종양 존재량의 감소를 일으켰다 [Oliner et al. Cancer Cell 2004, 6, 507]. 면역화 접근법에 관한 최근의 보고에 대하여는, 문헌 [Luo et al. Clin. Cancer Res. 2006, 12, 1813]을 참조한다.

그러나, 생화학적 기술을 이용하여 Tie2 신호전달을 저해한 상기 연구에서는, Tie2 키나제 활성의 소분자 억제제를 사용하여도 유사한 현상이 관찰될 지 여부가 명확하지 않다. 정의상, 키나제의 소분자 억제제는 수용체의 키나제 활성에 의해 매개되는 세포 효과만을 차단하고, 키나제가 보조수용체 또는 다중-효소 복합체에서의 스캐폴딩(scaffolding) 성분으로만 관여하는 세포 효과는 차단하지 않는 것들이다. 지금까지는, 소분자 Tie2 억제제를 사용한 단일 연구만이 공개되었다 [Scharpfenecker et al. J. Cell Sci. 2005, 118, 771]. Tie2 키나제의 소분자 억제제가 예컨대 리간드 항체, 가용성 유인 수용체 또는 수용체 인트라바디로서 혈관신생을 억제하는데 효능이 있는지를 확인하는 일이 남아 있다. 앞서 논의한 바와 같이, 특정 세팅에서 Tie2 신호전달의 억제 단독으로는 적절한 항-혈관신생 효과를 유도하기에 충분치 않을 수 있다. 여러가지 혈관신생 관련 신호전달 경로의 동시 억제는 이러한 부적절성을 극복할 수 있다. 결론적으로, Tie2 키나제의 소분자 억제제에 대한 신규 화학형이 크게 요구된다. 부가적인 항-혈관신생 활성의 섬세한 조정 뿐만이 아니라 예를 들어 용해도, 막 투과도, 조직 분포 및 대사와 같은 약력학 파라미터도 혈관 성장 조절 이상에 의해 야기되거나 그와 관련이 있는 다양한 질환에 대하여 정확한 프로파일의 화합물을 최종적으로 선택할 수 있게 할 것이다.

종래 기술

현재까지, 항-혈관신생 활성을 갖는 적은 수의 치료제가 암 치료용으로 승인되었다. VEGF 중화 항체인 아바스틴(Avastin) (베바시주맙(Bevacizumab))은 KDR 및 VEGFR1 신호전달을 차단하고, 전이성 결장직장암의 제1선 치료용으로 승인을 받았다. 소분자 다중-표적화 키나제 억제제인 넥사바르(Nexavar) (소라페닙(Sorafenib))는 특히 VEGFR류의 구성원을 억제하며, 진행성 신장 세포 암종의 치료용으로 승인을 받았다. VEGFR류 구성원에 대하여 활성을 갖는 또다른 다중-표적화 키나제 억제제인 수텐트(Sutent) (수니티닙(Sunitinib))는 위장관 간질 종양 (GIST) 또는 진행성 신장 종양이 있는 환자의 치료용으로 FDA의 승인을 받았다. 혈관신생-관련 표적의 여러가지 기타 소분자 억제제가 임상 및 전임상 단계에서 개발 중에 있다.

안지오포이에틴을 표적으로 하는 재조합 Fc 융합 단백질인 AMG-386은 진행성 충실성 종양이 있는 환자에 대하여 제I상 임상 개발 단계에 있다. ABT-869, GW697465A 및 A-422885.88 (BSF466895)을 비롯하여 Tie2에 대한 활성을 갖는 여러 가지 다중-표적화 소분자 억제제는 암 요법에 대한 전임상 평가 중에 있다 (또는 전임상 평가를 받았다). 그러나, 첫번째 및 가장 최근의 화합물이 비-혈관신생 키나제 및 종양원성 키나제를 비롯한 다른 키나제 표적들에 대하여 더 높은 억제 활성을 갖는 것으로 보고되었다. 따라서, 상기 작용제가 순수하게 항-혈관신생 작용제라고 여겨지지는 않으며, 암 이외의 질환에 대한 이것의 적용성을 확인하는 일이 남아 있다.

피라졸로피리딘은 항-미생물총 물질로 개시된 바 있다 (예를 들어 [Attaby et al., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the related Elements 1999, 149, 49-64], [Goda et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1845]). US5478830은 아테롬성동맥경화증의 치료용으로 융합된 헤테로사이클을 추가로 개시한다. 피라졸로피리딘은 PDE4-억제제로 기재되기도 하였다 (WO 2006004188, US20060004003).

적당한 EGFR 억제 활성을 갖는 단일 3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 문헌 [Cavasotto et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1969]에 공개된 바 있다. 5-아릴-1H-3-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘은 GSK-3 억제제로 보고된 바 있다 [Witherington et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1577]. WO 2003068773은 GSK-3 억제제로서의 3-아미노피라졸로피리딘 유도체를 개시한다. WO 2001019828은 수용체 및 비-수용체 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 활성의 조정자로서 3-아미노-1H-피라졸로피리딘을 비롯한 125종의 템플레이트(template)를 개시한다. WO 2004113304는 단백질 티로신 키나제의 억제제, 특히 KDR 키나제의 억제제로서의 3-아미노-인다졸을 개시한다. WO 2006050109는 티로신 키나제 억제제, 특히 KDR 키나제 억제제로서의 3-아미노피라졸로피리딘을 개시한다.

WO 2002024679는 IKK 억제제로서의 테트라히드로피리딘-치환된 피라졸로피리딘을 개시한다. WO 2004076450은 p38 억제제로서의 5-헤테로아릴-피라졸로피리딘을 추가로 개시한다. WO 2005044181은 Abl 키나제 억제제로서의 피라졸로피리딘을 개시한다.

해결하고자 하는 기술적 과제

혈관 성장 조절 이상 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 수반하는 질환, 특히 충실성 종양 및 그의 전이를 치료하기 위해서 Tie2 키나제의 강력한 억제제로 사용될 수 있는 활성 화합물이 고도로 요구된다. 그러나, 임의로 Tie2에 대해서는 강력한 억제를 나타내지만 다른 키나제의 억제제, 특히 인슐린 수용체 키나제 (InsR)의 억제제로서는 활성이 덜한 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. InsR 키나제의 억제는 간에 불리한 효과를 야기할 수 있다. 예를 들어 인슐린 및 IGF-1 수용체를 둘다 억제하는 농도의 인슐린/IGF-1 수용체 억제제 NVP-ADW742는 데스옥시콜산-유도성 혈관신생 세포 사멸을 크게 증진시켰는데, 담즙 유동이 손상된 경우에는 이로 인해 강력한 간 독성 효과가 예상된다 [Dent et al. Biochem. Pharmacol. 2005, 70, 1685]. 훨씬 더 나쁜 것은, 신경원 인슐린 수용체의 억제가 산화적/에너지 뇌 대사에 있어서 알쯔하이머-유사 장애를 야기한다는 것이다 [Hoyer et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999, 893, 301].

ATP-경쟁적 헤테로방향족 화합물을 사용한 키나제의 억제는 특허문헌 및 학술 문헌에 전례가 있다 [Parang, K.; Sun, G. Curr. Opin. Drug Disc. 2004, 7, 617: Design Strategies for protein kinase inhibitors.]. 당업자에게는, ATP-경쟁적 화합물이 키나제의 ATP-결합 부위에서 상기 효소의 별개 영역 (소위 힌지(hinge) 영역)에 대한 수소 결합 네트워크를 형성함으로써 결합한다는 것이 알려져 있다. 3-아미노피라졸은 키나제 힌지 영역에 3-아미노피라졸 부분의 아미노기를 포함하는 이러한 수소 결합 네트워크를 형성하는 것으로 나타났다 [Witherington et al.: "5-aryl-pyrazolo[3,4-b]pyridines: Potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1577]. 당업자는 이러한 아미노기를 제거하면 상기 수소 결합 네트워크가 부분적으로 파괴되어 화합물의 키나제 억제제로서의 활성이 유의하게 감소된다고 예상할 것이다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러, 3-아미노기가 없는 피라졸 힌지 결합 부분을 특징으로 하는 본 발명의 화합물이 Tie2 키나제의 억제제로서 강력한 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 훨씬 더욱 놀라운 것은, 본 발명의 화합물이 원치 않는 표적 키나제, 특히 인슐린 수용체 키나제 (InsR)에 비해 Tie2 키나제에 대하여 더욱 선택적인 억제를 나타낸다는 점이다.

이러한 약리 프로파일은 혈관 성장 조절 이상 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 수반하는 질환, 특히 충실성 종양 및 그의 전이의 치료 뿐만이 아니라 혈관 성장 조절 이상의 비-종양 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 수반하는 비-종양 질환, 예를 들어 망막증, 눈의 기타 혈관신생 의존성 질환, 특히 각막 이식 거부 또는 노화-관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관련이 있는 기타 염증성 질환, 특히 건선, 지연형 과민증, 접촉 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재발협착증, 폐 고혈압, 졸중, 및 장 질환, 관상 및 말초 동맥 질환과 같은 질환의 치료에도 매우 바람직하고, 이때 상기 비-종양 질환의 치료는 종양 질환의 치료시보다 부작용이 덜한 것이 바람직하다.

상기 언급한 새로운 기술적 문제의 해결은 본 발명에 따라 치환된 피라졸로피리딘류 및 이들의 염으로부터 유도된 화합물, 치환된 피라졸로피리딘의 제조 방법, 상기 치환된 피라졸로피리딘을 함유하는 제약 조성물, 상기 치환된 피라졸로피리딘의 용도 및 상기 치환된 피라졸로피리딘을 사용한 질환의 치료 방법을 제공하여 달성되며, 상기 기재에 따라 모두가 본 출원서의 청구의 범위에서 한정된 바와 같다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 N-옥시드에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R²는 수소, -NR^d1R^d2, -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁷로 1회 또는 여러회 치환되고,

R³은 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸은 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, -OR^c, -NR^d1R^d2, -OP(O)(OR^c)₂를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로서의 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬 및 C₃-C₁₀-시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고, R⁸로서의 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬 및 C₃-C₁₀-시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 치환되고,

R^a는 수소 또는 C₁-C₆-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^b는 히드록실, -OR^c, -SR^c, -NR^d1R^d2 및 C₁-C₆-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^c는 수소, -C(O)R^b, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 히드록실, 할로겐, 아릴 또는 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시 클로알킬은 -OR^c 또는 -OP(O)(OR^c)₂로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2는 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)R^c, -S(O)₂R^b 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시 또는 -OR^c, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, -OP(O)(OR^c)₂의 기로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 10원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1, 산소 또는 황을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고, 동일한 방식으로 또는 상이하게 -C(O)-, -S(O)- 및/또는 -S(O)₂-의 기로 임의로 1회 이상 개재되며, 임의로 1개 이상의 이중 결합을 함유하고,

A는 -C(O)-, -C(S)-, -C(=NR^a)-, -C(O)NR^a-, -C(=NR^a)NR^a-, -S(O)₂-, -S(O)(=NR^a)-, -S(=NR^a)₂-, -C(S)NR^a-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)NR^a-, -C(O)NR^aC(O)-, -C(S)NR^aC(O)- 및 -C(O)NR^aC(S)-을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

B는 결합이거나, 또는 C₁-C₆-알킬렌, C₃-C₁₀-시클로알킬렌, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D, E는 서로 독립적으로 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,

q는 0, 1 또는 2의 정수를 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, R^a가 상기 분자에 2개 존재하는 경우, 첫번째 R^a의 의미는 예를 들어 H일 수 있고, 두번째 R^a의 의미는 예를 들어 메틸일 수 있다.

바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은

R¹이 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R²가 수소, -NR^d1R^d2, -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁷로 1회 또는 여러회 치환되고,

R³이 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸이 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2, OP(O)(OR^c)₂를 포함하는 군, 바람직하게는 이 것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로서의 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬 및 C₃-C₁₀-시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되며, R⁸로서의 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬 및 C₃-C₁₀-시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 치환되고,

R^a가 수소 또는 C₁-C₆-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^b가 히드록실, OR^c, SR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^c가 수소, -C(O)R^b, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 히드록실, 할로겐, 아릴 또는 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 -OR^c 또는 -OP(O)(OR^c)₂로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, C₆-C₁₁-아릴, C₅-C₁₀-헤테로아릴 또는 -C(O)R^c, -S(O)₂R^b 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시 또는 -OR^c, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, -OP(O)(OR^c)₂의 기로 임의로 1회 이상 치환되며, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 10원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1, 산소 또는 황을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고, 동일한 방식으로 또는 상이하게 -C(O)-, -S(O)- 및/또는 -S(O)₂-의 기로 임의로 1회 이상 개재되며, 1개 이상의 이중 결합을 임의로 함유하고,

A가 -C(O)-, -C(O)NR^a-, -S(O)₂-, -S(O)(=NR^a)-, -C(S)NR^a-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)NR^a-, -C(O)NR^aC(O)-, -C(S)NR^aC(O)- 및 -C(O)NR^aC(S)-을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

B가 결합이거나, 또는 C₁-C₆-알킬렌, C₃-C₁₀-시클로알킬렌, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D가 페닐렌이고,

E가 페닐렌 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴렌이며,

q가 0 또는 1의 정수를 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 (예를 들어, R^a가 상기 분자에 2개 존재하는 경우, 첫번째 R^a의 의미는 예를 들어 H일 수 있고, 두번째 R^a의 의미는 예를 들어 메틸일 수 있음)

화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

특히 바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은

R¹이 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알 키닐, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸이 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2, OP(O)(OR^c)₂를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로서의 C₁-C₆-알킬, C₃- C₁₀-헤테로시클로알킬 및 C₃-C₁₀-시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되며, R⁸로서의 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬 및 C₃-C₁₀-시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 치환되고,

R^c가 수소, -C(O)R^b, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 히드록실, 할로겐, 아릴 또는 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 -OR^c 또는 -OP(O)(OR^c)₂로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테 로시클로알킬, C₆-C₁₁-아릴, C₅-C₁₀-헤테로아릴 또는 -C(O)R^c, -S(O)₂R^b 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시 또는 -OR^c, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, -OP(O)(OR^c)₂의 기로 임의로 1회 이상 치환되며, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

A가 -C(O)-, -C(O)NR^a-, -S(O)₂-를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

B가 결합이거나, 또는 C₁-C₆-알킬렌, C₃-C₁₀-시클로알킬렌을 포함하는 군, 바 람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D가 페닐렌이고,

E가 페닐렌 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴렌이고,

q가 0 또는 1의 정수를 나타내며,

화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

더욱 특히 바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은

R¹이 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁷로 1회 또는 여러회 치환되고,

R⁴가 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, OR^c를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁵가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁶이 수소, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁷이 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁸이 C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

R^b가 OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^c가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하 는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되며, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬 또는 -C(O)R^c 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 -OR^c 또는 -C(O)R^b의 기로 임의로 1회 이상 치환되며, C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 6원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1 및 산소를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고,

A가 -C(O)-, -C(O)NR^a-, -S(O)₂-를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이 루어진 군에서 선택되고,

B가 결합이거나, 또는 C₁-C₃-알킬렌, C₃-시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

상기한 더욱 특히 바람직한 실시양태의 제1 변형형태에 따라, 본 발명은

R¹이 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택 되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R^a가 수소이고,

R^b가 OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선 택되고,

R^c가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

A가 -C(O)NR^a-이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

바람직하게는, 상기한 더욱 특히 바람직한 실시양태의 제1 변형형태에 따라, 본 발명은

R¹이 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃- C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R³이 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

A가 -C(O)NR^a-이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

더욱 바람직하게는, 상기한 더욱 특히 바람직한 실시양태의 제1 변형형태에 따라, 본 발명은

R¹이 H 또는 C₁-C₆-알킬을 나타내고,

R³이 수소, 메틸, 플루오로, 클로로를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

A가 -C(O)NR^a-이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

더욱 특히 바람직하게는, 상기한 더욱 특히 바람직한 실시양태의 제1 변형형태에 따라, 본 발명은

R¹이 H 또는 C₁-C₆-알킬을 나타내고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁷로 1회 또는 여러회 치환되고,

R⁷이 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로 알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R^a가 수소이고,

A가 -C(O)NR^a-이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는

화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

R¹이 H 또는 C₁-C₃-알킬이고,

R³이 수소, 메틸 또는 플루오로를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴가 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬 또는 C₁-C₃-할로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁵가 수소, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-할로알콕시, 할로겐, -OR^c, -NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₃-알킬은 R⁸로 임의로 치환되고,

R⁸이 -OR^c 및 -NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

R^c가 수소 및 C₁-C₃-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₃-알킬은 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₃-알킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₃-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₃-알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 -OR^c기로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₃-알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 NH, NR^d1 및 산소를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 개재되고,

A가 -C(O)NR^a-이고,

B가 결합이고,

D가 파라-페닐렌이고,

E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1 또는 R^d2 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1 또는 R^d2는 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1 또는 R^d2 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 (예를 들어, R^a가 상기 분자에 2개 존재하는 경우, 첫번째 R^a의 의미는 예를 들어 H일 수 있고, 두번째 R^a의 의미는 예를 들어 메틸일 수 있음)

화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

상기한 더욱 특히 바람직한 실시양태의 제2 변형형태에 따라, 본 발명은

R^a가 수소이고,

A가 -C(O)- 또는 -S(O)₂-이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

바람직하게는, 상기한 더욱 특히 바람직한 실시양태의 제2 변형형태에 따라, 본 발명은

R^a가 수소이고,

A가 -C(O)- 또는 -S(O)₂-이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

더욱 바람직하게는, 상기한 더욱 특히 바람직한 실시양태의 제2 변형형태에 따라, 본 발명은

R¹이 H 또는 C₁-C₆-알킬을 나타내고,

R^a가 수소이고,

A가 -C(O)- 또는 -S(O)₂-이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

더욱 특히 바람직하게는, 상기한 더욱 특히 바람직한 실시양태의 제2 변형형태에 따라, 본 발명은

R¹이 H 또는 C₁-C₃-알킬이고,

R^a가 수소이고,

R^c가 수소 및 C₁-C₃-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₃-알킬은 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₃-알 킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₃-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₃-알킬은 -OR^c기로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₃-알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

A가 -C(O)-이고,

B가 C₁-알킬렌 또는 C₃-시클로알킬렌이고,

D가 파라-페닐렌이고,

E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1 또는 R^d2 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1 또는 R^d2는 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또 는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1 또는 R^d2 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 (예를 들어, R^a가 상기 분자에 2개 존재하는 경우, 첫번째 R^a의 의미는 예를 들어 H일 수 있고, 두번째 R^a의 의미는 예를 들어 메틸일 수 있음)

화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

정의

본원에서 하기 및 청구의 범위에서 언급한 용어는 다음과 같은 의미를 갖는 것이 바람직하다:

용어 "알킬"은 바람직하게는 분지형 및 비-분지형 알킬을 의미하는 것으로 이해되고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 및 이들의 이성질체를 의미한다.

용어 "할로알킬"은 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은 분지형 및 비-분지형 알킬에서 수소 치환기 중 1개 이상이 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 대체된 것을 의미하는 것으로 이해된다. 특히 바람직하게는, 상기 할로알킬은 예컨대 클로로메틸, 플루오로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 브로모부틸, 트리플루오로메틸, 요오도에틸 및 이들의 이성질체이다.

용어 "알콕시"는 바람직하게는 분지형 및 비-분지형 알콕시를 의미하는 것으 로 이해되고, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시, 부틸옥시, 이소-부틸옥시, tert-부틸옥시, sec-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시 및 도데실옥시 및 이들의 이성질체이다.

용어 "할로알콕시"는 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은 분지형 및 비-분지형 알콕시에서 수소 치환기 중 1개 이상이 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 대체된 것을 의미하는 것으로 이해되며, 예를 들어 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 플루오로프로필옥시, 디플루오로메틸옥시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 브로모부틸옥시, 트리플루오로메톡시, 요오도에톡시 및 이들의 이성질체이다.

용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 C₃-C₁₀ 시클로알킬기, 더욱 특히 표시한 고리 크기의 포화 시클로알킬기를 의미하는 것으로 이해되고, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기 또는 시클로데실기를 의미하고, 또한 C-주쇄에 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 시클로알킬기까지도 의미하는 것으로 이해되며, 예를 들어 C₃-C₁₀ 시클로알케닐기, 예를 들어 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기, 시클로옥테닐기, 시클로노네닐기 또는 시클로데세닐기이고, 상기 시클로알킬기가 해당 분자의 나머지 부분에 연결되는 것은 이중 또는 단일 결합으로 나타낼 수 있다.

용어 "헤테로시클로알킬"은 바람직하게는 표시한 수의 고리 원자를 특징으로 하는 상기 정의한 바와 같은 C₃-C₁₀ 시클로알킬기를 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 1개 이상의 고리 원자(들)은 (a) NH, NR^d1, O, S와 같은 헤테로원자(들), 또는 (a) C(O), S(O), S(O)₂와 같은 기(들)이고, 다른 방식으로 설명하면 C_n-시클로알킬기 (이때, n은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 정수임)에서 1개 이상의 탄소 원자(들)이 상기 헤테로원자(들) 또는 상기 기(들)로 대체되어 이러한 C_n 시클로헤테로알킬기를 제공한다. 따라서, 상기 C_n 시클로헤테로알킬기는 예를 들어 옥시라닐 (C₃)과 같은 C₃-헤테로시클로알킬로 표시되는 3원의 헤테로시클로알킬을 지칭한다. 헤테로시클로알킬의 다른 예는 옥세타닐 (C₄), 아지리디닐 (C₃), 아제티디닐 (C₄), 테트라히드로푸라닐 (C₅), 피롤리디닐 (C₅), 모르폴리닐 (C₆), 디티아닐 (C₆), 티오모르폴리닐 (C₆), 피페리디닐 (C₆), 테트라히드로피라닐 (C₆), 피페라지닐 (C₆), 트리티아닐 (C₆) 및 치누클리디닐 (C₈)이다.

용어 "할로겐" 또는 "Hal"은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "알케닐"은 바람직하게는 분지형 및 비-분지형 알케닐, 예컨대 비닐기, 프로펜-1-일기, 프로펜-2-일기, 부트-1-엔-1-일기, 부트-1-엔-2-일기, 부트-2-엔-1-일기, 부트-2-엔-2-일기, 부트-1-엔-3-일기, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일기 또는 2- 메틸-프로프-1-엔-1-일기를 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "알키닐"은 바람직하게는 분지형 및 비-분지형 알키닐, 예컨대 에티닐기, 프로프-1-인-1-일기, 부트-1-인-1-일기, 부트-2-인-1-일기 또는 부트-3-인-1-일기를 의미하는 것으로 이해된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 각 경우에 3개 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것으로 정의되며, 예를 들어 시클로프로페닐, 페닐, 트로필, 인데닐, 나프틸, 아줄레닐, 바이페닐, 플루오레닐, 안트라세닐 등이 있고, 페닐이 바람직하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 3개 내지 16개의 고리 원자, 바람직하게는 5개 또는 6개 또는 9개 또는 10개의 원자를 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고, 예를 들어 산소, 질소 또는 황인 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 의미하는 것으로 이해되고, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며 추가로 각 경우에 벤조축합될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들어 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 푸리닐 등, 및 이들의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 화학식 I의 화합물과 관련하여 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 알킬 쇄 또는 "테터(tether)", 즉 임의로 치환된 -CH₂- ("메틸렌" 또는 "1원 테터" 또는 예컨대 -C(Me)₂- 또는 -CH(Me)-, (R)- 또는 (S)-이성질체)기, -CH₂-CH₂- ("에틸렌", "디메틸렌" 또는 "2원 테터")기, -CH₂-CH₂-CH₂- ("프로필렌", "트리메틸렌" 또는 "3원 테터")기, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- ("부틸렌", "테트라메틸렌" 또는 "4원 테터")기, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- ("펜틸렌", "펜타메틸렌" 또는 "5원 에테르")기 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- ("헥실렌", "헥사메틸렌" 또는 6원 테터")기를 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 상기 알킬렌 테터는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 탄소 원자이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬렌"은 화학식 I의 화합물과 관련하여 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개, 바람직하게는 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 시클로알킬 고리, 즉 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실 고리, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 의미하는 것으로 이해된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬렌 고리를 의미하는 것으로 이해되지만, 여기서는 동일하거나 상이할 수 있으며 예를 들어 O, N, S, S(O) 또는 S(O)₂인 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴렌"은 D기 및 E기를 포함하는 화학식 I의 화합물과 관련하여 임의로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴렌 방향족 시스템, 예컨대 아릴렌, 나프틸렌 및 바이아릴렌, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐 고리 또는 6개 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 "테터"를 의미하는 것으로 이해된다. 더욱 바람직하게는, 상기 아릴렌 테터는 6개의 탄소 원자를 갖는 고리이다. 용어 "아릴렌"이 사용되는 경우, 연결 잔기가 서로에 대해 오르토-, 파라- 및 메타-위치로 배열될 수 있음이 이해되어야 하며, 예를 들어 하기 구조의 임의로 치환된 부분이다:

여기서, 고리에서의 연결 위치는 부착되지 않은 결합으로 표시된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴렌"은 D기 및 E기를 포함하는 화학식 I의 화합물과 관련하여 임의로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴렌 방향족 시스템을 의미하는 것으로 이해되고, 예컨대 헤테로아릴렌, 벤조헤테로아릴렌, 바람직하게는 임의로 치환된 5원의 헤테로사이클, 예를 들어 푸란, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸 또는 티오펜 또는 "테터" 또는 6원의 헤테로사이클, 예를 들어 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진을 의미하는 것으로 이해된다. 더욱 바람직하게는, 상기 헤테로아릴렌 테터는 6개의 탄소 원자를 갖는 고리이고, 예를 들어 앞서 아릴렌 부분에 대하여 나타낸 바와 같은 임의로 치환된 구조를 갖지 만 동일하거나 상이할 수 있으며 예를 들어 산소, 질소 또는 황인 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리이다. 용어 "헤테로아릴렌"이 사용되는 경우, 연결 잔기가 서로에 대해 오르토-, 파라- 및 메타-위치로 배열될 수 있음이 이해되어야 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C₁-C₆"은 예를 들어 "C₁-C₆-알킬" 또는 "C₁-C₆-알콕시"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 1개 내지 6개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 용어 "C₁-C₆"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C₁-C₆, C₂-C₅, C₃-C₄, C₁-C₂, C₁-C₃, C₁-C₄, C₁-C₅, C₁-C₆; 바람직하게는 C₁-C₂, C₁-C₃, C₁-C₄, C₁-C₅, C₁-C₆; 더욱 바람직하게는 C₁-C₄로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.

유사하게, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C₂-C₆"은 예를 들어 "C₂-C₆-알케닐" 및 "C₂-C₆-알키닐"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 2개 내지 6개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기 또는 알키닐기를 의미하는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 용어 "C₂-C₆"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C₂-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄, C₂-C₃, C₂-C₄, C₂-C₅; 바람직하게는 C₂-C₃으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C₃-C₁₀"은 예를 들어 "C₃-C₁₀-시클로알킬" 또는 "C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 3개 내지 10개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 의미하는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 용어 "C₃-C₁₀"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C₃-C₁₀, C₄-C₉, C₅-C₈, C₆-C₇; 바람직하게는 C₃-C₆으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C₃-C₆"은 예를 들어 "C₃-C₆-시클로알킬" 또는 "C₃-C₆-헤테로시클로알킬"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 3개 내지 6개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 의미하는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 용어 "C₃-C₆"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C₃-C₄, C₄-C₆, C₅-C₆으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C₆-C₁₁"은 예를 들어 "C₆-C₁₁-아릴"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 5개 내지 11개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개의 탄소 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴기를 의미하는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 용어 "C₆-C₁₁"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C₅-C₁₀, C₆-C₉, C₇-C₈; 바람직하게는 C₅-C₆으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C₅-C₁₀"은 예를 들어 "C₅-C₁₀-헤테로아릴"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자에 추가하여 5개 내지 10개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴기를 의미하는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 용어 "C₅-C₁₀"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C₆-C₉, C₇-C₈, C₇-C₈; 바람직하게는 C₅-C₆으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C₁-C₃"은 예를 들어 ""C₁-C₃-알킬렌"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 1개 내지 3개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌기를 의미하는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 용어 "C₁-C₃"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C₁-C₂ 또는 C₂-C₃으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서 사용된 용어 "1회 이상"은 "1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회, 특히 1회, 2회, 3회 또는 4회, 더욱 특히 1회, 2회 또는 3회, 더욱 특히 1회 또는 2회"를 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "이성질체"는 또다른 화학적 종과 동일한 수와 동일한 유형의 원자를 갖는 화학적 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 이성질체에는 구성적 이성질체 및 입체이성질체의 2가지 주요 부류의 이성질체가 있다.

용어 "구성적 이성질체"는 동일한 수와 동일한 유형의 원자를 갖지만 상이한 순서로 연결되어 있는 화학적 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 기능 이성질체, 구조 이성질체, 호변이성질체 또는 원자가 이성질체가 있다.

용어 "입체이성질체"는 동일한 순서로 연결된 원자를 가져서 2종의 이성질체 분자에 대한 간략 구조식(condensed formula)이 동일한 화학적 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 그러나, 상기 이성질체는 원자들이 공간적으로 배열된 방법에 있어서 상이하다. 입체이성질체에는 2가지 주요 하위부류가 있다: 단일 결합 주위의 회전을 통해 상호전환되는 형태 이성질체, 및 쉽게 상호전환되지 못하는 배위 이성질체.

여기서, 배위 이성질체는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체일 수 있다. 거울상이성질체는 서로에게 거울 상의 관계가 있는 입체이성질체이다. 거울상이성질체는 임의의 수의 입체 중심을 함유할 수 있으며, 이때 각 중심은 다른 분자의 상응하는 중심의 정확한 거울 상이다. 이들 중심 중 1개 이상이 배위에 있어서 상이하다면, 상기 2종의 분자는 더이상 거울 상이 아니다. 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체는 부분입체이성질체라고 불린다. 상이한 구성을 갖는 부분입체이성질체는 부분입체이성질체의 또다른 하위부류이고, 가장 잘 알려진 것이 단순한 시스-트랜스 이성질체이다.

여러가지 유형의 이성질체를 서로 구별하기 위해서, 문헌 [IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)]을 참조한다.

화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 피라졸로피리딘의 적합하게 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 피라졸로피리딘의 산-부가염, 예를 들어 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 파라-톨루엔술폰산, 메틸술폰산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산 또는 말레산과의 산-부가염일 수 있다. 추가로, 충분하게 산성인 본 발명의 피라졸로피리딘의 또다른 적합하게 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코스아민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크(sovak)-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다.

화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 1개 이상의 질소가 산화될 수 있는 것으로 정의되는 N-옥시드로 존재할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 용매화물, 특히 수화물로 존재할 수 있으며, 이때 화학식 I의 화합물은 상기 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물을 함유할 수 있다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학양론적 비율 또는 비-화학양론적 비율로 존재할 수 있다. 화학양론적 용매화물, 예컨대 수화물의 경우에는 각 각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 전구약물, 예컨대 생체내 가수분해가능한 에스테르로 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체내 가수분해가능한 에스테르"는 카르복시기 또는 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르, 예를 들어 인간 또는 동물의 신체에서 가수분해되어 모(parent) 산 또는 알콜을 생성하는 제약상 허용가능한 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. 카르복시에 적합한 제약상 허용가능한 에스테르는 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C₁-C₆ 알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C₁-C₆ 알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C₃-C₈ 시클로알콕시-카르보닐옥시-C₁-C₆ 알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C₁-C₆-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하고, 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다. 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 무기 에스테르, 예를 들어 포스페이트 에스테르 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르의 생체내 가수분해로 분해되어 모 히드록실기를 생성하는 관련 화합물을 포함한다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록실에 대하여 선택되는 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성기는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 생성함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트를 생성함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 그의 N-옥시드 또는 그의 전구약물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위 또는 (R,S) 배위로 존재할 수 있다. 고리에서의 치환기는 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 모든 배위 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함함)는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다. 바람직한 입체이성질체는 더욱 바람직한 생물학적 활성을 제공하는 배위를 가진 것들이다. 본 발명의 화합물의 분리된, 순수하거나 부분적으로 정제된 배위 이성질체 또는 라세미 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술로 달성될 수 있다.

본 발명의 추가의 또다른 실시양태는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 하기 언급하는 바와 같은 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 또다른 실시양태는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 하기 언급하는 바와 같은 화학식 7의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 또다른 실시양태는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화 합물의 제조에 있어서 하기 언급하는 바와 같은 화학식 8"의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 또다른 실시양태는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 하기 언급하는 바와 같은 화학식 11의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 또다른 실시양태는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 하기 언급하는 바와 같은 화학식 15의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 또다른 실시양태는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 하기 언급하는 바와 같은 화학식 16의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 혈관 성장 조절 이상 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 수반하는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 특히, 상기 화합물은 Tie2 신호전달을 효과적으로 저해한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 적절한 치료 요구에 따라 추가의 키나제 표적을 억제하는 조정력(tunability)을 허용한다.

따라서, 본 발명의 또다른 측면은 혈관 성장 조절 이상 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 수반하는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서, 상기한 화학식 I의 화합물의 용도이다.

바람직하게는, 상기 용도가 종양 및/또는 그의 전이인 질환의 치료에 있다.

또다른 바람직한 용도는 망막증, 눈의 기타 혈관신생 의존성 질환, 특히 각 막 이식 거부 또는 노화-관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관련이 있는 기타 염증성 질환, 특히 건선, 지연형 과민증, 접촉 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재발협착증, 폐 고혈압, 졸중, 및 장 질환인 질환의 치료에 있다.

추가의 용도는 관상 및 말초 동맥 질환인 질환의 치료에 있다.

또다른 용도는 복수, 부종, 예컨대 뇌 종양 관련 부종, 고지성(high altitude) 외상, 저산소증 유도된 대뇌 부종, 폐 부종 및 황반 부종 또는 화상 및 외상 후의 부종, 만성 폐 질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 골 흡수 및 양성 증식 질환, 예컨대 근종, 양성 전립선 비대증 및 반흔 형성 감소를 위한 창상 치유, 손상된 신경이 재생되는 동안의 반흔 형성 감소, 자궁내막증, 자간전증, 폐경후 출혈 및 난소 과자극인 질환의 치료에 있다.

본 발명의 또다른 측면은 유효량의 상기한 화학식 I의 화합물을 투여하여, 혈관 성장 조절 이상 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 수반하는 질환을 치료하는 방법이다.

바람직하게는, 상기 방법에서의 질환은 종양 및/또는 그의 전이이다.

또한, 상기 방법에서의 질환은 망막증, 눈의 기타 혈관신생 의존성 질환, 특히 각막 이식 거부 또는 노화-관련 황반 변성, 예컨대 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관련이 있는 기타 염증성 질환, 특히 건선, 지연형 과민증, 접촉 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재발협착증, 폐 고혈압, 졸중, 및 장 질환이다.

추가로, 상기 방법에서의 질환은 관상 및 말초 동맥 질환이다.

상기 방법에서의 다른 질환은 복수, 부종, 예컨대 뇌 종양 관련 부종, 고지 성 외상, 저산소증 유도된 대뇌 부종, 폐 부종 및 황반 부종 또는 화상 및 외상 후의 부종, 만성 폐 질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 골 흡수 및 양성 증식 질환, 예컨대 근종, 양성 전립선 비대증 및 반흔 형성 감소를 위한 창상 치유, 손상된 신경이 재생되는 동안의 반흔 형성 감소, 자궁내막증, 자간전증, 폐경후 출혈 및 난소 과자극이다.

따라서, 본 발명의 화합물은 신혈관신생(neoangiogenesis)을 수반하는 질환의 치료에 적용될 수 있다. 이것은 대체로 모든 충실성 종양, 예컨대 유방, 결장, 신장, 폐 및/또는 뇌의 종양 또는 그의 전이에 해당하며, 병리적 혈관신생이 지속적인 광범위한 범위의 질환으로 확대될 수 있다. 이것은 염증과 관련이 있는 질환, 각종 형태의 부종과 관련이 있는 질환 및 간질 증식 및 병리적 간질 반응과 관련이 있는 질환에 폭넓게 적용된다. 특히, 병리적 특징을 수반하는 혈관신생, 염증성 및 간질 과정이 억제될 수 있는 부인과 질환의 치료에 적합하다. 따라서, 상기 치료는, 신혈관신생과 관련이 있는 질환의 치료를 위한 기존의 대응책에 대한 추가 방안이다.

본 발명의 화합물은 특히 종양 성장 및 전이의 요법 및 예방, 특히 모든 적응증 및 단계의 충실성 종양에서 사전 치료와 함께 또는 사전 치료 없이 (종양 성장이 지속적인 혈관신생을 수반하는 경우) 사용될 수 있다. 그러나, 이것은 종양 요법에만 제한되는 것이 아니라 혈관 성장 조절 이상을 수반하는 다른 질환의 치료에도 높은 가치가 있다. 이것은 망막증 및 눈의 기타 혈관신생 의존성 질환 (예컨대 각막 이식 거부, 노화-관련 황반 변성), 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관 련이 있는 기타 염증성 질환, 예를 들어 건선, 지연형 과민증, 접촉 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재발협착증, 폐 고혈압, 졸중 및 장의 염증성 질환, 예를 들어 크론병을 포함한다. 이것은 관상 및 말초 동맥 질환을 포함한다. 이것은 복수, 부종, 예컨대 뇌 종양 관련 부종, 고지성 외상, 저산소증 유도된 대뇌 부종, 폐 부종 및 황반 부종 또는 화상 및 외상 후의 부종과 같은 질환 상태에 적용될 수 있다. 추가로, 이것은 만성 폐 질환, 성인성 호흡 곤란 증후군에도 유용하다. 또한, 골 흡수 및 양성 증식 질환, 예컨대 근종, 양성 전립선 비대증 및 반흔 형성 감소를 위한 창상 치유에도 유용하다. 이것은 피브린 또는 세포외 매트릭스의 침착이 과도하고 기질 증식이 가속화되는 질환 (예컨대 섬유증, 경변, 수근관 증후군 등)의 치료에 치료학적으로 가치가 있다. 또한, 이것은 손상된 신경이 재생되는 동안의 반흔 형성 감소에 사용되어 축삭이 다시 연결되도록 할 수 있다. 추가의 용도는 자궁내막증, 자간전증, 폐경후 출혈 및 난소 과자극이다.

본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 N-옥시드 또는 그의 전구약물을 1종 이상의 적합한 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물이다. 상기 조성물은 상기 설명한 바와 같이 혈관 성장 조절 이상 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 수반하는 질환의 치료에 특히 적합하다.

본 발명의 화합물이 제약 제품으로 사용되도록 하기 위해서 상기 화합물 또는 이들의 혼합물이 제약 조성물에 제공될 수 있는데, 소장내, 경구 또는 비경구 투여용의 경우에는 이것이 본 발명의 화합물 뿐만이 아니라 적합한 제약상 허용가능한 유기 또는 무기 불활성 기재 물질, 예컨대 정제수, 젤라틴, 아라비아 고무, 락테이트, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌글리콜 등도 함유한다.

본 발명의 제약 조성물은 정제, 당제, 좌제, 캡슐제와 같은 고체 형태 또는 용액제, 현탁액제 또는 유화액제와 같은 액체 형태로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 보조 물질, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조정을 위한 염 또는 완충제를 추가로 함유할 수 있다.

비경구 투여용 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함함)으로는, 멸균 주사 용액제 또는 현탁액제가 바람직하고, 특히 피마자유을 함유하는 폴리히드록시에톡시 중 상기 화합물의 수용액이 바람직하다.

본 발명의 제약 조성물은 갈렌산의 염과 같은 계면 활성제, 동물 또는 식물 기원의 인지질, 이들의 혼합물 및 리포좀 및 이의 일부를 추가로 함유할 수 있다.

경구 투여용으로는 활석 및/또는 탄화수소-함유 담체 및 결합제, 예컨대 락토스, 옥수수 및 감자 전분을 함유하는 정제, 당제 또는 캡슐제가 바람직하다. 필요에 따라 감미제를 함유하는 주스와 같은 액체 형태의 추가 용도도 가능하다.

투여량은 물론 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 치료받을 질병의 유형 및 중증도 및 유사 인자에 따라 달라질 것이다. 1일 투여량은 0.5 내지 1,500 mg의 범위 내이다. 투여량은 단위 투여량 또는 그의 일부로 투여되고 해당 일에 분배될 수 있다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 전문인에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 단독으로 사용될 수도 있고, 또는 실제로 1 종 이상의 추가의 약물, 특히 항암 약물 또는 이의 조성물과의 조합물로 사용될 수도 있다. 특히, 상기 조합물은 단일 제약 조성물, 예컨대 화학식 I에 따른 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 추가의 약물, 특히 항암 약물과 함께 함유하는 단일 제약 제제일 수도 있고, 또는 화학식 I에 따른 1종 이상의 화합물을 함유하는 제1 별개 부분, 및 1종 이상의 추가의 약물, 특히 항암 약물을 각각 함유하는 1개 이상의 추가의 별개 부분을 포함하는 "부분들의 키트(kit of parts)"와 같은 형태일 수도 있다. 더욱 특히, 상기한 제1 별개 부분은 상기한 1개 이상의 추가의 별개 부분과 동시에 사용될 수도 있고, 또는 순차적으로 사용될 수도 있다.

본 발명의 또다른 측면은 본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 이용할 수 있는 방법이다.

실험 세부사항 및 일반적 방법

하기하는 표는 본 단락 및 실시예 부분에 사용되는 약어를 기재하며, 이것들은 내용에서 설명되지 않는 한은 하기하는 의미를 갖는다. NMR 피크 형태는 이것들이 스펙트럼에서 나타나서 언급된 것이고, 가능한 더 높은 차원의 효과는 고려하지 않았다. 화학적 명칭은 MDL ISIS Draw에서 실행한 AutoNom2000을 사용하여 생성하였다. 본 발명의 방법에 따라 생성된 화합물 및 중간체는 정제가 필요할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 공지되어 있고, 동일 화합물을 정제하는 방법이 여러가지 존재할 수 있다. 몇몇 경우에는 정제가 아예 필요하지 않을 수도 있다. 일부의 경우, 화합물은 결정화를 통해 정제될 수 있다. 일부의 경우, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반해 낼 수 있다. 일부의 경우, 화합물은 예를 들 어 세파르티스(Separtis)가 제조한 사전충전된 실리카 겔 카트리지, 예컨대 이소루트(Isolute)^® 속성(flash) 실리카 겔 또는 이소루트^® 속성 NH₂ 실리카 겔과 플래시마스터(Flashmaster) II 자동정제기 (아르고나우트(Argonaut)/바이오티지(Biotage))의 조합물 및 용출액, 예컨대 헥산/EtOAc 또는 DCM/에탄올의 구배를 사용한 크로마토그래피, 특히 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 일부의 경우, 화합물은 예를 들어 다이오드 어레이 검출기가 장착된 워터스(Waters) 자동정제기를 사용한 정제용 HPLC 및/또는 적합한 사전충전된 역상 컬럼 및 트리플루오로아세트산 또는 수성 암모니아와 같은 첨가제를 함유할 수 있는 물 및 아세토니트릴의 구배와 같은 용출액과 조합된 온라인 전기분무 이온화 질량 분광계를 사용하여 정제할 수 있다.

예를 들어 하기하는 바와 같은 조건을 이용한 LC-MS 분석으로 반응을 모니터링할 수 있고 생성물 순도를 분석할 수 있다:

장치: 워터스 악퀴티(ACQUITY) UPLC/SQD

컬럼: 악퀴티 BEH C18 1.7 ㎛, 50×2.1 mm

용매: A: H₂O, B: 아세토니트릴

완충제: A/0.05％ TFA

구배: 99％ A + 1％ B - 1 → 99％ B (1.7')

유속: 0.8 mL/분

용액: 1 mg/mL ACN/H₂O 7:3

주입 부피: 2 ㎕

검출: DAD (200 내지 400 nm) TAC; MS-ESI+ (125-1000 m/z) TIC

온도: 60℃

별법으로, 0.05％ TFA를 예를 들어 0.2％ NH₃으로 대체할 수 있다.

약어 의미

Ac 아세틸

Boc tert-부틸옥시카르보닐

br 광폭

c- 시클로-

CI 화학적 이온화

d 이중선

dd 이중선의 이중선

DCM 디클로로메탄

DIPEA N,N-디이소프로필에틸 아민

DMAP N,N-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 술폭시드

eq. 당량

ESI 전기분무 이온화

GP 일반적 절차

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분광법

m 다중선

mc 집중된 다중선

MS 질량 분광법

NMR 핵 자기 공명 분광법: 화학적 이동 (δ)은 ppm으로 주어짐

OTf 트리플루오로메탄술포닐

Pg 보호기

POPd 디히드로겐 디클로로비스(디-tert-부틸 포스피니토-κP)

팔라데이트(2)

[콤비포스 카탈라이스츠, 인크.(CombiPhos Catalysts, Inc.)]

q 사중선

rf 환류하

r.t. 또는 rt 실온

s 단일선

sept. 칠중선

T3P 1-프로판인산 시클릭 무수물; 2,4,6-트리프로필-

[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드

t 삼중선

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

하기 반응식 및 일반적 절차는 본 발명의 화학식 I의 화합물에 대한 일반적 합성 경로를 예시하는 것이며 제한적인 것이 아니다. 구체적인 예는 후속 단락에 기재되어 있다:

[반응식 1: 화학식 1의 중간체를 탈아미노화시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적 절차 (여기서, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 본 발명의 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같음)]

화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시한 절차에 따라 화학식 1의 상응하는 3-아미노피라졸로피리딘을 탈아미노화시켜 합성할 수 있다.

[반응식 2: 화학식 1의 중간체를 제조하는 일반적 절차 (여기서, X는 OTf, Cl, F, OAc, OMe를 의미하고, Y는 Me, Et를 의미하며, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 본 발명의 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같음)]

화학식 1의 중간체는 반응식 2에 도시한 절차에 따라 합성될 수 있다. 화학식 4의 피리돈은 (헤테로)아릴 카르브알데히드 2, 메틸케톤 3, 알킬 시아노아세테이트 (예컨대 메틸 시아노 아세테이트 또는 에틸 시아노 아세테이트) 및 암모늄 염, 바람직하게는 아세트산암모늄을 적합한 용매, 바람직하게는 에탄올 중에서 상기 용매의 비등점 이하의 온도 (에탄올의 경우에는 80℃가 바람직함)에서 다성분 커플링시켜 얻을 수 있다.

이와 같이 하여 형성된 피리돈 4는 C2 위치에 이탈기 X를 보유하는 화학식 5 의 피리딘 (여기서, X는 트리플루오로메탄술포닐 (OTf), 아세테이트 (OAc), 메톡시 (OMe), Cl 또는 F를 의미하지만 이에 제한되지 않음)으로 변환된다. 바람직하게는, X는 Cl을 의미하고, 훨씬 더욱 바람직하게는 X는 OTf를 의미한다. 화학식 4의 중간체 화합물이 화학식 5의 중간체로 전환되는 것은 다양한 반응으로 달성될 수 있으며, 예를 들어 X = Cl인 경우에는 임의로 DMF의 존재하에 옥시염화인과 반응시키고, 또는 예를 들어 X = OTf인 경우에는 적합한 염기, 예컨대 용매로도 사용될 수 있는 피리딘의 존재하에 임의로는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 -20℃ 내지 실온 범위의 온도 (0℃ 내지 실온이 바람직함)에서 반응시킨다.

화학식 5의 중간체 화합물 중 니트로기의 환원으로 화학식 6의 중간체 화합물이 생성된다. 당업자는 니트로기 환원과 관련된 많은 방법을 알고 있으며, 화학식 5의 중간체 화합물을 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 실온 내지 상기 용매의 비등점 범위의 온도 (에탄올의 경우에는 80℃가 바람직함)에서 염화주석(II) 이수화물로 환원시키는 것이 바람직하다.

화학식 7의 중간체 화합물은 필요에 따라 용매로도 사용될 수 있는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 임의로 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴, DMF 또는 THF의 존재하에서 -20℃ 내지 상기 용매의 비등점 범위의 온도 (실온이 바람직함)에서 화학식 6의 중간체 화합물로부터 예를 들어 적합하게 관능화된 이소시아네이트와의 반응 (우레아 생성), 적합하게 관능화된 염화술포닐과의 반응 (술포닐 아미드 생성) 또는 적합하게 관능화된 산 염화물과의 반응 (카르복실 아미 드 생성)으로 형성된다. 실온 내지 상기 용매의 비등점 온도 (1-PrOH의 경우에는 100℃가 바람직함)에서 적합한 용매, 예컨대 1-프로판올 중 화학식 7의 중간체 화합물과 화학식 6'의 히드라진 (또는 히드라진 수화물) 또는 치환된 히드라진의 반응으로 화학식 1의 중간체가 수득된다.

피리딘 7을 중간체 1로 전환시키는데 필요한 각종 치환된 히드라진 빌딩 블럭은 유리 염기 또는 각종 유형의 염 (예컨대 히드로클로라이드, 옥살레이트) 형태로 시판되고 있으며, 이것을 고리화 이전에 또는 계내(in situ) 알칼리 처리하여 이들 각각의 유리 염기로 변환시킬 수 있다. 추가로, 치환된 알킬-, 알릴- 및 벤질히드라진 (또는 이들 각각의 히드로클로라이드 염)은 불활성 용매, 바람직하게는 MeOH 중에서 아민 촉진제, 예컨대 Et₃N의 존재하에 실온 내지 상기 용매의 비등점 범위의 온도에서 각각의 알킬-, 알릴- 및 벤질할라이드, 바람직하게는 각각의 알킬-, 알릴- 및 벤질브로마이드로부터 BocNHNH₂와 같은 보호된 히드라진과의 친핵성 치환 반응 및 이후 당업자에게 공지된 조건을 이용한 Boc-탈보호, 바람직하게는 디에틸 에테르 및 메탄올의 혼합물 중 HCl로의 처리를 통해 수득할 수 있다 (대표적인 절차에 관해서는, 문헌 [J. Med. Chem. 2006, 49, 2170] 참조).

치환기 R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵는 각 단계 (화학식 1 내지 화학식 14)에서 추가로 변형될 수도 있고, 또는 마지막 단계 (화학식 I)에서 추가로 변형될 수도 있다. 이러한 변형은 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 치환 또는 기타 반응 등일 수 있다. 적절한 보호기 및 이들의 도입 및 절단은 당업 자에게 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999] 참조).

당업자는 우레아를 형성하는 별법의 방법을 알고 있으며, 이것은 각각의 이소시아네이트를 쉽게 얻을 수 없는 경우에 특별히 중요할 수 있다.

[반응식 3: 2개 아민 중 1개를 트리포스겐으로 계내 활성화시킨 후에 제2 아민과 반응시켜 우레아를 형성함 (여기서, X는 OTf, Cl, F, OAc, OMe를 의미하고, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 본 발명의 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같음)]

화학식 7a의 우레아를 생성하는 별법의 방법이 반응식 3에 도시되어 있다. 이러한 경우, 화학식 6의 아민에서 출발하는 우레아 형성은 반응 아민 중 하나를 각각의 카르바모일 클로라이드, 아릴- 또는 알케닐카르바메이트로 계내 변환시켜 제2 관능화 아민과 커플링시켜서 달성될 수 있다 (예를 들어 문헌 [J. Org. Chem. 2005, 70, 6960] 및 그에 언급된 참조문헌 참조). 상기 방법은 출발 아민 중 하나 로부터 유래된 각각의 이소시아네이트의 형성 및 단리를 위한 별법의 방법을 제공할 수 있다 (예를 들어 문헌 [Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4769] 참조). 더욱 특히, 화학식 7a의 우레아는 -20℃ 내지 실온 범위의 온도 (실온이 바람직함)에서 불활성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 중 2개의 적합하게 관능화된 아민 및 적합한 포스겐 등가물, 바람직하게는 트리포스겐으로부터 형성될 수 있다.

관능화된 (헤테로)아릴 아민을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 시판 (헤테로)아릴 아민 또는 니트로(헤테로)아릴렌으로부터 출발하여, 알킬화, 친핵성 또는 친전자성 치환, 아실화, 할로겐화, 니트로화, 술포닐화, (전이) 금속 촉매된 커플링, 금속화, 재배열, 환원 및/또는 산화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 공지된 변환이 우레아 형성 단계에 사용될 관능화된 아민 제조에 적용될 수 있다. 하기 실험 부분에 제공된 구체적인 절차 이외의 상세한 절차 내용에 대하여는 학술 문헌 및 특허문헌에서 찾을 수 있다 (예를 들어 WO 2005051366, WO 2005110410, WO 2005113494 및 WO 2006044823 참조).

화학식 6의 아민을 아미드로 변환시키는 경우, 트리메틸알루미늄의 존재하에 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 0℃ 내지 상기 용매의 비등점의 온도에서 문헌 [J. Org. Chem. 1995, 8414]에 기재된 방법에 따라 화학식 6의 아민을 적절한 에스테르와 반응시키는 것도 가능하다. 그러나, 아미드 형성의 경우에, 펩티드 화학 분야의 당업자에게 공지된 모든 방법이 이용가능하다. 예를 들어, 비누화를 통해 상응하는 에스테르로부터 수득될 수 있는 상응하는 산은, 예를 들어 DMF와 같은 비양자성 극성 용매 중에서 예를 들어 히드록시벤조트리아졸 및 카르보디이미드, 예 를 들어 디이소프로필카르보디이미드 (DIC)를 사용하여 0℃ 내지 상기 용매의 비등점 사이의 온도, 바람직하게는 80℃에서 수득할 수 있는 활성화된 산 유도체를 사용하거나, 또는 0℃ 내지 상기 용매의 비등점 사이의 온도, 바람직하게는 실온에서 사전 제조한 시약, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (예를 들어 문헌 [Chem. Comm. 1994, 201] 참조)를 사용하거나, 또는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)/디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 N-에틸-N'-디메틸아미노프로필카르보디이미드 (EDCI)/디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 T3P과 같은 활성화제를 사용하여 화학식 6의 아민과 반응시킬 수 있다. 예를 들어, N-메틸모르폴린과 같은 적합한 염기의 첨가가 필요할 수 있다. 아미드 형성은 산 할라이드, 혼합 산 무수물, 이미다졸리드 또는 아지드를 사용하여 수행될 수도 있다.

상기 기재한 아미드 커플링 반응에 필요한 카르복실산은 시판되는 것일 수도 있고, 또는 시판 카르복실 에스테르 또는 니트릴로부터 수득한 것일 수도 있다. 별법으로, 메틸렌니트릴 치환기를 보유한 (헤테로)아릴은 각각의 할라이드로부터 친핵성 치환 반응 (예컨대 KCN, 촉매량의 KI, EtOH/H₂O)을 이용하여 쉽게 수득할 수 있다. 시판 출발 물질에 추가의 관능성을 혼입하는 것은 친전자성 할로겐화, 친전자성 니트로화, 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화, 산소 친핵체에 의한 불소의 친핵성 치환 및 (헤테로)아릴 카르복실산의 아미드로의 변환 및 이후 벤질 아민으로의 환원 (마지막 2가지 방법은 에테르 및/또는 아미노메틸렌 측쇄의 도입과 특히 관련이 있음)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 다수의 방향족 변환 반응으로 수행될 수 있다.

벤질 니트릴 및 에스테르 (및 이의 헤테로아릴 유사체)는 염기성 조건하에 벤질 위치에서 효율적으로 알킬화되고 이후에는 상응하는 알킬화 산으로 가수분해될 수 있다. 니트릴 및 에스테르의 α-알킬화를 위한 조건은 염기성 조건하에 단일상 또는 이상 용매 시스템 중 상-전이 촉매의 존재 또는 부재하에 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드를 친전자체로 사용하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히, 친전자성 종으로서 과량의 알킬 요오다이드를 사용하면, α,α-디알킬화 니트릴이 수득될 수 있다. 더욱 특히, 친전자체로서 1,2-디할로알킬을 사용하면, 시클로알킬 부분이 니트릴 및 에스테르의 벤질 위치에 생성될 수 있다 ([J. Med. Chem. 1975, 18, 144], WO 2003022852). 훨씬 더욱 특히, 예를 들어 1,2-디브로모에탄 또는 1-브로모-2-클로로에탄과 같은 1,2-디할로에탄을 사용하면, 시클로프로판 고리가 니트릴 또는 에스테르의 벤질 위치에 생성될 수 있다. 니트릴을 가수분해하여 카르복실산을 생성하는 것은 당업자에게 공지된 바와 같이 산 또는 염기-매개 조건하에 수행될 수 있다.

[반응식 4: 화학식 1의 중간체를 제조하기 위한 별법의 일반적 절차 (여기서, X는 OTf, Cl, F, OAc, OMe를 의미하고, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 본 발명의 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같음). 화학식 9, 화학식 10 및 화학식 11의 화합물의 피라졸로 고리에서의 3-아미노기는 1개 또는 2개의 보호기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 Boc기로 치환될 수도 있고, 또는 훨씬 더욱 바람직하게는 상기 아미노기가 프탈이미드의 형태로 보호될 수도 있음]

화학식 1의 중간체를 형성하기 위한 별법의 합성 경로가 반응식 4에 도시되어 있다. 화학식 5의 피리딘은 상기한 바와 같이 제조할 수 있으며, 이것을 적합한 용매, 예컨대 1-프로판올 중에서 실온 내지 상기 용매의 비등점 온도 (1-PrOH의 경우에는 100℃가 바람직함)에서 히드라진 (또는 그의 수화물) 또는 치환된 히드라진을 사용한 고리화를 통해 화학식 8의 각각의 피라졸로피리딘으로 변환시킬 수 있 다.

피라졸 핵의 3-아미노기의 보호로 화학식 8의 화합물이 생성된다. 아미노 관능기에 대한 적합한 보호기는 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999] 참조). 바람직하게는, 3-아미노기는 각각의 프탈이미드의 형성으로 보호된다. 특히, 3-아미노피라졸의 프탈이미도 보호는 적합한 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 디옥산 중에서 임의로는 염기성 매개자, 예컨대 Et₃N, DIPEA 또는 DMAP의 존재하에 실온 내지 각 용매의 비등점의 온도에서 상기 아민을 프탈산 무수물과 반응시켜 달성될 수 있다.

화학식 10의 아미노 화합물을 생성하는 니트로 환원 및 화학식 11의 화합물을 생성하는, 예를 들어 우레아, 술폰아미드, 및 아미드 형성은 상기한 바와 같이 실행할 수 있다. 마지막으로, 화학식 1의 중간체는 화학식 11의 화합물 중의 아미노기를 탈보호하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 프탈이미도기의 절단은 당업자에게 공지된 바와 같이 실온 내지 각 용매의 비등점의 온도에서 EtOH와 같은 용매 중 히드라진 또는 히드라진 수화물과의 반응으로 달성될 수 있다.

[반응식 5: 화학식 8의 중간체로부터 출발하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 별법의 일반적 절차 (여기서, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 본 발명의 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같음)]

별법으로, 단계의 순서를 (반응식 5에 예시한 바와 같이) 변화시키면 아민 보호기의 사용을 피할 수 있다. 화학식 8의 중간체의 탈아미노화 및 이후 화학식 8'의 중간체의 니트로기 환원은 화학식 8"의 아닐린을 생성하며, 이것은 상기한 바와 같은 화학식 I의 우레아 또는 술폰아미드 또는 아미드로 변환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 8"의 아닐린은 전술한 변환에 따라 화학식 Ia'의 이소시아네이트 또 는 화학식 Ia"의 아닐린과 반응시켜서 화학식 Ia의 우레아를 수득할 수 있다.

[반응식 6: 마지막 단계 N1-관능화를 사용한 화학식 1의 중간체를 제조하는 추가의 일반적 절차 (여기서, X는 OTf, Cl, F, OAc, OMe를 의미하고, X'는 OTf, Cl, Br, I, OMs (메탄술포닐), OAc를 나타내며, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 본 발명의 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같음)]

본 발명의 화합물을 생성하는 추가로 임의의 방법으로서, 화학식 1의 중간체에 존재하는 바와 같은 R¹-치환기의 도입이 1H-피라졸로피리딘 12의 형성 후에 후속적인 아실화 또는 알킬화를 통해 달성될 수 있다 (반응식 6). 상기 방법은 적절하게 치환된 히드라진을 쉽게 얻을 수 없는 경우에 특별히 중요하다. 화학식 12의 1H-피라졸로피리딘은 적합한 용매, 바람직하게는 1-프로판올 중에서 실온 내지 상기 용매의 비등점 온도 (1-PrOH의 경우에는 100℃가 바람직함)에서 화학식 7의 합성 중간체 (이것은 상기한 바와 같이 하여 제조할 수 있음)를 히드라진 또는 더욱 바람직하게는 히드라진 수화물로 고리화시켜 수득할 수 있다. 화학식 1의 중간체를 생성하는 R¹-기의 도입은 당업자에게 공지된 바와 같이 치환기를 질소 원자에 도 입하기 위한 각종 조건을 이용하여 달성될 수 있다. 이러한 조건은 알킬-, 알릴-, 벤질할라이드 또는 α-할로카르보닐 화합물을 친전자체로서 사용하는 염기성 조건하의 알킬화 (예컨대 WO 2005056532, [Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2292], [J. Med. Chem. 2005, 48, 6843]), 알데히드를 친전자체로서 사용하고 적절한 환원제 (예컨대 BH₃·pyr, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, NaBH₄)를 사용하는 환원적 조건하의 알킬화, 1차 또는 2차 알콜을 친전자체로서 사용하는 미쯔노부(Mitsunobu)형 알킬화 (예컨대 [Tetrahedron 2006, 62, 1295], [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687]) 또는 N-아실화 (예를 들어 문헌 [J. Med. Chem. 2005, 48, 6843] 참조), 및 임의로는 후속적인 아미드 환원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 3-아미노기의 존재는 이러한 조건 중 일부하에 위치이성질체 생성물의 혼합물을 생성할 수 있고, 당업자에게 공지된 방법에 의한 위치이성질체 생성물의 분리가 요구된다. 상기한 바와 같은 조건하에서 예를 들어 프탈이미도기의 형성에 의한 3-아미노기의 간헐적 보호 및 이후 N1 치환 및 보호기 절단은 대신에 N1에서 치환기의 위치선택적인 도입을 허용할 수 있다 (예를 들어 US 20040235892). 화학식 12의 3-아미노피라졸의 N1-알킬화를 위한 조건은 DMF 중 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재하에 DMF 중 과량의 각 친전자체 (예컨대 알킬-, 알릴-, 벤질할라이드 또는 α-할로카르보닐 화합물)를 사용하여 실온 내지 상기 용매의 비등점 온도에서 처리하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 훨씬 더욱 바람직하게는, 화학식 12의 1H-피라졸을 0℃ 내지 80℃의 온도에서 DMF 중 수소화나트륨으로 탈양성자화시킨 후에 DMF 중 각각의 친전자체 (예컨대 알킬-, 알릴-, 벤질할라이드 또는 α-할로카르보닐 화합물)와 실온 내지 상기 용매의 비등점 온도에서 반응시킨다.

[반응식 7: 화학식 1의 화합물을 제조하는 별법의 변환 순서 (여기서, X는 OTf, Cl, F, OAc, OMe를 의미하고, Y는 Me, Et를 의미하며, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 본 발명의 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같음)]

반응식 2에 나타낸 방법에 별법으로, 화학식 1의 중간체를 제조하기 위한 변환 순서를 반응식 7에 예시한 바와 같이 하여 변화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 완전 관능화된 노던 부분은 화학식 13의 알데히드에 이미 존재할 수 있고, 이것은 상기한 바와 같은 다성분 커플링 후에 화학식 14의 피리돈을 생성한다. 화학식 14의 피리돈을 화학식 7의 피리딘으로 변환시키는 것은 상기한 바와 같이 하여 달성할 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 별법의 방법을 하기 반응식 8에 도시한다:

[반응식 8: 마지막 단계의 전이 금속-촉매된 커플링 반응을 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 추가의 일반적 절차 (여기서, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 본 발명의 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같고, Hal은 Cl, Br 또는 I를 의미하며, R은 H 또는 알킬을 의미하거나, 2개의 OR기가 피나콜레이트를 형성함)]

이러한 수렴 방법에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 화학식 15의 적절한 할로 전구체 및 적절하게 치환된 보론산 또는 보로네이트 에스테르의 전이 금속 촉매된 커플링을 통해 제조된다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 할로겐화 피라졸로피리딘 (15)으로부터 출발하여 (헤테로)아릴 보론산 (16) 또는 훨씬 더욱 특히 이들 각각의 보로네이트 에스테르 (예컨대 피나콜레이트 에스테르)를 사용한 Pd-촉매된 스즈끼(Suzuki)형 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다. (헤테로)아릴 보론산 또는 아릴 보로네이트 에스테르를 사용한 헤테로아릴 할라이드의 전이 금속-촉매된 커플링은 당업자에게 공지되어 있다. 각종 촉매/리간드/염기/용매 조합이 학술 문헌 ([Tetrahedron 2005, 61, 5131] 및 그에 언급된 참조문헌, [Eur. J. Org. Chem. 2006, 1917] 및 그에 언급된 참조문헌, [Eur. J. Org. Chem. 2006, 2063] 및 그에 언급된 참조문헌)에 기재되어 있으며, 이것은 요구되는 반응 조건의 세밀한 조정을 허용하여 2가지 커플링 파트너 둘다에서 광범위한 추가의 관능기를 허용한다. 별법으로, 화학식 16의 보론산은 예를 들어 적합하게 치환된 알킬주석으로 대체될 수 있다. Pd 촉매 및 임의로는 매개자를 사용하여 아릴- 또는 헤테로아릴 알킬주석을 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드로 스틸(Stille)형 커플링시키기 위한 조건은 당업자에게 공지되어 있다.

화학식 15의 각각의 할로겐화 피라졸로피리딘은 예컨대 3-아미노피라졸 (예를 들어 문헌 [J. Prakt. Chem. 1982, 324, 557] 참조) 또는 5-카르복시-4-히드록시피라졸로피리딘 (예를 들어 문헌 [J. Med. Chem. 1975, 18, 161] 참조)을 탈카르복실화시킨 후에 할로겐화시키거나, 또는 2,4-디할로피리딘-3-카르복스알데히드 (시판되는 것일 수도 있고, 또는 예컨대 US 20040044040에 따라 합성함)를 히드라진 고리화시켜서 문헌의 절차에 따라 합성할 수 있다. 상기 언급한 커플링 반응에 필요한 보론산 및 이들 각각의 피나콜레이트 에스테르 (16)는 예를 들어 이에 따라 치환된 아닐린 (또는 벤질 아민 또는 보다 고급의 동족체)의 우레아 형성 또는 술폰아미드 형성 또는 아미드 커플링으로 제조될 수 있다. 추가로, 보론산 또는 보로네이트 에스테르는 특히 할로겐 원자를 치환하면서 아릴 또는 헤테로아릴 화합물에 도입될 수 있다. 이러한 치환은 금속화 및 이후의 친전자성 보릴화(borylation) [Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 852] 또는 직접적인 Pd- 또는 Cu-촉매된 보릴화 ([Synlett 2003, 1204] 및 그에 언급된 참조문헌, [Org. Lett. 2006, 8, 261])로 달성될 수 있다. 보론산과 각각의 에스테르 (예컨대 이들의 피나콜레이트 에스테르)의 상호전환은 표준 조건하에 (예를 들어 실온에서 EtOH 중 피나콜로 처리함) 달성될 수 있다.

이하의 단락에서는, 하기 구체적으로 언급한 예시 화합물을 합성하는 일반적 절차에 대해 요약한다.

일반적 절차 1 (GP 1): 피리돈 다성분 커플링

EtOH (NH₄OAc 1 mmol 당 60 mL) 중 아세트산암모늄 (8 당량)의 현탁액에 각각의 메틸케톤 성분 (1 당량), 메틸 시아노아세테이트 (1 당량) 및 4-니트로벤즈알데히드 (1 당량)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 내지 5시간 동안 환류하에 교반하고, 이후에는 16시간 동안 실온에서 환류 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, EtOH 및 헥산으로 세척하고 건조시켜 추가의 정제 단계 없이 이후의 변환에 사용하기에 충분한 순도를 갖는 피리돈을 수득하였다. 여액의 농축은 추가의 피리돈 침전을 일으켜서 다성분 커플링의 전체 수율을 개선시켰다.

일반적 절차 2 (GP 2): 트리플레이트 형성

DCM (피리돈 1 mmol 당 8 mL) 중 각각의 피리돈 (1 당량)의 용액에 피리딘 (1.5 당량)을 첨가하고, 이후에는 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.5 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 점차 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 켄칭(quenching)시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층들을 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 속성 컬럼 크로마토그래피로 2-피리딜 트리플레이트를 수득하였다.

일반적 절차 3 (GP 3): 니트로 환원

각각의 니트로 화합물 (1 당량)을 EtOH (니트로 화합물 mmol 당 7 mL) 중에 용해하고 아르곤 역류하에 SnCl₂·2H₂O (5 당량)를 조금씩 처리하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 30분 내지 120분 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25％ NH₃ 용액 (니트로 화합물 1 mmol 당 25 mL)에 부어 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층들을 염수로 2회 세척하여 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 아닐린은 일반적으로 추가의 정제 단계 없이 이후의 반응에 사용하였다.

일반적 절차 4a ( GP 4a): N1 -치환된 피라졸로피리딘의 형성 (조건 A)

단계 1

각각의 아닐린 (1 당량)을 DCM (아닐린 1 mmol 당 4 mL) 중에 용해하고, 시판되는 각각의 이소시아네이트 (1 내지 1.2 당량)로 처리하였다. TLC가 출발 아닐린의 완벽한 소모를 나타낼 때까지 (일반적으로 16시간) 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 대부분의 경우, 조 우레아를 추가의 정제 없이 이후의 고리화에 사용하였지만, 불완전한 우레아 형성 (TLC로 판단함)의 경우에는 속성 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.

단계 2

단계 1의 상기 조 또는 정제된 우레아 (1 당량)를 1-PrOH (우레아 1 mmol 당 12 내지 15 mL) 중에 용해하고, 임의로 Et₃N (1.5 당량)으로 처리한 후에 시판되는 각각의 치환된 히드라진 (1 내지 3 당량)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하여 진공하에 농축시키고, 피라졸로피리딘 생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피 및 이후 재결정화 및/또는 정제용 HPLC 정제로 단리하였다.

일반적 절차 4b ( GP 4b): N1 -치환된 피라졸로피리딘의 형성 (조건 B)

단계 1

아닐린 (1.2 당량)을 아세토니트릴 10 mL 중에 용해하고 트리포스겐 (0.2 mmol, 0.4 당량)으로 처리하여 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이후에는 2-피리딜트리플레이트를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 우레아를 추가의 정제 없이 이후의 고리화에 사용하였다.

단계 2

단계 1의 조 우레아 (1 당량)를 1-PrOH (우레아 1 mmol 당 12 내지 15 mL) 중에 용해하고 임의로 Et₃N (1.5 당량)으로 처리한 후에 시판되는 각각의 치환된 히드라진 (1 내지 3 당량)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하여 진공하에 농축시키고, 피라졸로피리딘 생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피 및 이후 재결정화 및/또는 정제용 HPLC 정제로 단리하였다.

일반적 절차 4c ( GP 4c): 1H- 피라졸로피리딘의 제조 (조건 A)

단계 1

각각의 아닐린 (1 당량)을 DCM (아닐린 1 mmol 당 4 mL) 중에 용해하고 시판 되는 각각의 이소시아네이트 (1 내지 1.2 당량)로 처리하였다. TLC가 출발 아닐린의 완벽한 소모를 나타낼 때까지 (일반적으로 16시간) 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 대부분의 경우, 조 우레아를 추가의 정제 없이 이후의 고리화에 사용하였지만, 불완전한 우레아 형성 (TLC로 판단함)의 경우에는 속성 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.

단계 2

단계 1의 상기 조 또는 정제된 우레아 (1 당량)를 1-PrOH (우레아 1 mmol 당 12 내지 15 mL) 중에 용해하고, 임의로 Et₃N (1.5 당량)으로 처리한 후에 80％ 히드라진 수화물 (1 내지 3 당량)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하여 진공하에 농축시키고, 피라졸로피리딘 생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피 및 이후 재결정화 및/또는 정제용 HPLC 정제로 단리하였다.

일반적 절차 4d ( GP 4d): 1H- 피라졸로피리딘의 제조 (조건 B)

단계 1

단계 2

일반적 절차 5 ( GP 5): 1H- 피라졸로피리딘의 N1 -알킬화

각각의 1H-피라졸로피리딘을 아르곤 대기하에 무수 DMF 중에 용해하고, 수소화나트륨으로 처리한 후에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF 중 각각의 알킬 할라이드의 용액을 적가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반을 계속 하였다 [이 경우, 각각의 할라이드가 오직 염 (예컨대 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 염)으로만 수득된 경우, 상기 염을 DMF 중에 용해하여 Et₃N으로 처리하고, 생성된 슬러리를 밀리포어(Millipore) 필터로 여과한 후에 탈양성자화된 1H-피라졸로피리딘에 첨가하였음]. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여 물로 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층들을 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 속성 컬럼 크로마토그래피 및 임의로 이후의 재결정화 또는 정제용 HPLC 정제로 원하는 알킬화 피라졸로피리딘을 수득하였다.

일반적 절차 6 ( GP 6): 아미노피라졸로피리딘의 탈아미노화

각각의 아미노피라졸 화합물 (1 당량)을 EtOH (1 mmol 당 1.8 mL) 중에 용해하고, 진한 황산으로 처리하여 80℃로 가열하였다. 이 온도에서, 아질산나트륨 (2.5 당량)을 조금씩 첨가하고, TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 ( 일반적으로 아질산나트륨 첨가 완료 후 1시간 이내) 환류하에 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고 빙수로 세척하였다. 임의로, 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 취하여 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하여 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 일부의 경우 추가의 정제 단계 (속성 컬럼 크로마토그래피 및/또는 정제용 HPLC)가 필요하였다.

일반적 절차 7 ( GP 7): 아미드 형성 및 고리화

단계 1

각각의 아닐린 (1 당량)을 DCM (아닐린 1 mmol 당 12 mL) 중에 용해하고, 피리딘 (1.5 당량) 및 각각의 카르복실산 클로라이드 (1.2 당량)로 처리하였다. TLC가 출발 아닐린의 완벽한 소모를 나타낼 때까지 (일반적으로 16시간) 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 대부분의 경우, 조 우레아를 추가의 정제 없이 이후의 고리화에 사용하였지만, 불완전한 아미드 형성 (TLC로 판단함)의 경우에는 속성 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.

단계 2

단계 1의 상기 조 또는 정제된 우레아 (1 당량)를 1-PrOH (우레아 1 mmol 당 12 내지 15 mL) 중에 용해하고, 임의로 Et₃N (1.5 당량)으로 처리한 후에 80％ 히드라진 수화물 또는 치환된 히드라진 (1 내지 3 당량)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하여 진공하에 농축시키고, 피라졸로피리딘 생성물 을 속성 컬럼 크로마토그래피 및 이후 재결정화 및/또는 정제용 HPLC 정제로 단리하였다.

일반적 절차 8 ( GP 8): 술폰아미드 형성 및 고리화

단계 1

각각의 아닐린 (1 당량)을 DCM (아닐린 1 mmol 당 12 mL) 중에 용해하고, 피리딘 (1.5 당량) 및 각각의 염화술포닐 (1.2 당량)로 처리하였다. TLC가 출발 아닐린의 완벽한 소모를 나타낼 때까지 (일반적으로 16시간) 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 대부분의 경우, 조 우레아를 추가의 정제 없이 이후의 고리화에 사용하였지만, 불완전한 술폰아미드 형성 (TLC로 판단함)의 경우에는 속성 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.

단계 2

단계 1의 상기 조 또는 정제된 술폰아미드 (1 당량)를 1-PrOH (술폰아미드 1 mmol 당 12 내지 15 mL) 중에 용해하고, 임의로 Et₃N (1.5 당량)으로 처리한 후에 80％ 히드라진 수화물 또는 치환된 히드라진 (1 내지 3 당량)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하여 진공하에 농축시키고, 피라졸로피리딘 생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피 및 이후 재결정화 및/또는 정제용 HPLC 정제로 단리하였다.

일반적 절차 9 ( GP 9): 에스테르 비누화

카르복실산 에스테르를 EtOH 및 수성 수산화나트륨 용액 (1 M)으로 처리하고, 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 차가운 용액에 동일 부피의 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20％ 시트르산 용액으로 산성화하였다. 침전물을 여과해 내어 물로 세척하고 건조시켜 카르복실산을 수득하였다.

일반적 절차 10 (GP 10): 아미드 형성

카르복실산 (1 당량)을 DCM 중에 현탁하고, 아민 (1.3 당량) 및 4-메틸모르폴린 (5 당량)으로 처리하였다. 상기 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반한 후에 얼음으로 냉각시켰다. 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P; 2 당량)를 첨가하고, 상기 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 중탄산나트륨 용액 중에 취하고 교반하였다. 침전물을 여과해 내어 물로 세척하고 건조시켜 아미드를 수득하였다. 일부의 경우, 추가의 정제 단계 (속성 컬럼 크로마토그래피 및/또는 정제용 HPLC)가 필요하였다.

합성 중간체

중간체 1.1

6-tert-부틸-4-(4-니트로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴의 제조

GP 1과 유사하게, 아세트산암모늄 61.7 g (800 mmol, 8 당량), 에틸 시아노아세테이트 10.73 mL (100 mmol, 1 당량), 3,3-디메틸부탄-2-온 12.55 mL (100 mmol, 1 당량) 및 4-니트로벤즈알데히드 15.12 g (100 mmol, 1 당량)을 반응시켜서 생성물 10.02 g (34％ 수율)을 수득하였다.

중간체 1.2

6-이소프로필-4-(4-니트로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴의 제조

GP 1과 유사하게, 아세트산암모늄 61.7 g (800 mmol, 8 당량), 에틸 시아노아세테이트 10.67 mL (100 mmol, 1 당량), 3-메틸-부탄-2-온 10.71 mL (100 mmol, 1 당량) 및 4-니트로벤즈알데히드 15.12 g (100 mmol, 1 당량)을 반응시켜서 생성 물 4.24 g (15％ 수율)을 수득하였다.

중간체 1.3

6-메틸-4-(4-니트로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴의 제조

GP 1과 유사하게, 아세트산암모늄 8.16 g (106 mmol, 8 당량), 에틸 시아노아세테이트 1.41 mL (13.23 mmol, 1 당량), 무수 아세톤 0.98 mL (13.23 mmol, 1 당량) 및 4-니트로벤즈알데히드 2 g (13.23 mmol, 1 당량)을 반응시켜서 생성물 1.56 g (46％ 수율)을 수득하였다.

중간체 1.4

6-시클로프로필-4-(4-니트로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴의 제조

GP 1의 변형법으로, 아세트산암모늄 17.9 g (233 mmol, 7 당량), 메틸 시아노아세테이트 3.5 mL (40 mmol, 1.2 당량), 1-시클로프로필-에타논 3.8 mL (38 mmol, 1.15 당량) 및 4-니트로벤즈알데히드 5 g (33 mmol, 1 당량)을 반응시켜서 생성물 3.23 g (11.5 mmol, 35％ 수율)을 수득하였다.

중간체 1.5

2-[5-시아노-4-(4-니트로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 제조

GP 1과 유사하게, 아세트산암모늄 1.85 g (24 mmol, 8 당량), 에틸 시아노아세테이트 0.28 mL (3 mmol, 1 당량), 2,2-디메틸-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 475 mg (3 mmol, 1 당량) 및 4-니트로벤즈알데히드 453 mg (3 mmol, 1 당량)을 반 응시켜서 생성물 125 mg (11％ 수율)을 수득하였다.

중간체 1.6

1-[5-시아노-4-(4-니트로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 1과 유사하게, 아세트산암모늄 28.9 g (375 mmol, 8 당량), 에틸 시아노아세테이트 5 mL (47.3 mmol, 1 당량), 1-아세틸-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 7.32 g (47 mmol, 1 당량) 및 4-니트로벤즈알데히드 7.08 g (47 mmol, 1 당량)을 반응시켜서 생성물 7.2 g (43％ 수율)을 수득하였다.

중간체 1.7

6-푸란-2-일-4-(4-니트로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴의 제조

GP 1과 유사하게, 아세트산암모늄 1.85 g (24 mmol, 8 당량), 에틸 시아노아세테이트 0.28 mL (3 mmol, 1 당량), 푸란-2-카르브알데히드 330 mg (3 mmol, 1 당량) 및 4-니트로벤즈알데히드 453 mg (3 mmol, 1 당량)을 반응시켜서 생성물 362 mg (39％ 수율)을 수득하였다.

중간체 1.8

4-(4-니트로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴의 제조

단계 1

딘-스타르크(Dean-Stark) 물 분리기가 장착된 플라스크에 빙초산 AcOH (6 mL, 0.100 mol) 및 아세트산암모늄 (3.85 g, 0.050 mol)을 넣었다. 상기 플라스크 를 부드럽게 가열하여 아세트산암모늄을 용해하였다. 이어서, 벤젠 (150 mL) 중 4-니트로아세토페논 (20.6 g, 0.125 mol)의 용액 및 말로노니트릴 (8.25 g, 0.125 mol)을 첨가하였다. 상기 용액을 4시간 동안 가열하여 격렬하게 환류되도록 하고, 물 (3×100 mL)로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 벤젠을 감압하에 제거하여 농후한 갈색 오일을 생성하였다. 상기 오일을 뜨거운 에탄올 (100 mL) 중에 용해하여 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과 및 건조시켰다. 20.9 g (98 mmol, 79％)을 수득하였다.

단계 2

디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (10 mL, 72.8 mmol)을 단계 1의 생성물 (13.0 g, 61 mmol) 및 AcOH (4.4 mL, 72.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 이것이 비등하기 시작할 때까지 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물에 이소프로판올 25 mL를 첨가하고, 여과하여 이소프로판올로 세척하고 건조시켰다. 원하는 엔아민을 85％로 함유하는 조 생성물 13.0 g을 수득하였다.

단계 3

단계 2의 상기 조 엔아민 (13.0 g, 41.2 mmol)을 98％ 황산 (26 mL) 및 물 (39 mL)을 함유하는 아세트산 (130 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 침전물을 여과하여 물로 세척하였다. 6.8 g (28 mmol, 58％)을 수득하였다.

중간체 2.1

트리플루오로메탄술폰산 6-tert-부틸-3-시아노-4-(4-니트로-페닐)-피리딘-2-일 에스테르의 제조

GP 2와 유사하게, DCM 95 mL 중 3.51 g의 중간체 1.1 (11.8 mmol, 1 당량), 무수 피리딘 1.43 mL (17.7 mmol, 1.5 당량), 트리플루오로메탄술폰산 무수물 2.98 mL (17.7 mmol, 1.5 당량)를 반응시켜서 2-피리딜 트리플레이트 4.42 g (10.4 mmol, 88％ 수율)을 수득하였다.

중간체 2.2

트리플루오로메탄술폰산 3-시아노-6-이소프로필-4-(4-니트로-페닐)-피리딘-2-일 에스테르의 제조

GP 2와 유사하게, DCM 110 mL 중 4.19 g의 중간체 1.2 (14.8 mmol, 1 당량), 무수 피리딘 1.79 mL (22.2 mmol, 1.5 당량), 트리플루오로메탄술폰산 무수물 3.73 mL (22.2 mmol, 1.5 당량)를 반응시켜서 2-피리딜 트리플레이트 5.6 g (13.5 mmol, 91％ 수율)을 수득하였다.

중간체 2.3

트리플루오로메탄술폰산 3-시아노-6-메틸-4-(4-니트로-페닐)-피리딘-2-일 에스테르의 제조

GP 2와 유사하게, DCM 140 mL 중 4.5 g의 중간체 1.3 (17.6 mmol, 1 당량), 무수 피리딘 2.13 mL (26.4 mmol, 1.5 당량), 트리플루오로메탄술폰산 무수물 4.45 mL (26.4 mmol, 1.5 당량)를 반응시켜서 2-피리딜 트리플레이트 2.9 g (7.4 mmol, 42％ 수율)을 수득하였다.

중간체 2.4

트리플루오로메탄술폰산 3-시아노-6-시클로프로필-4-(4-니트로-페닐)-피리딘-2-일 에스테르의 제조

GP 2의 변형법으로, 순수한 피리딘 중 1.5 g의 중간체 1.4 (5.3 mmol, 1 당량) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 2.69 mL (16 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 2-피리딜 트리플레이트 1.49 g (3.6 mmol, 68％ 수율)을 수득하였다.

중간체 2.5

1-[5-시아노-4-(4-니트로-페닐)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-피리딘-2-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 2와 유사하게, DCM 320 mL 중 7.2 g의 중간체 1.6 (20.4 mmol, 1 당량), 무수 피리딘 2.5 mL (30.6 mmol, 1.5 당량), 트리플루오로메탄술폰산 무수물 5.14 mL (30.6 mmol, 1.5 당량)를 반응시켜서 2-피리딜 트리플레이트 4.2 g (8.65 mmol, 43％ 수율)을 수득하였다.

중간체 2.6

트리플루오로메탄술폰산 3-시아노-4-(4-니트로-페닐)-피리딘-2-일 에스테르의 제조

GP 2와 유사하게, DCM 450 mL 중 11.3 g의 중간체 1.8 (47 mmol, 1 당량), 무수 피리딘 5.6 mL (70 mmol, 1.5 당량), 트리플루오로메탄술폰산 무수물 12 mL (70 mmol, 1.5 당량)를 반응시켜서 2-피리딜 트리플레이트 12.2 g (33 mmol, 70％ 수율)을 수득하였다.

중간체 3.1

트리플루오로메탄술폰산 4-(4-아미노-페닐)-6-tert-부틸-3-시아노-피리딘-2-일 에스테르의 제조

GP 3과 유사하게, EtOH 80 mL 중 4.7 g의 중간체 2.1 (11.3 mmol, 1 당량)과 염화주석(II) 이수화물 12.8 g (56.6 mmol, 5 당량)을 반응시켜서 아닐린 4 g (10 mmol, 88％ 수율)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 3.2

트리플루오로메탄술폰산 4-(4-아미노-페닐)-3-시아노-6-이소프로필-피리딘-2-일 에스테르의 제조

GP 3과 유사하게, EtOH 100 mL 중 5.6 g의 중간체 2.2 (13.5 mmol, 1 당량)와 염화주석(II) 이수화물 15.6 g (69.1 mmol, 5 당량)을 반응시켜서 원하는 아민을 정량적 수율로 수득하였다.

중간체 3.3

트리플루오로메탄술폰산 4-(4-아미노-페닐)-3-시아노-6-메틸-피리딘-2-일 에스테르의 제조

GP 3과 유사하게, EtOH 11 mL 중 866 mg의 중간체 2.3 (2.24 mmol, 1 당량)과 염화주석(II) 이수화물 2.52 g (11.18 mmol, 5 당량)을 반응시켜서 원하는 아민 을 정량적 수율로 수득하였다.

중간체 3.4

트리플루오로메탄술폰산 4-(4-아미노-페닐)-3-시아노-6-시클로프로필-피리딘-2-일 에스테르의 제조

GP 3과 유사하게, EtOH 20 mL 중 1.49 g의 중간체 2.4 (3.6 mmol, 1 당량)와 염화주석(II) 이수화물 4.1 g (18.19 mmol, 5 당량)을 반응시켜서 원하는 아닐린 1.2 g (3.1 mmol, 86％ 수율)을 수득하였다.

중간체 3.5

1-[4-(4-아미노-페닐)-5-시아노-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-피리딘-2-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 3과 유사하게, EtOH 200 mL 중 3.8 g의 중간체 2.5 (7.8 mmol, 1 당량)와 염화주석(II) 이수화물 8.83 g (39.1 mmol, 5 당량)을 반응시켜서 아닐린 3.57 g (7.38 mmol, 94％ 수율)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 3.6

트리플루오로메탄술폰산 4-(4-아미노-페닐)-3-시아노-피리딘-2-일 에스테르의 제조

GP 3과 유사하게, EtOH 75 mL 중 5.6 g의 중간체 1.12 (15 mmol, 1 당량)와 염화주석(II) 이수화물 16.92 g (75 mmol, 5 당량)을 반응시켜서 원하는 생성물 4.41 g (86％ 수율)을 수득하였다.

중간체 4.1

트리플루오로메탄술폰산 6-tert-부틸-3-시아노-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-피리딘-2-일 에스테르의 제조

GP 4a (단계 1)와 유사하게, DCM 4.5 mL 중 500 mg의 중간체 3.1 (1.25 mmol, 1 당량)과 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 0.18 mL (1.25 mmol, 1 당량)를 반응시켜서 조 우레아를 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 이후의 고리화 단계에 바로 사용하였다.

중간체 4.2

트리플루오로메탄술폰산 3-시아노-6-이소프로필-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-피리딘-2-일 에스테르의 제조

GP 4a (단계 1)와 유사하게, DCM 50 mL 중 5.4 g의 중간체 3.2 (14 mmol, 1 당량)와 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 3.15 g (16.82 mmol, 1.2 당량)을 반응시켜서 조 우레아를 정량적 수율로 수득하였고, 이것을 이후의 고리화에 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 4.3

트리플루오로메탄술폰산 3-시아노-6-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-피리딘-2-일 에스테르의 제조

GP 4a (단계 1)와 유사하게, DCM 10 mL 중 357.3 mg의 중간체 3.3 (1 mmol, 1 당량)과 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 0.16 mL (1.2 mmol, 1.2 당량)을 반응시켜서 조 우레아를 수득하였고, 이것을 이후의 고리화에 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 4.4

1-{5-시아노-4-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-6-트리플루오로메탄-술포닐옥시-피리딘-2-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 4a (단계 1)와 유사하게, DCM 15 mL 중 890 mg의 중간체 3.5 (1.95 mmol, 1 당량)와 이소시아네이토벤젠 0.25 mL (2.35 mmol, 1.2 당량)를 반응시켜서 우레아 820 mg (1.43 mmol, 73％ 수율)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 4.5

1-(5-시아노-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-4-{4-[3-(3-트리플루오로-메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-피리딘-2-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 4a (단계 1)와 유사하게, DCM 150 mL 중 3.3 g의 중간체 3.5 (7.25 mmol, 1 당량)와 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 1.63 g (8.7 mmol, 1.2 당량)을 반응시키고, 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에 우레아 3.78 g (5.9 mmol, 81％ 수율)을 수득하였다.

중간체 4.6

1-(5-시아노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-피리딘-2-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 4a (단계 1)와 유사하게, DCM 25 mL 중 0.95 g의 중간체 3.5 (2.1 mmol, 1 당량)와 2-플루오로-5-메틸-1-이소시아네이토벤젠 0.38 g (2.5 mmol, 1.2 당량)을 반응시켜서 우레아 1.0 g (66％ 수율)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 5.1

1-[4-(3-아미노-6-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4c와 유사하게, DCM 4.5 mL 중 중간체 3.1 (500 mg, 1.25 mmol, 1 당량) 과 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 (0.18 mL, 1.25 mmol, 1.1 당량)을 반응시킨 후에 상기 단리된 조 우레아를 1-PrOH 15.6 mL 중 80％ 히드라진 수화물 180 ㎕ (3.75 mmol, 3 당량)로 처리하여 1H-피라졸로피리딘 127 mg (0.272 mmol, 2 단계에 걸쳐 22％ 수율)을 수득하였다.

중간체 5.2

1-[4-(3-아미노-6-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4c (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 7.5 mL 중 중간체 4.2 (286.2 mg, 0.5 mmol)와 히드라진 수화물 91 ㎕ (1.9 mmol, 3.8 당량)를 반응시켜서 1H-피라졸로피리딘 70 mg (0.154 mmol, 31％ 수율)을 수득하였다.

중간체 5.3

1-[4-(3-아미노-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4c와 유사하게, DCM 10 mL 중 중간체 3.3 (357 mg, 1 mmol, 1 당량)과 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 (0.16 mL, 1.21 mmol, 1.2 당량)을 반응시킨 후에 상기 단리된 조 우레아를 1-PrOH 15 mL 중 80％ 히드라진 수화물 150 ㎕ (3 mmol, 3 당량)로 처리하여 1H-피라졸로피리딘 149 mg (0.35 mmol, 2 단계에 걸쳐 35％ 수율)을 수득하였다.

중간체 5.4

1-{3-아미노-4-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 4c (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 20 mL 중 중간체 4.4 (420 mg, 0.73 mmol, 1 당량)와 80％ 히드라진 수화물 110 ㎕ (2.19 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 1H-피라졸로피리딘 242 mg (0.53 mmol, 72％ 수율)을 수득하였다.

중간체 5.5

1-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4c와 유사하게, DCM (0.01 M) 중 중간체 3.6 (1 당량)과 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 (1.1 당량)을 반응시킨 후에 상기 단리된 조 우레아를 1-PrOH (0.07 M) 중 80％ 히드라진 수화물 (3 당량)로 처리하여 원하는 피라졸로피리딘을 수득하였고, 이것을 정제용 HPLC로 추가로 정제하였다.

하기 중간체 5.6 내지 5.45는 각각의 아닐린 중간체 및 각각의 이소시아네이트를 사용하고 일반적 절차 GP 4c를 적용하여 히드라진 수화물과의 후속적인 고리화를 통해 중간체 5.1 내지 5.5와 유사하게 제조하였다:

하기 중간체 6.1 내지 6.4는 일반적 절차 GP 4d를 적용하여 각각의 아닐린으로부터 제조하였다:

중간체 7.1

1-[4-(3-아미노-6-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 7 mL 중 중간체 4.1 (0.41 mmol)과 메틸 히드라진 67 ㎕ (1.26 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 25 mg (0.052 mmol, 2단계에 걸쳐 13％ 수율)을 수득하였다.

중간체 7.2

1-{4-[3-아미노-6-tert-부틸-1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 7 mL 중 중간체 4.1 (0.42 mmol)과 2-히드라지노 에탄올 85 ㎕ (1.26 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 39 mg (0.076 mmol, 2단계에 걸쳐 18％ 수율)을 수득하였다.

중간체 7.3

(3-아미노-6-tert-부틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제조

GP 4a (단계 2)의 변형법으로, 중간체 4.1 (0.42 mmol)을 1-PrOH 7 mL 중에 용해하고, 히드라지노-아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 195.8 mg (1.26 mmol, 3 당량) 및 Et₃N 0.17 mL (1.26 mmol, 3 당량)로 처리하고, 전형적인 후처리 및 생성물 단리 후에 피라졸로피리딘 26 mg (0.047 mmol, 2단계에 걸쳐 11％ 수율)을 수득하였다.

중간체 7.4

1-[4-(3-아미노-6-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 7.5 mL 중 중간체 4.2 (286.2 mg, 0.5 mmol)와 메틸 히드라진 80 ㎕ (1.5 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 183.1 mg (0.39 mmol, 78％ 수율)을 수득하였다.

중간체 7.5

1-{4-[3-아미노-1-(2-히드록시-에틸)-6-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 7.5 mL 중 중간체 4.2 (286.2 mg, 0.5 mmol)와 2-히드라지노 에탄올 100 ㎕ (1.5 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 82.4 mg (0.17 mmol, 33％ 수율)을 수득하였다.

중간체 7.6

1-[4-(3-아미노-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a와 유사하게, DCM 12 mL 중 중간체 3.3 (428.9 mg, 1.2 mmol)과 1-이소시아네이토-2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤젠 (0.19 mL, 1.32 mmol, 1.1 당량) 을 반응시킨 후에 이로써 형성된 조 우레아 중 절반을 1-PrOH 9 mL 중 메틸히드라진 96 ㎕ (1.8 mmol, 3 당량)로 처리하여 피라졸로피리딘 80 mg (0.175 mmol, 29％ 수율)을 수득하였다.

중간체 7.7

1-{3-아미노-1-메틸-4-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 20 mL 중 420 mg의 중간체 4.4 (0.73 mmol)와 메틸 히드라진 120 ㎕ (2.2 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 219 mg (0.46 mmol, 64％ 수율)을 수득하였다.

중간체 7.8

1-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라 졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 150 mL 중 3.78 g의 중간체 4.5 (5.9 mmol)와 메틸 히드라진 940 ㎕ (17.7 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 2.5 g (4.7 mmol, 79％ 수율)을 수득하였다.

중간체 7.9

1-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a와 유사하게, DCM 30 mL 중 중간체 3.6 (1.03 g, 3 mmol, 1 당량)과 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 (0.44 mL, 3.3 mmol, 1.1 당량)을 반응시 켜서 조 우레아 1.4 g (88％)을 수득하였다. 상기 조 우레아 663 mg을 1-PrOH 21 mL 중 메틸히드라진 100 ㎕ (1.8 mmol, 3 당량)로 처리하여 피라졸로피리딘 326 mg (61％ 수율)을 수득하였다.

하기 중간체 7.10 내지 7.12는 일반적 절차 GP 4a를 적용하여 각각의 아닐린으로부터 제조하였다:

중간체 7.13

1-(3-아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 50 mL 중 1 g의 중간체 4.6 (1.65 mmol)과 메틸 히드라진 0.26 mL (4.95 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 0.7 g (84％ 수율)을 수득하였다.

중간체 8.1

1-[4-(3-아미노-6-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레아의 제조

GP 4b와 유사하게, 3-아미노-5-tert-부틸이속사졸 (88.45 mg, 0.63 mmol, 1.23 당량)을 아세토니트릴 10 mL 중 트리포스겐 (59.44 mg, 0.2 mmol, 0.4 당량) 및 중간체 3.1 (200 mg, 0.5 mmol, 1 당량)로 처리하였다. 이어서, 상기 조 우레아를 1-PrOH 10 mL 중 메틸히드라진 48 ㎕ (0.91 mmol, 1.8 당량)로 고리화하여 N1-메틸-피라졸로피리딘 80 mg (0.15 mmol, 2단계에 걸쳐 30％ 수율)을 수득하였다

하기 중간체 8.2 내지 8.16은 일반적 절차 GP 4b를 적용하여 각각의 아닐린으로부터 제조하였다:

중간체 9.1

1-{4-[3-아미노-6-이소프로필-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아

GP 5와 유사하게, 3+3 mL DMF 중 1-[4-(3-아미노-6-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (136 mg, 0.3 mmol, 1 당량)와 NaH 39.3 mg, 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 167 mg (0.9 mmol, 3 당량), 트리에틸아민 0.12 mL (0.9 mmol, 3 당량)를 반응시켜서, HPLC 정제후에 원하는 생성물을 16.6 mg (10％ 수율)을 수득하였다.

하기 중간체 9.2 내지 9.7은 일반적 절차 GP 5를 적용한 후에 정제용 HPLC 정제를 행하여 1H-피라졸로피리딘으로부터 제조하였다:

하기 중간체 10.1 내지 10.15는 GP 7 또는 GP 8을 적용하고, 각각의 아닐린 중간체, 각각의 카르복실산 클로라이드 또는 염화술포닐 및 이후에는 히드라진 수 화물 또는 치환된 히드라진을 사용하여 제조하였다:

중간체 11.1

1-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산의 제조

GP 9와 유사하게, EtOH 20 mL 중 0.96 g의 중간체 7.8 (1.78 mmol, 1 당량)과 수산화나트륨 용액 2.67 mL (2.67 mmol, 1.5 당량)를 반응시켜서 원하는 생성물 880 mg (97％ 수율)을 수득하였다.

중간체 11.2

1-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산 메틸아미드의 제조

GP 10과 유사하게, DCM 10 mL 중 234 mg의 중간체 11.1 (0.46 mmol, 1 당량)과 메틸아민 0.23 mL (THF 중 2 M; 0.46 mmol, 1 당량), 4-메틸모르폴린 0.25 mL (5 당량) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시 드 0.54 mL (T3P; 2 당량)을 반응시키고, 속성 컬럼 크로마토그래피를 사용한 정제 후에 원하는 생성물 40 mg (17％ 수율)을 수득하였다.

중간체 11.3

1-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산 에틸아미드의 제조

GP 10과 유사하게, DCM 25 mL 중 430 mg의 중간체 11.1 (0.84 mmol, 1 당량)과 에틸아민 0.7 mL (THF 중 2 M; 1.1 mmol, 1.3 당량), 4-메틸모르폴린 0.46 mL (5 당량) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 1 mL (T3P; 2 당량)를 반응시켜서 원하는 생성물 440 mg (97％ 수율)을 수득하였다.

중간체 11.4

1-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산 이소프로필-아미드의 제조

GP 10과 유사하게, DCM 10 mL 중 205 mg의 중간체 11.1 (0.4 mmol, 1 당량)과 이소프로필아민 0.07 mL (0.8 mmol, 2 당량), 4-메틸모르폴린 0.22 mL (5 당량) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 0.47 mL (T3P; 2 당량)을 반응시키고, 속성 컬럼 크로마토그래피를 사용한 정제 후에 원하는 생성물 110 mg (50％ 수율)을 수득하였다.

중간체 11.5

1-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산 페닐아미드의 제조

GP 10과 유사하게, DCM 9 mL 중 202 mg의 중간체 11.1 (0.4 mmol, 1 당량)과 아닐린 36.85 mg (0.4 mmol, 1 당량), 4-메틸모르폴린 0.22 mL (5 당량) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 0.47 mL (T3P; 2 당량)를 반응시키고, 속성 컬럼 크로마토그래피를 사용한 정제 후에 원하는 생성물 123 mg (53％ 수율)을 수득하였다.

하기 중간체 11.6 내지 11.12는 GP 10 및 전술한 중간체 11.2 내지 11.5와 유사하게 중간체 11.1을 각각의 아민과 반응시켜 제조하였다:

중간체 11.13

1-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산 아미드의 제조

문헌 [Synthetic Communications 20(8), 1203-1208 (1990)]과 유사하게, DMF 2 mL 중 148 mg의 중간체 7.8 (0.27 mmol, 1.4 당량)과 나트륨 메톡시드 용액 0.39 mL (MeOH 중 0.5 M, 0.2 mmol, 1 당량) 및 포름아미드 42.44 mg (0.94 mmol, 4.8 당량)을 반응시키고, 정제용 HPLC로 정제한 후에 원하는 생성물 21 mg (15％ 수율)을 수득하였다.

중간체 11.14

1-(3-아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산의 제조

GP 9와 유사하게, EtOH 15 mL 중 0.7 g의 중간체 7.13 (1.39 mmol, 1 당량) 과 수산화나트륨 용액 2.09 mL (2.09 mmol, 1.5 당량)를 반응시켜서 원하는 생성물 600 mg (91％ 수율)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 이후의 변환에 사용하였다.

중간체 11.15

1-(4-{3-아미노-1-메틸-6-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-시클로프로필]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}-페닐)-3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 10과 유사하게, DCM 15 mL 중 200 mg의 중간체 11.14 (0.42 mmol, 1 당량)를 피롤리딘 0.052 mL (0.63 mmol, 1.5 당량), 4-메틸모르폴린 0.23 mL (5 당량) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 0.5 mL (T3P; 2 당량)를 반응시켜서 원하는 생성물 125 mg (56％ 수율)을 수득하였다.

중간체 11.16

1-(3-아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1-메틸-1H-피라졸 로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산 디메틸아미드의 제조

GP 10과 유사하게, DCM 15 mL 중 200 mg의 중간체 11.14 (0.42 mmol, 1 당량)와 디메틸아민 0.32 mL (0.63 mmol, 1.5 당량), 4-메틸모르폴린 0.23 mL (5 당량) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 0.5 mL (T3P; 2 당량)를 반응시켜서 원하는 생성물 136 mg (64％ 수율)을 수득하였다.

중간체 11.17

1-(3-아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산 시클로프로필아미드의 제조

GP 10과 유사하게, DCM 15 mL 중 200 mg의 중간체 11.14 (0.42 mmol, 1 당량)와 시클로프로필아민 36.1 mg (0.63 mmol, 1.5 당량), 4-메틸모르폴린 0.23 mL (5 당량) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 0.5 mL (T3P; 2 당량)를 반응시켜서 원하는 생성물 178 mg (82％ 수율)을 수득하였다.

중간체 12.1

1,6-디메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민의 제조

GP 4a (단계 2)를 채택하여, 1-PrOH 90 mL 중 중간체 2.3 (2 g, 5.16 mmol, 1 당량)과 메틸 히드라진 270 ㎕ (7.75 mmol, 1.5 당량)를 100℃에서 3시간 동안 반응시킨 후에 상기 반응 혼합물을 농축하고 여과하여 표적 화합물 745 mg (51％ 수율)을 수득하였다. 여액의 추출 후처리 및 이후의 속성 컬럼 크로마토그래피로, 표적 화합물의 제2 배치(batch)를 수득하였다.

중간체 12.2

1,6-디메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조

GP 6을 채택하여, 중간체 12.1 (1010 mg, 3.57 mmol, 1 당량)과 진한 황산 1.12 mL 및 아질산나트륨 1220 mg (17.61 mmol, 5 당량)을 반응시켜서 원하는 생성물을 정량적 수율로 수득하였다.

중간체 12.3

4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐아민의 제조

10％ Pd/C 200 mg의 존재하에 실온에서 EtOH/THF (3:2) 50 mL 중 958 mg의 중간체 12.2 (3.57 mmol, 1 당량)의 4시간 수소화 및 이후 셀라이트(Celite)를 통한 반응 슬러리의 여과 및 진공하 농축으로 표적 화합물 850 mg (정량적인 수율)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 단계 없이 사용하였다.

중간체 13.1 [별법의 경로에 대해서는, 중간체 17.1 내지 17.7 참조]

6-브로모메틸-1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조

무수 CHCl₃ (200 mL) 중 중간체 12.2 (1690 mg, 6.3 mmol, 1 당량), N-브로모숙신이미드 (NBS; 1680 mg, 9.5 mmol, 1.5 당량) 및 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN; 50 mg, 5 mol％)의 혼합물을 14시간 동안 조사 (300 W)하에 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭시킨 후에 pH를 약 8로 조정하였다. 유기 층을 분리하여 염수로 세척하고, 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 속성 컬럼 크로마토그래피로 표적 화합물 1070 mg (3.08 mmol, 49％ 수율)을 수득하였다.

중간체 13.2

1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조

DMF (5 mL) 중 중간체 13.1 (0.38 g, 1.1 mmol, 1 당량) 및 모르폴린 (0.3 mL, 3.3 mmol, 3 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표적 화합물 0.23 g (0.65 mmol, 60％)을 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 13.3

4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐아민의 제조

GP 3을 채택하여, EtOH 25 mL 중 중간체 13.2 (1000 mg, 2.83 mmol, 1 당량)를 염화주석(II) 이수화물 3.19 g (14.15 mmol, 5 당량)과 환류하에 2시간 동안 반 응시킨 후에 GP 3에 기재한 바와 같이 추출 후처리하고, 진공하에 농축시킨 후에 원하는 생성물을 정량적 수율로 수득하였고, 이것을 추가의 정제 단계 없이 사용하였다.

중간체 14.1

1-[3-아미노-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 4c (단계 2)를 채택하여, 1-PrOH 55 mL 중 중간체 2.5 (1.1 g, 2.27 mmol, 1 당량)와 80％ 히드라진 수화물 330 ㎕ (6.8 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 1H-피라졸로피리딘 0.83 g (2.26 mmol, 99％ 수율)을 수득하였다.

중간체 14.2

1-[4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-시클로프로판-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 6을 채택하여, EtOH 2.5 mL 중 중간체 14.1 (184 mg, 0.5 mmol, 1 당량)과 진한 황산 40 ㎕ 및 아질산나트륨 83 mg (1.2 mmol, 2.4 당량)을 반응시켜서 원하는 생성물 70 mg (40％ 수율)을 수득하였다.

중간체 14.3

1-[4-(4-아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 3과 유사하게, EtOH 5.2 mL 중 중간체 14.2 (70 mg, 0.2 mmol, 1 당량)와 염화주석(II) 이수화물 224.14 mg (0.99 mmol, 5 당량)을 반응시켜서 아민 40 mg (0.12 mmol, 62％ 수율)을 수득하였다.

중간체 15.1

4-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조

2-플루오로-4-요오도-피리딘-3-카르브알데히드 (0.9 mmol, 1 당량, 문헌 [J. Org. Chem. 1993, 58, 7832]에 기재된 바와 같이 제조함) 227 mg을 1-PrOH 3.6 mL 중에 용해하여 메틸 히드라진 72 ㎕ (1.36 mmol, 1.5 당량)로 처리하고 30분 동안 100℃로 가열하였다 (바이오티지 이니시에이터(Biotage Initiator) 60^®). 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하여 합한 유기 층들을 건조시키고 진공하에 농축시켜 조 표적 화합물을 수득하였다.

하기 합성 중간체 16.1 내지 16.24는 중간체 3.4, 시판 1-시클로프로필-에타논, 1-시클로부틸-에타논, 1-시클로헥실-에타논, 1-(2-페닐-시클로프로필)-에타논, 1-티아졸-2-일-에타논, 중간체 1.5, 또는 (3-아세틸-2,2-디메틸-시클로부틸)-아세트산 메틸 에스테르 (시판 시스-피논산을 사용하여 당업자에게 공지된 바와 같은 표준 에스테르화 프로토콜로 수득할 수 있음) 각각으로부터 출발하여 전술한 반응과 유사하게 합성하였다:

중간체 16.25

1-[4-(3-아미노-6-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 90 mL 중 1.42 g의 중간체 16.1 (2.49 mmol)과 메틸 히드라진 0.4 mL (7.47 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 1.1 g (95％ 수율)을 수득하였다.

중간체 16.26

1-[4-(3-아미노-6-시클로부틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 41 mL 중 755 mg의 중간체 16.5 (1.29 mmol)와 메틸 히드라진 0.21 mL (3.88 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 490 mg (79％ 수율)을 수득하였다.

중간체 16.27

1-[4-(3-아미노-6-시클로헥실-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 105 mL 중 2.04 g의 중간체 16.9 (3.33 mmol)와 메틸 히드라진 0.53 mL (9.99 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 1.38 g (81％ 수율)을 수득하였다.

중간체 16.28

1-{4-[3-아미노-1-메틸-6-(2-페닐-시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 32 mL 중 659 mg의 중간체 16.13 (1.02 mmol)과 메틸 히드라진 0.16 mL (3.06 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 415 mg (75％ 수율)을 수득하였다.

중간체 16.29

1-[4-(3-아미노-1-메틸-6-티아졸-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3- (3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 11 mL 중 186 mg의 중간체 16.17 (0.3 mmol)과 메틸 히드라진 0.048 mL (0.91 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 142 mg (92％ 수율)을 수득하였다.

중간체 16.30

2-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 35 mL 중 727 mg의 중간체 16.20 (1.13 mmol)과 메틸 히드라진 0.18 mL (3.38 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 592 mg (97％ 수율)을 수득하였다.

중간체 16.31

2-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-2-메틸-프로피온산의 제조

GP 9와 유사하게, EtOH 15 mL 중 592 mg의 중간체 16.30 (1.1 mmol, 1 당량)과 수산화나트륨 용액 1.8 mL (1.8 mmol, 1.64 당량)를 반응시켜서 원하는 생성물 477 mg (85％ 수율)을 수득하였다.

중간체 16.32

2-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-N,N-디메틸-이소부티르아미드의 제조

GP 10과 유사하게, DCM 25.5 mL 중 442 mg의 중간체 16.31 (0.86 mmol, 1 당량)과 디메틸아민 0.65 mL (1.29 mmol, 1.5 당량), 4-메틸모르폴린 0.47 mL (5 당량) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 1.02 mL (T3P; 2 당량)를 반응시켜서 원하는 생성물 137 mg (29％ 수율)을 수득하였다.

중간체 16.33

2-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-N-시클로프로필-이소부티르아미드의 제조

GP 10과 유사하게, DCM 25 mL 중 228 mg의 중간체 16.31 (0.44 mmol, 1 당 량)과 시클로프로필아민 0.36 mL (0.67 mmol, 1.5 당량), 4-메틸모르폴린 0.24 mL (5 당량) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 0.52 mL (T3P; 2 당량)를 반응시켜서 원하는 생성물 210 mg (86％ 수율)을 수득하였다.

중간체 16.34

[3-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2-디메틸-시클로부틸]-아세트산 메틸 에스테르의 제조

GP 4a (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 100 mL 중 1.85 g의 중간체 16.24 (2.7 mmol)와 메틸 히드라진 0.44 mL (8.28 mmol, 3.06 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 1.13 g (72％ 수율)을 수득하였다.

중간체 16.35

[3-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2-디메틸-시클로부틸]-아세트산의 제조

GP 9와 유사하게, EtOH 17 mL 중 407 mg의 중간체 16.34 (0.7 mmol, 1 당량)와 수산화나트륨 용액 1.05 mL (1.05 mmol, 1.5 당량)를 반응시켜서 원하는 생성물 384 mg (97％ 수율)을 수득하였다.

중간체 16.36

2-[3-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2-디메틸-시클로부틸]-N,N-디메틸-아세트아미드의 제조

GP 19와 유사하게, DCM 16.28 mL 중 369 mg의 중간체 16.35 (0.65 mmol, 1 당량)와 디메틸아민 0.49 mL (0.98 mmol, 1.5 당량), 4-메틸모르폴린 0.36 mL (5 당량) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 0.77 mL (T3P; 2 당량)를 반응시켜서 원하는 생성물 181 mg (31％ 수율)을 수득하였다.

중간체 16.37

2-[3-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2-디메틸-시클로부틸]-N-시클로프로필-아세트아미드의 제조

GP 10과 유사하게, DCM 38.46 mL 중 691 mg의 중간체 16.35 (1.22 mmol, 1 당량)와 시클로프로필아민 0.17 mL (2.44 mmol, 2 당량), 4-메틸모르폴린 0.67 mL (5 당량) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 1.44 mL (T3P; 2 당량)를 반응시켜서 원하는 생성물 354 mg (48％ 수율)을 수득하였다.

중간체 16.38

1-[4-(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4c (단계 2)와 유사하게, 1-PrOH 60 mL 중 1.08 g의 중간체 16.1 (1.89 mmol)과 히드라진 수화물 5.68 mL (5.68 mmol, 3 당량)를 반응시켜서 피라졸로피리딘 639 mg (75％ 수율)을 수득하였다.

중간체 17.1

2-시아노-3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르의 제조

4-니트로벤즈알데히드 45.3 g (300 mmol, 1 당량) 및 시아노-아세트산 에틸 에스테르 32 mL (300 mmol, 1 당량)를 1,4-디옥산 90 mL 중에 용해하고, 0℃에서 피페리딘 1.2 mL (12 mmol, 4 mol％)로 처리하였다. 침전 후에 1,4-디옥산 (350 mL)을 더 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속 하였다. 고체를 여과해 내고, 빙냉 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 새로 형성된 침전물을 수집하여 합한 수득량은 아크릴산 에스테르 66.5 g (270 mmol, 90％ 수율)이었다.

중간체 17.2

5-시아노-4-(4-니트로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

2-시아노-3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (중간체 17.1; 126.7 mmol, 1 당량) 31.2 g을 에탄올 1270 mL 중 아세트산암모늄 12.67 g (165 mmol, 1.3 당량)의 용액에 현탁하고, 실온에서 2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 14.08 mL (126.7 mmol. 1 당량)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 빙냉 EtOH로 세척하고 건조시켜서 표적 피리돈 11 g (35 mmol, 28％ 수율)을 수득하였다.

중간체 17.3

5-시아노-4-(4-니트로-페닐)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 2와 유사하게, 5-시아노-4-(4-니트로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 1 g (중간체 17.2; 3.19 mmol, 1 당량)을 CH₂Cl₂ 150 mL 중에 용해하여 0℃로 냉각하고, 피리딘 0.39 mL (4.8 mmol, 1.5 당량) 처리 및 트리플레이트 무수물 0.81 mL (4.8 mmol, 1.5 당량) 적가를 순차적으로 행하였다. 생성된 갈색빛 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하여 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물의 속성 컬럼 크로마토그래피로, 원하는 피리딜 트리플레이트 1000 mg (2.24 mmol, 70％ 수율)을 수득하였다.

중간체 17.4

3-아미노-1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP4a (단계 2)와 유사하게, 5-시아노-4-(4-니트로-페닐)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 15.4 g (중간체 17.3; 34.6 mmol, 1 당량)을 1-PrOH 820 mL 중에 용해하여 메틸 히드라진 3.22 mL (60.5 mmol, 1.75 당량)로 처리하고, 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고 EtOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 새로 형성된 고체를 여과하고, 빙냉 EtOH로 세척하여 3-아미노피라졸로피리딘을 합한 수득량으로 10.2 g (29.9 mmol, 86％ 수율) 수득하였다.

중간체 17.5

3-아미노-1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-메탄올의 제조

3-아미노-1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (중간체 17.4; 49.6 mmol, 1 당량) 16.94 g을 무수 THF (1490 mL) 중에 용해하고, 0℃에서 수소화디이소부틸알루미늄 (DIBAH) 용액 124 mL (THF 중 1.0 M; 2.5 당량; 20분 동안의 첨가 시간)로 처리한 후에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. DIBAH를 0℃에서 74.4 mL (74.4 mmol, 1.5 당량) 더 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반을 계속 하였다. 수성 후처리 및 추출하고 농축시킨 후에 조 벤질 알콜 (정량적인 수율)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 17.6

[1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-메탄올의 제조

GP 6과 유사하게, 3-아미노-1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-메탄올 14.8 g (49.5 mmol, 1 당량)을 EtOH 2200 mL 중에 용해하여 진한 황산 3.95 mL (74.18 mmol, 1.5 당량)로 처리하여 환류시까지 가열하고, NaNO₂ 8.53 g (123.6 mmol, 2.5 당량)을 조금씩 처리하였다. 완전히 첨가한 후에 45분 동안 교반을 계속 하였고, 이 후에는 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물 을 CH₂Cl₂와 반-농축된 수성 NaHCO₃ 용액 사이에 분배시켜 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 여러회 재추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시켜 진공하에 농축시키고, 잔류물 (11.05 g, 38.8 mmol, 79％ 수율)을 추가의 정제 없이 이후의 변환에 사용하였다.

중간체 17.7 [= 중간체 13.1]

[1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-메탄올 (중간체 17.6; 38.7 mmol, 1 당량) 11 g을 HBr 68 mL (AcOH 중 32％) 중에 용해하고, 1시간 동안 환류시까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음/NaOH 혼합물에 부어 중성 pH로 조정하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 여러회 추출하고, 합한 유기 층들을 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여 브로마이드 8.18 g (23.6 mmol, 61％ 수율)을 수득하였다.

중간체 17.8

1-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조

6-브로모메틸-1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 900 mg (중간체 17.7; 2.59 mmol, 1 당량)을 DMF 13.5 mL 중에 용해하고, Et₃N 0.54 mL (3.9 mmol, 1.5 당량) 및 메틸 피페라진 0.35 mL (3.11 mmol, 1.2 당량)를 순차적으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃로 45분 동안 가열하여 CH₂Cl₂와 물 사이에 분배시키고, 수성 층을 재추출하여 합한 유기 층들을 건조시키고 진공하에 농축하여 조 피페라진 생성물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

하기 합성 중간체 17.9 및 17.10은 중간체 17.7을 상응하는 아민과 반응시켜 서 전술한 반응과 유사하게 합성하였다:

중간체 17.11

4-[1-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐아민의 제조

GP 3과 유사하게, 1-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 1.06 g (중간체 17.8; 2.89 mmol, 1 당량)을 EtOH 15 mL 중에 용해하여 SnCl₂·2H₂O 3.26 g (14.46 mmol, 5 당량)으로 처리하고, 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진한 NH₃에 부어 CH₂Cl₂와 물 사이에 분배시켜 수성 층을 재추출하고, 합한 유기 층들을 건조시키고 진공하에 농축하여 조 아닐린 663 mg (1.97 mmol, 68％ 수율)을 수득하였다.

하기 합성 중간체 17.12 및 17.13은 일반적 절차 GP 3을 각각의 니트로 중간체에 적용하여 전술한 반응과 유사하게 합성하였다:

중간체 18.1

6-메탄술포닐메틸-1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조

6-브로모메틸-1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 13.1; 3 mmol, 1 당량) 1.04 g을 10:1 EtOH/DMF 55 mL 중에 용해하고, 메탄술폰산나트륨 459 mg (4.5 mmol, 1.5 당량)으로 처리하여 150분 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 물을 첨가한 후에 침전시켜 조 생성물 1040 mg (정량적인 수율)을 수득하였다.

중간체 18.2

4-(6-메탄술포닐메틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐아민의 제조

GP 3과 유사하게, 2.5:1 EtOH/THF 56 mL 중 6-메탄술포닐메틸-1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 1000 mg (중간체 18.1; 2.89 mmol, 1 당량)을 SnCl₂·2H₂O 3.26 g (14.46 mmol, 5 당량)과 환류하에 3시간 동안 반응시켜 표준 후처리 후에 조 아닐린을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 화합물의 제조

실시예 화합물 1.1

1-[4-(6-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-에틸-페닐)- 우레아의 제조

GP 6과 유사하게, 1-[4-(3-아미노-6-tert-부틸-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-에틸-페닐)-우레아 95.6 mg (0.22 mmol, 1 당량)과 진한 황산 35 ㎕ 및 아질산나트륨 38 mg (2.5 당량)을 반응시켜서 원하는 생성물 39 mg (42％ 수율)을 수득하였다.

실시예 화합물 1.2

1-[4-(6-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 6과 유사하게, 1-[4-(3-아미노-6-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘- 4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 100 mg (0.22 mmol, 1 당량)과 진한 황산 35 ㎕ 및 아질산나트륨 37 mg (2.5 당량)을 반응시켜서 원하는 생성물 72 mg (74％ 수율)을 수득하였다.

실시예 화합물 1.3

1-[4-(6-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 6과 유사하게, 1-[4-(3-아미노-6-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 200 mg (0.43 mmol, 1 당량)과 진한 황산 67 ㎕ 및 아질산나트륨 146 mg (5 당량)을 반응시켜서 원하는 생성물 23 mg (12％ 수율)을 수득하였다.

실시예 화합물 1.4

1-[4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 6과 유사하게, EtOH 3.75 mL 중 1-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 171 mg (0.4 mmol, 1 당량)과 진한 황산 63 ㎕ 및 아질산나트륨 68 mg (2.5 당량)을 반응시켜서 원하는 생성물을 수득하였다.

실시예 화합물 1.5

1-(1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 6과 유사하게, 1-(3-아미노-1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 210 mg (0.39 mmol, 1 당량)과 진한 황산 31 ㎕ 및 아질산나트륨 64.6 mg (0.94 mmol, 2.4 당량)을 반응시켜서 원하는 생성물 97 mg (48％ 수율)을 수득하였다.

하기 실시예 화합물 1.6 내지 1.44는 상기 기재한 3-아미노피라졸로피리딘 중간체에 GP 6을 적용하여 제조하였다:

실시예 화합물 2.1

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-페닐-우레아의 제조

GP 4a (단계 1)를 채택하여, DCM 3.5 mL 중 83.4 mg의 중간체 12.3 (0.35 mmol, 1 당량)과 페닐이소시아네이트 42 ㎕ (0.38 mmol, 1.1 당량)를 반응시키고, 추출 후처리 후에 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 70 mg의 실시예 화합물 2.1 (0.2 mmol, 56％ 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.

실시예 화합물 2.2

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 1)를 채택하여, DCM 3.5 mL 중 83.4 mg의 중간체 12.3 (0.35 mmol, 1 당량)과 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 49 ㎕ (0.38 mmol, 1.1 당량)를 반응시키고, 추출 후처리 후에 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 85 mg의 실시예 화합물 2.2 (0.2 mmol, 58％ 수율; mp 226℃)를 베이지색 고체로서 수득하였다.

실시예 화합물 2.3

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 1)를 채택하여, DCM 3.5 mL 중 83.4 mg의 중간체 12.3 (0.35 mmol, 1 당량)과 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-트리플루오로메틸-벤젠 56 ㎕ (0.38 mmol, 1.1 당량)를 반응시키고, 추출 후처리 후에 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 64 mg의 실시예 화합물 2.3 (0.144 mmol, 41％ 수율; mp 225℃)을 베이지색 고체로서 수득하였다.

실시예 화합물 2.4

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 1)를 채택하여, DCM 3.5 mL 중 83.4 mg의 중간체 12.3 (0.35 mmol, 1 당량)과 1-플루오로-3-이소시아네이토-5-트리플루오로메틸-벤젠 79 mg (0.38 mmol, 1.1 당량)을 반응시키고, 추출 후처리 후에 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 84 mg의 실시예 화합물 2.4 (0.190 mmol, 54％ 수율; mp 213℃)를 베이지색 고체로서 수득하였다.

실시예 화합물 2.5

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 1)를 채택하여, DCM 3.5 mL 중 83.4 mg의 중간체 12.3 (0.35 mmol, 1 당량)과 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-트리플루오로메틸-벤젠 79 mg (0.38 mmol, 1.1 당량)을 반응시키고, 추출 후처리 후에 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 93 mg의 실시예 화합물 2.5 (0.21 mmol, 60％ 수율; mp 232℃)를 베이지색 고체로서 수득하였다.

실시예 화합물 2.6

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 1)를 채택하여, DCM 3.5 mL 중 83.4 mg의 중간체 12.3 (0.35 mmol, 1 당량)과 2-플루오로-1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 79 mg (0.38 mmol, 1.1 당량)을 반응시키고, 추출 후처리 후에 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 69 mg의 실시예 화합물 2.6 (0.156 mmol, 45％ 수율; mp 234℃)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 화합물 2.7

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4b (단계 1)를 채택하여, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐아민 80.3 mg (0.42 mmol, 1.2 당량)을 아세토니트릴 7 mL 중 트리포스겐 41.5 mg (0.14 mmol, 0.4 당량)과 실온에서 반응시키고, 1시간 동안 교반한 후에 83.4 mg의 중간체 12.3 (0.35 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 실온에서의 교반을 48시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층들을 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물의 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시한 후에 정제용 HPLC 정제를 행하여, 29.4 mg의 실시예 화합물 2.7 (0.065 mmol, 13％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 화합물 2.8

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(2-피롤리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4b (단계 1)를 채택하여, 2-피롤리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐아민 97 mg (0.42 mmol, 1.2 당량)을 아세토니트릴 7 mL 중 트리포스겐 41.5 mg (0.14 mmol, 0.4 당량)과 실온에서 반응시키고, 1시간 동안 교반한 후에 83.4 mg의 중간체 12.3 (0.35 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 실온에서의 교반을 48시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층들을 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물로 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 43 mg의 실시예 화합물 2.8 (0.087 mmol, 29％ 수율, mp 236℃)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 화합물 3.1

1-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-페닐-우레아의 제조

GP 4a (단계 1)를 채택하여, DCM 3 mL 중 97 mg의 중간체 13.3 (0.3 mmol, 1 당량)과 페닐이소시아네이트 36 ㎕ (0.33 mmol, 1.1 당량)를 반응시키고, 추출 후처리 후에 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하고 디이소프로필에테르로 연화처리(trituration)하여, 59 mg의 실시예 화합물 3.1 (0.133 mmol, 44％ 수율; mp 232℃)을 베이지색 고체로서 수득하였다.

실시예 화합물 3.2

1-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조

GP 4a (단계 1)를 채택하여, DCM 5 mL 중 162 mg의 중간체 13.3 (0.5 mmol, 1 당량)과 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 77 ㎕ (0.55 mmol, 1.1 당량)를 반응시키고, 추출 후처리 후에 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 75 mg의 실시예 화합물 3.2 (0.147 mmol, 30％ 수율)를 수득하였다.

실시예 화합물 3.3

1-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-m-톨릴-우레아의 제조

GP 4a (단계 1)를 채택하여, DCM 5 mL 중 162 mg의 중간체 13.3 (0.5 mmol, 1 당량)과 1-이소시아네이토-3-메틸-벤젠 71 ㎕ (0.55 mmol, 1.1 당량)를 반응시키고, 추출 후처리 후에 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 54 mg의 실시예 화합물 3.3 (0.118 mmol, 24％ 수율)을 황색빛 수지로서 수득하였다.

실시예 화합물 3.4

1-(3-에틸-페닐)-3-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아의 제조

GP 4a (단계 1)를 채택하여, DCM 5 mL 중 162 mg의 중간체 13.3 (0.5 mmol, 1 당량)과 1-에틸-3-이소시아네이토-벤젠 78 ㎕ (0.55 mmol, 1.1 당량)를 반응시키고, 추출 후처리 후에 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 116 mg의 실시예 화합물 3.4 (0.25 mmol, 50％ 수율)를 수득하였다.

실시예 화합물 3.5

1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아의 제조

GP 4a (단계 1)를 채택하여, DCM 2.7 mL 중 87 mg의 중간체 13.3 (0.27 mmol, 1 당량)과 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸-벤젠 39 ㎕ (0.3 mmol, 1.1 당량)를 반응시키고, 진공하에 농축시키고 잔류물로 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시한 후에 68 mg의 실시예 화합물 3.5 (0.143 mmol, 53％ 수율, mp 238℃)를 수득하였다.

실시예 화합물 3.6

1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아의 제조

GP 4a (단계 1)를 채택하여, DCM 5 mL 중 162 mg의 중간체 13.3 (0.5 mmol, 1 당량)과 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-트리플루오로메틸-벤젠 80 ㎕ (0.55 mmol, 1.1 당량)를 반응시키고, 추출 후처리 후에 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 113 mg의 실시예 화합물 3.6 (0.214 mmol, 43％ 수율)을 수득하였다.

하기 실시예 화합물 3.7 내지 3.14는 실시예 화합물 3.1 내지 3.6과 유사하게 각각의 아닐린 중간체를 시판되는 각각의 이소시아네이트와 반응시켜서 제조하였다:

실시예 화합물 3.15

1-[4-(6-메탄술포닐메틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아의 제조

문헌 [J. Org. Chem. 2005, 70, 6960]과 유사하게, 200 mg의 중간체 18.2 (0.63 mmol, 1 당량)를 N-메틸 피롤리딘 13 ㎕ (0.13 mmol, 0.2 당량)의 존재하에 THF 10 mL 중 (4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 이소프로페닐 에스테르 311 mg (1.26 mmol, 2 당량)으로 처리하고, 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제하여 분석적으로 순 수한 표적 화합물을 수득하였다.

하기 실시예 화합물 3.16 내지 3.18은 실시예 화합물 3.15와 유사하게 각각의 아닐린 중간체를 (4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 이소프로페닐 에스테르와 반응시켜 제조하였다:

하기 실시예 화합물 3.19 내지 3.29는 전술한 절차와 유사하게 중간체 17.7로부터 시판되는 각각의 아민을 사용한 아미노화 및 이후의 니트로 환원 및 우레아 형성을 이용하여 제조하거나, 또는 상기 언급한 절차와 유사하게 중간체 17.8로부터 당업자에게 공지된 바와 같은 표준 조건을 이용한 메틸화 및 이후의 니트로 환원 및 우레아 형성을 이용하여 제조하였다:

실시예 화합물 4.1

1-{4-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 제조

GP 4c (단계 1)와 유사하게, DCM 2 mL 중 중간체 14.3 (40 mg, 0.12 mmol, 1 당량)과 페닐이소시아네이트 16 ㎕ (0.15 mmol, 1.2 당량)를 반응시켜서 페닐우레아 19 mg (0.043 mmol, 35％ 수율)을 수득하였다.

하기 실시예 화합물 5.1 내지 5.63은 GP 6 또는 상기 기재한 별법의 방법을 이용하여 상기 기재한 중간체로부터 수득할 수 있다:

생물학적 데이타

검정 1: Tie2 ELISA 검정

Tie2 키나제 활성의 억제제로서 본 발명의 화합물의 세포 활성을 하기 단락에 기재한 바와 같이 Tie2 ELISA 검정을 이용하여 결정하였다. 본원에서의 CHO 세포-배양물은 공지의 기술에 따라 선별 마커로서 DHFR 결핍을 이용하여 Tie2로 안정적으로 형질감염된 것이고, 이것을 안지오포이에틴-2로 자극하였다. Tie2 수용체의 특이적 자가인산화를 포획을 위한 항-Tie2 항체 및 검출을 위해 HRP에 커플링된 항-포스포티로신 항체를 사용한 샌드위치-ELISA로 정량하였다.

재료:

96웰 조직 배양 플레이트, 멸균, 그라이너(Greiner)

96웰 플루오로넌크(FluoroNunc) 플레이트 맥시소르프 서피스 씨(MaxiSorp Surface C), 넌크(Nunc)

DMSO 중에서의 화합물 희석을 위한 96웰 플레이트 폴리프로필렌

CHO Tie2/DHFR (형질감염된 세포)

PBS-; PBS++, DMSO

리보뉴클레오시드 및 데옥시리보뉴클레오시드를 함유하지 않는 글루타맥스-I(Glutamax-I) (깁코(Gibco) #32561-029)를 함유하며, 투석 후에 10％ FCS를 함유하고 1％ PenStrep을 함유하는 MEM 알파 배지

용균 완충제: 1개 정제 "완전" 프로테아제 억제제

1 캡 바나데이트 (1 mL > 40 mg/mL; 작동 용액 2 mM)

두쉴-푸퍼(Duschl-Puffer)를 50 mL로 첨가

pH 7.6

항-Tie2-항체 (코팅 완충제 중에 1:425) (pH 9.6)

스톡(stock) 용액: 1.275 mg/mL > 작동: 3 ㎍/mL

PBST: 2개 병 PBS (10×) + 10 mL Tween, VE-물로 채움

로티블럭(RotiBlock) (VE-물 중에 1:10)

항-포스포티로신 HRP-접합체 (3％ 톱블럭(TopBlock) (PBST 중 3％ 톱블럭) 중에 1:10000)

BM 화학발광 ELISA 기질 (POD)

용액 B:용액 A (1:100)

SF9 세포 배양 배지

SF9 세포 배양 배지 중 Ang2-Fc

세포 실험:

96웰 조직 배양 플레이트 중에 5×10⁴개 세포/웰/98 ㎕ 분배

37℃/5％ CO₂에서 인큐베이션

24시간 후, 원하는 농도에 따라 화합물 첨가

대조군 및 자극된 실험군에 화합물 없이 DMSO 2 ㎕ 첨가

수분 동안 실온에서 혼합

Ang2-Fc 100 ㎕를 대조군을 제외한 모든 웰에 첨가하고, 곤충 배지를 수용

20분 동안 37℃에서 인큐베이션

PBS++로 3회 세척

용균 완충제 100 ㎕/웰 첨가 및 수분 동안 실온에서 진탕

용균물을 ELISA에 이용하기 전까지 20℃에서 저장

샌드위치- ELISA 의 수행:

96웰 플루오로넌크 플레이트 맥시소르프 서피스 씨를 항-Tie2 mAb (코팅 완충제 중에 1:425) (pH 9.6)로 코팅; 100 ㎕/웰, 철야, 4℃

PBST로 2회 세척

플레이트를 로티블럭 (VE-물 중에 1:10) 250 ㎕/웰로 차단

2시간 동안 실온에서 인큐베이션 또는 밤새 4℃에서 진탕

PBST 중에서 2회 세척

해동시킨 용균물을 웰에 첨가하고, 밤새 4℃에서 진탕시키며 인큐베이션

PBST로 2회 세척

항-포스포티로신 HRP-접합체 (3％ 톱블럭 (PBST 중 3％ 톱블럭) 중에 1:10000)를 100 ㎕/웰로 첨가 및 밤새 진탕하에 인큐베이션

PBST로 6회 세척

BM 화학발광 ELISA 기질 (POD)을 100 ㎕/웰로 첨가

용액 1 및 2 (1:100)

루미카운트(LumiCount)로 발광 측정

검정 2: 키나제 사전활성화 없는 Tie -2- 키나제 HTRF -검정

본 발명의 화합물의 Tie2-억제 활성을 하기 단락에 기재한 바와 같은 2가지 Tie2 HTRF 검정을 이용하여 정량하였다.

GST 및 Tie-2의 세포내 도메인의 재조합 융합 단백질을 곤충 세포 (Hi-5)에서 발현시켜 글루타티온-세파로스 친화도 크로마토그래피로 정제하였고, 이것을 키나제로 사용하였다. 별법으로, 시판 GST-Tie2-융합 단백질 (업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology), 스코틀랜드 둔디)을 사용할 수도 있다. 키나제 반응에 대한 기질로는 바이오신탄 게엠베하(Biosynthan GmbH) (독일 베를린-부흐) 회사 등으로부터 구입할 수 있는 바이오티닐화 펩티드 바이오틴-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다. 인산화 생성물의 검출은 인산화 기질, 바이오틴에 결합하는 스트렙타비딘-XLent (SA-XLent), 및 인산화 티로신에 결합하는 유로퓸 크립테이트(Europium Cryptate)-표지된 항-포스포티로신 항체 PT66으로 구성된 삼량 검출 복합체로 특이적으로 달성하였다.

Tie-2 (3.5 ng/측정 시점)를 검정 완충제 [50 mM Hepes/NaOH (pH 7), 10 mM MgCl₂, 0.5 mM MnCl₂, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.01％ NP40, 프로테아제 억제제 혼합물 (로쉐(Roche)의 "Complete w/o EDTA", 2.5 mL 당 1개 정제), 1％ (v/v) 디메틸술폭시드] 5 ㎕ 중 10 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP) 및 1 μM 기질 펩티드 (바이오틴-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH₂) 및 다양한 농도의 시험 화합물 (0 μM 및 0.001 내지 20 μM 범위의 농도)의 존재하에 60분 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. EDTA (90 mM) 및 HTRF (균질 시간 분해 형광(Homogeneous Time Resolved Fluorescence)) 검출 시약 스트렙타비딘-XLent (0.2 μM. 프랑스 마르쿨 소재의 시스 바이오인터내셔널(Cis Biointernational)) 및 PT66-Eu-킬레이트 (0.3 ng/㎕. 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)의 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포티로신 항체)를 함유하는 수성 완충제 (25 mM Hepes/NaOH (pH 7.5), 0.28％ (w/v) 소 혈청 알부민) 5 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다.

생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 바이오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-XLent 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합되도록 하였다. 이어서, PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XLent로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질 펩티드의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예컨대 루비스타(Rubystar) (독일 오펜부르크 소재의 비엠쥐 랩테크놀리지스(BMG Labtechnologies)) 또는 뷰럭스(Viewlux) (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비율을 인산화 기질 펩티드의 양에 대한 척도로 채택하였다. 데이타를 표준화 (억제제 없는 효소 반응의 경우 = 0％ 억제, 기타 모든 검정 성분을 함유하지만 효소는 없는 경우 = 100％ 억제)하고, IC₅₀ 값을 사내(社內)(inhouse) 소프트웨어를 사용한 4 파라미터 작도로 계산하였다.

검정 3: 키나제 사전활성화가 있는 Tie -2- 키나제 HTRF -검정

GST 및 Tie-2의 세포내 도메인의 재조합 융합 단백질을 곤충 세포 (Hi-5)에서 발현시켜 글루타티온-세파로스 친화도 크로마토그래피로 정제하였고, 이것을 키나제로 사용하였다. 키나제 반응에 대한 기질로는 바이오신탄 게엠베하 (독일 베를린-부흐) 회사 등으로부터 구입할 수 있는 바이오티닐화 펩티드 바이오틴-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.

활성화를 위해, Tie-2를 12.5 ng/㎕의 농도로 20분 동안 22℃에서 검정 완충제 [50 mM Hepes/NaOH (pH 7), 10 mM MgCl₂, 0.5 mM MnCl₂, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.01％ NP40, 프로테아제 억제제 혼합물 (로쉐의 "Complete w/o EDTA", 2.5 mL 당 1개 정제)] 중 250 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP)의 존재하에 인큐베이션하였다.

이후의 키나제 반응을 위해, 사전활성화된 Tie-2 (0.5 ng/측정 시점)를 검정 완충제 [50 mM Hepes/NaOH (pH 7), 10 mM MgCl₂, 0.5 mM MnCl₂, 0.1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.01％ NP40, 프로테아제 억제제 혼합물 ( 로쉐의 "Complete w/o EDTA", 2.5 mL 당 1개 정제), 1％ (v/v) 디메틸술폭시드] 5 ㎕ 중 10 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP) 및 1 μM 기질 펩티드 (바이오틴-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH₂) 및 다양한 농도의 시험 화합물 (0 μM 및 0.001 내지 20 μM 범위의 농도)의 존재하에 20분 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. EDTA (90 mM) 및 HTRF (균질 시간 분해 형광) 검출 시약 스트렙타비딘-XLent (0.2 μM. 프랑스 마르쿨 소재의 시스 바이오인터내셔널) 및 PT66-Eu-킬레이트 (0.3 ng/㎕. 퍼킨-엘머의 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포티로신 항체)를 함유하는 수성 완충제 (25 mM Hepes/NaOH (pH 7.5), 0.28％ (w/v) 소 혈청 알부민) 5 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다.

생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 바이오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-XLent 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합되도록 하였다. 이어서, PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XLent로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질 펩티드의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예컨대 루비스타 (독일 오펜부르크 소재의 비엠쥐 랩테크놀리지스) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비율을 인산화 기질 펩티드의 양에 대한 척도로 채택하였다. 데이타를 표준화 (억제제 없는 효소 반응의 경우 = 0％ 억제, 기타 모든 검정 성분을 함유하지만 효소는 없는 경우 = 100％ 억제)하고, IC₅₀ 값을 사내 소프트웨어를 사용한 4 파라미터 작도로 계산하였다.

검정 4: InsR HTRF 검정

인슐린 수용체의 키나제 활성에 대한 화합물의 억제 활성을 하기 단락에 기재한 바와 같은 Ins-R HTRF 검정을 이용하여 정량하였다.

인간 인슐린 수용체의 GST-태그 재조합 키나제 도메인 (Ins-R, 독일 프라이부르크 소재의 프로키아제(ProQinase)에서 구입)을 SF-9 세포에서 발현시켰고, 이것을 키나제로서 사용하였다. 키나제 반응에 대한 기질로는 바이오티닐화 폴리-(Glu,Tyr) (프랑스 시스 바이오인터내셔널)을 사용하였다.

Ins-R을 검정 완충제 [50 mM Hepes/NaOH (pH 7), 15 mM MnCl₂, 1 mM 디티오트레이톨, 0.1 μM 나트륨 오르토-바나데이트, 0.015％ (v/v) PEG20000, 10 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP), 0.3 ㎍/mL 기질, 1％ (v/v) 디메틸술폭시드] 5 ㎕ 중 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 20분 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. Ins-R의 농도는 효소 로트(lot)의 활성에 따라 조정하였고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 10 pg/㎕의 범위 내였다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES/NaOH (pH 7.0) 중 80 mM EDTA, 0.2％ (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 용액 (0.1 μM 스트렙타비딘-XLent 및 1 nM PT66-Eu-킬레이트, 퍼킨 엘머의 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포티로신 항체) 5 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다.

생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 바이오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-XLent 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합되도록 하였다. 이어서, PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XLent로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예컨대 루비스타 (독일 오펜부르크 소재의 비엠쥐 랩테크놀리지스) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비율을 인산화 기질 펩티드의 양에 대한 척도로 채택하였다. 데이타를 표준화 (억제제 없는 효소 반응의 경우 = 0％ 억제, 기타 모든 검정 성분을 함유하지만 효소는 없는 경우 = 100％ 억제)하고, IC₅₀ 값을 사내 소프트웨어를 사용한 4 파라미터 작도로 계산하였다.

본 발명의 화합물은 Tie2 키나제의 억제제로서의 효소 및 세포 활성을 보유하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 Tie2 키나제 활성 및 세포 Tie2 자가인산화를 1 μM 미만의 IC₅₀ 값으로 억제하고, 보다 바람직한 화합물은 Tie2 자가인산화를 0.5 μM 미만의 IC₅₀ 값으로 억제한다. 본 발명의 화합물은 인슐린 수용체에 대한 것과 비교하여 Tie2 키나제에 대해 억제 선택성을 보유한다 (하기한 바와 같음).

선택된 데이타는 하기 표에 나타내었다. IC₅₀ 값은 pIC₅₀ 값, 즉, 몰 농도의 -log IC₅₀으로 전환시켰다.

<표>

일반적 의견

앞서 기재한 정보 및 당업계의 정보를 이용한다면, 당업자는 본 발명을 완전히 활용할 수 있다고 여겨진다. 당업자에게는 본원에 기재한 바와 같은 본 발명의 사상 또는 범위에서 벗어나지 않고도 본 발명에 변화와 변형이 가해질 수 있다는 것이 명백하다. 상기 인용한 모든 간행물, 출원서 및 특허문헌은 본원에 참고로 포함된다.

상기 및 하기한 제목들은 특정 정보를 본 출원서에서 찾을 수 있게 하는 지침이지만, 본 출원서에서 해당 제목에 관한 정보를 찾을 수 있는 유일한 내용을 표시한 것으로 간주해서는 안된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 N-옥시드:

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R²는 수소, -NR^d1R^d2, -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기 는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁷로 1회 또는 여러회 치환되고,

R³은 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸은 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, -OR^c, -NR^d1R^d2, -OP(O)(OR^c)₂를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로서의 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬 및 C₃-C₁₀-시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고, R⁸로서의 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬 및 C₃-C₁₀-시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 치환되고,

R^a는 수소 또는 C₁-C₆-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^b는 히드록실, -OR^c, -SR^c, -NR^d1R^d2 및 C₁-C₆-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^c는 수소, -C(O)R^b, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 히드록실, 할로겐, 아릴 또는 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 -OR^c 또는 -OP(O)(OR^c)₂로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2는 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)R^c, -S(O)₂R^b 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시 또는 -OR^c, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, -OP(O)(OR^c)₂의 기로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 10원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1, 산소 또는 황을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고, 동일한 방식으로 또는 상이하게 -C(O)-, -S(O)- 및/또는 -S(O)₂-의 기로 임의로 1회 이상 개재되며, 1개 이상의 이중 결합을 임의로 함유하고,

A는 -C(O)-, -C(S)-, -C(=NR^a)-, -C(O)NR^a-, -C(=NR^a)NR^a-, -S(O)₂-, -S(O)(=NR^a)-, -S(=NR^a)₂-, -C(S)NR^a-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)NR^a-, -C(O)NR^aC(O)-, -C(S)NR^aC(O)- 및 -C(O)NR^aC(S)-을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

B는 결합이거나, 또는 C₁-C₆-알킬렌, C₃-C₁₀-시클로알킬렌, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D, E는 서로 독립적으로 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,

q는 0, 1 또는 2의 정수를 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존 재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있다.
제1항에 있어서,

R¹이 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R²가 수소, -NR^d1R^d2, -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁷로 1회 또는 여러회 치환되고,

R³이 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히 드록시, 아미노, 할로겐을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸이 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2, OP(O)(OR^c)₂를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로서의 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬 및 C₃-C₁₀-시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고, R⁸로서의 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬 및 C₃-C₁₀-시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 치환되고,

R^a가 수소 또는 C₁-C₆-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^b가 히드록실, OR^c, SR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^c가 수소, -C(O)R^b, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되 고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 히드록실, 할로겐, 아릴 또는 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 -OR^c 또는 -OP(O)(OR^c)₂로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, C₆-C₁₁-아릴, C₅-C₁₀-헤테로아릴 또는 -C(O)R^c, -S(O)₂R^b 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시 또는 -OR^c, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, -OP(O)(OR^c)₂의 기로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 10원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1, 산소 또는 황을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고, 동일한 방식으로 또는 상이하게 -C(O)-, -S(O)- 및/또는 -S(O)₂-의 기로 임의로 1회 이상 개재되며, 1개 이상의 이중 결합을 임의로 함유하고,

A가 -C(O)-, -C(O)NR^a-, -S(O)₂-, -S(O)(=NR^a)-, -C(S)NR^a-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)NR^a-, -C(O)NR^aC(O)-, -C(S)NR^aC(O)- 및 -C(O)NR^aC(S)-을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

B가 결합이거나, 또는 C₁-C₆-알킬렌, C₃-C₁₀-시클로알킬렌, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D가 페닐렌이고,

E가 페닐렌 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴렌이고,

q가 0 또는 1의 정수를 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R¹이 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R²가 수소, -NR^d1R^d2, -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁷로 1회 또는 여러회 치환되고,

R³이 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸은 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할 로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2, OP(O)(OR^c)₂를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로서의 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬 및 C₃-C₁₀-시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고, R⁸로서의 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬 및 C₃-C₁₀-시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 치환되고,

R^a가 수소 또는 C₁-C₆-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^b가 히드록실, OR^c, SR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^c가 수소, -C(O)R^b, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 히드록실, 할로겐, 아릴 또는 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시 클로알킬은 -OR^c 또는 -OP(O)(OR^c)₂로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬, C₆-C₁₁-아릴, C₅-C₁₀-헤테로아릴 또는 -C(O)R^c, -S(O)₂R^b 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시 또는 -OR^c, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, -OP(O)(OR^c)₂의 기로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₃-C₁₀-시클로알킬, C₃-C₁₀-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 10원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1, 산소 또는 황을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고, 동일한 방식으로 또는 상이하게 -C(O)-, -S(O)- 및/또는 -S(O)₂-의 기로 임의로 1회 이상 개재되며, 1개 이상의 이중 결합을 임의로 함유하고,

A가 -C(O)-, -C(O)NR^a-, -S(O)₂-를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

B가 결합이거나, 또는 C₁-C₆-알킬렌, C₃-C₁₀-시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D가 페닐렌이고,

E가 페닐렌 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴렌이고,

q가 0 또는 1의 정수를 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택 되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁷로 1회 또는 여러회 치환되고,

R³이 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴가 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, OR^c를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁵가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁶이 수소, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁷이 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁸이 C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

R^b가 OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선 택되고,

R^c가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되며, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬 또는 -C(O)R^c 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 -OR^c 또는 -C(O)R^b의 기로 임의로 1회 이상 치환되며, C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 6원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1 및 산소를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들 로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고,

A가 -C(O)-, -C(O)NR^a-, -S(O)₂-를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

B가 결합이거나, 또는 C₁-C₃-알킬렌, C₃-시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택 되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁷로 1회 또는 여러회 치환되고,

R³이 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴가 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, OR^c를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁵가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁶이 수소, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁷이 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁸이 C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

R^b가 OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선 택되고,

R^c가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬 또는 -C(O)R^c 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 -OR^c 또는 -C(O)R^b의 기로 임의로 1회 이상 치환되며, C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 6원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1 및 산소를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고,

A가 -C(O)NR^a-이고,

B가 결합이거나, 또는 C₁-C₃-알킬렌, C₃-시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R³이 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴가 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, OR^c를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁵가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁶이 수소, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군 에서 선택되고, 여기서 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁸이 C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

R^b가 OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^c가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬 또는 -C(O)R^c 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 -OR^c 또는 -C(O)R^b의 기로 임의로 1회 이상 치환되며, C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 6원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1 및 산소를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고,

A가 -C(O)NR^a-이고,

B가 결합이거나, 또는 C₁-C₃-알킬렌, C₃-시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이 할 수 있는 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 H 또는 C₁-C₆-알킬을 나타내고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁷로 1회 또는 여러회 치환되고,

R³이 수소, 메틸, 플루오로, 클로로를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴가 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, OR^c를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁵가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁷이 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁸이 C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

R^b가 OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^c가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁- C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬 또는 -C(O)R^c 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 -OR^c 또는 -C(O)R^b의 기로 임의로 1회 이상 치환되며, C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 6원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1 및 산소를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고,

A가 -C(O)NR^a-이고,

B가 결합이거나, 또는 C₁-C₃-알킬렌, C₃-시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 화합물.
제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 H 또는 C₁-C₆-알킬을 나타내고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁷로 1회 또는 여러회 치환되고,

R³이 수소, 메틸, 플루오로, 클로로를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴가 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미 노, 할로겐, OR^c를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁵가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁷이 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁸이 C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

R^b가 OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^c가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬 또는 -C(O)R^c 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 -OR^c 또는 -C(O)R^b의 기로 임의로 1회 이상 치환되며, C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 6원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1 및 산소를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들 로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고,

A가 -C(O)NR^a-이고,

B가 결합이거나, 또는 C₁-C₃-알킬렌, C₃-시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 H 또는 C₁-C₃-알킬이고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R³이 수소, 메틸 또는 플루오로를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴가 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬 또는 C₁-C₃-할로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁵가 수소, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-할로알콕시, 할로겐, -OR^c, -NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₃-알킬은 R⁸로 임의로 치환되고,

R⁸이 -OR^c 및 -NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

R^c가 수소 및 C₁-C₃-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₃-알킬은 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₃-알킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₃-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₃-알킬은 -OR^c기로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₃-알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 NH, NR^d1 및 산소를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 개재되고,

A가 -C(O)NR^a-이고,

B가 결합이고,

D가 파라-페닐렌이고,

E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1 또는 R^d2 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1 또는 R^d2는 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1 또는 R^d2 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁷로 1회 또는 여러회 치환되고,

R³이 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴가 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, OR^c를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁵가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁶이 수소, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁷이 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁸이 C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

R^b가 OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^c가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬 또는 -C(O)R^c 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 -OR^c 또는 -C(O)R^b의 기로 임의로 1회 이상 치환되며, C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 6원의 헤테로시클로 알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1 및 산소를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고,

A가 -C(O)- 또는 -S(O)₂-이고,

B가 결합이거나, 또는 C₁-C₃-알킬렌, C₃-시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 화합물.
제1항 내지 제4항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 H 또는 -C(O)R^b를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃- C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁶으로 1회 이상 치환되고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R³이 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴가 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, OR^c를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁵가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁶이 수소, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁸이 C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

R^b가 OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^c가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬 또는 -C(O)R^c 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 -OR^c 또는 -C(O)R^b의 기로 임의로 1회 이상 치환되며, C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 6원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1 및 산소를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고,

A가 -C(O)- 또는 -S(O)₂-이고,

B가 결합이거나, 또는 C₁-C₃-알킬렌, C₃-시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 화합물.
제1항 내지 제4항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 H 또는 C₁-C₆-알킬을 나타내고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서의 상기 잔기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 서로 독립적으로 R⁷로 1회 또는 여러회 치환되고,

R³이 수소, 메틸, 플루오로, 클로로를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴가 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, OR^c를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁵가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁷이 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 R⁸로 임의로 1회 이상 치환되고,

R⁸이 C₁-C₆-할로알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, -C(O)R^b, -S(O)₂R^b, OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

R^b가 OR^c, NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^c가 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-헤테로시클로알킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬 또는 -C(O)R^c 또는 -C(O)NR^d1R^d2의 기를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 동일한 방식으로 또는 상이하게 -OR^c 또는 -C(O)R^b의 기로 임의로 1회 이상 치환되며, C₁-C₆-알킬 및 C₃-C₆-시클로알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 6원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 동일한 방식으로 또는 상이하게 NH, NR^d1 및 산소를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 이상 개재되고,

A가 -C(O)- 또는 -S(O)₂-이고,

B가 결합이거나, 또는 C₁-C₃-알킬렌, C₃-시클로알킬렌을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택된 기이고,

D 및 E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸은 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1, R^d2 또는 R⁸ 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 화합물.
제1항 내지 제4항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 H 또는 C₁-C₃-알킬이고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는 C₁-C₆-알킬, C₃-시클로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R³이 수소, 메틸 또는 플루오로를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴가 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬 또는 C₁-C₃-할로알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁵가 수소, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-할로알콕시, 할로겐, -OR^c, -NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₃-알킬은 R⁸로 임의로 치환되고,

R⁸이 -OR^c 및 -NR^d1R^d2를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고,

R^a가 수소이고,

R^c가 수소 및 C₁-C₃-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₃-알킬은 -NR^d1R^d2로 임의로 1회 이상 치환되고, C₁-C₃-알킬은 -OR^c로 임의로 1회 치환되고,

R^d1, R^d2가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₃-알킬을 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C₁-C₃-알킬은 -OR^c기로 임의로 1회 이 상 치환되고, C₁-C₃-알킬은 -NR^d1R^d2기로 임의로 1회 치환되거나, 또는

R^d1 및 R^d2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로 인해 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 NH, NR^d1 및 산소를 포함하는 군, 바람직하게는 이것들로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 1회 개재되고,

A가 -C(O)-이고,

B가 C₁-알킬렌 또는 C₃-시클로알킬렌이고,

D가 파라-페닐렌이고,

E가 페닐렌이고,

q가 정수 0을 나타내며,

이때, R^a, R^b, R^c, R^d1 또는 R^d2 중 하나 이상이 상기 분자의 한 위치에 존재할 뿐만이 아니라 상기 분자에서 1개 이상의 추가의 위치에도 존재하는 경우, 상기 R^a, R^b, R^c, R^d1 또는 R^d2는 상기 분자의 상기 제1 위치 및 상기 분자의 상기 제2 또는 추가의 위치에서 서로 독립적으로 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가지며, 단일 분자 내에서 R^a, R^b, R^c, R^d1 또는 R^d2 중 2개 이상이 동일하거나 상이할 수 있는 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,

1-[4-(6-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-에틸-페닐)-우레아,

1-[4-(6-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(6-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-(1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르,

1-[4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-4-일)-페닐]-3-페닐-우레아,

1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-[4-(6-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레아,

1-[4-(6-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-o-톨릴-우레아,

1-[4-(6-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-m-톨릴-우레아,

1-[4-(6-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아,

1-[4-(6-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아,

1-[4-(6-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-메톡시-페닐)-우레아,

1-[4-(6-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레아,

1-[4-(6-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-우레아,

1-[4-(6-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-{2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-5-트리플루오로메틸-페닐}-우레아,

1-[4-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산 [4-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-아미드,

1-[4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-페닐-3-[4-(1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]- 우레아,

1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-{4-[6-이소프로필-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-(1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판-카르복실산 디메틸아미드,

1-(4-{1-메틸-6-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-시클로프로필]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}-페닐)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-페닐-우레아,

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(2-피롤리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-페닐-우레아,

1-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-m-톨릴-우레아,

1-(3-에틸-페닐)-3-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-{4-[6-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-{4-[6-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-우레아,

1-{4-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르,

1-(4-{4-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판-카르복실산 디메틸아미드,

1-(4-{4-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로프로판-카르복실산 시클로프로필아미드,

1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-{1-메틸-6-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-시클로프로필]-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-4-일}-페닐)-우레아,

1-[3-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일-메틸)-페닐]-3-[4-(1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일-메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-[4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-[4-(6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[3-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-[4-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(6-시클로부틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(6-시클로헥실-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-{4-[1-메틸-6-(2-페닐-시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(1-메틸-6-티아졸-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

N,N-디메틸-2-(1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-이소부티르아미드,

N-시클로프로필-2-(1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-이소부티르아미드,

2-[2,2-디메틸-3-(1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로부틸]-N,N-디메틸-아세트아미드,

N-시클로프로필-2-[2,2-디메틸-3-(1-메틸-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로부틸]-아세트아미드,

1-{4-[1-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-{4-[1-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-우레아,

1-[4-(1-메틸-6-피페리딘-1-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[4-(1-메틸-6-피페리딘-1-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-[4-(6-디메틸아미노메틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(6-디메틸아미노메틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(6-메탄술포닐메틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[4-(6-메탄술포닐메틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아,

1-[4-(6-메탄술포닐메틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,

1-{4-[1-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-3-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,

1-[4-(1-메틸-6-피페리딘-1-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,

1-[4-(6-디메틸아미노메틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아,

1-{4-[1-메틸-6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-{4-[1-메틸-6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-우레아,

1-{4-[1-메틸-6-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-{4-[1-메틸-6-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-우레아,

1-{4-[6-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-{4-[6-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐}-3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(6-메톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,

1-[4-(6-메톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-우레아, 및

1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[4-(6-메톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-페닐]-우레아

로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
하기 화학식 1의 중간체 화합물이 예를 들어 NaNO₂와의 디아조화를 통해 탈아미노화되게 하고, 이후에는 예를 들어 황산 또는 염산과 같은 산을 사용한 산성 탈-디아조화되게 하여 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

<화학식 1>

<화학식 I>

(여기서, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음).
하기 화학식 8"의 중간체 화합물이 하기 화학식 Ia'의 이소시아네이트와 반응하도록 하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

<화학식 8">

<화학식 Ia'>

<화학식 Ia>

(여기서, B, D, E, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음).
하기 화학식 8"의 중간체 화합물이 트리포스겐과 같은 포스겐 등가물의 존재하에 하기 화학식 Ia"의 화합물과 반응하도록 하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 제 공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

<화학식 8">

<화학식 Ia">

<화학식 Ia>

(여기서, B, D, E, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음).
하기 화학식 7의 중간체 화합물이 하기 화학식 6'의 치환된 히드라진과 반응하도록 하여 하기 화학식 1의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

<화학식 7>

<화학식 6'>

<화학식 1>

(여기서, X는 OTf, Cl, F, OAc 또는 OMe를 나타내고, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음).
하기 화학식 11의 중간체 화합물이 탈보호되도록, 특히 화학식 10' 부분이 프탈이미드 보호된 아민인 경우에는 히드라진과의 반응으로 탈보호되도록 하여 하기 화학식 1의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

<화학식 11>

<화학식 1>

(여기서, 화학식 11 중 하기 화학식 10'로 나타낸 부분의 Pg는 보호기를 나타내고, 특히 화학식 10'는 하기 화학식 10"의 프탈이미드-보호된 아민을 나타내며, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음)

<화학식 10'>

<화학식 10">

.
하기 화학식 12의 중간체 화합물이 하기 화학식 12'의 화합물과 반응하도록 하여 하기 화학식 1의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

<화학식 12>

<화학식 12'>

<화학식 1>

(여기서, A, B, D, E, R^a, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, R¹은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같으며, X'는 OTf, Cl, F, OAc, OMe와 같은 이탈기임).
하기 화학식 15의 중간체 화합물이 하기 화학식 16의 화합물과 커플링 반응으로 반응하도록 하여 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

<화학식 15>

<화학식 16>

(여기서, R¹ 및 R²는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, Hal은 Cl, Br 또는 I이고, A, B, D, E, R^a, R³, R⁴, R⁵ 및 q는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같으며, R은 H 또는 알킬임)

<화학식 I>

(여기서, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음).
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 N-옥시드, 및 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
혈관 성장 조절 이상(dysregulated vascular growth) 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 수반하는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조에 있어서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
제23항에 있어서, 상기 질환이 종양 및/또는 그의 전이인 용도.
제23항에 있어서, 상기 질환이 망막증, 눈의 기타 혈관신생(angiogenesis) 의존성 질환, 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관련이 있는 기타 염증성 질환인 용도.
제25항에 있어서, 눈의 혈관신생 의존성 질환이 각막 이식 거부, 노화-관련 황반 변성인 용도.
제23항에 있어서, 상기 질환이 관상 및 말초 동맥 질환인 용도.
제25항에 있어서, 혈관신생과 관련이 있는 염증성 질환이 건선, 지연형 과민증, 접촉 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재발협착증, 폐 고혈압, 졸중, 및 장 질환인 용도.
제23항에 있어서, 상기 질환이 복수, 부종, 예컨대 뇌 종양 관련 부종, 고지성(high altitude) 외상, 저산소증 유도된 대뇌 부종, 폐 부종 및 황반 부종 또는 화상 및 외상 후의 부종, 만성 폐 질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 골 흡수 및 양성 증식 질환, 예컨대 근종, 양성 전립선 비대증 및 반흔 형성 감소를 위한 창상 치유, 손상된 신경이 재생되는 동안의 반흔 형성 감소, 자궁내막증, 자간전증, 폐경후 출혈 및 난소 과자극인 용도.
유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하여, 혈관 성장 조절 이상 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 수반하는 질환을 치료하는 방법.
제30항에 있어서, 상기 질환이 종양 및/또는 그의 전이인 방법.
제30항에 있어서, 상기 질환이 망막증, 눈의 기타 혈관신생 의존성 질환, 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관련이 있는 기타 염증성 질환인 방법.
제32항에 있어서, 눈의 혈관신생 의존성 질환이 각막 이식 거부, 노화-관련 황반 변성인 방법.
제30항에 있어서, 상기 질환이 관상 및 말초 동맥 질환인 방법.
제32항에 있어서, 혈관신생과 관련이 있는 염증성 질환이 건선, 지연형 과민증, 접촉 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재발협착증, 폐 고혈압, 졸중, 및 장 질환인 방법.
제30항에 있어서, 상기 질환이 복수, 부종, 예컨대 뇌 종양 관련 부종, 고지성 외상, 저산소증 유도된 대뇌 부종, 폐 부종 및 황반 부종 또는 화상 및 외상 후의 부종, 만성 폐 질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 골 흡수 및 양성 증식 질환, 예컨대 근종, 양성 전립선 비대증 및 반흔 형성 감소를 위한 창상 치유, 손상된 신경 이 재생되는 동안의 반흔 형성 감소, 자궁내막증, 자간전증, 폐경후 출혈 및 난소 과자극인 방법.
하기 화학식 1의 화합물:

<화학식 1>

(여기서, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 제8항에서 정의한 바와 같음).
하기 화학식 7의 화합물:

<화학식 7>

(여기서, X는 OTf, Cl, F, OAc 또는 OMe를 나타내고, A, B, D, E, R^a, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음).
하기 화학식 11의 화합물:

<화학식 11>

(여기서, 화학식 11 중 하기 화학식 10으로 나타낸 부분의 Pg는 보호기를 나타내고, 특히 화학식 10은 하기 화학식 10'의 프탈이미드-보호된 아민을 나타내며, A, B, D, E, R^a, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 q는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음)

<화학식 10>

<화학식 10'>

.
하기 화학식 8"의 화합물:

<화학식 8">

(여기서, D, R¹, R², R³ 및 q는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음).
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 제37항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 제38항에 따른 화학식 7의 화합물의 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 제39항에 따른 화학식 11의 화합물의 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 제40항에 따른 화학식 8"의 화합물의 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 하기 화학식 15의 화합물의 용도:

<화학식 15>

(여기서, R¹ 및 R²는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, Hal은 Cl, Br 또는 I임).
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 하기 화학식 16의 화합물의 용도:

<화학식 16>

(여기서, A, B, D, E, R^a, R³, R⁴, R⁵ 및 q는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, R은 H 또는 알킬임).