EA012267B1 - Замещённые пирролы и имидазолы, содержащие их композиции, способ получения и применение - Google Patents

Замещённые пирролы и имидазолы, содержащие их композиции, способ получения и применение Download PDF

Info

Publication number
EA012267B1
EA012267B1 EA200701648A EA200701648A EA012267B1 EA 012267 B1 EA012267 B1 EA 012267B1 EA 200701648 A EA200701648 A EA 200701648A EA 200701648 A EA200701648 A EA 200701648A EA 012267 B1 EA012267 B1 EA 012267B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
pyrrole
ureido
carbamoyl
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
EA200701648A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701648A1 (ru
Inventor
Батист Ронан
Франк Алле
Катрин Суай
Фабрис Вивьяни
Юссеф Эль-Амад
Эрик Бак
Мишель Табар
Original Assignee
Авентис Фарма Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма Са filed Critical Авентис Фарма Са
Publication of EA200701648A1 publication Critical patent/EA200701648A1/ru
Publication of EA012267B1 publication Critical patent/EA012267B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным пирролам и имидазолам, содержащим их композициям, способу получения и применению. Настоящее изобретение относится, в частности, к получению замещенных пирролов и имидазолов формулы (1), содержащим их композициям, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства, в особенности, в качестве противораковых средств.

Description

Настоящее изобретение относится, в особенности, к новым химическим соединениям, в частности, к новым замещенным пирролам и имидазолам, содержащим их композициям и их применению в качестве лекарственных средств.
Более конкретно, изобретение относится к новым специфическим пирролам и имидазолам, обладающим противораковой активностью за счет модуляции активности белков, в частности киназ.
На сегодняшний день большинство коммерчески доступных соединений, используемых в химиотерапии, вызывает значительные проблемы в отношении побочных эффектов и толерантности у пациентов. Эти эффекты могут быть ограничены в соответствии с тем, что используемые лекарственные средства селективно воздействуют на раковые клетки, за исключением здоровых клеток. Одно из решений для ограничения нежелательных воздействий химиотерапии, следовательно, может состоять в использовании лекарственных средств, воздействующих на метаболические пути или конститутивные элементы этих путей, в большинстве своем экспрессирующиеся в раковых клетках и которые не экспрессируются или мало экспрессируются в здоровых клетках.
Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп специфических остатков белков, таких как тирозиновые, сериновые или треониновые остатки. Такие фосфорилирования могут в высокой степени модифицировать функцию белков; таким образом, протеинкиназы играют важную роль в регуляции большого разнообразия клеточных процессов, включая, в частности, метаболизм, клеточную пролиферацию, клеточную дифференцировку, клеточную миграцию или сохранение клетки. Среди различных клеточных функций, в которых принимает участие активность протеинкиназы, некоторые процессы представляют собой аттрактивные мишени для лечения раковых заболеваний, а также других заболеваний.
Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является получение композиций, обладающих противораковой активностью за счет воздействия, в частности, на киназы. Из киназ, в отношении которых стремятся достичь модуляции активности, предпочтительны РАК, КОД и Т1е2.
Эти продукты отвечают следующей формуле (I):
в которой:
1) А и Аг независимо выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, гетероциклила, замещенного арила, замещенного гетероарила, замещенного гетероциклила, циклоалкила, замещенного циклоалкила;
2) Ь выбирают из группы, состоящей из ΝΗ, СО-ΝΗ, ΝΗ-СО, ΝΗ-8Ο2, 8Ο2ΝΗ, ΝΗ-ΟΗ2, ΟΗ2-ΝΗ, СЩ-СО-ΝΗ, ΝΗ-СО-СЩ, ΝΗ-СЩ-СО, СО-СЩ-ΝΗ, ΝΗ^Ο-ΝΗ, ΝΗ<8-ΝΗ, ΝΗ-СО-О, О-СО-ΝΗ, СИ2ΝΗ-СО·^ NΗ-СΟ-NΗ-СΗ2, NΗ-СΟ-СΗ2-СΟ-NΗ;
3) Да выбирают из группы, состоящей из Н, алкила и циклоалкила;
4) Д1 выбирают из группы, состоящей из Н, Д, СОД, 8О2Д, где Д выбирают из группы, состоящей из Н, ОД4, ΝΡ5Ρ6. (С1-С6)-алкила, циклоалкила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, где Д4 выбирают среди Н, фенила, алкила, и где Д5 и Д6 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Д, ОД4, (С1-Сб)-алкила, циклоалкила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, или Д5 и Д6 связаны между собой с образованием насыщенного 5-8-членного цикла, включающего от 0 до 3 гетероатомов, выбираемых среди О, 8 и Ν;
5) X выбирают среди СД3 и Ν;
6) Д2 и Д3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, Д'2, ΟΝ, О(Д'2), ОС(О)(Д'2),
ОС(О)Х(Д'2)(Д'3), О8(О2)(Д'2), Ы(Д'2)(Д'3), Ы=С(Д'2)(Д'3), Х(Д'2)С(О)(Д'3), Х(Д'2)С(О)О(Д'3),
Х(Д'4)С(О)Х(Д'2)(Д'3), Ы(Д'4)С(8)К(Д'2)(Д'3), Х(Д'2)8(О2) (Д'3), С(О)(Д'2), С(О)О(Д'2), С(О)Ы(Д'2)(Д'3), С(=Х(Д'3))(Д'2), С(=Х(ОД'3))(Д'2), 8(Д'2), 8(О)(Д'2), 8(О2)(Д'2), 8(О2)О(Д'2), 8(О2)Х(Д'2) (Д'3); где каждый Д'2, Д'3, Д'4 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкилена, алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, замещенного алкила, замещенного алкилена, замещенного алкинила, замещенного арила, замещенного гетероарила, замещенного циклоалкила, замещенного гетероциклила; и где, когда Д'2 и Д'3, каждый, отличаются от Н и одновременно встречаются в Д2 или Д3, они могут быть связаны между собой с образованием цикла, включающего от 0 до 3 гетероатомов, выбираемых среди атомов О, 8 и Ν.
В продуктах формулы (I) группа Аг-Ь-А преимущественно означает
- 1 012267
Х^Хз
Χ“)ζ А »
где каждый Хь Х2, Х3 и Х4 независимо выбирают из N и С-К'5, где К'5 имеет такое же значение, как К2.
Предпочтительны заместители К'5, выбираемые из группы, состоящей из Н, Р, С1, метила, ΝΗ2, ОМе, ОСР3 №ΝΗ2.
К2 предпочтительно означает Н.
Предпочтительными согласно изобретению продуктами являются такие, в которых X означает СК3. По меньшей мере один из К2 или КЗ означает галоген.
КЗ также предпочтительно выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, ΝΗ2, Ν(Κ'2)Ο(Θ)(Κ'3), Ν(Κ'2)Ο(Θ)Θ(Κ'3), ^К'4)С(ОМК'2)(К'3), С(О)О(К'2), Ο(Θ)Ν(Κ'2)(Κ'3), где каждый К'2, К'З независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкилена, алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, замещенного алкила, замещенного алкилена, замещенного алкинила, замещенного арила, замещенного гетероарила, замещенного циклоалкила, замещенного гетероциклила, где, когда Κ'2 и Κ'3, каждый, отличаются от Н и одновременно встречаются в Κ2 или Κ3, они могут быть связаны между собой с образованием цикла, включающего от 0 до 3 гетероатомов, выбираемых среди Θ, 8 и Ν.
КЗ более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, ΝΗ2, ΝΗ-СОО-алкила, -NΗ-СО-NΗ-арила, где арил незамещен или замещен одним или несколькими атомами галогена или галогенированными алкильными группами, -ΝΗ-СО-алкильными группами, группами -NΗ-СΘ-алкил^алкил)(алкил'), группами -ΟΘΘ^ -СОО-алкильными группами, группами -СОО-алкил^алкил)(алкил'), -СО-NΗ-алкиларильными группами, где арил незамещен или замещен одной или несколькими алкоксильными группами, группами -СОNΗ2, -ΟΘ-гетероциклильными группами, где гетероциклил незамещен или замещен одной или несколькими алкильными группами.
К1 предпочтительно означает Н. Ка предпочтительно означает Н.
Предпочтительные заместители Ь-Ά преимущественно выбирают среди ΝΗ-ίΌ-ΝΗ-Α и NΗ-8О2-Α.
Θсобенно эффективную комбинацию Ь-Α получают, когда Ь-Α означает ΝΗί.ΌΝΗ-Α.
Продукты согласно изобретению предпочтительно имеют заместитель А, который выбирают из группы, состоящей из возможно замещенного фенила, пиридила, пиримидила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензотиазолила.
Более предпочтительно А выбирают среди возможно замещенного фенила, пиразолила и изоксазолила.
Заместитель А в высшей степени преимущественно замещен первым заместителем, выбираемым из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкилена, алкинила, арила, гетероарила, Θ-алкила, замещенного Θ-алкила, Θ-арила, Θ-гетероарила, 8-алкила, замещенного 8-алкила, 8-арила, 8гетероарила, причем каждый возможно замещен заместителем, выбираемым среди (С1-С3)-алкила, галогена, Θ-(С1-С3)-алкила.
Заместитель А предпочтительно замещен вторым заместителем, выбираемым из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΘΗ 8Η, 8О3М, ΟΘΘΜ, ΌΝ, N0·. СО^К8)(К9), ^К8)СО(К9), (С1-С3) алкил-СН, (С1-С3)алкил-^К8)(К9), (С1-С3)-алкил-(К10), (С1-С3)-алкил-СΘΘН, Ν(Κ8)(Κ9); где К8 и К9 независимо выбирают среди Н, (С1-С3)-алкила, галогенированного (С1-С3)-алкила, (С1-С3)-алкил-ΘН, (С1-С3)-алкил-NΗ2, (С1С3)-алкил-СΘΘΜ, (С1-С3)-алкил-8О3М; где, когда К8 и К9 одновременно отличаются от Н, они могут быть связаны с образованием 5-7-членного цикла, возможно содержащего от 1 до 3 гетероатомов; где М означает Н или катион щелочного металла, выбираемого среди Ь1, Να и К; и где К10 означает Н или возможно замещенный неароматический гетероцикл, включающий от 2 до 7 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых среди Ν, Θ и 8.
Θсобенно предпочтительные заместители А выбирают среди фенила, пиразолила и изоксазолила; причем вышеуказанные заместители А могут быть замещены галогеном, (С1-С4)-алкилом, галогенирозанным (С1-С3)-алкилом, Θ-(С1-С4)-алкилом, 8-(С1-С4)-алкилом, галогенированным Θ-(С1-С4)-алкилом, 8циклоалкилом, галоген-Θ-(С1-С4)-алкилом и галогенированным 8-(С1-С4)-алкилом. Когда А является дизамещенным, два заместителя А могут образовывать 5-7-членный цикл, возможно включающий от 1 до 3 гетероатомов.
Другие предпочтительные заместители А замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными, заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΘΗ 8Η, 8О3М, СΘΘΜ, ΌΝ, ΝΟ. ίΌΝ(Κ8)(Κ9), ^К8)СО(К9), (^^3)^^^, (С1-Сэ)-алкил-ВДК8)(К9), (С1-С3)алкил-(К10), (С1-С3)-алкил-СΘΘН, Ν(Κ8)(Κ9), (С1-С6)-алкила, (С2-С6)-алкилена, (С2-Сб)-алкинила, арила, гетероарила, Θ-(С1-С6)-алкила, Θ-арила, Θ-гетероарила, 8-(С1-С6)-алкила, 8-арила, 8-гетероарила, причем каждый возможно замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С1-С3)-алкила, галогена, Θ-(С1-С3)-алкила; где К8 и К9 независимо выбирают среди Н, (С1-С3)-алкила, (С1-С3)-алкилΘΗ (С1-С3)-алкил-NΗ2, (С1-С3)-алкил-СΘΘΜ, (С1-С3)-алкил-8О3М; где, когда К8 и К9 одновременно отличаются от Н, они могут быть связаны с образованием 5-7-членного цикла, включающего от 0 до 3 ге
- 2 012267 тероатомов, выбираемых среди О, N и 8; где М означает Н или катион щелочного металла, выбираемого среди Ь1, Να и К; и где К10 означает Н или возможно замещенный неароматический гетероцикл, включающий от 2 до 7 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых среди Ν, О и 8.
Предпочтительные согласно изобретению продукты выбирают среди
3- {4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
4- трет-бутоксикарбониламино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2карбоксамида;
4-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамидгидрохлорида;
4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}1 Н-пиррол-2-карбоксамида;
4-ацетиламино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
4-(2-диметиламиноацетиламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-
2-карбоксамида;
4-бензоиламино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
4- никотиноиламино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата;
этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксилата;
этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-[4-(3 -м-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксилата;
этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-[4-(3-п-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксилата;
этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата;
этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-хлор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата;
этил-5 -карбамоил-4-{4-[3 -(2-фтор-3 -трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-пиррол-3 -карбоксилата;
этил-5 -карбамоил-4-{4-[3 -(4-фтор-3 -трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-пиррол-3 -карбоксилата;
этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата;
этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-метил-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата;
этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3- (3, 4-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3,5-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2,5-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-метокси-5-метилфенил)уреидо]-фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2,5-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3-хлор-4-дифторметоксифенил)уреидо]-фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата;
этил-5 -карбамоил-4-{4-[3 -(3,5-диметилфенил)уреидо] фенил}-1 Н-пиррол-3 -карбоксилата;
5- карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоновой ки- слоты;
4-(2,4-диметоксибензиламино)карбонил-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Нпиррол-2-карбоксамида;
3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2,4-дикарбоксамида;
3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Нпиррол-2-карбоксамида;
- 3 012267
3- {4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-4-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2карбоксамида;
2-диметиламиноэтил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Нпиррол-3 -карбоксилата;
4- хлор-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
5- хлор-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
5-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-3Н-имидазол-4-карбоксамида.
Продукт согласно изобретению может находиться:
1) в нехиральной форме, или
2) в рацемической форме, или
3) в обогащенной одним стереоизомером форме, или
4) в обогащенной одним энантиомером форме, и может быть, в случае необходимости, превращен в соль.
Продукт согласно изобретению может быть использован для получения лекарственного средства, пригодного для лечения патологического состояния, в особенности рака.
Настоящее изобретение относится также к терапевтическим композициям, включающим продукт согласно изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом согласно выбранному способу введения. Фармацевтическая композиция может находиться в твердой форме, жидкой форме или в форме липосом.
Из твердых композиций можно назвать порошки, желатиновые капсулы, таблетки. В число пероральных форм также можно включать твердые формы, защищенные по отношению к кислой среде желудка. Используемые для твердых форм носители представляют собой, в частности, минеральные носители, такие как фосфаты, карбонаты, или органические носители, такие как лактоза, целлюлозы, крахмал или полимеры. Жидкие формы образованы растворами, суспензиями или дисперсиями. В качестве диспергирующего носителя они содержат либо воду, либо органический растворитель (этанол, ΝΜΡ или другие), либо смеси поверхностно-активных веществ и растворителей или комплексообразователей и растворителей.
Жидкие формы предпочтительно являются инъецируемыми, и вследствие этого готовая лекарственная форма является приемлемой для такого использования.
Приемлемые пути введения путем инъекции включают внутривенный, интраперитонеальный, внутримышечный и подкожный пути введения, причем обычно предпочтительным является внутривенный путь введения.
Вводимая доза соединений согласно изобретению подбирается практикующим врачом в зависимости от пути введения пациенту и состояния этого последнего.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены индивидуально или в смеси с другими противораковыми средствами. Из возможных сочетаний можно назвать алкилирующие агенты и, в частности, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, преднимустин, кармустин, ломустин, семустин, стептозотоцин, декарбазин, темозоломид, прокарбазин и гексаметилмеламин;
производные платины, такие как, в частности, цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин;
антибиотики, такие как, в частности, блеомицин, митомицин, дактиномицин;
антимикроканальциевые агенты, такие как, в частности, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, таксоиды (паклитаксел и доцетаксел);
антрациклины, такие как, в частности, доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон, лозоксантрон;
ингибиторы топоизомераз I и II групп, такие как этопозид, тенипозид, амсакрин, иринотекан, топотекан и томудекс;
фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, ИЕТ, флоксуридин;
аналоги цитидина, такие как 5-азацитидин, цитарабин, гемцитабин, 6-меркаптомурин, 6-тиогуанин;
аналоги аденозина, такие как пентостатин, цитарабин или флударабин-фосфат;
метотрексат и фолиновая кислота;
различные ферменты и соединения, такие как Ь-аспарагиназа, гидроксимочевина, транс-ретиноевая кислота, сурамин, дексразоксан, амифостин, герцептин, а также эстрогенные гормоны, андрогенные гормоны;
антиваскулярные агенты, такие как производные комбретастатина, например СА4Р, халконы или колхицин, например ΖΌ6126, и их пролекарственные формы.
С соединениями согласно настоящему изобретению также можно сочетать лучевую терапию. Эти терапии могут быть проведены одновременно, раздельно, последовательно. Терапия адаптируется практикующим врачом в зависимости от заболевания, которое нужно лечить.
Продукты согласно изобретению пригодны в качестве ингибиторов реакции, катализируемой киназой. ЕАК, ΚΌΒ и Т1е2 представляют собой киназы, в отношении которых продукты согласно изобретению являются особенно пригодными в качестве ингибиторов.
- 4 012267
Доводы, по которым выбраны эти киназы, приводятся ниже.
ЕАК.
ЕЛК представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу, играющую важную роль в трансдукции сигнала, транслируемого интегринами, семейства гетеродимерных рецепторов клеточной адгезии. ЕАК и интегрины солокализованы в перимембранных структурах, называемых адгезивными бляшками. В случае многочисленных типов клеток показано, что активация ЕАК, а также ее фосфорилирование по тирозиновым остаткам и, в особенности, ее автофосфорилирование по тирозину 397 зависят от связывания интегринов с их внеклеточными лигандами и, следовательно, индуцируются во время клеточной адгезии [Ь. КогпЬегд и др., 1. ΒίοΙ. СЕет.. 267(33), 23439-442 (1992)]. Автофосфорилирование по тирозину 397 ЕАК выполняет сайт связывания другой тирозинкиназы, 8гс, через ее домен 8Н2 |8сНа11ег и др., Мо1. Се11. Βίο1., 14, 1680-1688 (1994); Х1пд и др., Мо1. Се11. Βίο1., 5, 413-421 (1994)]. 8гс тогда может фосфорилировать ЕАК по тирозину 925, рекрутируя, таким образом, адаптивный белок 6гЬ2 и индуцируя в некоторых клетках активацию пути гак и МАР-киназы, участвующей в контролировании клеточной пролиферации [8сЬ1аер£ег и др., Ыа1иге, 372, 786-791 (1994); 8сЬ1аер£ег и др., Ргод. Вюрйу. Мо1. Βίο1., 71, 435-478 (1999); 8сЬ1аер£ег и Нип1ег, 1. ΒώΕ СЕет.. 272, 13189-13195 (1997)]. Активация ЕАК также может индуцировать сигнальный путь _]ип ХН2-концевой киназы (1ΝΙ<) и приводить к прогрессированию клеток к фазе 61 клеточного цикла [Ок1ау и др., 1. Се11. ΒΦΕ, 145, 1461-1469 (1999)]. Фосфатидилинозит-3-ОНкиназа (Р13-киназа) также связывается с ЕАК по тирозину 397 и это взаимодействие может быть необходимым для активации Р13-киназы [СЬеп и 6иап, Ргос. №11. Асаб. 8ск И8А, 91, 10148-10152 (1994); Ыпд и др., 1. СеПЛюсЬеш., 73, 533-544 (1999)]. Комплекс ЕАК/8гс фосфорилирует различные субстраты, как паксиллин и р130СА8 в фибробластах [Уиоп и др., Мо1. Се11. ΒώΕ, 16, 2606-2613 (1996)].
Результаты многочисленных исследований подтверждают гипотезу, что ингибиторы ЕАК могут быть пригодны при лечении рака. Исследования наводят на мысль, что ЕАК может играть важную роль в пролиферации и/или сохранении клеток ίη νίΙΐΌ. Например, в случае клеток СНО, некоторыми авторами показано, что сверхпродуцирование р125ЕАК приводит к ускорению транзиции от 61 к 8, что наводит на мысль о том, что р125ЕАК способствует клеточной пролиферации {Р-Н. 2Еао и др., 1. Се11. ΒώΕ, 143, 1997-2008 (1998)]. Другими авторами показано, что опухолевые клетки, обработанные антисмысловыми олигонуклеотидами ЕАК, утрачивают свою адгезию и подвергаются апоптозу [Хи и др., Се11 6го\\1Е И1Е£ег., 4, 413-418 (1996)]. Также показано, что ЕАК промотирует миграцию клеток ίη νίΙΐΌ. Так, дефицитные в отношении экспрессии ЕАК фибробласты («нокаутированная» по ЕАК мышь) обладают округлой морфологией, дефицитами клеточной миграции в ответ на хемотаксические сигналы, и эти дефициты ликвидируются повторной экспрессией ЕАК [И.1. 81ед и др., 1. Се11 8с1епсе, 112, 2677-2691 (1999)]. Сверхпродуцирование С-терминального домена ЕАК (ЕВ№<) блокирует «растягивание» адгезивных клеток и уменьшает клеточную миграцию ш νίΙΐΌ [А. ВюЕагбкоп и ТТ. Рагкопк, №Ш1ге. 380, 538-540 (1996)]. Сверхпродуцирование ЕАК в клетках СНО, СО8 и в клетках человеческой астроцитомы благоприятствует миграции клеток. Вовлечение ЕАК в промотирование пролиферации и миграции клеток в случае многочисленных типов клеток ш νίΙΐΌ наводит на мысль о потенциальной роли ЕАК в неопластических процессах. Недавно проведенное исследование действительно показало увеличение пролиферации опухолевых клеток ш у1уо после индукции экспрессии ЕАК в клетках человеческой астроцитомы [Ь.А. Сагу и др., 1. Се11 8сЦ 109, 1787-1794 (1996); И. Уапд и др., 1. Се11 8ск, 113, 4221-4230 (2000)]. Кроме того, иммуногистохимические исследования человеческих биопсий показали, что ЕАК сверхпродуцируется в злокачественных опухолях простаты, молочной железы, щитовидной железы, ободочной кишки, меланомы, головного мозга и легких, причем уровень экспрессии ЕАК прямо коррелирует с опухолями, обладающими наиболее агрессивным фенотипом [Т.М. Уешег и др., Ьапсе!, 342 (8878), 1024-1025 (1993); О\геп8 и др., Сапсег ВекеагсЬ, 55, 2752-2755 (1995); К. Маипд и др., Опсодепе, 18, 6824-6828 (1999); И. \\апу и др., 1. Се11 8ск, 113, 4221-4230 (2000)].
КИВ.
КИВ (рецептор с встроенным киназным доменом), также называемый УЕ6Е-В2 (рецептор-2 фактора васкулярного эндотелиального роста), экспрессируется главным образом в эндотелиальных клетках. Этот рецептор фиксируется на факторе ангиогенного роста УЕ6Е и служит, таким образом, медиатором трансдукционного сигнала за счет активации его внутриклеточного киназного домена. Прямое ингибирование киназной активности УЕ6Е-В2 позволяет уменьшать феномен ангиогенеза в присутствии экзогенного УЕ6Е (Уа8си1аг Епбо1ПеПа1 6го\\1Е ЕасЮг: фактор васкулярного эндотелиального роста) (8ΐπι\νπ и др., Сапсег ВекеагсЕ., 56, 3540-3545 (1996)). Этот процесс наглядно объяснен, в частности, с помощью мутантов УЕ6Е-В2 (М111аиег и др., Сапсег ВекеагсЕ., 56, 1615-1620 (1996)). Рецептор УЕ6Е-В2, повидимому, не выполняет никакой другой функции у взрослого, чем таковая, связанная с ангиогенной активностью УЕ6Е. Следовательно, селективный ингибитор киназной активности УЕ6Е должен проявлять токсичность только в незначительной степени.
Кроме этой центральной роли в динамическом ангиогенном процессе, недавно полученные результаты наводят на мысль, что экспрессия УЕ6Е способствует сохранению опухолевых клеток после химиотерапии и лучевой терапии, что подчеркивает потенциальный синергизм ингибиторов КИВ с другими агентами (Ьее и др., Сапсег ВекеагсЕ., 60, 5565-5570 (2000)).
- 5 012267
Т1е2.
Т1е2 (ТЕК) является членом семейства рецепторов тирозинкиназы, характерным в случае эндотелиальных клеток. Т1е2 является первым рецептором с тирозинкиназной активностью, который известен одновременно как агонист (ангиопоэтин 1 или Апд1), который стимулирует автофосфорилирование рецептора и клеточную сигнализацию [8. Όηνίκ и др., Се11, 87, 1161-1169 (1996)], и антагонист (ангиопоэтин 2 или Лпд2) [Р.С. Ма1копр1егге и др., 8с1епсе, 277, 55-60 (1997)]. Ангиопоэтин 1 может давать синергический эффект с УЕСЕ на последних стадиях неоангиогенеза [Т. Акайата, С1гс. Век., 233-240 (1998)]. Эксперименты по «нокаутированию» и трансгенные манипуляции в отношении экспрессии Т1е2 или Апд1 приводят к животным, которые обладают дефицитами васкуляризации [Ό.Ι. Эитоп! и др., Се пек Эеу., 8, 1897-1909 (1994); и С. 8ип, Се11, 87, 1171-1180 (1996)]. Связывание Апд1 с его рецептором приводит к автофосфорилированию киназного домена Т1е2, который является существенным для неоваскуляризации, а также для рекрутмента и взаимодействия сосудов с перицитами и гладкомышечными клетками; эти явления способствуют созреванию и стабильности вновь образующихся сосудов [Р.С. Ма1копр1етте и др., 8с1епсе, 277, 55-60 (1997)]. Авторами Ьш и др., 1. Сйп. 1пуек1.. 100 (8), 2072-2078 (1997), и Ып Ρ., ΡΝΑ8, 95, 8829-8834 (1998), показано ингибирование опухолевого роста и опухолевой васкуляризации, а также уменьшение метастаз легкого во время аденовирусных инфекций или встраиваний внеклеточного домена Т1е2 (Тек) в случае моделей ксенотрансплантатов опухоли молочной железы и меланомы. Ингибиторы Т1е2 могут быть использованы в случае состояний, где неоваскуляризация протекает несоответствующим образом (то есть в случае диабетической ретинопатии, хронического воспаления, псориаза, саркомы Капоши, хронической неоваскуляризации вследствие макулярной дегенерации, ревматоидного артрита, инфантильной гемангиомы и раковых заболеваний).
Определения.
Термин «галоген» относится к элементу, выбираемому среди Е, С1, Вг и I.
Термин «алкил» относится к насыщенному, линейному или разветвленному углеводородному заместителю с 1-12 атомами углерода. Примерами алкильного заместителя являются метил, этил, пропил,
1- метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2- метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3,3-диметилбутил, гептил, 1этилпентил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил.
Термин «алкилен» относится к линейному или разветвленному углеводородному заместителю с одной или несколькими ненасыщенными связями и с 2-12 атомами углерода. Примерами алкиленового заместителя являются этиленил, 1-метилэтиленил, проп-1-енил, проп-2-енил, 2-1-метилпроп-1-енил, Е-1метилпроп-1-енил, 2-1,2-диметилпроп-1-енил, Е-1,2-диметилпроп-1-енил, бут-1,3-диенил, 1метилиденилпроп-2-енил, 2-2-метилбут-1,3-диенил, Е-2-метилбут-1,3-диенил, 2-метил-1-метилиденилпроп-2-енил, ундец-1-енил и ундец-10-енил.
Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному углеводородному заместителю по меньшей мере с двумя ненасыщенными связями, которые несет пара вицинальных атомов углерода, и с
2- 12 атомами углерода. Примерами алкинильного заместителя являются этинил, проп-1-инил, проп-2инил и бут-1-инил.
Термин «арил» относится к моно- или полициклическому ароматическому заместителю с 6-14 атомами углерода. Примерами арильного заместителя являются фенил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, антрацен-9-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафт-5-ил и 1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил.
Термин «гетероарил» относится к моно- или полициклическому гетероароматическому заместителю с 1-13 атомами углерода и 1-4 гетероатомами. Примерами гетероарильного заместителя являются пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,4-триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, индолил, бензо [Ь] фурил, бензо [Ь]тиенил, индазолил, бензимидазолил, азаиндолил, хинолеил, изохинолеил, карбазолил и акридил.
Термин «гетероатом», как используемый в данном контексте, относится по меньшей мере к двухвалентному атому, отличающемуся от атома углерода. Примерами гетероатома являются Ν, О, 8 и 8е.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному заместителю с 3-12 атомами углерода. Примерами циклоалкильного заместителя являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, бицикло [2,2,1] гептил, циклооктил, бицикло[2,2,2]октил, адамантил и пергидронафтил.
Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному заместителю с 1-13 атомами углерода и 1-4 гетероатомами. Предпочтительно насыщенный или частично ненасыщенный циклический углеводородный заместитель является моноциклическим и включает 4 или 5 атомов углерода и 1-3 гетероатома.
Термин «замещенный» относится к одному или нескольким заместителям, отличающимся от Н, как, например, галоген; алкил; галогенированный алкил; арил; арил, замещенный одной или несколькими алкоксильными группами; гетероарил; циклоалкил; гетероциклил; алкилен; алкинил; ОН; О-алкил; О
- 6 012267 алкилен; О-арил; О-гетероарил; ΝΗ2; ΝΗ-алкил; ΝΗ-арил; ΝΗ-гетероарил; Ν-алкил-алкил'; 8Η; 8-алкил; 8-арил; δ(Ο2)Η; 8(О2)-алкил; 8(О2)-арил; 8Ο3Η; 8О3-алкил; 8О3-арил; СНО; С(О)-алкил; С(О)-арил; С(О)ОН; С(О)О-алкил; С(О)О-арил; ОС(О)-алкил; ОСО(О)-арил; ί’(Ό)ΝΗ2; С(О)КШалкил; ί’(Ό)ΝΗарил; NΗСΗΟ; NΗС(Ο)-алкил; ΝΗΟ^^^; ΝΗ-циклоалкил; ΝΗ-гетероциклил.
Объектом настоящего изобретения также является способ получения продуктов формулы (I).
Продукты согласно изобретению могут быть получены обычными способами органической химии. Нижеприведенная схема 1 служит примером способа, используемого для получения соединения примера 1, относящегося к замещенным пирролам. На этом основании она не представляет собой ограничения объема охраны изобретения в том, что касается способов получения заявленных соединений.
Схема 1
нитрование или хлорирование или бромирование
Нижеприводимые схемы служат примерами способов, используемых для получения соединений примеров, касающихся замещенных имидазолов. На этом основании они не представляют собой ограничения объема охраны изобретения в том, что касается способов получения заявленных соединений.
- 7 012267
Схема 2
Схема 3
5.
- 8 012267
Схема 4
Схема 5
4Ό или З'С! разделение путем ВЭЖХ
Специалисту в данной области понятно, что для осуществления вышеописанных способов согласно изобретению может оказаться необходимым введение защитных групп для функциональной аминогруппы, карбоксильной и спиртовой функциональных групп с целью избежания побочных реакций. Эти группы представляют собой такие, которые можно удалить, не затрагивая остальной части молекулы. В качестве примеров защитных групп для функциональной аминогруппы можно назвать третбутилкарбамат, который может быть регенерирован с помощью трифторуксусной кислоты или иодтриметилсилана; ацетил, который может быть регенерирован в кислой среде (например, соляная кислота). В качестве защитных групп для карбоксильной функциональной группы можно назвать сложные эфиры (например, сложный метоксиметиловый эфир, сложный бензиловый эфир). В качестве защитных групп для спиртовой функциональной группы можно назвать сложные эфиры (например, сложный бензоиловый эфир), которые могут быть регенерированы в кислой среде или путем каталитического гидрирования. Другие используемые защитные группы описаны Т.^. ΟΡΕΕΝΕ и др. в руководстве «Рго1сс11ус Сгоирк ίη Огдашс 8уп111С515». третье издание, 1999, \УПсу-1п1сг5С1Спсс.
Соединения формулы (I) выделяют, и они могут быть очищены обычными известными методами, например путем кристаллизации, хроматографии или экстракции.
Энантиомеры, диастереоизомеры соединений формулы (I) также составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I), включающие основной остаток, в случае необходимости, могут быть превращены в аддитивные соли неорганической или органической кислоты путем воздействия такой кислоты в растворителе, например, органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный растворитель.
Соединения формулы (I), включающие кислотный остаток, в случае необходимости, могут быть
- 9 012267 превращены в соли металлов или в аддитивные соли азотсодержащих оснований согласно само по себе известным способам. Эти соли могут быть получены путем воздействия металлсодержащего основания (как, например, щелочной или щелочно-земельный металл), аммиака, амина или соли амина на соединение формулы (I) в растворителе. Образовавшуюся соль выделяют обычными способами.
Эти соли также составляют часть настоящего изобретения.
Когда продукт согласно настоящему изобретению имеет по меньшей мере одну свободную основную функциональную группу, могут быть получены фармацевтически приемлемые соли путем реакции между вышеуказанным продуктом и неорганической или органической кислотой. Фармацевтически приемлемые соли включают хлориды, нитраты, сульфаты, гидросульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, ацетаты, пропионаты, акрилаты, 4-гидроксибутираты, каприлаты, капроаты, деканоаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, глутараты, адипаты, пимелаты, малеаты, фумараты, цитраты, тартраты, лактаты, фенилацетаты, манделаты, себацинаты, субераты, бензоаты, фталаты, метансульфонаты, птолуолсульфонат, пропансульфонаты, ксилолсульфонаты, салицилаты, циннаматы, глутаматы, аспартаты, глюкуронаты, галактуронаты.
Когда продукт согласно настоящему изобретению имеет по меньшей мере одну свободную основную функциональную группу, могут быть получены фармацевтически приемлемые соли путем реакции между вышеуказанным продуктом и неорганическим или органическим основанием. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды катионов щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как Ь1, Ыа, К, Мд, Са; основные аминосоединения, такие как аммиак, аргинин, гистидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, триэтиламин.
Изобретение также описывается нижеследующими примерами, приводимыми для пояснения изобретения.
Анализы путем ЬС/М8 (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) осуществляли на приборе М1сгошакк, модель ЬСТ, который связан с устройством НР 1100. Относительное содержание продуктов определяли с помощью диодного детектора НР О1315А в диапазоне длин волн 200-600 нм и детектора по светорассеянию 8ейех 65. Регистрацию масс-спектров (Макк крес!га) осуществляли в диапазоне 180-800. Данные анализировали, используя программное обеспечение Мюгошакк МаккЬупх. Разделение осуществляли на колонке Нурегкй ΒΌ8 С18, 3 мкм (50x4,6 мм), элюируя линейным градиентом 5-90% ацетонитрила, содержащего 0,05% (об./об.) трифторуксусной кислоты (ТФУК), в воде, содержащей 0,05% (об./об.) ТФУК, в течение 3,5 мин с расходом 1 мл/мин. Общее время анализа, включая период повторного уравновешивания колонки, составляет 7 мин.
Масс-спектры получали при использовании ионизации электронным распылением (Е8+) на приборе Р1аЙотш II (Мюгошакк). Описаны обнаруженные основные ионы.
Температуры плавления измеряли в капилляре на приборе МеШег РР62, в диапазоне от 30 до 300°С, при подъеме температуры на 2°С в мин.
Очистка путем ЬС/М8.
Продукты могут быть очищены путем ЬС/М8, используя систему \Уа1егк РгасйоиЬуих, состоящую из градиентного насоса \Уа1егк. модель 600, регенерационного насоса \Уа1егк. модель 515, насоса для разбавления \Уа1егк Кеадеп! Мападег, автоинжектора ^а!егк, модель 2700, двух вентилей Кйеойупе, модель ЬаЬРго, диодного детектора ^а!егк, модель 996, масс-спектрометра ^а!егк, модель 2МЭ, и сборника фракций Ойкоп, модель 204. Система контролировалась с помощью программного обеспечения \Уа1егк РгасйопЬупх. Разделение осуществляли альтернативно при использовании двух колонок \Уа1егк 8ушше1гу (С18, 5 мкм, 19x50 мм, регистрационный номер по каталогу 186000210), причем одна колонка находится в процессе выполнения регенерации с помощью смеси вода/ацетонитрил в соотношении 95:5 (об./об.), содержащей 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, в то время как другая колонка находится в процессе выполнения разделения. Элюирование колонок осуществляли, используя линейный градиент 5-95% ацетонитрила, содержащего 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, в воде, содержащей 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, с расходом 10 мл/мин. На выходе из разделительной колонки, одну тысячную часть эфлюента отделяли с помощью ЬС Раскшд Ассига!е, разбавляли метиловым спиртом с расходом 0,5 мл/мин. и направляли к детекторам, из расчета 75% к диодному детектору, а остальные 25% к масс-спектрометру. Остальную часть эфлюента (999/1000) направляли к сборнику фракций, куда поток выводили, пока масса ожидаемого продукта не была определена с помощью программного обеспечения РгасйопЬупх. Молекулярные формулы ожидаемых продуктов получали при использовании программного обеспечения РгасйопЬупх, согласно которому сбор продукта начинается тогда, когда сигнал детектируемой массы соответствует иону [М+Н]+ и/или [М+Ыа]+. В некоторых случаях, в зависимости от результатов аналитического метода ЬС/М8, когда был определен интенсивный ион, соответствующий [М+2Н]++, также при использовании программного обеспечения РгасйопЬупх определяли значение, соответствующее половине рассчитанной молекулярной массы (М^/2). В этих условиях сбор также начинали тогда, когда были определены сигнал массы иона [М+2Н]++ и/или сигнал массы иона |М+№1+Н|. Продукты собирали в тарированные стеклянные пробирки. После сбора растворители выпаривали в цен
- 10 012267 трифужном выпарном аппарате 8ауапТ АЕ8 2000 или Сепеуас НТ8 и массы продуктов определяли путем взвешивания пробирок после выпаривания растворителей.
Анализ при использовании Е1-С1: прямое введение (Όί,Ί = помещение образца на филамент).
Масс-спектрометр Ешшдап 8807000; область массы т/х=29-900; энергия электронов 70 эВ; температура источника 70°С; реактивный газ СТ аммиак; ΕΣ = ионизация путем электронного удара; СТ = химическая ионизация.
Анализ при использовании ионизации электроным распылением: (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов: Е8+; ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов: ЕТ-).
Сочетание РС-М8-ОАО-ЕЬ8О:
М8: \Уа1ег5-М|сгоша55 Р1аТ£огт ТТ; ЬС: АдйепТ НР 1100; колонка Нурегай СОБЭ ТНегто С18; 3x50 мм, 2,5 мкм; элюент: градиент вода (с 0,1% муравьиной кислоты) + ацетонитрил; УФ: ΌΑΟ (λ=200-400 нм).
М8: \Уа1ег5-М|сгота55 Ζ0; ЬС: АдйепТ НР 1100; колонка ХЬпбде \Уа1ег5 С18; 3x50 мм, 2,5 мкм; элюент: градиент вода (с 0,1% муравьиной кислоты) + ацетонитрил; УФ: λ=254 нм.
Спектр Ή-ЯМР при 400 МГц регистрировали на спектрометре ВРиКЕР АУАЫСЕ ΌΗΧ-400 с химическими сдвигами (δ в м.д.) при использовании в качестве стандарта диметилсульфоксида-б6 (ДМСОбб) с δ=2,50 м.д. при температуре 303 К.
Пример 1.
3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
К 0,490 г (2,435 ммоль) 3-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде раствора в 35 см3 тетрагидрофурана при температуре около 20°С и в атмосфере аргона добавляют 0,704 см3 2-фтор-5трифторметилфенилизоцианата и 0,б78 см3 триэтиламина. После перемешивания в течение 1б ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который обрабатывают с помощью 40 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 20 см3 воды и 30 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,1 г твердого вещества желтого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (90:5:5, затем 1:1:0, по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,3 г 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-
2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре 23б°С.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сТ.) δ (в м.д.): 6,15 (т, 1=2,5 Гц: 1Н); б,89 (т, 1=2,5 Гц: 1Н); 6,10-7,30 (очень уш.мт: 2Н); 7,34-7,42 (мт: 3Н); 7,44-7,54 (мт: 3Н); 8,63 (дд, 1=8,5 и 2,5 Гц: 1Н); 8,90 (уш.д, 1=3 Гц: 1Н); 9,21 (уш.с: 1Н); 11,4 (уш.с: 1Н).
3-(4-Аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.
Суспензию 0,3 г (1,387 ммоль) метил-3-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата в 50 см3 22%ного водного раствора гидроксида аммония нагревают в автоклаве при температуре около 50°С при давлении 12 бар в течение 20 ч. После прекращения нагревания, затем возврата к комнатной температуре и атмосферному давлению реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,31 г твердого вещества оранжевого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонтрил (96:2:2, по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,085 г 3-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета; молекулярная масса = 201; ТЕ: т/ζ = 201 М+-; т/ζ = 184 [Μ-ΝΉ3]+·; т/ζ = 155 [МН2СОИН2]+.
Метил-3-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.
К суспензии 0,1 г (0,942 ммоль) 10%-ного палладия-на-угле в 35 см3 метанола добавляют при температуре около 20°С 1 г (4,061 ммоль) метил-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата. После гидрирования в течение 20 ч в автоклаве при давлении 3 бар водорода и при температуре около 35°С реакционную смесь отфильтровывают, катализатор промывают 2 раза по 5 см3 метанола, затем фильтрат кон
- 11 012267 центрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,67 г метил-3-(4-аминофенил)-1Нпиррол-2-карбоксилата в виде твердого вещества оранжевого цвета; молекулярная масса = 216; ΙΕ: т/х=216 \1'; ιιιΖ/184 [М-СН3ОН]+·; ι/ζ=155 [М-Н2СООСН3]+.
Метил-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.
К суспензии 1,62 г (40,63 ммоль) гидрида натрия в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле, в 100 см3 тетрагидрофурана в течение 25 мин при температуре около 20°С и в атмосфере аргона по каплям добавляют смесь 5,87 г (19,35 ммоль) 1-[(Е)-2-(4-метилфенил)сульфонилвинил]-4-нитробензола и 3,7 см3 (38,7 ммоль) метилизоцианацетата в виде раствора в 150 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 5 ч при температуре около 20°С реакционную смесь обрабатывают смесью из 100 см3 воды и 200 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза по 100 см3 воды и 150 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 5,3 г масла коричневого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 2,12 г метил-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета; молекулярная масса = 246; ΙΕ: т/ζ = 246 М'.; т/ζ = 214 [М-СН3ОН]+.
1-[(Е)-2-(4-Метилфенил)сульфонилвинил]-4-нитробензол может быть получен следующим образом.
К 15 г (85,47 ммоль) метил-п-толилсульфона в виде раствора в 450 см3 тетрагидрофурана добавляют при температуре около 0°С и в атмосфере аргона 117,5 см3 (188 ммоль) 1,06 М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 30 мин при температуре около 0°С добавляют в атмосфере аргона 13 см3 (85,47 ммоль) диэтилхлорфосфата в виде раствора в 70 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 мин при температуре около 0°С реакционную смесь охлаждают до температуры около -78°С, затем добавляют в атмосфере аргона 13,05 г (85,47 ммоль) 4-нитробензальдегида в виде раствора в 130 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около -78°С температуру реакционной смеси оставляют повышаться до температуры около 20°С, добавляют 100 см3 воды и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа), получая твердое вещество бежевого цвета. Это твердое вещество перемешивают в 250 см3 воды в течение 20 мин, отфильтровывают, промывают 3 раза по 40 см3 воды, высушивают в сушильном шкафу при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 35°С в течение 5 ч, получая 25,43 г 1-[(Е)-2-(4-метилфенил)сульфонилвинил]-4-нитробензола в виде твердого вещства бежевого цвета, плавящегося при температуре 176°С; молекулярная масса = 303; ΙΕ: т/ζ = 303 М4; т/ζ = 239 [М-8О2]4; ι/ζ=139 [СН3-РЬ-8О]+.
Пример 2.
4-трет-Бутилоксикарбониламино-3-(4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол2-карбоксамид.
К 0,096 г (0,303 ммоль) 4-трет-бутилоксикарбониламино-3-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2карбоксамида в виде раствора в 11 см3 тетрагидрофурана добавляют при температуре около 25°С и в атмосфере аргона 0,044 см3 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 40 см3 этилацетата, затем промывают 3 раза по 15 см3 воды и 15 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,181 г твердого вещества желтого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (90:5:5, по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,15 г 4-трет-бутилоксикарбониламино-3-{4-[3-(2-фтор-5трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ (в м.д.): 1,35 (уш.с, 9Н); 5,70 (уш.м, 1Н); 6,88 (уш.с, 1Н); 7,05 (уш.м, 1Н); 7,26 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,39 (м, 1Н); 7,49 (м частично скрытый, 1Н); 7,49 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,70 (уш.с, 1Н); 8,62 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н); 9,03 (уш.с, 1Н); 9,36 (с, 1Н); 11,3 (уш.с, 1Н); Ε8+: т/ζ = 522: [М+Н]+; Ε8-: т/ζ = 520: [М-Н]-.
4-трет-Бутилоксикарбониламино-3-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.
К суспензии 0,024 г (0,222 моль) 10%-ного палладия-на угле в 63 см3 метанола добавляют при температуре около 20°С 0,331 г (0,956 ммоль) 4-трет-бутилоксикарбониламино-3-(4-нитрофенил)-1Нпиррол-2-карбоксамида. После гидрирования в течение 5 ч в автоклаве при давлении 4 бар водорода и
- 12 012267 при температуре около 40°С, реакционную смесь отфильтровывают. Катализатор промывают 2 раза по 15 см3 метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,3 г 4-трет-бутилоксикарбониламино-3-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре около 142°С; ΕΙ: т/х=316 М'з т/ζ = 260 [М-трет-Ви]+·; т/ζ = 243 [М-О-трет-Ви]+; т/ζ = 199 |243-СОХН2|'; т^=57 [трет-Ви] пик молекулярного иона.
4- трет-Бутилоксикарбониламино-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.
К 0,45 г (1,635 ммоль) 5-карбамоил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде суспензии в 15 см3 ацетонитрила добавляют при температуре около 5°С и в атмосфере аргона 0,214 см3 триэтиламина, затем 0,370 см3 дифеноксифосфорил-азида. Реакционную среду выдерживают в течение 30 мин вплоть до установления температуры около 20°С, после чего нагревают в течение 2,5 ч при температуре около 60°С. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло коричневого цвета, которое обрабатывают с помощью 25 см3 трет-бутанола. После перемешивания в течение 2 ч при температуре около 60°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,56 г твердого вещества цвета охры, которое очищают флэшхроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (96:2:2, по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,331 г 4-трет-бутилоксикарбониламино-3-(4нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (в м.д.): ΕΙ: т/ζ = 346 М+·; т^=290 [М-трет-Ви]+·; т/ζ = 273 [М-Отрет-Ви]+; т/ζ = 229 [273ΧΟΝΗ2]+; т/х=57 [трет-Ви]+ пик молекулярного иона.
5- Карбамоил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота может быть получена следующим образом.
Раствор 2,8 г (9,232 ммоль) этил-5-карбамоил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата в 33,6 см3 (0,614 моль) концентрированной серной кислоты нагревают при температуре около 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь медленно и при перемешивании выливают в 350 см3 смеси воды со льдом. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь фильтруют через фильтр из плавленого стекла № 3. Твердое вещество промывают 4 раза по 100 см3 холодной воды, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 45°С в течение 24 ч, получая 2,25 г 5-карбамоил-4-(4нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета; Ε8+: т/ζ = 276 [М+Н]+; Ε8-: т/ζ = 274 [М-Н]-.
Этил-5-карбамоил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат может быть получен следующим образом.
К 18 г (69,16 ммоль) этил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата в виде суспензии в 300 см3 дихлорметана добавляют при температуре около -24°С и в атмосфере аргона 8,1 см3 (91,29 ммоль) хлорсульфонилизоцианата в виде раствора в 100 см3 дихлорметана. После перемешивания в течение 30 мин при температуре около -24°С реакционную смесь выдерживают в течение 2 ч вплоть до установления температуры около 20°С. После инициирования кристаллизации с помощью стеклянной палочки, реакционную смесь перемешивают при температуре около 20°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры около 5°С, после чего фильтруют через фильтр из плавленого стекла № 3. Твердое вещество промывают 3 раза по 40 см3 дихлорметана, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С в течение 3 часов. Твердое вещество после этого суспендируют в 500 см3 воды; полученную смесь затем нагревают при температуре около 40°С в течение 3 ч, после чего охлаждают до температуры около 5°С в течение 1 ч перед фильтрацией через фильтр из плавленого стекла № 3. Твердое вещество промывают последовательно 2 раза по 50 см3 воды и 2 раза по 30 см3 петролейного эфира, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С в течение 16 ч, получая 15,4 г этил-5-карбамоил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата в виде твердого вещества бежевого цвета; ΕΙ: т/ζ = 303 М+.; т/ζ = 274 [М-СН2СН3]+; т/ζ = 258 [МОСН2СН3]+.; т/ζ = 241 [258-ОН]+ пик молекулярного иона.
Этил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат может быть получен следующим образом.
К суспензии 0,512 г (12,8 ммоль) гидрида лития, в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле, в 20 см3 диэтилового эфира по каплям добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона смесь 2,212 г (10 ммоль) этил-4-нитроциннамата и 1,991 г (10,2 ммоль) тозилметилизоцианата в виде раствора в смеси из 18 см3 диметилсульфоксида и 36 см3 диэтилового эфира. После перемешивания в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником реакционную смесь обрабатывают смесью из 70 см3 воды, 20 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия и 100 см3 этилацетата. Водную фазу экстрагируют с помощью 50 см3 диэтилового эфира и 2 раза по 75 см3 дихлорметана. Все органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло черного цвета, которое обрабатывают смесью из 75 см3 воды и 50 см3 этилацетата. Водную фазу экстрагируют 2 раза по 50 см этилацетата. Все органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,82 г твердого вещества черного цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: циклогексан/этилацетат (3:2 по объемам)]. После концентрирования
- 13 012267 фракций при пониженном давлении получают 1,48 г твердого вещества оранжевого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,78 г этил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета; ΙΕ: ш/х=260 (М4) пик молекулярного иона; т/ζ = 215 (М-С2Н5О4) ; т/ζ = 169 (215-ΝΟ2).
Пример 3.
4-Амино-3-(4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамидгидрохлорид.
К 0,15 г (0,288 ммоль) 4-трет-бутилоксикарбониламино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил) уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде суспензии в 1 см3 диоксана добавляют при температуре около 20°С 0,72 см3 4н. раствора хлороводорода в диоксане. После перемешивания в течение 5 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (градиент от 90:5:5 до 80:10:10, по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 85 мг твердого вещества желтого цвета, которое затем перемешивают в 4 см3 пентана в течение 16 ч. После отфильтровывания через фильтр из плавленого стекла № 3, твердое вещество промывают 2 раза по 1 см3 пентана, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С в течение 4 ч, получая 47 мг 4-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}1Н-пиррол-2-карбоксамидгидрохлорида в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре около 174°С.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (в м.д.): 5,30-8,00 (м очень уш., 2Н); 6,34 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,27 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,39 (м, 1Н); 7,50 (м частично скрытый, 1Н); 7,53 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,63 (уш.д, 1=7,0 Гц, 1Н); 8,96 (уш.с, 1Н); 9,29 (с, 1Н); 10,7 (уш.с, 1Н); Ε84: т/ζ = 422: [М+Н]4; Ε8-: т/ζ = 420: [М-Н]-.
4-трет-Бутилоксикарбониламино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 2.
Пример 4.
4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}1Н-пиррол-2-карбоксамид.
К 0,107 г (0,254 ммоль) 4-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол2-карбоксамидгидрохлорида в виде раствора в 10 см3 тетрагидрофурана добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 0,037 см3 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата и 0,035 см3 триэтиламина. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 10 см3 этилацетата, затем промывают последовательно 2 раза по 15 см3 воды и 15 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,27 г твердого вещества желтого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: циклогексан/этилацетат (7:3 по объемам), затем дихлорметан/метанол/ацетонитрил (90:5:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,079 г 4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-3-{4-[3-(2-фтор-5трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре в интервале от 186 до 190°С.
- 14 012267
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ (в м.д.): 5,62 (м очень уш., 1Н); 7,02 (м очень уш., 1Н); 7,24 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 7,30 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,32 (м частично скрытый, 1Н); 7,39 (м, 1Н); 7,42 (дд, 1=8,5 и 11,5 Гц, 1Н); 7,51 (дд, 1=8,5 и 11,5 Гц, 1Н); 7,61 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,05 (с, 1Н); 8,64 (м, 2Н); 9,06 (ушир.с, 1Н); 9,12 (уш.с, 1Н); 9,45 (уш.с, 1Н); 11,3 (уш.с, 1Н); Е8+: т/ζ = 627 [М+Н]+.
4-Амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамидгидрохлорид может быть получен как описывается в примере 3.
Пример 5.
4-Ацетиламино-3-(4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
К 0,15 г (0,328 ммоль) 4-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2карбоксамидгидро-хлорида в виде раствора в 4,5 см3 тетрагидрофурана добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 0,023 см3 ацетилхлорида, 0,091 см3 триэтиламина и 8 мг 4диметиламинопиридина. После перемешивания в течение 16 ч при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 15 см3 дихлорметана, затем промывают 2 раза по 10 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая твердое вещество, которое перекристаллизуют при нагревании из 5 см3 дихлорметана. Перекристаллизованное твердое вещество отфильтровывают при использовании фильтра из плавленого стекла № 3, промывают 2 раза по 3 см3 дихлорметана, после чего высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С в течение 5 ч, получая 0,084 г 4-ацетиламино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 228,5°С; Е8+: т/ζ = 464 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (в м.д.): 1,87 (с, 3Н); 5,62 (уш.м, 1Н); 7,03 (уш.м, 1Н); 7,10 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 7,25 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,39 (м, 1Н); 7,50 (м частично скрытый, 1Н); 7,54 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,62 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н); 8,70 (с, 1Н); 9,02 (уш.с, 1Н); 9,36 (уш.с, 1Н); 11,3 (уш.с, 1Н).
4-Амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамидгидрохлорид может быть получен как описывается в примере 3.
Пример 6.
4-(2-Диметиламиноацетиламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Нпиррол-2-карбоксамид.
К 0,15 г (0,328 ммоль) 4-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2карбоксамидгидро-хлорида в виде раствора в 4,5 см3 тетрагидрофурана добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 0,052 см3 диметиламиноацетилхлоридгидрохлорида, 0,091 см3 триэтиламина и 8 мг 4-диметиламинопиридина. После перемешивания в течение 16 ч при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 15 см3 дихлорметана, затем промывают 2 раза по 10 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 148 мг твердого вещества бежевого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (82:9:9 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,107 г 4(2-диметиламиноацетиламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре 178°С; Е8+: ιη/ζ=507 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (в м.д.): 2,14 (с, 6Н); 2,91 (с, 2Н); 5,79 (уш.м, 1Н); 7,06 (уш.м, 1Н);
- 15 012267
7,25-7,31 (м, 3Η); 7,39 (м, 1Н); 7,50 (м, 1Н); 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,61 (м, 1Н); 8,68 (с, 1Н); 9,11 (уш.с, 1Н); 9,49 (уш.с, 1Н); 11,35 (уш.с, 1Н).
4-Амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамидгидрохлорид может быть получен как описывается в примере 3.
Пример 7.
К 0,15 г (0,328 ммоль) 4-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2карбоксамидгидрохлорида в виде раствора в 4,5 см3 тетрагидрофурана добавляют, при температуре около 20°С и в атмосфере аргона, 0,038 см3 бензоилхлорида и 0,091 см3 триэтиламина. После перемешивания в течение 4 ч при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 15 см3 дихлорметана, затем промывают 2 раза по 10 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая твердое вещество, которое перекристаллизуют при нагревании из 5 см3 метанола. Перекристаллизованное твердое вещество отфильтровывают при использовании фильтра из плавленого стекла № 3, промывают 2 раза по 2 см3 метанола, после чего высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 35°С в течение 5 ч, получая 0,075 г 4-бензоиламино-3-{4-[3-(2-фтор-5трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 239,7°С; Е8+: т/ζ = 526 [Μ+Η]+.
4-Амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамидгидрохлорид может быть получен как описывается в примере 3.
Пример 8.
4-Никотиноиламино-3-(4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
К 0,15 г (0,328 ммоль) 4-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2карбоксамидгидрохлорида в виде раствора в 4,5 см3 тетрагидрофурана добавляют, при температуре около 20°С и в атмосфере аргона, 0,058 см3 никотиноилхлоридгидрохлорида, 0,091 см3 триэтиламина и 8 мг 4-диметиламинопиридина. После перемешивания в течение 16 ч при температуре кипения с обратным холодильником реакционную смесь разбавляют с помощью 15 см3 дихлорметана, затем промывают 2 раза по 10 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 148 мг твердого вещества бежевого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (82:9:9, по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,01 г 4-никотиноиламино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Нпиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (в м.д.): 5,85 (уш.м, 1Н) ; 7,12 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 7,33 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,38 (м, 1Н); 7,45-7,53 (м, 4Н); 8,10 (м, 1Н); 8,61 (м, 1Н); 8,68 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,92 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,93 (м, 1Н); 9,25 (с, 1Н); 9,52 (с, 1Н); 11,5 (уш.с, 1Н); Е8+: т/ζ = 527: [Μ+Η]+.
4-Амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамидгидрохлорид может быть получен как описывается в примере 3.
- 16 012267
Пример 9.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
К 0,23 г (0,842 ммоль) этил-5-карбамоил-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата в виде раствора в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют, при температуре около 20°С и в атмосфере аргона, 0,122 см3 (0,842 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенил-изоцианата. После перемешивания в течение 2 ч при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 40 см3 этилацетата, затем промывают последовательно 2 раза по 30 см3 воды и 30 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,431 г твердого вещества желтого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (94:3:3, по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,345 г твердого вещества желтого цвета, которое затем перемешивают в 5 см3 дихлорметана в течение 1 ч. После отфильтровывания через фильтр из плавленого стекла № 3, твердое вещество промывают 2 раза по 3 см3 дихлорметана, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 30°С в течение 4 ч, получая 0,333 г этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре 179°С.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ (в м.д.): 1,05 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,99 (к, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,45 (уш.м, 1Н); 7,22 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,25 (м частично скрытый, 1Н); 7,39 (м, 1Н); 7,47 (с, 1Н); 7,49 (м частично скрытый, 1Н); 7,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,62 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н); 9,01 (уш.с, 1Н); 9,36 (с, 1Н); 12,1 (уш.с, 1Н) ; ЕМ: т/ζ = 479 [М+Н]+; ЕМ: т^=477 [Μ-Н]-.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат может быть получен следующим образом.
К суспензии 0,204 г (1,912 ммоль) 10%-ного палладия-на-угле в 140 см3 метанола добавляют при температуре около 20°С 2,5 г (8,243 ммоль) этил-5-карбамоил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3карбоксилата. После гидрирования в течение 4 ч в автоклаве при давлении водорода 4 бар и температуре около 35°С реакционную смесь отфильтровывают; катализатор затем промывают 2 раза по 20 см3 метанола, после чего фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который вводят во второй раз в реакцию гидрирования при тех же условиях, что и вышеуказанные. Таким образом, после обработки, подобной таковой, описанной выше, получают 1,93 г этил-5-карбамоил-4(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета; Е1: ιη/ζ=273 М+ пик молекулярного иона; т/ζ = 256 [Μ-ΝΠ3]+·; т/ζ = 228 [Μ-ΟΟΝΠ3]+.
Этил-5-карбамоил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат может быть получен как описывается в примере 2.
Продукты примеров 10-37 могут быть получены по аналогии с продуктом примера 9, исходя из этил-5-карбамоил-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата и соответствующего арил-изоцианата; ЬСМ8 были осуществлены на спектрометре ЬСТ фирмы ΜίοΓοιηαδδ при использовании колонки ШдЕрипГу С18, 50x4,6 мм, частицы размером 5 мкм, фирмы Тйегто; градиент, доходящий до 90% ацетонитрила за 5 мин (начальные условия: 95% воды с 0,5% ТФУК - 5% ацетонитрила).
Пример 10.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
ЕМ: ιη/ζ=411 [Μ+НЦ; время удерживания: 4,3 мин.
- 17 012267
Пример 11.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: т/х=423 [М+Н]+; время удерживания: 4,3 мин.
Пример 12.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: т/ζ = 461 [М+Н]+; время удерживания: 4,5 мин.
Пример 13.
Этил-5-карбамоил-4-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: т/х=407 [М+Н]+; время удерживания: 4,2 мин.
Пример 14.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3 -карбоксилат.
Е8+: т/х=411 [М+Н]+; время удерживания: 4,3 мин.
Пример 15.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
- 18 012267
Е8+: т/ζ = 423 [Μ+Η]+; время удерживания: 4,2 мин.
Пример 16.
Этил-5-карбамоил-4-(4- [3-(3-трифторметилфенил)уреидо] фенил }-1Н-пиррол-3-карбоксилат. Е8+: ιη/ζ=461 [Μ+Η]+; время удерживания: 4,7 мин.
Пример 17.
Этил-5-карбамоил-4-[4-(3 -м-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3 -карбоксилат.
Е8+: ιη/ζ=407 [Μ+Η]+; время удерживания: 4,4 мин.
Пример 18.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: ιη/ζ=411 [Μ+Η]+; время удерживания: 4,2 мин.
Пример 19.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: ιη/ζ=423 [Μ+Η]+; время удерживания: 4,1 мин.
Пример 20.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: ιη/ζ=461 [Μ+Η]+; время удерживания: 4,8 мин.
- 19 012267
Пример 21.
Этил-5-карбамоил-4-[4-(3 -п-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3 -карбоксилат.
Е8+: т/х=407 [М+Н]+; время удерживания: 4,4 мин.
Пример 22.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: т//=495 [М+Н]+; время удерживания: 5 мин.
Пример 23.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-хлор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: т//=495 [М+Н]+; время удерживания: 5 мин.
Пример 24.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилат.
Е8+: т//=479 [М+Н]+; время удерживания: 4,8 мин.
Пример 25.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилат.
- 20 012267
Е8+: ιη/ζ=479 [М+Н]+; время удерживания: 4,8 мин.
Пример 26.
Этил-5-карбамоил-4-{4- [3-(3-фтор-5 -трифторметилфенил)уреидо] фенил }-1Н-пиррол-3 карбоксилат.
Е8+: ιη/ζ=479 [М+Н]+; время удерживания: 4,9 мин.
Пример 27.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-метил-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилат.
Е8+: ιη/ζ=4 7 5 [М+Н]+; время удерживания: 4,9 мин.
Пример 28.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: ιη/ζ=477 [М+Н]+; время удерживания: 4,8 мин.
Пример 29.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: ιη/ζ=459 [М+Н]+; время удерживания: 4,4 мин.
Пример 30.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3,4-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: ιη/ζ=421 [М+Н]+; время удерживания: 4,5 мин.
- 21 012267
Пример 31.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: ш/х=453 [М+Н]+; время удерживания: 3,8 мин.
Пример 32.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3,5-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: т/х=453 [М+Н]+; время удерживания: 4,2 мин.
Пример 33.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2,5-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: ш/х=421 [М+Н]+; время удерживания: 4,5 мин.
Пример 34.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-метокси-5-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: ш/х=437 [М+Н]+; время удерживания: 4,6 мин.
Пример 35.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2,5-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
- 22 012267
Е8+: ιη/ζ=453 [Μ+Η]+; время удерживания: 4,3 мин.
Пример 36.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3 -(3-хлор-4-дифторметоксифенил)уреидо]-фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилат.
Е8+: ιη/ζ=493 [Μ+Η]+; время удерживания: 4,7 мин.
Пример 37.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3,5-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Е8+: ιη/ζ=421 [Μ+Η]+; время удерживания: 4,6 мин.
Пример 38.
5-Карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
К 0,14 г (0,497 ммоль) гидрохлорида 5-карбамоил-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде раствора в 18 см3 тетрагидрофурана добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 0,072 см3 (0,497 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата и 0,07 см3 (0,497 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 5 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который очищают флэшхроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (градиент от 90:5:5 до 80:10:10, по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают твердое вещество, которое затем перемешивают в 5 см3 пентана в течение 3 ч. После отфильтровывания через фильтр из плавленого стекла № 3 твердое вещество промывают 2 раза по 1 см3 пентана, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 30°С в течение 15 ч, получая 0,105 г 5-карбамоил-4{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре 194°С.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (в м.д.): 5,37 (уш.м, 1Н); 7,23 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,23 (м скрытый, 1Н); 7,39 (м, 1Н); 7,42 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 7,49 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,50 (м частично скрытый, 1Н); 8,64 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н); 8,97 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,35 (с, 1Н); 11,6 (уш.м, 1Н); 12,05 (уш.с, 1Н); Е8+: т/ζ = 451 [Μ+Η]+; Е8-: т/ζ = 449 [Μ-Η]-.
Гидрохлорид 5-карбамоил-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты может быть получен следующим образом.
К суспензии 0,135 г (0,126 ммоль) 10%-ного палладия-на-угле в 20 см3 метанола добавляют при температуре около 20°С 0,15 г (0,545 ммоль) 5-карбамоил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты. После гидрирования в течение 3 ч в автоклаве при давлении 3 бар водорода и при температуре
- 23 012267 около 30°С, реакционную смесь обрабатывают с помощью 5 см3 4н. раствора хлороводорода в диоксане, затем фильтруют. Катализатор промывают 2 раза по 2 см3 4н. раствора хлороводорода в диоксане, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,141 г гидрохлорида 5карбамоил-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета; Е8+: т/ζ = 246 [М+Н]+.
5-Карбамоил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота может быть получена как описывается в примере 2.
Пример 39.
4-(2,4-Диметоксибензиламино)карбонил-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Нпиррол-2-карбоксамид.
К 0,321 см3 (2,09 ммоль) 2,4-диметоксибензиламина в виде раствора в 10 см3 толуола добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 1,36 см3 (2,717 ммоль) 2 М раствора триметилалюминия в толуоле, затем 0,5 г (1,045 ммоль) этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата. После перемешивания в течение 16 ч при температуре около 60°С реакционную смесь разбавляют с помощью 50 см3 этилацетата, затем промывают последовательно 2 раза по 30 см3 насыщенного водного раствора хлорида аммония и 2 раза по 25 см3 воды. Полученную органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,52 г твердого вещества желтого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (90:5:5, по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,170 г 4-(2,4диметоксибензиламино)карбонил-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре выше 260°С.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (в м.д.): 3,68 (с, 3Н); 3,70 (с, 3Н); 4,12 (д, 1=6,0 Гц, 2Н); 5,34 (уш.м, 1Н); 6,40 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 6,46 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 6,86 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,99 (т, 1=6,0 Гц, 1Н); 7,17 (уш.м, 1Н); 7,23 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,39 (м, 1Н); 7,43 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,50 (м частично скрытый, 1Н); 7,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,64 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н); 9,00 (уш.с, 1Н); 9,36 (уш.с, 1Н); 11,85 (уш.с, 1Н); Е8+: ιη/ζ=600 [М+Н]+.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилат может быть получен как описывается в примере 9.
Пример 40.
3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2,4-дикарбоксамид.
К 0,15 г (0,25 ммоль) 4-(2,4-диметоксибензиламино)карбонил-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде раствора в 3 см3 толуола добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 0,108 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. После перемешивания в течение 48 ч при температуре около 65°С реакционную смесь разбавляют с помощью 0,25 см3 метанола, затем рН доводят до значения 12-13 путем добавления 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду экстрагируют 3 раза по 15 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают последовательно с помощью 20 см3 воды и 20 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,175 г твердого вещества желтого цвета, которое очищают флэшхроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (90:5:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,047 г 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил) уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2,4-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 196°С.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (в м.д.): 5,32 (уш.м, 1Н); 6,41-6,77 (уш.м, 2Н); 7,15 (уш.м, 1Н); 7,24 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,39 (м, 1Н); 7,45 (уш.с, 1Н); 7,50 (м частично скрытый, 1Н); 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,62
- 24 012267 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н); 9,11 (уш.с, 1Н); 9,46 (уш.с, 1Н); 11,85 (уш.с, 1Н); Е8+: т^=450 [М+Н]+.
4-(2,4-Диметоксибензиламино)карбонил-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Нпиррол-2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 39.
Пример 41.
3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Нпиррол-2-карбоксамид.
Следуют методике, аналогичной таковой, описанной в примере 39, но исходя из Νметилпиперазина и этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-
3-карбоксилата. После подобной обработки получают 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; Е8+: ιη/ζ=533 [Μ+Η]+.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат может быть получен как описывается в примере 9.
Пример 42.
3-{4-[3 -(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-4-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2карбоксамид.
Следуют методике, аналогичной таковой, описанной в примере 39, но исходя из пирролидина и этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата. После подобной обработки получают 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-4(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; Е8+: т/ζ = 504 [Μ+Η]+.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат может быть получен как описывается в примере 9.
Пример 43.
2-Диметиламиноэтил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Нпиррол-3 -карбоксилат.
К 0,12 г (0,266 ммоль) этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Нпиррол-3-карбоксилата в виде раствора в 4 см3 диметилформамида добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 0,06 см3 2-диметиламиноэтанола, 0,085 см3 триэтиламина, 112 мг 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида и 80 мг 1-гидроксибензотриазолгидрата. После перемешивания в течение 3 ч при температуре около 70°С реакционную смесь выливают в 40 см3 дистиллированной воды, затем перемешивают в течение 1 ч при температуре около 20°С. Реакционную смесь фильтруют через фильтр из плавленого стекла № 3, твердое вещество промывают 2 раза по 5 см3 воды, затем высушивают на воздухе, получая 0,065 г твердого вещества белого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/28%-ный водный раствор гидроксида аммония (12:2,25:0,38 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,04 г 2-диметиламиноэтил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета; Е8+: т/ζ = 522 [Μ+Η]+; время удерживания: 6,61 мин.
Этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилат
- 25 012267 может быть получен как описывается в примере 9. Пример 44.
4-Хлор-3-(4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидофенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
К 0,03 г (0,127 ммоль) 4-хлор-3-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде раствора в 2,7 см3 тетрагидрофурана добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 0,019 см3 (0,134 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После перемешивания в течение 2 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который перекристаллизуют из 4 см3 ацетонитрила. После отфильтровывания через фильтр из плавленого стекла № 3 твердое вещество промывают с помощью 2 см3 ацетонитрила, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 45°С в течение 2 ч, получая 0,037 г 4-хлор-3{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (в м.д.): 5,83 (уш.м, 1Н); 7,08 (с, 1Н); 7,18 (уш.м, 1Н); 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,38 (м, 1Н); 7,50 (м частично скрытый, 1Н); 7,55 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,62 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н); 9,04 (уш.с, 1Н); 9,39 (уш.с, 1Н); 11,8 (уш.с, 1Н); Е8+: т^=441 [М+Н]+; ЕМ: т/ζ = 439 [М-Н]-.
4-Хлор-3-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.
К 0,136 г (0,512 ммоль) 4-хлор-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде раствора в 2,8 см3 уксусной кислоты добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 134 мг (2,048 ммоль) цинковой пыли. После перемешивания в течение 2 ч при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 20 см3 этилацетата и 15 см3 воды, затем рН доводят до значения 8-9 путем добавления 1н водного раствора гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют 2 раза по 15 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,145 г твердого вещества оранжевого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (90:5:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,03 г 4-хлор-3-(4аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета; Е1: т/ζ = 235 М+.; т/ζ = 218 [М-ПН2]+·; т/ζ = 155 [М-С1-СОЫН3]+; т/ζ = 44 [СОПН2]+ пик молекулярного иона.
4-Хлор-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид и 5-хлор-3 -(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2- карбоксамид могут быть получены следующим образом.
К 0,495 г (2,141 ммоль) 3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде раствора в 13,7 см3 ацетонитрила добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 286 мг (1,868 ммоль) порошкообразного Ν-хлорсукцинимида. После перемешивания в течение 16 ч при температуре около 65°С реакционную смесь разбавляют с помощью 40 см3 этилацетата, затем промывают последовательно 3 раза по 20 см3 воды и 20 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Полученную органическую фазу затем сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,45 г твердого вещества красного цвета, которое очищают флэшхроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (98:1:1, по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,3 г смеси 4-хлор-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2карбоксамида и 5-хлор-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в пропорциях, соответствующих 55:45, в виде твердого вещества оранжевого цвета, которое очищают с помощью препаративной ЬС-М§ВЭЖХ.
Метод | Детектирование Подвижная фаза Подвижная
А фаза В
Препаративная ьс-мз Диодный детектор Н2О + 0,1% рН=1 ТФУК Ацетонитрил
- 26 012267
Градиент
Время, мин. Расход мл/мин. % Ацетонитрила
0 20 25
1 20 25
3 30 25
11 30 40
12 30 100
12,80 20 100
Два изомера разделяли путем хроматографии:
Метод Детектирование Неподвижная фаза Подвижная фаза Расход
РгосНгош 2 УФ 14НЕЬК01.33 70% гептан 92 мл/мин.
Колонка ΑΧΧΙΑΕ 254 нм ΜΙΧΤΕ.700 3 350^80 мм, 10 мкм 28% СН2С12; 2% МеОН; 0,1% ТЕА
Химическая чистота
Метод Детектирование Неподвижная 1 Подвижная фаза фаза Расход
Р1а1£огт Т1С Тйегто ЬурегзИ до1й 50*3 мм, 3 мкм Градиент 7 мин А: Н2О + НСООН 0,1% В: ацетонитрил 0,8 мл/мин
Аналитические контроли, чистота согласно ВЭЖХ с обращенной фазой:
Метод Детектирование Неподвижная фаза Подвижная фаза Расход
АдИепЕ УФ НЬе1кО1.33 70% гептан; 1 мл/мин
2 65 нм 10 мкм 250x4,6 мм 28% СН2С12; 2% МеОН; 0,1% ТЕА
Изомер 5-С1
Изомер 4-С1
Время удерживания
Чистота
18,59 мин
98%
Таким образом, получают 0,136 г 4-хлор-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета; Е1: т/ζ = 265 М + пик молекулярного иона; ιη/ζ=248 [М^Н3]4; ιη/ζ=218 [248-ΝΟ]+; и 0,120 мг 5-хлор-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета; Е1: т/ζ = 265 М4 пик молекулярного иона; ιη/ζ=248 [Μ-Ν^]4; т/ζ = 218 [248-ΝΟ]+.
3-(4-Нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.
К 1,96 г (5,139 ммоль) 2-(2,4-диметоксибензиламино)карбонил-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррола в виде раствора в 55 см3 толуола добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 2,224 г (11,69 ммоль) моногидрата п-толуолсульфокислоты. После перемешивания в течение 4,5 ч при температуре около 65°С реакционную смесь разбавляют с помощью 70 см3 этилацетата, затем промывают последовательно 3 раза по 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Полученную орга
- 27 012267 ническую фазу сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая твердое вещество желтого цвета, которое затем перемешивают в 15 см3 ацетонитрила в течение 16 ч. После отфильтровывания через фильтр из плавленого стекла № 3, твердое вещество промывают 2 раза по 4 см3 холодного ацетонитрила, после чего высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 35°С в течение 5 ч, получая 0,5 г 3-(4-нитрофенил)1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества цвета охры; ΕΙ: т/ζ = 231 М4 пик молекулярного иона; т^=214 |\1-МГ|'; т/ζ = 184 [Μ-ΗΝΟ2]4.
2-(2,4-Диметоксибензиламино)карбонил-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол может быть получен следующим образом.
К 2,435 см3 (15,84 ммоль) 2,4-диметоксибензиламина в виде раствора в 65 см3 толуола добавляют, при температуре около 20°С и в атмосфере аргона, 10,3 см3 (20,59 ммоль) 2 М раствора триэтилалюминия в толуоле, затем 1,95 г (7,92 ммоль) метил-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около 20°С, затем в течение 16 ч при температуре около 60°С реакционную смесь разбавляют с помощью 170 см3 этилацетата. Полученный раствор промывают последовательно 3 раза по 70 см3 насыщенного водного раствора хлорида аммония и 2 раза по 50 см3 воды, затем сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая твердое вещество желтого цвета, которое затем перемешивают в 20 см3 ацетонитрила при температуре около 20°С в течение 30 мин. После отфильтровывания через фильтр из плавленого стекла № 3 твердое вещество промывают с помощью 10 см3 холодного ацетонитрила, после чего высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 35°С в течение 3 ч, получая 1,96 г 2-(2,4-димтоксибензиламино)карбонил-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррола в виде твердого вещества желтого цвета; Ε84: т/ζ = 382. [М+Н]4; Ε8-: 3 80 [М-Н]-.
Метил-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат может быть получен, как описывается в примере 1.
Пример 45.
5-Хлор-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
К 0,055 г (0,233 ммоль) 5-хлор-3-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде раствора в 5 см3 тетрагидрофурана добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 0,035 см3 (0,245 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После перемешивания в течение 2 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который перекристаллизуют из 4 см3 ацетонитрила. После отфильтровывания через фильтр из плавленого стекла № 3 твердое вещество промывают с помощью 2 см3 ацетонитрила, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 35°С в течение 4 ч, получая 0,076 г 5-хлор-3{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (в м.д.): 6,16 (с, 1Н); 6,45 (уш.м, 1Н); 7,12 (уш.м, 1Н); 7,38 (м частично скрытый, 1Н); 7,40 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,45 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,49 (дд, 1=9,0 и 11,0 Гц, 1Н); 8,63 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н); 8,90 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 9,22 (с, 1Н); 12,1 (уш.м, 1Н); Ε84: т/ζ = 291 [М4№]4.
5-Хлор-3-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.
К 0,12 г (0,452 ммоль) 5-хлор-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде раствора в 2,36 см3 уксусной кислоты добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 118 мг (1,806 ммоль) цинковой пыли. После перемешивания в течение 2 ч при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 30 см3 этилацетата и 15 см3 воды, затем рН доводят до значения 8-9 путем добавления 1н. водного раствора гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют 2 раза по 20 см3 этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,103 г твердого вещества оранжевого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (90:5:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,055 г 5-хлор-3-(4аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета; ΕΙ: т/ζ = 235 М4; т/ζ = 218 [М-NΗ2]4'; т/ζ = 155 [М-С1-СΟNΗз]4; т/х=44 ^ΟΝΗ2]4 пик молекулярного иона.
Метил-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат может быть получен, как описывается в примере 44.
- 28 012267
Пример 46.
5-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-3Н-имидазол-4-карбоксамид.
К 0,055 г (0,272 ммоль) 5-(4-аминофенил)-3Н-имидазол-4-карбоксамида в виде раствора в 4 см3 тетрагидрофурана добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 0,040 см3 (0,272 ммоль) 2фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После перемешивания в течение 16 ч при температуре около 20°С реакционную смесь отфильтровывают через фильтр из плавленого стекла № 3. Полученное твердое вещество промывают последовательно 3 раза по 2 см3 тетрагидрофурана и 3 раза по 2 см3 пентана, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,058 г 5-{4-[3-(2-фтор-5трифторметилфенил)уреидо]фенил}-3Н-имидазол-4-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 325°С.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (в м.д.): 6,98 (уш.м, 1Н); 7,30 (уш.м, 1Н); 7,40 (м, 1Н); 7,49 (м частично скрытый, 1Н); 7,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,71 (с, 1Н); 7,82 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,62 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н); 9,00 (уш.с, 1Н); 9,37 (уш.с, 1Н); 12,65 (уш.м, 1Н); Е1: т^=407 М4; т/ζ = 205 [С8Н3МОЕ4]+· пик молекулярного иона; т/ζ = 179 [С7Н5МР4]4.
5-(4-Аминофенил)-3Н-имидазол-4-карбоксамид может быть получен следующим образом.
К суспензии 0,009 г (0,081 ммоль) 10%-ного палладия-на-угле в 20 см3 метанола добавляют при температуре около 20°С, 0,04 г (0,172 ммоль) 5-(4-нитрофенил)-3Н-имидазол-4-карбоксамида. После гидрирования в течение 3 ч в автоклаве при давлении водорода 3 бар при температуре около 25°С реакционную смесь отфильтровывают. Катализатор промывают 2 раза по 2 см3 метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,034 г 5-(4-аминофенил)-3Нимидазол-4-карбоксамида в виде твердого вещества каштанового цвета. Е1: т/ζ = 202 М4; С1: т/ζ = 203 [М+Н]+; Е8+: т/ζ = 203 [М+Н]+; ЕМ: т/ζ = 201 [М-Н]-.
5-(4-Нитрофенил)-3Н-имидазол-4-карбоксамид может быть получен следующим образом.
Раствор 0,05 г (0,192 ммоль) этил-5-(4-нитрофенил)-3Н-имидазол-4-карбоксилата в 4 см3 7н. раствора аммиака в метаноле и 8 см3 28%-ного водного раствора гидроксида аммония нагревают в автоклаве при температуре около 80°С при давлении 12 бар в течение 20 ч. После прекращения нагревания, затем возврата к комнатной температуре и атмосферному давлению, реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,068 г твердого вещества, которое очищают флэшхроматографией [элюент: этилацетат/метанол (95:5, по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,012 г 5-(4-нитрофенил)-3Н-имидазол-4-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета; Е1: т/ζ = 232 М + .: т/ζ = 231 [М-Н]- пик молекулярного иона; С1: т/х=233 [М+Н]+; т/х=250 [М+ИН4]+ пик молекулярного иона.
Этил-5-(4-нитрофенил)-3Н-имидазол-4-карбоксилат может быть получен следующим образом.
К 4,572 г (59,32 ммоль) ацетата аммония в виде раствора в 60 см3 уксусной кислоты добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 1,493 г (5,93 ммоль) этил-3-(4-нитрофенил)-2,3диоксопропионата и 32,06 г (356 ммоль) формальдегида. После перемешивания в течение 4 ч при температуре около 65°С реакционную смесь отфильтровывают через фильтр из плавленого стекла № 3. Полученное твердое вещество промывают с помощью 50 см3 метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который обрабатывают с помощью 30 см3 дихлорметана. Полученный раствор промывают последовательно с помощью 30 см3 насыщенного водного раствора карбоната натрия, 30 см3 воды и 30 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая твердое вещество желтого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент: этилацетат/циклогексан (4:1 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,197 г этил-5-(4-нитрофенил)-3Н-имидазол-4-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета; Е1: т/ζ = 261 М+ пик молекулярного иона; т/х=215 [М-НОЕ1]4
Этил-3-(4-нитрофенил)-2,3-диоксопропионат может быть получен как описывается в литературе авторами Эаусг Ргапсщ; Нии Ье Эао; Со1й Не11ти1; Рой6-Со\уа1 Не1ке; ЭаНп Напк; НекеОса СЫтка Лс1а. 57(7), 2201-2209 (1974).
Определение активности соединений - эксперментальные протоколы.
1. РАК.
Ингибирующее действие соединений в отношении РАК устанавливали путем определения ингибирования автофосфорилирования фермента, используя тест разрешенной во времени флуоресценции
- 29 012267 (ΗΤΚΡ).
Полную кДНК человеческой РАК, Ν-конец которой маркирован по гистидину, клонировали в вектор экспрессии бакуловируса рРа§1Вас ИТс. Белок экспрессировали и очищали до гомогенности примерно 70%.
Киназную активность определяли путем инкубирования фермента (6,6 мкг/мл) с различными концентрациями тестируемого соединения в буфере 50 мМ Гепес, рН=7,2, 10 мМ МдС12, 100 мкМ №3УО4, 15 мкМ АТФ, в течение 1 ч при температуре 37°С. Ферментативную реакцию прекращали путем добавления буфера Гепес, рН 7,0, содержащего 0,4 мМ КР, 133 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ), 0,1 % бычьего сывороточного альбумина и маркировку осуществляли в течение 1-2 ч при комнатной температуре путем добавления в этот буфер антитела к гистидину, маркированного с помощью ХЬ665, и моноклонального фосфоспецифического к тирозину антитела, конъюгированного с криптатом европия (Еи-К). Характеристики двух флуорофоров приводятся 6. Ма11и5 и др. в АпИсапсег Кекеагсй, 17, 3011-3014 (1997). Перенос энергии от возбужденного криптата европия на ХЬ665-акцептор, пропорционален степени автофосфорилирования РАК. Сигнал специфической стабильной длительности ХЬ-665 измеряли в счетчике бляшек Раскагб ОЬсошгу. Все тесты осуществляли в двух повторениях и рассчитывали среднее из двух тестов. Ингибирование активности автофосфорилирования РАК с помощью соединений согласно изобретению выражали в процентах ингибирования по отношению к контролю, активность которого определяли в отсутствие тестируемого соединения. Для расчета процента ингибирования рассматривали соотношение [сигнал при 665 нм/сигнал при 620 нм].
2. КОК.
Ингибирующее действие соединений определяли в тесте фосфорилирования субстрата с помощью фермента КОК ίη νίΐΓΟ методом сцинтилляции (96-луночный планшет, ΝΕΝ).
Цитоплазматический домен человеческого фермента КОК клонировали в виде гибрида С8Т в вектор экспрессии бакуловируса рРайВас. Белок экспрессировали в клетках 8Р21 и очищали до гомогенности примерно 60%.
Киназную активность КОК определяли в буфере 20 мМ МОР8, 10 мМ МдС12, 10 мМ МпС12, 1 мМ дитиотреитола, 2,5 мМ Ε6ΤΑ, 10 мМ Ь-глицерофосфата, рН=7,2, в присутствии 10 мМ МдС12, 100 мкМ №3УО4, 1 мМ NаР. 10 мкл соединения добавляли к 70 мкл киназного буфера, содержащего 100 нг фермента КОК, при температуре 4°С. Реакцию инициировали путем добавления 20 мкл раствора, содержащего 2 мкг субстрата (фрагмент 8Η2-8Η3 РЬСу, экспрессированного в виде гибридного белка 68Т), 2 мкКи у33Р[АТФ] и 2 мкМ нерадиоактивного АТФ. После инкубации в течение 1 часа при температуре 37°С, реакцию прекращали путем добавления 1 объема (100 мкл) 200 мМ ЭДТУ. Буфер для инкубации удаляли и лунки промывали три раза с помощью 300 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8). Радиоактивность измеряли в каждой лунке, используя счетчик радиоактивности Тор СошИ ΝΧΤ (Раскагб).
Фон определяли путем измерения радиоактивности в четырех разных лунках, содержащих только радиоактивный АТФ и субстрат. Контроль полной активности оценивали в четырех разных лунках, содержащих все реагенты (у33Р[АТФ], КОК и субстрат РЬСу), но в отсутствие соединения.
Ингибирование активности КОК с помощью соединения согласно настоящему изобретению выражали в процентах ингибирования по отношению к контрольной активности, определяемой в отсутствие соединения.
Соединение 8И5 614 (Са1Ыосйет) (1 мкМ) включали в каждый планшет в качестве контроля ингибирования.
3. Т1е2.
Кодирующую последовательность человеческого Т1е2, соответствующую аминокислотам внутриклеточного домена 776-1124, получали путем полимеразной цепной реакции (РСК), используя кДНК, выделенную из человеческой плаценты, в качестве модели. Эту последовательность встраивали в вектор экспрессии бакуловируса рРайВасСТ в виде гибридного белка 68Т.
Ингибирующее действие молекул определяли в тесте фосфорилирования РЬС с помощью Т1е2 в присутствии С8Т-Т1е2, очищенного до гомогенности примерно 80%. Субстрат состоял из фрагментов 8Η2-8Η3 РЬС, зкспрессированного в виде гибридного белка 68Т.
Киназную активность Т1е2 определяли в буфере 20 мМ МОР8, рН=7,2, содержащем 10 мМ МдС12, 10 мМ МпС12, 1 мМ дитиотреитола, 10 мМ глицерофосфата. В 96-луночный планшет Р1а8ЙР1а1е, выдерживаемый на льду, вносили реакционную смесь, состоящую из 70 мкл киназного буфера, содержащего 100 нг фермента С8Т-Т1е2, на лунку. Затем добавляли 10 мкл тестируемой молекулы, разведенной в ДΜСΘ до концентрации максимально 10%. Для данной концентрации каждое измерение осуществляли в четырех повторениях. Реакцию инициировали путем добавления 20 мкл раствора, содержащего 2 мкг С8Т-РЕС, 2 мкМ нерадиоактивного АТФ и 1 мкКи 33Р[АТФ]. После инкубации в течение 1 ч при температуре 37°С реакцию прекращали путем добавления 1 объема (100 мкл) 200 мМ ЭДТУ. После удаления буфера для инкубации лунки промывали три раза с помощью 300 мкл РВ8. Радиоактивность определяли при использовании счетчика М1сгоВе1а 1450, \Уа11ас.
- 30 012267
Ингибирование активности Т1е2 рассчитывали и выражали в процентах ингибирования по отношению к контрольной активности, определяемой в отсутствие соединения.
Результаты.
Таблица

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, отвечающее следующей формуле (I): А
    1_ \
    Аг
    Формула (I) в которой:
    1) А обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Г, С1, СН3, ОСН3, ОСЕ3;
  2. 2) Аг обозначает фенил;
  3. 3) Ь обозначает ИН-СО-ИН;
  4. 4) На обозначает Н;
  5. 5) Н1 обозначает Н;
  6. 6) X выбирают из СН3 и Ν;
  7. 7) Н2 выбирают из Н и галогена,
  8. 8) Н3 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, ИН2, ИН-СОО-Ши, -ИН-СО-ИН-2-Е-5-СЕ3РЬ, Ме2СН2СОИН-, РЬСОИН-, РуСОИН-, -СООΕΐ, -СООН, 2,4-диМеРЬСН2ИНСО-, -СОИН2, 4-Мепиперазин-1-ил-СО-, пирролидин-1-ил, Ме2И(СН2)2ОСО-, С1.
    2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Н2 означает атом водорода.
    3. Соединение по любому из пп.1-2, отличающееся тем, что X означает СН3.
    - 31 012267
    4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что по меньшей мере один из В2 или В3 означает галоген.
    5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что его выбирают среди
    3- {4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
    4- трет-бутоксикарбониламино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2карбоксамида;
    4-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2карбоксамидгидрохлорида;
    4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}1 Н-пиррол-2-карбоксамида;
    4-ацетиламино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
    4-(2-диметиламиноацетиламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-
    2-карбоксамида;
    4-бензоиламино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
    4- никотиноиламино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2карбоксамида;
    этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилата;
    этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксилата;
    этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5 -карбамоил-4-{4-[3 -(3 -трифторметилфенил)уреидо] фенил }-1Н-пиррол-3 -карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-[4-(3 -м-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксилата;
    этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-[4-(3-п-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксилата;
    этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилата;
    этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-хлор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилата;
    этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилата;
    этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилата;
    этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилата;
    этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-метил-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилата;
    этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; зтил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3,4-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5 -карбамоил-4-{4 -[3-(3,5 -диметоксифенил)уреидо] фенил }-1Н-пиррол-3 -карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2,5-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-метокси-5-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2,5-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3-хлор-4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3карбоксилата;
    этил-5-карбамоил-4-{4-[3-(3,5-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксилата;
    5- карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоновой ки- слоты;
    4-(2,4-диметоксибензиламино)карбонил-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Нпиррол-2-карбоксамида;
    3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2,4-дикарбоксамида;
    3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Нпиррол-2-карбоксамида;
    3-{4-[3 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-4-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2карбоксамида;
    - 32 012267
    2-диметиламиноэтил-5-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Нпиррол-3 -карбоксилата;
    4- хлор-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
    5- хлор-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида; 5-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-3Н-имидазол-4-карбоксамида.
    6. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-5 в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (Т).
    7. Применение продукта по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения рака.
EA200701648A 2005-02-03 2006-02-01 Замещённые пирролы и имидазолы, содержащие их композиции, способ получения и применение EA012267B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0501092A FR2881426B1 (fr) 2005-02-03 2005-02-03 Pyrolles et imidazoles substitues, compositions les contenant, procede de frabrication et utilisation
PCT/FR2006/000220 WO2006082309A1 (fr) 2005-02-03 2006-02-01 l-H-PYROLE-2-CARBOXAMIDES ET IMIDAZOLE-5-CARBOXAMIDES ET LEUR UTILISATION EN TANT MODULATEURS DES KINASES FAK, KDR ET TIE2 POUR TRAITER LE CANCER

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701648A1 EA200701648A1 (ru) 2008-02-28
EA012267B1 true EA012267B1 (ru) 2009-08-28

Family

ID=34954950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701648A EA012267B1 (ru) 2005-02-03 2006-02-01 Замещённые пирролы и имидазолы, содержащие их композиции, способ получения и применение

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7560571B2 (ru)
EP (1) EP1856043B1 (ru)
JP (1) JP2008528661A (ru)
KR (1) KR20070103420A (ru)
CN (1) CN101133023A (ru)
AR (1) AR053540A1 (ru)
AT (1) ATE512133T1 (ru)
AU (1) AU2006210343A1 (ru)
BR (1) BRPI0606761A2 (ru)
CA (1) CA2595987A1 (ru)
EA (1) EA012267B1 (ru)
FR (1) FR2881426B1 (ru)
IL (1) IL184710A0 (ru)
MA (1) MA29264B1 (ru)
MX (1) MX2007009442A (ru)
NO (1) NO20074414L (ru)
TW (1) TW200640857A (ru)
UY (1) UY29361A1 (ru)
WO (1) WO2006082309A1 (ru)
ZA (1) ZA200706338B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2881742B1 (fr) 2005-02-10 2007-09-07 Aventis Pharma Sa Pyrroles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
CA2648923A1 (en) 2006-04-11 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles, imidazoles, and pyrazoles useful as inhibitors of protein kinases
EP2671891A3 (en) 2008-06-27 2014-03-05 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
JP5688366B2 (ja) 2008-08-15 2015-03-25 エヌサーティー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 治療薬剤としての、ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規ピロール阻害剤
DK2315590T3 (da) 2008-08-15 2012-11-19 N30 Pharmaceuticals Inc Pyrrolinhibitorer af S-nitrosoglutathionreduktase
HUE031580T2 (en) * 2008-08-15 2017-07-28 Nivalis Therapeutics Inc New pyrrole inhibitors of S-nitrosoglutathion reductase as therapeutic agents
CN102775354A (zh) * 2011-05-10 2012-11-14 无锡立诺康医药科技有限公司 一种合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工艺方法
CN104603124B (zh) 2012-08-10 2018-04-17 勃林格殷格翰国际有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的杂芳族化合物
JP6486954B2 (ja) 2014-01-29 2019-03-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾール化合物
EP3390390B1 (en) 2015-12-16 2021-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bipyrazolyl derivatives useful for the treatment of autoimmune diseases
EP3402789B1 (en) 2016-01-13 2020-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isoquinolones as btk inhibitors
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003072541A2 (en) * 2001-09-27 2003-09-04 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20040138269A1 (en) * 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
WO2005049603A1 (de) * 2003-11-19 2005-06-02 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
GB0107901D0 (en) * 2001-03-29 2001-05-23 Cyclacel Ltd Anti-cancer compounds
CA2521962A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Pfizer Products Inc. Anti-diabetic agents
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
FR2881742B1 (fr) 2005-02-10 2007-09-07 Aventis Pharma Sa Pyrroles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003072541A2 (en) * 2001-09-27 2003-09-04 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20040138269A1 (en) * 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
WO2005049603A1 (de) * 2003-11-19 2005-06-02 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008528661A (ja) 2008-07-31
MX2007009442A (es) 2008-03-10
CA2595987A1 (fr) 2006-08-10
KR20070103420A (ko) 2007-10-23
EP1856043B1 (fr) 2011-06-08
FR2881426B1 (fr) 2007-03-30
BRPI0606761A2 (pt) 2009-07-14
EP1856043A1 (fr) 2007-11-21
AR053540A1 (es) 2007-05-09
UY29361A1 (es) 2006-08-31
AU2006210343A1 (en) 2006-08-10
ATE512133T1 (de) 2011-06-15
TW200640857A (en) 2006-12-01
EA200701648A1 (ru) 2008-02-28
ZA200706338B (en) 2008-11-26
CN101133023A (zh) 2008-02-27
IL184710A0 (en) 2007-12-03
US7560571B2 (en) 2009-07-14
NO20074414L (no) 2007-11-05
WO2006082309A1 (fr) 2006-08-10
US20080045542A1 (en) 2008-02-21
FR2881426A1 (fr) 2006-08-04
MA29264B1 (fr) 2008-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012267B1 (ru) Замещённые пирролы и имидазолы, содержащие их композиции, способ получения и применение
EA019302B1 (ru) Замещённые 7-азаиндазолы, содержащие их композиции, способ получения и применение
JP2021091691A (ja) Ｋｒａｓｇ１２ｃ突然変異タンパク質阻害剤としてのピリドン−ピリミジン系誘導体
CN110099907A (zh) 靶向蛋白质的噻吩并吡咯衍生物、组合物、方法及其用途
US20080139606A1 (en) Substituted Pyrrolopyridines, Compositions Containing Them, Manufacturing Process Therefor and Use Thereof
EP1845978A1 (fr) Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EA023649B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
US20070259910A1 (en) Substituted Indoles, Compositions Containing Them, Method for the Production Thereof and Their Use
EP1858898A1 (fr) Hydrazinocarbonyl-thieno[2,3-c]pyrazoles, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2880891A1 (fr) Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US7592365B2 (en) Substituted pyrroles, compositions containing same, method for making same and use thereof
KR101378260B1 (ko) 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제
JP2006524668A (ja) 新規なインドール誘導体、ならびに医薬物質および医薬組成物、特にｋｄｒ阻害剤としてのそれらの製造法
RU2615135C2 (ru) Производное пирролидин-3-илуксусной кислоты
CN102020640A (zh) 四氢吲哚酮和四氢吲唑酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EA012613B1 (ru) Замещённые индолы, содержащие их композиции, способ получения и применение
Kaziukonytė et al. Synthesis of novel 4-alkyl-6-(5-aryl-1, 2, 3-thiadiazol-4-yl) benzene-1, 3-diols as potential Hsp90 inhibitors
FR2888579A1 (fr) Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
KR20070040059A (ko) 신규 피리미딘유도체 및 이를 함유한 ＩＫＫ―β저해제로서 유용한 약학조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU