JP5203713B2 - ピラゾロピリジン類、それらの調製方法及びそれらの医薬使用 - Google Patents
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Description
異常調節された血管増殖を有する疾病、例えば癌を打破するために、種々の方法が開発された。1つの可能な方法は、腫瘍脈管形成が固形腫瘍の増殖のための必要条件であるので、腫瘍組織への脈管形成の遮断である。
アメリカ特許第5,478,830号はさらに、アテローム硬化症の処理のための融合された複素環を開示する。
WO04/113304号は、タンパク質チロシンキナーゼのインヒビターとして、インダゾール、ベンズイソキサゾール、及びベンズイソチアゾールを開示する。
RAは、水素を表わすか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し;
R2は、-C(O)-NR7R7a、 -S(O)2-R7、 -S(O)2NR7R7a、 -S(O)(NH)R7、 -C(O)R7 又は-C(O)OR7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し;
R4は、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6−ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR5R6を表し;
R5及びR6はお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、アリール、-(CH2)n-アリール、又は基-C(O)R4を表し、ここでC1-C6-アルキル又はアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR7R7aもしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され得;又は
mは、0, 1, 2, 3又は4の整数を表し;
nは、0, 1, 2, 3又は4の整数を表し;
pは、0, 1, 2, 3又は4の整数を表し;そして
qは、0, 1, 2, 3又は4の整数を表し]で表される化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩に関する。
用語“アルキル”とは、好ましくは枝分かれ鎖及び枝なしのアルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル、並びにそれらの異性体として理解されるべきである。
本明細書において使用される場合、用語“構造異性体”とは、同じ数及びタイプの原子を有するが、しかし異なった順応で結合される化合物を言及する。機能的異性体、構造異性体、互変異体、原子価変異体が存在する。
お互い異なったタイプの異性体を制限するためには、IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)を参照のこと。
式Iの化合物は、溶媒化合物、特に水和物として存在することができ、ここで式Iの化合物は、化合物の結合格子の構造要素として、極性触媒、特に水を含むことができる。前記極性溶媒、特に水の量は、理論又は非理論比で存在することができる。理論的溶媒、例えば水和物の場合、それぞれ半(hemi)、半(semi)、一、1/2、二、三、四、五、等の溶媒化合物又は水和物が可能である。
R2が、-C(O)-NR7R7a、 -S(O)2-R7、 -S(O)2NR7R7a、 -S(O)(NH)R7、 -C(O)R7 又は-C(O)OR7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し;
R4は、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6−ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR5R6を表し;
R5及びR6が、それらが結合される窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル環自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも1度、中断されるべきであり、そして基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含み;
nが、0, 1, 2, 3又は4の整数を表し;
pが、0, 1, 2, 3又は4の整数を表し;そして
qが、0, 1, 2, 3又は4の整数を表す、
本発明の一般式(I)の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が好ましい。
Kが、ハロゲン又はヒドロキシを表すか、又はLにより任意に置換される、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はフェノキシを表し;
Lが、C1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルを表し、ここでC1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルは、ハロゲンにより同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され得;
R2は、-C(O)-NR7R7a、 -S(O)2-R7、 -S(O)2NR7R7a、 -S(O)(NH)R7、 -C(O)R7 又は-C(O)OR7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し;
R4は、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6−ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR5R6を表し;
R7及びR7aはお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、Mにより同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され得;
nが、0, 1, 2, 3又は4の整数を表し;
pが、0, 1, 2, 3又は4の整数を表し;そして
qが、0, 1, 2, 3又は4の整数を表す、
本発明の一般式(I)の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が好ましい。
Kが、ハロゲン又はヒドロキシを表すか、又はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、又はフェノキシを表し;
Lが、C1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルを表し、ここでC1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルは、ハロゲンにより同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され得;
R2は、-C(O)-NH-R7、 -S(O)2-R7、 又は-C(O)R7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し;
R3は、C1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールを表し、ここでC1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され得;
R5及びR6はお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、アリール、又は基-C(O)R4を表し、ここでC1-C6-アルキル又はアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR7R7aもしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され得;
nが、0, 1, 2, 3又は4の整数を表し;
pが、0, 1, 2, 3又は4の整数を表し;そして
qが、0, 1, 2, 3又は4の整数を表す、
本発明の一般式(I)の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が好ましい。
Kが、ハロゲン又はヒドロキシを表すか、又はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はフェノキシを表し;
Lが、C1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルを表し、ここでC1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルは、ハロゲンにより同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され得;
R2は、-C(O)-NH-R7、 -S(O)2-R7、 又は-C(O)R7を含んで成る群の置換基を表し;
R7が、C1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルを表し、ここでC1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルは、Mにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され得;
nが、0又は1を表し;
pが、0又は1を表し;そして
qが、0又は1を表す、
本発明の一般式(I)の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が好ましい。
RAが、水素を表し;
R2が、-C(O)-NH-R7、 -S(O)2-R7、 又は-C(O)R7を含んで成る、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し;
R7が、C1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルを表し、ここでC1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルは、Mにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され得;
nが、0又は1を表し;
pが、0又は1を表し;そして
qが、0又は1を表す、
本発明の一般式(I)の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が好ましい。
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フェニル- ウレア ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- ベンゼンスルホンアミド ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-フルオロ- フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-フルオロ- フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,5- ジフルオロフェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ナフタレン-1-イル-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ナフタレン-2-イル-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-m-トリル- ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-ニトロ- フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-フルオロ- フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル)-3-フェニル- ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-フェニル)-ウレア ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4- メチル-ベンズアミド ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ベンジル-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- フェネチル-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- イソプロピル-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- シクロヘキシル-ウレア ;
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1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-o-トリル- ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロ-メチル-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- シアノ-フェニル)-ウレア ;
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1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- メトキシ-フェニル)-ウレア ;
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1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- エトキシ-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,5- ジメチルフェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,4- ジメチルフェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,5- ジメチルフェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-((S)-1-フェニル-エチル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-((R)-1-フェニル-エチル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-m- トリル-ウレア ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-フェニル- アセトアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-o-トリル- アセトアミド ;
1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-(3- メトキシ-フェニル)-アセトアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-(4- クロロ-フェニル)-アセトアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-(4- メトキシ-フェニル)-アセトアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-メチル- ベンズアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-フェニル- ブチルアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-ニトロ- ベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フルオロ- ベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3,5- ジフルオロベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4-メチル- ベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- ベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-ニトロ- ベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4- メチル-ベンゼンスルホンアミド ; 及び
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- メチル-ベンゼンスルホンアミド。
A)一般式1のアルデヒドが、一般式2のメチルケトン、アルキルシアノアセテート及び適切なアンモニウム塩、好ましくは酢酸アンモニウムと反応せしめられ、一般式3の中間体化合物が生成され:
A)一般式(7)のアルデヒドが、一般式(2)のメチルケトン、アルキルシアノアセテート及び適切なアンモニウム塩、好ましくは酢酸アンモニウムと反応せしめ、一般式(10)の中間体化合物が得られ
A)一般式8の中間体化合物が、一般式9の中間体化合物に転換され:
好ましくは、前記使用は、腫瘍及び/又はその転移である疾病の処理においてである。
さらなる使用は、冠状及び抹消動脈疾患の処理においてである。
本発明のさらにもう1つの観点は、有効量の上記一般式(I)の化合物の投与による、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理方法である。
また、前記方法の疾病は、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾患、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧、卒中、及び腸の疾患である。
さらに、前記方法の疾病は、冠状及び抹消動脈疾患である。
本発明の医薬組成物はさらに、界面活性剤、例えば胆汁酸、動物又は植物起源のリン脂質、それらの混合物、及びリポソーム及びその一部を含むことができる。
次の表は、この段落に及び例のセクションに使用される略語を列挙する。NMRピーク形は、それらがスペクトルにおいて出現するように言及され、それよりも高い可能な程度の効果は考慮されなかった。
第1の反応スキームが、下記に概略される:
一般式(I)の化合物の合成:
一般式(I)の化合物の合成:
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 4.40 (2H); 5.06 (1 H); 6.96 (1 H); 7.16-7.32 (4H); 7.35- 7.52 (4H); 8.63 (2H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 7.00 (1H); 7.30 (2H); 7.48 (2H); 7.67 (2H); 7.84 (2H); 8.87 (1H); 9.21 (1 H) 9.85 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 1.30 (9H); 6.25 (2H); 6.99 (1H); 7.29 (2H); 7.46 (2H);7.13 (4H); 8.79 (1H); 9.02 (1H); 12.18 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 1.36 (9H); 7.00 (1H); 7.29 (2H); 7.47 (2H);7.65-7.85 (5H); 8.80 (1 H); 9.07 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.39 (9H); 4.52 (2H); 6.93-7.03 (2H); 7.29 (2H); 7.44- 7.58 (4H); 7.65 (2H); 8.81 (1H); 8.99 (1H); 12.12 (1H) ppm。
1H-NMR (CDCl3): δ = 4.62 (2H); 6.68 (2H); 7.05 (2H); 7.24 (2H); 7.40-7.48 (2H); 7.54 (1H); 7.77 (2H) ppm。
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.23 (2H); 7.35-7.65 (4H); 7.78 (2H); 7.89 (2H); 9.89 (1 H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 1.26 (9H); 6.18 (1H); 7.23 (2H); 7.52-7.70 (5H); 7.86 (2H); 10.80 (1H); 12.22 (1H) ppm。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.36 (9H); 7.22-7.35 (4H); 7.45-7.60 (2H); 7.69 (1H); 7.86 (1H); 8.62 (2H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 1.33 (9H); 4.40 (2H); 6.89 (1H); 7.25 (2H); 7.46 (2H); 7.52-7.68 (3H); 7.84 (2H); 10.52 (1H); 12.12 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.32 (9H); 6.30 (1H); 7.92 (2H); 8.39 (2H) ppm。
1H-NMR (CDCl3):δ= 1.41 (9H); 7.48 (1H); 7.78 (2H); 8.42 (2H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.32 (9H); 5.96 (2H); 6.71 (2H); 7.54 (2H); 7.65 (1 H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 1.35 (9H); 6.80 (1H); 7.14 (1H); 7.30 (1H); 7.49 (1H); 7.66-7.85 (5H); 8.96 (1H); 9.13 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 1.38 (9H); 4.50 (2H); 6.79 (1H); 6.96 (1H); 7.15 (1H);7.31 (1H); 7.49-7.60 (3H); 7.65 (2H); 8.98 (2H); 12.11 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.35 (9H); 7.03 (1H); 7.10-7.30 (2H); 7.69 (2H); 7.78 (3H); 8.16 (1H); 8.70 (1H); 9.45 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.38 (9H); 4.50 (2H); 6.95 (1H); 7.04 (1 H); 7.16 (1H); 7.26 (1H); 7.55 (2H); 7.66 (2H); 8.18 (1H); 8.62 (1 H); 9.31 (1H); 12.10 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.36 (9H); 6.85 (1H); 7.31 (1H); 7.70 (2H); 7.79 (3H); 8.04 (1H); 8.90 (1H); 9.50 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.39 (9H); 4.51 (2H); 6.84 (1H); 6.96 (1H); 7.31 (1H); 7.58 (2H); 7.66 (2H); 8.06 (1H); 8.84 (1H); 9.38 (1H); 12.10 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.31 (9H); 7.12 (1H); 7.32 (1H); 7.60-7.78 (6H); 9.02 (1H); 9.14 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.32 (9H); 4.46 (2H); 6.91 (1H); 7.11 (1 H); 7.31 (1H); 7.50 (2H); 7.58-7.70 (3H) 8.95 (2H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.31 (9H); 7.45 (1H); 7.50-7.62 (2H); 7.65 (1H);7.70- 7.80 (5H); 7.91 (1H); 7.98 (1H); 8.10 (1 H); 8.88 (1H); 9.41 (1 H) ppm。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.39 (9H); 4.51 (2H); 6.98 (1H); 7.45-7.78 (8H); 7.95 (1H); 8.02 (1H); 8.16 (1H); 8.84 (1H); 9.30 (1H); 12.12 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.32 (9H); 7.36 (1 H); 7.45 (1H); 7.51 (1 H); 7.70-7.90 (8H); 8.12 (1H); 9.06 (1 H); 9.19 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.40 (9H); 4.52 (2H); 6.98 (1H); 7.38 (1H); 7.48 (1H); 7.56 (3H); 7.70 (2H); 7.78-7.90 (3H); 8.13 (1H); 9.00 (1 H); 9.05 (1H); 12.12 (1 H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.38 (9H); 2.30 (3H); 6.71 (1 H); 7.12-7.28 (2H); 7.32 (1 H); 7.64-7.83 (5H); 8.71 (1 H); 9.03 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.32 (9H); 2.23 (3H); 4.48 (2H); 6.77 (1H); 6.91 (1H); 7.12 (1H); 7.22 (1H); 7.28 (1H); 7.50 (2H); 7.60 (2H); 8.64 (1H); 8.89 (1H); 12.08 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.35 (9H); 7.23 (1H); 7.70-7.86 (6H); 8.11 (1H); 8.30 (1H); 9.67 (1H); 10.17 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.38 (9H); 4.50 (2H); 6.97 (1H); 7.22 (1H); 7.56 (2H); 7.66-7.78 (3H); 8.11 (1H); 8.31 (1H); 9.65 (1H); 10.06 (1H); 12.10 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.35 (9H); 7.08 (1 H); 7.32 (1H); 7.69 (2H); 7.78 (3H); 8.09 (1H); 8.65 (1H); 9.40 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.37 (9H); 4.50 (2H); 6.96 (1 H); 7.07 (1H); 7.32 (1 H); 7.55 (2H); 7.63 (2H); 8.10 (1 H); 8.57 (1H); 9.22 (1 H); 12.10 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.34 (9H); 7.14 (2H); 7.48 (2H); 7.65-7.82 (5H);8.83 (1H); 9.06 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.36 (9H); 4.46 (2H); 6.91 (1H); 7.10 (2H); 7.40-7.53 (4H); 7.60 (2H); 8.74 (1H); 8.86 (1H); 12.08 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.35 (9H); 7.62-7.83 (9H); 9.23 (1H); 9.32 (1H) ppm.。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.32 (9H); 4.48 (2H); 6.91 (1H); 7.51 (2H); 7.61 (4H); 7.70 (2H); 9.07 (1H); 9.24 (1H); 12.10 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.00-1.25 (4H); 2.00 (1H); 6.10 (1H); 7.88 (2H);
8.37 (2H); 12.82 (1H) ppm。
1H-NMR (CDCl3):δ=1.26 (4H); 2.15 (1H); 7.40 (1H); 7.78 (2H); 8.41 (2H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 0.98 (2H); 1.17 (2H); 2.31 (1H); 5.92 (2H); 6.70 (2H);7.51 (2H); 7.76 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 1.03 (2H); 1.21 (2H); 2.37 (1H); 6.99 (1H); 7.30 (2H); 7.48 (2H); 7.65-7.77 (4H); 7.86 (1H); 8.86 (1H); 9.10 (1 H); 1.36 (9H); 7.22-7.35 (4H); 7.45-7.60 (2H); 7.69 (1H); 7.86 (1 H); 8.62 (2H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ=1.00 (4H); 2.19 (1H); 4.48 (2H); 6.86 (1H); 6.99 (1H);7.30 (2H); 7.45-7.59 (4H); 7.63 (2H); 8.78 (1H); 8.91 (1H); 11.97 (1 H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 0.99 (2H); 1.19 (2H); 2.32 (1H); 7.00 (1H); 7.11 (1H);7.21 (1H); 7.61 -7.74 (4H); 7.83 (1H); 8.10 (1H); 8.69 (1H); 9.42 (1H) ppm。
1H-NMR (d6-DMSO): δ=0.94 (4H); 2.15 (1H); 4.45 (2H); 6.80 (1H); 6.99 (1H); 7.10 (1H); 7.20 (1H); 7.50 (2H); 7.59 (2H); 8.12 (1H); 8.60 (1H); 9.26 (1H); 11.95 (1H) ppm。
1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ = 1.20 (6H, d); 2.87 (1 H, hep); 6.35 (1H, s);
7.87 (2H, d); 8.34 (2H, d); 12.62 (1H, br s) ppm。
1H-NMR(300 MHz; d6-DMSO): δ = 1.24 (6H, d); 3.20 (1H hep); 7.87 (1H, s);
8.01 (2H, d); 8.42 (2H, d) ppm。
1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO):δ= 1.20 (6H, d); 3.10 (1H, hep); 5.91 (2H, s);6.67 (2H, d); 7.50 (2H, d); 7.63 (1H, s) ppm。
1H-NMR(300 MHz; d6-DMSO):δ = 1.23 (6H, d); 3.17 (1 H, hep); 7.30 (1H, d); 7.50 (1H, t); 7.58 (1 H, d); 7.66 - 7.73 (4H, m); 7.76 (1 H, s); 8.00 (1H, br s); 9.17 (2H, s) ppm。
1H-NMR (300 MHz; d6-DMSO): δ= 1.25 (6H, d); 3.07 (1H, hep); 4.48 (2H, br s); 6.78 (1H, br s); 7.29 (1H, d), 7.47 - 7.64 (6H, m); 8.01 (1H, s); 9.00 (1 H, s); 9.10 (1H, s), 12.07 (1H, br s) ppm。
1H-NMR(300 MHz; d6-DMSO):δ = 1.33 (9H, s); 2.37 (3H, s); 7.33 (2H, d);7.76 - 7.81 (4H, m); 7.88 (2H d); 8.00 (2H, d), 10.44 (1H, s) ppm。
1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ= 1.35 (9H, s); 2.37 (3H, s); 4.48 (2H, br s); 6.96 (1H, s); 7.33 (2H, d); 7.56 (2H, d); 7.87 (2H, d); 7.96 (2H, d); 10.34 (1H, s); 12.12 (1H, br s) ppm。
本発明の化合物の有効性を証明するために、次のELISA方法を確立し、そして使用した。
無菌の96ウェル組織培養プレート、Greiner;
96ウェルFluoroNuncプレート MaxiSorp Surface C, Nunc;
DMSOにおける化合物希釈のための96ウェルプレートポリプロピレン;
CHO Tie2/DHFR(トランスフェクトされた細胞);
PBS−;PBS++、DMSO;
リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドを有さないGlutamax-Iを含むMEMα培地(Gibco #32561-029)(透析の後、10%FCS及び1%PenStrepを含む);
1カップバナデート(1ml>40mg/ml;作業溶液2mM)
Duschl-Pufferを添加し、50mlにする
pH7.6
被覆緩衝液(pH9.6)中、抗−TIE−II抗体(1:425)
原液:1.275mg/ml>作業:3μg/ml
PBST:2本のボトルPBS(10×)+10mlのTween, VE−水により満たす;
VE−水中、RotiBlock(1:10)
PBST中、3%TopBlock
BM化学発光ELISA基質(POD)
溶液B:溶液A(1:100)
SF9細胞培養培地
SF9細胞培養培地中、Ang2-Fc
96ウェル組織培養プレートにおいて5×104個の細胞/ウェル/98μlで分散する、
37℃/5%CO2でインキュベートする、
24時間後、所望する濃度に従って化合物を添加する、
また、化合物を有さない対照及び刺激された値に、2μlのDMSOを添加し、
そして室温で数分間、混合し、
100μlのAng2-Fcをすべてのウェルに添加し、但し昆虫培地を受ける対照を除き、
37℃で20分間インキュベートし、
PBS++により3度、洗浄し、
ウェル当たり100μlの溶解緩衝液を添加し、そして室温で数分間、振盪し、
ELISAのために使用する前、溶解物を20℃で貯蔵する。
96ウェルFluoroNunc プレート MaxiSorp Surface Cを、被覆緩衝液(pH9.6)中、抗−Tie2 Mab (1:425)により、4℃で一晩、100μl/ウェルで被覆し、
PBSTにより2度、洗浄し、
VE−水中、RotiBlock(1:10)により、250μl/ウェルでプレートを阻止し、
振盪しながら、室温で2時間、又は4℃で一晩インキュベートし、
PBSTにより2度、洗浄し、
PBSTにより2度、洗浄し、
3%TopBlock(PBST中、3% TopBlock)において1:10000で接合された抗−ホスホチロシンHRPを、100μl/ウェルで添加し、そして振盪下で一晩インキュベートし、
PBSTにより6度、洗浄し、
BM 化学発光 ELISA 基質(POD)溶液1及び2(1:100)を、100μl/ウェルで添加し、
LumiCountにより発光を決定する。
本発明の化合物の有効性を証明するために、Tie−2−キナーゼHTRF−アッセイを確立した。
Tie−2は、人工基質polyGAT(ビオキニル化されたpolyGluAlaTyr)のチロシン残基をリン酸化する。リン酸化された生成物の検出を、リン酸化された基質、ビオチンに結合するストレプタビジン−XLent(SA−XLent)、及びリン酸化されたチロシンに結合する、ユーロピウムクリプテート−ラベル抗−ホスホチロシン抗体PT66から成るトリマー検出複合体により特異的に達成する。
酸素:実験室において−80℃で貯蔵されたTie−2−キナーゼのアリコート(12×10ml)。
基質:ビオチン(1000μg/ml)によりラベルされたPalyGAT;CIS Bio; #61GATBLB;-20℃で貯蔵されたアリコート。
ATP:Amersham Pharmacia Biotech Inc. # 27-2056-01; 100 mM;-20℃で貯蔵される。
抗体:PT66−Euクリプテート;CIS Bio; #61T66KLB;30μg/ml;-20℃で貯蔵されたアリコート。
SA−XLent:CIS Bio; #611SAXLB; 1000μg/ml;-80℃で貯蔵されたアリコート。
マイクロプレート:384ウエル black, SV, Greiner, # 784076。
アッセイ緩衝液:50 mM のHEPES (pH 7.0), 25 mMの MgCl2, 5 mMの MnCl2, 1 mMの DTT, 0.5 mMの Na3VO4, 0.01% (v/v)の NP40, 1x 完全EDTAフリー。
基質作用溶液:PolyGAT(1000μg/ml;36.23μM)を1:90.6〜400nM又は77.3ng/ウェルに希釈し、ATP(100mM)を1:5000=20.0μMに希釈する。アッセイ緩衝液における両希釈溶液。最終アッセイ濃度:ポリ−GAT:200nM又は5.25μg/ml、ATP:10μM(それぞれ1×Km)。
検出溶液:50nMのHEPES(pH7.0)、BSA 0.2%、0.6MのKF、200mMのEDTA、PT66−ユーロピウムクリプテート 2.5ng/ウェル、SA−XLent Cis Bio 90ng/ウェル。
1.30%(v/v)DMSO中、0.75μlの化合物溶液。
2.7μlの基質作用溶液を添加する。
3.7μlの酵素作用溶液を添加する。
4.75分間インキュベートする(反応体積:14.75μl)。
5.8μlの検出溶液を添加する。
6.4℃で180分又は一晩以上インキュベートする(合計体積:22.75μl)。
7.Packard Discovery又はBMG Rubystar計測器においてHTRFを測定する(遅延50μs、統合時間400μs)。
酵素:未知
polyGAT(1×Km):200nM(77.3ng)
ATP(1×Km):10μM
DMSO:1.5%(v/v)
緩衝液条件:50 mM のHEPES (pH 7.0), 25 mM のMgCl2, 5 mM のMnCl2, 1 mMの DTT, 0.5 mMの NaVO4, 0.01 % (v/v) のNP40, 1 x 完全。
対照:
Co:阻害されていない反応(DMSOのみ)
C1:20μMのスタウロスポリンにより阻害された反応
昆虫細胞(Hi-5)において発現され、そしてグルタチオン−セファロース親和性クロマトグラフィーにより精製される、GST、及びTie-2の細胞内ドメインの組換え融合タンパク質をキナーゼとして使用した。他方では、市販のGST−Tie2−融合タンパク質(Upstate Biotechnology, Dundee, Scotland)も使用され得る。キナーゼ反応のための基質として、Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)から購入され得るビオチニルカされたペプチドビオチン−Ahx- EPKDDAYPLYSDFG(アミド形でのC−末端)を使用した。
昆虫細胞(Hi-5)において発現され、そしてグルタチオン−セファロース親和性クロマトグラフィーにより精製される、GST、及びTie-2の細胞内ドメインの組換え融合タンパク質をキナーゼとして使用した。キナーゼ反応のための基質として、Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)から購入され得るビオチニルカされたペプチドビオチン−Ahx- EPKDDAYPLYSDFG(アミド形でのC−末端)を使用した。
本発明の化合物の有効性を証明するために、次のVEGFR−2キナーゼアッセイを確立し、そして使用した。
組換えVEGFR-2タンパク質を、E. コリにおいて発現し、そして精製した。キナーゼ基質として、Biosynthanから得られた、アミノ酸配列ビオチン−DFGLARDMYDKEYYSVGを有するビオチニル化されたペプチドを使用した。
選択された結果は、次の表に示される:
Claims (19)
- 下記一般式(I):
R1は、tert−ブチル、イソプロピル又はシクロプロピルを表し;
RAは、水素を表し;
R2は、-C(O)-NH-R7、-S(O)2-R7、又は-C(O)R7から成る群の置換基を表し;
R7は、C1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルを表し、ここでC1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルは、Mにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され得;
Mは、フェニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1-C2−ハロアルキル、C1-C2-アルコキシ、C1-C2-ハロアルコキシ、-(CH2)m-フェニル又は(CH2)m−O-(CH2)qフェニルから成る群の置換基を表すか、又はC1-C2-アルキルを表し、ここで、フェニル置換基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1-C2-ハロアルキル、C1-C2-アルコキシ、C1-C2-ハロアルコキシ又はC1-C2-アルキルにより同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され得;
下記式:
mは、0又は1を表し;
qは、0又は1を表し;そして
pは、0を表す]
で表される化合物、或いはTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、ジアステレオマー、鏡像異性体又は塩。 - 1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フェニル- ウレア ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- ベンゼンスルホンアミド ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-フルオロ- フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-フルオロ- フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,5- ジフルオロフェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,4- ジフルオロフェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-m-トリル- ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-ニトロ- フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,4- ジフルオロフェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-フルオロ- フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フェニル- ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4- メチル-ベンズアミド ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ベンジル-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- フェネチル-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- イソプロピル-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-エチル- フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-o-トリル- ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- ベンジル-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロ-メチル-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- シアノ-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-p-トリル- ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- メトキシ-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- フェノキシ-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- メトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-ニトロ- フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ビフェニル-4-イル-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- エトキシ-フェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,5- ジメチルフェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,4- ジメチルフェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,3- ジメチルフェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,5- ジメチルフェニル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-((S)-1-フェニル-エチル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-((R)-1-フェニル-エチル)-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-m- トリル-ウレア ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-メトキシ- ベンズアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-フェニル- アセトアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-o-トリル- アセトアミド ;
1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-(3- メトキシ-フェニル)-アセトアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-フェニル- イソブチルアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-(4- クロロ-フェニル)-アセトアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-(4- メトキシ-フェニル)-アセトアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-メチル- ベンズアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-フェニル- ブチルアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-ニトロ- ベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フルオロ- ベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3,5- ジフルオロベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4-メチル- ベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-メチル- ベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- ベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-ニトロ- ベンゼンスルホンアミド ;
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4- メチル-ベンゼンスルホンアミド ; 及び
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- メチル-ベンゼンスルホンアミド、
から成る群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 前記反応をヒドラジンの添加により行う、請求項3に記載の方法。
- 前記アンモニウム塩がNH4OAcである、請求項8に記載の方法。
- 前記アンモニウム塩がNH4OAcである、請求項11に記載の方法。
- 請求項1に記載の式Iの化合物又は請求項2に記載の化合物、或いはその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物又は請求項2に記載の化合物、或いはその医薬的に許容できる塩を含んで成るTie-2キナーゼ又はVEGFR-2キナーゼの阻害剤。
- 請求項1に記載の一般式(I)の化合物又は請求項2に記載の化合物の調製のためへの、請求項17に記載の一般式6の化合物の使用。
- 1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ナフタレン-1-イル-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ナフタレン-2-イル-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- シクロペンチル-ウレア ;
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- シクロヘキシル-ウレア ;
から選択される化合物。
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