JP2008527025A - 置換されたピラゾロピリジン類、これらを含有する組成物、これらの製造方法及びこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1)A及びArは、独立して、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
2)Lは、結合、CO、NH、CO−NH、NH−CO、NH−SO、NH−SO2、SO2NH、NH−CH2、CH2−NH、CH2−CO−NH、NH−CO−CH2、NH−CH2−CO、CO−CH2−NH、NH−CO−NH、NH−CS−NH、NH−CO−O、O−CO−NHからなる群から選択され、
3)X、Y及びZの中からの1個は、N及びNOから選択され、およびZ、Y及びXの中からの2個の他のものは、C(R5)及びC(R6)であり、
4)R5及びR6は、独立して、H、ハロゲン、R2、CN、O(R2)、OC(O)(R2)、OC(O)N(R2)(R3)、OS(O2)(R2)、N(R2)(R3)、N=C(R2)(R3)、N(R2)C(O)(R3)、N(R2)C(O)O(R3)、N(R4)C(O)N(R2)(R3)、N(R4)C(S)N(R2)(R3)、N(R2)S(O2)(R3)、C(O)(R2)、C(O)O(R2)、C(O)N(R2)(R3)、C(=N(R3))(R2)、C(=N(OR3))(R2)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O2)(R2)、S(O2)O(R2)、S(O2)N(R2)(R3)(式中、それぞれのR2、R3及びR4は、独立して、H、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アルキレン、置換アルキレン、置換アルキニルからなる群から選択され、R2及びR3は、一緒に結合して、O、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する4から8員環を形成することができる)からなる群から選択される]
に相当する。
1−[5−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)ピリド−2−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[5−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)ピリド−2−イル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メチルカルボニルアミノ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[5−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)ピリド−2−イル]−3−(2−メチルカルボニルアミノ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−エトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ウレア、
3−{3−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]ウレイド}−4−メトキシ安息香酸、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3,4−ジメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−tert−ブチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−メチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−エチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−クロロフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−エトキシフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)ウレア、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド。
1−[5−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)ピリド−2−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(フェニル)ウレア、
1−[5−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)ピリド−2−イル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メチルカルボニルアミノ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2,4−ジメトキシフェニル)ウレア、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−tert−ブチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3,4−ジメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−メチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2,5−ジフルオロフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メチル−5−フルオロフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2,4−ジメトキシ−5−クロロフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルスルファニルフェニル)ウレア。
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリド−4−イル)フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド。
白金誘導体、例えば、特に、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン;
抗生物質、例えば、特に、ブレオマイシン、マイトマイシン又はダクチノマイシン;
抗微小管薬、例えば、特に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びタキソイド類(パクリタキセル及びドセタキセル);
アントラサイクリン、例えば、特に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトザントロン及びロソザントロン(losoxantrone);
トポイソメラーゼI型及びII型阻害薬、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及びトムデックス;
フルオロピリミジン、例えば、5−フルオロウラシル、UFT及びフロクスウリジン;
シチジンアナログ、例えば、5−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトムリン(6−mercaptomurine)及び6−チオグアニン;
アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビン又はリン酸フルダラビン;
メトトレキセート及びフォリン酸;
種々の酵素及び化合物、例えば、L−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミフォスチン及びハーセプチン並びにまた、エストロゲン系及びアンドロゲン性ホルモン;
抗血管薬、例えば、コムブレタスタチン又はこのコルヒチン誘導体及びこれらのプロドラッグ。
FAKは、ヘテロ二量体細胞接着受容体のファミリーであるインテグリンによって伝達されたシグナルを形質導入する際に、重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。FAK及びインテグリンは、接着プラークとして知られている周囲膜(perimembrane)構造内に共配置されている。多くの細胞種類内で、チロシン残基上でのFAKの活性化及びこのリン酸化、特に、チロシン397上でのこの自己リン酸化が、これらの細胞外リガンドへのインテグリンの結合に依存し、このようにして細胞接着の間に誘導されることが示された[Kornberg Lら、J.Biol.Chem.第267(33)巻、第23439−442頁(1992年)]。FAKのチロシン397上での自己リン酸化は、このSH2ドメインを経由する、他のチロシンキナーゼ、Srcのための結合部位を表す[Schallerら、Mol.Cell.Biol.第14巻、第1680−1688頁、1994年;Xingら、Mol.Cell.Biol.第5巻、第413−421頁、1994年]。次いで、Srcは、チロシン925上でFAKをリン酸化することができ、このようにして、アダプタータンパク質Grb2をリクルート(recruite)し、および細胞増殖を制御する際に含まれるras及びMAPキナーゼ経路の或る種の細胞活性化に誘導することができる[Schlaepferら、Nature;第372巻、第786−791頁、1994年:Schlaepferら、Prog.Biophy.Mol.Biol.第71巻、第435−478頁、1999年;Schlaepfer及びHunter、J.Biol.Chem.第272巻、第13189−13195頁、1997年]。FAKの活性化は、また、junNH2末端キナーゼ(JNK)シグナル化経路を誘導し、および細胞サイクルのG1期の方への細胞の進行になる[Oktayら、J.Cell.Biol.第145巻、第1461−1469頁、1999年]。
VEGF−R2(血管内皮成長因子受容体2)としても知られている、KDR(キナーゼインサートドメイン受容体)は、内皮細胞内で単独で発現される。この受容体は、血管形成成長因子VEGFに結合し、このようにして、この細胞内キナーゼドメインの活性化によって形質導入シグナルメディエータとして機能する。VEGF−R2のキナーゼ活性の直接阻害は、外因性VEGF(血管内皮成長因子)の存在下で、血管形成の現象を減少させることを可能にする(Strawnら、Cancer Research、1996年、第56巻、第3540−3545頁)。このプロセスは、特に、VEGF−R2突然変異体を使用して示された(Millauerら、Cancer Research、1996年、第56巻、第1615−1620頁)。VEGF−R2受容体は、成人に於いて、VEGFの血管形成活性に関連するもの以外の機能を有さないと思われる。従って、VEGF−R2のキナーゼ活性の選択的阻害薬は、小さい毒性のみを示す。
Tie−2(TEK)は、内皮細胞に対して特異的である、チロシンキナーゼ受容体のファミリーの一員である。Tie2は、チロシンキナーゼ活性を有する第一受容体であり、このために、受容体の自己リン酸化及び細胞シグナル化を刺激する作用薬(アンギオポイエチン1又はAng1)[S.Davisら、(1996年)、Cell、第87巻、第1161−1169頁]及び拮抗薬(アンギオポイエチン2又はAng2)[P.C.Maisonpierreら、(1997年)、Science、第277巻、第55−60頁]の両方が知られている。アンギオポイエチン1は、血管新生の最終段階に於いてVEGFと相乗作用し得る[Asahara T.、Circ.Res.、(1998年)、第233−240頁]。Tie2又はAng1の発現のノックアウト実験及びトランスジェニック操作は、血管形成欠陥を表す動物に至る[D.J.Dumontら、(1994年)、Genes Dev.、第8巻、第1897−1909頁及びC.Suri、(1996年)、Cell、第87巻、第1171−1180頁]。Ang1のこの受容体への結合は、新血管形成のために並びにまた血管と周皮細胞及び平滑筋細胞とのリクルートメント及び相互作用(これらの現象は、新たに形成された血管の成熟及び安定性の方向に寄与する)のために必須である、Tie2のキナーゼドメインの自己リン酸化に至る[P.C.Maisonpierreら、(1997年)、Science、第277巻、第55−60頁]。Linら、(1997年)、J.Clin.Invest.、第100巻、第8号、第2072−2078頁及びLin P.、(1998年)、PNAS、第95巻、第8829−8834頁は、アデノウイルス感染又はTie2(Tek)の細胞外ドメインの、黒色腫及び乳腫瘍異種移植片のモデルの中への注入の間の、腫瘍成長及び血管形成の阻害並びにまた肺転移部内の減少を示した。
用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIから選択される元素を指す。
X3は、Ar−L−A(式中、Ar、L及びAは、前記定義された通りである)又はAr−L(式中、Arは前記定義された通りであり、およびLはNH2又はNO2である)であり、
X1及びX2は、異なっており、CN、Cl、−NH−NH2、−N(Boc)−NH(Boc)及び−N(Boc)−N(Boc)2から独立して選択される]
の化合物に関する。
生成物は、ウォーターズ(Waters)600勾配ポンプ、ウォーターズ515再生ポンプ、ウォーターズ試薬マネージャー(Reagent Manager)希釈ポンプ、ウォーターズ2700自動注入器、2個のレオダイン・ラブプロ(Rheodyne・LabPro)バルブ、ウォーターズ996ダイオードアレイ検出器、ウォーターズZMD質量分析計及びギルソン(Gilson)204フラクション・コレクターから構成された、ウォーターズ・フラクションズリンクスシステムを使用して、LC/MSにより精製することができる。このシステムは、ウォーターズ・フラクションリンクスソフトウエアによって制御した。分離は、2個のウォーターズ・シンメトリー(C18、5μM、19×50mm、カタログ参照186000210)カラム(即ち、1個のカラムは、0.07%(v/v)のトリフルオロ酢酸を含有する95/5(v/v)水/アセトニトリル混合物による再生を受け、一方、他方のカラムは、分離のために使用された)で、交互に実施した。これらのカラムは、10mL/分の流量で、0.07%(v/v)のトリフルオロ酢酸を含有する水中の、0.07%(v/v)のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの5%から95%までの直線勾配を使用して溶離した。分離カラムから出たとき、溶離液の1000分の1を、LCパッキング・アキュレート(Packing Accurate)を使用して分離し、0.5mL/分の流量でメタノールによって希釈し、および、75%の部分をダイオードアレイ検出器の方におよび残りの25%を質量分析計の方に送った。溶離液の残り(999/1000)をフラクション・コレクターの方に送り、ここで、予想された生成物の質量が、フラクションリンクスソフトウエアによって検出されない場合には、この流出液を廃棄する。予想される生成物の分子式をフラクションリンクスソフトウエアに与え、これは、検出された質量シグナルが、[M+H]+イオン及び/又は[M+Na]+イオンに対応するとき、生成物の捕集を開始する。或る場合には、分析LC/MS結果に依存して、[M+2H]++に対応する強いイオンが検出されたとき、計算された分子質量の半分(MW/2)に対応する値が、また、フラクションリンクスソフトウエアに与えられる。これらの条件下で、捕集は、また、[M+2H]++イオン及び/又は[M+Na+H]++イオンの質量シグナルが検出されたとき開始される。生成物を、風袋を量ったガラス管内に捕集した。捕集した後、サバント(Savant)AES2000又はジェネバック(Genevac)HT8遠心蒸発器内で、溶媒を蒸発除去し、および溶媒を蒸発させた後のこの管を秤量することによって、生成物の質量を決定した。
−75℃の200mLのTHF中の0.103モルのLDAの溶液に、50mLのTHF中の10gの2−フルオロピリジンを添加する。この黄色溶液を、−75℃で3時間攪拌し、続いて80mLのTHF中の26.2gのヨウ素を添加する。この反応混合物を−75℃で1.5時間攪拌し、続いてこの温度で、50mLの水を添加する。温度を上昇させ、および更に100mLの水を0℃で添加する。この懸濁液を、チオ硫酸ナトリウムを添加することによって脱色させる。この混合物を、ジエチルエーテルによって抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。油状残渣をシリカSi60(40から63μm)(95/5シクロヘキサン/ジエチルエーテル)上で精製する。得られた生成物を、ジエチルエーテルの中に入れ、および不溶性のベージュ色物質を、吸引濾過によって除去する。真空下で乾燥させた後、10.21gの2−フルオロ−3−ヨードピリジンの白色粉末が得られる。
MSスペクトル(ES+):m/z=224[MH+]
−75℃の20mLのTHF中の21.5ミリモルのLDAの溶液に、20mLのTHF中の4.8gの2−フルオロ−3−ヨードピリジンを添加する。この黄色溶液を−75℃で1時間10分間撹拌し、次いで20mLのTHF中の3.9gのパラ−トルエンスルホニルシアニドを、この温度で添加する。この反応混合物を−75℃で2時間攪拌し、続いてこの温度で、20mLの水を添加する。温度を上昇させ、次いで更に40mLの水を0℃で添加する。この混合物を、ジエチルエーテルによって抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られた褐色樹脂をシリカSi60(40から63μm)(8/2シクロヘキサン/ジエチルエーテル)上で精製する。667mgの2−フルオロ−4−ヨードニコチノニトリルの黄色粉末の画分及び2.1gの2−フルオロ−3−ヨードイソニコチノニトリルの薄黄色粉末の第二画分が得られる。
MSスペクトル(ES+):m/z=249[MH+]
20℃の20mLのMeOH中の1.2gの2−フルオロ−4−ヨードニコチノニトリルの溶液に、2.4mLのヒドラジン水和物を添加する。この黄色懸濁液を20℃で20分間撹拌し、次いで濾過する。沈殿をメタノールで洗浄して、真空下で乾燥した後、947mgの2−ヒドラジノ−4−ヨードニコチノニトリルの白色粉末を得る。
MSスペクトル(ES+):m/z=261[MH+]
4℃の11mLのジクロロメタン中の、234mgの2−ヒドラジノ−4−ヨードニコチノニトリル、27.5mgのN,N−ジメチルアミノピリジン及び0.316mLのトリエチルアミンの混合物に、5mLのジクロロメタン中の492mgの二炭酸ジ−tert−ブチルを添加する。この反応物を4℃で30分間撹拌し、次いで温度を20℃にまで上昇させ、およびこの混合物を5時間攪拌する。水を添加し、およびこの混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。油状黄色残渣を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージ(Biotage)KP−Silカラム(溶離剤:99.5/0.5及び次いで99/1 ジクロロメタン/メタノール)で精製して、2種の主画分、即ち、110mgのトリ−tert−ブチル N,N’,N’−(3−シアノ−4−ヨードピリド−2−イル)ヒドラジントリカルボキシラート(MSスペクトル(ES+):m/z=561[MH+])の黄色粉末の第一画分及び202mgのジ−tert−ブチル (3−シアノ−4−ヨードピリド−2−イル)ヒドラジンジカルボキシラートを含有する薄黄色油の第二画分を得る。この黄色油を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(溶離剤:95/5及び次いで9/1 シクロヘキサン/酢酸エチル)で再精製して、114mgのジ−tert−ブチル (3−シアノ−4−ヨードピリド−2−イル)ヒドラジンジカルボキシラート、MSスペクトル(ES+):m/z=461[MH+]のベージュ色粉末を得る。
4℃の45mLのジクロロメタン中の、925mgの2−ヒドラジノ−4−ヨードニコチノニトリル、109mgのN,N−ジメチルアミノピリジン及び2.6mLのトリエチルアミンの混合物に、20mLのジクロロメタン中の3.9gの二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)を添加する。この反応物を4℃で30分間撹拌し、次いで温度を20℃にまで上昇させる。水を添加し、およびこの混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。油状褐色残渣を、シリカSi60(40から63μm)(98/2ジクロロメタン/メタノール)上で精製して、1.2gのトリ−tert−ブチル N,N’,N’−(3−シアノ−4−ヨードピリド−2−イル)ヒドラジントリカルボキシラートの黄色粉末を得る。
MSスペクトル(ES+):m/z=561[MH+]
5.5mLのジオキサン中の、110mgのジ−tert−ブチル (3−シアノ−4−ヨードピリド−2−イル)ヒドラジンジカルボキシラート及び122mgの1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレアの溶液に、1.7mLの水中の57mgのNaHCO3を添加する。次いで、26mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加し、およびこの反応物を100℃で還流させる。2時間30分後に、薄黄色溶液を20℃にまで冷却し、および10mLの酢酸エチルを添加する。有機相を、8mLの水で2回、次いで8mLの食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮した後、残留する黄色油を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(9/1 シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製する。114mgのジ−tert−ブチル (3−シアノ−4−{4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェニル}ピリド−2−イル)ヒドラジンジカルボキシラートが得られる。
MSスペクトル(ES+):m/z=631[MH+]
4.5mLのジオキサン中の、108mgのトリ−tert−ブチル N,N’,N’−(3−シアノ−4−ヨードピリド−2−イル)ヒドラジントリカルボキシラート及び98mgの1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレアの溶液に、1.4mLの水中の45.4mgのNaHCO3を添加する。次いで、20.3mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加し、およびこの反応物を100℃で還流させる。2時間30分後に、薄黄色溶液を20℃にまで冷却し、および10mLの酢酸エチルを添加する。有機相を、8mLの水で2回、次いで8mLの食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮した後、残留する黄色油を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(9/1及び次いで7/3 シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製する。86mgのトリ−tert−ブチル N,N’,N’−(3−シアノ−4−{4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェニル}ピリド−2−イル)ヒドラジントリカルボキシラートの画分及び31mgのジ−tert−ブチル (3−シアノ−4−{4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェニル}ピリド−2−イル)ヒドラジンジカルボキシラートの画分が得られる。
MSスペクトル(ES+):m/z=731[MH+]
20℃の4mLのジクロロメタン中の111mgのジ−tert−ブチル (3−シアノ−4−{4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェニル}ピリド−2−イル)ヒドラジンジカルボキシラートの溶液に、0.3mLの、10%のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加し、およびこの反応物を4時間撹拌する。反応媒体を減圧下で濃縮して、橙赤色固体を得る。この残渣を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(勾配:95/5→90/10 ジクロロメタン/溶液A;溶液A=38/17/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液)で精製する。56mgの1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアのベージュ色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):4.58(ブロードs,2H);6.91(d,J=5.0Hz,1H);7.41(dm,J=9.0Hz,1H);7.52(ブロードt,J=9.0Hz,1H);7.56(ブロードd,J=8.5Hz,2H);7.68(ブロードd,J=8.5Hz,2H);8.37(d,J=5.0Hz,1H);8.62(ブロードdd,J=2.5及び7.5Hz,1H);9.13(ブロードm,1H);9.57(ブロードm,1H);12.25(ブロードs,1H)。
6.2mLのジオキサン中の、150mgのトリ−tert−ブチル N,N’,N’−(3−シアノ−4−ヨードピリド−2−イル)ヒドラジントリカルボキシラート及び136mgの1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリド−2−イル]ウレアの溶液に、1.9mLの水中の63mgのNaHCO3を添加する。次いで、29mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加し、およびこの反応物を100℃で還流させる。2時間30分後に、黄色溶液を20℃にまで冷却し、および10mLの酢酸エチルを添加する。有機相を、8mLの水で2回、次いで8mLの食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮した後、残留する黄色油を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(勾配:98/2→95/5 ジクロロメタン/溶液A;溶液A=38/17/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液)で精製する。67mgのトリ−tert−ブチル N,N’,N’−{3’−シアノ−6−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド][3,4’]ビピリジル−2’−イル}ヒドラジントリカルボキシラート(MSスペクトル(ES+):m/z=732[MH+])及び55mgのジ−tert−ブチル {3’−シアノ−6−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド][3,4’]ビピリジル−2’−イル}ヒドラジンジカルボキシラート(MSスペクトル(ES+):m/z=632[MH+])が得られる。
20℃の2mLのジクロロメタン中の55mgのジ−tert−ブチル {3’−シアノ−6−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド][3,4’]ビピリジル−2’−イル}ヒドラジンジカルボキシラートの溶液に、0.15mLの、10%のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加し、およびこの反応物を2時間撹拌する。
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):4.70(ブロードs,2H);7.00(d,J=5.0Hz,1H);7.45(dm,J=9.0Hz,1H);7.55(ブロードt,J=9.0Hz,1H);7.65(ブロードd,J=8.5Hz,1H);8.06(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);8.41(d,J=5.0Hz,1H);8.54(d,J=2.5Hz,1H);8.67(dd,J=2.5及び7.5Hz,1H);10.15(ブロードs,1H);11.15(非常にブロードm,1H);12.35(ブロードm,1H)。
1.2gの2−ヒドロキシ−4−メトキシニコチノニトリル及び30mLのヒドラジン水和物の混合物を、ボンベ内で140℃で18時間維持する。次いで、反応媒体を、乾固まで蒸発させる。残渣をエチルエーテルの中に入れ、および得られた懸濁液を濾過する。1.1gの3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−オールが、グレー色固体の形で得られる。
45℃で溶融した3.5gのPOBr3に、0.4gの3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−オールを添加し、次いでこの懸濁液を70℃で4時間維持する。得られた混合物を冷却し、および重炭酸ナトリウム溶液によって注意深く加水分解する。この混合物を酢酸エチルによって抽出する。有機相を単離し、および硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。0.33gの4−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−3−イルアミンが、クリーム色固体の形で得られる。
6mLのジオキサン中の53mgの4−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−3−イルアミンの溶液に、127mgの1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレア、1.8mLの水中の60mgの重炭酸ナトリウム及び30mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加する。この反応物を浴中で100℃で2時間加熱する。この混合物を冷却し、次いで酢酸エチルを添加する。この混合物を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。油状残渣を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(勾配:90/10→70/30 ジクロロメタン/溶液A;溶液A=38/17/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液)で精製する。34mgの1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアがクリーム色固体の形で得られ、この特性は下記の通りである。
IRスペクトル(KBr):3354;1717;1605;1542;1442;1339;1313;1181;1119;816及び615cm−1
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO―d6,ppmでのδ):4.72(ブロードs,2H);7.20(d,J=5.5Hz,1H);7.41(ブロードm,1H);7.51(ブロードt,J=9.5Hz,1H);7.59−7.72(m,4H);8.22(d,J=5.5Hz,1H);8.65(ブロードd,J=7.5Hz,1H);8.96(ブロードs,1H);9.37(s,1H);12.1(ブロードs,1H)。
10mLのジオキサン中の106mgの4−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−3−イルアミンの溶液に、252mgの1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリド−2−イル]ウレア、3mLの水中の120mgの重炭酸ナトリウム及び60mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加する。この反応物を浴中で100℃で2時間加熱する。この混合物を冷却し、次いで酢酸エチルを添加し、およびこの混合物を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。油状残渣を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(勾配:90/10→70/30 ジクロロメタン/溶液A;溶液A=38/17/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液)で精製する。35mgの1−[5−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)ピリド−2−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアの黄色固体が得られ、この特性は下記の通りである。
IRスペクトル(KBr):3404;3224;1693;1609;1572;1441;1340;1300;1246;1119;819及び615cm−1
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO―d6,ppmでのδ):4.88(ブロードs,2H);7.25(d,J=6.0Hz,1H);7.44(ブロードm,1H);7.50−7.53(m,2H);8.15(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);8.26(d,J=6.0Hz,1H);8.63(d,J=2.5Hz,1H);8.70(ブロードd,J=7.5Hz,1H);10.15(ブロードs,1H);11.3(非常にブロードm,1H);12.2(ブロードs,1H)。
150mLのテトラヒドロフラン及び1.5mLのトリエチルアミン中の、1gの2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)アニリン及び128mgの4−ジメチルアミノピリジンの溶液に、20℃で、1.28gの2−(4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを添加する。4時間後に、この反応物を、減圧下で乾固まで蒸発させる。この残渣を、酢酸エチル及び水の混合物の中に入れる。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。残留する黄色油を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(溶離剤:8/2シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製する。薄黄色粉末が得られ、これをメタノールの中に入れる。不溶性白色物質が生成され、これを濾過によって分離除去し、次いで濾液を、減圧下で乾固まで蒸発させて、0.47gの1−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレアの薄黄色粉末を得る。
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):1.30(s:12H);3.99(s:3H);7.22(d,J=9Hz:1H);7.34(dd,J=9及び1Hz:1H);7.50(d,J=9:2H);7.63(d,J=9Hz:2H);8.56(mt:2H);9.58(s:1H)。
20℃の14mLのジオキサン中の0.27gのトリ−tert−ブチル N,N’N’−(3−シアノ−4−ヨードピリド−2−イル)ヒドラジントリカルボキシラートの溶液に、273mgの1−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレアを添加する。この溶液に、4mLの水中の114mgの重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、次いで、51mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加する。この反応物を100℃で2時間30分間還流させる。この薄黄色溶液を冷却し、および酢酸エチルを添加する。この混合物を、水で、次いで食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られた橙黄色樹脂を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(溶離剤:7/3シクロヘキサン/酢酸エチル次いで9/1ジクロロメタン/溶液A;溶液A=38/17/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液)で精製する。0.33gの、1−[4−(3−シアノ−2−ヒドラジノピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアのジ−Boc誘導体及びトリ−Boc誘導体の混合物の黄色粉末が得られる。
20℃の7.7mLのジクロロメタン中の、272mgの1−[4−(3−シアノ−2−ヒドラジノピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアのジ−Boc誘導体及びトリ−Boc誘導体の混合物の溶液に、0.62mLの、10%のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加する。3時間撹拌した後、橙赤色媒体を、減圧下で乾固まで濃縮する。残留する橙赤色油を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(勾配:90/10→70/30 ジクロロメタン/溶液A;溶液A=38/17/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液)で精製する。ベージュ黄色粉末が得られ、これを酢酸エチルの中に入れる。この溶液を水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、61mgの1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアを得、この特性は下記の通りである。
IRスペクトル(KBr):3380;1706;1675;1600;1539;1314;1269;1134;1117;822及び622cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):3.99(s,3H);4.59(ブロードs,2H);6.91(d,J=5.0Hz,1H);7.22(d,J=8.5Hz,1H);7.34(ブロードdd,J=2.0及び8.5Hz,1H);7.55(ブロードd,J=8.5Hz,2H);7.66(ブロードd,J=8.5Hz,2H);8.37(d,J=5.0Hz,1H);8.56−8.61(m,2H);9.66(s,1H);12.25(ブロードs,1H)。
30mLのテトラヒドロフラン中の3.32gの2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニルアミンを、0℃の180mLのテトラヒドロフラン中の1.8gのトリホスゲンの溶液に、滴下により添加する。次いで、4.95mLのトリエチルアミンを添加し、およびこの反応物をこの温度で10分間撹拌する。温度を20℃にまで上昇させ、およびこの混合物を1時間15分間撹拌する。次いで、30mLのTHF中の3gの2−アミノ−5−ブロモピリジンの溶液を、滴下により添加する。16時間後、懸濁液を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチルと水との混合物の中に入れる。不溶性白色沈殿が得られ、これを濾別し、酢酸エチルで洗浄し、次いで真空下で乾燥する。3.3gの1−(5−ブロモピリド−2−イル)−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアの白色粉末が得られる。
MS:390+=MH+
20℃の12mLのジオキサン中の51mgのトリシクロヘキシルホスフィンの溶液に、30mgのビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムを添加する。この菫褐色溶液を30分間撹拌し、次いで、500mgの1−(5−ブロモピリド−2−イル)−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア及び190mgの酢酸カリウムを添加する。この懸濁液を3時間15分間還流させ、次いで菫赤色溶液を20℃にまで冷却し、および減圧下で乾固まで濃縮する。緑グレー色残渣が得られ、これを酢酸エチルと水との混合物中で洗浄する。有機相を濾過し、黄色濾液を減圧下で濃縮する。得られた固体残渣をメタノールの中に入れる。沈殿が生成し、これを濾別し、およびメタノール及び酢酸エチルで洗浄する。244mgの1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリド−2−イル]ウレアの薄黄色粉末が得られる。
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):1.32(s:12H);4.03(s:3H);7.25(d,J=9.5Hz:1H);7.34(ブロードd,J=9Hz:1H);7.39(dd,J=9.5及び1Hz:1H);7.96(dd,J=9及び2Hz:1H);8.52(d,J=1Hz:1H);8.63(d,J=2Hz:1H);10.20(s:1H);11.50(ブロードs:1H)。
234mgの1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリド−2−イル]ウレアを、20℃で、16.5mLのジオキサン中の0.3gのトリ−tert−ブチル N,N’N’−(3−シアノ−4−ヨードピリド−2−イル)ヒドラジントリカルボキシラートの溶液に添加する。次いで、4.5mLの水中の126mgの重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、続いて、57mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加する。得られた黄色懸濁液を100℃で2時間30分間還流させる。冷却した後、酢酸エチルを添加する。有機相を、水で、次いで食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。残留する橙黄色樹脂を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(溶離剤:7/3シクロヘキサン/酢酸エチル次いで95/5ジクロロメタン/溶液A;溶液A=38/17/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液)で精製する。265mgの、1−(3’−シアノ−2’−ヒドラジノ[3,4’]ビピリジル−6−イル)−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアのジ−Boc誘導体及びトリ−Boc誘導体の混合物が、黄色粉末の形で得られる。
0.8mLの、10%のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を、20℃で、7mLのジクロロメタン中の、242mgの1−(3’−シアノ−2’−ヒドラジノ[3,4’]ビピリジル−6−イル)−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアのジ−Boc誘導体及びトリ−Boc誘導体の混合物の溶液に添加する。2時間30分間撹拌した後、橙赤色反応媒体を、減圧下で乾固まで濃縮する。残留する橙赤色油を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(勾配:90/10→70/30 ジクロロメタン/溶液A;溶液A=38/17/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液)で精製する。130mgの1−[5−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)ピリド−2−イル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアのベージュ黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
IRスペクトル(KBr):3420;3219;1684;1613;1586;1438;1303;1271;1247;1136;834及び622cm−1
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):4.02(s,3H);4.72(非常にブロードm,2H);7.01(d,J=5.0Hz,1H);7.24(d,J=8.5Hz,1H);7.37(ブロードdd,J=2.0及び8.5Hz,1H);7.48(ブロードd,J=8.5Hz,1H);8.03(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);8.41(d,J=5.0Hz,1H);8.59(d,J=2.5Hz,1H);8.64(d,J=2.0Hz,1H);10.2(s,1H);11.5(非常にブロードm,1H);12.35(ブロードs,1H)。
24mLのジオキサン中の、346mgの3,5−ジクロロイソニコチノニトリル及び959mgの1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレアの溶液に、14.4mLの水中の462mgのNaHCO3を添加する。次いで、462mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加し、およびこの反応物を5時間還流させ、次いで20℃で一晩放置する。次いで20mLの水を添加し、およびこの混合物を2×60mLの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。この褐色油を、30gのSiO2 15から40μmの予備充填したメルク(Merck)カートリッジ(ジクロロメタン、次いで99/1ジクロロメタン/メタノール)で精製する。290mgの1−[4−(5−クロロ−4−シアノピリド−3−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアの黄色結晶が得られる。
ブリュッケル・アファンス(Brueker Avance)DRX−400機械で400MHzでの1H NMRスペクトル、化学シフト(ppmでのδ)−溶媒:303Kの温度で2.50ppmで参照される(DMSO−d6):7.41(m,1H);7.51(dd,J=8.5及び10.5Hz,1H);7.68(ブロードs,4H);8.62(dd,J=2.0及び7.0Hz,1H);8.85(s,1H);8.94(s,1H);9.04(ブロードm,1H);9.49(ブロードm,1H)。
20℃の2mLのEtOH中の145mgの1−[4−(5−クロロ−4−シアノピリド−3−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアの溶液に、0.05mLのヒドラジン水和物を添加する。この反応物を5時間30分間還流させる。この反応は不完全であり、更に1mLのEtOH及び0.05mLのヒドラジン水和物を添加し、および還流を更に18時間30分間続ける。この混合物を20℃にまで冷却し、および窒素を流しながら濃縮する。この残渣を、シリカゲル:30gのSiO2 15から40μmの予備充填したメルクカートリッジ(ジクロロメタン、次いで95/5ジクロロメタン/メタノール;次いで1/1ジクロロメタン/メタノール;次いで82/15/3ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)上でのクロマトグラフィーによって精製する。不純なベージュ色油が回収され、これを同じ条件下で再びクロマトグラフィー処理する。この生成物は、未だ不純であり、塩基性分取HPLC:条件:カラム:ヌクレオヅル・グラビティ(Nucleodur Gravity)C18 5μm(N°catマケレイ・ナゲル(Macherey Nagel):762101;シリーズ4055902;バッチ3044);流量:20mL/分;検出254nm(UV118、ギルソン);下記のプロトコル、即ち(t(分):アセトニトリル(%)):0:10;2:10;25:95;33:95;34:10に従った、10mMのギ酸アンモニウムを含有する水中の10%から95%までの勾配によって精製する。19mgの1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアの黄色粉末が得られる。
MSスペクトル(ES+):m/z=431[MH+]
ブリュッケル・アファンスDRX−400で400MHzでの1H NMRスペクトル、化学シフト(ppmでのδ)−溶媒:303Kの温度で2.50ppmで参照される(DMSO−d6):4.61(s,2H);7.40(m,1H);7.50(m,3H);7.66(ブロードd,J=8.5Hz,2H);7.94(s,1H);8.63(dd,J=2.0及び7.0Hz,1H);8.74(s,1H);9.10(ブロードm,1H);9.51(s,1H);12.3(ブロードm,1H)。
反応図式2に従って調製される。
5mLのテトラヒドロフラン中の490mgの2−(4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン及び203mgのトリエチルアミンの溶液に、198mgのアニリンを添加する。この溶液を、アルゴン下で20℃で12時間撹拌する。この反応混合物に10mLのメタノールを添加する。次いで、この混合物を20℃で15分間撹拌する。減圧下でこの混合物を濃縮した後、630mgの1−フェニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレアが得られ、この特性は下記の通りである。
337(−)=(M−H)(−)
IRスペクトル(KBr):3332;2976;1656;1593;1543;1400;1361;1143;1092;963;860及び655cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO,ppmでのδ):1.29(s,12H);6.98(ブロードt,J=7.5Hz,1H);7.28(ブロードt,J=8.0Hz,2H);7.41−7.49(m,4H);7.59(ブロードd,j=8.0Hz,2H);8.70(s,1H);8.82(s,1H)。
3mLのジオキサン中の65mgの実施例3に記載したようにして調製した4−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−3−イルアミンの溶液に、155mgの1−フェニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレア、1mLの水中の72mgの炭酸水素ナトリウム及び53mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加する。この懸濁液を100℃でアルゴン下で2時間加熱する。冷却した後、この反応混合物を50mLの水の中に注ぎ、および酢酸エチルで3回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮して、302mgの粗製生成物を得、これを、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(溶液A/ジクロロメタン中の5/95→30/70勾配;溶液A=38/17/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液)で精製する。23mgの1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル]フェニル]−3−フェニルウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
IRスペクトル(KBr):3388;1672;1601;1528;1498;1442;1313;1233;1180;1045;752及び693cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO,ppmでのδ):4.71(ブロードs,2H);6.99(t,J=7.5Hz,1H);7.19(d,J=5.0Hz,1H);7.30(t,J=7.5Hz,2H);7.48(d,J=7.5Hz,2H);7.62(m,4H);8.21(d,J=5.0Hz,1H);8.73(s,1H);8.89(s,1H);12.1(ブロードs,1H)。
IRスペクトル(KBr):3657;3387;3308;3223;2925;1685;1610;1580;1439;1351;1302;1246;1166;1135;1116;1037;807及び542cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO,ppmでのδ):4.02(s,3H);4.89(ブロードs,2H);7.21−7.28(m,2H);7.38(d,J=8.5Hz,1H);7.46(ブロードd,J=8.5Hz,1H);8.12(dd,J=2.0及び8.5Hz,1H);8.27(d,J=5.0Hz,1H);8.63(d,J=2.0Hz,1H);8.69(d,J=2.0Hz,1H);10.15(s,1H);11.65(ブロードm,1H);12.2(ブロードs,1H)。
IRスペクトル(KBr):3326;1691;1605;1542;1447;1314;1270;1217;1120;1024;812及び623cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO,ppmでのδ):3.99(s,3H);4.73(ブロードs,2H);7.19(d,J=5.0Hz,1H);7.22(d,J=8.5Hz,1H);7.33(ブロードd,J=8.5Hz,1H);7.64(m,4H);8.21(d,J=5.0Hz,1H);8.59(m,2H);9.63(s,1H);12.1(ブロードs,1H)。
反応図式4に従って調製される。
MS−ES―:462(−)=(M−H)(−)
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):1.28(s,12H);2.15(ブロードs,3H);7.37(ブロードd,J=8.5Hz,1H);7.50(d,J=8.5Hz,2H);7.54(部分的にマスクしたd,J=8.5Hz,1H);7.61(d,J=8.5Hz,2H);8.16(ブロードs,1H);8.28(ブロードs,1H);9.43(ブロードs,1H);9.79(ブロードs,1H)。
4−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−3−イルアミンとN−(2−{3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレイド}−4−トリフルオロメチルフェニル)アセトアミドとを、実施例10の調製のためのものと同様のプロトコルに従って、スズキ反応によってカップリングさせる。N−(2−{3−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]ウレイド}−4−トリフルオロメチルフェニル)アセトアミドの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
468(−)=(M−H)(−)
514(−)=(M+ギ酸−H)(−)
IRスペクトル(KBr):3390;1667;1605;1528;1436;1336;1315;1247;1167;1126;1042;813及び684cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO,ppmでのδ):2.16(s,3H);4.72(s,2H);7.19(d,J=5.0Hz,1H);7.37(ブロードd,J=8.5Hz,1H);7.56(d,J=8.5Hz,1H);7.64(m,4H);8.21(d,J=5.0Hz,1H);8.28(m,2H);9.54(ブロードs,1H);9.82(ブロードs,1H);12.1(ブロードs,1H)。
反応図式1に従って調製される。
反応図式1に従って調製される。
IRスペクトル(KBr):3363;1672;1596;1525;1435;1336;1316;1126;1078及び825cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):2.16(ブロードs,3H);4.58(s,2H);6.91(d,J=5.0Hz,1H);7.39(ブロードd,J=9.0Hz,1H);7.52−7.58(m,3H);7.67(d,J=8.5Hz,2H);8.21(ブロードs,1H);8.29(ブロードs,1H);8.37(d,J=5.0Hz,1H);9.52(ブロードs,1H);9.84(ブロードs,1H);12.25(ブロードs,1H)。
反応図式4に従って調製される。
MS−ES+:465(+)=(M+H)(+)
反応図式5に従って調製される。
反応図式1に従って調製される。
MS−ES−:469(−)=(M−H)(−)
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):2.16(s,3H);4.70(s,2H);6.97(d,J=5.0Hz,1H);7.40(d,J=9.0Hz,1H);7.47−7.54(m,2H);8.04(d,J=9.0Hz,1H);8.41(d,J=5.0Hz,1H);8.48−8.54(m,2H);9.86(s,1H);10.15(ブロードm,1H);10.85(ブロードm,1H);12.35(s,1H)。
2−エトキシ−5−トリフルオロメチルフェニルアミンを、実施例5に記載した1−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレアの調製に従って、2−(4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと反応させる。精製した後、1−(2−エトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレアのベージュ色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
MS−ES−:449(−)=(M−H)(−)
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):1.28(s,12H);1.45(t,J=7.0Hz,3H);4.25(q,J=7.0Hz,2H);7.18(d,J=8.5Hz,1H);7.30(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.50(d,J=8.5Hz,2H);7.61(d,J=8.5Hz,2H);8.37(s,1H);8.55(d,J=2.5Hz,1H);9.66(s,1H)。
1−(2−エトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレアを、スズキ反応によって、実施例6の調製に従って、4−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−3−イルアミンとカップリングさせる。1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−エトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
IRスペクトル(KBr):3369;1672;1601;1542;1445;1315;1271;1210;1134;1043及び822cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):1.47(t,J=7.0Hz,3H);4.27(q,J=7.0Hz,2H);4.59(ブロードs,2H);6.91(d,J=5.0Hz,1H);7.21(d,J=8.5Hz,1H);7.31(ブロードd,J=8.5Hz,1H);7.55(d,J=8.5Hz,2H);7.68(d,J=8.5Hz,2H);8.36(d,J=5.0Hz,1H);8.44(s,1H);8.58(ブロードs,1H);9.78(s,1H);12.25(s,1H)。
20℃の150mLのテトラヒドロフラン中の、1.45gの4−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニルアミン、1.86mLのトリエチルアミン及び162mgの4−ジメチルアミノピリジンの溶液に、1gの1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチルベンゼンを添加する。この反応物を60℃で3時間30分間撹拌し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。残渣を、水とジクロロメタンとの混合物の中に入れる。有機相を1N HCl溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で乾固まで濃縮する。2.13gの1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレアの白色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):1.28(s,12H);2.27(s,3H);6.81(m,1H);7.10(dd,J=8.5及び11.5Hz,1H);7.47(d,J=8.5Hz,2H);7.60(d,J=8.5Hz,2H);7.98(dd,J=2.0及び8.0Hz,1H);8.51(d,J=2.5Hz,1H);9.21(s,1H)。
1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレアを、スズキ反応によって、実施例3の調製のためのものと同様のプロトコルに従って、4−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−3−イルアミンとカップリングさせる。1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
MS−ES−:375(−)=(M−H)(−)
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):2.28(s,3H);4.57(s,2H);6.82(m,1H);6.91(d,J=5.0Hz,1H);7.11(dd,J=8.5及び11.5Hz,1H);7.54(d,J=8.5Hz,2H);7.65(d,J=8.5Hz,2H);7.99(ブロードd,J=7.5Hz,1H);8.37(d,J=5.0Hz,1H);8.56(ブロードs,1H);9.29(s,1H);12.25(s,1H)。
反応図式6に従って調製される。
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):4.57(ブロードs,2H);5.47(ブロードs,2H);6.71(d,J=8.5Hz,2H);6.80(d,J=5.0Hz,1H);7.28(d,J=8.5Hz,2H);8.28(d,J=5.0Hz,1H);12.1(ブロードs,1H)。
反応図式6に従って調製される。
MS−IE:m/z372:[M+.],m/z121:C8H10N+(ベースピーク)。
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):1.28(s,9H);3.87(s,3H);4.59(s,2H);6.90(d,J=5.5Hz,1H);6.92(d,J=8.5Hz,1H);6.97(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.53(d,J=8.5Hz,2H);7.68(d,J=8.5Hz,2H);8.28(m,2H);8.37(d,J=5.5Hz,1H);9.58(s,1H);12.25(ブロードs,1H)。
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):2.38(s,3H);4.58(ブロードs,2H);6.90(d,J=5.5Hz,1H);7.35(d,J=8.5Hz,1H);7.53(m,3H);7.68(d,J=8.5Hz,2H);7.96(d,J=2.5Hz,1H);8.38(d,J=5.5Hz,1H);9.06(s,1H);9.09(s,1H);12.25(ブロードs,1H)。
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):2.28(s,3H);4.58(ブロードs,2H);6.90(d,J=5.5Hz,1H);7.18−7.29(m,2H);7.53(d,J=8.5Hz,2H);7.66(d,J=8.5Hz,2H);7.72(ブロードs,1H);8.38(d,J=5.5Hz,1H);8.92(s,1H);9.02(s,1H);12.25(ブロードs,1H)。
保持時間DAD−TIC:3.5分
保持時間DAD−TIC:2.93分
保持時間DAD−TIC:3.24分
保持時間DAD−TIC:3.62分
保持時間DAD−TIC:3.44分
保持時間DAD−TIC:3.4分
保持時間DAD−TIC:
50mLのオキシ塩化リン中の5.0gの市販の4−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリルの溶液を、19時間還流させる。冷却した後、反応媒体を、水と氷との混合物の中に注ぐ。生成した沈殿を濾別し、濾液を、90/10酢酸エチル/メタノール溶液で2回抽出する。一緒にした有機相及び沈殿を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、6.76gの黄色みを帯びた粉末を得る。この粗製生成物を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(酢酸エチル/シクロヘキサン中の5/95→10/90勾配)で精製して、2.08gの2,4−ジクロロニコチノニトリルの白色粉末を得る。
IRスペクトル(KBr):3072;2236;1559;1539;1445;1368;1220;1197;1069;859;818;791及び416cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO,ppmでのδ):7.92(d,J=5.5Hz,1H);8.67(d,J=5.5Hz,1H)。
25.5mLのジオキサン中の519mgの2,4−ジクロロニコチノニトリルの溶液に、782mgの(4−boc−アミノフェニル)ボロン酸、8.5mLの水中の693mgの重炭酸ナトリウム及び347mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加する。この懸濁液を、アルゴン下で100℃で2時間攪拌する。冷却した後、この反応混合物を水の中に注ぎ、90/10酢酸エチル/メタノール溶液で3回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。1.58gの粗製生成物を、60Å SiO2 32から63μmの予備充填したバイオテージKP−Silカラム(溶液A/ジクロロメタン中の0.5/99.5から1/99までの勾配:溶液A=38/17/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液)でクロマトグラフィー処理する。797mgの[4−(4−クロロ−3−シアノピリド−2−イル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステルが得られ、この特性は下記の通りである。
IRスペクトル(CCI4):3343;2981;2230;1741;1524;1501;1411;1392;1368;1316;1220;1155;1050及び844cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO,ppmでのδ):1,50(s,9H);7.62(d,J=9.0Hz,2H);7.78−7.84(m,3H);8.83(d,J=5.5Hz,1H);9.67(s,1H)。
20mLのジクロロメタン中の3.40gの[4−(4−クロロ−3−シアノピリド−2−イル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステルの溶液に、5.5mLのトリフルオロ酢酸を添加する。この溶液を20℃で26時間攪拌する。この溶液を減圧下で乾固まで濃縮する。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液の中に入れ、ジクロロメタンで3回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗浄する。1.678gの2−(4−アミノフェニル)−4−クロロニコチノニトリルの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
IRスペクトル(KBr):3402;3339;3230;2223;1608;1555;1538;1520;1432;1388;1180;1066;825及び607cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO,ppmでのδ):5.76(ブロードs,2H);6.67(d,J=8.5Hz,2H);7.63(d,J=5.5Hz,1H);7.68(d,J=8.5Hz,2H);8.73(d,J=5.5Hz,1H)。
反応図式7に従って調製される。
IRスペクトル(KBr):3379;2231;1687;1598;1550;1413;1315;1219;1185;1116及び810cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):2.28(s,3H);6.82(m,1H);7.12(dd,J=8.5及び11.5Hz,1H);7.64(d,J=8.5Hz,2H);7.81(d,J=5.5Hz,1H);7.87(d,J=8.5Hz,2H);7.99(ブロードd,J=8.0Hz,1H);8.60(ブロードs,1H);8.84(d,J=5.5Hz,1H);9.38(s,1H)。
反応図式7に従って調製される。
MS−ES−:375(−)=(M−H)(−)
IRスペクトル(KBr):3379;2212;1700;1599;1551;1440;1314;1257;1221;1187及び816cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):2.28(s,3H);4.52(s,2H);6.81(m,1H);7.06(d,J=6.0Hz,1H);7.11(dd,J=8.5及び11.5Hz,1H);7.57(d,J=8.5Hz,2H);7.71(d,J=8.5Hz,2H);8.00(ブロードd,J=8.0Hz,1H);8.24(ブロードs,1H);8.27(d,J=6.0Hz,1H);8.57(ブロードs,1H);9.32(s,1H)。
反応図式7に従って調製される。
MS−ES+:377(+)=(M+H)(+)
IRスペクトル(KBr):3351;1696;1605;1544;1313;1257;1221;1181;1045及び808cm−1
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):2.28(s,3H);4.73(s,2H);6.82(m,1H);7.12(dd,J=8.5及び11.5Hz,1H);7.19(d,J=6.0Hz,1H);7.59−7.67(m,4H);8.01(dd,J=2.5及び8.0Hz,1H);8.21(d,J=6.0Hz,1H);8.55(d,J=2.5Hz,1H);9.26(s,1H);12.1(ブロードs,1H)。
反応図式7に従って調製される。
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):3.74(s,3H);3.88(s,3H);6.50(dd,J=2.5及び9.0Hz,1H);6.63(d,J=2.5Hz,1H);7.62(d,J=8.5Hz,2H);7.80(d,J=5.5Hz,1H);7.85(d,J=8.5Hz,2H);7.94(d,J=9.0Hz,1H);8.12(s,1H);8.84(d,J=5.5Hz,1H);9.49(s,1H)。
反応図式7に従って調製される。
IRスペクトル(KBr):1603;1526;1452;1210;1180;1157;1035及び824cm−1
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):3.74(s,3H);3.87(s,3H);4.74(ブロードs,2H);6.50(dd,J=2.5及び9.0Hz,1H);6.63(d,J=2.5Hz,1H);7.18(d,J=6.0Hz,1H);7.61(ブロードs,4H);7.95(d,J=9.0Hz,1H);8.09(s,1H);8.20(d,J=6.0Hz,1H);9.39(ブロードs,1H);12.1(ブロードm,1H)。
JK33913−110−1
m.p.=181°C(ケフラー)
IRスペクトル(KBr):3333;2958;1678;1604;1525;1487;1421;1315;1249;1216;1177;1143;1042;842及び807cm−1
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):1.27(s,9H);3.87(s,3H);4.73(ブロードs,2H);6.92(d,J=8.5Hz,1H);6.97(dd,J=2.0及び8.5Hz,1H);7.19(d,J=6.0Hz,1H);7.63(s,4H);8.21(d,J=6.0Hz,1H);8.25(s,1H);8.29(d,J=2.5Hz,1H);9.51(s,1H);12.1(ブロードs,1H)。
IRスペクトル(KBr):3413;1679;1621;1549;1210;1136;842;803及び724cm−1トリフルオロ酢酸を含有する
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):2.16(s,3H);2.20(s,3H);4.74(ブロードs,2H);7.04(d,J=8.0Hz,1H);7.18(d,J=6.0Hz,1H);7.20(部分的にマスクしたd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.26(d,J=2.5Hz,1H);7.62(s,4H);8.21(d,J=6.0Hz,1H);8.60(s,1H);8.87(s,1H);12.15(s,1H)。
IRスペクトル(KBr):3393;3319;3226;3112;1678;1621;1552;1529;1505;1319;1206;1186;1134;1054;839;802及び723cm−1トリフルオロ酢酸を含有する
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):2.38(q,J=2.0Hz,3H);4.74(ブロードs,2H);7.19(d,J=6.0Hz,1H);7.35(d,J=8.5Hz,1H);7.53(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.64(s,4H);7.96(d,J=2.5Hz,1H);8.21(d,J=6.0Hz,1H);8.96(s,1H);9.00(s,1H);12.15(s,1H)。
m.p.=187°C(ケフラー)
IRスペクトル(KBr):3372;1718;1606;1534;1442;1313;1208;1179;862;796及び727cm−1
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):4.74(ブロードs,2H);6.84(m,1H);7.20(d,J=6.0Hz,1H);7.31(ddd,J=5.5−9.0及び11.0Hz,1H);7.61−7.68(m,4H);8.07(ddd,J=3.0−6.5及び11.0Hz,1H);8.21(d,J=6.0Hz,1H);8.87(ブロードs,1H);9.36(s,1H);12.15(ブロードs,1H)。
IRスペクトル(KBr):3406;3323;3110;1675;1621;1592;1528;1498;1210;1185;1139;839;803及び724cm−1トリフルオロ酢酸を含有する
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):2.27(s,3H);4.74(ブロードs,2H);7.19(d,J=5.5Hz,1H);7.21(dd,J=2.0及び8.5Hz,1H);7.25(d,J=2.0Hz,1H);7.63(s,4H);7.72(d,J=2.5Hz,1H);8.21(d,J=5.5Hz,1H);8.88(s,1H);8.96(s,1H);12.15(s,1H)。
m.p.=>265°C(ケフラー)
IRスペクトル(KBr):3287;1639;1604;1539;1452;1312;1217;1156;1109;1046;846及び809cm−1
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):2.24(s,3H);4.74(ブロードs,2H);6.76(dt,J=3.0及び8.5Hz,1H);7.19(d,J=6.0Hz,1H);7.20(部分的にマスクしたm,1H);7.64(s,4H);7.86(dd,J=3.0及び12.0Hz,1H);8.15(ブロードs,1H);8.21(d,J=6.0Hz,1H);9.40(ブロードs,1H);12.15(ブロードs,1H)。
反応図式8に従って調製される。
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO,ppmでのδ):8.02(d,J=9.0Hz,2H);8.43(d,J=9.0Hz,2H);8.91(s,1H);9.09(s,1H)。
反応図式8に従って調製される。
LC−MS:456(+)=(M+H)(+)
454(−)=(M−H)(−)
反応図式8に従って調製される。
1H NMRスペクトル(400Mhz,(CD3)2SO,ppmでのδ):1.45(ブロードs,18H);5.61(s,2H);6.71(d,J=9.0Hz,2H);7.31(d,J=9.0Hz,2H);8.55(ブロードs,1H);8.64(s,1H);10.05(ブロードm,1H)。
反応図式8に従って調製される。
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO,ppmでのδ):1,4−1.55(ブロードs,18H);3.99(s,3H);7.22(d,J=8.5Hz,1H);7.34(dd,J=2.0及び8.5Hz,1H);7.58(d,J=9.0Hz,2H);7.69(d,J=9.0Hz,2H);8.57(d,J=2.0Hz,1H);8.65(s,1H);8.69(ブロードs,1H);8.72(s,1H);9.78(s,1H);10.08(ブロードm,1H)。
反応図式8に従って調製される。
MS−EI:176(ベースピーク)=C8H6F3O+;442=[M+.]
IRスペクトル(KBr):3342;1696;1609;1538;1491;1447;1314;1270;1215;1177;1135;1024;837及び622cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO,ppmでのδ):3.99(s,3H);4.61(s,2H);7.22(d,J=8.5Hz,1H);7.33(ブロードd,J=8.5Hz,1H);7.50(d,J=8.5Hz,2H);7.64(d,J=8.5Hz,2H);7.93(s,1H);8.58(ブロードs,2H);8.74(s,1H);9.61(s,1H);12,25(s,1H)。
反応図式6及び8に従って調製される。
IRスペクトル(KBr):3354;1697;1597;1542;1431;1319;1279;1205;1122;821及び767cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2SO,ppmでのδ):3.80(s,3H);4.59(s,2H);6.90(d,J=5.5Hz,1H);6.92(d,J=8.5Hz,1H);7.51(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.54(d,J=8.5Hz,2H);7.67(d,J=8.5Hz,2H);8.38(d,J=5.5Hz,1H);8.40(s,1H);8.79(d,J=2.5Hz,1H);9.60(s,1H);10.6(非常にブロードm,1H);12.25(ブロードs,1H)。
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO−d6,ppmでのδ):4.59(s,2H);6.90(d,J=5.5Hz,1H);7.00(d,J=8.5Hz,1H);7.18(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.54(d,J=8.5Hz,2H);7.66(d,J=8.5Hz,2H);8.37(d,J=5.5Hz,1H);8.51(m,2H);9.64(s,1H);10.7(非常にブロードm,1H);12.25(ブロードs,1H)。
1.FAK
FAKへの化合物の阻害性活性は、時間分解蛍光試験(HTRF)を使用して、酵素の自己リン酸化の阻害を測定することによって決定する。
化合物の阻害性効果は、シンチレーション技術により、酵素KDRによる基質のリン酸化のインビトロ試験で決定される(96ウエルプレート、NEN)。
細胞内ドメイン776−1124のアミノ酸に対応するヒトTie2のコーディング配列を、モデルとしてヒト胎盤から単離されたcDNAを使用して、PCRによって発生させた。この配列を、GST融合タンパク質の形で、pFastBacGTバキュロウイルス発現ベクターの中に導入した。
Claims (29)
- 下記の式(I)に相当する生成物
1)A及びArは、独立して、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
2)Lは、結合、CO、NH、CO−NH、NH−CO、NH−SO、NH−SO2、SO2NH、NH−CH2、CH2−NH、CH2−CO−NH、NH−CO−CH2、NH−CH2−CO、CO−CH2−NH、NH−CO−NH、NH−CS−NH、NH−CO−O、O−CO−NHからなる群から選択され、
3)X、Y及びZの中からの1個は、N及びNOから選択され、およびZ、Y及びXの中からの2個の他のものは、C(R5)及びC(R6)であり、
4)R5及びR6は、独立して、H、ハロゲン、R2、CN、O(R2)、OC(O)(R2)、OC(O)N(R2)(R3)、OS(O2)(R2)、N(R2)(R3)、N=C(R2)(R3)、N(R2)C(O)(R3)、N(R2)C(O)O(R3)、N(R4)C(O)N(R2)(R3)、N(R4)C(S)N(R2)(R3)、N(R2)S(O2)(R3)、C(O)(R2)、C(O)O(R2)、C(O)N(R2)(R3)、C(=N(R3))(R2)、C(=N(OR3))(R2)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O2)(R2)、S(O2)O(R2)、S(O2)N(R2)(R3)(それぞれのR2、R3及びR4は、独立して、H、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アルキレン、置換アルキレン、置換アルキニルからなる群から選択され、R2及びR3は、一緒に結合して、O、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する4から8員環を形成することができる)からなる群から選択される]。 - R11が、H、F、Cl、メチル、NH2、OCF3及びCONH2からなる群から選択されることを特徴とする、請求項2又は請求項3に記載の生成物。
- X1、X2、X3及びX4がC−R11であり、およびR11がHであることを特徴とする、請求項2に記載の生成物。
- R5及びR6が、独立して、H、ハロゲン、OMe及びメチルから選択されることを特徴とする、請求項1又は請求項2に記載の生成物。
- R5及びR6が、H及びFから選択されることを特徴とする、請求項5に記載の生成物。
- L−Aが、NH−CO−NH−A及びNH−SO2−Aから選択されることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の生成物。
- L−AがNH−CO−NH−Aであることを特徴とする、請求項7に記載の生成物。
- Aが、場合により置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の生成物。
- Aが、場合により置換された、フェニル、ピラゾリル及びイソオキサゾリルから選択されることを特徴とする、請求項9に記載の生成物。
- Aが、それぞれ、(C1−C3)アルキル、ハロゲン及びO−(C1−C3)アルキルから選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C2−C6)アルキレン、(C2−C6)アルキニル、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、O−(C1−C6)アルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−(C1−C6)アルキル、S−アリール及びS−ヘテロアリールからなる第一群から選択される置換基によって置換されていることを特徴とする、請求項7から10のいずれか一項に記載の生成物。
- Aが、F、Cl、Br、I、OH、SH、SO3M、COOM、CN、NO2、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(C1−C3)アルキル−OH、(C1−C3)アルキル−N(R8)(R9)、(C1−C3)アルキル−(R10)、(C1−C3)アルキル−COOH及びN(R8)(R9)(R8及びR9は、独立して、H、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキル−OH、(C1−C3)アルキル−NH2、(C1−C3)アルキル−COOM、(C1−C3)アルキル−SO3Mから選択され、R8及びR9が、同時にH以外であるとき、これらは結合して、O、N及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する5から7員環を形成することができ、Mは、H又はLi、Na及びKから選択されるアルカリ金属のカチオンであり、およびR10は、H又は2から7個の炭素原子並びにN、O及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された非芳香族複素環である)からなる第二群から選択される置換基によって置換されていることを特徴とする、請求項7から11のいずれか一項に記載の生成物。
- Aが、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)ハロアルキル、O−(C1−C4)アルキル、S−(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)ハロアルキル又はS−(C1−C4)ハロアルキルによって置換された、フェニル又はイソオキサゾリルであることを特徴とする、請求項7から12のいずれか一項に記載の生成物。
- Aが、同一又は異なっていてよい、それぞれ、(C1−C3)アルキル、ハロゲン、O−(C1−C3)アルキルから選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている、F、Cl、Br、I、OH、SH、SO3M、COOM、CN、NO2、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(C1−C3)アルキル−OH、(C1−C3)アルキル−N(R8)(R9)、(C1−C3)アルキル−(R10)、(C1−C3)アルキル−COOH、N(R8)(R9)、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルキレン、(C2−C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、O−(C1−C6)アルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−(C1−C6)アルキル、S−アリール及びS−ヘテロアリール(式中、R8及びR9は、独立して、H、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキル−OH、(C1−C3)アルキル−NH2、(C1−C3)アルキル−COOM、(C1−C3)アルキル−SO3Mから選択され、R8及びR9が、同時にH以外であるとき、これらは結合して、O、N及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する5から7員環を形成することができ、Mは、H又はLi、Na及びKから選択されるアルカリ金属のカチオンであり、およびR10は、H又は2から7個の炭素原子並びにN、O及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された非芳香族複素環である)からなる群から独立して選択される、1個以上の置換基によって置換されていることを特徴とする、請求項7から15のいずれか一項に記載の生成物。
- Aが、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル又は2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニルであることを特徴とする、請求項13に記載の生成物。
- 1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[5−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)ピリド−2−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[5−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)ピリド−2−イル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メチルカルボニルアミノ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[5−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)ピリド−2−イル]−3−(2−メチルカルボニルアミノ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−エトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ウレア、
3−{3−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]ウレイド}−4−メトキシ安息香酸、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3,4−ジメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−tert−ブチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−メチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−エチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−クロロフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−エトキシフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)ウレア、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリド−4−イル)フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド
から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の生成物。 - 1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[5−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)ピリド−2−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(フェニル)ウレア、
1−[5−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)ピリド−2−イル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メチルカルボニルアミノ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2,4−ジメトキシフェニル)ウレア、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−tert−ブチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3,4−ジメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−メチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2,5−ジフルオロフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メチル−5−フルオロフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2,4−ジメトキシ−5−クロロフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルスルファニルフェニル)ウレア
から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の生成物。 - 1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
1−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリド−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリド−4−イル)フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド
から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の生成物。 - 1)キラル形である又は
2)ラセミ形である又は
3)1種の立体異性体に富んでいる又は
4)1種のエナンチオマーに富んでおり、
および場合により塩化されていることを特徴とする、請求項1から20のいずれか一項に記載の生成物。 - 請求項1から21のいずれか一項に記載の式(I)の生成物若しくはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩又は式(I)の生成物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
- 医薬的に許容される賦形剤と組合せて、請求項1から22のいずれか一項に記載の生成物を含む薬学的組成物。
- キナーゼによって触媒作用される反応を阻害するための薬剤としての、請求項1から21のいずれか一項に記載の生成物の使用。
- キナーゼが、FAK、KDR及びTie2から選択されることを特徴とする、請求項24に記載の生成物の使用。
- 病理学的状態を治療するために有用である薬物の製造のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の生成物の使用。
- 病理学的状態が癌であることを特徴とする、請求項26に記載の使用。
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