JP2008504301A - 炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の予防及び治療に有用である、cxcr3受容体モジュレーターとしての縮合ピリミジン誘導体及びその組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本願は、参照によりその開示がその全体で本明細書に組み込まれる、2004年6月28日出願の米国特許仮出願第60/583,901号の利益を主張する。
本発明は、CXCR3受容体の新規モジュレーター、該新規化合物を含む組成物、並びに例えば、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、アテローム性動脈硬化症など、喘息、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患を含む、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の治療のためのその使用方法に関する。
ケモカインは、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、及び好中球を炎症部位に誘引するため広範囲の細胞から放出される化学走性サイトカインである(Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991)、Schallら、Curr. Opin. Immunol, 6:865-873 (1994)、及びMurphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)に概説されている)。化学走性の刺激に加えて、応答細胞のケモカインにより、細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオン([Ca2+])i濃度の一時的上昇、顆粒の開口分泌、インテグリンのアップレギュレーション、生物活性脂質(例えば、ロイコトリエン)の形成、及び呼吸バーストを含む、白血球活性化を伴う他の変化が選択的に誘導される恐れがある。したがって、ケモカインは、感染又は炎症の部位への炎症性メディエータの放出、化学走化、及び血管外遊走を引き起こす、炎症反応の早期トリガーである。
本発明は、喘息、乾癬、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、及びリウマチ様関節炎や多発性硬化症などの自己免疫疾患を含む、いくつかの炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の治療又は予防に有用である化合物を提供する。一態様では、提供される化合物は一般式(I)を有する:
別の態様では、本発明は、式(I)又は(III)の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、炎症性又は免疫性の状態又は障害の治療又は予防のための方法であって、このような治療又は予防を必要とする対象に治療上有効量の式(I)又は(III)の化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。本発明の方法のための好ましい対象には、ヒトなどの哺乳類が含まれる。
また、本発明は、CXCR3の調節のための方法であって、細胞を式(I)又は(III)の化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
本発明は、CXCR3の調節のための方法であって、CXCR3タンパク質を式(I)又は(III)の化合物と接触させることを含む、前記方法をさらに提供する。
さらに、本発明は、式(I)又は(III)の化合物の製造方法を提供する。
(6.1 定義)
別段の記述のない限り、用語「アルキル」は単独で又は別の置換基の一部分として、完全飽和、モノ若しくはポリ不飽和とすることができ、指定された炭素原子数を有する(すなわち、C1〜C10は1〜10個の炭素を意味する)2価及び多価の基を含むことができる、直鎖若しくは分枝鎖、又は環状炭化水素基、あるいはその組合せを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル;例えばn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどの同族体及び異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、1以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニル、並びに高級の同族体及び異性体が挙げられる。
本明細書では、略語「Me」は、メチル(すなわち、−CH3)であるように意図され、略語「Et」は、エチルであるように意図され、略語「Ph」は、フェニルであるように意図されている。
塩の形に加えて、本発明は、プロドラッグの形の化合物を提供する。本明細書に記載する活性化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の活性化合物を提供する不活性化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境で化学的又は生化学的な方法によって、本発明の活性化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグを適切な酵素又は化学試薬を含む経皮パッチレザバーに配置すると、ゆっくりと本発明の活性化合物に変換され得る。プロドラッグは、状況によっては活性化合物より投与しやすいことがあるので、有用である場合が多い。これらは、例えば経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、活性化合物はそうではない。また、プロドラッグは、活性化合物より改善された薬理学的組成物中での溶解性を有することができる。プロドラッグの加水分解開裂又は酸化的活性化に頼るものなど、広範囲のプロドラッグ誘導体が当技術分野で知られている。プロドラッグの例は、制限なく、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、次いで活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される本発明の化合物であろう。追加の例としては、本発明の活性化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子(光学的中心)又は二重結合を有する。ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個々の異性体は、すべて本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。
本明細書では、用語「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、疾患及び/又はその付帯症状を軽減又は抑止する方法を指す。本明細書では、用語「予防する」、「予防している」、又は「予防」は、対象が疾患を獲得するのを防止する方法を指す。
本発明は、ケモカイン受容体活性、具体的にはCXCR3の調節に有用である化合物、組成物、及び方法を対象とする。本発明の化合物は、例えば炎症性及び免疫調節性の障害の治療に有用であり、製剤化された薬剤として対象、例えばヒトに直接投与することができる。また、本発明の化合物は、CXCR3機能を調節する化合物、例えばCXCR3アンタゴニスト、及びCXCR3機能を生理的条件下で調節する1以上の化合物に変換される化合物を特定し、かつ/又は設計することに有用である。
本発明は、炎症性又は免疫性の状態状態又は障害の治療又は予防に特定の有用性を有する、CXCR3のアンタゴニストとして有用な化合物を提供する。
一態様では、本発明は、式(I)を有する化合物を提供する:
いくつかの実施態様では、A4はNである。
いくつかの実施態様では、A4はC(Rb)である。
いくつかの実施態様では、A1はCHである。
いくつかの実施態様では、A4はCHである。
いくつかの実施態様では、Qは−C(O)−である。
Lは、結合又は(C1〜C5)アルキレンである。
いくつかの実施態様では、Lは、結合、−CH2−、又は−CH2CH2−である。
いくつかの実施態様では、Xは−C(O)−である。
Raは、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−CN、及び−NO2からなる群から選択される。
R’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立に、H、非置換(C1〜C8)アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールである。
R1は、ヘテロアリール又はアリールである。
いくつかの実施態様では、R1は、非置換フェニル、又はメタ−若しくはパラ−置換フェニル(ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、又は(C1〜C8)ヘテロアルコキシである)である。
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)ヘテロアルキル、ヘテロ(C1〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキルアリール、及び(C2〜C10)ヘテロアルキルアリールからなる群から選択されたメンバーであり、あるいは任意に、R2をLと組み合わせて、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のヘテロ原子を含有する5員、6員、7員、又は8員環を形成することができる。
R4は、(C1〜C20)アルキル、(C2〜C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、及びアリール(C2〜C6)ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーである。
R6及びR7は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、又は(C2〜C8)ヘテロアルキルである。
R8は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。
R10はアリールである。
ZはCH又はNである。
X1は、結合、(C1〜C6)アルキレン、又は(C1〜C6)ヘテロアルキレンである。
Y1は(C1〜C6)アルキレンである。
下付き文字mは、0、1、又は2である。
いくつかの実施態様では、R11は、−H、−CH3、−CH2CH3、又は−CH2CF3である。
いくつかの実施態様では、A4はNである。
いくつかの実施態様では、A1はC(Rb)である。
いくつかの実施態様では、A4はC(Rb)である。
いくつかの実施態様では、A4は−CH2−である。
Qは、結合、(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)ヘテロアルキレン、−C(O)−、−OC(O)−、−CH2CO−、−CH2SO−、及び−CH2SO2−からなる群から選択されたメンバーである。
W及びYはそれぞれ独立に、炭素又はヘテロ原子であり、かつWとYは結合して、5員又は6員のシクロアルキル又はシクロヘテロアルキル環を形成する(式中、5員又は6員の環は非置換であり、あるいはハロゲン、NH2、NO2、(C1〜C20)アルキル、(C2〜C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、及びアリール(C2〜C6)ヘテロアルキルで置換されている)。
いくつかの実施態様では、Xは−C(O)−である。
Raは、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−CN、及び−NO2からなる群から選択される。
R’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立に、H、非置換(C1〜C8)アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールである。
R1はヘテロアリール又はアリールである。
いくつかの実施態様では、R1は、非置換フェニル、又はメタ−若しくはパラ−置換フェニル(ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、又は(C1〜C8)ヘテロアルコキシである)である。
R6及びR7は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、又は(C2〜C8)ヘテロアルキルである。
R8は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。
R9は(C1〜C8)アルキルである。
R10はアリールである。
いくつかの実施態様では、W1は−CH2−である。
W2及びYは独立に、−CH2−、−CHR12−、−CH=、−CR12=、−NH−、−N=、又は−NR12−である。
いくつかの実施態様では、W2は、−N=、−NH−、又は−N(CH3)−である。
いくつかの実施態様では、W1、W3、及びYはそれぞれ、−CH2−である。
いくつかの実施態様では、W1は−CH2−であり、W2は−N=であり、W3は不存在であり、、Yは−CH=又は−CR12−である。
いくつかの実施態様では、W2は−N(CH3)−又は−NH−である。
R11は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
R12及びR13は独立に、(C1〜C20)アルキル、(C2〜C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、及びアリール(C2〜C6)ヘテロアルキルである。
いくつかの実施態様では、R1はパラ−シアノフェニルである。
本発明の化合物は立体異性体が存在することが容易に理解され得る。いくつかの実施態様では、式(I)の化合物はラセミ化合物である。いくつかの実施態様では、式(I)の化合物は、(S)及び(R)のエナンチオマーの混合物を含む。
さらなる実施態様では、本発明は、化合物Ia及びIbのラセミ混合物を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は固体の形である。例えば、いくつかの実施態様では、本発明の化合物は結晶形である。いくつかの実施態様では、該化合物は非晶形である。
いくつかの実施態様では、結晶形の本発明の化合物は、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも98%の純度を有する。
本発明の化合物は、様々な合成又は半合成技法で調製することができる。図1〜3及び下記の第7節の実施例は、本明細書に提供される化合物への様々な合成経路を提供する。適切な出発材料の合成は、当業者に公知の又は自明の技法で調製することができ、あるいは出発材料は市販の物とすることができる。例えば、それぞれ内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2002/0160159 A1号及び第2003/0055054 A1号、並びに国際公開第02/83143号の方法に従って、このような材料を調製することができる。
本明細書に記載する例示的な方法及び実施例は、本発明を例示するものであって、その範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
別の態様では、本発明は、ヒト及び動物においてケモカイン受容体活性を調節するための医薬組成物を提供する。該組成物は、本発明の化合物を、医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に含む。
本明細書でその様々な形で使用されているケモカイン受容体活性の「調節」又はそれを調節することは、特定のケモカイン受容体、好ましくはCXCR3受容体を伴う活性のアンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、及び/又は部分アゴニズムを包含するよう意図されている。本明細書では、用語「組成物」は、指定材料を(さらに指示されている場合は、指定量で)含む生成物、及び指定量の指定材料の組合せに直接又は間接に由来する生成物を包含するよう意図されている。「医薬として許容し得る」は、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の材料と適合可能でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
水性懸濁剤は、活性材料を水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して含有する。
このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムである。分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンとすることができる。水性懸濁剤は、1以上の防腐剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチル又はn−プロピル、1以上の着色剤、1以上の矯味剤、及びショ糖やサッカリンなどの1以上の甘味剤を含有することもできる。
水を添加することにより水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び1以上の防腐剤と混合して提供する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に上記で記載したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、矯味剤、及び着色剤も存在することができる。
医薬組成物は、水性又は油脂性の無菌懸濁注射剤の形とすることができる。この懸濁剤は、上記で記載した適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射製剤は、非経口的に許容できる非毒性希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液剤又は懸濁剤、例えば1,3−ブタンジオールの溶液剤とすることもできる。使用することができる許容できるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張食塩水が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として一般的に使用する。このために、合成のモノ又はジグリセリドを含む、無刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
本発明の医薬組成物及び方法は、本明細書で指摘したように、上記の病理学的状態の治療又は予防において通常適用される他の治療上有効な化合物をさらに含むことができる。
別の態様では、本発明は、CXCR3によって媒介された状態又は疾患を有する対象に、治療上有効量の本発明の化合物又は組成物を投与することによってこのような状態又は疾患を治療する方法を提供する。本明細書では、「対象」は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む、哺乳類などの動物を含むように規定されるが、これらに限定されない。
下記で使用する試薬及び溶媒は、アルドリッチケミカル(米国ウィスコンシン州ミルウォーキー(Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.,USA))などの商業的供給源から得ることができる。ブルーカー(Bruker)500 MHZ NMR分光計で、1H−NMRスペクトルを記録した。顕著なピークを次の順で一覧にする:プロトン数、多重度(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、広幅一重項)、及び結合定数(単位ヘルツ(Hz))。試料送達のためにHP1 100 HPLCを使用して、ヒューレット・パッカード(Hewlett−Packard)1100 MSDエレクトロスプレー質量分析計で、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析を実施した。質量分析結果を質量と電荷の比として報告する。各化合物をメタノールに0.1mg/mLで溶解し、1マイクロリットルを送達溶媒で質量分析計に注入し、100から1500ダルトンまで走査した。各化合物は、送達溶媒として1%酢酸を含む1:1のアセトニトリル/水を使用して、ESIポジティブモードで分析することができる。各化合物は、送達溶媒としてアセトニトリル/水中2mM NH4OAcを使用して、ESIネガティブモードで分析することもできる。
実施例22〜52は、例えば上記で記載した合成、及び国際公開第02/083143号の図1、4、13、14、及び16〜18に提供されている合成スキームに、わずかに修正を加えて調製した。
CXCR3−結合アッセイ:下記の実施例は、国際公開第02/083143号の実施例12に記載されているように、本発明の化合物を評価するために使用することができるCXCR3結合アッセイを例示する。
ヒト末梢血単核球(PBMC)を、OKT3(ハイブリドーマ細胞系OKT3(ATCC CRL−8001)からのAB溶液によって精製)及びIL−2(ペプロテック、米国ニュージャージー州ロッキーヒル(Peprotech,Inc.,Rocky Hill,NJ,USA))で活性化し、14日に、活性化PBMCを1ng/mLのCMFDAで、組織培養インキュベータ中で、37℃で>1.5時間インキュベートすることによって、細胞にクロロメチル−フルオレセイン−ジアセテート(CMFDA)(モレキュラー・プローブズ(Molecular Probes,Inc.))をローディングする。細胞はローディングしながら、試験化合物を、意図した最終アッセイ濃度の100倍の濃度にDMSOで希釈することができる。次に、ヒトプラズマ(EDTA、薬物を含まない、バイオロジカル・スペシャルティ(Biological Specialty Corp))中100ng/mLのヒトITAC(ペプロテック(Peprotech))を調製する。試験化合物をヒトITAC調製物に添加する。細胞を予熱した(37℃)0.5%BSA含有RPMI(インビトロゲン(Invitrogen))培地で1回洗浄し、500万個の細胞/ヒトプラズマ1mlに再び懸濁する。試験化合物をPBMCに添加する。1ウェル当たり30uLのITAC/化合物混合物を下部のチャンバで添加し、不透過性膜をITAC/化合物ウェルの上に置き、50uLのPBMC/化合物混合物をウェルに添加することによって、96ウェル化学走性遊走プレート(ニューロプローブ(NeuroProbe,Inc.))を組み立てる。プレートに蓋をし、加湿した組織培養インキュベータで2.5時間インキュベートすることができる。試験プレートの参照として使用するCMFDAをローディングした細胞の検量線を作製することができる。遊走プレートを分解し、吸光については475nm、発光については517nmに設定した蛍光プレートリーダーで読み取る。蛍光示度は、検量線を使用し、遊走細胞の百分率を算出して、細胞数に変換することができる。
Claims (52)
- 式(I)を有する化合物:
(式中、
A1及びA4は独立に、C(Rb)又はNであり、
Qは、結合、(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)ヘテロアルキレン、−C(O)−、−OC(O)−、−CH2CO−、−CH2SO−、及び−CH2SO2−からなる群から選択されたメンバーであり、
Lは、結合又は(C1〜C5)アルキレンであり、
Xは、−CH2−、SO2、又は−C(O)−であり、
Raは、水素、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−CN、及び−NO2からなる群から選択され、
Rbは、水素、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−R’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−CN、及び−NO2からなる群から選択され、
下付き文字nは、0、1、2、又は3であり、
R’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立に、H、非置換(C1〜C8)アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールであり、
R1は、ヘテロアリール又はアリールであり、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)ヘテロアルキル、ヘテロ(C1〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキルアリール、及び(C2〜C10)ヘテロアルキルアリールからなる群から選択されたメンバーであり、あるいは任意に、R2をLと組み合わせて、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のヘテロ原子を含有する5員、6員、7員、又は8員環を形成することができ、
R3は、不存在であるか、又は−H、−CHR6R7、−S(O)mR5、−S(O)mN(R8)R9、−S(O)mN(R8)CH2R6、−N(R8)SO2R5、−N(R8)CH2R10、
R4は、(C1〜C20)アルキル、(C2〜C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、及びアリール(C2〜C6)ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーであり、
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
R6及びR7は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、又は(C2〜C8)ヘテロアルキルであり、
R8は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールであり、
R9は(C1〜C8)アルキルであり、
R10はアリールであり、
ZはCH又はNであり、
X1は、結合、(C1〜C6)アルキレン、又は(C1〜C6)ヘテロアルキレンであり、
Y1は(C1〜C6)アルキレンであり、
下付き文字mは、0、1、又は2である)。 - Xが−C(O)−である、請求項3記載の化合物。
- A4がNである、請求項3記載の化合物。
- A4がC(Rb)である、請求項3記載の化合物。
- R1が、非置換フェニル、又はメタ−若しくはパラ−置換フェニル(ここで、置換基は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、又は(C1〜C8)ヘテロアルコキシである)である、請求項3記載の化合物。
- Qが−C(O)−である、請求項3記載の化合物。
- Lが、結合、−CH2−、又は−CH2CH2−である、請求項3記載の化合物。
- R1がパラ−シアノフェニルである、請求項3記載の化合物。
- R11が、−H、−CH3、−CH2CH3、又は−CH2CF3である、請求項14記載の化合物。
- Xが−C(O)−である、請求項14記載の化合物。
- 式(III)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグ:
A1及びA4は独立に、C(Rb)又はNであり、
Qは、結合、(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)ヘテロアルキレン、−C(O)−、−OC(O)−、−CH2CO−、−CH2SO−、及び−CH2SO2−からなる群から選択されたメンバーであり、
W及びYはそれぞれ独立に、炭素又はヘテロ原子であり、かつWとYは結合して、5員又は6員のシクロアルキル又はシクロヘテロアルキル環を形成し(ここで、該5員又は6員の環は非置換であり、あるいはハロゲン、NH2、NO2、(C1〜C20)アルキル、(C2〜C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、及びアリール(C2〜C6)ヘテロアルキルで置換されている)、
Xは、−CH2−、SO2、又は−C(O)−であり、
Raは、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−CN、及び−NO2からなる群から選択され、
Rbは、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−CN、及び−NO2からなる群から選択され、
下付き文字nは、0、1、2、又は3であり、
R’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立に、H、非置換(C1〜C8)アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールであり、
R1は、ヘテロアリール又はアリールであり、
R3は、不存在であるか、又は−H、−CHR6R7、−S(O)mR5、−S(O)mN(R8)R9、−S(O)mN(R8)CH2R6、−N(R8)SO2R5、−N(R8)CH2R10、
R4は、(C1〜C20)アルキル、(C2〜C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、及びアリール(C2〜C6)ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーであり、
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
R6及びR7は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、又は(C2〜C8)ヘテロアルキルであり、
R8は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールであり、
R9は(C1〜C8)アルキルであり、
R10はアリールである)。 - A1がC(Rb)である、請求項21記載の化合物。
- A4がNである、請求項21記載の化合物。
- XがC(O)である、請求項21記載の化合物。
- R1がパラ−シアノフェニルである、請求項21記載の化合物。
- 式(IV)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグ:
W1は、不存在であるか、あるいは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CH2−、又は−NR11−からなる群から選択され、
W2及びYは独立に、−CH2−、−CHR12−、−CH=、−CR12=、−NH−、−N=、又は−NR12−であり、
W3は、不存在であるか、あるいは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CH2−、−CHR13−、−CH=、−CR13=、−NH−、−N=、又は−NR13−であり、
A1及びA4は独立に、C(Rb)又はNであり、
Qは、結合、(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)ヘテロアルキレン、−C(O)−、−OC(O)−、−CH2CO−、−CH2SO−、及び−CH2SO2−からなる群から選択されたメンバーであり、
Xは、−CH2−、SO2、又は−C(O)−であり、
Raは、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−CN、及び−NO2からなる群から選択され、
Rbは、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−CN、及び−NO2からなる群から選択され、
下付き文字nは、0、1、2、又は3であり、
R’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立に、H、非置換(C1〜C8)アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールであり、
R1は、ヘテロアリール又はアリールであり、
R3は、不存在であるか、又は−H、−CHR6R7、−S(O)mR5、−S(O)mN(R8)R9、−S(O)mN(R8)CH2R6、−N(R8)SO2R5、−N(R8)CH2R10、
R4は、(C1〜C20)アルキル、(C2〜C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、及びアリール(C2〜C6)ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーであり、
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
R6及びR7は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、又は(C2〜C8)ヘテロアルキルであり、
R8は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールであり、
R9は(C1〜C8)アルキルであり、
R10はアリールであり、
R11は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
R12及びR13は独立に、(C1〜C20)アルキル、(C2〜C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、及びアリール(C2〜C6)ヘテロアルキルである)。 - A1がC(Rb)である、請求項26記載の化合物。
- A4がNである、請求項27記載の化合物。
- A4がC(Rb)である、請求項27記載の化合物。
- Xが−C(O)−である、請求項27記載の化合物。
- R1が、非置換フェニル、又はメタ−若しくはパラ−置換フェニル(ここで、置換基は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、又は(C1〜C8)ヘテロアルコキシである)である、請求項30記載の化合物。
- R1がパラ−シアノフェニルである、請求項30記載の化合物。
- Qが−C(O)−である、請求項30記載の化合物。
- W1が−CH2−である、請求項30記載の化合物。
- W2が、−N=、−NH−、又は−N(CH3)−である、請求項30又は請求項36記載の化合物。
- W1、W3、及びYがそれぞれ、−CH2−である、請求項30記載の化合物。
- W1が−CH2−であり、W2が−N=であり、W3が不存在であり、かつYが、−CH=又は−CR12−である、請求項30記載の化合物。
- W2が−N(CH3)−又は−NH−である、請求項38記載の化合物。
- A4が−CH2−である、請求項41記載の化合物。
- 請求項1又は請求項21記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 対象において炎症性又は免疫性の状態又は疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記炎症性又は免疫性の状態又は疾患が、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹、I型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染症、細菌感染症、臓器移植状態、皮膚移植状態、及び移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項46記載の方法。
- 前記化合物を第2の治療剤と組み合わせて投与し、前記第2の治療剤が、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹、I型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染症、細菌感染症、臓器移植状態、皮膚移植状態、又は移植片対宿主病を治療するのに有用である、請求項47記載の方法。
- 前記炎症性又は免疫性の状態又は疾患が、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、臓器移植状態、及び皮膚移植状態からなる群から選択される、請求項46記載の方法。
- 前記化合物がCXCR3を調節する、請求項46記載の方法。
- 細胞におけるCXCR3機能の調節方法であって、前記細胞を、請求項1記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- CXCR3機能の調節方法であって、CXCR3タンパク質を、請求項1記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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