EA019302B1 - Замещённые 7-азаиндазолы, содержащие их композиции, способ получения и применение - Google Patents

Замещённые 7-азаиндазолы, содержащие их композиции, способ получения и применение Download PDF

Info

Publication number
EA019302B1
EA019302B1 EA200800514A EA200800514A EA019302B1 EA 019302 B1 EA019302 B1 EA 019302B1 EA 200800514 A EA200800514 A EA 200800514A EA 200800514 A EA200800514 A EA 200800514A EA 019302 B1 EA019302 B1 EA 019302B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazolo
ureido
carboxylic acid
amide
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
EA200800514A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800514A1 (ru
Inventor
Кирстен Бьергард
Анил Наир
Марсель Патек
Марк Додсон
Марта Акерман-Беррьер
Мартин Смрчина
Венсан Леруа
Эрик Бак
Мишель Табар
Батист Ронан
Фабрис Вивьяни
Катрин Суай
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200800514A1 publication Critical patent/EA200800514A1/ru
Publication of EA019302B1 publication Critical patent/EA019302B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым специфическим 7-азаиндолам формулы (I), обладающим активностью, модулирующей активность белков, в частности киназ, к содержащим их композициям и их применению в качестве лекарственного средства, в особенности в качестве противораковых средств.

Description

Настоящее изобретение относится, в частности, к новым химическим соединениям, в частности к новым замещенным 7-азаиндазолам, содержащим их композициям и их применению в качестве лекарственных средств.
Более конкретно, изобретение относится к новым специфическим 7-азаиндазолам, обладающим противораковой активностью за счет модуляции активности белков, в особенности киназ.
На сегодняшний день большинство коммерчески доступных соединений, используемых в химиотерапии, вызывает значительные проблемы в отношении побочных эффектов и толерантности у пациентов. Эти эффекты могут быть ограничены, если используемые лекарственные средства селективно воздействуют на раковые клетки, за исключением здоровых клеток. Одно из решений для ограничения нежелательных воздействий химиотерапии, следовательно, может состоять в использовании лекарственных средств, воздействующих на метаболические пути или конститутивные элементы этих путей, в большинстве своем экспрессирующихся в раковых клетках, и которые не экспрессируются или мало экспрессируются в здоровых клетках.
Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп специфических остатков белков, таких как тирозиновые, сериновые или треониновые остатки. Такие фосфорилирования могут в высокой степени модифицировать функцию белков; таким образом, протеинкиназы играют важную роль в регуляции большого разнообразия клеточных процессов, включая, в частности, метаболизм, клеточную пролиферацию, клеточную дифференцировку, клеточную миграцию или сохранение клеток. Среди различных клеточных функций, в которых принимает участие активность протеинкиназы, некоторые процессы представляют собой аттрактивные мишени для лечения раковых заболеваний, а также других заболеваний.
Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является получение композиций, обладающих противораковой активностью за счет воздействия, в частности, на киназы. Из киназ, в случае которых стремятся достичь модуляции активности, предпочтительны ТАК, ΚΌΚ и Т1е2.
Эти соединения отвечают следующей формуле (I):
в которой:
1) А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями выбранными из галогена, (С1-С4)-алкила, (С1-С3)-алкилгалогена, О(С1-С4)-алкила, 8-(С1-С4)-алкила, О(С1С4)-алкилгалоген, 8 (С1-С4)-алкилгалоген;
2) Аг выбирают из группы, состоящей из фенила, тиазолила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензотиазолила;
3) Ь выбирают из группы, состоящей из ΝΗ-8Ο2 и ΝΗ-СО-ИН;
5) КЗ выбирают из группы, состоящей из Н, ΝΗ2, и ИНС(О)К3, где К3 является тиенилом;
6) К4 выбирают из группы, состоящей из Н, СОИ(К5)(К6), где К5 и К6 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-С6)-алкила, замещенного (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкилгетероциклила, замещенного (С1-С6)-алкилгетероциклила, (С1-С6)-алкилгетероарила, гетероарила, или же К5 и К6 связаны друг с другом с образованием 4-8-членного насыщенного цикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбираемых среди О, 8 и Ν, необязательно замещенного;
при этом гетероциклил выбран из морфолинила, пиперазинила и пиперидинила и гетероарил выбран из имидазолила, пиразолила и пиридинила,
7) К5 представляет собой Н;
где замещенный относится к заместителю, отличающемуся от Н, который представляет собой галоген, (С1-С4)-алкил, (С1-С3)-алкилгалоген, О(С1-С3)-алкил, 8-(С1-С4)-алкил, О(С1-С4)-алкилгалоген, 8(С1-С4)-алкилгалоген.
В некоторых вариантах осуществления Аг выбирают из группы, состоящей из тиазолила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензотиазолила.
В некоторых вариантах осуществления К4 означает Н или СОИ(К5)(К6), где К5 и К6 имеют вышеуказанное значение.
Предпочтительно соединения по изобретению выбирают из
- [4-(3 -амино-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил] -3 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)мочевины; (6-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)амида тиофен-3-карбоновой кислоты;
трифторацетата (2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
- 1 019302 амида 6-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
метиламида 6-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-[2-(3-фенилуреидо)тиазол-5-ил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
метиламида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-диметиламиноэтил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(3-диметиламино-2,2-диметилпропил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[2-(3Н-имидазол-4-ил)этил]амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-{5-[4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6ил] тиазол-2 -ил}мочевины;
-(2-фтор-5 -трифторметилфенил)-3-{5-[4-(пиперазин-1-карбонил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-6ил] тиазол-2 -ил}мочевины;
-(2-фтор-5 -трифторметилфенил)-3-{5-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиразоло [3,4Ь ] пиридин-6 -ил] тиазол-2 -ил} мочевины;
(2,3-дигидроксипропил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2Н-пиразол-3 -ил)амида 6-{2-[3-(2 -фтор-5 -трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5 -ил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
метиламида 6-{6-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{6-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(3-морфолин-4-илпропил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-пиперазин-1-илэтил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-пиперидин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5ил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-метоксиэтил)амида 6-{2-[3 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5 -ил}-1Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(пиридин-4-илметил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(пиридин-2-илметил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
-(2-фтор-5 -трифторметилфенил)-3-[5-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1 -карбонил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]тиазол-2-ил}мочевины;
[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
-(2-фтор-5 -трифторметилфенил)-3-{5-[4-(2-гидроксиметилпиперазин-1 -карбонил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]тиазол-2-ил}мочевины;
метиламида 6-{3-[3 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{3-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{5-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]изоксазол-3-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(пиридин-3 -илметил)амида 6-{2-[3 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)уреидо] тиазол-5 -ил} -1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
- 2 019302
6-{2-[3-(2-хлорфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пири6-{2-[3-(3-хлорфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пири6-{2-[3-(2-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пира[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{5-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2ил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{5-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиофен-2-ил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3 -(3 -трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5 -ил}-1Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(3-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(3-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(4-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида дин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида дин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида золо [3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(3 -хлор-4-фторфенил)уреидо]тиазол-5 -ил}-1Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(2-метоксифенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(2,5-дифторфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(2-фторфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(3,4-дихлорфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида дин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида ридин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида дин-4-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амида
Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Предпочтительно соединения по изобретению выбирают среди
Ы-[4-(4-(2-морфолин-4-илэтил)аминокарбонил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]-3-хлорбензолсульфонамида;
Ы-[4-(4-(пиперазин-1-карбонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]-2,3-дихлорбензолсульфонамида;
Ы-[4-(4-метиламинокарбонил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]-2-хлор-4-трифторметилбензолсульфонамида;
Ы-[4-(4-метиламинокарбонил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]-4-фторбензолсульфонамида; Ы-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]-2,3-дихлорбензолсульфонамида;
Ν-[4-(3 -амино-4-метиламинокарбонил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил] -2,3-дихлорбензолсульфонамида.
Соединения по изобретению могут находиться
1) в нехиральной форме, или
2) в рацемической форме, или
3) в обогащенной одним стереоизомером форме, или
4) в обогащенной одним энантиомером форме в виде основания или соли.
Соединение согласно изобретению может быть использовано для получения лекарственного средства, пригодного для лечения патологического состояния, в особенности рака. Объектом настоящего
6-{2-[3-(3-цианофенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пири6-{2-[3-(3-метоксифенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пи6-{2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пири6-{2-[3-(2,4-диметоксифенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4- 3 019302 изобретения является лекарственное средство, отличающееся тем, что оно включает соединение формулы (I), или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат, или сольват продукта формулы (I).
Настоящее изобретение относится также к терапевтическим композициям, включающим соединение согласно изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом согласно выбранному способу введения. Фармацевтическая композиция может находиться в твердой форме, жидкой форме или в форме липосом.
Из твердых композиций можно назвать порошки, желатиновые капсулы, таблетки. В число пероральных форм также можно включать твердые формы, защищенные по отношению к кислой среде желудка. Используемые для твердых форм носители представляют собой, в частности, минеральные носители, как фосфаты, карбонаты, или органические носители, как лактоза, целлюлозы, крахмал или полимеры. Жидкие формы образованы растворами, суспензиями или дисперсиями. В качестве диспергирующего носителя они содержат либо воду, либо органический растворитель (этанол, Ν-метилпирролидон или другие), либо смеси поверхностно-активных веществ и растворителей или комплексообразователей и растворителей.
Жидкие формы предпочтительно являются инъецируемыми, и вследствие этого готовая лекарственная форма является приемлемой для такого использования.
Приемлемые пути введения путем инъекции включают внутривенный, интраперитонеальный, внутримышечный и подкожный пути введения, причем обычно предпочтительным является внутривенный путь введения.
Вводимая доза соединений согласно изобретению подбирается практикующим врачом в зависимости от пути введения пациенту и состояния этого последнего.
Благодаря своей слабой токсичности и своим фармакологическим и биологическим свойствам соединения согласно настоящему изобретению находят свое применение при лечении любой карциномы, имеющей значительную степень васкуляризации, или индуцирующую метастазу, или, наконец, в случае патологий типа лимфом и лейкозов.
Эти соединения используют для выбранной терапии либо индивидуально, либо в сочетании с адаптируемой химиотерапией или лучевой терапией и/или в сочетании с другими соединениями, обладающими антиангиогенными активностями, как ингибиторы УЕСРк или РСР§. Таким образом, соединения общей формулы (I), в частности, пригодны для лечения или профилактики патологического состояния, отличающегося тем, что соединение вводят индивидуально или в сочетании с другими действующими началами, в особенности с противораковыми средствами, такими как цитотоксические, цитостатические, антиангиогенные или антиметастатические соединения.
Соединения согласно настоящему изобретению, следовательно, могут быть введены индивидуально или в смеси с другими противораковыми средствами. Из возможных сочетаний можно назвать алкилирующие агенты и, в частности, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, преднимустин, кармустин, ломустин, семустин, стептозотоцин, декарбазин, темозоломид, прокарбазин и гексаметилмеламин;
производные платины, такие как, в частности, цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин;
антибиотики, такие как, в частности, блеомицин, митомицин, дактиномицин;
антимикроканальциевые агенты, такие как, в частности, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, таксоиды (паклитаксел и доцетаксел);
антрациклины, такие как, в частности, доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон, лозоксантрон;
ингибиторы топоизомераз I и II групп, такие как этопозид, тенипозид, амсакрин, иринотекан, топотекан и томудекс;
фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, ϋΡΤ, флоксуридин;
аналоги цитидина, такие как 5-азацитидин, цитарабин, гемцитабин, 6-меркаптомурин, 6-тиогуанин;
аналоги аденозина, такие как пентостатин, цитарабин или флударабинфосфат;
метотрексат и фолиновую кислоту;
различные ферменты и соединения, такие как Ь-аспарагиназа, гидроксимочевина, транс-ретиноевая кислота, сурамин, дексразоксан, амифостин, герцептин, а также эстрогенные гормоны, андрогенные гормоны;
антиваскулярные агенты, такие как производные комбретастатина, например СА4Р, халконов или колхицина, например ΖΌ6126, и их пролекарственные формы;
антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб, сорафениб или сунитинибмалат;
терапевтические агенты, ингибиторы других тирозинкиназ, такие как иматиниб, гефитиниб и эрлотиниб.
Когда соединения согласно настоящему изобретению сочетают с другой терапией или с лучевой терапией, эти терапии тогда могут быть осуществлены одновременно, раздельно, последовательно. Терапия адаптируется практикующим врачом в зависимости от заболевания, подлежащего лечению.
Соединения согласно изобретению пригодны в качестве ингибиторов реакции, катализируемой од
- 4 019302 ной или несколькими киназами. ЕАК, КОК и Т1е2 представляют собой киназы, в случае которых соединения согласно изобретению являются особенно пригодными в качестве ингибиторов.
Причины, по которым выбраны эти киназы, приводятся ниже.
ЕАК.
ЕАК (фокальная адгезивная киназа) представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу, играющую важную роль в трансдукции сигнала, транслируемого интегринами, семейства гетеродимерных рецепторов клеточной адгезии. ЕАК и интегрины солокализованы в перимембранных структурах, называемых адгезивными бляшками. В случае многочисленных типов клеток показано, что активация ЕАК, а также ее фосфорилирование по тирозиновым остаткам и, в особенности, ее автофосфорилирование по тирозину 397 зависят от связывания интегринов с их внеклеточными лигандами и, следовательно, индуцируются во время клеточной адгезии [Ь. КогиЬегд и др., 1. ΒίοΙ. Сйеш., 267 (33), 23439-442 (1992)]. Автофосфорилирование по тирозину 397 ЕАК выполняет сайт связывания другой тирозинкиназы, 8гс, через ее домен 8Н2 [8сйа11ег и др., Мо1. Се11. ΒίοΙ., 14, 1680-1688 (1994); Хпщ и др., Мо1. Се11. ΒίοΙ., 5, 413-421 (1994)]. 8гс тогда может фосфорилировать ЕАК по тирозину 925, рекрутируя таким образом адаптивный белок 6гЬ2 и индуцируя в некоторых клетках активацию пути белка гак и МАР-киназы, участвующих в контролировании клеточной пролиферации [8сЫаер£ег и др., Ыа1иге, 372, 786-791 (1994); 8сй1аер£ег и др., Ргод. Вюрйу. Мо1. Βΐο1., 71, 435-478 (1999); 8сй1аер£ег и Нийег, 1. Βίο1. Сйеш., 272, 13189-13195 (1997)]. Активация ЕАК также может индуцировать сигнальный путь _)ип ЫН2-концевой киназы (ГЫК) и приводить к прогрессированию клеток к фазе 61 клеточного цикла [Ок1ау и др., 1. Се11. Βίο1., 145, 1461-1469 (1999)]. Фосфатидилинозит-3-ОН-киназа (Р13-киназа) также связывается с ЕАК по тирозину 397, и это взаимодействие может быть необходимым для активации Р13-киназы {Сйеп и 6иап, Ргое. Ыа1. Асаб. 8сг И8А, 91, 10148-10152 (1994); Ьшд и др., 1. Се11. ΒΐοοΒβω., 73, 533-544 (1999)]. Комплекс ЕАК/8гс фосфорилирует различные субстраты, как паксиллин и р130СА8 в фибробластах |νιιοπ и др., Μο1. Се11. Βίο1., 16, 2606-2613 (1996)].
Результаты многочисленных исследований подтверждают гипотезу, что ингибиторы ЕАК могут быть пригодны при лечении рака. Исследования наводят на мысль, что ЕАК может играть важную роль в пролиферации и/или сохранении клеток ίη νίίτο. Например, в случае клеток СНО, некоторыми авторами показано, что суперэкспрессия р125ЕАК приводит к ускорению транзиции от 61 к 8, что наводит на мысль о том, что р125ЕАК благоприятствует клеточной пролиферации {Г-Н. Ζΐιαο и др., 1. Се11. Βίο1., 143, 1997-2008 (1998)]. Другими авторами показано, что опухолевые клетки, обработанные антисмысловыми олигонуклеотидами ЕАК, утрачивают свою адгезию и подвергаются апоптозу [Хи и др., Се11 6го\\111 ΌίίϊοΓ., 4, 413-418 (1996)]. Также показано, что ЕАК промотирует миграцию клеток ίη νίίτο. Так, дефицитные для экспрессии ЕАК фибробласты (нокаутированная по ЕАК мышь) обладают округлой морфологией, дефицитами клеточной миграции в ответ на хемотаксические сигналы, и эти дефициты ликвидируются повторной экспрессией ЕАК [Ό.Γ 81ед и др., 1. Се11 8с1епсе, 112, 2677-2691 (1999)]. Суперэкспрессия С-терминального домена ЕАК (ЕКЫК) блокирует растягивание адгезивных клеток и уменьшает клеточную миграцию ίη νίίτο [А. Κχ1ΐΗΓ65οη и ГТ. Рагющ. ЫаШге. 380, 538-540 (1996)]. Суперэкспрессия ЕАК в клетках СНО, СО8 и в клетках человеческой астроцитомы благоприятствует миграции клеток. Участие ЕАК в промотировании пролиферации и миграции клеток в случае многочисленных типов клеток ίη νίίτο наводит на мысль о потенциальной роли ЕАК в неопластических процессах. Недавно проведенное исследование действительно показало увеличение пролиферации опухолевых клеток ίη νινο после индукции экспрессии ЕАК в клетках человеческой астроцитомы [Ь.А. Сагу и др., 1. Се11. 8сГ, 109, 1787-1794 (1996); Ό. ХУапд и др., 1. Се11. 8сГ, 113, 4221-4230 (2000)]. Кроме того, иммуногистохимические исследования человеческих биопсий показали, что ЕАК суперэкспрессируется в злокачественных опухолях предстательной железы, молочной железы, щитовидной железы, ободочной кишки, меланомы, головного мозга и легких, причем уровень экспрессии ЕАК прямо коррелирует с опухолями, обладающими наиболее агрессивным фенотипом [Т.М. ХУешег и др., Ьапсе1, 342 (8878), 1024-1025 (1993); О\\сп5 и др., Сапсег Кекеагсй, 55, 2752-2755 (1995); К. Маипд и др., Оηсοдеηе, 18, 6824-6828 (1999); Ό. ХХапа и др., 1. Се11. 8сг, 113, 4221-4230 (2000)].
КОК.
КОК (рецептор с встроенным киназным доменом), также называемый VΕ6Е-К2 (рецептор-2 фактора васкулярного эндотелиального роста) экспрессируется только в эндотелиальных клетках. Этот рецептор фиксируется на факторе ангиогенного роста VΕ6Е и служит, таким образом, медиатором трансдукционного сигнала за счет активации его внутриклеточного киназного домена. Прямое ингибирование киназной активности VΕ6Е-К2 позволяет уменьшать феномен ангиогенеза в присутствии экзогенного VΕ6Е ^а§си1аг Εη6ο11Β21ίη1 6го\\111 ЕасЮг: фактор васкулярного эндотелиального роста) (81га^п и др., Сапсег Кекеагсй., 56, 3540-3545 (1996)). Этот процесс наглядно объяснен, в частности, с помощью мутантов VЕ6Е-К2 (МШаиег и др., Сапсег Кекеагсй., 56, 1615-1620 (1996)). Рецептор VЕ6Е-К2, по-видимому, не выполняет никакой другой функции у взрослого, чем таковая, связанная с ангиогенной активностью VЕ6Е. Следовательно, селективный ингибитор киназной активности VЕ6Е должен проявлять токсичность только в незначительной степени.
Кроме этой центральной роли в динамическом ангиогенном процессе недавно полученные резуль
- 5 019302 таты наводят на мысль, что экспрессия УЕСЕ способствует сохранению опухолевых клеток после химиотерапии и лучевой терапии, что подчеркивает потенциальный синергизм ингибиторов КОК с другими агентами (Ьее и др., Сапсег Кекеатсй., 60, 5565-5570 (2000)).
Т1е2.
Т1е2 (ТЕК) является членом семейства тирозинкиназных рецепторов, специфичным для эндотелиальных клеток. Т1е2 является первым рецептором с тирозинкиназной активностью, известным одновременно как агонист (ангиопоэтин 1 или Апд1), который стимулирует автофосфорилирование рецептора и клеточную сигнализацию [8. Эа\'1к и др., Се11., 87, 1161-1169 (1996)], и антагонист (ангиопоэтин 2 или Апд2) [Р.С. Ма18опр1егге и др., 8с1епсе, 277, 55-60 (1997)]. Ангиопоэтин 1 может давать синергический эффект с УЕСЕ на последних стадиях неоангиогенеза [Т. Акайата, Сйс. Кек., 233-240 (1998)]. Эксперименты по нокаутированию и трансгенные манипуляции в отношении экспрессии Т1е2 или Апд1 приводят к животным, которые обладают дефицитами васкуляризации [Ό.Ι. Энтоп1 и др., Сепек Эе\'.. 8, 18971909 (1994); и С. 8шт, Се11., 87, 1171-1180 (1996)]. Связывание Апд1 с его рецептором приводит к автофосфорилированию киназного домена Т1е2, который является существенным для неоваскуляризации, а также для рекрутмента и взаимодействия сосудов с перицитами и гладкомышечными клетками; эти явления способствуют созреванию и стабильности вновь образующихся сосудов [Р.С. Ма1копр1етте и др., 8с1епсе, 277, 55-60 (1997)]. Авторами Ып и др., 1. С1ш. 100 (8), 2072-2078 (1997) и Ып Р., РЫА8,
95, 8829-8834 (1998), показано ингибирование опухолевого роста и опухолевой васкуляризации, а также уменьшение метастаз легкого во время аденовирусных инфекций или инъекций внеклеточного домена Т1е2 (ТЕК) в случае моделей ксенотрансплантатов опухоли молочной железы и меланомы.
По нижеследующим причинам, ингибиторы Т1е2 могут быть использованы в случае состояний, где неоваскуляризация или ангиогенез протекает несоответствующим образом, т.е. вообще в случае раковых заболеваний, однако, также в случае конкретных раковых заболеваний, таких как саркома Капоши или инфантильная гемоангиома, ревматоидный артрит, остеоартрит и/или ассоциированные с ним боли, воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный неспецифический колит или болезнь Крона, патологии глаза, такие как макулярная дегенерация, связанная с возрастом, диабетические ретинопатии, хроническое воспаление, псориаз.
Ангиогенез представляет собой процесс генерации новых капилляров из ранее существовавших сосудов. Опухолевый ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов), необходимый для опухолевого роста, также является одним из существенных факторов метастатической диссеминации (Опсодепе, 22(20), 3172-9 (2003, 19 мая); Ыа1. Меб., 1(1), 27-31 (июнь 1995)).
Эта неоваскуляризация возникает вследствие миграции, затем пролиферации и дифференцировки эндотелиальных клеток под влиянием ангиогенных факторов, секретируемых карциноматозными клетками и клетками стромы (КесеШ Ргод Ногт Кек., 55, 15-35; 35-6 (2000)).
Система ангиопоэтин 1/рецептор Т1е2 играет решающую роль в созревании сосудов, позволяя осуществляться рекрутменту периэндотелиальных клеток для стабилизации сосуда (Се11., 87(7), 1161-9 (1996, 27 декабря); КесеШ Ргод Ногт Кек., 59, 51-71 (2004)). Так, было показано, что введение растворимой рекомбинантной формы внеклеточного домена рецептора Т1е2 (ехТЕК) ингибирует опухолевый ангиогенез в случае моделей мышиных опухолей, а также развитие метастаз (Ргос. Νη11. Асаб. 8сЕ И8А, 25(15), 8829-34 (1998, 21 июля); Сапсег 1ттипо1. 1ттипоФег., 53(7), 600-8 (2004, июль)). В эндотелиальных клетках, в виде культуры, стимуляция Т1е-2 активирует путь Р13-киназы, пути р42/р44, принимающие участие в клеточной пролиферации и миграции; путь синтеза РАЕ (Се11. 81дпа1, 2006, 14 апреля; в печати), принимающий участие в провоспалительной активности. Стимуляция Т1е2 стимулирует путь Лк1 и ингибирует апоптоз (Ехр. Се11. Кек., 298(1), 167-77 (2004, 1 августа)), путь трансдукции, известный своей значимостью в сохранении клеток.
Добавление ЕхТЕК (растворимый рецептор Т1е2) ингибирует образование псевдоканальцев эндотелиальных клеток в матригеле (Сапсег 1ттипо1. 1ттипоИег., 53(7), 600-8 (2004, июль)). Эти исследования указывают на то, что система Т1е-2/ангиопоэтин необходима во время первых стадий образования васкулярных зачатков в зрелых тканях и что функцией рецептора Т1е-2 является повышение сохранения эндотелиальных клеток в процессе образования кровеносных сосудов. Кроме того, ангиопоэтин-1 стимулирует пролиферацию лимфатических эндотелиальных клеток, а также лимфангиогенез (развитие новых лимфатических сосудов), особенно подходящий путь доступа к развитию метастаз (В1ооб., 105(12), 464956 (2005, 15 июня)).
Процесс ангиогенеза также играет решающую роль в прогрессировании многочисленных солидных опухолей. Кроме того, показано, что вероятность появления метастаз очинь сильно увеличивается с повышением васкуляризации первичной опухоли (Вг. 1. Сапсег, 86(10), 1566-77 (2002, 20 мая)). Также и сравнительно недавно была подтверждена потеницальная роль проангиогенных агентов в случае лейкозов и лимфом. В самом деле, как правило, сообщалось, что клеточные клоны в случае этих патологий могут быть либо естественным путем уничтожены иммунной системой, либо изменены в ангиогенном фенотипе, который благоприятствует их сохранению, затем их пролиферации. Это изменение фенотипа индуцируется суперзкспрессией ангиогенных факторов, в частности макрофагами, и/или мобилизацией этих факторов из внеклеточного матрикса (Т1ютак Э.А., Сйек ЕЭ., Сойек 1., А1Ьбат М., КагИаграп Н.М.,
- 6 019302
Ас1а Наета1о1., 207, 106-190 (2001)).
Существует корреляция между процессом ангиогенеза костного мозга и экстрамедуллярными заболеваниями в случае СМЬ (хронический моеломоноцитарный лейкоз). Различные исследования показывают, что ингибирование ангионеза может представлять собой выбранную терапию в случае этой патологии (Ьеик. Кек., 30(1), 54-9 (2006, январь); Н1к1о1. Н1к1ора1йо1., 19(4), 1245-60 (2004, октябрь)). Кроме того, это в высокой степени наводит на мысль, что активация системы Т1е2/ангиопоэтин участвует в развитии ангиогенеза костного мозга у пациентов, страдающих множественной миеломой (В1оо6, 102(2), 638-45 (2003, 15 июля)).
Ревматоидный артрит (КА) представляет собой хроническое заболевание с неизвестной этиологией. Тогда как оно поражает многочисленные органы, наиболее тяжелой формой КА является прогрессирующее синовиальное воспаление суставов, приводящее к разрушению. Ангиогенез, по-видимому, значительным образом влияет на прогрессирование этой патологии. Так, было показано, что активация Т1е2 регулирует ангиогенез в синовиальных тканях, благоприятствуя развитию ревматоидного артрита (АгΙΐιπίίκ Кйеит., 48(9), 2461-71 (2003, сентябрь)).
Также показана суперзкспрессия ангиопоэтина 1 и Т1е2 в синовиальных тканях пациентов, страдающих остеоартритом, коррелируемое с активной неоваскуляцией (8йайтага 8. и др., Апйпйк Кек., 4(3) (2002)). Так, было показано, что, блокируя активацию Т1е2 путем использования продуцирующего ехТЕК (растворимый рецептор Т1е2) аденовируса, достигают ингибирования ангиогенеза, развития артроза и защиты от разрушения костей в случае модели мыши, где артроз индуцирован коллагеном (Апйпйк Кйеит., 52(5), 1346-8 (2005, май)).
Воспалительные заболевания пищеварительного тракта (ΙΒΏ) включают две формы хронических болезней кишечника: ИС (язвенный колит) и болезнь Крона (СО). ΙΒΏ характеризуются относящейся к иммунитету дисфункцией, выражающейся в несоответствующем продуцировании воспалительных цитокинов, вызывающей появление локальной микроваскулярной системы. Следствием этого ангиогенеза воспалительного происхождения является интестинальная ишемия, индуцируемая вазоконстрикцией (1иДатт. Во\\е1 Ώίκ., 12(6), 515-23 (2006, июнь)).
Патологии глаза в связи с явлениями неоваскуляризации, как макулярная дегенерация, связанная с возрастом, являются ответственными в подавляющем большинстве случаев слепоты в развитых странах. Молекулярные факторы, которые контролируют явления неоваскуляризации в глазу, такие как УЕСРк или ангиопоэтины, являются выбранными мишенями в случае этих патологий (СатросЫато Р.А., Ехрей. Θρίη. Вю1. Тйег.. 4(9) (2004, сентябрь)). Так, было показано, что блокируя активацию Т1е2 путем использования продуцирующего ехТЕК (растворимый рецептор Т1е2) аденовируса, ингибируют относящуюся к сетчатой оболочке и собственно сосудистой оболочке неоваскуляризацию, которая является наиболее частой причиной потери зрения (Нит. Сепе Тйет., 12(10), 1311-21 (2001, июль)).
Определения.
Термин галоген относится к элементу, выбираемому среди Р, С1, Вг и I.
Термин алкил относится к насыщенному, линейному или разветвленному, углеводородному заместителю с 1-12 атомами углерода. Примерами алкильного заместителя являются заместители метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил,
1- этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3,3-диметилбутил, гептил, 1-этилпентил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил.
Термин алкилен относится к линейному или разветвленному углеводородному заместителю с одной или несколькими ненасыщенными связями и с 2-12 атомами углерода. Примерами алкиленового заместителя являются этиленил, 1-метилэтиленил, проп-1-енил, проп-2-енил, 2-1-метилпроп-1-енил, Е-1метилпроп-1-енил, 2-1,2-диметилпроп-1-енил, Е-1,2-диметилпроп-1-енил, бут-1,3-диенил, 1метилиденилпроп-2-енил, 2-2-метилбут-1,3-диенил, Е-2-метилбут-1,3-диенил, 2-метил-1-метилиденилпроп-2-енил, ундец-1-енил и ундец-10-енил.
Термин алкинил относится к линейному или разветвленному углеводородному заместителю по меньшей мере с двумя ненасыщенными связями, которые несет пара вицинальных атомов углерода, и с
2- 12 атомами углерода. Примерами алкинильного заместителя являются этинил, проп-1-инил, проп-2инил и бут-1-инил.
Термин арил относится к моно- или полициклическому ароматическому заместителю с 6-14 атомами углерода. Примерами арильного заместителя являются фенил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, антрацен-9-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафт-5-ил и 1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил.
Термин гетероарил относится к моно- или полициклическому гетероароматическому заместителю с 1-13 атомами углерода и 1-4 гетероатомами. Примерами гетероарильного заместителя являются пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,4-триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, индолил, бензо[Ь]фурил, бензо[Ь]тиенил, индазолил, бензимидазолил, азаиндолил, хинолеил, изохинолеил, карбазолил и акридил.
Термин гетероатом в данном контексте относится по меньшей мере к двухвалентному атому, от- 7 019302 личающемуся от атома углерода. Примерами гетероатома являются Ν, О, 8 и 8е.
Термин циклоалкил относится к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному заместителю с 3-12 атомами углерода. Примерами циклоалкильного заместителя являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, бицикло[2,2,1]гептил, циклооктил, бицикло[2,2,2]октил, адамантил и пергидронафтил.
Термин гетероциклил относится к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному заместителю с 1-13 атомами углерода и 1-4 гетероатомами. Предпочтительно насыщенный или частично ненасыщенный циклический углеводородный заместитель является моноциклическим и включает 4 или 5 атомов углерода и 1-3 гетероатома.
Термин замещенный относится к одному или нескольким заместителям, отличающимся от Н, таким как, например, галоген, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкилен, алкинил, ОН, О-алкил, алкил-ОН, О-алкилен, О-арил, О-гетероарил, ΝΗ2, ΝΗ-алкил, ΝΗ-арил, ΝΗ-гетероарил, Νалкил-алкил, 8Η, 8-алкил, 8-арил, 8(Ο2)Η, 8(О2)-алкил, 8(О2)-арил, 8Ο3Η, 8О3-алкил, 8О3-арил, СНО, С(О)-алкил, С(О)-арил, С(О)Он, С(О)О-алкил, С(О)О-арил, ОС(О)-алкил, ОСО(О)-арил, ϋ(Ο)ΝΗ2, С(О)МЛ-алкил, С(О)МЛ-арил, КИСЛО, КЛС(О)-алкил, КЛС(О)-арил, ΝΗ-циклоалкил, ΝΗгетероциклил.
Объектом настоящего изобретения являются также способы получения соединений формулы (I).
Соединения согласно изобретению могут быть получены обычными способами органической химии.
Нижеприводимая схема 1 иллюстрирует способ, используемый для получения соединений примеров 1 и 3. На этом основании она не представляет собой ограничения объема охраны изобретения в том, что касается способов получения заявляемых соединений.
Схема 1
Η2ΝΝΗ2
Нижеприводимая схема 2 иллюстрирует альтернативный способ, используемый для получения соединения примера 1. На этом основании она не представляет собой ограничения объема охраны изобретения в том, что касается способов получения заявляемых соединений.
Схема 2
Нижеприводимая схема 3 иллюстрирует способ, используемый для получения соединений примеров 6-8, 20-21, 33-35 и 38-39. На этом основании она не представляет собой ограничения объема охраны изобретения в том, что касается способов получения заявляемых соединений.
- 8 019302
Схема 3
Нижеприводимая схема 4 иллюстрирует способ, используемый для получения соединений примеров 4, 9-19, 22-32, 36-37 и 44-62. На этом основании она не представляет собой ограничения объема охраны изобретения в том, что касается способов получения заявляемых соединений.
Схема 4
Нижеприводимая схема 5 иллюстрирует способ, используемый для получения соединений примеров 5 и 40-43. На этом основании она не представляет собой ограничения объема охраны изобретения в том, что касается способов получения заявляемых соединений.
- 9 019302
Схема 5
ρ<ΐ(ρρη3)4 Сз2СО3
ТГФ/вода Микроволновое излучение
I
Специалисту в данной области понятно, что для осуществления вышеуказанных способов согласно изобретению может оказаться необходимым введение защитных групп для функциональной аминогруппы, карбоксильной и спиртовой функциональных групп с целью избежания побочных реакций. Эти группы представляют собой такие, которые могут быть удалены, не затрагивая остальной части молекулы. В качестве примеров защитных групп для функциональной аминогруппы можно назвать третбутилкарбамат, который может быть регенерирован с помощью трифторуксусной кислоты или иодтриметилсилана, ацетил, который может быть регенерирован в кислой среде (например, соляная кислота). В качестве защитных групп для функциональной карбоксильной группы можно назвать сложные эфиры (например, сложный метоксиметиловый эфир, сложный бензиловый эфир). В качестве защитных групп для функциональной спиртовой группы можно назвать сложные эфиры (например, сложный бензоиловый эфир), которые могут быть регенерированы в кислой среде или путем каталитического гидрирования. Другие используемые защитные группы описываются Т.^. Огеепе и др. в руководстве Ргопесйуе Эгоирз ίη Огдатс 8уп1йез1з, третье издание, 1999, ^11еу-1п1егзс1епсе.
Объектом настоящего изобретения являются также соединения следующей общей формулы (II):
в которой К'4 означает К4 или Н, -СООН или -СОО-(С1-Сб)-алкил; К'3 означает Н, -ΝΗ2 или -ΝΗΟΟтиенил; и К'б означает атом галогена, группу -Άγ-ΝΗ2, где Аг имеет вышеуказанное значение, или группу Аг-Б-А. где Аг, Б и А имеют вышеуказанное значение, и соединения следующей общей формулы (III):
- 10 019302
в которой К'4 означает К4 или Н, -СООН или -СОО-(С1-Сб)-алкил; и К'6 означает атом галогена, группу -Αγ-ΝΗ2, где Аг имеет вышеуказанное значение, или группу Ат-Ь-А, где Аг, Ь и А имеют вышеуказанное значение. Эти соединения пригодны, в частности, в качестве промежуточных соединений синтеза в способах получения соединений общей формулы (I).
Соединения формулы (I) выделяют и они могут быть очищены обычными известными методами, такими как, например, кристаллизация, хроматография или экстракция.
Энантиомеры, диастереоизомеры соединений формулы (I) также составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I), включающие основный остаток, могут быть, в случае необходимости, превращены в аддитивные соли с неорганической или органической кислотой путем воздействия такой кислоты в растворителе, например органическом, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный растворитель.
Соединения формулы (I), включающие кислотный остаток, в случае необходимости, могут быть превращены в соли металлов или в аддитивные соли с азотсодержащими основаниями согласно само по себе известным способам. Эти соли могут быть получены путем воздействия металлсодержащего основания (как, например, щелочной или щелочно-земельный металл), аммиака, амина или соли амина на соединение формулы (I) в растворителе. Образовавшуюся соль выделяют обычными способами.
Эти соли также составляют часть настоящего изобретения.
Когда продукт согласно настоящему изобретению имеет по меньшей мере одну свободную основную функциональную группу, могут быть получены фармацевтически приемлемые соли путем реакции между вышеуказанным продуктом и неорганической или органической кислотой. Фармацевтически приемлемые соли включают хлориды, нитраты, сульфаты, гидросульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, ацетаты, пропионаты, акрилаты, 4-гидроксибутираты, каприлаты, капроаты, деканоаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, глутараты, адипаты, пимелаты, малеаты, фумараты, цитраты, тартраты, лактаты, фенилацетаты, манделаты, себацинаты, субераты, бензоаты, фталаты, метансульфонаты, птолуолсульфонаты, пропансульфонаты, ксилолсульфонаты, салицилаты, циннаматы, глутаматы, аспартаты, глюкуронаты, галактуронаты.
Когда продукт согласно настоящему изобретению имеет по меньшей мере одну свободную кислотную функциональную группу, могут быть получены фармацевтически приемлемые соли путем реакции между вышеуказанным продуктом и неорганическим или органическим основанием. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды катионов щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как Ь1, Να, К, Мд, Са; основные аминосоединения, такие как аммиак, аргинин, гистидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, триэтиламин.
Изобретение также описывается нижеследующими примерами, приводимыми для пояснения изобретения.
Анализы путем ЬС/М8 (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) осуществляли на приборе М1сгошазз, модель ЬСТ, который связан с устройством НР 1100. Относительное содержание соединений определяли с помощью диодного детектора НР О1315А в диапазоне длин волн 200-600 нм и детектора по светорассеянию 8ебех 65. Регистрацию масс-спектров (Мазз зрес!га) осуществляли в диапазоне 180-800. Данные анализировали, используя программное обеспечение Мшгошазз МаззЬупх. Разделение осуществляли на колонке Нурегзй ΒΏ8 С18, 3 мкм (50x4,6 мм), элюируя линейным градиентом 5-90% ацетонитрила, содержащего 0,05% (об./об.) трифторуксусной кислоты (ТФУК), в воде, содержащей 0,05% (об./об.) ТФУК, в течение 3,5 мин с расходом 1 мл/мин. Общее время анализа, включая период повторного уравновешивания колонки, составляет 7 мин.
Масс-спектры получали при использовании ионизации электронным распылением (Е8+) на приборе Р1аДбгш II (М1сгошазз). Описаны обнаруженные основные ионы.
Температуры плавления измеряли в капилляре на приборе Ме111ег РР62 в диапазоне от 30 до 300°С, при подъеме на 2°С/мин.
Очистка путем ЬС/М8.
Соединения могут быть очищены путем ЬС/М8, используя систему ^а1егз РгасйопЬупх, состоящую из градиентного насоса ^а!егз, модель 600, регенерационного насоса ^а!егз, модель 515, насоса для разбавления ^а!егз Кеадеп! Мападег, автоинжектора ^а!егз, модель 2700, двух вентилей Кйеобупе, модель ЬаЬРго, диодного детектора ^а!егз, модель 996, масс-спектрометра ^а!егз, модель /VII) и сборника фракций О11зоп, модель 204. Система контролировалась программным обеспечением ^а1егз РгасйопЬупх. Разделение осуществляли альтернативно при использовании двух колонок ^а1егз 8ушше
- 11 019302 !гу (С18, 5 мкм, 19x50 мм, регистрационный номер по каталогу 186000210), причем одна колонка находится в процессе выполнения регенерации с помощью смеси вода/ацетонитрил в соотношении 95:5 (об./об.), содержащей 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, в то время как другая колонка находится в процессе выполнения разделения. Элюирование колонок осуществляли, используя линейный градиент 5-95% ацетонитрила, содержащего 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, в воде, содержащей 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, с расходом 10 мл/мин. На выходе из разделительной колонки одну тысячную часть эфлюента отделяли с помощью ЬС Раскшд Лссига!е, разбавляли метиловым спиртом с расходом 0,5 мл/мин и направляли к детекторам из расчета 75% к диодному детектору, а остальные 25% к масс-спектрометру. Остальную часть эфлюента (999/1000) направляли к сборнику фракций, куда поток выводили, пока массу ожидаемого продукта не детектировали с помощью программного обеспечения РгасйопЬупх. Молекулярные формулы ожидаемых соединений получали при использовании программного обеспечения РгасйопЬупх, согласно которому сбор продукта начинается тогда, когда сигнал детектируемой массы соответствует иону [М+Н] и/или [Μ+Να] . В некоторых случаях, в зависимости от результатов аналитического метода ЬС/М8, когда был определен интенсивный ион, соответствующий [М+2Н] , также при использовании программного обеспечения РгасйопЬупх определяли значение, соответствующее половине рассчитанной молекулярной массы (МШ/2). В этих условиях сбор также начинали, когда были определены сигнал массы иона [М+2Н] и/или сигнал массы иона [Μ+Να+Η] . Соединения собирали в тарированные стеклянные пробирки. После сбора растворители выпаривали в центрифужном выпарном аппарате 8ауап! ЛЕ8 2000 или Оепеуас ΗΤ8 и массы продуктов определяли путем взвешивания пробирок после выпаривания растворителей.
Пример 1. фенил)мочевина
1-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]-3-(2-фтор-5-трифторметил-
100 мг (0,44 ммоль) 6-(4-аминофенил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-иламина частично растворяют в 2,5 мл безводного ТГФ. Смесь после этого дегазируют в течение 15 мин с помощью аргона. Затем добавляют 61,55 мкл (44,93 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.) триэтиламина. Раствор еще раз дегазируют в течение 15 мин. Наконец, добавляют по каплям 64,22 мкл (91 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.) 2-фтор-5(трифторметил)фенилизоцианата. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в инертной атмосфере. По окончании реакции смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют. Выделяют твердое вещество бежевого цвета. Этот сырой продукт затем очищают при использовании колонки с диоксидом кремния (13 г), с С18 обращенной фазой, при использовании градиента элюирования 5-95% ацетонитрила в воде. Содержащие ожидаемое соединение фракции лиофилизируют. Выделяют твердое вещество белого цвета (10 мг).
МС (Е8) МН+ μ/ζ=431.
1Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 5,52 (уш.с, 2Н); 7,39 (м, 1Н); 7,49 (частично скрытый м, 1Н); 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,62 (уш.д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,07 (уш.д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,13 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,60 (уш.д, 1=7,5 Гц, 1Н); 9,21 (уш.м, 1Н); 9,63 (уш.м, 1Н); 11,9 (уш.м, 1Н).
6-(4-Аминофенил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-иламин
В микроволновом реакторе соответствующего размера 0,97 ммоль (222 мг) 6-(4-аминофенил)-2хлорникотиннитрила суспендируют в 3,3 мл 1-пропанола. Добавляют 0,28 мл (0,290 г, 5,80 ммоль, 6 экв.) гидразингидрата. Суспензию нагревают в течение 45 мин при температуре 130°С в микроволновой печи. Смесь фильтруют и твердое вещество высушивают, получая твердое вещество зеленого цвета (215 мг).
МС (ионизция электронным ударом (1Е)) М+ ш^=225.
1Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 5,41 (уш.с, 4Н); 6,63 (д, 1=8 Гц, 2Н); 7,37 (д, 1=8 Гц, 1Н); 7,82 (д, 1=8 Гц, 2Н); 8,02 (д, 1=2 Гц, 1Н).
6-(4-Аминофенил)-2-хлорникотиннитрил
- 12 019302
2,89 ммоль (500 мг) 2,6-дихлорникотиннитрила и 3,18 ммоль (551 мг, 1,1 экв.) 4аминофенилбороновой кислоты растворяют в инертной атмосфере в 33,3 мл диоксана. Затем добавляют 680 мг (8,09 ммоль, 2,8 экв.) бикарбоната натрия, потом 8,3 мл воды. Смесь перемешивают в течение 5 мин в инертной атмосфере, затем добавляют 334 мг (0,29 ммоль, 0,1 экв.) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (100°С) в течение 2 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Реакционную среду фильтруют, потом экстрагируют четыре раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают два раза водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого получают твердое вещество желтого цвета. Это сырое вещество очищают при использовании колонки с 90 г диоксида кремния с помощью градиента элюирования от 20 до 50% этилацетата в гептане. Получают ожидаемое соединение в виде твердого вещества желтого цвета (531 мг).
МС (Е8) МН+ т/ζ 230.
1Н-НМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 5,94 (уш.с, 2Н); 6,65 (д, 1=8 Гц, 2Н); 7,89 (д, 1=8 Гц, 2Н); 7,93 (д, 1=8 Гц, 1Н); 8,27 (д, 1=8 Гц, 1Н).
Альтернативный путь получения 1-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]-3-(2-фтор5-трифторметилфенил)мочевины (схема 2)
0,46 ммоль (200 мг) 1-[4-(6-хлор-5-цианопиридин-2-ил)фенил]-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил) мочевины суспендируют в 3,2 мл 1-пропанола. Добавляют 0,13 мл (0,14 г, 2,76 ммоль, 6 экв.) гидразингидрата. Суспензию нагревают при температуре 80°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и твердое вещество высушивают, получая 140 мг ожидаемого продукта.
1-[4-(6-Хлор-5-цианопиридин-2-ил)фенил]-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевина
0,578 ммоль (100 мг) 2,6-Дихлорникотиннитрила и 0,64 ммоль (270 мг, 1,1 экв.) 1-(2-фтор-5трифторметилфенил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксоборолан-2-ил)фенил]мочевины растворяют в инертной атмосфере в 6,6 мл диоксана. Затем добавляют 136 мг (1,62 ммоль, 2 экв.) бикарбоната натрия, потом 1,6 мл воды. Смесь перемешивают в течение 5 мин в инертной атмосфере, после чего добавляют 33,4 мг (0,029 ммоль, 0,05 экв.) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Смесь кипятят с обратным холодильником (100°С) в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную среду экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают два раза водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют. Тогда получают твердое вещество желтого цвета. Сырое вещество очищают при использовании колонки с 30 г диоксида кремния с помощью градиента элюирования от 20 до 40% этилацетата в гептане. Получают твердое вещество желтого цвета (175 мг).
МС (Е8) МН+ т/ζ 435.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 7,40 (м, 2Н); 7,49 (д, 1=8 Гц, 2Н); 8,13 (д, 1=8 Гц, 2Н); 8,16 (д, 1=8 Гц, 1Н); 8,45 (д, 1=8 Гц, 1Н); 8,56 (м, 1Н).
1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксоборолан-2-ил)фенил]мочевину получают согласно следующей методике.
К раствору 1 г 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксоборолан-2-ил)анилина в 15 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 936 мг 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата, затем 0,64 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего обрабатывают метанолом и, наконец, выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, используя в качестве элюента
- 13 019302 смесь дихлорметан/метанол (99,5:0,5, затем 90:10). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют досуха, получая 1,45 г 1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксоборолан-2-ил)фенил]мочевины в виде твердого вещества белого цвета.
МС (Е8) МН+ т. / 425.
Пример 2. (6-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил)амид
Раствор 1 - [4-(3 -амино-1 Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-6-ил)фенил] -3-(2-фтор-5 -трифторметилфенил) мочевины (80,0 мг, 0,186 ммоль) в пиридине (2 мл) охлаждают до температуры 5°С в атмосфере аргона и добавляют хлорангидрид тиофен-3-карбоновой кислоты (27 мг, 0,186 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Добавляют другой эквивалент хлорангидрида тиофен3-карбоновой кислоты (27 мг, 0,186 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают водой, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают два раза солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают тогда твердое вещество желто-оранжевого цвета. Сырое соединение очищают при использовании колонки с диоксидом кремния с помощью градиента элюирования от 0 до 5% метанола в дихлорметане. Получают твердое вещество бежевого цвета: 13,5 мг.
МС (Е8) МН+ т/г=541.
'И-ЯМР (ДМСО-Й6) δ (м.д.): 7,40 (м, 1Н); 7,50 (м, 1Н); 7,65 (уш.д, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,68 (частично скрытый дд, 1=3,0 и 5,0 Гц, 1Н); 7,71-7,75 (м, 2Н); 8,15 (уш.д, 1=9,0 Гц, 2Н); 8,39 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,50 (уш.д, 1=3,0 Гц, 1Н); 8,61 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н); 9,21 (уш.м, 1Н); 9,67 (уш.м, 1Н); 10,9 (уш.м, 1Н); 13,3 (уш.м, 1Н).
Пример 3. И-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид
100 мг (0,44 ммоль) 6-(4-Аминофенил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-иламина растворяют в 3 мл безводного диметилформамида. После этого раствор дегазируют в течение 15 мин с помощью аргона. Затем добавляют 123,8 мкл (89,9 мг, 0,89 ммоль, 2 экв.) триэтиламина. Раствор еще раз дегазируют в течение 15 мин. Наконец, добавляют 0,109 г (0,444 ммоль, 1 экв.) 2,3-дихлорфенилсульфонилхлорида. Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. По окончании реакции добавляют 10 мл воды. Выпадает осадок желто-коричневого цвета. Смесь фильтруют. Твердое вещество высушивают и очищают при использовании колонки с 4 г диоксида кремния с помощью градиента элюирования от 0 до 10% метанола в дихлорметане. Выделяют твердое вещество бежевого цвета (11 мг).
МС (Е8) МН+ т^=434.
'И-ЯМР (ДМСО-Й6, 373 К) δ (м.д.): 5,09 (уш.с, 2Н); 7,09 (уш.д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,37 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,40 (уш.т, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,69 (уш.д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,85 (уш.д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,02 (уш.д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,5 (уш.м, 1Н).
Пример 4. Трифторацетат (2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил) уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты р
- 14 019302
Соединение примера 4 может быть получено способом, описанным выше на схеме 4.
Синтез промежуточного продукта 1.
К раствору 2-аминотиазол-5-карбоксальдегитда (2,5 г, 19,5 ммоль) в диметилформамиде (120 мл) добавляют 2-фтор-(5-трифторметил)фенилизоцианат (4 г, 19,5 ммоль). Раствор нагревают при температуре 70°С в течение 1 ч, выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат в соотношении 1:1. Содержащие промежуточный продукт 1 фракции объединяют и выпаривают, получая промежуточный продукт 1 в виде твердого вещества желтого цвета (4,28 г).
Синтез промежуточного продукта 2.
К раствору промежуточного продукта 1 (88 мг, 0,26 ммоль) в смеси этанол/диметилсульфоксид в соотношении 9:1 (2 мл) добавляют раствор 1Н-пиразол-3-иламина (22 мг, 0,26 ммоль) в 2 мл той же самой смеси растворителей, содержащей пирувиновую кислоту (23 мг, 0,26 ммоль). Смесь нагревают при температуре 75°С в течение 24 ч в присутствии кислорода, затем реакционную смесь выпаривают досуха, получая промежуточный продукт 2 в виде твердого вещества оранжевого цвета, который используют таким, какой есть, на следующей стадии.
Получение продукта примера 4.
Промежуточное соединение 2 растворяют в безводном тетрагидрофуране (2 мл), добавляют ЛΟВΐ (36 мг, 0,26 ммоль), затем О1С (42 мкл, 0,26 ммоль). Спустя 5 мин добавляют 2-морфолин-4-илэтиламин (39 мкл, 0,3 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 5 ч при комнатной температуре, затем реакционную среду выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/метанол/триэтиламин в соотношении 94:5:1 при использовании градиента этилацетат/метанол/триэтиламин=90:9:1. Содержащие соединение фракции объединяют и выпаривают, затем очищают хроматографией ЬС/М8 (обращенная фаза), элюируя водой+0,1% трифторуксусной кислоты при использовании градиента 25-85% ацетонитрила в течение промежутка времени 8 мин. Содержащие ожидаемое соединение фракции объединяют и выпаривают при пониженном давлении, получая соединение в виде твердого вещества желтого цвета (10,6 мг).
Пример 5. N-[4-(3-Амино-4-метиламинокарбонил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]-2,3дихлорбензолсульфонамид
С1
Продукт примера 5 может быть получен способом, описанным выше на схеме 5.
Синтез промежуточного продукта 1.
219 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина вместе с 245 мг (1 ммоль) 2,3дихлорбензолсульфонилхлорида растворяют в 2 мл дихлорметана и 120 мкл (1,5 мкмоль) пиридина. Смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, затем высушивают в вакууме, получая желательный продукт в виде твердого вещества светло-красного цвета.
МС (Е8) ΜΗ+ т/ζ 428.
Синтез промежуточного продукта 2.
г натриевой соли диэтилового эфира щавелевоуксусной кислоты вместе с 33,2 г 2-аминопиразола растворяют в 600 мл смеси уксусной кислоты и воды (1:3). Смесь нагревают в течение 6 ч при температуре 80°С. Продукт осаждается после охлаждения, его отфильтровывают и высушивают в вакууме (17,9 г).
Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 13,74 (с, 1Н); 12,39 (с, 1Н); 8,22 (с, 1Н); 6,70 (с, 1Н); 4,40 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 1,40 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Синтез промежуточного продукта 3.
2,07 г (10 ммоль) промежуточного продукта 2, 20 мл толуола и 2,87 г (10 ммоль) РОВг3 нагревают на масляной бане при температуре 110°С и при перемешивании. Смесь выпаривают и очищают при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью 20% этилацетата и 80% гексана, получая (после выпаривания) 300 мг искомого продукта.
Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 14,45 (с, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 4,49 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 1,46 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Синтез промежуточного продукта 4.
мкмоль промежуточного продукта 3 (20 мг), 74 мкмоль промежуточного продукта 1, 185 мкмоль карбоната цезия и 7,4 мкмоль Рб(РРй3)4 растворяют в тетрагидроуране и 20% Η^ (общий объем 750 мкл). Смесь нагревают при микроволновом облучении в течение 25 мин при температуре 155°С (мощность 55 Вт). Продукт получают выпариванием и очищают хроматографией ЬС/М8 при использовании
- 15 019302 воды с 0,1% трифторуксусной кислоты и градиента от 25 до 95% ацетонитрила в течение 9 мин. Продукт высушивают в вакууме.
МС (Е8) МН+ т/ζ 463.
Получение продукта примера 5.
Промежуточный продукт 4 (20 мг, 43,3 мкмоль) вместе с ΗΟΒΐ (14,6 мг, 108,25 мкмоль) и ГЯС (16,9 мкл, 108,25 мкмоль) растворяют в диметилформамиде (0,5 мл). Добавляют 0,5 ммоль метиламина (1М раствор в тетрагидрофуране, 0,5 мл). Смесь нагревают при микроволновом облучении в течение 20 мин при температуре 105°С (мощность 25 Вт). Продукт получают выпариванием и очищают хроматографией ЬС/М8 при использовании воды с 0,1% трифторуксусной кислоты и градиента от 25 до 95% ацетонитрила в течение 9 мин. Продукт высушивают в вакууме, получая твердое вещество светло-желтого цвета.
МС (Е8) МН+ т/ζ 476.
Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-дб) δ (м.д.): 13,79 (с, 1Н), 11,13 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 8,09 (д, 1=8,27 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=4,31 Гц, 2Н), 2,88 (д, 1=4,31 Гц, 3Н), 7,58 (кв, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,86 (т, 1=4,43 Гц, 1Н).
Примеры 6-62.
Следуя вышеописанным методикам получают соединения, указанные в нижеследующей таблице.
Пример Формула Ε8Ι (МС) (т/ζ)
6 Р н н I 0<Чн2 459
7 Р * О М4 473
8 й о X 573
9 ХХо X 494
10 гл XX' 466
- 16 019302
11 ρ I 480
12 р хЯЬУ'-’ ·ν< X 538
13 V- СГ^ЫН Ή Ϋ I сг^он 580
14 Η Ν X- Ν=' 561
15 ΝνΙ СГ Ρ г-гЦ Η 0 ' Ο г—Ρ 536
16 к 535
ΙΕ, <χ -Ρ
'Γ
(X ν^Η ΡήχΡ Ο^ΟΗ
17 Υ=\ 550
V ΝνΛ νν Η 0 ' -Ρ
Ο / ρ3^ρ сАон
18 № 540
5 Γ Vй
- 17 019302
19 , -Υ/ ΙΑ 532 ·
20 Η Η Ε 474
γτΥτ Ά
Λ γν4^ ° •Υ
V XX ϊ 'Ά'
(ΥΥη
21 Η Η Ε 574 .
ΓτΥύ Ί
Α ./^ΑγΥ 0 4 11 Ύ
V 'Μ ρ0 ; Ε τ Ο^ΟΗ
22 % 594
Η Υ
Υ,
Υ^ΝΗ X Λ Ρ
V γ° ΓγΓ сАон
23 _Гм Υ° Υ 579
|к V ίχ СГТ1Н С 1 Ν 1 ? X
24 ργ 578
Д Υ Υ Υμ X· Υ ΛνΝ
% τ
0 1 Η . 1
( φ ϊ Η сЛон
25 Ρ 607
Й, χΥ γγ
X ώ ° ? Α'-Ύ СГ^ОН
- 18 019302
- 19 019302
- 20 019302
- 21 019302
50 -Ζ···!· 'ΐ'.: 579
51 545
52 <да. Н 523
53 .дам 529
54 да-м 529
55 оА^х-хда^ 561
56 дам дам 511
57 Д'-СрА к Р 561
58 дам » к · “Яда? 577
59 даЯ'^ 518
- 22 019302
Определение активности соединений - эксперментальные протоколы
1. РАК.
Ингибирующее действие соединений в отношении РАК устанавливали путем определения ингибирования автофосфорилирования фермента, используя тест разрешенной во времени флуоресценции (НТКР).
Полную кДНК человеческой РАК, Ν-конец которой маркирован по гистидину, клонировали в вектор экспрессии бакуловируса рРа§1Вас НТс. Белок экспрессировали и очищали до гомогенности примерно 70%.
Киназную активность определяли путем инкубирования фермента (6,6 мкг/мл) с различными концентрациями тестируемого соединения в буфере 50 мМ Гепес, рН 7,2, 10 мМ МдС12, 100 мкМ Να3νθ4. 15 мкМ АТФ, в течение 1 ч при температуре 37°С. Ферментативную реакцию прекращали путем добавления буфера Гепес, рН 7,0, содержащего 0,4 мМ КР, 133 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ), 0,1% бычьего сывороточного альбумина и маркировку осуществляли в течение 1-2 ч при комнатной температуре путем добавления в этот буфер антитела против гистидина, маркированного с помощью ХЬ665, и моноклонального фосфоспецифического к тирозину антитела, конъюгированного с криптатом европия (ЕиК). Характеристики двух флуорофоров приводятся Θ. Ма1Ыз и др. в АпБсапсег КезеагсБ, 17, 3011-3014 (1997). Перенос энергии от возбужденного криптата европия на ХЬ665-акцептор пропорционален степени автофосфорилирования РАК. Сигнал специфической стабильной длительности ХЕ665 измеряли при использовании счетчика бляшек РаскаМ П18соуегу. Все тесты осуществляли в двух повторениях и рассчитывали среднее из двух тестов. Ингибирование активности автофосфорилирования РАК с помощью соединений согласно изобретению выражали в процентах ингибирования по отношению к контролю, активность которого определяли в отсутствие тестируемого соединения. Для расчета процента ингибирования рассматривали соотношение [сигнал при 665 нм/сигнал при 620 нм].
2. КПК.
Ингибирующее действие соединений определяли согласно тесту фосфорилирования субстрата с помощью фермента КОК ΐπ νΐΐνο методом сцинтилляции (96-луночные планшеты, ΝΕΝ).
Цитоплазматический домен человеческого фермента КОК клонировали в виде гибрида Θ8Τ в вектор экспрессии бакуловируса рРа§1Вас. Белок экспрессировали в клетках 8Р21 и очищали до гомогенности примерно 60%.
Киназную активность КПК определяли в буфере 20 мМ МОР8, 10 мМ МдС12, 10 мМ МпС12, 1 мМ дитиотреитола, 2,5 мМ ЕСТА, 10 мМ β-глицерофосфата, рН 7,2, в присутствии 10 мМ МдС12, 100 мкМ №3νθ4, 1 мМ №Р. 10 мкл Соединения добавляли к 70 мкл киназного буфера, содержащего 100 нг фермента КОК, при температуре 4°С. Реакцию инициировали путем добавления 20 мкл раствора, содержащего 2 мкг субстрата (фрагмент 8Н2-8Н3 РЬСу, экспрессированного в виде гибридного белка Θ8Τ), 2 мкКи γ33Ρ[ΑΤΦ] и 2 мкМ нерадиоактивного АТФ. После инкубации в течение 1 ч при температуре 37°С реакцию прекращали путем добавления 1 об. (100 мкл) 200 мМ ЭДТУ. Буфер для инкубации удаляли и лунки промывали три раза с помощью 300 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8). Радиоактивность измеряли в каждой лунке, используя счетчик радиоактивности Тор Соип! ΝΧΤ (РаскаМ).
Фон определяли путем измерения радиоактивности в четырех разных лунках, содержащих только радиоактивный АТФ и субстрат. Контроль полной активности оценивали в четырех разных лунках, содержащих все реагенты Ц33Р[АТФ], КОК и субстрат Р^Сγ), но в отсутствие соединения.
- 23 019302
Ингибирование активности ΚΌΚ с помощью соединения согласно настоящему изобретению выражали в процентах ингибирования по отношению к контрольной активности, определяемой в отсутствие соединения.
Соединение 8И5614 (Са1ЬюсЬеш) (1 мкМ) включали в каждый планшет в качестве контроля ингибирования.
3. Т1е2.
Кодирующую последовательность человеческого Т1е2, соответствующую аминокислотам внутриклеточного домена 776-1124, получали путем полимеразной цепной реакции (РСК), используя кДНК, выделенную из человеческой плаценты, в качестве модели. Эту последовательность встраивали в вектор экспрессии бакуловируса рРа81ВасСТ в виде гибридного белка С8Т.
Ингибирующее действие молекул определяли согласно тесту фосфорилирования РЬС с помощью Т1е2 в присутствии С~8Т-Т1е2, очищенного до гомогенности примерно 80%. Субстрат состоял из фрагментов 8Н2-8Н3 РЬС, экспрессированного в виде гибридного белка С8Т.
Киназную активность Т1е2 определяли в буфере 20 мМ МОР8, рН 7,2, содержащем 10 мМ МдС12, 10 мМ МпС12, 1 мМ дитиотреитола, 10 мМ глицерофосфата. В 96-луночный планшет Р1азЬР1а1е, выдерживаемый на льду, вносили реакционную смесь, состоящую из 70 мкл киназного буфера, содержащего 100 нг фермента С8Т-Т1е2, на лунку. Затем добавляли 10 мкл тестируемой молекулы, разведенной в ДМСО до концентрации максимально 10%. Для данной концентрации каждое измерение осуществляли в четырех повторениях. Реакцию инициировали путем добавления 20 мкл раствора, содержащего 2 мкг С8Т-РЬС, 2 мкМ нерадиоактивного АТФ и 1 мкКи 33Р[АТФ]. После инкубации в течение 1 ч при температуре 37°С реакцию прекращали путем добавления 1 об. (100 мкл) 200 мМ ЭДТУ. После удаления буфера для инкубации лунки промывали три раза с помощью 300 мкл РВ8. Радиоактивность определяли при использовании счетчика М1сгоВе1а 1450, ШаНас.
Ингибирование активности Т1е2 рассчитывали и выражали в процентах ингибирования по отношению к контрольной активности, определяемой в отсутствие соединения.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение следующей общей формулы (I):
    в которой:
    1) А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, (С1-С4)-алкила, (С1-С3)-алкилгалогена, О(С1-С4)-алкила, 8-(С1-С4)-алкила, О(С1С4)-алкилгалогена, 8-(С1-С4)-алкилгалогена;
  2. 2) Аг выбирают из группы, состоящей из фенила, тиазолила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензотиазолила;
  3. 3) Б выбирают из группы, состоящей из ЫН-8О2 и ЫН-СО-ЫН;
    5) КЗ выбирают из группы, состоящей из Н, ΝΗ2 и ЫНС(О)К3, где К3 является тиенилом;
    6) К4 выбирают из группы, состоящей из Н, СОЫ(К5)(К6), где К5 и К6 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-С6)-алкила, замещенного (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкилгетероциклила, замещенного (С1-С6)-алкилгетероциклила, (С1-С6)-алкилгетероарила, гетероарила, или же К5 и К6 связаны друг с другом с образованием 4-8-членного насыщенного цикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбираемых среди О, 8 и Ν, необязательно замещенного;
    при этом гетероциклил выбран из морфолинила, пиперазинила и пиперидинила и гетероарил выбран из имидазолила, пиразолила и пиридинила;
    7) К5 представляет собой Н;
    где замещенный относится к заместителю, отличающемуся от Н, который представляет собой галоген, (С1-С4)-алкил, (С1-С3)-алкилгалоген, О(С1-С3)-алкил, 8-(С1-С4)-алкил, О(С1-С4)-алкилгалоген, 8(С1-С4)-алкилгалоген.
    2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Аг выбирают из группы, состоящей из тиазолила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензотиазолила.
    3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К4 означает Н или СОЫ(К5)(К6), где К5 и К6 имеют вышеуказанное значение.
    4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что его выбирают среди
    1 - [4-(3 -амино-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил] -3 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)мочевины;
    (6-{4-[3 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)уреидо] фенил} -1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил)амида тиофен-3-карбоновой кислоты;
    трифторацетата (2-морфолин-4-илэтил)амида 6- {2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    амида 6-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    метиламида 6-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида 6-[2-(3 -фенилуреидо)тиазол-5-ил] -1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
    амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
    метиламида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-диметиламиноэтил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (3-диметиламино-2,2-диметилпропил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [2-(3Н-имидазол-4-ил)этил]амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    1 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)-3 -{5- [4-(морфолин-4-карбонил)-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-6ил]тиазол-2-ил}мочевины;
    1 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)-3 -{5- [4-(пиперазин-1 -карбонил)-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-6ил]тиазол-2-ил}мочевины;
    1 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)-3 -{5- [4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-1 Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-6-ил]тиазол-2-ил}мочевины;
    - 25 019302 (2,3-дигидроксипропил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2Н-пиразол-3 -ил)амида 6-{2-[3-(2 -фтор-5 -трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5 -ил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    метиламида 6-{6-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{6-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (3-морфолин-4-илпропил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-пиперазин-1-илэтил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-пиперидин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5ил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
    (2-гидроксиэтил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-метоксиэтил)амида 6-{2-[3 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5 -ил}-1Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (пиридин-4-илметил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (пиридин-2-илметил)амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    1 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)-3-{5-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1 -карбонил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]тиазол-2-ил}мочевины;
    [3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    1 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)-3-{5-[4-(2-гидроксиметилпиперазин-1 -карбонил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-6-ил]тиазол-2-ил}мочевины;
    метиламида 6-{3-[3 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{3-[3 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{5-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]изоксазол-3-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (пиридин-3 -илметил)амида 6-{2-[3 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)уреидо] тиазол-5 -ил} -1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амида 6-{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{5-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-[1,3,4]тиадиазол-2ил}-1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{5-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиофен-2-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3 -(3 -трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5 -ил}-1Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(3-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(3-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида 6-{2-[3-(4-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида дин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида дин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида
    Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида
    Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    6-{2-[3-(2-хлорфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пири6-{2-[3-(3-хлорфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пири6-{2-[3-(2-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н6-{2-[3-(3 -хлор-4-фторфенил)уреидо]тиазол-5 -ил}-1Н-пиразоло [3,46-{2-[3-(2-метоксифенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4- 26 019302
    6-{2-[3-(2,5-дифторфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,46-{2-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4
    6-{2-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,46-{2-[3-(2-фторфенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пири6- {2- [3 -(3,4-дихлорфенил)уреидо]тиазол-5-ил} -1Н-пиразоло[3,46-{2-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло
    6-{2-[3-(3 -цианофенил)уреидо] тиазол-5 -ил} -1 Н-пиразоло [3,4-Ъ] пири
    6-{2-[3-(3-метоксифенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4
    6-{2-[3-(4 -хлорфенил)уреидо] тиазол-5 -ил} -1 Н-пиразоло [3,4-Ъ] пири
    6-{2-[3-(2,4-диметоксифенил)уреидо]тиазол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4(2-морфолин-4-илэтил)амида
    Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида
    Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида
    Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида дин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида
    Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида [3,4-Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида дин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида
    Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида дин-4-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амида
    Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты.
    5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что его выбирают среди №[4-(4-(2-морфолин-4-илэтил)аминокарбонил-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-6-ил)фенил]-3-хлорбен- золсульфонамида;
    №[4-(4-(пиперазин-1-карбонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-6-ил)фенил]-2,3-дихлорбензолсульфонамида;
    №[4-(4-метиламинокарбонил-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-6-ил)фенил]-2-хлор-4-трифторметилбензолсульфонамида;
    №[4-(4-метиламинокарбонил-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-6-ил)фенил]-4-фторбензолсульфонамида; Ν- [4-(3-амино-1 Н-пиразоло [3,4-Ъ]пиридин-6 -ил)фенил] -2,3-дихлорбензолсульфонамида;
    Ν- [4-(3-амино-4-метиламинокарбонил-1 Н-пиразоло[3,4-Ъ] пиридин-6 -ил)фенил] -2,3 -дихлорбензолсульфонамида.
    6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что оно находится
    1) в нехиральной форме, или
    2) в рацемической форме, или
    3) в обогащенной одним стереоизомером форме, или
  4. 4) в обогащенной одним энантиомером форме, в виде основания или соли.
    7. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно включает соединение формулы (I) по любому из пп. 1 -6 или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
    8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-6 в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
    9. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве ингибитора реакции, катализируемой одной или несколькими киназами, выбранными из РАК, ΚΌΚ и Т1е2.
    10. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения патологического состояния, где патологическое состояние выбирают среди рака, ревматоидного артрита, остеоартрита и/или ассоциированных с ним болей, воспалительных заболеваний кишечника, патологий глаза, диабетических ретинопатий, хронического воспаления, псориаза.
    11. Применение по п.10 соединения по любому из пп.1-6 для лечения или профилактики патологического состояния, отличающееся тем, что соединение вводят индивидуально или в комбинации с дру гими противораковыми средствами.
    12. Соединения следующей общей формулы (II): в которой К'4 означает К4, -СООН или -СОО-(С1-С6)-алкил; К'3 означает Н, -ΝΗ2 или -№НСО-тиенил и К'6 означает группу -феиил-№И2 или группу Аг-Ь-А, где Аг, Р и А имеют указанное в п.1 значение.
    13. Соединения следующей общей формулы (III):
    - 27 019302 (III) в которой К'4 означает К4 или Н, -СООН или -СОО-(С1-С6)-алкил и К'6 означает группу -Λγ-ΝΗ;· где Аг имеет указанное в п.1 значение, или группу Аг-Ь-А, где Аг, Ь и А имеют указанное в п.1 значение.
EA200800514A 2005-08-04 2006-08-01 Замещённые 7-азаиндазолы, содержащие их композиции, способ получения и применение EA019302B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0508316A FR2889526B1 (fr) 2005-08-04 2005-08-04 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
PCT/FR2006/001861 WO2007017577A1 (fr) 2005-08-04 2006-08-01 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800514A1 EA200800514A1 (ru) 2008-06-30
EA019302B1 true EA019302B1 (ru) 2014-02-28

Family

ID=36177926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800514A EA019302B1 (ru) 2005-08-04 2006-08-01 Замещённые 7-азаиндазолы, содержащие их композиции, способ получения и применение

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8058290B2 (ru)
EP (1) EP1912988B1 (ru)
JP (1) JP5128475B2 (ru)
KR (1) KR101263970B1 (ru)
CN (2) CN101304998B (ru)
AR (1) AR057719A1 (ru)
AU (1) AU2006277855B2 (ru)
BR (1) BRPI0614304A2 (ru)
CA (1) CA2617293C (ru)
CR (1) CR9678A (ru)
DO (1) DOP2006000179A (ru)
EA (1) EA019302B1 (ru)
EC (1) ECSP088152A (ru)
FR (1) FR2889526B1 (ru)
HK (1) HK1125928A1 (ru)
HN (1) HN2008000188A (ru)
IL (1) IL188792A0 (ru)
MA (1) MA29652B1 (ru)
MX (1) MX2008001614A (ru)
MY (1) MY147488A (ru)
NI (1) NI200800020A (ru)
NO (1) NO20081013L (ru)
NZ (1) NZ565396A (ru)
PE (1) PE20070240A1 (ru)
TN (1) TNSN08024A1 (ru)
TW (1) TWI378930B (ru)
UA (1) UA94417C2 (ru)
UY (1) UY29727A1 (ru)
WO (1) WO2007017577A1 (ru)
ZA (1) ZA200800965B (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20061119A1 (es) 2005-01-19 2006-11-27 Aventis Pharma Sa PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie
JP2009529047A (ja) 2006-03-07 2009-08-13 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用
US8931114B2 (en) 2008-09-22 2015-01-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Elastomeric composites with tether-containing, conducting polymers for nanoscale diffusion control
WO2010033966A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 The Government of the United State of America, as represented by the Secretary of the Navy Tether-containing conducting polymers
JPWO2010125799A1 (ja) * 2009-04-27 2012-10-25 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有するウレア誘導体
WO2011019780A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
EA201290073A1 (ru) 2009-08-24 2013-01-30 Эсэпиен Фармасьютикалз, Инк. Соединения мочевины, содержащие 5,6-бициклический гетероарил, как ингибиторы киназ
WO2011049987A2 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Azaindazoles to treat flaviviridae virus infection
FR2954943B1 (fr) * 2010-01-07 2013-03-01 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones arylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2566479B1 (en) * 2010-05-07 2014-12-24 GlaxoSmithKline LLC Azaindazoles
WO2011160206A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Morin Ryan D Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
DK2614369T3 (en) 2010-09-10 2016-05-02 Epizyme Inc METHOD FOR DETERMINING THE SUITABILITY OF HUMAN EZH2 INHIBITORS TREATED
ES2951688T3 (es) * 2011-02-28 2023-10-24 Epizyme Inc Compuestos de heteroarilo biciclico fusionados en 6,5 sustituidos
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
TW201733984A (zh) 2011-04-13 2017-10-01 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
US9073924B2 (en) 2011-09-13 2015-07-07 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
EP2760862B1 (en) * 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US10138235B2 (en) 2011-12-14 2018-11-27 Sanofi Pyrazolopyridine derivatives, preparation process therefor and therapeutic use thereof
FR2984325A1 (fr) * 2011-12-14 2013-06-21 Sanofi Sa Derives de pyrazolopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JP6255382B2 (ja) 2012-04-13 2017-12-27 エピザイム，インコーポレイティド ヒトヒストンメチルトランスフェラーゼｅｚｈ２阻害剤の塩形態
WO2013167403A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Sanofi Substituted 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as kinase inhibitors
US10092572B2 (en) 2012-10-15 2018-10-09 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
TWI629275B (zh) * 2013-03-13 2018-07-11 賽諾菲公司 Ｎ－（４－（氮雜吲唑－６－基）－苯基）－磺醯胺及其作為醫藥之用途
SI3057962T1 (sl) 2013-10-16 2024-01-31 Epizyme, Inc. Oblika hidrokloridne soli za ezh2 inhibicijo
CR20160574A (es) 2014-06-17 2017-02-23 Pfizer Compuestos de dihidroisoquinolinona sustituida
WO2017053604A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 The Regents Of The University Of California Potent antiviral pyrazolopyridine compounds
CN107619388A (zh) * 2016-07-13 2018-01-23 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
CN107840842A (zh) 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
HUE054910T2 (hu) 2016-09-23 2021-10-28 Novartis Ag Indazole vegyületek ín és/vagy ínszalag sérülés kezelésében történõ alkalmazásra
JOP20190053A1 (ar) 2016-09-23 2019-03-21 Novartis Ag مركبات أزا إندازول للاستخدام في إصابات الأوتار و/ أو الرباط
WO2018106459A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 New Era Pharma, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for modulating sgk activity, and methods thereof
WO2019018562A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Ideaya Biosciences, Inc. AMIDO COMPOUND AS MODULATORS OF AHR
CN111138426B (zh) * 2018-11-02 2023-03-10 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 吲唑类激酶抑制剂及其用途
CN109456280B (zh) * 2018-12-24 2020-11-10 锦州医科大学 含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物及其制备方法与应用
WO2020178316A1 (en) * 2019-03-05 2020-09-10 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. S.P.A. 5- or 7-azaindazoles as beta-lactamase inhibitors
TW202116754A (zh) 2019-07-11 2021-05-01 美商Ｅ 斯蓋普生物股份有限公司 作為ｌｒｒｋ２抑制劑之吲唑及氮雜吲唑
KR20240046167A (ko) 2021-06-28 2024-04-08 블루프린트 메디신즈 코포레이션 Cdk2 저해제

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1302287A (ru) * 1970-07-21 1973-01-04
DE2538950A1 (de) * 1975-09-02 1977-03-03 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2,6- dichlor-nicotinsaeuren
DE2701610A1 (de) * 1977-01-17 1978-07-20 Basf Ag Farbstoffzubereitungen fuer cellulose und cellulosehaltiges textilmaterial und neue farbstoffe
DD154538A1 (de) * 1979-07-30 1982-03-31 Eberhard Schroetter Verfahren zur herstellung substituierter 2,4-und 2,6-dihalogen-pyridine
JPH04117362A (ja) * 1990-09-07 1992-04-17 Idemitsu Kosan Co Ltd ピリジン誘導体およびその塩ならびに該物質を有効成分とする殺虫・殺ダニ剤
WO2001019828A2 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Basf Aktiengesellschaft Kinase inhibitors as therapeutic agents
WO2003008405A1 (fr) * 2001-07-18 2003-01-30 L'oreal Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical heteroaromatique et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques
WO2003027095A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl tetrazoles as steroid c17,20 lyase inhibitors
WO2004096130A2 (en) * 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2005063768A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-14 Sk Chemicals, Co., Ltd. Novel pyridine derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition containing the same
WO2005073232A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Smithkline Beecham Corporation P38 kinase inhibitors
WO2006003276A1 (fr) * 2004-06-04 2006-01-12 Aventis Pharma S.A. Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
WO2006118231A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8765401A (en) 2000-08-10 2002-02-18 Pharmacia Italia Spa Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation andpharmaceutical compositions comprising them
JP4272338B2 (ja) * 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US6977262B2 (en) * 2001-02-02 2005-12-20 Mitsubishi Pharma Corporation Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof
GB0128287D0 (en) 2001-11-26 2002-01-16 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
AU2003245700A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
US20050267133A1 (en) 2002-07-23 2005-12-01 Brown Matthew L Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
AU2003259749A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-25 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
NZ541836A (en) 2003-02-27 2008-12-24 Palau Pharma Sa Pyrazolopyridine derivatives
EP1648455A4 (en) 2003-07-23 2009-03-04 Exelixis Inc MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE
EP2264700A1 (en) 2003-09-16 2010-12-22 Panasonic Corporation Coding apparatus and decoding apparatus
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
WO2006076442A2 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives
PE20061119A1 (es) 2005-01-19 2006-11-27 Aventis Pharma Sa PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie
MX2007011041A (es) 2005-03-10 2008-02-22 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas.
KR20080067339A (ko) 2005-11-09 2008-07-18 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 1ｈ-인다졸, 벤조티아졸, 1,2-벤조이속사졸,1,2-벤조이소티아졸, 및 크로몬 및 그들의 제조법 및 용도

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1302287A (ru) * 1970-07-21 1973-01-04
DE2538950A1 (de) * 1975-09-02 1977-03-03 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2,6- dichlor-nicotinsaeuren
DE2701610A1 (de) * 1977-01-17 1978-07-20 Basf Ag Farbstoffzubereitungen fuer cellulose und cellulosehaltiges textilmaterial und neue farbstoffe
DD154538A1 (de) * 1979-07-30 1982-03-31 Eberhard Schroetter Verfahren zur herstellung substituierter 2,4-und 2,6-dihalogen-pyridine
JPH04117362A (ja) * 1990-09-07 1992-04-17 Idemitsu Kosan Co Ltd ピリジン誘導体およびその塩ならびに該物質を有効成分とする殺虫・殺ダニ剤
WO2001019828A2 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Basf Aktiengesellschaft Kinase inhibitors as therapeutic agents
WO2003008405A1 (fr) * 2001-07-18 2003-01-30 L'oreal Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical heteroaromatique et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques
WO2003027095A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl tetrazoles as steroid c17,20 lyase inhibitors
WO2004096130A2 (en) * 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2005063768A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-14 Sk Chemicals, Co., Ltd. Novel pyridine derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition containing the same
WO2005073232A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Smithkline Beecham Corporation P38 kinase inhibitors
WO2006003276A1 (fr) * 2004-06-04 2006-01-12 Aventis Pharma S.A. Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
WO2006118231A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOLLAND, GERALD F. ET AL.: "Heterocyclic tetrazoles, a new class of lipolysis inhibitors" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 10(2), 149-54 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 1967, XP002186552 3-cyano-2,6-dichloro-4-trif1uoromethylpyridine, page 153, intermédiaire, col de gauche *
REIMANN ET AL.: "CONFORMATIONALLY RESTRICTED PETHIDINE ANALOGS. PART 6. SYNTHESIS AND PHARMACOLOGICAL EXAMINATION OF TRANS-OCTAHYDROBENZOÄGÜISOQUINOLINE" SCIENTIA PHARMACEUTICA, OESTERREICHISCHE APOTHEKER VERLAGSGESELLSCHAFT, AT, vol. 64, no. 3-4, 1996, pages 637-646, XP009076539 ISSN: 0036-8709 page 638; compound 5 *
SARKAR, TARUN K. ET AL.: "A Pummerer-based generation and trapping of furo[3,4-c]pyridines: an approach to nitrogen containing heterocyclic analogues of 1-arylnaphthalene lignans" TETRAHEDRON LETTERS, 43(7), 1341-1344 CODEN: TELEAY; ISSN: 0040-4039, 2002, XP004333918 compound 8 *
SENNITSKAYA, L.V. ET AL.: "IR-spectroscopic study of the structure of indazoles, pyrazolo[3,4-b]pyridines, and pyrazolo[3,4-b]pyrazine" KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII, (5), 662-7 CODEN: KGSSAQ; ISSN: 0132-6244, 1977, XP001248556 6-chloro-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine et son sel HCl *
SZCZEPANKIEWICZ, BRUCE G. ET AL.: "Aminopyridine-Based c-Jun N-Terminal Kinase Inhibitors with Cellular Activity and Minimal Cross-Kinase Activity" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 49(12), 3563-3580 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 2006, XP002412969 2,6-dichloro-4-ethoxynicotinonitrile, page 3577 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR057719A1 (es) 2007-12-12
CN102093353A (zh) 2011-06-15
ZA200800965B (en) 2009-11-25
PE20070240A1 (es) 2007-04-12
MY147488A (en) 2012-12-14
FR2889526A1 (fr) 2007-02-09
UA94417C2 (ru) 2011-05-10
AU2006277855A1 (en) 2007-02-15
JP5128475B2 (ja) 2013-01-23
KR20080031939A (ko) 2008-04-11
MX2008001614A (es) 2008-04-04
UY29727A1 (es) 2007-02-28
US20080182844A1 (en) 2008-07-31
US8058290B2 (en) 2011-11-15
TWI378930B (en) 2012-12-11
EP1912988A1 (fr) 2008-04-23
CA2617293A1 (fr) 2007-02-15
CR9678A (es) 2008-09-22
EA200800514A1 (ru) 2008-06-30
DOP2006000179A (es) 2007-03-31
CN102093353B (zh) 2013-06-12
EP1912988B1 (fr) 2014-04-16
WO2007017577A1 (fr) 2007-02-15
TNSN08024A1 (en) 2009-07-14
CN101304998A (zh) 2008-11-12
CA2617293C (fr) 2015-09-22
NO20081013L (no) 2008-04-14
MA29652B1 (fr) 2008-07-01
NZ565396A (en) 2011-03-31
IL188792A0 (en) 2008-08-07
HN2008000188A (es) 2010-11-09
JP2009503037A (ja) 2009-01-29
AU2006277855B2 (en) 2012-08-23
NI200800020A (es) 2011-01-10
HK1125928A1 (en) 2009-08-21
FR2889526B1 (fr) 2012-02-17
BRPI0614304A2 (pt) 2011-03-22
TW200745103A (en) 2007-12-16
CN101304998B (zh) 2012-09-05
ECSP088152A (es) 2008-02-20
KR101263970B1 (ko) 2013-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019302B1 (ru) Замещённые 7-азаиндазолы, содержащие их композиции, способ получения и применение
RU2726206C2 (ru) Модуляторы ccr2
US7566736B2 (en) Substituted indoles, compositions containing them, method for the production thereof and their use
JP2019048833A (ja) Ｆａｓｎを阻害するための新規化合物および組成物
EA028175B1 (ru) Производные пиразолопирролидин-4-она в качестве ингибиторов вет и их применение при лечении заболевания
EA012267B1 (ru) Замещённые пирролы и имидазолы, содержащие их композиции, способ получения и применение
EA010904B1 (ru) Производные пиразолохиназолина: способ получения и применение в качестве ингибиторов киназ
AU2006331754A2 (en) Compounds, screens, and methods of treatment
EA022690B1 (ru) Имидазопиридиновые производные, способ их получения и терапевтическое использование
JP2011529456A (ja) イミダゾチアジアゾール誘導体
JP2019038848A (ja) 白血病を予防および治療するためのマレイミド誘導体の使用
AU2009235729A1 (en) Thienopyrimidines
EA026142B1 (ru) Конденсированное гетероциклическое соединение и его применение
EA013060B1 (ru) Замещённые пироллы, содержащие их композиции, способ получения и применение
WO2020071550A1 (ja) Ｃｄｋ８阻害剤およびその用途
US7179836B2 (en) Chemical compounds
US9868705B2 (en) Tetra-aryl cyclobutane inhibitors of androgen receptor action for the treatment of hormone refractory cancer
US9290503B2 (en) Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
EA012613B1 (ru) Замещённые индолы, содержащие их композиции, способ получения и применение
KR20130093140A (ko) 옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일 화합물 및 암의 치료를 위한 그의 용도
JP5337717B2 (ja) キナーゼ阻害剤として活性なイソキノリノピロロピリジノン
CA3129502A1 (en) New n-benzyl-2-phenoxybenzamide derivatives as prostaglandin e2 (pge2) receptors modulators
EP1980561B1 (en) Substituted 1h-pyrazolo[3,4-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors
TW202332429A (zh) 治療性化合物及其使用方法
KR20230142000A (ko) 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU