EA012613B1 - Замещённые индолы, содержащие их композиции, способ получения и применение - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится, в особенности, к получению замещенных индолов, включающим их композициям, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства, в частности в качестве противораковых средств.

Description

Настоящее изобретение относится, в особенности, к новым химическим соединениям, в частности к новым замещенным индолам, содержащим их композициям и их применению в качестве лекарственных средств.

Более конкретно, изобретение относится к новым индолам и специфическим 4-азаиндолам, обладающим противораковой активностью за счет модуляции активности некоторых киназ.

На сегодняшний день большинство коммерчески доступных соединений, используемых в химиотерапии, вызывает значительные проблемы в отношении побочных эффектов и толерантности у пациентов. Эти эффекты могут быть ограничены, если используемые лекарственные средства селективно воздействуют на раковые клетки, за исключением здоровых клеток. Одно из решений для ограничения нежелательных воздействий химиотерапии, следовательно, может состоять в использовании лекарственных средств, воздействующих на метаболические пути или конститутивные элементы этих путей, в большинстве своем экспрессирующихся в раковых клетках и не экспрессирующихся или мало экспрессирующихся в здоровых клетках.

Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп специфических остатков белков, таких как тирозиновые, сериновые или треониновые остатки. Такие фосфорилирования могут в высокой степени модифицировать функцию белков; таким образом, протеинкиназы играют важную роль в регуляции большого разнообразия клеточных процессов, включая, в частности, метаболизм, клеточную пролиферацию, клеточную дифференцировку, клеточную миграцию или сохранение клетки. Среди различных клеточных функций, в которых принимает участие активность протеинкиназы, некоторые представляют собой аттрактивные мишени для лечения раковых заболеваний, а также других заболеваний. Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является получение композиций, обладающих противораковой активностью за счет воздействия, в частности, на некоторые киназы. Из киназ, в отношении которых стремятся достичь модуляции активности, предпочтительны КЭК и Т1е2.

Продукты, составляющие объект настоящего изобретения, отвечают следующей формуле (I)

(Формула I) где

a) А и Аг независимо выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, замещенного арила, замещенного герероарила;

b) К1 означает Н или возможно замещенный алкил;

c) X означает N или Ν-оксид или СК12;

б) Б выбирают из группы, состоящей из связи, СО, NΗ, СΟ-NΗ, NΗ-СΟ, ΝΗ-8Ο, 8Ο-ΝΗ, ΝΗ-8Ο₂, 8Ο₂-ΝΗ, ΝΗ-ΟΗ₂, СШ-ΝΗ, СШ-СО-ΝΗ, ΝΗ-СО-СШ, ΝΗ-СШ-СО, СО-СШ-ΝΗ, ΝΗ^Ο-ΝΗ, ΝΗ-Ο8-ΝΗ, ΝΗ-СО-О, О-СО-ΝΗ;

е) К5, Кб, К7 и К12, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, СР₃, ΝΟ₂, К2, ΟΝ, 0(К2), 0С(0)(К2), 00(0)Ν(Β2)(Κ3), Ο8(Ο₂)(Κ2), Ν(Κ2)(Κ3), Ν=Ο(Β2)(Β3), Ν(Β2)0(Ο)(Κ3), Ν(Κ2)0(0)0(Β3), Ν(Κ4 )С(0)ВДК2)(К3), Ν(Κ2)Ρ(Ο)Κ3Ν(Κ4), Ν№(Ο)Β2Ν(Κ3)(Β4), Ν(Β4^(8)Ν(Κ2)(Κ3), Ν(Β2)Ο(8)Κ3Ν(Κ4)₂, ΝΗ^8)Κ2Ν(Κ3)(Β4), Ν(Κ2)8(Ο₂)(Κ3), 08(0₂)(К3), С(0)(К2), С(0)0(К2),

С(0МК2)(К3), Ο=Ν(Κ3))(Κ2), 0(=Ν(0Κ3))(Κ2), 8(К2), 8(0)(К2), 8(0₂)(К2), 8(0₂)0(К2), 8(Ο₂)Ν(Κ2)(Κ3); где К2, К3, К4, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкилена, алкинила, арила, алкиларила, гетероарила, алкилгетероарила, циклоалкила, алкилциклоалкила, гетероциклила, ал килгетероциклила, замещенного алкила, замещенного алкилена, замещенного алкинила, замещенного арила, замещенного гетероарила, замещенного циклоалкила, замещенного гетероциклила; и где, когда К2 и К3 одновременно находятся в одном из К5, Кб, К7 и К12, они могут быть связаны друг с другом с образованием цикла, включающего 0-3 гетероатома, выбираемых среди атомов О, Ν и 8;

1) О выбирают из Н, СН₃ и циклопропила.

Предпочтительные продукты формулы (I) отвечают следующему определению:

- 1 012613 где:

a) А и Аг имеют вышеуказанное значение;

b) К1 имеет вышеуказанное значение;

c) X означает N или СК12;

6) Ь имеет вышеуказанное значение;

е) К5, Кб, К7 и К12, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, СБ₃, ΝΟ₂, К₂, ΌΝ, О(К2), ОС(О)(К2), ОС(ОМК2)(К3), 08(01)(^2), Ν(Κ2)(Κ3), ^С(К2)(К3), ^К2)С(О)(К3), ^К2)С(О)О(К3), Ν(Κ4)Ο(Θ)Ν(Κ2)(Κ3), Ν(Κ4)^8)Ν(Κ2)(Κ3), ^К2)8(О2)(К3), О8(О2)(К3), С(О)(К2), С(О)О(К2), С(ОМК2)(К3), Ο(=Ν(Κ3))(Κ2), С(=^ОК3))(К2), 8(К2), 8(О)(К2), 8(О2)(К2), 8(О2)О(К2), 8 (О₂)^К2)(К3); где К2, К3, К4, каждый имеют вышеуказанные значения;

Г) О имеет вышеуказанное значение.

Более предпочтительные продукты формулы (I) отвечают следующему определению:

ΐ к
	Аг Н
К5..„ ЛС	А N“0
	УЧ
	Ν О
К7	К1 (Формула I)

где

a) А и Аг независимо выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, замещенного арила, замещенного гетероарила;

b) К1 означает Н;

c) X означает СН или Ν;

6) Ь выбирают из NΗ-8Ο₂ и ΝΗ-ίΌ-ΝΗ;

е) К5, Кб, К7 и К12, каждый, независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, СБ₃, N0₂, К2, ΌΝ, О(К2), ОС(О)(К2), ОС(ОМК2)(К3), О8(О2)(К2), Ν(Κ2)(Κ3), Ν=ΟΚ2)(Κ3), ^К2)С(О)(К3), МК.2)С (О)О(К3), ^К4)С(ОМК2)(К3), Ν(Κ4)^8)Ν(Κ2)(Κ3), Ν(Κ2 ) 8 (О2)(К3), О8(О2)(К3), С(О)(К2), С(О)О(К2), С(О)^К2)(К3), С(=^К3))(К2), С(=^ОК3))(К2), 8(К2), 8(О)(К2), 8(О2)(К2), 8(О2)О(К2), 8(О₂)^К2)(К3); где каждый К2, К3, К4 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкилена, алкинила, арила, алкиларила, гетероарила, алкилгетероарила, циклоалкила, алкилциклоалкила, гетероциклила, алкилгетероциклила, замещенного алкила, замещенного алкилена, замещенного алкинила, замещенного арила, замещенного гетероарила, замещенного циклоалкила, замещенного гетероциклила; и где, когда К2 и К3 одновременно находятся в одном из К5, Кб, К7 и К12, они могут быть связаны друг с другом с образованием цикла, который может, в случае необходимости, содержать один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов Θ, Ν и 8;

Г) О означает Н.

Продукты согласно изобретению содержат заместитель О. который представляет собой предпочтительно Н.

В продуктах формулы (I) группа Ат-Ь-А преимущественно означает

Х_Г\ А в которой каждый Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ независимо выбирают из Ν и С-К11, где К11 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, ΝΌ, К2, ΌΝ, О(К2), ОС(О)(К2), ОС(ОМК2)(К3), О8(О2)(К2), ^К2)(К3), ^С(К2)(К3), ^К2)С(О)(К3), ^К2)С(О)О(К3), ^К4)С(О)^К2)(К3), ^К4)С(8МК2)(К3), ^К2)8(О₂)(К3), С(О)(К2), С(О)О(К2), С(ОМК2)(К3), С(=^К3))(К2), С(=^ОК3))(К2), 8(К2), 8(О)(К2), 8(О₂)(К2), 8(О₂)О(К2), 8 (О₂МК2)(К3).

Предпочтительные заместители К11 выбирают из группы, состоящей из Н, Б, С1, метила, ΝΗ₂, ОСБ₃ ί.ΌΝΗ₂.

Предпочтительные заместители К5, Кб, К7 и К8, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, метила, ОСН₃, ОСБ₃, ОН, ΝΗ2, NΗ(СΗ2)2ΟΗ, МЩ^ЪОСНэ, О(С Ь)СОО11, О(СН₂)₂СООН, Ο(СΗ₂)₂NΗ(СΗ₂)₂ΟСΗз, Ο(СΗ₂)₂NΗ(СΗ₂)₂ΟΗ, пиридин-3-илкарбониламиногруппы, 2(^№диэтиламино)этоксигруппы, 3-(^№диэтиламино)пропоксигруппы, 2-(пирролидин-1-ил)этоксигруппы, 3-(пирролидин-1-ил)пропоксигруппы, 2-(пиперидин-1-ил)этоксигруппы, 3-(пиперидин-1-ил)пропоксигруппы, 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этоксигруппы, 3 -(4-метилпиперазин-1-ил)-пропоксигруппы, 2(морфолин-4-ил)этоксигруппы, 3-(морфолин-4-ил)пропоксигруппы.

К5 и К7 преимущественно выбирают из Н и Б.

Кб предпочтительно означает Н.

Предпочтительные заместители Ь-А выбирают среди NΗ-СΟ-NΗ-А, NΗ-8Ο₂-А и ΝΗ-СО-СИ^А. Особенно эффективную комбинацию получают, когда Ь-А означает NΗСΟNΗ-А.

- 2 012613

Продукты согласно изобретению предпочтительно содержат заместитель А, который выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, пиридазинила, пиразинила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензотиазолила, причем А возможно замещен. Более предпочтительно А выбирают среди фенила, пиразолила и изоксазолила, причем А возможно замещен.

Заместитель А в высшей степени преимущественно замещен первым заместителем, выбираемым из группы, состоящей изалкила, галогеналкила, алкилена, алкинила, арила, О-алкила, О-циклоалкила, Оарила, О-гетероарила, 8-алкила, 8-циклоалкила, 8-арила, 8-гетероарила, причем каждый возможно замещен заместителем, выбираемым среди (С1-С₃)-алкила, галогена, О-(С1-С₃)-алкила. Заместитель А предпочтительно замещен вторым заместителем, выбираемым из группы, состоящей из Б, С1, Вг, I, ОН, 8О3М, СООМ, СЫ, ΝΟ2, СО\(Н8)(Н9). \(Н8)СО(Н9). (С1-Сз)-алкил-ОН, (С1-Сз)-алкил-П(К.8)(В9), (С1С₃)-алкил-(К10), (С₁-С₃)-алкил-СООН, Ν(Κ8)(Κ9), О-(С₂-С.₁)-алкил-НК8К9; где К.8 и К9 независимо выбирают среди Н, (С₁-С₃)-алкила, (С₁-С₃)-алкил-ОН, (С₁-С₃)-алкил-NΗ₂, (С₁-С₃)-алкил-СООМ, (С₁-С₃)алкил-8О₃М; причем, когда К8 и К9 одновременно отличаются от Н, они могут быть связаны с образованием цикла, который содержит 0-3 гетероатома, выбираемых среди Ν, 8 и О; где М означает Н или катион щелочного металла, выбираемого среди Ь1, Να и К; и где К10 означает Н или возможно замещенный неароматический гетероцикл, включающий 2-7 атомов углерода и 1-3 гетероатома, выбираемых среди Ν, О и 8.

Особенно предпочтительные заместители А выбирают среди фенила, пиразолила и изоксазолила; причем вышеуказанные заместители А предпочтительно замещены галогеном (в особенности, Б), (С₁С₄)-алкилом, галоген-(С₁-С₃)-алкилом (в особенности, СБ₃), О-(С₁-С₄)-алкилом, О-циклоалкилом, 8-(С₁С₄)-алкилом, 8-циклоалкилом, галоген-О-(С₁-С₄)-алкилом и галоген-8-(С₁-С₄)-алкилом.

Предпочтительным заместителем А является фенил, замещенный с помощью 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбираемых из группы, состоящей изалкила, галогеналкила, алкилена, алкинила, арила, Оалкила, О-циклоалкила, О-арила, О-гетероарила, 8-алкила, 8-циклоалкила, 8-арила, 8-гетероарила, причем каждый возможно замещен заместителем, выбираемым среди (С₁-С₃)-алкила, галогена, О-(С₁-С₃)алкила и Б, С1, Вг, I, ОН, 8О₃М, СООМ, ΌΝ, ХО·, №Ν(Κ8)(Κ9), Ν(Κ8)^(Κ9), (С₁-С₃)-алкил-ОН, (С₁-С₃)алкил-Л(К8)(К9), (С1-С3)-алкил-(К10), (С1-С3)-алкил-СООН, Ν(Κ8)(Κ9), О-(С2-С4)-алкил-Л(К8)(К9); где К8 и К9 независимо выбирают среди Н, (С₁-С₃)-алкила, (С₁-С₃)-алкил-ОН, (С₁-С₃)-алкил-КЛ₂, (С₁-С₃)алкил-СООМ, (С₁-С₃)-алкил-8О₃М; где, когда К8 и К9 одновременно отличаются от Н, они могут быть связаны с образованием цикла, включающего 0-3 гетероатома, выбираемых среди О, Ν и 8; где М означает означает Н или катион щелочного металла, выбираемого среди Ь1, Να и К; и где К10 означает Н или возможно замещенный неароматический гетероцикл, включающий 2-7 атомов углерода и 1-3 гетероатома, выбираемых среди Ν, О и 8.

Продукты примеров 1-104 преимущественно составляют объект настоящего изобретения.

Продукт согласно изобретению может находиться:

1) в нехиральной форме, или

2) в рацемической форме, или

3) в обогащенной одним стереоизомером форме, или

4) в обогащенной одним энантиомером форме, и может быть, в случае необходимости, превращен в соль.

Продукт согласно изобретению может быть использован для получения лекарственного средства, пригодного для лечения патологического состояния, в особенности рака, или связанного с дерегуляцией ангиогенеза заболевания, такого как псориаз, хроническое воспаление, связанная с возрастом макулярная дегенерация, ревматоидный артрит, диабетическая ретинопатия, саркома Капоши, инфантильная гемангиома.

Настоящее изобретение относится также к терапевтическим композициям, включающим продукт согласно изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом согласно выбранному способу введения. Фармацевтическая композиция может находиться в твердой форме, жидкой форме или в форме липосом.

Из твердых композиций можно назвать порошки, желатиновые капсулы, таблетки. В число пероральных форм также можно включать твердые формы, защищенные по отношению к кислой среде желудка. Используемые для твердых форм носители представляют собой, в частности, минеральные носители, такие как фосфаты, карбонаты, или органические носители, такие как лактоза, целлюлозы, крахмал или полимеры. Жидкие формы образованы растворами, суспензиями или дисперсиями. В качестве диспергирующего носителя они содержат либо воду, либо органический растворитель (этанол, ИМР или другие), либо смеси поверхностно-активных веществ и растворителей или комплексообразователей и растворителей.

Жидкие формы предпочтительно являются инъецируемыми, и вследствие этого готовая лекарственная форма является приемлемой для такого использования.

Приемлемые пути введения путем инъекции включают внутривенный, интраперитонеальный, внутримышечный и подкожный пути введения, причем обычно предпочтительным является внутривенный

- 3 012613 путь введения.

Вводимая доза соединений согласно изобретению подбирается практикующим врачом в зависимости от пути введения пациенту и состояния этого последнего.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены индивидуально или в смеси с другими противораковыми средствами. Из возможных комбинаций можно назвать:

алкилирующие агенты и, в частности, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, преднимустин, кармустин, ломустин, семустин, стептозотоцин, декарбазин, темозоломид, прокарбазин и гексаметилмеламин;

производные платины, такие как, в частности, цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин;

антибиотики, такие как, в частности, блеомицин, митомицин, дактиномицин; антимикроканальциевые агенты, такие как, в частности, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, таксоиды (паклитаксел и доцетаксел);

антрациклины, такие как, в частности, доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон, лозоксантрон;

ингибиторы топоизомераз I и II групп, такие как этопозид, тенипозид, амсакрин, иринотекан, топотекан и томудекс;

фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, ИРТ, флоксуридин;

аналоги цитидина, такие как 5-азацитидин, цитарабин, гемцитабин, 6-меркаптомурин, 6-тиогуанин;

аналоги аденозина, такие как пентостатин, цитарабин или флударабинфосфат;

метотрексат и фолиновая кислота;

различные ферменты и соединения, такие как Ь-аспарагиназа, гидроксимочевина, транс-ретиноевая кислота, сурамин, дексразоксан, амифостин, герцептин, а также эстрогенные гормоны, андрогенные гормоны;

антиваскулярные агенты, такие как производные комбретастатина или колхицина и их пролекарственные формы.

С соединениями согласно настоящему изобретению также можно сочетать лучевую терапию. Эти терапии могут быть проведены одновременно, раздельно, последовательно. Терапия адаптируется практикующим врачом в зависимости от заболевания, которое нужно лечить.

Продукты согласно изобретению пригодны в качестве ингибиторов некоторых киназ. ΚΌΚ, Т1е2, Аигога1, Аигога2, РАК, РИСРК, РЬТ1, РОРК и УЕСЕ-К3 представляют собой киназы, в отношении которых продукты согласно изобретению являются особенно пригодными в качестве ингибиторов. Из этих киназ предпочтительны ΚΌΚ и Т1е2. Из продуктов согласно изобретению продукты общей формулы (I), в которой X означает атом азота, являются предпочтительными в качестве ингибиторов ΚΌΡ, Т1е2 и РАК.

Причины, по которым выбраны эти последние киназы, приводятся ниже.

КОК

ΚΌΚ (Кшаке ткей Иошат ВесерЮг). также называемый УЕСР-К2 (Уакси1аг Еибо1йе11а1 Сго\\111 Рас1ог КесерЮг 2) экспрессируется главным образом в эндотелиальных клетках. Этот рецептор фиксирует фактор ангиогенного роста УЕСР и служит, таким образом, медиатором трансдукционного сигнала за счет активации его внутриклеточного киназного домена. Прямое ингибирование киназной активности УЕСР-К2 позволяет уменьшать феномен ангиогенеза в присутствии экзогенного УЕСР (Уакси1аг Еибо1йейа1 Сго\\111 Рас1ог: фактор васкулярного эндотелиального роста) (81га^и и др., Саисег Кекеагсй., 56, 3540-3545 (1996)). Этот процесс наглядно объяснен, в частности, с помощью мутантов УЕСР-К2 (М111аиег и др., Саисег Кекеагсй., 56, 1615-1620 (1996)). Рецептор УЕСР-К2, по-видимому, не выполняет никакой другой функции у взрослого, чем таковая, связанная с ангиогенной активностью УЕСР. Следовательно, селективный ингибитор киназной активности УЕСР должен проявлять токсичность только в незначительной степени.

Кроме этой центральной роли в динамическом ангиогенном процессе, недавно полученные результаты наводят на мысль, что экспрессия УЕСР способствует сохранению опухолевых клеток после химиотерапии и лучевой терапии, что подчеркивает потенциальный синергизм ингибиторов ΚΌΚ с другими агентами (Ьее и др., Саисег Кекеагсй., 60, 5565-5570 (2000)).

Τΐβ2

Т1е2 (ТЕК) является членом семейства рецепторов тирозинкиназы, экспрессирующимся главным образом в эндотелиальных клетках. Т1е2 является первым рецептором с активностью тирозинкиназы, который известен одновременно как агонист (ангиопоэтин 1 или Аид1), который стимулирует автофосфорилирование рецептора и клеточную сигнализацию [8. Ωηνίκ и др., Се11, 87, 1161-1169 (1996)], и антагонист (ангиопоэтин 2 или Аид2) [Р.С. Ма1коир1егге и др., 8аеисе, 277, 55-60 (1997)]. Ангиопоэтин 1 может давать синергический эффект с УЕСР на последних стадиях неоангиогенеза [Т. Акайага, С1гс. Кек., 233-240 (1998)]. Эксперименты по «нокаутированию» и трансгенные манипуляции в отношении экспрессии Т1е2 или Аид1 приводят к животным, которые обладают дефицитами васкуляризации [Ό.Ι. Иитои! и др., Сеиек Иеу., 8, 1897-1909 (1994); и С. 8шг, Се11, 81, 1171-1180 (1996)]. Связывание Аид1 с его рецептором приводит к автофосфорилированию киназного домена Т1е2, который является существенным для

- 4 012613 неоваскуляризации, а также для рекрутмента и взаимодействия сосудов с перицитами и гладкомышечными клетками; эти явления способствуют созреванию и стабильности вновь образующихся сосудов [Р.С. Ма18оир1егге и др., 8с1епсе, 277, 55-60 (1997)]. Авторами Ыи и др., 1. Сйп. Ιηνβδΐ., 100(8), 2072-2078 (1997), и Ьш Ρ., ΡΝΑ8, 95, 8829-8834 (1998), показано ингибирование опухолевого роста и опухолевой васкуляризации, а также уменьшение метастаз легкого во время аденовирусных инфекций или инфекций внеклеточного домена Т1е2 (Тек) на моделях ксенотрансплантатов опухоли молочной железы и меланомы. Ингибиторы Т1е2 могут быть использованы в случае состояний, где неоваскуляризация протекает несоответствующим образом (то есть, в случае диабетической ретинопатии, хронического воспаления, псориаза, саркомы Капоши, хронической неоваскуляризации вследствие макулярной дегенерации, ревматоидного артрита, инфантильной гемангиомы и раковых заболеваний).

ЕАК

ТАК (Роса1 Абйекюп Ктаке) представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу, играющую важную роль в трансдукции сигнала, транслируемого интегринами, семейства гетеродимерных рецепторов клеточной адгезии. ТАК и интегрины солокализованы в перимембранных структурах, называемых адгезивными бляшками. В случае многочисленных типов клеток показано, что активация ТАК, а также ее фосфорилирование по тирозиновым остаткам и, в особенности, ее автофосфорилирование по тирозину 397 зависят от связывания интегринов с их внеклеточными лигандами и, следовательно, индуцируются во время клеточной адгезии [Ь. КогпЬегд и др., 1. Вю1. Сйет., 267(33), 23439-442 (1992)]. Автофосфорилирование по тирозину 397 ТАК выполняет сайт связывания другой тирозинкиназы, 8гс, через ее домен 8Н2 [8сйа11ег и др., Мо1. Се11. Вю1., 14, 1680-1688 (1994); Χίη§ и др., Мо1. Се11. Вю1., 5, 413-421 (1994)]. 8гс тогда может фосфорилировать ТАК по тирозину 925, рекрутируя таким образом адаптивный белок СгЬ2 и индуцируя в некоторых клетках активацию пути белка гак и МАР-киназы, участвующих в контролировании клеточной пролиферации [8сй1аерГег и др., №!иге, 372, 786-791 (1994); 8сй1аерГег и др., Ргод. Вюрйу. Мо1. Вю1., 71, 435-478 (1999); 8сй1аерГег и Нип1ег, 1. Вю1. Сйет., 272, 13189-13195 (1997)]. Активация ТАК также может индуцировать сигнальный путь _щп NН2-концевой киназы (1ΝΙ<) и приводить к прогрессированию клеток к фазе 61 клеточного цикла [Ок1ау и др., 1. Се11. Вю1., 145, 1461-1469 (1999)]. Фосфатидилинозит-3-ОН-киназа (ΡΙ3-киназа) также связывается с ТАК по тирозину 397, и это взаимодействие может быть необходимым для активации Р13-киназы [Сйеп и 6иап, Ргос. Ν;·ιΙ. Асаб. 8сг И8А, 91, 10148-10152 (1994); Ыпд и др., 1. Се11. Вюсйет., 73, 533-544 (1999)]. Комплекс ТАК/8гс фосфорилирует различные субстраты, как паксиллин и р130СА8 в фибробластах [Уиоп и др., Мо1. Се11. Вю1., 16, 2606-2613 (1996)].

Результаты многочисленных исследований подтверждают гипотезу, что ингибиторы ТАК могут быть пригодны при лечении рака. Исследования наводят на мысль, что ТАК может играть важную роль в пролиферации и/или сохранении клеток ш νίΙΐΌ. Например, в случае клеток СНО, некоторыми авторами показано, что суперэкспрессия р125ТАК приводит к ускорению транзиции от 61 к 8, что наводит на мысль о том, что р125ТАК благоприятствует клеточной пролиферации [Т-Н. 2йао и др., 1. Се11. Вю1., 143, 1997-2008 (1998)]. Другими авторами показано, что опухолевые клетки, обработанные антисмысловыми олигонуклеотидами ТАК, утрачивают свою адгезию и подвергаются апоптозу [Хи и др., Се11 6го\\1й ΌίΓГег., 4, 413-418 (1996)]. Также показано, что ТАК промотирует миграцию клеток ш νίΙΐΌ. Так, дефицитные для экспрессии ТАК фибробласты («нокаутированная» по ТАК мышь) обладают округлой морфологией, дефицитами клеточной миграции в ответ на хемотаксические сигналы и эти дефициты ликвидируются повторной экспрессией ТАК [Ό.Τ 81ед и др., 1. Се11 8с1епсе, 112, 2677-2691 (1999)]. Суперэкспрессиия С-терминального домена ТАК (РКНК) блокирует «растягивание» адгезивных клеток и уменьшает клеточную миграцию ш νίΙΐΌ [А. Кгсйагбкоп и ТТ. Рагкопк, №!иге, 380, 538-540 (1996)]. Суперэкспрессиия ТАК в клетках СНО, СО8 и в клетках человеческой астроцитомы благоприятствует миграции клеток. Вовлечение ТАК в промотирование пролиферации и миграции клеток в случае многочисленных типов клеток ш νίΙΐΌ наводит на мысль о потенциальной роли ТАК в неопластических процессах. Недавно проведенное исследование действительно показало увеличение пролиферации опухолевых клеток ш νί\Ό после индукции экспрессии ТАК в клетках человеческой астроцитомы [Ь.А. Сагу и др., 1. Се11 8сг. 109, 1787-1794 (1996); Ό. Аапд и др., 1. Се11 8ск, 113, 4221-4230 (2000)]. Кроме того, иммуногистохимические исследования человеческих биопсий показали, что ТАК суперэкспрессируется в злокачественных опухолях простаты, молочной железы, щитовидной железы, ободочной кишки, меланомы, головного мозга и легких, причем уровень экспрессии ТАК прямо коррелирует с опухолями, обладающими наиболее агрессивным фенотипом [Т.М. Аешег и др., Ьапсе!, 342 (8878), 1024-1025 (1993); О\\'епк и др., Сапсег Кекеагсй, 55, 2752-2755 (1995); К. Маипд и др., Опсодепе, 18, 6824-6828 (1999); Ό. Аапд и др., 1. Се11 8ск, 113, 4221-4230 (2000)].

Определения

Термин «галоген» относится к элементу, выбираемому среди Т, С1, Вг и I.

Термин «алкил» относится к насыщенному, линейному или разветвленному, углеводородному заместителю с 1-12 атомами углерода. Примерами алкильного заместителя являются заместители метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил,

- 5 012613

1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3, 3-диметилбутил, гептил, 1-этилпентил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил.

Термин «алкилен» относится к линейному или разветвленному углеводородному заместителю с одной или несколькими ненасыщенными связями и с 2-12 атомами углерода. Примерами алкиленовых заместителей являются заместители этиленил, 1-метилэтиленил, проп-1-енил, проп-2-енил, Ζ-1-метилпроп-

1- енил, Е-1-метилпроп-1-енил, Ζ-1,2-диметилпроп-1-енил, Е-1,2-диметилпроп-1-енил, бут-1,3-диенил, 1- метилиденилпроп-2-енил, Ζ-2-метилбут-ТЗ-диенил, Е-2-метилбут-1,3-диенил, 2-метил-1метилиденилпроп-2-енил, ундец-1-енил и ундец-10-енил.

Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному углеводородному заместителю по меньшей мере с двумя ненасыщенными связями, которые несет пара вицинальных атомов углерода, и с

2- 12 атомами углерода. Примерами алкинильного заместителя являются заместители этинил, проп-1инил, проп-2-инил и бут-1-инил.

Термин «арил» относится к моно- или полициклическому ароматическому заместителю с 6-14 атомами углерода. Примерами арильного заместителя являются заместители фенил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, антрацен-9-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафт-5-ил и 1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил.

Термин «гетероарил» относится к моно- или полициклическому гетероароматическому заместителю с 1-13 атомами углерода и 1-4 гетероатомами. Примерами гетероарильного заместителя являются заместители пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,4-триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, индолил, бензо [Ь] фурил, бензо [Ь]тиенил, индазолил, бензимидазолил, азаиндолил, хинолеил, изохинолеил, карбазолил и акридил.

Термин «гетероатом» в рамках изобретения относится по меньшей мере к двухвалентному атому, отличающемуся от атома углерода. Примерами гетероатома являются Ν, О, 8 и 8е.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному заместителю с 3-12 атомами углерода. Примерами циклоалкильного заместителя являются заместители циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, бицикло[2,2,1]гептил, циклооктил, бицикло [2,2,2]октил, адамантил и пергидронафтил.

Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному заместителю с 1-13 атомами углерода и 1-4 гетероатомами. Предпочтительно, насыщенный или частично ненасыщенный циклический углеводородный заместитель является моноциклическим и включает 4 или 5 атомов углерода и 1-3 гетероатома.

Термин «замещенный» относится к заместителю, отличающемуся от Н, как, например, галоген, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкилен, алкинил, ОН, О-алкил, О-алкилен, О-арил, Огетероарил, ΝΗ₂, ΝΗ-алкил, ΝΗ-арил, ΝΗ-гетероарил, 8Н, 8-алкил, 8-арил, 8(О₂)Н, 8(О₂)-алкил, 8(О₂)арил, 8Ο₃Η, 8О₃-алкил, 8О₃-арил, СНО, С(О)-алкил, С(О)-арил, С(О)ОН, С(О)О-алкил, С(О)О-арил, ОС(О)-алкил, ОСО(О)-арил, С(О^₂, С^ЕН-алкил, С^ЕН-арил, ΝΗΟΜ, ЕНС^-алкил, ЕНЦО)арил, ΝΗ-циклоалкил, ΝΗ-гетероциклил.

Продукты согласно изобретению могут быть получены обычными способами органической химии. Нижеприведенные схемы 1 и 2 служат примером двух способов, используемых для получения соединений нижеследующих примеров. На этом основании они не представляют собой ограничения объема охраны изобретения в том, что касается способа получения заявляемых соединений.

Способ а.

Схема 1

- 6 012613

Способ Ь.

Схема 2

В обоих случаях альтернативный путь синтеза состоит в конденсации с бром(аза)индолом бороновой кислоты, несущей карбамидную цепь.

Объектом настоящего изобретения является еще способ получения продуктов общей формулы (I), таких как указанные в п.1 формулы изобретения, отличающийся тем, что продукт следующей общей формулы (VI):

галогенирование в положение 3, затем реакции связывания по ΞιιζιιΚί в положении 3 с получением продукта следующей общей формулы (IV):

ыо₅

А?	А	-ΟΟ^ΐ (IV)
87	81

восстановление нитрофенильной группы до аминофенильной группы в положении 3 и амидирование сложного эфира в положении 2 или амидирование сложного эфира в положении 2 и восстановление нитрофенильной группы до аминофенильной группы в положении 3 с получением продукта следующей общей формулы (II):

затем ацилирование аминофенильной группы в положении 3.

Промежуточные продукты общих формул (II), (IV) и (V) также составляют объект настоящего изобретения.

Специалисту в данной области понятно, что для осуществления вышеописанных способов согласно изобретению может оказаться необходимым введение защитных групп для функциональных аминогрупп, карбоксильной и спиртовой функциональных групп с целью избежания побочных реакций. Эти

- 7 012613 группы представаляют собой такие, которые могут быть удалены, не затрагивая остальной части молекулы. В качестве примеров защитных групп для функциональной аминогруппы можно назвать третбутилкарбамат, который может быть регенерирован с помощью йодтриметилсилана; ацетил, который может быть регенерирован в кислой среде (например, соляная кислота). В качестве защитных групп для карбоксильной функциональной группы можно назвать сложные эфиры (например, сложный метоксиметиловый эфир, сложный бензиловый эфир). В качестве защитных групп для спиртовой функциональной группы можно назвать сложные эфиры (например, сложный бензоиловый эфир), которые могут быть регенерированы в кислой среде или путем каталитического гидрирования. Другие используемые защитные группы описаны Т.^. ΟΚΕΕΝΕ и др. в руководстве «Рто1ес11уе Сгоирк ίη Отдашс 8упШек1к», третье издание, 1999, \УПсу-1п1сг5С1Спсс.

Соединения формулы (I) выделяют и они могут быть очищены обычными известными методами, например путем кристаллизации, хроматографии или экстракции.

Энантиомеры, диастереоизомеры соединений формулы (I) также составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I), включающие основной остаток, в случае необходимости, могут быть превращены в аддитивные соли неорганической или органической кислоты путем воздействия такой кислоты в растворителе, например органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный растворитель.

Соединения формулы (I), включающие кислотный остаток, в случае необходимости, могут быть превращены в соли металлов или в аддитивные соли азотсодержащих оснований согласно само по себе известным способам. Эти соли могут быть получены путем воздействия металлсодержащего основания (как, например, щелочной или щелочно-земельный металл), аммиака, амина или соли амина на соединение формулы (I) в растворителе. Образовавшуюся соль выделяют обычными способами.

Эти соли также составляют часть настоящего изобретения.

Когда продукт согласно настоящему изобретению имеет по меньшей мере одну свободную основную функциональную группу, могут быть получены фармацевтически приемлемые соли путем реакции между вышеуказанным продуктом и неорганической или органической кислотой. Фармацевтически приемлемые соли включают хлориды, нитраты, сульфаты, гидросульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, ацетаты, пропионаты, акрилаты, 4-гидроксибутираты, каприлаты, капроаты, деканоаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, глутараты, адипаты, пимелаты, малеаты, фумараты, цитраты, тартраты, лактаты, фенилацетаты, манделаты, себацинаты, субераты, бензоаты, фталаты, метансульфонаты, пропансульфонаты, ксилолсульфонаты, салицилаты, циннаматы, глутаматы, аспартаты, глюкуронаты, галактуронаты.

Когда продукт согласно настоящему изобретению имеет по меньшей мере одну свободную кислотную функциональную группу, могут быть получены фармацевтически приемлемые соли путем реакции между вышеуказанным продуктом и неорганическим или органическим основанием. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды катионов щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как Ь1, Να, К, Мд, Са; основные аминосоединения, такие как аммиак, аргинин, гистидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, триэтиламин.

Изобретение также описывается нижеследующими примерами, приводимыми в качестве пояснения изобретения.

Анализы путем ЬС/М8 (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) осуществляли на приборе Мютошакк, модель ЬСТ, который связан с устройством НР 1100. Относительное содержание продуктов определяли с помощью диодного детектора НР С1315А в диапазоне длин волн 200-600 нм и детектора по светорассеянию 8ебех 65. Регистрацию масс-спектров (Макк кресйа) осуществляли в диапазоне 180-800. Данные анализировали, используя программное обеспечение Мютошакк МаккЬупх.

Разделение осуществляли на колонке Нуреткй ΒΌ8 С18, 3 мкм (50x4,6 мм), элюируя линейным градиентом 5-90% ацетонитрила, содержащего 0,05% (об./об.) трифторуксусной кислоты (ТФУК), в воде, содержащей 0,05% (об./об.) ТФУК, в течение 3,5 мин с расходом 1 мл/мин. Общее время анализа, включая период повторного уравновешивания колонки, составляет 7 мин.

Масс-спектры получали при использовании ионизации электронным распылением (Εδ⁺) на приборе РкйГогш II (Мютошакк). Описаны обнаруженные ионы.

Температуры плавления измеряли в капилляре на приборе Ме111ет ЕР62, в диапазоне от 30 до 300°С, при подъеме на 2°С в минуту.

Времена удерживания в случае продуктов примеров 72-74 определяли при использовании колонок типа ХВК.ШСЕ С18, 3x50 мм, частицы размером 2,5 мкм. Продукты элюировали линейным градиентом 5-95% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, в течение 7 мин с расходом 1,1 мл/мин.

Времена удерживания продуктов примеров 77-102 определяли при использовании колонок типа \Уа1егк Х1сгга С₁₈, 3x50 мм, частицы размером 3,5 мкм. Продукты элюировали линейным градиентом 590% ацетонитрила в воде, содержащей 0,5% ТФУК, в течение 7 мин с расходом 600 мкл/мин.

- 8 012613

Очистка путем ЬС/М8

Продукты могут быть очищены путем ЬС/М8, используя систему \Уа1сг5 ГтасйопЬупх, состоящую из градиентного насоса \Уа1сг5. модель 600, регенерационного насоса \Уа1сг5. модель 515, насоса для разбавления \Уа1сг5 Кеадеи! Маиадег, автоинжектора \Уа1сг5. модель 2700, двух вентилей РНсобуис. модель ЬаЬРто, диодного детектора ^а!ет8, модель 996, масс-спектрометра ХУШег^ модель ΖΜΌ, и сборника фракций Οίίδοη, модель 204. Система контролировалась программным обеспечением \Уа1ег5 ГтасйопЬупх. Разделение осуществляли альтернативно при использовании двух колонок \Уа1ег5 8утте1гу (С₁₈, 5 мкм, 19х 50 мм, регистрационный номер по каталогу 186000210), причем одна колонка находится в процессе выполнения регенерации с помощью смеси вода/ацетонитрил в соотношении 95:5 (об./об.), содержащей 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, в то время как другая колонка находится в процессе выполнения разделения. Элюирование колонок осуществляли, используя линейный градиент 5-95% ацетонитрила, содержащего 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, в воде, содержащей 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, с расходом 10 мл/мин. На выходе из разделительной колонки одну тысячную часть элюента отделяли с помощью ЬС Раскшд Лссига!е, разбавляли метиловым спиртом с расходом 0,5 мл/мин и направляли к детекторам из расчета 75% к диодному детектору, а остальные 25% к масс-спектрометру. Остальную часть элюента (999/1000) направляли к сборнику фракций, куда поток выводили, пока массу ожидаемого продукта не детектировали с помощью программного обеспечения ЕтасйоиЬуих. Молекулярные формулы ожидаемых продуктов получали при использовании программного обеспечения ЕтасйоиЬуих, согласно которому сбор продукта начинается тогда, когда сигнал детектируемой массы соответствует иону [М+Н]⁺ и/или [М+Ыа]⁺. В некоторых случаях, в зависимости от результатов аналитического метода ЬС/М8, когда был определен интенсивный ион, соответствующий [М+2Н]⁺⁺, также, при использовании программного обеспечения ГтасйопЬупх, определяли значение, соответствующее половине рассчитанной молекулярной массы (М^/2). В этих условиях, сбор также начинали, когда были определены сигнал массы иона [М+2Н]⁺⁺ и/или сигнал массы иона [М+Ыа+Н]⁺⁺. Продукты собирали в тарированные стеклянные пробирки. После сбора растворители выпаривали в центрифужном выпарном аппарате 8ауап1 ЛЕ8 2000 или Сеиеуас НТ8 и массы продуктов определяли путем взвешивания пробирок после выпаривания растворителей.

Пример 1. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

Способ а. Этил-3-бром-1Н-индол-2-карбоксилат.

К раствору 37,8 г этилиндол-2-карбоксилата в 900 мл пиридина медленно добавляют при температуре 0°С и в атмосфере аргона 67 г пиридинийтрибромида в 300 мл пиридина. Раствор затем нагревают при температуре 50°С в течение 30 мин, затем выливают в 4 л смеси воды со льдом. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и отжимают. После высушивания в вакууме получают 48,4 г этил-3-бром-1Н-индол-2-карбоксилата, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): т/х=269 [МН]⁺

Температура плавления=148-150° С (по Кофлеру)

Спектр ' Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 1,38 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,38 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 7,20 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,37 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,54 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 12,2 (м уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3454; 3319; 3297; 1701; 1681; 1517; 1331; 1240 и 644 см^-1.

Этил-3 -(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксилат.

К раствору 5 г этил-3-бром-1Н-индол-2-карбоксилата и 7,8 г 4-нитрофенилбороновой кислоты в 110 мл этанола и 110 мл толуола последовательно добавляют в атмосфере аргона и при перемешивании 46 мл 1 М раствора карбоната натрия, 2,23 г хлорида лития, затем 1,1 г тетракис(трифенилфосфин)палладия. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин, затем концентрируют при пониженном давлении. Осадок отфильтровывают, затем перекристаллизуют из этанола, получая 5,1 г этил-3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксилата, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): т/х=311 [МН]⁺

Температура плавления=218-220°С (по Кофлеру)

- 9 012613

Спектр ’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 1,21 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,26 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 7,14 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,37 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), и 7,50 и 7,60 (м, 2Н), 7,81 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,30 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 12,2 (м уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3405; 1717; 1510; 1343; 1239; 859 и 757 см^-1.

3-(4-Нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид.

К раствору 3,3 г этил-3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-карбоксилата в 50 мл 7н раствора аммиака в метаноле добавляют раствор 0,5 г хлорида аммония в 30 мл концентрированного раствора гидроксида аммония. Раствор затем нагревают в запаянной трубке при температуре 125°С в течение 15 ч. После охлаждения образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, затем отжимают. После высушивания в вакууме получают 1,5 г 3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ιη/ζ=282 [МН]⁺

Температура плавления=258-260° С (по Кофлеру)

Элементный анализ, %: С 63,74; Н 3,76; N 14,90 (теоретически рассчитано, %: С 64,06; Н 3,94; N 14,94).

Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 7,13 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,22 до 7,65 (м очень уш., частично скрытый, 2Н), 7,30 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,31 (д уш., 1=8,5 м, 2Н), от 11,4 до 11,8 (м очень уш., 1Н).

3-(4-Аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид.

К суспензии 1,3 г 3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в 50 мл 5н соляной кислоты добавляют 2,7 г олова. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем нейтрализуют с помощью 5н раствора гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют три раза по 50 мл этилацетата и органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (20:80 по объемам), получают 0,15 г 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ιη/ζ=252 [МН]⁺

Температура плавления=180-182° С (по Кофлеру)

Спектр ^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 5,24 (с уш., 2Н), 6,12 (м уш., 1Н), 6,70 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,01 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), и 7,30 и 7,45 (м уш. частично скрытый, 1Н), 11,45 (м уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3452; 3370; 1648; 1582; 1545; 1345 и 747 см^-1.

3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид.

К раствору 0,11 г 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в 18 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют при температуре 10°С 0,089 мл 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата в виде раствора в 2 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч при температуре 20°С добавляют 5 мл метанола и 2 мл триэтиламина и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Реакционную среду затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (35:65 по объемам), получая 0,13 г 3-{4-[3-(2фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ιη/ζ=457 [МН]⁺

Температура плавления=240-242° С (по Кофлеру)

Спектр ^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 6,48 (м уш., 1Н), 7,06 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,36 до 7,57 (м, 7Н), 7,60 (д уш., 1=8, 5 Гц, 2Н), 8,65 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 8,97 (м уш., 1Н), 9,32 (м уш., 1Н), 11,6 (м уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3463; 3338; 1651; 1590; 1543; 1443; 1340; 1119; 1070 и 745 см^-1.

Пример 2. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Способ Ь. Этил-3-(3-нитропиридин-2-ил)-2-оксопропионат.

- 10 012613

К раствору этилата натрия, полученного путем добавления 4 г натрия к 400 мл этанола, добавляют при перемешивании и в атмосфере аргона 121,7 г этилоксалата, затем 15,8 г 2-метил-3-нитропиридина в виде раствора в 100 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают последовательно с помощью 100 мл этанола и 100 мл диизопропилового эфира, после чего отсасывают. Твердое вещество обрабатывают с помощью 300 мл этанола и подкисляют 5н раствором соляной кислоты. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают с помощью 50 мл 5н раствора соляной кислоты, затем с помощью 100 мл этанола и отсасывают. После высушивания в вакууме получают 18,7 г этил-3-(3-нитропиридин-2-ил)-2-оксопропионата, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ш/х=239 [МН]⁺

Температура плавления=38°С (по Кофлеру)

Спектр ' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Е₆, δ в м.д.): 1,30 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,29 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1=5,5 и 8,5 Гц, 1Н), 8,66 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н), 8,85 (д уш., 1=5,5 Гц, 1Н), 14,9 (м уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 1722; 1644; 1560; 1532; 1346; 1231; 1141; 1024 и 777 см^-1.

Этил-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат.

18,4 г Этил-3-(3-нитропиридин-2-ил)-2-оксопропионата и 5,5 г 10%-ного палладия-на-угле добавляют к 500 мл этанола и реакционную смесь гидрируют при давлении 2 бар в течение 3 ч при температуре 20°С. Реакционную смесь затем фильтруют через тонкий слой силикагеля и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 14,1 г этил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ш/х=191 [МН]⁺

Температура плавления=176-178°С (по Кофлеру)

Спектр '11-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Е₆, δ в м.д.): 1,36 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,37 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 7,20 (с уш., 1Н), 7,27 (дд, 1=4,5 и 8,5 Гц, 1Н), 7,84 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 1=1,5 и 4,5 Гц, 1Н), 12,15 (м уш., 1Н).

Этил-3-бром-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат.

К раствору 0,5 г этил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата в 12 мл пиридина при температуре 0°С и в атмосфере аргона медленно добавляют 0,9 г пиридинийтрибромида в 5 мл пиридина. Раствор затем нагревают при температуре 50°С в течение 15 мин, после чего выливают в 100 мл смеси воды со льдом. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и отсасывают. После высушивания в вакууме получают 0,56 г этил-3-бром-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (ЕЯ'): ш/х=270 [МН]⁺

Температура плавления=180°С (по Кофлеру)

ИК-спектр (КВг): 2983; 2841; 2681; 1711; 1513; 1374; 1346; 1261; 1209; 1012; 767 и 651 см^-1. Этил-(4-нитрофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат.

К раствору 2 г этил-3-бром-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата и 1,5 г 4-нитрофенилбороновой кислоты в 50 мл диоксана добавляют 3 г карбоната калия и 0,8 г тетракис(трифенилфосфин)палладия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (50:50 по объемам), с получением 0,52 г этил-(4-нитрофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ш/х=312 [МН]⁺

Температура плавления=234-236°С (по Кофлеру)

Спектр ' 11-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Е₆, δ в м.д.): 1,25 (т, 1=7, 0 Гц, 3Н), 4,32 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 7,38 (дд, 1=4,5 и 8,5 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=1,5 и 8,5 Гц, 1Н), 7,99 (д уш., 1=9,0 Гц, 2Н), 8,30 (д уш., 1=9,0 Гц, 2Н), 8,52 (дд, 1=1,5 и 4,5 Гц, 1Н), 12,4 (с уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3371; 1724; 1598; 1508; 1345; 1252; 1158; 857 и 771 см^-1.

3-(4-Нитрофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид.

Раствор 0,4 г этил-(4-нитрофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата в 10 мл 7н раствора аммиака в метаноле нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч в закрытом резервуаре. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя этилацетатом, с получением 0,16 г 3-(4-нитрофенил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е8 ⁺): ш/х=283 [МН]⁺

Температура плавления=>260°С (по Кофлеру)

Спектр ' 11-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ. δ в м.д.): 7,33 (дд уш., 1=4,5 и 8,5 Гц, 1Н), 7,82 (м уш., 2Н), 7,91 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н), 8,16 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,33 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,52 (д уш., 1=4,5 Гц, 1Н), 12,25 (м уш., 1Н).

3-(4-Аминофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид.

- 11 012613

К раствору 0,15 г 3-(4-нитрофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида в 10 мл метанола добавляют 0,113 г Рб/С (10%-ный). После перемешивания в течение 3,5 ч при температуре 22°С и при давлении 2 бар водорода реакционную среду фильтруют через силикагель, затем концентрируют при пониженном давлении, получая 0,1 г 3-(4-аминофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): т/х=253 [МН]⁺

Температура плавления=236-238°С (по Кофлеру)

Спектр ^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 5,20 (с уш., 2Н), 6,46 (м уш., 1Н), 6,68 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (дд, 1=4,5 и 8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,62 (м уш., 1Н), 7,78 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н), 8,35 (д уш., 1=4,5 Гц, 1Н), 11,65 (м уш., 1Н).

3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид.

К раствору 80 мг 3-(4-аминофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида в 18 мл тетрагидрофурана добавляют 73 мг 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После перемешивания в течение 1 ч смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (20:80 по объемам), с получением 110 мг 3{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ш/х=458 [МН]⁺

Температура плавления=206-208°С (по Кофлеру)

Спектр ^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 6,91 (м уш., 1Н), 7,24 (дд, 1=4,5 и 8,5 Гц, 1Н), 7,39 (м уш., 1Н), 7,51 (м частично скрытый, 1Н), 7,56 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,64 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), от 7,60 до

7,71 (м уш. частично скрытый, 1Н), 7,82 (дд, 1=1,5 и 8,5 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 1=1,5 и 4,5 Гц, 1Н), 8,65 (дд уш., 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 8,96 (м уш., 1Н), 9,31 (с уш., 1Н), от 11,7 до 11,9 (м очень уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3456; 3382; 1717; 1659; 1600; 1543; 1442; 1340; 1312; 1193; 1167; 1118; 1069 и 774 см^-1.

Пример 3. 3-[4-(3-Фенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид

3-[4-(3-Фенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из фенилизоцианата. Его характеристики являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ш/х=371 [МН]⁺

Температура плавления=232-234°С

Спектр ^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 6,43 (м уш., 1Н), 6,98 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (т уш., 1=8,0 Гц, 2Н), от 7,39 до 7,52 (м, 7Н), 7,59 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,72 (с уш., 1Н), 8,80 (с уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3460; 3384; 3325; 1654; 1596; 1540; 1499; 1312; 1231 и 747 см^-1.

Пример 4. 3-[4-(3-м-Толилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид

3-[4-(3-м-Толилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 3-метилфенилизоцианата. Его характеристики являются следующими

Масс-спектр (Е8⁺): ιι'ι/ζ=385 [МН]⁺

Температура плавления=140-142°С

Спектр ^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 2,30 (с, 3Н), 6,42 (м уш., 1Н), 6,80 (д уш., 1=8, 0 Гц, 1Н), 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,13 до 7,30 (м, 3Н), 7,32 (с уш., 1Н), от 7,38 до 7,53 (м, 5Н),7,59 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,69 (с уш., 1Н), 8,83 (с уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).

- 12 012613

ИК-спектр (КВг): 3461; 3377; 1655; 1592; 1542; 1218 и 746 см^-1.

Пример 5. 3-[4-(3-Трифторметилфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид

3-[4-(3-Трифторметилфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 3-трифторметилфенилизоцианата. Его характеристики являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ш/х=439 [МН]⁺

Температура плавления=156-158°С

Спектр ' Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 6,45 (м уш., 1Н), 7,05 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,23 (т уш., 1=7, 5 Гц, 1Н), 7,32 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н), 7,43 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), от 7,38 до 7,64 (м, 5Н), 7,61 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,04 (с уш., 1Н), 8,97 (с уш., 1Н), 9,15 (с уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3462; 3378; 1654; 1590; 1542; 1448; 1337; 1312; 1230; 1125; 1070; 746 и 698 см^-1.

Пример 6. 3-[4-(3,5-Диметилфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид

3-[4-(3,5-Диметилфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 3,5-диметилфенилизоцианата. Его характеристики являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ш/х=399 [МН]⁺

Температура плавления=168-170°С

Спектр ' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 2,24 (с, 6Н), 6,43 (м уш., 1Н), 6,62 (с уш., 1Н), 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,10 (с уш., 2Н), 7,23 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,39 до 7,53 (м, 5Н), 7,58 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,60 (с уш., 1Н), 8,82 (с уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3459; 3375; 1654; 1586; 1541; 1310; 1215; 851 и 745 см^-1.

Пример 7. 3-[4-(2-Фторфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид

3-[4-(2-Фторфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 2-фторфенилизоцианата. Его характеристики являются следующими

Масс-спектр (Е8⁺): ш/х=389 [МН]⁺

Температура плавления=146-148°С

Спектр ' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 6,46 (м уш., 1Н), от 6,98 до 7,08 (м, 2Н), 7,15 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,20 до 7,28 (м, 2Н), 7,43 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), от 7,40 до 7,52 (м скрытый, 1Н), 7,46 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,49 (м уш., 1Н), 7,59 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,18 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 8,64 (с уш., 1Н), 9,24 (с уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3457; 3374; 1651; 1596; 1540; 1455; 1313 и 747 см^-1.

Пример 8. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамид

- 13 012613

3-{4-[3 -(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида (пример 1).

1-Метил-3 -(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид.

К раствору 0,3 г 3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в 8 мл безводного диметилформамида в атмосфере аргона добавляют 0,047 г гидрида натрия, затем 73 мкл йодметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и добавляют 45 мл воды. После высушивания в вакууме получают 0,22 г 1-метил-3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е§⁺): ш/х=389 [МН⁺]

Температура плавления: 146-148°С

1-Метил-3 -(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид.

0,2 г 1-метил-3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида и 0,14 г 10%-ного палладия-на-угле добавляют к 8 мл метанола и реакционную смесь гидрируют при давлении 5 бар в течение 4 ч 30 мин при температуре 20°С. Реакционную смесь затем фильтруют через тонкий слой силикагеля и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 0,91 г 1-метил-3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2карбоксамида, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е§⁺): ш/х= [МН⁺]

Температура плавления: 96-98°С

Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆, δ в м.д.): 3,82 (с, 3Н), 5,11 (с уш., 2Н), 6,65 (д уш., 1=8,0 Гц, 2Н), 7,08 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,15 (д уш., 1=8,0 Гц, 2Н), 7,21 (м уш., 1Н), 7,25 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,61 (м уш., 1Н).

3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамид.

К раствору 0,086 г 1-метил-3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в 18 мл тетрагидрофурана добавляют 0,075 г 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Добавляют 5 мл метанола, реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (20:80 по объемам), с получением 90 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1метил-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е§⁺): ш/х=471 [МН⁺]

Температура плавления: >260°С

Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆, δ в м.д.): 3,83 (с, 3Н), 7,13 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,45 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), от 7,49 до 7,58 (м, 5Н), 7,62 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н),

7,71 (м уш., 1Н), 8,65 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 8,95 (м уш., 1Н), 9,28 (м уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3477; 3351; 3308; 3281; 3181; 1712; 1650; 1600; 1537; 1442; 1310; 1116; 821 и 743 см^-1.

Пример 9. 3-{4-[3-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

3-{4-[3-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 3-хлор-4-трифторметилфенилизоцианата. Его характеристики являются следующими.

Масс-спектр (Е§⁺): ш/х=473 [МН⁺]

Температура плавления: 168-170°С

Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆, δ в м.д.): 6,49 (м уш., 1Н), 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,40 до 7,54 (м, 6Н), 7,60 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=1,5

- 14 012613

Гц, 1Н), 9,08 (м уш., 1Н), 9,38 (м уш., 1Н), 11,6 (м уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3463; 3343; 1650; 1590; 1536; 1312; 1110 и 745 см^-1.

Пример 10. 3-{4-[3-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

3-{4-[3-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 5-трет-бутилизоксазол-3-изоцианата. Его характеристики являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ιη/ζ=418 [МН⁺]

Температура плавления: 176-178°С

Спектр ^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 1,31 (с, 9Н), 6,47 (м уш., 1Н), 6,52 (с, 1Н), 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,39 до 7,52 (м, 5Н), 7,58 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,94 (с уш., 1Н), 9,52 (с уш. 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3461; 3275; 2968; 1695; 1653; 1607; 1539; 1280 и 745 см^-1.

Пример 11. 3-{4-[3-(4-Трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

3-{4-[3-(4-Трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 4-трифторметоксифенилизоцианата. Его характеристики являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ιη/ζ=455 [МН⁺]

Температура плавления: 162-164°С

Элементный анализ, %: С 60,92; Н 3,66; N 11,85 (теоретически рассчитано, %: С 60,79; Н 3,77; N 12,33).

Спектр ^!Н-ЯМР (300 МГц, Д\1СО-с1... δ в м.д.): 6,44 (м уш., 1Н); 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,23 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,30 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н); от 7,38 до 7,52 (м, 5Н); 7,58 (м, 4Н); 8,86 (с уш., 1Н); 8,94 (с уш., 1Н); 11,6 (с уш., 1Н).

Пример 12. 3-{4-[3-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид /

3-{4-[3-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 2-метокси-5-триформетилфенилизоцианата. Его характе ристики являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ιη/ζ=469|ΜΗ'|

Температура плавления: 178-180°С

Спектр ^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 3,99 (с, 3Н), 6,46 (м уш., 1Н), 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,19 до 7,27 (м, 2Н), 7,33 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н), от 7,40 до 7,54 (м, 5Н), 7,60 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,56 (с уш., 1Н), 8,59 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,55 (с уш., 1Н), 11,6 (м уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3463; 3342; 1655; 1593; 1540; 1447; 1269; 1134 и 746 см^-1.

- 15 012613

Пример 13. 3-[4-(2-Фтор-5-трифторметилбензолсульфониламино)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид

К раствору 100 мг 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида (пример 1) в 12 мл пиридина при температуре 0°С добавляют по каплям 162 мг 2-фтор-5-трифторметилфенилсульфонилхлорида в 6 мл пиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем выливают в 50 мл смеси вода/лед, выпавший осадок отфильтровывают. После очистки флэш-хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (20:80 по объемам), получают 50 мг 3[4-(2-фтор-5-трифторметилбензолсульфониламино)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): т/х=478 [ΜΗ⁺]

Температура плавления: 176-178°С

Элементный анализ, %: С 55,11; Н 3,47; Ν 8,34 (теоретически рассчитано, %: С 55,35; Н 3,17; Ν 8,80).

Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆, δ в м.д.): 6,50 (м уш., 1Н), 7,02 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,18 до 7,25 (м, 3Н), 7,31 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,35 до 7,50 (м, 4Н), 7,72 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 8,07 до 8,18 (м, 2Н), 10,9 (с уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).

Пример 14. 3-[4-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид

3-[4-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид получают по методике примера 13, исходя из 3,4-дихлорфенилсульфонилхлорида. Его характеристики являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): т/х=460 [ΜΗ⁺]

Температура плавления: >260°С

Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆, δ в м.д.): 6,54 (м уш., 1Н), 7,02 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,17 до 7,25 (м, 3Н), от 7,31 до 7,50 (м, 5Н), 7,58 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=2,5 и 8,0 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=2,5 и 8,0 Гц, 1Н), 10,9 (м уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3476; 3422; 3389; 3358; 1670; 1651; 1583; 1540; 1404; 1343; 1166; 935; 748 и 596 см^-1.

Пример 15. 3-{4-[3-(5-трет-Бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

К раствору 100 мг 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида (пример 1) в 18 мл тетрагидрофурана добавляют при температуре 0°С, 43 мг трифосгена, затем 110 мкл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют 110 мг 5-трет-бутил-2-п-толил-2Н

- 16 012613 пиразол-3-иламина. Смесь перемешивают в течение 1 ч, концентрируют при пониженном давлении и остаток порошкуют при использовании 2 мл этилацетата с получением твердого вещества белого цвета. После отфильтровывания и высушивания получают 150 мг 3-{4-[3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол3-ил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.

Масс-спектр (Е8⁺): ιη/ζ=507 [МН⁺]

Температура плавления: >260°С

Спектр '11-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆, δ в м.д.): 1,29 (с, 9Н), 2,39 (с, 3Н), 6,38 (с, 1Н), 6,41 (м уш., 1Н), 7,05 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,22 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,35 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), от 7,37 до 7,48 (м, 7Н), 7,54 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,37 (с уш., 1Н), 9,13 (с уш., 1Н), 11,65 (с уш., 1Н).

ИК-спектр (КВг): 3457; 3374; 1651; 1596; 1540; 1455; 1313; 1246; 1181; 854 и 747 см^-1.

Пример 16. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

К 0,2 г (0,796 ммоль) 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде раствора в 10 см³ тетрагидрофурана, при температуре около 20°С и в атмосфере аргона, добавляют 0,115 см³ (0,876 ммоль) 2 фтор-5-метилфенилизоцианата. После перемешивания в течение 18 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 400 мг остатка, который очищают флэш-хроматографией [элюент: этилацетат/циклогексан (7:3 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 250 мг остатка желтого цвета, который перемешивают в 10 см³ дихлорметана, затем отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 180 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при темпе ратуре 220°С.

Спектр '11-ЯМР (300 МГц, (ΟΌ₃)₂8Ο-ά₆, δ в м.д.): 2,28 (с, 3Н),6,46 (с уш., 1Н), 6,81 (м, 1Н), 7,06 (т уш., 1=8 Гц 1Н), 7,11 (т уш., 1=10 Гц, 1Н), 7,23 (т уш., 1=8 Гц, 1Н), от 7,36 до 7,53 (м, 5Н), 7,59 (д, 1=9 Гц,

2Н), 8,02 (д уш., 1=8 Гц, 1Н), 8,55 (с уш., 1Н), 9,21 (с, 1Н), 11,61 (с, 1Н).

Масс-спектр (Е8⁺): щ^=403(+)=(М+Н)(+)

Масс-спектр (Е8^-): щ^=401(-)=(М-Н)(-)

Пример 17. 3-{4-[3-(5-Диметиламино-2-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

К 0,2 г (0,796 ммоль) 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида, при температуре около 20°С и в атмосфере аргона, добавляют 18 см³ (2,52 ммоль) 0,14н раствора 5-диметиламино-2фторфенилизоцианата в тетрагидрофуране, затем 0,1 см³ (0,796 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 18 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 0,7 г масла каштанового цвета, которое очищают флэшхроматографией [элюент: этилацетат/циклогексан (7:3 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 220 мг остатка желтого цвета, который перемешивают в 10 см³ диэтилового эфира, затем отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 200 мг 3-{4-[3-(5-диметиламино-2-фторфенил)уреидо]фенил}1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 180220°С.

Спектр ' Н-ЯМР (300 МГц, (ΟΌ₃)₂8Ο-ά₆, δ в м.д.): 2,86 (с, 6Н), 6,32 (дт, 1=3 и 9 Гц, 1Н), 6,43 (с очень

- 17 012613 уш., 1Н), от 7,00 до 7,08 (м, 2Н), 7,23 (т, 1=7 Гц, 1Н), от 7,38 до 7,54 (м, 5Н), 7,59 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,68 (дд, 1=3 и 7 Гц, 1Н), 8,45 (с уш., 1Н), 9, 19 (с, 1Н), 11,6 (с, 1Н).

Масс-спектр (Е8⁺): т/х=432(+)=(М+Н)(+)

0,14н Раствор 5-диметиламино-2-фторфенилизоцианата в тетрагидрофуране получают следующим образом.

К 2,82 г (9,5 ммоль) трифосгена в виде раствора в 150 см³ дихлорметана при температуре около 5°С и в атмосфере аргона добавляют 1,09 г (7,1 ммоль) 4-фтор-Ы1,М1-диметилбензол-1,3-диамина, затем 4,6 см³ пиридина. После перемешивания в течение 18 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который порошкуют при использовании 40 см³ тетрагидрофурана. После отфильтровывания получают приблизительно 0,14н раствор 5-диметиламино-2-фторфенилизоцианата в тетрагидрофуране, который прямо вводят на следующую стадию.

4-Фтор-Ы1,М1-диметилбензол-1,3-диамин может быть получен следующим образом.

К суспензии 0,6 г (5,63 ммоль) 10%-ного палладия-на-угле в 100 см³ метанола, при температуре около 20°С, добавляют 3,23 г (17,54 ммоль) (4-фтор-3-нитрофенил)диметиламина. После гидрирования в течение 30 мин в автоклаве при давлении водорода 5 бар и при температуре около 25°С реакционную смесь отфильтровывают, катализатор промывают 3 раза по 10 см³ метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 2,7 г 4-фтор-Н1,ЫГдиметилбензол-1,3диамина в виде масла каштанового цвета.

Масс-спектр (ионизация электронным ударом, ΕΙ):

тА=154(+)=(М)(+).

(4-Фтор-3-нитрофенил)диметиламин может быть получен следующим образом.

К 5 г (32 ммоль) 4-фтор-3-нитроанилина в виде раствора в 50 см³ диметилформамида, при температуре около 20°С и в атмосфере аргона, добавляют 13,27 г (96 ммоль) карбоната калия, затем при температуре около 5°С добавляют 4,6 см³ (73,6 ммоль) йодметана. После перемешивания в течение 63 ч при температуре около 20°С реакционную смесь выливают в 100 см³ воды, затем экстрагируют 3 раза по 100 см³ дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают 3 раза по 100 см³ воды, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 5,5 г остатка, который очищают флэш-хроматографией [элюент: этилацетат/циклогексан (2:8 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 2,78 г (4-фтор-3-нитрофенил)диметиламина в виде твердого вещества оранжево красного цвета.

Масс-спектр (Е8⁺): т/х=185(+)=(М+Н)(+).

Пример 18. 3-{4-[3-(3-Диметиламинофенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

К 0,1 г (0,4ммоль) 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида при температуре около 20°С и в атмосфере аргона добавляют 8,5 см³ (0,8 ммоль) 0,14н раствора 3-диметиламинофенилизоцианата в тетрагидрофуране, затем 0,055 см³ (0,4 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 18 ч при температуре около 20°С добавляют 0,1 см³ воды, затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,7 г остатка, который очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (95:5 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 81 мг 3-{4-[3-(3-диметиламинофенил)уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре в интервале от 160 до 220°С.

Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, (СП₃)₂8О-а₆, δ в м.д.): 2,89 (с, 6Н), 6,38 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,42 (с уш., 1Н), 6,74 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,94 (с уш., 1Н), от 7,00 до 7,12 (м, 2Н), 7,23 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,43 (д частично скрытый, 1=8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,49 (с уш., 1Н), 7,58 (д, 1=8 Гц, 2Н), 8,56 (с, 1Н),

8,72 (с, 1Н), 11,60 (с, 1Н).

Масс-спектр (Е8⁺): т//=414(+)=(М+Н)(+).

0,14н Раствор 3-диметиламинофенилизоцианата в тетрагидрофуране получают следующим обра

- 18 012613 зом.

К 2,82 г (9,5 ммоль) трифосгена в виде раствора в 150 см³ дихлорметана при температуре около 5°С и в атмосфере аргона добавляют 1,46 г (7 ммоль) Ы1,М1-диметилбензол-1,3-диаминдигидрохлорида, затем 9,9 см³ (71,64 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 20 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который порошкуют при использовании 50 см³ тетрагидрофурана. После отфильтровывания, получают приблизительно 0,14н раствор 3-диметиламинофенилизоцианата в тетрагидрофуране, который прямо вводят на следующую стадию.

Пример 19. 3-{4-[3-(2-Пирролидин-1 -илметил-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамид

К 0,05 г (0,2 ммоль) 4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде раствора в 10 см³ тетрагидрофурана добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона, 19,7 мг (0,066 ммоль) трифосгена, затем 0,056 см³ (0,4 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около 20°С, добавляют 48,61 мг (0,2 ммоль) 2-пирролидин-1-илметил-5-трифторметилфениламина в виде раствора в 2 см³ тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 3 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,15 г остатка, который очищают флэш-хроматографией [элюент:дихлорметан/метанол (95:5 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 45 мг 3{4-[3-(2-пирролидин-1-илметил-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре в интервале от 190 до 250°С.

Спектр ^!Н-ЯМР (300 МГц, (СО₃)₂8О-б₆, δ в м.д.): 1,74 (м, 4Н), 2,50 (м частично скрытый, 4Н), 3,73 (с, 2Н), 6,52 (с уш., 1Н),7,05 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8 Гц, 1Н), от 7,40 до 7,52 (м, 6Н), 7,63 (д, 1=8 Гц, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 11,68 (с уш., 1Н).

Масс-спектр (Е8⁺): т^=521(+)=(М+Н)(+).

2-Пирролидин-1-илметил-5-трифторметилфениламин может быть получен следующим образом.

К суспензии 0,05 г (0,47 ммоль) 10%-ного палладия-на-угле в 25 см³ метанола при температуре около 25°С добавляют 0,44 г (1,604 ммоль) 1-(2-нитро-4-трифторметилбензил)пирролидина.

После гидрирования в течение 3 ч в автоклаве при давлении водорода 5 бар и при температуре около 25°С реакционную смесь отфильтровывают, катализатор промывают 3 раза по 5 см³ метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,4 г 2-пирролидин-1илметил-5-трифторметилфениламина в виде масла оранжевого цвета.

Масс-спектр (Е8⁺): т^=245(+)=(М+Н)(+).

1-(2-Нитро-4-трифторметилбензил)пирролидин может быть получен следующим образом.

К 0,5 г (2,087 ммоль) 1-хлорметил-2-нитро-4-трифторметилбензола в виде раствора в 20 см³ дихлорметана при температуре около 20°С и в атмосфере аргона добавляют 0,35 см³ (4,174 ммоль) пирролидина. После перемешивания в течение 16 ч при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 250 см³ дихлорметана, промывают 3 раза по 200 см³ воды, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 458 мг 1-(2-нитро-4-трифторметилбензил)пирролидина в виде масла.

Масс-спектр (Е1): т^=274(+)=(М)(+); 257(+)=(М-ОН)(+); 226(+)=(М-Н₂ЫО₂)(+); 70(+)=(С₄Н₈Ы)(+).

Пример 20. 3-{4-[3-(2-Метоксиметил-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамид

- 19 012613

К 134 мг (0,536 ммоль) 4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде раствора в 20 см³ тетрагидрофурана при температуре около 20°С и в атмосфере аргона добавляют 52,5 мг (0,177 ммоль) трифосгена, затем 0,15 см³ (1,072 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около 20°С добавляют 110 мг (0,536 ммоль) 2-метоксиметил-5-трифторметилфениламина в виде раствора в 2 см³ тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 3 ч при температуре около 20°С добавляют 1 см³ воды, затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,4 г твердого вещества желтого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент:этилацетат/циклогексан (7:3 по объемам)|. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 20 мг 3-{4-[3-(2-метоксиметил-5трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре в интервале от 170 до 220°С.

Спектр ¹Н-ЯМР (300 МГц, (СО₃)₂8О-б₆, δ в м.д.): 3,38 (с частично скрытый, 3Н), 4,58 (с, 2Н), 6,46 (с уш., 1Н), 7,05 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=7 Гц, 1Н), от 7,32 до 7,51 (м, 6Н), 7,56 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=9 Гц, 2Н), 8,32 (с уш., 1Н), 8,77 (с очень уш., 1Н), 9,96 (с очень уш., 1Н), 11,63 (с очень уш., 1Н).

Масс-спектр (Е8⁺): щ/г=482(+)=(М+Н)(+).

2-Метоксиметил-5-трифторметилфениламин может быть получен следующим образом.

К суспензии 0,02 г (0,188 ммоль) 10%-ного палладия-на-угле в 20 см³ метанола при температуре около 25°С добавляют 0,15 г (0,638 ммоль) 1-метоксиметил-2-нитро-4-трифторметилбензола. После гидрирования в течение 3 ч в автоклаве при давлении водорода 1 бар и при температуре около 25°С реакционную смесь отфильтровывают, катализатор промывают 3 раза по 5 см³ метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,12 г 2-метоксиметил-5трифторметилфениламина в виде масла желтого цвета.

Масс-спектр (Е8⁺) : тА206(+)=(М+Н)(+); 174(+)=(М-СН₃О)(+).

1- Метоксиметил-2-нитро-4-трифторметилбензол может быть получен следующим образом.

К 0,222 г (1 ммоль) (2-нитро-4-трифторметилфенил)метанола в виде раствора в 10 см³ дихлорметана при температуре около 20°С и в атмосфере аргона добавляют 0,65 см³ (10 ммоль) йодметана, затем 1,163 г (5 ммоль) оксида серебра и 0,07 см³ воды. После перемешивания в течение 18 ч при температуре около 20°С в отсутствие света реакционную смесь фильтруют через СеИе®. Сс1Нс® промывают с помощью 10 см³ дихлорметана. Фильтрат затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растворяют в 10 см³ дихлорметана, добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 0,65 см³ (10 ммоль) йодметана, затем 1,163 г (5 ммоль) оксида серебра и 0,07 см³ воды. После перемешивания в течение 60 ч при температуре около 20°С в отсутствие света реакционную смесь фильтруют через СеШе® . Сс1Нс® промывают с помощью 10 см³ дихлорметана. Фильтрат затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан|. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 157 мг 1-метоксиметил-2-нитро-4-трифторметилбензола в виде масла.

Спектр ^!Н-ЯМР (300 МГц, (СП₃)₂8О-б₆, δ в м.д.): 3,40 (с, 3Н), 4,83 (с, 2Н), 7,96 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=8 и 1,5 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).

(2-Нитро-4-трифторметилфенил)метанол может быть получен следующим образом.

К 0,5 г (1,9 ммоль) 2-нитро-4-трифторметилбензилацетата в виде раствора в 50 см³ метанола добавляют при температуре около 20°С 1,9 см³ (1,9 ммоль) 1 М водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 2 ч при температуре около 20°С добавляют 20 см³ водного насыщенного раствора фосфата натрия, затем экстрагируют 3 раза по 50 см³ дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,424 г (2-нитро-4-трифторметилфенил)метанола в виде масла.

Масс-спектр (Е8^-): тА220(-)=(М-Н)(-).

2- Нитро-4-трифторметилбензилацетат может быть получен следующим образом.

К 20 г (244 ммоль) ацетата натрия в виде раствора в 100 см³ уксусной кислоты добавляют при тем

- 20 012613 пературе около 20°С и в атмосфере аргона 2 г (8,348 ммоль) 1-хлорметил-2-нитро-4-трифторметилбензола. После перемешивания в течение 60 ч при температуре около 100°С реакционную смесь разбавляют с помощью 200 см³ воды, затем экстрагируют 2 раза по 300 см³ дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 100 см³ воды, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,15 г 2-нитро-4трифторметилбензилацетата в виде масла оранжевого цвета.

Масс-спектр (химическая ионизация, С1):

μ/ζ=281(+)=(Μ+ΝΗ₄)(+).

Пример 21. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-4-окси-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

К 0,1 г (0,218 ммоль) 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2-карбоксамида в виде раствора в 4 см³ хлороформа добавляют при температуре около 0°С и в атмосфере аргона 109,5 мг (0,444 ммоль) 3-хлорпероксибензойной кислоты в виде раствора в б см³ дихлорметана. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около 0°С, затем в течение 24 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 87 мг остатка, который очищают флэш-хроматографией [элюент :дихлорметан/метанол/ацетонитрил (90:5:5 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают б5 мг твердого вещества желтого цвета, которое порошкуют при использовании 4 см³ циклогексана. После отфильтровывания и высушивания при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 30°С получают 57 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-4-окси-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре около 283°С.

Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, (СП₃)₂80-б₆, δ в м.д.): 6,12 (с уш., 1Н), 7,17 (дд, 1=9 и б Гц, 1Н), от 7,35 до 7,55 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,69 (с уш., 1Н), 7,96 (д, 1=6 Гц, 1Н), 8,64 (д уш., 1=6 Гц, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н),12,37 (с уш., 1Н).

Масс-спектр (Е8⁺): ю^=474(+)=(М+Н)(+).

Пример 22. 3-{4-[3-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин2-карбоксамид

К 0,2 г (0,7 93 ммоль) 3-(4-аминофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида в виде раствора в 18 см³ тетрагидрофурана добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 82,4 мг (0,278 ммоль) трифосгена, затем 0,223 см³ триэтиламина. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около 20°С, добавляют 182 мг (0,952 ммоль) 2-метокси-5-трифторметилфениламина в виде раствора в 17 см³ тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 16 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который очищают флэш-хроматографией [элюент:дихлорметан/метанол/ацетонитрил (90:5:5 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 109 мг 3{4-[3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре около 194°С.

Спектр 'ίί-ЯМР (300 МГц, (СП₃)₂80-б₆, δ в м.д.): 3,99 (с, 3Н), 6,97 (с уш., 1Н), от 7,18 до 7,27 (м,

- 21 012613

2Н), 7,33 (дд, 1=9 и 1 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,66 (с очень уш., 1Н), 7,81 (дд, 1=8 и 1,5 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 1=4,5 и 1,5 Гц, 1Н), 8,58 (м, 2Н), 9,56 (с, 1Н), 11,88 (с очень уш., 1Н).

Масс-спектр (Е8⁺): т/х=470(+)=(М+Н)(+).

3-(4-Аминофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид получают как описывается в примере 2.

Пример 23. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-триформетилфенил)уреидо]фенил}-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2карбоксамид

К раствору 79 мг (0,24 ммоль)3-(4-аминофенил)-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида в 6 мл тетрагидрофурана добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 40 мкл (0,28 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После перемешивания в течение 22 ч при комнатной температуре и в атмосфере аргона реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный продукт обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (96:4 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 78 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹Н-ЯМР (400 МГц, (СИ₃)₂8О-6₆, δ в м.д.): 3,32 (с, частично скрытый, 3Н), 3,69 (м, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 6,31 (м уш., 1Н), 6,72 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), от 7,32 до 7,45 (м уш., 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,42 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=9,0 и 11 Гц, 1Н), 7,59 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,64 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н), 8,98 (с уш., 1Н), 9,34 (с уш., 1Н), 11,4 (с, 1Н).

Масс-спектр (Е8): т/х=531 (МН⁺); т/х=514 (МН'-ΝΗ,) пик молекулярного иона.

3-(4-Аминофенил)-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.

мл 7н раствора аммиака в метаноле и 4 мл 28%-ного раствора аммиака в воде добавляют к 80 мг (0,24 ммоль) метил-3-(4-аминофенил)-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата и реакционную среду нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч в герметически закрытой стеклянной пробирке. Затем добавляют 2 мл 28%-ного раствора аммиака в воде и реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 24 ч. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (98:2, затем 95:5 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 40 мг 3-(4-аминофенил)-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества каштанового цвета.

Масс-спектр (Е1): т/х=325 (М⁺) пик молекулярного иона; т/х=308 (М-ЦН^; т/х=249 (т/х=308С3Н7О)⁺; 1П//221 (т/ζ 249-СО)'; μ/ζ=59 (С3Н₇О⁺).

Метил-3-(4-аминофенил)-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.

0,321 мл (2,29 ммоль) триэтиламина при комнатной температуре добавляют к 396 мг (2,29 ммоль) гидрохлорида (4-аминофенил)бороновой кислоты в смеси метанола и толуола (30 мл/25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при комнатной температуре добавляют 300 мг (0,91 ммоль) метил-3-бром-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата, после чего добавляют раствор 242 мг (2,28 ммоль) карбоната натрия в 5 мл воды. Добавляют при комнатной температуре и в атмосфере аргона 108 мг (2,55 ммоль) хлорида лития, затем 74 мг (0,06 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)-палладия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч 30 мин в атмосфере аргона и выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают этилацета

- 22 012613 том, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (99:1 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 219 мг метил-3-(4-аминофенил)6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=340 (М'^-) пик молекулярного иона; ιη/ζ=308 (М-СН3ОН)⁺; ιη/ζ=281 (МС2Н₃О₂)⁺; ιιι/ζ221 (т/ζ 281-С9ГО)'; μ/ζ=59 (С₃Н₇О⁺).

Метил-3-бром-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.

Раствор 104 мг (0,42 ммоль) метил-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата в 3 мл диметилформамида охлаждают до температуры -40°С на бане со смесью ацетона и твердого диоксида углерода, затем при температуре -40°С добавляют раствор 74 мг (0,41 ммоль) Ν-бромсукцинимида в 1 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре в интервале от -45 до -30°С в течение 30 мин, после чего при температуре -40°С добавляют раствор 30 мг (0,17 ммоль)№бромсукцинимида в 1 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре в интервале от -45 до -30°С в течение 1 ч.

Раствор разбавляют этилацетатом, температуру повышают до комнатной, затем органическую фазу промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: этилацетат/циклогексан (1:2 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 92 мг метил-3-бром-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (Е1): ™/ζ=327 (М' ); т/ζ 269 (М-С₂Н₂О₂)⁺; т/ζ 237 (т/ζ 269-СН;О11)'; т/ζ 59 (С3Н7О⁺); ιη/ζ=45 (С2Н₅О⁺) пик молекулярного иона.

Метил-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.

4,915 мл (52,30 ммоль) 2-бромэтилметилового эфира добавляют при комнатной температуре к суспензии 2 г (10,46 ммоль) метил-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксилата, 8,68 г (52,30 ммоль) йодида калия и 7,23 г (52,30 ммоль) карбоната калия в 150 мл ацетона. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Реакционную смесь возвращают к комнатной температуре, затем добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают водой, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией [элюент: ацетон/циклогексан (1:6 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 630 мг метил-6-(2-метоксиэтокси)1Н-индол-2-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета.

Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=249 (М') пик молекулярного иона; ιη/ζ=191 (М-С₂Н₂О₂)⁺; ιη/ζ=159 (ιη/ζ=191СН3ОН)^'.

Метил-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.

0,144 мл (2,70 ммоль) концентрированной серной кислоты добавляют при комнатной температуре к раствору 5,98 г (33,75 ммоль) 6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 350 мл метанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 9 дней, затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают водой, подщелачивают до рН=9 с помощью 38%-ного раствора гидроксида калия, затем продукт 6 раз экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 5,81 г метил-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксилата в виде твердого вещества каштанового цвета.

Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=191 (М') пик молекулярного иона; ιη/ζ=159 (М-СН₃ОН)⁺; ιη/ζ=131 (ιη/ζ=159СО)^'.

6-Гидрокси-1Н-индол-2-карбоновая кислота может быть получена следующим образом.

146 мл (146 ммоль) 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане медленно добавляют при температуре 0°С к раствору 10 г (48,73 ммоль) метил-6-метокси-2-индолкарбоксилата в 500 мл дихлорметана. Реакционную среду перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную среду охлаждают до температуры 0°С и при температуре 0°С медленно добавляют 100 мл (100 ммоль) 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную среду охлаждают до температуры около 0°С и при перемешивании медленно добавляют 1н раствор соляной кислоты (247 мл). Полученную смесь фильтруют через фильтр из пористого стекла. Органическую фазу (дихлорметан) отделяют от фильтрата, затем водную фазу подкисляют с помощью 5н соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу (этилацетат) сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 6,39 г 6гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества каштанового цвета.

Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=176 (М-Н)^- пик молекулярного иона.

Пример 24. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)- 23 012613

1Н-индол-2-карбоксамид

К раствору 45 мг (0,12 ммоль) 3-(4-аминофенил)-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2карбоксамида в 6 мл тетрагидрофурана добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 17 мкл (0,12 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенил-изоцианата. После перемешивания в течение 22 ч при комнатной температуре и в атмосфере аргона реакционную смесь обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент:дихлорметан/метанол (70:30 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 32 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества каштанового цвета.

Спектр ^!Н-ЯМР (400 МГц, (СП₃)₂8О-б₆, δ в м.д.): 1,69 (м, 4Н), 2,54 (м, 4Н), 2,81 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,08 (т, 1=6, 0 Гц, 2Н), 6,30 (м уш., 1Н), 6,72 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), от 7,32 до 7,48 (м уш., 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,42 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=9,0 и 11,0 Гц, 1Н), 7,60 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,65 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 8,99 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 11,4 (с, 1Н).

Масс-спектр (Ε8): ш/х=570 (МН⁺) пик молекулярного иона.

3-(4-Аминофенил)-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.

мл 7н раствора аммиака в метаноле и 4 мл 28%-ного раствора аммиака в воде добавляют к 133 мг (0,35 ммоль) метил-3-(4-аминофенил)-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата и реакционную среду нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч в герметически закрытой стеклянной пробирке. Затем добавляют 2 мл 28%-ного раствора аммиака в воде и реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 24 ч. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: этилацетат/метанол (70:30 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 25 мг 3-(4-аминофенил)-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Масс-спектр (ЕЦ: ш/х=365 (МН⁺) пик молекулярного иона.

Метил-3-(4-аминофенил)-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.

0,22 3 мл (1,59 ммоль) триэтиламина добавляют при комнатной температуре к 275 мг (1,59 ммоль) гидрохлорида (4-аминофенил)бороновой кислоты в смеси метанола и толуола (30 мл/25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при комнатной температуре добавляют 222 мг (0,60 ммоль) метил-3-бром-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата, после чего добавляют раствор 168 мг (1,58 ммоль) карбоната натрия в 5 мл воды. Добавляют при комнатной температуре и в атмосфере аргона 75 мг (1,77 ммоль) хлорида лития, затем 51 мг (0,04 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере аргона и выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (98:2 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 252 мг метил-3-(4-аминофенил)-6-(2-пирролидин- 24 012613

1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата в виде твердого вещества оранжевого цвета.

Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=379 (М^+-); ιη/ζ=84 (С₅Н₁₀Ы⁺) пик молекулярного иона.

Метил-3-бром-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.

Раствор 495 мг (1,72 ммоль) метил-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата в 11 мл диметилформамида охлаждают до температуры -40°С на бане со смесью ацетона и твердого диоксида углерода, затем при температуре -40°С по каплям добавляют раствор 306 мг (1,72 ммоль)Ыбромсукцинимида в 6 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре -40°С и медленно доводят до комнатной температуры в течение 5 ч. Полученный остаток обрабатывают этилацетатом, затем промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (90:10 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 263 мг метил-3-бром-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2карбоксилата в виде твердого вещества серого цвета.

Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=367 (МН⁺) пик молекулярного иона.

Метил-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.

В токе аргона и при комнатной температуре, 2,20 г (8,37 ммоль) трифенилфосфина добавляют к раствору 800 мг (4,18 ммоль) метил-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксилата в 60 мл тетрагидрофурана. Затем при комнатной температуре к реакционной среде добавляют 0,979 мл (8,37 ммоль) 1-(2гидроксиэтил)-пирролидина. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры около 5°С на бане со смесью воды и льда и к реакционной среде по каплям добавляют раствор 1,46 г (8,37 ммоль) диэтилазодикарбоксилата в 5 мл тетрагидрофурана, причем во время добавления поддерживают температуру в интервале от 5 до 10°С. После этого реакционную смесь перемешивают при температуре 5°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 40 ч. К реакционной среде добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают водой, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (90:10 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 880 мг метил-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Ниндол-2-карбоксилата в виде твердого вещества каштанового цвета.

Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=288 (М'^-); ιη/ζ=84 (С.\Н₁₀№) пик молекулярного иона. Метил-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксилат получают как описывается в примере 23.

Пример 25. 3-{6-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-6-метокси-1Н-индол-2карбоксамид

Суспензию 100 мг (0,37 ммоль) 3-бром-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида и 43 мг (0,04 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия-(0) в 5 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при комнатной температуре добавляют 190 мг (0,45 ммоль) 1-(2-фтор-5трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2-ил]мочевины, а также 6 мл диоксана, затем раствор 86 мг (1,48 ммоль) фторида калия в 1 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч 45 мин. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (99:1, затем 98:2, затем 97:3, затем 94:4, по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 60 мг 3-{6-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.

Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, (СП₃)₂8О-6₆, δ в м.д.): 3,81 (с, 3Н), 6,75 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,00 (м уш., 1Н), 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), от 7,39 до 7,59 (м, 4Н), 7,89 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,70 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 10,05 (с уш., 1Н), 11,3 (м очень уш., 1Н), 11,5 (с уш., 1Н).

Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=488 (МН⁺) пик молекулярного иона.

- 25 012613

3-Бром-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.

Раствор 540 мг (2,84 ммоль) 6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида в 8 мл пиридина охлаждают до температуры 0°С и к нему по каплям добавляют раствор 908 мг (2,84 ммоль) пиридинийтрибромида в 6 мл пиридина. Реакционную среду перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 19 ч. В реакционную среду добавляют 20 мл смеси воды со льдом. Реакционную среду затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего фильтруют через фильтр из пористого стекла, получая 538 мг 3-бром-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (Е8): т/х=269 (МН⁺) пик молекулярного иона.

6-Метокси-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.

Суспензию 4 г (19,49 ммоль) метил-6-метокси-2-индолкарбоксилата в 60 мл 28%-ного водного раствора аммиака нагревают при температуре 50°С в течение 14 ч в автоклаве. После фильтрации смеси через фильтр из пористого стекла, полученное твердое вещество белого цвета промывают водой и высушивают, затем добавляют к горячей смеси этилацетата и циклогексана (100 мл/10 мл). Среду охлаждают на бане со смесью воды и льда и фильтруют через фильтр из пористого стекта, получая 1,05 г 6-метокси1 Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (Е[): ш/х=190 (М³) пик молекулярного иона; ш/х=173 (Μ-ΝΗ3)⁺; ш/х=145 (М-СН3ЫО)⁺. 1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2ил]мочевина может быть получена следующим образом.

Суспензию 505 мг (1,80 ммоль) трициклогексилфосфина и 276 мг (0,48 ммоль) бис(дибензилиденацетон)палладия в 20 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре и в атмосфере аргона в течение 10 мин. В реакционную среду добавляют 4,54 г (12,01 ммоль) 1-(5-бромпиридин-2-ил)-3(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевины, затем 80 мл диоксана, 4,12 г (16,20 ммоль) бис(пинаколят)диборана и 1,77 г (18,04 ммоль) ацетата калия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 ч, затем при комнатной температуре добавляют 300 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего фильтруют через фильтр из пористого стекла и полученное твердое вещество промывают небольшим количеством воды. Полученное твердое вещество обрабатывают с помощью 350 мл кипящего этилацетата и после фильтрации в горячем состоянии фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 3,05 г 1-(2фтор-5-трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2-ил]мочевины в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Масс-спектр (Е8): т/х=426 (МН⁺) пик молекулярного иона.

1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевина может быть получена следующим образом.

3,27 мл (23,44 ммоль) триэтиламина добавляют при температуре 0°С, к раствору 4,06 г (23,47 ммоль) 2-амино-5-бромпиридина в 200 мл безводного тетрагидрофурана. Затем при температуре 0°С по каплям добавляют 3,39 мл (23,44 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 64 ч. К реакционной среде добавляют 400 мл этилацетата. Органическую фазу затем промывают водой, потом водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем, наконец, фильтруют через фильтр из пористого стекла. Получают 4,55 г 1-(5бромпиридин-2-ил)-3-(2-фтор-5-фторметилфенил)мочевины в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (Е[): т/х=377 (М'); т/х=179 (С₇Н₅№₄ ⁺); т/х=172 (С₅Н₅^Вг⁺) пик молекулярного иона. Пример 26. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамид

Суспензию 2,54 г (9,44 ммоль) 3-бром-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида и 1,0 9 г (0,94 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия-(0) в 125 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при комнатной температуре добавляют 4,81 г (11,33 ммоль) 1-(2-фтор-5трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2-ил]мочевины, а так

- 26 012613 же 150 мл диоксана, затем раствор 2,19 г (37,77 ммоль) фторида калия в 25 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (98:2 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 1,73 г 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-фенил}-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества каштанового цвета.

Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, (СП₃)₂8О-6₆, δ в м.д.): 3,78 (с, 3Н), 6,30 (м уш., 1Н), 6,71 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), от 7,32 до 7,45 (м уш., 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,42 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=9,0 и 11,0 Гц, 1Н), 7,60 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,64 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н), 8,99 (с уш., 1Н), 9,37 (с уш., 1Н), 11,4 (с уш., 1Н).

Масс-спектр (Е8): т/х=487 (ΜΗ⁺); т/х=470 (ΜΗ⁺-ΝΗ₃) пик молекулярного иона. 1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2ил]мочевина может быть получена согласно методике, описанной в заявке на патент США 2005043347А1.

3-Бром-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 25.

Пример 27. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксамид

Суспензию 1,11 г (2,28 ммоль) 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-метокси1Н-индол-2-карбоксамида в 100 мл дихлорметана охлаждают до температуры -5°С на бане со смесью ацетона и твердого диоксида углерода, затем при температуре -5°С по каплям добавляют 12,34 мл (12,34 ммоль) 1М раствора трибромида бора в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 26 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры около 0°С на бане со смесью воды и льда и добавляют по каплям 30 мл 1н соляной кислоты, затем 50 мл дихлорметана и 30 мл воды. Смесь перемешивают при температуре около 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную среду после этого отфильтровывают через фильтр из пористого стекла, получая твердое вещество каштанового цвета. Его очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (95:5 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 840 мг 3-{4-[3(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества каштанового цвета.

Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, (СП₃)₂8О-6₆, δ в м.д.): 6,21 (м уш., 1Н), 6,58 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,30 (м уш., 1Н), 7,40 (м, 3Н), 7,51 (дд, 1=9,0 и 11,0 Гц, 1Н), 7,58 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,65 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н), 8,92 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 11,2 (с, ^1Н). _-

Масс-спектр (Е8): т/х=471 (Μ-Η)^- пик молекулярного иона. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 26.

Пример 28. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-(2-гидроксиэтокси)-1Н-индол-

2-карбоксамид

- 27 012613

1,23 г (8,90 ммоль) карбоната калия добавляют при комнатной температуре к раствору 280 мг (0,59 ммоль) 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксамида в 10 мл диметилформамида. Затем при комнатной температуре добавляют 0,69 мл (8,89 ммоль) йодэтанола. Реакционную среду нагревают при температуре 110°С в течение 2 ч 30 мин. Среду обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают препаративной ЬС/М8. После выпаривания досуха растворителя при пониженном давлении, полученный остаток порошкуют при использовании этилацетата и диизопропилового эфира и после фильтрации получают 48 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-(2-гидроксиэтокси)-1Н-индол-2карбоксамида в виде твердого вещества серого цвета.

Спектр ' Н-ЯМР (400 МГц, (СБ₃)₂8О-Е₆, δ в м.д.): 3,75 (кв, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,00 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,86 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,30 (м уш., 1Н), 6,73 (дд, 1=2,0 и 9,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), от 7,32 до 7,47 (м уш., 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,42 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=9,0 и 11,0 Гц, 1Н), 7,59 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,65 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 8,97 (с уш., 1Н), 9,33 (с уш., 1Н), 11,4 (с, 1Н).

Масс-спектр (Е8): ш/х=517 (МН⁺) пик молекулярного иона; т/х=500 (МН'-ДН₃).

3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 27.

Пример 29. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-7-нитро-1Н-индол-2-карбокса мид

Суспензию 2,70 г (9,5 ммоль) 3-бром-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамида и 1,10 г (0,95 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия-(0) в 135 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при комнатной температуре добавляют 4,84 г (11,41 ммоль) 1-(2-фтор-5трифторметилфенил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)фенил]мочевины, а также 165 мл диоксана, затем раствор 2,215 г (38,13 ммоль) фторида калия в 27 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем при температуре около 50°С к реакционной среде добавляют шпатель сажи, после чего реакционную среду перемешивают при температуре 50°С в течение 10 мин. Реакционную среду фильтруют через целит, затем промывают этилацетатом. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (99:1, затем 98:2, по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций,

- 28 012613 содержащих ожидаемый продукт, получают 3,44 г 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.

Спектр 'ΐΙ-ЯМР (300 МГц, (СП₃)₂8О-б₆, δ в м.д.): 7,33 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,45 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=9,0 и 11,0 Гц, 1Н), 7,59 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,69 (м уш., 2Н), 7,96 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 8,95 (д уш., 1=2,5 Гц, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 11,55 (с, ^1Н). _-

Масс-спектр (Е8): т/х=500 (М-Н)^- пик молекулярного иона.

3-Бром-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.

Суспензию 2,57 г (12,53 ммоль) 7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамида в 35 мл пиридина охлаждают до температуры 0°С на бане со смесью воды и льда. Затем при температуре 0°С по каплям добавляют раствор 4,01 г (12,53 ммоль) пиридинийтрибромида в 20 мл пиридина, после чего реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем в реакционную среду добавляют 70 мл смеси воды со льдом. После этого реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, потом отфильтровывают через фильтр из пористого стекла, получая 2,81 г 3-бром-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества каштанового цвета.

Масс-спектр (Е1): т/х=283 (М ⁺ ) пик молекулярного иона; т/х=266 (М-НН3)⁺; т/х=220 (т/х=266ΝΟ2)⁺; т/г=141 (т/ζ 220-Вг)'.

7-Нитро-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.

Суспензию 133 мг (0,57 ммоль) этил-7-нитроиндол-2-карбоксилата в 3,84 мл 28%-ного водного раствора аммиака нагревают при температуре 50°С в закупоренной стеклянной пробирке в течение 18 ч. Реакционную среду отфильтровывают через фильтр из пористого стекла. Полученное твердое вещество желтого цвета промывают водой и циклогексаном, затем высушивают в вакууме. Получают 70 мг 7нитро-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.

Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=206 (МН⁺) пик молекулярного иона.

Пример 30. 7-Амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

3,28 г палладия-на-угле добавляют к суспензии 3,42 г (6,82 ммоль) 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамида в 480 мл метанола. Реакционную смесь гидрируют при температуре 30°С в течение 2 ч при давлении 3 бар в автоклаве, затем фильтруют через целит. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток порошкуют при использовании этилацетата и небольшого количества дихлорметана, после чего отфильтровывают. Получают 1,30 г 7-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества серого цвета.

Спектр ' Н-ЯМР (400 МГц, (СП₃)₂8О-б₆, δ в м.д.): 5,40 (с уш., 2Н), 6,17 (м уш., 1Н), 6,41 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,78 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,41 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,47 (м уш., 1Н), 7,51 (дд, 1=9, 0 и 11,0 Гц, 1Н), 7,61 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,65 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н), 8,99 (м уш., 1Н), 9,33 (м уш., 1Н), 11,25 (с уш., 1Н).

Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=472 (МН⁺) пик молекулярного иона; ιη/ζ=455 (ΜН⁺-NН₃).

3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 29.

Пример 31. 3-{4-[3 -(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-7-(2-гидроксиэтиламино)-1Ниндол-2-карбоксамид

- 29 012613

Суспензию 160 мг (0,34 ммоль) 7-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамида и 20 мг (0,34 ммоль) 2-гидроксиацетальдегида в 16 мл метанола и 19,43 мкл (0,34 ммоль) уксусной кислоты нагревают при температуре 50°С в течение 3 ч, затем при комнатной температуре добавляют 64 мг (1,02 ммоль) цианоборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают этилацетатом и водой, после чего подщелачивают до рН=10 с помощью 30%-ного раствора гидроксида натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (94:6 по объему)]. Полученное неочищенное твердое вещество порошкуют при использовании этилацетата и небольшого количества диэтилового эфира и после отфильтровывания получают 14 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-7-(2-гидроксиэтиламино)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества каштанового цвета.

Спектр ¹ Н-ЯМР (400 МГц, (СО₃)₂8О-б₆, δ в м.д.): 3,25 (м частично скрытый, 2Н), 3,67 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,72 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,95 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,17 (м уш., 1Н), 6,32 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,86 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), от 7,35 до 7,48 (м, 4Н), 7,51 (м, 1Н), 7,60 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,65 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 8,97 (с уш., 1Н), 9,33(8, 1Н), 11,4 (с, 1Н).

Масс-спектр (Е8): т/х=516 (МН⁺) пик молекулярного иона; т/х=499 (МН'ЛН₃).

7-Амино-3-{4-[3 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 30.

Пример 32. 7-(2-Диметиламиноацетиламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

14,78 мкл (0,11 ммоль) триэтиламина добавляют при комнатной температуре к суспензии 50 мг (0,11 ммоль) 7-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида, 11 мг (0,11 ммоль) Ν,Ν-диметилглицина, 20 мг (0,10 ммоль) 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид-гидрохлорида и 16 мг (0,10 ммоль) 1-гидроксибензотриазол-гидрата в 6 мл дихлорметана. Затем для солюбилизации смеси добавляют 2 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную среду разбавляют путем добавления дихлорметана, после чего промывают последовательно с помощью водного насыщенного раствора гид

- 30 012613 рокарбоната натрия, затем воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (95:5 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 50 мг 7-(2диметиламиноацетиламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбок самида в виде твердого вещества кремового цвета.

Спектр ^!Н-ЯМР (300 МГц, (СП₃)₂8О-б₆, δ в м.д.): 2,34 (с, 6Н), 3,21 (с, 2Н), 6,35 (м уш., 1Н), 7,02 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,43 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,58 (м уш., 1Н), 7,63 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 9,00 (с уш., 1Н), 9,38 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 11,55 (с, 1Н).

Масс-спектр (Е8): т^=557 (МН⁺) пик молекулярного иона; ιη/ζ=540 (МН⁺-НН₃).

7-Амино-3-{4-[3 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 30.

Пример 33. 3-{6-[3-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-индол-2-карбоксамид

Суспензию 400 мг (1,67 ммоль) 3-бром-1Н-индол-2-карбоксамида и 193 мг (0,17 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия-(0) в 9,25 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при комнатной температуре добавляют 805 мг (1,84 ммоль) 1-(2-метокси-5трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2-ил]мочевины, а также 10 мл диоксана, затем раствор 389 мг (6,69 ммоль) фторида калия в 1,75 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную среду обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент:дихлорметан/метанол (97:3 по объему)]. Твердое вещество бежевого цвета, получаемое после концентрирования фракций досуха при пониженном давлении, порошкуют при использовании метанола, затем после отфильтровывания через фильтр из пористого стекла получают 26 мг 3-{6-[3-(2-метокси-5трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ’Н-ЯМР (400 МГц, (СП₃)₂8О-б₆, δ в м.д.): 4,00 (с, 3Н), 7,03 (м уш., 1Н), 7,10 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,27 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н), 7,42 (м уш., 1Н), 7,49 (м, 3Н), 7,88 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 11,5 (м очень уш., 1Н), 11,75 (с уш., 1Н).

Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=470 (МН⁺) пик молекулярного иона.

3-Бром-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.

Смесь 5 г (18,65 ммоль) метил-3-бром-1Н-индол-2-карбоксилата и 70 мл 7н раствора аммиака в метаноле нагревают при температуре 100°С в течение 23 ч в автоклаве. Затем реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: этилацетат/гептан (50:50 по объему)]. Твердое вещество розового цвета, получаемое после концентрирования фракций досуха при пониженном давлении, солюбилизируют примерно в 100 мл этилацетата, добавляют туда шпатель древесного угля. После перемешивания в течение нескольких минут затем отфильтровывания фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают 3,11 г 3-бром-1Ниндол-2-карбоксамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=239 (МН⁺) пик молекулярного иона.

Метил-3-бром-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен как описывается в примере 1. 1-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2ил]мочевина может быть получена следующим образом.

Суспензию 539 мг (1,92 ммоль) трициклогексилфосфина и 295 мг (0,52 ммоль) бис(дибензилиденацетон)палладия в 25 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре и в атмосфере аргона в течение 10 мин. В реакционную среду добавляют 5 г (12,82 ммоль) 1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(2- 31 012613 метокси-5-фторметилфенил)мочевины, затем 125 мл диоксана, 4,40 г (17,3 ммоль) бис(пинаколят)диборана и 1,89 г (19,2 ммоль) ацетата калия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 5 ч 30 мин, затем при комнатной температуре добавляют 300 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего фильтруют через фильтр из пористого стекла и полученное твердое вещество промывают небольшим количеством воды. Получают 5,42 г 1-(2-метокси-5-трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2-ил]мочевины в виде твердого вещества бледно-зеленого цвета.

Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=437 (М⁺) пик молекулярного иона; ιη/ζ=220 (ΟιιΗι₇Ν₂Ο₂Β⁺); ιη/ζ= 191 (08Η8ΝΟΕ3⁺).

1-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)мочевина может быть получена следующим образом.

Раствор 11,05 г (57,80 ммоль) 2-метокси-5-трифторметиланилина в 100 мл безводного тетрагидрофурана добавляют при температуре 0°С в течение 3 мин к раствору 6 г (20,23 ммоль) трифосгена в 500 мл безводного тетрагидрофурана. При температуре 0°С добавляют 16,50 мл (116,80 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч 45 мин. После этого при комнатной температуре добавляют раствор 10 г (57,80 ммоль) 2-амино-5-бромпиридина в 100 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь фильтруют через фильтр из пористого стекла и полученное твердое вещество белого цвета промывают тетрагидрофураном и небольшим количеством этилацетата. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и получают твердое вещество бледно-желтого цвета. Его порошкуют при использовании этилацетата и воды, затем после отфильтровывания через фильтр из пористого стекла получают 12,04 г 1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(2-метокси-5трифторметилфенил)мочевины в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=389 (М⁺); ιη/ζ=191 (Ο8Η8ΝΟΡ3⁺); ιη/ζ=172 (Ε5Η₅Ν₂Βγ') пик молекулярного ио на.

Пример 34. 3-{6-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-индол-2-карбоксамид

-Р

Р

,0

N

Суспензию 186 мг (0,78 ммоль) 3-бром-1Н-индол-2-карбоксамида и 90 мг (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия-(0) в 9,25 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при комнатной температуре добавляют 398 мг (0,94 ммоль) 1-(2-фтор-5трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2-ил]мочевины, а также 10 мл диоксана, затем раствор 181 мг (3,12 ммоль) фторида калия в 1,75 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (98:2 по объему)]. После концентрирования досуха при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 28 мг 3-{6-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-индол-2карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ^!Н-ЯМР (400 МГц, (ΟΌ₃)₂8Ο-ά₆, δ в м.д.): 7,10 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,12 (м уш., 1Н), 7,28 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), от 7,40 до 7,58 (м, 6Н), 7,91 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н), 8,37 (д уш., 1=2,0 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н), 10,05 (с уш., 1Н), 11,3 (м очень уш., 1Н), 11,75 (с уш., 1Н).

Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=458 (МН⁺) пик молекулярного иона.

Примеры 35-54. Следующую методику применяют в случае каждой целенаправленной реакции, используя реагенты 1-20 и 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид.

- 32 012613

Таблица А. Используемые реагенты

№	Название изоцианата- предшественника	Формула	Молекул. масса (г/моль)	Кол-во (мг)
1	4-хлорфенилизоцианат	С7Н4С1ЫО	153,57	59,800
2	п-толилизоцианат	С8Н7ЫО	133,15	51,928
3	4-фторфенилизоцианат	С7Г14 ΞΊ40	137,11	53,472
4	4-диметилаыинофенилизоцианат	С9Н10И2О	162,19	63,254
5	трет-бутилфенилизоцианат	С11Н13ЫО	175,23	68,339
6	3-фтор-4-метилфенилизоцианат	С8Н6ГЫО	151,14	59,944
7	4- (трифторметилтио)фенилизоциана т	С8Н4ГЗНОЗ	219,19	85,484
8	4- (дифторметокси)фенилизоцианат	С8Н5Г2НО2	185,13	72,200
9	Σ- Ι дифторметокси) фенилизоцианат	С8Н5Е2ИО2	185,13	73,680
10	3-метоксифенилизоцианат	С8Н7ЫО2	149,15	59,360
11	4-метоксифенилизоцианат	С8Н7МО2	149,15	59,360
12	З-хлор-4-фторфенилизоцианат	С7нзс1то	171,56	68,280
13	2-тиенилизоцианат	Ο5Η3ΝΟ3	125,15	49,810
14	3-бромфенилизоцианат	С7Н4ВГИО	198,02	78,810
15	3-фторфенилизоцианат	С7Н4ЕЫО	137,11	54,570
16	3-хлорфенилизоцианат	С7Н4С1ИО	153,57	61,120
17	4-(трифторметил)фенилизоцианат	С8Н4ГЗМО	187,12	74,470
18	3-этилфенилизоцианат	С9Н9ЦО	147,18	58,580
19	4-изопропилфенилизоцианат	СЮН118О	161,2	64,160
20	5-метил-2-(трифторметил)-3фурилизоцианат)	Ο7Η4Γ3ΝΟ2	191,11	76,000

Приготовляют раствор 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в растворителе так, чтобы 100 мг соединения были распределены в 9 мл тетрагидрофурана на используемый реактор (реакции 1-13) или в 5 мл толуола (реакции 14-20).

В реактор, приспособленный для параллельного синтеза (Саггоике1 ВаЛсу или ВисЫ 8упсоге), помещают 100 мг 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде раствора при температуре 20°С, затем вводят соответствующий изоцианат (номера 1-20, таблица А). Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 39 ч. Всю совокупность концентрируют досуха при пониженном давлении, затем обрабатывают с помощью 5 мл дихлорметана.

В зависимости от их состояния растворимости в дихлорметане соединения обрабатывают различными способами:

1) соединения, получаемые из предшественников 2, 5, 14, растворимые в дихлорметане, после объединения и выпаривания фракций, содержащих искомое соединение, очищают хроматографией на силикагеле. Характеристики выделенных соединений приводятся ниже.

Таблица В1

Предшест венник	Условия очистки	Выделенное соединение
2	В1оРаде <2иас1 3; патрон с 31 12+М, 32-63 мкм, 60 Ангстрем; элюирование дихлорметан/этилацетат, 9:1	3- [4 - (3-п-толилуреидо)фенил]-1Ниндол-2-карбоксамид, 164 мг
5	ВлоСаде фиас! 3; патрон с ΞΪ 12+М, 32-63 мкм, 60 Ангстрем; элюирование дихлорметан/этилацетат, 9:1	3-(4-(3-(4-третбутилфенил)уреидо ]фенил)-1Н-ИНДОЛкарбоксамид,78,5 мг
14	1п£е1И-флэш,· дихлорметан/ацетон, 9:1; патрон К312, диоксид кремния, 50 мкм, 60 Ангстрем, 15 мл/мин.	3-{4- [3- (3-бромфенил)уреидо]фени л)-1Н-ИНДОЛ-2карбоксамид, 80 мт
	Т	% ацетона		Т	% ацетона
0	0	12	10
5	5	20	10
10	5

2) соединения, получаемые из предшественников 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15-20, нерастворимые в дихлорметане, порошкуют в дихлорметане, отфильтровывают, промывают, затем высушивают.

- 33 012613

Следующие соединения, полученные из предшественников 3, 7, 9-13, 15-20, были выделены и охарактеризованы. Характеристики выделенных соединений представлены ниже.

Таблица В2

Предшес твенник	Выделенное соединение, количество (мг)
3	3-{4 -[3-(4-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамид, 106,8 мг
Ί	3—{4-[3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]фенил)-1Н-индол-2-карбоксамид, 180,7 мг
9	3 - { 4-[3-(2-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамид, 86,8 мг
10	3 - ( 4-[3-(3-метоксифенил)уреидо]фенил)-1Н-индол-2карбоксамид, 102,1 мг
11	3-(4-(3-(4-метоксифенил)уреидо]фенил)-1Н-индол-2карбоксамид, 117,4 мг
12	3—{4—[3—(3-хлор-4-фторфенил)уреидо]фенил)-1Н-индол2-карбоксамид, 29 мг
13	3-[4-(З-тиофен-2-илуреидо)фенил]-1Н-индол-2карбоксамид, 17,7 мг
15	3-(4-(3-(3-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-индсл-2карбоксамид, 109 мг
16	3-(4-[3-(3-хлорфенил)уреидо]фенил)-1Н-индол-2карбоксамид, 120 мг
17	3-(4-(3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил]-1Н-индол- 2-карбоксамид, 147 м
18	3-(4-(3-(3-этилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамид, 133 мг
19	3-(4-(3-(4-изопропилфенил)уреидо]фенил)-1Н-индол-2карбоксамид, 140 мг
20	3-{4-[3-(5-метил-2-трифторметилфуран-3-ил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид, 120 мг

3) соединения, получаемые из предшественников 6, 8, обрабатывают ацетонитрилом, порошкуют, отфильтровывают, промывают и высушивают. Выделяют, идентифицируют и характеризуют нижеследующие соединения. Характеристики выделенных соединений представлены ниже.

Таблица В3

Предшественник	Выделенное соединение и количество
6	3-(4-(3-(З-фтор-4-метилфенил)уреидо]фенил} — 1Н— индол-2-карбоксамид, 147 мг
8	3-(4-(3-(4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил)- 1Н-индол-2-карбоксамид, 135 мг

4) соединения, получаемые из предшественников 1 и 4, очищают путем препаративной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии.

Таблица В4

Предшественник	Выделенное соединение и количество
1	3-(4-(3-(4-хлорфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2 карбоксамид, 73,8 мг
4	3-(4-(3-(4-диметиламинофенил)уреидо]фенил)-1Ниндол-2-карбоксамид, 83,6 мг

- 34 012613

Таблица С

Выделенные и идентифицированные продукты, а также их характеристики
При мер	Предшест венник	Название выделенного соединения	МН+	Время удержив ания (мин)	Метод анализа
35	5	3-{4-[3-(4-трет- бутилфенил)уреидо]фенил}1Н-ИНДОЛ-2-карбоксамид	427	9, 38	Метод В
36	7	3-(4-(3-(4трифторметилсульфанилфенил) уреидо]фенил}-1Н-индол-2 карбоксамид	471	9, 92	Метод В
37	8	3-(4-(3-(4дифторметоксифенил)уреидо]ф енил ] -1Н-ИНДОЛ-2карбоксамид	437	3, 99	Метод А
38	6	3-(4-[3-(3-фтор-4метилфенил)уреидо]фенил)1Н-индол-2-карбоксамид	403	7,17	Метод А
39	1	3-(4-(3-(4- хлорфенил)уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамид	405	4,08	Метод А
40	4	3-(4-[3-(4диметиламинофенил)уреидо]фе нил}-1Н-индол-2-карбоксамид	414	2, 73	Метод А
41	2	3-[4-(3-п- толилуреидо)фенил]-1Ниндол-2-карбоксамид	385	8,83	Метод В
42	3	3-(4-(3-(4- фторфенил)уреидо)фенил}-1Ниндол-2-карбоксамид	389	8, 59	Метод В
43	12	3-(4-(3-(З-хлор-4фторфенил)уреидо]фенил}-ΙΗиндол -2 -карбоксамид	423	4, 17	Метод А
44	13	3— [4-(З-тиофен-2- илуреидо)фенил]-1Н-индол-2карбоксамид	377	3, 64	Метод А
45	9	3-(4-(3-(2дифторметоксифенил)уреидо]ф енил}-1Н-ИНДОЛ-2карбоксамид	437	4,08	' Метод А
46	10	3-(4-(3-(3метоксифенил)уреидо]фенил) 1Н-ИНДОЛ-2-карбоксамид	401	3,85	Метод А
47	11	3-(4-(3-(4- метоксифенил)уреидо]фенил]1Н-индол-2-карбоксамид	401	3,7	Метод А
48	14	3-(4-(3-(3- бромфенил)уреидо]фенил)-1Ниндол-2-карбоксамид	450	4,19	Метод А
49	15	3-(4-(3-(3- фторфенил)уреидо]фенил)-ΙΗиндол- 2 -карбоксамид	389	3, 94	Метод А
50	16	3-(4-(3-(3- хлорфенил)уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамид	405	4,13	Метод А
51	17	3-(4-(3-(4трифторметилфенил)уреидо]фе нил)-1Н-индол-2-карбоксамид	439	4,28	Метод А
52	18	3-(4-(3-(3- этилфенил)уреидо]фенил)-1Ниндол-2-карбоксамид	399	4, 16	Метод А
53	19	3-(4-(3-(4- изопропилфенил)уреидо]фенил } -1Н-индол-2-карбоксамид	413	4,34	Метод А
54	20	3-(4-[3-(5-метил-2трифторметилфуран-3ил)уреидо]фенил}-1Н-индол- 2-карбоксамид)	443	4,24	Метод А

- 35 012613

Аналитические методы ЬС/М5

Метод Ά	Т, мин	% А
ЬС/М5 Мтсготазз, модель Р1а££огш II. Условия хроматографирования: элюент: А: вода+0,1% НСООН/В:	0	95
5	5
5, 5	5
Ацетонитрил Колонка: ТЬеггпо НурегзИ ΟοΙά, 50x3 мм, 3 мкм (номер по каталогу 25003-053030) Градиент: указан напротив	6,5	95
7	95
Метод В	Т, мин	% А
ЬС/М5 Мгсгошазз, модель Р1аД£огт II.	0	95

Условия хроматографирования:	10	5
градиент: А: вода+0,1% НСООН/МеОИ В	11	95
Колонка: ИаРегз, ХЬгкскде, 3x100 мм, 3,5 мкм (номер по каталогу 186003027) Градиент: указан напротив	13	95

Препаративные методы ЬС/М5

Продукты очищали путем ЬС/М8, используя систему \Уа1егк БгаскюикЬуих, состоящую из градиентного насоса ^акегк, модель 600, регенерационного насоса ^акегк, модель 515, насоса для разбавления ^акегк Кеадеик Маиадег, автоинжектора ^акегк, модель 2700, двух вентилей КЪеобуие, модель ЬаЬРго, диодного детектора ^акегк, модель 996, масс-спектрометра ^акегк, модель 2МИ, и сборника фракций Οίίκοη, модель 204. Система контролировалась программным обеспечением ^акегк БгаскюиЬуих. Разделение осуществляли альтернативно при использовании двух колонок ^акегк 8уттекгу (С_к8, 5 мкм, 19x50 мм, номер по каталогу 186000210), причем одна колонка находится в процессе выполнения регенерации с помощью смеси вода/ацетонитрил в соотношении 95:5 (об./об.), содержащей 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, в то время как другая колонка находится в процессе выполнения разделения. Элюирование колонок осуществляли, используя линейный градиент 5-95% ацетонитрила, содержащего 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, в воде, содержащей 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, с расходом 10 мл/мин. На выходе из разделительной колонки одну тысячную часть элюента отделяли с помощью ЬС Расктд Лссигаке, разбавляли метиловым спиртом с расходом 0,5 мл/мин и направляли к детекторам из расчета 75% к диодному детектору, а остальные 25% к масс-спектрометру. Остальную часть элюента (999/1000) направляли к сборнику фракций, куда поток выводили, пока массу ожидаемого продукта не детектировали с помощью программного обеспечения БгаскюиЬуих. Молекулярные формулы ожидаемых продуктов получали при использовании программного обеспечения БгаскюиЬуих, согласно которому сбор продукта начинается, когда сигнал детектируемой массы соответствует иону [М+Н]⁺ и/или |М+№1|'. В некоторых случаях в зависимости от результатов аналитического метода ЬС/М8, когда был определен интенсивный ион, соответствующий [М+2Н]⁺⁺, также при использовании программного обеспечения БгаскюиЬуих определяли значение, соответствующее половине рассчитанной молекулярной массы (М^/2). В этих условиях сбор также начинали, когда были определены сигнал массы иона [М+2Н]⁺⁺ и/или сигнал массы иона [М+Ка+Н]'⁴'. Продукты собирали в тарированные стеклянные пробирки. После сбора растворители выпаривали в центрифужном выпарном аппарате и количества продуктов определяли путем взвешивания пробирок после выпаривания растворителей.

Пример 55. 5-Фтор-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

- 36 012613

Пример 56. 6-Фтор-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

Пример 57. 3 -{4- [3 -(2-Фтор-5-трифторметилфенил)метилкарбониламино] фенил}-1Н-индол-2карбоксамид

Пример 60. 4-Метокси-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

Пример 61. 5-Метокси-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамид

- 37 012613

Пример 62.

5-Нитро-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

Пример 63. 5-Трифторметокси-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамид

Пример 64. 7-(2-Морфолин-1-илэтокси)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамид

Пример 65. 7-(2-Пирролидин-1-илэтокси)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}1Н-индол-2-карбоксамид

Пример 66. 7-(3-Пиридин-3-илкарбониламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

- 38 012613

Пример б7. 7-(3-Метоксиэтиламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

Пример б8. 7-Гидрокси-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбок самид

Пример б9.

-Метокси-3-{4-[3 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

Пример 70. б-(2-Морфолин-1-илэтокси)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамид

Пример 71. 3-{4-[3-(2-Фтор-4-гидрокси-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид

- 39 012613

Масс-спектр: ιη/ζ=473 (МН⁺). Время удерживания (мин)=4,2.

Пример 73. 7-(2-Морфолин-1-илэтокси)3-{4-[3-(4-фтор-5-трифторметилфенил)-уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамид

Масс-спектр: ιη/ζ=457 (МН⁺). Время удерживания (мин)=4,0.

Пример 74. 7-(2-Морфолин-1-илэтокси)-3-{4-[3-(4-метил-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамид

Масс-спектр: ιη/ζ=453 (МН⁺). Время удерживания (мин)=4,12.

Пример 75. 3-{4-[3-(4-(Пирролидин-1-илметокси)-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол2-карбоксамид

- 40 012613

Пример 76. 3 -{4- [3 -(4-(4-Метилпиперазин-1 -илметил)-3 -трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Ниндол-2-карбоксамид

Пример 77. 3-{4-[3-(2-Фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Масс-спектр: т/х=390 (МН⁺). Время удерживания (мин)=2,8.

Пример 78. 3-{4-[3-(2-Метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Масс-спектр: т/х=402 (МН⁺). Время удерживания (мин)=2,9.

Пример 79. 3-{4-[3-(2-Трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

- 41 012613

Масс-спектр: т/х=440 (МН⁺). Время удерживания (мин)=3,1.

Пример 80. 3-[4-(3-0-Толилуреидо)фенил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Масс-спектр: т/х=386 (МН⁺). Время удерживания (мин)=2,9.

Пример 81. 3-{4-[3-(3-Фторфенил)уреидо] фенил}-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Масс-спектр: т/х=390 (МН⁺). Время удерживания (мин)=3.

Пример 82. 3-{4-[3-(3-Метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

- 42 012613

Масс-спектр: т/х=402 (ΜΗ⁺). Время удерживания (мин)=2,8.

Пример 83. 3-{4-[3-(3-Трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Масс-спектр: т/х=440 (ΜΗ⁺). Время удерживания (мин)=3,3.

Пример 84. 3-[4-(3 -м-Толилуреидо)фенил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Масс-спектр: т/х=386 (ΜΗ⁺). Время удерживания (мин)=3.

Пример 85. 3-{4-[3-(4-Фторфенил)уреидо] фенил}-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

- 43 012613

Масс-спектр: ιιι/ζ=390 (ΜΗ⁺). Время удерживания (мин)=2,9.

Пример 86. 3-{4-[3-(4-Метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Масс-спектр: ιιι/ζ=402 (ΜΗ⁺). Время удерживания (мин)=2,7.

Пример 87. 3-{4-[3-(4-Трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Масс-спектр: ιιι/ζ=440 (МН⁺). Время удерживания (мин)=3,4.

Пример 88. 3-[4-(3 -п-Толилуреидо)фенил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

- 44 012613

Масс-спектр: т//=386 (МН⁺). Время удерживания (мин)=3.

Пример 89. 3-{4-[3-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамид

Г

Масс-спектр: т//=474 (МН⁺). Время удерживания (мин)=3,6.

Пример 90. 3-{4-[3-(2-Хлор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамид

Масс-спектр: т//=474 (МН⁺). Время удерживания (мин)=3,4.

Пример 91. 3-{4-[3-(2-Фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамид

- 45 012613

Масс-спектр: т/х=458 (МН⁺). Время удерживания (мин)=3,4.

Пример 92. 3-{4-[3-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамид

Масс-спектр: т/х=458 (МН⁺). Время удерживания (мин)=3,4.

Пример 93. 3-{4-[3-(3-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамид

- 46 012613

Масс-спектр: ιη/ζ=458 (ΜΗ⁺). Время удерживания (мин)=3,5.

Пример 94. 3-{4-[3-(4-Метил-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамид

•X

Масс-спектр: ιη/ζ=454 (ΜΗ⁺). Время удерживания (мин)=3,5.

Пример 95. 3-{4-[3-(4-Трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамид

- 47 012613

Р

Масс-спектр: ιη/ζ=456 (МН⁺). Время удерживания (мин)=3,5.

Пример 96. 3-{4-[3-(4-Дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Масс-спектр: ιη/ζ=438 (МН⁺). Время удерживания (мин)=3,2.

Пример 97. 3-{4-[3-(3,4-Диметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Масс-спектр: ιη/ζ=400 (МН⁺). Время удерживания (мин)=3,2.

Пример 98. 3-{4-[3-(3,4-Диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

- 48 012613 о

Масс-спектр: т/х=432 (МН⁺). Время удерживания (мин)=2,6.

Пример 99. 3-{4-[3-(3,5-Диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Масс-спектр: т/х=432 (МН⁺). Время удерживания (мин)=2,9.

Пример 100. 3-{4-[3-(2,5-Диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Масс-спектр: т/х=400 (МН⁺). Время удерживания (мин)=3,1.

Пример 101. 3-{4-[3-(2-Метокси-5-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

- 49 012613

Масс-спектр: т/х=416 (ΜΗ⁺). Время удерживания (мин)=3,1.

Пример 102. 3-{4-[3-(2,5-Диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбок самид

Масс-спектр: т/х=432 (ΜΗ⁺). Время удерживания (мин)=3.

Пример 103. 3-{4-[3-(3-Хлор-4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамид

Масс-спектр: т/х=471 (ΜΗ⁺).

Пример 104. 3-{4-[3-(3,5-Диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Масс-спектр: т/х=400 (ΜΗ⁺).

- 50 012613

Определение активности соединений - эксперментальные протоколы

1. КОК.

Ингибирующее действие соединений определяли в тесте фосфорилирования субстрата с помощью фермента КОК ίη уйго методом сцинтилляции (96-луночный планшет, ΝΞΝ).

Цитоплазматический домен человеческого фермента КОК клонировали в виде гибрида С8Т в вектор экспрессии бакуловируса рЕайВас. Белок экспрессировали в клетках 8Е21 и очищали до гомогенности примерно 60%.

Киназную активность КОК определяли в буфере 20 мМ МОР8, 10 мМ МдС1₂, 10 мМ МиС1₂, 1 мМ дитиотреитола, 2,5 мМ ЕСТА, 10 мМ глицерофосфата, рН=7,2, в присутствии 10 мМ МдС1₂, 100 мкМ №₃УО₄, 1 мМ NаЕ. 10 мкл соединения добавляли к 70 мкл киназного буфера, содержащего 100 нг фермента КОК, при температуре 4° С. Реакцию инициировали путем добавления 20 мкл раствора, содержащего 2 мкг субстрата (фрагмент 8Н2-8Н3 РЬСу, экспрессированного в виде гибридного белка С8Т), 2 мкКи γ ³³Р[АТФ] и 2 мкМ нерадиоактивного АТФ. После инкубации в течение 1 ч при температуре 37°С, реакцию прекращали путем добавления 1 объема (100 мкл) 200 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ). Буфер для инкубации удаляли и лунки промывали три раза с помощью 300 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8). Радиоактивность измеряли в каждой лунке, используя счетчик радиоактивности Тор Соии! NXТ (Раскагб).

Фон определяли путем измерения радиоактивности в четырех разных лунках, содержащих только радиоактивный АТФ и субстрат. Контроль полной активности оценивали в четырех разных лунках, содержащих все реагенты (γ ³³Р[АТФ], КОК и субстрат РЬС',' ), но в отсутствие соединения.

Ингибирование активности КОК с помощью соединения согласно настоящему изобретению выражали в процентах ингибирования по отношению к контрольной активности, определяемой в отсутствие соединения.

Соединение 8И5614 (Са1Ыосйет) (1 мкМ) включали в каждый планшет в качестве контроля ингибирования.

2. Т1е2.

Кодирующую последовательность Т1е2 человека, соответствующую аминокислотам внутриклеточного домена 776-1124, получали путем полимеразной цепной реакции (РСК), используя кДНК, выделенную из человеческой плаценты, в качестве модели. Эту последовательность встраивали в вектор экспрессии бакуловируса рЕайВасСТ в виде гибридного белка С8Т.

Ингибирующее действие молекул определяли в тесте фосфорилирования РЬС с помощью Т1е2 в присутствии С8Т-Т1е2, очищенного до гомогенности примерно 80%. Субстрат состоял из фрагментов 8Н2-8Н3 РЬС, экспрессированного в виде гибридного белка С8Т.

Киназную активность Т1е2 определяли в буфере 20 мМ МОР8, рН=7,2, содержащем 10 мМ МдС1₂, 10 мМ МиС1₂, 1 мМ дитиотреитола, 10 мМ глицерофосфата. В 96-луночный планшет Е1а§йР1а!е, выдерживаемый на льду, вносили реакционную смесь, состоящую из 70 мкл киназного буфера, содержащего 100 нг фермента С8Т-Т1е2, на лунку. Затем добавляли 10 мкл тестируемой молекулы, разведенной в ДМСО до концентрации максимально 10%. Для данной концентрации, каждое измерение осуществляли в четырех повторениях. Реакцию инициировали путем добавления 20 мкл раствора, содержащего 2 мкг С8Т-РЬС, 2 мкМ нерадиоактивного АТФ и 1 мкКи ³³Р[АТФ]. После инкубации в течение 1 ч при температуре 37°С, реакцию прекращали путем добавления 1 объема (100 мкл) 200 мМ ЭДТУ. После удаления буфера для инкубации лунки промывали три раза с помощью 300 мкл РВ8. Радиоактивность определяли при использовании счетчика М1сгоВе!а 1450, \Уа11ас.

Ингибирование активности Т1е2 рассчитывали и выражали в процентах ингибирования по отношению к контрольной активности, определяемой в отсутствие соединения.

Продукты согласно настоящему изобретению имеют ингибирующую на 50% концентрацию (1С50) в отношении КОК или Т1е2 или обоих обычно ниже 1 мкМ и предпочтительно ниже 500 нМ, еще более предпочтительно ниже 100 нМ. Среди этих продуктов некоторые имеют 1С50 в отношении ЕАК обычно ниже 1 мкМ, предпочтительно ниже 500 нМ и еще более предпочтительно ниже 100 нМ. Например, продукт примера 10 имеет величину 1С50, составляющую 303 нМ в отношении ЕАК.

Claims (23)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Продукт, отвечающий следующей формуле (I) где

   a) Аг обозначает фенил;

   b) А обозначает фенил, пиразол или изоксазол, в случае необходимости замещенный;

   c) К1 означает Н;

   Е) X означает N или Ν-оксид или СН;

   е) Ь обозначает ΝΉ^Ο-ΝΕ или ΝΉ-8Ο₂;

   - 55 012613

   ί) Κ5, Κ6, Κ7 и Κ12, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, ΝΟ₂, Ο(Κ2), Ν(Κ2)(Κ3), NΗС(О)Κ2N(Κ3)(Κ4); где каждый К2, К3, К4 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-С₄)алкила, в случае необходимости замещенного галогеном, ОН или (С₃-С₅)гетероциклоалкила;

   д) 0 обозначает Н.
2. 2. Продукт по п.1, отличающийся тем, что а) К1 означает Н.
3. 3. Продукт по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что К5, К6, К7 и К8, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, ИЩСН^^Н, Ο(^₂)₂Ο^₃, NΗСΟСΗ₂N(СН₃)₂, Ο(СΗ₂)₂NΗ(СΗ₂)₂ΟСΗ₃, Ο(СΗ₂)₂NΗ(СΗ₂)₂ΟΗ, пиридин-3-илкарбониламиногруппы, 2-(Ν,Νдиэтиламино)этоксигруппы, 3 -(Ы,№диэтиламино)пропоксигруппы, 2-(пирролидин-1-ил)этоксигруппы,

   3-(пирролидин-1-ил)пропоксигруппы, 2-(пиперидин-1 -ил)этоксигруппы, 3 -(пиперидин-1 - ил)пропоксигруппы, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этоксигруппы, 3 -(4-метилпиперазин-1ил)пропоксигруппы, 2-(морфолин-4-ил)этоксигруппы, 3-(морфолин-4-ил)пропоксигруппы.
4. 4. Продукт по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что К5 и К7 независимо выбирают из Н и Р.
5. 5. Продукт по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что К6 означает Н.
6. 6. Продукт по п.1, отличающийся тем, что А замещен первым заместителем, выбираемым из груп- пы, состоящей из (С1-С₄)алкила, галоген(С1-С₄)алкила, С₆арила, О-(С1-С₄)алкила, Ο-(С₃-С₆)циклоалкила, О-С₆арила, О-(С₃-С₅)гетероарила, 8-(С1-С₄)алкила, 8-(С₃-С₆)циклоалкила, 8-С₆арила, 8-(С₃С5)гетероарила, причем каждый возможно замещен заместителем, выбираемым из (С1-С3)алкила, галогена, О-(С1-С3)алкила.
7. 7. Продукт по п.6, отличающийся тем, что А замещен вторым заместителем, выбираемым из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, №Ν(Κ8)(Κ9), Ν(Κ8^Ο(Κ9), (С1-С₃)алкил-ОН, (С1-С₃)алкил-Ы(К8)(К9), (С1-С₃)алкил-(К10), Ν(Κ8)(Κ9), Ο-(С1-С₄)алкил-N(Κ8)(Κ9); где К8 и К9 независимо выбирают из Н, (С₁С₃)алкила, (С1-С₃)алкил-ОН, (С1-С₃)алкил-ИН₂, (С1-С₃)алкил-СООМ, (С1-С₃)алкил-8Ο₃М; причем, когда К8 и К9 одновременно отличаются от Н, они могут быть связаны с образованием цикла, включающего 03 гетероатома, выбираемых из О, Ν и 8; где М означает Н или катион щелочного металла, выбираемого из Ь1, Να и К; и где К10 означает Н или возможно замещенный неароматический гетероцикл, включающий 2-7 атомов углерода и 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8.
8. 8. Продукт по любому из пп.6 или 7, отличающийся тем, что А означает фенил, пиразолил или изоксазолил, замещенный галогеном, в частности Р, (С1-С₄)алкилом, галоген-(С1-С₃)алкилом, в частности СР₃, О-(С1-С₄)алкилом, О-циклоалкилом, 8-(С1-С₄)алкилом, 8-циклоалкилом, галоген-О-(С1-С₄)алкилом и галоген-8-(С1-С4)алкилом.
9. 9. Продукт по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что А означает фенил, замещенный 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, О-алкила, О-циклоалкила, 8-алкила, 8-циклоалкила, причем каждый возможно замещен заместителем, выбираемым из (С1-С₃)алкила, галогена, О-(С1-С₃)алкила.
10. 10. Продукт по п.1, отличающийся тем, что его выбирают из

    3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло-[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-[4-(3 -фенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-[4-(3 -м-толилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-[4-(3-трифторметилфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамида; 3-[4-(3,5-диметилфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамида; 3-[4-(2-фторфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида; 3-[4-(2-фтор-5-трифторметилбензолсульфониламино)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамида; 3-[4-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(5-трет-бутил-2-п-2-толил-2Н-пиразол-3-ил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(2-фтор-5-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(5-диметиламино-2-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(3-диметиламинофенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3 -(2-пирролидин-1 -илметил-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(2-метоксиметил-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-4-окси-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2карбоксамида;

    - 56 012613

    3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-б-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2карбоксамида;

    3-{б-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-б-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-б-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-б-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-б-(2-гидроксиэтокси)-1Н-индол-2карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамида;

    7-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-7-(2-гидроксиэтиламино)-1Н-индол-2карбоксамида;

    7-(2-диметиламиноацетиламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол2-карбоксамида;

    3-{б-[3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{б-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(4-трет-бутилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(3-фтор-4-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(4-диметиламинофенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-[4-(3 -п-толилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(4-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(3-хлор-4-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-[4-(3 -тиофен-2-илуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(3-метоксифенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(4-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(3-бромфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(3-фторфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(3-хлорфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(3-этилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(4-изопропилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(5-метил-2-трифторметилфуран-3-ил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    5- фтор-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    6- фтор-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)метилкарбониламино]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-3-фторфенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3- {4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-3-метилфенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    4- метокси-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    5- метокси-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    5-нитро-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    5- трифторметокси-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамида;

    7- (2-морфолин-1-илэтокси)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамида;

    7-(2-пирролидин-1-илэтокси)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамида;

    7-(3 -пиридин-3 -илкарбониламино)-3-{4-[3 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Ниндол-2-карбоксамида;

    7-(3 -метоксиэтиламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2карбоксамида;

    7-гидрокси-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    7-метокси-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    6- (морфолин-1 -илэтокси)-3-{4-[3 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-фтор-4-гидрокси-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(4-хлор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида;

    7- (2-морфолин-1-илэтокси)-3-{4-[3-(4-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамида;

    7-(2-морфолин-1-илэтокси)-3-{4-[3-(4-метил-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2

    - 57 012613 карбоксамида;

    3-{4-[3 -(4-(пирролидин-1-илметокси)-3-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2карбоксамида;

    3-{4-[3 -(4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2карбоксамида;

    3-{4-[3-(2-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(2-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(2-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(3-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(3-метоксифенил)уреидо] фенил}-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;

    3-[4-(3 -м-толилуреидо)фенил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(4-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;

    3-{4-[3 -(4-метоксифенил)уреидо] фенил}-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;

    3-[4-(3 -п-толилуреидо)фенил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;

    3-{4-[3 -(4-хлор-3 -трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(2-хлор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(2-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(4-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(3-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(4-метил-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(3,4-диметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;

    3-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)уреидо] фенил}-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(3,5-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(2,5-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(2-метокси-5-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(2,5-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(3-хлор-4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида; 3-{4-[3-(3,5-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида.
11. 11. Продукт по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой 3-{4-[3-(2-фтор-5трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид.
12. 12. Способ получения продуктов общей формулы (I), таких как указанные в п.1, отличающийся тем, что продукт следующей общей формулы (VI) галогенирование в положение 3, затем реакция связывания по 8ιιζι.ι1<ί в положении 3 с получением продукта следующей общей формулы (IV):

    восстановление нитрофенильной группы до аминофенильной группы в положении 3 и амидирование сложного эфира в положении 2 или амидирование сложного эфира в положении 2 и восстановление нитрофенильной группы до аминофенильной группы в положении 3, с получением продукта следующей общей формулы (II):

    - 58 012613 затем ацилирование аминофенильной группы в положении 3.
13. 13. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно включает продукт формулы (I) по любому из пп.1-11, или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат, или сольват продукта формулы (I).
14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая продукт по любому из пп.1-11 в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
15. 15. Применение продукта по любому из пп.1-11 в качестве ингибитора реакции, катализируемой киназой.
16. 16. Применение по п.15 продукта по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что киназу выбирают из КОК, Т1е2, Аигога1, Аигога2, РАК, РОСРК, РЬТ1, РОРК, УЕСР-К1 и УЕСР-К3.
17. 17. Применение по п.16 продукта по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что киназу выбирают из КОК и Т1е2.
18. 18. Применение по п.16 продукта по любому из пп.1-11 в качестве ингибитора нескольких реакций, катализируемых киназами, выбираемыми среди КОК, Т1е2, Аигога1, Аигога2, РАК, РОСРК, РЬТ1, РОРК, УЕСР-К1 и УЕСР-К3.
19. 19. Применение по п.18 продукта по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что киназами являются КОК и Т1е2 или КОК, Т1е2 и РАК.
20. 20. Применение продукта по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения патологического состояния.
21. 21. Применение по п.20, отличающееся тем, что патологическим состоянием является рак.
22. 22. Применение по п.20, отличающееся тем, что патологическим состоянием является заболевание, связанное с дерегуляцией ангиогенеза, такое как псориаз, хроническое воспаление, связанная с возрастом макулярная дегенерация, ревматоидный артрит, диабетическая ретинопатия, саркома Капоши, инфантильная гемангиома.
23. 23. Продукты общих формул (VI), (IV) и (II), такие как указанные в п.12, со значениями К1, К5, К6, К7 и X, указанными в п.1, в качестве промежуточных продуктов.