JP5475441B2 - 置換されたアミノピラゾロピリン類及びそれらの塩類、それらの調製及びそれらを含んで成る医薬組成物類 - Google Patents

置換されたアミノピラゾロピリン類及びそれらの塩類、それらの調製及びそれらを含んで成る医薬組成物類 Download PDF

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Description

本発明は、一般式（I）の置換されたアミノピラゾロピリン化合物類及びそれらの塩類、前記置換されたアミノピラゾロピリン化合物類を含んで成る医薬組成物は、前記置換されたアミノピラゾロピリン類の調製方法及びそれらの使用に関する。
科学的背景：
異常調節された血管増殖は、種々の炎症性疾患、特に乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、リュウマチ様関節炎及び炎症性腸疾患において決定的な役割を演じる。異常血管増殖はまた、新生血管形成性眼疾患、例えば年齢関連の黄斑変性及び糖尿病性網膜症に包含される。さらに、持続された血管増殖は、癌進行の1つの顕著な特徴として許容される（Hanahan, D.; Weinberg, R. A. Cell 2000, 100, 57）。腫瘍は最初に、無血管塊状物として、又は存在する宿主血管の吸収により増殖するが、数mm3以上のサイズへの増殖は、腫瘍に酸素及び栄養物を十分に供給するために、血管新生増殖の誘発に依存する。
脈管形成の誘発は、腫瘍が一定サイズを超える必要条件（いわゆる、脈管形成転換）である。癌細胞と腫瘍微小環境との間の複雑なシグナル相互作用網は、存在する脈管構造からの血管増殖の誘発を引起す。新生脈管形成に対する腫瘍の依存性は、癌治療における新規処理範例を導いて来た（Ferrara など. Nature 2005, 438, 967; Carmeliet Nature 2005, 438, 932）。適切なシグナルトランスダクション経路の小分子又は抗体−介在性阻害による腫瘍新生脈管形成の阻止は、現在利用できる治療選択を拡張するための高い有望性を維持する。
心血管系の成長は、２種の基本的段階を包含する。胚成長の間に単に生じる初期血管形成段階においては、血管芽細胞は、内皮細胞に分化し、続いて原始的血管網が形成される。脈管形成と呼ばれる続く段階は、初期血管構造の再造形及び新規血管の発生を包含する（Risau, W. Nature 1997, 386, 671 ; Jain, R. K. Nat. Med. 2003, 9, 685）。生理学的には、脈管形成は、創傷治療、筋肉増殖、女性の周期及び上記疾病状態において生じる。
血管内皮成長因子（VEGF）ファミリーの受容体チロシンキナーゼ、及びTie（免疫グロブリン及び上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ）受容体チロシンキナーゼが成長性及び疾病関連の脈管形成のために必須であることは知られている（Ferrara など Nat. Med. 2003, 9, 669; Dumont など. Genes Dev. 1994, S, 1897; Sato など. Nature 1995, 376, 70）。
成人において、Tie2受容体チロシンキナーゼは、成人脈管構造の内皮細胞（EC）上で選択的に発現される（Schlaeger など. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1997, 94, 3058）。免疫組織化学的分析は、脈管形成を受ける成熟ラット組織におけるTie2の発現を示した。卵巣小胞形成の間、Tie2は、成長する黄体の新生血管において発現される。４種の内因性リガンド（アンギオポイエチン１〜４）が、タイプ１トランスメンブランTie2（Tekとも呼ばれる）受容体に対して同定されており、そしてTie1受容体については、リガンドはこれまでは同定されていない。種々のガンジオポイエチンのC−末端フィブリノーゲン様ドメインへの細胞外Tie2ドメインの結合は、有意に異なった細胞効果を導く。さらに、Tie1受容体とTie2受容体との間のヘテロダイマー化は、リガンド結合に影響を及ぼすことが仮定されている。
EC上で発現されるTie2へのAng1の結合は、受容体交差−リン酸化及びキナーゼ活性化を誘発し、従って種々の細胞内シグナル化経路を誘発する。Tie2タンパク質の細胞内C−末端は、Tie2シグナル化において決定的な役割を演じる（Shewchuk など. Structure 2000, 8, 1105）。リガンド結合に基づいて、コンフォメーション変化が誘発され、ここでそのコンフォメーションからC−末端を除去し、従って、前記C−末端における種々のTyr残基の交差−リン酸化によるキオナーゼ活性化を可能にし、続いて、ホスフォチロシン−結合（PTB）部位含有の下流メディエーターのためのドッキング部位として機能する。Tie2のAng1活性化により開始される細胞効果は、ECアポプトシスの阻害、EC移動及び血管再構成の刺激、炎症性遺伝子発現の抑制、及び血管透過性の抑制を包含する（Brindleなど. Circ. Res. 2006, 98, 1014）。ECにおけるVEGF−VEGFRシグナル化に比較して、Tie2のAng1活性化は、大部分の公開されたアッセイ設定においてEC増殖を刺激しない。
Tie2シグナル化の抗−アポプトシス効果は、Tie2 C-末端におけるY1102へのPI3Kの調節p85サブユニットの結合により活性化されるPI3K−Aktシグナル化軸により主に介在されることが見出された（DeBuskなど. Exp. Cell. Res. 2004, 298, 167; Papapetropoulos など. J. Biol. Chem. 2000, 275, 9102; Kim など. Circ. Res. 2000, 86, 24）。対照的に、活性化されたTie2受容体の下流の走化性応答は、PI3Kとアダプタータンパク質Dok−Rとの間のクロストークを必要とする。
PI3Kへのそのプレクストリン相同（PH）ドメインの結合、及びそのPTBドメインを通してのTie2 C-末端におけるY1108への同時結合を通してのDok−Rの膜局在化が、Nck及びPak-1を通してのDok-Rリン酸化及び下流のシグナル化を導く（Jonesなど. MoI. Cell Biol. 2003, 23, 2658; Master など. EMBO J. 2001 , 20, 5919）。Tic2 C−末端のY1102へのアダプタータンパク質ShcAのPI3K−介在性補充はまた、細胞成長及び運動性効果、例えば内皮酸化窒素シンターゼ（eNOS）、集中性付着キナーゼ（FAK）及びGTP−アーゼRhoA及びRac1の活性化を誘発すると思われている。Tie2シグナル化の他の下流メディエーターは、Erk1/2刺激を介在するアダプタータンパク質Grb2、及びSHP-2ホスファターゼを包含する。
結論においては、Ang1によるTie2経路の基本的活性化は、ECのための細胞生存シグナルを供給することにより、及び血管のECライニングの統合性を維持することにより、成人脈管構造の休止及び統合性を維持すると思われる（Petersなど. Recent Prog. Horm. Res. 2004, 59, 51）。
Ang1に比較して、Ang2は、Ang2が高濃度で又は延長された期間、存在しない場合、ECに対してTie2を活性化することはできない。しかしながら、Ang2は、Tie2によりトランスフェクトされた非内皮細胞においてはTie2アゴニストとして機能する。Ang2-Tie2相互作用のこの内容物依存性のための構造的基礎は、今日まで理解されていない。
しかしながら、内皮細胞においては、Ang2は、Tie2アンタゴニストとして機能し、そして従って、Ang1の作用活性を阻止する（Maisonpierre など. Science 1997, 277, 55）。Tie2へのAng2結合は、血管不安定化を導き、そして前脈管形成性刺激物、例えばVEGFの不在下で血管退行をもたらすAng1−介在性Tie2活性化を妨げる。Ang1は休止脈管構造における内皮周囲細胞、例えば周囲細胞又は平滑筋細胞により広く発現されないが、Ang2発現は前進する脈管形成の領域において生じる。Ang2は、刺激に対してすばやい脈管応答を可能にするECの細胞質におけるWeibel-Palade体において貯蔵され得る。
Ang1及びAng2は黄体において発現され、そしてAng2は増殖する血管の先導する端に局在化し、そしてAng1はその先導する端の後部に拡散的に局在化する。Ang2発現は中でも、低酸素により開始される（Pichiule など. J. Biol. Chem. 2004, 279, 12171）。Ang2は、腫瘍脈管構造においてアップレギュレートされ、そして初期腫瘍マーカーの1つを表す。低酸素性腫瘍組織においては、Ang2発現が、血管透過性を誘発し、そして例えば前脈管形成性VEGFの存在下で、脈管形成を誘発する。VEGFがEC増殖及び血管成長を介在した後、新しく形成された血管の成熟は、Ang1によるTie2活性化を必要とする。従って、Tie2活性の微妙な平衡化が、新生脈管形成の初期及び後期段階において中枢の役割を演じる。それらの観察は、異常調節された脈管増殖により引起されるか又はそれに関連する疾病において、Tie2 RTKを抗−脈管形成治療のための魅力ある標的物にする。しかしながら、Tie2経路のみの標的化が新生脈管形成の効果的封鎖を達成するのに十分であるかどうかがわからない。一定の疾病又は疾病サブタイプにおいて、いくつかの脈管形成−関連のシグナル化経路を同時に阻止することが必要であるか、又はより効果的である。
種々の理論が、Tie2下流のシグナル化現像に対するAng1及びAng2の特異的効果を説明するために論じられて来た。Tie2エクトドメインへのAng1及びAng2の構造的に異なった態様での結合は、異なった細胞効果を説明する細胞内キナーゼドメインのリガンド特異的コンフォメーショナル変化を誘発する。しかしながら、突然変異研究は、Ang1及びAng2の類似する結合部位を指摘する。対照的に、種々の出版物は、リガンド結合に基づく異なった受容体多量体化状態のための基礎としてAng1対Ang2の異なったオリゴマー化に集中して来た。そのテトラマー又は高次構造で存在するAng1のみが、ECにおけるTie活性化を開始するが、ところがAng2はその生来の状態でホモダイマーとして存在することが報告されている（Kimなど. J. Biol. Chem. 2005, 280, 20126; Davisなど. Nat. Struc. Biol. 2003, 10, 38; Barton など. Structure 2005, 13, 825）。
最後に、追加の細胞特異的補受容体と、Ang1又はAng2との特異的相互作用が、Tie2へのAng1対Ang2結合の異なった細胞効果を担当する。Ang1とインテグリンα5β1との相互作用は、一定の細胞効果のために必須であることが報告されている（Carlson など. J. Biol. Chem. 2001 , 276, 26516; Dallabridaなど. Circ. Res. 2005, 96, e8）。インテグリンα5β1はTie2と構成的に結合し、そしてAng1に対する受容体の結合親和性を高め、インテグリンα5β1が存在する情況における低Ang1エフェクター濃度での下流のシグナル化の開始をもたらす。しかしながら、Tie2−Ang2複合体の最近解決された結晶構造は、オリゴマー化状態も、異なった結合モードも、対抗する細胞効果を引起さないことを示唆する（Bartonなど. Nat. Struc. MoI. Biol. 2006,オンライン公開を進める）。
Ang1-Tie2シグナル化はまた、リンパ系の成長及びリンパ維持及び増殖において役割を演じる（Tammela など. Blood 2005, 105, 4642）。リンパ管形成におけるTie2シグナル化とVEGFR-3シグナル化との間の詳細なクロストークは、血管形成におけるTie2-KDRクロストークに等しいように思える。
多数の研究が、脈管構造の成長及び維持におけるTie2シグナル化の機能的有意性を強調している。Tie2-/-トランスジェニックマウスにおけるTie2機能の破壊は、脈管異常性の結果として9.5〜12.5日の初期胚致死性を導く。Tie2-/-胚における心臓及び脈管は、ECの低められたライニング及びECと、その下部の周囲細胞/平滑筋細胞マトリックスとの間の弱められた相互作用を示す。機能的Ang1発現を欠いているマウス及びAng2を過剰発現するマウスは、Tie2-/-マウスの表現型の表現型レミニッセントを示す（Suri など. Cell 1996, 87, 1171）。Ang2-/-マウスは、リンパ脈管構造の成長及びパターン化において強い欠陥を有し、そして新生児レンズの硝子質脈管構造の再造形及び退行を失敗する（Galeなど. Dev. Cell 2002, 3, 411）。Ang1は、リンパ欠陥を援助するが、しかし血管再造形欠陥を援助しなかった。従って、Ang2は、血管構造においてTie2アンタゴニストとして機能するが、しかしリンパ管構造の成長においてはTie2アゴニストとして機能し、このことは、リンパ成長におけるAng1及びAng2の冗長的役割を示唆する。
Tie2経路の異常活性化が、種々の病理学的設定に包含される。高められたリガンド依存性及びリガンド無関係Tie2キナーゼ活性に導く活性化Tie2突然変異は、遺伝された静脈性奇形を引起す（Vikkulaなど. Cell 1996, 87, 1181）。高められたAng1 mRNA及びタンパク質レベル、並びに高められたTi2活性化は、肺高血圧（PH）を有する患者において報告されている。PH患者における高められた肺動脈圧は、平滑筋細胞を有する肺小動脈の高められた範囲に起因する（Sullivan など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 12331）。
乾癬におけるような慢性炎症性疾患においては、Tie2及びリガンドAng1及びAng2は、外傷において高くアップレギュレートされるが、ところがTie2及びリガンドの発現における有意な低下が抗−乾癬処理下で生じる（Kuroda など. J. Invest. Dermatol 2001 , 116, 713）。Tie2発現と疾病の病因との直接的な関係が、Tie2を過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて最近示されている（Voskas など. Am. J. Pathol. 2005, 166, 843）。それらのマウスにおいては、Tie2の過剰発現が乾癬様表現型（例えば、包皮肥厚化、乳頭間隆起及びリンパ球浸潤）を引起す。それらの皮膚異常性は、トランスジーン発現の抑制に基づいて完全に解決され、それにより、疾病の維持及び進行のためのTie2シグナル化への完全な依存性を示す。
Tie2発現が、ヒト乳癌検体において研究され、そしてTie2発現が、正常な乳房組織及び腫瘍組織の両者において血管内皮に見出された。Tie2−陽性微小血管の役割が、正常な乳房組織に比較して、腫瘍において高められた（Peters など. Br. J. Cane. 1998, 77, 51）。しかしながら、内皮Tie2発現における有意な異種性が、種々のヒト癌からの臨床学的検体において観察された（Fathers など. Am. J. Path. 2005, 167, 1753）。対照的に、Tie2及びアンギオポエチンは、ヒト結腸直腸腺癌細胞において高く発現されることが見出され、これは、一定の癌におけるオートクライン/パラクライン増殖ループの実質的な存在下で示された（Nakayamaなど. World J. Gastroenterol. 2005, 11, 964）。類似するオートクライン/パラクラインAng1-Ang2-Tie2ループが、一定のヒト胃癌細胞系について推定された（Wangなど. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 337, 386）。
Ang1-Tie2シグナル化軸の関連性が、種々の生化学技法により調べられた。アンチセンスRNAアプローチによるAng1発現の阻害は、低められた異種移植片腫瘍増殖をもたらした（Shimなど. Int. J. Cane. 2001 , 94, 6 ; Shim など. Exp. Cell Research 2002, 279, 299）。しかしながら、他の研究は、腫瘍モデルにおけるAng1の実験的過剰発現が、低められた腫瘍増殖をもたらすことを報告している（Hayes など. Br. J. Cane. 2000, 83, 1154; Hawighorstなど. Am. J. Pathol. 2002, 160, 1381 ; Stoeltzing など. Cancer Res. 2003, 63, 3370）。後者の結果は、血管を、脈管形成刺激に対して低い感受性にする、血管の内皮ランニングを安定するリガンドの能力により説明され得る。過剰刺激又は刺激妨害によるAng1-Tie2シグナル化の力学的干渉が、類似する表現型を導く。
Tie2シグナル化を阻害する薬理学的関連性が、種々の非小分子アプローチを適用して、実験された。Tie2に結合するAng1/2のペプチドインヒビターが、インビボモデルにおけるAng1-誘発されたHUVEC移動及び脈管形成誘発を阻害することが示された（Tournaireなど. EMBO Rep. 2005, 5, 1）。腫瘍細胞ならし培地により誘発された角膜脈管形成が、VEGFの存在にもかかわらず、組換え可溶性Tie2受容体（sTie2）により阻害された（Linなど. J. Clin. Invest. 1997, 100, 2072;またSingh など. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 332, 194も参照のこと）。アデノウィルスベクター供給されたsTie2による遺伝子療法は、ネズミ乳癌及びネズミメラノーマの腫瘍増殖速度を低めることができ、そして転移形成の低下をもたらした（Lin など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 8829）。類似する効果が、関連するsTie2構造体（Siemeister など. Cancer Res. 1999, 59, 3185）及びTek-Fc構造体（Fathers など. Am. J. Path. 2005, 167, 1753）に関して観察された。
アデノウィルス供給された抗−Tie2イントラボディー（intrabody）が、腫瘍周囲投与に基づいて、ヒトカポジ肉腫及びヒト結腸癌の増殖を阻害することが示された（Popkov など. Cancer Res. 2005, 65, 972）。組織病理学的分析は、対照腫瘍に対する処理された腫瘍において血管密度の著しい低下を示した。アデノウィルス供給されたイントラジアボディーによるKDR及びTie2の表現型同時ノックアウトが、KDRノックアウトのみよりもヒトメラノーマ異種移植片モデルの有意に高い増殖阻害をもたらした（Jendreykoなど. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8293）。
同様に、二特異的Tie2-KDRイントラジアボディーは、２種の単一特異的イントラボディーのみよりもインビトロEC管形成阻害アッセイにおいて、より活性的であった（Jendreykoなど. J. Biol. Chem. 2003, 278, 47812）。Ang2-ブロッキング抗体及びペプチド−Fc融合タンパク質による腫瘍担持のマウスの計画的処理は、サブセットの動物における腫瘍静止及び腫瘍負荷の排除を導く（Oliner など. Cancer Cell 2004, 6, 507）。免疫化アプローチに基づく最近の報告に関して、Luo など. Clin. Cancer Res. 2006, 12, 1813を参照のこと。
しかしながら、Tie2シグナル化を妨げるための生化学技法を用いての上記研究から、類似する表現型が、Tie2キナーゼ活性の小分子インヒビターにより観察されるかどうかは明確でない。定義によるキナーゼの小分子インヒビターは、受容体のキナーゼ活性により介在されるそれらの細胞効果のみを阻止し、そして多酵素複合体における補助受容体又は骨格成分としてのみキナーゼを包含するそれらを阻止しない。これまで、小分子Tie2インヒビターを用いての単一の研究のみが公開されている（Scharpfenecker など. J. Cell Sci. 2005, 118, 771）。Tie2キナーゼの小分子インヒビターが、例えばリガンド抗体、可溶性デコイ受容体又は受容体イントラボディーほど、脈管形成の阻害において効果的であることを示すことが残っている。
上記で論じられたように、一定の設定において、Tie2シグナル化の阻害は単独で、適切な抗脈管形成効果を誘発するのに十分ではない。いくつかの脈管形成関連のシグナル化経路の同時阻害がそのような不適合性を克服する。結論的には、Tie2キナーゼの小分子インヒビターについての新規化学型についての高い必要性がある。追加の抗−脈管形成活性及び薬物動力学パラメーター、例えば溶解性、膜透過性、組織分布及び代謝の良好な調節が最終的に、異常調節された血管増殖により引起されるか又はそれに関連する種々の疾病についての正確なプロフィールの化合物の選択を可能にするであろう。
従来技術：
今日まで、抗脈管形成活性を有する少数の治療剤が、癌処理のために許可されている。Avastin (Bevacizumab)、すなわちVEGF中性化抗体は、KDR及びVEGFR1シグナル化を阻止し、そして転移性結腸直腸癌の最も重要な処理のために許可されている。小分子多標的化されたキナーゼインヒビターNexavar (Sorafenib)は中でも、VEGFRファミリーのメンバーを阻害し、そして進行した腎細胞癌の処理のために許可されている。Sutent(Sunitinib)、すなわちVEGFRファミリーメンバーに対する活性を有するもう１つの多標的化されたキナーゼインヒビターは、胃腸間質腫瘍（GIST）又は進行した腎臓腫瘍を有する患者の処理のためにFDAにより許可されている。脈管形成−関連標的物のいくつかの他の小分子インヒビターが、臨床学的及び前臨床学的開発下にある。
AMG-386、すなわちアンギオポイエチン−標的化組換えFc融合タンパク質は、進行した固形腫瘍を有する患者において第１相の臨床学開発下にある。Tie2に対する活性を有するいくつかの多標的化された小分子インヒビターは、癌治療のための前臨床学的評価、例えばABT-869, GW697465A 及び A- 422885.88 (BSF466895)下にある。しかしながら、最初の及びほとんどの最近の化合物は、非脈管形成キナーゼ及び腫瘍形成キナーゼを包含する他のキナーゼ標的物に対する高い阻害活性を有することが報告されている。従って、この剤は、純粋に抗脈管形成剤であると思われず、そして非癌疾病へのその適用性が示されていない。
ピラゾロピリジンは、抗菌物質として開示されて来た（例えば、Attaby など., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the related Elements 1999, 149, 49-64; Godaなど. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1845）。適度なEGFR阻害性を有する単一の３−アミノ−1H−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンが、Cavasotto など. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1969)により公開されている。５−アリール−1H−３−アミノピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンは、GSK-3インヒビターとして報告されている（Witherington など. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1577）。５−アリール−1H−３−アミノピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンは、GSK-3として報告されている（Witheringtonなど. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1577）。WO2003068773号は、GSK-3インヒビターとして３−アシルアミノピラゾロピリジン誘導体を開示する。
DE2232038号及びDE2160780号は、アゾ色素の調製のための中間体として、３−アミノ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンを開示する。
US4224322号、US4260621号及びDE2643753号はさらに、抗血栓物質として３−アミノ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンを開示する。
US5478830号はさらに、アテローム硬化症の処理のための融合された複素環式化合物を開示する。
WO2001019828号は、受容体及び非受容体チロシン及びセリン/トレオニンキナーゼの活性のモジュレーターとして、３−アミノ−1H−ピラゾロピリジンを包含する125のテンプレートを開示する。
WO2002024679号は、IKKインヒビターとしてテトラヒドロピリジン−置換されたピラゾロピリジンを開示する。
さらに、WO2004076450号は、p38インヒビターとして５−ヘテロアリール−ピラゾロピリジンを開示する。
WO2004113304号は、タンパク質チロシンキナーゼのインヒビターとして、KDRキナーゼのインヒビターとしてインダゾール、ベンズイソキサゾール及びベンズイソチアゾールを開示する。しかしながら、この特許からの典型的な化合物（Abt-869と称する；上記を参照のこと）は、酵素アッセイにおいてTie2 対 KDRに対して約40倍低い活性であり、そしてさらに、細胞アッセイにおいてKDRよりもTie2に対して約1000倍低い活性であることが報告されている（Albert など. MoL Cancer Ther. 2006, 5, 995）。
WO 2006/050109号は、有能なチロシンキナーゼインヒビターとして、特にKDRキナーゼインヒビターとして、ピラゾロピリジンを開示する。
解決されるべき技術的問題：
Tie-2キナーゼの有能なインヒビターとして、特に単離されたキナーゼドメインのインヒビターとしてのみならず、またより重要なことには、細胞Tie-2自己リン酸化のインヒビターとしても使用され得る、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随するのみならず、また任意には、特定の治療必要性に応答する、追加のキナーゼの阻害も示す疾病の処理のための化合物についての高い必要性がある。より特定には、Tie2又は前記追加のキナーゼの阻害は、適切な治療必要性に従って調整され得る。
そのような薬理学的プロフィールは、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖を付随する疾病、特に固形腫瘍及びその転移を処理するためにのみならず、また異常調節された血管増殖の非腫瘍形成疾病又は異常調節された血管増殖に付随する非腫瘍形成疾病、例えば網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、特に角膜移植片拒絶又は年齢関連の黄斑変性、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中及び腸疾患、疾病、例えば冠状及び末梢動脈疾患を処理するために高く所望される。例えば、Tie2キナーゼ及びcKITキナーゼの同時阻害は、cKITキナーゼ活性により引起される新形成疾病の処理のための特定の治療使用のものである。対照的に、cKITの阻害は、非腫瘍性疾病の処理において許容できない副作用を導く。従って、処理されるべき特定の疾病の応答して、追加のcKIT阻害活性の調節を可能にする有能なTie2インヒビターの多くの種類の化合物を有することが高く所望される。
発明の記載：
上記新規の技術的問題に対する解決は、一定の種類の置換されたアミノピラゾロピリジン及びその塩から、本発明に従って誘導された化合物、置換されたアミノピラゾロピリジンの調製方法、前記置換されたアミノピラゾロピリジンを含む医薬組成物、前記置換されたアミノピラゾロピリジンの使用、及び前記置換されたアミノピラゾロピリジンによる疾病の処理方法（すべては、本出願の請求項に定義される）を提供することにより達成される。
従って、本発明は、下記一般式（I）：
Figure 0005475441
[式中、R1は、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
R2は、R7により任意に置換されたC3-C10-シクロアルキルを表し；
R3は、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R4、R5、R6、R7、R8は、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)Rb、- S(O)2Rb、 -ORC、 -NRd1Rd2、-OP(O)(ORC)2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでR4、R5、R6及びR7のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され、そしてR8のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1度、置換され；
Raは、水素又はC1-C6-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rbは、ヒドロキシル、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2 、アリール及びC1 -C6-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rcは、水素、-C(O)Rb、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール又は-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORc又は-OP(O)(ORc)2により１度、置換され；
Rd1、Rd2は、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 、-S(O)2Rb又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ハロゲン、ヒドロキシ又は-ORC、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORC)2基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
Rd1及びRd2は、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 酸素又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され、そして任意には、-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
Aは、-C(O)-、-C(S)-、-C(=NRa)-、-C(O)NRa-、-C(=NRa) NRa-、-S(O)2-、-S(O)(=NRa)-、 -S(=NRa)2-、-C(S)NRa-、-C(O)C(O)-、-C(O)C(O)NRa-、C(O)NRaC(O)-、-C(S)NRaC(O)-及び -C(O)NRaC(S)-を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Bは、結合、又はC1-C6-アルキレン、C3-C10-シクロアルキレン、C3-C10-ヘテロシクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり；
D、 Eは、お互い独立して、アリーレン又はヘテロアリーレンであり；そして
qは、０，１又は２の整数を表し、
ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い]で表される化合物、又はその塩又はN−酸化物に関する。例えば、Raが分子において２度、存在する場合、第１のRaの意味はHであり得、そして第２のRaの意味はメチルであり得る。
好ましい態様によれば、本発明は、
R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
R2が、R7により任意に置換されたC3-C10-シクロアルキルを表し；
R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R4、R5、R6、R7、R8が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)Rb、- S(O)2Rb、 -ORC、 -NRd1Rd2、-OP(O)(ORC)2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでR4、R5、R6及びR7のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され、そしてR8のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1度、置換され；
Raが、水素又はC1-C6-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rbが、ヒドロキシル、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2、アリール及びC1-C6-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rcが、水素、-C(O)Rb、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール又は-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORc又は-OP(O)(ORc)2により１度、置換され；
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 、-S(O)2Rb又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ハロゲン、ヒドロキシ又は-ORC、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORC)2基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 酸素又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され、そして任意には、-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
Aが、-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-、-C(S)NRa-、-C(O)C(O)-、-C(O)C(O)NRa-、C(O)NRaC(O)-、-C(S)NRaC(O)-及び -C(O)NRaC(S)-を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Bが、結合、又はC1-C6-アルキレン、C3-C10-シクロアルキレン、C3-C10-ヘテロシクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり；
Dが、フェニレンであり；
Eが、フェニレン、又は5-又は6-員のヘテロアリーレンであり；そして
qは、０又は１の整数を表し、
ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、一般式（I）の化合物に関する。例えば、Raが分子において２度、存在する場合、第１のRaの意味はHであり得、そして第２のRaの意味はメチルであり得る。
特に好ましい態様によれば、本発明は、
R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
R2が、R7により任意に置換されたC3-C10-シクロアルキルを表し；
R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R4、R5、R6、R7、R8が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)Rb、- S(O)2Rb、 -ORC、 -NRd1Rd2、-OP(O)(ORC)2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでR4、R5、R6及びR7のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され、そしてR8のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1度、置換され；
Raが、水素又はC1-C6-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rbが、ヒドロキシル、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2、アリール及びC1-C6-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rcが、水素、-C(O)Rb、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール又は-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORc又は-OP(O)(ORc)2により１度、置換され；
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 、-S(O)2Rb又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ハロゲン、ヒドロキシ又は-ORC、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORC)2基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 酸素又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され、そして任意には、-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
Aが、-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Bが、結合、又はC1-C6-アルキレン、C3-C10-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり；
Dが、パラ−フェニレンであり；
Eが、フェニレン、又は5-又は6-員のヘテロアリーレンであり；そして
qは、０又は１の整数を表し、
ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、一般式（I）の化合物に関する。例えば、Raが分子において２度、存在する場合、第１のRaの意味はHであり得、そして第２のRaの意味はメチルであり得る。
さらに特に好ましい態様によれば、本発明は、
R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
R2が、R7により任意に置換されたC3-C6-シクロアルキルを表し；
R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Raが、水素であり；
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2及びC1-C6-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
Aが、-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり；
Dが、パラ−フェニレンであり；
Eが、 フェニレンであり；そして
qが、０の整数を表し、
ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、一般式（I）の化合物に関する。例えば、Raが分子において２度、存在する場合、第１のRaの意味はHであり得、そして第２のRaの意味はメチルであり得る。
さらに特に好ましい態様の第1の変法によれば、本発明は、
R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
R2が、R7により任意に置換されたC3-C6-シクロアルキルを表し；
R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Raが、水素であり；
Rbが、-ORC、-NRd1Rd2及びC1-C6-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
Aが、-C(O)NRa-であり；
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり；
D が、パラ−フェニレンであり；
Eが、フェニレンであり；そして
qが、０の整数を表し、
ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、一般式（I）の化合物に関する。例えば、Raが分子において２度、存在する場合、第１のRaの意味はHであり得、そして第２のRaの意味はメチルであり得る。
好ましくは、さらに特に好ましい態様の第1の変法によれば、本発明は、
R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
R2が、シクロプロピルを表し；
R3が、水素、、メチル、フ又はルオロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Raが、水素であり；
Rbが、-ORC、及び-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
Aが、-C(O)NRa-であり；
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり；
Dが、パラ−フェニレンであり；
Eが、フェニレンであり；そして
qが、０の整数を表し、
ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、一般式（I）の化合物に関する。例えば、Raが分子において２度、存在する場合、第１のRaの意味はHであり得、そして第２のRaの意味はメチルであり得る。
より好ましくは、さらに特に好ましい態様の第1の変法によれば、本発明は、
R1が、C1-C6-アルキルを表し；
R2が、R7により任意に置換されたC3-C6-シクロアルキルを表し；
R3が、水素、メチル、又はフルオロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Raが、水素であり；
Rbが、-ORC、及び-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
Aが、-C(O)NRa-であり；
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり；
Dが、パラ−フェニレンであり；
Eが、フェニレンであり；そして
qが、０の整数を表し、
ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、一般式（I）の化合物に関する。例えば、Raが分子において２度、存在する場合、第１のRaの意味はHであり得、そして第２のRaの意味はメチルであり得る。
さらにより好ましくは、さらに特に好ましい態様の第1の変法によれば、本発明は、
R1が、C1-C6-アルキルを表し；
R2が、シクロプロピルであり；
R3が、水素、メチル、又はフルオロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R4が、ハロゲン、水素、C1-C3-アルキル、又はC1-C3-ハロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R5が、水素、C1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-ハロアルコキシ、ハロゲン、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、R8により置換され；
R8が、-ORc、及びNRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Raが、水素であり；
Rcが、水素、及びC1-C3-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2により、１又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C3-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-ORC基により、１又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、１度、中断され；
Aが、-C(O)NRa-であり；
Bが、結合であり；
Dが、パラ−フェニレンであり；
Eが、フェニレンであり； そして
qが、０の整数を表し、
ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、一般式（I）の化合物に関する。例えば、Raが分子において２度、存在する場合、第１のRaの意味はHであり得、そして第２のRaの意味はメチルであり得る。
さらに特に好ましい態様の第２の変法によれば、本発明は、
R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
R2が、R7により任意に置換されたC3-C6-シクロアルキルを表し；
R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Raが、水素であり；
Rbが、-ORC、及び-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
Aが、-C(O)-又は‐S(O)2-であり；
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり；
Dが、パラ−フェニレンであり；
Eが、フェニレンであり； そして
qが、０の整数を表し、
ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、一般式（I）の化合物に関する。例えば、Raが分子において２度、存在する場合、第１のRaの意味はHであり得、そして第２のRaの意味はメチルであり得る。
好ましくは、さらに特に好ましい態様の第２の変法によれば、本発明は、
R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
R2が、シクロプロピルを表し；
R3が、水素、メチル、又はフルオロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Raが、水素であり；
Rbが、-ORC、及び-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
Aが、-C(O)-又は‐S(O)2-であり；
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり；
Dが、パラ−フェニレンであり；
Eが、フェニレンであり；そして
qが、０の整数を表し、
ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、一般式（I）の化合物に関する。例えば、Raが分子において２度、存在する場合、第１のRaの意味はHであり得、そして第２のRaの意味はメチルであり得る。
より好ましくは、さらに特に好ましい態様の第２の変法によれば、本発明は、
R1が、C1-C6-アルキルを表し；
R2が、R7により任意に置換されたC3-C6-シクロアルキルを表し；
R3が、水素、メチル、又はフルオロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ORcを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Raが、水素であり；
Rbが、-ORC、及び-NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
Aが、-C(O)-又は‐S(O)2-であり；
Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択された基であり；
Dが、パラ−フェニレンであり；
Eが、フェニレンであり；そして
qが、０の整数を表し、
ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、一般式（I）の化合物に関する。例えば、Raが分子において２度、存在する場合、第１のRaの意味はHであり得、そして第２のRaの意味はメチルであり得る。
さらにより好ましくは、さらに特に好ましい態様の第２の変法によれば、本発明は、
R1が、C1-C6-アルキルを表し；
R2が、シクロプロピルであり；
R3が、水素、メチル、又はフルオロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R4が、ハロゲン、水素、C1-C3-アルキル、又はC1-C3-ハロアルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R5が、水素、C1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-ハロアルコキシ、ハロゲン、ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、R8により置換され；
R8が、-ORc、NRd1Rd2を含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Raが、水素であり；
Rcが、水素、及びC1-C3-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2により、１又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C3-アルキルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-ORC基により、１又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、 NRd1、 及び酸素を含んで成り、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、１度、中断され；
Aが、-C(O)-であり；
Bが、C1-アルキレン又はC1-シクロアルキレンであり；
Dが、パラ−フェニレンであり；
Eが、フェニレンであり； そして
qが、０の整数を表し、
ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、一般式（I）の化合物に関する。例えば、Raが分子において２度、存在する場合、第１のRaの意味はHであり得、そして第２のRaの意味はメチルであり得る。
定義：
本明細書において使用される場合、下記に及び請求の範囲に言及されるような用語は好ましくは、次の意味を有する：
用語“アルキル”とは、好ましくは枝分かれ鎖及び枝なしのアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル、並びにそれらの異性体として理解されるべきである。
用語“ハロアルキル”とは、１又は複数の水素置換基がハロゲンにより、同じ手段で又は異なって置換されている、上記に定義されるような枝分かれ鎖及び枝なしのアルキルを好ましくは意味するものとして理解されるべきである。特に好ましくは、前記ハロアルキルは、例えばクロロメチル、フルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチル、ブロモブチル、トリフルオロメチル、ヨードエチル及びそれらの異性体である。
用語“アルコキシ”とは、好ましくは枝分かれ鎖及び枝なしのアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ及びドデシルオキシ、並びにそれらの異性体として理解されるべきである。
用語“ハロアルコキシ”とは、１又は複数の水素置換基がハロゲンにより、同じ手段で又は異なって置換されている、上記に定義されるような枝分かれ鎖及び枝なしのアルコキシ、例えばクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロピルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ブロモブチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヨードエトキシ及びそれらの異性体を意味するものとして理解されるべきである。
用語“シクロアルキル”とは、好ましくはC3-C10シクロアルキル基、より特定には示される環サイズの飽和シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシル基を意味するものとして；及びまた、C-主鎖に１又は複数の二重結合を含む不飽和シクルアルキル基、例えばC3-C10シクロアルケニル基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル又はシクロデセニル基を意味するものとして理解されるべきであり、ここで分子の残りへの前記シクロアルキル基の結合が二重結合又は単結合に供給され得る。
用語“ヘテロシクロアルキル”とは、示される数の環原子を特徴とする、前記に定義されるようなC3-C10シクロアルキル基を意味するものとして理解されるべきであり、ここで１又は複数の環原子は、ヘテロ原子、例えばNH, NRd1, O, S又は基、例えばC(O), S(O), S(O)2であるか、又は他方では、Cn−シクロアルキル基（ここで、nは３，４，５，６，７，８，９又は10の整数である）において、１又は複数の炭素原子が前記へテロ原子又は前記基により置換され、そのようなCn−シクロへテロアルキル基が供給される。従って、前記Cn−シクロへテロアルキル基は、例えばC3−ヘテロシクロアルキルとして表される３員のヘテロシクロアルキル、例えばオキシラニル（C3）を言及する。ヘテロシクロアルキルの他の例は、オキセタニル（C4）、アジリジニル（C3）、アゼチジニル（C4)、テトラヒドロフラニル（C5）、ピロリジニル（C5)、モルホリニル（C6）、ジチアニル（C6）、チオモルホリニル（C6）、ピペリジニル（C6）、テトラヒドロピラニル（C6）、ピペラジニル（C6）、トリチアニル（C6）及びチヌクリジニル（C8）である。
用語“ハロゲン”又は”hal”とは、好ましくは弗素、塩素、臭素又はヨウ素として理解されるべきである。
用語“アルケニル”とは、好ましくは枝分かれ鎖及び枝なしのアルケニル、例えばビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブト−１−エン−３−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル又は２−メチル−プロプ−１−エン−イルとして理解されるべきである。
用語“アルキニル”とは、好ましくは枝かわれ鎖及び枝なしのアルキニル、例えばエチニル、プロプ−１−イル−１−イル、ブト−１−イル−１−イル、ブト−２−イル−１−イル又はブト−３−イル−１−イルとして理解されるべきである。
本明細書において使用される場合、用語“アリール”とは、個々の場合、３〜12個の炭素原子、好ましくは６〜12個の炭素原子を有する基、例えばフェニル、トロピル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、等として定義され、フェニルが好ましい。
本明細書において使用される場合、用語“ヘテロアリール”とは、３〜16個の環原子、好ましくは５又は６又は９又は10個の原子を含んで成り、同一であっても又は異なっていても良い、少なくとも１つの酸素、窒素又は硫黄を含み、そして単環式、二環式又は三環式であり得、そしてさらに、個々の場合、ベンゾ縮合され得る、芳香族環系として理解される。好ましくは、ヘテロアリールは次のものから選択される：チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４H−ピラゾリル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、等；又はピリジル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、イソキノリニル、等；又はアゾシニル、インドリジニル、プリニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体；又はシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチピリジニル、プテリジニル、カルバゾイル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、又はオキセピニル、等。
用語“アルキレン”とは、本明細書において使用される場合、一般式（I）の化合物に関して、１，２，３，４，５又は６個の炭素原子を有する、任意に置換されたアルキル鎖又は“テーサー（tether）”、すなわち任意に置換された-CH2-（“メチレン”又は“単員のテーサー”又は例えば-C(Me)2-又は‐CH(Me)-, (R)-又は（S）-異性体）、-CH2-CH2-（“エチレン”、“ジメチレン”又は“２員のテーサー”）、-CH2-CH2-CH2-（“プロピレン”、“トリメチレン”又は“３員のテーサー”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-（“ブチレン”、“テトラメチレン”又は“４員のテーサー”）、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-（“ペンチレン”、“ペンタメチレン”又は“５員のテーサー”）、又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-（“ヘキシレン”、“ヘキサメチレン”、又は“６員のテーサー”）基を意味するものとして理解されるべきである。好ましくは、前記アルキレンテーサーは、１，２，３，４又は５個の炭素原子、より好ましくは２個の炭素原子である。
用語“シクロアルキレン”とは、本明細書において使用される場合、一般式（I）の化合物に関して、３，４，５，６，７，８，９又は10個、好ましくは３，４，５又は６個の炭素原子を有する、任意に置換されたシクロアルキル環、すなわち任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシル環、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシル環を意味するものとして理解されるべきである。
用語“ヘテロシクロアルキレン”とは、本明細書において使用される場合、一般式（I）の化合物に関して、１つの（又は複数の）ヘテロ原子、例えば、O, NH；NRd1， S又は１つの（又は複数の）基、例えば-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-を含む、上記定義されるようなシクロアルキレン環を意味するものとして理解されるべきである。
用語“アリーレン”とは、本明細書において使用される場合、基D及びEを包含する一般式（I）の化合物に関して、任意に置換された単環式又は多環式アリーレン芳香族系、例えばアリーレン、ナフチレン及びビアリーレン、好ましくは６又は10個の炭素原子を有する、任意に置換されたフェニル環又は“テーサー”を意味するものとして理解されるべきである。より好ましくは、前記アリーレンテーサーは、６個の炭素原子を有する環である。用語“アリーレン”が使用される場合、結合残基は、パラ−、パラ−及びメタ−位置にお互い、例えば下記構造の任意に置換された成分に配置され得ることが理解されるべきである：
Figure 0005475441
 ここで、環上の結合位置は結合されていない結合として示されている。
用語“ヘテロアリーレン”とは、本明細書において使用される場合、基D及びEを包含する（I）の化合物に関して、任意に置換された単環式又は多環式へテロアリーレン芳香族系、例えばヘテロアリーレン、ベンゾへテロアリーレン、好ましくは任意に置換された５員の複素環式化合物、例えばフラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、又はチオフェン又は“テーサー”、又は６員の複素環式化合物、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンを意味するものとして理解されるべきである。より好ましくは、前記へテロアリーレンテーサーは、６個の炭素原子を有する環、例えば同一であっても又は異なっていても良い少なくとも１つのヘテロ原子（酸素、窒素又は硫黄である）を含む、アリーレン成分について前記に示されるような任意に理解された構造である。用語“ヘテロアリーレン”が使用される場合、結合残基は、オルト−、パラ−及びメタ−位置においてお互い配置され得ることが理解されるべきである。
本明細書において使用される場合、“C1-C6−アルキル”、又は“C1-C6−アルコキシ”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C1-C6”とは、１〜６個の有限数の炭素原子、すなわち１，２，３，４，５又は５個の炭素原子を有するアルキル基として理解されるべきである。前記用語“C1-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C1-C6 、C2-C5 、C3-C4、C1- C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;好ましくはC1-C2 、C1-C3 、C1-C4、C1- C5、C1-C6；より好ましくは、C1-C4。
同様に、本明細書において使用される場合、用語“C2-C6”とは、本明細書を通して使用される場合、例えば“C2-C6−アルケニル”及び“C2-C6−アルキニル”の定義においては、２〜６個の有限数の炭素原子、すなわち2, 3, 4, 5又は6個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C2-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C2-C6 , C3-C5 , C3-C4 , C2- C3 , C2-C4 , C2-C5、 好ましくは C2-C3。
本明細書において使用される場合、“C3−C10−シクロアルキル”又は“C3−C10−ヘテロシクロアルキル”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C3-C10”とは、３〜10個の有限数の炭素原子、すなわち３，４，５，６，７，８，９又は10個の炭素原子、好ましくは３，４，５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル基として理解されるべきである。前記用語“C3-C10”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C3-C10 , C4-C9 , C5-C8 , C6- C7 ；好ましくは C3-C6。
本明細書において使用される場合、“C3−C6−シクロアルキル”又は“C3−C6−ヘテロシクロアルキル”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C3-C6”とは、３〜６個の有限数の炭素原子、すなわち３，４，５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル基として理解されるべきである。前記用語“C3-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C3-C4 , C4-C6 , C5-C6。
本明細書において使用される場合、“C 5 -C11-アリール”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C 5 -C11”とは、５〜11個の有限数の炭素原子、すなわち５,６，７，８，９，10又は11個の炭素原子、好ましくは５，６又は10個の炭素原子を有するアリール基として理解されるべきである。前記用語“C 5 -C11”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C5-C10 , C6-C9 , C7-C8 ,；好ましくは C5-C6。
本明細書において使用される場合、“C5-C10-ヘテロアリール”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C5-C10”とは、５〜10個の有限数の炭素原子、すなわち５，６，７，８，９，又は10個の炭素原子、好ましくは５，６又は10個の炭素原子を有するヘテロアリール基として理解されるべきであり、それらの少なくとも１つの炭素原子が上記で定義されるようなヘテロ原子により置換される。前記用語“C5-C10”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである： C6-C9 , C7-C8；好ましくは C5-C6。
本明細書において使用される場合、“C1-C3−アルキレン”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C1-C3”とは、１〜３個の有限数の炭素原子、すなわち１，２又は３個の炭素原子を有するアルキレン基として理解されるべきである。前記用語“C1-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C1-C2 又はC2-C3。
本明細書において使用される場合、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義における用語“１又は複数回”とは、“１，２，３，４又は５回、特に１，２，３又は４回、より特定には、１，２又は３回、より特定には１又は２回”を意味するものとして理解される。
本発明の化合物は異性体として存在することができる。本明細書において使用される場合、用語“異性体”とは、他の化合物種と同じ数及びタイプの原子を有する化合物を言及する。２種の主要種類の異性体、構造異性体及び立体異性体が存在する。
本明細書において使用される場合、用語“構造異性体”とは、同じ数及びタイプの原子を有するが、しかし異なった順応で結合される化合物を言及する。機能的異性体、構造異性体、互変異体、原子価変異体が存在する。
立体異性体において、原子は、２つの異性体分子についての縮合された式が同一であるよう、同じ手段で連続的に結合される。用語“立体異性体”は、２つの異性体分子ついての縮合された式が同一であるよう、同じ手段で連続的に連結される原子を有する化合物を意味するものとして理解されるべきである。しかしながら、異性体は、原子が空間的に配置される手段において異なる。次の２種の主要サブクラスの立体異性体が存在する：単結合の回りでの回転を通して相互転換する配座異性体、及び容易に相互転換できない形状異性体。
形状異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーから成る。鏡像異性体は、鏡像としてお互い関連する立体異性体である。鏡像異性体は、個々の中心が他の分子におけるその対応する中心の正確な鏡像である限り、いずれの数の立体中心でも含むことができる。それらの中心の１又は複数の中心が形状において異なる場合、それらの２種の分子はもはや鏡像ではない。鏡像異性体でない立体異性体は、ジアステレオマーと呼ばれる。異なった構成をまだ有するジアステレオマーは、もう１つのサンプルクラスのジアステレオマーであり、それらの最良に知られているものは単純なシス−トランス異性体である。
お互い異なったタイプの異性体を制限するためには、IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)を参照のこと。
式Iの化合物は、遊離形又は塩形で存在することができる。本発明のピラゾロピリジンの適切な医薬的に許容できる塩は例えば、十分に塩基性である本発明のピラゾロピリジンの酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はレイン酸による酸付加塩を包含する。さらに、十分に酢酸である本発明のピラゾロピリジンの適切な医薬的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容できるカチオンを付与する有機塩基との塩、例えばN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak−塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。
式Iの化合物は、一般式Iの化合物中の少なくとも１つの窒素が酸化され得ることにおいて、定義されるN−酸化物として存在することができる。
式Iの化合物は、溶媒化合物、特に水和物として存在することができ、ここで式Iの化合物は、化合物の結合格子の構造要素として、極性触媒、特に水を含むことができる。前記極性溶媒、特に水の量は、理論又は非理論比で存在することができる。理論的溶媒、例えば水和物の場合、それぞれ半（hemi）、半（semi）、一、1/2、二、三、四、五、等の溶媒化合物又は水和物が可能である。
式（I）の本発明の化合物は、プロドラッグとして、例えばインビボ加水分解可能エステルとして存在することができる。本明細書において使用される場合、用語“インビボ加水分解可能エステル”とは、カルボキシ又はヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のインビボ加水分解可能エステルが例えば親酸又はアルコールを生成するためにヒト又は動物身体において加水分解される医薬的に許容できるエステルであるものとして理解される。
カルボキシについての適切な医薬的に許容できるエステルは例えば、アルキル、シクロアルキル及び任意に置換されたフェニルアルキル、特にベンジルエステル、C1-C6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、C1-C6アルカノイルオキしメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-C8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−C1-C6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びC1-C6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルを包含し、そして本発明の化合物におけるいずれかのカルボキシ基で形成され得る。
ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のインビボ加水分解エステルは、無機エステル、例えばホスフェートエステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル、及びエステルのインビボ加水分解の結果として、親ヒドロキシ基を付与するために分解する関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを包含する。ヒドロキシのための基を形成するインビボ加水分解可能エステルの選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを得るための）、ジアルキルカルバモイル及びN−（ジアルキルアミノエチル）−N−アルキルカルバモイル（カルバメートを得るための）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを包含する。
式（I）の本発明の化合物、又はその塩、N−酸化物又はプロドラッグは、１又は複数の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原始は、（R）又は（S）形状又は（R, S）形状で存在することができる。環状の置換基はまた、シス又はトランス形のいずれかで存在することができる。すべてのそのような形状（鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する）は本発明の範囲内に包含されることが意図される。好ましい立体異性体は、より所望の生物学的活性を生成する形状を有するそれらである。本発明の化合物の分離された、純粋な又は部分的に精製された形状異性体又はラセミ混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。前記異性体の精製及び前記異性体混合物の分離は、当業界において知られている標準技法により達成され得る。
本発明のさらにもう１つの態様は、上記に定義されるような一般式（I）の化合物の調製のためへの下記に言及されるような一般式（６）の化合物の使用に関する。
本発明のさらにもう１つの態様は、上記に定義されるような一般式（I）の化合物の調製のためへの下記に言及されるような一般式（10）の化合物の使用に関する。
本発明のさらにもう１つの態様は、上記に定義されるような一般式（I）の化合物の調製のためへの下記に言及されるような一般式（11）の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理に使用され得る。特に、前記化合物は、Tie2シグナル化を効果的に妨げる。さらに、本発明の化合物は、適切な治療必要性に従って追加のキナーゼ標的物の阻害の調整を可能にする。
従って、本発明のもう１つの観点は、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のための医薬組成物の製造のためへの前記一般式（I）の化合物の使用である。
好ましくは、前記使用は、腫瘍及び/又はその転移である疾病の処理においてである。
もう１つの使用は、疾病の処理においてであり、ここで前記疾病は、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾患、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧、卒中、及び腸の疾患である。
さらなる使用は、冠状及び抹消動脈疾患の処理においてである。
もう１つの使用は、次の疾病の処理においてである：腹水、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高所トラウマ、低酸素誘発された脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は火傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸困難症候群、骨吸収及び良性増殖性疾患、例えば筋腫、良性前立腺過形成、及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形の低下、子宮内膜症、前子癇、閉経後出血及び卵巣過剰刺激。
本発明のさらにもう１つの観点は、有効量の上記一般式（Ｉ）の化合物の投与による、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理方法である。
好ましくは、前記方法の疾病は、腫瘍及び/又はその転移である。
また、前記方法の疾病は、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾患、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧、卒中、及び腸の疾患である。
さらに、前記方法の疾病は、冠状及び抹消動脈疾患である。
前記方法の他の疾病は、腹水、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高所トラウマ、低酸素誘発された脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は火傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸困難症候群、骨吸収及び良性増殖性疾患、例えば筋腫、良性前立腺過形成、及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形の低下、子宮内膜症、前子癇、閉経後出血及び卵巣過剰刺激である。
従って、本発明の化合物は、新生脈管形成により付随する疾病の処理のために適用され得る。これは、すべての固形腫瘍、例えば乳、結腸、腎臓、肺及び/又は脳腫瘍を主に抑制し、そして広範囲の疾病に拡張され得、ここで病理学的脈管形成が持続する。これは、炎症関連の疾病、種々の形の水腫に関連する疾病、及び間質増殖及び病理学的間質反応に広く関連する疾病に適用される。脈管形成性炎症及び病理学的特長を有する間質工程が阻害され得る、婦人科疾患についての処理が特に好都合である。従って、この処理は、新生脈管形成に関連する疾病を処理するために存在する防護への付加である。
本発明の化合物は、腫瘍増殖が持続した脈管形成を伴う場合、前処理を伴って又はそれを伴わないで、特にすべての指標及び段階の固形腫瘍における腫瘍増殖及び転移の治療及び予防に使用され得る。しかしながら、それは腫瘍治療だけには制限されず、それはまた、異常調節された血管増殖を有する他の疾病の処理のためにも非常に価値がある。これは、網膜症及び眼の他の脈管形成依存性疾患（例えば、角膜移植片拒絶、年齢関連の黄斑変性）、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、例えば乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧、卒中、及び腸の疾患、例えばクローン病を包含する。
それは、冠状及び抹消動脈疾患を包含する。それは、疾病状態、例えば腹水、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高所トラウマ、低酸素誘発された脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は火傷及び外傷に続く水腫のために適用され得る。さらに、それは、慢性肺疾患、成人性呼吸困難症候群のために有用である。また、骨吸収及び良性増殖性疾患、例えば筋腫、良性前立腺過形成、及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒のためにも有用である。それは、フィブリン又は細胞外マトリックスの沈着が打膿であり、そして間質増殖が促進される疾病（例えば、繊維症、線維称、硬変手根トンネル症候群、等）の処理のために治療的に価値がある。さらに、それは、軸索の再結合を可能にする、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形の低下のために使用され得る。さらに、子宮内膜症、前子癇、閉経後出血及び卵巣過剰刺激のために使用される。
本発明のもう１つの観点は、式Iの化合物、又は医薬的に許容できるその塩、そのN−酸化物、又はそのプロドラッグ、並びに１又は複数の適切な賦形剤を含む医薬組成物である。この組成物は、上記に説明されるように、異常調節された血管増殖の疾病又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のために特に適切である。
本発明の化合物が医薬製品として使用されるためには、前記化合物又はその混合物が、腸内、経口、又は非経口投与のための本発明の化合物に関しては、適切な医薬的に許容できる有機又は無機不活性塩基材料、例えば精製された水、ゼラチン、アラビアガム、ラクテート、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、等を含む医薬組成物に供給され得る。
本発明の医薬組成物は、固体形で、例えば錠剤、糖剤、座剤、カプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして供給され得る。さらに、医薬組成物は、補助物質、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調節するための塩又は緩衝液を含むことができる。
非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を包含する）に関しては、無菌注射溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシ含有ヒマシ油中、前記化合物の水溶液が好ましい。
本発明の医薬組成物はさらに、海面活性剤、例えば胆汁酸、動物又は植物起源のリン脂質、それらの混合物、及びリポソーム及びその一部を含むことができる。
経口投与に関しては、タルク及び/又は炭化水素含有キャリヤー及び結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ及びジャガイモ澱粉を含む錠剤、糖剤又はカプセルが好ましい。溶液形でのさらなる投与は、例えば必要な場合、甘味剤を含むジュースとして可能である。
投与量は、投与の経路、患者の年齢、体重、処理される疾病の種類及び重症度、及び類似する要因に依存して変更されるであろう。毎日の用量は、0.5〜1，500mgの範囲である。用量は、単位用量として、又はその一部により投与され得、そして一定期間、分配され得る。従って、最適な投与は、いずれかの特定の患者を処理する実施者により決定され得る。
本発明の一般式（I）の化合物は、単独で、又は実際、１又は複数の追加の薬物、特に抗癌薬物又はその組成物と組合して使用される。特に、前記組合せは、単一の医薬組成物自体、例えば１又は複数の追加の薬物、特に抗癌薬物と共に１又は複数の一般式（I）の化合物を含む単一の医薬製剤、又は１又は複数の一般式（I）の化合物を含む第１の別個のパーツ及び１又は複数の追加の薬物、特に抗癌薬物をそれぞれ含む１又は複数の追加の別個のパーツを含んで成る形、例えば“パーツのキット”で存在することができる。より特定には、前記第１の別個のパーツは、前記１又は複数の追加の別個のパーツと同時に、又は連続的に使用され得る。
本発明のもう１つの観点は、本発明の化合物を調製するために使用され得る方法である。
実験の詳細及び一般的方法：
次の表は、略語がテキスト本体内に説明されていない限り、この段落及び例セクションに使用される略語を列挙する。NMRピークの形は、それらがスペクトルで出現するように言及され、それよりも高い程度の効果は考慮されなかった。
化学名称は、MDL ISIS Drawにおいて実行されるよう、AutoNom 2000を用いて生成された。
本発明の方法に従って生成される化合物及び中間体は、精製を必要とする。有機化合物の精製は、当業者に良く知られており、そして同じ化合物を精製するいくつかの手段が存在する。ある場合、精製は必要とされない。ある場合、化合物は、結晶化により精製され得る。ある場合、不純物は、適切な溶媒を用いて撹拌除去され得る。ある場合、化合物は、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーにより、例えばSepartis、例えばIsolute（商標）フラッシュシリカゲル又はIsolute（商標）フラッシュNH2シリカゲルからの予備パックされたシリカゲルカートリッジを、Flashmaster II自動精製機（Argonaut/Biotage）及び溶離剤、例えばヘキサン/EtOAc又はDCM/エタノールのグラジエントを組合して精製され得る。ある場合、化合物は、適切な予備パックされた逆相カラム及び溶離剤、例えば添加剤、例えばトリフルオロ酢酸又は水性アンモニウムを含む、水及びアセトニトリルのグラジエントを組合し、ダイオードアレイ検出器及び/又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分光計を備えたWaters自動精製機を用いて、分離用HPLCにより精製され得る。
Figure 0005475441
次のスキーム及び一般方法は、本発明の一般式Iの化合物への一般的な合成路を示し、そしてそれらは制限するものではない。特定の例が続く段落に記載されている。
Figure 0005475441
 スキーム１：一般式（I）の化合物の調製のための一般方法（ここで、XはOTｆ,Cl,F,OAｃ,Omeを表し、YはMe, Etを表し、そしてA, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5及びｑは本発明の記載及び請求項に定義される通りである）。
一般式（I）の化合物は、スキーム２１示される方法に従って合成され得る。一般式３のピリドンは、溶媒の沸点までの温度（エタノールの場合、80℃が好ましい）で、適切な溶媒、好ましくはエタノール中、（ヘテロ）アリールカルバルデヒド１、メチルケトン２、アルキルシアノアセテート（例えば、メチルシアノアセテート又はエチルシアノアセテート）及びアンモニウム塩、好ましくは酢酸アンモニウムの多成分カップリングにより入手できる。
そのようにして形成されたピリドン３は、C2位置で脱離基Xを担持する一般式４のピリジンに転換され、ここでXは、トリフルオロメタンスルホニル（OTf）、アセテート（OAc）、メトキシ（OMe）、Cl又はFを表すが、但しそれらだけには限定されない。好ましくは、XはClを表し、さらにより好ましくはXはOTfを表す。一般式３の中間体化合物の一般式４の中間体への転換は、種々の方法により、例えばXがClである場合、任意にはDMFの存在下で、オキシ塩化リンとの反応により；又は例えばXがOTfである場合、-20℃〜室温までの範囲の温度、好ましくはO℃〜室温までの温度で、不活性溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で、溶媒としても使用され得る適切な塩基、例えばピリジンの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により達成され得る。
一般式４の中間体化合物におけるニトロ基の還元により、一般式５の中間体化合物を得る。当業者は、ニトロ基の還元についての多くの方法を良く知っており、ここで室温〜溶媒の沸点までの範囲の温度（エタノールの場合、80℃が好ましい）で、適切な溶媒、例えばエタノール中、塩化錫（II）ニ水和物による一般式４の中間体化合物の還元が好ましい。
一般式６の中間体化合物は、−20℃〜溶媒の沸点の範囲の温度（室温が好ましい）で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、DMF又はTHFの存在下で、必要な場合、適切な塩基、例えば溶媒としても使用され得るピリジンの存在下で、例えば適切に官能価されたイソシアネート（ウリアに導く）、適切に官能価された塩化スルホニル（スルホニルアミドに導く）、又は適切に官能価された酸ハロゲン化物、特に酸塩化物（カルボン酸アミドに導く）との反応により、一般式５の中間体化合物から形成される。
室温〜溶媒の沸点までの温度（１−PrOHの場合、100℃が好ましい）で、適切な溶媒、例えば１−プロパノール（”1-PrOH”） 中、置換されたヒドラジン6’と、一般式６の中間体化合物との、加熱を伴っての反応が、一般式Iの中間体を導く。
種々の置換されたヒドラジン構築ブロックは、環化の前、又は現場でのアルカリ処理により、それぞれの遊離塩基に転換され得る、それらの遊離塩基の形で又は種々のタイプの塩（例えば、塩酸塩、オキサレート）として市販されている。さらに、置換されたアルキル−、アリール−及びベンジルヒドラジン（又はそれらのそれぞれの塩酸塩）から、室温〜溶媒の沸点までの範囲の温度で、アミンプロモーター、例えばEt3Nの存在下で、不活性溶媒、好ましくはMeOH中、保護されたヒドラジン、例えばBocNHNH2との、加熱を伴っての求核置換反応により、続いて、ジエチルエーテル及びメタノールの混合物中、HClによる処理により、当業者に知られている条件を用いてのBoc−保護により、入手できる（それぞれの方法に関しては、Med. Chem. 2006, 49,21170を参照のこと）。
置換基Ra、R1, R2, R3, R4, R5はさらに、個々の段階（一般式１〜一般式13）で、又は最後の段階（一般式I）において変性され得る。それらの変性は例えば、保護基の導入、保護基の分解、官能基の還元又は酸化、置換又は他の反応であり得る。適切な保護基及びそれらの導入及び分解は当業者に良く知られている（例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照のこと）。
当業者は、ウレアを形成するもう１つの方法を良く知っており、これは、それぞれのイソシアネートが容易に入手できない場合、特に重要なものであり得る。
Figure 0005475441
スキーム２：トリホスゲンによる２種のアミンの１つの現場活性化及び第２アミンとの続く反応によるウレア形成（ここで、XはOTｆ,Cl,F,OAｃ,Omeを表し、そしてA, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5及びｑは本発明の記載及び請求項に定義される通りである）。
一般式6aのウレアを生成するもう１つの方法が、スキーム２に示されている。この場合、一般式５のアミンから出発してのウレア形成は、それぞれの塩化カルバモイル、アリール−又はアルケニルカルバメートへの反応性アミンの１つの現場転換を通しての第２の官能価されたアミンとのカップリングによる達成され得る（例えば、J. Org. Chem. 2005, 70, 6960及びそこに引用される文献を参照のこと）。この方法は、出発アミンの１つに由来するそれぞれのイソシアネートの形成及び単離へのもう１つの手段を提供することができる（例えば、Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4769を参照のこと）。より特定には、式6aのウレアは、−20℃〜室温の範囲の温度（室温が好ましい）で、不活性溶媒、好ましくはアセトニトリル中、２種の適切な官能価されたアミン及び適切なホスゲン同等物、好ましくはトリホスゲンから形成され得る。
官能化された（ヘテロ）アリールアミンの調製方法は、当業者に良く知られている。市販の（ヘテロ）アリールアミン又はニトロ（ヘテロ）アリーレンから出発して、良く知られている転換、例えばアルキル化、求核又は求電子性置換、アシル化、ハロゲン化、ニトロ化、スルホニル化、（遷移）金属触媒されたカップリング、金属化、転位、還元、及び/又は酸化（但し、それらだけには制限されない）は、ウレア形成段階に使用されるべき官能価されたアミンを調製するために適用され得る。次の実験セクションにおいて得られる特定の方法の他に、詳細な方法が、引用により本明細書に組込まれる、科学及び特許文献に見出され得る（例えば、WO2005051366号、 WO2005110410号、WO2005113494号及びWO2006044823号を参照のこと）。
アミドへの一般式５のアミンの転換の場合、0℃〜溶媒の沸点の温度で、トリメチルアルミニウム及び適切な溶媒、例えばトルエンの存在下で、J. Org. Chem. 1995, 8414に記載される方法に従って、適切なエステルと一般式５のアミンとを反応することもまた可能である。しかしながら、アミド形成に関しては、当業者にペプチド化学から知られているすべての方法もまた入手できる。
例えば、鹸化により、その対応するエステルから得られるその対応する酸は、0℃〜溶媒の沸点の温度、好ましくは80℃で、ヒドロキシベンゾトリアゾール及びカルボジイミドにより、又は0℃〜溶媒の温度、好ましくは室温で、実施される試薬、例えば0−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)（例えば、Chem. Comm. 1994, 201を参照のこと）により、又は活性剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）/ジメチルアミノピリジン（DMAP）、又はN−エチル−N’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（EDCI）/ジメチルアミノピリジン（DMAP）又はT3Pにより得られる活性化された酸誘導体を通して、非プロトン性溶媒、例えばDMF中一般式５のアミンと反応せしめられ得る。適切な塩基、例えばN−メチルモルホリンの添加が必要である。アミド形成はまた、酸ハロゲン化物、混合された酸無水物、イミダゾリド又はアジドを通しても達成され得る。
上記アミドカップリング反応のために必要とされるカルボン酸は、市販されているか、又は市販のカルボン酸エステルから入手できる。他方では、メチレンニトリル置換基を担持する（ヘテロ）アリールは、求核置換反応を通して、それぞれのハロゲン化物（例えば、KCN, cat. KI, EtOH/H2O）から容易に入手できる。市販の出発材料中への追加の官能基の導入は、当業者に知られている多数の芳香族転換反応、例えば求電子性ハロゲン化、求電子性ニトロ化、フリーデル−クラフツアシル化、酸素求核物質による弗素の求核置換、及びアミドへの（ヘテロ）アリールカルボン酸の転換及びベンジルアミンへの続く還元により達成され得、ここで後者の２つの方法は、エーテル及び/又はアミノメチレン側鎖の挿入のために特に適切なものである。
ベンジルニトリル及びエステル（及びそのヘテロアリール類似体）は、塩基性条件下でベンジル位置で効果的にアルキル化され、そして続いて、その対応するアルキル化された酸に加水分解され得る。ニトリル及びエステルのα−アルキル化のための条件は、単相又は二相溶媒システムにおける相−移行触媒の存在又は不在下で塩基性条件下での求電子物質としてのアルキル臭化物又はアルキルヨウ化物の使用を包含するが、但しそれだけには限定されない。
特に、求電子性種として過剰のアルキルハロゲン化物を使用することにより、α、α−ジアルキル化されたニトリルが、入手できる。より特定には、求電子物質として1、ω−ジハロアルキルを用いることにより、シクロアルキル成分は、ニトリル及びエステルのベンジル位置で付加され得る（J. Med. Chem. 1975, 18, 144; WO2003022852号）。さらに特定には、１，２−ジハロエタン、例えば１，２−ジブロモエタン又は１−ブロモ−２−クロロエタンを用いることにより、シクロプロパン環が、ニトリル又はエステルのベンジル位置で付加され得る。カルボン酸を生成するためへのニトリルの加水分解は、酸又は塩基介在性条件下で、当業者に知られているようにして、達成され得る。
Figure 0005475441
スキーム３：一般式（I）の中間体の調製のためのもう１つの一般的方法、ここでXはOTｆ,Cl,F,OAｃ,Omeを表し、そしてA, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5及びｑは本発明の記載及び請求項に定義される通りである。一般式８、９及び10の化合物のピラゾロ環での３−アミノ基は、１又は２個の保護基、好ましくは１又は２子のBoc基により置換され得、又はさらにより好ましくは、前記アミノ基はフタルイミドの形で保護され得る。
一般式（I）の中間体へのもう１つの合成路がスキーム３に示されている。上記のようにして調製され得る、一般式４のピリジンは、室温〜溶媒の沸点までの温度（１−PrOHの場合、100℃が好ましい）で、適切な溶媒、例えば１−プロパノール中、置換されたヒドラジンによる環化により、一般式７のそれぞれのピラゾロピリジンに転換され得る。
ピラゾール核の３−アミノ基の保護は、一般式８の化合物を導く。アミノ官能基のための適切な保護基は、当業者に良く知られている（T. W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照のこと）。好ましくは、３−アミノ基は、それぞれのフタルイミドの形成により保護される。特に、３−アミノピラゾールのフタルイミド保護は、室温〜それぞれの溶媒の沸点の温度で、塩基性メディエーター、例えばEt3N, DIPEA又はDMAPの存在下で、適切な不活性溶媒、例えばアセトニトリル又はジオキサン中、無水フタル酸とのアミンの反応により達成され得る。
一般式９のアミノ化合物を生成するニトロ還元、及び一般式10の化合物を得るためのウレア、スルホンアミド及びアミド形成は、上記のようにして実施できる。最終的に、本発明の化合物（I）は、一般式10の化合物におけるアミノ基の保護解除により入手できる。好ましくは、フタルイミド基の分解は、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度で、溶媒、例えばEtOH中、ヒドラジン又はヒドラジン水和物との反応により、当業者に知られているようにして達成され得る。
Figure 0005475441
スキーム４：後期段階N1−官能価を用いての一般式（I）の中間体の調製のための追加の一般的方法、ここでXはOTｆ,Cl,F,OAｃ,Omeを表し、そしてX’はOTｆ,Cl,Br, I, OMs（メタンスルホニル）, OAcを表し、そしてA, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5及びｑは本発明の記載及び請求項に定義される通りである。
本発明の化合物を導く追加の任意の方法として、一般式Iの本発明の化合物に存在するようなR1−置換基の導入は、続くアシル化又はアルキル化及び続く還元により1H−ピラゾロピリジン11の形成の後、達成され得る（スキーム４）。この方法は、適切に置換されたヒドラジンが容易に入手できない場合、特に重要なものである。一般式11の1H−ピラゾロピリジンは、室温〜溶媒の沸点の温度（１−PrOHの場合、100℃が好ましい）で、適切な溶媒、好ましくは１−プロパノール中、ヒドラジン、又はより好ましくはピドラジン水和物による環化により、式６の合成中間体（上記のようにして調製され得る）から入手できる。一般式Iの本発明の化合物を生成するためへのR1−基の導入は、当業者に知られているように、窒素原子への置換基の導入のために種々の条件を用いて達成され得る。
それらの条件は、求電子物質としてアルキル−、アリル−、ベンジルハロゲン化物又はα−ハロカルボニル化合物を用いての塩基性条件下でのアルキル化（例えば、WO2005056532号; Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2292; J. Med. Chem. 2005, 48, 6843）、求電子物質としてのアルデヒド及び適切な還元剤（例えば、BH3・pyr, NaBH (OAc)3, NaBH3CN, NaBH4）を用いての還元条件下でのアルキル化、求電子物質として第一又は第二アルコールを用いてのMitsunobu型アルキル化（例えば、Tetrahedron 2006, 62, 1295; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687）、又はN−アシル化（J. Med. Chem. 2005, 48, 6843）、任意には、続いてのアミド還元を包含するが、但しそれらだけには限定されない。３−アミノ基の存在は、当業者に知られている方法により、位置異性体生成物の分離を必要とするそれらの条件下で位置異性体生成物の混合物を生ぜしめることができる。
例えば、上記のような条件下でのフタルイミド基の形成による３−アミノ基の断続的保護、続くN1置換及び保護基分解が、N1での置換基に位置選択的導入を可能にすることができる（例えば、US20040235892号を参照のこと）。一般式11の３−アミノピラゾールのN1−アルキル化のための条件は、室温〜溶媒の沸点の温度でDMF中、塩基、例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、過剰のそれぞれの求電子物質（例えば、アルキル−、アリール−、アリル−、ベンジルハロゲン化物又はα−ハロカルボニル化合物）による処理を包含するが、但しそれだけには限定されない。さらに好ましくは、一般式11の1H−ピラゾールは、0℃〜80℃の温度でDMF中、ナトリウム水素化物により脱陽子化され、続いて室温〜溶媒の沸点の温度で、DMF中、それぞれの求電子物質（例えば、アルキル−、アリール−、アリル−、ベンジルハロゲン化物又はα−ハロカルボニル化合物）と反応せしめられる。
Figure 0005475441
スキーム５：一般式（I）の化合物の調製のための転換のもう１つの順序、ここでXはOTｆ,Cl,F,OAｃ,Omeを表し、YはMe, Etを表し、そしてA, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5及びｑは本発明の記載及び請求項に定義される通りである。
スキーム１に示される方法に変わるものとして、転換の順序が、スキーム５に例示されるように変更され得る。本発明の化合物の十分に官能価されたノザン部分は、一般式12のアルデヒドにすでに存在し、これが、上記のような多成分カップリングに基づいて、一般式13のピリドンに導く。一般式６のピリジンへの一般式13のピリドンの転換は、上記のようにして達成され得る。
Figure 0005475441
スキーム６：式3bのピリドンの合成、ここでYはMe, Etを表し、そしてD, R3及びqは本発明の記載及び請求項に定義される通りである。
スキーム６は、式3bのピリドンのより特異的合成を示し、これは、上記のそれらの転換、特にスキーム１及び続くスキームにおけるそれらの転換において基質として使用され得る。さらに、メチルケトン2bは、基質２を置換するスキーム５に示される転換に使用され得る。メチルケトン2bは、例えばUS20030065212号及びUS5286723号に記載されるように、当業者に知られている種々の条件によるシクロプロパン化により、その対応するα−ケトエステルから入手できる。任意には、基質2b、ピリドン3b及び続く生成物におけるエチルエステル官能基がさらに変性され得る。それらの変性は、エステル交換、鹸化、アミド形成、還元及び続くアミノ化又はエーテル化又はCurtius転位及び続くアミン官能価（当業者に知られている）を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
Figure 0005475441
スキーム７：一般式Icの化合物の合成、ここでA, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5及びｑは本発明の記載及び請求項に定義される通りである。
上記化合物転換のより特定の例として、スキーム７は、一般式Ibのカルボン酸を供給する、塩基、例えばNaOHによる処理によるエステル鹸化を通して、上記のようなカップリング剤、例えばT3Pの存在下での一般式14のアミンとの続く反応による、一般式Icのアミドへの一般式Iaのエステルの転換を示す。
重要中間体の合成：
本発明の化合物のための重要中間体の合成のための詳細な方法が、次の文章に記載されている。
一般方法１（GP1）：ピリドン多成分カップリング（スキーム1、５及び６を参照のこと）：
エタノール（1mモルのNH4OAc当たり60ml）中、酢酸アンモニウム（６〜８当量）の懸濁液に、それぞれメチルケトン成分（１当量）、メチルシアノアセテート（１当量）及び４−ニトロベンズアルデヒド（1当量）を連続的に添加した。得られる混合物を、１〜５時間、還流下で、及び続いて、室温で16時間、撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノール及びヘキサンにより洗浄し、そして乾燥し、追加の段階を伴わないで続く転換への使用のために十分な純度でのピリドンを得た。濾液の濃縮により、追加のピリドン沈殿を生ぜしめ、多成分カップリングの全体的収率を改良した。
GP1の例示：
６−シクロプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
Figure 0005475441
17.9gの酢酸アンモニウム（233mモル、７当量）、3.5mlのシアノ酢酸メチル（40mモル、1.2当量）、3.8mlの１−シクロプロピル−エタノン（38mモル、1.15当量）及び５gの４−ニトロベンズアルデヒド（33mモル、１当量）の反応により、3.23gの生成物（11.5mモル、35％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.82 (br. s, 1 H); 8.37 (d, 2 H); 7.88 (d, 2 H); 6.10 (s, 1 H); 2.00 (m, 1 H); 1.00 - 1.25 (m, 4 H)。
一般的方法２（GP2）：トリフレート形成（スキーム1及び５を参照のこと）：
DCM (1mモルのピリドン当たり8ml)中、それぞれのピリドン（１当量）の溶液に、ピリジン（1.5当量）、及び続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.5当量）を0℃で滴下した。他方では、反応を追加のDCMを伴わないで、ピリジンにおいて実施した。得られる混合物を徐々に室温に暖め、そして撹拌を２時間、続けた。その反応混合物を、DCMにより希釈し、そして水により急冷した。水性層をDCMにより抽出し、そして組合された有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２−ピリジルトリフレートを得た。
GP２の例示：
トリフルオロメタンスルホン酸 3-シアノ-6-シクロプロピル-4-(4-ニトロ- フェニル)-ピリジン-2-イルエステルの調製：
Figure 0005475441
純粋なピリジン中、1.5gの６−シクロプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（5.3mモル、１当量）、及び、2.69mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物(16mモル、３当量)の反応により、1.49gの生成物(3.6mモル、68％の収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 8.41 (d, 2 H); 7.78 (d, 2 H); 7.40 (s, 1 H); 2.15 (m, 1 H); 1.20 - 1.30 (m, 4 H)。
一般方法３（GP3）：ニトロ還元（スキーム1及び３を参照のこと）：
それぞれのニトロ化合物（１当量）を、エタノール（1mモルのニトロ化合物当たり5〜7ml）に溶解し、そしてSnCl2・2H2O（５当量）により、少しずつアルゴンの向流下で処理した。得られるスラリーを激しく撹拌し、そして70℃に30〜120分間、加熱した。その反応混合物を25％NH3溶液（1mモルのニトロ化合物当たり25ml）中に注ぎ、EtOAcにより抽出し、組合された有機層をブラインにより２度、洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られるアニリンを通常、追加の精製段階を伴わないで続く反応のために使用した。
GP3の例示：
トリフルオロメタンスルホン酸 4-(4-アミノ-フェニル)-3-シアノ-6- シクロプロピル-ピリジン-2-イルエステルの調製：
Figure 0005475441
GP３に類似して、20mlのエタノール中、1.49gのトリフルオロメタンスルホン酸 3-シアノ-6-シクロプロピル-4-(4-ニトロ- フェニル)-ピリジン-2-イルエステル（3.6mモル、１当量）と、4.1gの塩化錫（II）二水和物（18.19mモル、５当量）との反応により、1.2gの所望のアニリン（3.1mモル、86％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 7.76 (s, 1 H); 7.51 (d, 2 H); 6.70 (d, 2 H); 5.92 (br. s, 2 H); 2.31 (m, 1 H); 1.15 - 1.20 (m, 2 H); 0.96 - 1.00 (m, 2 H)。
一般方法4 (GP4)：ウレア形成（スキーム1及び４を参照のこと）：
それぞれのアニリン（１当量）を、DCM（1mモルのアニリン当たり4ml）に溶解し、そしてそれぞれ市販のイソシアネート（１〜1.2当量）により処理した。反応混合物を、TLCが出発アニリンの完全な消費（通常16時間）を示すまで、室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ほとんどの場合、粗ウレアを、さらに精製しないで、続く環化に使用し、しかしながら、不完全なウレア形成の場合（TlCにより判断される場合）、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理を精製のために適用した。
GP4の例示：
トリフルオロメタンスルホン酸 3-シアノ-6-シクロプロピル-4-｛4-[3-(2-フルオロ‐フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-ピリジン-2-イルエステルの調製：
Figure 0005475441
GP４に類似して、200gのトリフルオロメタンスルホン酸 4-(4-アミノ-フェニル)-3-シアノ-6- シクロプロピル-ピリジン-2-イルエステル（0.522mモル）と、71μgの１−フルオロ−２−イソシアネート−ベンゼンとの反応により、１７９mgの生成物（0.343mモル、66％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.42 (1 H); 8.69 (1 H); 8.10 (1 H); 7.83 (1 H); 7.61 - 7.74; (4 H); 7.21 (1 H); 7.11 (1 H); 7.00 (1 H); 2.32 (1 H); 1.19 (2 H); 0.99 (2 H)。
一般方法５(GP５)：ピラゾロピリジン形成（スキーム1及び４を参照のこと）：
粗又は精製されたウレア（１当量；GP4に比較して）を、１−PrOH（1mモルのウレア当たり12〜15ml）に溶解し、そして任意には、Et3N（1.5当量）、及び続いて、それぞれ市販の80％ヒドラジン水和物（１〜３当量）又は置換されたヒドラジン（１〜３当量）により処理した。得られる混合物を100℃で３時間、撹拌し、真空下で濃縮し、そしてピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理、続いて再結晶化及び/又は分離用HPLC精製により単離した。
GP５の例示：
1 -[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- 3-(2-フルオロ‐フェニル)-ウレアの調製：
Figure 0005475441
GP５に類似して、１−プロパノール中、175mgトリフルオロメタンスルホン酸 3-シアノ-6-シクロプロピル-4-｛4-[3-(2-フルオロ‐フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-ピリジン-2-イルエステル（0.336mモル）と、62μlの80％ヒドラジン水和物との反応により、35mgの生成物(0.087mモル、26％の収率)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 11.95 (1 H); 9.26 (1 H); 8.60 (1 H); 8.12 (1 H); 7.59 (2 H); 7.50 (2 H); 7.20 (1 H); 7.10 (1 H); 6.99 (1 H); 6.80 (1 H); 4.45 (2 H); 2.15 (1 H); 0.94 (4 H)。
1 -[4-(3-アミノ-6-シクロ‐プロピル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- 3-ｍ‐トリル-ウレアの調製：
Figure 0005475441
1H-NMR: (d6-DMSO, 400 MHz): 11.96 (s, 1 H); 8.83 (s, 1 H); 8.61 (s, 1 H); 7.60 (d, 2 H); 7.48 (d, 2 H); 7.26 (br. s, 1 H); 7.20 (m, 1 H); 7.12 (t, 1 H); 6.81 (s, 1 H); 6.77 (br. d, 1 H); 4.46 (br. s, 2 H); 2.25 (s, 3 H); 2.15 (m, 1 H); 0.96 (m, 4 H)。
1 -[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- 3-フェニル-ウレアの調製：
Figure 0005475441
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 11.97 (1 H); 8.91 (1 H); 8.78 (1 H); 7.63 (2 H); 7.45 - 7.59 (4 H); 7.30 (2 H); 6.99 (1 H); 6.86 (1 H); 4.48 (2 H); 2.19 (1 H); 1.00 (4 H)。
一般的方法６（GP６）：1H−ピラゾロピリジンのN1−アルキル化（スキーム４を参照のこと）：
それぞれ1H−ピラゾロピリジンを、アルゴン雰囲気下で無水DMF中、それぞれのアルキルハロゲン化物の溶液を滴下し、そして撹拌を50℃で１時間、続けた。[それぞれのハロゲン化物が単に塩（例えば、塩酸塩又は臭酸塩）として入手できる場合、この塩は、DMFに溶解され、そしてEt3Nにより処理され、そして得られるスラリーを、Milliporeフィルターを通しての濾過に基づいて、脱陽子化された1H−ピラゾロピリジンに添加した。]その反応混合物を、EtOAcにより希釈し、水により急冷し、水性層をEtOAにより抽出し、そして組合された有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー処理、任意には続く再結晶化又は分離用HPLC精製により、所望するアルキル化されたピラゾロピリジンを生成した。
一般的方法７（GP７）：トリホスゲン‐介在性ウレア形成（スキーム２を参照のこと）：
アニリン（1.2当量）を、10mlのアセトニトリルに溶解し、そしてトリホスゲン（0.2mモル、0.4当量）により処理し、そして室温で１時間、撹拌し、この後、２−ピリジルトリフレート（例えば、一般式５の）を添加し、そして撹拌を室温で16時間、続けた。反応混合物を濃縮し、そして粗ウレアを、カラムクロマトグラフィーにより精製し、又は追加の精製段階を伴わないで、続くヒドラジンによる環化（GP5に記載される）に使用した。
一般方法８（GP8）：スルホニル化及びピラゾロピリジン形成（スキーム１（Aは-S(O) 2 -である）を参照のこと）：
それぞれのアニリン（１当量）の溶液を、THF中、トリエチルアミン（1.5当量）及びそれぞれの塩化スルホニル（1.1当量）により処理し、そしてTLCが出発アニリンの完全なターンオーバーを示すまで、室温で撹拌した。その後、反応混合物を、氷冷却された1Nの塩酸中に注いだ。それを10分間、撹拌し、そして次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥した。粗スルホニルアミドを、精製しないで、続く環化に使用するか、又はさらに、カラムクロマトグラフィーにより精製した。粗又は精製されたスルホニルアミドを、１−PrOHに溶解し、そして任意には、Et3N(1.5当量)及び続いて、80％ヒドラジン水和物（１〜３当量）又は置換されたヒドラジン（１〜３当量）により処理した。得られる混合物を100℃で３時間、撹拌し、真空下で濃縮し、そしてピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、続く再結晶化及び/又は分離用HPLC精製により単離した。
GP8の例示：
N-[4-(3-アミノ-6-シクロ‐プロピル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- ベンゼン-スルホンアミドの調製：
Figure 0005475441
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 11.98 (s, 1 H); 10.56 (s, 1 H); 7.78 (d, 2 H); 7.50 - 7.65 (m, 3 H); 7.41 (d, 2 H); 7.20 (d, 2 H); 6.74 (s, 1 H); 4.35 (s, 2 H); 2.10 (m, 1 H); 0.90 (m, 4 H)。
N-[4-(3-アミノ-6-シクロ‐プロピル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- 4-メチル‐ベンゼンスルホンアミドの調製：
Figure 0005475441
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 11.92 (s, 1 H); 10.70 (s, 1 H); 7.67 (d, 2 H); 7.41 (d, 2 H); 7.32 (d, 2 H); 7.19 (d, 2 H); 6.73 (s, 1 H); 4.32 (s, 2 H); 2.30 (s, 3 H); 2.12 (m, 1 H); 0.92 (m, 4 H)。
N-[4-(3-アミノ-6-シクロ‐プロピル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- 3-ニトロ‐ベンゼンスルホンアミドの調製：
Figure 0005475441
1H-NMR (d6-DMS0, 300 MHz): 11.96 (s, 1 H); 10.73 (s, 1 H); 8.51 (m, 1 H); 8.42 (br. d, 1 H); 8.16 (br. d, 1 H); 7.73 (t, 1 H); 7.46 (d, 2 H); 7.22 (d, 2 H); 6.75 (s, 1 H); 4.30 (s, 2 H); 2.12 (m, 1 H); 0.91 (m, 4 H)。
N-[4-(3-アミノ-6-シクロ‐プロピル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- 3-メチル‐ベンゼンスルホンアミドの調製：
Figure 0005475441
1H-NMR (d6-DMS0, 400 MHz): 11.97 (s, 1 H); 10.74 (s, 1 H); 7.58 (m, 1 H); 7.40 - 7.50 (m, 5 H); 7.20 (d, 2 H); 6.76 (s, 1 H); 4.32 (s, 2 H); 2.30 (s, 3 H); 2.10 (m, 1 H); 0.93 (m, 4 H)。
一般的方法９（GP９）：アミド形成及び環化：
それぞれアニリン（１当量）を、DCM（１モルのアニリン当たり12ml）に溶解し、そしてピリジン（1.5当量）及びそれぞれのカルボン酸塩化物（1.2当量；塩化チオニルによるそれぞれのカルボン酸の処理、続く真空下での濃縮により調製された）により処理した。反応混合物を、TLCが出発アニリンの完全な消費を示すまで（通常16時間）、室温で撹拌した。反応混合物を、NaHCO3により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮した。ほとんどの場合、粗アミドを、さらに精製しないで、続く環化に使用し、しかしながら、不完全なアミド形成の場合（TlCにより判断される場合）、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理を精製のために適用した。粗又は精製されたアミドを、１−PrOHに溶解し、そして任意には、Et3N（1.5当量）及び続いて、80％ヒドラジン水和物又は置換されたヒドラジン（１〜３当量）により処理した。得られる混合物を、100℃で３時間、撹拌し、真空下で濃縮し、そしてピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理、続いて再結晶化及び/又は分離用HPLC精製により単離した。
一般的方法10（GP10）：エステル鹸化剤：
カルボン酸エステルを、エタノール及び水酸化ナトリウム水溶液（１M）により処理し、そして80℃で３時間、撹拌した。その冷溶液に、同じ体積の水を添加した。その混合物をクエン酸の20％溶液により酸性化した。沈殿物を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥し、カルボン酸を生成した。
一般的方法11（GP11）：アミド形成：
カルボン酸（１当量）を、DCMに懸濁し、そしてアミン（1.3当量）及び４−メチルモルホリン（５当量）により処理した。その懸濁液を室温で10分間、撹拌し、そして氷により冷却した。２，４，６−トリプロピル−[１，３，５，２，４，６]トリオキサ−トリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（T3P；２当量）を添加し、そしてその溶液を室温で一晩、撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液に取り、そして撹拌した。沈殿物を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥し、アミドを生成した。いくつかの場合、追加の精製段階（フラッシュカラムクロマトグラフィー及び/又は分離用HPLC）が必要であった。
中間体1.1：
1-[5-シアノ-4-(4-ニトロ‐フェニル)-6-オキソ-1 ,6-ジヒドロ-ピリジン-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製。
Figure 0005475441
GP1に類似して、28.9gの酢酸アンモニウム（375mモル、８当量）、５mlのシアノ酢酸エチル（47.3mモル、１当量）、7.32gの１−アセチル−シクロプロパンカルボン酸−エチルエステル（47mモル、１当量）及び7.08gの４−ニトロベンズアルデヒド（47mモル、１当量）の反応により、7.2gの生成物（43％の収率）を得た。
1H-NMR (dδ-DMSO; 300 MHz): 13.12 (br. s, 1 H); 8.38 (d, 2 H); 7.94 (d, 2 H); 6.51 (br. s, 1 H); 4.10 (q, 2 H); 1.49 (br. s, 4 H); 1.16 (t, 3 H)。
中間体1.2：
1 -[5-シアノ-4-(4-ニトロ‐フェニル)-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ- ピリジン-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製。
Figure 0005475441
GP２に類似して、320mlのDCM中、7.2gの中間体1.1（20.4mモル、１当量）、2.5mlの無水ピリジン（30.6mモル、1.5当量）、及び5.14mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物（30.6mモル、1.5当量）の反応により、4.2gの２−ピリジルトリフレート（8.65mモル、43％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.47 (d, 2 H); 8.25 (s, 1 H); 8.05 (d, 2 H); 4.14 (q, 2 H); 1.75 (m, 2 H); 1.62 (m, 2 H); 1.17 (t, 3 H)。
中間体1.3：
1 -[4-(4-アミノ-フェニル)-5-シアノ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ- ピリジン-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製。
Figure 0005475441
GP３に類似して、200mlのエタノール中、3.8gの中間体1.2（7.8mモル、１当量）と、8.83gの塩化錫（II）二水和物（39.1mモル、５当量）との反応により、3.57gのアニリン（7.38mモル、94％の収率）を得、これをさらに精製しないで使用した。
1H-NMR (dβ-DMSO; 300 MHz): 8.01 (s, 1 H); 7.55 (d, 2 H); 6.72 (d, 2 H); 6.00 (br. s, 2 H); 4.13 (q, 2 H); 1.66 (m, 2 H); 1.56 (m, 2 H); 1.16 (t, 3 H)。
中間体1.4：
1-｛5-シアノ-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェニル]-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ピリジン-2-イル｝-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製。
Figure 0005475441
GP４に類似して、15mlのDCM中、890mgの中間体1.3（1.95mモル、１当量）と、0.25mlのイソシアネートベンゼン（2.35mモル、1.2当量）との反応により、820mgのウレア（1.43mモル、73％の収率）を得、これをさらに精製しないで使用した。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.08 (s, 1 H); 8.83 (s, 1 H); 8.14 (s, 1 H); 7.72 (m, 4 H); 7.48 (d, 2 H); 7.30 (m, 2 H); 7.00 (m, 1 H); 4.15 (q, 2 H); 1.71 (m, 2 H); 1.60 (m, 2 H); 1.18 (t, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 575 (100 %)。
中間体1.5：
1 -(5-シアノ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4-｛4-[3-(3-トリフルオロ- メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-ピリジン-2-イル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製。
Figure 0005475441
GP４に類似して、150mlのDCM中、3.3gの中間体1.4（7.25mモル、１当量）と、1.63gの１−イソシアネート−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（8.7mモル、1.2当量）との反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理による精製の後、3.78gのウレア（5.9mモル、８１％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.22 (s, 1 H); 9.21 (s, 1 H); 8.15 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.73 (m, 4 H); 7.60 (m, 1 H); 7.54 (m, 1 H); 7.34 (m, 1 H); 4.15 (q, 2 H); 1.71 (m, 2 H); 1.60 (m, 2 H); 1.18 (t, 3 H)。
中間体1.6：
1 -｛3-アミノ-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェニル]-1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-6-イル｝-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製。
Figure 0005475441
GP５に類似して、20mlの１−PrOH中、中間体1.4（420mg、0.73mモル、１当量）と、１10μlの80％ヒドラジン水和物（2.19mモル、３当量）との反応により、242mgの１H-ピラゾロピリジン（0.53mモル、72％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMS0; 300 MHz): 12.19 (br. s, 1 H); 8.92 (br. s, 1 H); 8.76 (br. s, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.53 (m, 2 H); 7.48 (m, 2 H); 7.30 (m, 2 H); 7.02 (s, 1 H); 6.99。
中間体1.7：
1 -[3-アミノ-4-(4-ニトロ‐フェニル)-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]- シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製。
Figure 0005475441
GP５に類似して、55mlの１−PrOH中、中間体1.4（1.1g、2.27mモル、１当量）と、330μlの80％ヒドラジン水和物（6.8mモル、３当量）との反応により、0.83gの１H-ピラゾロピリジン（2.26mモル、99％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 12.37 (s, 1 H); 8.38 (d, 2 H); 7.87 (d, 2 H); 7.16 (s, 1 H); 4.67 (br. s, 2 H); 4.09 (q, 2 H); 1.54 (m, 2 H); 1.52 (m, 2 H); 1.13 (t, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 368 (100 %)。
中間体2.1：
1-[5-シアノ-4-(3-ニトロ‐フェニル)-6-オキソ-1 ,6-ジヒドロ-ピリジン-2-イル]- シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製。
Figure 0005475441
GP1に類似して、30.8gの酢酸アンモニウム（400mモル）、11.3gのシアノ酢酸エチル（100mモル）、15.6gの１−アセチル−シクロプロパンカルボン酸−エチルエステル（100mモル）及び15.1gの３−ニトロベンズアルデヒド（100mモル）の反応により、3.5gの生成物（10％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 13.10 (br. s, 1 H); 8.45 (s, 1 H); 8.40 (d, 1 H); 8.15 (d, 1 H); 7.85 (t, 1 H); 6.60 (br. s, 1 H); 4.10 (q, 2 H); 1.50 (m, 4 H); 1.20 (t, 3 H)。
中間体2.2：
1 -[5-シアノ-4-(3-ニトロ‐フェニル)-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ- ピリジン-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製。
Figure 0005475441
GP２に類似して、150mlのDCM中、4.7gの中間体2.1（13mモル）、4.2mlの無水ピリジン（53mモル）、及び3.5mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物（21mモル）の反応により、4.8gの２−ピリジルトリフレート（74％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.63 (br. s, 1 H); 8.48 (d, 1 H); 8.30 (s, 1 H); 8.24 (d, 1 H); 7.95 (t, 1 H); 4.15 (q, 2 H); 1.75 (m, 2 H); 1.65 (m, 2 H); 1.20 (t, 3 H)。
中間体2.3：
1-[4-(3-アミノ-フェニル)-5-シアノ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ- ピリジン-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製。
Figure 0005475441
GP３に類似して、100mlのエタノール中、2.07gの中間体2.2（4.26mモル、１当量）と、4.81gの塩化錫（II）二水和物（21.3mモル、５当量）との反応により、1.4gのアニリン（3.07mモル、72％の収率）を得、これをさらに精製しないで使用した。
1H-NMR (de-DMSO; 300 MHz): 8.09 (s, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 6.81 (d, 1 H); 6.78 (d, 1 H); 5.49 (br. s, 2 H); 4.14 (q, 2 H); 1.72 (m, 2 H); 1.60 (m, 2 H); 1.17 (t, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 456。
中間体2.4：
1 -(5-シアノ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4-｛3-[3-(3- トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-ピリジン-2-イル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製。
Figure 0005475441
GP４に類似して、50mlのDCM中、1.1gの中間体2.3（1.95mモル、１当量）と、0.54gのイソシアネートベンゼン（2.9mモル、1.2当量）との反応により、1.6gのウレア（2.5mモル、100％の収率）を得、これをさらに精製しないで使用した。
1H-NMR (Ci6-DMSO; 300 MHz): 9.17 (s, 1 H); 9.12 (s, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.91 (s, 1 H); 7.66 (d, 1 H); 7.57 (m, 2 H); 7.52 (t, 1 H); 7.37 (d, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 4.16 (q, 2 H); 1.73 (m, 2 H); 1.62 (m, 2 H); 1.19 (t, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 643。
中間体3.1：
1 -(5-シアノ-4-｛4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-6- トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ピリジン-2-イル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製。
Figure 0005475441
GP４に類似して、25mlのDCM中、0.95gの中間体1.3（2.1mモル、１当量）と、0.38gの２−フルオロ−５−メチル−１−イソシアネートベンゼン（2.5mモル、1.2当量）との反応により、1.0gのウレア（66％の収率）を得、これをさらに精製しないで使用した。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.45 (s, 1 H); 8.64 (s, 1 H); 8.15 (s, 1 H); 7.99 (d, 1 H); 7.76 (d, 2 H); 7.70 (d, 2 H); 7.13 (dd, 1 H); 6.83 (m, 1 H); 4.14 (q, 2 H); 2.28 (s, 3 H); 1.71 (m, 2 H); 1.60 (m, 2 H); 1.18 (t, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 607。
次の合成中間体4.1〜4.17を、市販の１−シクロプロピル−エタノン、１−シクロブチル−エタノン、１−シクロへキシル−エタノン、１−（２−フェニル−シクロプロピル）−エタノン、又は（３−アセチル−２，２−ジメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル（市販のシス−ピノン酸から、当業者に知られているように、標準エステル化プロトコールにより入手できる）から出発して、前述の反応に類似して合成した。
Figure 0005475441
Figure 0005475441
Figure 0005475441
Figure 0005475441
Figure 0005475441
例化合物の調製：
例化合物1.1：
1 -｛3-アミノ-1 -メチル-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェニル]-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6- イル｝-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製：
Figure 0005475441
GP５に類似して、20mlの１−PrOH中、420mgの中間体1.4（0.73mモル）と、120μlのメチルヒドラジン（2.2mモル、３当量）との反応により、219mgのピラゾロピリジン（0.46mモル、64％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.94 (br. s, 1 H); 8.77 (br. s, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.55 (m, 2 H); 7.47 (m, 2 H); 7.30 (m, 2 H); 7.03 (s, 1 H); 6.99 (m, 1 H); 4.68 (br. s, 2 H); 4.10 (q, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 1.54 (s, 4 H); 1.14 (t, 3 H)。
例化合物1.2：
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製：
Figure 0005475441
GP５に類似して、150mlの１−PrOH中、3.78gの中間体1.5（5.9mモル）と、940μlのメチルヒドラジン（17.7mモル、３当量）との反応により、2.5gのピラゾロピリジン（4.7mモル、79％の収率）を得た。
11H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.14 (br. s, 1 H); 9.07 (br. s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.68 (d, 2 H); 7.60 (m, 1 H); 7.54 (m, 3 H); 7.33 (m, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 4.68 (br. s, 2 H); 4.10 (q, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 1.54 (s, 4 H); 1.14 (t, 3 H)。
例化合物1.3：
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸の調製：
Figure 0005475441
GP10に類似して、20mlのエタノール中、0.96gの例化合物1.2（1.78mモル、１当量）と、2.67mlの水酸化ナトリウム溶液（2.67mモル、1.5当量）との反応により、880mgの所望する生成物（97％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.61 (br. s, 1 H); 9.15 (br. s, 1 H); 9.07 (br. s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.68 (m, 2 H); 7.60 (m, 1 H); 7.55 (m, 3 H); 7.33 (m, 1 H); 7.05 (br. s, 1 H); 4.65 (br. s, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 1.53 (s, 2 H); 1.50 (s, 2 H)。
例化合物1.4：
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 メチルアミドの調製：
Figure 0005475441
GP11に類似して、10mlのDCM中、234mgの例化合物1.3（0.46mモル、１当量）と、0.23mlのメチルアミン（THF中、２M;0.46mモル、１当量）、0.25mlの４−メチルモルホリン（５当量）及び0.54mlの２，４，６−トリプロピル−[１，３，５，２，４，６]トリオキサ−トリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（T3P；２当量）との反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理の後、40mgの所望する生成物（17％の収率）を得た。
1H-NMR (de-DMSO; 400 MHz): 9.18 (br. s, 1 H); 9.10 (br. s, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.67 (m, 2 H); 7.60 (m, 1 H); 7.53 (m, 3 H); 7.45 (m, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 6.86 (s, 1 H); 4.68 (br. s, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 2.59 (d, 3 H); 1.37 (m, 2 H); 1.28 (m, 2 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 524。
例化合物1.5：
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 エチルアミドの調製：
Figure 0005475441
GP11に類似して、25mlのDCM中、430mgの例化合物1.3（0.84mモル、１当量）と、0.7mlのエチルアミン（THF中、２M;1.1mモル、1.3当量）、0.46mlの４−メチルモルホリン（５当量）及び１mlの２，４，６−トリプロピル−[１，３，５，２，４，６]トリオキサ−トリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（T3P；２当量）との反応により、440mgの所望する生成物（97％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.23 (br. s, 1 H); 9.15 (br. s, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.74 (m, 1 H); 7.67 (m, 2 H); 7.61 (m, 1 H); 7.53 (m, 3 H); 7.33 (m, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 4.67 (br. s, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.11 (q, 2 H); 1.37 (m, 2 H); 1.31 (m, 2 H); 1.00 (t, 3 H)。
例化合物1.6：
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 イソプロピルアミドの調製：
Figure 0005475441
GP11に類似して、10mlのDCM中、205mgの例化合物1.3（0.4mモル、１当量）と、0.07mlのイソプロピルアミン（0.86mモル、２当量）、0.22mlの４−メチルモルホリン（５当量）及び0.47mlの２，４，６−トリプロピル−[１，３，５，２，４，６]トリオキサ−トリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（T3P；２当量）との反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理の後、110mgの所望する生成物（50％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.16 (br. s, 1 H); 9.07 (br. s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.89 (d, 1 H); 7.66 (m, 2 H); 7.60 (m, 1 H); 7.53 (m, 3 H); 7.32 (d, 1 H); 6.80 (s, 1 H); 4.67 (br. s, 2 H); 3.96 (sept, 1 H); 3.79 (s, 3 H); 1.38 (m, 2 H); 1.35 (m, 2 H); 1.08 (d, 6 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 552 (100 %)。
例化合物1.7：
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 フェニルアミドの調製：
Figure 0005475441
GP11に類似して、９mlのDCM中、202mgの例化合物1.3（0.4mモル、１当量）と、36.85mlのアニリン（0.4mモル、１当量）、0.22mlの４−メチルモルホリン（５当量）及び0.47mlの２，４，６−トリプロピル−[１，３，５，２，４，６]トリオキサ−トリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（T3P；２当量）との反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理の後、123mgの所望する生成物（53％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.12 (s, 1 H); 9.16 (br. s, 1 H); 9.07 (br. s, 1 H); 8.03 (s, 1 H); 7.62 (m, 5 H); 7.53 (m, 3 H); 7.30 (m, 3 H); 7.05 (m, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 4.69 (br. s, 2 H); 3.82 (s, 3 H); 1.55 (m, 2 H); 1.52 (m, 2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 586 (100 %)。
次の例化合物1.8〜1.15を、例化合物1.3とそれぞれのアミンとの反応により、GP11及び前述の中間体1.4〜1.7に類似して調製した：
Figure 0005475441
Figure 0005475441
Figure 0005475441
Figure 0005475441
例化合物2.1：
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 アミドの調製：
Figure 0005475441
Synt．Comm．1990， 20, 1203に類似して、２mlのDCM中、148mgの例化合物1.2（0.27mモル、1.4当量）と、0.39mlのナトリウムメトキシド溶液（メタノール中、0.5M、0.2mモル、１当量）及び42.44mgのホルムアミド（0.94mモル、4.8当量）との反応により、分離用HPLCによる精製の後、21mgの所望する生成物(15％の収率)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.16 (br. s, 1 H); 9.08 (br. s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.67 (m, 2 H); 7.60 (m, 1 H); 7.54 (m, 3 H); 7.33 (m, 1 H); 7.11 (br. s, 2 H); 6.89 (s, 1 H); 4.66 (br. s, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 1.39 (m, 2 H); 1.31 (m, 2 H)。
例化合物3.1：
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛3-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-yt)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製：
Figure 0005475441
GP５に類似して、75mlの１−PrOH中、1.7gの中間体2.4（2.65mモル）と、420μlのメチルヒドラジン（7.94mモル、３当量）との反応により、1.3gのピラゾロピリジン（91％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.15 (s, 1 H); 9.06 (s, 1 H); 8.02 (s, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.59 (d, 1 H); 7.53 (m, 2 H); 7.49 (t, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 7.21 (d, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 4.78 (br. s, 2 H); 4.11 (q, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 1.56 (s, 4 H); 1.16 (t, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 539。
例化合物3.2：
1-(3-アミノ-1 -メチル-4-｛3-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸の調製：
Figure 0005475441
GP10に類似して、26mlのエタノール中、1.3gの例化合物3.1（2.41mモル、１当量）と、3.62mlの水酸化ナトリウム溶液（3.62mモル、1.5当量）との反応により、所望する生成物（61％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.60 (br. s, 1 H); 9.13 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.00 (s, 1 H); 7.71 (s, 1 H); 7.61 (d, 1 H); 7.55 (m, 2 H); 7.49 (t, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 7.21 (d, 1 H); 7.08 (s, 1 H); 4.76 (br. s, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 1.54 (s, 2 H); 1.52 (s, 2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 511。
例化合物3.3：
1 -(3-アミノ-1-メチル-4-｛3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 メチルアミドの調製：
Figure 0005475441
GP11に類似して、10mlのDCM中、200mgの例化合物3.2（0.39mモル、１当量）と、0.29mlのメチルアミン（0.59mモル、1.5当量）、0.22mlの４−メチルモルホリン（５当量）及び0.46mlの２，４，６−トリプロピル−[１，３，５，２，４，６]トリオキサ−トリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（T3P；２当量）との反応により、200mgの所望する生成物（97％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.14 (s, 1 H); 9.06 (s, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.72 (s, 1 H); 7.60 (d, 1 H); 7.55 (d, 1 H); 7.52 (t, 1 H); 7.50 (d, 1 H); 7.48 (d, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 7.20 (d, 1 H); 6.88 (s, 1 H); 4.78 (br. s, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 2.58 (d, 3 H); 1.38 (m, 2 H); 1.29 (m, 2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 524。
例化合物3.4：
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛3-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 ジメチルアミドの調製：
Figure 0005475441
GP11に類似して、20mlのDCM中、200mgの例化合物3.2（0.39mモル、１当量）と、0.29mlのジメチルアミン（0.59mモル、1.5当量）、0.22mlの４−メチルモルホリン（５当量）及び0.46mlの２，４，６−トリプロピル−[１，３，５，２，４，６]トリオキサ−トリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（T3P；２当量）との反応により、165mgの所望する生成物（78％の収率）を得た。
1H-NMR ((d6-DMSO; 400 MHz): 9.16 (s, 1 H); 9.07 (s, 1 H); 8.02 (s, 1 H); 7.73 (s, 1 H);7.59 (d, 1 H); 7.52 (m, 2 H); 7.49 (t, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 7.19 (d, 1 H); 6.62 (s, 1 H);4.77 (br. s, 2 H); 3.77 (s, 3 H); 2.92 (s, 3 H); 2.87 (s, 3 H); 1.55 (m, 2 H); 1.35 (m, 2H)。MS (ESI): [M+H]+ = 538。
例化合物3.5：
1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛3-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 シクロプロピルアミドの調製：
Figure 0005475441
GP11に類似して、15mlのDCM中、250mgの例化合物3.2（0.49mモル、１当量）と、37mgのシクロプロピルアミン（0.65mモル、1.33当量）、0.27mlの４−メチルモルホリン（５当量）及び0.58mlの２，４，６−トリプロピル−[１，３，５，２，４，６]トリオキサ−トリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（T3P；２当量）との反応により、197mgの所望する生成物（73％の収率）を得た。
1H-NMR ((d6-DMSO; 400 MHz): 9.15 (s, 1 H); 9.06 (s, 1 H); 8.02 (s, 1 H); 7.90 (d, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.59 (d, 1 H); 7.50 (m, 2 H); 7.48 (t, 1 H); 7.31 (d, 1 H); 7.17 (d, 1 H); 6.81 (s, 1 H); 4.75 (br. s, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 2.69 (m, 1 H); 1.37 (m, 2 H); 1.34 (m, 2 H); 0.57 (m, 2 H); 0.45 (m, 2 H)。
例化合物4.1：
1 -(3-アミノ-4-｛4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 -メチル-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製：
Figure 0005475441
GP５に類似して、50mlの１−PrOH中、１gの中間体3.1（1.65mモル）と、０．２６mlのメチルヒドラジン（4.95mモル、３当量）との反応により、0.7gのピラゾロピリジン（84％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.30 (s, 1 H); 8.57 (m, 1 H); 8.00 (dd, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.55 (d, 2 H); 7.12 (dd, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 6.82 (m, 1 H); 4.68 (br. s, 2 H); 4.10 (q, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H); 1.54 (s, 4 H); 1.14 (t, 3 H)。
例化合物4.2：
1 -(3-アミノ-4-｛4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 -メチル-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸の調製：
Figure 0005475441
GP10に類似して、15mlのエタノール中、0.7gの例化合物4.1（1.39mモル、１当量）と、2.09mlの水酸化ナトリウム溶液（2.09mモル、1.5当量）との反応により、600mgの所望する生成物（91％の収率）を得た。
例化合物4.3：
1 -(4-｛3-アミノ-1 -メチル-6-[1 -(ピロリジン-1 -カルボニル)-シクロプロピル]-1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-4-イル｝-フェニル)-3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレアの調製：
Figure 0005475441
GP11に類似して、15mlのDCM中、200mgの例化合物4.2（0.42mモル、１当量）と、0.052mlのピロリジン（0.63mモル、1.5当量）、0.23mlの４−メチルモルホリン（５当量）及び0.5mlの２，４，６−トリプロピル−[１，３，５，２，４，６]トリオキサ−トリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（T3P；２当量）との反応により、125mgの所望する生成物（56％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.31 (s, 1 H); 8.57 (m, 1 H); 8.00 (dd, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.50 (d, 2 H); 7.12 (dd, 1 H); 6.82 (m, 1 H); 6.62 (s, 1 H); 4.66 (br. s, 2 H); 3.76 (s, 3 H); 3.39 (m, 2 H); 3.18 (m, 2 H); 2.28 (s, 3 H); 1.74 (m, 4 H); 1.49 (m, 2 H); 1.35 (m, 2 H)。
例化合物4.4：
1 -(3-アミノ-4-｛4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 -メチル-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 ジメチルアミドの調製：
Figure 0005475441
GP11に類似して、15mlのDCM中、200mgの例化合物4.2（0.42mモル、１当量）と、0.32mlのジメチルアミン（0.63mモル、1.5当量）、0.23mlの４−メチルモルホリン（５当量）及び0.5mlの２，４，６−トリプロピル−[１，３，５，２，４，６]トリオキサ−トリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（T3P；２当量）との反応により、136mgの所望する生成物（64％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.31 (s, 1 H); 8.57 (m, 1 H); 8.00 (dd, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.51 (d, 2 H); 7.12 (dd, 1 H); 6.82 (m, 1 H); 6.58 (s, 1 H); 4.67 (br. s, 2 H); 3.76 (s, 3 H); 2.91 (s, 3 H); 2.86 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H); 1.54 (m, 2 H); 1.34 (m, 2 H)。
例化合物4.5：
1 -(3-アミノ-4-｛4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 -メチル-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 シクロプロピルアミドの調製：
Figure 0005475441
GP11に類似して、15mlのDCM中、200mgの例化合物4.2（0.42mモル、１当量）と、36.1mlのシクロプロピルアミン（0.63mモル、1.5当量）、0.23mlの４−メチルモルホリン（５当量）及び0.5mlの２，４，６−トリプロピル−[１，３，５，２，４，６]トリオキサ−トリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（T3P；２当量）との反応により、178mgの所望する生成物（82％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.31 (s, 1 H); 8.58 (m, 1 H); 8.00 (dd, 1 H); 7.91 (d, 1 H); 7.65 (d, 2 H); 7.51 (d, 2 H); 7.12 (dd, 1 H); 6.82 (m, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 4.67 (br. s, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 2.70 (m, 1 H); 2.28 (s, 3 H); 1.37 (m, 2 H); 1.33 (m, 2 H); 0.59 (m, 2 H); 0.43 (m, 2 H)。
例化合物5.1：
1 -[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1 -メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレアの調製：
Figure 0005475441
GP５に類似して、90mlの１−PrOH中、1.42gの中間体4.1（2.49mモル）と、0.4mlのメチルヒドラジン（7.47mモル、３当量）との反応により、1.1gのピラゾロピリジン（95％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.15 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 (d, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 6.83 (s, 1 H); 4.58 (br. s, 2 H); 3.73 (s, 3 H); 2.21 (m, 1 H); 1.02 (m, 4 H))。
例化合物6.1：
1 -[4-(3-アミノ-6-シクロブチル-1 -メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレアの調製：
Figure 0005475441
GP５に類似して、41mlの１−PrOH中、755mgの中間体4.5（1.29mモル）と、0.21mlのメチルヒドラジン（3.88mモル、３当量）との反応により、490mgのピラゾロピリジン（79％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.14 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.60 (d, 1 H); 7.53 (d, 2 H); 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 4.62 (br. s, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.74 (m, 1 H); 2.38 (m, 2 H); 2.31 (m, 2 H); 2.02 (m, 1 H); 1.87 (m, 1 H)。
例化合物7.1：
1 -[4-(3-アミノ-6-シクロヘキシル-1 -メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレアの調製：
Figure 0005475441
GP５に類似して、105mlの１−PrOH中、2.04gの中間体4.9（3.33mモル）と、0.53mlのメチルヒドラジン（9.99mモル、３当量）との反応により、1.38gのピラゾロピリジン（81％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.13 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.60 (d, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 6.80 (s, 1 H); 4.61 (br. s, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 2.77 (m, 1 H); 1.91 (m, 2 H); 1.82 (m, 2 H); 1.72 (m, 1 H); 1.61 (m, 2 H); 1.39 (m, 2 H); 1.27 (m, 1 H)。
例化合物8.1：
1 -｛4-[3-アミノ-1 -メチル-6-(2-フェニル-シクロプロピル)-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]- フェニル｝-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレアの調製：
Figure 0005475441
GP５に類似して、32mlの１−PrOH中、659mgの中間体4.13（1.02mモル）と、0.16mlのメチルヒドラジン（3.06mモル、３当量）との反応により、415mgのピラゾロピリジン（75％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.13 (s, 1 H); 9.02 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.60 (d, 3 H); 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d, 3 H); 7.22 (d, 2 H); 7.13 (t, 2 H); 7.05 (t, 1 H); 6.59 (s, 1 H); 4.52 (br. s, 2 H); 3.66 (s, 3 H); 2.73 (m, 2 H); 2.01 (m, 1 H); 1.51 (m, 1 H)。
例化合物8.2：
[3-(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジメチルシクロブチル]-酢酸 メチル エステルの調製：
Figure 0005475441
GP５に類似して、100mlの１−PrOH中、1.85gの中間体4.17（2.7mモル）と、0.44mlのメチルヒドラジン（8.28mモル、3.06当量）との反応により、1.13gのピラゾロピリジン（72％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.13 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 (m, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.53 (m, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 6.64 (s, 1 H); 4.62 (br. s, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.59 (s, 3 H); 3.44 (m, 1 H); 2.54 (m, 1 H); 2.38 (m, 3 H); 2.19 (m, 1 H); 1.27 (s, 3 H); 0.62 (s, 3 H)。
例化合物8.3：
[3-(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジメチルシクロブチル]-酢酸の調製：
Figure 0005475441
GP10に類似して、17mlのエタノール中、407mgの例化合物8.2（0.7mモル、１当量）と、1.05mlの水酸化ナトリウム溶液（1.05mモル、1.5当量）との反応により、384mgの所望する生成物（97％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.01 (br. s, 1 H); 9.12 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 (m, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.53 (m, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 6.64 (s, 1 H); 4.62 (br. s, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.41 (m, 1 H); 2.47-2.12 (m, 5 H); 1.28 (s, 3 H); 0.62 (s, 3 H)。
例化合物8.4：
2-[3-(3-アミノ-1-メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジメチルシクロブチル]-N,N-ジメチルアセトアミドの調製：
Figure 0005475441
GP11に類似して、16.28mlのDCM中、369mgの例化合物8.3（0.65mモル、１当量）と、0.49mlのジメチルアミン（0.98mモル、1.5当量）、0.36mlの４−メチルモルホリン（５当量）及び0.77mlの２，４，６−トリプロピル−[１，３，５，２，４，６]トリオキサ−トリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（T3P；２当量）との反応により、181mgの所望する生成物（31％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.14 (s, 1 H); 9.06 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 (m, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.52 (m, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 6.63 (s, 1 H); 4.62 (br. s, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.44 (m, 1 H); 2.98 (s, 3 H); 2.81 (s, 3 H); 2.44 (m, 1 H); 2.33 (m, 3 H); 2.16 (m, 1 H); 1.28 (s, 3 H); 0.62 (s, 3 H)。
例化合物8.5：
2-[3-(3-アミノ-1-メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジメチルシクロブチル]-N-シクロプロピル-アセトアミドの調製：
Figure 0005475441
GP11に類似して、38.46mlのDCM中、691mgの例化合物8.3（1.22mモル、１当量）と、0.17mlのシクロプロピルアミン（2.44mモル、２当量）、0.67mlの４−メチルモルホリン（５当量）及び1.44mlの２，４，６−トリプロピル−[１，３，５，２，４，６]トリオキサ−トリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（T3P；２当量）との反応により、354mgの所望する生成物（48％の収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.13 (s, 1 H); 9.06 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.84 (d, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 (m, 1 H); 7.54 (d, 2 H); 7.52 (m, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 6.61 (s, 1 H); 4.61 (br. s, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.31 (m, 1 H); 2.58 (m, 1 H); 2.44-1.95 (m, 5 H); 1.25 (s, 3 H); 0.61 (s, 3 H); 0.59 (m, 2 H); 0.36 (m, 2 H)。
本発明の次の例化合物9.1〜9.50を、ウリア形成のためのそれぞれのイソシアネート及び環化段階におけるメチルヒドラジンを用いる上記方法を適用して得る。（GP4及びGP5を参照のこと）：
Figure 0005475441
Figure 0005475441
Figure 0005475441
Figure 0005475441
本発明の次の例化合物10.1〜10．25を、それぞれのアニリンからのトリホスゲン‐介在性ウレア形成（スキーム２及びGP7を参照のこと）及び続くメチルヒドラジンによる環化を包含する、上記方法を適用して入手できる：
Figure 0005475441
Figure 0005475441
Figure 0005475441
本発明の次の例化合物11.1〜11．18を、ウリア形成のためのそれぞれのイソシアネート又はアニリン、及び環化段階における高く置換されたヒドラジンを用いての上記方法及びGP6に記載されるような続くアルキル化（スキーム4を参照のこと）を適用して入手できる）：
Figure 0005475441
Figure 0005475441
本発明の次の例化合物12.1〜12.17を、基質２aから出発しての上記方法を適用して入手できる（スキーム６を参照のこと）：
Figure 0005475441
Figure 0005475441
本発明の次の例化合物13.1〜13.28を、GP8に記載されるようなスルホンアミド形成又は他方ではアミド形成により、前記に記載されるようなウレア形成段階を置換することにより入手できる：
Figure 0005475441
Figure 0005475441
生物学的データ：
アッセイ１：Tie2 ELISAアッセイ：
Tie2キナーゼ活性のインヒビターとしての本発明の化合物の細胞活性を、次に記載されるようにして、Tie2 ELISAアッセイを用いて測定した。選択マーカーとしてDHFR欠失を用いて、Tie2による既知技法により安定してトランスフェクトされるCHO細胞培養物を、アンジオポイエチン−２により刺激する。Tie2受容体の特異的自己リン酸化は、捕獲のための抗−Tie2抗体及び検出としてHRPに結合されるリン酸チロシン抗体を用いてのサンドイッチ−ELISAにより定量化する。
材料：
無菌の96ウェル組織培養プレート、Greiner；
96ウェルFluoroNuncプレート MaxiSorp Surface C, Nunc；
DMSOにおける化合物希釈のための96ウェルプレートポリプロピレン；
CHO Tie2/DHFR（トランスフェクトされた細胞）；
PBS−；PBS＋＋、DMSO；
リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドを有さないGlutamax-Iを含むMEMα培地（Gibco #32561-029）（透析の後、10％FCS及び１％PenStrepを含む）；
溶解緩衝液：１錠剤“完全”プロテアーゼインヒビター
１カップバナデート（1ml＞40mg/ml；作業溶液2mM）
Duschl-Pufferを添加し、50mlにする
pH7.6
被覆緩衝液（pH9.6）中、抗−TIE−II抗体（1：425）
原液：1.275mg/ml＞作業：3μg/ml
PBST：２本のボトルPBS（10×）＋10mlのTween, VE−水により満たす；
VE−水中、RotiBlock（１：10）
３％TopBlackにおいて１：10000で接合された抗−ホスホチロシンHRP
PBST中、３％TopBlock
BM化学発光ELISA基質（POD）
溶液B：溶液A(１：100)
SF9細胞培養培地
SF9細胞培養培地中、Ang2-Fc
細胞実験：
96ウェル組織培養プレートにおいて５×104個の細胞/ウェル/98μlで分散する、
37℃/5％CO2でインキュベートする、
24時間後、所望する濃度に従って化合物を添加する、
また、化合物を有さない対照及び刺激された値に、２μlのDMSOを添加し、
そして室温で数分間、混合し、
100μlのAng2-Fcをすべてのウェルに添加し、但し昆虫培地を受ける対照を除き、
37℃で20分間インキュベートし、
PBS＋＋により３度、洗浄し、
ウェル当たり100μlの溶解緩衝液を添加し、そして室温で数分間、振盪し、
ELISAのために使用する前、溶解物を20℃で貯蔵する。
サンドイッチ−ELISAの性能：
96ウェルFluoroNunc プレート MaxiSorp Surface C, Nuncを、被覆緩衝液（pH9.6）中、抗−Tie2 Mab (1:425)により、4℃で一晩、100μl/ウェルで被覆し、
PBSTにより２度、洗浄し、
VE−水中、RotiBlock（１：10）により、250μl/ウェルでプレートを阻止し、
振盪しながら、室温で２時間、又は４℃で一晩インキュベートし、
PBSTにより２度、洗浄し、
融解された溶解物をウェルに添加し、そして４℃で一晩、振盪しながらインキュベートし、
PBSTにより２度、洗浄し、
３％TopBlock（PBST中、3％ TopBlock）において１：10000で接合された抗−ホスホチロシンHRPを、100μl/ウェルで添加し、そして振盪下で一晩インキュベートし、
PBSTにより６度、洗浄し、
BM 化学発光 ELISA 基質(POD)溶液１及び２（１：100）を、100μl/ウェルで添加し、
LumiCountにより発光を決定する。
アッセイ２：キナーゼ予備活性化を伴わないでのTie−２−キナーゼHTRF−アッセイ：
本発明の化合物のTie2−阻害活性を、次に記載されるようにして、２つのTie2 HTRFアッセイを用いて定量化した。
昆虫細胞（Hi-5）において発現され、そしてグルタチオン−セファロース親和性クロマトグラフィーにより精製される、GST、及びTie-2の細胞内ドメインの組換え融合タンパク質をキナーゼとして使用した。他方では、市販のGST−Tie2−融合タンパク質（Upstate Biotechnology, Dundee, Scotland）も使用され得る。キナーゼ反応のための基質として、Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)から購入され得るビオチニルカされたペプチドビオチン−Ahx- EPKDDAYPLYSDFG（アミド形でのC−末端）を使用した。リン酸化された生成物の検出を、リン酸化された基質、ビオチンに結合するストレプタビジン−Xlent（SA−XLent）、及びリン酸化されたチロシンに結合する、ユーロピウムクリプテート−ラベル抗−ホスホチロシン抗体PT66から成るトリマー検出複合体により特異的に達成する。
Tie-2（3.5ng/測定点）を、5μlのアッセイ緩衝液[50 mMの Hepes/NaOH pH 7, 1O mMの MgCl2, 0.5 mM のMnCl2, 1.0 mM のジチオトレイトール, 0.01% のNP40, プロテアーゼインヒビター混合物 (Roche からの"完全 w/o EDTA", 2.5 ml 当たり1 錠剤), 1 % (v/v)の ジメチルスルホキシド]において、10μMのアデノシン−三リン酸（ATP）及び１μMの基質ペプチド（ビオチン-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2）の存在下で、異なった濃度の試験化合物（0μM、及び0.001〜20μMの範囲での濃度）と共に22℃で60分間インキュベートした。反応を、EDTA（90mM）及びHTRF（均質の時間決定された蛍光）検出試験ストレプタビジン−XLent（0.2μM、Cis Biointernational, Marcoule, Franceからの）を含む水性緩衝液（25mMのHepes/MaOH、pH7.5、0.28％（w/v）のウシ血清アルブミン）５μl及びPT66−Eu−キレート（0.3ng/μl；Perkin Elmerからのユーロピウム−キレートによりラベルされた抗−ホスホチロシン抗体）の添加により停止した。
得られる混合物を、22℃で１時間インキュベートし、ストレプタビジン−XLent及びPT66−Eu−キレートへのビオチニル化されたリン酸化されたペプチドの結合を可能にした。続いて、リン酸化された基質ペプチドの量を、PT66−Eu−キレートからストレプタビジン−XLentへの共鳴エネルギー移行の測定により評価した。従って、350nmでの励起の後、620nm及び665nmでの蛍光の発光を、HTRFリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)又はViewlux (Perkin-Elmer)により測定した。665nm及び622nmでの発光の比率を、リン酸化された基質ペプチドの量についての尺度として採用した。データを標準化し（インヒビターを含まない酵素反応＝0％阻害、すべての他のアッセイ成分が、しかし酵素を含まない酵素反応＝100％阻害）、そしてIC50値を、内部でのソフトウェアを用いて、４種のパラメーターの適合により計算した。
アッセイ３：キナーゼ予備活性化を伴わないでのTie−２−キナーゼHTRF−アッセイ：
昆虫細胞（Hi-5）において発現され、そしてグルタチオン−セファロース親和性クロマトグラフィーにより精製される、GST、及びTie-2の細胞内ドメインの組換え融合タンパク質をキナーゼとして使用した。キナーゼ反応のための基質として、Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)から購入され得るビオチニルカされたペプチドビオチン−Ahx- EPKDDAYPLYSDFG（アミド形でのC−末端）を使用した。
活性化に関しては、Tie-2を、アッセイ緩衝液[50 mMの Hepes/NaOH pH 7, 1O mMの MgCl2, 0.5 mM のMnCl2, 1.0 mM のジチオトレイトール, 0.01% のNP40, プロテアーゼインヒビター混合物 (Roche からの"完全 w/o EDTA", 2.5 ml 当たり1 錠剤)]において、250μMのアデノシン−三リン酸（ATP）の存在下で、濃度12.5ng/μlで22℃で20分間インキュベートした。
続くキナーゼ反応に関しては、前活性化されたTie-2（3.5ng/測定点）を、5μlのアッセイ緩衝液[50 mMの Hepes/NaOH pH 7, 1O mMの MgCl2, 0.5 mM のMnCl2, 0.1mMのナトリウムオルト−バナデート、1.0 mM のジチオトレイトール, 0.01% のNP40, プロテアーゼインヒビター混合物 (Roche からの"完全 w/o EDTA", 2.5 ml 当たり1 錠剤), 1 % (v/v)の ジメチルスルホキシド]において、10μMのアデノシン−三リン酸（ATP）及び１μMの基質ペプチド（ビオチン-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2）の存在下で、異なった濃度の試験化合物（0μM、及び0.001〜20μMの範囲での濃度）と共に22℃で60分間インキュベートした。反応を、EDTA（90mM）及びHTRF（均質の時間決定された蛍光）検出試験ストレプタビジン−XLent（0.2μM、Cis Biointernational, Marcoule, Franceからの）を含む水性緩衝液（25mMのHepes/MaOH、pH7.5、0.28％（w/v）のウシ血清アルブミン）５μl及びPT66−Eu−キレート（0.3ng/μl；Perkin Elmerからのユーロピウム−キレートによりラベルされた抗−ホスホチロシン抗体）の添加により停止した。
得られる混合物を、22℃で１時間インキュベートし、ストレプタビジン−XLent及びPT66−Eu−キレートへのビオチニル化されたリン酸化されたペプチドの結合を可能にした。続いて、リン酸化された基質ペプチドの量を、PT66−Eu−キレートからストレプタビジン−XLentへの共鳴エネルギー移行の測定により評価した。従って、350nmでの励起の後、620nm及び665nmでの蛍光の発光を、HTRFリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)又はViewlux (Perkin-Elmer)により測定した。665nm及び622nmでの発光の比率を、リン酸化された基質ペプチドの量についての尺度として採用した。データを標準化し（インヒビターを含まない酵素反応＝0％阻害、すべての他のアッセイ成分が、しかし酵素を含まない酵素反応＝100％阻害）、そしてIC50値を、内部でのソフトウェアを用いて、４種のパラメーターの適合により計算した。
アッセイ４：cKIT-キナーゼ HTRFアッセイ：
本発明の化合物のc-Kit-阻害活性を、次に記載されるようにして、c-kit HTRFアッセイを用いて定量化した。
SF−９細胞において発現されたヒトc-kitのGST−標識された組換えキナーゼドメインを、キナーゼとして使用した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチニル化されたポリ−（Glu, Tyr）（Cis biointemational, France）を使用した。
c-kitを、5μlのアッセイ緩衝液[50 mMのHepes/NaOH pH 7.0, 1 mMのMnCl2、5mMのMnCl2、1.0mM のジチオトレイトール、0.1mMのナトリウムオルト-バナデート、10 μMのアデノシン-三リン酸(ATP)、1.3μg/mlの基質、0.001％（v/v）のNonidet-P40(Sigma)、1 % (v/v) のジメチルスルホキシド]において、異なった濃度の試験化合物の存在下で22℃で30分間インキュベートした。c-kitの濃度を、酵素ロットの活性に依存して調節し、そして線状範囲でアッセイを有するよう適切に選択された。反応を、EDTA水溶液（50mMのHEPES/NaOH (pH7.0)中、80mMのEDTA、0.2％（w/v）ウシ血清アルブミン）中、HTRF検出試薬（0.1μMのストレプタビジン−Xlent及び1nMのPT66-Eu−キレート、Perkin Elmerからのユーロピウム−キレートラベルされた抗−ホスホチロシン抗体）の溶液5μlの添加により停止した。
得られる混合物を、22℃で１時間インキュベートし、ストレプタビジン−XLent及びPT66−Eu−キレートへのビオチニル化されたリン酸化されたペプチドの結合を可能にした。続いて、リン酸化された基質ペプチドの量を、PT66−Eu−キレートからストレプタビジン−XLentへの共鳴エネルギー移行の測定により評価した。従って、350nmでの励起の後、620nm及び665nmでの蛍光の発光を、HTRFリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)又はViewlux (Perkin-Elmer)により測定した。665nm及び622nmでの発光の比率を、リン酸化された基質ペプチドの量についての尺度として採用した。データを標準化し（インヒビターを含まない酵素反応＝0％阻害、すべての他のアッセイ成分が、しかし酵素を含まない酵素反応＝100％阻害）、そしてIC50値を、内部でのソフトウェアを用いて、４種のパラメーターの適合により計算した。
本発明の化合物は、Tie2の有能なインヒビターとしての酵素及び細胞活性を有する。本発明の化合物は、それらの選択性プロフィール、例えばcKitキナーゼ活性のそれらの有意に低い能力の阻害において、類似する従来技術の化合物（下記の参照のこと）とは異なることが見出された。従って、本発明の化合物は、内皮細胞に対して、それらのキナーゼ阻害活性を主に発揮し、ところが類似する従来技術の化合物は、内皮細胞及び非内皮細胞の両者に対してそれらの活性を発揮する。標的外の細胞活性は、治療副作用、特に長期処理適用の危険性を高めるので、従来技術の化合物とは有意に異なる選択性プロフィールを有する本発明の化合物は、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖を伴う疾病の処理のための小分子装備の有能なTie2インヒビターのより必要とされる付加物である。
基準目的のために、次の従来技術の化合物が、上記アッセイにおいて記載されている。化合物の選択は、対応する特許記録における記載の利用可能性、例えば６位置で置換されていないピラゾロピリジンに限定される、WO2006/050109号における実際に例示される構造空間により案内されている。
Figure 0005475441
Figure 0005475441
活性データが、次の表に与えられている。IC50値は、pIC50値、すなわちモル濃度でのlogIC50に転換された。
Figure 0005475441
選択性−対−ckit：IC 50 アッセイ４/IC 50 アッセイ２
一般的注意：
当業者は、前述の情報及び当業者において入手できる情報を用いて、本発明を十分な程度まで利用できると思われる。変更及び修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかである。すべての出版物、特許出願及び上記に引用される特許は、引用により本明細書に組込まれる。
上記及び下記に示される表題は、一定の情報が本出願に見出され得るガイダンスを意味し、そのような表題に基づく情報が見出され得る、本出願における単なる源を意味するものではない。

Claims (46)

  1. 下記一般式（I）：
    Figure 0005475441
     [式中、R1は、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
    R2は、R7により任意に置換されたC3-C10-シクロアルキルを表し；
    R3は、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノから成る群から選択され；
    R4、R5、R6、R7、R8は、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)Rb、- S(O)2Rb、-ORC、-NRd1Rd2、-OP(O)(ORC) 2 から成る群から選択され、ここでR4、R5、R6及びR7のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され、そしてR8のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1度、置換され；
    Raは、水素又はC1-C6-アルキルから成る群から選択され；
    Rbは、ヒドロキシル、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2 、アリール及びC1 -C6-アルキルから成る群から選択され；
    Rcは、水素、-C(O)Rb、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール又は-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORc又は-OP(O)(ORc)2により１度、置換され；
    Rd1、Rd2は、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 、-S(O)2Rb又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ハロゲン、ヒドロキシ又は-ORC、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORC)2基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
    Rd1及びRd2は、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、NRd1、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され、そして任意には、-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
    Aは、-C(O)-、-C(S)-、-C(=NRa)-、-C(O)NRa-、-C(=NRa)NRa-、-S(O)2-、-S(O)(=NRa)-、-S(=NRa)2-、-C(S)NRa-、-C(O)C(O)-、-C(O)C(O)NRa-、C(O)NRaC(O)-、-C(S)NRaC(O)-及び -C(O)NRaC(S)-から成る群から選択され；
    Bは、結合、又はC1-C6-アルキレン、C3-C10-シクロアルキレン、C3-C10-ヘテロシクロアルキレンから成る群から選択された基であり；
    D、Eは、お互い独立して、アリーレン又はヘテロアリーレンであり；そして
    qは、０，１又は２の整数を表し、
    ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い]で表される化合物、又はその塩又はN−酸化物。
  2. R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
    R2が、R7により任意に置換されたC3-C10-シクロアルキルを表し；
    R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノから成る群から選択され；
    R4、R5、R6、R7、R8が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)Rb、- S(O)2Rb、 -ORC、 -NRd1Rd2、-OP(O)(ORC) 2 から成る群から選択され、ここでR4、R5、R6及びR7のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され、そしてR8のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1度、置換され；
    Raが、水素又はC1-C6-アルキルから成る群から選択され；
    Rbが、ヒドロキシル、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2、アリール及びC1-C6-アルキルから成る群から選択され；
    Rcが、水素、-C(O)Rb、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール又は-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORc又は-OP(O)(ORc)2により１度、置換され；
    Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 、-S(O)2Rb又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ハロゲン、ヒドロキシ又は-ORC、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORC)2基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
    Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、NRd1、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され、そして任意には、-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
    Aが、-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-、-C(S)NRa-、-C(O)C(O)-、-C(O)C(O)NRa-、C(O)NRaC(O)-、-C(S)NRaC(O)-及び -C(O)NRaC(S)-から成る群から選択され；
    Bが、結合、又はC1-C6-アルキレン、C3-C10-シクロアルキレン、C3-C10-ヘテロシクロアルキレンから成る群から選択された基であり；
    Dが、フェニレンであり；
    Eが、フェニレン、又は5-もしくは6-員のヘテロアリーレンであり；そして
    qは、０又は１の整数を表し、
    ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い請求項１記載の化合物。
  3. R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
    R2が、R7により任意に置換されたC3-C10-シクロアルキルを表し；
    R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノから成る群から選択され；
    R4、R5、R6、R7、R8が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-ORC、-NRd1Rd2、-OP(O)(ORC) 2 から成る群から選択され、ここでR4、R5、R6及びR7のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され、そしてR8のC1-C6-アルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル及びC3-C10-シクロアルキルは任意には、R8により1度、置換され；
    Raが、水素又はC1-C6-アルキルから成る群から選択され；
    Rbが、ヒドロキシル、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2、アリール及びC1-C6-アルキルから成る群から選択され；
    Rcが、水素、-C(O)Rb、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール又は-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORc又は-OP(O)(ORc)2により１度、置換され；
    Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 、-S(O)2Rb又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、-ORC、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORC)2基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
    Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、NRd1、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され、そして任意には、-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
    Aが、-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2 -から成る群から選択され；
    Bが、結合、又はC1-C6-アルキレン、C3-C10-シクロアルキレンから成る群から選択された基であり；
    Dが、パラ−フェニレンであり；
    Eが、フェニレン、又は5-もしくは6-員のヘテロアリーレンであり；そして
    qは、０又は１の整数を表し、
    ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い請求項１又は２記載の化合物。
  4. R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
    R2が、R7により任意に置換されたC3-C6-シクロアルキルを表し；
    R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノから成る群から選択され；
    R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ORcから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2から成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O) 2 R b 、ORc、NRd1Rd2から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2から成る群から選択され；
    Raが、水素であり；
    Rbが、-ORC、-NRd1Rd2及びC1-C6-アルキルから成る群から選択され；
    Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
    Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
    Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、NRd1、及び酸素から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
    Aが、-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-から成る群から選択され；
    Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンから成る群から選択された基であり；
    Dが、パラ−フェニレンであり；
    Eが、 フェニレンであり；そして
    qが、０の整数を表し、
    ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
    R2が、R7により任意に置換されたC3-C6-シクロアルキルを表し；
    R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノから成る群から選択され；
    R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR c から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され；
    Raが、水素であり；
    Rbが、-ORC、-NRd1Rd2及びC1-C6-アルキルから成る群から選択され；
    Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
    Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
    Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、NRd1、及び酸素から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
    Aが、-C(O)NRa-であり；
    Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンから成る群から選択された基であり；
    D が、パラ−フェニレンであり；
    Eが、フェニレンであり；そして
    qが、０の整数を表し、
    ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
    R2が、シクロプロピルを表し；
    R3が、水素、メチル、フルオロから成る群から選択され；
    R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、OR c から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され；
    Raが、水素であり；
    Rbが、-ORC、及び-NRd1Rd2 から成る群から選択され；
    Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
    Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
    Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、NRd1、及び酸素から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
    Aが、-C(O)NRa-であり；
    Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンから成る群から選択された基であり；
    Dが、パラ−フェニレンであり；
    Eが、フェニレンであり；そして
    qが、０の整数を表し、
    ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. R1が、C1-C6-アルキルを表し；
    R2が、R7により任意に置換されたC3-C6-シクロアルキルを表し；
    R3が、水素、メチル、又はフルオロから成る群から選択され；
    R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、OR c から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され；
    Raが、水素であり；
    Rbが、-ORC、及び-NRd1Rd2 から成る群から選択され；
    Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
    Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
    Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、NRd1、及び酸素から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
    Aが、-C(O)NRa-であり；
    Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンから成る群から選択された基であり；
    Dが、パラ−フェニレンであり；
    Eが、フェニレンであり；そして
    qが、０の整数を表し、
    ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  8. R1が、C1-C6-アルキルを表し；
    R2が、シクロプロピルであり；
    R3が、水素、メチル、又はフルオロから成る群から選択され；
    R4が、ハロゲン、水素、C1-C3-アルキル、又はC1-C3-ハロアルキルから成る群から選択され；
    R5が、水素、C1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-ハロアルコキシ、ハロゲン、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、R8により置換され；
    R8が、-ORc、及びNRd1Rd2 から成る群から選択され；
    Raが、水素であり；
    Rcが、水素、及びC1-C3-アルキルから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2により、１又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
    Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C3-アルキルから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-ORC基により、１又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
    Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、NRd1、及び酸素から成る群のメンバーにより、１度、中断され；
    Aが、-C(O)NRa-であり；
    Bが、結合であり；
    Dが、パラ−フェニレンであり；
    Eが、フェニレンであり； そして
    qが、０の整数を表し、
    ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
    R2が、R7により任意に置換されたC3-C6-シクロアルキルを表し；
    R3が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノから成る群から選択され；
    R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、OR c から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され；
    Raが、水素であり；
    Rbが、-ORC、及び-NRd1Rd2 から成る群から選択され；
    Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
    Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
    Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、NRd1、及び酸素から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
    Aが、-C(O)-又は‐S(O)2-であり；
    Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンから成る群から選択された基であり；
    Dが、パラ−フェニレンであり；
    Eが、フェニレンであり；そして
    qが、０の整数を表し、
    ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  10. R1が、-C(O)Rbを表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はお互い独立して、R6により１又は複数回、置換され；
    R2が、シクロプロピルを表し；
    R3が、水素、メチル、又はフルオロから成る群から選択され；
    R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、OR c から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R6が、水素、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され；
    Raが、水素であり；
    Rbが、-ORC、及び-NRd1Rd2 から成る群から選択され；
    Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
    Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
    Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、NRd1、及び酸素から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
    Aが、-C(O)-又は‐S(O)2-であり；
    Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンから成る群から選択された基であり；
    Dが、パラ−フェニレンであり；
    Eが、フェニレンであり；そして
    qが、０の整数を表し、
    ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い請求項１〜４又は９のいずれか１項記載の化合物。
  11. R1が、C1-C6-アルキルを表し；
    R2が、R7により任意に置換されたC3-C6-シクロアルキルを表し；
    R3が、水素、メチル、又はフルオロから成る群から選択され；
    R4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、OR c から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R5が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R7が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、R8により１又は複数回、置換され；
    R8が、C1-C6-ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、-C(O)Rb、-S(O)2 Rb、ORc、NRd1Rd2 から成る群から選択され；
    Raが、水素であり；
    Rbが、-ORC、及び-NRd1Rd2 から成る群から選択され；
    Rcが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
    Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルから成る群から選択され、又は基-C(O)RC 又は -C(O)NRd1Rd2を表し、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-ORC又は-C(O)Rb基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、置換され、そしてC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
    Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、NRd1、及び酸素から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され；
    Aが、-C(O)-又は‐S(O)2-であり；
    Bが、結合、又はC1-C3-アルキレン、C3-シクロアルキレンから成る群から選択された基であり；
    Dが、パラ−フェニレンであり；
    Eが、フェニレンであり；そして
    qが、０の整数を表し、
    ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い請求項１〜４又は９のいずれか１項記載の化合物。
  12. R1が、C1-C6-アルキルを表し；
    R2が、シクロプロピルであり；
    R3が、水素、メチル、又はフルオロから成る群から選択され；
    R4が、ハロゲン、水素、C1-C3-アルキル、又はC1-C3-ハロアルキルから成る群から選択され；
    R5が、水素、C1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-ハロアルコキシ、ハロゲン、ORc、NRd1Rd2から成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、R8により置換され；
    R8が、-ORc、NRd1Rd2から成る群から選択され；
    Raが、水素であり；
    Rcが、水素、及びC1-C3-アルキルから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2により、１又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-ORcにより１度、置換され；
    Rd1、Rd2が、お互い独立して、水素、C1-C3-アルキルから成る群から選択され、ここでC1-C3-アルキルは任意には、-ORC基により、１又は複数回、置換され、そしてC1-C3-アルキルは任意には、-NRd1Rd2基により１度、置換されるか；又は
    Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は任意には、NH、NRd1、及び酸素から成る群のメンバーにより、１度、中断され；
    Aが、-C(O)-であり；
    Bが、C1-アルキレン又はC 3 -シクロアルキレンであり；
    Dが、パラ−フェニレンであり；
    Eが、フェニレンであり； そして
    qが、０の整数を表し、
    ここで１又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い請求項１〜４、９、10及び11のいずれか１項記載の化合物。
  13. 下記群：
    1 -｛3-アミノ-1 -メチル-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェニル]-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6- イル｝-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 メチルアミド;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 エチルアミド;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 イソプロピルアミド;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 フェニルアミド;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)- アミド;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)- アミド;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 ジメチルアミド;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 ジエチルアミド;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 シクロプロピルアミド;
    1 -(4-｛3-アミノ-1 -メチル-6-[1 -(ピロリジン-1 -カルボニル)-シクロプロピル]-1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-4-イル｝-フェニル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 アミド;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛3-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-yt)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル;
    1-(3-アミノ-1 -メチル-4-｛3-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸;
    1 -(3-アミノ-1-メチル-4-｛3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 メチルアミド;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛3-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 ジメチルアミド;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛3-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 シクロプロピルアミド;
    1 -(3-アミノ-4-｛4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 -メチル-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル;
    1 -(3-アミノ-4-｛4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 -メチル-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸;
    1 -(3-アミノ-4-｛4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 -メチル-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 メチルアミド;
    1 -(4-｛3-アミノ-1 -メチル-6-[1 -(ピロリジン-1 -カルボニル)-シクロプロピル]-1 H-ピラゾロ[3,4- b]ピリジン-4-イル｝-フェニル)-3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレア；
    1 -(3-アミノ-4-｛4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 -メチル-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 ジメチルアミド;
    1 -(3-アミノ-4-｛4-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 -メチル-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 シクロプロピルアミド;
    1 -(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロパンカルボン酸 ジイソプロピルアミド;
    1 -[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1 -メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
    1 -[4-(3-アミノ-6-シクロブチル-1 -メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
    1 -[4-(3-アミノ-6-シクロヘキシル-1 -メチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
    1 -｛4-[3-アミノ-1 -メチル-6-(2-フェニル-シクロプロピル)-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]- フェニル｝-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
    [3-(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジメチルシクロブチル]-酢酸 メチル エステル;
    [3-(3-アミノ-1 -メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1 H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジメチルシクロブチル]-酢酸;
    2-[3-(3-アミノ-1-メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジメチルシクロブチル]-N,N-ジメチルアセトアミド;及び
    2-[3-(3-アミノ-1-メチル-4-｛4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジメチルシクロブチル]-N-シクロプロピル-アセトアミド；
    から選択される請求項１〜12のいずれか１項記載の化合物。
  14. 請求項１〜13のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製方法であって、下記一般式６：
    Figure 0005475441
     [式中、Xは、脱離基を表し、そしてA、B、D、E、Ra、R2、R3、R4、R5及びqは、請求項１〜13のいずれか１項に定義される通りである]
    で表される中間体化合物と、下記式6’:
    Figure 0005475441
     [式中、R1は、請求項１〜13のいずれか１項に定義される通りである]
    で表される置換されたヒドラジンとを反応せしめ、下記一般式（Ｉ）：
    Figure 0005475441
     [式中、A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及びqは、請求項１〜13のいずれか１項に定義される通りである]
    で表される化合物を供給する段階を含んで成る方法。
  15. 請求項１〜13のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製方法であて、下記一般式10：
    Figure 0005475441
     [式中、下記一般式：
    Figure 0005475441
     において、Pgは保護基を表し、そしてA、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及びqは、請求項１〜13のいずれか１項に定義される通りである]
    で表される中間体化合物を、保護解除し、下記一般式（Ｉ）：
    Figure 0005475441
     [式中、A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及びqは、請求項１〜13のいずれか１項に定義される通りである]
    で表される化合物を供給する段階を含んで成る方法。
  16. 請求項１〜13のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製方法であて、下記一般式11：
    Figure 0005475441
     [式中、A、B、D、E、Ra 、R 2、R3、R4、R5及びqは、請求項１〜13のいずれか１項に定義される通りである]
    で表される中間体化合物と、下記一般式11’：
    Figure 0005475441
     [式中、R1は請求項１〜13のいずれか１項に定義される通りであり、そしてX’は、脱離基である]
    で表される化合物とを反応し、下記一般式（I）：
    Figure 0005475441
     [式中、A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及びqは、請求項１〜13のいずれか１項に定義される通りである]
    で表される化合物を供給する段階を含んで成る方法。
  17. 請求項１〜13のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製方法であて、下記一般式Ib：
    Figure 0005475441
     [式中、A、B、D、E、Ra、R1 、R 3、R4、R5及びqは、請求項１〜13のいずれか１項に定義される通りである]
    で表される化合物と、下記一般式14：
    Figure 0005475441
     [式中、Rd1及びRd2は、請求項１〜13のいずれか１項に定義される通りである]
    で表される化合物とを反応させ、下記一般式Ic：
    Figure 0005475441
     [式中、A、B、D、E、Ra、R1 、R 3、R4、R5、Rd1、Rd2及びqは、請求項１〜13のいずれか１項に定義される通りである]
    で表される化合物を供給する段階を含んで成る方法。
  18. 請求項１〜13のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はN−酸化物、及び医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  19. 異常調節された血管増殖、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のための医薬組成物の製造のための請求項１〜13のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の使用。
  20. 前記疾病が、腫瘍及び/又はその転移である請求項19記載の使用。
  21. 前記疾病が、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患である請求項19記載の使用。
  22. 前記眼の脈管形成依存性疾病が、角膜移植片拒絶、年齢関連の黄斑変性である請求項21記載の使用。
  23. 前記疾病が、冠状及び末梢動脈疾患である請求項19記載の使用。
  24. 前記脈管形成に関連する炎症性疾患が、乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中及び腸疾患である請求項21記載の使用。
  25. 前記疾病が、腹水症、水腫、高高度損傷、低酸素誘発性脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は熱傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸促窮迫症候群、骨再吸収、良性増殖性疾患、良性前立腺肥大、瘢痕形成の低下を伴う傷病、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の低下、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血及び卵巣過剰刺激である請求項19記載の使用。
  26. 異常調節された血管増殖、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のための請求項18に記載の医薬組成物。
  27. 前記疾病が、腫瘍及び/又はその転移である請求項26記載の医薬組成物。
  28. 前記疾病が、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患である請求項26記載の医薬組成物。
  29. 前記眼の脈管形成依存性疾病が、角膜移植片拒絶、年齢関連の黄斑変性である請求項28記載の医薬組成物。
  30. 前記疾病が、冠状及び末梢動脈疾患である請求項26記載の医薬組成物。
  31. 前記脈管形成に関連する炎症性疾患が、乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中及び腸疾患である請求項28記載の医薬組成物。
  32. 前記疾病が、腹水症、水腫、高高度損傷、低酸素誘発性脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は熱傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸促窮迫症候群、骨再吸収、良性増殖性疾患、良性前立腺肥大、瘢痕形成の低下を伴う傷病、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の低下、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血及び卵巣過剰刺激である請求項26記載の医薬組成物。
  33. 請求項１〜13のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製のための請求項14記載の一般式６の化合物の使用。
  34. 請求項１〜13のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製のための請求項15記載の一般式10の化合物の使用。
  35. 請求項１〜13のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製のための請求項16記載の一般式11の化合物の使用。
  36. 請求項１〜13のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製のための請求項17記載の一般式1bの化合物の使用。
  37. 前記脱離基がOTf、Cl、F、OAc又はOMeである、請求項14に記載の方法。
  38. 前記保護基が、下記式10'：
    Figure 0005475441
     で表されるフタルイミドである、請求項15に記載の方法。
  39. 前記保護基がフタルイミドであり、ヒドラジンとの反応により保護解除を行う、請求項15に記載の方法。
  40. 前記脱離基が、OTf、Cl、Br、I、OMs(メタンスルホニル)又はOAcである、請求項16に記載の方法。
  41. 前記一般式Ibで表される化合物と前記一般式14で表される化合物との反応を、カップリング剤の存在下で行なう、請求項17に記載の方法。
  42. 前記カップリング剤がT3Pである、請求項41に記載の方法。
  43. 前記水腫が脳腫瘍関連の水腫である、請求項25に記載の使用。
  44. 前記良性増殖性疾患が筋腫である、請求項25に記載の使用。
  45. 前記水腫が脳腫瘍関連の水腫である、請求項32に記載の医薬組成物。
  46. 前記良性増殖性疾患が筋腫である、請求項32に記載の医薬組成物。
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