TW200815437A - Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same - Google Patents

Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same Download PDF

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Description

200815437 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於通式⑴之經取代胺基対η錢合物及龙 鹽、包括該經取代胺基化合物之醫藥組合物了 製備忒經取代胺基u比嗤并η比咬之方法以及其用途。 【先前技術】 不正常之血管增生在各種發炎疾病中扮演重要角色，尤 其是牛皮癖、延遲型過敏症、接觸性皮膚炎、氣喘、多發 性硬化、再狹窄、風濕性關節炎及發炎性腸疾病。不正; 之血管增生亦涉及新血管之眼睛疾病，如年齡相關之黃斑 病變及糠尿病視網膜病變。另外，持續之血管增生被認為 是癌症發展之一標誌（Hanahan，D.; Weinbei*g，Α· ee// 2000,切0，57)。雖然腫瘤最初以血管體生長或藉吸納既有 伯主血笞而生長，但生長尺寸超過數mm3係取決於引發之 血管新生長，以對腫瘤充分提供氧及營養成分。引發血管 生成為腫瘤大於某一尺寸之必要條件（稱為血管生成切換 點）。癌症細胞與腫瘤微環境間之錯綜複雜之發訊相互作 用網路約制了既有血管之血管增生引發作用。腫瘤對新生 血管作用之依存性已導致癌症療法之新治療範例（Ferrara 荨人之2005，435, 967; Carmeliet iVaiwre 2005， 932)。以小分子或抗體介導之相關訊號轉導路徑之抑制作 用阻斷腫瘤之新血管增生作用對延長目前持續使用之治療 選項產生大的希望。 心血管系統之發展涉及兩個主要階段。在最初血管生成 121166.doc 200815437 階段’僅在胚胎發展期間出㉟，血管芽細胞分化成内皮細 胞’接著形成初生血管網路。下一階段(稱為微血管生 成），涉及最初血管之重建及新血管萌生（Risau，W. 〜re 1997’ 3紙 671，Jain，R K 2〇〇3，夕，685)。生理 予上，血官生成發生在傷口癒合、肌肉生長、女性生理週 期及上述病症中。 已發現血管内皮生長因子（VEGF)族群之受體酪胺酸激 酶及Tie(具有免疫球蛋白及内皮生長因子同源區域之酪胺 酸激酶）受體酪胺酸激酶為發展中的血管生成及疾病有關 之血管生成兩者所必須（Ferrara等人之2〇〇3，p， 669 , Dumont等人之.乃⑼1994, & 1897 ;〜忱等人 之· Nature 1995, 376, ΊΟ) 〇 成人中，Tie2受體酪胺酸激酶係選擇性地表現於成年人 血管之内皮細胞（EC)上（Schlaeger等人· A" ☆ /· t/M 1997,以，3058)。免疫組織化學分析證明經歷血 ί生成之成鼠組織中的Tie2表現。彡ρ巢毛囊生成期間， Tie2係表現於進展中之黃體新血管中。針對第丨類轉膜 Tie2(亦稱為Tek)受體已確認出四種内生性配位體（促血管 生成素1至4)，但到目前為止並未確認出Tiel受體之配位 體。各種促血管生成素之細胞外Tie2區域與C-端似纖維蛋 白原區域之結合會導致明顯不同的細胞作用。此外，已推 斷Tiel與Tie2受體間之雜二聚化作用會影響配位體結合。
Angl與在EC上表現之Tie2之結合引發受體之交又膦醯化 作用及激酶活化作用，因此制約各種細胞内發訊路徑。 121166.doc 200815437
Tie2蛋白質之細胞内C-端尾部在Tie2發訊上扮演重要角色 (Shewchuk 等人· 2000，8，1105)。配位體結合 後，引發自其抑制構形移除C-尾端之構形改變，因此藉C-尾端中各種Tyr殘基之交叉膦醯化作用使激酶活化，隨後 發揮作為帶有用於磷醯酪胺酸-結合（PTB)位置之對接 (docking)位置之下游調節劑的作用。藉Tie2之Angl活化作 用所起始之細胞作用包含抑制EC細胞凋亡、刺激EC移行 及血管重整、抑制發炎基因表現及抑制血管滲透性 (Brindle等人.2006，仰，1014)。相對於EC 中之 VEGF-VEGFR發訊，Tie2之Angl活化不會刺激大多數公佈 之分析建立中之EC增生。
Tie2發訊之抗-細胞凋亡作用顯示主要係經由P13K-Akt 發訊軸所調節，該發訊軸係經由使Tie2 C-尾端中之P13K 之規則p85次單元與Y1102結合而活化（DeBusk #Λ·五印· Cell· Res. 2004，298, 167 ; Papapetropoulos等人· J. Biol· C/zem. 2000，275, 9102 ; Kim等人· C/rc. 2000，56, 24)。相反的，經活化Tie2受體之化學趨活反應下游需要 P13K與轉換體（adaptor)蛋白質Dok-R間之串訊（crosstalk)。 Dok_R經由其普列克底物蛋白（pleckstrin)同原序列（PH)區 域與P13K結合及經由其PTB區域與Tie2 C-尾端中之Y1108 同時結合之轉膜定位作用導致Dok-R之膦醯化作用及經由 Nek 及 Pak-Ι 之下游發訊（Jones 等人.Mo/. Ce// 5M/· 2003, 23, 2658 ； Master^ A. EMBO J. 2001，20，5919) ° 轉換體 蛋白質ShcA對Tie2 C-尾端Y1102之PI3K-介導補充亦相信 121166.doc 200815437 會引發細胞之快速生長及涉及内皮氧化氮合成酶（eN〇s)、 灶性黏附激酶（f0Cd adhesi〇n kinase^FAK)及 GTp 酶 及Racl活化之能動作用。Tie2發訊之其他下游調節物包含 轉換體蛋白質Grb2(其可調節Erkl/2刺激作用）及SHP_2磷酸 酶0 總之，Tie2路徑藉Angl之基礎活化作用相信係經由提供 EC之細胞存活訊號及藉由維持血管之EC内襯整體性而維 持成熟血管内皮之靜止及整體性（Peters等人户〜义 /form. iJes. 2004, 5P，51)。 相對於Angl，Ang2無法使EC上之Tie2活化，除非Ang2 以局/辰度存在或長期存在。然而，Ang2之作用係作為於經 Tle2轉染之非内皮細胞中之Tie2激動劑。Ang2-Tie2相互作 用之此前後依存性（context-dependence)之結構基礎迄今尚 未了解。 然而’内皮細胞中，Ang2之作用為Tie2拮抗劑且因此阻 斷 Angl 之激動活性（Maisonpierre 等人 1997，277, 55)。Ang2與Tie2結合可避免Angl-介導之Tie2活化，其會 造成血管不穩定且在無促血管生成刺激素如VEGf之下會 導致血管退化。雖然Angl於靜止血管如周皮層或平滑肌中 之血管内皮周細胞廣泛表現，但Ang2表現出現在持續血管 生成之區域中。Ang2可儲存於EC之細胞質中之Weibel-Palade體中，使血管在遭遇刺激時會快速的反應。
Angl及Ang2表現於卵巢黃體中，而Ang2位在增生血管 之前緣且Angl普遍位在該前緣後方。Ang2表現尤其因缺 121166.doc 200815437
氧而起始（PichhUe等人· /.扔〇/.以㈣2⑽心27p，i2i7i)。 Ang2在腫瘤血管中向上調節且代表最早之腫瘤徵兆之一。 在缺氧之腫瘤組織中，Ang2表現引發血管滲透性，且-在 例如促血管生成VEGF存在下·制約血管生成。在vegf介 導之EC增生及新形成血管之血管萌生熟成後再度需要經由 Angl使Tle2活化。因此’ Tie2活性之微妙平衡在血管增生 之早期以及後期階段中扮演樞紐的角色。該等發現使得 TW RTK成為因不正常之血管增生造成或相關之疾病中用 於抗企管生成療法之受矚目標乾。然而，仍需要呈現出若 單獨標靶該Tie2路徑是否足以達到有效的封鎖新血管生 成。對於某些疾病或疾病亞型，可能需要或更有效的封鎖 數種與血管生成相關之發訊路徑。 各種理論已經被討論以解釋Angl及八叩2對1^2下游發 訊狀況之不同效果。Angl及Ang2以結構上不同之方式與 Tie2細胞外區域結合可引發細胞内激酶區域中配位體_特異 性構形改變，其解釋不同細胞效果。然而基因突變研究指 向Ang 1及Ang2之類似結合位置。相反地，各種公開文獻 已著眼於Angl相對於Ang2之不同寡聚合狀態作為配位體 結合後不同受體多聚合狀態之基礎。僅在Angl以其四聚物 或更局專級結構存在時會起始EC中之Tie2活化，而Ang2 據報導係以其以自然狀態之均二聚物存在（Kim等人 j 5ζ·ο/· C/z 謂· 2005, 2仰，20126 ; Davis 等人.#如· 沁/· 2003，/0，38 ; Barton 等人.2005，73，825)。最 後，Angl或Ang2與額外的細胞特異性共同-受體之特異相 121166.doc -10- 200815437 互作用可擔負Angl相對於Ang2與Tie2結合之不同細胞作 用。已報導Angl與整合素α5β1之相互作用為某些細胞效果 所必需（Carlson #乂· 5ζ·(9/· C/2㈣· 2001，27(5，26516;
Dallabrida等人· Cz’rc·及 2005，e8)。整合素 α5β1 與 Tie2組織性締合且增加對Ang 1之受體結合親和性，導致在 其中存在整合素α5β1之情況下，以較低Angl效器濃度起始 下游發訊。然而最近解出之Tie2-Ang2錯合物結晶結構提 不寡聚合狀態或不同結合模式均無法造成相反的細胞效果 (Barton 等人· #加· 57η Μο/. 2006，預先連線公 告）。
Angl-Tie2發訊在淋巴系統發展與淋巴維護及萌生中亦 扮演一角色（Tammela等人· 5/⑽ d 2005，705，4642)。淋巴 管生成中Tie2與VEGFR-3發訊間密切串訊似乎與血管之血 管生成中之Tie2-KDR串訊相同。 多數研究已強調Tie2發訊在血管發展及維護上的功能重 要性。Tie2 /轉基因老鼠中之Tie2功能瓦解會因為血管異 常性而導致第9.5天至12.5天間早期胚胎致死率。Tie2-/-胚 胎無法發展正常之血管體系意味著血管分支及分化失敗。 Tie2^胚胎中之心臟及血管顯示Ec内襯減少及Ec與底層之 周圍細胞/平滑肌細胞基質間之鬆散相互作用。缺乏功能 性Angl表現之小鼠及過度表現Ang2之小鼠呈現Tie2-/-小鼠 之表型回憶（phenotype reminiscent)( Suri a/· Ce// 1996, V，1171)。Ang2 +小鼠在淋巴管生長及描繪中具有顯著效 果且無法使新生兒晶體之眼球玻璃體血管膜再造及復原 121166.doc • 11 · 200815437 (Gale Μ α/· &ν· CW/ 2002, 3, 41 1)。Angl援助該淋巴缺 陷，但未援助血管再造缺陷。因此，Ang2可作為血管中 Tie2拮抗劑之作用，但再發展中的淋巴管中則作為丁丨“激 動劑的作用’提示Angl及Ang2在淋巴發展中之多樣角 色。
Tie2路徑之異常活化作用涉及各種病理學建立。導致增 加的配位體依存性及配位體獨立性之Tie2激酶活性之活化 Tie2突變作用引起遺傳性血管畸變（vikkula以a/ 1996，57，1181)。於罹患肺部高血壓（pH)的病患中已被報 導有增加的Angl mRNA及蛋白質量以及增加的Tie2活化作 用。於PH病患中增加的肺動脈壓係源自肺動脈管壁被平滑 肌細胞的增加覆蓋（Sullivan a/· Proc.汉⑽· 心厂 2003，7 00，1233 1)。於慢性發炎疾病中，如於牛皮癬 中，Tie2及配位體Angl及Ang2於損害中大為向上調節，而 在抗牛皮癣治療中發生Tie2及配位體表現明顯減少（Kur〇da W a/· J. /㈣αί. Dermah/ 2001，713)。疾病病因與Tie2 表現之直接關聯已在近來於過度表現Tie2之轉基因小鼠中 獲得證明（Voskas ei d /· 2005, 7M，843)。該 等小鼠中，Tie2過度表現引起似牛皮癣之表型（如表皮增 厚、表皮突起及淋巴細胞浸潤）。該等皮膚異常在壓抑轉 基因表現後完全獲得解決，因此說明對疾病維持及進展之 Tie2發訊的完全依存性。 於人類乳癌樣本中研究Tie2表現且Tie2表現見於正常乳 房組織以及腫瘤組織兩者之血管内皮中。相較於正常乳房 121166.doc -12- 200815437 組織’在腫瘤中的Tie2-陽性微血管比例增加（peters以α/. 5r· J· C⑽c· 1998, 77, 51)。然而，在獲自各種人類腫瘤之 臨床樣本中觀察到内皮細胞Tie2表現之明顯異種性 (Fathers ei “/· ^所· / 尸加仏 2〇〇5，M7，1753)。相反地，
Tie2及金管生成素發現在人類結直腸腺癌瘤細胞之胞漿中 高度表現’顯示在某些癌症中潛在存在有自分泌/旁分泌 生長迴路（Nakayama 以 a/· j· 2〇〇5, /7，964)。對某些人類胃癌細胞株推定出類似的自分泌/旁 分泌 Angl-Ang2-Tie2迴路（Wang w a/· 仏叩/ζγ· 及Comm· 2005，337，386)。
Angl-Tie2發訊軸之關聯受到各種生化技術的挑釁。 Angl表現藉反意RNA策略的抑制導致異種移植腫瘤生長減 少（Shim α/· /价· 乂 c⑽c· 2001，P4，6;ShimWa/.£^·
Ce// 2002, 279, 299)。然而，其他研究報導 Angl 於腫瘤模型中之實驗性過度表現導致腫瘤生長減少（HayeS et ah Br. J. Cane. 2000, 83^ 1154; Hawighorst et al. Am. J. Pathol 2002? 160, 1381; Stoeltzing et al. Cancer Res. 2003，（53，3370)。後者結果可由配位體穩定血管表皮内襯 使得血管對血管生成刺激物較不敏感的能力加以合理化。 界過度刺激作用獲藉刺激喪失作用干擾Angl-Tie2發訊的 動態學似乎引起類似表型。 抑制Tie2發訊之藥理學關聯係應用各種非小細胞方案加 以試驗。Ang 1 /2結合至Tie2之肽抑制劑顯示可於活體模型 中抑制Angl-引發之HUVEC轉移及血管生成引發作用 121166.doc -13 - 200815437 (Tournaire a α/·五Μ万Ο及叩· 2005, 5, 1)。藉腫瘤細胞調節 之培養基引發之角膜血管生成係受重組體可溶之Tie2受體 (sTie2)所抑制，儘管存在有 vEGF(Lin ei a/. J. C/h. 1997，72072;亦參見 Singh ㈣
Comw· 2005，332，194)。藉腺病毒載體遞送 之sTie2之基因療法可降低舊鼠哺乳類癌瘤及墙鼠類黑色 素瘤之腫瘤生長速率且導致腫瘤轉移形成的降低（Lin以 a/· Proc. TVai/. JcW•心厂 t/M 1998, P5, 8829)。以相關的 sTie2構成物中（siemeister 以 a/· C⑽1999，59 3185)及 Tek_Fc 構成物中（Fathers a/· dm. J. Ραί/ζ· 2005, M7, 1753)觀察到類似效果。 腺病毒遞送之抗-Tie2細胞内抗體對腫瘤周圍投藥後顯 不可抑制人類卡波希氏（Kaposi，s)肉瘤及人類結腸癌瘤之 生長（Popkov ei a/· C抓cer 及以· 2005，65, 972)。組織病理 學分析顯示經處理腫瘤相對於對照組腫瘤，前者血管密度 降低。藉由腺病毒遞送之細胞内雙抗體對KDR及Tie2同時 表型基因敲除導致比僅基因敲除KDR有更顯著較高之對人 類黑色素瘤異種移植模型之生長抑制作用（Jen(Jreyk〇以β/ iVw· Α^ί/· 5W· t/a 2005, 702，8293)。類似地，在 體外EC管形成抑制分析中，雙特異之Tie2_KE)R細胞内雙 抗體比單獨的單特異細胞内抗體更具活性（Jendreyk〇 W α/ 乂 5ζ·ο/. C/zem· 2003，275，47812)。帶有腫瘤之小鼠以 Ang2-阻所抗體及肽_Fc融合蛋白質之全身性治療導致腫瘤 靜止且消除腫瘤於子集動物中之負荷（〇liner a/· Cancer 121166.doc -14 - 200815437 2004，<5，507)。有關近來對免疫作用方案的報導，參 見 Luo ei a/· Cm C⑽cer 2006，/2，1813。 然而，自使用生化技術干擾Tie2發訊之上述研究中，並 不清楚以Tie2激酶活性之小分子抑制劑是否將可觀察到類 似表型。藉定義之激酶的小分子抑制劑僅阻斷受到$體激 酶活性介導之該等細胞效果且不阻斷可能包含僅於多酵素 複合體中作為輔受體或染色體支架成分之激酶者。迄今Y f 僅公開有使用小分子Tie2抑制劑之單一研7究 (Scharpfenecker eu/. X Ce// 2005, 77§，771)。仍然顯 示Tie2激酶之小分子抑制劑在抑制血管生成中將有效作'為 例如配位體抗體、可溶性誘捕（dec〇y)受體或受體細胞内抗 體。如上所討論，Tie2單獨發訊之某些指示抑制作用將不 足以引發適當的抗血管生成效果。數種血管生成相關發訊 路徑的同時抑制可克服此不適當性。結論為，對於丁丨。激 酶之小分子抑制劑的新穎化學療法仍大有需要。附加之抗 ( 血管生成活性以及藥物動力學參數如溶解度、膜滲透性、 組織分布及代謝作用之微調最後將可對由不正常血管增生 或與其相關之各種疾病選擇正確輪廓之化合物。 到目班為止，具有抗血管生成活性之小數量治療劑已被 認可用於癌症治療。艾瓦汀（Avastin)[貝瓦希魯脈 (Bevacizumab)]為VEGF中和抗體’其可阻斷kdr及 VEGFR1發訊且已被認可為轉移性結直腸癌之第一線治療 劑。小分子多標靶激酶抑制劑耐色瓦（Nexavar)[舒拉分尼 (Sorafenib)]尤其可抑制VEGFR家族之成員且已被認可用於 121166.doc -15- 200815437 治療已發展之腎細胞癌瘤。舒坦（Sutent)[桑尼替尼 (Sunitinib)]為另一種對於VEGFR家族成員具有活性之多標 靶激酶抑制劑，其已被FDA認可可用於治療患有胃腸道基 質瘤（GIST)或已發展之腎腫瘤之病患。數種其他血管生成 相關標靶之小分子抑制劑已達臨床及臨床前發展之程度。 AMG-386為一種血管生成素標靶重組體Fc融合蛋白質， 其於患有已發展之實心腫瘤的病患中已發展至臨床I期。 具有抗Tie2活性之數種多標靶小分子抑制劑於（或已於）臨 床前評估其用於癌症治療，包含ABT-869、GW697465A及 A_4228 85.88(BSF466895)。然而第一個且最近的化合物被 報導帶有抗其他激酶標靶（包含非血管生成激酶及致瘤激 酶）之更高抑制活性。因此，此藥劑不被認為為純的抗血 管生成劑且其對非癌症疾病之利用性仍待顯示。 吡唑并吡啶類已被揭示作為抗微生物物質（如Attaby N al ·， Phosphorus， Sulphur and Silicon and the related Elements 1999, 149, 49-64; Goda et aL Bioorg. Med. Chem. 2004, 72, 1845)。具有最適當EGFR抑制活性之單一 3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶已由Cavasotto等人公開（仏⑽rg. Med. Le". 2006，/<5，1969)。5-芳基-1H-3-胺基 σ比口坐 并[3,4-b]吼啶已被報導為GSK-3抑制劑（^\^1^141^仂11以0/·
Bioorg· Med· Chem· Lett· ，13, \5ΊΊ)。 揭示3-醯基胺基吡唑并吡啶衍生物為GSK-3抑制劑。 DE223203 8 及 DE2160780 揭示 3-胺基-吡唑并[3,4-b]吡 啶，亦即作為製備偶氮-染料用之中間物。 121166.doc -16- 200815437 US4224322、US4260621 及 DE2643 753 又揭示作為抗血栓 物質用之3-胺基^比唑并[3,4-b]吡啶。 US5478830又揭示治療動脈硬化用之稠合雜環。 WO 2001019828揭示125種模板，包含作為受體及非受 體酪胺酸及絲胺酸/蘇胺酸激酶之活性調節劑之3-胺基-1H-吼唆并σ比咬。 WO 2002024679揭示四氫吡啶取代之吡唑并吡啶類為 IKK抑制劑。 WO 2004076450進而揭示5-雜芳基-吡唑并吡啶類為p38 抑制劑。 WO 20041 13304揭示作為蛋白質酪胺酸激酶，尤其是 KDR激酶之抑制劑之吲唑類、苯并異噁唑類及苯并異噻唑 類。然而，此專利中列舉之化合物（稱為Abt-869 ;見上述） 被報導在酵素分析中對於Tie2之活性比對KDR之活性小約 40倍，且在細胞分析中對Tie2之活性甚至比對KDR之活性 小約 1000 倍（Albert et al. Mol. Cancer Ther, 2006, 5, 995)。 WO 2006/050109揭示作為蛋白質酪胺酸激酶抑制劑，尤 其是KDR激酶抑制劑用之ϋ比吐并吼咬。 待解決之技術問題 對於不僅可用作強效Tie-2激酶抑制劑，尤其是不僅是 單離之激酶區域，更重要的是用於細胞Tie-2自動磷醯化作 用之作為治療不正常血管增生之疾病或伴隨不正常血管增 生引起之疾病，但亦可視情況展現抑制其他激酶且該激酶 121166.doc -17- 200815437 :制與特d療需求有關之化合物仍有高度需求 AT,W^禺不。綠丹 他激酶可調控例如血 、广 g生成、毛Χ，或可能涉及致癌疾 :敕其，抑制⑽或該其他激酶可依據適宜之治療需求 該藥理學輪廓對於治衫正常血管生成或伴隨不正 二，增生引起之疾病，尤其是實心腫瘤及其轉移，以及 ^癌之不正常血管增生疾病或伴隨不正常血管增生 ^之非致癌疾病，如視網膜病變、眼睛之其他與血管新 f 關^疾病，尤其是角膜移植排斥或老年黃斑病變、風 Z、、、性關郎炎、及律P左 々々 a 半隧血官新生造成之其他發炎疾病，尤其 -牛皮癖、延遲型過敏症、接觸性皮膚炎、氣喘、多發性 :化再狹卡、肺動脈高血壓、中風及腸疾病，如冠狀及 /肖動脈疾病之疾病極度的需要。例如，同時抑制仏_2激 每及CKIT激酶尤其可用於治療由cKiT激酶之活性驅動之費 ^疾病。相對的’抑fljeKIT可能導致非致癌疾病之治療無 敕接：之副作用。因此，極度期望具有一類在處理上可調 整對欲治療之特定疾病有反應之額外例如eKiT抑制活性之 強效Tie2抑制劑之化合物。 【發明内容】 上述新穎技術問題之解決方案係藉由依據本發明提供由 類經取代之胺基β比哇并ett咬及其麟生之化合物、製備 經取代之胺n坐并吼咬之方法、含該經取代之胺基d比唑 开°比唆之醫藥組合物、該經取代之胺基〇比唾并吼咬之用途 及以、，二取代之胺基吡唑并吡啶治療疾病之方法而達成，該 等均依據說明書且如本中請案之中請專利範圍中之定義。 121166.doc •18- 200815437 本發明因此有關—種通式⑴之化合物：
Ra
其中： 代表C(〇)R，或選自包括下列，較好由下列所 組成之群：CVCV烧基、cvc6_烯基、C2_C6_炔 基、CVC1(r環烷基、C3-C10-雜環烷基，其中該殘 基為未經取代或彼此獨立經R6取代一或多次； R2 代表視情況經R7取代之C3_c1G-環烷基； r3 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··氫、
Ci-C6-烧基、Ci-CV烧氧基、Ci-CVi 院基、CV C6_i§烧氧基、經基、胺基、_素、氛基； r4、r5、R6、R7、r8 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：款、Ci-C6-烧基、C3-C1()-環燒基、c3-C1()-雜 環烷基、Ci-CV鹵烷基、Ci-CV鹵烷氧基、芳 基、雜芳基、羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、 _C(0)Rb、-S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2、-〇P(〇)(〇rc)2 其中R4、R5、R6及尺7之<^-(：6-烧基、C3-C10-雜環 121166.doc -19- 200815437 烷基及Cs-Ci〇-環烷基係視情況以相同或不同方式 經R8取代一或多次，且其中烷基、C3_ c10-雜環烷基及C3_C1(r環烷基係視情況經R8取代 一次； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫或 C 1 - C 6 -烧基； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··羥 基、_ORc、-SRe、-NRdlRd2、芳基及 Cl_C6.烷 基； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、-C(0)Rb、CVCV烧基、CfCV 鹵烧基、c”
Ci〇-環燒基、c3_C10-雜環烧基，其中Ci-Cp燒 基、CVC6·齒烧基、c3-C1G·環烧基、C3-Cl(r雜環 烧基係視情況以相同或不同方式，經羥基、_ 素、芳基或-NRdlRd2取代一或多次，且其中C” C6-烷基、cvcv鹵烷基、c3-c1(r環烷基、 C1〇-雜環烷基係視情況經·〇π或-〇1>(〇)(〇1^)2取 代一次；
Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、Ci-Cr烷基、C3-C1(r環烷基、c3_CiG, 裱烷基、芳基、雜芳基，或代表-C(0)Rc、_s(〇)2；Rb 或-C(0)Nw基，其中CKr烧基、^心_環 烧基、c”c 10-雜環烷基係視情況以相同或不同方 式，經 _ 素、羥基或-0Re、_C(0)Rb、_s(〇)2Rb、 121166.doc -20- 200815437 -0P(0)(0Rc)2基取代一或多次，且其中Ci-C6_烷 基、CrCiG-環烷基、C3_C1(r雜環烷基係視情況 經-NRdlRd2基取代一次；或 R及R與其所附接之氮原子一起形成3至10員雜環烷基 %，因而此雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同或 不同方式經包括、較好由NH、NRdl、氧或硫組 成之群的成員插入一或多次，且視情況以相同或 不同方式經-C(O)-、^⑴卜及/或^⑴^基插入一 或多次’且視情況含有一或多個雙鍵； A 係選自包括下列，較好由下列組成·· _c(〇)-、-C(S)- 、·〇：(=Νΐη-、-C(0)NRac(=NRa)NRa、_s(〇)2· s(0)( NR )·、-S(=NRa)2-、_c(S)NRa·、_c(0)c(0)· …C(〇)(:⑼礎-、_C_Rac(〇)…c⑻服々〇)_ 及-C(〇)NRaC(S)-;
B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成之
V 群的基團：、C3_Ciq•伸環烧基、& C1(r伸雜環烷基； D、E 彼此獨立為伸芳基或伸雜芳基； 且 q 代表〇、1或2之整數； 或其鹽或N-氧化物，
其中，當 Ra、Rb、、R R中之一或多者存在於 分子中之a-錄置以及存在於分子中之_或多個其他位置 時，該R、R υΆ戈汉8彼此獨立在分子中之該 121166.doc -21 - 200815437 第個位置及在分子中之該第二或其他 義之相同意義，在單-分子中二❹次出現有如上述定 、心戈夕久出現之Ra、Rb、 兩個〜广第不同。例如，當分子中存在 意義可〜丨‘ <思義可為例如H’且第二個 积1』為例如甲基。 中依據較佳具體例，本發明係關於通式⑴之化合物，其 R1 代表-C(0)Rb或選自 成之群：-烷基 包括下列 較好由下列所組 c2-cv烯基、快基、 R2 R3 ca。-環燒基、C3_CiG雜環院基，其中該殘基為 未經取代或彼此獨立經R6取代一或多次； 代表視情況經R7取代之C3_C1(r環烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 CVCV院基、Cl_c6烧氧基、Ci_c6_齒燒基、c R4、R5、 C6-鹵烧氧基、羥基、胺基、齒素、氰基； R6、R7、R8 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氲、Ci-Cf炫基、C3-C1(r環燒基、c3_c1(r雜 環烷基、CVCV鹵烷基、q-cv鹵烷氧基、芳 基、雜芳基、經基、胺基、_素、氰基、硝基、 -C(0)Rb、-S(0)2Rb、-ORc、_NRdlRd2、-〇p(〇)(qrc)2 ’其中R4、R5、R6 及 RkCl-C6_ 烷基、C3-Cl(r 雜 %烧基及C 3 - C 1 G -壤烧基係視情況經R8取代一或多 次’且其中R^Ci-C6·烷基、c3-C10-雜環烷基及 121166.doc -22 - 200815437 c3 -C 1 〇 -壞烧基係視情況經R 8取代一次； Ra 係 選自 包括下列， 較好由下列所組成之群： 氫或 Ci ^6- 烷基； Rb 係 選自 包括下列 ’較好由下列所組成之群 •备 基 0RC、-SRC 、-NRdlRd2、芳基及 Ci_c 6-烷 基；
Rc f 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、-C(0)Rb、（VCV烷基、Cl-C6_ _ 烷基、 c10-環烷基、c3-c1(r雜環烷基，其中 基、cvcvi烷基、c3-c1(r環烷基、c3_Cig_雜環 烧基係視情況以相同或不同方式經羥基、齒素、 芳基或-NRdlRd2取代一或多次，且其中Ci_C6_烷 基、烷基、〇:3_〇：1()_環烷基、C3_Cig_雜環 烷基係視情況經-〇Re或-OP(0)(〇Rc：)2取代一次；
Rdl
Rd2 後此獨立選自包括下列 平父野由下列所組成之 群·氫、（VCV燒基、c3-C1()-環烧基、c3_Ci(r雜 %烷基、芳基、雜芳基，或代表_C(〇)RC、_s(〇)2Rb 或-C(0)NRdlRd2基，其中燒基、環烷基、C3_C1(r雜環烷基係視情況以相同或不同方 式經鹵素、羥基或-OV、_C(〇)Rb、_s(〇)2Rb、 -〇P(〇)(〇Re)2基取代一或多次，且其中Cl-CV燒 基、C3-C1G-環烷基、C3_CiG_雜環烷基係視情況 經-NRdlRd2基取代一次；或
RdlARd2 與其所附接之氮原子一 起形成3至1〇員雜環烷基 121166.doc -23- 200815437 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同或 不同方式經包括、較好由NH、NRdl、氧或硫組 成之群的成員插入一或多次，且視情況以相同或 不同方式經-C(O)-、-S(O)-及/或-S(0)2-基插入一 或多次，且視情況含有一或多個雙鍵； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群·· _c(〇)_ 、-C(〇)NRa-、-S(0)2-、-C(S)NRa-、-C(0)c(〇)-、-C(0)C(0)NRa-、-C(0)NRaC(0)-、-C(S)NRac(〇)_ &_C(〇)NRaC(S)-; 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成之 群的基團：CrC6-伸烷基、C3_Cl0_伸環烷基、C3_ Cl〇_伸雜環烷基； 為伸苯基； 為伸苯基或5·或6·員伸雜芳基； q 代表〇或1之整數；
^時，則第一 一個Ra之意義可為例如Η， 現之 Ra、Rb、RC、 可為例如甲基。 當分子中存在兩個 且第二個Ra之意義 121166.doc -24- 200815437 依據最佳具體例，本發明係關於通式⑴之化合物 中·· R1 代表-C(〇)Rb或選自包括下列，較好由下列所组 成之群· cvcv烧基、c3-c1(r環烷基、c3_Ci^雜 锿烷基，#中該歹戔基為未經取代或彼此獨立_6 取代一或多次； R2 代表視情況經R7取代之C3_Cig_環烷基； R3 Γ1 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··氫、 CVC6·燒基、Cl_C6_燒氧基、Ci_c6齒烧基、 Cp鹵烷氧基、羥基、胺基、函素、氰基； R4、R5 、R6、R7、R8 Ra 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、CVC6-烧基、c3_C1G-環烧基、c3_C1()·»雜 環烷基、CVC6-鹵烷基、c^CV鹵烷氧基、芳 基、雜芳基、羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、 -C(0)Rb、-S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2、-〇P(〇)(〇rc)2 ’其中R、R、R及R烧基、C3-C10 -雜 環烧基及C3-C1G-環烷基係視情況經R8取代一或多 次，且其中R8之CVC6-烷基、c3-c10-雜環烷基及 C3-C1G-環烧基係視情況經R8取代一次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫或 C 1 -C6-燒基； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：經 基、_ORe、-SRe、-NRdlRd2、芳基及 CVC6 烷基； 121166.doc -25- 200815437 RC 係選自包括不列’較好由下列所組成之群： 氮、-C⑼R、Cl-C6_燒基、Ci_c6m、C3_ c10-環烷基、c3-c10-雜環烷基，其中Ci_C6_烷 基、CVCV齒烧基、c3_Cig^燒基、C3_Ci❶-雜環 烷基係視情況經羥基、鹵素、芳基或-NRdlRd2取 代一或多次，且其中^6•貌基、Ci_c6__烧 基、C3-C1G-%烷基、C3-C1G-雜環烷基係視情況 經-ORe 或-〇P(〇)(〇Re)2 取代一次； R 、R彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、CKC6-烧基、c3-C1(r環燒基、c3-C1(r雜 環烷基、芳基、雜芳基，或代表_C(〇)RC、_s(〇)2Rb 或-c(0)NW2基，其中 Ci_C6_烷基、c3_Ci〇·環 烷基、C3_C1(r雜環烷基係視情況以相同或不同方 式經 _ 素、羥基或-〇Re、_C(0)Rb、_s(〇)2Rb、 •op(o)(or )2基取代一或多次，且其中Ci_c6_烧 基、CrCio-環烧基、C3_C1(r雜環烧基係視情況 經-NRdlRd2基取代一次；或 R &Rd2與其所附接之氮原子一起形成3至1〇員雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同或 不同方式經包括、較好由NH、NRdl、氧或硫組 成之群的成員插入一或多次，且視情況以相同或 不同方式經- C(O)-、-S(O)及/或- S(0)2_基插入一 或多次，且視情況含有一或多個雙鍵； A 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：-C(〇)- 121166.doc -26 - 200815437 、_C(0)NR、、-S(0)2_ ;
B D E 且 為化學鍵或選自包括下列 群的基團·（^-(^伸燒基、 為對-伸苯基； 較好由下列所組成之 伸環烷基； 為伸苯基或5-或6-員伸雜芳基； 4
=了、“、〜2或〜之-或多者存在於 Da、Db之或多個其他位置時，該
Ra、Rb、Rc、Rdl、Rd2 8 、 個 飞彼此獨立在分子中之該第一個 位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上述定義之相 同^意義，在單一分子中二或多次出現之Ra、Rb、y、 R:、Rd2或R8可為相同或不同。例如’當分子中存在兩個 R時’則第-個U之意義可為例純，且第二個…之 可為例如甲基。 〜
I 依據更佳之具體例，本發明係關於通式⑴之化合物，i 中： 〃
Rl 代表<(〇)1^或選自包括下列，較好由下列所組 成之群：（VCV烧基、c3-c6·環烷基、c3_c6_雜環 烷基，其中該殘基為未經取代或彼此獨立以汉6取 代一或多次； 2 R 代表視情況經R7取代之c3-c6-環烷基； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、
Ci-C6-烧基、Ci-CV烧氧基、CfCV _烧基、c _ 121166.doc -27- 200815437 C6- ifi烧氧基、經基、胺基、齒素、氰基； R4 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 C 1 - C 6 -烧基、Ci_C6__烧基、C 1 C 6 鹵烧氧基、經 基、胺基、鹵素、氰基、硝基、-〇Rc，其中Cr C6-烷基係視情況經R8取代一或多次； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 (VC6-烷基、C3-C6-雜環烷基、CVC6-鹵烷基、 Ci_C6_鹵烧氧基、經基、胺基、鹵素、氰基、石肖 基、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、-ORc、-NRdlRd2，其中 Ci-CV烷基及C3-C6-雜環烷基係視情況經R8取代 一或多次； R6 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 C3-C6-雜環烷基、q-cv鹵烷氧基、芳基、羥 基、胺基、氰基、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、-ORc、 -NRdlRd2，其中C3-C6·雜環烷基係視情況經R8取 代一或多次； R7 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、
Ci_C6 -烧基、C3-C6 -雜環烧基、Ci-C6__^ 基、 Ci-Cp鹵烷氧基、芳基、羥基、胺基、氰基、 -C(0)Rb、-S(0)2Rb、-ORc、-NRdlRd2，其中 Cr C6-烷基及C3-C6-雜環烷基係視情況經R8取代一或 多次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：C!- C6-鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、鹵素、-C(0)Rb 121i66.doc -28- 200815437 、-S(0)2Rb、-〇Re、-NRdlRd2 ;
Ra 為氫；
Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：-〇Rc 、-NRdlRd2&Cl_C6-烷基
Rc 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、
Ci-C6_烧基、C3-C6-環烧基、C3-C6-雜環烧基，其 中Ci-C6-烧基、C3-C6-環烧基、C3-C6-雜環烧基係 視情況以相同或不同方式經-NRdlRd2取代一或多 次’且其中Ci-CV烧基、C3-C6_環烧基、c3-C6-雜 ¥烧基係視情況經- 〇Re取代*—次； R 、R 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、（VQ-烷基、C3-C6-環烷基，或代表/…瓜。 或-C(0)NRdlRd2基，其中CVCV烧基及c3-c6-環烷 基係視情況以相同或不同方式經-〇1^或_c(〇)Rb 基取代一或多次，且其tCl_C6_烷基及C3_C6_環 烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或 R及R與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同或 不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組成之 群的成員插入一或多次； A 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：_c(〇)_ 、-C(〇)NRa-、-S(0)2-; B &化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成之 群的基團：q-c：3-伸烷基、C3_伸環烷基； 121166.doc -29- 200815437 D 為對-伸苯基； E 為伸苯基； q 代表〇之整數； 其中 ，當 Ra、Rb、RC、 八4夕者存在於 刀子中之-位置以及在分子中之一或多個其他，， f
Ra、R、RC、Rdl、Rd2或R8彼此獨立在分子中之，第： 置及“子中之該第二或其他位置具有如上述定義之相 ，意〜，在單一分子中二或多次出現之〜義二相 R、Rd2或R8可為相同或不同。例如，當分子中存 R時，則第一個Ra之意義可為例如H，且第二個Ra : 可為例如甲基。 思、義 依據前述更佳具體例之第—種變化，本發明係關於 (I)之化合物，其中： R 代表-c(0)Rl%t選自包括下列，較好由下列所組 成：cvcv统基、C3_C6_環烧基、C3_C6_雜環烷 基，其中該殘基為未經取代或彼此獨立經R6取代 一或多次； R2 R3 代表視情況經R7取代之C3_C6_環烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 CVCV烧基、CVC6-燒氧基、Ci-C6_函烧基、 R4
Cf鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、氰基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 CVC6-烧基、Cl_c6嗰燒基、Ci-(ViS烧氧基、羥 基、胺基、鹵素、氰基、硝基、-0RC，其中C” 121166.doc -30- 200815437 C6-烷基係視情況經R8取代一或多次； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 όνον烷基' c3-c6-雜環烷基、cvcvi烷基、 Cl-C6-鹵烧氧基、經基、胺基、鹵素、氰基、石肖 基、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2，其中 Ci-CV烷基及c3-c6-雜環烷基係視情況經R8取代 一或多次； R6 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 〇3_〇6_雜％烧基、Ci-C(5-鹵烧氧基、經基、胺基、 氰基、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2，其 中C3-C0-雜環烷基係視情況經R8取代一或多次； R7 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、
Ci-C6-娱:基、C3-C6-雜環炫;基、Ci-CV自烧基、 CfCV鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、-c(〇)Rb、 -S(0)2Rb、-ORc、-NRdlRd2，其中 Cl_C6-烧基及 C3_C0-雜環烷基係視情況經R8取代一或多次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：d- (V鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、鹵素、-C(〇)Rb 、-S(0)2Rb、-ORc、-NRdlRd2 ;
Ra 為氫；
Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：-OV 、-NRdlRd2&Cl-C6-烷基； RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 cvc6-烧基、c3-c6-環烷基、c3_c6_雜環烷基，其 121166.doc -31 - 200815437 中Ci-C6-烧基、C3-C6-環炫基、C3-C6-雜環烧基係 視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且其中Cl_C6-烧基、CyC6-環烧基、C3-CV雜環烧基係視情況 經_ORe取代一次；
Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、CVCV烧基、C3-C6-環烧基，或代表-C(〇)Rc 或-C(0)NRdlRd2基，其中Ci-C6·烧基及C3-C6-環烧 基係視情況以相同或不同方式經_〇!^或-C(〇)Rb 基取代一或多次，且其tC^C：6-烷基及（^/^環 烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或 R及R與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同或 不同方式經包括、較好由NH、NRdi及氧組成之 群的成員插入一或多次； A 為-C(0)NRa-; B 4化學鍵或選自包括下列’較好由下列所組成之 群的基團·· Ci-C3-伸烷基、C3·伸環烷基； D 為對-伸苯基 1 ’ E 為伸苯基； 其 中’當Ra、Rb、RC、Rdl、r、r8中之 分子中之-位置以及在分子中之一或多個=夕者存在於 "、-、〜⑽彼此獨立在：子其:位置時’該 位置及在分子中之該第二或其他位：中之該第-個 ^有如上述定義之相 121166.doc -32 - 200815437 同意義，在單一分子中二或多次出現之Ra、Rb、rc、 Rdl、Rd2或R8可為相同或不同。例如，當分子中存在兩個 R時’第-個R之意義可為例如H，且第二個意義可 為例如甲基。 較好，本發明丽述更佳具體例之第一種變化係關於通式 (I)之化合物，其中·· R 代表-c(〇)Rb或選自包括下列，較好由下列所組 成之群·· c!-c6•烧基、c3-c6-環烷基、c3_c6-雜環 f 燒基’其中該殘基為未經取代或彼此獨立經R6取 代一或多次； R2 代表環丙基； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 甲基或氟； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、
Ci_C6-烧基、CVC6-鹵烧基、烧氧基、輕 基、胺基、氰基、鹵素、-ORc，其中CVC6-烷基 k _ 係視情況經R8取代一或多次； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氮、
Ci-C6_烧基、C3-C6-雜環烧基、Ci-C；6·鹵烧基、 Ci-C6_鹵说氧基、經基、胺基、氰基、鹵素、 _C(〇)Rb、_S(〇)2Rb、_0RC、_NRcilRci2，其中 Ci_
Cp烧基及（VC6-雜環烧基係視情況經R8取代一或 多次； r6 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 121166.doc -33 - 200815437 c3-c6-雜環烷基、c^cv _烷氧基、羥基、胺 基、氰基、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、、_NRdlRd2， 其中C3-C0-雜環烷基係視情況經R8取代一或多 次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：Cl_ (V鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基'鹵素、_c(〇)Rb 、-S(0)2Rb、_ORc、-NRdlRd2 ;
Ra 為氫； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：-〇Rc 及-NRdlRd2 ; RC 係選自包括下列’較好由下列所組成之群：氫、
Ci-C6-烧基、C3-C6-環烷基、c3-C6-雜環燒基，其 烧基、C3-C6-環燒基、c3-C6-雜環烧基係 視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且其中clec6· 烷基、C^C6·環烷基、CyC6-雜環烷基係視情況 經-ORe取代一次；
Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·鼠、Ci_C6_烧基、C3-C6-環燒基，或代表_c(〇)Rc 或-C(0)NRdlRd2基，其中CVCV烷基及c3-C6_環烧 基係視情況以相同或不同方式經-ORc或_C(〇)Rb 基取代一或多次，且其tCi-Cr烷基及c3_c6_環 烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或
Rdl及Rd2與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烧基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同或 121166.doc -34- 200815437
A B 不同方式以包括、車交好由NH、 群的成員插入一或多次； 為·<：(〇)ΝΚΛ ; NRdl及氧組成之
D E 為化學鍵或選自包括下列 群的基團· C1-C3 -伸燒臭 為對-伸苯基； 為伸苯基； 較好由下列所組成之 C3~伸環烷基； Μ 其中，當 Ra、Rb、RC、Rdl d 分子中之M ^巾之一或多者存在於 _ — 中之一或多個其他位置時，該 f
Ra、Rb、Rc、Rcn、，、他位置時 位置及在八工 或彼此獨立在分子中之該第一個 4置及在刀子中之該第二或 因立墓各 他位置具有如上述定義之相 dl思義，在單一分子中二或多次出現之Rb、RC、 R、Rd2或R8可為相同或不同
Ran主日，丨μ 田刀于〒存在兩個 ，則弟-個Ra之意義可為例如Η，且第二㈣ 可為例如甲基。 ^義 更好’本發明前述更佳具體例之第—種變化係關 ⑴之化合物，其中·· 式
Rl 為CI_C6-貌基； R2 R3 代表視情況經R7取代之C3—C6_環烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··氫、 甲基或氟； ' R4 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··氫、 燒基' 烧基、Ci_c6_齒燒氧基、羥 121166.doc -35- 200815437 基、胺基、氰基、鹵素、-〇Rc，其中CVCV烷基 係視情況經R8取代一或多次； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 CVCV烷基、C3-C6-雜環烷基、Ci-CV鹵烷基、 Ci-C6 -鹵烧氧基、經基、胺基、氰基、鹵素、 _C(0)Rb、_S(0)2Rb、_〇Rc、_NRdlRd2，其中 C!· C6-燒基及C 3 -C6-雜烧基係視情況經R8取代一或 多次； 〆' 7 K R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 CVCV烷基、C3-C6-雜環烷基、烷基、 CVCV鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、-C(〇)Rb、 •S(0)2Rb、_〇Re、-NRdlRd2，其中 CVCV烷基及 C^C：6-雜環烷基係視情況經R8取代一或多次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：C!- (V鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、鹵素、_c(〇)Rb 、-S(0)2Rb、_〇Rc ' _NRdlRd2 ;
Ra 為氫； b R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：-〇Rc 、-NRdlRd2 ; RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 (VCV烧基、c3-C6-環烷基、C3-C6-雜環烷基，其 中CVC6-燒基、c3_c6_環烷基、C3-C6-雜環烷基係 視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且其中Ci-C6-烧基、（Vcv環烷基、C3_Cr雜環烷基係視情況 121166.doc •36- 200815437 經-ORe取代一次；
Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、CrCV烧基、C3-C6-環燒基，或代表<(〇)1^ 或-C(〇)NRdlRd2基，其中CVCV烷基及c3_C6_環烷 基係視情況以相同或不同方式經-〇Rc或_C(〇)Rb 基取代一或多次，且其中C^C6·烷基及c3_c6-環 烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或 R及R 與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烧基 環’因而該雜環烧基環之碳主鏈視情況以相同或 不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組成之 群的成員插入一或多次； A 為-C(〇)NRa-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成之 群的基團：G-C3-伸烷基、（：3_伸環烷基； D 為對-伸苯基； E 為伸苯基； q 代表〇之整數；
個Ra之意義可為例如H， 121166.doc 其中，當 Ra、Rb、RC、Rdl 分子中之一位 出現之Ra、Rb、RC、 7 ’當分子中存在兩個 1，且第二個Ra之意義 • 37 - 200815437 可為例如甲基。 一種變化係關於通式 最好’本發明前述更佳具體例之第 ⑴之化合物，其中： R1 R2 為C1-C3-烧基 為環丙基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫 甲基或氟； /
Ra Rc 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 _素、cvcv烷基或Cl-c3-i烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氣、 cvcv烷基、cvc^-i烷基、ever齒烷氧基、鹵 素、-〇Rc、ARdiRd2,其中Cl_c3_烷基係視情況 經R8取代； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：-ORC 及-NRdlRd2 ; 為氣； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 Ci-C3-烷基，其中CVC3-烷基係視情況經_NRdlRd2 取代一或多次，且其中CkCf烷基係視情況經-〇Rc 取代一次； R 、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、（VC3-烷基，其中CrCV烷基係視情況 以相同或不同方式經-0RC取代一或多次，且其中 CVC3-烷基係視情況經_NRdlRd2基取代一次；或 121166.doc -38- 200815437 R及R肖其所附接之氮原子_起形成6員雜環燒基環， 因而該雜環烧基環之碳主鍵視情況以相同或不同 方式經包括、較好由NH、NRdl 4 、口 "V NR及虱組成之群的 成貝插入一或多次；
A B 為-C(0)NRa-; 為化學鍵； 為對-伸苯基； 為伸苯基； q 代表〇之整數； 2中二當”^、…或以之-或多者存在於分子 b位置以及在分子中之一或多個其他位置時，該以、 ^ R、Rdl或Rd2彼此獨立在分子中之該第一個位置及在 分：中之該第二或其他位置具有如上述定義之相同意義， 在單一分子中二或多次出現之Ra、Rb、RC、Rdl或以2可為 相同或不同。例如’當分子中存在兩個，則第—個^ 之意義可為例如Η，且第二個…之意義可為例如曱基。 依據則述更佳具體例之第二種變化，本發明係關於通式 ⑴之化合物，其中： 代表-C(0)Rb或選自包括下列，較好由下列所組 成之群：（VCV烧基、c3-c6-環烷基、c3_c6_雜環 烷基，其中該殘基為未經取代或彼此獨立經汉6取 代一或多次； 代表視情況經R7取代之C3_C6-環烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 121166.doc -39- 200815437
Ci-CV烧基、Ci-CV燒氧基、Ci_c6鹵烧基、Ci_ c0-鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、氰基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··氫、 Ci-CV烷基、Ci-CV鹵烷基、Ci_c6•鹵烷氧基、羥 基、胺基、氰基、硝基、鹵素、-0RC，其中C1_ C：6-烷基係視情況經R8取代一或多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 CVC6-烧基、C3-CV雜環燒基、Ci-C6_鹵烷基、 cvcvi烧氧基、羥基、胺基、氰基、硝基、鹵 素、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、_QRC、_NRdlRd2，其中 (VCV烧基及Cs-CV雜環烷基係視情況經R8取代 一或多次； 係選自包括下列’較好由下列所組成之群：氫、 c^cv雜環烷基、cvcv鹵烷氧基、羥基、胺 基、氰基、-C(0)Rb、-S(〇)2Rb、_〇Rc、-NRdlRd2， 其中C3_C6_雜環烷基係視情況經R8取代一或多 次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、 Ci-CV烧基、c3_cv雜環燒基、Cl_cv鹵烷基、 Ci-C6-鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、-c(0)Rb、 -S(〇)2Rb、-ORC、-NW2，其中 Ci-(V烷基及 C^C：6-雜環烷基係視情況經R8取代一或多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：c c6-鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、_素、-C(0)Rb 121166.doc -40- 200815437 、-S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2 ;
Ra 為氫；
Rb 係選自包括下列’較好由下列所組成之群：-〇Rc 、-NRdlRd2&C1-C6-烷基； RC 係選自包括下列’較好由下列所組成之群：氫、 CVCV烧基、C3-C6-環烧基、c3_c6_雜環院基，其 tcvcv烧基、C3-C6-環烷基、c3_c6_雜環烷基係 視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且其中c「c 烷基、C^C6·環烷基、雜環烷基係視情況 經-ORe取代一次； R R彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、（:i-cv烷基、Kr環烷基，或代 表-C(〇)RK(〇)NRdlRd2基，其中 Ci_C6_烷基及 ever環烷基係視情況以相同或不同方式經七rc 或-C(0)Rb基取代一或多次，且其中Ci_C6_=基及 CyC6·環烧基係視情況經七!^1^^2基取代一次戋 R及R與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同或 不同方式經包括、較好*NH、NRdl及氧組成之 群的成員插入一或多次； A 為-C(〇)-或-S(0)2-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下 群的基團：Cl-C3-伸烷基、C3_伸環烷基；、 D 為對-伸苯基； 121166.doc -41 - 200815437 E 為伸苯基； q 代表〇之整數； 其中，當d2 分子中之-位置以及在分子中之—或或多者存在於 Ra、Rb、y、RdI d2 〇個其他位置時，該 位置及在分子…此獨立在分子中之該第-個 中之δ亥弟一或其他位置 同音羞，太@ 、 I”有如上述定義之相
: 早一分子中二或多次出現m RC
Rdl d2 U〜^、K、R、
Ra時二/為相同或不同。例如，當分子中存在兩個 寺’則弟一個Ra之意義可為例㈣，且第二個以之意義 可為例如甲基。 較好’本發明前述更佳具體例之第二種變化係關於通式 ⑴之化合物，其中： 代表-C(0)R或選自包括下列，較好由下列所組 成之群·· cvcv烧基、c3-c6-環烷基、C3_C6_雜環 烧基’其中該殘基為未經取代或彼此獨立經R6取 代一或多次； R2 R3 R4 代表環丙基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··氫、 曱基或氟^ ; 係選自包括下列’較好由下列所組成之群··氫、 CVC6-烷基、CVC6-鹵烷基、（VC6-鹵烷氧基、羥 基、胺基、氰基、鹵素、-〇RC，其中Ci-Cp烧基 係視情況經R8取代一或多次； R5 係選自包括下列’較好由下列所組成之群：氫、 121166.doc -42- 200815437
Ci-C6-烧基、C3-C6-雜環烧基、CrC^-鹵烧基、 Ci-c6-i烷氧基、羥基、胺基、氰基、_素、 -C(0)Rb、-S(0)2Rb、-ORe、-NRdlRd2，其中 CV C6_烧基及C3-C6-雜環烧基係視情況經r8取代一或 多次； R6 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··氫、 cvcv雜環炫;基、Ci-CV _烧氧基、經基、胺 基、氰基、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、、NRdRd2， 其中C3_C0-雜環烷基係視情況經R8取代一或多 次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：Cl_ cv鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、鹵素、_c(〇)Rb "-S(0)2Rb > -〇Rc . -NRdlRd2 ;
Ra 為氫；
Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：-0Re 及-NRdlRd2 ; ι,
Rc
R dl 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氮、 1 c6烷基C3-C6-環烷基、c3_c6•雜環烷基，其 中c! c6院基、c3_C6環烧基、C”C6·雜環院基係 視情況經-NRdl_取代—或多次，且其fCl-C6. 烷基、cvcv環&基、c3_c6_雜環烧基係視情況 經-ORe取代一次；
Rd2彼此獨立選自句杯丁 U ^ 、卜 下列，較好由下列所組成之 气 6烷基、CrCr環烷基，或代表-C(0)Rc 121i66.doc -43. 200815437 或-C(0)NRdlRd2基，其中C^CV烷基及C3_C6_環烷 基係視情況以相同或不同方式經-〇Rc或-C(〇)Rb 基取代一或多次，且其烷基及c3-c6-環 烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或
Rdl及 Rd2 與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烧基 環’因而该雜環烧基環之碳主鏈視情況以相同或 不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組成之 群的成員插入一或多次； A 為-C(O)•或-S(0)2·; B 為化學鍵或選自包括下列 ’較好由下列所組成之 群的基團：Ci-Cr伸烷基、 C3-伸環烷基； D 為對·伸苯基； E 為伸苯基； q 代表0之整數； 其中’當HR8中之—或多者存在於 分子中之一位置以及在分子中之一或多個其他位置時該 R、R、RC、Rdl、Rd2或此獨立在分子中之該第一個 位=及在分子中之該第二或其他位置具有如上述定義之相 同^意義’在單一分子中二或多次出現之Ra、Rb、rc、 '、R * R8可為相同或不同。例如，當分子中存在兩個 Ra時’貝IJ第一個Ra之意義可為例，且第二個 可為例如甲基。 Μ我 更好，本發明前述更佳具體例之第二種變化係關於通式 ⑴之化合物，其中： 121166.doc -44- 200815437 R 為Ci-C6-烧基； r2 代表視情況經R7取代之Cs-C6-環烷基； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··氫、 甲基或氟； R4 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、
Ci-C6-烧基、燒基、氧基、輕 基、胺基、氰基、鹵素、-ORc，其中烷基 係視情.況經R8取代一或多次； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、
Ci-C6-烧基、C3-C6-雜環烧基、_炫基、 烷氧基、羥基、胺基、氰基、鹵素、 C(0)Rb、-S(〇)2Rb、-〇Rc、-NRdiRd2，其中 Cr C6_烧基及CVC6-雜環烧基係視情況經r8取代〆或 多次； R 係選自包括下列’較好由下列所組成之群：氫、 c!-c6-烧基、c3-c6-雜環烧基、Cl_C6__烷基、 Ci-cv鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、_c(〇)Rb、 -S(〇)2Rb、，其中 Cie(v烷基及 C3_C6_雜環烷基係視情況經R8取代一或多次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群·· cv鹵院氧基、羥基、胺基、氰基、鹵素、-c(〇)Rb 、-S(0)2Rb、_ORc、-NRdlRd2 ;
Ra 為氫； -ORc
Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 121166.doc -45- 200815437 及-NRdlRd2 ; RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫、
Ci-C6-烧基、C3_C6-環炫基、C3-C6·雜環烧基，其 中^-^-烧基、C3-C6-環炫基、C3-C6-雜環烧基係 視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且其中Cl_c6_ 燒基、CVC6·環燒基、CVC6-雜環燒基係視情況 經-ORe取代一次； -p d 1 T) d 2 y » K R 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、Ci-C6-烧基、C3-C6-環烧基，或代表_(^(〇)化° 或-C(〇)NRdlRd2基，其中CVCV烷基及c3_C6_環烷 基係視情況以相同或不同方式經- 〇Rc或_C(〇)Rb 基取代一或多次’且其中Ci-C6·烧基及c3_c6-環 烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或 及R 與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烧基 環’因而該雜j哀烧基j哀之碳主鍵視情況以相同或 不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組成之 群的成員插入一或多次； A 為·〇（0)-或-s(0)2-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成之 群的基團：C^C3-伸烷基、C3-伸環烷基； D 為對-伸苯基； E 為伸苯基； q 代表〇之整數； 其中，當匕心^…^或以之—或多者存在於 121166.doc -46- 200815437 置以及在分子中之-或多個其他位置時，該 位置及二R、Rd2或R8彼此獨立在分子中之該第—個 置及在分子中之該第二或其他位置具有如上述定義之相 同^意義，在單一分子中二或多次出現之以 R:1、”或R、為相同或不同。例如，當分子中存在：個 R時’則第一個Ra之意義可為例純，且第二個Ra之 可為例如甲基。 〜 甚至更好，本發明前述更佳具體例 、 A版1巧炙弟一種變化係關於 通式⑴之化合物，其中： 為（^(：3-烷基； 為環丙基； 係選自包括下列 甲基或氟； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群 鹵素、CVCV烷基或Cl_c3__烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··氮、 (VC3·烧基、（VC3确燒基、kc”鹵烧氧基、鹵 素、-OR、-NRd V2，其中c广烧基係視情況 經R8取代； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· _〇RC 及-NRdlRd2 ;為風， 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··氫及 Cl-C3·烷基，其中Cl-C3-烷基係視情況經-NRdlRd2
Rb、Rc R1 R2 R3 R4 R5
Ra Rc 車父好由下列所組成之群：氫 氫 121166.doc -47. 200815437 取代一或多次’且其中^-!：：3-院基係視情況經-〇Rc 取代一次；
Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群··氫、Ci-CV烷基，其中CVC3_烷基係視情況 經-ORe基取代一或多次，且其中Cl_C3_烷基係視 情況經-NRdlRd2基取代一次；或
Rdl&Rd2與其所附接之氮原子一起形成6員雜環烷基環， 因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況經包括、較好 由NH、NRdl及氧組成之群的成員插入一次； A B D E q 其中， 中之一 Rb、R( 為-c(oy ; 為匕-伸烧基或c3-伸環烧基； 為對-伸苯基； 為伸苯基； 代表0之整數； 當R、Rb、mRd2中之—或多者存在於分子 立置以及在分子中之一或多個其他位置時，該Ra、 、Rdl或Rd2彼此獨立在分子中 分子中之該第…A *刀子中之5亥弟-個位置及在 在單一公 我之相同思義， .π ^ 中二或多次出現之 Ra、Rb、Rc、Rd^Rd2n· Α 相同或不间。ML I 尺或以可為 例如’ ^分子中存在兩個R a Η主 之意義可為你,^ „ 在兩個R時，則第-個Ra 柯J马例如Η，且第二個Ra 定義 w義可為例如甲基。 意 義以下本文及申請專利範圍中提及之名詞較好具有如下 121166.doc •48- 200815437 名詞"烧基，，須了解較好意指分支及未分支之院基，意指 例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基：； 三丁基、第二丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、 壬基及癸基及其異構基。 名詞”幽烷基，，須了解較好意指如前述定義之分支及未八 支之烧基且其中之一或多個氫取代基以相同或不同方式: 函素置換。最好，該齒烧基為例如氯甲基、氣 f :、：氣甲基、三說甲一三氣乙基、五氣乙： 溪丁基、三氟甲基、碘乙基及其異構基。 名詞，，燒氧基”須了解較好意指分支及未分支之院氧基， 意指例如甲氧基乳基 異丁氧基、第三丁氧基、第_;氧其異丙乳基、丁氧基、 社 . 弟一 丁虱基、戊氧基、異戊轰 基、己氧基、庚氧基、辛氧基 壬虱基、癸氧基、十一烷 乳基及十二烷氧基及其異構基。 名詞"齒炫氧基"須了解較好意指如前述定義之分支及去 分支烷氧基且其中之一或多個 ^ 虱取代基係以相同或不同之 / 素置換’例如氯甲氧基、敦甲氧基、五敦乙氧 基、氣丙氧基、二"氧基、三氣甲氧基 乳 氧基、溪丁氧基、三氟甲氧 ，’-二氣乙 名詞”環炫基"須了解較好意指^ 所示環大小之飽和環烷基，咅 土 、別是 w夺曰例如環丙基、璜丁其 戊基、環己基、環庚基、環辛A ^衣丁基、環 意指在C-主鏈中含一或夕土衣壬基或裱癸基；而且 C c 0A 5夕雙鍵之不飽和環烷基，例如 1成縣，如環㈣基、環了料、環戊烯基、環= 121166.doc -49- 200815437 稀環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基或環癸烯基，其中 ，亥ί衣烧基與其餘分子之鍵聯可提供至該雙鍵或單鍵。 名y雜環烧基”須了解較好意指如前述定義之具有所示 數目環原子特點之C”Ci。環烧基，其中一或多個環原子為 雜原子如簡、NRdl、〇、s，或基團如{(〇)_、___ 、-S(〇)2-，或 CV環院基（其中 ^3、4、5、6、7、8、m 1〇之整數）中所列之其他基團，其中一或多個碳原子經該 f雜原子或該基團置換，以獲得該1雜環烧基。因此，該c «燒基係指例如以C3_雜環烧基表示之三員雜環烧基，n 如環氧乙燒基。雜環燒基之其他實例為氧雜環丁基⑷4)、 氮丙咬基(C3)、°丫丁絲⑹)、四氫吱喃基d各咬基 (c5)、嗎啉基(c6)、二硫雜環己烷基（c6)、硫嗎啉基 (f6)、哌啶基（C6)、四氫吡喃基⑹）、哌嗪基⑹）、三硫雜 環己烷基（C6)及 p昆.定基（chinuclidinyl)(C8)。 名詞"齒素•，或”齒基，，須了解較好意指氟、氣、漠或雄。 ( 4詞"稀基"須了解較好意指分支及未分支之稀基，例如 乙烯基、丙烯-i-基、丙埽·2_基、丁小稀小基、丁小婦_ 2-基、丁·2_烯小基、丁_2务2·基、丁·卜稀^基、2_甲 基-丙-2-烯-1-基或2-甲基·丙_丨_烯基。 名詞"炔基"須了解意指較好意指分支及未分支之块基， 例如乙炔基、丙_1·炔_1·基、丁+炔基、丁-2-炔小基 或丁- 3-块-1 -基。 至於本文所用名詞"芳基"在各例中定義為具有3_12個碳 原子，較好6-12個碳原子’例如環丙烯基、苯基、托品基 121166.doc •50· 200815437 (tropyl)、節基、萘基、奠基、 苯基較佳。 聯苯基 芴基、蒽基等，以 至於本文所用名詞，，雜芳基"經了解意指 包括3 -1 6個環m早、衣系、、先’其 衣原子，較好5或6或9或1〇個原子，且盆A 5 少一個可為相同岑 -、5至 -冋之雜原子，該雜原子為如氧、氡彳 硫，且可為單環、替 π 虱虱或 卜人 雙衣或二環，且另外各情況下可經苯# 縮合。較好，雜公甘γ 丨J、、工本开 ^ 土係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基' 口亞 唑基、噻唑基、啐4且 ^ f 卜u “基"比嗤基、㈣哇基、異㈣基、 一土、二唑基、噻二唑基、噻_纽_吡唑基等，及 并衍生物，例如苯养吐成1 ^ 八 南基、本开噻吩基、苯并噁唑基、 本弁口米口圭基、苯并二口企装 ^ 、 开一上基、吲唑基、吲哚朵基、異吲哚基 專或比定S 。合嗪基、。密π定基、σ比嘻基、三口秦基、等， 及其苯并衍生物例如嗜琳基、異㈣基等；或I雜環辛 基、叫丨㈣基、嘴呤基等’及其苯Μ生物；或增琳基、 敌嗪基、唾嗤琳基、啥嚼琳基、萘口比咬基、嗓咬基、吟嗤 基“丫咬基、菲嗓基、菲喧嗪基、菲喔嗪基、咕嘲基或噁 呼基（oxepinyl)等。 通式（I)化合物之内容中所用之名詞，，伸烷基，，了解意指具 有1、2、3、4、5或6個碳原子之視情況取代之烷基鏈或 ’’鏈股（tether)”，亦即視情況取代之-CH2_(，，亞甲基，，或，，單員 鏈股’’ ’或例如-C(Me)2-或-CH(Me)-、（(R)-或（S)-異構 基））、-CH2-CH2-(”伸乙基，，、"二亞曱基，，、或，，二員鏈股，，）、 -ch2-ch2-ch2-(”伸丙基”、"三亞曱基，，或，，三員鏈股"）、-CHr ch2-ch2-ch2-(”伸丁基”、”四亞甲基，，或"四員鏈股"）、_CH2_ 121166.doc -51- 200815437 CH2-CH2_CH2-CH2_("伸；ff 1 f戊基、五亞甲基”或，，五員鏈股，，） 基或钱偶韻2偶偶偶("伸 或”六員鏈股丨丨）。較妊兮你h甘 季好该伸烧基鏈股為1、2、3、4或5個 碳原子’更好為1或2個碳原子。 。物之内各中所用之名詞"伸環院基"了解意指
具有3、4、5、6、7 〇 Λ L 7、8、9或1〇個，較好3、4、5或6個碳 原子，經取代環燒基環，亦即視情況取代之環丙基、環丁 f、壤戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基 壤’較好為環丙基、環丁基、環戊基或環己基環。 匕通j(I)化合物之内容中所用之名詞”伸雜環烷基，，了解意 、〗述疋義之伸裱烷基環，但其含有至少一個可為相同 〆 同之雜原子’該等雜原子為如Ο、ΝΗ ; NRdl、S 或-c(〇)〜s(0)…s(〇)2。 通式（1)化合物之内容中所用之包含D及E基之名詞”伸芳 基應了解意指視情況經取代之單環或多環伸芳基芳族系 —例如伸芳基、伸萘基及雙伸芳基，較好為視情況取代 之笨基％或具有6或1〇個碳原子之”鏈股"。更好，該伸芳 基鏈版為具有6個碳原子之環。若使用名詞"伸芳基”，則 應了解鍵聯之殘基可以鄰-、對-及間-位彼此排列，例如下 列結構之視情況取代之基團：
121166.doc -52- 200815437
/
芳基"應了解音二用之包含咖基之名詞”伸雜 之5-員雜環’如咬喃、吨^ 子兄取代 或"鏈股”，或6-員雜環…“、異喔哇或嗟吩 好’該伸雜芳基鏈股為具有6個：之::嗪、塔嗪。更 對伸芳其具®觫- 人原子之裱，例如前述針 對伸方基基之視情況取代結構 / 可為相同或不同之雜历名，姑她 ，、3有至J —個 使用名1，，伸雜 ’、匕原子為如氧、氫或硫。若 使用名3伸雜芳基"，則應了解連接 右 對-及間-位排列。 聋基被此可以鄰_、 至於本文全文尹所用之名詞” ， ，例如，％-cv烷基” 121166.doc -53- 200815437 或’’CrC6»烷氧基π之定義内容中所用者應了解意指具有丄至 6個有限數目之碳原子’亦即1、2、3、4、5或6個碳原子 之烷基。另應了解該名詞” Cl-C6”應解釋成其中包括之任何 次範圍，例如 CVC6、C2-C5、C3-C4、CVG、CVC3、（V C4、CVC5、Ci-C6，較好為 、Ci_C3、Ci_C4、Ci C5、
Cl_C6’ 更好為 Ci_C4。 同樣的，本文全文中所用名詞”C2_C6",例如”c2_c6_烯 基"及"C2-C6·炔基”之定義内容中所用者應了解意指具有2 至6個有限數目之碳原子，亦即2、3、4、5或6個碳原子之 烯基或炔基。另外應了解該名詞,I(VC6"應解釋成其中包括 之任何次範圍，例如C2_C6、c3_c5、C3_C4、C2_e3、^ C4、C2-C5 ’ 最好為 c2-C3。 至於本文全文中所用之名詞” ^ ^ d L3-C1()，例如”C3-C1(r環烷 基或"C3-C10 -雜環惊某π >中f 疋義内容中所用者應了解意指 具有3至1 0個有限數目之碳原 ’人你于，亦即3、4、5、6、7、 8、9或1 0個碳原子，較好3、 4、5或6個碳原子之環烷基。 另應了解該名詞·，C3_Cl〇丨，應解 鮮釋成其中包括之任何次範 圍，例如 C3-C10、C4-C9、^ ' C6-C7 ;較好為 C3-C6 ο 至於本文全文中所用之名詞 々d cvc6”，例如”C3_c6-環烷 基丨’或丨丨CVCV雜環烷基丨丨之定義 義内各中所用者應了解意指具 有3至6個有限數目之碳原子 卢p甘 口 亦即3、4、5或6個碳原子之 ί衣烧基。另應了解該名詞”c3_c , 、 ^ 6應解釋成其中包括之任何 二人範圍，例如 C3_C4、C4_C6、（：5_e 至於本文全文中所用之名詞 J C”CU”，例如 ”c5-Cn_芳基” 121166.doc 54- 200815437 内谷中所用者應了解意指具有5至“個有限數目之 奴原子’亦即5、6、7、8、9、__W，#m5、 勺個碳原子之芳基。另應了解該名詞Ά"應解釋成 Ά括之任何次範圍，例如Μ。、。％ ，·較 好為C5-C6。 f 至於本文全文中所用之名詞"C”C1。"，例如"C5_C1。雜芳 基之定義内容中所用者應了解意指除了在環中含有一或 多個雜原子以外具有5至1G個有限數目之碳原子，亦即5、 :、7、8、9或10個碳原子’較好5、6或10個碳原子之雜芳 基。另應了解該名詞”C5_Cl〇"應解釋成其中包括之任何次 祀圍，例如C6-C9、c7_c8;較好為C5-C6。 於本文王文中所用之名詞"C1-C3”，例如'，Cl-C3-伸烷 基之定義内容中所用者應了解意指前述定義之具有⑴ 個，亦即卜2或3個有限數目之碳原子之伸烧基。另應了 解5亥名同"Cl_C3，，應解釋成其中包括之任何次範圍，例如 Ci-C2或 C2-C3 〇 至於本文所用名詞"一或多次"，例如在本發明之通式化 合物之取代基定義中所用者應了解意指，，一、二、三、四 或五次’特別是一、二、三或四次，更特別是-、二或三 认’尤其是一或二次 匕本I明化合物可以異構物存在。名詞，，異構物，，應了解意 才曰另《化學類型之具有相同數目及種類之原子之化學化 口物4構物有一種主要類型，結構異構物與立體異構 物0 121166.doc -55- 200815437 名5¾結構異構物”應了解意指具有相同數目及類型之原 子，但以不同順序連接之化學化合物。其有官能基異構 物、結構物異構物、互變體或原子價異構物。 名詞’’立體異構物”應了解意指具有依相同方式依序連接 之原子，使二異構分子之縮合化學式相同之化學化合物。 然而’該等異構物原子之空間排列方式不同。立體異構物 有二種主要類型：構形異構物，其係經由繞著單鍵旋轉互 換；及組態異構物，其無法輕易互換。 /
組態異構物接著可為對映體及/或非對映體。對映體為 彼此鏡面呈像相關之立體異構物。對映體可含任何數目之 立體中〜’只要各中心為其他分子中相關中心之確實鏡面 呈像即可。若此等中，。之—或多個在組態上不$，則二分 子不再是鏡面呈像。不為對映體之立體異構物稱為非對映 體。仍具有不同構造之非對映體為非對映體之另一種亞 型’其最被習知者為簡單之順式·反式異構物。 為了限制彼此不同類型之異構物，可參考UJPAC Rules Section 办 p/c〜w45, 113〇, Μ%)。 式（I)化合物可以游離態或鹽態存在。本發明之吼吐并吼 咬之適宜醫藥可接受性鹽可為例如^夠驗性之本發明^比嗤 并^之酸加成鹽’例如與例如無機或有機酸之酸加成 f :例如鹽酸、氫漠酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、對·甲 本〜酉夂、甲基續酸、檸檬醆、酒石酸、號拍酸或馬來酸。 此外，足夠酸性之本發明n比唾并吼咬之另一種適宜之醫藥 可接受性鹽為驗金屬鹽’例如釣或卸鹽，驗土金屬鹽，例 121166.doc -56 - 200815437 如約或鎂鹽，錄鹽或與可提供生理可接受性陽離子之有機 :之鹽’例如與N•甲基葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡 納 丨，6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌胺 酉夂、絲胺醇、会甘 叁-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、索瓦 (⑽讀）·鹼、1_胺基-2,3,4-丁三醇之鹽。 之化合物可以Ν·氧化物存在，其定義為通式⑴化 口之至少一個氮原子可經氧化。 r 式⑴化合物可以溶劑化物，尤其是以水合物存在，其中 ^⑴之化合物可含極性溶劑，尤其是水作為化合物結晶晶 1之=構元素。極性溶劑，尤其是水之量可以化學計量或 非化學計量之比例存在。若為化學計量之溶劑化物，例如 水合物，則可能分別為半_(半_)、單_、倍半_、二…三_、 四-、五-等溶劑化物或水合物。 式（I)之本發明化合物可以前藥形式存在，例如體内可水 解之醋。本文所用之名詞"體内可水解之醋"應了解意指含 有竣基或經基之式⑴化合物之體内可水解之醋，例如可在 =類或動物體内水解而產生母體酸或醇之醫藥可接受性 酉旨。幾基之適宜醫藥可接受性酯包含例如院基醋、環炫基 醋，視情況經取代之苯基烷基酯，特別是节基醋，Ci_c6 、元氧基曱酯，例如甲氧基甲酯、Ci_C6烷醯基氧基甲酯， ，如特戊醯基氧基甲酉旨、㈣基酉旨、c3_C8環烧氧基_幾基 乳基-c^-C6烷酯，例如丨·環己基羰基氧基乙酯；i，3_二氧雜 環戊歸-2_酮基甲酯’例如5_甲基·u.二氧雜環戊婦·2_晒 基甲酯（1，3-以嶋1如-2-〇1^1福1171她叫；及(：：1_(：6_烷氧 121166.doc -57- 200815437 基魏基氧基乙_，例如^甲氧基m基氧基乙基，且可在本 么月化口物之任一羧基處形成。含有羥基之式⑴化合物之 體内可水解6旨包含無機s|如填酸g旨及⑷醯基氧基燒基鱗 及酉曰於體内水解而分解獲得母體羥基之相關化合物。[^ 醯基氧基燒基軌實例包含乙醯氧基甲氧基及2,2二甲基 丙酿基氧基甲氧基。針對羥基選擇之體内可水解酯形成基 匕έ烷駄基、笨甲醯基、苯基乙醯基及經取代之苯甲醯基 及苯基乙醯基、烷氧基羰基（以獲得烷基碳酸酯）、二烷基 胺基甲醯基及Ν_(二烷基胺基乙基）烷基胺基甲醯基（以 獲知胺基甲酸酯）、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。 式⑴之本發明化合物或其鹽、Ν-氧化物或前藥可含一或 多個不對稱中心。不對稱碳原子可以（R)或（S)組態或（R，s) 組恶存在。環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。預 期所有該等組態（包含對映體及非對映體）均包含於本發明 之範圍内。較佳之立體異構物為具有產生更多所需生物活 性之組態者。本發明化合物之經分離、純的或部分純的組 漆、異構物或消旋體混合物亦包含於本發明之範圍中。該等 異構物之純化及該等異構物混合物之分離可藉由本技藝中 已知之標準技術達成。 本發明又另一具體例係關於下列提及之通式（6)化合物 在製備前述定義之通式（I)化合物之用途。 本發明又另一具體例係關於以下提及之通式（10)化合物 在製備前述定義之通式（I)化合物之用途。 本發明又另一具體例係關於下列提及之通式（Π)化合物 121166.doc -58- 200815437 在製備前述定義之通式（i)化合物之用途。 本發明之化合物可用於治療不正常血管增生之疾病或伴 隨不正常血管增生之疾病。尤其，該等化合物可有效干擾 le2^ Λ此外，本發明之化合物可依據適宜之治療需求 調整額外激酶標的之抑制作用。 因此，本發明另一目的為前述通式（I)之化合物用以製造 仏/〇療不正书血官增生之疾病或伴隨著不正常血管增生之 疾病之醫藥組合物之用途。 曰 車乂好4用途係用於治療疾病，其中該疾病為腫瘤及/ 或其轉移。 另較么用返為治療疾病，其中該疾病為視網膜病變， 眼睛之其他血管生成相關之疾病，尤其是角膜移植排斥或 =年人黃斑病變、風濕性關節炎及其他因血管生成造成之 毛火性疾病，尤其是牛皮癬、延遲型過敏症、接觸性皮膚 炎、氣喘、多發性硬化、再狹窄、肺動脈高血壓、中風及 腸疾病。 另外之用途為治療疾病，其中該疾病為冠狀動脈及末梢 動脈疾病。 另種用途為治療疾病，其中該疾病為腹水、水腫如腦 腫瘤產生之水腫、高海拔之外傷、組織缺氧引起之腦水 腫、肺水腫及黃斑水腫或灼傷及外傷後之水腫、慢性肺部 疾病、成年人呼吸窘迫徵候群、骨骼再吸收及良性增生疾 病如肌瘤 '良性前列腺增生及減少形成疤痕之外傷痊癒、 咸夕又損神經再生期間形成疤痕、子宮内膜組織異位形 121166.doc -59- 200815437 成、預-驚厥、絲如雜+ , 、二功後之出血及卵巢過度刺激。 本發明又另一目的炎 ％, 伴隨不正常血管二=治療不正常血管增生之疾病或 通式⑴化合物。9病之方法，係投予有效量之前述 車乂好4方法之疾/病為腫瘤及/或其轉移。 而且’該方法之疾病為視網膜病變，眼睛之其他血管生 成相關之疾病，士甘s + ^ Μ疋角膜移植排斥或老年人黃斑病變， ==性_炎及其他因血管生成造成之發炎性疾病， /、疋皮癖、延遲型過敏症、接觸性皮膚炎、氣喘、多 更化#再狹乍、肺動脈高血壓、中風及腸疾病。 另外、，該方法之疾病為冠狀動脈及末梢動脈疾病。 一該方法之其他疾病為腹水、水腫如腦腫瘤產生之水腫、 高海拔之外傷、組織缺氧引起之腦水腫、肺水腫及黃斑水 腫，灼傷及外傷後之水腫、慢性肺部疾病、成年人呼吸窘 、y候_月骼再吸收及良性增生疾病如肌瘤、良性前列 腺增生及減少形成疤痕之外傷痊癒、減少受損神經再生期 間形成疤痕、子宮内膜組織異位形成、預 '驚厥、經期後 之出血及卵巢過度刺激。 本發明之化合物因此可用於治療伴隨新Α管生成之疾 病。此主要適用於所有實心腫瘤，例如乳癌、結腸癌、腎 臟癌、肺癌及/或腦部腫瘤或其轉移，且可擴及其中持續 產生病里上之企管生成之廣泛疾病。此可用於因發炎產生 之疾病，因各種形式之水腫產生之疾病及因基質增生造成 之疾病及廣泛的病理上之基質反應。特別適用者為治療婦 121166.doc -60- 200815437 科疾病，其可抑制血管生成、發炎及具有病理特性之基質 么展"亥冶療對於現存治療因新血管生成產生之疾病之能 力因此為附加。 本發明之化合物尤其可用於治療及預防腫瘤生長及轉 移’尤其是若腫瘤生長伴隨著持續的血管生成，配合或未 配口預先治療之所有適應症及階段之實心腫瘤。然而，其 並不义限於腫瘤治療，且在治療因不正常之血管增生造成 之其他疾病上亦有極大之價值。此包含視網膜病變及眼睛 他一血笞生成有關之疾病（例如眼角膜移植排斥、老 年人黃斑病變），風濕性關節炎，及其他因血管生成造成 之發炎性疾病如牛皮癣、延遲型過敏症、接觸性皮膚炎、 =喘、多發性硬化、再狹窄、肺動脈高血壓、中風及腸發 人〖生疾病，如克隆氏（Cr〇hn，s)症。該等疾病包含冠狀動脈 及末梢動脈疾病。其可用於病症上如腹水、水腫如腦腫瘤 產生之水腫、高海拔之外傷、組織缺氧引起之腦水腫、肺 水腫及黃斑水腫或灼傷及外傷後之水腫。另外，其可用於 忮性肺部疾病、成年人呼吸窘迫徵候群。而且可用於良性 增生疾病如肌瘤、良性前列腺增生及減少形成疤痕之外傷 痊癒。其在治療其中纖維蛋白或細胞外間質沉積為其問題 且加速基質增生之疾病（例如纖維病變、肝硬化、睨管綜 合症等）方面有治療價值。另外，其可用於在受損神經= 生期間減少錄形成，使軸索再接合。另外之用途為子宮 内膜組織異位形成、預 '驚厥、經期後之出血及卵巢過度 121166.doc -61 - 200815437 本發明另-目的為一種醫藥組合物，其含有與一或多種 適宜二型劑預混合之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、或 =N-乳化物、或其前藥。該組合物尤其適用於治療前述說 明之不正常血營辦 曰生之疾病或伴隨不正常血管增生之疾 病。 S 、 為使本發明化合物。 、、 用作西枭產口口，可使化合物或其混 :^為醫藥組合物而提供，該組合物以及本發明化合物
供腸月、口服或非經腸胃用途者可含有適宜之醫藥可接受 性有機或無機惰性其所 ^ ， 土貝物貝，例如純水、明膠、阿拉伯 膠、乳酸鹽、殺粉、硬脂酸 伽0文錢…石、植物油、聚烷二醇 等。 本發明之醫藥組合物可以固態形式提供，例如錠劑、糖 衣片、栓劑、膠囊或液體形式，例如溶液、懸浮液或乳 :。該醫藥組合物可額外含有辅助物質，例如保存劑、安 定劑、潤濕劑或乳化劑’調整滲透壓之鹽或緩衝劑。 就非經腸胃之用途(包含靜脈内、皮下、肌肉内、動脈 内或灌庄）’較佳者為殺菌之注射溶液或懸浮液，尤其是 含化合物之含多羥基乙氧基之萬麻油水溶液。 本'明之醫藥組合物又可含有表面活化劑，例如蓋倫酸 (gallemc ac⑷之帛、動物或植物性之璘脂質、其混合物及 脂質體及其部份。 就口服用途而言，較佳者為含滑石及/或含烴之載劑與 :口 J例如礼糖、玉米與馬鈐薯澱粉之錠劑、糖衣片或 膠囊。亦可能為液態之另一種用途，例如果汁，若需要可 121166.doc -62 - 200815437 含有增甜劑。 劑量必須依投藥路#、病患年齡 種類；5 F舌_重 4人’口療疾病之 “員及嚴重性及類似之因素 吞夕Μ 斗令丨曰 9劑ΐ在〇·5至1，500毫 克之間。該劑量可以單位 笔 r m ,^丑 畜里或其邛份投藥且分配於全天 定。 心可^療任何特定病患之醫師決 ^ = ¾明之通式⑴化合物而言可單獨使用或甚至與 夕種其他藥物，尤盆Η 4上产# ^
就該釺人你+ 4樂物或其組合物併用。尤其， :夕°而5可旎為單-醫藥組合物實體，例如含有盥 (:=:其㈣物’尤其是抗癌藥物-起之-或多種通i α物之早-醫藥調配物，或為例如”組件套組"之形 該套組件包括例如第—區分部分，該部分含有一或多 通式=化合物’及-或多種各含有-或多種其他藥 一品ίί是抗癌藥物之其他區分部分。更特別的是，該第 [分部份可與該—或多種其他區別部分同時使用或依序 使用。 本發明另一目的為可用於製備本發明化合物之方法。 【實施方式】 實驗細節及一般方法 ，下 列出本文及實例段中所用之在文中並未說明之簡 寫NMR峰形在其出現於光譜中時被列出，但並未考慮可 能之較高等級效果。 化予命名通常使用MDL ISIS Draw中提供之AutoNom2000。 &本發明方法製備之化合物及中間物可能需經純化。有 121166.doc -63- 200815437 機化合物之純化為熟悉本技藝者所習知且可能有許多方法 使相同化合物純化。某些情況下可能不需純化。某些情況 下可藉結晶使化合物純化。某些情況下可使用適宜溶劑攪 拌出雜質。某些情況下可以層析使化合物純化，尤其是快 速管柱層析，使用例如預充填之石夕膠匣，例如購自Separtis 者如與 Flashmaster II autopurifier (Argonaut/Biotage)組合 之I so lute® Flash石夕膠或Isolute® Flash NH2石夕膠，及溶離液 如己烷/EtOAc或DCM/乙醇之梯度。某些情況下可以製備 性HPLC，使用例如與適宜之預充填逆相管柱組合之配置 有二極體陣列偵測器及/或連線電子喷佈離子化質譜儀之 Waters自動純化儀，及溶離液如水與乙腈之梯度（可含添加 劑如三氟乙酸或氨水）使化合物純化。 簡寫 意義 Ac 乙醯基 Boc 第三丁氧基羰基 Br 寬峰 c- 環- Cl 化學離子化 D 雙峰 Dd DCM 二氯甲烷 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMAP N，N-二甲基胺基吡啶 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞職 121166.doc -64- 200815437 eq. 當量 ESI 電子喷佈離子化 GP 通用程序 HPLC 高性能液體層析 LC-MS 液體層析質譜儀 M 多重峰 Me 集中性多重峰 MS 質譜儀 NMR 核磁共振光譜：化學位移（δ)以ppm提供 OTf 三氣甲院石黃酿基 1-PrOH 1-丙醇 Pg 保護基 0 四重峰 Rf 回流下 r.t·或 rt 室溫 S 單峰 sept. 七重峰 T 三重峰 T3P 1-丙烷磷酸環狀酸酐=2,4,6-三丙基-[1，3,5,2,4,6]三氮雜三磷雜環己烷 (trioxatriphosphinane )2,4,6-三氧化物 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 下列反應圖及通用程序說明本發明通式i化合物之通用 合成路徑，但非用以限制。特定實例敘述於後續段落。 121166.doc -65- 200815437 反應囷1
5 6 ! 反應圖1製備通式（I)化合物之通用程序，其中χ代夺
OTf、Cl、F、OAc、OMe，Y代表 Me、Et，且 a、B、D E、Ra、R1、R2、R3、R4、Rjq如本發明之敘述及申請專 利範圍之定義。 通式（I)之化合物可依據反應圖丨中所述程序合成。通式3 之吡啶闕可例如經由（雜）芳基甲醛1、甲基酮2、氰基乙 酸炫酯(例如氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙醋）、及例如銨 鹽，較好為乙酸錢，在適宜溶劑中，較好在乙醇中，較佳 並在最好高達溶劑彿點之溫度下，但在乙醇之情況下較佳 在80C下加熱進行多成分偶合而獲得。 所^之°比相3轉化成在C2位置帶有離去基乂之通式4 之σ比咬’其中X代砉 去基，例如三氟甲烷磺醯基（〇Tf)、 121166.doc ' 66 - 200815437 乙酸鹽（OAc)、甲氧基（0Me)、C1、或F，須了解並不限於 上述之離去基。較好，X代表Cl，甚至更好Χ代表〇Tf。通 式3之中間化合物轉化成通式4之中間物可經由熟悉本技藝 者習知之各種方法達成，例如當X=C1時，可視情況在溶 劑，例如DMF的存在下經由與磷醯氣反應；或例如當 X-OTf時，可在適宜之鹼，例如亦可用作溶劑之吡啶的存 在下，且視情況在惰性溶劑，例如二氯甲烷的存在下，較 好在20 c至至/凰，但較好為〇它至高達室溫之溫度下與三 氟甲烧石黃酸肝反應。 使通式4之中間物化合物中之硝基還原而獲得通式$之中 間物胺化合物。熟悉本技藝者相當清楚許多使硝基還原之 方法’但較佳係在適宜之溶劑’例如乙醇中，較好於室溫 至溶劑沸點之溫度下，但在乙醇之情況下，較佳係在啊 下加熱，以還原劑如氯化錫(II)二水合物還原通式4之中間 物化合物。 通式6之中間物化合物係自通式5之中間物化合物，若需 要在適宜驗’例如亦可作為溶劑之㈣的存在下，視情況 在惰性溶劑，例‘一备m b ^ 例如一虱甲烷、乙腈、DMF或THF的存在 在20 C至溶劑沸點間之溫度下，但較好在室溫 3二=與例如適宜之官能基化異氰酸酯（獲得尿素）、適 此基化嶒醯氣（獲得磺醯基醯胺）或適宜之官能基化 •二鹵6特別是醯基氯(獲得羧酸醯胺)反應而形成。 、、中間物化合物與（例如）經取代之聯胺6,，較好在 適宜之溶劑，在丨k， 议町社 例如1-丙醇（"i-PrOH”）中，較佳並於室溫至 121166.doc -67- 200815437 高達溶劑沸點之溫度下，但在hPrOH之情況下較佳係在 100 C之溫度下反應，獲得通式〗之化合物。 各種I取代聯胺成分為市售，其為游離鹼之形式或為各 類鹽（例如鹽酸鹽、草酸鹽），其可在環化之前或就此經由 驗處理轉換成其個別之游離驗。另外，經取代之烧基_、 烯丙基-及苄基聯胺（或其個別之鹽酸鹽）可在惰性溶劑，較 好為MeOH中，在胺促進劑，例如EhN存在下，於室溫至 高達溶劑沸點之溫度下，自個別之烷基_、烯丙基_及节基 i，較好個別之烷基-、烯丙基_及节基漠，與經保護之聯 胺如BocNHNH2經親核性取代反應，接著使用熟悉本技藝 者已知之條件，較好在二乙醚及甲醇之混合物中，以hci 處理進行Boc-去保護而獲得（就代表性程序而言，參見乂 C/zem. 2006, 49, 2170)。 取代基Ra、R1、R2、R3、R4、R5可於各步驟（通式丨至通 式13)中或於最後步驟（通式υ中進一步改質。此等改質可 為如導入保護基、保護基之斷裂、官能基之還原或氧化、 取代或其他反應。適宜之保護基及其導入與斷裂為熟悉本 技藝者所習知（例如見T.w. Greene及P.G.M· Wuts之有機合 成之保護基（Protective Groups in 0rganic Symhesis)， edition，Wiley 1999)。 热悉本技藝者相當清楚形成尿素之另一種方法，其在無 法輕易取得各別異氰酸酯之情況下尤其重要。 121166.doc -68- 200815437 反應囷2
反應圖2以三碳醯氣使二種胺之一就地活化，且隨後與 第二種胺反應形成尿素’其中χ代表〇Tf' C卜F、0A/、' OMe，且 A、B、D、E、Ra、Rl、R2、R3、R4、R5&w 發明之發明内容及申請專利範圍之定義。 \ 產生通式6a之尿素之另一種方法敘述於反應圖2中。該 例中，自通式5之胺開始形成尿素可藉由使反應胺之一就 地轉換成為個別之胺基甲醯氯、芳基-或烯基胺基甲酸 酯’與第二種官能基化胺偶合而達成(例如見乂㈣C“ 謂，70，696〇及其中所列之參考文獻）。該方法可提供形 成及分離自起始胺之一衍生之個別異氰酸酯之另一種方法 (例如見20〇4,仏4769)。更特別的是， 式6a之尿素可在惰性溶劑，較好為乙腈中，於_2〇。匸至室 溫之溫度範圍，但較好為室溫之溫度下，由二種適宜之官 能基化胺及適宜之碳醯氯均等物，較好為三碳醯氯而形 成。
知。 備官能基化（雜）芳基胺之方法為熟悉本技藝者所習 自市售（雜）芳基胺或靖基（雜）伸芳基起始（習知之轉換） 121166.doc -69· 200815437 包含（但不限於）絲、親核性或親電子性取代、醯化、齒 化m續醯基化、（過渡）金屬催化之偶合、金屬 化、重排、還原及/或氧化，可用於製備尿素形成步驟中 ;所用之官能基化胺m彳實驗段中提供之特定程序外， 詳細之程序可見於科學及專利文獻⑽如見W〇2G()5()51366、 W02005110410、”2〇〇51 13494及 w〇2〇〇6〇448叫該等 文獻均併入本文中供參考。 若為通式5之胺轉換成醯胺，則亦可能依據乂…孚 〇㈣· 1995,60,8414中所述之方法，在三甲基銘及適宜溶 劑如甲苯存在下，於Ot；至溶劑沸點之溫度下使通式5之胺 與適宜之酯反應。然而，就醯胺之形成而言，亦可使用熟 悉本技藝者已知之肽化學之所有方法。例如，可使經由皂 化自相對應之酯獲得之相對應酸在非質子極性溶劑，例如 DMF中，經由以例如羥基苯并三唑及碳二醯亞胺，例如二 異丙基幾二醯亞胺（DIC)獲得之活化酸衍生物，在〇。〇至溶 劑沸點，較好在80°C下與通式5之胺反應，或者在〇。(3至溶 劑滩點間之溫度，較好在室溫下與預形成之試劑如〇_(7_ 氮雜苯并三唾-1-基）-1，1，3,3 -四甲基脲鏽六氟磷酸鹽 (HATU)反應（例如見C/zem. Comm. 1994, 201)，或者與活化 劑如二環己基羰二醯亞胺（DCC)/二曱胺基吡啶（DMAP)或 N-乙基-Ν’-二曱胺基丙基羰二醯亞胺（EDCI)/二甲胺基吡啶 (DMAP)或Τ3Ρ反應。可能需要添加適宜之鹼，例如Ν_曱基 嗎琳。醯胺之形成亦可經由醯鹵、混合之酸針、醯替咪峻 (imidazolide)或疊氮化物達成。 121166.doc -70- 200815437 上述醯胺偶合反應所需之羧酸為外購或由外購之羧酸酯 或腈獲得。或者，帶有亞甲基腈取代基之（雜）芳基可經親 核性取代反應（例如KCN、催化性KI、Et0H/H20)自個別之 鹵化物輕易獲得。將額外之官能性倂入外購之起始物中可 經由熟悉本技藝者已知之許多芳族轉換反應達成，包含 (但不限於）親電子性鹵化、親電子性硝基化、Friedei_ Crafts醯化、以氧親核基親核性的置換氟，及使（雜）芳基 羧酸轉換成醯胺接著還原成苄基胺，但對於導入醚及/或 胺基亞甲基側鏈，後二方法為最佳。 节基猜及S旨（及其雜芳基類似物）可在鹼性條件下於苄基 位置處烷化，接著水解成相對應之烷化之酸。腈與酯之 α -烷化作用條件包含（但不限於）在鹼性條件下及含或不含 相轉移觸媒之下，力單-或雙相溶劑系統中使用烧基漠或 烧基蛾做為親電子基。尤其，經由使用過量之烷基碘做為 親電子類，可獲得α，α 二烷基化腈。更特別的是，經由 使用1，ω-二鹵烧基做為親電子基，可在腈及酯之苄基位置 處加入％烧基基團（J施义1975，从14七 W02003022852)。甚至更特別的是，經由使用u·二鹵乙 烧例如1，2·— >臭乙燒或i漠氯乙烧，可在猜或醋之节 基位置處加人％丙燒環。腈水解獲得緩酸可如熟悉本技藝 者所知I又，在酸或驗調控之條件下達成。 121166.doc •71 - 200815437 反應囷3
/入他罔
〜 你％ 771狂斤，其中X 代表 OTf、Cl、F、〇Ac、OMe，且 A、B、D、E、Ra、 R、R2、R3、R4、R5及q如本發明之發明内容及申請專利 範圍之定義。it式8、9及10之化合物之料并環處之3_胺 基可以經一或二個保護基Pg取代，較好經一或二個B〇c基 取代，或甚至更好該胺基可保護成酞醯胺形式。 土 朝通式⑴化合物之另一種合成路徑敘述於反應圖3卜 可如上述般製備之通式4_可在適宜溶劑，例如 中，於室溫至高達溶劑沸點，但 聆 夕了 ^ 較好為 1〇〇〇c 聯胺％化而轉換成通式7之徊 別°比唾并17比σ定。 、之個 呢唑核之3-胺基保護作用獲 能基之適宜佯嗜其H i 、式8之化合物。胺基宫 121166.doc 保濩基為熟悉本技藝者所習知(例如脚 -72- 200815437
Greene及P.G.M· Wilts之有機合成之保護基（户〜以如〜
好，3-胺基係經由形成個別之酞醯亞胺而保護。尤其，酿 醯亞胺基對3-胺基吡唑之保護作用可經由在適宜情性溶 劑，例如乙腈或二噁烷中，視情況在鹼性調節劑，例如 Et3N、DIPEΑ或DMAP存在下’在室溫至面達個別溶劑之 沸點間之溫度下，使胺與酞酸酐反應而達成。 硝基還原獲得通式9之胺基化合物，及例如尿素、續酸 胺，或與醯胺形成獲得通式10之化合物可如上述般進行。 最後，經由使通式1 0之化合物中之胺基去保護獲得本發明 (I)之化合物。較好，酞醯亞胺基之斷鏈可如熟悉本技藝者 所知般，在溶劑如EtOH中及在室溫至高達個別溶劑之沸 點間之溫度下，經由與聯胺或聯胺水合物反應而達成。 反應圖4
反應圖4使用後階段N1-官能基化製備通式（1)化合物之 額外通用程序，其中X代表〇Tf、Cl、F、OAc、OMe，且 X’代表OTf ' Cl、Br、I、〇Ms(甲烧石黃醯基）、〇Ac，且A、 B、D、E、Ra、R1、R2、r3、r4、化5及9如本發明之發明 内容及申請專利範圍之定義。 121l66.doc -73- 200815437 至於獲得本發明化合物之另一選用之方法，導入如通式 1之本發明化合物存在之R1-取代基可在形成1H-吡唑并吡 啶11之後，經由烷化或醯化及後續之還原（反應圖4)達成。 該方法在無法輕易取得適宜之經取代聯胺時尤其重要。通 式11之1H-吡唑并吡啶可在適宜之溶劑，較好於1-丙醇 中，於室溫至高達溶劑之沸點，且若為Ι-PrOH時較好為 100°C之溫度下，以聯胺或更好以聯胺水合物環化，自式6 之合成中間物（可如上述般製備）獲得。導入R1-基獲得通式 1之本發明化合物可使用熟悉本技藝者已知之於氮原子上 導入取代基之各種條件達成。此等條件包含（但不限於）在 鹼性條件下使用烷基-、烯丙基-、苄基鹵或α -鹵羰基化合 物做為親核基之烧化（例如W02005056532 ; C/zem. P/zarm. Bull 1987，35, 2292 ； J. Med. Chem· 2005, 48, 6843)，在 還原條件下使用醛作為親電子基及適宜還原劑之烷化（例 如 BH3 · pyr、NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4)、使用一 級或二級醇做為親電子基進行Mitsunobu-型烧化（例如 Tetrahedron 2006, 62, 1295; Bioorg. Med. Chem, Lett, 2002，W，1687)，或N-醯基化（例如參見J. C/^所· 2005，4S，6843)且視情況再進行醯胺還原。3-胺基之存在 可經由熟悉本技藝者已知之方法，在分離立體異構物產物 所需之有些此等條件下，產生立體異構物混合物。在如上 述之條件下藉由形成酞醯亞胺基間歇性保護3-胺基，接著 經N1取代及保護基斷鏈可替之在N1立體選擇性導入取代 基（例如見US20040235892)。通式11之3-胺基吡唑之Nl-烷 121166.doc -74- 200815437 化條件包含（但不限於）在鹼，例如碳酸鉀或碳酸鉋存在 下’於DMF中及室溫至高達溶劑沸點之溫度下以過量之個 別親電子基（例如烷基-、烯丙基_、苄基鹵或^_鹵基羰基 化合物）處理。甚至更好，在DMF中及〇。〇至高達8〇°c下以 氫化納使通式11之1H·吡唑去質子化，接著在dmF中及室 溫至高達溶劑沸點之溫度下與個別之親電子基（例如烷基_ 、烯丙基-、苄基鹵或α -鹵基羰基化合物）反應。 反應囷5
反應圖5製備通式（I)化合物之另一種轉化順序，其中X 代表 OTf、CM、F、OAc、OMe，Υ代表 Me、Et，且 A、Β、 D ' E ' R、R1、、R3、R4、R5及q如本發明之發明内容 V 及申請專利範圍之定義。 替代於反應圖1中所示之方法，可如反應圖5中列舉般改 變製備式1中間物之轉換順序。本發明化合物之完全官能 基化之北方部分可能已存在於通式12之酸中，其會如上述 般造成多成分偶合於通式13之°比唆酮上。使通式13之η比唆 酉同轉換成通式6之吡啶可如上述般達成。 121166.doc -75- 200815437 反應圖6
反應圖6式3b之吡啶酮之合成，其中γ代表Me、Et，且 D、R3及q均如本發明之發明内容及申請專利範圍中之定 義。 反應圖6敘述式3b之吡啶_之更特定合成，其可於上述 轉化中使用做為受質，尤其是在反應圖丨中及後續之反應 圖中。另外，甲基酮2b可用於反應圖5中所示之轉化中代 替受質2。甲基酮2b可經由熟悉本技藝者已知之各種條 件’自對應之α -酮酯經環丙烷化獲得，如US20030065212 及US5286723中所述。視情況，受質2b、吡啶酮3b及後 續產物中之乙酯官能基可被進一步改質。此等改質可包含 (但不限於）轉酯化、皂化、醯胺形成、還原及後續之胺化 或酯化，或熟悉本技藝者已知之Curtius重排及後續之胺官 能化。
反應圓7
121166.doc -76 - 200815437
反應圖7 通式Ic化合物之合， 其中A、B
通式14之胺反應 而使通式la之酯轉換成通式Ic之醯 主要中間物之合成 接著如上述般在偶合劑如Τ3ρ存在 ’獲得 下，與 ί胺。 中間物之詳細程 後縯段落中敘述合成本發明化合物用 通用程序1(GP1):吡啶酮多成分偶合 [見反應圖1、5及6] 於含乙酸銨（6-8當量）之Et0H(每毫莫耳NH4〇Ac為6〇毫 升）懸浮液中依序添加各別甲基酮成分（1當量）、氰基乙酸 甲酯（1當量）及4-硝基苯甲醛（丨當量）。使所得混合物在回 流下攪拌1-5 h且接著在r.t·下攪拌16 h。過濾沉澱物，以 EtOH及己烷洗i条並乾燥，獲得不需經額外純化步驟即足 以用於後續轉換之純度的吡啶酮。濃縮濾液以產生額外之 吡啶酮沉澱，改善多成分偶合之整體產率。 GP 1之實例： 6-¾丙基- 4-(4-硝基-苯基）-2 -氧代-1，2 -二氫- π比。定_3_甲猜之 製備 121166.doc -77- 200815437
使17.9克乙酸胺（233毫莫彳，7當量）、35毫升氛基乙酸 甲酯(40毫莫耳’ 當量)、38毫升卜環㊅基·乙酮…毫莫 耳，1.15當量）及5克4-硝基苯甲醛（33毫莫耳，丨當量）反 應’獲得3·23克產物（11.5毫莫耳，產率35。/〇)。 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.82 (br. s, 1 H); 8.37 (d? 2 H); 7.88 (d? 2 H); 6.10 (s5 1 H); 2.00 (m? i H); l.〇〇 . 1·25 (m，4 H)。 通用程序2(GP2):三氟甲烷磺酸酯之形成 [見反應圖1及5] 於含個別吡啶酮（1當量）之DCM(每毫莫耳吡啶酮為8毫 升）溶液中添加吡啶（1.5當量）且接著在0〇c下滴加三氟甲烷 石黃酸酐（1.5當量）。或者，在無額外dcm之吡啶中進行反 應。使所得混合物逐漸升溫至室溫且持續攪拌2 h。反應 混合物以DCM稀釋且以水終止反應。水層以dcm萃取且 合併之有機層經脫水且真空濃縮。經快速管柱層析獲得三 氟甲烷磺酸2-吡啶基酯。 GP 2之實例·· 三氟甲烧績酸3-氰基-6-環丙基-4-(4-硝基-苯基）-吼咬-2-基 酯之製備 121166.doc -78- 200815437
〇=s=o F7'F 啶-3 、 ，八二虱-吡 甲腈(5.3毫莫耳’ ！當量)及2.69毫升三氟甲烷磺酸酐 / (16毫莫耳’ 3當量）在純吼啶中反應’獲得149克產物（36 毫莫耳，產率68%)。 H-NMR (CDC13; 300 ΜΗζ): 8·41 (d，2 H); 7.78 (d，2 H) 7.40 (s，1 H); 2.15 (m, 1 H); 1.20 _ 1.30 (m，4 H) 通用程序3(GP 3) ··硝基還原 [見反應圖1及3] 使個別硝基化合物（丨當量）溶於Et〇H(每毫莫耳硝基化合 物為5_7毫升）中，且於逆流之氬氣中以SnC12 · 2h2〇(5當 置）逐次處理。劇烈攪拌所得漿料且加熱至70它歷時3〇至 120分鐘。將反應混合物倒入25%nh3溶液（每毫莫耳硝基 化合物為25毫升）中，以EtOAc萃取，合併之有機層以鹽水 洗滌兩次，經脫水且真空濃縮。所得苯胺一般未經額外純 化步驟即用於後續反應中。 GP 3之實例·· 三默甲烷磺酸4-(4-胺基·苯基）_3_氰基環丙基^比啶_2_基 酯之製備 121166.doc -79- 200815437
類似GP 3，使1·49克三氟甲烷磺酸3-氰基-6-環丙基_4-(4-确基-苯基）-!^比17定-2 -基自旨（3.6毫莫耳，1當量）與4·ι克氯 化錫（II)二水合物（18.19毫莫耳，5當量）在20毫升EtOH中 反應，獲得1.2克所需苯胺（3.1毫莫耳，產率86%)。 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 7.76 (s5 1 H); 7.51 (d? 2 H); 6.70 (d? 2 H); 5.92 (br. s5 2 H); 2.31 (m5 1 H); 1.15 -1.20 (m，2 H); 0.96 - 1.00 (m，2 H)。 通用程序4(GP 4):尿素之形成 [見反應圖1及4] 使個別苯胺（1當量）溶於DCM(每毫莫耳苯胺為4毫升）中 且以個別外購之異氰酸酯（1 -1 ·2當量）處理。使反應混合物 在室溫下攪拌直到TLC顯示起始苯胺完全消耗為止（通常是 16 h)。真空濃縮反應混合物。大部分情況下，使粗製尿素 未經進一步純化用於後續環化中，然而，在尿素形成不完 全（以TLC判斷）之下，使用快速管柱層析進行純化。 GP 4之實例 三氟曱烷磺酸3-氰基-6-環丙基_4-{4-[3-(2-氟-苯基）_脲基]_ 苯基比啶-2-基酯之製備 121166.doc -80- 200815437
類似GP 4，使200毫克三氟曱烷磺酸4-(4-胺基-笨基）-3-氰基-6-環丙基-吡啶-2-基酯（0.522毫莫耳）及71微升丨_氟-2-異氰酸酯基-苯反應，獲得179毫克產物（0.343毫莫耳，彥 率 66%)。 iH-NMR (d6-DMSO，300 MHz): 9.42 (1 H); 8.69 (1 H); 8.10 (1 H); 7.83 (1 H); 7.61 - 7.74; (4 H); 7.21 (1 H); 7.11 (1 H); 7.00 (1 H); 2.32 (1 H); 1.19 (2 H); 0.99 (2 H)。 通用程序5(GP5):吡唑并吡啶之形成 [見反應圖1及4] 使粗製或經純化尿素（1當量，相較於Gp 4)溶於j _ PrOH(每毫莫耳尿素為12_15毫升）中且視情況以恥叩5當 篁）處理，且接著以8〇%聯胺水合物（1_3當量）或經取代代之 聯胺（1-3當量）處理。使所得混合物在1〇〇t下攪拌3 h，真 空濃縮且以快速管柱層析單離，接著以再結晶及/或製傷 性HPLC純化分離吡唑并吡啶產物。 GP 5之實例·· I·[叫胺基·6.環丙基w并[3,4帅㈣_4•基）_苯基卜 3 (2-氟·本基）_尿素之製備 121166.doc -81 - 200815437
類似OP 5 ’使l75亳克三氟甲烷磺酸3_氰基_6·環丙基_4_ H-[3-(2-a-苯基脲基]_苯基}_吡啶^基酯（0·336毫莫耳） 與62微升80%聯胺水合物在卜丙醇中反應，獲得35毫克產 物（0.087毫莫耳，產率26%)。 tNMR (d6-DMSO, 300 MHz): U.95 (1 H); 9·26 (1 H); 8.60 (1 H); 8.12 (1 H); 7.59 (2 H); 7.50 (2 H)； 7.20 (1 H); 7.10 (1 H)； 6.99 (1 H); 6.80 (1 H); 4.45 (2 H)； 2.15 (1 H); 0.94 (4 H) 〇 ’ 卜[4-(3-胺基-6-環丙基_1Η_σ比唑并比啶_4_基）_苯基卜 3-間_曱苯基尿素之製備
iH-NMR: (C16-DMSO, 400 MHz): 11.96 (s，1 H); 8.83 (S， 1 H); 8.61 (Sj 1 H); 7.60 (d? 2 H); 7.48 (d? 2 H)； 7.26 (br. s5 1 H); 7.20 (m5 i H)； ?.i2 (t5 1 H); 6.81 (s? 1 H)； 6.77 (br. d? 1 H); 4.46 (br. s? 2 H)； 2.25 (s5 3 H); 2.15 (m, 1 H); 0.96 121166.doc -82 - 200815437 (m，4 Η) 〇 1-[4-(3-胺基-6-環丙基-1Η-吼嗤并[3,4-b]吡啶-4-基）-苯 基>3-苯基—尿素之製備
!H-NMR (d6-DMSO? 400 MHz): 11.97 (1 H); 8.91 (1 H); 8.78 (1 H); 7.63 (2 H); 7.45 - 7.59 (4 H); 7.30 (2 H); 6.99 (1 H); 6.86 (1 H); 4.48 (2 H); 2.19 (1 H); 1.00 (4 H) 〇 通用程序6(GP0): 1H-吡唑并吡啶之Nl-烷化 [見反應圖4] 在氬氣中使個別1 H-啦嗤并吼唆溶於無水DMF中且以氫 化鈉處理，且接著在50°c下攪拌i h。滴加含個別烷基鹵 之DMF溶液且使之在5〇°c下持續攪拌丨h。[若僅可取得個 別鹵化物之鹽（例如鹽酸鹽或氫溴化物鹽），則使該鹽溶於 DMF中且以EtsN處理，且將所得漿料在經多孔隙過濾器過 ;慮後添加於去質子化之1Η_σ比峻并。比σ定中]。反應混合物以 Et〇AC稀釋，以水終止反應，水層以EtOAc萃取且合併之 有機層經脫水且真空濃縮。經快速管柱層才斤，接著視情況 再結晶或製備性HPLC純化，獲得所需之經烧化㈣并处 口定。 通用程序7(GP7):三碳醯氣_調控之尿素形成 121166.doc -83- 200815437
[見反應圖2J 4將苯胺（1.2¾里）溶於1〇毫升乙腈中且以三碳醯氯（〇·2毫 莫耳0-4田s )處理且在室溫下授掉1匕，此時添加三氣甲 酉夂2_吼％基g旨（例如，通式5)，且在μ·下持續授拌16 /辰縮反應此合物，且使粗製尿素經管柱層析純化，或 在未經額外純化下用协&綠
卜用於後績之以聯胺之環化反應中（如GP 5中所述）。 通用程序8(GP8):相化及吼唾并吼咬之形成 [見反應圖1，其中A為- S(0)2-] 在THF中以二乙胺（15當量）及個別之磺醯氯（i i當量）處 理個別之苯胺洛液（1當幻且在室溫下擾拌直到tlc顯示起 始之苯胺完全耗盡為止。隨後，將反應混合物倒入冰冷之 1 N鹽酸中。使之攪拌10分鐘且接著以乙酸乙酯萃取。有 機層以鹽水洗滌且以硫酸鈉脫水及真空濃縮。粗製之磺醯 醯胺或未經純化用於後續之環化中，或經管柱層析進一步 純化。使粗製或純化之磺醯基醯胺溶於1-Pr〇H中且視情況 以Et3N(1.5當量）處理，且接著以8〇%聯胺水合物（1_3當量） 或經取代之聯胺（1_3當量）處理。使所得混合物在1〇〇^下 攪拌3 h，經真空濃縮且以快速管柱層析接著以再結晶及/ 或製備性HPLC純化單離吨唾并π比σ定產物。 GP 8之實例 >1-[4-(3-胺基-6-環丙基-111-吡唑并[3,4-1)]吡啶-4-基）-笨某]- 苯-磺醯胺之製備 121166.doc -84 - 200815437
h-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 11.98 (s，1 H); 10.56 (s， 1 H); 7.78 (d? 2 H); 7.50 - 7.65 (m5 3 H); 7.41 (d? 2 H); 7.20 (d，2 H); 6.74 (s，1 H); 4.35 (s，2 H); 2.10 (m，1 H); 0.90 (m，4 H) 〇 N-[4-(3_胺基-6-壞丙基-1H-11比ϋ坐弁[3，4-b]ϋ比σ定-4-基）-苯基]_ 4-甲基-苯磺醯胺之製備
b-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 11.92 (s，1 H); 10.70 (s， 1 H); 7·67 (d，2 H); 7.41 (d5 2 H); 7.32 (d，2 H); 7.19 (d，2 H); 6.73 (s5 1 H); 4.32 (s5 2 H); 2.30 (s5 3 H); 2.12 (m? 1 H); 0.92 (m，4 H) 〇 N-[4-(3 -胺基-6-i哀丙基· 1H-0比ϋ坐弁[3，4-b]σ比咬-4-基）-本基]· 3-硝基·苯磺醯胺之製備 121166.doc -85- 200815437
^-NMR (d6-DMSO? 300 MHz): 11.96 (s5 1 H); 10.73 (s5 1 H); 8.51 (m，1 H); 8.42 (br. d，1 H); 8.16 (br. d，1 H); 7·73 (t，1 H); 7.46 (d，2 H); 7.22 (d，2 H); 6.75 (s，1 H); 4.30 (s，2 H); 2·12 (m，1 H); 0.91 (m，4 H)。 N-[4-(3-胺基-6-環丙基-1H-吼唑并[3，4-b]吼啶-4-基）-苯基]-3-甲基-苯磺醯胺之製備
^-NMR (d6-DMS05 400 MHz): 11.97 (s5 1 H); 10.74 (s5 1 H); 7·58 (m，1 H); 7.40 - 7.50 (m，5 H); 7.20 (d，2 H); 6.76 (s5 1 H); 4.32 (s? 2 H); 2.30 (s5 3 H); 2.10 (m? 1 H); 0.93 (m，4 H)。 通用程序9(GP 9):醯胺之形成及環化 使個別苯胺（1當量）溶於DCM(每毫莫耳苯胺為12毫升）中 且以°比啶（1.5當量）及個別羧醯氣（1.2當量，其係藉由以亞 硫醯氣處理個別之羧酸，接著真空濃縮製備）處理。使反 應混合物在室溫下攪拌直到TLC顯示起始苯胺完全消耗為 121166.doc -86 - 200815437 止(通常是!“)。反應混合物以NaHC〇3終止反應且以乙酸 乙酯萃取。有機層經脫水且真空濃縮。大部分情況下，使 粗製醯胺在未經進一步純化之下用於後續環化中，然而， 在醯胺形成不完全(以TLC判斷)之下，❹快&管柱層析 進行純化。使粗製或經純化之羧酸醯胺溶於bPrOH中且視 情況以EhNd·5當量）處理，且接著以8〇%聯胺水合物 當量）或經取代之聯胺（1_3當量）處理。使所得混合物在1〇〇 c下攪拌3 h，真空濃縮且以快速管柱層析，接著以再結 晶及/或製備性HPLC純化分離吡嗤并吡啶產物。 通用程序10(GP10)··酯皂化反應 以EtOH及氫氧化納水溶液（iM)處理羧酸酯且在下 撥拌3小時。於此冷卻之溶液中添加相同體積之水。混合 勿以20%檸檬酸溶液酸化。過濾沉澱物，以水洗滌且脫 水，獲得羧酸。 通用程序11(GP 11):醯胺形成 使羧酸（1當量）懸浮於DCM中且以胺（1.3當量）及4-甲基 嗎淋（5當量）處理。使懸浮液在室溫下攪拌丨〇分鐘且接著以 冰冷卻。添加2,4,6-三丙基-[1，3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己 烷（trioxatriphosphinane)2,4,6·三氧化物（T3P ; 2 當量）且使 溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮混合物，置於碳酸氫鈉 溶液中且攪拌。過濾沉澱物，以水及鹽水洗滌並乾燥，獲 得醯胺。某些情況下需要額外之純化步驟（快速管柱層析 及/或製備性HPLC)。 中間物1.1 121166.doc -87- 200815437
丙烧甲酸乙酯之製備
類似GP 1，使28·9克乙酸銨（375毫莫耳，8當量）' 5毫升 氰基乙酸乙酯（47.3毫莫耳，1當量）、7.32克丨_乙醯基-環丙 烷甲酸乙酯（47毫莫耳，1當量）及7力8克4-硝基苯甲醛（47 毫莫耳，1當量）反應，獲得7.2克產物（產率43%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 13.12 (br. s5 1 H); 8.38 (d，2 H); 7·94 (d，2 H); 6.51 (br. s，1 H); 4.10 (q，2 H); 1.49 (br· s，4 H); 1.16 (t，3 H)。 中間物1.2 l-[5-氰基-4-(4-硝基-苯基）_6-三氟甲烷磺醯基氧基比啶_2_ 基]-環丙烷甲酸乙酯之製備
類似GP 2，使7.2克之中間物hl(2〇 4毫莫耳，】當量） 121166.doc -88- 200815437 2.5毫升無水π比啶（30·6毫莫耳，L5當量）、5.14毫升三氟甲 烷磺酸酐（30.6毫莫耳，1.5當量）於320毫升DCM中反應， 獲得4.2克三氟甲烷磺酸2-吡啶酯（8.65毫莫耳，產率43%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.47 (d5 2 H); 8.25 (s? 1 H); 8.05 (d，2 H); 4.14 (q，2 H); 1·75 (m，2 H); 1·62 (m，2 H); 1.17 (t，3 H) 〇 中間物1.3 l-[4-(4-胺基·苯基）-5-氰基-6-三氟甲燒石黃醯基氧基_ϋ比咬- 2-f ' 基]-環丙烷甲酸乙酯之製備
類似GP 3，使3.8克之中間物1.2(7.8毫莫耳，1當量）與 8.83克氯化錫（II)二水合物（39.1毫莫耳，5當量）在2〇〇毫升 EtOH中反應，獲得3.57克苯胺（7.38毫莫耳，產率94〇/〇)， 其可未經進一步純化使用。 iH-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.01 (s，！ η); 7·55 (d，2 H); 6·72 (d，2 H); 6.00 (bn s，2 H); 4.13 (q，2 H); 1.66 (m， 2 H); 1.56 (m，2 H); 1.16 (t，3 H)。 中間物1.4 1-{5·氰基-4-[4-(3-苯基-脲基）-苯基]·6-三氟甲烷磺醯基氧 基-°比淀-2 -基}-環丙烧甲酸乙酉旨之製備 121166.doc -89- 200815437
類似GP 4，使89〇毫克之中間物1·3(1·95毫莫耳，1當量） 與0.25毫升之異氰酸酯基苯（2.35毫莫耳，1.2當量）在15毫 升DCM中反應，獲得820毫克之尿素（1.43毫莫耳， 73%)，其可未經進一步純化使用。 i-NMR (d6_DMSO; 300 MHz): 9.08 (s，1 H); 8 83 (s H); 8.14 (s，1 H); 7·72 (m，4 H); 7·48 (d，2 H); 7,30 (m 2 H); 7.00 (m，1 H); 4.15 (q，2 H); 1.71 (m，2 H); h6〇 (m 2 H); 1.18 (t，3 H)。 ’ MS (ESI): [M+H]+ = 575 (100 %)。 中間物1.5 1-(5-氮基-6-三氟曱烧石黃酿基乳基-4·{4-[3-(3-三氣甲夷〜
121166.doc -90- 200815437 類似GP 4，使3.3克之中間物1.4(7.25毫莫耳，i當量）與 1.63克之1_異氰酸酯基-3-三氟甲基-苯（8.7毫莫耳，12者 量）在150毫升DCM中反應，經快速管柱層析後獲得3 78克 之尿素（5.9毫莫耳，產率81%)。 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.22 (s5 1 H); 9.21 (s χ H); 8.15 (s，1 H); 8.04 (s，1 H); 7.73 (m，4 H); 7.60 (m，i H); 7·54 (m，1 H); 7·34 (m，1 H); 4.15 (q，2 H); 1·71 (m，2 H); 1.60 (m，2 H); 1.18 (t，3 H) 〇 中間物1.6 l-{3-胺基-4_[4-(3 -苯基_脲基）_苯基]唑并p，4_b] 〇比 啶-6-基}-環丙烷甲酸乙酯之製備
類似GP 5，使中間物1.4(420毫克，0.73毫莫耳，i當量） 與110微升之80%聯胺水合物（2.19毫莫耳，3當量）在2〇毫 升Ι-PrOH中反應，獲得242毫克之1H-吡唑并吡贫（〇 53毫 莫耳，產率72%)。 ^-NMR (d6-DMSO； 300 MHz): 12.19 (br. s5 1 H)· 8 92 (br. s5 1 H); 8.76 (br. S) 1 H); 7.65 (d? 2 H)； 7.53 (m5 2 H)· 7.48 (m，2 H); 7·30 (m，2 H); 7.02 (s，1 H); 6.99。 121166.doc -91- 200815437 中間物1.7 l-[3-胺基-4-(4-硝基-苯基）-1Η-σ比唑并[3,4_b]i^啶_6_基卜環 丙烷甲酸乙酯之製備 %r0
類似GP 5，使中間物1.2(1.1克，2·27毫莫耳，1當量）與 330微升之80%聯胺水合物（6.8毫莫耳，3當量）在55毫升^ PrOH中反應，獲得〇·83克之1Η·吡唑并吡啶（2 26毫莫耳， 產率99%)。 iH-NMR (d6-DMSO; 400 MHz)·· 12.37 (s，1 H); 8.38 (d 2 H); 7·87 (d，2 H); 7.16 (s，1 H); 4·67 (br. s，2 H); 4.G9 (q，2 H)，1.54 (m，2 H); 1.52 (m，2 H); 1·ΐ3 (t，3 h)。 MS (ESI): [M+H]+ = 368 (100 %) 〇 中間物2.1 l-[5-氰基-4-(3-硝基-苯基）_6-氧代_i，6•二氫比啶_2_基卜環 丙烷甲酸乙酯之製備
類似GP 1，使30.8克乙酸銨（4〇〇毫莫耳）、n 3克氰基乙 121166.doc -92- 200815437 酉文乙S曰（100¾莫耳）、1.56克1-乙醢基-環丙烧甲酸乙g旨（loo 毫莫耳）及15·1克3-硝基苯甲醛（1〇0毫莫耳）反應，獲得3·5 克產物（產率10%)。 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 13.10 (br. s? 1 H); 8.45 (s5 1 H); 8.40 (d5 1 H); 8.15 (d, 1 H); 7.85 (t? 1 H); 6.60 (br. s，1 H); 4.10 (q，2 H); 1.50 (m，4 H); 1.20 (t，3 H)。 中間物2.2 1-[5-氰基-4-(3-硝基-苯基）-6-三氟甲烷磺醯基氧基比啶_2_ 基]-環丙烷甲酸乙酯之製備
類似GP 2，使4.7克之中間物2· 1(13毫莫耳）、4.2毫升無 水吼啶（53毫莫耳）、3.5毫升三氟甲烷磺酸酐（21毫莫耳）於 150毫升DCM中反應，獲得4.8克三氟甲烷磺酸2-吡啶醋（產 率 74%)。 b-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.63 (br· s，1 H); 8.48 (d 1 H); 8.30 (s，1 H); 8.24 (d，1 H); 7.95 (t5 1 H); 4·15 (q，2 H); 1.75 (m，2 H); 1.65 (m，2 H); 1.20 (t，3 H) 〇 中間物2.3 l_[4-(3-胺基-本基）-5 -氣基-6-三氣甲烧績酿基氧基比。定_2·» 基]-環丙烷甲酸乙酯之製備 121166.doc -93 - 200815437
類似GP 3，使2.07克之中間物2.2(4.26毫莫耳，1當量）與 4.81克氣化錫（II)二水合物（21·3毫莫耳，5當量）在1〇〇毫升 EtOH中反應，獲得ι·4克苯胺（3〇7毫莫耳，產率72%)，其 可未經進一步純化使用。 !H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.09 (s, 1 H); 7.24 (t 1 H); 6.84 (s5 1 H); 6.81 (d5 1 H); 6.78 (d? 1 H); 5.49 (br. s? 2 H); 4·14 (q，2 H); 1.72 (m，2 H); 1.60 (m，2 H); 1.17 (t，3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 456。 中間物2.4 1-(5 -氰基-6-三氟甲嫁石黃醯基氧基-4-{3-[3-(3-三氟甲基-苯 基）-脲基]-苯基比啶基）_環丙烷曱酸乙酯之製備
類似GP 4，使1·1克之中間物2.3(2.4¾莫耳，1當量）與 0.54克之異氰酸酯基苯（2·9毫莫耳’ U當量）在50毫升 121166.doc -94- 200815437 DCM中反應，獲得1.6克之尿素（2·5毫莫耳，產率ι〇%)，其 可未經進一步純化使用。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz)： 9.17 (s? l H)； 9.12 (s5 1 H); 8.18 (s? 1 H); 8.05 (s? 1 H)； 7.91 (s5 1 H)； 7.66 (d, 1 H); 7.57 (m，2 H); 7.52 (t，1 H); 7·37 (d，1 H); 7.33 (d，1 H); 4·16 (q，2 H); 1.73 (m，2 H); 1·62 (m，2 H); 1.19 (t，3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 643 〇 中間物3.1 1-(5-氰基-4-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基）·脲基]•苯基}_6-三氟 甲烧績醯基氧基-°比。定-2-基）-環丙烧甲酸乙酯之製備
類似GP 4，使0.95克之中間物13(2·!毫莫耳，i當量）與 〇·38克之2-氟-5-曱基-1-異氰酸酯基苯（2·5毫莫耳，12當 量）在25毫升DCM中反應，獲得丨.0克之尿素（產率66%)Υ 其可未經進一步純化使用。 iH-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.45 (s，1 Η). 8 64 (s ^ H); 8.15 (s51H); 7.99 (d5lH); 7.76 (d5 2 H); 7.70 (d? 2 H); 7.13 (dd, 1 H); 6.83 (m, 1 H); 4.14 (q, 2 H)； 2.28 (s, 3 121166.doc -95- 200815437 H);1.71(m，2H);1.6()(m，2H);i i8(t 3H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 607。 下列中間物4.1至4· 17係類似前述反應，分別自外蹲之^ 環丙基-乙酮、i-環丁基-乙_、卜環己基_乙_、^-苯 基-環丙基）-乙酮或（3_乙酿基_2,2二甲基·環丁基）_乙酸甲 酉旨（以热悉本技藝者習知夕、仕 1 ^ 农有白知之標準酯化方法，自外購之順式_ 蒎酮酸獲得）起始而合成。 f
三氟甲烷磺酸3_氰 基_6_環丙基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯 基)-脲基]-苯基卜 吡啶·2-基酯 6_環丁基-4-(4•確 基-苯基)-2-氧代一 1，2-二氫-吡啶-3-甲腈
分析數據 b-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.20 (s5 1H); 9.19 (s3 1 H); 8.04 (s5 1 H); 7.88 (s5 1 H); 7.72 (m，4 H); 7.60 (m，1 H); 7.54 (t，1 H); 7.34 (d，1 H); 2·38 (m，1 H); 1.23 (m，2 H); 1.03 (m，2 H)
b-NMR (d6_DMSO; 300 MHz): 12.66 (br· s，1 H); 8.39 (d， 2 H); 7.92 (d5 2 H); 6.42 (s，1 H); 3.51 (m，1 H); 2.26 (m，4 H); 1.96 (m，1 H); 1.80 (m，1 H) 〇 121166.doc -96- 200815437 4.3 是 o=s=〇 三氟甲烷磺酸3-氰 基-6-環丁基-4-(4-硝基-苯基户比啶-2-基酉旨 h-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8·45 (d，2 H); 8.03 (d，2 H); 7.84 (s5 1 H); 3.86 (m? 1 H); 2.33 (m5 4 H); 2.04 (m，1 H); 1.90 (m，1 H) 〇 4.4 nh2 么 o=s=o 三氟甲烷磺酸4-(4-胺基-苯基)-3-氰基-6-環丁基-吼 咬-2-基酉旨 ]H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 7.59 (s，1 H); 7·52 (d，2 H); 6.70 (d52H);5.95 (br. s，2 H); 3.77 (m，1 H); 2.29 (m，4 H); 2.02 (m，1 H); 1.86 (m5 1 H) 〇 4.5 λ 〇=S=0 V 士F 三氟甲烷磺酸3_氰 基-6-環丁基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯 基)-脲基]-苯基卜 °比ϋ定-2 -基酉旨 ^-NMR (d6_DMSO; 400 MHz): 9.20 (s? 2 H); 8.03 (s5 1 H); 7.72 (m，5 H); 7.60 (d， 1 H); 7.54 (t, 1 H); 7.34 (d，1 H); 3.83 (qui，1 H); 2.32 (m3 4 H); 2.04 (q5 1 H); 1.89(m，1 H)。 4.6 V 6-¾己基-4-(4-硝 基-苯基)-2-氧代一 1，2-二氮-σ 比咬-3-甲腈 !h-nmr (d6-DMSO; 300 MHz): 12.65 (br. s，1 H); 8.38 (d， 2H); 7.91 (d52H);6.36 (s? 1 H); 2.57 (m3 1 H); 1.81 (m?4H); 1.67 (m5 1 H); 1.50 (m? 2 H); 1.24 (m，3 H) 〇 121166.doc -97- 200815437 4.7 A X u F 三氟甲烷磺酸3-氰 基-6-環己基-4-(4-石肖基-苯基定-2-基酉旨 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.45(d，2H);8.05(d，2 H); 7.89 (s，1 H); 2.91 (m， 1 H); 1.92 (m?2H); 1.82 (m5 2H); 1.71 (m5 1 H); 1.52 (m?2H); 1.38 (m5 2 H); 1.23 (m? 1 H) 〇 4.8 nh2 X u F 三氟甲烷石黃酸4-(4-胺基-苯基)-3-氰基-6-環己基 啶-2-基酯 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 7.64 (s，1 H); 7.54 (d，2 H); 6.71 (d, 2H); 5.95 (br. s?2H);2.81 (m, 1 H); 1.93-1.64 (m? 5 H); 1.56-1.13 (m，5 H)。 4.9 三氟曱烷磺酸>氰 基_6_環己基-4_{4-[3-(3-三氟甲基-苯 基)-脲基]-苯基卜 σ比咬-2-基S旨 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.20 (s, lH);9.19(s? 1 H); 8.03 (s，1 H); 7.74 (m， 5 H); 7.60 (d5 1 H); 7.53 (m，1 H); 7.34 (d，1 H); 2.87 (t? 1 H); 1.90 (d52 H); 1·81 (d，2H); 1.71 (d， 1 H); 1.50 (q? 2 H); 1.37 (q，2 H); 1.23 (t，1 H)。 121166.doc 98- 200815437 4.10 Ί 4_(‘硝基-苯基)-2-氧代_6_(2-苯基-丙基)-1，2-二鼠-吡啶_3_甲腈 h-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.84 (br· s，1 H); 8.33 (d， 2H); 7.51 (d?2H); 7.27 (m，2 H); 7.22 (m，3 H); 5.82 (s，1 H); 2.82 (q，1 H); 2.48 (q，1 H); 2.00 (q， 1 H); 1.53 (q，1 H) 〇 4.11 〇=+=〇 ν F 三氟甲烷磺酸3-氰 基-4-(4-琐基-苯 基)-6-(2-苯基-環 丙基)-σ比淀-2-基 酯 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.41 (d，2 H); 7.82 (d，2 H); 7.68 (s，1 H); 7.17 (m， 5 H); 2.98 (q5 1 H); 2.90 (q，1 H); 2.03 (q，1 H); 1.71(q?lH)〇 4.12 νη2 Ί o=s=o V 三11甲烧石黃酸4_ (4-胺基-苯基)-3-氰基-6-(2-苯基-環 丙基)-17比σ定-2-基 酯 !h-nmr (d6-DMSO; 300 MHz): 7.41 (s，1 H); 7.31 (d，2 H); 7.14 (m，5 H); 6.66 (d， 2 H); 5.91 (br. s5 2 H); 2·88 (q，1 H); 2·79 (q，1 H); 1.96 (q? 1 H); 1.62 (q, 1 H)。 4.13 〇=s=o v 三氟甲烷磺酸3-氰 基-6-(2-苯基-環丙 基)-4_{4-[3-(3-三 氟甲基-苯基)-脲 基]-苯基比淀-2-基西旨 b-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.20 (s，1 H); 9.18 (s，1 H); 8.03 (s，1 H); 7.66 (d， 2 H); 7·60 (d，1 H); 7.52 (m, 4 H); 7.34 (d5 1 H); 7.16 (m，5 H); 2.94 (q，1 H); 2.85 (q3 1 H); 2.01 (q5 lH);1.67(q，lH)〇 121166.doc -99- 200815437 4.14 Η {3-[5-氰基-4-(4-硝基-苯基)-6-氧 代-1，6 _ —氣-π比口定_ 2-基]-2,2-二甲基-環丁基}-乙酸甲酯 !h-nmr (d6-DMSO; 300 MHz): 12·53 (br. s，1 H); 8.39 (d， 2 H); 7.92 (d5 2 H); 6.42 (s，lH);3.57(s，3H); 3.14 (m? 1 H);2.42 (m? 1 H); 2.35 (m5 2 H); 2.20 (m，1 H); 2·08 (m，1 H); 1.19 (s，3 H); 0.76 (s，3 H)。 4.15 。+5 ^:九 {3-[5-氰基 _4_(4_ 硝基-苯基)-6-三 氟甲烷磺醯基氧 基-吡啶-2_基]-2,2· 二甲基-環丁基}-乙酸甲酉旨 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.46 (d，2 H); 8.06 (d，2 H); 7.73 (s5 1 H); 3.59 (s5 3 H); 3.45 (m? 1 H); 2.55 (m，1 H);2.38(m，2H); 2.24 (m52H); 1.25 (s? 3 H); 0.64 (s，3 H) 〇 4.16 ? "Ν χ 〇=S=〇 F^f-F Η F {3-[4-(4-胺基-苯 基)·5·氰基-6-三氟 甲烧石黃酿基氧基-口比咬-2-基]-2,2-二 曱基-環丁基}-乙 酸甲酯 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 7.55 (d，2 H); 7.46 (s，1 H);6.71 (d52H);5.96 (br. s，2H);3.58(s，3H);3.33 (m，1 H); 2.54 (m，1 H); 2.37(m?3H);2.19(m5 1 H); 1.23 (s? 3 H); 0.62 (s? 3 H)。 121166.doc 100- 200815437 4.17 孑..机 F [3-(5·氣基-6-三氣 甲烷磺醯基氧基— 4-{4-[3-(3-三氟曱 基-苯基)-脲基]-苯 基比啶-2-基)-2,2-二甲基-環丁 基]-乙酸甲酯 !h-nmr (d6-DMSO; 400 MHz): 9.21 (s? 1 H); 9.20 (s? 1 H); 8.03 (s5 1 H); 7.76 (d5 2H); 7.71 (d52H); 7.61 (m，2 H); 7.54 (m，1 H); 7.34(m，lH);3.59(s，3 H); 3.41 (m5 1 H); 2.54 (m? 1 H); 2.38 (m5 3 H); 2.22 (m，1 H); 1.25 (s，3 H); 0.64 (s，3 H)。 實例化合物之製> 镛 實例化合物1.1 1·{3 -胺基-1-甲基-4-[4-(3 -苯基·脲基）-苯基]·1Η_ σ比唑并 [3,4_b]吼咬-6-基}-環丙烧甲酸乙酯之製備
類似GP 5 ’使420毫克中間物1.4(0.73毫莫耳）與120微升 甲基聯胺（2.2毫莫耳，3當量）在20毫升中反應，獲 得219毫克之吡唑并吡啶（〇·46毫莫耳，產率64%)。 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.94 (br. s5 1 H); 8.77 (br. s，1 H); 7.65 (d，2 H); 7.55 (m，2 H); 7·47 (m，2 H); 7.30 (m, 2 H); 7.03 (s? 1 H); 6.99 (m5 1 H); 4.68 (br. s5 2 121166.doc • 101 - 200815437 H)； 4.10 (q, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 1.54 (s, 4 H); 1.14 (t, 3 H)。 實例化合物1.2 1-(3-胺基-l-甲基-4]4_[3_(3_三I甲基-苯基）_脈基]_苯 基} 1H tb坐并[3,4-b]°比咬-6-基）-環丙烧曱酸乙醋之製備
f 類似GP 5’使3.78克中間物15(59毫莫耳）與94〇微升甲 基聯胺（17.7毫莫耳，3當量）在15〇毫升卜娜中反應，獲 得2.5克之。比唾并吼咬（47毫莫耳，產率79%)。
K H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.14 (br. s5 1 H); 9.07 (br. s, 1 H); 8.04 (s, l H); 7.68 (d, 2 H); 7.60 (m, 1 H); 7.54 (m, 3 H); 7.33 (m, ! H); 7.04 (s, 1 H); 4.68 (br. s, 2 H)； 4.10 (q, 2 H)； 3.78 (s, 3 H); 1.54 (s, 4 H); 1.14 (t, 3 H) 〇 實例化合物1.3 W3-胺基-i-甲基·4_{4_[3_(3_三敗曱基·苯基）·脈基]_苯基卜 1H-吡唑并[3 ,4-b]吡啶_6_基環丙烷甲酸之製備 121166.doc 200815437
類似GP 10，使0.96克實例化合物1.2( 1.78毫莫耳，1當 量）與2.67毫升氫氧化鈉溶液（2.67毫莫耳，1.5當量）在20毫 升EtOH中反應，獲得880毫克所需產物（產率97%)。 'H-NMR (d6-DMSO； 300 MHz): 12.61 (br. s5 1 H); 9.15 (br· s，1 H); 9.07 (br. s，1 H); 8.04 (s，1 H); 7,68 (m，2 H); 7.60 (m，1 H); 7.55 (m，3 H); 7.33 (m，1 H); 7.05 (br. s，1 H); 4.65 (br· s，2 H); 3.79 (s，3 H); 1.53 (s，2 H); 1.50 (s，2 H) 〇 實例化合物1.4 1-(3-胺基-1-甲基_4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基）-脲基]•苯基}-lH-π比唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸曱基醯胺之製備
類似GP 11，使234毫克實例化合物ι·3(〇·46毫莫耳，1當 量）與0.23毫升甲基胺（2Μ於THF中，0.46毫莫耳，1當 量）、〇·25毫升4-甲基嗎啉（5當量）及〇·54毫升2,4,6-三丙基- 121166.doc -103- 200815437 [1，3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烧（trioxatriphosphinane) 2,4,6_三氧化物（T3P ; 2當量）在1〇毫升DCM中反應，以快 速管柱層析純化後，獲得4〇毫克所需產物（產率17%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.18 (br. s5 1 H); 9.10 (br· s，1 H); 8.05 (s，1 H); 7.67 (m，2 H); 7.60 (m，1 H); 7.53 (m，3 H); 7.45 (m，1 H); 7.33 (m，1 H); 6·86 (s，1 H); 4.68 (br. s，2 H); 3.80 (s，3 H); 2.59 (d，3 H); 1.37 (m，2 H); 1.28 (m，2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 524。 實例化合物1.5 1-(3-胺基_1-甲基·4·{4_[3_(3·三氟甲基_苯基）_脲基]•苯基}_ lEl·吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸乙基醯胺之製備
類似GP 11，使430毫克實例化合物^⑺料毫莫耳，工當 量）與0.7毫升乙基胺（2M;^THF中，η毫莫耳，门告量）、 〇·46毫升4-甲基嗎琳（5當量）及1毫升2,4,6_三曰丙基一 1^1，3,5,2,4,6]三氧雜三碟雜環己院2,4,6_三氧化物⑺ρ ; 2當 里）在25笔升DCΜ中反庫，禮ρ 古士 久應獲付440笔克所需產物（產率 97%) 〇 121166.doc -104- 200815437 'H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.23 (br. s5 1 H); 9 15 (br. s，1 H); 8.05 (s，1 H); 7.74 (m，1 H); 7.67 (m，2 H); 7.61 (m，1 H); 7·53 (m，3 H); 7.33 (m，1 H); 6.84 (s，1 H); 4.67 (br· s，2 H); 3_79 (s，3 H); 3.11 (q，2 H); I·”（m，2 H); 1.31 (m，2 H); 1.00 (t，3 H)。 實例化合物1.6 1-(3-胺基-1-甲基_4-{4_[3_(3_三氟甲基-苯基）_脲基]_苯基卜 1H-吼嗤并[3,4_b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸異丙基醯胺之製備
類似GP 11，使2〇5毫克實例化合物1.3(〇4毫莫耳，1當 量）與0.07毫升異丙基胺（〇8毫莫耳，2當量）、〇·22毫升 甲基嗎啉（5當量）及〇·47毫升2,4,6-三丙基-[1，3,5,2,4,6]三氧 雜三填雜環己烷2,4，卜三氧化物（Τ3Ρ ; 2當量）在1〇毫升 DCM中反應’經快速管柱層析純化後，獲得η 〇毫克所需 產物（產率50%)。 H-NMR (d6_DMSO; 300 MHz): 9.16 (br. s，1 H); 9.07 (br. s9 1 H); 8.04 (s5 1 H); 7.89 (d? 1 H); 7.66 (m5 2 H)； 7.60 (m，1 H); 7·53 (m，3 H); 7·32 (d，1 H); 6.80 (s，i H); 4.67 (br· s，2 H); 3.96 (sept，1 H); 3.79 (s，3 H); 1.38 (m, 2 H)，1.35 (m，2 H); 1.08 (d，6 H)。 121166.doc -105 - 200815437 MS (ESI): [M+H]+ = 552 (100 %)。 實例化合物1.7 1_(3-胺基-1-甲基气3_三氟甲基-苯基 >脲基卜苯基卜 ΙΗ-响唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸苯基醯胺之製備
類似GP 11 ’使202毫克實例化合物ΐ·3(〇·4毫莫耳，1當 里）與36.85 ¾克苯胺（〇·4毫莫耳，1當量）、〇·22毫升4-甲基 嗎啉（5當量）及〇·47毫升2,4,6-三丙基-[1，3,5,2,4,6]三氧雜三 石粦雜環己烷2,4,6-三氧化物（Τ3Ρ ; 2當量）在9毫升DCM中反 應，經快速管柱層析純化後，獲得123毫克所需產物（產率 53%) 〇 !H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.12 (s5 1 H); 9.16 (br. s，1 H); 9.07 (br· s，1 H); 8.03 (s，1 H); 7.62 (m，5 H); 7.53 (m，3 H); 7·30 (m，3 H); 7.05 (m，1 H); 6.84 (s，1 H); 4.69 (br· s，2 H); 3.82 (s，3 H); 1·55 (m，2 H); 1.52 (m，2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 586 (100 %) 〇 下列實例化合物1 · 8至1 · 1 5係類似GP 11及前述提及之中 間物1.4至1.7，藉由使實例化合物1 ·3與個別胺反應而製 備： 121166.doc -106- 200815437 實例 結構 名稱 分析數據 1.8 〜ο 1·(3-胺基小甲基-4-{4_[3-(3-三氟甲 基-苯基)-脲基]-笨 基}-1«^比唑并 [3,4-bp 比淀-6-基)-環丙烷甲酸(2-嗎 啉-4-基-乙基)-醯 胺 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.18 (br. s5 1 H); 9.11 (br. s5 1 H); 8.04 (br. s5 1 H); 7.67 (d? 2 H); 7.60 (d? 1 H); 7.54 (m, 4 H); 7.33 (d? 1 H); 6.89 (s5 1 H); 4.69 (br· s，2 H); 3.81 (s，3 H); 3.37 (m，4 H); 3.19 (q，2 H);2.33 (t,2H);2.27 (br. s，4H); 1.39(m，2H); 1.32 (m，2 H) MS (ESI): [M+H]+ = 623 (100 %) 1.9 今F 〜ι 1-(3_胺基小曱基-4-{4-[3-(3-三氟甲 基-苯基)-脲基]-苯 基}-111-吼唑并 [3,4_1)]σ 比唆-6-基)-環丙烷甲酸(2-二 甲胺基-乙基)-醯 胺 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.16 (br. s? 1 H); 9.09 (br. s，1 H); 8.04 (br. s，1 H); 7.99 (m，1 H); 7.67 (d，2 H); 7.60 (d，1 H); 7.54 (m， 3 H); 7.33 (d? 1 H); 6.86 (s，1 H); 4.69 (br. s，2 H); 3.82 (s，3 H); 3.20 (m，2 H); 2.29 (m5 2 H); 2.09 (s? 6H); 1.41 (m52H); 1.34 (m，2 H) MS (ESI): [M+H]+ = 581 (100 %) 121166.doc -107- 200815437 1.10 1-(3-胺基-1_甲基_ 4_{4-[3-(3-三氟甲 基-苯基)-脈基]-苯 基} · 1H- ntb ϋ坐并 [3,4-1)]°比咬-6-基)-環丙烷甲酸二甲 基醯胺 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.16 (br· s，1H); 9.09 (br. s5 1 H); 8.04 (s5 1 H); 7.66 (d? 2 H); 7.60 (d3 1 H); 7.53 (t，1 H); 7.51 (d，2 H); 7.33 (d5 1 H); 6.58 (s5 1 H); 4.67 (br. s，2 H); 3.76 (s，3 H); 2.91 (s，3 H); 2.86 (s，3 H); 1·54 (m， 2H); 1.34(m，2H) MS (ESI): [M+H]+ = 538 (100 °/〇) 1.11 ΗΝ^Ν-ύ 1-(3-胺基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲 基-苯基)-脲基]-苯 基}-111-吼唑并 環丙烧甲酸二乙 基醯胺 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.15 (br. s, 1 H); 9.07 (br. s3 1 H); 8.04 (s5 1 H); 7.66 (d，2 H); 7.60 (d，1 H); 7.53 (t，1 H); 7.49 (d，2 H); 7·33 (d，1 H); 6.62 (s， 1 H); 4.67 (br. s5 2 H); 3.76 (s，3 H); 3.33 (q，2 H);3.30(q，2H); 1.52(m， 2H); 1.33 (m52H); 1.09 (t，3 H); 0.86 (t，3 H) MS (ESI): [M+H]+ = 566 (100 %) 121166.doc -108 - 200815437 1.12 1-(3-胺基-1-甲基_ 4-{4_[3-(3-三氧甲 基-苯基)-脲基]-笨 基}-111-°比嗤并 [3,4-b]吼啶-6-基)-ί哀丙烧甲酸環丙 基醯胺 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.15 (br. s5 1 H); 9.07 (br. s，1 H); 8.04 (s，1 H); 7.91 (d, 1 H); 7.67 (d5 2 H); 7·61 (d，1 H); 7.53 (t，1 H); 7.52 (d，2 H); 7.33 (d， 1 H); 6.78 (s，1 H); 4.66 (br.s，2H);3.78(s，3H); 2.69 (m，1 H); 1_37 (m，2 H); 1.34 (m5 2 H); 0.59 (m，2 H); 0.43 (m，2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 550 (100 %). 1.13 Wo _______ 1-(4-{3-胺基-1-甲 基-6-[1-(吼洛咬-1-羰基)-環丙基]-1H-吼唑并[3,4-b] σ比咬-4_基}-苯基)_ 3-(3-三氟甲基-苯 基)-尿素 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.18 (br. s5 1 H); 9.10 (br. s5 1 H); 8.04 (s5 1 H); 7.67 (d,2H); 7.61 (d, 1 H); 7.53 (t，1 H); 7.50 (d，2 H); 7.33 (m，1 H); 6.63 (s， 1 H); 4.66 (br. s5 2 H); 3.76 (s，3 H); 3.40 (m，2 H);3.19(m52H); 1.74 (m，4H); 1.50(m，2H); 1·35 (m，2H) 〇 MS (ESI): [M+H]+ = 564 (100 %). 121166.doc -109- 200815437 1.14 1-(3-胺基-l-甲基-4_{4·[3-(3-三氟甲 基-苯基)-脲基]-苯 基卜1Η-啦唑并 [3,4_b] °比ϋ定-6-基)《« 環丙烷甲酸(2-羥 基-乙基)-醯胺 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.35 (br. s, 1 H); 9.27 (br. s，1 H); 8.05 (br. s，1 H); 7.97 (t，1 H); 7.68 (d，2 H); 7.63 (d，1 H); 7.54 (d， 2 H); 7.52 (t5 1 H); 7.32 (d，1 H); 6.84 (s，1 H); 4.69 (br. s,2H);3.81 (s, 3 H);3.42(t，2H);3.19(t，1 H); 3.18 (t，1 H); 1.42 (m， 2H); 1.33 (m，2H) 〇 MS (ESI): [M+H]+ = 554 (100 %)· 1.15 1·(3-胺基-1-曱基-4-{4-[3-(3_三氟甲 基-苯基)-脲基]-苯 基卜1Η·吡唑并 [3,4-b]叱啶-6-基)-環丙烷甲酸二丙 基醯胺 !h-nmr (d6-DMSO; 300 MHz): 9.17 (br. s，1H); 9.06 (br· s? 1 H); 8.04 (s5 1 H); 7.66 (d，2 H); 7.60 (d，1 H); 7.53 (t，1 H); 7.48 (d，2 H); 7.33 (d，1 H); 6.66 (s， 1 H); 4.66 (br. s，2 H); 4.26 (m，1 H); 3.77 (s，3 H); 3.40 (m? 1 H); 1.48 (m52H); 1.38 (d5 6 H); 1.33(m，2H);0.89(d，6 H) MS (ESI): [M+H]+= 594 (100 %) 實例化合物2.1 1-(3-胺基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基）·脲基]-苯基}- 121166.doc •110- 200815437 1H-咣唑并[3,4-b]吡啶-6-基）_環丙烷甲酸醯胺之製備
類似办⑽· C謂m. 1990, 20，1203般，使148毫克實例化 合物1.2(0.27毫莫耳，1.4當量）與〇·39毫升甲氧化鈉溶液 (0.5 Μ於MeOH中，0.2毫莫耳，1當量）及42·44毫克甲醯胺 (〇·94毫莫耳，4.8當量）在2毫升DMF中反應，以製備性 HPLC純化後’獲得21毫克所需產物（產率15%)。 W-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.16 (br. s，1 H); 9.〇8 (br.s，lH);8.04(s，lH);7.67(m，2H);7.60(m，lH)· 7·54 (m，3 H); 7·33 (m，1 H); 7.11 (br· s，2 H); 6.89 (s，！ H); 4·66 (br. s，2 H); 3.79 (s5 3 H); 1.39 (m，2 H); 1.31 (m， 2 H) 〇 實例化合物3.1 1-1-(3-胺基-1-曱基-4·{3·[3-(3-三氟甲基-苯基）·脲基]-笨 基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶·6-基）-環丙烷甲酸乙酯之製備
121166.doc -111- 200815437 類似5，使1.7克實例化合物2.4(2.65毫莫耳）與420微 升甲基聯胺（7.94毫莫耳，3當量）在75毫升Ι-PrOH中反應， 得1.3克吡唑并吡啶（產率9丨％)。 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.15 (s, 1 H); 9.06 (s5 1 H)； 8.02 (s5 1 H)； 7.75 (s? 1 H); 7.59 (d? 1 H); 7.53 (m5 2 H); 7.49 (t，1 H); 7.32 (d，1 H); 7.21 (d，1 H); 7.07 (s，1 H); 4·78 (br. s，2 H); 4.11 (q，2 h); 3.79 (s，3 H); 1.56 (s，4 H); 1.16 (t5 3 H)。 ’ MS (ESI): [M+H]+ = 539 〇 實例化合物3.2 1-(3-胺基-1-甲基-4-{3-[3_(3_三氟甲基_苯基）_脲基]_苯基卜 1H-吡唑并[3,4-b]吼啶_6_基）_環丙烷甲酸之製備
類似GP 10，使1.3克實例化合物3.1(2.41毫莫耳，1者旦） 與3·62毫升氫氧化鈉溶液（3.62毫莫耳，ι.5當量）在％毫升 EtOH中反應，得所需產物（產率61%)。 'H-NMR (d6-DMSO； 300 MHz): 12.60 (br. s? 1 H)· 9 13 (s, 1 H); 9.05 (s5 1 H)； 8.00 (s5 1 H); 7.71 (Sj 1 H)； 7.6I (d 1 H); 7.55 (m，2 H); 7.49 (t，1 H); 7.32 (d，1 H); 7 21 (d，丄’ H); 7.08 (s，1 H); 4.76 (br. s，2 H); 3.80 (s，3 H); 1.54 (s 2 121i66.doc -112- 200815437 H); 1.52 (s，2 Η)。 MS (ESI): [Μ+Η]+ = 511。 實例化合物3.3 1-(3-胺基小甲基_4_{3_[3_(3_三氟甲基_苯基）_脲基]_苯基卜 1H-吡唑并[3,4_|3]吼咬-6-基）-環丙烷甲酸甲基醯胺之製備
類似GP 11，使2〇〇毫克實例化合物3·2(〇·39毫莫耳，1當 量）與0.29毫升甲基胺（0.59毫莫耳，15當量）、〇.22毫升4_ 甲基嗎啉（5當量）及0.46毫升2,4,6_三丙基_π，3,5,2,4,6]三氧 雜二麟雜環己烷2,4,6-三氧化物（Τ3Ρ ; 2當量）在1〇毫升 DCM中反應，獲得2〇〇毫克所需產物（產率97%)。 'H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.14 (s? 1 H); 9.06 (s5 1 H)； 8.01 (s5 1 H); 7.72 (s, 1 H); 7.60 (d5 1 H); 7.55 (d? 1 H); 7·52 (t，1 H); 7.50 (d，1 H); 7.48 (d，1 H); 7·32 (d，1 H); 7.20 (d，1 H); 6.88 (s，1 H); 4.78 (br· s，2 H); 3.80 (s，3 H); 2.58 (d，3 H); 1.38 (m，2 H); 1.29 (m，2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 524。 實例化合物3.4 1-(3-胺基-1-甲基_4·{3-[3-(3_三氟甲基-苯基）_脲基]_苯基卜 1H·。比唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸二甲基醯胺之製備 121166.doc -113 - 200815437
類似GP 11，使200毫克實例化合物32(〇.39毫莫耳，工當 篁）與0·29宅升二甲基胺（0·59毫莫耳，15當量）、ο υ毫升 4-甲基嗎琳（5當幻及〇·46毫升2,4,6_三丙基.π，3,5,2,4,6；^ 氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物（T3p ; 2當量）在2〇毫升 DCM中反應，獲得165毫克所需產物（產率78%)。 iH-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.16 (s，1 H); 9.07 (s 1 H); 8.G2 (s，1 H); 7.73 (s，1 H); 7.59 (d，1 H); 7.52 (m，2 H); 7.49 (t5 1 H); 7.32 (d5 1 H); 7.19 (d5 1 H); 6.62 (s5 1 H); 4.77 (br. s? 2 H); 3.77 (s5 3 H); 2.92 (s5 3 H); 2.87 (s? 3 H); 1.55 (m，2 H); 1·35 (m，2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 538。 實例化合物3.5 1_(3-胺基-1-曱基-4-{3-[3-(3-三氟甲基_苯基>脲基卜苯基}_ 1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-6-基）_環丙烷甲酸環丙基醯胺之製備
類似GP 11 ’使25〇毫克實例化合物3·2(〇·49毫莫耳，1當 121166.doc •114- 200815437 量）與37¾克環丙基胺（〇·65毫莫耳，133當量）、〇·27毫升 4-甲基嗎琳（5當量）及0.58毫升2,4,6_三丙基 氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物（T3P ; 2當量）在15毫升 DCM中反應，獲得197毫克所需產物（產率73%)。 !H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.15 (s? 1 H); 9.06 (s? 1 H)； 8.02 (s3 1 H); 7.90 (d? 1 H); 7.75 (s? 1 H); 7.59 (d5 1 H); 7.50 (m，2 H); 7.48 (t，1 H); 7.31 (d，1 H); 7.17 (d，1 H); 6.81 (s，1 H); 4.75 (br· s，2 H); 3·78 (s，3 H); 2.69 (m，1 H); 1.37 (m，2 H); 1.34 (m，2 H); 0.57 (m，2 H); 0.45 (m，2 H)。 ’ 實例化合物4.1 1-(3-胺基-4-{4-[3·(2-氟-5_甲基-苯基）_脲基]•苯基^^甲 基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烧甲酸乙酯之製備
類似GP 5，使1克中間物3.1(1.65毫莫耳）與0.26毫升甲基 聯胺（4·95毫莫耳，3當量）在50毫升i-pr〇H中反應，獲得 0.7克吼唑并吼啶（產率84%)。 ΐΉ-NMR (d6_DMSO; 400 MHz): 9.30 (S，1 H); 8.57 (m，1 H); 8.00 (dd，1 H); 7.65 (d，2 H); 7.55 (d，2 H); 7.12 (dd，1 121166.doc •115- 200815437 Η)，7·04 (s，1 H); 6.82 (m，1 h); 4.68 (br. s，2 H); 4.10 (q 2 H)’ 3.78 (s, 3 H); 2.28 (s，3 H); 1.54 (s，4 H); ι·14 (t 3 H) 〇 實例化合物4.2 1-(3-胺基-4-{4-[3_(2_氟·5_甲基_苯基）_脲基]_笨基）小甲 基H坐并[3,4_b]ll比啶_6_基）_環丙烷甲酸之製備
類似GP 10，使〇.7克實例化合物4.1(1.39毫莫耳，！當量: 與2.09毫升氫氧化鈉溶液（2.〇9毫莫耳，15當量）在^毫升 EtOH中反應，獲得6〇〇毫克所需產物（產率91〇/。）。 實例化合物4,3 |1-(4-{3-胺基-1_甲基-6_[1_(吡咯啶_1_羰基）_環丙基卜111_吡 唑并[3,4-b]吼啶-4-基}•苯基）-3-(2-氟·5·甲基-苯基）_尿素之 製備
121166.doc -116- 200815437 類似GP 11，使200毫克實例化合物4.2(0.42毫莫耳，1當 量）與0.052毫升吡咯啶（〇·63毫莫耳，1.5當量）、0.23毫升4_ 甲基嗎啉（5當量）及〇·5毫升2,4,6-三丙基-[1，3,5,2,4,6]三氧 雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物（T3P，2當量）在15毫升 DCM中反應，獲得125毫克所需產物（產率56〇/〇)。 'H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.31 (s? 1 H); 8.57 (m? j H); 8.00 (dd5 1 H); 7.65 (d，2 H); 7.50 (d，2 H); 7.12 (dd，1 H)，6.82 (m, 1 H); 6.62 (s，1 H); 4.66 (br. s，2 H); 3.76 (s 3 H); 3.39 (m，2 H); 3.18 (m，2 H); 2.28 (s，3 H); 1·74 (m，4 H); 1.49 (m，2 H); 1.35 (m，2 H)。 實例化合物4.4 1-(3-胺基_4-{4·[3-(2-氟-5-甲基-苯基）-脲基]•苯基卜“甲 基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸二甲基醯胺之 製備
類似GP 11，使200毫克實例化合物4.2(0.42毫莫耳，；[當 量）與0·32毫升二甲基胺（0.63毫莫耳，1·5當量）、〇·23毫升 4-曱基嗎啉（5當量）及0.5毫升2,4,6-三丙基-[1，3,5,2,4,6]三 氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物（Τ3Ρ，2當量）在15毫升 DCM中反應，獲得136毫克所需產物（產率64〇/〇)。 121166.doc •117- 200815437 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.31 (s5 1 H); 8.57 (m5 1 H); 8.00 (dd，1 H); 7.65 (d，2 H); 7.51 (d，2 H); 7.12 (dd，1 H); 6.82 (m? 1 H); 6.58 (s3 1 H); 4.67 (br. s5 2 H)； 3.76 (s5 3 H)； 2.91 (s5 3 H); 2.86 (s, 3 H); 2.28 (s5 3 H); I.54 (m? 2 H); 1.34 (m? 2 H) 〇 實例化合物4.5 1-(3-胺基-4-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基）-脲基]-苯基卜甲 基-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶-6_基）·環丙烷甲酸環丙基醯胺之 製備
類似GP 11，使200毫克實例化合物42(〇42毫莫耳，1當 量）與36·1毫克環丙基胺（〇63毫莫耳，ι·5當量）、〇·23毫升 4-甲基嗎啉（5當量）及〇·5毫升2,4,6-三丙基-[1，3,5,2,4,6]三 氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物（Τ3Ρ，2當量）在15毫升 DCM中反應，獲得178毫克所需產物（產率82%)。 iH-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.31 (s，1 H); 8.58 (m，1 H); 8.00 (dd，1 H); 7·91 (d，1 H); 7·65 (d，2 H); 7.51 (d，2 H); 7.12 (dd，1 H); 6.82 (m, 1 H); 6.78 (s，1 H); 4.67 (br. s， 2 H); 3.78 (s? 3 H); 2.70 (m5 1 H); 2.28 (s5 3 H); 1.37 (m5 2 H); 1.33 (m，2 H); 0.59 (m，2 H); 0.43 (m，2 H)。 121166.doc -118- 200815437 實例化合物5.1 土、-卜f暴-1 Η-吡唑养 土 -本基）-尿素之製備
基）-苯基J-3-(3-三蠢田 f 類似GP 5，使1 4)古 尺U2克中間物4.1(2.49 基聯胺（7.47毫莫耳，3告旦、—^ 、耳），、〇·4亳升甲 、 备里）在90毫升Ι-PrOH中反應，獲得 1.1克吡唑并吡啶（產率95%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.15 (Sj i H)； 9.05 (s, 1 H); 8.04 (s5 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 ! H); 7.54 (d? 2
H); 7.53 (t? 1 H); 7.33 (d? 1 H); 6.83 (s? ! H); 4.58 (br. s, 2 H);3.73 (s?3H);2.21(m5iH);l.〇2 (m5 4 H) 〇 實例化合物6.1 l-[4-(3-胺基-6-環丁基-1_甲基-1H•吡唑并[3,4_b]吡啶-4-基）-本基]-3-(3-二氣甲基-苯基）_尿素之製備
121166.doc -119- 200815437 類似GP 5，使755毫克中間物4.5(1.29毫莫耳）與0.21毫升 甲基聯胺（3.88毫莫耳，3當量）在41毫升l-Pr〇H中反應，獲 得490毫克吡唑并吡啶（產率79%)。 'H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.14 (s5 1 H); 9.05 (s? 1 H); 8.04 (s，1 H); 7·66 (d，2 H); 7.60 (d，1 H); 7.53 (d，2 H); 7.53 (t，1 H); 7.33 (d，1 H); 6.78 (s，1 H); 4·62 (br· s，2 H); 3.81 (s，3 H); 3.74 (m，1 H); 2.38 (m，2 H); 2.31 (m，2 H); 2.02 (m，1 H); 1.87 (m，1 H) 〇 實例化合物7.1 1-[4-(3·胺基-6-環己基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4_b]吼啶-4· 基）-苯基]-3-(3-三氟甲基·苯基）-尿素之製備
類似GP 5，使2.04克中間物4.9(3.33毫莫耳）與0.53毫升 曱基聯胺（9.99毫莫耳，3當量）在105毫升中反應， 獲得1.38克吡唑并吡啶（產率81%)。 h-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.13 (s，1 H); 9.05 (s，1 H); 8.04 (s，1 H); 7·66 (d，2 H); 7.60 (d，1 H); 7.54 (d，2 H); 7.53 (t，1 H); 7.33 (d，1 H); 6.80 (s，1 H); 4.61 (br. s，2 H); 3.79 (s，3 H); 2.77 (m，1 H); 1.91 (m，2 H); 1.82 (m，2 121166.doc -120- 200815437 H); 1.72 (m，1 H); 1·61 (m，2 H); 1·39 (m，2 H); 1.27 (m，1 H)。 實例化合物8.1 1-{4-[3-胺基-1-甲基-6-(2-苯基-環丙基）-111-吼唑并[3,4-13] 。比啶-4-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基）·尿素之製備
類似GP 5，使659毫克中間物4· 13(1.02毫莫耳）與0.16毫 升甲基聯胺（3.06毫莫耳，3當量）在32毫升Ι-PrOH中反應， 獲得415毫克吡唑并吡啶（產率75%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.13 (s5 1 H); 9.02 (s? 1 H); 8.04 (s，1 H); 7.60 (d，3 H); 7.53 (t，1 H); 7.33 (d，3 H); 7.22 (d5 2 H); 7.13 (t? 2 H); 7.05 (t5 1 H); 6.59 (s5 1 H); 4·52 (br. s，2 H); 3.66 (s，3 H); 2.73 (m，2 H); 2·01 (m, 1 H); 1.51 (m，1 H)。 實例化合物8.2 [3-(3 -胺基-1-曱基-4-{4·[3-(3-二氣甲基-苯基）-脈基]-苯 基} -1Η -σ比σ坐弁[3，4 - b ] 0比咬· 6 -基）-2，2 -二甲基-壤丁基]-乙酸 甲酯之製備 121166.doc -121 - 200815437
類似GP 5，*1>85克中間物4.17(2·7毫莫耳）與〇 44毫升 甲基聯胺（8.28毫莫耳，3_06當量）在100毫升中反 f 應，獲得1.13克吡唑并吡啶（產率72%)。 W-NMR (d6_DMSO; 300 MHz): 9.13 (s，1 H); 9.05 (s，1 H); 8.04 (s，1 H); 7.66 (d5 2 H); 7·61 (m，1 H); 7.54 (d，2 H); 7.53 (m，1 H); 7.33 (m，1 H); 6.64 (s，1 H); 4.62 (br. s，2 H); 3.81 (s，3 H); 3.59 (s，3 H); 3.44 (m，1 H); 2.54 (m，l H); 2·38 (m，3 H); 2·19 (m，1 H); 1.27 (s，3 H); 0.62 (s，3 H)。 實例化合物8.3 [3-(3-胺基-1-甲基-4-{4-[3·(3-三氟甲基-苯基）-脲基]_苯 I 基丨-ΙΗ-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-2,2-二甲基-環丁基]_乙酸 之製備
121166.doc -122- 200815437 類似GP 10，使407毫克實例化合物8·2(0·7毫莫耳，1當 量）與1,05宅升氫氧化鈉溶液（1·〇5毫莫耳，1.5當量）在17毫 升EtOH中反應，獲得384毫克所需產物（產率97%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz)·· 12.01 (br. s，1 H); 9.12 (s? 1 H); 9.05 (s5 1 H); 8.04 (s5 1 H); 7.66 (d? 2 H); 7.61 (m, 1 H); 7.54 (d，2 H); 7.53 (m，1 H); 7.33 (m，1 H); 6.64 (s，1 H); 4.62 (br· s，2 H); 3.81 (s，3 H); 3·41 (m，1 H); 2.47-2.12 (m，5 H); 1.28 (s，3 H); 〇·62 (s，3 H)。 實例化合物8.4 2-[3-(3-胺基-1-甲基-‘Mop —三氟甲基-苯基）_脲基]_苯 基}_111-吡唑并[3,4-b]吡啶_6-基）-2,2-二甲基_環丁基]_ν，ν· 二甲基-乙醯胺之製備
類似GP 11，使369毫克實例化合物83(〇 65毫莫耳，1當 里）與0.49¾升二甲基胺（〇·98毫莫耳，ι_5當量）、〇·36毫升 4-甲基嗎啉（5當量）及〇·77毫升2,4,卜三苯 氧雜三磷雜環己烷2,4,6_三氧化物（Τ3Ρ，2當量）在16.28毫 升DCM中反應，獲得181毫克所需產物（產率31%)。 1h_NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.14 (s，1 H); 9.06 (s，\ 121166.doc -123 - 200815437 H);請（s，丨 H);7.66(d，2H);7.61(m iH);7 54 (d，2 2Η)η'·532 7·33 (s,1H)；4.62 (br. s, 2H);3.81(s，3H);3.44(m，1H);298 H); 〇·62 (s，3 H)。 實例化合物8.5 =^心比。坐并[3,4_b]吼咬冬基）_2,2_二甲基·環丁基]喜環
:[3二基_ Κ甲基·心屮屮。三氟甲基-苯基)·脲基]-苯 丙基-乙醯胺之製備 類似 GP 1 1，^ !古 士 & 旦）盥合物8.3(1.22毫莫耳，1當 里）/、〇.17氅升環丙基胺（2 田毛旲斗，2當篁）、〇·67毫升4-甲基嗎啉（5當量）及144毫 施n 笔开2,4,6·二本基屮，3,5,2,4,6]三氧 雜一 ~雜環己烷2 4 :惫务 一虱化物（Τ3Ρ，2當量）在38.46毫升 反應，獲得354毫克所需產物（產率48%)。 ，S，1 H)，7.84 (d，〗H); 7.66 (d，2 Η); 7·6ί :.Γ，2 H); 7.52 h ^ ^ ⑴，4.61 (br. s5 2 Η)· 1 » w 、 ’ · （s，3 Η)，· 3.31 (m，1 H); 2.58 (m， 121166.doc •124- 200815437 1 H); 2.44-1.95 (m? 5 H); 1.25 (s5 3 H); 0.61 (s5 3 H); 0.59 (m，2 H); 0.36 (m, 2 H) 〇 下列列舉之本發明化合物9.1至9.50係使用上述程序，於 環化步驟中使用尿素形成用之個別異氰酸酯及甲基聯胺而 獲得（見GP 4及GP 5)。 ηΛΧ) 波 I Η 1 美 Λ众 波 波 實例9.1 實例9.2 實例9.3 實例9.4 Χ9 1 Η 1 hAXXf 波 λ F HN又力 實例9.5 實例9.6 實例9.7 實例9.8 ηλΑ 波 ό α 波 政 實例9.9 實例9.10 實例9.11 實例9.12 121166.doc -125 - 200815437 0Η c, aVci 0Η c, Λ ό c, ΑΧΧ: 波 實例9.13 實例9.14 實例9.15 實例9.16 Xp 1 Η 1 ό ηΛΧ) 波 波 Λ灯 波 實例9.17 實例9.18 實例9.19 實例9.20 λχχ 波 ηΛ^Χ λ Η人XX λ F ηΛ^Χ 波 實例9.21 實例9.22 實例9.23 實例9.24 ΛΧ) Λ 波 Λ^： 波 實例9.25 實例9.26 實例9.27 實例9.28 121166.doc •126- 200815437 F :美 hnX^XX^f λ HNXB^X^F 波 0'。 實例9.29 實例9·30 實例9.31 實例9.32 A 波 Λ^? λ F λ 實例9.33 實例9.34 實例9.35 實例9.36 ΛΧΧ； :農 λ 實例9.37 實例9.38 實例9.39 實例9.40 A χβΛ0 5laX〇 實例9.41 實例9.42 實例9.43 實例9.44 ΛΛν 波 波 波 XJ〇 波 實例9.45 實例9.46 實例9·47 實例9.48 121166.doc -127- 200815437 ην"^ν·^^^χνο2 實例9.49 實例9.50 下列列舉之本發明化合物10.1至10.25係使用包含三碳醯 氯-調控之尿素形成之上述程序（見反應圖2及GP 7)，自個 別苯胺獲得且隨後進行藉甲基聯胺之環化而製備。 hn^n-OyFp A hnaNhXX^ff 0 hnJ^XX^f A 6 HNj^-〇^FF 實例10.1 實例10.2 實例10.3 實例10.4 1 ^n0 美 ΗΝΧΝΗΧ3γ^ λ 實例10.5 實例10.6 實例10.7 實例10.8 121166.doc -128- 200815437 U 0 ό Ν λ 實例10.9 實例1(M0 實例10.11 實例10.12 Λ〇φί A 0 λ 6 實例10.13 實例10.14 實例10.15 實例10.16 hAj9Vff :身 ά ，人么TFf :复 S HNXKXX^F 實例10.17 實例10.18 實例10.19 實例10.20 121166.doc 129- 200815437 Λ^Ν 波 波 0 ΗΝ又々 波 6 波 實例10.21 實例10.22 實例10.23 實例10.24 波 實例10.25 下列列舉之本發明化合物11 · 1至11.18係使用上述程序， 利用尿素形成之個別異氰酸酯或苯胺及較高取代之聯胺， 在環化步驟中或以聯胺水合物進行之環化，且接著如GP 6 中所述般烷化（見反應圖4)而獲得。 hnAn-0^Fp HO HN 人XV 實例11.1 實例11.2 實例11.3 實例11.4 121166.doc -130- 200815437 Γ〇 ΗΝΧΚΧΧ^ ΗΟ ο 實例115 實例11.6 實例11.7 實例11.8 0 ΗΝ 人 Ρ / ο 實例11.9 實例11.10 實例11.11 實例11.12 Ό' hn1kXX^f r hAH^VFf A’ nh2 實例11.13 實例11.14 實例11.15 實例11.16 NC 1 NC^ 實例11.17 實例11.18 下列列舉之本發明化合物12.1至12.17係使用上述製程， 121166.doc -131 - 200815437 自受質2a起始而獲得（見反應圖6): Η入 ΗίΛκΧΧ^ Cr "Cy hnAj^XX^f (: 實例12.1 實例12.2 實例12.3 實例12.4 ΗΝ1κΧΧγ^ "C ΗΝ1κΧ)γ^ & 實例12.5 實例12.6 實例12.7 實例12.8 & :&、 ηΛνΧ\^Ρρ 在γ ΗΝΧΝΧΧ^ Ί N^V、丨=。 實例12.9 實例12.10 實例12.11 實例12.12 axx：o、 axco、 &r 實例12.13 實例12.14 實例12.15 實例12.16 121166.doc -132- 200815437
121166.doc • 133 - 200815437 * -Λ 〇w〇 fv 1 ^0 實例13.9 實例13.10 實例13.11 實例13.12 成V 良 實例13.13 實例13.14 實例13.15 實例13.16 φ° 氣 Α° 實例13.17 實例13.1 8 實例13.19 實例13.20 λ A 一' λ ^〇yF 實例13.21 實例13.22 實例13.23 實例13.24 121166.doc -134- 200815437 ^^4 λ 實例13.25 實例13.26 實例13.27 實例13.28 生物數據 分析1 : Tie2 ELISA分析 本發明化合物作為Tie2激酶活性之抑制劑之細胞活性係 使用下一段落所述之Tie2 ELISA*析測量。本文之細 胞-培養物（其已藉已知技術，使用DHFR缺陷作為選擇標 記基因而經Tie2穩定轉染）係以血管生成素-2加以刺激。 Tie2受體之特異自動磷醯化作用係使用擷取用之抗-Tie2抗 體及偵測用之與HRP偶合之抗-磷醯酪胺酸抗體藉三明治-ELISA定量。 物質： 96孔組織培養盤，經殺菌，Greiner 96孑LFluoroNunc盤 MaxiSorp Surface C，Nunc 96孔盤聚丙烯，用於以DMSO稀釋化合物 CHO Tie2/DHFR(轉染細胞）
PBS·; PBS++，DMSO 含Glutamax-I而無核糖核苷及去氧核糖核苷之ΜΕΜα培 養基（Gibco #32561-029) 經透析後含10% FCS，及1% PenStrep 121166.doc -135- 200815437 溶胞緩衝液：1鍵，"Complete”蛋白酶抑制劑 1膠囊叙酸鹽（1 mL > 40 mg/mL ;操作溶液2 mM) 添加至 50 mL，含 Duschl-Puffer pH 7.6 抗-Tie2-抗體1 : 425於塗佈緩衝液中，pH 9.6 原料溶液：1.275 mg/mL >操作溶液：3 pg/mL PBST : 2#瓦 PBS(10x)+10 ml Tween，充填有 VE-水 RotiBlock 1 : 10於 VE-水中 HRP-共輛之抗磷醯酪胺酸1 : 10000於3% TopBlock中 3% TopBlock於 PBST 中 BM化學發光ELISA受質（POD) 溶液B1 : 100溶液A SF9細胞培養物培養基 Ang2-Fc於SF9細胞培養物培養基中； 細胞實驗 分配5x104細胞/孔/98 pL於96孔組織培養盤中； 在37°C/5% C02下培育； 24 h後添加所需濃度之化合物； 亦於無化合物之對照及刺激值中添加2 μΐ^ DMSO ; 且於室溫下混合數分鐘； 將100 μΐ^ Ang2-Fc添加於除了對照組以外之所有孔中， 其接收昆蟲培養基； 在37°C下培育20分鐘； 以PBS++洗務3次； 121166.doc -136- 200815437 添加100微升溶胞緩衝液/孔且在室溫下搖晃數分鐘； 用於ELISA之前在20°c下儲存溶胞物。 三明治-ELIS A之性能 以抗-Tie2 mAb 1 : 425於塗佈緩衝液（pH 9.6)塗佈96孔 FluoroNunc Plate MaxiSorp Surface C ； 100 pL/孔在 4°C 隔夜； 以PBST洗滌2次； 以250 pL/孔RotiBlock 1 : 10於VE-水封阻該盤； 在室溫培育2小時或在4°C搖晃隔夜； 以PBST洗滌2次； 於孔中添加解凍之溶胞物並在4°C楊晃培育隔夜； 以PBST洗滌2次； 添加100 μί/孔之HRP-共軛之抗-磷醯酪胺酸1: 10000於 3% TopBlock中（3% TopBlock於PBST中）且搖晃下培育隔 夜； 以PBST洗滌6次； 添加100 pL/孔之BM化學發光ELIS A受質（POD) 溶液1及2(1 : 100) 以LumiCount測定發光。 分析2:無激酶預活化作用之Tie-2-激酶HTRF-分析 本發明化合物之Tie2-抑制活性係使用下一段落中所述 之二種Tie2 HTRF分析定量。 使用GST及Tie-2之細胞内區域之重組融合蛋白質（表現 於昆蟲細胞（Hi-5)中且以榖胱甘肽-瓊脂糖（Glutathion- 121166.doc -137· 200815437
Sepharose)親合性層析純化）做為激酶。或者，可使用市售 GST-Tie2_ 融合蛋白質（Upstate Biotechnology, Dundee， Scotland)。至於激酶反應用之受質，係使用生物素化肽生 物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (醯胺態中之C-端），其可購 自例如Biosynthan GmbH (Berlin-Buch，Germany)公司。填 醯化產物之4貞測係經由由石粦醯化受質、鏈黴抗生素蛋白· XLent(SA-XLent)(其結合至生物素）及銪穴合物（Europium Cryptate)-標記之抗磷醯酪胺酸抗體PT66(其結合至磷醯化 酪胺酸）所構成之三聚體偵測複合物而特異地達成。
Tie-2(3.5 ng/測量點）在10 μΜ腺苷-三磷酸酯（ΑΤΡ)及1 μΜ受質肽（生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2)及不同 濃度試驗化合物（ΟμΜ及在0.001-20 μΜ範圍之濃度）存在 下，於5 μΐ分析缓衝液[50 mM Hepes/NaOH pH 7、10 mM MgCl2、0.5 mM MnCl2、1.0 mM 二硫蘇糖醇、0·01% NP40、蛋白酶抑制劑混合物（"Complete w/o EDTA’，獲自， 每2.5毫升1錠）、1 % (v/v)二甲基亞砜]中，在22°C培育60 分鐘。藉添加 5 微升含 EDTA(90 mM)及 HTRF(Homogeneous Time Resolved Fluorescence，均質經時解析榮光Η貞測試劑 鏈黴蛋白抗生素-XLent(0.2 μΜ，獲自 Cis Biointernational， Marcoule，France)及 PT66-Eu-螯合劑（0·3 ng/μΐ ; —種銪螯 合劑標記之抗鱗醢-胳胺酸抗體，獲自Perkin Elmer)之緩衝 水溶液（25 mM Hepes/NaOH pH 7.5, 0·28 % (w/v)胎牛血清 蛋白）而終止反應。 所得混合物在22 °C培育1小時使生物素化磷醯化肽結合 121166.doc -138- 200815437 至該鏈黴蛋白抗生素-XLent及PT66-EU-螯合劑。隨後，藉 測量共振能量自PT66-EU-螯合劑轉移至該鏈黴蛋白抗生 素-XLent而評估磷醯化受質肽之量。因此，於HTRF讀取 機如 Rubystar (BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany) 或 Viewlux (Perkin-Elmer)測量在 350 nm激發後在 620 nm及 665 nm的螢光發光。取665 nm與622 nm之發射比例作為填 醯化受質肽量的指標。該數據經標準化（無抑制劑之酵素 反應=0%抑制，含所有其他分析成份但無酵素者=100%抑 制）並使用自製軟體藉4參數套入計算IC5〇值。 分析3 :激酶預活化作用之Tie-2-激酶HTRF·分析 使用GST及Tie-2之細胞内區域之重組融合蛋白質（表現 於昆蟲細胞（Hi-5)中且以榖胱甘肽-瓊脂糖（Glutathion-Sepharose)親合性層析純化）做為激酶。至於激酶反應用之 受質，係使用生物素化肽生物素-Ahx_EPKDDAYPLYSDFG (醯胺態中之C-端），其可購自例如Biosynthan GmbH (Berlin-Buch，Germany)公司0 就活化而言，Tie-2以濃度12·5 ng/μΐ，在250 μΜ腺苷-三 磷酸酯（ΑΤΡ)存在下，於分析緩衝液[50 mM Hepes/NaOH pH 7、10 mM MgCl2、0.5 mM MnCl2、1.0 mM二硫蘇糖 醇、0.01% NP40、蛋白酶抑制劑混合物（"Complete w/o EDTA”獲自，每2.5毫升1錠）]中，在22°C培育20分鐘。 就隨後激酶反應而言，該預活化之Tie-2(0.5 ng/測量點） 在10 μΜ腺苷-三磷酸酯（ATP)及1 μΜ受質肽（生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2)及不同濃度試驗化合物（0 μΜ及 121166.doc •139- 200815437 在0.001-20 μΜ範圍之濃度）存在下，於5 μΐ分析緩衝液[50 mM Hepes/NaOH pH 7、10 mM MgCl2、0.5 mM MnCh、 0.1 mM原釩酸鈉、1.0 mM二硫蘇糖醇、0.01% NP40、蛋 白酶抑制劑混合物（’’Complete w/o EDTA”獲自，每2.5毫升 1錠）、1 % (v/v)二曱基亞砜]中，在22°C培育20分鐘。藉添 加 5 微升含 EDTA(90 mM)及 HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence，均質經時解析螢光）债測試劑鏈黴 蛋白抗生素-XLent(0.2 μΜ，獲自 Cis Biointernational， Marcoule，France)及 PT66_Eu-螯合劑（0.3 ng/μΐ ; —種銪-螯 合劑標記之抗磷醯-酪胺酸抗體，獲自Perkin Elmer)之緩衝 水溶液（25 mM Hepes/NaOH pH 7.5, 0·28 % (w/v)胎牛血清 蛋白）而終止反應。 所得混合物在22 °C培育1小時使生物素化磷醯化肽結合 至該鏈黴蛋白抗生素-XLent及PT66-EU-螯合劑。隨後，藉 測量共振能量自PT66-EU-螯合劑轉移至該鏈黴蛋白抗生 素-XLent而評估磷醯化受質肽之量。因此，於HTRF讀取 機如 Rubystar (BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany) 或 Viewlux (Perkin-Elmer)測量在 350 nm激發後在 620 nm及 665 nm的螢光發光。取665 nm與622 nm之發射比例作為填 醯化受質肽量的指標。該數據經標準化（無抑制劑之酵素 反應=0%抑制，含所有其他分析成份但無酵素者=100%抑 制）並使用自製軟體藉4參數套入計算IC50值。 分析4:cKIT-激酶HTRF分析 利用下列段落所述之c-Kit-激酶HTRF分析，對本發明化 121166.doc -140- 200815437 合物對於C-Kit-激酶活性之抑制活性定量。 使用在SF-9細胞中表現之人類c-Kit之GST·標記重組激 酶區域做為激酶。至於激酶反應用之受質，係使用生物素 化聚-(Glu，Tyr) (Cis biointernational，France) 〇 c-Kit在不同濃度試驗化合物存在下，於5 μΐ分析缓衝液 [50 mM Hepes/NaOH pH 7.0 > 1 mM MgCl2、5 mM MnCl2、1.0 mM二硫蘇糖醇、0.1 mM原釩酸鈉、10 μΜ腺 苷三磷酸酯（ATP)、1.3 pg/ml受質、0.001%〇~)1^〇1^(161 P40 (Sigma)、1 % (v/v)二甲基亞颯]中，在22°C培育30分 鐘。c-Kit濃度隨著酵素批次活性調解且適當選擇以在分析 中具有線性範圍。藉添加5微升含HTRF偵測試劑（0·1 μΜ 鏈黴蛋白抗生素-XLent及1 ηΜ之PT66-EU-螯合劑，一種 銪-螯合劑標記之抗磷醯-酪胺酸抗體，獲自Perkin Elmer) 之EDTA水溶液（80 mM EDTA、0.2% (w/v)胎牛血清蛋白於 50 mM HEPES/NaOH pH 7·0)之溶液而終止反應。 所得混合物在22°C培育1小時使生物素化磷醯化肽結合 至該鏈黴蛋白抗生素-XLent及PT66-EU-螯合劑。隨後，藉 測量共振能量自PT66-EU-螯合劑轉移至該鏈黴蛋白抗生 素-XLent而評估磷醯化受質肽之量。因此，於HTRF讀取 機如 Rubystar (BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany) 或 Viewlux (Perkin_Elmer)測量在 350 nm激發後在 620 nm及 665 nm的螢光發光。取665 nm與622 nm之發射比例作為石粦 醯化受質肽量的指標。該數據經標準化（無抑制劑之酵素 反應=0°/。抑制，含所有其他分析成份但無酵素者=100%抑 121166.doc -141 - 200815437 制）並使用自製軟體藉4參數套入計算ic5〇值。 本發明化合物帶有作為Tie2之強效抑制劑之酵素及細胞 活性。意外地發現本發明化合物與最相近的先前化合物 (見下述）的差異在於其選擇性輪廓，例如其對cKit激酶活 性之明顯較不強的抑制作用。因此，本發明化合物主要對 於内皮細胞展現其激酶抑制活性而最相近的先前化合物則 同時對内皮細胞以及非内皮細胞展現其活性。由於細胞外 標靶細胞（〇ff-target_cell)活性將增加治療副作用之危險 性，尤其是長期治療應用時，因此明顯與先前化合物不同 之具有選擇性輪廓之本發明化合物為用以治療不正常血管 增生之疾病或伴隨不正常增生引起的疾病方面之強效 Tie2抑制劑之小分子防禦極需要的擴展。 就標竿管理目的而言’下列先前化合物於上述分析中莽 得評論（_Ued)。化合物的選擇係由在對應有利文件中; 利用性描述採用價值加 v 確實例例如在觸扇⑽50109中 ^ 構空^限於6位置上未經取代之吼唾并吼 口疋0 表：先前化合物 登記項目 ------- —___ F、 八 ---—--- __ 來源_ ΛΧΧ 1_[4-(3-胺基_ PA1 Λη 1Η-吲唾-4-基)_ 苯基]_3_(2-氟-5- W02004/113404 T基·苯基)_尿 (實例5 ; AM869) ---~—---- _ ~~~__ ------ 121166.doc -142- 200815437 PA2 I又 4 . 1-[4·(3-胺基-1Η-吡唑并[3,4-b]吼啶-4-基)-苯 基]-3-(3-三氟甲 基-苯基)-尿素 WO 2006/050109 (實例19) PA3 1-[4·(3-胺基-1Η-吡唑并[3,4-b] 0比σ定-4-基)_苯 基]-3-(2-敦-5-甲 基-苯基)-尿素 WO 2006/050109 (實例15) PA4 ΗΝ^Ν-θγ； 1 - [4-(3-胺基-1 _ 甲基-1H-吡唑并 [3,4-13]°比咬-4-基)-苯基]-3-(3- 三氟甲基-苯 基)-尿素 WO 2006/050109 (實例43) PA5 ηΛ^ 1 -[4-(3·胺基-1 _ 甲基_1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-H-5-甲基-苯 基)-尿素 WO 2006/050109 (未舉例） PA6 ηΛΡ 1-[4-(3-胺基-1-甲基-1H-吡唑并 [3?4-b]0tb^-4-基)-苯基]-3-苯 基-尿素 WO 2006/050109 (未舉例） 活性數據述於下表。此IC5G值轉化成pIC5G值，即莫耳濃 度計之-log IC50。 121166.doc 143 - 200815437 表生物數據 實例 Tie 2活性 Tie 2活性 cKit活性 相對cKit之 編號 (分析1) (分析2) (分析4) 選擇性 1.1 ++ ++ + 4 1.2 +++ +++ + >30 1.4 ++ +++ ++ 9 1.5 ++ +++ + >100 1.6 +++ +++ + >100 1.7 ++ ++ + 7 1.8 +++ ++ + 15 1.9 ++ +++ ++ 10 1.10 +++ +++ + 12 1.11 +++ +++ + 24 1.12 +++ +++ + >100 1.13 +++ +++ + >100 1.14 ++ +++ ++ 11 2.1 +++ +++ ++ 6 4.3 +++ +++ + >100 4.4 +++ +++ + 15 6.1 +++ +++ + 20 7.1 +++ +++ ++ 9 8.2 +++ +++ + 30 8.4 +++ + 19 PA1 +++ +++ +++ 0.85 PA2 +++ +++ +++ 0.67 PA3 ++ +++ +++ 0.26 PA4 +++ +++ ++ 1.6 PA5 +++ ++ +++ 0.5 PA6 + + +++ 0.06 121166.doc - 144- 200815437 + 代表 pIC5G 5.0-6.0 ++代表 pIC5〇 6.0-7.0 ++ +代表 pIC5〇 >7.0 相對於cKit之選擇性·· 1(：50分析4/IC50分析2 一般附註 相信熟知本技藝者使用前述資訊及本技藝可獲得之資 訊’可以完全程度理解本發明。熟知本技藝者應；：在二 ，脫離本發明所述精神及範圍内可對本發明作改變及修正。 、上述引述之所有公報、申請案及專利均併入本文供參考。 &上述及後文之標題意指作為在本巾請案中可發現之某些 負訊的導引’但非意指為可找到該資訊之唯一來源Z、一 121166.doc -145 -

Claims (1)

  1. 200815437 十、申請專利範圍： 1· 一種通式⑴之化合物：
    κ 代表-C(〇)Rb，或選自包括下列，較好由下 所組成之群：CVCV烷基、C2-C6-烯基、c2-( 快基、C3-C1Q -環炫基、C3-C1G -雜環燒基，其 该殘基為未經取代或彼此獨立經R6取代一或 次； D 2 代表視情況經R7取代之C3-C1(r環烷基； R3 y 係選自包括下列，較好由下列所組成之群 氫、基、cvcv 烧氧基、 基、q-cv鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、 基； R、R5、R6、R7、r8 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成 群·氫、CVC6-烧基、c3-c1(}-環烧基、c3-C 雜環烷基、Cl-C6- _烷基、Ci-Cv _烷氧基 列 'ό- 中 多 烷 氰 之 121166.doc 10- 200815437 芳基、雜芳基、羥基、胺基、齒素、氰基、硝 基、-C(〇)Rb、-S(〇)2Rb、-ORc、-NRdlRd2、 -OP(0)(〇Rc)2，其中 R4、R5、R6 及 R7 之 CVCV 烷基、c3-c1(r雜環烷基及C3-C1G-環烷基係視情 況經R8取代一或多次，且其中118之CVC6-烷 基、C3-C1G-雜環院基及C3-Ci〇-環烧基係視情況 經R8取代一次； Ra 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫 或（^-(:6-烷基； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：羥 基、-ORe、-SRC、_NRdlRd2、芳基及 Cl_c64 基； RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、-C(0)Rb、CVCV烧基、烧基、C3-C10-環烧基、C3-C10-雜環烧基，其中CrC^-烧 基、Ci-CV鹵烷基、C3-C10_環烷基、c3-C1(r雜 環烧基係視情況以相同或不同方式，經經基、 鹵素、芳基或-NRdlRd2取代一或多次，且其中 CVCV：^基、CVC6·鹵烧基、C3-C1G·環烷基、 C3-C1G-雜環烷基係視情況經_〇Re或-〇p(〇)(〇rC)2 取代一次； Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、cvcv烷基、c3-c1(r環烷基、C3_Ci〇_ 雜環烧基、芳基、雜芳基，或代表-C(〇)RC、 121166.doc -2- 200815437 -S(0)2Rb或-C(0)NRcnRd2基，其巾 燒基、 C3_c1(r環烷基、C3_Cl(r雜環烷基係視情況以相 同或不同方式，經鹵素、羥基或_〇RC、-C(〇)Rb 、-S(0)2Rb、-0P(0)(0RC)2 基取代一或多次， 且其中CVCV燒基、C3-Cl0_環烷基、c3-Ci〇_雜 環烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或 Rdl及Rd2與其所附接之氮原子一起形成3至1〇員雜環烷 基環，因而此雜環烷基環之碳主鏈視情況以相 同或不同方式經包括、較好由NH、NRdl、氧 或硫組成之群的成員插入一或多次，且視情況 以相同或不同方式經-C(O)-、_S(0)-及/或_S(〇)2- 基插入一或多次，且視情況含有一或多個雙 鍵； A 係選自包括下列，較好由下列組成之群：-(：(0)- 、-C(S)-、-C(=NRa)-、-C(0)NRa-、-C(=NRa)NRa-、-S(0)2-、-S(0)(=NRa)-、-S(=NRa)2-、-C(S)NRa_ 、-C(0)C(0)-、_C(0)C(0)NRa-、_C(0)NRaC(0)_ 、-C(S)NRaC(0)-及-C(0)NRaC(S)-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：Ci-CV伸烷基、C3-C1(r伸環烷 基、c3-c1(r伸雜環烷基； D、E 彼此獨立為伸芳基或伸雜芳基； 且 q 代表〇、ι或2之整數； 121166.doc 0 200815437 或其鹽或N-氧化物， 其中，當^“'妙^⑽之一或多者存在 於分子中之一個位置以及存在於分子中之一或多個其他 位置日守，該Ra、Rb、Re、Rdl、Rd2或R8彼此獨立在分子 中之該第一個位置及在分子中之該第二或其他位置具有 如&上,定義之相同意義’在單一分子中二或多次出現之 R R、Rdl、Rd2或R8可為相同或不同。 2·如請求項1之化合物，其中： Ri 代表-C(〇)Rb或選自包括下列，較好由下列所 組成之群：CVCV烷基、c2-c6-烯基、C2-(V炔 基、C3-C10-環烷基、C3-C10-雜環烷基，其中該 殘基為未經取代或彼此獨立經R6取代一或多 次； R2 R3 代表視情況經R7取代之c3-c1(r環烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-CV烷基、CVCV烷氧基、CVCV鹵烷 基、Ci_C6_鹵烧氧基、經基、胺基、鹵素、氰 基； R6、R7、R8 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、Ci-C6-烧基、C3-C10-環烧基、Cj-Cio-雜環烧基、CVCV鹵烧基、Cj-CV鹵烧氧基、 务基、雜芳基、經基、胺基、鹵素、氰基、硝 基、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2、 121i66.doc 200815437 •OP(0)(ORc)2，其中 R4、R5、R6AR7 之 ciec6_ 烷基、C3-C1(r雜環烷基及c^CiG_環烷基係視情 況經R8取代一或多次，且其中R8之Ci_C6_燒 基、C3_C1(r雜環烷基及C3-C1(r環烷基係視情況 經R8取代一次； Ra 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫 或^-匕-烷基； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··經 基、-OR。、-SRC、-NRdlRd2、芳基及 Cl_C6j 基； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 鼠、-C(0)Rb、CVCV烧基、CVCV 鹵烧基、c3· Ci〇-環烧基、C3-C10-雜環烧基，其中（^-CV燒 基、CrCf鹵烧基、C3-C10•環烧基、c3-C10-雜 環烷基係視情況以相同或不同方式經羥基、_ 素、方基或-NRdlRd2取代一或多次，且其中Cj· C6-烧基、C^-CV鹵烧基、C3-C1(r環烧基、c3-C10-雜環烷基係視情況經-〇Re或_〇j>(〇)(〇rc)2 取代一次； R R 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、CrCV烷基、C3-C1(r環烷基、c3-C1(r 雜環烷基、芳基、雜芳基，或代表_c(o)RC、 -S(0)2Rb或-C(0)NRdiRd2基，其中烧基、 C3-C丨環烧基、c3-C1 雜壞烧基係視情況以相 121166.doc 200815437 同或不同方式經鹵素、羥基或_0RC、_c(〇)Rb、 _S(0)2Rb、_0P(0)(0Re)2 基取代一或多次，且 其中Ci-CV烧基、C3-C10-環烧基、c3-C10-雜環 烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或 R及Rd2與其所附接之氮原子一起形成3至丨〇員雜環烷 基環’因而該雜環烧基環之碳主鏈視情況以相 同或不同方式經包括、較好由NH、NRdl、氧 或硫組成之群的成員插入一或多次，且視情況 以相同或不同方式經〇：(〇)_、^⑴卜及/或^⑴^ 基插入一或多次，且視情況含有一或多個雙 鍵； A 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：-〇(0)- 、_C(〇)NRa-、-S(〇V、-C(S)NRa_、_C(〇)C(0)-、-C(0)C(0)NRa-、-C(0)NRaC(0)-、-C(S)NRaC(0)· 及-C(〇)NRaC(S)·; g 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：Ci-CV伸烷基、c3-c10-伸環烷 基、C3-Ci〇-伸雜環烧基； D 為伸笨基； E 為伸苯基或5-或6-員伸雜芳基； 且 q 代表〇或1之整數； 其中，當Ra、Rb、Rc、Rdl、Rd2或R8中之一或多者存在 於分了 ψ 之一位置以及在分子中之一或多個其他位置 121166.doc 200815437 時，該Ra、Rb、Rc、Rdl、或R8彼此獨立在分子中之 該第一個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 述定義之相同意義，在單一分子中二或多次出現之Ra、 Rb、Rc、Rdl、^^2或r8可為相同或不同。 3 ·如請求項1或2之化合物，其中： R1 代表-C(0)Rb或選自包括下列，較好由下列所 組成之群：cvcv烷基、c3-c1(r環烷基、C3_ C 1 〇 -雜環烧基’其中該殘基為未經取代或彼此 獨立經R6取代一或多次； R2 代表視情況經R7取代之C3-C1(r環烷基； R3 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-C6_烧基、Ci-C6-烧氧基、_燒 基、Cj-C6·鹵烧氧基、經基、胺基、鹵素、氰 基； R4、r5、R6、R7、R8 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、Ci-C6-烧基、C3-C1(r環烧基、C3-C1(r 雜壤燒基、C1-C6-鹵烧基、C1-C6-鹵烧氧基、 芳基、雜芳基、經基、胺基、_素、氰基、硝 基、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、-0RC、-NRdlRd2、 _〇P(0)(ORe)2，其中 R4、R5、尺6及 R7 之 Ci_Cp 烷基、C3-C1(r雜環烷基及c3-c1(r環烷基係視情 況經R8取代一或多次，且其中1^8之烷 基、。3-(1；10-雜壞烧基及C3-Ci〇-環烧基係視情況 121166.doc 200815437 經R8取代一次； Ra 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫 或Ci-Cs-烧基； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：經 基、-〇Rc、_SRC、_NRdiRd2、芳基及 基； RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氯、-C(0)Rb、CVCV烧基、（VCV 鹵烧基、c3_ c10•環烷基、C3_c10-雜環烷基，其中Cl_C6•烷 基、CrCV鹵烷基、c3_Cl(r環烷基、c3_Ci〇_雜 環烧基係視情況以相同或不同方式經羥基、齒 素、芳基或-NRdlRd2取代一或多次，且其中c广 C6-烧基、（VCV鹵烷基、c3_C10-環烷基、C3_ Ci〇-雜環烷基係視情況經_〇Re或_〇ρ(〇)(〇Ιι、 取代一次； Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、CVCV烷基、C3-C!。·環烷基、c3-C1(r 雜環烷基、芳基、雜芳基，或代表_C(0)RC、 •S(0)2Rb4-C(0)NRdlRd2基，其巾 CVCV烧基、 C3_C1(r環烷基、C3_C1(r雜環烷基係視情況以相 同或不同方式經鹵素、羥基或-〇Rc、-C(0)Rb、 -S(〇)2R、-0P(0)(0RC)2 基取代一或多次，且 其中C^-Cr烧基、C3-C10-環烧基、C3-C10-雜環 烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或 121166.doc 200815437 R及R與其所附接之氮原子一起形成3至丨〇員雜環烷 基環’因而該雜環烧基環之碳主鏈視情況以相 同或不同方式經包括、較好由Nh、NRdl、氧 或硫組成之群的成員插入一或多次，且視情況 以相同或不同方式經〇：(〇)_、_8(〇)_及/或_8(〇)2_ 基插入一或多次，且視情況含有一或多個雙 鍵； A 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：_C(0)_ 、-C(0)NRa-、-S(0)2_ ; 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：Cl_(V伸烷基、C3_Ci〇_伸環烷 基； D 為對-伸苯基； E 為伸苯基或5_或6-員伸雜芳基； 且 q 代表〇或1之整數； 其中’當Rm'ww中之—或多者存在 於分子中之-位置以及在分子中之一或多個其他位置 時二該Ra、Rb、RC、Rdl、Rd2或R8彼此獨立在分子中之 該第一個位置及在分子φ 直汉牡刀于〒之该苐一或其他位置具有如上 述定義之相同意義’在單一分子中二或多:欠出現之Ra、 Rb、Re、Rdl、Rd2*R8可為相同或不同。 4·如請求項1或2之化合物，其中： R1 代表-c(0)Rb或選自包括下列’較好由下列所 121166.doc Λ 200815437 組成之群：cvcv烧基、c3_C6_環烷基、CyC 雜環烷基，其中該殘基為未經取代或彼此獨立 以R6取代一或多次； R2 代表視情況經R7取代之CVC6-環烧基； R3 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、CVCV烧基、氧基、Ci_c6_ _ 燒 基、Ci-CV鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、氰 基； R4 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、cvcv烷基、q-cv鹵烷基、Cl>_C6__燒氣 基、羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、_〇Re， 其中Ci-C6-烷基係視情況經R8取代一或多次； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、CVC6-烧基、C3_c6-雜環烧基、Cl_c6__燒 基、CVCV鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、氛 基、硝基、，C(0)Rb、_s(〇)2Rb、-〇Rc、 ，其中Ci-Cr烧基及CVCV雜環烧基係視情況 經R8取代一或多次； R6 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、（VCV雜環燒基、CVC6-鹵烧氧基、芳 基、羥基、胺基、氰基、-C(0)Rb、_S(〇)2Rb、 -ORc、-NRdlRd2，其中C3-C6-雜環烷基係視情 況經R8取代一或多次； R7 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： 121166.doc * 10' 200815437 氫、Ci»C6·烧基、C3_C6-雜環烧基、Ci-C6-鹵烧 基、Ci-C6-鹵烧乳基、芳基、經基、胺基、氮 基、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2，其 中CVC6-烷基及C3-C6-雜環烷基係視情況經R8 取代一或多次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：C i - C6-鹵烧氧基、經基、胺基、氰基、鹵素、-C(〇)Rb 、-S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2 ; Ra 為氫； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：-〇Rc 、-NRdlRd2&C1_C6-烷基； RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CrCp烧基、C3-C6-環燒基、c3-C6-雜環烧 基’其中Ci_C6-烧基、C3-C6•環烧基、C3-C6-雜 環烷基係視情況經·NRURd2取代一或多次，且 其中cvcv烧基、C3-C6-環烧基、c3-C6-雜環烧 基係視情況經-ORe取代一次； R 、R 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、CVCV烷基、C3-C6-環烷基，或代 表-C(0)R%t-C(0)NRdiRd2基，其中 Ci_C6_烷基 及C3 - C6 - ί哀烧基係視情況以相同或不同方式 經-ORc或-C(0)Rb*取代一或多次，且其中Ci-CV烧基及C3_CV環院基係視情況經_NRdlRd2基 取代一次；或 121166.doc • 11 - 200815437 R及R與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群的成貝插入一或多次； A 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：_c(〇)_ 、-C(0)NRa-、-S(0)2_ ; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團· C1-C3 -伸烧基、C；3·伸環燒基； D 為對-伸苯基； E 為伸苯基； q 代表〇之整數； 其I，當1^、1^、1^、1^、1^或118中之一或多者存在 於分子中之一位置以及在分子中之一或多個其他位置 時二該Ra、Rb、RC、Rd、彼此獨立在分子中之 該弟一個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 ' 義之相同意義，在單一分子中二或多次出現之Ra、 R、R、：Rdl、Rd24R8可為相同或不同。 5·如凊求項1或2之化合物，其中： Ri 代表-C(0)Rb或選自包括下列，較好由下列所 組成之群：烷基、c3-c6_環烷基、C3_c6_ 雜環燒基，其中該殘基為未經取代或彼此獨立 經R6取代一或多次； R2 代表視情況經R7取代之C3-C6-環烷基； R3 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 121166.doc -12- 200815437 氫、CVCV烷基、CrCV烷氧基、Ci_c6-_烧 基、Ci-CG-鹵烧乳基、.基、胺基、_素、氛 基； r4 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烷基、鹵烷基、燒氧 基、羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、_0RC， 其中Ci-C6-烧基係視情況經R8取代一或多次· R 係選自包括下列’較好由下列所組成之群· 氳、Ci-CV烧基、C3-(V雜環烧基、Ci_c6j燒 基、cvcv鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、氛 基、石肖基、_C(0)Rb、-S(〇)2Rb、_〇Rc、_NRcilRd2 ，其中Ci-C6·烷基及C3_C6_雜環烷基係視情況 經R8取代一或多次； R6 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、（VC6-雜環烷基、c^CV鹵烷氧基、羥 基、胺基、氰基、-C(0)Rb、_S(〇)2Rb、_〇RC、 -NRdlRd2，其中（VCV雜環烷基係視情況經R8 取代一或多次； R7 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烷基、c3-c6-雜環烷基、燒 基、Cl-C6-鹵院氧基、故基、胺基、氰基、_c(Q&b 、-S(〇)2Rb、-ORc、·ΝΜν2，其中 Ci-C6_烷基 及C3_C0-雜環烷基係視情況經R8取代一或多 次； 121166.doc -13· 200815437 R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：Ci_ C6_鹵烧氧基、經基、胺基、氰基、鹵素、 、-S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2 ; Ra 為氫； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：_0RC 、-NRdlRd2&C1-C6-烷基； RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 鼠、CrCr烧基、C3-C6-環烧基、C3-C6-雜環院 基’其中烧基、C3_C6-環烧基、C3-C6-雜 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中cvcv烧基、C3-C6-環烧基、C3-C6-雜環烧 基係視情況經-ORe取代一次； R 、R 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、Ci-C6-烧基、C3-C6-環烧基，或代 表-C(0)Rc 或-C(0)NRdlRd2 基，其中 Cl-C6_烷基 及C3 - C6 -環烧基係視情況以相同或不同方式 經_OR或-C(0)Rb基取代一或多次，其中c i C6·烷基及C3-C0-環烷基係視情況經_NRdlRd2基 取代一次；或 Rdl及Rd2與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 環’因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群的成貝插入一、或多次； A 為-C(0)NRa-; 121166.doc -14- 200815437 B 為化學鍵或選自 之群的基團：c] D 為對-伸苯基 E 為伸苯基； q 代表〇之整數； 其中’當^、^。、…或以之—或多者存在 於分子中之-位置以及在分子中之一或多個其他位置 時’該R、Rb、RC、Rdl、Rd2或R8彼此獨立在分子中之 該第-個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 述定義之相同意義，在單_分子中二或多次出現之 Rb、Re、Rdl、尺心或…可為相同或不同。 6 ·如請求項1或2之化合物，其中： R] 代表-C(0)Rb或選自包括下列，較好由下列所 組成之群：q-Cp燒基、c3-C6,燒基、 雜環烧基，其巾該殘基為未經取代或彼此獨^ 經R6取代一或多次； R7 R2 代表環丙基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、甲基或氟； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氣、q-cv烧基、cvcvii烧基、Cl_c6__烷氣 基、經基、胺基、氰基、鹵素、-QRC，其中 Ci_C(5-烧基係視情況經R8取代一或多次· 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： 121166.doc 15- 200815437 氫、cvc6-烧基、C3-CV雜環烧基、Ci_c6_齒烧 基、Ci-C6-_烧乳基、备基、胺基、氰基、齒 素、-C(0)Rb、-S(〇)2Rb、-ORC ' -NRcuRd2，其 中C^CV烷基及CVCV雜環烷基係視情況經R8 取代一或多次； R6 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVC6·雜環烷基、CVC6-鹵烷氧基、經 基、胺基、氰基、_C(0)Rb、-S(〇)2Rb、_〇RC、 -NRdlRd2,其中C3-C6-雜環烧基係視情況經r8 取代一或多次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：Ci_ C6-鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、鹵素、_c(〇)Rb 、-S(0)2Rb、-ORc、-NRdlRd2 ; Ra 為氫； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：_0Rc 及-NRdlRd2 ; RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-Cs-烧基、c3-C6_環烧基、C3-C6-雜環烧 基’其中CVCV烷基、CVCV環烷基、c3-c6-雜 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 V、中C〗C6·»燒基、c3-C6·環烧基、C3-C6·雜環烧 基係視情況經-ORe取代一次； R 、R彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 、 氧 Ci-Cs·烧基、C3-C6·環烧基，或代 121166.doc -16- 200815437 表-C⑼IT或-C(0)NRdlRi，其中 Ci_C6_烧基 及C3_C0-環烷基係視情況以相同或不同方式 經-ORC或4(0)1^基取代一或多次，且其中。-Ce-烷基及CrCV環烷基係視情況經-NRdlRd2基 取代一次；或 R及R肖其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環燒基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式以包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群的成員插入一或多次； A 為-C(0)NRa-; B 為化學鍵或選自包括下列’較好由下列所組成 之群的基團：Cl_C：3_伸烷基、Cr伸環烷基； D 為對"·伸苯基； E 為伸苯基； q 代表〇之整數； 其中，當Ra、Rb、R、R<n、“2或以8中之一或多者 於分子巾之一位置以及在分子中之—或多個其他位置 時，該Ra、Rb、R、Rdi、以2或反8彼此獨立在分子中之 該第一個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 述定義之相同意義，在單一分子中二或多次出現之Ra、 Rb、Re、Rdl、Rd2.R8可為相同或不同。 7 ·如請求項1或2之化合物，其中： R 為Ci-C^-烧基； R2 代表視情況經R7取代之Cs-C6·環烷基； 121166.doc -17- 200815437 R3 係選自包括下列’較好由下列所組成之群. 氫、甲基或氟； R4 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、cvcv烧基、烧基、Cl_c6j燒氧 基、羥基、胺基、氰基、鹵素、_〇RC，其中 C 1 -C6-烧基係視情況經R8取代一或多次； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、cvcv烷基、c3-c6-雜環烷基、Cl_C6_齒烧 基、Ci-CV鹵烷氧基、羥基、胺基 '氰基、齒 素、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、_〇rc、_NRdlRd2，其 中c^cv烷基及Cs-CV雜環烷基係視情況經R8 取代一或多次； R7 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-CV院基、C3-C6-雜環烷基、Ci-CV齒烧 基、Ci-C6-鹵烧氧基、經基、胺基、氰基、-C(〇)Rb 、-S(0)2Rb、-ORe、-NRdlRd2，其中 Cl-C6-烷基 及q-C6-雜環烷基係視情況經R8取代一或多 次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：Cr C6-鹵烧氧基、經基、胺基、氰基、鹵素、-C(0)Rb 、-S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2 ; Ra 為氫； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：-〇Re 及-NRdlRd2 ; 121166.doc -18- 200815437 RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氣、CVCV烧基、C3-CV環烧基、c3-C6_雜環烧 基’其中Ci-CV烧基、C3-C6-環烷基、c3-c6-雜 環烧基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中烧基、C3-C6-環烧基、c3-C6-雜環烧 基係視情況經-ORe取代一次； Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、CrCV烷基、C3-C6-環烷基，或代 表-C(0)Rc*-C(0)NRdlRd2基，其中 Cl_C6•烷基 及C3 - C6 - 烧基係視情況以相同或不同方式 經基取代一或多次，且其中Ci_ Cp院基及C3_C6_環烧基係視情況經_NRdlRd2基 取代一次；或 R及Rd2與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群的成貝插入一或多次； A 為-C(0)NRa_ ; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：伸烷基、c3-伸環烷基； D 為對-伸苯基； E 為伸苯基； q 代表0之整數； 其中，當Ra ' Rb、RC、Rdl、尺〇12或r8中之一或多者存在 121166.doc -19- 200815437 於分子中之—位置以及在分子中之—或多個其他位 時:該Ra、Rb、RC、Rdi、Rd2或R8彼此獨立在分子中之 該第—個位置及在分子中之該第二或其他位 述，義之相同意義，在單—分子中二或多次出=上 R、Re、Rdl、Rd2*R8可為相同或不同。 8·如明求項1或2之化合物，其中： R1 R 為C1-C3 -烧基； 為環丙基； 係選自包括下列 氫、甲基或氟； 係選自包括下列 較好由下列所組成之群： R5 R8 Ra Rc R( 較好由下列所組成之群： 氫、鹵素、CrCV烷基或CrCy鹵烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-Cy烷基、CrCV鹵烷基、CVCV!^烷氧 基、_ 素、-ORc、-NRdlRd2，其中 Cl_c3_ 烷基 係視情況經R8取代； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：_〇RC 及-NRdlRd2 ;為氯； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫 及C1-C3_烷基，其中Cl-C3-烷基係視情況 經-NRdlRd2取代一或多次，且其中Ci_c3_烷基 係視情況經_〇Re取代一次； 、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 121166.doc -20- 200815437 群·氣、C1-C3-烧基，其中0 ^ ^ ^ 1-C3·»烧基係視情 況經-ORc取代一或多次，且 且其中CVC3_烷基係 視情況經-NRdlRd2基取代一次；戍 Rdl及Rd2與其所附接之氮原子一 \ 心仏成6貝雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳 火王鏈視情況經包 括、較好由NH、NRdl及氧组屮々批 乳、、、且成之群的成員插
    A B D E 入一或多次； 為-C(0)NRa-為化學鍵； 為對-伸苯基 為伸苯基； q 代表〇之整數； 其中，當Ra、Rb、RC、Rdl或Rd2中之 或多者存在於分 子中之一位置以及在分子中 我夕调其他位置時 Ra、Rb、Rc、Rd^Rd2彼此獨立在分子中之該第一個位
    置：在分子中之該第二或其他位置具有如上述定義之相 同思義’在單一分子中二或多次出現之Ra、Rb、rc、Rdl 或R可為相同或不同。 9·如請求項1或2之化合物，其中： 代表-C(0)Rb或選自包括下列，較好由下列所 級成之群：CVCV烷基 C3-CV環烷基、c3-C6_ 雜環烧基’其中該殘基為未經取代或彼此獨； 經R6取代一或多次； 代表視情況經R7取代之C3-C6-環烷基； 121166.doc -21 - 200815437 R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烧基、Cl-(V烧氧基、Ci_C6_ _烷 基、CVC6-鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、氰 基； r4 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、（VCV烧基、Cl-c6-_烧基、Ci_C6^烷氧 基、羥基、⑮基、t基、石肖基、自素、備c， 其中C^C6·烷基係視情況經以8取代一或多次； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烧基、C3_C6-雜環烧基、Ci_c6•齒烷 基、G-CV _烷氧基、羥基、胺基、氰基、硝 基、i 素、-c(o)Rb、.s(0)2Rb、_〇Re、_NRdlRd2， 其中Ci-C6·烷基及C3_c0_雜環烷基係視情況經 R8取代一或多次； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、C3_cv雜環烷基、Ci_C6_鹵烷氧基、羥 基、胺基、氰基、-C(〇)Rb、_S(0)2Rb、-〇Rc、 -NR R ，其中CVCV雜環烷基係視情況經R8 取代一或多次； r7 係、選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫1 6垸基、c3-c6-雜環烧基、Ci-CV鹵烧 基、Cr〇V鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、-C(〇)Rb 、”曹、视，2，其中Ci_C6_烷基 及C3 C6雜裱烷基係視情況經R8取代一或多 121166.doc -22- 200815437 次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：Cl_ C6-鹵烧氧基、經基、胺基、氰基、鹵素、 、-S(0)2Rb、-ORc、-NRdlRd2 ; Ra 為氫； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：_0Rc 、-NRdlRd2&C1-C6-烷基； Rc 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-C6-烧基、C3-C6 -環烧基、C3-C6·雜環烧 基’其中Ci-C；6 -烧基、C3-C6 -環烧基、C3-C6 -雜 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中-烧基、C3-C6 -環烧基、C3-C6-雜環燒 基係視情況經-OR。取代一次； Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、Ci-Cp烧基、C3-C6 -環烧基，或代 表 _C(0)R、_c(0)NRdiRd2基，其中 Ci_c6_烷基 及C 3 C6 - ί衣燒基係視情況以相同或不同方式 經-ORC或-C(〇)Rb基取代一或多次，且其中Ci_ CV烧基及CpCr環烷基係視情況經-NRdlRd2基 取代一次；或 Rdl及Rd與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 % ’因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群的成員插入一或多次； 121166.doc -23- 200815437 為-C(O)-或-S(〇)2_ ; 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團·· 伸烷基、c3-伸環烷基； 為對-伸苯基； 為伸苯基； q 代表〇之整數； 其中，當Ra、Rb、Rc、RCU、Rd2或r8中之一或多者存在 r、 ；子中之位置以及在分子中之一或多個其他位置 時Y該1^、Rb、RC、Rdl、Rd2或R8彼此獨立在分子中之 該第一個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 義之相同思義’在單一分子中二或多次出現之Ra、 R R ' ：Rdl、Rd2或R8可為相同或不同。 1〇·如請求項1或2之化合物，其中： Ri 代表-C(0)R或選自包括下列，較好由下列所 組成之群：cvcv烷基、c3-c6-環烧基、C3_C6_ ( 雜環烷基，其中該殘基為未經取代或彼此獨立 經R6取代一或多次； R 2 代表環丙基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、甲基或氟； R4 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烧基、CVCV鹵炫基、CVC6__燒氧 基、羥基、胺基、氰基、鹵素、-ORC，其中 Ci-C6-烷基係視情況經R8取代一或多次； 121166.doc -24- 200815437 R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-CV炫基、c3-c6•雜環烧基、烧 基、CVCV鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、齒 素、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、_〇Rc、-NRdiRd2，其 中Ci-CV烷基及CVCV雜環烷基係視情況經R8 取代一或多次； R6 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Cs-CV雜環烷基、Ci-CV鹵烷氧基、經 基、胺基、氰基、-C(〇)Rb、-S(0)2Rb、_〇Rc、 -NRdlRd2 ’其中CVCV雜環烧基係視情況經R8 取代一或多次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：c广 C6-鹵烧氧基、經基、胺基、氰基、鹵素、 、-S(0)2Rb、-ORe、-NRdlRd2 ; Ra 為氫； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 及-NRdlRd2 ; Rc 係選自包括下列，較好由下列所組成之群·· 氫、Ci-C6_烧基、C3-C6·環烧基、C3_C6-雜環烧 基’其中Ci_C6_烧基、C3-C6 -環烧基、c3-C6 -雜 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中烧基、C3-C6-環烧基、c3-C6-雜環烧 基係視情況經-OR。取代一次； Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 121166.doc -25- 200815437 群·氫' cvcv烷基、c3-c6-環烷基，或代 表-C(0)R%t_c(〇)NRcnRd2基，其中 Ci-C6_烷基 及環烷基係視情況以相同或不同方式 經-〇11。或-(：(〇)1^基取代一或多次，且其中q· 烧基及C^CV環烧基係視情況經_NRdlRd2基 取代一次；或 Rdl及R與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群的成員插入一或多次； A 為-C(O)•或 _s(〇)2-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：C^-C3·伸烷基、c3_伸環烷基； D 為對-伸苯基； E 為伸苯基； q 代表〇之整數； 其中’當Ra、Rb、Rc、Rdl、r、r8中之一或多者存在 於分子中之-位置以及在分子中之一或多個其他位置 時，該R、R、R、Rdl、r<^r8彼此獨立在分子中之 該第-個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 述定義之相同意義，在單—分子中二或多次出現之Ra、 Rb、Rc、Rd丨、Rd2或R8可為相同或不同。 1 1 ·如請求項〗或2之化合物，其尹： 為Ci-C6 -貌基； 121166.doc -26 - 200815437 R〗 3 代表視情況經R7取代之C3-C6-環烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 4 氣、甲基或氟； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氣、C1-C6-烷基、Ci-C6_鹵烷基、燒氧 基、羥基、胺基、氰基、鹵素、-〇Rc，其中 烷基係視情況經！^取代一或多次； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CrCV烷基、C3_C6_雜環烷基' Cl-CV齒烧 基、C^CV鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、_ 素、-C(〇)Rb、-S(0)2Rb、-OR。、-NRdlRd2，其 中CrC；6-烧基及C3_CV雜環烧基係視情況經r8 取代一或多次； η R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氮、Ci_C6_烧基、C3-C6 -雜環烧基、Ci-Cp鹵烧 基、CVCV鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、_c(0)Rb 、-S(0)2Rb、-ORe、-NRdlRd2，其中 CrCV烷基 及C3_C6_雜環烷基係視情況經r8取代一或多 次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：C i - C6-鹵烷氧基、羥基、胺基、氰基、鹵素、-C(〇)Rb 、-S(0)2Rb、-ORc、_NRdlRd2 ; Ra 為氫； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：-ORe 121i66.doc -27- 200815437 及-NRdlRd2 ; RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-C6-院基、C3-C6 -環烧基、C3_C6-雜環烧 基’其中CVC6-烧基、C3-C6-環烧基、c3-c6雜 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中cvcv燒基、C3-C6·環燒基、c3-C6-雜環炫 基係視情況經-OR。取代一次；
    Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、Ci-Cp烧基、C3-C6 -環烧基，或代 表 _C(0)Rc 或-C(0)NRH，其中 〇146_烷基 及C3-C6-環烧基係視情況以相同或不同方式 經-〇R%l-C(0)Rb基取代一或多次，且其中Ci_ CV烷基及c^-cv環烷基係視情況經_NRdlRd2基 取代一次；或 R及R肖其所附接之氣原子一起形成3至6員雜環烧基
    環，因㈣雜《基環之碳域視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群的成員插入一或多次； 為-C(〇)-或 _s(〇)2-; 較好由下列所組成 為化學鍵或選自包括下列 伸烷基、c3_伸環烷基 之群的基團：q-c 為對-伸苯基； 為伸苯基； q 代表〇之整數； 121166.doc -28- 200815437 其中，當 Ra、Rb、Rc、Rdl、Rd2 成 r8 中 於分子由 .中之-或多者存在 #中之一位置以及在分子中之-或多個其他位置 蟑坌/ 隹刀子中之 該弟一個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 述疋義之相同意義，在單一分子中二或多次出現之Ra、 Rb、Re、Rdl、Rd2或R8可為相同或不同。 12 ·如請求項1或2之化合物，其中： R 為C1-C3-烧基， R2 為環丙基； R3 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： 氫、甲基或氟； R4 係選自包括下列’較好由下列所組成之群·· 氫、鹵素、Ci-C3-烧基或CVC3-鹵烧基； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、C1-C3-烧基、Ci-C3-_^基、燒氧 基、鹵素、_〇Re、_NRdlRd2，其中 Ci_c3•烷基 係視情況經R8取代； R8 係選自包括下列’較好由下列所組成之群：-〇Rc 及-NRdlRd2 ; Ra 為氫； Rc 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··氫 及CrCV烷基，其中Ci-Ck烷基係視情況 經-NRdlRd2取代〆或多次，且其中Ci_Cr烷基 係視情況經-OR。取代一次； 121166.doc -29- 200815437 R 、R彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群.氫、q-cv燒基，其中Ci_C3_烧基係視情 況經-〇Re基取代—或多次，且其巾cvcv炫基 係視情況經-NRd丨Rd2基取代一次；或 Rdl及Rd2與其所附接之氮原子—起形成6員雜環烧基 環，因而該雜環燒基環之碳主鏈視情況經包 括、較好由簡、NRd〗及氧組成之群的成員插 入一次； A 為-C(0)_ ; B 為Ci-伸烷基或c3-伸環烷基； D 為對-伸苯基； E 為伸苯基； q 代表〇之整數； 其中’當m、Rm之—或多者存在於分 子中之-位置以及在分子中之一或多個其他位置時，該 Ra、Rb、mR心彼此獨立在分子中之該第一個位 置及在分子中之該第二或其他位置具有如上述定義之相 同意義，在單一分子中二或多次出現之Ra、Rb、rc、Rdi 或Rd2可為相同或不同。 13·如請求項1或2之化合物，其係選自下列所組成之群： 1-{3-胺基-1-甲基-4-[4-(3•笨基脲基）_苯基]_ΐΗ-吨唑 弁(^，心^吼咬^-基卜壤丙烧曱酸乙酉旨； 1-(3-胺基小甲基-4-{4·[3-(3-三敗曱基_苯基）_服基卜苯 基}-111·吡唑并[3,4-b]吼啶-6_基）-環丙烷甲酸乙酯； 121166.doc -30- 200815437 1-(3-胺基-1-甲基- 4- {4-[3-(3-二氣甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸； 1-(3-胺基-1-甲基- 4- {4-[3-(3-二氣甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸甲基醯胺； 1-(3-胺基-1-甲基-4-{4-[3-(3-二氣甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-111-0比°坐并[3,4-13]11比11定-6-基）-環丙烧甲酸乙基酿胺； 1-(3-胺基-1-甲基- 4- {4-[3-(3·二氣甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-1Η-吼唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸異丙基醯 胺； 1-(3-胺基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基）-脲基]-苯 基} -1Η -ϋ比σ坐弁[3，4 - b ] °比σ定-6 -基）-壞丙烧甲酸苯基酿胺； 1-(3 -胺基-1-甲基- 4- {4-[3-(3 -二氟^甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸（2-嗎啉-4-基·"乙基）-酿胺， 1-(3 -胺基-1-甲基-4-{4-[3-(3-二氣甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸（2·二曱胺 基-乙基）-酿胺， 1-(3 -胺基-1-甲基- 4- {4-[3-(3-二氣曱基-苯基）-脈基]-苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷曱酸二甲基醯 胺； 1-(3-胺基-1-甲基-4-{4·[3-(3-二氣甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸二乙基醯 胺； 1-(3 -胺基-1-甲基-4-{4-[3-(3-二氣甲基-苯基）-脈基]-苯 121166.doc -31 - 200815437 基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸環丙基醯 胺； 1-(4-{3-胺基-1-甲基-6-[l-〇b咯啶-1-羰基）-環丙基]-1H-吼唑并[3,4-b]吨啶-4-基}-苯基）-3-(3-三氟甲基-苯基）- 尿素， 1-(3-胺基-1-甲基-4-{4-[3-(3-二氣甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸（2-羥基-乙 基）-酿胺， 1 - (3 -胺基-1-甲基·4-{4-[3-(3-二氣甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸醯胺； 1-(3 -胺基-1-甲基-4-{3-[3-(3-二說甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶-6·基）-環丙烷甲酸乙酯； 1 - (3 -胺基-1 -甲基- 4- {3-[3-(3-二亂甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-1仏吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸； 1 - (3 -胺基-1-甲基-4-{3-[3-(3-二氣甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸甲基醯胺； 1 - (3 -胺基-1-甲基- 4- {3-[3-(3-二氣甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸二甲基醯 胺； 1 -(3-胺基-1 -甲基- 4- {3-[3-(3-二氣曱基-苯基）-腺基]-苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸環丙基醯 胺； 1 -(3-胺基- 4- {4-[3-(2·亂-5-甲基-苯基）-脈基]-本基}-1 _ 甲基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸乙酯； 121166.doc -32- 200815437 1 · (3 -胺基·4-{4-[3-(2 -氣-5-甲基-苯基）-脈基]-苯基}-l-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸； 1-(3 -胺基-4-{4-[3-(2 -氣-5-曱基-苯基）-脈基]-苯基}-1_ 甲基-1Η-η比唑并[3,4-b]吼啶-6-基）-環丙烷甲酸甲基醯 胺； 1·(4-{3 -胺基_ 1 -甲基·6-[ 1 -(π比洛0定-1 -幾基）-壞丙基]-1Η -ϋ比σ坐并[3，4 - b ]ϋ比σ定-4 -基}-苯基）-3-(2-氣_5-甲基-苯 基）-尿素； 1 -(3-胺基-4-{4-[3-(2 -氣-5-曱基-苯基）_脈基]-苯基}-1_ 甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）·環丙烷甲酸二甲基醯 胺； 1 -(3-胺基-4-{4-[3-(2 -氣-5-甲基-苯基）-脈基]-苯基}-1· 甲基-1Η -。比σ坐弁[3，4 - b ] °比咬-6 -基）-壞丙烧甲酸ί哀丙基酿 胺； 1-(3 -胺基-1-甲基- 4- {4-[3-(3-二氣甲基-苯基）-脈基]-苯 基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸二異丙基醯 胺； 1-[4-(3-胺基-6-環丙基-1-甲基-1H-吨唑并[3,4-b]吡啶-4 -基）-苯基]-3-(3-二氟甲基-苯基）-尿素， 1-[4-(3-胺基-6-環丁基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4 -基）-苯基]-3-(3-二氣甲基-苯基）-尿素， 1-[4-(3-胺基-6-環己基-1-曱基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4 -基）-苯基]-3-(3-二氟甲基-苯基）-尿素， 1·{4·[3_胺基-1 -甲基-6 - (2 -苯基-ϊ哀丙基）-1Η - °比σ坐并 121166.doc •33 - 200815437 [3,4-bp比啶-4-基]-苯基卜3_(3_三氟甲基_苯基）·尿素； [3-(3-胺基甲基_4_{4_[3气3_三氟甲基-苯基）_脲基]_ 苯基}_1H_吡唑并[3,4_b]吡啶_6_基）_2,2_二甲基_環丁基]· 乙酸甲酯； [3-(3-胺基-i-甲基_4_{4·[3-(3-三氟甲基_苯基）_脲基]_ 苯基}·1Η-吡唑并[3,4_b]。比啶_6_基）-2,2-二曱基-環丁基]_ 乙酸； 广 14. 2-[3-(3-胺基_；[_甲基-4_{4_[3·(3_三氟甲基_苯基脲基卜 苯基}_1Η-吼唑并[3,4_b]吡啶-6_基）-2,2-二甲基環丁基]_ N，N_二甲基-乙醯胺；及 2_[3-(3_胺基-1-甲基_4_μ_[3_(3_三氟甲基·苯基 >脲基]_ 苯基}_1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶-6-基）-2,2-二甲基-環丁基]_ N-環丙基-乙醯胺。 種製備如請求項1至13中任一項之通式⑴化合物之方 法’该方法包括下列步驟：使通式6之中間化合物：
    其中X代表離去基如OTf、Cl、F、QAC、〇Me，且A、 B、D、E、Ra、R2、R3、R4、汉5及_請求項i至13中任 一項之定義， 121166.doc -34- 200815437 與式6’之經取代聯胺反應： h2n-nhr1 6， 其中R1如請求項1至13中任一項之定義； 因而獲得通式（I)之化合物：
    其中 A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5 及 q如請求 項1至13中任一項之定義。 15. —種製備如請求項1至13中任一項之通式（I)化合物之方 法，該方法包括下列步驟：使通式10之中間化合物去保
    其中通式10中，Pg代表保護基，尤其是： 代表式10’之經酞醯亞胺保護之胺： 121166.doc -35- 200815437
    10* 且其中在式 10 中，A、B、D、E、Ra、Rl、R2、R3、 r4、r5及q如請求項1至13中任一項之定義， 尤其是當10,為經酞醯亞胺保護之胺時，係藉由與聯胺反 應而去保護， 因而獲得通式（I)之化合物：
    其中 A、B、D、E、Ra、Rl、r2、r3、R4、Rjq如請求
    項1至13中任一項之定義。 16· —種製備如請求項1至13中任一項之通式⑴化合物之方 法α亥方法包括下列步驟··使通式工】之中間化合物：
    至13中任一項之定義， 121166.doc -36 - 200815437 與通式11’之化合物反應： X^R1 11， ， 其中R1如請求項1至13中任一項之定義，且X，為離去基如 OTf、CU、Br、I、OMs(曱烷磺醯基）、0Ac， 因而獲得通式（I)之化合物：
    17.
    其中 A、B、D、E、Ra、R1 項1至13中任一項之定義。 一種製備如請求項丨至13中 法，該方法包括下列步驟： 、R2、R3、R4、R5 及 q如請求 任一項之通式（I)化合物之方 使通式lb之化合物：
    R、R5及q如請求項1 ’與通式14之化合物 其中 A、B、D、e、Ra、Rl、r3、 至13中任一項之定義； 較好於偶合劑，例如T3P的存在下 121166.doc -37- 200815437 反應： %〆1 Rd2 14 其中Rdl及Rd2如請求項1至13中任一項之定義； 因而獲得通式Ic之化合物：
    其中 A、B、D、E、Ra、Rl、R3、R4、R5Rdl、Rd、q 如請求項1至13中任一項之定義。 18. -種醫藥组合物’其包括如請求項丨至^中任—項之通 式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽或N_氧化物，以及醫藥 了接受性稀釋劑或載劑。 -'
    丄y. —禋如請求項 ，，〜A 口奶炙用途， 其係用於製造供治療不正常血管增生之疾病或 正常血管增生之疾病之醫藥組合物。 2〇·如二求項19之用途，其尹該疾病為腫瘤及/或其轉移。 s长：1 9之用途’其中該疾病為視網臈病變、眼睛之 其他血官生成相闕疾病、風濕性闕節炎及其他盥血 成有闕聯之發炎性疾病。 生 22·如請求項21之用途，豆 /、中〇艮目月之其他血管生成相關之 121166.doc -38- 200815437 疾病為角膜移植排斥或年齡相關之黃斑病變。 23·如請求項19之用途’其中該疾病為冠狀動脈及末梢動脈 疾病。 月求項21之用返，其中該與血管生成有關聯之發炎性 疾病為牛皮癖、延遲型過敏症、接觸性皮膚炎、氣喘、 多發性硬化、再狹窄、肺動脈高血壓、中風及腸疾病。 25m項19之用途’其中該疾病為腹水、水腫如腦腫瘤 產生之水腫、高海拔之外傷、組織缺氧引起之腦水腫、 、 肺水腫及黃斑水腫、或灼傷及外傷後之水腫、慢性肺部 疾病、成年人呼吸窘迫徵候群、骨骼再吸收及良性增生 疾病如肌瘤、良性前列腺肥大及減少形成疤痕之傷口癒 合、減少受損神經再生期間形成疤痕、子宮内膜組織異 位形成、子癲前症、經期後之出血及卵巢過度刺激。 26· —種如請求項14之通式6之化合物之用途，其係用於製 備如請求項1至13中任一項之通式][之化合物。 ζ I 27· 一種如請求項15之通式10之化合物之用途，其係用於製 備如讀求項1至13中任一項之通式⑴之化合物。 28· 一種如請求項16之通式11之化合物之用途，其係用於製 備如請求項1至13中任一項之通式（I)之化合物。 29· —種如請求項17之通式比之化合物之用途，其係用於製 備如請求項1至13中任一項之通式（I)之化合物。 121166.doc -39· 200815437 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ra
    121166.doc
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