MX2007006764A - Indoles sustituidos, composiciones que los contienen, procedimiento de fabricacion y utilizacion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a la preparacion de nuevos indoles sustituidos, a composiciones que los contienen, a un procedimiento de preparacion, y a su utilizacion como medicamento, en particular, como agentes anticancerigenos.

Description

ÍNDOLES SUSTITUIDOS, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN, PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN Y UTILIZACIÓN La presente invención se refiere principalmente a nuevos compuestos químicos, particularmente a nuevos Índoles sustituidos, a las composiciones que los contienen, y a su utilización como medicamentos. Más particularmente, la invención se refiere a nuevos Índoles y 4-aza-indoles específicos que presentan una actividad anticancerosa, por medio de la modulación de la actividad de ciertas quinasas. Hasta ahora, la mayor parte de los compuestos comerciales utilizados en quimioterapia presentan problemas importantes de efectos secundarios y de tolerancia para los pacientes. Estos efectos se podrían limitar si los medicamentos utilizados actuaran selectivamente sobre las células cancerosas, con la exclusión de las células sanas. Una de las soluciones para limitar los efectos indeseables de una quimioterapia podría consistir por tanto en la utilización de medicamentos que actúan sobre las rutas metabólicas o los elementos constitutivos de estas rutas, expresados mayoritariamente en las células cancerosas, y que no estarían expresados o estarían poco expresados en las células sanas. Las proteína-quinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilos de restos específicos de proteínas tales como los restos de tirosina, serina o treonina.

Tales fosforilaciones pueden modificar en gran medida la función de las proteínas; así, las proteína-quinasas desempeñan un papel importante en la regulación de una gran variedad de procesos celulares, incluyendo principalmente el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular, la migración celular o la supervivencia celular. Entre las diferentes funciones celulares en las que está implicada la actividad de una proteína-quinasa, algunas representan dianas atractivas para tratar las enfermedades cancerosas así como otras enfermedades. Así, uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar composiciones que tienen una actividad anticancerosa, actuando en particular frente a ciertas quinasas. Entre las quinasas para las que se busca una modulación de la actividad, son preferidas KDR y Tie2. Los productos que son objeto de la presente invención responden a la siguiente fórmula (I): Fórmula (I) en la que: a) A y Ar se seleccionan independientemente del grupo constituido por: arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido; b) R1 es H o alquilo, eventualmente sustituido; c) X es N o N-óxido o CR12; d) L se selecciona del grupo constituido por: enlace, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, SO-NH, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2- NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH; e) R5, R6, R7, y R12 se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por: H, halógeno, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(0)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R2)C(O)R3N(R4)2, NHC(O)R2N(R3)(R4), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)C(S)R3N(R4)2, NHC(S)R2N(R3)(R4), N(R2)S(O2)(R3), OS(O)2(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3) , C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3); en el cual cada R2, R3, R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquileno, alquinilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, alquilo sustituido, alquileno sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido; en el cual, cuando R2 y R3 están simultáneamente presentes sobre uno de los R5, R6, R7, y R12, pueden estar unidos entre ellos para formar un ciclo que comprende de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; f) Q se selecciona entre H, CH3 y ciclopropilo. Los productos preferidos de la fórmula (I) responden a siguiente definición: Fórmula (I) en la que a) A y Ar son como se han definido anteriormente; b) R1 es como se ha definido anteriormente; c) X es N o CR12; d) L es como se ha definido anteriormente; e) R5, R6, R7, y R12 se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por: H, halógeno, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N = C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), OS(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3); en el cual cada R2, R3, R4 son como se han definido anteriormente; f) Q es como se ha definido anteriormente. Los productos de la fórmula (I) más preferidos responden a la siguiente definición: Fórmula (I) en la que: a) A y Ar se seleccionan independientemente del grupo constituido por: arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido; b) R1 es H; c) X es CH o N ; d) L se selecciona entre NH-SO2 y NH-CO-NH; e) R5, R6, R7, y R12 se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por: H, halógeno, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N = C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), OS(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3); en el cual cada R2, R3, R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquileno, alquinilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, alquilo sustituido, alquileno sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido; en el cual, cuando R2 y R3 están simultáneamente presentes sobre uno de los R5, R6, R7, y R12, pueden estar unidos entre ellos para formar un ciclo que puede contener eventualmente uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, N y S; f) Q es H. Los productos según la invención tienen un sustituyente Q que es preferiblemente H. En los productos de la fórmula (I), Ar-L-A es ventajosamente: en el cual cada X1 , X2, X3 y X4 se selecciona independieníemente entre N y C-R1 1 , en el cual R1 1 se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C( = N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3). Los sustituyentes R1 1 preferidos se seleccionan del grupo constituido por H, F, Cl, metilo, NH2, OCF3, y CONH2. Los sustituyentes R5, R6, R7 y R8 preferidos se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, halógeno, metilo, OCH3, OCF3, OH, NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2OCH3, O(CH2)COOH, O(CH2)2COOH, O(CH2)2NH(CH2)2OCH3, O(CH2)2NH(CH2)2OH, piridin-3-il-carbonilamino-, 2-(N,N-dietilamino)-etoxi, 3-(N, N-dietilamino)-propoxi, 2-(pirrolidin-1 -il)-etoxi, 3-(pirrolidin-1 -il)-propoxi, 2-(piperidin-1 -il)-etoxi, 3-(piperidin-1 -il)-propoxi 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoxi, 3-(4-metil-piperazin-1 il)-propoxi, 2-(morfolin-4-il)-etoxi, 3-(morfolin-4-il)-propoxi. R5 y R7 se seleccionan ventajosamente entre H y F. R6 es preferiblemente H. Los sustituyentes L-A preferidos se seleccionan entre NH-CO- NH-A, NH-SO2-A, y NH-CO-CH2-A. Se obtiene una combinación particularmente eficaz cuando L-A es NHCONH-A. Los productos conforme a la invención tienen preferiblemente un sustituyente A que se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo; eventualmente sustituido. De manera más preferida, A se selecciona entre fenilo, pirazolilo e isoxazolilo; eventualmente sustituido. El sustituyente A está muy ventajosamente sustituido con un primer sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo, alquilo halogenado, alquileno, alquinilo, arilo, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, estando cada uno de ellos eventualmente sustituido con un sustituyente elegido entre alquilo (C1 -C3), halógeno, O-alquilo (C1 -C3). El sustituyente A está preferiblemente sustituido con un segundo sustituyente seleccionado del grupo constituido por F, Cl , Br, I , OH, , SO3M, COOM , CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8) CO(R9), alquilo (C1 -C3)-OH, alquilo (C1 -C3)-N(R8)(R9), alquilo (C1 -C3)-(R10), alquilo (C1 -C3)-COOH, N(R8)(R9), O-alquilo (C2-C4)-NR8R9; en el cual R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C1 -C3), alquilo (C1 -C3)-OH, alquilo (C1-C3)-NH2, alquilo (C1 -C3)-COOM , alquilo (C1 -C3)-SO3M ; en el cual cuando R8 y R9 son simultáneamente diferentes de H, pueden estar unidos entre ellos para formar un ciclo que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O; en el cual M es H o un catión de metal alcalino elegido entre Li, Na y K; y en el cual R10 es H o un heterociclo no aromático eventualmente sustituido, que comprende 2 a 7 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Los sustituyentes A particularmente preferidos se seleccionan entre fenilo, pirazolilo e isoxazolilo; estando dichos sustituyentes A preferiblemente sustituidos con halógeno (en particular F), alquilo (C1 -C4), alquilo (C1-C3) halogenado (en particular CF3), O-alquilo (C1 -C4), O-cicloalquilo, S-alquilo (C1 -C4), S-cicloalquilo, O-alquilo (C1 -C4) halogenado, y S-alquilo (C1 -C4) halogenado. Un sustituyente A preferido es un fenilo sustituido con 0, 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquilo halogenado, alquileno, alquinilo, arilo, O-alquilo, O- cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo; estando cada uno eventualmente sustituido con un sustituyente elegido entre alquilo (C1 -C3), halógeno, O-alquilo (C1 -C3); y F, Cl, Br, I, OH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8) CO(R9), alquilo (C1 -C3)-OH, alquilo (C1 -C3)-N(R8)(R9) , alquilo (C1 -C3)-(R10), alquilo (C1 -C3)-COOH, N(R8)(R9), O-alquilo (C2-C4)-N(R8)(R9); en el cual R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C1 -C3), alquilo (C1 -C3)-OH, alquilo (C1 -C3)-NH2, alquilo (C1 -C3)-COOM , alquilo (C1 -C3)-SO3M; en el cual cuando R8 y R9 son simultáneamente diferentes de H, pueden estar unidos entre ellos para formar un ciclo que comprende de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; en el cual M es H o un catión de metal alcalino elegido entre Li, Na y K; y en el cual R10 es H o un heterociclo no aromático eventualmente sustituido, que comprende 2 a 7 átomos de carbono, y 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Los productos de los ejemplos 1 a 104 son ventajosamente objetos de la presente invención. Un producto conforme a la invención se podrá presentar bajo la forma: 1 ) no qui ral, o 2) racémica, o 3) enriquecida en un estereoisómero, o 4) enriquecida en un enantiómero; y podrá estar eventualmente salificado.

Un producto conforme a la invención podrá ser utilizado para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico, en particular un cáncer, o una enfermedad ligada a una desregulación de la angiogénesis tal como la psoriasis, la inflamación crónica, la degeneración macular ligada a la edad, la artritis reumatoide, la retinopatía diabética, el sarcoma de Kaposi , el hemangioma infantil. La presente invención se refiere también a las composiciones terapéuticas que comprenden un producto según la invención, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable según el modo de administración elegido. La composición farmacéutica se puede presentar bajo la forma sólida, líquida o de liposomas. Entre las composiciones sólidas se pueden citar los polvos, las cápsulas, los comprimidos. Entre las formas orales se pueden incluir también las formas sólidas protegidas frente al medio ácido del estómago. Los soportes utilizados para las formas sólidas están constituidos principalmente de soportes minerales como los fosfatos, los carbonatos o soportes orgánicos como la lactosa, las celulosas, el almidón o los polímeros. Las formas líquidas están constituidas por soluciones, suspensiones o dispersiones. Contienen como soporte dispersivo o bien el agua, o bien un disolvente orgánico (etanol, NM P u otros) o mezclas de agentes tensioactivos y disolventes o de agentes complejantes y disolventes. Las formas liquidas serán, preferiblemente, inyectables y por ello tendrán una formulación aceptable para tal utilización.

Las vías de administración por inyección aceptables incluyen las vías intravenosa, intra-peritoneal , intramuscular, y subcutánea, siendo habitualmente preferida la vía intravenosa. La dosis administrada de los compuestos de Da invención será adaptada por el médico en función de la vía de administración al paciente y del estado de este último. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o en mezcla con otros anticancerosos. Entre las asociaciones posibles se pueden citar: • los agentes alquilantes y principalmente la ciclofosfamida, melfalán, ifosfamida, clorambucilo, busulfano, tiotepa, prednimustina, carmustina, lomustina, semustina, esteptozotocina, decarbazina, temozolomida, procarbazina y hexametilmelamina • los derivados del platino como principalmente el cisplatino, carboplatino u oxaliplatino • los agentes antibióticos como principalmente la bleomicina, la mitomicina, la dactinomicina • los agentes antimicrotúbulos como principalmente la vinblastina, la vincristina, la vindesina, la vinorelbina, los taxoides (paclitaxel y docetaxel) • las antraciclinas como principalmente la doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, losoxantrona • los inhibidores de las topoisomerasas de los grupos I y I I tales como el etopósido, tenipósido, amsacrina, irinotecan, topotecan y tomudex • las fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo, UFT, floxuridina • los análogos de citidina tales como la 5-azacitidina, la citarabina, la gemcitabina, la 6-mercaptomurina, la 6-tioguanina • los análogos de adenosina tales como la pentostatina, la citarabina o el fosfato de fludarabina • el metotrexato y el ácido folínico • las enzimas y compuestos diversos tales como la L-asparaginasa, hidroxiurea, ácido trans-retinoico, la suramina, la dexrazoxana, amifostina, herceptina así como las hormonas estrógenas, andrógenas • los agentes antivasculares tales como los derivados de la combretastatina o de la colchicina y sus profármacos. Es igualmente posible asociar a los compuestos de la presente invención con un tratamiento por radiaciones. Estos tratamientos pueden ser administrados simultáneamente, separadamente, secuencialmente. El tratamiento será adaptado por el médico en función del enfermo a tratar. Los productos de la invención son útiles como agentes inhibidores de ciertas quinasas. KDR, Tie2, Auroral , Aurora2, FAK, PDGFR, FLT1 , FGFR, y VEGF-R3 son quinasas para las cuales los productos de la invención serán particularmente útiles como inhibidores. Entre estas quinasas, son preferidas KDR y Tie2. Entre los productos de la invención, los productos de la fórmula general (I) en la que X es un átomo de nitrógeno, son preferidos como inhibidores de KDR, Tie2 y FAK.

Las razones por las que son elegidas estas últi mas quinasas se dan a conti nuación: KDR KDR (receptor del dominio de inserción quinasa) denominado también VEGF-R2 (receptor 2 del factor de creci miento vascular endotelial), se expresa esencialmente en las cél ulas endoteliales . Este receptor fija el factor de crecimiento angiogénico VEGF, y si rve así de mediador a una señal de transducción a través de la activación de su dominio qui nasa intracelular. La inhibición directa de la actividad qui nasa de VEGF-R2 permite reducir el fenómeno de angiogénesis en presencia de VEGF exógeno (Vascular Endothelial Growth Factor: factor de crecimiento vascular endotelial) (Strawn eí al. , Cáncer Research, 1996, vol . 56, p.3540-3545). Se ha demostrado este proceso pri nci palmente con la ayuda de mutantes de VEG F-R2 (Millauer eí al. , Cáncer Research, 1996, vol . 56, p.1615-1620) . El receptor VEGF-R2 parece no tener ninguna otra función en el adulto más que la ligada a la actividad angiogénica del VEGF. Por consiguiente, un inhibidor selectivo de la actividad qui nasa del VEGF-R2 no debería tener más que escasa toxicidad. Además de este papel central en el proceso dinámico angiogénico, los resultados recientes dan a entender que la expresión de VEG F contribuye a la supervivencia de las células tumorales después de la quimioterapia y radioterapia, señalando la si nergia potencial de los inhibidores de KDR con otros agentes (Lee eí al. Cáncer Research, 2000, vol . 60, p.5565-5570).

Tie2 Tie-2 (TEK) es un miembro de una familia de receptores de tirosina-quinasa, expresado esencialmente en las células endoteliales. Tie2 es el primer receptor con actividad tirosina-quinasa del que se conoce a la vez el agonista (angiopoyetina 1 o Ang1 ) que estimula la autofosforilación del receptor y la señalización celular [S. Davis y al (1996) Cell 87, 1161-1169] y el antagonista (angiopoyetina 2 o Ang2) [P. C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. La angiopoyetina 1 puede tener sinergia con el VEGF en los últimos estadios de la neo-angiogénesis [AsaharaT. Circ. Res. (1998) 233-240]. Las experiencias de knock-out y las manipulaciones transgénicas de la expresión de Tie2 o de Ang1 llevan a que los animales presenten defectos de vascularización [D.J. Dumont y al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 y C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]. La unión de Ang1 a su receptor lleva a la autofosforilación del dominio quinasa de Tie2 que es esencial para la neovascularización así como para el reclutamiento y la interacción de los vasos sanguíneos con los pericitos y las células musculares lisas; estos fenómenos contribuyen a la maduración y estabilidad de los vasos sanguíneos formados de nuevo [P.C. Maisonpierre y al (1997) Science 277, 55-60]. Lin y al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 y Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, han demostrado una inhibición del crecimiento y de la vascularización tumoral, así como una disminución de las metástasis de pulmón, en las infecciones adenovirales o inyecciones del dominio extracelular de Tie-2 (Tek) en los modelos de xenografías de tumor de mama y de melanoma. Los inhibidores de Tie2 pueden ser utilizados en las situaciones en que se hace una neovascularización de forma inapropiada (es decir en la retinopatía diabética, inflamación crónica, psoriasis, sarcoma de Kaposi , neovascularización crónica debida a la degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil y cánceres). FAK FAK (quinasa de adhesión focal) es una tirosina-quinasa citoplásmica que desempeña un papel importante en la transducción de la señal transmitida por las integrinas, familia de receptores heterodiméricos de la adhesión celular. La FAK y las integrinas están localizadas en las estructuras perimembranales llamadas placas de adherencia. Se ha demostrado en numerosos tipos celulares que la activación de FAK así como su fosforilación sobre los restos de tirosina y en particular su autofosforilación sobre la tirosina 397 eran dependientes de la unión de las integrinas con sus ligandos extracelulares y por tanto inducidas en la adhesión celular [Kornberg L, eí al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442, (1992)]. La autofosforilación sobre la tirosina 397 de FAK representa un sitio de unión para otra tirosina-quinasa, Src, a través de su dominio SH2 [Schaller eí al. Mol. Cell. Biol. 14: 1680-1688, 1994; Xing et al. Mol. Cell . Biol. 5:413-421 , 1994]. Src puede entonces fosforilar a FAK sobre la tirosina 925, reclutando así la proteína adaptadora Grb2 e induciendo en ciertas células la activación de la ruta ras y MAP- Quinasa implicada en el control de la proliferación celular [Schlaepfer eí al. Nature; 372:786-791 , 1994; Schlaepfer eí al. Prog. Biophy. Mol . Biol . 71 :435-478, 1999; Schlaepfer and Hunter, J . Biol . Chem. 272: 13189-13195, 1997]. La activación de FAK puede inducir también la vía de señalización jun NH2-terminal quinasa (JNK) y dar como resultado la progresión de las células hacia la fase G 1 del ciclo celular [Oktay eí al. , J. Cell. Biol.145: 1461 -1469, 1999]. La fosfatidilinositol-3-OH-quinasa (PI3-quinasa) se une también a la FAK sobre la tirosina 397 y esta interacción podría ser necesaria para la activación de PI3-quinasa [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91 : 10148-10152, 1994; Ling eí al. J. Cell. Biochem. 73:533-544, 1999]. El complejo FAK/Src fosforila diferentes sustratos como la paxilina y p130CAS en los fibroblastos [Vuori eí al. Mol. Cell . Biol. 16: 2606-2613, 1996]. Los resultados de numerosos estudios sostienen la hipótesis de que los inhibidores de la FAK podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. Los estudios han sugerido que la FAK puede desempeñar un papel importante en la proliferación y/o en la supervivencia celular in vitro. Por ejemplo, en las células CHO, ciertos autores han demostrado que la sobreexpresión de p125FAK lleva a una aceleración de la transición G 1 a S, dando a entender que p125FAK favorece la proliferación celular [Zhao J.-H eí al. J. Cell Biol . 143: 1997-2008, 1998]. Otros autores han demostrado que las células tumorales tratadas con los oligonucleótidos anti-sentido de FAK pierden su adhesión y entran en apoptosis (Xu y al, Cell Growth Differ. 4:413-418, 1996). Se ha demostrado igualmente que la FAK promueve la migración de los células in vitro. Así, los fibroblastos deficientes para la expresión de FAK (ratones noqueados (knockout) para FAK) presentan una morfología redondeada, deficiencias de migración celular en respuesta a señales quimiotácticas y estos defectos se suprimen mediante una reexpresión de FAK [DJ. Sieg eí al. , J. Cell Science. 1 12:2677-91 , 1999]. La sobreexpresión del dominio C-terminal de FAK (FRNK) bloquea el estiramiento de las células adherentes y reduce la migración celular in vitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380:538-540, 1996]. La sobreexpresión de FAK en las células CHO, COS o en las células de astrocitoma humano favorece la migración de las células. La implicación de FAK en la promoción de la proliferación y de la migración de las células en numerosos tipos celulares in vitro, sugiere el papel potencial de FAK en los procesos neoplásicos. Un estudio reciente ha demostrado de forma efectiva el aumento de la proliferación de las células tumorales in vivo después de la inducción de la expresión de FAK en las células de astrocitoma humano [Cary L.A. eí al. J . Cell Sci. 109: 1787-94, 1996; Wang D eí al. J. Cell Sci. 1 13:4221 -4230, 2000]. Además, estudios immunohistoquímicos de biopsias humanas han demostrado que la FAK estaba sobreexpresada en los cánceres de próstata, de mama, del tiroides, de colon, de melanoma, de cerebro y de pulmón, estando el nivel de expresión de FAK directamente correlacionado con los tumores que presentan el fenotipo más agresivo [Weiner TM , eí al. Lancet. 342(8878): 1024-1025, 1993; Owens eí al. Cáncer Research. 55:2752-2755, 1995; Maung K. eí al. Oncogene. 18:6824-6828, 1999; Wang D eí al. J. Cell Sci. 113:4221-4230, 2000]. Definiciones El término « halógeno » hace referencia a un elemento elegido entre F, Cl, Br, y I. El término « alquilo » hace referencia a un sustituyente hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1 -dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetil-propilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-etil-butilo, 2-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, heptilo, 1 -etilpentilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, y dodecilo son ejemplos de sustituyente alquilo. El término « alquileno » hace referencia a un sustifuyente hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene una o varias insaturaciones, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes etilenilo, 1-metiletilenilo, prop-1-enilo, prop-2-enilo, Z-1-metilprop-1-enilo, E-1-metilprop-1-enilo, Z-1,2-dimetil-prop-1-enilo, E-1 , 2-dimetil prop- 1 -enilo, but-1, 3-dieni lo, 1-metilidenil-prop-2-enilo, Z-2-metilbut-1,3-dienilo, E-2-metilbut-1 ,3-dienilo, 2-metil-1-metilidenilprop-2-enilo, undec-1-enilo y undec-10-enilo son ejemplos de sustituyente alquileno. El término « alquinilo » hace referencia a un sustituyente hidrocarbonado li neal o ramificado que tiene al menos dos insaturaciones llevadas por un par de átomos de carbono veci nos, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes etinilo; prop-1 -inilo; prop-2-inilo; y but-1 -inilo son ejemplos de sustituyente alqui nilo. El térmi no « arilo » hace referencia a un sustituyente aromático mono- o policíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Los sustituyentes fenilo, naft-1 -ilo; naft-2-ilo; antracen-9-ilo; 1 ,2, 3,4-tetrahidronaft-5-ilo; y 1 ,2, 3,4-tetrahidronaft-6-ilo son ejemplos de sustituyente arilo. El término « heteroarilo » hace referencia a un sustituyente heteroaromático mono- o policíclico que tiene de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos. Los sustituyentes pirrol-1 -ilo; pirrol-2-ilo; pi rrol-3-ilo; furilo; tienilo; imidazolilo; oxazolilo; tiazolilo; isoxazolilo; isotiazolilo; 1 ,2,4-triazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; tetrazolilo; piridilo; pirimidilo; pirazinilo; 1 , 3, 5-triazinilo; i ndolilo; benzo[b]furilo; benzo[b]tienilo; indazolilo; bencimidazolilo; azai ndolilo; qui noleilo; isoquinoleilo; carbazolilo; y acridilo son ejemplos de sustituyente heteroarilo. El término « heteroátomo » hace referencia aquí a un átomo al menos divalente, diferente de carbono. N ; O; S; y Se son ejemplos de heteroátomo. El término « cicloalquilo » hace referencia a un sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes ciclopropilo, ciclobutilo; ciclopentilo; ciclopentenilo; ciclopentadienilo; ciciohexilo; ciciohexenilo; cicioheptilo; biciclo[2.2. 1 ]heptilo; ciclooctilo; biciclo[2.2.2]octilo; adamantilo; y perhidronaftilo son ejemplos de sustituyente cicloalquilo. El térmi no « heterociclilo » hace referencia a un sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcial mente insaturado que ti ene de 1 a 1 3 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos. Con preferencia, el sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado será monocíclico y llevará 4 o 5 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos. El término « sustituido » hace referencia a un sustituyente diferente de H, por ejemplo halógeno; alquilo; arilo; heteroarilo, cicloalquilo; heterociclilo; alquileno; alquinilo; OH ; O-alquilo; O-alquileno; O-arilo; O-heteroarilo; NH2 ; NH-alquilo; NH-arilo; NH-heteroarilo; SH; S-alquilo; S-arilo; S(O2)H; S(O2)-alquilo; S(O2)-arilo SO3H; SO3-alquilo; SO3-a lo; CHO; C(O)-alquilo; C(O)-arilo; C(O)OH C(O)O-alquilo; C(O)O-arilo; OC(O)-alquilo; OC(O)-ahlo; C(O) N H2 C(O) NH-alquilo; C(O) N H-arilo; NHCHO; NHC(O)-alquilo; N HC(O)-arilo; NH-cicloalquilo; NH-heterociclilo. Los productos según la invención pueden ser preparados a parti r de métodos convencionales de la química orgánica. Los esquemas 1 y 2 que siguen son i lustrativos de dos métodos utilizados para la preparación de los ejemplos que siguen. Con este fin, ellos no constituyen una limitación del alcance de la invención, en lo que se refiere a los métodos de preparación de los compuestos reivindicados. método a: Esquema 1 método b: Esquema 2 En los dos casos, una ruta alternativa de síntesis consiste en condensar sobre el bromo(aza)indol el ácido borónico que lleva la cadena de urea. La presente invención tiene también por objeto un procedimiento de preparación de los productos de la fórmula general (I) tales como los definidos en la reivindicación 1 , caracterizado porque un producto de la siguiente fórmula general (VI): sufre las siguientes etapas: halogenación en la posición 3, después acoplamiento de Suzuki en la posición 3, para obtener un producto de la siguiente fórmula general (IV): , después reducción del grupo nitro-fenilo en amino-fenilo en la posición 3 y amidación del éster en la posición 2, o, amidación del éster en la posición 2 y reducción del grupo nitro-fenilo en amino-fenilo en la posición 3, para obtener el producto de la siguiente fórmula general (II): , después acilación del grupo amino-fenilo en la posición 3. Los productos intermedios de la fórmula general (I I), (IV) y (VI) son igualmente objeto de la presente invención. Debe ser entendido por el experto que, para la realización de los procedimientos según la invención descritos precedentemente, puede ser necesario introducir grupos protectores de las funciones amino, carboxilo y alcohol con el fin de evitar las reacciones secundarias. Estos grupos son aquellos que permiten ser eliminados sin tocar al resto de la molécula. Como ejemplos de grupos protectores de la función amino, se pueden citar el carbamato de ferf-butilo que puede ser regenerado por medio de yodotrimettiOsilano, el acetilo que puede ser regenerado en medio ácido (ácido clorhídrico por ejemplo). Como grupos protectores de la función carboxilo, se pueden citar los esteres (metoximetiléster, benciléster por ejemplo). Como grupos protectores de la función alcohol, se pueden citar los esteres (benzoiléster por ejemplo) que pueden ser regenerados en medio ácido o por hidrogenación catalítica. Otros grupos protectores utilizables están descritos por T. W. GREENE eí al. , en Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-lnterscience.

Los compuestos de la fórmula (I ) se aislan y se pueden purificar por los métodos conocidos habituales, por ejemplo por cristalización, cromatografía o extracción. Los enantiómeros, diastereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I) forman igualmente parte de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) que llevan un resto básico pueden ser eventualmente transformados en sales de adición con un ácido mineral u orgánico, por acción de dicho ácido en el seno de un disolvente, por ejemplo un disolvente orgánico tal como un alcohol , una cetona, un éter o un disolvente clorado. Los compuestos de la fórmula (I) que llevan un resto ácido pueden ser eventualmente transformados en sales metálicas o en sales de adición con bases nitrogenadas según los métodos conocidos por sí mismos. Estas sales pueden ser obtenidas por acción de una base metálica (alcalina o alcalino-térrea por ejemplo), amoniaco, una amina o una sal de amina sobre un compuesto de la fórmula (I ), en un disolvente. La sal formada se separa por los métodos habituales. Estas sales forman igualmente parte de la invención. Cuando un producto según la invención presenta al menos una función básica libre, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables por reacción entre dicho producto y un ácido mi neral u orgánico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen los cloruros, nitratos, sulfatos, hidrogenosulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, acetatos, propionatos, acrilatos, 4-hidroxibutiratos, caprilatos, caproatos, decanoatos, oxalatos, malonatos, succinatos, glutaratos, adipatos, pimelatos, maleatos, fumaratos, citratos, tartratos, lactatos, fenilacetatos, mandelatos, sebacatos, suberatos, benzoatos, ftalatos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, xilenosulfonatos, salicilatos, cinnamatos, glutamatos, aspartatos, glucuronatos, galacturonatos. Cuando un producto según la invención presenta al menos una función ácido libre, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables por reacción entre dicho producto y una base mineral u orgánica. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen los hidróxidos de cationes de metales alcalinos o alcalino-térreos tales como Li, Na, K, Mg, Ca, los compuestos aminados básicos tales como amoniaco, arginina, histidina, piperidina, morfolina, piperazina, trietilamina. La invención se describe igualmente por los siguientes ejemplos, incluidos a título de ilustración de la invención. Los análisis de LC/MS se han realizado con un aparato Micromass modelo LCT unido a un aparato HP 1 100. La abundancia de los productos se ha medido con ayuda de un detector de arreglo de diodos HP G1315A sobre un intervalo de longitud de onda de 200-600 nm y un detector para la dispersión de luz Sede? 65. La determinación de los espectros de masas, Mass spectra, se ha realizado sobre un intervalo de 180 a 800. Los datos se han analizado utilizando el programa Micromass MassLynx. La separación se ha efectuado sobre una columna Hypersil BDS C18, 3 µm (50 x 4,6 mm), eluyendo con un gradiente lineal de 5 a 90 % de acetonitrilo que contiene 0,05 % (v/v) de ácido trifluoroacético (TFA) en agua que contiene TFA al 0,05 % (v/v) en 3,5 min a un caudal de 1 ml/min. El tiempo total de análisis, incluyendo el periodo de reequilibrio de la columna, es de 7 min. Los espectros MS han sido realizados en electronebulización (ES+) sobre un aparato Platform II (Micromass). Se describen los principales iones observados. Los puntos de fusión han sido medidos en capilar, sobre un aparato Mettler FP62, intervalo de 30°C a 300 °C, con subida de 2°C por minuto. Los tiempos de retención de los ejemplos 72 a 74 se realizan en columnas de tipo XBRI DGE C18 3x50 mm, partículas de 2,5 µm. Los productos se eluyen con un gradiente lineal de 5 a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0, 1 % de ácido fórmico en 7 min a un caudal de 1 , 1 ml/min. Los tiempos de retención de los ejemplos 77 a 102 se realizan en columnas de tipo Waters Xterra C?8 3x50 mm, partículas de 3,5 µm. Los productos se eluyen con un gradiente lineal de 5 a 90% de acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de TFA en 7 min a un caudal de 600 µl/min. Purificación por LC/MS: Los productos pueden ser purificados por LC/MS utilizando un sistema Waters FractionsLynx compuesto de una bomba para gradiente Waters modelo 600, una bomba de regeneración Waters modelo 515, una bomba de dilución Waters Reagent Manager, un auto-inyector Waters modelo 2700, dos válvulas Rheodyne modelo LabPro, un detector de arreglo de diodos Waters modelo 996, un espectrómetro de masas Waters modelo ZM D y un colector de fracciones Gilson modelo 204. El sistema era controlado mediante el programa Waters FractionLynx. La separación se ha efectuado alternativamente sobre dos columnas Waters Symmetry (Cíe, 5µM , 19x50 mm, referencia de catálogo 186000210), estando una columna en curso de regeneración con una mezcla de agua/acetonitrilo 95/5 (v/v) que contiene 0,07 % (v/v) de ácido trifluoroacético, mientras que ia otra columna estaba en curso de separación. La elución de las columnas se ha efectuado utilizando un gradiente lineal de 5 a 95 % de acetonitrilo que contiene 0,07 % (v/v) de ácido trifluoroacético en agua que contiene 0,07 % (v/v) de ácido trifluoroacético, a un caudal de 10 ml/min. A la salida de la columna de separación, se separa una milésima del efluente por un LC Packing Accurate, se diluye con alcohol metílico a un caudal de 0,5 ml/min y se envía hacia los detectores, a razón de 75 % hacia el detector con arreglo de diodos, y el 25 % restante hacia el espectrómetro de masas. El resto del efluente (999/1000) se envía hacia el colector de fracciones donde se elimina el flujo mientras que la masa del producto esperado no se detecte por el programa FractionLynx. Se proporcionan las fórmulas moleculares de los productos esperados al programa FractionLynx que pone en marcha la recogida del producto cuando la señal de masa detectada corresponde al ion [M + H]+ y/o al [M + Na]+. En ciertos casos, dependiendo de los resultados de la LC/MS analítica, cuando se ha detectado un ion intenso correspondiente a [M+2HJ*"\ se proporciona también al programa FractionLynx el valor correspondiente a la mitad de la masa molecular calculada (MW/2). En estas condiciones, también se pone en marcha la recogida cuando se detecta la señal de masa del ion [M+2H]++ y/o [M + Na+H]++. Los productos han sido recogidos en tubos de vidrio tarados. Después de la recogida, se han evaporado los disolventes, en un evaporador centrífugo Savant AES 2000 o Genevac HT8 y las masas de los productos se han determinado por pesada de Dos tubos después de la evaporación de los disolventes. Eiemplo 1 : 3-f4-r3-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido1-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida método a: 3-Bromo-1 H-indol-carboxilato-2 de etilo A una solución de 37,8 g de indol-carboxilato-2 de etilo en 900 ml de piridina se añaden lentamente a 0°C bajo argón, 67 g de tribromuro de piridinio en 300 ml de piridina. A continuación se calienta la solución a 50°C durante 30 minutos y después se vierte sobre 4 litros de agua helada. Se filtra el sólido formado, se lava con agua y se escurre. Después de secado bajo vacío, se obtienen 48,4 g de 3-bromo-1 H-indol-carboxilato-2 de etilo cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z = 269 [M H]+ Punto de fusión = 148-150°C (Kófler). Espectro RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 1 ,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 7,20 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,37 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,50 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,54 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 12,2 (m disperso, 1 H) Espectro IR (KBr): 3454; 3319; 3297; 1701 ; 1681 ; 1517; 1331 ; 1240 y 644 cm_1 3-(4-Nitro-fenil)-1 H-indol-carboxilato-2 de etilo A una solución de 5 g de 3-bromo-1 H-indol-carboxilato-2 de etilo y 7,8 g de ácido 4-nitrofenil-borónico en 1 10 ml de etanol y 1 10 ml de tolueno se añaden sucesivamente, bajo argón y agitación, 46 ml de una solución 1 M de carbonato de sodio, 2,23 g de cloruro de litio y después 1 , 1 g de paladio-tetrakis-trifenilfosfina. La solución se calienta a reflujo durante 2 horas y 30 minutos y después se concentra a presión reducida. El precipitado se filtra y después se recristaliza en etanol para dar 5,1 g de 3-(4-nitro-fenil)-1H-indol-carboxilato-2 de etilo cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z = 311 [MH]+ Punto de fusión = 218-220°C (Kófler). Espectro RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 7,14 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,37 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,50 a 7,60 (m, 2H); 7,81 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,30 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 12,2 (m ancho, 1H). Espectro IR (KBr): 3405; 1717; 1510; 1343; 1239; 859 y 757 crtf1 3-(4-Nitro-fenil)-1H-indol-2-carboxamida A una solución de 3,3 g de 3-(4-nitro-fenil)-1 H-indol-carboxilato-2 de etilo en 50 ml de amoniaco metanólico 7 N se añade una solución de 0,5 g de cloruro de amonio en 30 ml de amoniaco concentrado. A continuación se calienta la solución en tubo sellado a 125°C durante 15 horas. Después de enfriamiento, el sólido formado se filtra, se lava con agua y después se escurre. Después de secado bajo vacío, se obtienen 1,5 g de 3-(4-nitro-fenil)-1H-indol-2-carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z = 282 [MH]+ Punto de fusión = 258-260°C (Kófler). Análisis elemental: C %: 63,74; H %: 3,76; N %:14,90 (teórico: C %: 64,06; H %: 3,94; N %: 14,94) Espectro RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 7,13 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,22 a 7,65 (m muy disperso parcialmente enmascarado, 2H); 7,30 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,51 (d ancho, J = 8.0 Hz, 1H); 7,59 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,79 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,31 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); de 11,4 a 11,8 (m muy disperso, 1H). 3-(4-Amino-fenil)-1H-indol-2-carboxamida A una suspensión de 1,3 g de 3-(4-nitro-fenil)-1H-indol-2-carboxamida en 50 ml de ácido clorhídrico 5 N se añaden 2,7 g de estaño. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas y después se neutraliza con una solución de hidróxido de sodio 5 N. La fase acuosa se extrae 3 veces con 50 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. Después de purificación por cromatografía rápida sobre columna de silice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (20/80 en volumen), se obtienen 0,15 g de 3-(4-amino-fenil)-1H-indol-2-carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z = 252 [MH]+ Punto de fusión = 180-182°C (Kófler). Espectro RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 5,24 (s ancho, 2H); 6,12 (m disperso, 1H); 6,70 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7.01 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,13 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,20 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,33 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,43 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,30 a 7,45 (m disperso parcialmente enmascarado, 1H); 11,45 (m ancho, 1H).

Espectro IR (KBr): 3452; 3370; 1648; 1582; 1545; 1345 y 747 cm - 1 3-M-í3-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenin-ure¡doT-fenil>-1 H-¡n ol-2-carboxamida A una solución de 0, 1 1 g de 3-(4-amino-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida en 18 ml de tetrahidrofurano se añaden gota a gota a 10 °C, 0,089 ml de isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo en solución en 2 ml de tetrahidrofurano. Después de agitación durante 1 hora a 20 °C, se añaden 5 ml de metanol y 2 ml de trietilamina y se sigue la agitación durante 1 hora. A continuación se concentra el medio de reacción a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre columna de silice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (35/65 en volumen) para dar 0, 13 g de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z = 457 [MH]+ Punto de fusión = 240-242°C (Kófler) . Espectro RM N 1 H (300M Hz, DMSO-d6, d en ppm): 6,48 (m disperso, 1 H); 7,06 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,23 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,36 a 7,57 (m, 7H); 7,60 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,65 (dd, J = 2,5 y 7,5 Hz, 1 H); 8,97 (m disperso, 1 H); 9,32 (m disperso, 1 H); 1 1 ,6 (m ancho, 1 H). Espectro I R (KBr): 3463; 3338; 1651 ; 1590; 1543; 1443; 1340; 1 1 19; 1070 y 745 cm"1 Eiemplo 2: 3-H-r3-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ure¡do l-fenil)-1 H-pi rrolor3.2-blpiridin-2-ca rboxamida método b: 3-í3-Nitro-piridin-2-il)-2-oxo-propionato de etilo A una solución de etanolato de sodio preparada por adición de 4 g de sodio a 400 ml de etanol en agitación bajo argón se añaden 121 ,7 g de oxalato de etilo y después 15,8 g de 2-metil-3-nitro-piridina en solución en 100 ml de etanol. Se agita la mezcla de reacción durante 15 horas y el sólido formado se filtra, se lava sucesivamente con 100 ml de etanol y 100 ml de éter diisopropílico, después se escurre. Se recoge el sólido en 300 ml de etanol y se acidifica con una solución de ácido clorhídrico 5 N. ED sólido obtenido se filtra, se lava con 50 ml de una solución de ácido clorhídrico 5 N, después con 100 ml de etanol y se escurre. Después de secado bajo vacío se obtienen 18,7 g de 3-(3-nitro-piridirn-2-il)-2-oxo-propionato de etilo cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z = 239 [MH]+ Punto de fusión = 38°C (K?fler). Espectro RMN 1H (400MHz, DMSO-d6, d en ppm): 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,57 (dd, J = 5,5 y 8,5 Hz, 1H); 8,66 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H); 8,85 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 14,9 (m disperso, 1H). Espectro IR (KBr): 1722; 1644; 1560; 1532; 1346; 1231; 1141; 1024 y 777 crrf1 1H-Pirrolor3.2-blpiridin-2-carboxilato de etilo Se añaden 18,4 g de 3-(3-nitro-pi din-2-il)-2-oxo-propionato de etilo y 5,5 g de paladio sobre carbón al 10 % a 500 ml de etanol y se hidrogena la mezcla de reacción a 2 bares de presión durante 3 horas a 20 "C. A continuación se filtra la mezcla de reacción sobre una capa fina de gel de silice y se concentra el filtrado a presión reducida para dar 14,1 g de 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z = 191 [MH]+ Punto de fusión = 176-178°C (Kófler). Espectro RMN 1H (400MHz, DMSO-d6, d en ppm): 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 7,20 (s ancho, 1H); 7,27 (dd, J = 4,5 y 8,5 Hz, 1H); 7,84 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H); 8,45 (dd, J = 1,5 y 4,5 Hz, 1H); 12,15 (m disperso, 1H). 3-Bromo-1H-p¡rrolor3.2-blpiridin-2-carboxilato de etilo A una sol ución de 0, 5 g de 1 H-pirrolo[3,2-b]piridi n-2-carboxilato de etilo en 12 ml de piridi na se añaden lentamente a 0°C bajo argón, 0,9 g de tribromuro de piridinio en 5 ml de piridina. A continuación se calienta la solución a 50°C durante 15 min y después se vierte sobre 1 00 ml de agua helada. El sólido formado se filtra, se lava con agua y se escurre. Después de secado bajo vacío, se obtienen 0,56 g de 3-bromo-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo cuyas características son las siguientes: Espectro M S (ES+): m/z = 270 [M H]+ Punto de fusión = 1 80°C (Kófler). Espectro I R (KBr): 2983; 2841 ; 2681 ; 171 1 ; 1513; 1374; 1346; 1261 ; 1209; 1 01 2; 767 y 651 cm"1 3-(4-Nitro-fenil)-1 H-pirrolor3.2-blpiridin-2-carboxilato de etilo A una solución de 2 g de 3-bromo-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo y 1 ,5 g de ácido 4-nitrofenil-borónico en 50 ml de dioxano se añaden 3 g de carbonato de potasio y 0, 8 g de paladio-tetrakis(t fenilfosfina). Se calienta la mezcla a reflujo durante 20 horas y después se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre col umna de silice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (50/50 en volumen) para dar 0, 52 g de 3-(4-nitro-fenil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo cuyas características son las siguientes: Espectro M S (ES+ ): m/z = 312 [M H]+ Punto de fusión = 234-236°C (Kófler) .

Espectro RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 7,38 (dd, J = 4,5 y 8,5 Hz, 1H); 7,94 (dd, J = 1,5 y 8,5 Hz, 1H); 7,99 (d ancho, J = 9,0 Hz, 2H); 8,30 (d ancho, J = 9,0 Hz, 2H); 8,52 (dd, J = 1,5 y 4,5 Hz, 1H); 12,4 (s ancho, 1H). Espectro IR (KBr): 3371; 1724; 1598; 1508; 1345; 1252; 1158; 857 y 771 cm"1 3-(4-Nitro-fenil)-1H-p¡rrolor3.2-blpiridin-2-carboxam¡da Una solución de 0,4 g de 3-(4-nitro-fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo en 10 ml de metanol amoniacal 7 N se calienta a 100°C durante 16 horas en una cuba cerrada. A continuación se concentra el disolvente a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre columna de silice eluyendo con acetato de etilo para dar 0,16 g de 3-(4-nitro-fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z = 283 [MH] + Punto de fusión >260°C (Kófler). Espectro RMN 1H (400MHz, DMSO-d6, d en ppm): 7,33 (dd ancho, J = 4,5 y 8,5 Hz, 1H); 7,82 (m disperso, 2H); 7,91 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H); 8,16 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,33 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,52 (d ancho, J = 4,5 Hz, 1H); 12,25 (m disperso, 1H). 3-(4-Amino-fenil)-1H-pirrolor3,2-b1piridin-2-carboxamida A una solución de 0, 15 g de 3-(4-nitro-fenil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida en 10 ml de metanol se añaden 0, 113 g de Pd/C (10 %). Después de 3,5 horas de agitación a 22°C bajo 2 bares de presión de hidrógeno, se filtra el medio de reacción sobre gel de silice y después se concentra a presión reducida para dar 0, 1 g de 3-(4-amino-fen¡l)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z = 253 [MH]+ Punto de fusión 236-238°C (Kófler). Espectro RM N 1 H (300M Hz, DMSO-d6, d en ppm): 5,20 (s ancho, 2H); 6,46 (m disperso, 1 H); 6,68 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,20 (dd, J = 4,5 y 8,5 Hz, 1 H); 7,28 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,62 (m disperso, 1 H); 7,78 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,35 (d ancho, J = 4,5 Hz, 1 H); 1 1 ,65 (m disperso, 1 H). 3-f4-r3-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido1-fenil -1 H-pirrolof3,2-blpiridin-2-carboxamida A una solución de 80 mg de 3-(4-amino-fenil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida en 18 ml de tetrahidrofurano se añaden 73 mg de isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo. Después de agitación durante 1 hora, se concentra la mezcla a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre columna de silice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (20/80 en volumen) para dar 1 10 mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z = 458 [MH]+ Punto de fusión = 206-208°C (Kofler). Espectro RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 6,91 (m disperso, 1H); 7,24 (dd, J = 4,5 y 8,5 Hz, 1H); 7,39 (m ancho, 1H); 7,51 (m parcialmente enmascarado, 1H); 7,56 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,64 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); de 7,60 a 7,71 (m disperso parcialmente enmascarado, 1H); 7,82 (dd, J = 1,5 y 8,5 Hz, 1H); 8,40 (dd, J = 1,5 y 4,5 Hz, 1H); 8,65 (dd ancho, J = 2,5 y 7,5 Hz, 1H); 8,96 (m disperso, 1H); 9,31 (s ancho, 1H); de 11,7 a 11,9 (m muy disperso, 1H). Espectro IR (KBr): 3456; 3382; 1717; 1659; 1600; 1543; 1442; 1340; 1312, 1193; 1167; 1118; 1069 y 774 cm"1 Eiemplo 3: 3-r4-(3-Fenil-ureido)-fen¡H-1 H-indol-2-carboxamida La 3-[4-(3-Fenil-ureido)-fenil]-1H-indol-2-carboxamida se ha preparado según el método a descrito precedentemente a partir del isocianato de fenilo. Sus características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= 371 [MH+] Punto de fusión: 232-234 °C Espectro RMN 1 H (400MHz, DMSO-dß, d en ppm): 6,43 (m disperso, 1 H); 6,98 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,05 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,23 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,29 (t ancho, J = 8,0 Hz, 2H); de 7,39 a 7,52 (m, 7H); 7,59 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,72 (s ancho, 1 H), 8,80 (s ancho, 1 H); 1 1 ,6 (s ancho, 1 H). Espectro IR (KBr): 3460; 3384; 3325; 1654; 1596; 1540; 1499; 1312; 1231 y 747 crn" 1 Eiemplo 4: 3-r4-(3-ro-Tol¡l-ureido)-fenill-1 H-indol-2-carboxamida La 3-[4-(3- D-tolil-ureido)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida se ha preparado según el método a descrito precedentemente a partir del isocianato de 3-metil-fenilo. Sus características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= 385 [MH+] Punto de fusión: 140-142 °C Espectro RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 2,30 (s, 3H); 6,42 (m disperso, 1 H); 6,80 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,05 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,13 a 7,30 (m, 3H); 7,32 (s ancho, 1 H); de 7,38 a 7,53 (m, 5H); 7,59 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,69 (s ancho, 1H); 8,83 (s ancho, 1H); 11,6 (s ancho, 1H). Espectro IR (KBr): 3461; 3377; 1655; 1592; 1542; 1218 y 746 cm - 1 Eiemplo 5: 3-r4-(3-Trif luorometil -fen i l-ureido)-f en i 11-1 H-i rtdol-2-carboxamida La 3-[4-(3-trifluorometil-fenil-ureido)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida se ha preparado según el método a descrito precedentemente a partir del isocianato de 3-trifluorometil-fenilo. Sus características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= 439 [MH+] Punto de fusión: 156-158 °C Espectro RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 6,45 (m disperso, 1 H); 7,05 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,23 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,32 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,43 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); de 7,38 7,64 (m, 5H); 7,61 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,04 (s ancho, 1 H); 8,97 (s ancho, 1 H); 9, 15 (s ancho, 1 H); 1 1 ,6 (s ancho, 1H). Espectro IR (KBr): 3462; 3378; 1654; 1590; 1542; 1448; 1337; 1312; 1230; 1125; 1070; 746 y 698 cm 1 Eiemplo 6: 3-r4-(3.5-Dimet¡l-fen¡l-ure¡do)-fen¡H-1H-'mdol-2-carboxamida La 3-[4-(3,5-dimetil-fenil-ureido)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida se ha preparado según el método a descrito precedentemente a partir del isocianato de 3,5-dimetil-fenilo. Sus características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= 399 [MH+] Punto de fusión: 168-170 °C Espectro RMN 1 H (400MHz, DMSO-d6, d en ppm): 2,24 (s, 6H); 6,43 (m disperso, 1 H); 6,62 (s ancho, 1 H); 7,05 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7, 10 (s ancho, 2H); 7,23 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,39 a 7,53 (m, 5H); 7,58 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,60 (s ancho, 1 H); 8,82 (s ancho, 1 H); 1 1 ,6 (s ancho, 1 H). Espectro I R (KBr): 3459; 3375; 1654; 1586; 1541 ; 1310; 1215; 851 y 745 crn" 1 Eiemplo 7j 3-r4-(2-Fluoro-fenil-ureido)-fenin-1 H-indol-2-carboxamida La 3-[4-(2-fluoro-fenil-ureido)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida se ha preparado según el método a descrito precedentemente a partir del isocianato de 2-fluoro-fenilo. Sus características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= 389 [MH+] Punto de fusión: 146-148 °C Espectro RMN 1 H (400MHz, DMSO-d6, d en ppm): 6,46 (m disperso, 1 H); de 6,98 a 7,08 (m, 2H); 7,15 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,20 a 7,28 (m, 2H); 7,43 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); de 7,40 a 7,52 (m enmascarado, 1 H); 7,46 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,49 (m disperso, 1 H); 7,59 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 18 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,64 (s ancho, 1 H); 9,24 (s ancho, 1 H); 11 ,6 (s ancho, 1 H). Espectro IR (KBr): 3457; 3374; 1651 ; 1596; 1540; 1455; 1313 y 747 cm"1 Eiemplo 8: 3-(4-T3-( 2-Fluoro-5-trif luorometil-f eni D-ureidol-f enil)-1 -meti I -1 H -i ndol-2-ca rboxamida La 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida se ha preparado según el método a descrito precedentemente a partir de la 3-(4-nitro-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida (ejemplo 1 ): 1 -Meti I -3-(4-nttro-f en i 0-1 H -indol -2-ca rboxamida A una solución de 0,3 g de 3-(4-nitro-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida en 8 ml de dimetilformamida anhidra bajo argón, se añaden 0,047 g de hidruro de sodio y después 73 µl de yoduro de metano. Se agita la mezcla de reacción 2 horas a temperatura ambiente y se añaden 45 ml de agua. El sólido formado se filtra, se lava 3 veces con 15 ml de agua y se escurre. Después de secado bajo vacío, se obtienen 0,22 g de 1 -metil-3-(4-nitro-fenil)-1 H-?ndol-2-carboxamida cuyas características son las siguientes Espectro MS (ES+): m/z= 389 [MH+] Punto de fusión: 146-148 °C 1-Metil-3-(4-amino-fen¡l)-1H-indol-2-carboxamida Se añaden 0,2 g de 1-metil-3-(4-nitro-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida y 0,14 g de paladio sobre carbón al 10 % a 8 ml de metanol y la mezcla de reacción se hidrogena bajo 5 bares de presión durante 4 horas y 30 minutos a 25 °C. A continuación se filtra la mezcla de reacción sobre una capa fina de gel de silice y el filtrado se concentra a presión reducida para dar 0,91 g de 1-metil-3-(4-amino-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= [MH + ] Punto de fusión: 96-98 °C Espectro RMN 1H (400MHz, DMSO-d6, d en ppm): 3,82 (s, 3H); 5,11 (s ancho, 2H); 6,65 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,08 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,15 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,21 (m disperso, 1H); 7,25 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,50 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,53 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,61 (m disperso, 1H). 3-f4-r3-í2-Fluoro-S-trifluorometil-fenin-ureidol-fenil -1-met.l-1H-indol-2-carboxamida A una solución de 0,086 g de 1-metil-3-(4-amino-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida en 18 ml de tetrahidrofurano, se añaden 0,075 g de isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo y se sigue la agitación durante 1 hora. Se añaden 5 ml de metanol, a continuación se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre columna de silice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (20/80 en volumen) para dar 90 mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= 471 [MH+] Punto de fusión: >260 °C Espectro RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 3,83 (s, 3H); 7,13 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,29 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,39 (m, 1 H); 7,45 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); de 7,49 a 7,58 (m, 5H); 7,62 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,71 (m disperso, 1 H); 8,65 (dd, J = 2,5 y 7,5 Hz, 1 H); 8,95 (m disperso, 1 H); 9,28 (m disperso, 1 H). Espectro IR (KBr): 3477; 3351 ; 3308; 3281 ; 3181 ; 1712; 1650; 1600; 1537; 1442; 1310; 1 1 16; 821 y 743 cm"1 Eiemplo 9: 3-f4-r3-f3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-ureido1-fenil -1 H-indol-2-carboxamida La 3-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida se ha preparado según el método a descrito precedentemente a partir del isocianato de 3-cloro-4-trifluorometil- fenilo. Sus características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= 473 [MH+] Punto de fusión: 168-170 °C Espectro RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 6,49 (m disperso, 1H); 7,05 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,23 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,40 a 7,54 (m, 6H); 7,60 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 9,08 (m disperso, 1H); 9,38 (m disperso, 1H); 11,6 (m disperso, 1H). Espectro IR (KBr): 3463; 3343; 1650; 1590; 1536; 1312; 1100 y 745 cm"1 Eiemplo 10: 3-(4-r3-(5-ferí-Butil-isoxazol-3-il)-ureido1-fep?ilMH-i ndo l-2-ca rboxamida La 3-{4-[3-(5-íerí-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-1H-indol-2-carboxamida se ha preparado según el método a descrito precedentemente a partir del 3-isocianato de 5-íerf-butil-isoxazol. Sus características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= 418 [MH+] Punto de fusión: 176-178 °C Espectro RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 1,31 (s, 9H); 6,47 (m disperso, 1H); 6,52 (s, 1H); 7,05 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,23 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,39 a 7,52 (m, 5H); 7,58 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,94 (s ancho, 1H); 9,52 (s ancho 1H); 11,6 (s ancho, 1H). Espectro IR (KBr): 3461; 3275; 2968; 1695; 1653; 1607; 1539; 1280 y 745 cm"1 Eiemplo 11 : 3-(4-r3-(4-Trifluorometoxi-fenih-ure¡do1-fep?il>-1 H-indol-2-carboxamida La 3-{4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-?ndol-2-carboxamida se ha preparado según el método a descrito precedentemente a partir del isocianato de 4-trifluorometoxi-fenilo. Sus características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= 455 [MH+] Punto de fusión: 162-164 °C Análisis elemental: C %: 60,92; H %: 3,66; N %:11,85 (teórico: C %: 60,79; H %: 3,77; N %: 12,33) Espectro RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 6,44 (m disperso, 1 H); 7,05 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,23 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,30 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); de 7,38 a 7,52 (m, 5H); 7,58 (m, 4H); 8,86 (s ancho, 1 H); 8,94 (s ancho, 1 H); 11 ,6 (s ancho, 1 H).

Eiemplo 12: 3-f 4-f3-(2-Metoxi -5-trif luorometil-f eni p-ureidol-f enil)-1 H -i ndol-2-ca rboxamida La 3-{4-[3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida se ha preparado según el método a descrito precedentemente a partir del isocianato de 2-metoxi-5-trifluorometil-fenilo. Sus características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= 469 [MH+] Punto de fusión: 178-180 °C Espectro RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 3,99 (s, 3H); 6,46 (m disperso, 1 H); 7,05 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,19 a 7,27 (m, 2H); 7,33 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); de 7,40 a 7,54 (m, 5H); 7,60 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,56 (s ancho, 1 H); 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 9,55 (s ancho, 1 H); 1 1 ,6 (m disperso, 1 H). Espectro IR (KBr): 3463; 3342; 1655; 1593; 1540; 1447; 1269; 1 134 y 746 cm"1 Eiemplo 13: 3-r4-(2-Fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-fen¡p-1 H-indol-2-carboxamida A una solución de 100 mg de 3-(4-amino-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida (ejemplo 1 ) en 12 ml de piridina a 0°C se añaden gota a gota 162 mg de cloruro de 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilsulfonilo en 6 ml de piridina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas, después se vierte sobre 50 ml de agua helada, y se filtra el precipitado formado. Después de purificación por cromatografía rápida sobre columna de silice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (20/80 en volumen), se obtienen 50 mg de 3-[4-(2-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= 478 [MH+] Punto de fusión: 176-178 °C Análisis elemental: C %: 55, 1 1 ; H %: 3,47; N %:8,34 (teórico: C %: 55,35; H %: 3, 17; N %: 8,80) Espectro RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 6,50 (m disperso, 1 H); 7,02 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,18 a 7,25 (m, 3H); 7,31 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,35 a 7,50 (m, 4H); 7,72 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H);de 8,07 a 8,18 (m, 2H); 10,9 (s ancho, 1 H); 11 ,6 (s ancho, 1 H).

Eiemplo 14: 3-r4-(2,3-Dicloro-bencenosulfonilamino)-fenil1-1 H-i ndol-2-ca rboxamida La 3-[4-(2,3-Dicloro-bencenosulfonilamino)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida se ha preparado según el ejemplo 13, a partir del cloruro de 3,4-dicloro-fenilsulfonilo. Sus características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= 460 [MH+] Punto de fusión: > 260 °C Espectro RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 6,54 (m disperso, 1 H); 7,02 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,17 a 7,25 (m, 3H); de 7,31 a 7,50 (m, 5H); 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,95 (dd, J = 2,5 y 8,0 Hz, 1H); 8,10 (dd, J = 2,5 y 8,0 Hz, 1H); 10,9 (m disperso, 1H); 11,6 (s ancho, 1H). Espectro IR (KBr): 3476; 3422; 3389; 3358; 1670; 1651; 1583; 1540; 1404; 1343; 1166; 935; 748 y 596 cm"1 Eiemplo 15: 3-(4-r3-(5-íerf-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido1-fenil -1 H-indol-2-carboxamida A una solución de 100 mg de 3-(4-amino-fenil)-1H-indol-2-carboxamida (ejemplo 1) en 18 ml de tetrahidrofurano se añaden 43 mg de trifosgeno y después 110 µl de trietilamina a 0 °C. Se agita la mezcla durante una hora a temperatura ambiente y después se añaden 110 mg de 5-íerí-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamína. Se agita la mezcla durante una hora, se concentra a presión reducida y el residuo se tritura con 2 ml de acetato de etilo para dar un sólido blanco. Después de filtración y secado, se obtienen 150 mg de 3-{4-[3-(5-íerí-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-fenil}-1H-indol-2- carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro MS (ES+): m/z= 507 [MH+] Punto de fusión: > 260 °C Espectro RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, d en ppm): 1 ,29 (s, 9H); 2,39 (s, 3H); 6,38 (s, 1 H); 6,41 (m disperso, 1 H); 7,05 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,22 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); de 7,37 a 7,48 (m, 7H); 7,54 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,37 (s ancho, 1 H); 9, 13 (s ancho, 1 H); 11 ,65 (s ancho, 1 H). Espectro IR (KBr): 3457; 3374; 1651 ; 1596; 1540; 1455; 1313; 1246; 1 181 , 854 y 747 cm"1 Eiemplo 16: 3-{4-r3-(2-Fluoro-5-metil-fen¡n-ureido1-fep¡l)-1 H-indol-2-ca rboxa mida A 0,2 g (0,796 mmol) de 3-(4-amino-fenil)-1 H-ondol-2-carboxamida en solución en 10 ml de tetrahidrofurano, se añaden a una temperatura cercana a 20 °C, bajo atmósfera de argón, 0,1 15 ml (0,876 mmol) de isocianato de 2-fluoro-5-metil-fenilo. Después de 18 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, se concentra la mezcla de reacción a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 400 mg de un residuo que se purifica por cromatografía rápida [eluyente: acetato de etilo / ciciohexano (7 / 3 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 250 mg de un residuo amarillo que se agita en 10 ml de diclorometano, después se filtra y se seca a presión reducida (2,7 kPa) para dar 180 mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido de color de color beige que funde a 220 °C; R. M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 2,28 (s: 3H); 6,46 (s disperso: 1 H); 6,81 (m: 1 H); 7,06 (t ancho, J = 8 Hz: 1 H); 7, 1 1 (t ancho, J = 10 Hz: 1 H); 7,23 (t ancho, J = 8 Hz: 1 H); de 7,36 a 7,53 (m: 5H); 7,59 (d, J = 9 Hz: 2H); 8,02 (d ancho, J = 8 Hz: 1 H); 8,55 ( s ancho: 1 H); 9,21 (s: 1 H); 11 ,61 (s: 1 H).; SM-ES+: m/z = 403(+)=(M+H)(+); SM-ES m/z = 401 (-)=(M-H)(-).

Eiemplo 17: 3-(4-r3-(5-Dimetilamino-2-fluoro-fenil)-ureido1-fenil>-1 H-indol-2-carboxamida A 0,2 g (0,796 mmol) de 3-(4-amino-fenil)-1 H-indol-2- carboxamida, se añaden a una temperatura cercana a 20°C, bajo atmósfera de argón, 18 ml (2,52 mmol) de una solución 0, 14 N de isocianato de 5-dimetilamino-2-fluoro-fenilo en tetrahidrofurano y después 0, 1 ml (0,796 mmol) de trietilamina. Después de 18 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, se concentra la mezcla de reacción a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,7 g de un aceite pardo que se purifica por cromatografía rápida [eluyente: acetato de etilo / ciciohexano (7 / 3 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 220 mg de un residuo amarillo que se agita en 10 ml de éter dietílico, después se filtra y se seca a presión reducida (2,7 kPa) para dar 200 mg de 3-{4-[3-(5-dimetilamino-2-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxami a, bajo la forma de un sólido de color beige que funde entre 180°C y 220 °C; R. M. N. 1 H (300 M Hz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 2,86 (s: 6H); 6,32 (dt, J = 3 y 9 Hz: 1 H); 6,43 (s muy disperso: 1 H); de 7,00 a 7,08 (m: 2H); 7,23 (t, J = 7 Hz: 1 H); de 7,38 a 7,54 (m: 5H); 7,59 (d, J = 9 Hz: 2H); 7,68 (dd, J = 3 y 7 Hz: 1 H); 8,45 (s ancho: 1 H); 9, 19 (s: 1 H); 1 1 ,6 (s: 1 H). ; SM-ESJ m/z = 432(+) = (M + H)(+). La solución 0, 14 N de isocianato de 5-dimetilamino-2-fluoro-fenilo en tetrahidrofurano se puede preparar de la siguiente manera: A 2, 82 g (9, 5 mmol) de trifosgeno en solución en 150 ml de diclorometano, se añaden a una temperatura cercana a 5 °C, bajo atmósfera de argón, 1 ,09 g (7, 1 mmol) de 4-fluoro-N 1 , N 1 -dimetil-benceno-1 ,3-diamina y después 4,6 ml de piridina. Después de 18 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, se concentra la mezcla de reacción a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 40 ml de tetrahidrofurano. Después de filtración, se obtiene una solución de isocianato de 5-dimetilamino-2-fluoro-fenilo en tetrahidrofurano aproximadamente 0, 14 N que pasa directamente a la etapa siguiente. La 4-fluoro-N1 ,N1 -dimetil-benceno-1 ,3-diamina se puede preparar de la manera siguiente: A una suspensión de 0,6 g (5,63 mmol) de paladio sobre carbón al 10 % en 100 ml de metanol, se añaden a una temperatura cercana a 20 °C, 3,23 g (17,54 mmol) de (4-fluoro-3-nitro-fenil)-dimetil-amina. Después de 30 minutos de hidrogenación en autoclave bajo 5 bares de hidrógeno, a una temperatura cercana a 25 °C, se filtra la mezcla de reacción, se lava el catalizador 3 veces con 10 ml de metanol, se concentra después el filtrado a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,7 g de 4-fluoro-N1 , N1 -dimetil-benceno-1 ,3-diamina, bajo la forma de un aceite pardo; SM-EI: m/z = 154(+)=(M)(+). La (4-fluoro-3-nitro-fenil)-dimetil-amina se puede preparar de la siguiente manera: A 5 g (32 mmol) de 4-fluoro-3-nitroanilina en solución en 50 ml de dimetilformamida, se añaden a una temperatura cercana a 20 °C, bajo atmósfera de argón, 13,27 g (96 mmol) de carbonato de potasio y después, a una temperatura cercana a 5 °C, 4,6 ml (73,6 mmol) de yodometano. Después de 63 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, se vierte la mezcla de reacción en 100 ml de agua y después se extrae 3 veces con 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan 3 veces con 100 ml de agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 5,5 g de un residuo que se purifica por cromatografía rápida [eluyente: acetato de etilo / ciciohexano (2 / 8 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 2,78 g de (4-fluoro-3-nitro-fenil)-dimetil-amina, bajo la forma de un sólido de color rojo anaranjado; SM-ESJ m/z = 185(+)=(M + H)(+).

Eiemplo 18: 3-(4-r3-(3-Dimetilamino-fenih-ureido1-fenil)-1 Hl-¡ndol-2-carboxamida A 0, 1 g (0,4 mmol) de 3-(4-amino-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida, se añaden a una temperatura cercana a 20 °C, bajo atmósfera de argón, 8,5 ml (0,8 mmol) de una solución 0, 14 N de isocianato de 3-dimetilamino-fenilo en tetrahidrofurano y después 0,055 ml (0,4 mmol) de trietilamina. Después de 18 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, se añaden 0, 1 ml de agua y después la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,7 g de un residuo que se purifica por cromatografía rápida [eluyente: diclorometano / metanol (95 / 5 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 81 mg de 3-{4-[3-(3-dimetilamino-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido blanco que funde entre 160°C y 220 °C; R. M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 2,89 (s: 6H); 6,38 (d, J = 9 Hz: 1 H); 6,42 (s disperso: 1 H); 6,74 (d, J = 9 Hz: 1 H) ; 6,94 (s ancho: 1 H); de 7,00 a 7, 12 (m: 2H); 7,23 (t, J = 7 Hz: 1 H); 7,40 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,43 (d parcialmente enmascarado, J = 8 Hz: 1 H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 1 H); 7,49 (s disperso: 1 H); 7,58 (d, J = 8 Hz: 2H), 8,56 (s: 1 H); 8,72 (s: 1 H); 1 1 ,60 (s: 1 H).; SM-ESJ m/z = 414(+)=(M + H)(+). La solución 0, 14 N de isocianato de 3-dimetilamino-fenilo en tetrahidrofurano se puede preparar de la siguiente manera: A 2,82 g (9,5 mmol) de trifosgeno en solución en 150 ml de diclorometano, se añaden a una temperatura cercana a 5 °C, bajo atmósfera de argón, 1 ,46 g (7 mmol) de diclorhidrato de N1. N1 -dimetil-benceno-1 ,3-diamina y después 9,9 ml (71 ,64 mmol) de trietilamina. Después de 20 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, se concentra la mezcla de reacción a sequedad a presión reducida (2 ,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 50 ml de tetrahidrofurano. Después de filtración, se obtiene una solución aproximadamente 0, 14 N de isocianato de 3-dimeíiiamino-fenilo en tetrahidrofurano que pasa directamente a la etapa siguiente.

Eiemplo 19: 3-f4-f3-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-5-trifluorometi[-fenil)-ureido1-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida A 0,05 g (0,2 mmol) de 4-(4-amino-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxamida en solución en 10 ml de tetrahidrofurano, se añaden a una temperatura cercana a 20 °C, bajo atmósfera de argón, 19,7 mg (0,066 mmol) de trifosgeno y después 0,056 ml (0,4 mmol) de trietilamina. Después de 1 hora de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, se añaden 48,61 mg (0,2 mmol) de 2-pirrolidin-1 -ilmetil-5-trifluorometil-fenilamina en solución en 2 ml de tetrahidrofurano. Después de 3 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, se concentra la mezcla de reacción a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0, 15 g de un residuo que se purifica por cromatografía rápida [eluyente: diclorometano / metanol (95 / 5 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 45 mg de 3-{4-[3-(2-pi rrol i din- 1 -il meti I -5-trif luorometil-f enil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido de color beige que funde entre 190°C y 250 °C; R. M . N. 1 H (300 M Hz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 1 ,74 (m: 4H) ; 2,50 (m parcialmente caché: 4H); 3,73 (s: 2H); 6,52 (s disperso: 1 H); 7,05 (t, J = 7 Hz: 1 H); 7,23 (t, J = 7 Hz: 1 H); 7,31 (d, J = 8 Hz: 1 H); de 7,40 a 7,52 ( : 6H); 7,63 (d, J = 8 Hz: 2H); 8,37 (s: 1 H); 9,63 (s: 1 H); 9,86 (s: 1 H); 1 1 ,68 (s ancho: 1 H). ; SM-ESJ m/z = 521 (+)=(M + H)(+). La 2-pirrolidin-1 -ilmetil-5-trifluorometil-fenilamina se puede preparar de la siguiente manera: A una suspensión de 0,05 g (0,47 mmol) de paladio sobre carbón al 10 % en 25 ml de metanol, se añaden a una temperatura cercana a 25 °C, 0,44 g (1 ,604 mmol) de 1 -(2-nitro-4-trifluorometil-bencil)-pirrolidina. Después de 3 horas de hidrogenación en autoclave bajo 5 bares de hidrógeno, a una temperatura cercana a 25 °C, se filtra la mezcla de reacción, se lava el catalizador 3 veces con 5 ml de metanol y después se concentra el filtrado a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,4 g de 2-pirrolidin-1 -ilmetil-5-trifluorometil-fenilamina, bajo la forma de un aceite naranja; SM-ESJ m/z = 245(+)=(M + H)(+). La 1 -(2-nitro-4-trifluorometil-bencil)-pirrolidina se puede preparar de la siguiente manera: A 0,5 g (2,087 mmol) de 1 -clorometil-2-nitro-4-trifluorometil-benceno en solución en 20 ml de diclorometano, se añaden a una temperatura cercana a 20 °C, bajo atmósfera de argón, 0,35 ml (4, 174 mmol) de pirrolidina. Después de 16 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, se diluye la mezcla de reacción con 250 ml de diclorometano, se lava 3 veces con 200 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 458 mg de 1 -(2-nitro-4-trifluorometil-bencil)-pirrolidina, bajo la forma de un aceite; SM-EI : m/z = 274(+)=(M)(+); 257(+)=(M-OH)(+); 226(+)=(M- H2NO2)(+), 70(+)=(C4H8N)(+).

Eiemplo 20: 3-(4-r3-(2-Metoximetil-5-trifluorometil-fenil)-ureidol-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida A 134,7 mg (0,536 mmol) de 4-(4-amino-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxamida en solución en 20 ml de tetrahidrofurano, se añaden a una temperatura cercana a 20°C, bajo atmósfera de argón, 52,5 mg (0, 177 mmol) de trifosgeno y después 0,15 ml (1 ,072 mmol) de trietilamina. Después de 1 hora de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, se añaden 1 10 mg (0,536 mmol) de 2-metoximetil-5-trifluorometil-fenilamina en solución en 2 ml de tetrahidrofurano.

Después de 3 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, se añaden 0, 1 ml de agua y después la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,4 g de un sólido amarillo que se purifica por cromatografía rápida [eluyente: acetato de etilo / ciciohexano (7 / 3 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 20 mg de 3-{4-[3-(2-metoximetil-5-t fluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido de color beige que funde entre 170°C y 220 °C; R. M . N. 1 H (300 M Hz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 3,38 (s parcialmente enmascarado: 3H); 4,58 (s: 2H); 6,46 (s disperso: 1 H); 7,05 (t, J = 7 Hz: 1 H); 7,23 (t, J = 7 Hz: 1 H); de 7,32 a 7,51 (m: 6H); 7,56 (d, J = 7 Hz: 1 H); 7,64 (d, J = 9 Hz: 2H); 8,32 (s ancho: 1 H) ; 8,77 (s muy disperso: 1 H); 9,96 (s muy disperso: 1 H); 1 1 ,63 (s muy disperso: 1 H). ; SM-ESJ m/z = 482(+)=(M + H)( + ). La 2-metoximetil-5-trifluorometil-fenilamina se puede preparar de la siguiente manera: A una suspensión de 0,02 g (0, 188 mmol) de paladio sobre carbón al 10 % en 20 ml de metanol, se añaden a una temperatura cercana a 25 °C, 0, 15 g (0,638 mmol) de 1 -metoxímetil-2-nitro-4-trifluorometil-benceno. Después de 3 horas de hidrogenación en autoclave bajo 1 bar de hidrógeno, a una temperatura cercana a 25 °C, se filtra la mezcla de reacción, se lava el catalizador 3 veces con 5 ml de metanol y después el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0, 12 g de 2-metoximetil-5-trifluorometil-fenilamina, bajo la forma de un aceite amarillo; SM-ESJ m/z = 206(+)=(M + H)(+); 174(+)=(M-CH3O)(+). El 1 -metoximetil-2-nitro-4-t fluorometil-benceno se puede preparar de la siguiente manera: A 0,222 g (1 mmol) de (2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-metanol en solución en 10 ml de diclorometano, se añaden a una temperatura cercana a 20 °C, bajo atmósfera de argón, 0,65 ml ( 10 mmol) de yodometano y después 1 , 163 g (5 mmol) de óxido de plata y 0,07 ml de agua. Después de 18 horas de agitación a una temperatura cercana a 20°C al abrigo de la luz, se filtra la mezcla de reacción sobre Celite®. Se lava la Celite® con 10 ml de diclorometano. A continuación se concentra el filtrado a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se pone el residuo en solución en 10 ml de diclorometano, se añaden a una temperatura cercana a 20 °C, bajo atmósfera de argón, 0,65 ml (10 mmol) de yodometano y después 1 , 163 g (5 mmol) de óxido de plata y 0,07 ml de agua. Después de 60 horas de agitación a una temperatura cercana a 20°C al abrigo de la luz, se filtra la mezcla de reacción sobre Celite®. Se lava la Celite® con 10 ml de diclorometano. A continuación se concentra el filtrado a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se purifica por cromatografía rápida [eluyente: diclorometano]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 157 mg de 1-metoximetil-2-nitro-4-trifluorometil-benceno, bajo la forma de un aceite; R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 3,40 (s: 3H); 4,83 (s: 2H); 7,96 (d, J = 8 Hz: 1H); 8,16 (dd, J = 8 y 1,5 Hz: 1H); 8,49 (d, J = 1,5 Hz: 1H). El (2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-metanol se puede preparar de la siguiente manera A 0,5 g (1,9 mmol) de acetato de 2-nitro-4-trifluorometil-bencilo en solución en 50 ml de metanol, se añaden a una temperatura cercana a 20 °C, 1,9 ml (1,9 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Después de 2 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, se añaden 20 ml de una solución acuosa saturada en fosfato de sodio y después se extrae 3 veces con 50 ml de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 50 ml de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,424 g de (2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-metanol, bajo la forma de un aceite; SM-ES": m/z = 220(-)=(M-H)(-). El acetato de 2-nitro-4-trifluorometil-bencilo se puede preparar de la siguiente manera A 20 g (244 mmol) de acetato de sodio en solución en 100 ml de ácido acético, se añaden a una temperatura cercana a 20 °C, bajo atmósfera de argón, 2 g (8,348 mmol) de 1-clorometil-2-nitro-4-t fluorometil-benceno. Después de 60 horas de agitación a una temperatura cercana a 100 °C, se diluye la mezcla de reacción con 200 ml de agua y después se extrae 2 veces con 300 ml de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 100 ml de agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,15 g de acetato de 2-nitro-4-trifluorometil-bencilo, bajo la forma de un aceite naranja; SM-CI : m/z = 281 (+) = (M + NH4)(+).

Eiemplo 21 : 3-f4-f3-í2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido1-fenil>-4-oxi-1 H-pirrolor3.2-blpiridin-2-carboxamida A 0, 1 g (0,218 mmol) de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]píridin-2-carboxamida en solución en 4 ml de cloroformo, se añaden a una temperatura cercana a 0°C, bajo atmósfera de argón, 109,5 mg (0,444 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzoico en solución en 6 ml de diclorometano. Después de 1 hora de agitación a una temperatura cercana a 0°C y después de 24 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 87 mg de un residuo que se purifica por cromatografía rápida [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (90 / 5 / 5 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 65 mg de un sólido amarillo que se tritura en 4 ml de ciciohexano. Después de filtración y secado a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a 30 °C, se obtienen 57 mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-4-oxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida bajo la forma de un sólido blanco que funde hacia 283 °C; R. M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 6, 12 (s disperso: 1 H); 7,17 (dd, J = 9 y 6 Hz: 1 H); de 7,35 a 7,55 (m: 3H); 7,37 (d, J = 9 Hz: 1 H), 7,43 (d, J = 9 Hz: 1 H); 7,49 (d, J = 9 Hz: 2H); 7,69 (s ancho: 1 H); 7,96 (d, J = 6 Hz: 1 H); 8,64 (d ancho, J = 6 Hz: 1 H); 9,03 (s: 1 H); 9,38 (s: 1 H); 12,37 (s disperso: 1 H); SM-ESJ m/z = 474(+)=(M+H)(+) Eiemplo 22: 3-{4-r3-(2-Metoxi-5-trif luorometil-fenil i-ureidol-fenil)-1 H -pi rrolor3, 2-bl piri di n-2-ca rboxamida A 0,2 g (0,793 mmol) de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida en solución en 18 ml de tetrahidrofurano, se añaden a una temperatura cercana a 20 °C, bajo atmósfera de argón, 82,4 mg (0,278 mmol) de trifosgeno y después 0,223 ml de trietilamina. Después de 1 hora de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, se añaden 182 mg (0,952 mmol) de 2-metoxi-5-trifluorometil-fenilamina en solución en 17 ml de tetrahidrofurano. Después de 16 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se purifica por cromatografía rápida [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (90 / 5 / 5 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 109 mg de 3-{4-[3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido amarillo que funde alrededor de 194 °C; R. M . N. 1 H (300 M Hz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 3,99 (s: 3H); 6,97 (s disperso: 1 H); de 7, 18 a 7,27 (m: 2H); 7,33 (dd, J = 9 y 1 Hz: 1 H); 7, 56 (d, J = 9 Hz: 2H) ; 7,63 (d, J = 9 Hz: 2H); 7,66 (s muy disperso: 1 H); 7,81 (dd, J= 8 y 1 ,5Hz: 1 H); 8,40 (dd, J= 4,5 y 1 ,5Hz: 1 H); 8,58 (m: 2H); 9,56 (s: 1 H); 1 1 ,88 (s muy disperso: 1 H).; SM-ESJ m/z = 470(+)=(M + H)(+). La 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida se prepara como se describe en el ejemplo 2. Eiemplo 23: 3-(4-f3-(2-Fluoro-S-trif luorometil-f eni l)-ureido1-f eni l -ß-(2-metoxi-etoxi)-1 H-i ndol-2-carboxa mida A una solución de 79 mg (0,24 mmol) de 3-(4-amino-fen?í)-6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxamida en 6 ml de tetrahidrofyrano se añaden 40 µl (0,28 mmol) de isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo bajo argón a temperatura ambiente. Después de 22 h de agitación a temperatura ambiente bajo argón, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se recoge en acetato de etilo, se lava con agua, después la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (96/4 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 78 mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido blanco. R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 3,32 (s, parcialmente enmascarado, 3H); 3,69 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 6,31 (m disperso, 1 H); 6,72 (dd, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1 H); 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); de 7,32 a 7,45 (m disperso, 1 H); 7,39 (m, 1 H); 7,42 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (dd, J = 9,0 y 1 1 ,0 Hz, 1 H); 7,59 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8.64 (dd, J = 2,0 y 7,5 Hz, 1 H); 8,98 (s ancho, 1 H); 9,34 (s ancho, 1 H); 1 1 ,4 (s, 1 H). ES: m/z=531 (M H+), m/z=514 (M H+ - NH3) pico de base. La 3-(4-amino-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxamida se puede preparar de la siguiente manera: Se añaden 8 ml de amoniaco 7 N en metanol y 4 ml de amoniaco al 28 % en agua a 80 mg (0,24 mmol) de 3-(4-amino-fenil)- 6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo y se calienta el medio de reacción a 100°C durante 16 h en un tubo de vidrio herméticamente cerrado. Después se añaden 2 ml de amoniaco al 28 % en agua y se calienta la reacción a 100°C durante 24 h. El medio de reacción se evapora a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (98/2 después 95/5 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 40 mg de 3-(4-amino-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxamida bajo la forma de un sólido pardo. El : m/z=325 (M+ ) pico de base, m/z=308 (M - NH3) + , m/z=249 (m/z=308 - C3H7O)+, m/z=221 (m/z=249 - CO)+, m/z=59 (C3H7O+). El 3-(4-amino-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo se puede preparar de la siguiente manera: Se añaden 0,321 ml (2,29 mmol) de trietilamina a temperatura ambiente a 396 mg (2,29 mmol) de clorhidrato de ácido (4-aminofenil)borónico en una mezcla metanol/tolueno (30 ml/25 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se añaden 300 mg (0,91 mmol) de 3-bromo-6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo a temperatura ambiente seguido de una solución de 242 mg (2,28 mmol) de carbonato de sodio en 5 ml de agua. Se añaden 108 mg (2,55 mmol) de cloruro de litio a temperatura ambiente bajo argón seguido de 74 mg (0,06 mmol) de paladio-tetrakis-trifenilfosfina. La reacción se calienta a reflujo durante 4 h 30 min bajo argón y a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se recoge en acetato de etilo, se lava con agua, después se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (99/1 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 219 mg de 3-(4-amino-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo, bajo la forma de un sólido amarillo pálido. El: m/z=340 (M+ ) pico de base, m/z=308 (M - CH3OH)+ , m/z=281 (M - C2H3O2)\ m/z=221 (m/z=281 - C3H8O)+, m/z=59 (C3H7O+). El 3-bromo-6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo se puede preparar de la siguiente manera: Una solución de 1 04 mg (0,42 mmol) de 6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo en 3 ml de dimetilformamida se enfría a -40°C en un baño de acetona/dióxido de carbono sólido y después se añade una solución de 74 mg (0,41 mmol) de N-bromosucci nimida en 1 ml de di metilformamida a -40 °C. La solución se agita entre -45°C y -30°C durante 30 minutos, después se añade una solución de 30 mg (0, 17 mmol) de N-bromo-succinimida en 1 ml de dimetilformamida a -40 °C. La solución se agita entre -45°C y -30°C durante 1 h. La solución se diluye con acetato de etilo, se eleva la temperatura a la temperatura ambiente, después se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: acetato de etilo / ciciohexano ( 1 /2 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 92 mg de 3-bromo-6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo, bajo la forma de un sólido blanco. El : m/z=327 (M+ ), m/z=269 (M - C2H2O2)+ , m/z=237 (m/z=269 - CH3OH)\ m/z=59 (C3H7O+), m/z=45 (C2H5O+) pico de base. El 6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo se puede preparar de la siguiente manera: Se añaden 4, 915 ml (52,30 mmol) de 2-bromoetilmetil-éter a una suspensión de 2 g ( 10,46 mmol) de 6-hidroxi-1 H-indol-2-carboxilato de metilo, 8,68 g (52,30 mmol) de yoduro de potasio y 7,23 g (52,30 mmol) de carbonato de potasio en 150 ml de acetona a temperatura ambiente. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 22 h. La reacción se lleva de nuevo a temperatura ambiente y después se añade acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: acetona / ciciohexano ( 1/6 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 630 mg de 6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo, bajo la forma de un sólido amarillo. El : m/z=249 (M+ ) pico de base, m/z= 191 (M - C2H2O2)+ , m/z= 159 (m/z=191 - CH3OH)+ El 6-hidroxi-1 H-indol-2-carboxilato de metilo se puede preparar de la siguiente manera: Se añaden 0, 144 ml (2,70 mmol) de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente a una solución de 5,98 g (33,75 mmol) de ácido 6-hidroxi-1 H-indol-2-carboxílico en 350 ml de metanol . La mezcla se calienta a reflujo durante 9 días y después la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se recoge en agua, se alcaliniza a pH 9 con una solución de hidróxido de potasio al 38 % y después el producto se extrae 6 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, después se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida para dar 5,81 g de 6-hidroxi-1 H-indol-2-carboxilato de metilo, bajo la forma de un sólido pardo. El : m/z= 191 (M+ ) pico de base, m/z=159 (M - CH3OH)+ , m/z= 131 (m/z=159 - CO)+ El ácido 6-hídroxi-1 H-indol-2-carboxílico se puede preparar de la siguiente manera: Se añaden 146 ml (146 mmol) de tribromuro de boro 1 M en cloruro de metileno lentamente a 0°C a una solución de 10 g (48,73 mmol) de 6-metoxi-2-indol-carboxilato de metilo en 500 ml de cloruro de metileno. El medio de reacción se agita a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. El medio de reacción se enfría a 0°C y se añaden lentamente a 0°C 100 ml (100 mmol) de tribromuro de boro 1 M en cloruro de metileno. La reacción se agita a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 16 h. Después se enfría el medio de reacción a aproximadamente 0°C y se añade lentamente bajo agitación una solución de ácido clorhídrico 1 N (247 ml). La mezcla obtenida se filtra sobre vidrio fritado. La fase orgánica (cloruro de metileno) del filtrado se separa, después se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 5 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica (acetato de etilo) se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida para dar 6,39 g de ácido 6-hidroxi-1 H-indol-2-carboxílico, bajo la forma de un sólido pardo.

ES: m/z=176 (M - H) " pico de base.

Eiemplo 24: 3-(4-r3-(2-Fluoro-5-tpfluorometil-fenil)-ureido1-fenil}-6-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-1 H-indol-2-carboxamida A una solución de 45 mg (0, 12 mmol) de 3-(4-amino-fenil)-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-carboxamida en 6 ml de tetrahidrofurano se añaden 17 µl (0, 12 mmol) de isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo bajo argón a temperatura ambiente. Después de 22 h de agitación a temperatura ambiente bajo argón, la mezcla de reacción se recoge en acetato de etilo, se lava con agua, después se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografia rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (70/30 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 32 mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido pardo.

R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 1,69 (m, 4H); 2,54 (m, 4H); 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 4,08 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 6,30 (m disperso, 1H); 6,72 (dd, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,32 a 7,48 (m disperso, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,42 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (dd, J = 9,0 y 11,0 Hz, 1H); 7,60 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,65 (dd, J = 2,5 y 7,5 Hz, 1H); 8,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 9,36 (s, 1H); 11,4 (s, 1H). ES: m/z=570 (MH+) pico de base La 3-(4-amino-fenil)-6-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-1 H-índol-2-carboxamida se puede preparar de la siguiente manera: Se añaden 8 ml de amoniaco 7 N en metanol y 4 ml de amoniaco al 28 % en agua a 133 mg (0,35 mmol) de 3-(4-amino-fenil)-6-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-1H-indol-2-carboxilato de metilo y el medio de reacción se calienta a 100°C durante 16 h en un tubo de vidrio herméticamente cerrado. Después se añaden 2 ml de amoniaco al 28 % en agua y se calienta la reacción a 100°C durante 24 h. El medio de reacción se evapora a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: acetato de etilo / metanol (70/30 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 25 mg de 3-(4-amino-fenil)-6-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-1H-indol-2-carboxamida bajo Da forma de un sólido amarillo pálido. ES: m/z=365 (MH+) pico de base El 3-(4-amino-fenil)-6-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-1H-indol-2- carboxilato de metilo se puede preparar de la siguiente manera: Se añaden 0,223 ml (1 ,59 mmol) de trietilamina a temperatura ambiente a 275 mg (1 ,59 mmol) de clorhidrato de ácido (4-aminofenil)-borónico en una mezcla de metanol/tolueno (30 ml/25 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se añaden 222 mg (0,60 mmol) de 3-bromo-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo a temperatura ambiente seguido de una solución de 168 mg (1 ,58 mmol) de carbonato de sodio en 5 ml de agua. Se añaden 75 mg (1 ,77 mmol) de cloruro de litio a temperatura ambiente bajo argón seguido de 51 mg (0,04 mmol) de paladio-tetrakis-trifenilfosfina. La reacción se calienta a reflujo durante 5 h bajo argón y a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se recoge en acetato de etilo, se lava con agua, después la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (98/2 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 252 mg de 3-(4-amino-fenil)-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo, bajo la forma de un sólido naranja. El : m/z=379 (M+ ), m/z=84 (C5H10N+) pico de base El 3-bromo-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo se puede preparar de la siguiente manera: Una solución de 495 mg ( 1 ,72 mmol) de 6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo en 1 1 ml de dimetilformamida se enfría a -40°C en un baño de acetona/dióxido de carbono sólido, después se añade una solución de 306 mg (1 ,72 mmol) de N-bromo-succi nimida en 6 ml de dimetilformamida gota a gota a -40 °C. La solución se agita a -40°C y se vuelve a temperatura ambiente lentamente durante 5 h. El residuo obtenido se recoge en acetato de etilo, después se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (90/10 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que confienen el producto esperado, se obtienen 263 mg de 3-bromo-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo, bajo la forma de un sólido gris. ES: m/z=367 (MH+) pico de base El 6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo se puede preparar de la siguiente manera: Bajo una corriente de argón, se añaden 2,20 g (8,37 mmol) de trifenilfosfina a temperatura ambiente a una solución de 800 mg (4, 18 mmol) de 6-hidroxi-1 H-indol-2-carboxilato de metilo en 60 ml de tetrahidrofurano. Después se añaden al medio de reacción 0,979 ml (8,37 mmol) de 1 -(2-hidroxietil)pirrolidina a temperatura ambiente. A continuación se enfría la reacción a aproximadamente 5°C en un baño de agua/hielo y se añade gota a gota al medio de reacción una solución de 1 ,46 g (8,37 mmol) de dietilazodicarboxilato en 5 ml de tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura entre 5 y 10°C durante la adición. A continuación se agita la reacción a 5°C durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 40 h. Se añade acetato de etilo al medio de reacción. La fase orgánica se lava con agua, después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (90/10 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 880 mg de 6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo, bajo la forma de un sólido pardo. El : m/z=288 (M+ ), m/z=84 (C5H10N+) pico de base. El 6-hidroxi-1 H-indol-2-carboxilato de metilo se prepara como se ha descrito en el ejemplo 23.

Eiemplo 25: 3-f6-r3-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenih-ureido1-piridin-3-il)-6-metoxi-1 H-indol-2-carboxamida Una suspensión de 100 mg (0,37 mmol) de 3-bromo-6-metoxi-1 H-indol-2-carboxamida y 43 mg (0,04 mmol) de tetrakis-trifenilfosfina-paladio(O) en 5 ml de dioxano se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añaden 190 mg (0,45 mmol) de 1 -(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-urea así como 6 ml de dioxano a temperatura ambiente seguidos de una solución de 86 mg (1 ,48 mmol) de fluoruro de potasio en 1 ml de agua. La mezcla se calienta a reflujo durante 16 h 45 min. El medio de reacción se evapora a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (99/1 después 98/2 después 97/3 después 94/4 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 60 mg de 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-piridin-3-il}-6-metoxi-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido amarillo. R. M. N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 3,81 (s, 3H); 6,75 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,00 (m disperso, 1 H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); de 7,39 a 7,59 (m, 4H); 7,89 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 8,70 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 10,05 (s ancho, 1 H); 1 1 ,3 (m muy disperso, 1 H); 1 1 , 5 (s ancho, 1 H). ES: m/z=488 (MH+) pico de base. La 3-bromo-6-metoxi-1 H-indol-2-carboxamida se puede preparar de la siguiente manera: Una sol ución de 540 mg (2,84 mmol) de 6-metoxi- 1 H-i ndol-2-carboxamida en 8 ml de pi ridina se enfría a 0°C y se añade gota a gota una solución de 908 mg (2,84 mmol) de tribromuro de piridinio en 6 ml de piridina. El medio de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 19 h. Se añaden 20 ml de agua helada al medio de reacción. A continuación se agita éste a temperatura ambiente durante 1 h, después se filtra sobre vidrio fritado para dar 538 mg de 3-bromo-6-metoxi-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido blanco. ES: m/z=269 (M H+) pico de base. La 6-metoxi-1 H-indol-2-carboxamida se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de 4 g ( 19,49 mmol) de 6-metoxi-2-i ndol-carboxilato de metilo en 60 ml de amoniaco acuoso al 28 % se calienta a 50°C durante 14 h en un autoclave. Después de filtración de la mezcla sobre vidrio fritado, el sólido blanco obtenido se lava con agua y se seca y después se añade a una mezcla caliente de acetato de etilo/ciclohexano ( 1 00 ml/1 0 ml) . Se enfría el medio en un baño de agua/hielo y se filtra sobre vidrio fritado para dar 1 ,05 g de 6-metoxi-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido blanco.

E l : m/z= 1 90 (M+ ) pico de base, m/z= 1 73 (M - N H3)+ , m/z= 145 (M - CH3NO)+ La 1 -(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil- 1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-urea se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de 505 mg ( 1 , 80 mmol) de triciclohexilfosfina y de 276 mg (0, 48 mmol) de bis(dibencilidenacetona)-paladio en 20 ml de dioxano se agita a temperatura ambiente bajo argón durante 10 minutos. Se añaden 4,54 g (12,01 mmol) de 1-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea al medio de reacción seguido de 80 ml de dioxano, 4, 12 g ( 16,20 mmol) de bis(pinacolato)di borano y 1 ,77 g ( 18,04 mmol) de acetato de potasio. La reacción se calienta a reflujo bajo argón durante 16 h y después se añaden 300 ml de agua a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 0 mi nutos después se filtra sobre vidrio fritado y el sólido obtenido se lava con un poco de agua. El sólido obtenido se recoge en 350 ml de acetato de etilo hirviente y después de filtración en caliente, se evapora el filtrado a sequedad a presión reducida. Se obtienen 3, 05 g de 1 -(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[5-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-urea bajo la forma de un sólido amarillo pálido. ES : m/z=426 (M H+) pico de base. La 1 -(5-bromo-piri di n-2-il)-3-(2-f I uoro-5-trif l uorometil -f eni I)-urea se puede preparar de la siguiente manera: Se añaden 3,27 ml (23,44 mmol) de trietilamina a 0°C a una sol ución de 4, 06 g (23,47 mmol) de 2-ami no-5-bromopiridi na en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro. Después se añaden gota a gota 3, 39 ml (23,44 mmol) de fenilisocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilo a 0 °C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 64 h. Se añaden 400 ml de acetato de etilo al medio de reacción. A continuación se lava la fase orgánica con agua, después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y finalmente se filtra sobre vidrio fritado. Se obtienen 4,55 g de 1 -(5-bromo-piridin-2-il)-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea, bajo la forma de un sólido blanco. El: m/z=377 (M+ ), m/z=179 (C7H5NF4+ ), m/z=172 (C5H5N2Br+ ) pico de base.

Eiemplo 26: 3-(4-r3-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido enil)-6-metoxi-1 H-indol-2-carboxamida Una suspensión de 2,54 g (9,44 mmol) de 3-bromo-6-metoxi-1 H-indol-2-carboxamida y 1 ,09 g (0,94 mmol) de tetrakis-trifenilfosfina-paladio(O) en 125 ml de dioxano se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añaden 4,81 cp (11 ,33 mmol) de 1 -(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea así como 150 ml de dioxano a temperatura ambiente seguidos de una solución de 2, 19 g (37,77 mmol) de fluoruro de potasio en 25 ml de agua. La mezcla se calienta a reflujo durante 18 h. El medio de reacción se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se recoge en acetato de etilo, se lava con agua, después la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (98/2 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 1,73 g de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-6-metoxi-1H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido pardo. R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 3,78 (s, 3H); 6,30 (m disperso, 1H); 6,71 (dd, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,32 a 7,45 (m disperso, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,42 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (dd, J = 9,0 y 11,0 Hz, 1H); 7,60 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,64 (dd, J = 2,0 y 7,5 Hz, 1H); 8,99 (s ancho, 1H); 9,37 (s ancho. 1H); 11,4 (s ancho, 1H). ES: m/z=487 (MH+), m/z=470 (MH+ - NH3) pico de base. La 1 -(2-f I uoro-5-trif luorometil-f eni l)-3-[4-(4, 4,5, 5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea se puede preparar según el modo operatorio descrito en la patente US 2005043347 A1. La 3-bromo-6-metoxi-1 H-indol-2-carboxamida se puede preparar como se ha descrito en el ejemplo 25.

Eiemplo 27: 3-{ 4-r3-í2-Fluoro-5-trif luorometil-f enih-ureidol-f enil -ß-h i d roxi -1 H-i ndol-2-ca rboxa mida Una suspensión de 1 , 1 1 g (2,28 mmol) de 3-{4-[3-(2-fluoro-5- trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-6-metoxi-1 H-i ndol-2-ca rboxamida en 100 ml de cloruro de metileno se enfría a -5°C en un baño de acetona/dióxido de carbono sólido, después se añaden gota a gota a 10 -5°C 12,34 ml (12,34 mmol) de una solución de tribromuro de boro 1 M en cloruro de metileno. La reacción se agita durante 2 h a aproximadamente 0°C y después a temperatura ambiente durante 26 h. A continuación el medio de reacción se enfría a aproximadamente . _ 0°C en un baño de agua/hielo y se añaden gota a gota 30 ml de lo ácido clorhídrico 1 N seguido de 50 ml de cloruro de metileno y 30 ml de agua. La mezcla se agita a aproximadamente 0°C durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se filtra el medio de reacción sobre vidrio fritado para dar un sólido pardo. Se purifica éste por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (95/5 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 840 mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5- trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-6-hidroxi-1 H-i ndol-2-ca rboxamida, ?t- bajo la forma de un sólido pardo.

R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 6,21 (m disperso, 1H); 6,58 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,30 (m disperso, 1H); 7,40 (m, 3H); 7,51 (dd, J = 9,0 y 11,0 Hz, 1H); 7,58 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,65 (dd, J = 2,0 y 7,5 Hz, 1H); 8,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 9,23 (s, 1H); 9,29 (s, 1H); 11,2 (s, 1H). ES: m/z=471 (M - H)" pico de base. La 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-6-metoxi-1H-indol-2-carboxamida se puede preparar como se ha descrito en el ejemplo 26.

Eiemplo 28: 3-{4-r3-(2-Fluoro-5-trifluoromet¡l-fen¡l)-ureido1-fen¡l>-6-(2-h id roxi-etoxi)-1H -i ndol-2-ca rboxamida Se añaden 1,23 g (8,90 mmol) de carbonato de potasio a temperatura ambiente a una solución de 280 mg (0,59 mmol) de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-6-hidroxi-1H-indol-2-carboxamida en 10 ml de dimetilformamida. Después se añaden 0,69 ml (8,89 mmol) de yodoetanol a temperatura ambiente. El medio de reacción se calienta a 1 10°C durante 2 h 30 min. El medio se recoge en acetato de etilo, se lava con agua y después la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por LC/MS preparativa. Después de evaporación de los disolventes a sequedad a presión reducida, el residuo obtenido se tritura con acetato de etilo y éter diisopropílico y después de filtración, se obtienen 48 mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-6-(2-hidroxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido gris. R. M . N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 3,75 (q, J = 5,5 Hz, 2H); 4,00 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 4,86 (t, J = 5,5 Hz, 1 H); 6,30 (m disperso, 1 H); 6,73 (dd, J = 2,0 y 9,0 Hz, 1 H); 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); de 7,32 a 7,47 (m disperso, 1 H); 7,39 (m, 1 H); 7,42 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (dd, J = 9,0 y 1 1 ,0 Hz, 1 H); 7, 59 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,65 (dd, J = 2,5 y 7,5 Hz, 1 H); 8,97 (s ancho, 1 H); 9,33 (s ancho, 1 H); 1 1 ,4 (s, 1 H). ES: m/z=517(M H+) pico de base, m/z=500 (M H+ - NH3). La 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-6-hidroxi-1 H-indol-2-carboxamida se puede preparar como se ha descrito en el ejemplo 27.

Eiemplo 29: 3-{4-f3-(2-FI uoro-5-trif luorometil-f en il)-ureido1-f enil>-7-nitro-1 H-i ndol-2-ca rboxa mida Una suspensión de 2,70 g (9,5 mmol) de 3-bromo-7-nitro-1 H-indol-2-carboxamida y 1 , 10 g (0,95 mmol) de tetrakis-trifenilfosfina-paladio(O) en 135 ml de dioxano se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añaden 4,84 g (11 ,41 mmol) de 1 -(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea así como 165 ml de dio?ano a temperatura ambiente seguidos de una solución de 2,215 g (38, 13 mmol) de fluoruro de potasio en 27 ml de agua. La mezcla se calienta a reflujo durante 18 h. Se añade entonces una espátula de negro de carbón al medio de reacción a aproximadamente 50 °C, después se agita éste a 50°C durante 10 minutos. El medio de reacción se filtra sobre celita y después se lava con acetato de etilo. El filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se recoge en acetato de etilo, se lava con agua, después la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de mefileno / metanol (99/1 después 98/2 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 3,44 g de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-7-nitro-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido amarillo. R. M . N. 1 H (300 M Hz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,40 (m, 1 H); 7,45 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (dd, J = 9,0 y 1 1 ,0 Hz, 1 H); 7,59 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,69 (m disperso, 2H); 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,27 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,65 (dd, J = 2,5 y 7,5 Hz, 1 H); 8,95 (d ancho, J = 2,5 Hz, 1 H); 9, 32 (s, 1 H); 1 1 ,55 (s, 1 H). ES: m/z=500 (M - H)" pico de base. La 3-bromo-7-nitro-1 H-indol-2-carboxamida se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de 2,57 g (12,53 mmol) de 7-nitro-1 H-indol-2-carboxamida en 35 ml de piridina se enfría a 0°C en un baño de agua/hielo. Después se añade a 0°C gota a gota una solución de 4,01 g ( 12,53 mmol) de tribromuro de piridinio en 20 ml de piridina, después se agita la reacción a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 16 h. Se añaden entonces al medio de reacción 70 ml de agua helada. A continuación se agita éste a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se filtra sobre vidrio fritado para dar 2,81 g de 3-bromo-7-nitro-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido pardo. El : m/z=283 (M+ ) pico de base, m/z=266 (M - NH3)+, m/z=220 (m/z=266 - NO2)+, m/z=141 (m/z=220 - Br) + La 7-nitro-1 H-indol-2-carboxamida se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de 133 mg (0,57 mmol) de 7-nitroindol-2-carboxilato de etilo en 3,84 ml de amoniaco acuoso al 28 % se calienta a 50°C en un tubo de vidrio tapado durante 1 8 h. El medio de reacción se filtra sobre vidrio fritado. El sólido amarillo obtenido se lava con agua y ciciohexano y después se seca a vacío. Se obtienen 70 mg de 7-nitro-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido amarillo. ES: m/z=206 (M H+) pico de base.

Eiemplo 30: 7-Am¡no-3-f4-r3-(2-fluoro-5-trifluoromet¡»-fenil>-ureido1-fenil>-1 H-indol-2-carboxamida Se añaden 3,28 g de paladio sobre carbón a una suspensión de 3,42 g (6,82 mmol) de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-7-nitro-1 H-indol-2-carboxamida en 480 ml de metanol. La mezcla de reacción se hidrogena a 30°C bajo 3 bares de presión durante 2 h en un autoclave y después se filtra sobre celita . El filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se tritura con acetato de etilo y un poco de cloruro de metileno y después se filtra. Se obtienen 1 ,30 g de 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido gris. R.M. N . 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 5,40 (s ancho, 2H); 6,17 (m disperso, 1 H); 6,41 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 6,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 6,78 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,39 (m, 1 H); 7,41 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,47 (m disperso, 1 H); 7,51 (dd, J = 9,0 y 1 1 ,0 Hz, 1 H); 7,61 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,65 (dd , J = 2,0 y 7,5 Hz, 1 H); 8,99 (m disperso, 1 H); 9,33 (m disperso, 1 H); 11 ,25 (s ancho, 1 H). ES: m/z=472 (MH+) pico de base, m/z=455 (MH+ - NH3). La 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-7-nitro-1 H-indol-2-carboxamida se puede preparar como se ha descrito en el ejemplo 29.

Eiemplo 31 : 3-(4-f3-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido1-fenil>-7-(2-hidroxi-etilamino)-1 H-indol-2-carboxamida Una suspensión de 160 mg (0,34 mmol) de 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida y 20 mg (0,34 mmol) de 2-hidroxiacetaldehído en 16 ml de metanol y 19,43 µl (0,34 mmol) de ácido acético se calienta a 50°C durante 3 h, después se añaden 64 mg (1 ,02 mmol) de cianoborohidruro de sodio a temperatura ambiente y la reacción se agita a esta temperatura durante 16 h. La reacción se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se recoge en acetato de etilo y agua, después se alcaliniza hasta pH 10 con hidróxido de sodio al 30 %. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (94/6 en volumen)]. El sólido pardo obtenido se tritura con acetato de etilo y un poco de éter y después de filtración, se obtienen 14 mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-7-(2-hidroxi-etilamino)-1 H-indol-2-carboxamida bajo la forma de un sólido pardo. R. M . N. 1 H (400 M Hz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 3,25 (m parcialmente enmascarado, 2H); 3,67 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 4,72 (t, J = 6,0 Hz, 1 H); 5,95 (t, J = 6,0 Hz, 1 H); 6, 17 (m disperso, 1 H); 6,32 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 6,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 6,86 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,35 a 7,48 (m, 4H); 7,51 (m, 1 H); 7,60 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,65 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,97 (s ancho, 1 H); 9,33 (s, 1 H); 1 1 ,4 (s, 1 H). ES: m/z=516(MH+) pico de base, m/z=499 (MH+ - NH3). La 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trif luorometil -fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida se puede obtener como se ha descrito en el ejemplo 30.

Eiemplo 32: 7-(2-Dimetilamino-acetilamino)-3-f4-[3-(2-fluoro-5-tnfluorometil-fenil)-ureido1-fenil>-1 H-¡ndol-2-carboxamida Se añaden 14,78 µl (0, 1 1 mmol) de trietilamina a temperatura ambiente a una suspensión de 50 mg (0, 1 1 mmol) de 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 1 1 mg (0,1 1 mmol) de N,N-dimetilglicina, 20 mg (0,10 mmol) de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodoimida y 16 mg (0, 10 mmol) de hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol en 6 ml de cloruro de metileno. A continuación se añaden 2 ml de dimetilformamida para solubilizar la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h. El medio de reacción se diluye por adición de cloruro de metileno, después se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después agua. La fase acuosa se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (95/5 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 50 mg de 7-(2-dimetilamino-acetilamino)-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxami-da, bajo la forma de un sólido crema. R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 2,34 (s, 6H); 3,21 (s, 2H); 6,35 (m disperso, 1 H); 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,39 (m, 1 H); 7,43 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (m, 1 H); 7,58 (m disperso, 1 H); 7,63 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,64 (dd, J = 2,5 y 7,5 Hz, 1 H); 9,00 (s ancho, 1 H); 9,38 (s, 1 H); 9,86 (s, 1 H); 1 1 ,55 (s, 1 H). ES: m/z=557 (MH+) pico de base, m/z=540 (MH+ - NH3). La 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida puede ser obtenida como se ha descrito en el ejemplo 30.

Eiemplo 33: 3-(6-r3-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) ureido1-piridin-3-il)-1 H-indol-2-carboxamida Una suspensión de 400 mg (1 ,67 mmol) de 3-bromo-1 H-indol-2-carboxamida y 193 mg (0, 17 mmol) de tetrakis-trifenilfosfina-paladio(O) en 9,25 ml de dioxano se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añaden 805 mg (1 ,84 mmol) de 1-(2-metoxi-5-trif I uorometi l-f enil )-3-[5-(4, 4, 5, 5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-urea así como 10 ml de dioxano a temperatura ambiente seguidos de una solución de 389 mg (6,69 mmol) de fluoruro de potasio en 1 ,75 ml de agua. La mezcla se calienta a reflujo durante 18 h. El medio de reacción se recoge en acetato de etilo, se lava con agua, después la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (97/3 en volumen)]. El sólido de color beige obtenido después de concentración de las fracciones a sequedad a presión reducida se tritura con metanol, seguido después por filtración sobre vidrio fritado y se obtienen 26 mg de 3-{6-[3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-piridin-3-il}-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido blanco. R. M . N. 1 H (400 M Hz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 4,00 (s, 3H); 7,03 (m disperso, 1 H); 7, 10 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,27 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,36 (dd, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1 H); 7,42 (m disperso, 1 H); 7,49 (m, 3H); 7,88 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz, 1 H); 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 10,05 (s, 1 H); 11 ,5 (m muy disperso, 1 H); 11 ,75 (s ancho, 1 H). ES: m/z=470 (M H+) pico de base. La 3-bromo-1 H-indol-2-carboxamida se puede preparar de la siguiente manera: Una mezcla de 5 g (18,65 mmol) de 3-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de metilo y 70 ml de amoniaco 7 N en metanol se calienta a 100°C durante 23 h en un autoclave. Después se evapora el medio de reacción a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: acetato de etilo / heptano (50/50 en volumen)]. El sólido rosa obtenido después de la concentración de las fracciones a sequedad a presión reducida se solubiliza en aproximadamente 100 ml de acetato de etilo, y se añade una espátula de carbón vegetal . Después de agitación durante algunos minutos seguida por filtración, el filtrado se evapora a presión reducida y se obtienen 3, 1 1 g de 3-bromo-1 H-indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido amarillo claro. ES: m/z=239 (MH+) pico de base. El 3-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de metilo se puede preparar como se ha descrito en el ejemplo 1. La 1 -(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-urea se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de 539 mg (1 ,92 mmol) de triciclohexilfosfina y 295 mg (0,52 mmol) de bis(dibencilidenacetona)-paladio en 25 ml de dioxano se agita a temperatura ambiente bajo argón durante 10 minutos. Se añaden 5 g (12,82 mmol) de 1 -(5-bromo-piridin-2-il)-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-urea al medio de reacción seguido de 125 ml de dioxano, 4,40 g ( 17,3 mmol) de bis(pinacolato)diborano y 1 ,89 g ( 19,2 mmol) de acetato de potasio. La reacción se calienta a reflujo bajo argón durante 5 h 30 min y después se añaden 300 ml de agua a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se filtra sobre vidrio fritado y el sólido obtenido se lava con un poco de agua. Se obtienen 5,42 g de 1 -(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-urea bajo la forma de un sólido verde pálido. El : m/z=437 (M+ ) pico de base, m/z=220 (C,? H17N2O2B+ ), m/z= 191 (C8H8NOF3+ ). La 1 -(5-bromo-piri di n-2-i I )-3-(2-metoxi -5-trif luorometil -fenil )-urea se puede preparar de la siguiente manera: Se añade una solución de 1 1 ,05 g (57,80 mmol) de 2-metox¡-5-trifluorometil-anilina en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0°C en 3 minutos a una solución de 6 g (20,23 mmol) de trifosgeno en 500 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se añaden a 0°C 16,50 ml ( 1 16,80 mmol) de trietilamina. La reacción se agita a 0°C durante 10 minutos, después a temperatura ambiente durante 1 h 45 min. Después se añade una solución de 10 g (57,80 mmol) de 2-amino-5-bromopiridina en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambienfe. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 20 h. Se filtra la mezcla sobre vidrio fritado y el sólido blanco obtenido se lava con tetrahidrofurano y un poco de acetato de etilo. Se evapora el filtrado a sequedad a presión reducida y se obtiene un sólido amarillo pálido. Se tritura éste con acetato de etilo y agua y después de filtración sobre vidrio fritado, se obtienen 12,04 g de 1 -(5-bromo-piridin-2-il)-3- (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-urea, bajo la forma de un sólido blanco. El: m/z=389 (M+ ), m/z=191 (C8H8NOF3+ ), m/z=172 (C5H5N2Br+ ) pico de base.

Eiemplo 34: 3-(6-r3-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-mreido1-piridin-3-il -1 H-indol-2-carboxamida Una suspensión de 186 mg (0,78 mmol) de 3-bromo-1 H-indol-2-carboxamida y 90 mg (0,08 mmol) de tetrakis-trifenilfosfina-paladio(O) en 9,25 ml de dioxano se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añaden 398 mg (0,94 mmol) de 1 -(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-urea así como 10 ml de dioxano a temperatura ambiente seguidos de una solución de 181 mg (3, 12 mmol) de fluoruro de potasio en 1 ,75 ml de agua. La mezcla se calienta a reflujo durante 18 h. El medio de reacción se evapora a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida [eluyente: cloruro de metileno / metanol (98/2 en volumen)]. Después de concentración a presión reducida de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 28 mg de 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-piridin-3-il}-1H- indol-2-carboxamida, bajo la forma de un sólido blanco. R.M.N.1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - d en ppm): 7,10 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,12 (m disperso, 1H); 7,28 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,40 a 7,58 (m, 6H); 7,91 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1H); 8,37 (d ancho, J = 2,0 Hz, 1H); 8,71 (dd, J = 2,0 y 7,5 Hz, 1H); 10,05 (s ancho, 1H); 11,3 (m muy disperso, 1H); 11,75 (s ancho, 1H). ES: m/z=458(MH+) pico de base.

Ejemplos 35 a 54: El modo operatorio que sigue se aplica a cada reacción objetivo poniendo en juego los reactivos 1 a 20 y la 3-(4-amino- fenil)-1 H-indol-2-carboxamida. Tabla A: Reactivos utilizados Se prepara una solución de 3-(4-amino-fenil)-1 H-indol-2-carbaxamida en un disolvente de tal forma que 100 mg de compuesto sean distribuidos en 9 ml de THF por cada reactor utilizado (reacciones 1 a 13) o en 5 ml de tolueno (reacciones 14 a 20).

En un reactor adaptado a síntesis paralelas (Carrousel Radley o Buchi Syncore), se colocan 100 mg de 3-(4-amino-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida en solución a 20°C y después se introduce el isocianato correspondiente (ref de 1 a 20, tabla A). La mezcla de reacción se agita a 20°C durante 39 horas. El conjunto se concentra a sequedad a presión reducida y después se recoge en 5 ml de diclorometano. Según su solubilidad en diclorometano los compuestos se tratan de diferentes formas: 1 . los compuestos generados a partir de los precursores 2, 5, 14 solubles en diclorometano, se purifican por cromatografía sobre gel de silice, después reunión, y evaporación de las fracciones que contienen el compuesto buscado. Las características de los compuestos aislados se describen más adelante. Tabla B1 2. los compuestos generados a partir de los precursores 1 , 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 15-20 insolubles en estas condiciones, se trituran en diclorometano, se filtran, se lavan y después se secan.

Los compuestos siguientes procedentes de los precursores 3, 7, 9 a 13, 15 a 20 se aislan y caracterizan. Las características de los compuestos aislados se describen más adelante. Tabla B2 3. los compuestos procedentes de los precursores 6, 8 se recogen en acetonitrilo, se trituran, se filtran, se lavan y se secan. Se aislan, identifican y caracterizan los compuestos siguientes. Las características de los compuestos aislados se describen más adelante.

Tabla B3 4. los compuestos procedentes de los precursores 1 y 4 se purifican por LCMS preparativa. Tabla B4 Tabla C: productos aislados e identificados así como sus características 10 15 20 25 10 15 20 25 Métodos analíticos LCMS Columna: Thermo Hypersil Gold, 50x3 95 mm, 3 µM (Ref 25003-053030) Gradiente: inverso Métodos preparativos LCMS: Los productos han sido purificados por LC/MS utilizando un sistema Waters FractionsLynx compuesto de una bomba para gradiente Waters modelo 600, una bomba de regeneración Waters modelo 515, una bomba de dilución Waters Reagent Marnager, un auto-inyector Waters modelo 2700, dos válvulas Rheodyne modelo LabPro, un detector de arreglo de diodos Waters modelo 996, un espectrómetro de masas Waters modelo ZMD y un colector de fracciones Gilson modelo 204. El sistema era controlado por el programa Waters FractionLynx. La separación se ha efectuado alternativamente sobre dos columnas Waters Symmetry (C?8, 5 µM , 19x50 mm, referencia de catálogo 186000210), estando una columna en curso de regeneración por una mezcla de agua / acetonitrilo 95/5 (v/v) que contiene 0,07 % (v/v) de ácido trifluoroacético, mientras que la otra columna estaba en curso de separación. La elución de las columnas se ha efectuado utilizando un gradiente lineal de 5 a 95 % de acetonitrilo que contiene 0,07 % (v/v) de ácido trifluoroacético en agua que contiene 0,07 % (v/v) de ácido trifluoroacético, a un caudal de 10 ml/min. A la salida de la columna de separación, se separa una milésima del efluente por un LC Packing Accurate, se diluye con alcohol metílico a un caudal de 0,5 ml/min y se envía hacia los detectores, a razón de 75 % hacia el detector con arreglo de diodos, y el 25 % restante hacia el espectrómetro de masas. El resto del efluente (999/1000) se envía hacia el colector de fracciones donde se elimina el flujo mientras que la masa del producto esperado no se detecte por el programa FractionLynx. Se proporcionan las fórmulas moleculares de los productos esperados al programa FractionLynx que pone en marcha la recogida del producto cuando la señal de masa detectada corresponde al ion [M + H]+ y/o al [M+Na]+. En ciertos casos, dependiendo de los resultados de la LC/MS analítica, cuando se ha detectado un ion intenso correspondiente a [M + 2H]++ , se proporciona también al programa FractionLynx el valor correspondiente a la mitad de la masa molecular calculada (MW/2). En estas condiciones, también se pone en marcha la recogida cuando se detecta la señal de masa del ion [M + 2H]++ y/o [M + Na + H]++. Los productos han sido recogidos en tubos de vidrio tarados. Después de la recogida, se han evaporado los disolventes, en un evaporadorr centrífugo Savant AES 2000 o Genevac HT8 y las cantidades de los productos se han determinado por pesada de los tubos después de la evaporación de los disolventes.

Eiemplo 55: 5-Fluoro-3-(4-r3-(2-fluoro-5-trifluorometit-fenih-ureidol-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida Eiemplo 56: 6-Fluoro-3-f4-r3-í2-fluoro-5-trifluorometill-fenih-ureidol-fen¡l)-1 H-indol-2-carboxam¡da Eiemplo 57: 3-(4-r3-(2-Fluoro-5-trifluorometiJfenin meti Icarboni lam i no1-fenil>-1 H-indol-2-carboxam ida Eiemplo 58: 3-(4-r3-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ure.do1-3-fluoro-fenil>-1 H-indol-2-carboxamida Eiemplo 59: 3-(4-r3-(2-Fluoro-5-trif luorometil-f enil)-ureido1-3-metil-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida Eiemplo 60: 4-Metox¡-3-(4-r3-.2-fluoro-5-trifluoromet¡--fenil)-ureido]-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida Eiemplo 61 : 5-Metoxi-3-{4-r3-(2-fluoro-5-trifluorometi8-fenil)-u reído] -f eni l)-1 H-i ndol-2-ca rboxamida Eiemplo 62: 5-Nitro-3-(4-r3-í2-fluoro-5-tr¡fluoromet¡ll-fen¡l?-ureido1-fenil -1 H-indol-2-carboxamida Eiemplo 63: 5-Trif I uorometoxi-3-(4-r3-(2-fluoro-5-trif luorometil-fenil )-ureido1 -fen i l)-1 H-indol -2-ca rboxamida Eiemplo 64: 7-í2-Morfolin-1 -iletoxi)-3-f4-r3-f2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureidol-fenil -1 H-indol-2-carboxamida Eiemplo 65: 7-(2-Pirrol¡din-1 -?letox¡-3-{4-r3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureidol-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida Eiemplo 66:7-f3-Piridin-3-ilcarbonilamino)-3-l'4-r3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido1-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida Eiemplo 67: 7-í3-Metoxi-etilamino)-3- -r3-í2-flyoro-5-trifluorometil-fenil)-uretdol-feni l}-1 H-indol-2-carboxam ida Eiemplo 68: 7-h¡droxi-3-{4-r3-(2-fluoro-5-tr¡fluorometil-fenin-ureidol-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida Eiemplo 69:7-Metoxi-3-{4-r3-.2-fluoro-5-trifluoromet¡ll-fen¡h-ureido1-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida Ejemplo 70 6-(2-Morfolin-1 -¡letox¡)-3-{4-r3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureidol-fenil>-1 H-indol-2-carboxamida Eiemplo 71 : 3-l4-r3-f 2-Fluoro-4-hidroxi-5-trifluorometil-fenih-ure¡do1-fen¡l>-1 H-indol-2-carboxam¡da ureido1-fen¡l)-1 H-indol-2-carboxamida Ejemplo 72: 3-{4-r3-(4-Cloro-5-trifluoromet¡ l-f eni Q-ureidol-f enil)-1 H-indol-2-carboxamida SM: m/z = 473 (MH+). Tiempo de retención (min) = 4,2 Eiemplo 73: 7-(2-Morfolin-1 -iletoxi)-3- -r3-(4-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido1-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida SM: m/z = 457 (MH+).

SM: m/z = 453 (MH+). Tiempo de retención (min) = 4,12 Eiemplo 75: 3-f4-f3-(4-( Pirrol idin-1 -ilmetoxi )-3-trifluorometi I-fen¡l)-ureido1-fenil)-1 H-indol-2-carboxamida Ejemplo 76: 3-f 4-r3-(4-(4-Metilpiperazin-1 -ilmetil)-3-trif luorometil-fenil )-ureido1 -fen i l)-1 H-indol -2-ca rboxamida Eiemplo 77: 3-f4-r3-(2-Fluoro-fenil)-ureidol-fen¡r)-1 H-pirroBor3.2-bl pi rid i n-2-ca rboxamida SM: m/z = 390 (MH+). Tiempo de retención (min) = 2,8 Eiemplo 78: 3-(4-r3-(2-Metox¡-fen¡n-ure¡do1-fenil>-1 H-pirro.or3.2-blpiridin-2-carboxamida SM: m/z = 402 (MH+). Tiempo de retención (min) = 2,9 Eiemplo 79: 3-í4-?3-(2-Trifluoromet¡l-fenil)-ure¡do1-fenil)-1 H-p¡rrolor3.2-b1 piridi n-2-carboxamida SM: m/z = 402 (MH+). Tiempo de retención (min) = 2,9 Eiemplo 79: 3- -r3-í2-Tr¡fluorometil-fenih-ureido1-fen6l)-1 H-pirrolor3.2-bl piridi n-2-carboxam ¡da SM: m/z = 440 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3, 1 2-carboxamida SM: m/z = 390 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3 Eiemplo 82: 3-H-í3-(3-Metoxi-fenil)-ureido1-fenili-1 H-pirrolo?3.2-blpiridin-2-carboxamida SM: m/z = 402 (MH+). Tiempo de retención (min) = 2,8 Eiemplo 83: 3-H-r3-(3-Trifluorometil-fenil)-ureidol-fen¡l>-1 H pirrolor3.2-b1pi rid i n-2-ca rboxamida SM: m/z = 440 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3,3 Eiemplo 84: 3-r4-(3-/n-Tolil-ureido)-fenin-1 H-pirrolor3.2-blpiridin-2-carboxamida SM: m/z = 386 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3 Eiemplo 85: 3-f4-r3-(4-Fl?oro-fen¡l)-ureidol-fenil j-1 H-pirrcÍor3.2 b]pi rid i n-2-ca rboxamida SM: m/z = 390 (MH+)- Tiempo de retención (min) = 2,9 Eiemplo 86: 3-l4-r3-(4-Metox¡-fen¡n-ure¡do1-fen¡l)-1 H-pirro.or3.2-blpiridin-2-carboxamida SM: m/z = 402 (MH+). Tiempo de retención (min) = 2,7 Eiemplo 87: 3-(4-r3-(4-Trifluorometil-fen¡l)-ure¡do1-fenil}-1 H-pirrolof 3.2-bl piridi n-2-carboxamida SM: m/z = 440 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3,4 Eiemplo 88: 3-f4-(3-p-Tolil-ureido?-fenip-1 H-pirrolor3.2-b1piridin-2-carboxamida SM: m/z = 386 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3 Eiemplo 89: 3-{4-r3-(4-Cloro-3-trif luorometil-fenil i-ureidoU-fenil)-1 H-pi rrolor3,2-b1piridin-2-carboxam ida SM: m/z = 386 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3 Eiemplo 89: 3-(4-r3-(4-Cloro-3-tr¡fluorometil-fenil)-ure¡do1-fen¡l)-1 H-pirrolor3.2-blpipdin-2-carboxamida SM: m/z = 474 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3,6 Eiemplo 90: 3-(4-r3-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-ureido1-fenil)-1 H-pi rrolor3.2-b1piridin-2-carboxam ida SM: m/z = 474 (MH + ). Tiempo de retención (min) = 3,4 Eiemplo 91 : 3-(4-r3-(2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-ureido1-fen¡l)-1 H-pi rrolor3.2-b1 piridi n-2-carboxam ida SM: m/z = 458 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3,4 Eiemplo 92: 3-(4-r3-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-ure¡dol-lenil)-1 H-pi r rolo r3.2-blpi rid i n-2-ca rboxamida SM. m/z = 458 (MH*). 0 Tiempo de retención (min) = 3,4 Eiemplo 93: 3-(4-r3-(3-Fluoro-5-tr¡fluoromettl-fen¡l)-ureido1-ffenil)- 1 H-pirrolof3.2-blpiridin-2-carboxamida SM: m/z = 458 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3,5 ?t- Eiemplo 94: 3-f 4-r3-(4-Metil-3-trif luorometil-f eni D-ureidol-ffenil)- Eiemplo 95: 3-f4-r3-(4-Trifluorometoxi-fenil)-ureido1-fenil)-1 H-pirrolor3.2-b1piridin-2-carboxamida SM. m/z = 456 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3,5 Eiemplo 96: 3-f4-r3-(4-Pifluorometoxi-fen¡l)-ure¡do1-fentl)-1 H-pirrolor3.2-b1 piridi n-2-ca rboxamida SM: m/z = 438 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3,2 Eiemplo 97j 3-M-r3-(3.4-P¡metil-fenil)-uretdol-fenil)-1 H-pirrolor3.2-b1 piridi n-2-carboxam ida SM: m/z = 400 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3,2 Eiemplo 98: 3-(4-r3-(3.4-Dimetoxi-fenih-ureidol-fencl)-1 H-pirrolor3.2-blpiridin-2-carboxamida SM : m/z = 432 (MH+). Tiempo de retención (min) = 2,6 Eiemplo 99: 3-(4-r3-(3.5-Dimetoxi-fenil)-ureido1-ferJI)-1 H pirrolor3.2-blpiridin-2-carboxamida SM: m/z = 432 (MH+). Tiempo de retención (min) = 2,6 Eiemplo 99: 3-f4-r3-(3.5-Dimetox¡-fen¡n-ure¡do1-fenil)-1 H-pirrolor3.2-blpiridin-2-carboxamida SM : m/z = 432 (MH+). Tiempo de retención (min) = 2,9 Eiemplo 100: 3-{4-r3-(2.5-Dimetil-fenil)-ure¡do1-fen¡l)-1 H-pi rrolor3.2-blpi rid i n-2-ca rboxamida SM: m/z = 416 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3, 1 Eiemplo 102: 3-{4-r3-(2.5-Dimetoxi-fenil)-ureidol-fenil)-1 H-pirrolor3.2-blpirid¡n-2-carboxamida SM: m/z = 432 (MH+). Tiempo de retención (min) = 3 Ejemplo 103: 3-l4-r3-(3-Cloro-4-difluorometoxi-fenil)-yreido1-fen¡l)-1 H-p¡rrolor3.2-blpirid¡n-2-carboxamida SM: m/z = 471 (MH+).

Eiemplo 104: 3-(4-r3-(3.5-Dimetil-fenil)-ureido1-fenil)-1 H-pi rrol oT3.2-blpi rid i n-2-ca rboxamida SM: m/z = 400 (MH+).

Determinación de la actividad de los compuestos - Protocolos experimentales 1. KDR El efecto inhibidor de los compuestos se determina en un ensayo de fosforilación de substrato por la enzima KDR in vitro por SM: m/z = 400 (MH+).

Determinación de la actividad de los compuestos - Protocolos experimentales 1 . KDR El efecto inhibidor de los compuestos se determina en un ensayo de fosforilación de substrato por la enzima KDR in vitro por una técnica de centelleo (placa de 96 pocilios, N EN) . El dominio citoplásmico de la enzima KDR humana ha sido clonado bajo la forma de fusión GST en el vector de expresión de baculovirus pFastBac. La proteína ha sido expresada en las células SF21 y purificada hasta aproximadamente 60 % de homogeneidad . La actividad quinasa de KDR se mide en MOPS 20 mM, MgCl2 10 mM, MnCl2 10 mM, DTT 1 mM, EGTA 2,5 mM, b-glicerofosfato 10 mM, pH = 7,2, en presencia de MgCl2 10 mM, Na3VO4 100 µM, NaF 1 mM . Se añaden 10 µl del compuesto a 70 µl de tampón quinasa que contiene 1 00 ng de la enzima KDR a 4 °C. La reacción se pone en marcha añadiendo 20 µl de solución que contiene 2 µg de substrato (fragmento S H2-SH3 de la PLC? expresada bajo la forma de proteína de fusión GST), 2 µCi de ?33P[ATP] y ATP 2 µM frío. Después de 1 hora de incubación a 37 °C, se para la reacción añadiendo 1 volumen ( 100 µl) de EDTA 200 mM . Se retira el tampón de i ncubación , y los pocilios se lavan tres veces con 300 µl de PBS. Se mide la radiactividad en cada pocilio utilizando un contador de radiactividad Top Count NXT (Packard). El ruido de fondo se determina por la medida de la radiactividad en cuatro pocilios diferentes que contienen el ATP radiactivo y el substrato solo. Un control de actividad total se mide en cuatro pocilios diferentes que contienen todos los reactivos (?33P-[ATP] , KDR y substrato PLC?) pero en ausencia del compuesto. La inhibición de la actividad KDR con el compuesfo de la invención se expresa en porcentaje de inhibición de la actividad control determi nada en ausencia del compuesto. El compuesto SU5614 (Calbiochem) ( 1 µM) se incluye en cada placa como control de inhibición. 2. Tie2 La secuencia codificante de Tie2 humano que corresponde a los aminoácidos del dominio intracelular 776-1 124 ha sido generada por PCR utilizando como modelo el cDNA aislado de la placenta humana. Esta secuencia ha sido introducida en un vector de expresión de baculovirus pFastBacGT bajo la forma de proteína de fusión GST. que contiene 2 µg de GST-PLC, ATP 2 µM frío y 1 µCi de 33P[ATP].

Después de 1 hora de incubación a 37 °C, se para la reacción añadiendo 1 volumen (100 µl) de EDTA 200 mM. Después de la eliminación del tampón de incubación, se lavan los pocilios tres veces con 300 µl de PBS. La radiactividad se mide sobre un MicroBeta1450 Wallac. La inhibición de la actividad Tie2 se calcula y expresa en porcentaje de inhibición con relación a la actividad control determinada en ausencia de compuesto. Los productos según la presente invención presentan una IC50 para KDR o Tie2 o los dos, en general, inferior a 1 µM, y preferiblemente inferior a 500 nM, y todavía más preferiblemente inferior a 100 nM. Entre estos productos, algunos presentan una IC50 para la FAK, en general, inferior a 1 µM, y con preferencia inferior a 500 nM, y todavía más preferiblemente inferior a 100 nM. Por ejemplo, el producto del ejemplo 10 tiene un valor de IC50 de 303 nM para la FAK.

Resultados: Tabla 1 25 20 25 25

Claims (5)

REIVINDICACIONES 1 . Un producto que responde a la siguiente fórmula (I): Fórmula (I) en la que: a) A y Ar se seleccionan independientemente del grupo constituido por: arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, y son tales que Ar-L-A es: en el cual cada X1 , X2, X3 y X4 se selecciona independientemente entre N y C-R1 1 , en el cual R11 se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3). b) R1 es H o alquilo, eventualmente sustituido; c) X es N o N-óxido o CR12; d) L se selecciona del grupo constituido por: enlace, CO, NH, CO-NH , NH-CO, NH-SO, SO-NH, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH , NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH; e) R5, R6, R7, y R12 se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por: H, halógeno, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R2)C(O)R3N(R4)2, NHC(O)R2N(R3)(R4), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)C(S)R3N(R4)2, NHC(S)R2N(R3)(R4), N(R2)S(O2)(R3), OS(O)2(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3) , C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3); f) cada R2, R3, R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquileno, alquinilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, alquilo sustituido, alquileno sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido; en el cual , cuando R2 y R3 están simultáneamente presentes sobre uno de los R5, R6, R7, y R12, pueden estar unidos entre ellos para formar un ciclo que comprende de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; g) Q se selecciona entre H, CH3 y ciclopropilo. 2. Un producto según la reivindicación 1 , que responde a la siguiente fórmula (I): Fórmula (I) en la que: a) A y Ar son como se han definido en la reivindicación 1 ; b) R1 es como se ha definido en la reivindicación 1 ; c) X es N o CR12; d) L es como se ha definido en la reivindicación 1 ; e) R5, R6, R7, y R12 se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por: H, halógeno, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), OS(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3); en el cual cada R2, R3, R4 son como se han definido en la reivindicación 1 ; f) Q es como se ha definido en la reivindicación 1 . 3. Un producto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Q es H. 4. Un producto según la reivindicación 3, caracterizado porque: a) A y Ar son tal como se han definido en la reivindicación 1 ; b) R1 es H; c) X es CH o N; y d) L se selecciona entre NH-SO2 y NH-CO-NH. 5. Un producto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 1 se selecciona del grupo constituido por H, F, Cl, metilo, NH2, OCF3, y CONH2. 6. Un producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R5, R6, R7 y R8 se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por H, halógeno, metilo, OCH3l OCF3, OH, NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2OCH3, O(CH2)COOH, O(CH2)2COOH, O(CH2)2NH(CH2)2OCH3, O(CH2)2NH(CH2)2OH, piridin-3-il-carbonilamino-, 2-(N, N-di eti lami no)-etoxi , 3-(N, N-di eti lami no)-propoxi, 2-(pirrolidin-1 -il)-etoxi, 3-(pirrolidin-1 -il)-propoxi, 2-(piperidin-l -il)-etoxi, 3-(piperidin-1 -il)-propoxi 2-(4-metil-piperazin-1 il)-etoxi, 3-(4-metil-piperazin-1 il)-propoxi, 2-(morfolin-4-il)-etoxi, 3-(morfolin-4-il)-propoxi . 7. Un producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R5 y R7 se seleccionan independientemente entre H y F. 8. Un producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R6 es H. 9. Un producto según la reivindicación 1 , caracterizado porque L-A se selecciona entre NH-CO-NH-A, NH-SO2-A, y NH-CO- CH2-A. 10. Un producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque A se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, y benzotiazolilo; eventualmente sustituido. 1 1. Un producto según la reivindicación 10, caracferizado porque A se selecciona entre fenilo, pirazolilo e isoxazolilo; eventualmente sustituido. 12. Un producto según cualquiera de las reivindicaciones 9 a

1 1 , caracterizado porque A está sustituido con un primer sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo, alquilo halogenado, alquileno, alquinilo, arilo, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, estando cada uno de ellos eventualmente sustituido con un susfituyente elegido entre alquilo (C1 -C3), halógeno, O-alquilo (C1 -C3). 13. Un producto según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque A está sustituido con un segundo sustituyente seleccionado del grupo constituido por F, Cl, Br, I , OH, SO3M , COOM , CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8) CO(R9), alquilo (C1 -C3)-OH, alquilo (C1 -C3)-N(R8)(R9), alquilo (C1 -C3)-(R10), alquilo (C1 -C3)-COOH, N(R8)(R9), O-alquilo (C2-C4)-N(R8)(R9); en el cual R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C1 -C3), alquilo (C1 -C3)-OH, alquilo (C1 -C3)-NH2, alquilo (C1 -C3)- COOM , alquilo (C1 -C3)-SO3M ; en el cual cuando R8 y R9 son simultáneamente diferentes de H , pueden estar unidos entre ellos para formar un ciclo que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S ; en el cual M es H o un catión de metal alcalino elegido entre Li, Na y K; y en el cual R10 es H o un heterociclo no aromático eventualmente sustituido, que comprende 2 a 7 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N , O y S. 14. Un producto según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado porque A es fenilo, pirazolilo o isoxazolilo sustituido con halógeno, en particular F, alquilo (C1 -C4), alquilo (C1 -C3) halogenado, en particular CF3, O-alquilo (C1 -C4), O-cicloalquilo, S-alquilo (C1 -C4), S-cicloalquilo, O-alquilo (C1 -C4) halogenado, S-alquilo (C1 -C4) halogenado. 15. Un producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque A es fenilo sustituido con 0, 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquilo halogenado, alquileno, alquinilo, arilo, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo; estando cada uno eventualmente sustituido con un sustituyente elegido entre alquilo (C1 -C3), halógeno, O-alquilo (C1 -C3); y F, Cl, Br, I , OH, SO3M, COOM , CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8) CO(R9), alquilo (C1 -C3)-OH, alquilo (C1 -C3)-N(R8)(R9), alquilo (C1 -C3)-(R10), alquilo (C1 -C3)-COOH, N(R8)(R9), O-alquilo (C2-C4)-N(R8)(R9); en el cual R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C1 -C3), alquilo (C1 -C3)-OH, alquilo (C1 -C3)-NH2, alquilo (C1 -C3)-COOM , alquilo (C1 -C3)-SO3M; en el cual cuando R8 y R9 son simultáneamente diferentes de H, pueden estar unidos entre ellos para formar un ciclo que comprende de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; en el cual M es H o un catión de metal alcalino elegido entre Li, Na y K; y en el cual R 10 es H o un heterociclo no aromático eventualmente sustituido, que comprende 2 a 7 átomos de carbono, y 1 a 3 heteroáfomos seleccionados entre N, O y S 16. Un producto según la reivindicación 1 , caracterizado porque se elige entre: 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida,3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida, 3-[4-(3-m-tolíl-ureido)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida, 3-[4-(3-trifluorometil-fenil-ureido)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida, 3-[4-(3, 5-dimetil-fenil-ureido)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida, 3-[4-(2-fluoro-fenil-ureido)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(3-cl oro-4-trif luorometil -fenil )-ureido]-f enil}- 1 H-indol -2-carboxamida, 3-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-trif luorometoxi-f eni I )-ureido]-f eni I }-1 H-indol-2-carboxami a, 3-{4-[3-(2-metoxi-5-trif luorometil-f enil )-ureido]-f enil}- 1 H-i ndol-2-carboxamida, 3-[4-(2-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida, 3-[4-(2, 3-dicloro-bencenosulf oni I ami no)-f enil]- 1 H-indol -2-carboxamida, 3-{4-[3-(5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(5-dimetilamino-2-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(3-dimetilamino-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-pirrol¡ di n-1 -i lmetil-5-trif luorometil -fenil)-urei do]-f enil}- 1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-metoximetil-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-f I uoro-5-trif luorometil-f eni l)-ureido]-f enil}-4-oxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-f I uoro-5-trif luorometil-f eni I) -ureido] -f eni l}-6-(2-m etoxi -etoxi)-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-piridin-3-il}-6-metoxi- 1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-fl uoro-5-trif luorometil-f enil)-ureido]-f enil}-6-metoxi-1 H-indol-2-carboxami da, 3-{4-[3-(2-f I uoro-5-trif luorometil-f eni l)-ureido]-fenil}-6-hidroxi-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-f luoro, -5-trif I uorometi l-f eni I )-ureido]-f eni l}-6-(2-hidroxi-etoxi)-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-7-nitro-1 H-indol- 2-carboxamida, 7-ami no-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trif luorometil-f enil )-ureido]-f enil}- 1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-7-(2-hidroxi-etilamino)-1 H-indol-2-carboxamida, 7-(2-dimetilamino-acetilamino)-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{6-[3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-piridin-3-il}-1 H-indol- 2-carboxamida, 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-piridin-3-il}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-tert-butil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-difluorometoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-dimetilamino-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-[4-(3-p-tolil-ureido)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-[4-(3-tiofen-2-il-ureido)-fenil]-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-dif luorometoxi-f enil )-ureido]-f enil}- 1 H-i ndol-2-carboxami da, 3-{4-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(3-etil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-il)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida,5-fluoro-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 6-fluoro-3-{4-[3-(2-f I uoro-5-trif I uorometi l-f enil )-ureido]-f enil}- 1 H-indol -2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-metilcarbonilamino]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida 3-{4-[3-(2-f I uoro-5-trif I uorometi l-f enil )-ureido]-3-fluoro-f enil}- 1 H-i ndol-2-carboxamida 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-3-metil-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 4-m etoxi -3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifl uorometi I -fenil) -ureido] -fen i I}- 1 H-indol-2-carboxamida 5-metoxi-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-feníl)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 5-nitro-3-{4-[3-(2-fluoro-5-tri luorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 5-trif I uorometoxi-3-{4-[3-(2-f I uoro-5-trif luorometil-f eni l)-ureido]-f eni I}- 1 H-indol-2-carboxamida, 7-(2-morf olin- 1 -il etoxi)-3-{4-[3-(2-f I uoro-5-trifluorometil-f enil )-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 7-(2-pi rrol i din- 1 -il etoxi-3-{4-[3-(2-f I uoro-5-trif I uorometi l-f enil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 7-(3-piridin-3-ilcarbonilamino)-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxami a, 7-(3-metoxi -eti lami no)-3-{4-[3-(2-f I uoro-5-trif I uorometi l-f eni l)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 7-hidroxi-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 7-metoxi-3-{4-[3-(2-f I uoro-5-trifl uorometi l-f enil) -ureido]-f enil}- 1 H-indol-2-carboxamida, 6-(2-morfolin-1-iletoxi)-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-fluoro-4-hidroxi-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-cloro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol -2-carboxamida, 7-(2-morf olin- 1 -il etoxi)-3-{4-[3-(4-f I uoro-5-trif I uorometi l-f enil) -urei do]-f enil}- 1 H-i ndol-2-carboxami da, 7-(2-morf olin- 1 -il etoxi )-3-{4-[3-(4-metil 3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-(pirrolidin-1 -ilmetoxi)-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-(4-meti I piperazin- 1 -il meti I )-3-trif luorometil-f eni I) -urei do]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-metoxi -f enil)-ureido]-f enil}- 1 H-pi rrol o[3, 2-b] piri di n-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-( 3-metoxi-f enil )-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3, 2-b] piri di n-2-carboxamida, 3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-[4-(3-m-tolil-ureido)-fenil]-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-fl uoro-f enil )-ureido]-f enil}- 1 H-pi rrol o[3, 2-b] piri di n-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-trif I uorometil-f enil )-ureido]-f enil}- 1 H-pi rrolo[3, 2-b] piri di n-2-carboxamida, 3-[4-(3-p-tolil-ureido)-fenil]-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-

2-carboxamida,

3-{

4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-cl oro-

5-trifl uorometi I -fenil )-ureido]-f enil}- 1 H -pirrol o[3, 2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxami a, 3-{4-[3-(4-metil-3-trifl uorometil-f eni l)-ureido]-f enil}- 1 H-pi rrol o[3, 2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-trífluorometoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin- 2-carboxamida, 3-{4-[3-(4-dif luorometoxi-f enil )-ureido]-f enil}- 1 H-pirrolo[3, 2-b] piri di n- 2-carboxamida,3-{4-[3-(3,4-dimetil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-( 3, 4-di metoxi -fenil )-ureido]-fenil}-1 H-pi rrolo[3, 2-b] piri di n-2-carboxamida, 3-{4-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2,5-dimetil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2- carboxamida, 3-{4-[3-(2-metoxi-5-meti l-f eni l)-ureido]-f enil}- 1 H-pi rrol o[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-(2,5-dimetoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 3-{4-[3-( 3-cloro-4-dif luorometoxi -fenil )-ureido]-fenil}-1 H-pi rrol o[3, 2-b]piri in-2-carboxamida, 3-{4-[3-(3,5-dimetil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida. 17. Un producto según la reivindicación 1 , caracterizado porque se trata de: 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-indol-2-carboxamida. 18. Un producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque está bajo la forma: 1 ) no quiral, o 2) racémica, o 3) enriquecida en un estéreo-isómero, o 4) enriquecida en un enantiómero; y porque está eventualmente salificado. 19. Un procedimiento de preparación de los productos de la fórmula general (I) tales como los definidos en la reivindicación 1 , caracterizado porque un producto de la siguiente fórmula general (VI): sufre las siguientes etapas: halogenación en la posición 3, después acoplamiento de Suzuki en la posición 3, para obtener un producto de la siguiente fórmula general (IV): , después reducción del grupo nitro-fenilo en amino-fenilo en la posición 3 y amidación del éster en la posición 2, o, amidación del éster en la posición 2 y reducción del grupo nitro-fenilo en amino-fenilo en la posición 3, para obtener el producto de la siguiente fórmula general (II): , después acilación del grupo amino-fenilo en la posición 3. 20. Un medicamento, caracterizado porque comprende un producto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 8, o una sal de adición de ese compuesto con un ácido farmacéuti camente aceptable, o también un hidrato o un solvato del producto de la fórmula (I) . 21 . Una composición farmacéutica que comprende un producto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en combi nación con un exci piente farmacéuticamente aceptable. 22. La utilización de un producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, como agente inhibidor de una reacción catalizada por una quinasa. 23. La utilización según la reivi ndicación 22, de un producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque la quinasa se selecciona entre KDR, Tie2, Auroral , Aurora2, FAK, PDG FR, FLT 1 , FGFR, VEGF-R1 y VEG F-R3. 24. La utilización según la reivindicación 23, de un producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque la quinasa se selecciona entre KDR y Tie2. 25. La utilización según la reivi ndicación 23, de un producto según cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 1 8, como agente i nhi bidor de varias reacciones catalizadas por las quinasas elegidas entre KDR , Tie2, Auroral , Aurora2, FAK, PDGFR, FLT1 , FGFR, VEGF-R1 y VEG F-R3. 26. La utilización según la reivi ndicación 25, de un producto según cualquiera de ias reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque las quinasas son KDR y Tie2, o KDR, Tie2 y FAK. 27. La utilización de un producto según cualquiera de l as reivindicaciones 1 a 18, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico. 28. La utilización según la reivindicación 27, caracterizada porque el estado patológico es el cáncer. 29. La utilización según la reivindicación 27, caracterizada porque el estado patológico es una enfermedad ligada a una desregulación de la angiogénesis tal como la psoriasis, la inflamación crónica, la degeneración macular ligada a la edad, la artritis reumatoide, la retinopatía diabética, el sarcoma de Kaposi , el hemangioma infantil. 30. Como productos intermedios, los productos de la fórmula general (II), tal como se han definido en la reivindicación 18, con R1 , R5, R6, R7 y X tal como se han definido en la reivindicación 1.