EA026142B1 - Конденсированное гетероциклическое соединение и его применение - Google Patents

Конденсированное гетероциклическое соединение и его применение Download PDF

Info

Publication number
EA026142B1
EA026142B1 EA201390158A EA201390158A EA026142B1 EA 026142 B1 EA026142 B1 EA 026142B1 EA 201390158 A EA201390158 A EA 201390158A EA 201390158 A EA201390158 A EA 201390158A EA 026142 B1 EA026142 B1 EA 026142B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
reaction
group
optionally substituted
mol
Prior art date
Application number
EA201390158A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390158A1 (ru
Inventor
Нобуюки Мацунага
Хидео Сузуки
Коухей Асано
Хидеказу Токухара
Такеси ЯМАМОТО
Реи Окамото
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201390158A1 publication Critical patent/EA201390158A1/ru
Publication of EA026142B1 publication Critical patent/EA026142B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, используемому для профилактики или лечения связанных с эйкозаноидами заболеваний, таких как атеросклероз, атеротромбоз, сахарный диабет, ожирение, астма, лихорадка, боль, рак, ревматизм, остеоартрит, атопический дерматит и т.п., и оказывающему более выраженное фармакологическое действие, имеющему более благоприятные физико-химические свойства и т.п. Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой:где каждый символ определен в описании, или к его соли.

Description

Область техники
Изобретение относится к новому конденсированному гетероциклическому соединению, имеющему превосходящие свойства в качестве лекарственного средства, и к его применению. В частности, настоящее изобретение относится к конденсированному гетероциклическому соединению, имеющему конкретную структуру, которое обладает ингибирующим дельта-5-десатуразу действием, проявляет различные виды фармакологического действия, основанные на подавлении продуцирования эйкозаноидов, имеет превосходные свойства, такие как хорошая кристалличность и устойчивость и т.п., и которое может применяться в качестве средства для профилактики или лечения связанных с эйкозаноидами заболеваний, таких как атеросклероз, атеротромбоз, сахарный диабет, ожирение, астма, лихорадка, боль, рак, ревматизм, остеоартрит, атопический дерматит и т.п., или его соли, или его пролекарству, и к его применению и тому подобным аспектам.
Уровень техники
Считается, что эйкозаноиды, такие как простагландин, лейкотриен, тромбоксан и т.п., играют важную роль при различных заболеваниях. Считают также, что при таких заболеваниях, как, например, воспалительные заболевания, такие как артериосклероз, сахарный диабет, ожирение, астма, ревматизм, остеоартрит, воспалительная боль и т.п., путь продукции воспалительных эйкозаноидов стимулируется и вовлекается в начало и обострение заболеваний.
В качестве терапевтических лекарственных средств для лечения связанных с эйкозаноидами заболеваний в клинических условиях используются такие лекарственные препараты, как ингибиторы циклооксигеназы, антагонисты рецепторов тромбоксана А2 и т.п., которые подавляют продукцию простаноидов. Однако еще остается потребность в профилактическом или терапевтическом лекарственном средстве для лечения воспалительных и тому подобных заболеваний, и желательна разработка активного терапевтического лекарственного средства с меньшими побочными эффектами.
В публикации Вюогдатс & МеЛста1 Сйеш181гу 1.еИег8 (2009), 19(17), 5200-5204 (непатентный документ 1) указано, что соединения следующей формулы:
и т.п. применяются для лечения таких заболеваний, как воспалительные заболевания, рассеянный склероз, псориаз, ревматизм, отторжение аллогенных трансплантатов, воспалительные кишечные заболевания и т.п., в качестве антагонистов СХСК.3.
В публикации 8уп1йе818 (2007), (23), 3678-3682 (непатентный документ 2) сообщается, что совершенствование способа синтеза гетероциклических соединений важно для образования основы для многих фармацевтически активных веществ и описываются соединения следующих формул:
и т.п.
В ШО 2007/002701 (патентный документ 1) указано, что соединение, представленное следующей формулой:
- 1 026142
где X обозначает элемент, выбранный из группы, состоящей из связи, -С(О)-, -С(К5)(К6)-, -С(К5)=,
-8(0)-, -8(0)2- и -Ν=;
Ζ обозначает элемент, выбранный из группы, состоящей из связи, -Ν=, -О-, -8-, -С(К7)= и -Ν(Κ14)-, при условии, что и X, и Ζ не обозначают связь;
Ь обозначает элемент, выбранный из группы, состоящей из связи, С(О)-(С1-С8)алкилена, (С1С8)алкилена и (С2-С8)гетероалкилена;
б обозначает элемент, выбранный из группы, состоящей из (С1-С8)алкилена, -С(О)-, -ОС(О)-, -Ц(К8)С(0)-, -СН2С0-, -СН280- и -СН2802-, или Ь и О могут быть необязательно связаны вместе для образования 5- или 6-членной гетероциклической группы, имеющей от 1 до 3 гетероатомов;
К1 и К2 независимо обозначают элемент, выбранный из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и гетероарила, или К1 и К2 в комбинации необязательно образуют 3-8членное кольцо, имеющее от 0 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца, или К2 может быть необязательно связан с Ь с образованием 5- или 6-членной гетероциклической группы, имеющей 1-4 гетероатома;
К3 отсутствует или обозначает элемент, выбранный из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С8)алкокси, амино, (С1-С8)алкиламино, ди(С1-С8)алкиламино, (С1-С20)алкила, (С2-С8)гетероалкила, цикло(С3-С9)гетероалкила, (С1-С8)ациламино, амидино, гуанидино, уреидо, циано, гетероарила, -С0НК.9К10 и -С02К11, или К3 может быть необязательно связан с К2 с образованием 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членного кольца, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
К4 обозначает элемент, выбранный из группы, состоящей из (С2-С20)алкила, (С2-С20)гетероалкила, гетероарила, арила, гетероарил(С1-С6)алкила, гетероарил(С2-С6)гетероалкила, арил(С1-С6)алкила и арил(С2-С6)гетероалкила;
К5 и К6 независимо обозначают элемент, выбранный из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, гетероарила и арила, или К5 и К6 в комбинации необязательно образуют 3-7членное кольцо;
К7 и К8 независимо обозначают элемент, выбранный из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, гетероарила и арила;
К9, К10 и К11 независимо обозначают элемент, выбранный из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, гетероарила, арила, гетероарил(С1-С6)алкила, гетероарил(С2-С6)гетероалкила, арил(С1-С8)алкила и арил(С2-С8)гетероалкила;
Кх, Ку и К2 независимо обозначают Н, Р или циано, где по меньшей мере один из Кх, Ку и К2 обозначает циано;
Υ1 и Υ2 независимо обозначают элемент, выбранный из группы, состоящей из -С(К12)=, -СН(К12)-, -Ν=, -0-, -8- и -Ц(К13)-;
Υ3 обозначает Ν или С, где Υ3 обозначает С, то Υ3 разделяет общую двойную связь с Υ2, Υ4 или Ζ;
Υ4 обозначает Ν или С, где Υ4 обозначает С, то Υ4 разделяет общую двойную связь с X, Υ1 или Υ3; где каждый К12 обозначает элемент, выбранный из группы, состоящей из Н, галогена, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, (С1-С8)алкила, цикло(С3-С6)алкила, (С2-С8)гетероалкила, гетероарила и арила, или, необязательно, когда каждый из Υ1 и Υ2 обозначают один из -С(К12)= или -СН(К12)-, то две группы К12 в комбинации могут образовывать замещенное или незамещенное 5-6-членное циклоалкильное, циклогетероалкильное, арильное или гетероарильное кольцо, или, необязательно, когда Υ1 обозначает -С(К12)= или -СН(К12)- и X обозначает -С(К5)= или -С(К5)(К6)-, то К12 и К5 в комбинации могут образовывать замещенное или незамещенное 5-6-членное циклоалкильное, циклогетероалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;
каждый К13 обозначает элемент, выбранный из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, гетероарила, арила, гетероарил(С1-С6)алкила, цикло(С3-С6)алкила, гетероарил(С2-С8)гетероалкила, арил(С1-С8)алкила и арил(С2-С8)гетероалкила, или, необязательно, когда 1 2 12 12 13 12 13 один из Υ и Υ обозначает -С(К )= или -СН(К )-, а другой обозначает -Ν(Ρ )-, то К и К в комбинации могут образовывать замещенное или незамещенное 5-6-членное циклоалкильное, циклогетероалкильное, арильное или гетероарильное кольцо, или, необязательно, когда и Υ1, и Υ2 обозначают -Ц(К13)-, то две группы К13 в комбинации могут образовывать замещенное или незамещенное 5-6членное циклоалкильное, циклогетероалкильное, арильное или гетероарильное кольцо; и
К14 обозначает элемент, выбранный из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, цикло(С3-С6)алкила, гетероарила, арила, гетероалкил(С1-С6)алкила, гетероарил(С2-С8)гетероалкила, арил(С1-С8)алкила и арил(С2-С8)гетероалкила, или, необязательно, когда Υ2 обозначает -С(К12)=,
- 2 026142
13 ΙΑ 7 1 7 13
-СН(К )- или -Ν(Κ )-, то К или К могут быть связаны с К или К с образованием замещенного или незамещенного 5-6-членного циклоалкильного, циклогетероалкильного, арильного или гетероарильного кольца;
кольцо, содержащее X, Υ1, Υ2, Υ3, Υ4 и Ζ, может быть ароматическим, как будет понятно специалистам в данной области, соль, сольват, пролекарство или изомер применяется для лечения или профилактики конкретного воспалительного или иммунорегуляторного расстройства или заболевания, такого как астма, псориаз, воспалительное кишечное заболевание, аллергическое заболевание, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и т.п., которые опосредуются рецептором хемокина СХСК3.
В публикации Лг/псипШс! Рогксйиид (2006), 56(6), 377-381 (непатентный документ 3) раскрывается,
и тому подобное имеет диуретическое действие. В \УО 2005/091711 (патентный документ 2) указано, что соединение, представленное следующей формулой:
где X обозначает О или 8;
Аг1 и Аг2 являются одинаковыми или различными и каждый обозначает замещенную или незамещенную арильную, 5-7-членную гетероарильную или гетероциклильную группу; и
К1 и К2 являются одинаковыми или различными и каждый обозначает водород, гидрокси, тиол, нитро, формил, азидо, циано, галоген, или замещенный или незамещенный алкил, галогеналкил, алкокси, арил, арилокси, арилалкил, арилалкокси, ацил, ацилокси, амино, гидразино, моноалкиламино, диалкиламино, ациламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилтио, арилтио, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкоксиалкил, сульфамоил или карбоновую кислоту, или его производное применяется для лечения таких заболеваний как ревматизм, остеопороз, увеит, острый и хронический миелоидный лейкоз, атеросклероз, рак, деструкцию панкреатических β клеток, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит, воспалительное кишечное заболевание и т.п.
В \УО 2003/106435 (патентный документ 3) указано, что соединение, представленное следующей формулой:
где А обозначает С6-С14-арил или 5-7-членный гетероарил;
К1, К2 и К3 являются одинаковыми или различными и каждый обозначает водород, гидроксил, нитро, циано, амино, галоген, карбокси, карбамоил, меркапто, С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, замещенный 1-7 атомами галогена, С2-С7-алкилкарбонилокси, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкилтио, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6-алкиламино, ди(С1-С6-алкил)амино (алкильные группы являются одинаковыми или различными), С2-С7-алкилкарбониламино, ^(С7-С--алкилкарбонил)^-(С1-С6-алкил)амино. С2-С7-алкоксикарбониламино, ^(С2-С--алкоксикарбонил)^-(С1 -С6-алкил)амино, С1 -С6-алкилсульфониламино, Ν-(Οι-Сл-алкилсульфонил^ЧС/ -С6-алкил)амино, С1 -С6-галогеналкилсульфониламино(С1 -С6галогеналкилсульфониламино представляет собой С1-С6-алкилсульфониламино, замещенный 1-7 атомами галогена), ^(С/-С>ггалогсналкилсульфонил)^-(С1-С6-алкил)амино (С1-С6-галогеналкилсульфонил представляет собой С1-С6-алкилсульфонил, замещенный 1-7 атомами галогена), С2-С7-алкилкарбонил, С2-С7-алкоксикарбонил, С2-С7-алкиламинокарбонил или ди(С1-С6-алкил)аминокарбонил (алкильные группы являются одинаковыми или различными), или К1 и К2 необязательно связаны друг с другом с образованием С1-С4-алкилендиокси;
К4 и К5 являются одинаковыми или различными, и каждый обозначает водород, гидроксил, амино, галоген, меркапто, С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, замещенный 1-7 атомами галогена, С1-С6-алкокси, С2-С7-алкоксикарбонил или С1-С6-алкилтио;
X обозначает водород, гидроксил, галоген, С1-С6-алкокси или С1-С6-алкокси, замещенный 1-7 атомами галогена;
Υ обозначает С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, замещенный 1-7 заместителями (заместители являются одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителя α), Сз-С10-циклоалкил,
- 3 026142
Сз-Сю-циклоалкил, замещенный 1-7 заместителями (заместители являются одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей α), 5-9-членный гетероциклил, 5-9-членный гетероциклил, замещенный 1-7 заместителями (заместители являются одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей α), С6-С10-арил, С6-С10-арил, замещенный 1-4 заместителями (заместители являются одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей β), С4-С14-циклоалкилалкил, С4-С14-циклоалкилалкил, замещенный 1-7 заместителями (заместители являются одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей α), (5-9-членный гетероциклил)-(С1-С4-алкил), (5-9членный гетероциклил)-(С1-С4-алкил), замещенный 1-7 заместителями (заместители являются одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей α), С7-С14-аралкил или С7-С14-аралкил, замещенный 1-5 заместителями (заместители являются одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей β);
группа заместителей α представляет собой группу, состоящую из галогена, гидроксила, циано, амино, С2-С7-алкилкарбонилокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкилтио, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, фенила, С1-С6-алкиламино, ди(С1-С6-алкил)амино (алкильные группы являются одинаковыми или различными), С2-С7-алкилкарбониламино, С1-С6-алкилсульфониламино и С1-С6-галогеналкилсульфониламино (С1-С6-галогеналкилсульфониламино представляет собой С1-С6-галогеналкилсульфониламино, замещенный 1-7 атомами галогена); и группа заместителей β представляет собой группу, состоящую из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, замещенного 1-7 атомами галогена, С2-С7-алкилкарбонилокси, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкилтио, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкиламино, ди(С1-С6-алкил)амино (алкильные группы являются одинаковыми или различными), С2-С7-алкилкарбониламино, Ы-(С2-С7-алкилкарбонил)-М-(С1 -С6-алкил)амино, С2-С7-алкоксикарбониламино, Ы-(С2-С7-алкоксикарбонил)-М-(С1-С6-алкил)амино, С1-С6-алкилсульфониламино, Ν-(Οι-Ο6алкилсульфонил)-Ы-(С1 -С6-алкил)амино, С1 -С6-галогеналкилсульфониламино(галогеналкилсульфониламино представляет собой С1-С6-алкилсульфониламино, замещенный 1-7 атомами галогена), Ν-(Οι -С6-галогеналкилсульфонил)-^(С1 -С6-алкил)амино(галогеналкилсульфонил представляет собой С1-С6-алкилсульфонил, замещенный 1-7 атомами галогена), С6-С10-арила, С7-С14-аралкилокси, С1-С4-алкилендиокси, С2-С7-алкилкарбонила, С2-С7-алкоксикарбонила, С2-С7-алкиламинокарбонила и ди(С1-С6-алкил)аминокарбонила (алкильные группы являются одинаковыми или различными);
при условии, что, когда Υ обозначает один из следующих от (ί) до (νίί) и обозначает фенил, то и К4, и К5 обозначают водород и -С(СР3)2(Х) обозначает -С(СР3)2(ОН), связанный с положением 3 или 4 на фенильной группе:
(ί) алкил, замещенный в его положении 1 амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино или галогеналкилсульфониламино и, необязательно, дополнительно замещенный в его положении 1 алкилом или фенилом;
(ίί) циклоалкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино или галогеналкилсульфониламино и, необязательно, дополнительно замещенный 1-6 заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(ш) гетероциклил, имеющий по меньшей мере один атом азота, и, необязательно, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из алкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила и фенила;
(ίν) циклоалкилалкил, гдеалкильная часть замещена в его положении 1 амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино или галогеналкилсульфониламино, причем циклоалкилалкил необязательно дополнительно замещен 1-6 заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(ν) гетероциклилалкил, гдеалкильная часть замещена в его положении 1 амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино или галогеналкилсульфониламино, причем гетероциклилалкил необязательно замещен 1-6 заместителями, выбранными из группы заместителей а;
(νί) гетероциклилметил, где гетероциклильная часть имеет по меньшей мере один атом азота и необязательно замещена 1-7 заместителями, выбранными из группы заместителей α, и метильная часть необязательно замещена алкильной группой или фенилом; и (νίί) аралкильная группа, гдеалкильная часть замещена в ее положении 1 амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, ^(алкилкарбонил)^-(алкил)амино, ^(алкоксикарбонил)-^(алкил)амино, ^(алкилсульфонил)-^(алкил)амино или ^(галогеналкилсульфонил)-^(алкил)амино, причем аралкильная группа необязательно дополнительно замещена 1-6 заместителями, выбранными из группы заместителей β, или его соль оказывает антиартериосклеротическое действие в качестве модулятора ЬХК (Х-рецептора печени).
В публикации Ιηάίαη 1оигиа1 о£ СНстРйу. 8еейоп В: Огдатс СНетМгу 1пе1ибшд Μοάίοίηαΐ СЬет181гу (2000), 39В (3), 210-214 (непатентный документ 4) указано, что соединение следующей формулы:
- 4 026142
и тому подобное оказывает обезболивающее действие, жаропонижающее действие, противовоспалительное действие и подавляющее действие на центральную нервную систему.
В патенте США № 5925642 (патентный документ 4) указано, что соединение, представленное следующей формулой:
где Κι обозначает водород или 1-7С-алкил,
К2 обозначает 1-7С-алкил, фенил, фенил-1-4С-алкил, Аг-1-4С-алкил, Аг или 1-7С-замещенный Ν(Κ7)Κ8, где Аг обозначает фенил, замещенный Κ9, К10 и Кп,
Κ3 обозначает фенил или фенил, замещенный Κ31 и Κ32, где Κ31 обозначает водород, гидроксил, галоген, нитро, циано, карбоксил, трифторметил, 1-4С-алкил, 1-4С-алкокси, полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, 1-4С-алкоксикарбонил, 1-4С-алкилкарбонил, амино или моно- или ди1-4С-алкиламино и Κ32 обозначает водород, гидроксил, галоген, нитро, трифторметил, 1-4С-алкил или
1-4С-алкокси,
Кд обозначает 1-4С-алкил,
А обозначает 1-20С-алкилен или группу А1-Х-А2, где А1 обозначает 1-17С-алкилен, X обозначает О (кислород), А2 обозначает 2-18С-алкилен, и общее число алкиленовых атомов углерода А1 и А2 равно 19 или менее,
К5 обозначает Аг1 и К6 обозначает Аг2, или
К5 и К6 в комбинации обозначают метилен, замещенный Аг1 и Аг2 [=СН(Аг1)Аг2], или
К5 обозначает водород и К6 обозначает метил, замещенный Аг1 и Аг2 [-СН(Аг1)Аг2], или гидроксиметил, замещенный Аг1 и Аг2 [-С(ОН)(Аг1)Аг2], где Аг1 обозначает фенил или фенил, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями из группы, состоящей из гидроксила, галогена, нитро, трифторметила, 1-4С-алкила и 1-4С-алкокси, и Аг2 обозначает фенил или фенил, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями из группы, состоящей из гидроксила, галогена, 1-4С-алкила и 1-4С-алкокси,
К7 обозначает 1-7С-алкил, 3-8С-циклоалкил, фенил-1-4С-алкил или Аг-1-4С-алкил, и
К8 обозначает 1-7С-алкил, 3-8С-циклоалкил, фенил-1-4С-алкил или Аг-1-4С-алкил, где Аг обозначает фенил, замещенный К9, К10 и Кп, или
К7 и К8 в комбинации и, включая атом азота, с которым они связаны, обозначают незамещенный или замещенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, индолина, октагидро-1Н-индола, 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 1,2,3,4тетрагидроизохинолина, декагидрохинолина и декагидроизохинолина, где замещенная пирролидиногруппа замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из 1-4С-алкила, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-1-4С-алкила, 1-4С-алкоксикарбонила, 1-4С-алкилкарбонилокси, гидрокси-1-4С-алкила, гидроксила и карбоксила, замещенная пиперидиногруппа замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из 1-4С-алкила, гем-ди-1-4С-алкила, 1-4С-алкокси, 1-4Салкокси-1-4С-алкила, 1-4С-алкоксикарбонила, 1-4С-алкилкарбонила, 1-4С-алкилкарбонил-1-4С-алкила, гидрокси-1-4С-алкила, дигидрокси-1-4С-алкила, ди-1-4С-алкиламино, ди-1-4С-алкиламино-1-4С-алкила, пирролидино, пиперидино, пирролидинил-1-4С-алкила, пиперидил-1-4С-алкила, карбамоила, ди-1-4Салкиламинокарбонила, пиперидинкарбонила, морфолинкарбонила, фенила, фенила, замещенного К9, К10 и К11, фенил-1-4С-алкила, бензоила, бензоила, замещенного галогеном, формила, карбоксила, циано, гидроксила, галогена и сульфо, замещенная пиперазиногруппа необязательно замещена в положении 2, 3, 5 или 6 1-4С-алкильной группой, и замещена в положении 4 заместителем, выбранным из группы, состоящей из 1-4С-алкила, 3-7С-циклоалкила, 3-7С-циклоалкил-1-4С-алкила, 1-4С-алкоксикарбонила, 1-4С-алкоксикарбонил-1-4Салкила, гидрокси-1-4С-алкила, ди-1-4С-алкиламино-1-4С-алкила, галоген-1-4С-алкила, карбамоила, фенила, фенила, замещенного К9, К10 и Кп, фенил-1-4С-алкила, фенил-1-4С-алкила, где фенильная часть замещена К9, К10 и Кп, нафтила, бензгидрила и бензгидрила, замещенного галогеном, замещенная морфолиногруппа замещена одной или двумя одинаковыми или различными 1-4Салкильными группами, замещенная индолин-1-ильная группа необязательно замещена в положении 2 и/или 3 карбоксильной группой или одной или двумя одинаковыми или различными 1-4С-алкильными группами, и бензо часть необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбран- 5 026142 ными из группы, состоящей из 1 -4С-алкила, галогена и нитро, замещенная 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновая группа замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из 1-4С-алкила, 1-4С-алкоксикарбонила и галогена, замещенная 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновая группа необязательно замещена в положениях 1, 3 и/или 4 одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из 1-4С-алкила, карбоксила, фенила, фенила, замещенного К9, К10 и К11, фенил-1-4С-алкила и фенил-1 -4С-алкила, где фенильная часть замещена К9, К10 и К11, и бензо часть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, 1-4С-алкокси и ди-1-4С-алкиламино, где К9 обозначает водород, гидроксил, 1-4С-алкил, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкилкарбонил, галоген, 1-4Салкиламино или нитро, К10 обозначает водород, гидроксил, 1-4С-алкил, 1-4С-алкокси, галоген или нитро и К11 обозначает водород или трифторметил, или его соль оказывает подавляющее действие на клеточную пролиферацию, антибактериальное действие и тому подобное.
В публикации 1оигпа1 о£ Ше Ιπδΐίΐυΐίοπ о£ Сйеш1515 (1п01а) (1985), 57(4), 156-158 (непатентный документ 5) указано, что соединение следующей формулы:
и тому подобное применяется для лечения неопластического заболевания.
Однако соединение по настоящему изобретению отличается от любого из указанных выше соединений, и ни в одном из приведенных документов не раскрыто, что соединение оказывает ингибирующее действие на дельта-5-десатуразу.
Перечень приведенных документов
Патентные документы.
Патентный документ 1: ΆΟ 2007/002701.
Патентный документ 2: ΆΟ 2005/091711.
Патентный документ 3: ΆΟ 2003/106435.
Патентный документ 4: ИЗ № 5925642.
Непатентные документы.
Непатентный документ 1: Вюогдашс & Ме01сша1 СЬеш1з1гу Ьейегз (2009), 19(17), 5200-5204.
Непатентный документ 2: 8уп1йе515 (2007), (23), 3678-3682.
Непатентный документ 3: Лг2пенпЩе1 Рог5сйип§ (2006), 56(6), 377-381.
Непатентный документ 4: 1п01ап 1оигпа1 о£ СЬеш151гу, Зесбоп В: Огдашс СЬеш15ку 1пс1идшд МеЙ1С1па1 СЬеш151гу (2000), 39В (3), 210-214.
Непатентный документ 5: 1оигпа1 о£ Ле ЫзйШбоп о£ Сйеш1515 (1п01а) (1985), 57(4), 156-158.
Краткое изложение сущности изобретения
Проблемы, подлежащие решению изобретением.
Целью изобретения является получение соединения, применяемого для профилактики или лечения связанных с эйкозаноидами заболеваний, таких как атеросклероз, атеротромбоз, сахарный диабет, ожирение, астма, лихорадка, боль, рак, ревматизм, остеоартрит, атопический дерматит и т.п., и оказывающего превосходящее по эффекту действие, имеющего более благоприятные физико-химические свойства и т.п. характеристики.
Средства для решения проблем.
Заявители сначала обнаружили, что конденсированное гетероциклическое соединение, представленное следующей формулой (Ι), оказывает ингибирующее действие на дельта-5-десатуразу, проявляет разнообразные виды фармакологического действия, основанные на подавлении продукции эйкозаноидов, имеет преимущественные свойства, такие как хорошая кристалличность и устойчивость и т.п., и может применяться для профилактики или лечения связанных с эйкозаноидами заболеваний, таких как атеросклероз, атеротромбоз, сахарный диабет, ожирение, астма, лихорадка, боль, рак, ревматизм, остеоартрит, атопический дерматит, и т.п. Заявители провели интенсивные исследования на основании этих данных и создали настоящее изобретение.
Соответственно, настоящее изобретение относится к [1] соединению, представленному формулой (I)
- 6 026142 где кольцо А обозначает кольцо, представленное формулой
где каждое кольцо необязательно дополнительно замещено заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, С1_6алкильной группы и С,-6алкоксигруппы.
кольцо В обозначает 6-членное ароматическое кольцо, необязательно дополнительно замещенное заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, С1-6алкильной группы и С1-6алкоксигруппы,
X1 обозначает связь, 8, §О2, О или ΝΚ5,
X2 обозначает СК6К7 или О,
Υ1 обозначает СК8К9, §, §О, §О2 или О,
К1 обозначает необязательно замещенную С1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную С1-6алкилтиогруппу,
К2 обозначает атом водорода или необязательно замещенную С1-6алкильную группу,
К3 обозначает необязательно замещенную С1-6алкильную группу или необязательно замещенную 3-11-членную циклическую группу,
К4 обозначает необязательно замещенную С1-6алкильную группу или необязательно замещенную 3-11-членную циклическую группу,
К5 обозначает атом водорода или необязательно замещенную С1-6алкильную группу, и каждый из К6, К7, К8 и К9 обозначает атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу или
С1-6алкоксигруппу, или его соль (далее иногда именуемую в настоящем описании соединением (I));
[2] к соединению или соли указанного выше соединения [1], где
X2 обозначает О; и
К4 обозначает С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
[3] к соединению или соли указанного выше соединения [1], где кольцо А обозначает кольцо, представленное формулой
кольцо В обозначает бензол;
X1 обозначает связь, §, О или ΝΗ;
X2 обозначает О;
Υ1 обозначает СН2 или §;
К1 обозначает (1) С1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкоксигруппами;
(2) амино или (3) карбамоил;
К2 обозначает атом водорода или С1-6алкильную группу; К3 обозначает (1) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(A) С1-6алкилсульфонильной группы, (B) гидроксигруппы, (C) С1-6алкоксигруппы и (Ό) атома галогена, или (2) Сз-1оциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена; и К4 обозначает С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(4) к соединению или соли указанного выше соединения [1], где кольцо А обозначает кольцо, представленное формулой
кольцо В обозначает бензол;
- 7 026142
X1 обозначает связь, 8 или О;
X2 обозначает О;
Υ1 обозначает СН2;
К1 обозначает С1_6алкоксигруппу;
К2 обозначает атом водорода;
К3 обозначает (1) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или (2) С3-10циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена; и К4 обозначает С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
[5] к соединению или соли указанного выше соединения [1], где кольцо А обозначает кольцо, представленное формулой кольцо В обозначает бензол;
X1 обозначает связь, 8 или О;
X2 обозначает О; Υ1 обозначает СН2;
К2 обозначает атом водорода;
К3 обозначает (1) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или (2) С3-10циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена; и
К4 обозначает С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
[6] к соединению 2-(2,2,2-трифторэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион или его соли;
[7] к соединению 2-этокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион или его соли;
[8] к соединению 3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-(3,3,3-трифторпропил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион или его соли;
[9] к лекарственному препарату, содержащему соединение или соль по любому из указанных выше пунктов [1]-[8];
[10] к лекарственному препарату по указанному выше п.[9], который представляет собой ингибитор дельта-5 -десатуразы;
[11] к лекарственному препарату по указанному выше п.[9], который представляет собой средство для профилактики или лечения связанных с эйкозаноидами заболеваний;
[12] к лекарственному препарату по указанному выше п.[9], который представляет собой средство для профилактики или лечения артериосклероза;
[13] к лекарственному препарату по указанному выше п.[9], который представляет собой средство для профилактики или лечения сахарного диабета или ожирения;
[14] к способу профилактики или лечения артериосклероза у млекопитающего, включающему введение эффективного количества соединения или соли по любому из указанных выше пп.[1]-[8] млекопитающему;
[15] к способу профилактики или лечения сахарного диабета или ожирения у млекопитающего, включающему введение эффективного количества соединения или соли по любому из указанных выше пп.[1]-[8] млекопитающему;
[16] к применению соединения или соли по любому из указанных выше пп.[1]-[8] для получения средства для профилактики или лечения артериосклероза;
[17] к применению соединения или соли по любому из указанных выше пп.[1]-[8] для получения средства для профилактики или лечения сахарного диабета или ожирения;
[18] к соединению или соли по любому из указанных выше пп.[1]-[8] для применения при профилактике или лечении артериосклероза;
[19] к соединению или соли по любому из указанных выше пп.[1]-[8] для применения при профилактике или лечении сахарного диабета или ожирения;
и к тому подобному.
Эффект изобретения.
Соединение (I) оказывает действие, ингибирующее дельта-5-десатуразу, и может применяться для профилактики или лечения связанных с эйкозаноидами заболеваний, таких как атеросклероз, атеротромбоз, сахарный диабет, ожирение, астма, лихорадка, боль, рак, ревматизм, остеоартрит, атопический дерматит и т.п., и имеет более высокую эффективность.
- 8 026142
Подробное описание изобретения
Изобретение подробно объясняется в следующем ниже описании.
В настоящем описании примеры атома галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.
В настоящем описании примеры С1-6алкильной (группы) включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и т.п.
В настоящем описании примеры С1-6алкокси (группы) включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, гексилокси, 2-этилбутокси и т.п.
В настоящем описании примеры С3-10циклоалкильной (группы) включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
В настоящем описании примеры С6-14арильной (группы) включают фенил, нафтил (например,
1- нафтил, 2-нафтил), антрил, фенантрил и т.п.
В настоящем описании примеры С7-13аралкильной (группы) включают бензил, фенэтил, нафтилметил, бифенилилметил и т.п.
В настоящем описании примеры С2-6алкенильной (группы) включают этенил, 1-пропенил,
2- пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил,
2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 5-гексенил и т.п.
Кольцо А обозначает кольцо, представленное формулой
где каждое кольцо необязательно дополнительно замещено заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, С1-6алкильной группы и С1-6алкоксигруппы.
Кольцо А обозначает предпочтительно кольцо, представленное формулой
Кольцо А предпочтительнее обозначает кольцо, представленное формулой
Кольцо А еще предпочтительнее обозначает кольцо, представленное формулой
в2
Кольцо В обозначает 6-членное ароматическое кольцо, необязательно, дополнительно замещенное заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, С1-6алкильной группы и С1-6алкоксигруппы.
Примеры 6-членного ароматического кольца 6-членного ароматического кольца, необязательно дополнительно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, С1-6алкильной группы и С1-6алкоксигруппы для кольца В, включают бензол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин и т.п. Среди них предпочтительными являются бензол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и т.п., и более предпочтительным является бензол.
6-членное ароматическое кольцо 6-членного ароматического кольца, необязательно дополнительно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, С1-6алкильной группы и С1-6алкоксигруппы для кольца В необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, С1-6алкильной группы и С1-6алкоксигруппы, в замещаемых положениях. Когда число заместителей равно двум или более, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Кольцо В обозначает предпочтительно бензол.
X1 обозначает связь, 8, §О2, О или ΝΚ5.
В одном предпочтительном варианте осуществления X1 обозначает §, О или ΝΚ5.
В другом предпочтительном варианте осуществления X1 обозначает связь, §, О или ΝΚ5.
- 9 026142
К5 обозначает атом водорода или необязательно замещенную С1-6алкильную группу.
С1-6алкильная группа необязательно замещенной С1-6алкильная группы для К5 необязательно имеет от 1 до 3 заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителя включают те, которые подобны заместителю, который необязательно имеет С1_6алкильная группа указанной ниже необязательно замещенной С1-6алкильной группы для К1. Когда число заместителей равно двум или более, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
К5 предпочтительно обозначает атом водорода.
X1 предпочтительно обозначает связь, 8, О или ΝΗ.
X1 предпочтительнее обозначает связь, 8 или О.
X2 обозначает СК6К7 или О.
К6 обозначает атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу или С1-6алкоксигруппу.
К6 предпочтительно обозначает атом водорода.
К7 обозначает атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу или С1-6алкоксигруппу.
К7 предпочтительно обозначает атом водорода.
X2 предпочтительно обозначает О.
Υ1 обозначает СК8К9, 8, 80, 8О2 или О.
В одном предпочтительном варианте осуществления Υ1 обозначает СК8К9 или 8.
К8 обозначает атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу или С1-6алкоксигруппу.
К8 предпочтительно обозначает атом водорода.
К9 обозначает атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу или С1-6алкоксигруппу.
К9 предпочтительно обозначает атом водорода.
Υ1 предпочтительно обозначает СН2 или 8.
Υ1 предпочтительнее обозначает СН2.
К1 обозначает необязательно замещенную С1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную С1 -6алкилтиогруппу.
С1-6алкоксигруппа необязательно замещенной С1-6алкоксигруппы для К1 необязательно имеет от 1 до 3 заместителей в замещаемых положениях.
Примеры заместителя включают:
(1) С3-10циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил);
(2) С6-14арильную группу (например, фенил, нафтил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (ά) атома галогена;
(3) 4-7-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, тиенил, фурил, пиридил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (ά) атома галогена;
(4) 4-7-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидрофурил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидил, пирролидинил, пиперазинил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (ά) атома галогена и (е) оксогруппы;
(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную заместителем(ями), выбранным(и) из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) С1-6алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (c) С1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (ά) С1-6алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильной группы(групп), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (ί) 4-7-членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, фурила, пиридила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиазолила);
(6) С1-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
- 10 026142 (7) С1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкоксигруппы, (c) С6-14арильной группы (например, фенила) и (б) 4-7-членной гетероциклической группы (например, тетрагидрофурила);
(8) С1-6алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(9) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную С1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной(ыми) 1-3 атомами галогена;
(10) тиокарбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную С1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной(ыми) 1-3 атомами галогена;
(11) сульфамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную С1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной(ыми) 1-3 атомами галогена;
(12) карбоксигруппу;
(13) гидроксигруппу;
(14) С1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) карбоксигруппы, (c) С1-6алкоксигруппы, (б) С1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенила), (е) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем (ями), выбранным(и) из С1-6алкильной группы и С1-6 алкоксикарбонильной группы, (ί) 4-7-членной гетероциклической группы (например, тетрагидрофурила) и (д) С3-10циклоалкильной группы;
(15) С1-6алкенилоксигруппу (например, этенилокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(16) С7-13аралкилоксигруппу (например, бензилокси);
(17) С6-14арилоксигруппу (например, фенилокси, нафтилокси);
(18) С1-6алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, трет-бутилкарбонилокси);
(19) С6-14арилкарбонильную группу (например, бензоил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(20) 4-7-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, пирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(21) меркаптогруппу;
(22) С1-6алкилтиогруппу (например, метилтио, этилтио), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкоксикарбонильной группы;
(23) С7-13аралкилтиогруппу (например, бензилтио);
(24) С6-14арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио);
(25) цианогруппу;
(26) нитрогруппу;
(27) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома);
(28) С1-3алкилендиоксигруппу;
(29) С1-3алкиленоксигруппу (например, метиленокси, этиленокси);
(30) 4-7-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, пиразолилкарбонил, пиразинилкарбонил, изоксазолилкарбонил, пиридилкарбонил, тиазолилкарбонил) необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
и т.п.
Когда число заместителей равно двум или более, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Необязательно замещенная С1-6алкоксигруппа для К1 обозначает предпочтительно С1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси), или т.п.
Аминогруппа необязательно замещенной аминогруппы для К1 необязательно имеет 1 или 2 заместителя в замещаемым положениях. Примеры заместителей включают те, которые подобны замести- 11 026142 телям, которые необязательно имеет С^балкоксигруппа необязательно замещенной С1-балкоксигруппы для К1. Когда число заместителей равно двум или более, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Необязательно замещенная аминогруппа для К1 представляет собой предпочтительно амино или тому подобную.
Карбамоильная группа необязательно замещенной карбамоильной группы для К1 необязательно имеет 1 или 2 заместителя в замещаемых положениях. Примеры заместителя включают заместители, подобные тем, которые необязательно имеет С1-балкоксигруппа необязательно замещенной С1-балкоксигруппы для К1. Когда число заместителей равно двум или более, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Необязательно замещенная карбамоильная группа для К1 предпочтительно представляет собой карбамоил или тому подобную группу.
Примеры С1-балкилтиогруппы необязательно замещенной С1-балкилтиогруппы для К1 включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.п.
С1-балкилтиогруппа необязательно замещенной С1-балкилтиогруппы для К1 необязательно имеет 13 заместителя в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают те, которые необязательно имеет С1-балкоксигруппа необязательно замещенной С1-балкоксигруппы, для К1. Когда число заместителей равно двум или более, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
К1 предпочтительно обозначает:
(1) С1-балкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 С1-балкоксигруппами (например, метокси);
(2) амино;
(3) карбамоил; или т.п.
Предпочтительнее К1 обозначает С1-балкоксигруппу (например, метокси).
К2 обозначает атом водорода или необязательно замещенную С1-балкильную группу.
С1-балкильная группа необязательно замещенной С1-балкильной группы для К2 необязательно имеет 1-3 заместителя в замещаемых положениях. Примеры заместителя включают заместители, подобные тем, которые необязательно имеет С1-балкоксигруппу необязательно замещенной С1-балкоксигруппы для К1. Когда число заместителей равно двум или более, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Необязательно замещенная С1-балкильная группа для К2 предпочтительно представляет собой метил или тому подобную.
К2 предпочтительно обозначает атом водорода или С1-балкильную группу (например, метил).
К2 предпочтительнее обозначает атом водорода.
К3 обозначает необязательно замещенную С1-балкильную группу или необязательно замещенную 311-членную циклическую группу.
С1-балкильная группа необязательно замещенной С1-балкильной группы для К3 необязательно имеет 1-3 заместителя в замещаемых положениях. Примеры заместителя включают заместители, подобные тем, которые необязательно имеет С1-балкоксигруппа необязательно замещенной С1-балкоксигруппы для К1. Когда число заместителей равно двум или более, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Необязательно замещенная С1-балкильная группа для К3 предпочтительно представляет собой С1-балкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С1-балкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила), (2) гидроксигруппы, (3) С1-балкоксигруппы (например, метокси) и (4) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), или т.п.
Примеры 3-11-членной циклической группы необязательно замещенной 3-11-членной циклической группы для К3 включают б-10-членную ароматическую углеводородную группу, 5-11-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, 5-7-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, 8-11-членную конденсированную ароматическую гетероциклическую группу), 3-10-членную неароматическую циклическую углеводородную группу, 3-8-членную неароматическую гетероциклическую группу и т.п.
Примеры б-10-членной ароматической углеводородной группы включают Сб-10арильную группу и т.п. Их определенные примеры включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п.
Примеры 5-7-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы включают 5-7членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющего кольцо атома, кроме атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы (атом серы необязательно окислен) и атом азота и т.п.
- 12 026142
Определенные примеры 5-7-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы включают фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил,
4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил,
4- пиридазинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил,
3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил,
5- тиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил,
1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил), триазинил (например, 1,3,5-триазин-2-ил) и т.п.
Примеры 8-11-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы включают группу, происходящую из конденсированного кольца, образованного конденсацией 5-7-членного моноциклического ароматического гетероциклического кольца, содержащего в качестве составляющего кольцо атома, кроме атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы (атом серы необязательно окислен) и атома азота и тому подобных с С6-10ароматическим углеводородом и тому подобным; группу, происходящую из конденсированного кольца, образованного конденсацией указанных выше 5-7-членных моноциклических ароматических гетероциклов.
Примеры 5-7-членного моноциклического ароматического гетероцикла включают кольцо, соответствующее указанной выше 5-7-членной моноциклической ароматической гетероциклической группе.
Примеры С6-10ароматического углеводорода включают кольцо, соответствующее указанной выше С6-10арильной группе.
Определенные примеры 8-11-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы включают хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил), изохинолил (например,
1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил), хиназолил (например, 2-хиназолил, 4-хиназолил), хиноксалил (например, 2-хиноксалил), бензофурил (например, 2-бензофурил, 3-бензофурил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил, 3-бензотиенил), бензоксазолил (например, 2-бензоксазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил), бензимидазолил (например, бензимидазол1- ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил), индолил (например, индол-1-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил), индазолил (например, 1Н-индазол-3-ил), пирролопиразинил (например, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил), имидазопиридил (например, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил, 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил), имидазопиразинил (например, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2-ил), бензизоксазолил (например, 3-бензизоксазолил), бензотриазолил (например, 1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил), пиразолопиридил (например, 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил), пиразолотиенил (например, 2Н-пиразоло[3,4-Ь]тиофен-2-ил), пиразолотриазинил (например, пиразоло[5,1-с] [1,2,4]триазин-3-ил) и т.п.
Примеры 3-10-членной неароматической циклической углеводородной группы включают С3-10циклоалкильную группу, С3-10циклоалкенильную группу, С4-10циклоалкадиенильную группу и т.п., каждая из которых необязательно конденсирована с бензольным кольцом.
Определенные примеры 3-10-членной неароматической циклической углеводородной группы включают С3-10циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), С3-10циклоалкенильную группу (например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил), С4-10циклоалкадиенильную группу (например, циклобутадиенил, циклопентадиенил, циклогексадиенил, циклогептадиенил, циклооктадиенил, циклононадиенил, циклодекадиенил), конденсированное кольцо, образованное конденсацией группы с бензольным кольцом (например, инданил (например, 1-инданил), тетрагидронафтил (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)), и т.п.
Примеры 3-8-членной неароматической гетероциклической группы включают 3-8-членную (предпочтительно 5- или 6-членную) насыщенную или ненасыщенную (предпочтительно ненасыщенную) неароматическую гетероциклическую группу и т.п.
Определенные примеры 3-8-членной неароматической гетероциклической группы включают оксиранил (например, 2-оксиранил), азетидинил (например, 2-азетидинил), оксетанил (например,
2- оксетанил), тиетанил (например, 2-тиетанил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил,
2- пирролидинил, 3-пирролидинил), тетрагидрофурил (например, 2-тетрагидрофурил,
3- тетрагидрофурил), тиоланил (например, 2-тиоланил), пиперидил (например, 1-пиперидил,
2- пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил), тетрагидропиранил (например, 2-тетрагидропиранил,
3- тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил), тианил (например, 2-тианил), морфолинил (например,
2- морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил), тиоморфолинил (например, 2-тиоморфолинил,
3- тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил), пиперазинил (например, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил), азепанил (например, 2-азепанил), оксепанил (например, 2-оксепанил), тиепанил (например, 2-тиепанил), оксазепа- 13 026142 нил (например, 1,4-оксазепан-5-ил), тиазепанил (например, 1,4-тиазепан-5-ил), азоканил (например, 2-азоканил), оксоканил (например, 2-оксоканил), тиоканил (например, 2-тиоканил), оксазоканил (например, 1,4-оксакан-5-ил), тиазоканил (например, 1,4-тиазокан-5-ил), диоксинил (например, 2-диоксинил) и т.п.
6-10-членная ароматическая углеводородная группа, 5-7-членная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа, 8-11-членная конденсированная ароматическая гетероциклическая группа, 310-членная неароматическая циклическая углеводородная группа и 3-8-членная неароматическая гетероциклическая группа, которые иллюстрируются как 3-11-членная циклическая группа необязательно замещенной 3-11-членной циклической группы для К3, необязательно имеют 1-3 заместителя в замещаемых положениях.
Примеры заместителя включают:
(1) Сз-10циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил);
(2) С6-14арильную группу (например, фенил, нафтил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С,-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (ά) атома галогена;
(3) 4-7-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, тиенил, фурил, пиридил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (ά) атома галогена;
(4) 4-7-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидрофурил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидил, пирролидинил, пиперазинил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (ά) атома галогена и (е) оксогруппы;
(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную заместителем(ями), выбранным(и) из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) С1-6алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (c) С1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (ά) С1-6алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной(ыми) 1-3 атомами галогена, и (ί) 4-7-членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, фурила, пиридила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила);
(6) С1-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(7) С1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил) необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С,-6алкоксигруппы, (c) С6-14арильной группы (например, фенила) и (ά) 4-7-членной гетероциклической группы (например, тетрагидрофурила);
(8) С1-6алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(9) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную С,-6алкильной группой(ами), необязательно замещенными 1-3 атомами галогена;
(10) тиокарбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную С1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной(ыми) 1-3 атомами галогена;
(11) сульфамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную С1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной(ыми) 1-3 атомами галогена;
(12) карбоксигруппу;
(13) гидроксигруппу;
(14) С,-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена,
- 14 026142 (b) карбоксигруппы, (c) С1-6алкоксигруппы, (ά) С1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом), (е) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителем (ями), выбранным(и) из С1-6алкильной группы и С1-6 алкоксикарбонильной группы, (ί) 4-7-членной гетероциклической группы (например, тетрагидрофурила) и (д) С3-10циклоалкильной группы;
(15) С2-6алкенилоксигруппу (например, этенилокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(16) С7-13аралкилоксигруппу (например, бензилокси);
(17) С6-14арилоксигруппу (например, фенилокси, нафтилокси);
(18) С1-6алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, трет-бутилкарбонилокси);
(19) С6-14арилкарбонильную группу (например, бензоил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(20) 4-7-членную неароматическую гетероциклокарбонильную группу (например, пирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(21) меркаптогруппу;
(22) С1-6алкилтиогруппу (например, метилтио, этилтио), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкоксикарбонильной группы;
(23) С7-13аралкилтиогруппу (например, бензилтио);
(24) С6-14арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио);
(25) цианогруппу;
(26) нитрогруппу;
(27) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома);
(28) С1-3алкилендиоксигруппу;
(29) С1-3алкиленоксигруппу (например, метиленокси, этиленокси);
(30) 4-7-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, пиразолилкарбонил, пиразинилкарбонил, изоксазолилкарбонил, пиридилкарбонил, тиазолилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(31) С3-10циклоалкоксигруппу (например, циклопропокси, циклопентилокси), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) С1-6алкоксигруппы (например, метокси);
(32) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) карбоксигруппы, (c) гидроксигруппы, (ά) С1-6алкоксикарбонильной группы, (е) С1-6алкоксигруппы и (ί) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильной группой(ами);
(33) С2-6алкенильную группу (например, этенил, 1-пропенил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) карбоксигруппы, (c) гидроксигруппы, (ά) С1-6алкоксикарбонильной группы, (е) С1-6алкоксигруппы и (ί) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильной группой(ами);
(34) С7-13арилалкильную группу (например, бензил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С1-6алкоксигруппы и (ά) атома галогена;
и т.п.
- 15 026142
Когда число заместителей равно двум или более, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Необязательно замещенная 3-11-членная циклическая группа для К3 представляет собой предпочтительно С3-1оциклоалкильную группу (например, циклогексил) необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или тому подобную.
К3 обозначает предпочтительно (1) С^алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил) необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(A) С^алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила), (B) гидроксигруппы, (C) С^алкоксигруппы (например, метокси) и (Ώ) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома);
(2) С3-1оциклоалкильную группу (например, циклогексил) необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
или т.п. К3 предпочтительнее обозначает (1) С^алкильную группу (например, этил, пропил) необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
(2) С3-юциклоалкильную группу (например, циклогексил) необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
или т.п.
К4 обозначает необязательно замещенную С^алкильную группу или необязательно замещенную
3-11-членную циклическую группу.
С^алкильная группа необязательно замещенной С^алкильной группы для К4 необязательно имеет 1-3 заместителя в замещаемых положениях. Примеры заместителя включают заместители, подобные заместителям, которые необязательно имеют С^алкоксигруппу необязательно замещенной С^алкоксигруппы для К1. Когда число заместителей равно двум или более, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Необязательно замещенная С^алкильная группа для К4 представляет собой предпочтительно С^алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена.
Примеры необязательно замещенной 3-11-членной циклической группы для К4 включают те, которые подобны необязательно замещенной 3-11-членной циклической группе для К3.
К4 предпочтительно обозначает С^алкильную группу (например, этил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора).
Предпочтительные примеры соединения (I) включают следующие соединения.
Соединение А.
Соединение (I), где кольцо А обозначает кольцо, представленное формулой
кольцо В обозначает бензол;
X1 обозначает 8, О или ΝΒ5;
X2 обозначает О;
Υ1 обозначает СК8К9 или 8;
К1 обозначает:
(1) С^алкоксигруппу (например, метокси, этокси) необязательно замещенную 1-3
С^алкоксигруппами (например, метокси);
(2) амино; или (3) карбамоил;
К2 обозначает атом водорода или С^алкильную группу (например, метил);
К3 обозначает:
(1) С^алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(A) С^алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила), (B) гидроксигруппы, (C) С^алкоксигруппы (например, метокси) и (Ώ) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), или (2) С3-юциклоалкильную группу (например, циклогексил) необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
- 16 026142
К4 обозначает С1-6алкильную группу (например, этил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
К5 обозначает атом водорода;
К8 обозначает атом водорода; и К9 обозначает атом водорода.
Соединение В.
Соединение (I), где кольцо А обозначает кольцо, представленное формулой
кольцо В обозначает бензол;
X1 обозначает связь, 8, О или ΝΡ5;
X2 обозначает О;
Υ1 обозначает СК8К9 или 8;
К1 обозначает (1) С1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси);
(2) амино или (3) карбамоил;
К2 обозначает атом водорода или С1-6алкильную группу (например, метил);
К3 обозначает (1) С1-6алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(A) С1-6алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила), (B) гидроксигруппы, (C) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (Ό) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), или (2) С3-10циклоалкильную группу (например, циклогексил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
К4 обозначает С1-6алкильную группу (например, этил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
К5 обозначает атом водорода;
К8 обозначает атом водорода и К9 обозначает атом водорода.
Соединение С.
Соединение (I), где кольцо А обозначает кольцо, представленное формулой
кольцо В обозначает бензол;
X1 обозначает связь, 8 или О;
X2 обозначает О;
Υ1 обозначает СН2;
К1 обозначает С1-6алкоксигруппу (например, метокси);
К2 обозначает атом водорода; К3 обозначает (1) С1-6алкильную группу (например, этил, пропил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) С3-10циклоалкильную группу (например, циклогексил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора) и
К4 обозначает С1-6алкильную группу (например, этил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора).
Соединение Ό.
Соединение (I), в котором кольцо А обозначает кольцо, представленное формулой
I к2 кольцо В обозначает бензол;
- 17 026142
X1 обозначает связь, 8 или О;
X2 обозначает О;
Υ1 обозначает СН2;
К2 обозначает атом водорода;
К3 обозначает (1) С1-6алкильную группу (например, этил, пропил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) С3-10циклоалкильную группу (например, циклогексил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора); и
К4 обозначает С1-6алкильную группу (например, этил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора).
Соединение Е. 2-(2,2,2-трифторэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион;
2- этокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион;
или
3- [4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-(3,3,3-трифторпропил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион;
или его соль.
В качестве соли соединения, представленного формулой (I), предпочтительна фармакологически приемлемая соль. Примеры такой соли включают соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с основными или кислыми аминокислотами и т.п.
Предпочтительные примеры солей с неорганическими основаниями включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция, соли магния и т.п.; соль алюминия; соли аммония и т.п.
Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, трометамин[трис(гидроксиметил)метиламином], трет-бутиламином, циклогексиламином, бензиламином, дициклогексиламином, Ν,Ν-дибензилэтилендиамином и т.п.
Предпочтительные примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлористоводородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п.
Предпочтительные примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п.
Предпочтительные примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п.
Предпочтительные примеры солей с кислыми аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.
Соединение (I) может быть мечено изотопом (например, 3Н, С. 14С, 18Р, 358, 1251) и т.п.
Соединение (I) может представлять собой не сольват (например, ангидрид) или сольват (например, гидрат).
Кроме того, соединение (I) также охватывает дейтерированную форму, в которой 1Н превращается в 2Н(П).
Соединение (I) может также представлять собой кристалл или аморфное вещество. Когда соединение (I) представляет собой кристалл, то соединение (I) охватывает форму одиночных кристаллов и смесь кристаллических форм.
Кристалл соединения (I) может быть получен кристаллизацией соединения (I) применением, по существу, известного способа кристаллизации.
В настоящем описании точка плавления означает, например, точку плавления, измеренную устройством для измерения точки плавления малых количеств вещества (ΥΑNΑСΟ, типа ΜΡ-500Ό или ВисЫ, типа В-545), или аппаратом Ό8ί’ (дифференциальной сканирующей калориметрии) (8ΕΣΚ.Ο, ΕX8ΤΑК6000) и т.п.
В целом, точка плавления иногда варьируется в зависимости от устройства измерения, условия измерения и т.п. Кристалл в настоящем описании может представлять собой кристалл, проявляющий точку плавления, отличную от величин, описанных в настоящем описании, пока различие находится в пределах общего диапазона ошибки.
Соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или сокристаллическую соль. В настоящем описании сокристалл или сокристаллическая соль означает кристаллическое вещество, составленное двумя или более видами особых твердых веществ, причем каждое имеет отличающиеся физические свойства (например, структуру, точку плавления, удельную теплоту плавле- 18 026142 ния и т.п.) при комнатной температуре. Сокристалл или сокристаллическая соль могут быть получены по существу известным способом сокристаллизации.
Кристалл по настоящему изобретению имеет превосходящие физико-химические свойства (например, точку плавления, растворимость, устойчивость) и биологические свойства, например, фармакокинетику (всасываемость, распределение, метаболизм, выделение), проявление эффективности) и крайне полезен в качестве лекарственного средства.
Соединение (I) может представлять собой пролекарство. Пролекарство соединения (I) означает соединение, которое превращается в соединение (I) при реакции вследствие фермента или желудочной кислоты и т.д. в физиологических условиях в живом организме, т.е. соединение, которое превращается в соединение (I) ферментативным окислением, восстановлением, гидролизом и тому подобными путями; соединение, которое превращается в соединение (I) гидролизом и тому подобными путями под воздействием желудочной кислоты и т.п.
Пролекарство соединения (I) может представлять собой соединение, полученное посредством ацилирования аминогруппы в соединении (I), алкилированию или фосфорилированию (например, соединение, полученное посредством эйкозаноилирования аминогруппы в соединении (I), аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию или трет-бутилированию); соединение, полученное посредством ацилирования, алкилирования, фосфорилирования или борирования гидроксигруппы в соединении (I) (например, соединение, полученное посредством ацетилирования, пальмитоилирования, пропаноилирования, пивалоилирования, сукцинилирования, фумарилирования, аланилирования или диметиламинометилкарбонилирования гидроксигруппы в соединении (I)); соединение, полученное посредством эстерификации или амидирования карбоксигруппы в соединении (I) (например, соединение, полученное посредством эстерификации этилом карбоксигруппы в соединении (I), эстерификации фенилом, эстерификации карбоксиметилом, эстерификации диметиламинометилом, эстерификации пивалоилоксиметилом, эстерификации этоксикарбонилоксиэтилом, эстерификации фталидилом, эстерификации (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилом, эстерификации циклогексилоксикарбонилэтилом или метиламидированием) и тому подобными способами. Эти соединения могут быть получены из соединения (I) в соответствии, по существу, с известным способом.
Пролекарство соединения (I) может также представлять собой то, которое превращается в соединение (I) в физиологических условиях, такое как соединения, описанные в публикации ΓΥΑΚϋΗΓΝ N0 КЛШЛТ§и (Разработка фармацевтических препаратов), Уо1. 7, Пе81ди о£ Мо1еси1е§, рр. 163-198, РиЬйзЪеаЪу IПНОКЛШЛ 8Η0ΤΕΝ (1990).
Способы получения соединения (I) объясняются в следующем описании.
Соединение (I) может быть получено, например, способом, показанным в следующем способе, или способом, аналогичным ему. В следующих схемах реакций, каждое исходное соединение может образовывать соль, пока это не ингибирует реакцию, и примеры соли включают те, которые иллюстрируются как соли соединения, представленного указанной выше формулой (I), которые могут использоваться.
В следующих схемах реакций исходные соединения без указания определенного способа получения можно легко приобрести в торговой сети, или они могут быть получены в соответствии, по существу, с известным способом или способом, аналогичным ему.
Хотя растворитель, используемый для реакции в каждой схеме, конкретно не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и в некоторой степени растворяет исходный материал, и его примеры включают ароматические углеводороды, такие как гексан, гептан и т.п.; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан,
1.2- диметоксиэтан и т.п.; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат, и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, и т.п.; имиды, такие как
1.3- диметил-2-имидазолидинон, и т.п.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и т.п.; воду и т.п. растворители. Эти растворители могут использоваться в их смеси в соответствующем соотношении. Реакционная температура в целом составляет 100-250°С, которая представляет собой температуру, не превышающую точку кипения указанного выше растворителя. При необходимости реакция может проводиться при температуре, не превышающей точку кипения растворителя в устойчивых к давлению условиях реакции, и тому подобных. Время реакции составляет в целом от 0,5 до 100 ч.
- 19 026142
Схема 1
где каждый символ обозначает, как определено выше, Ка обозначает С1_6алкильную группу и Ха обозначает З, ЗО или ЗО2.
Соединение (I) может быть получено в соответствии с путем, показанным на схеме 1. Конкретнее, соединение (I) может быть получено посредством реакции ароматического нуклеофильного замещения соединения (4) или (5) из соединения (1) в качестве исходного материала через соединение (3).
Соединение (1) может представлять собой имеющийся в продаже продукт или может быть получено в соответствии по существу с известным способом или способом, аналогичным ему.
Стадия А (реакция циклизации).
Соединение (3) может быть получено посредством реакции закрытия кольца соединения (1) с соединением (2) в основных условиях. Конкретнее, реакция проводится с использованием соединения (2) в количестве примерно 1,0-5,0 моль, предпочтительно примерно 1,0-2,0 моль на 1 моль соединения (1). Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., органические основания, такие как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин и т.п., и т.п., и основание используется в количестве примерно 1,0-10,0 моль, предпочтительно примерно 1,0-5,0 моль, на 1,0 моль соединения (1). Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, их предпочтительные примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид и т.п., нитрилы такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и т.п., их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 1 до 60 ч, предпочтительно от 1 до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 100°С. Соединение (3) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в качестве неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография, и т.п.
Стадия В (реакция З-алкилирования).
Соединение (4) может быть получено посредством реакции З-алкилирования соединения (3) с основанием иалкилирующим агентом, соответствующим К3. Конкретнее, реакция проводится с использованием основания в количестве от 1,0 до 10,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 5,0 моль, иалкилирующим агентом, соответствующем К3, в количестве от 1,0 до 20,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 10,0 моль на 1 моль соединения (3). Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., органические основания такие как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин и т.п. Примеры алкилирующего агента, соответствующего К3, различные алкилгалогениды, такие какалкилхлориды, алкилбромиды, алкилйодиды и т.п., и их производные, сульфонаты, такие как п-толуолсульфонат, метилсульфонат и т.п., сульфаты, такие как диметилсульфат, и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 1,1-диметилэтанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., воду, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 15 мин до 60 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Соединение (4) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом, и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография, и т.п.
- 20 026142
Стадия С (реакция окисления).
Соединение (5) может быть получено посредством реакции окисления соединения (4). Конкретнее, реакцию проводят с использованием оксиданта в количестве от 1,0 до 30,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 3,0 моль на 1 моль соединения (4). Примеры оксиданта включают перкислоты, такие как пероксид водорода, оксон (зарегистрированная марка), уксусная перкислота, пербензойная кислота, м-хлорпербензойная кислота и т.п., оксокислоты, такие как гипохлорная кислота, перйодная кислота и т.п. и их соли, оксокислоты металлов, такие как хромовая кислота, и т.п. и их соли, другие оксиданты и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 1,1-диметилэтанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота и т.п., вода, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 10 мин до 60 ч, предпочтительно от 30 мин до 5 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Соединение (5) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография, и т.п.
Стадия Ό (реакция ароматического нуклеофильного замещения).
Соединение (I) может быть получено реакцией замещения соединения (4) или (5) с основанием и нуклеофильным реагентом, соответствующим X1-К3. Конкретнее, реакция проводится с использованием основания в количестве от 1,0 до 20,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 10,0 моль, и нуклеофильного реагента, соответствующего X1-К3, в количестве от 1,0 до 100,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 10,0 моль на 1 моль соединения (4) или (5). Примеры основания включают неорганические основания такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п. Примеры нуклеофильных реагентов, соответствующих X1-К3, включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 1,1-диметилэтанол, 2,2,2-трифторэтанол,
2,2,3,3,3-пентафторпропанол и т.п., различные производные фенола, имеющие ароматическую гидроксильную группу, органические тиолы, такие как этантиол, тиогликоламид и т.п., различные производные ароматических тиолов, такие как тиофенол и т.п., органические основания, такие как метиламин, этиламин и т.п., различные ароматические амины, такие как анилин, и т.п., металлоорганические реагенты, такие как органические реагенты Григнарда (бромид н-пропиламагния, бромид н-бутилмагния), органолитиевые реагенты (н-пропиллитий, н-бутиллитий) и т.п. При необходимости основание может использоваться в качестве нуклеофильного реагента. Эта реакция предпочтительно проводится без растворителя или в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан, и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и т.п., вода, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 10 мин до 24 ч, предпочтительно от 15 мин до 12 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 100°С. Соединение (I) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Схема 2 •0<ка Соединение (2) |А|3 н
Реакция _____ д1 м шг реакция циклизации 'ЧТ соединение (1а] Соединение
Стадия А '
5-алкипироаалия “
Я1 Ν реакция
Соединение (4а): ха =з реакция аронлтиче; ко нуклеофильного замещения окисления
.. I] рэ
Стадия О
Соединение (5а): Ха =30 или 602·* Стадия В Стадия С
Ν Хг Соединение (ба) где каждый символ обозначает, как определено выше.
Соединение (6а) может быть получено в соответствии с процессом, аналогичным стадиям Ά-Ό схемы 1, как показано на схеме 2. Конкретнее, соединение (1а) в качестве исходного материала подвергается реакции циклизации для получения соединения (3а), соединение (3а) превращается в соединение (4а), и соединение (4а) или (5а) подвергается реакции ароматического замещения для получения соединения (6а).
- 21 026142
Соединение (1а) может быть получено в соответствии со способом, показанным в указанной ниже схеме 4.
Схема 3
где каждый символ обозначает, как определено выше.
Альтернативно, соединение (3а) может быть получено посредством реакции ароматического нуклеофильного замещения соединения (3Ь) (стадия Е), как показано на схеме 3. Соединение (3Ь) получают из соединения (1Ь) в соответствии со способом, подобным стадии А (схема 1).
Соединение (1Ь) может быть получено в соответствии со способом, подобным указанной ниже схеме 4.
Стадия Е (реакция ароматического нуклеофильного замещения).
Реакция может проводиться с использованием нуклеофильного реагента, соответствующего К1, в количестве от 1,0 до 10 моль, предпочтительно от 1,0 до 5,0 моль на 1 моль соединения (3Ь). Примеры нуклеофильных реагентов, соответствующих К1, включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, этиленгликоль и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и т.п., органические амины, такие как метиламин, этиламин, бензиламин, 4-метоксибензиламин и т.п. При необходимости может использоваться основание. Основание используется в количестве от 1,0 до 10 моль, предпочтительно от 1,0 до 5,0 моль на 1 моль соединения (3Ь). Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, карбонат натрия, карбонат калия, и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п. Примеры металлического катализатора включают йодид меди, бромид меди, ацетат палладия, хлорид палладия и т.п., и металлический катализатор может использоваться в количестве от 0,01 до 1,0 моль, предпочтительно от 0,1 до 0,5 моль на 1 моль соединения (3Ь). Эта реакция предпочтительно проводится без растворителя или в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, этиленгликоль и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., вода, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 10 мин до 60 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 180°С. Соединение (3а) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
где каждый символ обозначает, как определено выше, и КЬ обозначает 4-метоксибензильную группу.
Соединение (1а) может быть получено в соответствии с процессом, представленным на схеме 4. Конкретнее, соединение (1а) может быть получено посредством реакции ароматического нуклеофильного замещения соединения (7) (стадия Р) и последующим снятием защиты (стадия С).
Соединение (7) может представлять собой имеющийся в продаже продукт или может быть получено в соответствии по существу с известным способом или способом, подобным ему.
Стадия Р (реакция ароматического нуклеофильного замещения).
Соединение (8) может быть получено посредством реакции нуклеофильного замещения соединения (7) с аминным производным, соответствующим КЬ, в присутствии основания. Конкретнее, реакцию проводят, используя аминное производное, соответствующее КЬ, в количестве от 1,0 до 5,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 3,0 моль на 1 моль соединения (7). Примеры аминного производного, соответствующего КЬ, включают 4-метоксибензиламин и 2,4-диметоксибензиламин. Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, третбутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п. В дополнение, металлический катализатор, такой как йодид меди, бромид меди, ацетат палладия, хлорид палладия и
- 22 026142
т.п., может использоваться в количестве от 0,01 до 1,0 моль, предпочтительно от 0,1 до 0,5 моль на 1 моль соединения (7). Эта реакция предпочтительно проводится без растворителя или в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., вода, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 10 мин до 60 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от 10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 180°С. Соединение (8) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Стадия С (снятие защиты).
Соединение (1а) может быть получено посредством снятия защиты соединения (8) в кислотных условиях. Конкретнее, реакцию проводят, используя кислоту, в количестве от 1,0 до 50 моль, предпочтительно от 1,0 до 10 моль на 1 моль соединения (8). Примеры кислоты включают органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота, пиридиний п-толуолсульфонат, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота и т.п., и неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится без растворителя или в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и т.п., органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., ацетон, вода, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 10 мин до 60 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 180°С. При необходимости к реакционной системе может добавляться анизол, и может использоваться в количестве от 0,5 до 20 моль, предпочтительно от 1,0 до 10 моль на 1 моль соединения (8). Соединение (1а) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Схема 5
где каждый символ обозначает, как определено выше.
Соединение (6ά) может быть получено в соответствии с процессом, показанным на схеме 5. Соединение (6ά) может быть получено из соединения (4ά) или (5ά) в соответствии со способом, подобным стадии Ό схемы 1. Соединение (4ά) может быть получено из соединения (4с), которое получают из соединения (3с) в соответствии со способом, подобным стадии В схемы 1, в соответствии со стадией Н. Соединение (3 с) может быть получено в соответствии со способом, подобным стадии Е схемы 3.
Стадия Н (реакция деметилирования).
Соединение (4ά) может быть получено посредством реакции деметилирования соединения (4с). Конкретнее, реакцию проводят, используя пиридин гидрохлорид в количестве от 1,0 до 100 моль, предпочтительно от 1,0 до 20,0 моль на 1 моль соединения (4с). Эта реакция предпочтительно проводится без растворителя или в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота и т.п., вода, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 15 мин до 60 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от 30 до 250°С, предпочтительно от 50 до 180°С. Соединение (4ά) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография, и т.п.
- 23 026142
Альтернативно, реакция деметилирования может также проводиться с использованием кислоты Льюиса. Конкретнее, реакцию проводят, используя кислоту Льюиса, в количестве от 1,0 до 10 моль, предпочтительно от 1,0 до 5,0 моль на 1 моль соединения (4с). Примеры кислоты Льюиса включают соли бора, такие как трибромид бора, трихлорид бора, комплекс трифторида бора с простым диэтиловым эфиром и т.п., соли алюминия, такие как бромид алюминия, хлорид алюминия и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п. При необходимости для этой реакции может использоваться добавка, и ее примеры включают соединения серы, такие как диметилсульфид, этантиол и т.п. Время реакции составляет в целом от 10 мин до 60 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от -30 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С. Соединение (4ά) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом, и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Схема 6
Соединение (Зе) 'К4 реакция
5-алкилирования
Этап В
Этап О
Соединение (4е)
Соединение (6Г) где каждый символ обозначает, как определено выше, и Кс обозначает 4-метоксибензильную группу или 2,4-диметоксибензильную группу.
Соединение (6ί) может быть получено в соответствии с процессом, показанным на схеме 6. Конкретнее, соединение (6ί) может быть получено из соединения (3е) в соответствии со способом, подобным стадии В (схемы 1), для получения соединения (4е), и затем соединение (4е) подвергают реакции снятия защиты, подобно стадии С (схемы 4). Соединение (3е) может быть получено взаимодействием соединения (3Ь) с амином, соответствующим Кс, по способу, подобному стадии Е (схемы 3).
Схема 7
η2ν ,,
Соединение (2Ь) & Соединение (2)
Соединение (2) может быть получено в соответствии с процессом, показанным на схеме 7, т.е. посредством реакции изотиоцианирования соединения (2Н). Конкретнее, реакцию проводят, используя изотиоцианирующий агент в количестве примерно 1,0-5,0 моль, предпочтительно примерно 1,0-2,0 моль на 1 моль соединения (2Н). Примеры изотиоцианирующего агента включают тиофосген, 1,1'-тиокарбонилди-2(1Н)-пиридон, ди-2- пиридилтионокарбонат, 1,1'-тиокарбонилдиимидазол и т.п. Когда тиофосген используется для этой реакции, то реакция может проводиться в присутствии основания для удаления высвободившегося галогенированного водорода из реакционной системы. Предпочтительные примеры основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и т.п., ароматические амины, такие как пиридин, лутидин и т.п., третичные амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилпирролидин, Ν-метилморфолин и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 1,1-диметилэтанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., вода, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 10 мин до 60 ч, предпочтительно от 15 мин до 12 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 120°С. Соединение (2) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
- 24 026142
Соединение (21ι) может представлять собой имеющийся в продаже продукт или может быть получено в соответствии по существу с известным способом или способом, подобным ему.
Схема 8
Соединение (10) реакция замещения
Соединение (12) Соединение (9) + реакция О-алкилирования
Соединение (11) где каждый символ обозначает, как определено выше.
Соединение (9) может быть получено из соединения (10) или соединения (11) через соединение (12) в соответствии с процессом, показанным на схеме 8.
Соединение (12) может быть получено посредством реакции замещения соединения (10) с основанием и спиртом, соответствующим К4. Конкретнее, реакцию проводят, используя основание в количестве примерно 1,0-10,0 моль, предпочтительно примерно 1,0-5,0 моль, и спирта, соответствующего К4, в количестве примерно 1,0-100,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль на 1 моль соединения (10). Примеры основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п. Примеры спирта включают этанол, 2,2,2трифторэтанол, циклопропилметанол, 2-пропанол, 2-метилпропанол, 2,2,3,3,3-пентафторпропанол и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится без растворителя или в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 1 до 60 ч, предпочтительно от 5 до 12 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.
Альтернативно, соединение (12) может быть также получено посредством О-алкилирования соединения (11) основанием и алкилирующим агентом, соответствующим К4. Конкретнее, реакцию проводят, используя основание в количестве примерно 1,0-5,0 моль, предпочтительно примерно 1,0-2,0 моль, и алкилирующий агент, соответствующий К4, в количестве примерно 1,0-10,0 моль, предпочтительно примерно 1,0-3,0 моль на 1 моль соединения (11). Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п. Примеры алкилирующего агента включают различные алкилгалогениды, такие какалкилхлориды, алкилбромиды, алкилйодиды и т.п. и их производные, сульфонаты, такие как п-толуолсульфонат, метилсульфонат и т.п., сульфаты, такие как диметилсульфат и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 1,1-диметилэтанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 1 до 60 ч, предпочтительно от 5 до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Соединение (12) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Соединение (9) может быть синтезировано посредством реакции восстановления соединения (12). Конкретнее, соединение (9) может быть получено посредством реакции восстановления соединения (12) с использованием металлического катализатора в количестве примерно 0,01-5,0 моль, предпочтительно примерно 0,01-2,0 моль на 1 моль соединения (12) в атмосфере водорода. Примеры металлического катализатора включают палладий-углерод, гидроксид палладия-углерода, оксид платины, платину и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., вода, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 1 до 60 ч, предпочтительно от 5 до 36 ч. Темпе- 25 026142 ратура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. реакцию проводят под давлением примерно 1-10 атм., предпочтительно примерно 1-5 атм. Альтернативно, восстановление может также проводиться с использованием восстановленного металла. Конкретнее, восстановление проводят с использованием восстановленного металла в количестве примерно 5,0-20,0 моль, предпочтительно примерно 5,0-10,0 моль на 1 моль соединения (12). Примеры восстановленного металла включают восстановленное железо, олово, цинк и т.п. Хлористо-водородная кислота или гидрохлорид, такие как хлорид аммония, хлорид кальция и т.п., могут добавляться в реакционную систему для ускорения реакции. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., водный раствор аммиака, вода, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 1 до 60 ч, предпочтительно от 5 до 36 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Соединение (9) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография, и т.п.
Соединение (10) и соединение (11) может представлять собой имеющийся в продаже продукт или может быть получено в соответствии с по существу известным способом или способом, подобным ему.
Схема 9
О . ρν -яв
Г || О Соединение (2) ы ч
Г |Г К4 реакция ^-алкилирования _I Ϊ Стадия В реакция циклизации ' Ν ' реакция снятия защиты НК.
,Х*
Соединение (I))
Стадия А
Соединен не (¾) г 1э ю о
Соединение (4)) где каждый символ обозначает, как определено выше, и ΌΜΒ обозначает 2,4-диметоксибензильную группу.
Соединение (4|) может быть получено в соответствии с процессом, показанным на схеме 9. Конкретнее, соединение (4|) может быть получено в соответствии со способом, подобным стадии А и стадии В (схемы 1), и затем способом, подобным стадии О (схемы 4).
Схема 10
где каждый символ обозначает, как определено выше.
Соединение (4к) может быть получено в соответствии с процессом, показанным на схеме 10. Конкретнее, соединение (4к) может быть получено в соответствии со способом, подобным стадии А (схемы 1), стадии В (схемы 1) и стадии О (схемы 4). Соединение (6к) может быть получено из соединения (4к) или соединения (5к), которое получают в соответствии со способом, подобным стадии С (схемы 1), в соответствии со способом, подобным стадии Ό (схемы 1).
Соединение (1к) получают посредством реакции окисления соединения (Ц) (стадия I).
Стадия I (реакция окисления).
Реакцию проводят, используя окислитель в количестве от 0,1 до 10,0 моль, предпочтительно от 0,5 до 5,0 моль на 1 моль соединения (Ц). Примеры оксиданта включают 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинон, 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-бензохинон, палладий-углерод и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., насыщенные углево- 26 026142 дороды, такие как циклогексан, гексан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., вода, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 5 мин до б0 ч, предпочтительно от 10 мин до 12 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Соединение (1к) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом, и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
где каждый символ обозначает, как определено выше, и Кб обозначает необязательно замещенную С1-балкильную группу.
Соединение (14) может быть получено посредством О-алкилирования соединения (бк), как показано на схеме 11. Конкретнее, реакцию проводят, используяалкилирующий агент, соответствующий Кб, в количестве от 1,0 до 5,0 моль, предпочтительно от 1,5 до 3,0 моль на 1 моль соединения (бк). Примерыалкилирующего агента, соответствующего Кб, включают боратные комплексы, такие как триметилоксоний тетрафторборат, триэтилоксоний тетрафторборат и т.п., различные алкилгалогениды, такие как алкилхлориды, алкилбромиды, алкилйодиды и т.п. и их производные, сульфонаты, такие как п-толуолсульфонат, метилсульфонат и т.п., сульфаты, такие как диметилсульфат и т.п. При необходимости, реакцию проводят, используя основание в количестве от 1,0 до 5,0 моль, предпочтительно от 1,1 до 3,0 моль на 1 моль соединения (бк). Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., органические основания, такие как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., воду, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 1 до б0 ч, предпочтительно от 5 до 3б ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Соединение (14) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Альтернативно, соединение (14) может быть получено из соединения (13) в соответствии со способом, подобным стадии Е (схемы 3). Соединение (13) может быть получено посредством реакции хлорирования соединения (бк). Конкретнее, реакцию проводят, используя хлорирующий агент в количестве от 1,0 до 50 моль, предпочтительно от 1,0 до 10 моль на 1 моль соединения (бк). Примеры хлорирующего агента включают хлорангидриды, такие как оксихлорид фосфора, тионилхлорид, оксалилхлорид и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится с использованием хлорирующего агента в качестве растворителя или в другом растворителе, интертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 1 до б0 ч, предпочтительно от 5 до 3б ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Соединение (13) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
- 27 026142
Схема 12
где каждый символ обозначает, как определено выше, и Ке обозначает С1-6алкильную группу.
Соединение (Ц) может быть получено в соответствии с процессом, показанным на схеме 12. Конкретнее, соединение (16) получают реакцией восстановительного аминирования, соединение (17) получают посредством реакции ацилирования соединения (16), соединение (18) получают посредством реакции циклизации соединения (17) и соединение (Ц) получают посредством реакции иминирования соединения (18) для получения соединения (Ц).
Стадия 1 (реакция восстановительного аминирования).
Соединение (16) может быть получено посредством реакции восстановительного аминирования 2,4-диметоксибензальдегида с соединением (15), используя восстанавливающий агент.
Конкретнее, реакцию проводят, используя 2,4-диметоксибензальдегид в количестве от 1,0 до 3,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 1,5 моль, и восстанавливающий агент в количестве от 1,0 до 5,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 2,0 моль на 1 моль соединения (15). Примеры восстанавливающего агента включают боргидрид натрия, боргидрид лития, триацетоксиборгидрид натрия и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан,
1,2-дихлорэтан и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., уксусную кислоту, воду, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 30 мин до 60 ч, предпочтительно от 1 до 36 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Соединение (16) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Соединение (17) может быть получено посредством реакции ацилирования соединения (16). Конкретнее, реакцию проводят, используя С4-6алкил хлорглиоксилат в количестве от 1,0 до 3,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 1,5 моль на 1 моль соединения (16). Эта реакция может проводиться в присутствии основания для удаления высвобождаемого галогенированного водорода из реакционной системы. Основание используется в количестве от 1,0 до 5,0, предпочтительно от 1,0 до 3,0 моль, относительно соединения (16). Предпочтительные примеры основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и т.п., ароматические амины, такие как пиридин, лутидин и т.п., третичные амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилпирролидин, Ν-метилморфолин и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 30 мин до 60 ч, предпочтительно от 1 до 36 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Соединение (17) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография, и т.п.
Соединение (18) может быть получено посредством конденсации Дикмана соединения (17) в основных условиях. Конкретнее, реакцию проводят, используя основание в количестве от 1,0 до 10 моль, предпочтительно от 2,0 до 5,0 моль на 1 моль соединения (17). Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия
- 28 026142 и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 30 мин до 60 ч, предпочтительно от 1 до 36 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Соединение (18) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Соединение (1_|) может быть получено посредством реакции иминирования соединения (18). Конкретнее, реакцию проводят, используя соль аммония в количестве от 1,0 до 30 моль, предпочтительно от 1,0 до 20 моль на 1 моль соединения (18). Примеры соли аммония включают хлорид аммония, ацетат аммония, формиат аммония и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота и т.п., их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 30 мин до 60 ч, предпочтительно от 1 до 36 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Соединение (Ц) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
где каждый символ обозначает, как определено выше.
Соединение (6т) может быть получено в соответствии с процессом, показанным на схеме 13. Конкретнее, соединение (4т) может быть получено из соединения (3т) в соответствии со способом, подобным стадии В (схемы 1). Соединение (6т) может быть получено из соединения (4т) или соединения (5т), которое получают в соответствии со способом, подобным стадии С (схемы 1), в соответствии со способом, подобным стадии Ό (схемы 1).
где каждый символ обозначает, как определено выше, КГ обозначает С1-6алкильную группу, и Кд обозначает С!-6алкильную группу.
Соединение (3т) может быть получено в соответствии с процессом, показанным на схеме 14. Конкретнее, соединение (20) может быть получено посредством присоединения Майкла соединения (19) с использованием акрилата, и соединение (3 т) может быть получено посредством реакции циклизации соединения (20) с соединением (2) в основных условиях.
Соединение (20) может быть получено посредством присоединения Майкла соединения (19) с использованием акрилата, соответствующего Кд, в присутствии основания. Конкретнее, реакцию проводят, используя акрилат, соответствующий Кд, в количестве от 1,0 до 5,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 2,0 моль, и основание в количестве от 2,0 до 5,0 моль, предпочтительно от 2,0 до 3,0 моль на 1 моль соединения (19). Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., органические основания, такие как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин и т.п. Эта реакция предпочти- 29 026142 тельно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 1,1-диметилэтанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., воду, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 30 мин до 30 ч, предпочтительно от 45 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 40°С. Соединение (20) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть очищено в соответствии с такими средствами разделения, как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п. Соединение (19) может быть получено в соответствии по существу с известным способом, например способом, описанным в публикации СЬетюа1 и РЬагтасеийса1 ВиНейи, νοί. 43, раде 788 (1995), или способом, подобным ему.
Соединение (3т) может быть получено посредством реакции присоединения соединения (20) с соединением (2) в присутствии основания и реакцией циклизации. Конкретнее, реакцию проводят, используя соединение (2) в количестве от 1,0 до 3,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 1,5 моль, и основание в количестве от 1,0 до 10 моль, предпочтительно от 2,0 до 5,0 моль на 1 моль соединения (20). Примеры основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 1,1-диметилэтанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., воду, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 30 мин до 30 ч, предпочтительно от 45 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от 10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 100°С. Соединение (3т) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть очищено в соответствии с такими средствами разделения, как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Схема 15
Соединение (22) Соединение (23) Соединение (6п) где каждый символ обозначает, как определено выше.
Соединение (6п) может быть получено в соответствии с процессом, показанным на схеме 15. Конкретнее, соединение (23) может быть получено посредством реакции бромирования соединения (22) и затем соединение (6п) может быть получено посредством реакции циклизации соединения (23) с меркаптоуксусной кислотой.
Соединение (23) может быть получено посредством реакции бромирования соединения (22). Конкретнее, реакцию проводят, используя бромирующий реагент в количестве от 1,0 до 3,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 1,5 моль на 1 моль соединения (22). Примеры бромирующего реагента включают бром, Ν-бромсукцинимид, пиридиний бромид пербромид и т.п. Добавка, такая как ацетат натрия и т.п., может добавляться к реакционной системе для регулирования реакционной способности. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п., метанол, уксусная кислота, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 30 мин до 30 ч, предпочтительно от 45 мин до 5 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 100°С, предпочтительно от 0 до 40°С. Соединение (23) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть очищено в соответствии с такими средствами разделения, как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография, и т.п.
Соединение (6п) может быть получено посредством реакции циклизации соединения (23) с меркаптоуксусной кислотой. Конкретнее, реакцию проводят, используя меркаптоуксусную кислоту, в количест- 30 026142 ве от 1,0 до 10 моль, предпочтительно от 1,0 до 2,0 моль на 1 моль соединения (23). Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают галогенированные углеводороды, такие как тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., метанол, уксусная кислота, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 30 мин до 30 ч, предпочтительно от 45 мин до 5 ч. Температура реакции в целом составляет от 0 до 300°С, предпочтительно от 10 до 190°С. Реакция может также проводиться при нагревании микроволновым излучением. Соединение (6п) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть очищено в соответствии с такими средствами разделения, как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Схема 16
где каждый символ обозначает, как определено выше.
Соединение (22) может быть получено в соответствии с процессом, показанным на схеме 16. Конкретнее, соединение (25) получают посредством реакции циклизации соединения (24) в соответствии со способом, подобным стадии А (схемы 1), и соединение (22) может быть получено посредством 8-алкилирования соединения (25) в соответствии со способом, подобным стадии В (схемы 1), и снятию защиты в соответствии со способом, подобным стадии С (схемы 4).
Схема 17 „ ΗΝ-Οϋβ νη ° о ОНО 2 г С'М5. .ϋΜΒ Соединение (27) Г| О
Реакция нуклеофильного Ν ΝΗ2 замещения '
Реакция восстановительного
Соединение (26)
Стадия 1 омв
Соединение (24) где каждый символ обозначает, как определено выше.
Соединение (24) может быть получено посредством нуклеофильного замещения соединения (26) соединением (27). Конкретнее, реакцию проводят, используя соединение (27) в количестве от 1,0 до 5,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 3,0 моль на 1 моль соединения (26). Уксусная кислота может также использоваться в количестве от 1,0 до 5,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 2,0 моль для стимуляции реакции. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 1,1-диметилэтанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 30 мин до 30 ч, предпочтительно от 1 ч до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 100°С. Соединение (24) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть очищено в соответствии с такими средствами разделения, как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Соединение (26) может быть получено в соответствии с реакцией восстановительного аминирования, подобной стадии 1 (схемы 12).
- 31 026142
где каждый символ обозначает, как определено выше, М обозначает металл (например, калий, натрий, литий, магний, кальций, медь, ртуть, цинк и т.п., каждый из которых необязательно включен в металлокомплекс), и Υ обозначает уходящую группу (например, атом галогена, -О8О2Ме, -О8О2(4-толил) и т.д.).
Соединение (6р) или (6г) может быть получено посредством соответственно обработки основанием соединения (6й) или (6т) (схема 18). Конкретнее, основание используется в количестве от 1,0 до 10 моль, предпочтительно от 2,0 до 5,0 моль на 1 моль соединения (6й) или (6т). Примеры основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 1,1-диметилэтанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан,
1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., вода, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 1 мин до 30 ч, предпочтительно от 3 до 30 мин. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 60°С. Соединения (6р) и (6г) могут использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или могут быть также выделены из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и могут быть очищены в соответствии с такими средствами разделения, как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография, и т.п. Соединение (6ц) или (6к) может быть получено обработкой соединения (6р) или (6г) алкилирующим агентом, соответствующим К2 (схема 18). Конкретнее,алкилирующий агент, соответствующий К2, используется в количестве от 1,0 до 10 моль, предпочтительно от 1,0 до 3,0 моль на 1 моль соединения (6р) и (6г). Примеры алкилирующего агента, соответствующего К2, включают различные алкилгалогениды, такие какалкилхлориды, алкилбромиды, алкилйодиды и т.п., и их производные, сульфонаты, такие как п-толуолсульфонат, метилсульфонат и т.п., сульфаты, такие как диметилсульфат и т.п. Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 1,1-диметилэтанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п., сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., воду, их смешанные растворители и т.п. Время реакции составляет в целом от 15 мин до 60 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от 10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Соединение (6ц) или (6з) может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищено в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
- 32 026142
где каждый символ обозначает, как определено выше, КЬ обозначает атом галогена или трифторметансульфонилоксигруппу, Кг обозначает бензильную группу, необязательно замещенную алкильной группой или алкоксигруппой и К) обозначает бензофенониминогруппу, необязательно замещенную алкильной группой или алкоксигруппой.
На схеме 19, соединение (6ΐ) получают превращением соединения (28), полученного в указанной ниже схеме 20, в соединение (29) или соединение (31), и посредством снятия защиты соединения (29) или соединения (31) для получения соединения (30), и затем посредством реакции циклизации соединения (30).
Соединение (29) или соединение (31) получают посредством реакции соединения соединения (28) с соответствующим содержащим азот реагентом. Конкретнее, реакцию проводят, используя аминный реагент или иминный реагент в количестве от 1,0 до 10,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 3,0 моль, металлоорганический реагент в количестве от 0,01 до 1 моль, предпочтительно от 0,05 до 0,2 моль, фосфиновый лиганд в количестве от 0,01 до 1 моль, предпочтительно от 0,1 до 0,5 моль, и основание в количестве от 1,0 до 10,0 моль, предпочтительно от 2,0 до 6,0 моль на 1 моль соединения (28). При необходимости реакция может проводиться без фосфинового лиганда.
Примеры аминного реагента включают бензиламин, дибензиламин, 2-метоксибензиламин, 3-метоксибензиламин, 4-метоксибензиламин, 2,3-диметоксибензиламин, 2,4-диметоксибензиламин, 3,4-диметоксибензиламин, 2,4,6-триметоксибензиламин, 3,4,5-триметоксибензиламин, 2,3,4-триметоксибензиламин, 2,4,5-триметоксибензиламин, 2-метилбензиламин, 3-метилбензиламин, 4-метилбензиламин,
2,3-диметилбензиламин, 2,4-диметилбензиламин, 3,4-диметилбензиламин, 2,4,6-триметилбензиламин, 2,4,5-триметилбензиламин и т.п. Примеры иминного реагента включают бензофенонимин, 1,1-бис-(4метоксифенил)метанимин, 9-иминофлуорен и т.п.
Примеры металлоорганического реагента включают трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), тетракис(трифенилфосфин)палладий, комплекс [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорида-дихлорметана, ацетат палладия и т.п.
Примеры фосфинового лиганда включают 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил, (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис-(дифенилфосфан), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и т.п.
Примеры основания включают основные соли, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, карбонат цезия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., и т.п.
Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), спирты (например, метанол, этанол и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), алифатические углеводороды (например, гексан и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), органические кислоты (например, уксусную кислоту и т.д.), воду и смеси двух или более их видов.
Время реакции в целом составляет от 10 мин до 50 ч, предпочтительно от 30 мин до 12 ч. Температура реакции в целом составляет от 0 до 300°С, предпочтительно от 20 до 200°С.
Продукт получают в виде одного соединения или смеси, и он может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции, или может быть также выделен из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищен в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п. Соединение (30) получают посредством обработки кислотой или гидрированием соединения (29).
- 33 026142
Обработку кислотой проводят с использованием кислотного реагента в количестве от 1,0 до 200 моль, предпочтительно от 3,0 до 20,0 моль на 1 моль соединения (29). Примеры кислотного реагента включают кислоты Льюиса, такие как хлорид алюминия и т.п., органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п., и минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота и т.п.
Гидрирование проводят с использованием металлического реагента в количестве от 5 до 1000 мас.%, предпочтительно от 10 до 300 мас.%, относительно соединения (29). Примеры металлического реагента включают палладий-углерод, гидроксид палладия, оксид платины, никель Рэни, кобальт Рэни и т.п. Давление водорода в целом составляет от 1 атм. до 100 атм.
Эта реакция предпочтительно проводится в отсутствие или в присутствии соответствующего растворителя. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), спирты (например, метанол, этанол и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), алифатические углеводороды (например, гексан и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), органические кислоты (например, уксусную кислоту и т.д.), воду и смеси двух или более их видов.
Время реакции в целом составляет от 10 мин до 50 ч, предпочтительно от 30 мин до 12 ч. Температура реакции в целом составляет от 25 до 300°С, предпочтительно от 50 до 200°С.
Продукт получают в виде одного соединения или смеси, и он может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделен из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищен в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Соединение (30) может быть получено посредством обработки кислотой соединения (31). Конкретнее, реакцию проводят, используя кислотный реагент в количестве от 1,0 до 200 моль, предпочтительно от 3,0 до 20,0 моль на 1 моль соединения (31).
Примеры кислотного реагента включают кислоты Льюиса, такие как хлорид алюминия и т.п., органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п., и минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота и т.п.
Эта реакция предпочтительно проводится в отсутствие или в присутствии соответствующего растворителя. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), спирты (например, метанол, этанол и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), алифатические углеводороды (например, гексан и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), органические кислоты (например, уксусную кислоту и т.д.), воду и смеси двух или более их видов.
Время реакции в целом составляет от примерно 10 мин до примерно 50 ч, предпочтительно от примерно 30 мин до примерно 12 ч. Температура реакции в целом составляет от 25 до 300°С, предпочтительно от 50 до 200°С.
Продукт получают в виде одного соединения или смеси, и он может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделен из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищен в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Соединение (6ΐ) может быть получено посредством реакции замещения соединения (30) соответствующим электрофильным реагентом и последующей реакции циклизации. Конкретнее, реакцию проводят, используя электрофильный реагент в количестве от 1,0 до 20,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 5,0 моль на 1 моль соединения (30).
Примеры электрофильного реагента включают проп-2-еноил хлорид, 2-метилпроп-2-еноил хлорид, (2Е)-бут-2-еноил хлорид, (22)-бут-2-еноил хлорид, (2Е)-2-метилбут-2-еноил хлорид, (22)-2-метилбут-2еноил хлорид и т.п.
Эта реакция предпочтительно проводится в отсутствие или в присутствиии растворителя, инертного для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), спирты (например, метанол, этанол и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), алифатические углеводороды (например, гексан и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы
- 34 026142 (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), органические кислоты (например, уксусную кислоту и т.д.), воду и смеси двух или более их видов. Время реакции в целом составляет от примерно 1 мин до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 5 мин до примерно 4 ч. Температура реакции в целом составляет от примерно 0 до примерно 200°С, предпочтительно от примерно 0 до примерно 100°С.
Продукт получают в виде одного соединения или смеси, и он может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции, или может быть также выделен из реакционной смеси в соответствии с обычным способом, и может быть легко очищен в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Схема 20
Соединение (28) где каждый символ обозначает, как определено выше.
На схеме 20 соединение (28), которое представляет собой исходный материал на схеме 19, получают из соединения (32), полученного в указанной ниже схеме 21, через соединение (33).
Соединение (33) получают посредством реакции циклизации соединения (32) с диалкилмалонатом в основных условиях. Конкретнее, реакцию проводят, используя диалкилмалонат в количестве от 1,0 до 10,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 3,0 моль, и основание в количестве от 1,0 до 100,0 моль, предпочтительно от 2,0 до 10,0 моль на 1 моль соединения (32).
Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин,
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и т.п., и т.п.
Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), спирты (например, метанол, этанол и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), алифатические углеводороды (например, гексан и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), органические кислоты (например, уксусную кислоту и т.д.), воду и смеси двух или более их видов.
Время реакции в целом составляет от 10 мин до 72 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С.
Продукт получают в виде одного соединения или смеси, и он может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции, или может быть также выделен из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищен в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография, и т.п. Соединение (28) получают посредством реакции замещения соединения (33). Конкретнее, реакцию проводят, используя оксихлорид фосфора или оксибромид фосфора в количестве от 1,0 до 100,0 моль, предпочтительно от 3,0 до 10,0 моль на 1 моль соединения (33).
Эту реакцию преимущественно проводят в отсутствие или в присутствии растворителя, инертного для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), алифатические углеводороды (например, гексан и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), смеси двух или более их видов и т.п.
Время реакции в целом составляет от 10 мин до 72 ч, предпочтительно от 30 мин до 3 ч. Температура реакции в целом составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С.
Продукт получают в виде одного соединения или смеси, и он может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделен из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищен в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п. Альтернативно, реакцию проводят, используя трифторметилсульфони- 35 026142 рующий реагент в количестве от 1,0 до 10,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 3,0 моль, и основание в количестве от 1,0 до 20,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 10,0 моль на 1 моль соединения (33).
Примеры трифторметилсульфонирующего реагента включают 1,1,1-трифтор-№фенил-№ [(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид, 2-^^-бис-(трифторметилсульфонил)амин]-5-хлорпиридин, трифтометансульфоновый ангидрид и т.п.
Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин,
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и т.п.
Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), алифатические углеводороды (например, гексан и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), смеси двух или более их видов и т.п.
Время реакции в целом составляет от 10 мин до 72 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от -78 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С.
Продукт получают в виде одного соединения или смеси, и он может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделен из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищен в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Схема 21
где каждый символ обозначает, как определено выше, и Кк обозначает необязательно замещенную С!-6алкильную группу.
На схеме 21 соединение (32), которое представляет собой соединение исходного материала на схеме 20, получают из соединения (34).
Соединение (34) может представлять собой имеющийся в продаже продукт или может быть получено в соответствии по существу с известным способом или способом, подобным ему.
Соединение (35) получают посредством реакции замещения соединения (34). Конкретнее, реакцию проводят, используя хлорирующий агент в количестве от 1,0 до 10,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 3,0 моль и 28% водного раствора аммиака в количестве от 1,0 до 20,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 3,0 моль на 1 моль соединения (34). При необходимости может проводиться хлорирование с использованием пиридина, дициклогексиламина, Ν,Ν-диметилформамида, катализатора фазового переноса и тому подобных соединений в количестве от 0,001 до 10,0 моль, предпочтительно от 0,001 до 3,0 моль.
Примеры хлорирующего агента включают оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и
т.п.
Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), алифатические углеводороды (например, гексан и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), смеси двух или более их видов и т.п.
Время реакции в целом составляет от 10 мин до 72 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от -78 до 100°С, предпочтительно от -10 до 25°С.
- 36 026142
Продукт получают в виде одного соединения или смеси, и он может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделен из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищен в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Соединение (36) может представлять собой имеющийся в продаже продукт или может быть получено в соответствии со способом, описанным в Примерах, по существу, известным способом или способом, подобным ему. Например, соединение (36) получают посредством реакции О-алкилирования соединения (35). Конкретнее, реакцию проводят, используя соответствующий алкилирующий агент в количестве от 1,0 до 50,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 10,0 моль, и основание в количестве от 1,0 до 100,0 моль, предпочтительно от 3,0 до 10,0 моль на 1 моль соединения (35).
Примеры алкилирующего агента включают триметилоксоний тетрафторборат, диметилсульфат, метилтрифторметансульфонат, метилфторсульфонат и т.п.
Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрофосфат натрия, фосфат натрия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., и т.п.
Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), алифатические углеводороды (например, гексан и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), смеси двух или более их видов и т.п.
Время реакции в целом составляет от 10 мин до 72 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет от -78 до 100°С, предпочтительно от -10 до 25°С. Продукт получают в виде одного соединения или смеси, и он может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделен из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищен в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п. Соединение (37) получают посредством реакции замещения соединения (35). Конкретнее, реакцию проводят, используя нуклеофильный реагент в количестве от 1,0 до 3,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 1,30 моль на 1 моль соединения (35).
Примеры нуклеофильного реагента включают реагенты Лоуссона, пентасульфид фосфора, дифосфор пентасульфид и т.п.
Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), спирты (например, метанол, этанол и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), алифатические углеводороды (например, гексан и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), органические кислоты (например, уксусную кислоту и т.д.), воду и смеси двух или более их видов.
Время реакции в целом составляет от 10 мин до 72 ч, предпочтительно от 1 ч до 24 ч. Температура реакции в целом составляет 0 до 150°С, предпочтительно от 25 до 100°С.
Продукт получают в виде одного соединения или смеси, и он может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделен из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищен в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п. Соединение (38) получают посредством реакции З-алкилирования соединения (37) с соответствующималкилирующим агентом. Конкретнее, реакцию проводят, используя алкилирующий агент в количестве от 1,0 до 10,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 5,0 моль на 1 моль соединения (37).
Примеры алкилирующего агента включают различные алкилгалогениды, такие как алкилхлориды, алкилбромиды, алкилйодиды и т.п., и их производные, сульфонаты, такие как п-толуолсульфонат, метилсульфонат и т.п., сульфаты, такие как диметилсульфат и т.п., и т.п.
Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), спирты (например, метанол, этанол и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), ароматические углеводороды (напри- 37 026142 мер, бензол, толуол и т.д.), алифатические углеводороды (например, гексан и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), органические кислоты (например, уксусную кислоту и т.д.), воду и смеси двух или более их видов.
Время реакции в целом составляет от 15 мин до 60 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч. Температура реакции в целом составляет 0 до 150°С, предпочтительно от 25 до 100°С.
Продукт получают в виде одного соединения или смеси, и он может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделен из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищен в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п. Соединение (32) получают посредством реакции замещения соединения (36) или соединения (38). Конкретнее, реакцию проводят, используя соединение (2Ь) в количестве от 1,0 до 20,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 2,0 моль, и основание в количестве от 1,0 до 20,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 10,0 моль на 1 моль соединения (36) или соединения (38).
Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин,
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и т.п. При необходимости, реакцию проводят без основания.
Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), спирты (например, метанол, этанол и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), алифатические углеводороды (например, гексан и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), органические кислоты (например, уксусную кислоту и т.д.), воду и смеси двух или более их видов.
Время реакции в целом составляет от 30 мин до 100 ч, предпочтительно от 1 ч до 72 ч. Температура реакции в целом составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от 25 до 100°С.
Продукт получают в виде одного соединения или смеси, и он может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделен из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищен в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
где каждый символ обозначает, как определено выше, и Кт обозначает необязательно замещенную С1-6алкильную группу.
На схеме 22 соединение (6ν) получают из соединения (6и).
Соединение (6ν) может быть получено посредством реакции алкилирования соединения (6и). Конкретнее, реакцию проводят, используя соответствующий алкилирующий агент в количестве от 1,0 до 50,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 3,0 моль и основание в количестве от 1,0 до 100,0 моль, предпочтительно от 2,0 до 20,0 моль на 1 моль соединения (6и).
Примеры алкилирующего агента включают различные алкилгалогениды, такие как алкилхлориды, алкилбромиды, алкилйодиды и т.п. и их производные, сульфонаты, такие как п-толуолсульфонат, метилсульфонат и т.п., сульфаты, такие как диметилсульфат и т.п., и т.п.
Примеры основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., и т.п.
Эту реакцию проводят в растворителе, инертном для реакции.
Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, инертном для реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничивается, пока протекает реакция, его примеры включают простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), спирты (например, метанол, этанол и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.),
- 38 026142 алифатические углеводороды (например, гексан и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), органические кислоты (например, уксусную кислоту и т.д.), воду и смеси двух или более их видов.
Время реакции в целом составляет от 15 мин до 100 ч, предпочтительно от 30 мин до 12 ч. Температура реакции в целом составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 100°С.
Продукт получают в виде одного соединения или смеси, и он может использоваться непосредственно в качестве реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции или может быть также выделен из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и может быть легко очищен в соответствии со средствами разделения, такими как промывание, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п. В указанных выше реакциях, когда исходное соединение имеет амино (включая -ΝΗ-, -ΝΗ2-), карбокси, гидрокси, карбонил или меркапто, то в эти группы может быть введена защитная группа, в целом используемая в пептидной химии, и т.п. Путем удаления защитной группы, как необходимо после реакции, может быть получено целевое соединение.
Примеры аминозащитной группы включают формильную группу, С1-6алкилкарбонильную группу, С!-6алкоксикарбонильную группу, бензоильную группу, С7-10аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), С7-14аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил), тритильную группу, фталоильную группу,
Ν,Ν-диметиламинометиленовую группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), С2-6алкенильную группу (например, 1-аллил), замещенную С7-10аралкильную группу (например, 2,4-диметилбензил) и т.п. Эти защитные группы необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкоксигруппы и нитрогруппы.
Примеры карбоксизащитной группы включают С1-6алкильную группу, С7-11аралкильную группу (например, бензил), фенильную группу, тритильную группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), С2-6алкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти защитные группы необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкоксигруппы и нитрогруппы.
Примеры гидроксизащитной группы включают С1-6алкильную группу, фенильную группу, тритильную группу, С7-10аралкильную группу (например, бензил), формильную группу, С!-6алкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С7-10аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), 2-тетрагидропиранильную группу, 2-тетрагидрофуранильную группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдиэтилсилил), С2-6алкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти защитные группы необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкильной группы, С1-6алкоксигруппы и нитрогруппы.
Примеры защищенной карбонильной группы включают циклический ацеталь (например, 1,3диоксан), ациклический ацеталь (например, ди-С1-6алкилацеталь) и т.п.
Примеры меркаптозащитной группы включают С1-6алкильную группу, фенильную группу, тритильную группу, С7-10аралкильную группу (например, бензил), С!-6алкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С7-10аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), С!-6алкоксикарбонильную группу, С6-14 арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил), С7-14аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил), 2-тетрагидропиранильную группу, С1-6алкиламинокарбонильную группу (например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил) и т.п. Эти защитные группы необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкильной группы, С1-6алкоксигруппы и нитрогруппы.
Примеры способа удаления указанной выше защитной группы включают, по существу, известный способ, например способ, описанный в публикации РгоГесГще Сгоирк ίη Огдашс 8уп1Ье515, ίοΐιη \УПеу и δοηκ (1980), и т.п. В частности, способ с использованием кислоты, основания, ультрафиолетового излучения, гидразина, фенилгидразина, Ν-метилдитиокарбамата натрия, тетрабутиламмония фторида, ацетата палладия, галида триалкилсилила (например, йодида триметилсилила, бромида триметилсилила) и т.п., способ восстановления и т.п.
Соединение (Ι), полученное каждым из указанных выше способов получения, может быть выделено и очищено известными способами, такими как концентрация, концентрацией под пониженным давлением, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, фазовым переносом, хроматографией и т.п. Каждое исходное соединение, полученное каждым из указанных выше способов получения, может быть выделено известными средствами, подобными указанным выше. Кроме того, эти исходные соединения могут использоваться без выделения в качестве реакционной смеси и в качестве исходного материала следующей реакции.
Когда соединение (1) содержит изомеры, такие как оптический изомер, стереоизомер, позиционный изомер, ротамер и т.п., то такие изомеры и их смеси также охватываются соединением (I). Например,
- 39 026142 когда соединение (I) содержит оптический изомер, то оптический изомер, выделенный из соединения, также охватывается соединением (I). Эти изомеры могут быть получены в виде одного продукта способом синтеза или, по существу, известным способом разделения (например, концентрацией, экстракцией растворителем, перекристаллизацией, хроматографией и т.д.).
Соединение (I) или его пролекарство (далее в настоящем описании иногда сокращенно именуемое соединением по настоящему изобретению) проявляет низкую токсичность и может применяться в качестве средства для профилактики или лечения указанных ниже различных заболеваний у млекопитающих (например, людей, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, коров, лошадей, свиней, обезьян) в чистом виде или смешиванием с фармакологически приемлемым носителем и тому подобными веществами для получения фармацевтической композиции.
В настоящем изобретении различные органические или неорганические носители, обычно используемые в качестве материалов для фармацевтических препаратов, используются в качестве фармакологически приемлемого носителя, который добавляется в виде эксципиента, смазывающего агента, связывающего агента и разрыхлителя для твердых препаратов; растворителя, солюбилизирующего агента, суспендирующего агента, агента изотоничности, буфера и смягчающего агента для жидких препаратов и тому подобных. При необходимости может использоваться добавка для фармацевтических препаратов, такая как консервант, антиоксидант, краситель, подслащивающий агент и т.п.
Предпочтительные примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, Ό-маннит, Ό-сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, аравийскую камедь, пуллулан, легкую безводную кремневую кислоту, синтетический силикат алюминия и магния алюминат метасиликат.
Предпочтительные примеры смазывающего агента включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный диоксид кремния.
Предпочтительные примеры связывающего агента включают прежелатинизированный крахмал, сахарозу, желатин, аравийскую камедь, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, Ό-маннит, трегалозу, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
Предпочтительные примеры разрыхлителя включают лактозу, сахарозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскармеллозу, натрийкарбоксиметилкрахмал, легкую безводную кремневую кислоту и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.
Предпочтительные примеры растворителя включают воду для инъекций, фиизиологический солевой раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и масло хлопковых семян.
Предпочтительные примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ό-маннит, трегалозу, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия и ацетат натрия.
Предпочтительные примеры суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, глицерил моностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.п.; полисорбаты; и полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло.
Предпочтительные примеры агента изотоничности включают хлорид натрия, глицерин, Ό-маннит, Ό-сорбит и глюкозу.
Предпочтительные примеры буфера включают такие буферы как фосфаты, ацетаты, карбонаты и цитраты.
Предпочтительные примеры смягчающего агента включают бензиловый спирт.
Предпочтительные примеры консерванта включают п-гидроксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.
Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфиты и аскорбаты.
Предпочтительные примеры красителя включают растворимые в воде пигменты смолы (например, пищевые красители, такие как пищевые красители красный № 2 и 3, желтый № 4 и 5, синий № 1 и 2 и т.п.), нерастворимые в воде лаковые пигменты (например, соли алюминия указанных выше растворимого в воде пищевого пигмента смолы), и натуральные пигменты (например, бета-каротин, хлорофилл, красный оксид железа).
Предпочтительные примеры подсластителя включают сахарин натрия, дикалий глицирризинат, аспартам и стевию.
Лекарственный препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению, может безопасно вводиться отдельно или в смеси с фармакологически приемлемым носителем в соответствии с, по существу, известным способом (например, способом, описанным в Японской Фармакопее и т.д.) как способом получения фармацевтического препарата, и в форме, например, таблетки (включая покрытую сахаром таблетку, таблетку с пленочным покрытием, сублингвальную таблетку, таблетку, распадающуюся в ро- 40 026142 товой полости, буккальную и т.п.), пилюли, порошка, гранулы, капсулы (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), пастилки, сиропа, жидкости, эмульсии, суспензии, препарата контролируемого высвобождения (например, препарата немедленного высвобождения, препарата длительного высвобождения, микрокапсулы длительного высвобождения), аэрозоля, пленки (например, пленки, распадающейся в ротовой полости, пленки, сцепляемой со слизистой оболочкой ротовой полости), раствора для инъекции (например, подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, внутрибрюшинной инъекции), раствора для капельной инфузии, препарата для трансдермального всасывания, мази, лосьона, адгезивного препарата, суппозитория (например, ректального суппозитория, влагалищного суппозитория), гранулы, интраназального препарата, легочного препарата (для ингаляции), глазных капель и тому подобного, препаратов для перорального или парентерального введения (например, внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутриорганного, интраназального, интрадермального, инстилляционного, внутримозгового, интраректального, интравагинального, внутрибрюшинного и внутриопухолевого введения, введения вблизи к опухоли и прямого введения в очаг поражения).
Фармацевтические композиции можно получать способами, обычно используемыми в области технологии получения препаративных форм, например, способами, перечисленными в Японской Фармакопее, и т.д.
Содержание соединения по настоящему изобретению в фармацевтических композициях варьируется на основании лекарственных форм, дозировок соединения по настоящему изобретению и т.д. Например, содержание приблизительно находится в диапазоне примерно от 0,1 до 100 мас.%.
Во время получения перорального препарата при необходимости может наноситься покрытие с целью придания вкуса, энтеросолюбильных свойств или длительности действия.
Примеры основы покрытия, подлежащего использованию для нанесения, включают сахарную основу покрытия, основу растворимого в воде пленочного покрытия, основу энтеросолюбильного пленочного покрытия и основу пленочного покрытия длительного высвобождения.
В качестве сахарной основы покрытия используется сахароза. Кроме того, один или более видов, выбранных из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, аравийской камеди, пуллулана, воска карнаубы и тому подобных, могут использоваться в комбинации.
Примеры основы растворимого в воде пленочного покрытия включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и т.п.; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер аминоалкил метакрилата Е ΙΕιιάπίβίΙ Е (торговое название)], поливинилпирролидон и т.п.; и полисахариды, такие как пуллулан и т.п.
Примеры основы энтеросолюбильного пленочного покрытия включают полимеры целлюлозы такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы и т.п.; акриловые полимеры, такие как сополимер метакриловой кислоты Ь ΙΕιιάπίβίΙ Ь (торговое название)], сополимер сополимер метакриловой кислоты ЬО |ЕМгадй Ε-30Ό55 (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты δ ΙΕιιάπίβίΙ 8 (торговое название)] и т.п.; и естественно встречающиеся вещества, такие как шеллак и т.п.
Примеры основы пленочного покрытия длительного высвобождения включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и т.п.; и акриловые полимеры, такие как сополимер аминоалкил метакрилата К8 ΙΕιιάπίβίΙ К8 (торговое название)], суспензия сополимера этилакрилата-метил метакрилата ΙΕιιάπίβίΙ ΝΕ (торговое название)] и т.п.
Указанные выше основы покрытия могут использоваться после смешивания их двух или более видов в соответствующих соотношениях. Для покрытия может, например, использоваться экранирующий свет агент, такой как оксид титана, красный оксид трехвалентного железа и т.п.
Соединение по настоящему изобретению проявляет низкую токсичность (например, острую токсичность, хроническую токсичность, генетическую токсичность, репродуктивную токсичность, кардиотоксичность, канцерогенность) и немногочисленные побочные эффекты. Поэтому оно может применяться в качестве средства для профилактики или лечения или диагностики различных заболеваний у млекопитающих (например, людей, коров, лошадей, собак, кошек, обезьян, мышей, крыс).
Поскольку соединение по настоящему изобретению оказывает сильное ингибирующее действие на дельта-5-десатуразу, оно полезно в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, развившихся вовлечением эйкозаноидов, продуцируемых посредством дельта-5-десатуразы (или заболеваний, начало которых стимулируется ими).
Примеры заболеваний включают сердечные заболевания (сердечную гипертрофию, острую сердечную недостаточность и хроническую сердечную недостаточность, включая застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, стенокардию, миокардит, аритмию, тахикардию, инфаркт миокарда и т.д.), ишемию миокарда, венозную недостаточность, развитие сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, гипертензию, легочное сердце, артериосклероз, включая атеросклероз (аневризмы, склероз коронарных артерий, склероз церебральных артерий, склероз периферических артерий и т.д.), утолщение сосудистых стенок, вмешательства (чрескожную коронарную ангиопластику, размещение стента, коронарную ангиопластику, внутрисосудистое ультразвуковое воздействие, коронарную тромболитическую
- 41 026142 терапию и т.д.) и связанные с трансплантацией сердца сосудистые утолщения/окклюзию/повреждения органов, сосудистую реокклюзию/рестеноз после операций шунтирования, заболевания дыхательной системы (простудный синдром, пневмонию, астму, легочную гипертензию, тромбоз легочной артерии/эмболию легочной артерии и т.д.), костные поражения (неметаболические костные поражения, такие как переломы костей, повторные переломы, пороки развития костей/деформирующий спондилез, остеосаркому, миелому, дизостоз и сколиоз, костные дефекты, остеопороз, остеомаляцию, рахит, фиброзный остеит, почечную остеодистрофию, болезнь Педжета костей, миелит с ригидностью, хронический ревматоидный артрит, гонартроз и разрушение суставной ткани при ее подобных расстройствах и т.д.), воспалительные заболевания (ретинопатию, нефропатию, повреждение нервов, артрит, такой как хронический ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный миелит и периостит, воспаление после хирургических операций/травм, уменьшение отека, фарингит, цистит, атопический дерматит, воспалительные кишечные заболевания, такие как болезнь Крона и язвенный колит, менингит, воспалительные заболевания глаз, воспалительные легочные заболевания, такие как пневмония, силикоз, легочный саркоидоз и легочный туберкулез и т.д.), аллергические заболевания (аллергический ринит, конъюнктивит, желудочнокишечную аллергию, пыльцевую аллергию, анафилаксию и т.д.), наркоманию, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, энцефалопатию при СПИД и т.д.), повреждения центральной нервной системы (такие расстройства, как церебральное кровоизлияние и инфаркт мозга, и их последствия и осложнения, травмы головы, повреждение спинного мозга, отек головного мозга, и т.д.), деменцию, нарушения памяти, нарушения сознания, амнезию, симптомы тревоги, неврологические симптомы, психологический дискомфорт, психические расстройства (депрессию, эпилепсию, алкогольную зависимость и т.д.), ишемические периферические циркуляторные расстройства, тробоз глубоких вен, окклюзивные периферические циркуляторные расстройства, облитерирующий артериосклероз (Α8Θ), окклюзивный тромбоангиит, сахарный диабет (сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, сахарный диабет 1,5 типа (ЬАИА (латентный аутоиммунный диабет у взрослых)), сахарный диабет при беременности, сахарный диабет с нарушенной секрецией инсулина, сахарный диабет с ожирением, нарушенную устойчивость к глюкозе (ЮТ), ΙΡΟ (нарушенный уровень глюкозы натощак), ΙΡΟ (нарушенную гликемию натощак) и т.д.), диабетические осложнения (повреждение нервов, нефропатию, ретинопатию, катаракту, макроангиопатию, остеопению, диабетическую гиперосмолярную диабетическую кому, инфекционные заболевания (респираторную инфекцию; мочевую инфекцию, инфекцию пищеварительного тракта, инфекцию кожи и мягких тканей, инфекцию нижних конечностей и т.д.), диабетическую гангрену, ксеростомию, нарушение слуха, цереброваскулярные поражения, периферические циркуляторные расстройства и т.д.), недержание мочи, метаболические/питательные расстройства (ожирение (например, злокачественный мастоцитоз, экзогенное ожирение, ожирение, связанное с гиперинсулинемией, гиперпластическое ожирение, гипофизарное ожирение, гипопластическое ожирение, гипотиреоидное ожирение, гипоталамическое ожирение, симптоматическое ожирение, детское ожирение, ожирение верхней части тела, алиментарное ожирение, гипогонадальное ожирение, системный мастоцитоз, простое ожирение, центральное ожирение и т.д.), гиперфагию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, нарушенную устойчивость к глюкозе и т.д.), синдром устойчивости к инсулину, синдром X, синдром висцерального ожирения, мужскую или женскую сексуальную дисфункцию, цереброваскулярное поражение (бессимптомное цереброваскулярное поражение, приступы транзиторной церебральной ишемии, удар, цереброваскулярную деменцию, гипертензивную энцефалопатию, инфаркт мозга и т.д.), отек мозга, церебральные циркуляторные нарушения, рецидив и последствия цереброваскулярных поражений (неврологические симптомы, психиатрические симптомы, субъективные симптомы, нарушение активности повседневной жизни и т.д.), почечные заболевания (нефрит, гломерулонефрит, почечную недостаточность, тромботическую микроангиопатию, диабетическую нефропатию, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, осложнения диализа, повреждение органов, включая нефропатию, вызванную облучением, и т.д.), глазные расстройства (глаукому, глазную гипертензию и т.д.), тромбоз, множественную органную недостаточность, эндотелиальную дисфункцию, другие циркуляторные заболевания (ишемическое церебральное циркуляторное расстройство, болезнь Рейно, болезнь Бюргера и т.д.), хронические окклюзивные легочные заболевания, интерстициальную пневмонию, пневмонию, вызванную сапил, поражения соединительной ткани (например, системный эритематоз, склеродермию, полиартериит и т.д.), поражения печени (гепатит и цирроз, включая хронические типы и т.д.), пищеварительные расстройства (гастрит, язву желудка, рак желудка, расстройства после операций на желудке, нарушение переваривания пищи, язву пищевода, панкреатит, полипы толстого кишечника, желчекаменную болезнь, геморроидальные проблемы, разрыв варикозно расширенных вен пищевода и желудка и т.д.), гематологические/гематопоэтические расстройства (эритроцитоз, сосудистую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, множественный миелоз и т.д.), солидные опухоли, опухоли (злокачественную меланому, злокачественную лимфому, раковые опухоли органов пищеварения (например, желудка, кишечника и т.д.), различные виды рака и кахексию, связанные с ними, метастазы рака, эндокринные расстройства (болезнь Аддисона, синдром Кушинга, феохромоцитому, первичный альдостеронизм и т.д.), урологические заболевания/заболевания мужских половых органов (цистит, увеличение предстательной железы,
- 42 026142 рак предстательной железы, заболевания, передаваемые половым путем, и т.д.), гинекологические расстройства (климактерические расстройства, токсемия беременности, эндометриоз, маточный фиброид, заболевания яичников, заболевания молочных желез, заболевания, передаваемые половым путем, и т.д.), инфекционные заболевания (вирусные инфекционные заболевания, например, вызванные цитомегаловирусом, вирусом гриппа и вирусом герпеса, рикеттсиозные инфекционные заболевания, бактериальные инфекционные заболевания и т.д.), токсемию (септицемию, септический шок, эндотоксический шок, грам-отрицательную септицемию, синдром токсического шока, и т.д.), кожные заболевания (келоид, гемангиому, псориаз и т.д.). В частности, соединение предпочтительно используется для предотвращения или лечения атеросклероза, сахарного диабета или ожирения. В настоящем изобретении концепция предотвращения или лечения атеросклероза включает предотвращение и задержку дальнейшего прогрессирования тяжести так называемого атеротромбоза, такого как ишемические сердечные заболевания, развивающиеся в результате разрыва атеросклеротических бляшек (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность, сердечная смерть) или инсульты (включая транзиторную церебральную ишемию); предотвращение возникновения сердечно-сосудистых явлений у пациентов, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых явлений (пациентов с острым заболеванием коронарных артерий, пациентов с инсультом, пациентов с метаболическими расстройствами, пациентов с гипертензией/ожирением/сахарным диабетом/гиперлипидемией и т.д.), на основании антиатеросклеротических эффектов; предотвращение первичного начала сердечно-сосудистых явлений; предотвращение или лечение периферической артериальной ангиопатии и тому подобных состояний.
Для диагностических критериев сахарного диабета Японское Диабетическое Общество сообщило о новых диагностических критериях в 1999 г.
В соответствии с этим сообщением сахарный диабет представляет собой состояние, проявляющее любой признак из уровня глюкозы в крови натощак (концентрации глюкозы в плазме венозной крови) не менее чем 126 мг/дл, уровня глюкозы через 2 ч после перорального теста устойчивости к глюкозе приемом внутрь 75 г глюкозы (75 г ООТТ) (концентрации глюкозы в плазме венозной крови) не менее чем 200 мг/дл, и уровня глюкозы в крови не натощак (концентрации глюкозы в плазме венозной крови) не менее чем 200 мг/дл. Состояние, не укладывающееся в указанное выше определение наличия сахарного диабета и отличающееся от состояния, проявляющего уровень глюкозы в крови натощак (концентрацию глюкозы в плазме венозной крови) менее чем 110 мг/дл или уровень глюкозы через 2 ч после перорального теста устойчивости к глюкозе приемом внутрь 75 г глюкозы (75 г ООТТ) (концентрацию глюкозы в плазме венозной крови) менее чем 140 мг/дл (нормальный тип), называется пограничным типом.
Кроме того, ЛОЛ (Американская Диабетическая Ассоциация) в 1997 г. и \УНО (ВОЗ) в 1998 г. сообщили диагностические критерии сахарного диабета.
В соответствии с этими сообщениями сахарный диабет представляет собой состояние, проявляющее уровень глюкозы в крови натощак (концентрацию глюкозы в плазме венозной крови) не менее чем 126 мг/дл или уровень глюкозы через 2 ч после перорального теста устойчивости к глюкозе приемом внутрь 75 г глюкозы (концентрацию глюкозы в плазме венозной крови) не менее чем 200 мг/дл.
В соответствии с указанными выше сообщениями нарушенная устойчивость к глюкозе представляет собой состояние, проявляющее уровень глюкозы в крови натощак (концентрацию глюкозы в плазме венозной крови) не менее чем 126 мг/дл и уровень глюкозы через 2 ч после перорального теста устойчивости к глюкозе приемом внутрь 75 г глюкозы (концентрацию глюкозы в плазме венозной крови) не менее чем 140 мг/дл и менее чем 200 мг/дл. В соответствии с отчетом АОЛ состояние, проявляющее уровень глюкозы в крови натощак (концентрацию глюкозы в плазме венозной крови) не менее чем 110 мг/дл и менее чем 126 мг/дл, называется ΙΡΟ (нарушенное содержание глюкозы в крови натощак). В соответствии с отчетом ВОЗ среди ΙΡΌ (нарушенного содержания глюкозы в крови натощак) состояние, проявляющее уровень глюкозы через 2 ч после перорального теста устойчивости к глюкозе приемом внутрь 75 г глюкозы (концентрацию глюкозы в плазме венозной крови), не менее чем 110 мг/дл и менее чем 140 мг/дл, называется ΙΡΟ (нарушенная гликемия натощак).
Соединение по настоящему изобретению может также использоваться в качестве средства для профилактики или лечения сахарного диабета, пограничного типа, нарушенной устойчивости к глюкозе, ΙΡΟ (нарушенного содержания глюкозы в крови натощак) и ΙΡΟ (нарушенной гликемии натощак), как определено в соответствии с указанными выше диагностическими критериями. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может предотвратить прогрессирование пограничного типа, нарушенной устойчивости к глюкозе, ΙΡΟ (нарушенного содержания глюкозы в крови натощак) и ΙΡΟ (нарушенной гликемии натощак) в сахарный диабет.
Соединение по настоящему изобретению может также применяться для вторичного предотвращения и задержки прогрессирования указанных выше различных заболеваний (например, сердечнососудистых явлений, таких как инфаркт миокарда).
Посредством непрерывного подавления продукции эйкозаноидов в течение длительного периода времени соединение по настоящему изобретению может также применяться для предотвращения или лечения воспалительных заболеваний, предположительно связанных с профлогистическими эйкозаноидами, таких как астма, аллергическая гиперреактивность дыхательных путей, лихорадка, возникновение
- 43 026142 боли, тромбоз, инфаркт мозга, инфаркт миокарда, рак, аутоиммунный энцефаломиелит, боль, почечная недостаточность, ревматизм, остеоартрит, зуд, атопический дерматит, ринит, воспалительные кишечные заболевания и болезнь Крона. Кроме того, соединение может улучшить или подавить усиление расстройства или отклонения от нормы биологической функции или физиологического действия, что вызывает различные заболевания, связанные с воспалительной реакцией, и может применяться для первичного или вторичного предотвращения и задержки прогрессирования заболевания или патологического состояния, развивающегося из него. Примеры таких расстройств или отклонений от нормы биологических функций и физиологических действий включают приливы с покраснением кожи лица, боль и зуд кожи (включая те, которые связаны с введением препарата производного никотиновой кислоты, препарат простациклина или тому подобных), избыточно реактивный мочевой пузырь, расстройство или отклонение от нормы церебральной циркуляторной/почечной циркуляторной ауторегуляции, циркуляторное расстройство (например, периферической циркуляции, церебральной циркуляции, микроциркуляции и т.д.), расстройство гематоэнцефалического барьера, солевую чувствительность, нарушение свертываемости или фибринолитической системы, нарушение свойств компонента крови/гемоцита (например, серповидноклеточная анемия, усиленная агрегация тромбоцитов, нарушение деформируемости эритроцитов, повышенная вязкость лейкоцитов, повышение вязкости крови и т.д.), генерирование и повышенную активность факторов роста и цитокинов (например, ΡΌΟΡ, УЕОР, РСР, интерлейкина, ΤΝΡ-α, МСР-1 и т.д.), продукцию и повышенную инвазию воспалительных клеток, увеличение генерирования свободных радикалов, ускорение жировых отложений, эндотелиальную дисфункцию, эндотелиальные, клеточные и органные поражения, отек, изменение морфологии клеток, таких как гладкомышечные клетки (изменение морфологии в пролиферативной форме или т.п.), продукцию и повышенные функции вазоактивных веществ и вызывающих образование тромбов веществ (например, катехоламина, эндотелина, тромбоксана А2 и т.д.), патологическое сокращение кровеносных сосудов или т.п., нарушение метаболизма (например, нарушение содержания липидов в сыворотке, нарушение содержания глюкозы в крови и т.д.), избыточный рост клеток или т.п. явления и ангиогенез (включая патологический ангиогенез после образования патологической капиллярной сети наружной оболочки атеросклеротической бляшки).
Поскольку соединение по настоящему изобретению оказывает анальгетический эффект, то его можно также применять в качестве анальгетика или профилактического/терапевтического лекарственного средства по поводу боли. Примеры заболеваний, связанных с болью, включают острую боль, вызванную воспалением, боль, связанную с хроническим воспалением, боль, связанную с острым воспалением, постоперационную боль (боль в области раны, глубокую боль, висцеральную боль, послеоперационную хроническую боль и т.д.), мышечную боль (мышечную боль, связанную с хроническими заболеваниями, вызывающими боль, тугоподвижность плечевого сустава и т.д.), боль в суставах, зубную боль, боль в суставе нижней челюсти, головную боль (мигрень, головную боль типа связанной с напряженным состоянием, головную боль, связанную с лихорадкой, головную боль, связанную с гипертензией), висцеральную боль (сердечную боль, стенокардическую боль, боль в желудке, боль в почках, боль в мочевых протоках, боль в мочевом пузыре), акушерскую и гинекологическую боль (межменструальную боль, дисменоррею, боль при родах), невралгию (грыжевое выпячивание межпозвонковых дисков, корешковую боль, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва), раковую боль, рефлекторную симпатическую атрофию и синдром сложной региональной боли. Соединение по изобретению эффективно при непосредственном и немедленном облегчении различной боли, такой как нейрогенная боль, раковая боль и воспалительная боль, и проявляет особенно превосходный анальгетический эффект у пациентов с низким болевым порогом и клиническими состояниями (например, гипертензией или тому подобными и их осложнениями и т.д.).
Содержание соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции составляет в целом от примерно 0,01 до примерно 99,9 мас.%, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 50 мас.%, всего препарата.
Дозировка соединения по настоящему изобретению определяется с учетом возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, времени введения, способа введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и подлежащего лечению заболевания пациента и/или других факторов. Соединение по изобретению может применяться в комбинации, например, с такими лекарственными средствами, как противоатеросклеротическое средство, противотромботическое средство, средство против сердечной недостаточности, антиаритмическое средство, гипотензивное средство, средство для лечения сахарного диабета, средство для лечения осложнений сахарного диабета, средство, повышающее уровень НОР средство от гиперлипидемии, средство от ожирения, диуретическое средство, противовоспалительное средство, средство от подагры, химиотерапевтическое средство, иммунотерапевтическое средство, лекарственное средство для лечения остеопороза, средство от деменции, средство, улучшающее эрекцию при эректильной дисфункции, средство для лечения недержания мочи и средство для лечения затруднений мочеиспускания (далее в настоящем описании сокращенно именуемые сопутствующими лекарственными средствами). Эти сопутствующие лекарственные средства могут представлять собой низкомолекулярные соединения или низкомолекулярные белки, полипептиды, антитела, вакцины или т.п.
- 44 026142
Примеры указанного выше противоатеросклеротического средства включают ингибиторы фермента липопротеин-ассоциированной фосфолипазы Ьр-РЬЛ2 (например, дарапладиб, рилпладиб и т.д.), ингибиторы РЬАР (например, АМ-103, АМ-803, ΌΟ-031 и т.д.), ингибиторы 8РЬА2 (например, вареспладиб), ингибиторы 5-липоксигеназы (например, νΐΑ-2291 и т.д.), ингибиторы ацил-кофермент А: холестерин-ацилтрансферазы (АСАТ) (например, мелинамид, авазимиб, эфлуцимиб и т.д.), препараты, вызывающие регрессию богатых липидами бляшек (например, соединения, описанные в АО 02/06264, АО 03/059900, и т.д.), ресуспендированный НОЬ (например, С8Ь-111 и т.д.), ингибиторы СТЕР (белкапереносчика эфиров холестерина) (например, торцетрапиб, анацетрапиб, далцетрапиб и т.д.), ингибиторы ММР (матричной металлопротеиназы), ингибиторы химазы, ингибиторы 8РТ (серин пальмитоилтрансферазы), АроА-1 и его родственные молекулы (например, АроА-1 МПапо, Ό-4Ρ, Ь-4Р и т.д.).
Примеры указанного выше противотромботического средства включают ингибиторы свертывания крови (например, гепарин натрий, гепарин кальций, варфарин кальций (варфарин), противотромбиновые лекарственные препараты (например, аргатробан, дабигатран), ингибиторы активированного фактора свертываемости крови Ха (например, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, УМ-150, соединения, описанные в АО 02/06234, АО 2004/048363, АО 2005/030740, АО 2005/058823, АО 2005/113504 и АО 2004/048363 и т.д.), тромболитические лекарственные препараты (например, 1РА (активатор тканевого плазминогена), урокиназу, тизокиназу, алтеплазу, натеплазу, монтеплазу, памитеплазу), противотромбоцитарные лекарственные препараты (например, аспирин, сульфинпиразон (антуран), дипиридамол (персантин), тиклопидин (паналдин), цилостазол (плетал), антагонисты СРПЬ/Ша (например, реопро и т.д.), клопидогрел, прасугрел, тикаглерол, Е5555, 8НС530348, этил икозапентат, берапрост натрий, сарпогрелат гидрохлорид и т.д.) и т.п.
Примеры указанного выше средства от сердечной недостаточности включают инотропные средства (например, дигитоксин, дигоксин, метилдигоксин, ланатозид С, просцилларидин и т.д.), стимуляторы [альфа]-, [бета]-адренорецепторов (например, эпинефрин, норэпинефрин, изопротеренол, допамин, докарпамин, добутамин, денопамин и т.д.), ингибиторы фосфодиэстеразы (например, амринон, милринон, олпринон гидрохлорид, и т.д.), средства, усиливающие чувствительность кальциевых каналов (например, пимобендан и т.д.), нитратные препараты (например, нитроглицерин, изосорбид нитрат и т.д.), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, указанный ниже ингибитор ангиотензинпревращающего фермента и т.д.), антагонист ангиотензина II (например, антагонист ангиотензина II, указанный ниже, и т.д.), [бета]-блокаторы (например, [бета]-блокатор, указанный ниже, и т.д.), диуретические препараты (например, диуретический препарат, указанный ниже, и т.д.), средства, активирующие АИР и 5СС, средства, повышающие чувствительность миозина, карперитид, убидекаренон, веснаринон, аминофиллин и т.п.
Примеры указанных выше антиаритмических средств включают блокаторы натриевых каналов (например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин, цибензолин, лидокаин, дифенилгидантоин, мексилетин, пропафенон, флекаинид, пилсикаинид, фенитоин и т.д.), [бета]-блокаторы (например, пропранолол, алпренолол, буфетолол, окспренолол, атенолол, ацебутолол, метопролол, бисопролол, пиндолол, картеолол, аротинолол и т.д.), блокаторы калиевых каналов (например, амиодарон и т.д.), блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем и т.д.) и т.п.
Примеры указанного выше гипотензивного средства включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и т.д.), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартан цилексетил, кандесартан, азилсартан, азилсартан медоксомил, лозартан, лозартан калий, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тасосартан, олмесартан, олмесартан медоксомил и т.д.), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин и т.д.), β-блокаторы (например, пропранолол, надолол, тимолол, нипрадилол, бунитролол, инденолол, пенбутолол, картеолол, карведилол, пиндолол, ацебутолол, атенолол, бисопролол, метопролол, лабеталол, амосулалол, аротинолол и т.д.), клонидин и т.п. Примеры указанных выше диуретических препаратов включают производные ксантина (например, теобромин натрия с натрия салицилатом, теобромин кальция с кальция салицилатом и т.д.), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бентил гидрохлортиазид, пенфлутиазид, поли-5тиазид, метихлотиазид и т.д.), антиальдостеронные препараты (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен и т.д.), ингибиторы карбонатдегидрогеназы (например, ацетазоламид и т.д.), препараты хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрусид, индапамид и т.д.), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.п.
Примеры указанного выше средства для лечения сахарного диабета включают препараты инсулина (например, препараты животного инсулина, экстрагированного из коровьей или свиной поджелудочной железы; препараты человеческого инсулина, синтезированные методами генетической инженерии с использованием Е.соН или дрожжей; инсулин цинк; протамин-цинк-инсулин; фрагменты или производные инсулина (например, ΓΝ8-1), пероральный препарат инсулина), средства, снижающие устойчивость к инсулину (например, пиоглитазон или его соли (предпочтительно гидрохлорид), росиглитазон или его соли (предпочтительно малеат), нетоглитазон (МСС-555), ривоглитазон (С8-011), РК-614, соединения, описанные в АО 01/38325, тесаглитазар (ΑΖ-242), рагаглитазар (ΝΝ-622), мураглитазар (ВМ8-298585),
- 45 026142 эдаглитазон (ВМ-13-1258), метаглидасен (МВХ-102), навеглитазар (ΠΥ-519818), ΜX-6054, ΡΥ-510929, АМО131 (Т-131) или их соли, ТНК-0921), ингибитор [альфа]-глюкозидазы (например, воглибозу, акарбозу, маглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, фенформин, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), стимуляторы секреции инсулина (средства сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или их гидраты кальциевой соли), ингибиторы дипептидилпептидазыЧУ (например, вилдаглиптин (ЬАТ237), Р32/98, ситаглиптин (МК-431), алоглиптин, Р93/01, РТ-100, саксаглиптин (ВМ8-477118), ВИ356, ОКС8200, МР-513, РР-00734200, РНX1149, 8К-0403, АЬ82-0426, ТА-6666, Т8-021, ККР-104, 2-[[6-[(3К)-3-амино-1пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил или их соли), в3-агонисты (например, А1-9677), агонисты ОРК40, агонисты рецепторов ОЬР-1 (например, ОЬР-1, средство ОБР-1МК, ΝΝ-2211, АС-2993 (эксендин-4), ВПМ-51077, АЪ(8,35)йОРР-1(7,37)МН2, СЭС-1131], агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозо- 6-фосфатазы, антагонисты глюкагона), ингибиторы 8ОЬИТ (натрий-глюкозного котранспортера) (например, Т-1095, дапаглифлозин, ремоглифлозин), ингибиторы Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы (например, ВУТ-3498), адипонектин или его агонисты, ингибиторы ГКК (например, А8-2868), лекарственные средства, корригирующие устойчивость к лептину, агонисты рецепторов соматостатина (например, соединения, описанные в \УО 01/2 5228, \УО 03/42204, \УО 98/44921, \УО 98/45285, \УО 99/22735 и т.д.), активаторы глюкокиназы (например, Ко-28-1675), ингибиторы АСС2 (ацетил-СоА карбоксилазы 2) и т.п.
Примеры указанного выше средства для лечения диабетических осложнений включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ-112, ранирестат (А8-3201)), нейротропные факторы и усиливающие их действие средства (например, ΝΟΡ, №Т-3, ВЭНР, стимуляторы продукции/секреции нейротропина, описанные в \УО 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-(3-(2-метилфенокси)пропил)оксазол)), ингибиторы РКС (протеинкиназы С) (например, рубоксистаурина месилат), ингибиторы АОЕ (аллилглицидилового эфира) (например, АРТ946, пимагедин, Ν-фенацилтиазолий бромид (АРТ766), ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин), средства, акцептирующие активный кислород (например, тиоктовую кислоту), церебральные сосудорасширяющие средства (например, тиаприд, мексилетин), агонисты рецепторов соматостатина (например, ВГМ23190) и ингибиторы регулирующей сигналы апоптоза киназы-1 (А8К-1).
Примеры указанного выше средства, повышающего уровень НОР, включают ингибиторы скваленсинтетазы, ингибиторы СЕТР (белка переноса сложного холестерилового эфира) (например, торцетрапиб, анацетрапиб, далцетрапиб и т.д.), активаторы ЬРЬ (липопротеинлипазы), никотиновые лекарственные средства (например, никомол, ницеритрол), ингибиторы эндотелиальной липазы и т.п.
Примеры указанного выше средства от гиперлипидемии включают статиновые соединения в качестве ингибиторов синтеза холестерина (например, церивастатин, правастатин, симвастатин, ловастатин, росувастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин или их соли (например, натриевая соль и т.д.) и т.д.), ингибиторы скваленсинтетазы или фибратные соединения с гипотриглицеридным действием (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат и т.д.), ингибиторы всасывания холестерина (например, /сПа), анионообменные смолы (например, холестирамин), пробукол, никотиновые препараты (например, никомол, ницеритрол), фитостерины (например, соистерин, [гамма]-оризанол)), препараты рыбьего жира (ЕРА, ОНА, омакор и т.д.), α-агонисты РРАК, γ-агонисты РРАК, [дельта]-агонисты РРАК, агонисты ^XК, антагонисты ΡXК, агонисты ΡXК, ингибиторы ЭОЛТ, ингибиторы МОАТ, ингибиторы МТР (например, ломитапид), препараты нуклеиновой кислоты, включая антисмысловой АроВ (например, мипомерсен) или антисмысловые олигонуклеотиды РС8К9 кЖПА и т.п.
Примеры указанного выше средства от ожирения включают ингибиторы захвата моноаминов (например, фентермин, сибутрамин, мазиндол, флуоксетин, тесофензин), агонисты рецепторов 2С серотонина (например, лорказерин), антагонисты рецепторов 6 серотонина, антагонисты Н3-гистаминовых рецепторов, модуляторы ОАВА (гамма-аминомасляной кислоты, ГАМК) (например, топирамат), антагонисты нейропептида Υ (например, велнеперит), антагонисты каннабиноидных рецепторов (например, римонабант, таранабант), антагонисты грелина, антагонисты рецепторов грелина, ингибиторы ацилирующего грелин фермента, антагонисты опиоидных рецепторов (например, О8К-1521498), антагонисты рецепторов орексина, агонисты рецепторов меланокортина 4, ингибиторы Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы (например, ЛΖ^-4017). ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат, цетилистат), [бета]3-агонисты (например, Ν-5984), ингибиторы диацилглицеринацилтрансферазы-1 (ПОАТ1), ингибиторы ацетил-СоА-карбоксилазы (АСС), ингибиторы стеарат-СоА-десатуразы, ингибиторы белка переноса триглицеридов микросом (например, К-256918), ингибиторы носителя котранспорта Να-глюкозы (например, 1Ν1-28431754, ремоглифлозин), ингибиторы ОТ^каппа] (ядерного фактора каппа) (например, НЕ-3286), агонисты РРАК (например, ОРТ-505, ОКР-11605), ингибиторы фосфотирозинфос- 46 026142 фатазы) (например, ванадат натрия, тродускыемин), агонисты СРК119 (например, Ρ8Ν-821), активаторы глюкокиназы (например, ΑΖΌ-1656), лептин, производные лептина (например, метрелептин), ΟΝΤΡ (цилиарные нейтрофильные факторы), ΒΌΝΕ (происходящие из мозга нейротропические факторы), агонисты холецистокинина, препараты подобного глюкагону пептида-1 (СЬР-1) (например, животные препараты СЬР-1, экстрагированные из поджелудочных желез коров или свиней; препараты человеческого СЬР-1, синтезированные генетической инженерией с использованием Е.оН или дрожжей; фрагменты или производные СЬР-1 (например, эксенатид, лираглутид)), препараты амилина (например, прамлинтид, АС-2307), агонисты нейропептида Υ (например, РУУ3-36, производные РУУ3-36, обинепитид, ТМ-30339, ТМ-30335), препараты оксинтомодулина: препараты РСР21 (фактора роста фибробластов 21) (например, препараты животного РСР21, экстрагированного из поджелудочной железы коров или свиней; препараты человеческого РСР21, синтезированного генной инженерией с использованием Е.соИ или дрожжей; фрагменты или производные РСР21)), средства, подавляющие аппетит (например, Р-57) и т.п.
Примеры указанных выше диуретических средств включают производные ксантина (например, теобромин натрия с салицилатом натрия, теобромин кальция с салицилатом кальция и т.д.), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бентил гидрохлортиазид, пенфлутиазид, поли-5-тиазид, метихлотиазид и т.д.), антиальдостероновые препараты (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен и т.д.), ингибиторы карбонатдегидратазы (например, ацетазоламид и т.д.), препараты хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид и т.д.), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.п.
Примеры указанного выше противовоспалительного средства включают нестероидные противовспалительные средства, такие как ацетаминофен, фенацетин, этензамид, сулпирин, антипирин, мигренин, аспирин, мефенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, диклофенак натрий, локсопрофен натрий, фенилбутазон, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, флурбипрофен, фенбуфен, пранопрофен, флоктафенин, эпиризол, тиарамид гидрохлорид, залтопрофен, габексат месилат, камостат месилат, улинастатин, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, аллопуринол, ауротиомалат натрия, гиалуронат натрия, салицилат натрия, морфин гидрохлорид, салициловую кислоту, атропин, скополамин, морфин, петидин, леворфанол, кетопрофен, напроксен, оксиморфон и их соли и т.п.
Примеры указанного выше противоподагрического средства включают фебуксостат, аллопуринол, пробенецид, колхицин, бензбромарон, фебуксостат, соль лимонной кислоты и т.п.
Примеры указанного выше химиотерапевтического средства включают алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосфамид и т.д.), метаболические антагонисты (например, метотрексат,
5-фторурацил и т.д.), противораковые антибиотики (например, митомицин, адриамицин и т.д.), противораковые средства растительного происхождения (например, винкристин, виндезин, таксол и т.д.), цисплатин, карбоплатин, этопозид и т.п. В частности, предпочтительны производные 5-фторурацила фуртулон, неофуртулон и т.п.
Примеры указанного выше иммунотерапевтического средства включают микробные или бактериальные компоненты (например, производные мурамилпептида, пицибанил и т.д.), полисахариды с усиливающей иммунитет активностью (например, лентинан, шизофиллан, крестин и т.д.), цитокины, полученные посредством процедуры генетической инженерии (например, интерферон, интерлейкин (ГО) и т.д.), колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, эритропоэтин и т.д.) и т.п. В частности, предпочтительны ГО-1, ΣΕ-2, [Ь-12 и т.п.
Примеры указанного выше лекарственного средства от остеопороза включают альфакальцидол, кальцитриол, элькальтонин, лососевый кальцитонин, эстриол, иприфлавон, динатрий памидронат, алендронат натрия в форме гидрата, инкадронат динатрия и т.п.
Примеры указанного выше средства от деменции включают такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин и т.п.
Примеры указанного выше средства, улучшающего эрекцию при эректильной дисфункции, включают апоморфин, ингибиторы РЭЕ5 (фосфодиэстеразы 5) (например, силденафил цитрат) и т.п.
Примеры указанного выше средства для лечения недержания мочи включают флавоксат гидрохлорид, оксибутинин гидрохлорид, пропиверин гидрохлорид и т.п.
Примеры указанного выше средства для лечения затруднения мочеиспускания включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, дистигмин) и т.п.
Кроме того, примеры сопутствующих лекарственных средств включают препараты/производные простациклина (например, берапрост, эпопростенол, илопрост, трепростинил и т.д.), препараты/производные простагландинов (например, энпростил, алпростадил, лимапрост, мисопростол, орнопростил и т.д.), лекарственные средства от астмы (например, сальметерол, флутиказон, монтелукаст), средства от ревматоидного артрита (например, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб), стимуляторы регенерации нервов (например, Υ-128, УХ-853, просаптид), антидепрессанты (например, дезипрамин, амитриптилин, имипрамин), лекарственные средства от эпилепсии (например, ламотригин), антиаритмические лекарственные средства (например, мексилетин), лиганды ацетилхолиновых рецепторов (например, АВТ-594), антагонисты эндотелиновых рецепторов (например, бозентан, АВТ-627), ингибиторы захвата моноами- 47 026142 нов (например, трамадол), наркотические анальгетики (например, морфин), антагонисты рцепторов ГАМК (например, габапентин), агонисты а2-адренорецепторов (например, клонидин), местные анальгетики (например, капсаицин), анксиолитические лекарственные средства (например, бензодиазепин), дофаминовые агонисты (например, апоморфин), мидазолам, кетоконазол и т.п.
Время введения соединения по настоящему изобретению и время введения сопутствующего лекарственного средства не ограничивается, и они могут вводиться индивиду одновременно или в шахматном порядке. Доза сопутствующего лекарственного средства может быть надлежащим образом определена на основании дозы, применяемой в клинических ситуациях, и она может быть должным образом определена, в зависимости от субъекта, которому вводят лекарственное средство, пути введения, целевого заболевания, симптома, комбинации и т.п.
Эти сопутствующие лекарственные средства могут применяться в смеси двух или более препаратов в надлежащем соотношении. В этом случае период введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующих лекарственные средств не ограничивается, пока соединение по настоящему изобретению комбинируется с сопутствующими лекарственными средствами после введения.
Примеры такого типа введения включают следующие:
(1) введение одного препарата, полученного одновременной обработкой соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, одним и тем же путем введения, (3) введение двух видов препаратов - соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, одним и тем же путем введения в шахматном порядке, (4) одновременное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, различными путями введения, (5) одновременное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, различными путями введения в шахматном порядке (например, введение по порядку соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного препарата или в обратном порядке) и тому подобное.
Дозу комбинированного лекарственного препарата можно определить надлежащим образом на основании клинически используемой дозы. Пропорцию соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства можно надлежащим образом определить, в зависимости от субъекта, которому предстоит введение, пути введения, целевого заболевания, состояния, комбинации и тому подобных факторов. Когда, например, подлежащим введению индивидом является человек, то сопутствующее лекарственное средство применяется в количестве от 0,01 до 100 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения по настоящему изобретению.
Путем комбинирования соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть достигнут улучшенный эффект, такой как (1) доза может быть снижена по сравнению с отдельным введением соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства, (2) может быть установлен более длительный период лечения выбором сопутствующего лекарственного средства, имеющего действие и механизм, отличный от соединения по настоящему изобретению, (3) длительный лечебный эффект может быть обеспечен выбором сопутствующего лекарственного средства, имеющего действие и механизм, отличный от соединения по настоящему изобретению, (4) синергический эффект может быть обеспечен комбинированным применением соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства и т.п.
Примеры
Изобретение более подробно объясняется ссылкой на следующие примеры, экспериментальные примеры и примеры составления препаративных форм, которые не ограничивают настоящее изобретение и могут изменяться, пока они не отходят от объема настоящего изобретения.
В следующих примерах комнатная температура в целом составляет от примерно 10 до примерно 35°С. Пока нет иных определений, соотношения, указанные для смешанных растворителей, представляют собой соотношения смешивания объемов. Пока нет иных определений, % обозначает мас.%.
В колоночной хроматографии на силикагеле ΝΗ обозначает использование силикагеля, связанного с аминопропилсиланом. В ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) С18 обозначает использование силикагеля, связанного с октадецилом. Пока нет иных определений, соотношения элюционных растворителей представляют собой соотношения смешиваемых объемов.
'Н ЯМР (спектр протонного ядерного магнитного резонанса) измеряли ЯМР типа Фурьетрасформации. Для анализа использовали программное обеспечение АСИ/8ресМападег (торговое название) и т.п. Пики с очень слабыми протонами, такие как гидроксигруппа, аминогруппа и т.п., отмечены сносками.
М8 (масс-спектр) измеряли ЬС/М8 (жидкостной хроматографией/масс-спектрометрией).
- 48 026142
В качестве способа ионизации использовали способ Е§1 (электрораспылительной ионизации) или способ АРС1 (химической ионизации при атмосферном давлении). В данных указаны обнаруженные величины. В случае соли в целом наблюдается пик молекулярного иона или пик фрагмента иона свободной формы.
Аббревиатуры, используемые в примерах, обозначают следующее:
8: синглет;
ά: дублет;
ΐ: триплет;
ц: квартет;
άά: двойной дублет;
άάά: двойной двойной дублет;
άΐ: двойной триплет;
ΐά: тройной дублет;
ΐΐ: тройной триплет;
1с|: тройной квартет;
8ρΐ: септет;
8χΐ: секстет;
Ьг.8.: широкий синглет; т: мультиплет;
1: константа спин-спинового взаимодействия;
Ηζ: Герц;
ХЛОРОФОРМ-ά: дейтерированный хлороформ;
ΌΜ§Ο-ά6: дейтерированный диметилсульфоксид;
'Н ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс.
В следующих примерах ВЭЖХ-масс спектр (ЬС-М§) измеряли в следующих условиях.
Измерительное устройство: \Уа1ег5 М1стота88 ХЦ-АШапсе ΗΤ.
Колонка: САРСЕЬЬ РАК С18ИС120, §-3 мкм, 1,5x35 мм.
Растворитель: раствор А; вода, содержащая 0,05% трифторуксусную кислоту, раствор В; ацетонитрил, содержащий 0,04% трифторуксусную кислоту.
Градиентный цикл: 0,00 мин (раствор А/раствор В = 90/10), 2,00 мин (раствор А/раствор В = 5/95), 2,75 мин (раствор А/раствор В = 5/95), 2,7 мин (раствор А/раствор В = 90/10),
3,45 мин (раствор А/раствор В=90/10).
Объем инжекции: 2 мкл, скорость потока: 0,5 мл/мин, способ выявления: УФ 220 нм.
Способ ионизации: способ ионизации соударением электронов (ионизация электронным распылением: Е§1).
Пример 1. 2-(Этилсульфанил)-7-метокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3Ш]пиримидин-4(3Н)-он.
A) Метил-6-хлор-2-[(4-метоксибензил)амино]пиридин-3 -карбоксилат.
Смесь метил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (2,06 г), гидрокарбоната натрия (1,26 г), 4-метоксибензиламина (1,50 мл), йодида меди (I) (190 мг) и Ν,Ν-диметилформамид (20 мл) нагревали до 80°С и смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, полученный остаток разбавляли этилацетатом (150 мл) и нерастворимое твердое вещество удаляли фильтрацией. К фильтрату добавляли 28% водный аммиак (5 мл) и смесь последовательно промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный желтый масляный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (1,58 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ§Ο-ά6) δ 3,73 (3Η, с), 3,81 (3Η, с), 4,55 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 6,68 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,89 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,43 (1Н, т, 1=5,7 Гц).
B) Метил-2-амино-6-хлорпиридин-3 -карбоксилат.
К раствору метил-6-хлор-2-[(4-метоксибензил)амино]пиридин-3-карбоксилата (1,0 г) в трифторуксусной кислоте (5 мл) добавляли анизол (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток подвергали азеотропической перегонке с использованием толуола. Полученный масляный остаток разбавляли этилацетатом (80 мл) и смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (596 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ§Ο-ά6) δ 3,81 (3Η, с), 6,66 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,54 (2Н, ушир.с), 8,05 (1Н, д,
1=8,3 Гц).
- 49 026142
С) 1-Нитро-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол.
1-Фтор-4-нитробензол (10,6 г) и 2,2,2-трифторэтанол (12,0 г) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (80 мл) и добавляли карбонат калия (15,5 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч и давали возможность охладиться. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл) и белый осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения оранжевого остатка. Полученный остаток снова растворяли в этилацетате (400 мл) и раствор промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением для получения оранжевого неочищенного твердого вещества. Полученное твердое вещество промывали смешанным растворителем из 10% простого диэтилового эфира/гексана для получения указанного в заголовке соединения (15,8 г) в виде желтых игольчатых кристаллов.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 4,99 (2Н, кв, 1=8,8 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=9,3 Гц), 8,26 (2Н, д, 1=9,3 Гц).
Ό) 4-(2,2,2-Трифторэтокси)анилин.
1-Нитро-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол (5,5 г) растворяли в метаноле (100 мл), к нему добавляли 10% палладий/активированный уголь (50% в воде, 2,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере водорода. Палладий/активированный уголь удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения темно-оранжевого масляного остатка. Полученный остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и раствор промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный темно-оранжевый масляный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (4,5 г) в виде оранжевого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 4,53 (2Н, кв, 1=9,0 Гц), 4,76 (2Н, с), 6,52 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 6,75 (2Н, д, 1=8,9 Гц).
Е) 1 -Изотиоцианат-4 -(2,2,2-трифторэтокси) бензол.
4-(2,2,2-Трифторэтокси)анилин (10 г) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), к ним добавляли 6М хлористо-водородную кислоту (9 мл) и смесь охлаждали до -5°С. К ней добавляли раствор тиофосгена (4,01 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин и смесь перемешивали при 5° С в течение 10 мин. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (125 мл) выливали в смесь и смесь дважды экстрагировали этилацетатом (200 мл). Экстрагированные слои объединяли, промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением, полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле и полученное бледно-желтое твердое вещество промывали гексаном для получения указанного в заголовке соединения (10,7 г) в виде белых кристаллов.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 4,81 (2Н, кв, 1=8,8 Гц), 7,13 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,45 (2Н, д, 1=9,1 Гц).
Р) 7 -Метокси-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] -2,3-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин4(1Н)-он.
1-Изотиоцианат-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол (725 мг) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в масле, 274 мг) в условиях охлаждения льдом. Метил 2-амино6-хлорпиридин-3-карбоксилат (580 мг) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и к реакционной смеси по каплям добавляли раствор в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь выливали в 0,2М хлористо-водородную кислоту (35 мл) и белый осадок собирали фильтрацией. Осадок растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и раствор разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением для получения белого остатка (1,2 г). Полученный остаток растворяли в метаноле (20 мл) и к нему добавляли метоксид натрия (28% раствор метанола,
3,0 г). Смесь нагревали кипячением с обратным холодильником в течение 30 мин, давали возможность охладиться и выливали в 0,2М раствор хлористо-водородной кислоты (100 мл) в условиях охлаждения льдом, и белый осадок собирали фильтрацией. Полученный осадок растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и раствор разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением, и полученный остаток промывали простым диэтиловым эфиром для получения указанного в заголовке соединения (861 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 3,99 (3Н, с), 4,82 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,77 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,21 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 8,16 (1Н д, 1=8,7 Гц), 13,34 (1Н, с).
С) 2-(Этилсульфанил)-7-метокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-4(3Н)он.
Смесь 7-метокси-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин4(1Н)-она (383 мг), 1 М водного раствора гидрокарбоната натрия (1,0 мл), йодэтана (0,4 мл) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться, разбавляли этилацетатом (80 мл), промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и полученный остаток очища- 50 026142 ли колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (375 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ПМЗО-с16) δ 1,27 (3Η, т), 3,14 (2Н, кв, 1=7,4 Гц), 4,00 (3Η, с), 4,88 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,88 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,42 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=8,7 Гц).
Пример 2. 7-Метокси-2-(метилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-а]пиримидин-4(3Н)-он.
Смесь 7-метокси-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] -2,3-дигидропиридо [2,3-4]пиримидин4(1Н)-она (1,2 г), 1 М водного раствора гидрокарбоната натрия (3,1 мл), йодметана (0,98 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (1,24 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ПМЗО-с16) δ 2,51 (3Η, с), 4,00 (3Η, с), 4,88 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,43 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,28 (1Н, д, 1=8,7 Гц).
Пример 3. 7-Метокси-2-(пропилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-а]пиримидин-4(3Н)-он.
Смесь 7-метокси-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3-дигидропиридо[2,3-а]пиримидин4(1Н)-она (153 мг), 1 М водного раствора гидрокарбоната натрия (439 мкл), 1-йодпропана (117 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Реакционной смеси давали возможность охладиться и к ней добавляли воду (20 мл). Белый осадок собирали фильтрацией, промывали водой и растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Раствор разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и полученный остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя этилацетата/гептана для получения указанного в заголовке соединения (114 мг) в виде подобных хлопку игольчатых кристаллов.
Ή ЯМР (300 МГц, ПМЗО-с16) δ 0,94 (3Η, т, 1=7,4 Гц), 1,65 (2Н, квт, 1=7,4, 7,2 Гц), 3,14 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 4,00 (3Η, с), 4,88 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,42 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 8,28 (1Н, д, 1=8,7 Гц).
Пример 4. 2-Этокси-7-метокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-а]пиримидин-4(3Н)-он.
7-Метокси-2-(пропилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-а]пиримидин-4(3Н)он (200 мг) растворяли в этаноле (15 мл), к нему добавляли этоксид натрия (20% раствор в этаноле, 850 мг) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 0,2 М хлористоводородную кислоту (15 мл) и выпавший осадок собирали фильтрацией и растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Раствор разбавляли этилацетатом (30 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (95 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ПМЗО-с16) δ 1,18 (3Η, т, 1=7,1 Гц), 3,98 (3Η, с), 4,43 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,85 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,81 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,17 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=8,7 Гц).
Пример 5. 7-Метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-а]пиримидин-4(3Н)-он.
7-Метокси-2-(пропилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-а]пиримидин-4(3Н)он (350 мг) и 2,2,2-трифторэтанол (592 мкл) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и к ним добавляли гидрид натрия (60% в масле, 165 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали кипячением с обратным холодильником в течение 3 дней, и давали возможность охладиться до комнатной температуры, и выливали в 0,5 М хлористо-водородную кислоту (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученное белое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и затем (ΝΗ, этилацетат/гексан) для получения белого указанного в заголовке соединения (63 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\1ЗО-с16) δ 3,99 (3Η, с), 4,85 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 5,10 (2Н, кв, 1=8,8 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,19 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,38 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,28 (1Н, д, 1=8,7 Гц).
Пример 6. 2-(Этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-а]пиримидин-4,7(3Н, 8Н)дион.
Смесь 2-(этилсульфанил)-7-метокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-а]пиримидин4(3Н)-она (150 мг), пиридина гидрохлорида (1156 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь выливали в 0,2 М хлористо-водородную кислоту (10 мл) и осажденное белое твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и раствор разбавляли этилацетатом (70 мл), промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этил- 51 026142 ацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (137 мг) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6) δ 1,26 (3Η, т, 1=7,4 Гц), 3,10 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 4,86 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,28 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,38 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 12,29 (1Н, ушир.с).
Пример 7. 2-(Этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3Ц]пиримидин-4,7(3Н, 8Н)дион натриевая соль.
2-(Этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3^]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (100 мг) суспендировали в метаноле (2 мл), к нему добавляли метоксид натрия (28% раствор в метаноле, 53,4 мг) при комнатной температуре и смесь нагревали до 30-40°С для получения прозрачного раствора. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и полученное белое твердое вещество перекристаллизовывали из этанола/простого диэтилового эфира для получения указанного в заголовке соединения (79 мг) в виде подобных хлопку белых игольчатых кристаллов.
!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6) δ 1,22 (3Η, т, 1=7,3 Гц), 3,02 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 4,85 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 5,88 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,14 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,25 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=8,9 Гц).
Пример 8. 2-(Этилсульфанил)-8-метил-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3Ц]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион.
2-(Этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3^]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (120 мг) и йодметан (37,8 мкл) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), к нему добавляли гидрид натрия (60% в масле, 86 мг) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали в течение 45 мин. К ним добавляли 0,5 М хлористо-водородную кислоту (6 мл) в условиях охлаждения льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный белый твердый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (123 мг) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6) δ 1,31 (3Η, т, 1=7,4 Гц), 3,16 (2Н, кв, 1=7,4 Гц), 3,64 (3Η, с), 4,87 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,43 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,40 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=9,4 Гц).
Пример 9. 2-Этокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3Ц]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион.
A) 2-(Метилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3^]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион.
7-Метокси-2-(метилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3Ц]пиримидин-4(3Н)-он (1,55 г) и пиридин гидрохлорид (3,1 г) добавляли к Ν,Ν-диметилформамиду (20 мл), и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч, и давали возможность охладиться. Реакционную смесь выливали в 0,5 М хлористо-водородную кислоту (22 мл) и белый осадок собирали фильтрацией, промывали водой и растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). Раствор разбавляли этилацетатом (60 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток промывали этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения (1,33 г) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6) δ 2,47 (3Η, с), 4,87 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,29 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 7,21 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,40 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 12,31 (1Н, с).
B) 2-Этокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3^]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион.
2-(Метилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3Ц]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (300 мг) суспендировали в этаноле (9 мл), к нему добавляли этоксид натрия (20% рствор в этаноле, 1,33 г) при комнатной температуре, и смесь нагревали кипячением с обратным холодильником в течение 3 ч, и давали возможность охладиться. Реакционную смесь выливали в 0,5М хлористо-водородную кислоту (9 мл) в условиях охлаждения льдом и коричневый осадок собирали фильтрацией, промывали водой и растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). Раствор разбавляли этилацетатом (150 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и полученный коричневый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, метанол/этилацетат) для получения указанного в заголовке соединения (251 мг) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6) δ 1,17 (3Η, т, 1=7,1 Гц), 4,40 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,84 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,21 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 7,15 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 12,23 (1Н, с).
Пример 10. 2-Этокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3Ц]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион натриевая соль.
2-Этокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3Ц]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (100 мг) суспендировали в метаноле (3 мл), к нему добавляли метоксид натрия (28% раствор в метаноле, 55,7 мг) при комнатной температуре и смесь нагревали до 30-40°С для получения прозрачного раствора. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и полученное белое твердое вещество перекристаллизовывали из этанола/простого диэтилового эфира для получения указанного в заголовке соединения (100 мг) в виде белого порошка.
!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6) δ 1,16 (3Η, т, 1=7,1 Гц), 4,35 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,83 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,05 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,13 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,26 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=9,2 Гц).
- 52 026142
Пример 11. 2-(2,2,2-Трифторэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион.
A) 2-(Метилсульфинил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион.
2-(Метилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (505 мг) растворяли в уксусной кислоте (12 мл), и к нему добавляли раствор оксозо (зарегистрированная марка) (1,05 г) в воде (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и белый осадок собирали фильтрацией и промывали простым диизопропиловым эфиром. Полученное твердое вещество сушили под пониженным давлением и подвергали азеотропической перегонке с использованием ацетонитрила для получения указанного в заголовке соединения (528 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ОМ§О-бб) δ 2,72 (3Н, с), 4,87 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), б,48 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 7,18-7,29 (2Н, м), 7,44-7,53 (1Н, м), 7,58-7,б7 (1Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 12,83 (1Н, ушир.с).
B) 2-(2,2,2-Трифторэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион.
2-(Метилсульфинил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (150 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (5 мл), к нему добавляли 2,2,2-трифторэтанол (108 мкл) и затем гидрид натрия (б0% в масле, 37,б мг) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 0,5М хлористо-водородную кислоту (4 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный белый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (128 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ОМ§О-бб) δ 4,85 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 5,03 (2Н, кв, 1=8,7 Гц), б,28 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 7,18 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 12,39 (1Н, с).
Пример 12. 2-(2,2,2-Трифторэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона натриевая соль.
2-(2,2,2-Трифторэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (93 мг) суспендировали в метаноле (3 мл), к нему добавляли метоксид натрия (28% раствор в метаноле, 41,2 мг) при комнатной температуре и смесь нагревали до 30-40°С для получения прозрачного раствора. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и полученное белое твердое вещество перекристаллизовывали из метанола/простого диэтилового эфира для получения указанного в заголовке соединения (84 мг) в виде белого порошка.
Ή ЯМР (300 МГц, ОМ§О-бб) δ 4,83 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 4,97 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 5,89 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,13 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=8,9 Гц).
Пример 13. 2-[3-(Метилсульфонил)пропокси]-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион.
A) 2-(Пропилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н, 8Н)дион.
Смесь 7-метокси-2-(пропилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин4(3Н)-она (213 мг), пиридина гидрохлорида (115б мг) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (183 мг).
М§ (Ε§Ι+): [М+Н]+ 412,3.
B) 2-[3-(Метилсульфанил)пропокси]-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион.
К суспензии гидрида натрия (б0% в масле, 48 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли
3-(метилсульфанил)пропан-1-ол (0,20б мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(пропилсульфанил)-3-[4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (1б5 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (уксусная кислота этил/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (9б мг).
М§ (Ε§Ι+): [М+Н]+ 442,0.
C) 2-[3-(Метилсульфонил)пропокси]-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион.
К раствору 2-[3-(метилсульфанил)пропокси]-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (90 мг) в этилацетате добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (135 мг)
- 53 026142 при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) для получения указанного в заголовке соединения (70 мг).
Пример 14. 2-(2,2-Дифтор-3-метоксипропокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион А) 2,2-дифтор-3-метоксипропан-1-ол.
К раствору 2,2-дифторпропан-1,3-диола (1121 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 320 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли йодметан (0,934 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (191 мг).
¥ ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 3,34 (3Н, с), 3,53-3,68 (4Н, м), 5,50 (1Н, т, 1=6,2 Гц).
В) 2-(2,2-Дифтор-3-метоксипропокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион.
К суспензии гидрида натрия (60% в масле, 2 9 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 2,2-дифтор3-метоксипропан-1-ол (151 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(пропилсульфанил)-3-[4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (165 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и перекристаллизовывали из смешанного растворителя гексана/этилацетата для получения указанного в заголовке соединения (8 мг).
¥ ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 3,26-3,43 (5Н, м), 4,42 (2Н, кв, 1=8,0 Гц), 4,66 (2Н, т, 1=12,1 Гц), 6,47 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 7,02-7,14 (2Н, м), 7,16-7,24 (2Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 10,32 (1Н, ушир.с).
Пример 15. 2-[(4,4-Дифторциклогексил)окси]-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион.
К суспензии гидрида натрия (60% в масле, 19 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 4,4дифторциклогексанол (109 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(пропилсульфанил)-3-[4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (165 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и перекристаллизовывали из смешанного растворителя гексана/этилацетата для получения указанного в заголовке соединения (75 мг).
¥ ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 1,43 (2Н, ушир.с), 1,78 (6Н, ушир.с), 4,84 (2Н, кв, 1=8,7 Гц), 5,195,34 (1Н, м), 6,21 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 7,10-7,25 (2Н, м), 7,30-7,43 (2Н, м), 7,82 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 12,24 (1Н, с).
Пример 16. 2-(2,2-Дифторэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион.
К суспензии гидрида натрия (60% в масле, 36 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 2,2-дифторэтанол (0,095 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(пропилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (123 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и перекристаллизовывали из смешанного растворителя гексана/этилацетата для получения указанного в заголовке соединения (73 мг).
¥ ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 4,63 (2Н, тд, 1=14,5, 3,4 Гц), 4,84 (2Н, кв, 1=9,0 Гц), 6,08-6,52 (2Н, м), 7,12-7,22 (2Н, м), 7,27-7,40 (2Н, м), 7,83 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 12,33 (1Н, с).
Пример 17. 2-(2,2-Дифтор-3-гидроксипропокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом как на стадии В) примера 13 и используя 2-(пропилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-4,7 (3Н, 8Н)дион-2,2-дифторпропан- 1,3-диол.
- 54 026142
Пример 18. 2-Метокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3^]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион.
2-(Метилсульфинил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3Ц]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (60 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (2 мл), к нему добавляли метоксид натрия (28% раствор в метаноле, 200 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный белый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (39 мг) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 3,89 (3Н, с), 4,83 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,22 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 7,16 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 12,28 (1Н, с).
Пример 19. 2-(Этиламино)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3^]пиримидин-4,7(3Н,
8Н)дион.
Раствор этиламина/тетрагидрофурана (2М, 2 мл) разбавляли тетрагидрофураном (2 мл), к нему добавляли 2-(метилсульфинил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3Ц]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (100 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. рН реакционной смеси доводили до примерно 7 0,5М хлористо-водородной кислотой (примерно 4 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный белый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (52 мг) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 1,04 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 3,25-3,35 (2Н, м), 4,84 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 5,95 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 6,52 (1Н, т, 1=5,8 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=9, 0 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 11,63 (1Н, с).
Пример 20. 2-(1-Метилэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3Ц]пиримидин-4,7(3Н, 8Н)дион.
2-(Метилсульфинил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3Ц]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (100 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (4 мл), к нему добавляли 2-пропанол (77 мкл) и затем к нему добавляли гидрид натрия (25,0 мг) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 0,5М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный белый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (35,4 мг) в виде белого твердого вещества.
Μ8 (Ε8Ι+): [М+Н]+ 396,4.
Пример 21. 2-(Метилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион.
A) Диэтил-2-карбамимидоилпентан-1,5-диоат.
К раствору этил-3-амино-3-иминопропионата гидрохлорида (10 г) и триэтиламина (18,4 мл) в этаноле (100 мл) добавляли этилакрилат (7,15 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (2,5 г).
'II ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 1,11 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,17 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,15-2,40 (3Н, м), 3,91 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,02 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 5,66 (2Н, с).
B) 2-Тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3,5,6-тетрагидропиридо[2,3Ц]пиримидин4,7(1Н,8Н)дион.
К раствору 1-изотиоцианат-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (1,77 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 0,478 г) в условиях охлаждения льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин в условиях охлаждения льдом, к ней добавляли диэтил-2карбамимидоилпентан-1,5-диоат (2,5 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин в условиях охлаждения льдом. К реакционной смеси добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток растворяли в этаноле (25 мл), к нему добавляли этоксид натрия (20% раствор в этаноле, 10,6 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (0,75 г).
- 55 026142 'ΐ I ЯМР (300 МГц, ΌΜ§Ο-ά6) δ 2,54-2,62 (4Н, м), 4,81 (2Н, кв, 1=9,1 Гц), 7,00-7,20 (4Н, м), 9,16 (1Н, с), 12,00 (1Н, ушир.с).
С) 2-(Метилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-4,7 (3Н,8Н)дион.
К раствору 2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3,5,6-тетрагидропиридо[2,3Ш]пиримидин4,7(1Н,8Н)диона (2,05 г) в ацетонитриле (40 мл) добавляли 1 М водный раствор гидрокарбоната натрия (5,52 мл) и йодметан (1,73 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (2,1 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ§Ο-ά6) δ 2,40 (3Η, с), 2,45-2,67 (4Н, м), 4,86 (2Н, кв, 1=9,1 Гц), 7,13-7,38 (4Н, м), 10,45 (1Н, с).
Пример 22. 2-(2,2,2-Трифторэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-4,7(3Η,8Н)дион.
A) 2-(метилсульфинил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион.
К раствору 2-(метилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (2,1 г) в уксусной кислоте (40 мл) добавляли раствор оксона (зарегистрированная марка) (4,02 г) в воде (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к ней добавляли воду и осадок собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (1,68 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ§Ο-ά6) δ 2,41-2,80 (7Н, м), 4,86 (2Н, кв, 1=9,0 Гц), 7,08-7,59 (4Н, м), 10,87 (1Н, с).
B) 2-(2,2,2-Трифторэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин4,7 (3Н,8Н)дион.
К раствору 2,2,2-трифторэтанола (0,472 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 0,184 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, к ней добавляли 2-(метилсульфинил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-4,7(3Н, 8Н)дион (0,88 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и перекристаллизовывали из этилацетата/гексана для получения указанного в заголовке соединения (0,80 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ§Ο-ά6) δ 2,44-2,68 (4Н, м), 4,84 (2Н, кв, 1=8,7 Гц), 4,96 (2Н, кв, 1=8,8 Гц), 7,08-7,36 (4Н, м), 10,49 (1Н, с).
Пример 23. 2-Этокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион.
К раствору 2-(метилсульфинил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-4,7(3Η,8Н)диона (0,64 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли этоксид натрия (20% раствор в этаноле, 1,56 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и перекристаллизовывали из смешанного растворителя этилацетата/гексана для получения указанного в заголовке соединения (0,40 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ§Ο-ά6) δ 1,14 (3Η, т, 1=7,2 Гц), 2,41-2,64 (4Н, м), 4,31 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,83 (2Н, кв, 1=8,7 Гц), 7,03-7,34 (4Н, м), 10,37 (1Н, с).
Пример 24. 2-(Этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-4,7(3Η,8Н)дион.
К раствору 2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3,5,6-тетрагидропиридо[2,3Ш]пиримидин4,7(1Н,8Н)диона (0,1 г) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 1 М водный раствор гидрокарбоната натрия (0,269 мл) и йодэтана (0,109 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (0,08 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ§Ο-ά6) δ 1,22 (3Η, т, 1=7,4 Гц), 2,44-2,67 (4Н, м), 3,02 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 4,86 (2Н, кв, 1=8,7 Гц), 7,12-7,37 (4Н, м), 10,46 (1Н, с).
Пример 25. 2-(Этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин4,7(6Н,8Н)дион.
- 56 026142
A) бис-(2,4-Диметоксибензил)амин.
Раствор 2,4-диметоксибензиламина (8,98 мл) и 2,4-диметоксибензальдегида (9,94 г) в этаноле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (20,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду, растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (8 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 2,01 (1Н, ушир.с), 3,55 (4Н, с), 3,74 (6Н, с), 3,75 (6Н, с), 6,46 (2Н, дд, 1=8,1, 2,3 Гц), 6,51 (2Н, д, 1=2,3 Гц), 7,18 (2Н, д, 1=8,1 Гц).
B) Этил (2Е)-3-амино-3-[бис-(2,4-диметоксибензил)амино]проп-2-еноат.
Смесь бис-(2,4-диметоксибензил)амина (8 г), этил 3-этокси-3-иминопропионата (8,02 г), уксусной кислоты (1,44 мл) и этанола (420 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (17 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 1,07 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 3,75 (12Н, с), 3,85 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,26 (4Н, с), 6,51 (2Н, дд, 1=8,3, 2,3 Гц), 6,56 (2Н, д, 1=2,3 Гц), 6,90 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,32 (2Н, ушир.с).
C) 6-[бис-(2,4-Диметоксибензил)амино]-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он.
К раствору 1-изотиоцианат-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (3,96 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (120 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 0,68 г) в условиях охлаждения льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин в условиях охлаждения льдом, к ней добавляли этил-(2Е)-3-амино3-[бис-(2,4-диметоксибензил)амино]проп-2-еноат (7,3 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин в условиях охлаждения льдом. К реакционной смеси добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток растворяли в этаноле (120 мл), к нему добавляли этоксид натрия (20% раствор в этаноле, 14,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (2,8 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 3,77 (6Н, с), 3,86 (6Н, с), 4,51 (4Н, с), 4,70-4,91 (3Н, м), 6,53 (2Н, дд, 1=8,3, 2,3 Гц), 6,62 (2Н, д, 1=2,3 Гц), 7,03-7,15 (6Н, м), 11,23 (1Н, с).
Ό) 6-[бис-(2,4-Диметоксибензил)амино]-2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиримидин-4(3Н)-он.
К раствору 6-[бис-(2,4-диметоксибензил)амино]-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (0,65 г) в ацетонитриле (7 мл) добавляли 1 М водный раствор гидрокарбоната натрия (1,05 мл) и йодэтана (0,425 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (0,68 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 1,02 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 2,82 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 3,75 (6Н, с), 3,77 (6Н, с), 4,83 (2Н, кв, 1=8,7 Гц), 4,96 (1Н, с), 6,46-6,64 (4Н, м), 6,99 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,06-7,28 (4Н, м).
Е) 6-Амино-2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиримидин-4(3Н)-он.
Смесь 6-[бис-(2,4-диметоксибензил)амино]-2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиримидин-4(3Н)-она (0,68 г), анизола (0,459 мл) и трифторуксусной кислоты (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (0,19 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 1,20 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 2,97 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,83 (2Н, кв, 1=8,7 Гц),
4.95 (1Н, с), 6,57 (2Н, ушир.с), 7,09-7,24 (4Н, м).
Р) 6-Амино-5-бром-2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиримидин-4(3Н)-он.
К раствору 6-амино-2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиримидин-4(3Н)-она (0,5 г) и ацетата натрия (0,143 г) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли по каплям бром (0,09 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и осажденные кристаллы собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (0,1 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 1,21 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 3,00 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 4,85 (2Н, кв, 1=9,0 Гц),
6.95 (2Н, ушир.с), 7,10-7,34 (4Н, м).
С) 2-(Этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3Н-пиримидо[5,4-Ъ][1,4]тиазин-4,7(6Н, 8Н)дион.
Раствор 6-амино-5-бром-2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиримидин-4(3Н)-она (0,1 г) и меркаптоуксусной кислоты (0,168 мл) в толуоле (2 мл) перемешивали при 170°С в течение 2 ч в условиях микроволнового облучения. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматогра- 57 026142 фией на силикагеле(этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (0,04 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6) δ 1,23 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 3,03 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 3,50 (2Н, с), 4,86 (2Н, кв, 1=9,0 Гц), 7,19 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 11,06 (1Н, с).
Пример 26. 7-Амино-2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-й]пиримидин4(3Н)-он.
A) 7-Хлор-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-й]пиримидин-4(3Н)-он.
1- Изотиоцианат-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол (4,06 г) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) и к нему добавляли гидрид натрия (60% в масле, 1,39 г) в условиях охлаждения льдом. Метил 2-амино-6-хлорпиридин-3-карбоксилат (2,95 г) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл), раствор по каплям добавляли к реакционной смеси в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали в течение 20 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч и 30 мин. Реакционную смесь выливали в 0,5 М хлористо-водородную кислоту (80 мл) и белый осадок собирали фильтрацией. Осадок растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и раствор разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением для получения белого остатка. Остаток суспендировали в простом диэтиловом эфире (100 мл) и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали простым диэтиловым эфиром для получения белого указанного в заголовке соединения (1,1 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6) δ 4,83 (2Н, кв), 7,14 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,32 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 13,65 (1Н, с).
B) 7-[(4-Метоксибензил)амино]-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-4(1Н)-он.
Смесь 7-хлор-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-й]пиримидин-4(3Н)-она (200 мг), 4-метоксибензиламина (181 мкл), йодида меди(1) (57 мг), карбоната калия (166 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3 мл) перемешивали при 130°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду и осадок собирали фильтрацией и растворяли в тетрагидрофуране. Раствор фильтровали через целит и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в смешанном растворителе этилацетата/тетрагидрофурана и раствор промывали водным раствором аммиака и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения белого указанного в заголовке соединения (108 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6) δ 3,73 (3Н, с), 4,52 (2Н, д, 1=5,3 Гц), 4,82 (2Н, кв, 1=9,0 Гц), 6,45 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,90 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,17 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,37 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,35 (1Н, ушир.с), 12,89 (1Н, с).
C) 2-(Этилсульфанил)-7-[(4-метоксибензил)амино]-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3й]пиримидин-4(3Н)-он.
7-[(4-Метоксибензил)амино]-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-4(1Н)-он (108 мг), йодэтан (53 мкл) и 1 М водный раствор гидроксида натрия (220 мкл) добавляли к Ν,Ν-диметилформамиду (2 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1ч. К реакционной смеси добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) для получения белого указанного в заголовке соединения (63 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6) δ 1,24 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 3,09 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 3,73 (3Н, с), 4,46-4,66 (2Н, м), 4,87 (2Н, кв, 1=8,7 Гц), 6,60 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,91 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,18 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,07 (1Н, ушир.с).
Ό) 7-Амино-2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-й]пиримидин-4(3Н)он.
2- (Этилсульфанил)-7-[(4-метоксибензил)амино]-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3й]пиримидин-4(3Н)-он (63 мг) и анизол (26 мкл) добавляли к трифторуксусной кислоте (1 мл) и смесь нагревали кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч и 30 мин. Основность реакционной смеси повышали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (29 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6) δ 1,25 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 3,05 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,86 (2Н, кв, 1=8,7 Гц),
6,50 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,12 (2Н, с), 7,18 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=8,7 Гц).
- 58 026142
Пример 27. 2-(Этилсульфанил)-4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,3й] пиримидин-7 -карбоксамид.
A) Диметил 6-[(4-метоксибензил)амино]пиридин-2,5-дикарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение (943 мг) получали в виде бледно-желтого масла таким же образом как на стадии А) примера 1 и используя диметил 6-хлорпиридин-2,5-дикарбоксилат (1,61 г), гидрокарбонат натрия (882 мг), 4-метоксибензиламин (1,37 мл), йодид меди (I) (133 мг) и
Ν,Ν-диметилформамид (20 мл) и перемешивание при 80°С в течение 3 ч.
Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6) δ 3,72 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 4,62 (2Н, с), 6,88 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,37 (2Н, д, 1=8,7), 8,25 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,26-8,34 (1Н, м).
B) Диметил 6-аминопиридин-2,5-дикарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение (491 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества таким же образом как на стадии В) примера 1 и используя диметил 6-[(4-метоксибензил)амино]пиридин2,5-дикарбоксилат (943 мг), анизол (311 мкл) и трифторуксусную кислоту (3 мл) и кипячение с обратным холодильником в течение 1 ч.
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-й.) δ 3,84 (6Н, с), 7,25 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,44 (2Н, ушир.с), 8,23 (1Н, д, 1=7,9 Гц).
C) Метил 2-амино-6-(гидроксиметил)пиридин-3-карбоксилат.
Диметил 6-аминопиридин-2,5-дикарбоксилат (395 мг) суспендировали в смешанном растворителе (16 мл) тетрагидрофурана/этанола (1/1), к нему добавлялим хлорид кальция (834 мг) и боргидрид натрия (85,5 мг) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 М хлористо-водородной кислотой, основность повышали насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (296 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-й.) δ 3,80 (3Н, с), 4,38 (2Н, д, 1=6,1 Гц), 5,36 (1Н, т, 1=5,9 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,12 (2Н, ушир.с), 8,07 (1Н, д, 1=8,0 Гц).
Ό) 7-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3дигидропиридо [2,3-й]пиримидин-4(1Н)-он.
Смесь метил 2-амино-6-(гидроксиметил)пиридин-3-карбоксилата (296 мг), трет-бутил(хлор)диметилсилана (298 мг) имидазола (218 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением для получения белого твердого вещества. Белое твердое вещество добавляли к смеси 1-изотиоцианат-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (670 мг), гидрида натрия (60% в масле, 132 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (15 мл) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь подкисляли 1 М хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (547 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-й.) δ 0,14 (6Н, с), 0,80 (9Н, с), 4,57-4,84 (4Н, м), 6,99 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,10 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,23 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 13,27 (1Н, с).
Е) 2-(Этилсульфанил)-7-(гидроксиметил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3-й]пиримидин-4(3Н)-он.
7-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-4(1Н)-он (498 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (15 мл), к нему добавляли раствор в тетрагидрофуране (1 М, 3 мл) тетрабутиламмония фторида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл), к нему добавляли йодэтан (0,24 мл) и 1 М водный раствор гидрокарбоната натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту и воду и осадок собирали фильтрацией, промывали водой и растворяли в тетрагидрофуране. Раствор сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя этилацетата/гексана для получения указанного в заголовке соединения (373 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-й.) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 3,13 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,69 (2Н, д, 1=5,7 Гц),
4,88 (2Н, кв, 1=9,1 Гц), 5,70 (1Н, т, 1=5,9 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,59 (1Н, д,
1=7,9 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
- 59 026142
Р) 2-(Этилсульфанил)-4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,3-Б]пиримидин-7-карбальдегид.2-(Этилсульфанил)-7-(гидроксиметил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[2,3Б]пиримидин-4(3Н)-он (373 мг) и триэтиламин (6 мл) растворяли в диметилсульфоксиде (18 мл), к нему несколькими порциями добавляли комплекс серы и триоксидпиридина (1,16 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, 1 М хлористо-водородной кислотой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (299 мг) в виде оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 1,31 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,18 (2Н, кв, 1=7,4 Гц), 4,88 (2Н, кв, 1=8,7 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,47 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,66 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 10,11 (1Н, с).
С) 2-(Этилсульфанил)-4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,3-Б]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 2-(этилсульфанил)-4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,3-Б]пиримидин-7-карбальдегида (299 мг), 2-метилбут-2-ена (387 мг), гидрофосфата калия (88 мг) и 2-метил-2пропанола/воды (4/1, 70 мл) небольшими порциями добавляли хлорит натрия (232 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1 М хлористоводородную кислоту и воду в условиях охлаждения льдом и смесь экстрагировали тетрагидрофураном. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением для получения бледно-желтого остатка. Остаток (117 мг) и 1-гидроксибензотриазол аммоний (40 мг) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), к нему добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (56 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом, и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и затем (ИН, этилацетат/гексан) и перекристаллизовывали из смешанного растворителя этилацетата/гексана для получения белого указанного в заголовке соединения (28 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 1,29 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 3,17 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,88 (2Н, кв, 1=8,5 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,19 (1Н, с), 8,62 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
Пример 28. 2-(Этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,5,6,7-тетрагидропиридо[3,4Б]пиримидин-4,8-дион.
A) Этил 4-[(2,4-диметоксибензил)амино]бутаноат.
Этил 4-аминобутаноат гидрохлорид (1,77 г) и 2,4-диметоксибензальдегид (1,75 г) растворяли в этаноле (50 мл) и раствор нагревали в условиях кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, к ней добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,2 г) и смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали под пониженным давлением. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (40 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (2,77 г) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 1,16 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,66 (2Н, тт, 1=7,4, 7,0 Гц), 2,31 (2Н, т, 1=7,4 Гц), 2,47 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 3,57 (2Н, с), 3,74 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 4,03 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 6,46 (1Н, дд, 1=8,3, 2,5 Гц), 6,52 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
B) Этил 5-амино-1-(2,4-диметоксибензил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбоксилат.
К раствору этил 4-[(2,4-диметоксибензил)амино]бутаноата (2,77 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли триэтиламин (1,78 мл), раствор метилоксалилхлорида (998 мкл) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин в условиях водяной бани и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат (50 мл) и белый осадок удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом (50 мл). Фильтрат промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученное желтое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения желтого масла (2,53 г). Желтое масло (2,14 г) растворяли в этаноле (15 мл), к нему добавляли этоксид натрия (20% раствор в этаноле, 4,95 г) добавляли при комнатной температуре и смесь нагревали кипячением с обратным холодильником 30 мин, давали возможность охладиться и концентрировали под пониженным давлением. Полученный твердый остаток растворяли в воде (5 мл) и раствор подкисляли 1 М хлористо-водородной кислотой (16 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением для получения оранжевого масла. Масло (1,95 г) и формиат аммония (1,8 г) добавляли к этанолу (20 мл) и смесь нагревали кипячением с обрат- 60 026142 ным холодильником в течение 30 мин, давали возможность охладиться и концентрировали под пониженным давлением. Основность полученного остатка повышали водой (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученное темно-оранжевое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (650 мг) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 1,21 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,41 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 3,28 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 3,75 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,11 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,47 (2Н, с), 6,49 (1Н, дд, 1=8,3, 2,5 Гц), 6,57 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,93 (2Н, ушир.с), 7,06 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
С) 7-(2,4-Диметоксибензил)-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,2,3,5,6,7-гексагидропиридо [3,4-ά] пиримидин-4,8 -дион.
К раствору 1-изотиоцианат-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (115 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 45 мг) и к нему по каплям добавляли раствор этил 5-амино-1-(2,4-диметоксибензил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбоксилата (150 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) в течение 5 мин в условиях охлаждения льдом. Смесь перемешивали в течение 10 мин, давали возможность согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в 0,5М хлористо-водородную кислоту (4 мл) в условиях охлаждения льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученное желтое твердое вещество промывали простым диэтиловым эфиром для получения указанного в заголовке соединения (70 мг) в виде бежевых тонкоигольчатых кристаллов.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 2,57 (2Н, т), 3,49 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 3,76 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 4,55 (2Н, с), 4,82 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,51 (1Н, дд, 1=8,3, 2,3 Гц), 6,60 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,15 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 11,74 (1Н, с).
Ό) 7-(2,4-Диметоксибензил)-2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,5,6,7-тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4,8-дион.
К раствору 7-(2,4-диметоксибензил)-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,2,3,5,6,7-гексагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4,8-диона (68 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (140 мкл) и йодэтана (11 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в 0,5М хлористо-водородную кислоту (4 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением для получения бесцветного указанного в заголовке соединения (72 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 1,24 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 2,66 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 3,08 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 3,49 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 3,76 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 4,55 (2Н, с), 4,86 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,51 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 6,59 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=9,1 Гц).
Е) 2-(Этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,5,6,7-тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4,8-дион.
7-(2,4-Диметоксибензил)-2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,5,6,7-тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4,8-дион (71 мг) растворяли в муравьиной кислоте (3 мл) и раствор перемешивали при 100°С в течение 1 ч, давали возможность охладиться до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Остаток подвергали азеотропической перегонке с использованием толуола. Полученное белое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) для получения указанного в заголовке соединения (38 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 1,23 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 2,64 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,07 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 3,36 (2Н, тд, 1=6,8, 2,7 Гц), 4,87 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 8,21 (1Н, т, 1=2,7 Гц).
Пример 29. 2-(Этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,7-дигидропиридо[3,40]пиримидин-4,8-дион.
А) Этил 3-амино-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилат.
К раствору этил 5-амино-1-(2,4-диметоксибензил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбоксилата (890 мг) в толуоле (20 мл) добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (785 мг) при комнатной температуре и смесь нагревали кипячением с обратным холодильником в течение 30 мин, давали возможность охладиться до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (535 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,74 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 4,24 (2Н, кв,
1=7,2 Гц), 4,95 (2Н, с), 6,41 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 6,47 (1Н, дд, 1=8,3, 2,6 Гц), 6,58 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,75 (1Н, д,
1=7,6 Гц), 6,88 (2Н, ушир.с), 6,98 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
- 61 026142
B) 7-(2,4-диметоксибензил)-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,2,3,7-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4,8-дион.
К раствору 1-изотиоцианат-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (375 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 193 мг) в условиях охлаждения льдом и смесь охлаждали до 0°С. К нему по каплям добавляли раствор этил 3-амино-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилата (535 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь выливали в 0,3М хлористо-водородную кислоту (15 мл) и осадок собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество суспендировали в толуоле и суспензию концентрировали под пониженным давлением. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром для получения указанного в заголовке соединения (527 мг).
Μ8 (Ε8Ι+): [М+Н]+ 520,3.
C) 7-(2,4-Диметоксибензил)-2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,7-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-4,8-дион.
Μ8 (Ε8Ι+): [М+Н]+ 548,1.
Ό) 2-(Этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,7-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-4,8дион.
7-(2,4-Диметоксибензил)-2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,7-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-4,8-дион (219 мг) растворяли в муравьиной кислоте (5 мл) и раствор перемешивали при 100°С в течение 3 ч, давали возможность охладиться до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. К остатку добавляли толуол и смесь снова концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, метанол/этилацетат) и перекристаллизовывали из смешанного растворителя этилацетат/гексан/метанол для получения указанного в заголовке соединения (132 мг).
Пример 30. 2-(Пропилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,7-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-4,8-дион.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом как на стадиях С) и Ό) примера 29 и используя 7-(2,4-диметоксибензил)-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,2,3,7-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4,8-дион и 1-йодпропан.
Пример 31. 2-(2,2,2-Трифторэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,7-дигидропиридо[3,4б]пиримидин-4,8-дион.
К раствору 2,2,2-трифторэтанола (0,052 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 24 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 5 мин. Раствор 2(пропилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] -3,7-дигидропиридо [3,4-б]пиримидин-4,8-диона (535 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, к ней добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, метанол/этилацетат) и перекристаллизовывали из смешанного растворителя этилацетата/гексана для получения указанного в заголовке соединения (8 мг).
Пример 32. 2-Этокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,7-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-4,8дион.
К раствору 2-(пропилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,7-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-4,8-диона (535 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли этоксид натрия (20% раствор в этаноле, 0,863 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, к ней добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, метанол/этилацетат) для получения указанного в заголовке соединения (140 мг).
Пример 33. 2-(Этилсульфанил)-8-метокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4(3Н)-он.
К смеси 2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,7-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин4,8-диона (40 мг) и (трифторметил) бензола (10 мл) добавляли триметилоксоний тетрафторборат (22 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали кипячением с обратным холодильником в течение 3 ч, ей давали возможность охладиться до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Реакционную смесь промывали последовательно водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и перекристаллизовывали из смешанного растворителя этилацетата/гексана для получения указанного в заголовке соединения (16 мг).
- 62 026142
Пример 34. 2-Этокси-8-(2-метоксиэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4(3Н)-он.
A) 8-Хлор-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[3,4-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
Смесь 2-этокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,7-дигидропиридо[3,4-й]пиримидин-4,8-диона (763 мг) и оксихлорида фосфора (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 ч, давали возможность охладиться до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. К остатку добавляли толуол и смесь снова концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) для получения указанного в заголовке соединения (437 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ§0-ά6) δ 4,75-4,90 (2Н, м), 7,17 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 11,43 (1Н, с).
B) 8-Хлор-2-этокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4(3Н)-он.
К смеси 8-хлор-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[3,4-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона (437 мг), йодэтана (0,19 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли карбонат калия (326 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч, и давали возможность охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) для получения указанного в заголовке соединения (116 мг).
М§ (Ε§Η): [М+Н]+ 400,0.
C) 2-Этокси-8-(2-метоксиэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4(3Н)-он.
К раствору 2-метоксиэтанола (0,019 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 9 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 8-хлор-2-этокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4(3Н)-он (80 мг) и смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч и давали возможность охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток суспендировали в смешанном растворителе этилацетат/гексан и полученное твердое вещество собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (21 мг).
Пример 35. 2,8-бис-(2-Метоксиэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиридо[3,4-й]пиримидин4(3Н)-он.
Указанное в заголовке соединение (6 мг) получали в виде побочного продукта стадии С) примера 34.
Пример 36. 2-(Этилсульфанил)-7-метил-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,7-дигидропиридо[3,4й]пиримидин-4,8-дион.
К раствору 2-(этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,7-дигидропиридо[3,4-й]пиримидин-4,8-диона (40 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 193 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли йодметан (0,009 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и осадок собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество суспендировали в толуоле и суспензию концентрировали под пониженным давлением. Остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя гексан/этилацетат/метанол для получения указанного в заголовке соединения (33 мг).
Пример 37. 2-(Этилсульфанил)-7-метокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]птеридин-4(3Н)-он.
A) 7-Метокси-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3-дигидроптеридин-4(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение (122 мг) получали в виде бежевого твердого вещества таким же образом, как на стадии Г) примера 1 и используя 1-изотиоцианат-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол (88 мг), гидрид натрия (60% в масле, 37,7 мг) и метил 3-амино-5-метоксипиразин-2-карбоксилат (68 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ§0-ά6) δ 4,05 (3Н, с), 4,83 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 7,14 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,26 (1Н, с), 13,56 (1Н, с).
B) 2-(Этилсульфанил)-7-метокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]птеридин-4(3Н)-он.
Указанное в заголовке соединение (110 мг) получали в виде белого твердого вещества таким же образом, как на стадии С) примера 1 и используя 7-метокси-2-тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3дигидроптеридин-4(1Н)-он (135 мг), 1 М водный раствор гидрокарбоната натрия (351 мкл), йодэтан (142 мкл) и ацетонитрил (6 мл).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ§0-ά6) δ 1,27 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 3,15 (2Н, кв, 1=7,4 Гц), 4,06 (3Н, с), 4,88 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,38 (1Н, с).
- 63 026142
Пример 38. 2-(Этилсульфанил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]птеридин-4,7(3Н,8Н)дион.
Смесь 2-(этилсульфанил)-7-метокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]птеридин-4(3Н)-она (92 мг), пиридина гидрохлорида (640 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3 мл) перемешивали при 120°С в течение 10 ч и таким же образом как в примере 6, указанное в заголовке соединение (50 мг) получали в виде белого порошка.
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-Э.) δ 1,26 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 3,10 (2Н, кв, 1=7,4 Гц), 4,87 (2Н, кв, 1=8,8 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,89 (1Н, с), 13,04 (1Н, с).
Пример 39. 3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-(3,3,3-трифторпропил)-5,6-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион.
A) 4,4,4-Трифторбутанамид.
К раствору 4,4,4-трифторбутаноевой кислоты (19,9 г) в ТНР (тетрагидрофуране) (200 мл) добавляли оксалилхлорид (30,5 мл) и ΌΜΡ (диметилформамид) (0,54 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь добавляли к 28% водному аммиаку (150 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученное твердое вещество суспендировали в простом диизопропиловом эфире. Осадок собирали фильтрацией, промывали простым диизопропиловым эфиром и сушили для получения указанного в заголовке соединения (17,9 г) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-Э.) δ 2,27-2,35 (2Н, м), 2,37-2,55 (2Н, м), 6,96 (1Н, ушир.с), 7,44 (1Н, ушир.с).
B) 4,4,4-Трифторбутантиоамид.
Смесь 4,4,4-трифторбутанамида (17,9 г), 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4дисульфида (51,3 г) и толуола (400 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, связанном с аминопропилсиланом, и снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле, связанном с аминопропилсиланом (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (14,6 г) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16) δ 2,59-2,79 (4Н, м), 9,37 (1Н, ушир.с), 9,60 (1Н, ушир.с).
C) Метил 4,4,4-трифторбутанимидтиоат йодат.
К раствору 4,4,4-трифторбутантиоамида (8,27 г) в ацетоне (160 мл) добавляли йодметан (16,4 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (15,4 г) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-Э.) δ 2,68 (3Н, с), 2,72-2,87 (2Н, м), 3,02-3,10 (2Н, м), 11,64 (2Н, ушир.с).
Ό) 4,4,4-Трифтор-Н-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]бутанимидамид.
Смесь метил 4,4,4-трифторбутанимидтиоат йодата (15,3 г), 4-(2,2,2-трифторэтокси)анилина (8,90 г) и этанола (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, связанном с аминопропилсиланом (этилацетат/гексан), для получения указанного в заголовке соединения (10,9 г) в виде твердого вещества.
М8 (Е8Н): [М+Н]+ 315,1.
Е) 6-Гидрокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-4(3Н)-он.
Смесь 4,4,4-трифтор-Н-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]бутанимидамида (20,9 г), диэтилмалоната (20,2 мл), метоксида натрия (10,8 г) и 2-метоксиэтанола (400 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи и реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Аналогичным образом, смесь 4,4,4-трифтор-Н-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]бутанимидамида (22,6 г), диэтилмалоната (21,8 мл), метоксида натрия (11,7 г) и 2-метоксиэтанола (400 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи и реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Полученные остатки объединяли и разделяли между простым диэтиловым эфиром и водой. Водный слой отделяли, к органическому слою добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученное твердое вещество суспендировали в простом диизопропиловом эфире. Осадок собирали фильтрацией, промывали простым диизопропиловым эфиром и сушили для получения указанного в заголовке соединения (41,6 г) в виде твердого вещества.
М8 (Е8Н): [М+Н]+ 383,1.
Р) 6-Оксо-1-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-(3,3,3-трифторпропил)-1,6-дигидропиримидин-4-илтрифторметансульфонат.
К раствору 6-гидрокси-3 -[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] -2-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин4(3Н)-она (2,63 г) и триэтиламина (1,44 мл) в ТНР (50 мл) добавляли 1,1,1-трифтор-Н-фенил-Н[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (2,46 г) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной
- 64 026142 температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли охлажденный льдом насыщенный рассол и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (3,21 г) в виде твердого вещества.
М§ (Ε§Ι+): [М+Н]+ 515,2.
О) б-Амино-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-4(3Н)-он.
К раствору трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (537 мг), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантена (б79 мг) в толуоле (50 мл) добавляли б-оксо-1-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-(3,3,3трифторпропил)-1,б-дигидропиримидин-4-илтрифторметансульфонат (5,03 г), 1,1-дифенилметанимин (1,97 мл) и карбонат цезия (7,97 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. К остатку добавляли ТНР и нерастворимый материал удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. К раствору полученного остатка в ТНР (100 мл) добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту (100 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, связанном с аминопропилсиланом (этилацетат/гексан) и затем колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (2,б4 г) в виде твердого вещества.
М§ (Ε§Ι+): [М+Н]+ 382,1.
Н) 3-[4-(2,2,2-Трифторэтокси)фенил]-2-(3,3,3-трифторпропил)-5,б-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион.
Раствор б-амино-3-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-4(3Н)-она (1,0 г) в Ν,Ν-диметилацетамиде (30 мл) нагревали до б0°С, к нему добавляли акрилоилхлорид (0,85 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли воду в условиях охлаждения льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), колоночной хроматографией на силикагеле, связанном с диолпропилсиланом (этилацетат/гексан) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата-гексана для получения указанного в заголовке соединения (0,72 г) в виде твердого вещества. Твердое вещество (487 мг) перекристаллизовывали из этилацетата для получения указанного в заголовке соединения (300 мг) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 2,45-2,б2 (4Н, м), 2,б2-2,73 (2Н, м), 2,79-2,93 (2Н, м), 4,42 (2Н, кв, 1=7,9 Гц), 7,03-7,20 (4Н, м), 7,42 (1Н, с).
Пример 40. 2-Пропил-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,б-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион.
A) Ν-[4-(2,2,2-трифторэтокси) фенил] бутанимидамид.
Смесь этилбутилимидата гидрохлорида (10,0 г), 4-(2,2,2-трифторэтокси) анилина (12,б г), триэтиламина (б,б7 г) и ТНР (250 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, связанном с аминопропилсиланом (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (4,80 г) в виде твердого вещества.
М§ (Ε§Ι+): [М+Н]+ 2б1,4.
B) б-Гидрокси-2-пропил-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиримидин-4(3Н)-он.
Таким же образом, как на стадии Е примера 39, получали указанное в заголовке соединение.
М§ (Ε§Ι+): [М+Н]+ 329,3.
C) б-Оксо-2-пропил-1-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,б-дигидропиримидин-4-илтрифторметансульфонат.
Таким же образом как на стадии Р примера 39, получали указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (300 МГц, ПМ§О-бб) δ 0,80 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,40-1,70 (2Н, м), 2,31 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,8б (2Н, кв, 1=9,0 Гц), б,б2 (1Н, с), 7,23 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,43 (2Н, д, 1=9,0 Гц).
Ό) б-[(4-Метоксибензил)амино]-2-пропил-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиримидин-4(3Н)-он.
К раствору ацетата палладия(П) (49,0 мг) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (189 мг) в толуоле (20 мл) добавляли б-оксо-2-пропил-1-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,бдигидропиримидин-4-илтрифторметансульфонат (1,0 г), 4-метоксибензиламин (0,43 мл) и карбонат цезия (1,77 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, связанном с аминопропилсиланом (этилацетат/гексан), для получения указанного в заголовке соединения (4б2 мг) в виде твердого вещества.
- б5 026142
МЗ (ЕЗ1+): [М+Н]+ 448,3.
Е) 6-Амино-2-пропил-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиримидин-4(3Н)-он.
Раствор (3 мл) 6-[(4-метоксибензил)амино]-2-пропил-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиримидин4(3Н)-она (400 мг) в трифторуксусной кислоте перемешивали с микроволновым облучением при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, связанном с аминопропилсиланом (этилацетат/гексан), для получения указанного в заголовке соединения (270 мг) в виде твердого вещества.
МЗ (ЕЗ1+): [М+Н]+ 328,1.
Р) 2-Пропил-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3-а]пиримидин-4,7(3Н,
8Н)дион.
К раствору 6-амино-2-пропил-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиримидин-4(3Н)-она (270 мг) в Ν,Ν-диметилацетамиде (15 мл) добавляли акрилоилхлорид (0,20 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли карбонат калия (570 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония в условиях охлаждения льдом и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и ТНР. Экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (59,6 мг) в виде твердого вещества.
Химическое название, структурная формула и МЗ соединений примеров показаны в табл. 1-4.
- 66 026142
Таблица 1
Пример № Название ПЗРАС Структура Соль М5 (ΕΞΙ+)
1 2-(этилсульфанил)7-метокси-З-[4(2,2,2- трифторэтокси) 412, 1
фенил]пиридо[2,3ά]пиримидин-4(ЗН)- он
2 7-метокси-2(метилсульфанил)3-[4-(2,2,2трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3<}] пиримидин-4 (ЗН) - он Р 397, 9
3 7-метокси-2(пропилсульфанил)3-[4-(2,2,2трифторэтокси) фенил] пиридо [2,3ά]пиримидин-4(ЗН) - он А 425, 9
4 2-этокси-7метокси-3-[4[2,2,2- трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3ά]пиримидин-4(ЗН) - он ύ- 'ό ,ΟΗι-'- 369, 1
5 7-метокси-2[2, 2,2- трифторэтокси)-3[4-(2,2,2трифторзтокси) фенил]пиридо[2,3ά]пиримидин-4(ЗН) - он г г /УфАг ν'ΓΙΎν'Γ 450, 2
б 2- (этилсульфанил)- 3- [4-(2,2,2трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3ά] пиримидин- 4,7(ЗН,8Н)-дион Р о 0--.7-.7 χ/Ά 398, 0
7 2- (этилсульфанил)- 3- [4-(2,2,2трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3ά]пиримидин- 4,7(ЗН,8Н)-дион Р Натриевая соль 398, 2
8 2-(этилсульфанил)8-метил-З-[4(2, 2,2- трифторэтокси) фенил] пиридо [2,3ά]пиримидин4,7(ЗН,8Н)-дион 4Α 412, 3
9 2-этокси-З-[4(2,2,2- трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3— ά]пиримидин4,7 ( ЗН,8Н)-дион А 382, 2
10 2-этокси-З-[4(2,2,2- трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3— ά]пиримидин4,7 ( ЗН,8Н)-дион Натриевая соль 382, 2
- 67 026142
Таблица 2
Пример № Название ЩРАС Структура Соль МЗ (Ε3Ι+)
11 2- (2,2,2трифторэтокси)-3- [4- (2,2,2- трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3— ά]пиримидин4,7(ЗН,8Н)-дион 0 ίΆ0'-'7’ 436, 3
12 2- (2,2,2трифторэтокси)-3[4- (2,2,2трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3й]пиримидин4,7(ЗН,8Н)-дион хХ Р Натриевая соль 436, 4
13 2-[3- (метилсуль фонил) пропокси]— 3— [4— (2,2,2- трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3— й]пиримидин4,7 ( ЗН,8Н)-дион ХХ'Л; XXX „ ° и °Ύχ 0 с 474,3
14 2- (2,2-дифтор-3метоксипропокси)- 3- [4- (2,2,2- трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3й]пиримидин4,7(ЗН,8Н)-дион 4 62, 1
15 2— [ (4 , 4 — дифторциклогексил) окси]— 3— [4 — (2,2,2 — трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3й]пиримидин- 472,1
4,7(ЗН,8Н)-дион
16 2-(2,2- дифторэтокси)-3[4-(2,2,2трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3 — й]пиримидин4,7(ЗН,8Н)-дион οΧΛΛ'-'Έ р 418, 3
17 2- (2,2-дифтор-Згидроксипропокси)- 3— [4—(2,2,2— трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3 — й]пиримидин- 4,7(ЗН,8Н)-дион лУу4 448,3
18 2-метокси-З-[4- (2,2,2- трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3й]пиримидин4,7(ЗН,8Н)-дион 368,3
19 2-(этиламино)-3[4- (2,2,2трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3— ά]пиримидин4,7(ЗН,8Н)-дион Р ХХ'Х 381,3
20 2- (1-метилэтокси)- 3- [4-(2,2,2трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3й]пиримидин- 4,7 ( ЗН,8Н)-дион аху0^ XХа / О N О—ί 396, 4
- 68 026142
Таблица 3
Пример № Название 1ПРАС Структура Соль М3 (Ε5Ι+)
21 2-(метилсульфанил)-3- [4-(2,2,2- трифторэтокси)фенил]- 5, б- дигидропиридо[2,3-ά] пиримидин-4,7 (ЗН,8Н)ДИОН ι ггоД;Р А/Х
22 2-(2,2,2- трифторэтокси)— 3—[4— (2,2,2- трифторэтокси)фенил]5, б- дигидропиридо[2,3— ά]пиримидин- мгА XXX - Р 438, 0
4,7(ЗН,8Н)-ДИОН
23 2-этокси-З-[4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]- 5, б- дигидропиридо[2,3-ά] пиримидин-4,7(ЗН,8Н)ДИОН о оАнААлУ'- 384, 1
24 2-(этилсульфанил)-3- [4-(2,2,2- трифторэтокси)фенил]- 5, 6- дигидропиридо[2,3-ά] пиримидин-4,7(ЗН, 8Н)ДИОН 1 ГуХ ΧχΑ А О 9^ 1·+' 3
25 2- (этилсульфанил)-3[4- (2,2,2- трифторэтокси)фенил]ЗН-пиримидо[5,4Ь] [1,4] тиазин-4,7(6Н,8Н)- дион 418,2
26 7-амино-2- (Этилсульфанил)-3-[4(2,2,2-трифторэтокси) фенил]пиридо[2,3ά] пиримидин-4(ЗН)-он Η, Ί Ν Ί 5 - 397, 0
27 2- (этилсульфанил)-4оксо-3-[4-(2,2,2трифторэтокси) фенил]-3,4дигидропиридо[2,3ά] пиримидин-7карбоксамид N^''5 0 425, 3
28 2-(этилсульфанил)-3[4- (2,2,2- трифторэтокси)фенил]3,5, б,7- тетрагидропиридо[3,4ά] пиримидин-4,8-дион 0
29 2-(этилсульфанил)-3[4- (2,2,2- трифторэтокси)фенил]- 3,7- дигидропиридо[3,4ά] пиримидин-4,8-дион “Ν. 0 398, 3
30 2- (пропилсульфанил)- 3- [4-(2,2,2- трифторэтокси)фенил]3,7- дигидропиридо[3,4— ά]пиримидин-4, 8-дион о χ·-ιΤχ'-·Ά “'АА'· з 412, 1
- 69 026142
Таблица 4
Пример № Название ЩРАС Структура Соль М3 (Ε5Ι+)
31 2-(2,2,2- трифторэтокси)-3-[4(2,2,2-трифторэтокси) фенил]-3,7- дигидропиридо[3,4ά] пиримидин-4,8-дион γΤ'γ; О Г 436, 3
32 2-этокси-3-[4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]- 3,7- дигидропиридо[3, 4-ά] пиримидин-4, 8-дион 0 382, 1
33 2-(этилсульфанил)-8- метокси-3-[4-(2,2,2трифторэтокси)фенил] пиридо[3,4ά] пиримидин-4(ЗН)-он 0 ААР'77 “ч 412, 3
34 2-ЭТОКСИ-8-(2метоксиэтокси)-3-[4(2,2,2- трифторэтокси)фенил] пиридо[3,4ά] пиримидин-4(ЗН)-он 440, 3
35 2,8-бис(2- метоксиэтокси)-3-[4(2,2,2- трифторэтокси)фенил] пиридо[3,4ά] пиримидин-4(ЗН)-он У. -О 470, 3
36 2-(Этилсульфанил)-7метил-3-[4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]- 3,7- дигидропиридо[3,4ά] пиримидин-4, 8-дион Р ФГ 0 412, 0
37 2-(Этилсульфанил)-7метокси-3-[4-(2,2,2трифторэтокси) фенил]птеридин-4(ЗН)- он о х;'у°'--с5 413, 0
38 2-(этилсульфанил)-3[4-(2,2,2трифторэтокси) фенил]птеридин4,7(ЗН,8Н)-дион О Η 398, 9
39 3-[4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]- 2- (3, 3, 3- трифторпропил)-5, 6дигидропиридо[2,3- Ρ 436, 1
ά]пиримидин4,7( ЗН,8Η)-дион
40 2-пропил-3-[4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]5, 6- дигидропиридо[2,3ά]пиримидин4,7(ЗН,8Н)-дион плхУл' 382, 1
Контрольный пример 1. ^[2-({4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)[2,6-3Н2]фенил]-3,4-дигидротиено[3,4-б]пиримидин-2-ил}сульфанил)этил]ацетамид.
А) Этил-4-изотиоцианаттиофен-3-карбоксилат.
Этил 4-аминотиофен-3-карбоксилат гидрохлорид (69 г) добавляли к 1 М водному раствору гидрокарбоната натрия (400 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали под пониженным давлением для получения коричневого масла (56 г). Это коричневое масло растворяли в хлороформе (150 мл) и раствор добавляли к раствору тиофосгена (12,5 мл) в хлороформе (300 мл). Смесь по каплям добавляли к водному раствору (115 мл) гидрокарбонат натрия (18,5 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 4 ч. Органический слой и водный слой разделяли и водный слой экстрагировали хло- 70 026142 роформом. Полученные органические слои объединяли, промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (15,6 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
¥ ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 1,39 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,36 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=3,6 Гц).
B) 2-Тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3-дигидротиено[3,4-б]пиримидин-4(1Н)-он.
Этил 4-изотиоцианаттиофен-3-карбоксилат (1,1 г) и 4-(2,2,2-трифторэтокси)анилин (0,99 г) растворяли в ацетонитриле (40 мл) и раствор нагревали в условиях кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч и давали возможность охладиться. Трет-бутоксид калия (1,27 г) растворяли в этаноле (15 мл) и раствор выливали в реакционную смесь при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали кипячением с обратным холодильником в течение 10 мин, давали возможность охладиться и концентрировали под пониженным давлением. Полученный коричневый остаток растворяли в этаноле (10 мл) и раствор выливали в 0,3М хлористо-водородную кислоту (35 мл) в условиях охлаждения льдом. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и растворяли в тетрагидрофуране (40 мл). Раствор разбавляли этилацетатом (80 мл). Этот органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали под пониженным давлением для получения твердого вещества. Это твердое вещество промывали в смешанном растворителе тетрагидрофурана/простого изопропилового эфира (1/10) для получения указанного в заголовке соединения (1,59 г) в виде твердого вещества.
¥ ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 4,82 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 7,10 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,51 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 12,92 (1Н, с).
C) трет-Бутил[2-({4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидротиено[3,4-б]пиримидин-2ил}сульфанил)этил]карбамат.
2-Тиоксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,3-дигидротиено[3,4-б]пиримидин-4(1Н)-он (1,59 г) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл), к нему последовательно добавляли гидрид натрия (60% в масле, 0,25 г) и трет-бутил (2-бромэтил)карбамат (1,49 г) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЫН, этилацетат/гексан) для получения указанного в заголовке соединения (2,12 г) в виде белого твердого вещества.
¥ ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 1,35 (9Н, с), 3,10 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 3,23 (2Н, тд, 1=6,3, 5,3 Гц), 4,86 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,97 (1Н, т, 1=5,3 Гц), 7,18 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,37 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 8,50 (1Н, д, 1=3,3 Гц).
Ό) 2-[(2-Аминоэтил)сульфанил]-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]тиено[3,4-б]пиримидин-4(3Н)-он гидрохлорид.
К смешанному 4Ν раствору гидрохлорида и раствору этилацетата (20 мл) и метанола (10 мл) добавляли трет-бутил [2-({4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидротиено[3,4-б]пиримидин-2ил}сульфанил)этил]карбамат (1,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток промывали смесью этилацетата/простого эфира (1/1) для получения указанного в заголовке соединения (1,48 г) в виде белого твердого вещества.
¥ ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 3,03-3,21 (2Н, м), 3,29 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 4,87 (2Н, кв, 1=8,8 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,43 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 8,17 (3Н, ушир.с), 8,53 (1Н, д, 1=3,3 Гц).
Е) N-[2-({4-Оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидротиено[3,4-ά]пиримидин-2-ил}сульфанил)этил]ацетамид.
2-[(2-Аминоэтил)сульфанил]-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]тиено[3,4-б]пиримидин-4(3Н)-он гидрохлорид (0,33 г) суспендировали в тетрагидрофуране (30 мл), к нему последовательно добавляли триэтиламин (0,31 мл), уксусный ангидрид (0,28 мл) и 4-диметиламинопиридин (37 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток разбавляли этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученное бледно-желтое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) для получения бесцветного твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата/гексана для получения указанного в заголовке соединения (0,22 г) в виде бесцветного твердого вещества.
¥ ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 1,77 (3Н, с), 3,01-3,20 (2Н, м), 3,21-3,38 (2Н, м), 4,86 (2Н, кв,
1=8,7 Гц), 7,10-7,27 (2Н, м), 7,31-7,45 (2Н, м), 7,66 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 8,01 (1Н, т, 1=5,3 Гц), 8,50 (1Н, д,
6=3,4 Гц).
Μδ (ΕδΙ+): [М+Н]+ 444,0.
- 71 026142
Р) ^[2-({4-Оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)[2,6-3Н2]фенил]-3,4-дигидротиено[3,4-Д]пиримидин-2ил}сульфанил)этил]ацетамид.
^[2-({4-Оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидротиено[3,4-Д]пиримидин-2ил)сульфанил)этил]ацетамид (3 мг) и катализатор Крэбтри: (1,5-циклооктадиен)(пиридин)(трициклогексилфосфин)иридий(1) гексафторфосфат (6 мг) растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч в атмосфере газообразного трития (2 Ки). Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, к остатку добавляли этанол и смесь снова концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали высокоэффективной хроматографией в обращенной фазе (колонка С18, элюат: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота) для получения указанного в заголовке соединения (44 Ки/моль). Радиохимическая чистота указанного в заголовке соединения измеренная высокоэффективной жидкостной хроматографией, составила 99,9% (колонка: 8рНеп50гЬ ΘΌ82 5 мкм 150x4,6 мм, растворитель: раствор А; вода, содержащая 0,1% трифторуксусную кислоту, раствор В; ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусную кислоту, цикл градиента: 0 мин (раствор А/раствор В = 80/20), 15 мин (раствор А/раствор В = 0/100), объем инжекции: 5 мкл, скорость потока: 1 мл/мин).
Μ8 (Ε8Ι+) : [М+Н]+ 448, 1.
Экспериментальный пример 1 (активность ингибирования дельта-5-десатуразы при использовании микросомы печени крыс).
Ингибирующую активность тестируемого соединения в отношении дельта-5-десатуразы измеряли способом, описанным ниже. Раствор тестируемого соединения в □[^□(ДМСО). полученный заранее, вторично разбавляли буфером (300 мМ NаН2ΡΟ4 [рН 7,4], 450 мМ КС1, 30 мМ NаР, 9 мМ 4,5 мМ глутатиона [восстановленной формы], 0,3% В8А (бычьего сывороточного альбумина) [без жирных кислот, 8ΙΟΜΑ]) для получения аналитического буфера. Аналитический буфер (10 мкл) распределяли в полипропиленовый 96-луночный блок и добавляли фракцию микросом печени крыс (10 мкл), разбавленную до 3 мг/мл микросомальным буфером (10 мМ ТГ15-НС1 [рН 7,4], 1 мМ ΕΌΤΑ, 250 мМ сахарозы). Ферментную реакцию начинали добавлением 9 мМ ΝΑΟΗ 9 мМ АТР(АТФ), 0,9 мМ СоА, 10 мкКи/мл (8Е,11Е,14Е)-(1-14С)эйкоза-8,11,14-триеноевой кислоты (РегкшИтег 1пс.) (10 мкл). Ферментную реакцию выполняли в течение 120 мин при комнатной температуре и прекращали добавлением 10 мкл 2,5 М №ГОН. После прекращения реакции планшет герметизировали и инкубировали в течение ночи при 55°С для обеспечения возможности сапонификации. Жирную кислоту экстрагировали растворителем на основе способа ВНдЬ & Иуег, описанного в Сап. 1. ВюсНет. РЬувюк, νοί. 37, раде 911 (1959), добавлением муравьиной кислоты:метанола:хлороформа (1:6:3) (200 мкл), поддерживая состояние одного слоя, достаточно перемешивая смесь и добавляя чистую воду (120 мкл) для разделения на два слоя. Нижний хлороформный слой (10 мкл) наносили пятнами на пластину ТЬС в обращенной фазе (КР-18, 1154230001, Уегск 1арап, Ηΐά.), проявляли ацетонитрилом:чистой водой:уксусной кислотой (95:4,5:0,5) и высушенную пластину ТЬС транскрибировали на пластине для получения изображений (Рир Р1ю1о РПт Со., ЫД.) в течение 5 ч или дольше. Выявление выполняли с использованием ВА8-5000 (Рир Р1ю1о РПт Со., ЫД.) и полученное изображение пятна подвергали цифровому преобразованию Μιιΐκ Саиде Уег2.3 (Рир Р1ю1о РПт Со., ЫД.) и определяли частоту ингибирования дельта-5-десатуразы (%) 10 мкМ тестируемого соединения. Результаты показаны в табл. 5.
Как ясно из табл. 5, соединение по настоящему изобретению проявило превосходящее известные соединения ингибирующее действие на дельта-5-десатуразу.
Экспериментальный пример 2 (ингибирующая активность в отношении связывания ^[2-({4-оксо3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)[2,6-3Н2]фенил]-3,4-дигидротиено[3,4-Д]пиримидин-2-ил}сульфанил)этил]ацетамида (контрольный пример 1) с дельта-5-десатуразой).
Все тесты выполняли при комнатной температуре при 200 мкл/лунка. Фракцию микросом печени крыс (30 мкг/лунка) предварительно инкубировали с тестируемым соединением при конечной концентрации 10 мкМ в течение 15 мин в аналитическом буфере (10 мМ ТГ15-НС1 (рН 7,5), 100 мМ КС1, 10 мМ NаР, 3 мМ ΜдС12, 0,005% Т\уееп20 и 1 мМ С8Н (глутатионпероксидазы). Добавляли ^[2-({4-оксо-3-[4(2,2,2-трифторэтокси) [2,6-3Н2] фенил] -3,4-дигидротиено [3,4-Д]пиримидин-2-ил}сульфанил)этил]ацетамид до конечной концентрации 3 нМ и смесь инкубировали в течение 150 мин. Для связанного/свободного разделения мембранную фракции добавляли на фильтр из стекловолокна марки СР/С с использованием сборщика клеток. Стекловолоконный фильтр СР/С промывали 5 раз 300 мкл охлажденного льдом аналитического буфера (без 0,005% Т\уееп) для отделения лиганда, связанного с дельта-5десатуразой. Добавляли 50 мкл Μ^с^о8с^пΐ^ 0 и радиоактивность на фильтре измеряли сцинтилляционным счетчиком жидкости ТорСоипР Для оценки неспецифического связывания использовали 10 мкМ Ν-[2({4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидротиено[3,4-Д]пиримидин-2-ил}сульфанил)этил]ацетамида. Определяли частоту ингибирующего действия (%) тестируемого соединения (10 мкМ) на связывание ^[2-({4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)[2,6-3Н2]фенил]-3,4-дигидротиено[3,4-Д]пиримидин-2ил}сульфанил)этил]ацетамида с дельта-5-десатуразой. Результаты показаны в табл. 5.
Как ясно из табл. 5, соединение по настоящему изобретению проявило превосходящее известные соединения ингибирующее действие ^[2-({4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)[2,6-3Н2]фенил]-3,4-дигидротиено[3,4-Д]пиримидин-2-ил}сульфанил)этил]ацетамида на связывание дельта-5-десатуразы.
- 72 026142
Экспериментальный пример 3 (ингибирующая активность в отношении дельта-5-десатуразы при использовании клеток НерС2).
Клетки НерС2 высевали на 96-луночный планшет в концентрации 1х 105 клеток/лунка и культивировали в течение ночи в среде ΌΜΕΜ (модифицированной Дульбекко среде Игла), содержащей 10% РВ§ (фетальную телячью сыворотку). После промывания (200 мкл х 2) РВ§ (солевым раствором, забуференным фосфатом) добавляли 40 мкл реакционной среды (ΌΜΕΜ, пенициллин/стрептомицин, 0,3% В§А), содержащей тестируемое соединение и смесь предварительно инкубировали в СΟ2-инкубаторе при 37°С в течение 30 мин. Реакцию начинали добавлением реакционной среды (20 мкл), содержащей 0,1 мкКи [14С]эйкозатриеноевой кислоты и смесь инкубировали в СΟ2-инкубаторе при 37°С. Инкубацию выполняли в течение 3 ч, клетки промывали дважды 200 мкл РВ§, открепляли с использованием 50 мкл трипсина-ΕΌΤΑ и помещали на 96-луночный блок с глубокими лунками. Кроме того, добавляли 20 мкл 2,5н. ΝαΟΗ, планшет герметично укупоривали и инкубировали в течение ночи при 55°С для обеспечения возможности сапонификации. Экстракция жирных кислот включала подкисление 10 мкл муравьиной кислоты, добавление хлороформа:метанола (1:4), перемешивание и дополнительное добавление 200 мкл чистой воды для разделения на два слоя. Цикл обработки после проявления с использованием ТЬС проводили в соответствии со способом применения системы выявления с использованием ТЬС в системе использующей микросомы печени крыс. Определяли частоту ингибирования дельта-5-десатуразы (%) 1 мкМ тестируемого соединения. Результаты показаны в табл. 5.
Как ясно из табл. 5, соединение по настоящему изобретению проявило превосходящее известные соединения ингибирующее действие на дельта-5-десатуразу.
- 73 026142
Таблица 5
Пример Ингибирующая связывание активность против связывания соединения с цельта-5-десатуразой Частота ингибирования связывания (%) при 10 мкМ Ингибирующая активность в отношении дельта-5-десатуразы (микросомы печени крыс) Ингибирующая активность (%)при 10 мкМ Ингибирующая активность в отношении дельта-5-десатуразы (клетки НерО2) Ингибирующая активность (%)при 1 мкК·:
1 94 100 101
2 94 102 107
3 97 102 нет данных
4 99 102 96
5 93 101 95
€ 97 99 101
7 96 98 101
3 96 99 103
Э 96 99 97
10 94 98 нет данных
11 95 100 98
12 96 99 нет данных
13 39 97 88
14 нет данных 103 103
15 99 104 102
16 96 101 102
17 99 106 103
15 64 92 95
13 85 90 нет данных
20 97 104 97
21 93 97 нет данных
22 92 100 101
23 91 96 93
24 95 101 109
25 98 98 92
26 96 102 107
27 93 97 98
28 92 92 89
23 97 99 96
30 97 97 96
31 98 96 96
32 98 ж 88
33 96 101 93
34 88 93 93
35 89 91 91
36 ]01 101 9Ξ
37 97 99 . 93
38 91 95 76
39 91 нет данных 98
40 89 нет данных 92
Экспериментальный пример 4 (ингибирующее действие на дельта-5-десатуразу ίη νίνο). Ингибирующее действие на дельта-5-десатуразу тестируемого соединения ίη νίνο оценивали следующим способом. Суспензию тестируемого соединения (3 мг/кг) в 0,5% метилцеллюлозе вводили внутрь каждое утро в количестве 10 мл/кг в течение 4 дней 7-9-недельным самцам здоровых мышей (С57ВЬ/61, СЬЕЛ 1арап. 1пс.), адаптированных к употреблению обычного сухого корма (СЕ-2, СЬЕЛ 1арап, 1пс.) в отдельных клетках. На следующее утро после конечного введения мышей наркотизировали и выделяли печень. Все липиды экстрагировали примерно из 40 мг образца печени раствором гексанапропанола и фосфолипидную фракцию экстрагировали с использованием колонки для твердофазной экстракции (8ер-Рак Уас ΝΉ2, \Уа1ег5) и метили эстерифицированным длинноцепочечным и короткоцепочечным жирнокислотным метящим реагентом (ΥΜС). Содержание арахидоновой кислоты и дигомо-γлиноленовой кислоты в образце после мечения измеряли высокоэффективной жидкостной хроматографией (АдИей 1200, АдПей ТесЬпо1од1е§). Содержание арахидоновой кислоты (АА) делили на содержание дигомо-.'-линоленовой кислоты (ПСЬА) для получения отношения АА/ОСЕА. Частоту уменьшения в группе, которой вводили тестируемое соединение, рассчитывали на основании отношения АА/ОСЕА у группы, получавшей растворитель, принятой за 100%, которое использовали в качестве показателя ингибирующего действия на дельта-5-десатуразу печени ш νίνο. Результаты показаны в табл. 6.
- 74 026142
Таблица 6
Как ясно из табл. 6, соединение по настоящему изобретению проявило превосходящее известные соединения ингибирующее действие на дельта-5-десатуразу ίη νίνο.
Пример составления препаративной формы 1.
(1) Соединение примера 1 10,0 г;
(2) лактоза 70,0 г;
(3) кукурузный крахмал 50,0 г;
(4) растворимый крахмал 7,0 г;
(5) стеарат магния 3,0 г.
Соединение примера 1 (10,0 г) и стеарат магния (3,0 г) гранулировали водным раствором (70 мл) растворимого крахмала (7,0 г в виде растворимого крахмала), сушили и смешивали с лактозой (70,0 г) и кукурузным крахмалом (50,0 г) (все из указанных продуктов: лактоза, кукурузный крахмал, растворимый крахмал и стеарат магния - включены в 14-е издание Японской Фармакопеи). Смесь прессуют для получения таблеток.
Промышленная применимость
Соединение по настоящему изобретению оказывает ингибирующее дельта-5-десатуразу действие и может применяться для профилактики или лечения атеросклероза, атеротромбоза, сахарного диабета, ожирения, астмы, лихорадки, боли, рака, ревматизма, остеоартрита, атопического дерматита и тому подобных заболеваний.
Заявка на данное изобретение основана на патентных заявках № 2010-166475 и 2011-122796, поданных в Японии, содержание которых полностью включено в настоящее описание.

Claims (16)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, представленное формулой (I) где где кольцо А обозначает кольцо, представленное формулой кольцо В обозначает бензол;
X1 обозначает связь, 8, О или ИН;
X2 обозначает О;
Υ1 обозначает СН2 или 8;
К1 обозначает (1) С!-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 С!-6алкоксигруппами;
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо А обозначает кольцо, представленное формулой кольцо В обозначает бензол;
X1 обозначает связь, δ или О;
X2 обозначает О;
Υ1 обозначает СН2;
К1 обозначает С!-6алкоксигруппу;
К2 обозначает атом водорода;
К3 обозначает (1) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или (2) С3-10циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
К4 обозначает С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена.
(2) амино или (3) карбамоил;
К2 обозначает атом водорода или С1-6алкильную группу;
К3 обозначает (1) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из: (Л) С1-6алкилсульфонильной группы, (B) гидроксигруппы, (C) С!-6алкоксигруппы и (И) атома галогена, или
- 75 026142 (2) С3-10циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена; и К4 обозначает С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо А обозначает кольцо, представленное формулой кг где кольцо В обозначает бензол;
X1 обозначает связь, δ или О;
X2 обозначает О;
Υ1 обозначает СН2;
К2 обозначает атом водорода;
К3 обозначает (1) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или (2) С3-10циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
К4 обозначает С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена.
4. 2-(2,2,2-Трифторэтокси)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион или его фармацевтически приемлемая соль.
5. 2-Этокси-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион или его фармацевтически приемлемая соль.
6. 3-[4-(2,2,2-Трифторэтокси)фенил]-2-(3,3,3-трифторпропил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении дельта-5десатуразы, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармакологически приемлемый носитель.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, которая представляет собой средство для профилактики или лечения связанных с эйкозаноидами заболеваний.
9. Фармацевтическая композиция по п.7, которая представляет собой средство для профилактики или лечения артериосклероза.
10. Фармацевтическая композиция по п.7, которая представляет собой средство для профилактики или лечения сахарного диабета или ожирения.
11. Способ профилактики или лечения артериосклероза у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 млекопитающему.
12. Способ профилактики или лечения сахарного диабета или ожирения у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 млекопитающему.
13. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения средства для профилактики или лечения артериосклероза.
14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения средства для профилактики или лечения сахарного диабета или ожирения.
15. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 при профилактике или лечении артериосклероза.
16. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 при профилактике или лечении диабета или ожирения.
EA201390158A 2010-07-23 2011-07-22 Конденсированное гетероциклическое соединение и его применение EA026142B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010166475 2010-07-23
JP2011122796 2011-05-31
PCT/JP2011/066766 WO2012011591A1 (ja) 2010-07-23 2011-07-22 縮合複素環化合物およびその用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390158A1 EA201390158A1 (ru) 2013-08-30
EA026142B1 true EA026142B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=45497008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390158A EA026142B1 (ru) 2010-07-23 2011-07-22 Конденсированное гетероциклическое соединение и его применение

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9023858B2 (ru)
EP (1) EP2597095A4 (ru)
JP (1) JPWO2012011591A1 (ru)
CN (1) CN103119043A (ru)
BR (1) BR112013001634A2 (ru)
CA (1) CA2806258A1 (ru)
EA (1) EA026142B1 (ru)
WO (1) WO2012011591A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11446241B2 (en) 2013-07-29 2022-09-20 Attillaps Holdings Inc. Treatment of ophthalmological conditions with acetylcholinesterase inhibitors
HRP20220854T1 (hr) 2014-06-19 2022-10-14 Attillaps Holdings Inhibitori acetilkolinesteraze za liječenje dermatoloških stanja
WO2017003723A1 (en) * 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
US20190150447A1 (en) * 2015-11-11 2019-05-23 Sumitomo Chemical Company, Limited Condensed heterocyclic compound
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
US10639313B2 (en) 2017-09-01 2020-05-05 Ndsu Research Foundation Compound for inhibition of delta-5-desaturase (D5D) and treatment of cancer and inflammation

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077905A1 (ja) * 2004-02-13 2005-08-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環４－オキソ－ピリミジン誘導体
JP2008504301A (ja) * 2004-06-28 2008-02-14 アムジェン エスエフ エルエルシー 炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の予防及び治療に有用である、ｃｘｃｒ３受容体モジュレーターとしての縮合ピリミジン誘導体及びその組成物
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
WO2010087467A1 (en) * 2009-01-27 2010-08-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Delta-5-desaturase inhibitors

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7692496A (en) 1995-11-24 1997-06-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridopyrimidines
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6025372A (en) 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1999022735A1 (en) 1997-10-30 1999-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
AU7556800A (en) 1999-10-07 2001-05-10 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Amine derivatives
PT1228067E (pt) 1999-11-10 2004-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Compostos heterociclicos de cinco membros com actividade hipoglicemica e hipolipidemica
CN1441794A (zh) 2000-07-13 2003-09-10 武田药品工业株式会社 富脂质斑退化剂
WO2002006234A1 (fr) 2000-07-17 2002-01-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de sulfonate, procede de production et utilisation de ces derives
WO2003042204A1 (fr) 2001-10-19 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive d'amine
US20050020634A1 (en) 2002-01-11 2005-01-27 Terashita Zen-Ichi Coumarin derivatives, process for their production and use thereof
WO2003106435A1 (en) 2002-06-18 2003-12-24 Sankyo Company, Limited Fused-ring pyrimidin-4(3h)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof
US20070004736A1 (en) 2002-11-22 2007-01-04 Keiji Kubo Imidazole derivative, process for producing the same, and use
WO2005030740A1 (ja) 2003-09-30 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited チアゾリン誘導体およびその用途
US7820673B2 (en) 2003-12-17 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same, and use
WO2005091711A2 (en) 2004-03-24 2005-10-06 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Novel condensed pyrimidones
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
DE602006015658D1 (de) 2005-06-27 2010-09-02 Amgen Inc Entzündungshemmende arylnitrilverbindungen
US8281542B2 (en) 2006-09-11 2012-10-09 Dana Innovations Mechanisms for locking and removing flush mounted inserts
US8245453B2 (en) 2006-09-11 2012-08-21 Dana Innovatoions Flush mounting apparatus and methods using component cover
US20110067320A1 (en) 2006-09-11 2011-03-24 Raymond Lee Call Wall-Mount Adjustment Systems And Methods
US20100050538A1 (en) 2006-12-04 2010-03-04 Dana Innovations Mounting system with component and cover plates
US7963076B2 (en) 2006-09-11 2011-06-21 Dana Innovations Devices and methods for flangeless installations
US8061094B2 (en) 2006-09-11 2011-11-22 Dana Innovations Sanding shield for in-wall components
US20090249705A1 (en) 2006-12-04 2009-10-08 Trufig Mounting Receivers with Spackling Rim Gradient
US20090107083A1 (en) 2006-09-11 2009-04-30 Ray Call Multicategory Collection of Ceiling/Wall Devices With Familial Appearances
US8209921B2 (en) 2006-09-11 2012-07-03 Dana Innovations Flush mount panels with multiple aligned receiving brackets
US7461483B2 (en) 2006-09-11 2008-12-09 Dana Innovations Devices and methods for flangeless installations
AU2007303846B2 (en) 2006-10-04 2011-03-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US20090064627A1 (en) 2006-12-04 2009-03-12 Scott Struthers Flush Mount Panels With Interconnects
US8922518B2 (en) 2007-12-20 2014-12-30 Samsung Electronics Co., Ltd. Mobile terminal having touch screen and function controlling method of the same
JP5212644B2 (ja) 2009-01-19 2013-06-19 日本電気株式会社 移動通信ネットワークにおける通信設定方法及び移動通信端末
JP5496631B2 (ja) 2009-12-14 2014-05-21 三洋電機株式会社 断熱箱体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077905A1 (ja) * 2004-02-13 2005-08-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環４－オキソ－ピリミジン誘導体
JP2008504301A (ja) * 2004-06-28 2008-02-14 アムジェン エスエフ エルエルシー 炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の予防及び治療に有用である、ｃｘｃｒ３受容体モジュレーターとしての縮合ピリミジン誘導体及びその組成物
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
WO2010087467A1 (en) * 2009-01-27 2010-08-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Delta-5-desaturase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2012011591A1 (ja) 2013-09-09
WO2012011591A1 (ja) 2012-01-26
EP2597095A1 (en) 2013-05-29
EP2597095A4 (en) 2014-10-01
CN103119043A (zh) 2013-05-22
US9023858B2 (en) 2015-05-05
BR112013001634A2 (pt) 2016-05-24
US20130131050A1 (en) 2013-05-23
CA2806258A1 (en) 2012-01-26
EA201390158A1 (ru) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6318291B2 (ja) Ｊａｋ１阻害剤としてのピペリジン−４−イルアゼチジン誘導体
CA2971640C (en) Cot modulators and methods of use thereof
TWI577676B (zh) 作為ｊａｋ抑制劑之吖丁啶基苯基、吡啶基或吡基羧醯胺衍生物
JP2022163162A (ja) Ｊａｋ阻害剤としてのビピラゾール誘導体
TWI789381B (zh) 雜環化合物
IL294048A (en) sos1 inhibitors
CA2880494C (en) Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators
TW201249845A (en) Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
KR101870003B1 (ko) Trpv4 길항제
TW201113285A (en) Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
TW201910328A (zh) 雜環化合物
TW201313721A (zh) 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
EA028041B1 (ru) Производные имидазопиразина в качестве модуляторов активности tnf
AU2015292833A1 (en) Heterocyclic carboxylic acids as activators of soluble guanylate cyclase
TR201814885T4 (tr) Heterosiklik bileşik.
JP5722781B2 (ja) 縮合複素環誘導体およびその用途
WO2014110574A1 (en) Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EA026142B1 (ru) Конденсированное гетероциклическое соединение и его применение
JP2019504900A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤である新規な２，３，５−置換チオフェン化合物
JP2018527412A (ja) Ｐｅｒｋ阻害剤としての１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体
EA037531B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИН-3(2H)-ОН И 2,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[2,1-c][1,2,4]ТРИАЗОЛ-3-ОН И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
TWI758325B (zh) 7-經取代之1-芳基萘啶-3-甲醯胺及其用途
US10519110B2 (en) Heterocyclic compound
CA2868713A1 (en) Aromatic ring compound
TWI840646B (zh) 作為jak抑制劑之聯吡唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU