JP5128475B2 - ７−置換アザ−インダゾール、これらを含む組成物、これらの製造方法および使用 - Google Patents

７−置換アザ−インダゾール、これらを含む組成物、これらの製造方法および使用 Download PDF

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Description

本発明は、特に新規な化学物質、特に新規な７−置換アザインダゾール、これらを含む組成物、および薬剤としてのこれらの使用に関する。
より特に、本発明は、タンパク質、特にキナーゼ、の活性を調節することにより抗癌活性を発揮する、新規な特定の７−置換アザインダゾールに関する。
これまでに、化学療法に使用される市販の化合物の大部分は、副作用および患者の耐容性について無視することのできない問題を呈している。これら副作用は、使用される薬剤が、正常細胞に対してではなく癌細胞に対して選択的に作用する限り、限定的である可能性がある。したがって、化学療法の副作用を抑制するための解決策の１つは、代謝経路または（主として癌細胞において発現され、正常細胞においては、ほとんどもしくはまったく発現されることのない）これらの経路を構成する要素に作用する薬剤の使用からなることができる。
プロテインキナーゼは、チロシン、セリンもしくはトレオニン残基など、特定のタンパク質残基の水酸基のリン酸化を触媒する酵素ファミリーである。このようなリン酸化はタンパク質の機能を大きく改変する可能性がある。したがって、プロテインキナーゼは、特に代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞移動もしくは細胞生存を含む多種多様な細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。プロテインキナーゼの活性が関連する種々の細胞機能の中で、ある種のプロセスは癌性疾患および他の疾患を治療するための格好の標的となる。
したがって、本発明の目的の１つは、特にキナーゼに対して作用することにより、抗癌活性を有する組成物を提供することである。活性の調節が所望されるキナーゼの中でも、ＦＡＫ、ＫＤＲおよびＴｉｅ２が好ましい。
これらの生成物は、下記の式（Ｉ）
Figure 0005128475
 ［式中、
１）ＡおよびＡｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
２）Ｌは、ＮＨ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２およびＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され；
３）Ｘは、ＮまたはＮＯであり；
４）Ｒ３は、ＨおよびＮＨＭＲ''３（Ｍは、結合、ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＳ、ＣＳ−ＮＨおよびＳＯ２からなる群から選択され、Ｒ''３は、Ｈ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；
５）Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＯＲ''４、Ｎ（Ｒ''５）（Ｒ''６）、ＣＯＮ（Ｒ''５）（Ｒ''６）（Ｒ''４は、Ｈ、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキルから選択され、Ｒ''５およびＲ''６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、さもなければＲ''５およびＲ''６は、場合によって置換された、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員の飽和環を形成するように互いに結合している。）からなる群から選択され；
６）Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ'２、ＣＮ、Ｏ（Ｒ'２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ'２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'２）（Ｒ'３）、ＯＳ（Ｏ２）（Ｒ'２）、Ｎ（Ｒ'２）（Ｒ'３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ'２）（Ｒ'３）、Ｎ（Ｒ'２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ'３）、Ｎ（Ｒ'２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ'３）、Ｎ（Ｒ'４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'２）（Ｒ'３）、Ｎ（Ｒ'４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'２）（Ｒ'３）、Ｎ（Ｒ'２）Ｓ（Ｏ２）（Ｒ'３）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ'２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ'２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'２）（Ｒ'３）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ'３））（Ｒ'２）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ'３））（Ｒ'２）、Ｓ（Ｒ'２）、Ｓ（Ｏ）（Ｒ'２）、Ｓ（Ｏ２）（Ｒ'２）、Ｓ（Ｏ２）Ｏ（Ｒ'２）、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ'２）（Ｒ'３）（Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｒ'２およびＲ'３はＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む環を形成するように互いに結合していてよい。）からなる群から選択され；
但し、ＸがＮであり、Ｒ３がＮＨ２であり、ＡｒおよびＡが非置換フェニルであり、ＬがＡｒに対してパラ位で結合しているＮＨＣＯであり、Ｒ５がＨであるとき、Ｒ４は、フェニル、ｏ−クロロフェニル、シンナミル、α−フルフリル、ｏ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メチルチオフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−フェノキシフェニルから選択されないことを条件とし、ＸがＮであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ａｒ−Ｌ−Ａが基
Figure 0005128475
 であるとき、Ｒ３は、アミノ、アセチルアミノ、［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ、（２−メチルプロパノイル）アミノ、−（シクロペンチルカルボニル）アミノ、プロパノイルアミノ、［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ、｛［４−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ、（２−チエニルカルボニル）アミノ、（メチルスルホニル）アミノ、−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ、（エチルスルホニル）アミノ、（プロピルスルホニル）アミノ、（３−チエニルスルホニル）アミノ、［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］アミノ、（２−チエニルスルホニル）アミノおよび（１−メチルエチル）アミノから選択されないことを条件とする。］
に相当する。
好ましい式（Ｉ）の生成物は、下記の定義に相当する。
Figure 0005128475
 式中、 １）ＡおよびＡｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルおよび置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
２）Ｌは、ＮＨ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２およびＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され；
３）ＸはＮであり；
４）Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２およびＮＨＣＯＲ''３（Ｒ''３は、Ｈ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。）から選択され；
５）Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＣＯＮ（Ｒ''５）（Ｒ''６）（式中Ｒ''５およびＲ''６はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、さもなければＲ''５およびＲ''６は、場合によって置換された、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員の飽和環を形成するように互いに結合している。）からなる群から選択され；
６）Ｒ５はＨである。
式（Ｉ）の生成物において、Ａｒは、場合によって置換された、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルから選択され、さもなければＡｒは、チアゾリリルであり、さもなければＡｒ−Ｌ−Ａｒは、
Figure 0005128475
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＮおよびＣ−Ｒ'５（Ｒ'５はＲ５と同一の定義を有する。）から独立して選択される。）
である。
好ましいＬ−Ａ置換基は、有利にはＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＡおよびＮＨ−ＳＯ２−Ａから選択される。特に有効なＬ−Ａの組合せは、Ｌ−ＡがＮＨＣＯＮＨ−Ａであるときに得られる。
本発明の生成物は、好ましくは、場合によって置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択されるＡ置換基を有する。
より好ましくは、Ａは、場合によって置換された、フェニル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルから選択される。
Ａ置換基は、非常に有利には、ハロゲン、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール（これらのそれぞれは、（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される１つもしくは複数の置換基でそれぞれ場合によって置換されている。）からなる群から選択される第１の置換基により置換されている。
Ａ置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ８およびＲ９はＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣＯＯＭ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＳＯ３Ｍであり（Ｒ８およびＲ９が同時にＨとは異なるとき、Ｒ８およびＲ９は１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の環を形成するように結合していてよく、ＭはＨでありもしくはＬｉ、ＮａおよびＫから選択されるアルカリ金属のカチオンである。）、Ｒ１０はＨでありもしくは２から７個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、場合によって置換された非芳香族複素環である。）からなる群から選択される第２の置換基により置換されている。
Ａ置換基は、特に好ましくは、フェニル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルから選択され、前記Ａ置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていることが可能である。Ａが二置換であるとき、Ａの２つの置換基はＯ、ＮおよびＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む５から７員の環を形成することができる。
Ｒ４置換基は、有利には、Ｈでありおよび上記に定義のＲ''５およびＲ''６を有するＣＯＮ（Ｒ''５）（Ｒ''６）から選択される。
本発明の生成物は：
ａ）非キラル形態、もしくは
ｂ）ラセミ形態、もしくは
ｃ）立体異性体に富んだ形態、もしくは
ｄ）エナンチオマーに富んだ形態；
であってよく、および、場合によって塩にされていてよい。
本発明の生成物は、病的状態、特に癌の治療に使用される薬剤を製造するために使用されてよい。本発明の主題は、式（Ｉ）の生成物、もしくはこの化合物と医薬として許容できる酸との付加塩、または式（Ｉ）の生成物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤である。
本発明はまた、選択された投与方法に従う、本発明生成物を、医薬として許容できる賦形剤との組合せで含む医薬組成物にも関する。この医薬組成物は、固体もしくは液体の形態またはリポソームの形態であってよい。
固体組成物の中で、パウダー、ゼラチンカプセルおよび錠剤を挙げることができる。経口形態の中には、胃の酸性媒体に対する防御がなされた固体形態もまた含まれ得る。固体形態に使用される担体は特に、リン酸塩もしくは炭酸塩などの無機担体、またはラクトース、セルロース、デンプンもしくはポリマーなどの有機担体からなる。液体形態は、溶液、懸濁液もしくは分散液からなる。液体形態は、分散担体として、水もしくは有機溶媒（エタノール、ＮＭＰなど）、または界面活性剤と溶媒の混合物もしくは錯化剤と溶媒の混合物を含む。
液体形態は、好ましくは注射可能であり、結果として、このような使用に許容できる処方を有する。
注射による許容できる投与の経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内および皮下経路であり、静脈内経路が、通常好ましい。
本発明の化合物の投与量は、患者に対する投与の経路および患者の状態に応じて、医師により調節される。
本発明の化合物は、その低毒性、およびその薬理学的および生物学的特性により、相当な程度の血管新生を有するもしくは転位を誘導する、最終的にリンパ腫および白血病タイプである、いかなる癌腫の治療にも応用される。
これらの化合物は、単独で、または適切な化学療法もしくは放射線療法との組合せで、および／もしくは、ＶＥＧＦ阻害剤もしくはＦＧＦ阻害剤など、血管新生抑制性を有する他の化合物との組合せで、治療の選択に相当する。したがって、一般式（Ｉ）の生成物は、生成物が単独でまたは他の活性成分、特に細胞傷害性、細胞増殖抑制性、血管新生抑制性もしくは転移抑制性物質などの抗癌剤との組合せで投与されることを特徴とする、病的状態の治療または予防のために特に使用される。
したがって本発明の化合物は、単独でもしくは他の抗癌剤との混合物として投与されることができる。可能な組合せの中で：
アルキル化剤、特にシクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド、クロルアンブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ステプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン；
プラチナ誘導体、特にシスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチンなど；
抗生物質、特にブレオマイシン、ミトマイシンもしくはダクチノマイシンなど；
微小管阻害剤、特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンオレルビン、タキソイド（パクリタクセルおよびドセタクセル）；
アントラサイクリン系薬剤、特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンもしくはロソキサントロン；
Ｉ型およびＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデックスなど；
５−フルオロウラシル、ＵＦＴもしくはフロクリジンなどのフルオロピリミジン；
シチジン類似体、例えば５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリンもしくは６−チオグアニンなど；
ペントスタチン、シタラビンもしくはリン酸フルダラビンなどのアデノシン類似体；
メトトレキセートおよびフォリン酸；
種々の酵素および化合物、例えばＬ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミフォスチン、ヘルセプチン、およびまた、エストロゲンホルモンおよびアンドロゲンホルモンなど；
腫瘍血流遮断剤、例えばコンブレタスタチン誘導体、例えばＣＡ４Ｐ、カルコンもしくはコルチシン、例えばＺＤ６１２６、およびこれらのプロドラッグ；
血管新生抑制剤、例えばベバシズマブ、ソラフェニブもしくはリンゴ酸スニチニブ；
イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブなどの他のチロシンキナーゼを阻害する治療剤、
を挙げることができる。
本発明の化合物をもう１つの療法もしくは放射線療法と組み合わせるとき、これらの療法は同時に、別個にもしくは逐次的に実施することができる。この療法は、治療しようとする疾患に応じて医師により調節される。
本発明の生成物は、１つまたは複数のキナーゼにより触媒される反応を阻害するための薬剤として使用される。本発明の生成物が阻害剤として特に有用であるキナーゼは、ＦＡＫ、ＫＤＲおよびＴｉｅ２である。
これらのキナーゼが選択される理由を下記に述べる。
ＦＡＫ
ＦＡＫは、インテグリンによって伝達されるシグナルの伝達に重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼであり、ヘテロダイマー型細胞接着レセプターのファミリーである。ＦＡＫおよびインテグリンは、付着版と呼ばれる膜周囲構造中に位置している。多くの細胞タイプにおいて、ＦＡＫの活性化およびそれによるチロシン残基に対するリン酸化、特にそれによるチロシン３９７に対する自己リン酸化もまた、インテグリンとその細胞外リガンドとの結合に依存し、したがって細胞接着の間に誘導される［Ｋｏｒｎｂｅｒｇ Ｌ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（３３）：２３４３９〜４４２頁（１９９２年）］。ＦＡＫのチロシン３９７に対する自己リン酸化は、もう１つのチロシンキナーゼ、ＳｒｃのＳＨ２ドメインを介しての結合部位を提示する［Ｓｃｈａｌｌｅｒ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：１６８０〜１６８８頁、１９９４年；Ｘｉｎｇ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：４１３〜４２１頁、１９９４年］。このときＳｒｃは、チロシン９２５に対してＦＡＫをリン酸化することができ、したがってＧｒｂ２アダプタータンパク質をリクルートし、ある種の細胞においては、細胞増殖の制御に関与するｒａｓおよびＭＡＰキナーゼ経路の活性化を誘導する［Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ他、Ｎａｔｕｒｅ；３７２：７８６〜７９１頁、１９９４年；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ他、Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７１：４３５〜４７８頁、１９９９年；ＳｃｈｌａｅｐｆｅｒおよびＨｕｎｔｅｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１３１８９〜１３１９５頁（１９９７年）］。ＦＡＫの活性化はまた、ｊｕｎ ＮＨ２−末端キナーゼ（ＪＮＫ）シグナル伝達経路をも誘導し、細胞サイクルのＧ１フェーズへの細胞進行をもたらす［Ｏｋｔａｙ他、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４５：１４６１〜１４６９頁、１９９９年］。ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）もまたチロシン３９７においてＦＡＫと結合し、この相互作用はＰＩ３−キナーゼの活性化にとって必要である可能性がある［ＣｈｅｎおよびＧｕａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９１：１０１４８〜１０１５２頁、１９９４年；Ｌｉｎｇ他、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７３：５３３〜５４４頁、１９９９年］。ＦＡＫ／Ｓｒｃ複合体は、線維芽細胞においてパキシリンおよびｐ１３０ＣＡＳなどの種々の基質をリン酸化する［Ｖｕｏｒｉ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６：２６０６〜２６１３頁、１９９６年］。
多くの研究の結果が、ＦＡＫ阻害剤は癌の治療に有用である可能性があることを立証している。研究は、ＦＡＫがインビトロでの細胞増殖および／または生存において重要な役割を果たしている可能性があることを示唆している。例えば、一部の著者は、ＣＨＯ細胞において、ｐ１２５ＦＡＫの過剰発現が、Ｇ１からＳへの移行の加速を引き起こすことを示し、ｐ１２５ＦＡＫは細胞増殖を促進することを示唆している［Ｚｈａｏ Ｊ．−Ｈ他、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４３：１９９７〜２００８頁、１９９８年］。他の著者は、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した腫瘍細胞がその接着性を失い、および、アポトーシスに至ることを示している（Ｘｕ他、Ｃｅｌｌ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．４：４１３〜４１８頁、１９９６年）。ＦＡＫが、インビトロで細胞移動を促進することもまた示されている。したがって、ＦＡＫ発現が不十分な線維芽細胞（ＦＡＫ《ノックアウト》マウス）は、丸みを帯びた形態および走化性シグナルに応答した細胞移動の不全を示し、これらの不全はＦＡＫの再発現により除去される［ＤＪ．Ｓｉｅｇ他、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １１２：２６７７〜９１頁、１９９９年］。ＦＡＫ（ＦＲＮＫ）のＣ−末端ドメインの過剰発現は、接着細胞の伸張を阻害し、インビトロでの細胞移動を低減する［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ａ．およびＰａｒｓｏｎｓ Ｊ．Ｔ．、Ｎａｔｕｒｅ ３８０：５３８〜５４０頁、１９９６年］。ＣＨＯもしくはＣＯＳ細胞またはヒト星細胞腫細胞におけるＦＡＫの過剰発現は、細胞移動を促進する。多くの細胞タイプにおいてインビトロでの細胞増殖および移動にＦＡＫが関与していることは、腫瘍性プロセスにおけるＦＡＫの潜在的な役割を示唆している。最近の研究は、ヒト星細胞腫細胞においてＦＡＫ発現を誘導した後に、インビボでの腫瘍細胞増殖が増加したことを、有効に示している［Ｃａｒｙ Ｌ．Ａ．他、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１０９：１７８７〜９４頁、１９９６年；Ｗａｎｇ Ｄ他、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１３：４２２１〜４２３０頁、２０００年］。さらに、ヒト生検の免疫組織化学的研究は、ＦＡＫが前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、結腸癌、メラノーマ、脳癌および肺癌において過剰発現し、ＦＡＫの発現レベルは最も高侵襲性フェノタイプを示す腫瘍と直接的に相関していることを示している［Ｗｅｉｎｅｒ ＴＭ他、Ｌａｎｃｅｔ ３４２（８８７８）：１０２４〜１０２５頁、１９９３年；Ｏｗｅｎｓ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５：２７５２〜２７５５頁、１９９５年；Ｍａｕｎｇ Ｋ．他、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８：６８２４〜６８２８頁、１９９９年；Ｗａｎｇ Ｄ他、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１３：４２２１〜４２３０頁、２０００年］。
ＫＤＲ
ＫＤＲ（キナーゼインサートドメインレセプター）は、ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮増殖因子レセプター２）とも称され、内皮膚細胞にのみ発現する。このレセプターは血管新生増殖因子ＶＥＧＦと結合し、したがってその細胞内キナーゼドメインの活性化による伝達シグナルのメディエーターとして働く。ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接的阻害は、外因性ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）の存在下で血管新生の現象の低減を可能にする（Ｓｔｒａｗｎ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、第５６巻、３５４０〜３５４５頁）。このプロセスは、特にＶＥＧＦ−Ｒ２変異体により実証されている（Ｍｉｌｌａｕｅｒ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、第５６巻、１６１５〜１６２０頁）。ＶＥＧＦ−Ｒ２レセプターは成人においては、ＶＥＧＦの血管新生活性に関する機能以外の機能は有さないと考えられる。その結果、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤は、わずかな毒性しか示さないことになる。
最近の研究結果は、動的な血管新生プロセスにおけるこの中心的役割に加え、ＶＥＧＦ発現が化学療法および放射線療法後の腫瘍細胞の生存に寄与していることを示唆し、ＫＤＲ阻害剤と他の薬剤との相乗作用の可能性を強調している（Ｌｅｅ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００年、第６０巻、５５６５〜５５７０頁）。
Ｔｉｅ２
Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、内皮細胞に特異的なチロシンキナーゼレセプターのファミリーの１つである。Ｔｉｅ２は、チロシンキナーゼ活性を有する第１レセプターであり、レセプターの自己リン酸化および細胞シグナル伝達を促進する［Ｓ．Ｄａｖｉｓ他、（１９９６年） Ｃｅｌｌ ８７、１１６１〜１１６９頁］アゴニスト（アンジオポイエチン１またはＡｎｇ１）およびアンタゴニスト（アンジオポイエチン２またはＡｎｇ２）［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ他、（１９９７年） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７、５５〜６０頁］の両方として知られている。アンジオポイエチン１は、血管新生の最終段階において、ＶＥＧＦと相乗的に働くことができる［Ａｓａｈａｒａ Ｔ．、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９９８年）、２３３〜２４０頁］。Ｔｉｅ２発現またはＡｎｇ１発現のノックアウト実験および遺伝子導入操作は、血管新生不全を呈する動物をもたらす［Ｄ．Ｊ．Ｄｕｍｏｎｔ他、（１９９４年） Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．８、１８９７〜１９０９頁およびＣ．Ｓｕｒｉ（１９９６年） Ｃｅｌｌ ８７、１１７１〜１１８０頁］。Ａｎｇ１のそのレセプターへの結合は、Ｔｉｅ２のキナーゼドメインの自己リン酸化を引き起こし、このことは血管新生および補充ならびに血管と周皮細胞および平滑筋細胞との相互作用にとって不可欠である。これらの現象は、新しく形成された血管の成熟および安定性に寄与する［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ他（１９９７年） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７、５５〜６０頁］。Ｌｉｎ他（１９９７年）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００、８：２０７２〜２０７８頁およびＬｉｎ Ｐ．（１９９８年）、ＰＮＡＳ ９５、８８２９〜８８３４頁は、メラノーマおよび乳腫瘍のキセノグラフモデルにおけるアデノウイルス感染症またはＴｉｅ−２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインの注入の間の、腫瘍増殖および血管新生の阻害、また肺の腫瘍転位の低減を示している。
下記の理由により、Ｔｉｅ２阻害剤は、血管新生または血管形成が不適切に起こる状態、すなわち癌一般において、しかしまたカポジ肉腫もしくは小児片麻痺などの特定の癌、リウマチ性関節炎、変形性関節症および／もしくはそれに付随する痛み、急性潰瘍性大腸炎もしくはクローン病などの腸の炎症性疾患、加齢黄斑変性症などの眼病変、糖尿病性網膜症、慢性炎症または乾癬においても、使用されることができる。
血管新生は、先在する血管から新しい血管を形成するためのプロセスである。腫瘍血管新生（新生血管の形成）は、腫瘍増殖には不可欠であるが、また転移性播種の不可欠な因子の１つでもある（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００３年５月 １９；２２（２０）：３１７２〜９頁；Ｎａｔ Ｍｅｄ．、１９９５年１月；１（１）：２７〜３１頁）。
この血管新生は、移動に起因し、次いで、癌細胞および間質の細胞により分泌される血管新生因子の影響下での内皮細胞の増殖および分化に起因する（Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ．２０００年；５５：１５〜３５；３５〜６頁）。
アンジオポイエチン１／Ｔｉｅ２レセプターシステムは、血管を安定させるために内皮周囲細胞の補充を可能にすることによる血管成熟において支配的な役割を果たす（Ｃｅｌｌ、１９９６年１２月２７日；８７（７）：１１６１〜９頁、Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ．、２００４年；５９：５１〜７１頁）。したがって、Ｔｉｅ２レセプターの細胞外ドメインの溶解性リコンビナント形態の投与は、マウスの腫瘍モデルにおける腫瘍性血管新生およびまた転位発現をも阻害する（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１９９８年７月２１日；９５（１５）：８８２９〜３４頁）；Ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｕｎｏｔｈｅｒ、２００４年７月；５３（７）：６００〜８頁）。培養下の内皮細胞において、Ｔｉｅ２の刺激は、細胞増殖および移動に関与する経路であるＰＩ３キナーゼおよびｐ４２／ｐ４４経路；および炎症促進活性に関与する経路であるＰＡＦ合成経路（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ、２００６年４月１４日；出版前）を刺激する。Ｔｉｅ２の刺激は、Ａｋｔ経路を刺激し、および細胞生存において重要であることが知られている伝達経路である、アポトーシスを阻害する（Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、２００４年８月１日；２９８（１）：１６７〜７７頁）。
Ｅｘｔｅｋ（Ｔｉｅ２に対する溶解性レセプター）の添加は、マトリゲルにおける内皮細胞擬似細管の形成を阻害する（Ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｕｎｏｔｈｅｒ、２００４年７月；５３（７）：６００〜８頁）。これらの研究は、Ｔｉｅ２／アンジオポイエチンシステムが、成体組織において血管芽形成の第１段階の間に必要であることおよびＴｉｅ−２レセプターの機能の１つが血管形成の間の内皮細胞生存を増加させることであることを示している。さらに、アンジオポイエチン−１は、リンパ管内皮細胞増殖および、転移性発現へのアクセスの好ましい経路であるリンパ脈管新生（リンパ新生脈管の発現）を刺激する（Ｂｌｏｏｄ ２００５年６月１５日；１０５（１２）：４６４９〜５６頁）。
したがって、血管新生のプロセスは多数の固形腫瘍の進行において支配的な役目を果たしている。さらに、転位の出現の確率は一次腫瘍の血管新生の増加に伴い非常に大きく増加するということが示されている（Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００２年５月２０日；８６（１０）：１５６６〜７７頁）。
白血病およびリンパ腫における血管新生促進性薬剤の潜在的役割もまた、より最近文書化されている。事実、一般に、これらの病変において細胞クローンは免疫システムにより自然に破壊されるか、その生存を、次いでその増殖を促進する血管新生フェノタイプへと転換する可能性があることが報告されている。このフェノタイプへの変化は、血管新生因子、特にマクロファージの過剰発現により、および／またはこれら因子の細胞外マトリックスからの動員により誘導される（Ｔｈｏｍａｓ ＤＡ、Ｇｉｌｅｓ ＦＪ、Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ、Ａｌｂｉｔａｒ Ｍ、Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ ＨＭ．、Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ、（２００１年）、ｖｏｌ ２０７、１０６〜１９０頁）。
骨髄における血管新生のプロセスとＣＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）における「髄外疾患」との間には、相関関係が存在する。種々の研究が、血管新生の阻害はこの病変における治療の選択を示すことができることを示している（Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ、２００６年１月；３０（１）：５４〜９頁；Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ、２００４年１０月；１９（４）：１２４５〜６０頁）。さらに、多発性骨髄腫に罹患している患者において、Ｔｉｅ２／アンジオポイエチンシステムの活性化が、骨髄における血管新生の発現に関与していることは強く示唆されている（Ｂｌｏｏｄ ２００３年７月１５日；１０２（２）：６３８〜４５頁）。
リウマチ性関節炎（ＲＡ）は、原因が未知の慢性疾患である。ＲＡは多数の器官に影響を及ぼすが、ＲＡの最も重篤な形態は、破壊を引き起こす関節の進行性骨膜炎症である。血管新生は、この病変の進行にかなりの影響を及ぼすと考えられる。したがって、Ｔｉｅ２活性化は骨膜組織における血管新生を調節し、リウマチ性関節炎の発現を促進していることが示されている（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ、２００３年９月；４８（９）：２４６１〜７１頁）。
活発な血管新生と相関関係がある変形性関節症に罹患している患者の骨膜組織におけるアンジオポイエチン１およびＴｉｅ２の過剰発現もまた示されている（Ｓｈａｈｒａｒａ Ｓ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ、２００２年；４（３））。したがって、アデノウイルス産生ｅｘＴＥＫ（溶解性Ｔｉｅ２レセプター）を用いてＴｉｅ２活性化を阻害することにより、血管新生の阻害および関節症の発現および骨分解に対する防御が、コラーゲンによって関節症を誘導したマウスモデルにおいて得られるということが示されている（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ、２００５年５月；５２（５）：１３４６〜８頁）。
ＩＢＤ（炎症性腸疾患）は、腸の慢性炎症性疾患の２つの形態：ＵＣ（潰瘍性大腸炎）およびクローン病（ＣＤ）を含む。ＩＢＤは、局所微血管システムの確立を含む炎症性サイトカインの不適切な産生をもたらす免疫不全を特徴とする。炎症由来のこの血管新生は、血管収縮により誘導される腸管虚血をもたらす（Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ、２００６年６月；１２（６）：５１５〜２３頁）。
血管新生現象に関連する眼病変、例えば加齢黄斑変性症などは先進国においては失明症例の大多数の原因である。眼における血管新生現象を調節する分子シグナル、例えばＶＥＧＦまたはアンジオポイエチンなどは、これらの病変の選択の標的である（Ｃａｍｐｏｃｈｉａｒｏ ＰＡ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ、２００４年９月；４（９））。したがって、アデノウイルス産生ｅｘＴＥＫ（溶解性Ｔｉｅ２レセプター）を用いてＴｉｅ２活性化を阻害することは、視力喪失の最も一般的な原因である網膜および脈絡膜の血管新生を阻害する（Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ、２００１年７月１日；１２（１０）：１３１１〜２１頁）。
定義
用語《ハロゲン》は、Ｆ、Ｃｌ、ＢＲおよびＩから選択される元素を指す。
用語《アルキル》は、１から１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和炭化水素ベースの置換基を指す。メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル置換基がアルキル置換基の例である。
用語《アルキレン》は、１つまたは複数の不飽和を有し、および２から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素ベースの置換基を指す。エチルエニル、１−メチルエチルエニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、Ｚ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｚ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、ブト−１，３−ジエニル、１−メチルジエニルプロプ−２−エニル、Ｚ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、Ｅ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、２−メチル−１−メチルジエニルプロプ−２−エニル、ウンデク−１−エニル、およびウンデク−１０−エニル置換基がアルキレン置換基の例である。
用語《アルキニル》は、１対の隣接する炭素原子により作られる少なくとも２つの不飽和を有し、および２から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素ベースの置換基を指す。エチルニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニルおよびブト−１−イニル置換基がアルキニル置換基の例である。
用語《アリール》は、６から１４個の炭素原子を有するモノまたはポリ環状芳香族置換基を指す。フェニル、ナフス−１−イル、ナフス−２−イル、アントラセン−９−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフス−５−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフス−６−イル置換基がアリール置換基の例である。
用語《ヘテロアリール》は、１から１３個の炭素原子および１から４個のヘテロ原子を有するモノまたはポリ環状へテロ芳香族置換基を指す。ピロル−１−イル、ピロル−２−イル、ピロル−３−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、キノレイル、イソキノレイル、カルバゾリルおよびアクリジル置換基がヘテロアリール置換基の例である。
用語《ヘテロ原子》は、ここでは炭素以外の、少なくとも２価である原子を指す。Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｅが、ヘテロ原子の例である。
用語《シクロアルキル》は、３から１２個の炭素原子を有する、飽和または部分的に飽和されている環状の炭化水素ベースの置換基を指す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル；シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルおよびペルヒドロナフチル置換基がシクロアルキル置換基の例である。
用語《ヘテロシクリル》は、１から１３個の炭素原子および１から４個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に飽和されている環状の炭化水素ベースの置換基を指す。好ましくは、飽和もしくは部分的に不飽和の環状の炭化水素ベースの置換基は、モノ環状であり、４または５個の炭素原子および１から３個のヘテロ原子を含む。
用語《置換されている》は、Ｈ以外の１つもしくは複数の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アリール、へテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルキニル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル−ＯＨ、Ｏ−アルキレン、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、Ｎ−アルキル−アルキル'、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ２）Ｈ、Ｓ（Ｏ２）−アルキル、Ｓ（Ｏ２）−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ３−アリール、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨ−シクロアルキルおよびＮＨ−ヘテロシクリルを指す。
本発明の課題は、式（Ｉ）の生成物を調製するプロセスである。
本発明の生成物は、従来の有機化学手法を用いて調製することができる。 下記のスキーム１は、実施例１および３の調製のために使用される方法の例示である。この点において、スキーム１は、特許請求されている化合物を調製するための方法に関して、本発明の範囲に対する制限となることはない。
Figure 0005128475
下記のスキーム２は、実施例１の調製のために使用される代替の方法の例示である。この点において、スキーム２は、特許請求されている化合物を調製するための方法に関して、本発明の範囲に対する制限となることはない。
Figure 0005128475
下記のスキーム３は、実施例６から８、２０から２１、３３から３５、および３８から３９の調製のために使用される方法の例示である。この点において、スキーム３は、特許請求されている化合物を調製するための方法に関して、本発明の範囲に対する制限となることはない。
Figure 0005128475
下記のスキーム４は、実施例４、９から１９、２２から３２、３６から３７、および４４から６２の調製のために使用される方法の例示である。この点において、スキーム４は、特許請求されている化合物を調製するための方法に関して、本発明の範囲に対する制限となることはない。
Figure 0005128475
下記のスキーム５は、実施例５、および４０から４３の調製のために使用される方法の例示である。この点において、スキーム５は、特許請求されている化合物を調製するための方法に関して、本発明の範囲に対する制限となることはない。
Figure 0005128475
当業者は、上記に記載の本発明のプロセスを実施することを目的として、副反応を防止するためにアミノ、カルボキシルおよびアルコール官能基に対する保護基を導入する必要があることを理解する。これらの基は、影響を受けている分子の残部を残すことなく除去することができる基である。アミノ官能基保護基の例として、トリフルオロ酢酸またはヨードトリメチルシランを用いて再生することができるｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、および酸性媒体（例えば、塩酸）中で再生することができるアセチルを挙げることができる。カルボキシル官能基保護基の例として、エステル（例えば、メトキシメチルエステル、ベンジルエステル）を挙げることができる。アルコール官能基保護基の例として、酸性媒体中でまたは接触水素添加により再生することができるエステル（例えば、ベンゾイルエステル）を挙げることができる。使用することができる他の保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ他により、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されている。
本発明の主題はまた、下記の一般式（ＩＩ）の生成物
Figure 0005128475
 ［式中、
Ｒ'４は、Ｒ４もしくはＨを表し、−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ'３は、Ｈ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＯ−チエニルを表し、Ｒ'６は、ハロゲン原子、−Ａｒ−ＮＨ２基（ここで、Ａｒは上記に定義の通りである。）またはＡｒ−Ｌ−Ａ基（ここで、Ａｒ、ＬおよびＡは上記に定義の通りである。）を表す。］。
および、下記の一般式（ＩＩＩ）の生成物
Figure 0005128475
 ［式中、
Ｒ'４は、Ｒ４もしくはＨ、−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ'６はハロゲン原子、−Ａｒ−ＮＨ２基（ここで、Ａｒは上記に定義の通りである。）またはＡｒ−Ｌ−Ａ基（ここで、Ａｒ、ＬおよびＡは上記に定義の通りである。）を表す。］。
でもある。これらの生成物は特に、一般式（Ｉ）の生成物を調製するためのプロセスにおいて、合成中間体として有用である。
式（Ｉ）の化合物は、通常の既知の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出により分離され、精製されることが可能である。
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体もまた、本発明の一部分である。
塩基性残基を含む式（Ｉ）の化合物は、場合によって、溶媒中の、例えばアルコール、ケトンもしくはエーテルなどの有機溶媒または塩素化溶媒の作用により、無機酸または有機酸とともに付加塩に変換され得る。
酸性残基を含む式（Ｉ）の化合物は、場合によって、それ自体既知である方法に基づき、窒素塩基とともに金属塩もしくは付加塩に変換され得る。これらの塩は、溶媒中における、金属塩基（例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属）の作用、アンモニアの作用、アミンの作用、または式（Ｉ）の化合物のアミン塩の作用により得ることができる。形成された塩は、通常の方法により分離される。
これらの塩もまた、本発明の一部分である。
本発明の生成物が、少なくとも１つの遊離の塩基性官能基を有するとき、医薬として許容できる塩を、前記生成物と無機または有機酸との間の反応により調製することができる。医薬として許容できる塩には、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アクリル酸塩、４−ヒドロキシブチレート、カプリル酸塩、カプロン酸塩、デカン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、フェニルアセテート、マンデル酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ケイ皮酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グルクロン酸塩およびガラクツロン酸塩が含まれる。
本発明の生成物が、少なくとも１つの遊離の酸性官能基を有するとき、医薬として許容できる塩を、前記生成物と無機または有機塩基との間の反応により調製することができる。医薬として許容できる塩基には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇもしくはＣａなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のカチオンの水酸化物、および、アンモニア、アルギニン、ヒスチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはトリエチルアミンなどの塩基性アミノ化化合物が含まれる。
本発明はまた、本発明の例示のために示される下記の実施例によっても記載される。
ＨＰ １１００装置に接続したＬＣＴ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ装置でＬＣ／ＭＳ分析を行った。生成物の存在量を、２００〜６００ｎｍの波長範囲のＨＰ Ｇ１３１５Ａダイオードアレイ検出器およびＳｅｄｅｘ ６５光散乱検出器を用いて、測定した。質量スペクトルは１８０〜８００の範囲にわたって取得した。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを用いてデータを解析した。分離は、０．０５％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液中で０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含む５％から９０％アセトニトリルの直線勾配で、１ｍｌ／分の流速で、３．５分間で溶出し、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８、３μｍ（５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて行った。総分析時間は、カラムの再平衡化時間を含めて、７分間である。
ＭＳスペクトルを、エレクトロスプレー（ＥＳ＋）モードで、プラットフォームＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）装置で取得した。
融点を、毛細管により、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２装置で、１分あたり２℃の温度上昇で、３０℃から３００℃の範囲にわたり測定した。
ＬＣ／ＭＳによる精製
Ｗａｔｅｒｓモデル６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓモデル５１５再生ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ希釈ポンプ、Ｗａｔｅｒｓモデル２７００オートインジェクター、２個のＲｈｅｏｄｙｎｅモデルＬａｂＰｒｏバルブ、Ｗａｔｅｒｓモデル９９６ダイオードアレイ検出器、ＷａｔｅｒｓモデルＺＭＤ質量分光計およびＧｉｌｓｏｎモデル２０４フラクションコレクターからなる、Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎｓＬｙｎｘシステムを用いて、ＬＣ／ＭＳにより、生成物を精製することができる。Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて、システムを制御した。分離は、２つのＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム（Ｃ１８、５μＭ、１９×５０ｍｍ、カタログ参照番号１８６０００２１０）で交互に行い、一方のカラムは０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含む９５／５（ｖ／ｖ）水／アセトニトリル混合物により再生を受ける一方で、もう一方のカラムは分離のために使用されていた。カラムを、０．０７％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸水溶液中で０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含む５％から９５％アセトニトリルの直線勾配を用いて、１０ｍｌ／分の流速で、溶出した。分離カラムを放置すると、溶出液の１０００分の１がＬＣ Ｐａｃｋｉｎｇ Ａｃｃｕｒａｔｅ装置を用いて分離され、０．５ｍｌ／分の流速でメタノールにより希釈されて、検出器に、（７５％の部分はダイオードアレイ検出器に、および残りの２５％は質量分光計に、）送られる。溶出液の残り（９９９／１０００）は、フラクションコレクターに送られ、予想した生成物の質量がＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアにより検出されない場合には、ここでフローを廃棄する。予想した生成物の分子式がＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアに供給され、これにより、検出された質量シグナルが［Ｍ＋Ｈ］＋イオンおよび／または［Ｍ＋Ｎａ］＋イオンに相当する場合、生成物の収集が始動される。ある場合には、分析ＬＣ／ＭＳの結果に応じて、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋に相当する強度のイオンが検出されたとき、算出された分子量の半分に相当する値（ＭＷ／２）もまた、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアに供給される。これらの条件下では、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋および／または［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋＋イオンの質量シグナルが検出された場合、収集がまた始動される。生成物は、計量したガラスチューブに収集された。収集後に、Ｓａｖａｎｔ ＡＥＳ ２０００もしくはＧｅｎｅｖａｃ ＨＴ８遠心エバポレーター中で溶媒を留去し、生成物の質量を、溶媒の蒸発後にチューブを秤量することにより決定した。
実施例１
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）尿素
Figure 0005128475
６−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン１００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２．５ｍｌに、一部分溶解する。次いでこの混合物を、アルゴンで１５分間、脱ガスする。その後、トリエチルアミン６１．５５μｌ（４４．９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）を加える。溶液を１５分間、再度脱ガスする。最後に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート６４．２２μｌ（９１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）を一滴ずつ加える。混合物を不活性雰囲気下、周囲温度で２時間撹拌する。反応後に混合物をろ過する。ろ液を濃縮する。ベージュ色の固体が分離される。その後、この粗生成物を、Ｃ１８逆相シリカ（１３ｇ）カラムで、水中５％から９５％アセトニトリル溶出勾配で精製する。予想した生成物を含むフラクションを凍結乾燥する。白色の固体が分離される（１０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４３１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ５．５２（広幅 ｓ，２Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｍ 部分マスク，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（広幅 ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０７（広幅 ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（広幅 ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２１（広幅 ｍ，１Ｈ）；９．６３（広幅 ｍ，１Ｈ）；１１，９（広幅 ｍ，１Ｈ）。
６−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン：
Figure 0005128475
適切なサイズのマイクロ波反応器中で、６−（４−アミノフェニル）−２−クロロニコチノニトリル０．９７ｍｍｏｌ（２２２ｍｇ）を、１−プロパノール３．３ｍｌに懸濁する。ヒドラジン水和物０．２８ｍｌ（０．２９０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、６当量）を加える。懸濁液を、マイクロ波オーブン中で、１３０℃で４５分間加熱する。混合物をろ過し、固形物を乾燥すると、緑色の固体（２１５ｍｇ）が得られる。
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋ｍ／ｚ＝２２５。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ５．４１（ｓｌ，４Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
６−（４−アミノフェニル）−２−クロロニコチノニトリル：
Figure 0005128475
２，６−ジクロロニコチノニトリル２．８９ｍｍｏｌ（５００ｍｇ）および４−アミノフェニルボロン酸３．１８ｍｍｏｌ（５５１ｍｇ、１．１当量）を、不活性雰囲気下で、ジオキサン３３．３ｍｌに溶解する。その後重炭酸ナトリウム６８０ｍｇ（８．０９ｍｍｏｌ、２．８当量）および、次いで水８．３ｍｌを加える。混合物を不活性雰囲気下で、５分間撹拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３３４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加える。反応混合物を２時間還流（１００℃）させ、次いで周囲温度まで冷却する。反応媒体をろ過し、次いで酢酸エチルで４回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。そのとき黄色の固体が得られる。この粗生成物を９０ｇのシリカのカラムで、ヘプタン中２０％から５０％酢酸エチル溶出勾配で精製する。予想した生成物は、黄色の固体（５３１ｍｇ）の形態で得られる。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋ｍ／ｚ＝２３０。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ５．９４（ｓｌ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，ｊ＝８ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，ｊ＝８ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，ｊ＝８ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，ｊ＝８ｈｚ，１Ｈ）。
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）尿素（スキーム２）の調製のための代替経路：
Figure 0005128475
１−［４−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）尿素０．４６ｍｍｏｌ（２００ｍｇ）を１−プロパノール３．２ｍｌに懸濁する。ヒドラジン水和物０．１３ｍｌ（０．１４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、６当量）を加える。懸濁液を、８０℃で１０時間加熱する。混合物をろ過し、固形物を乾燥すると１４０ｍｇの予想した生成物が得られる。
１−［４−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）尿素：
Figure 0005128475
２，６−ジクロロニコチノニトリル０．５７８ｍｍｏｌ（１００ｍｇ）および１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素０．６４ｍｍｏｌ（２７０ｍｇ、１．１当量）を不活性雰囲気下で、ジオキサン６．６ｍｌに溶解する。その後、重炭酸ナトリウム１３６ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ、２．８当量）、次いで水１．６ｍｌを加える。混合物を不活性雰囲気下で、５分間撹拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３３．４ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加える。混合物を２時間還流（１００℃）させ、次いで周囲温度まで冷却する。反応媒体を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮する。そのとき黄色の固体が得られる。粗生成物を３０ｇのシリカのカラムで、ヘプタン中２０％から４０％酢酸エチル溶出勾配で精製する。黄色の固体が得られる（１７５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４３５。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）。
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素は、下記の手順に従って調製される：
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート９３６ｍｇ、次いでトリエチルアミン０．６４ｍｌを、周囲温度で、テトラヒドロフラン１５ｍｌ中４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）アニリン溶液１ｇに加える。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでメタノールで処理し、次いで最終的に減圧下で、蒸発乾燥させる。このようにして得られた残渣をシリカ上のクロマトグラフィーで、溶離剤として（９９．５／０．５、次いで９０／１０）塩化メチレン／メタノール混合物を用いて精製する。予想した生成物を含むフラクションを濃縮乾燥すると、１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素１．４５ｇが白色固体の形態で得られる。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝４２５。
実施例２
チオフェン−３−カルボン酸（６−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミド
Figure 0005128475
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）尿素（８０．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）溶液をアルゴン下で、５℃に冷却し、チオフェン−３−カルボン酸クロライド（２７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える。混合物を周囲温度で５．５時間撹拌する。チオフェン−３−カルボン酸クロライド（２７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の別の等価物を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応物を水に取り、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を塩溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮する。そのとき橙色がかった黄色の固体が得られる。粗生成物をシリカカラムで、ジクロロメタン中０％から５％メタノール溶出勾配で精製する。ベージュ色の固体が得られる：１３．５ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５４１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（広幅 ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ｄｄ 部分マスク，Ｊ＝３．０および５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１〜７．７５（ｍ，２Ｈ）；８．１５（広幅 ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５０（広幅 ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２１（広幅 ｍ，１Ｈ）；９．６７（広幅 ｍ，１Ｈ）；１０．９（広幅 ｍ，１Ｈ）；１３．３（広幅 ｍ，１Ｈ）。
実施例３
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 0005128475
６−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン１００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３ｍｌに溶解する。次いで溶液をアルゴンで、１５分間脱ガスする。その後トリエチルアミン１２３．８μｌ（８９．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２当量）を加える。溶液を１５分間、再度脱ガスする。最後に、２，３−ジクロロフェニルスルホニルクロライド０．１０９ｇ（０．４４４ｍｍｏｌ、１当量）を加える。溶液をアルゴン下、周囲温度で一晩撹拌する。反応の終わりに、水１０ｍｌを加える。黄褐色の沈殿が形成される。混合物をろ過する。固形物を乾燥し、４ｇのシリカのカラムにより、ジクロロメタン中０から１０％メタノール溶出勾配で精製する。ベージュ色の固体が単離される（１１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４３４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７３Ｋ）ｄ ５．０９（広幅 ｓ，２Ｈ）；７．０９（広幅 ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（広幅 ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（広幅 ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（広幅 ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０２（広幅 ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．５（広幅 ｍ，１Ｈ）。
実施例４
６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミドトリフルオロアセテート：
Figure 0005128475
実施例４の生成物は、上記スキーム４に記載のプロセスによって調製することができる：
中間体１の合成：
２−フルオロ−（５−トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、２−アミノチアゾール−５−カルボキシアルデヒド（２．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍｌ）溶液に加える。この溶液を７０℃で１時間加熱し、蒸発させ、および、１：１へキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製する。中間体１を含むフラクションを合わせ、蒸発させると、中間体１が黄色固体の形態で得られる（４．２８ｇ）。
中間体２の合成：
中間体１（８８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の９：１エタノール／ＤＭＳＯ混合物（２ｍｌ）溶液に、ピルビン酸（２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含む同溶媒混合物２ｍｌ中に１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を加える。混合物を、酸素存在下、７５℃で２４時間加熱し、次いで反応媒体を蒸発乾燥させると、中間体２が、橙色の固体の形態で得られ、これを次のステップでそのまま使用する。
実施例４の生成物の調製：
中間体２を乾燥したＴＨＦ（２ｍｌ）およびＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでＤＩＣを加える（４２μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）。５分後に、２−モルホリン−４−イルエチルアミン（３９μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。撹拌を、周囲温度で５時間続け、次いで反応媒体を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、９０：９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ勾配を使用して、９４：５：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡで溶出して精製する。生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させ、次いでＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー（逆相、溶離水＋０．１％ＴＦＡ、２５％から８５％アセトニトリル勾配で、８分間）により精製する。予想した生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させると、黄色の固体の形態の生成物が得られる（１０．６ｍｇ）。
実施例５
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−メチルアミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 0005128475
実施例５の生成物は、上記スキーム５に記載のプロセスによって調製することができる：
中間体１の合成：
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン２１９ｍｇを２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド２４５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とともに、ＤＣＭ２ｍｌおよびピリジン１２０μｌ（１．５μｍｏｌ）に溶解する。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで真空下で乾燥すると、予想した生成物が淡赤色の固体の形態で得られる。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝４２８。
中間体２の合成：
オキサル酢酸ジエチルナトリウム塩８４ｇを、２−アミノピラゾール３３．２ｇとともにＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：３）６００ｍｌに溶解する。混合物を８０℃で６時間加熱する。生成物は、冷却、ろ過および真空下での乾燥後に、沈殿する（１７．９ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．７４（ｓ，１Ｈ）、１２．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３Ｈ）。
中間体３の合成：
２．０７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の中間体２、トルエン２０ｍｌおよびＰＯＢｒ３２．８７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を油浴中で、撹拌しながら１１０℃に過熱する。混合物を蒸発させ、シリカカラムで、２０％ＥｔＯＡｃ、８０％ヘキサンで溶出して精製すると、（蒸発後に）所望の化合物３００ｍｇが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１４．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）２Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３Ｈ）。
中間体４の合成：
７４μｍｏｌの中間体３（２０ｍｇ）、７４μｍｏｌの中間体１、炭酸セシウム１８５μｍｏｌおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４７４μｍｏｌをＴＨＦおよび２０％Ｈ２Ｏ（全容積７５０μｌ）に溶解する。混合物をマイクロ波中で２５分間１５５℃（出力５５Ｗ）で加熱する。生成物を蒸発させ、０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水中、２５％から９５％アセトニトリル勾配で、ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィーにより、９分間にわたり精製する。生成物を真空下で乾燥する。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝４６３。
実施例５の生成物の調製：
中間体４（２０ｍｇ、４３．３μｍｏｌ）をＨＯＢｔ（１４．６ｍｇ、１０８．２５μｍｏｌ）およびＤＩＣ（１６．９μｌ、１０８．２５μｍｏｌ）とともに、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解する。メチルアミン０．５ｍｍｏｌ（０．５ｍｌＴＨＦ中１Ｍ）を加える。混合物をマイクロ波中で２０分間１０５℃（出力２５Ｗ）で加熱する。生成物を蒸発させ、０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水中、２５％から９５％アセトニトリル勾配で、ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィーにより、９分間にわたり精製する。生成物を真空下で乾燥させると、淡黄色の固体が得られる。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４７６。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．７９（ｓ，１Ｈ）、１１．１３（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ）１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．３１Ｈｚ）２Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝４．３１Ｈｚ）３Ｈ）７．５８（ｑ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）１Ｈ）、８．８６（ｔ，Ｊ＝４．４３Ｈｚ）１Ｈ）
実施例６から６２
上記に記載の手順を実行することにより、下記の表１の生成物が得られる：
Figure 0005128475
Figure 0005128475
Figure 0005128475
Figure 0005128475
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化合物の活性の決定−実験プロトコール
１．ＦＡＫ
化合物のＦＡＫに対する阻害活性を、時間分解蛍光分析（ＨＴＲＦ）を使用して、酵素の自己リン酸化の阻害を測定することにより決定する。
Ｎ−末端をヒスチジンで標識されているヒトＦＡＫの完全なｃＤＮＡを、バキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴｃにクローンした。タンパク質が発現され、約７０％の均一性に精製された。
キナーゼ活性は、酵素（６．６μｇ／ｍｌ）を１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μＭ Ｎａ３ＶＯ４、および１５μＭのＡＴＰを含む５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ＝７．２の中で、試験化合物の種々の濃度ともに、３７℃で１時間温置することにより決定された。０．４ｍＭ ＫＦ、１３３ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．１％ＢＳＡを含むＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ＝７．０を添加することにより酵素反応を停止させ、この緩衝液に、ＸＬ６６５で標識した抗ヒスチジン抗体およびユーロピウムクリプテート（Ｅｕ−Ｋ）と結合しているチロシンリン酸化特異的モノクロナール抗体を添加することにより、周囲温度で１から２時間標識化を行う。２つのフルオロフォアの特徴は、Ｇ．Ｍａｔｈｉｓ他、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、１７、３０１１〜３０１４頁において入手可能である。励起されたユーロピウムクリプテートからアクセプターＸＬ６６５へのエネルギーの移行は、ＦＡＫの自己リン酸化の度合いに比例する。ＸＬ６６５−特異性の持続性シグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートカウンターにおいて測定する。すべてのアッセイを２回ずつ行い、２回のアッセイの平均を算出する。本発明の化合物によるＦＡＫ自己リン酸化活性阻害は、試験化合物の非存在下で活性を測定したコントロールに対する阻害率（％）で表される。阻害％の算出については、［６６５ｎｍでのシグナル／６２０ｎｍでのシグナル］比を考慮する。
２．ＫＤＲ
化合物の阻害作用を、シンチレーション法（９６ウェルプレート、ＮＥＮ）を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＫＤＲ酵素による基質リン酸化のアッセイにおいて決定する。
ヒトＫＤＲ酵素の細胞質ドメインを、ＧＳＴ融合物の形態のバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃにクローンした。タンパク質が、ＳＦ２１細胞中に発現し、約６０％の均一性に精製された。
ＫＤＲのキナーゼ活性を、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ ＥＧＴＡおよび１０ｍＭ ｂ−グリセロホスフェートにおいて、ｐＨ＝７．２で、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μＭ Ｎａ３ＶＯ４および１ｍＭ ＮａＦの存在下で測定する。化合物１０μｌを、ＫＤＲ酵素１００ｎｇを含むキナーゼ緩衝液７０μｌに、４℃で、加える。基質（ＧＳＴ融合タンパク質の形態において発現されたＰＬＣγのＳＨ２−ＳＨ３フラグメント）２μｇ、２μＣｉγ３３Ｐ［ＡＴＰ］および２μＭ冷ＡＴＰを含む溶液２０μｌを加えることにより、反応を開始させる。３７℃で１時間インキュベートした後で、１容積（１００μｌ）の２００ｍＭ ＥＤＴＡを加えることにより反応を停止させる。インキュベーション緩衝液を除去し、ＰＢＳ３００μｌで、ウェルを３回洗浄する。放射活性を、各ウェルにおいてＴｏｐ Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴ放射活性カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて測定する。
放射活性ＡＴＰおよび基質のみを含む、４つの異なるウェルにおいて放射活性を測定することにより、バックグラウンドノイズを決定する。
すべての反応物（γ３３Ｐ−［ＡＴＰ］、ＫＤＲおよびＰＬＣγ基質）を含むが化合物を含まない、４つの異なるウェルにおいて総活性のコントロールを測定する。
本発明の化合物によるＫＤＲ活性阻害は、試験化合物の非存在下で決定したコントロール活性に対する阻害率（％）で表される。
化合物ＳＵ５６１４（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）（１μＭ）は各プレートにおいて阻害コントロールとして含まれている。
３．Ｔｉｅ２
細胞内ドメインアミノ酸７７６−１１２４に対応するヒトＴｉｅ２コード配列は、モデルとしてヒト胎盤から分離されたｃＤＮＡを用いて、ＰＣＲにより産生された。この配列を、ＧＳＴ融合タンパク質の形態のバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃＧＴに導入した。
分子の阻害作用を、約８０％の均一性に精製されたＧＳＴ−Ｔｉｅ２の存在下で、Ｔｉｅ２によるＰＬＣリン酸化アッセイにおいて決定する。基質は、ＧＳＴ融合タンパク質の形態で発現したＰＬＣのＳＨ２−ＳＨ３フラグメントからなる。
Ｔｉｅ２のキナーゼ活性を、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴおよびグリセロホスフェート１０ｍＭを含む２０ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液、ｐＨ ７．２において測定する。氷上に維持されたＦｌａｓｈＰｌａｔｅ９６−ウェルプレートに、ＧＳＴ−Ｔｉｅ２酵素１００ｎｇを含むキナーゼ緩衝液７０μｌからなる反応混合物をウェルごとに入れる。その後、ＤＭＳＯ中、多くとも１０％の濃度に希釈された試験分子１０μｌを加える。所与の濃度に対して、各測定を４回ずつ行う。ＧＳＴ−ＰＬＣ２μｇ、冷ＡＴＰ２μＭおよび３３Ｐ［ＡＴＰ］１μＣｉを含む溶液２０μｌを加えることにより、反応を開始させる。３７℃で１時間温置した後で、１容積（１００μｌ）の２００ｍＭのＥＤＴＡを加えることにより反応を停止させる。温置緩衝液を除去し、ＰＢＳ３００μｌで、ウェルを３回洗浄する。放射活性を、Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ１４５０で測定する。
Ｔｉｅ２活性の阻害は、化合物の非存在下で決定したコントロール活性に対する阻害率（％）で算出され、表される。
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Claims (22)

  1. 下記の一般式（Ｉ）の生成物
    Figure 0005128475
    ［式中、
    １）Ａは、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され、Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
    ２）Ｌは、ＮＨ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２およびＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され；
    ３）Ｘは、Ｎであり；
    ４）Ｒ３は、ＨおよびＮＨＭＲ''３（Ｍは、結合およびＣＯからなる群から選択され、Ｒ''３は、Ｈ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。）からなる群から選択され、
    ５）Ｒ４は、ＨおよびＣＯＮ（Ｒ''５）（Ｒ''６）（Ｒ''５およびＲ''６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、さもなければＲ''５およびＲ''６は、場合によって置換された、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員の飽和環を形成するように互いに結合している。）からなる群から選択され；
    ６）Ｒ５は、Ｈであり；
    但し、ＸがＮであり、Ｒ３がＮＨ２であり、ＡｒおよびＡが非置換フェニルであり、ＬがＡｒに対してパラ位で結合しているＮＨＣＯであり、Ｒ５がＨであるとき、Ｒ４は、フェニル、ｏ−クロロフェニル、シンナミル、α−フルフリル、ｏ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メチルチオフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−フェノキシフェニルから選択されないことを条件とする。］。
  2. １）Ａが、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され、Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
    ２）Ｌが、ＮＨ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２およびＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され；
    ３）ＸがＮであり；
    ４）Ｒ３が、Ｈ、ＮＨ２およびＮＨＣＯＲ''３（Ｒ''３は、Ｈ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。）から選択され；
    ５）Ｒ４が、ＨおよびＣＯＮ（Ｒ''５）（Ｒ''６）（式中、Ｒ''５およびＲ''６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、さもなければＲ''５およびＲ''６が、場合によって置換された、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員の飽和環を形成するように互いに結合している。）からなる群から選択され；
    ６）Ｒ５がＨである
    ことを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  3. Ａｒが、場合によって置換された、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の生成物。
  4. Ａｒ−Ｌ−Ａが、
    Figure 0005128475
    （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、ＮおよびＣ−Ｒ'５（Ｒ'５はＲ５と同一の定義を有する。）から独立して選択される。）
    であることを特徴とする、請求項１または２に記載の生成物。
  5. Ｌ−Ａが、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＡおよびＮＨ−ＳＯ２−Ａからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  6. Ａが、場合によって置換されたフェニルであることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  7. Ａが、ハロゲン、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール（これらのそれぞれは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される１つもしくは複数の置換基でそれぞれ場合によって置換されている。）からなる群から選択される第１の置換基により置換されていることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  8. Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＮＨ２ 、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣＯＯＭ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＳＯ３Ｍであり（Ｒ８およびＲ９が同時にＨとは異なるとき、Ｒ８およびＲ９は１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の環を形成するように結合していてよく、Ｍは、ＨでありまたはＬｉ、ＮａおよびＫから選択されるアルカリ金属のカチオンである。）、Ｒ１０は、Ｈでありまたは２から７個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、場合によって置換された非芳香族複素環である。）からなる群から選択される第２の置換基により置換されていることを特徴とする、請求項７に記載の生成物。
  9. Ａが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより場合により置換されたフェニルであり、Ａが二置換であるとき、Ａの２つの置換基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む５から７員の環を形成することができることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  10. １−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）尿素；
    チオフェン−３−カルボン酸（６−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミドトリフルオロアセテート；
    ６−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
    ６−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
    ６−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル｝ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−［２−（３−フェニルウレイド）チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミド；
    １−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］チアゾール−２−イル｝尿素；
    １−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛５−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−チアゾール−２−イル｝尿素；
    １−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−チアゾール−２−イル｝尿素；
    ６−｛２−［３−（２フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミド；
    ６−｛６−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
    ６−｛６−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ピペラジン−１−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）アミド；
    １−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］チアゾール−２−イル｝尿素；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］アミド；
    １−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシメチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］チアゾール−２−イル）尿素；
    ６−｛３−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
    ６−｛３−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛５−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］イソオキサゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
    ６−｛５−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛５−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−クロロフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（３−シアノフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
    ６−｛２−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレイド］チアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミドから選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の生成物。
  11. Ｎ−［４−（４−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−メチルアミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−メチルアミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（３−アミノ−４−メチルアミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドから選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の生成物。
  12. ａ）非キラル形態、または
    ｂ）ラセミ形態、または
    ｃ）立体異性体に富んだ形態、または
    ｄ）エナンチオマーに富んだ形態
    であり、場合によって塩にされていることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の生成物。
  13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、またはこの化合物と医薬として許容できる酸との付加塩、または式（Ｉ）の生成物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
  14. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の生成物を、医薬として許容できる賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
  15. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の生成物の、１つまたは複数のキナーゼにより触媒される反応を阻害する薬剤を製造するための使用。
  16. キナーゼが、接着斑キナーゼ（Ｆｏｃａｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｋｉｎａｓｅ：ＦＡＫ）、キナーゼインサートドメインレセプター（Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｓｅｒｔ Ｄｏｍａｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＫＤＲ）および内皮チロシンンキナーゼ（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ：Ｔｉｅ２）から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の生成物の使用。
  17. 病的状態の治療に使用される薬剤を製造するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の生成物の使用。
  18. 病的状態が癌であることを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
  19. 病的状態がリウマチ性関節炎、変形性関節症および／またはそれに付随する痛み、潰瘍性大腸炎またはクローン病などの腸の炎症性疾患、加齢黄斑変性症などの眼病変、糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬および特定の癌（カポジ肉腫または小児血管腫など）から選択されることを特徴とする、請求項１７または１８に記載の使用。
  20. 生成物が、単独でまたは他の活性成分、特に細胞傷害性、細胞増殖抑制性、血管新生抑制性または転移抑制性物質などの抗癌剤との組合せで投与されることを特徴とする、病的状態の治療または予防のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の生成物の請求項１７から１９に記載の使用。
  21. 下記の一般式（ＩＩ）の生成物
    Figure 0005128475
    ［式中、
    Ｒ'４は、Ｒ４（ここで、Ｒ４は請求項１に定義の通りである。）またはＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ'３は、Ｈ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＯ−チエニルを表し、Ｒ'６は、−フェニル−ＮＨ ２ 基、またはＡｒ−Ｌ−Ａ基（ここで、Ａｒ、ＬおよびＡは請求項１に定義の通りである。）を表す。］。
  22. 下記の一般式（ＩＩＩ）の生成物
    Figure 0005128475
    ［式中、
    Ｒ'４は、Ｒ４（ここで、Ｒ４は請求項１に定義の通りである。）またはＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ'６は、−Ａｒ−ＮＨ２基（ここで、Ａｒは請求項１に定義の通りである。）、またはＡｒ−Ｌ−Ａ基（ここで、Ａｒ、ＬおよびＡは請求項１に定義の通りである。）を表す。］。
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