EA011439B1 - Конденсированные производные пиримидина и их композиции, применимые в качестве модуляторов cxcr3 рецепторов для профилактики и лечения воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний - Google Patents

Конденсированные производные пиримидина и их композиции, применимые в качестве модуляторов cxcr3 рецепторов для профилактики и лечения воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA011439B1
EA011439B1 EA200700169A EA200700169A EA011439B1 EA 011439 B1 EA011439 B1 EA 011439B1 EA 200700169 A EA200700169 A EA 200700169A EA 200700169 A EA200700169 A EA 200700169A EA 011439 B1 EA011439 B1 EA 011439B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
group
compound according
present
mmol
Prior art date
Application number
EA200700169A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700169A1 (ru
Inventor
Цзыцэ Фу
Майкл Дж. Джонсон
Ань-Жун Ли
Эндрю П. Маркус
Хулио К. Медина
Филипп Бергерон
Сяоци Чэнь
Джеффри Дейгнан
Сяохой Ду
Джейсон А. Дукветт
Дарин Гастин
Джеффри Т. Михалик
Цзивэнь Лю
Original Assignee
Эмджен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35197976&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011439(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эмджен Инк. filed Critical Эмджен Инк.
Publication of EA200700169A1 publication Critical patent/EA200700169A1/ru
Publication of EA011439B1 publication Critical patent/EA011439B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Предлагаются соединения формулыгде переменные R, R, R, R, R, A, A, L, Q, X и подстрочный индекс n принимают значения, определенные в описании. Представленные соединения пригодны для лечения воспалительных и иммунных расстройств и заболеваний. Заявляются также композиции и способы лечения с использованием упомянутых соединений. Например, указанные способы пригодны для лечения воспалительных и иммунных расстройств и заболеваний, таких как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз и воспалительное заболевание кишечника.

Description

Настоящее изобретение относится к новым модуляторам СХСК3 рецепторов, композициям, включающим новые соединения, и способам их применения для лечения, например, воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, псориаз и атеросклероз.
Хемокины представляют собой хемотаксические цитокины, которые вырабатываются самыми разными клетками для привлечения макрофагов, Т лимфоцитов, эозинофильных гранулоцитов, базофильных лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов к сайтам воспаления (обзор свойств см. в публикациях 8сйа11, Су!окте, 3:165-183 (1991); 8сйа11 е! а1., Сигг. Θρίη 1ттипо1., 6:865-873 (1994); Митрйу, Кеу. 1ттип., 12:593-633 (1994)). Помимо стимулирования хемотасиса хемокины могут селективно вызывать другие изменения в чувствительных клетках, включая изменения формы клеток, временного возрастания концентрации внутриклеточных свободных ионов кальция ([Са2+])1, экзоцитоз гранул, повышение целостной функциональной активности (т!едлп иргеди1а!юп), образование биоактивных липидов (например, лейкотриенов) и респираторный бурст, связанный с активацией лейкоцитов. Таким образом, хемокины представляют собой механизмы раннего приведения в действие ответа на воспаление, вызывающие высвобождение медиатора воспаления, хемотаксис и транссудацию к сайтам заражения или воспаления.
Существуют четыре класса хемокинов: СХС(а), СС((в), С(у), и СХ3С(5), которые различаются в зависимости от того, разделены ли первые два цистеина единственной аминокислотой (С-Х-С), являются ли они соседними (С-С), имеет ли место отсутствие цистеиновой пары (С) или они разделены тремя аминокислотами (СХ3С). α-Хемокины, такие как интерлейкин-8 (1Ь-8), белок с активностью стимулирования роста меланомы (те1апота що\\111 5Йти1а!огу асйуйу рто!еш - МС8А) и фактор, полученный из стромальных клеток (51гота1 се11 бепуеб Гас!ог - 8ΌΕ-1), являются хемотаксическими, главным образом, для нейрофильных гранулоцитов и лимфоцитов, в то время как (β-хемокины, такие как ΚΑΝΤΕ8, М1Р1α, ΜΙΡ-1β, моноцитарный хемотаксический белок-1 (МСР-1), МСР-2, МСР-3 и эотаксин (ео!ахт), являются хемотоксичными для макрофагов, Т лимфоцитов, эозинофилов и базофилов (Иепд е! а1., №11иге. 381:661-666 (1996)). С хемокиновый лимфотаксин проявляет специфичность в отношении лимфоцитов (Ке1пег е! а1., 8с1епсе, 266:1395-1399 (1994)), в то время как СХ3С хемокиновый фракталкин демонстрирует специфичность в отношении лимфоцитов и моноцитов (Вахап е! а1., №ш.1ге. 385:640-644 (1997)).
Хемокины связывают специфические рецепторы поверхностей клеток, принадлежащие к семейству С-протеин-связанных белков семи трансмембранных доменов (обзор свойств см. в публикации Ногик, Тгепбз Рйатт. 8ск, 15:159-165 (1994)), которые называют «хемокиновыми рецепторами». Хемокиновые рецепторы при связывании с лигандами, обладающими к ним сродством, преобразуют внутриклеточный сигнал через ассоциированный гетеротримерный С-белок, приводя к быстрому повышению внутриклеточной концентрации кальция. Существует по меньшей мере двенадцать хемокиновых рецепторов человека, которые связывают β-хемокины с последующей характеристической картиной или чувствительны к (β-хемокинам: ССК1 (или СКК-1 или СС-СКК-1) ΜΙΡ-1α, М1Р-1в, МСР-3, ΚΑΝΤΕ8 (Веп-Ватгисй, е! а1., 1. Вю1. Сйет., 270:22123-22128 (1995); №о!е е! а1., Се11, 72:415-425 (1993)); ССК2А и ССК2В (или СКК-2А/СКК-2А или СС-СКК-2А/СС-СКК2А''), МСР-1, МСР-3, МСР-4; ССК3 (или СКК-3 или СС-СКК-3) эотаксин, КАКТЕ8, МСР; (РопаШ, е! а1., 1. Ехр. Меб., 183:2437-2448 (1996)); ССК4 (или СКК-4 или СС-СКК-4) ТАКС, МОС (1та1 е! а1., 1. Вю1 Сйет., 273:17 64-17 68 (1998)); ССК5 (или СКК-5 или СС-СКК-5) М1Р-1а, КАХТЕ8. М1Р-ф (8апзоп, е! а1., Вюсйетщйу, 35:3362-3367 (1996)); ССК6 М1Р-3а (Сгеауез, е! а1., 1. Ехр. Меб., 186:837-844 (1997)); ССК7 М1Р-3в и 6Скше (СатрЬе11 е! а1., 1. Се11 Вю1, 141:1053-1059 (1998)); ССК8 Ι-309, ННУ8 уМ1Р-1, ННУ-8 уМ1Р-П, МСУ уМСС-Ι (Папа^Ы, е! а1., 1. Вю1. Сйет., 274:21569-21574 (1999)); ССК9 ТЕСК (/;11ы11оз. е! а1., 1. 1ттипо1, 162:5671-5675 (1999)), Ό6 М1Р-1в, КА№ТЕ8 и МСР-3 (№ЬЬз, е! а1., 1. Вю1. Сйет., 272:32078-32083 (1997)) и КАКТЕ8 антиген группы крови Даффи, МСР-1 (Сйаибйип, е! а1., 1. Вю1. Сйет., 269:7835-7838 (1994)).
Считается, что хемокиновые рецепторы, такие как ССК1, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССК3, ССК4, ССК5, ССК6, ССК7, ССК8, ССК9, СХСК1, СХСК2, СХСК3, СХСК4, СХСК5, СХ3СК1 и ХСК1, являются важными медиаторами воспаления и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний, в том числе астмы и аллергических заболеваний, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз.
СХСК3 хемокиновый рецептор экспрессирован, главным образом, в Т лимфоцитах, и его функциональная активность может количественно определяться повышением содержания цитозольного кальция или хемотаксисом. Ранее рецептор назывался СРК9 или СКК-Ь2. Среди хемокиновых рецепторов он выделяется хромосомным местоположеним, поскольку локализован в Хс.|13.
Идентифицированными лигандами, которые являются селективными и обладают высоким сродством по отношению к нему, являются СХС хемокины, 1Р10, М1С и 1ТАС.
Высокоселективная экспрессия СХСК3 делает его идеальной мишенью для вмешательства с целью
- 1 011439 прерывания аномального направления миграции Т лимфоцитов. Клиническими показаниями для такого вмешательства являются аутоиммунные заболевания, проводимые Т лимфоцитами, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и сахарный диабет I типа. Аномальная инфильтрация Т лимфоцитов также имеет место при псориазе и других патогенных воспалительных состояниях кожи, хотя заболевания могут не являться истинными аутоиммунными расстройствам. Тогда общим признаком кожных иммунопатологии служит повышение регуляции ΙΡ-10 экспрессии в кератиноцитах. Поэтому ингибирование СХСК3 может быть полезно для ослабления функции отторжения при трансплантации органов. Эктопическая экспрессия СХСК.3 в некоторых опухолях, особенно в подмножествах злокачественных новообразований В клеток, показывает, что селективные ингибиторы СХСК3 будут иметь значения при иммунотерапии опухолей, особенно для ослабления метастаза.
Ввиду клинической важности СХСК3 - соединения, которые модулируют СХСК3 функцию, могут использоваться для разработки новых терапевтических средств. Такие соединения представлены в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение предоставляет соединения, пригодные для лечения или профилактики некоторых воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний, включая астму, псориаз, воспалительные заболевания кишечника и аллергические заболевания, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и рассеянный склероз. В соответствии с одним аспектом, предоставлены соединения общей формулы (I)
где А1 и А4 независимо представляют собой С(КЬ) или Ν; О выбран из группы, включающей связь, (С1-С8)алкилен, (С2-С8) гетероалкилен, -С(О)-, -ОС(О)-, -СН2СО-, -СН28О- и -СН28О2-; Ь представляет собой связь или (С1-С5) алкилен; Х представляет собой -СН2-, 8О2 или -С(О)-; Ка выбран из группы, включающей -ОК', =О, =ΝΚ', =Ν-ΟΚ', -ΝΚ'Κ, -8К', -галоген, -8ίΚ' КК''' , -ОС(О)К', -С(О)К', -СО2К', СОХК'К, -ОС(О)1\1К'К, -К1КС(О)К', -ХК1-С(О)ХКК''', -К1КС(О)2К', -ΝΙΙ-ΟΝΙΚ) N11. -ΝΚ'ϋ (ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΗ-ϋ(ΝΗ2) =ΝΚ', -8(О)К', -8(О)2К', -8(О)2ЫК'К, -ϋΝ и -ΝΟ< Кь выбран из группы, включающей -ОК', =О, =ΝΚ',=Ν·ΌΚ' -ΝΚ'Κ, -8К', -галоген, -81К'КК''', -ОС(О)К', -С(О)К', -СО2К', -СО1\1К'К, -ОС(О)1\1К'К, -1\1КС(О)К', -1\1К'-С(О)]\1КК''', -1\1КС(О)2К', -ΝΗ-ϋ(ΝΗ2)=ΝΗ, -NΚ'С(NΗ2)=NΗ, -ΝΗ-С (ΝΗ2) =ΝΚ' , -К', -8(О)К', -8(О)2К', -8(Ο)2NΚ'Κ, -ϋΝ и -ЫО2; подстрочный индекс η равен 0, 1, 2 или 3; каждый из К', К и К''' независимо представляет собой Н, незамещенный (С1-С8)алкил, гетероалкил, незамещенный арил или замещенный арил; К1 представляет собой гетероарил или арил; К2 выбран из группы, включающей водород, галоген, (С1-С10)алкил, (С2-С10)гетероалкил, гетеро(С1-С10)циклоалкил, (С1С10)алкиларил и (С2-С10)гетероалкиларил или, необязательно, К2 вместе с Ь могут образовывать 5-, 6-, 7или 8-членный цикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы Ν, О и 8; К3 отсутствует или выбран из группы, включающей -Н, -СИКК7, 8(О)тК5, -8(О)тЫ(К8)К9, -8(О)..Л'(1С)С11;!/, -Ы(К8)8О2К5, -Ν(ΚΧΊΙ;Κ
или, необязательно, К3 вместе с К2 могут образовывать 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный цикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы Ν, О и 8; К4 выбран из группы, включающей (С1-С20)алкил, (С2-С20)гетероалкил, гетероарил, арил, гетероарил(С1-С6)алкил, гетероарил(С2-С6)гетероалкил, арил (С1-С6)алкил и арил(С2-С6)гетероалкил; К5 выбран из группы, включающей (С1-С8)алкил, (С2-С8)гетероалкил, арил и гетероарил; К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-С8) алкил или (С2-С8)гетероалкил; К8 представляет собой водород, (С1-С8)алкил, (С2-С8)гетероалкил, гетероарил или арил, К9 представляет собой (С1-С8)алкил; К10 представляет собой арил; Ζ представляет собой СН или Ν; Х1 представляет собой связь, (С1-С6)алкилен или (С1-С6)гетероалкилен; Υ1 представляет собой (С1-С6)алкилен; и подстрочный индекс т равен 0, 1 или 2.
В соответствии с другим аспектом, изобретение предоставляет соединения формулы (III)
- 2 011439
Β4'α Υ κ3
-ОС(О)К', -С(О)К',
-ΝΗ-^ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΒ'€(ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΗIII где А1 и А4 независимо представляют собой С(КЬ) или Ν; О выбран из группы, включающей связь, (С1-С8)алкилен, (С2-С8) гетероалкилен, -С(О)-, -ОС(О)-, -СН2СО-, -СН28О- и -СН28О2-; каждый из и Υ независимо представляет собой атом углерода или гетероатом, и и Υ, соединенные вместе, образуют
5- или 6-членное циклоалкильное или циклогетероалкильное кольцо, где 5- или 6-членный цикл является незамещенным или замещен галогеном, ΝΗ2, NО2, (С1-С20) алкилом, (С1-С20)гетероалкилом, гетероарилом, арилом, гетероарил (С1-С6)алкилом, гетероарил (С2-С6)гетероалкилом, арил (С2-С6)алкилом и арил (С2-С6)гетероалкилом; X представляет собой -СН2-, 8О2 или -С(О)-; Ка выбран из группы, включающей ОК',=О,=NΒ',=N-ОК', -ΝΒ1», -8К', -галоген, -81К'КК''', -ОС(О)К', -С(О)К', -СО2К', -СО1\1В'К, ОС(О)NΒ'К, ^КС(О)К', ^'-ССО^'К''', ^С(О)2К', С(NΗ2)=NΒ', -8(О)К', -8(О)2К', -8(О)2NΒ'К, -ΟΝ и ^О2; Кь выбран из группы, включающей -ОК',=О,=NΒ',=N-ОК', ^'К, -8К', -галоген, -81К'КК''', ОС(О)NΒ'К, ^КС(О)К', ^'-ССО^'К''', ^С(О)2К', С(NΗ2)=NΒ', -8(О)К', -8(О)2К' -8(О)2NΒ'К, -6Ν и ^О2; подстрочный индекс η равен 0, 1, 2 или 3; каждый К', К и К''' независимо представляет собой Н, незамещенный (С2-С8)алкил, гетероалкил, незамещенный арил или замещенный арил; К1 представляет собой гетероарил или арил; К3 отсутствует или выбран из группы, включающей -Н, -СНК6К7, 8(О)тК5, -8(О)т^К8)К9, -8(О)т^К8)СН2К6, -^К8)8О2К5, -ОС(О)К', -С(О)К', -СО2К', -СОХК'К. -ΝΗ-^ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΒΌ(ΝΗ2)=ΝΗ, -νη-
К4 выбран из группы, включающей (С2-С20)алкил, (С2-С20)гетероалкил, гетероарил, арил, гетероарил (С2-С6)алкил, гетероарил(С2-С6)гетероалкил, арил (С2-С6)алкил и арил(С2-С6)гетероалкил; К5 выбран из группы, включающей (С2-С8)алкил, (С2-С8)гетероалкил, арил и гетероарил; К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С2-С8)алкил или (С2-С8)гетероалкил; К8 представляет собой водород, (С2-С8)алкил, (С2-С8)гетероалкил, гетероарил или арил, К9 представляет собой (С2-С8)алкил; и К10 представляет собой арил.
Соединения согласно изобретению включают фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или (III) и фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение предоставляет способы лечения или профилактики воспалительного или иммунного заболевания или расстройства, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (III). Предпочтительными субъектами для способов настоящего изобретения являются млекопитающие, например человек.
Настоящее изобретение предоставляет также способы лечения или профилактики состояния или расстройства, проводимого СХСК3 хемокиновым рецептором, указанные способы включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (III).
Настоящее изобретение представляет также способы модуляции СХСК3, включающие контактирование клетки с соединением формулы (I) или (III).
Настоящее изобретение предоставляет также способы модуляции СХСК3, включающие контактирование СХСК3 белка с соединением формулы (I) или (III).
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способы получения соединений формулы (I) или (III).
На фиг. 1 представлена общая схема синтеза соединений согласно настоящему изобретению;
на фиг. 2 - общая схема синтеза соединений согласно настоящему изобретению;
на фиг. 3 - общая схема синтеза соединений согласно настоящему изобретению.
Термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя означает, за исключением особо оговоренных случаев, прямой, разветвленный или циклический углеводородный радикал или сочетание указанных углеводородных радикалов, который(ые) может(гут) быть полностью насыщенным(и), моно
- 3 011439 или полиненасыщенным(и), может(гут) включать ди- и многовалентные радикалы и содержит указанное количество атомов углерода (т.е. С1-Сю означает от одного до десяти атомов углерода). Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, их гомологи и изомеры, например, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Ненасыщенная алкильная группа представляют собой группу, содержащую одну или несколько двойных или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентил, 2-(бутадиенил), 2,4пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры.
Термин «алкилен» сам по себе или как часть другого заместителя означает, за исключением особо оговоренных случаев, двухвалентный радикал, полученный из алкана, например, -СН2СН2СН2СН2-, а также группы, определенные ниже термином «гетероалкилен». Обычно алкильная (или алкиленовая) группа будет содержать от 1 до 24 атомов углерода, причем группы, содержащие 10 или менее атомов углерода, предпочтительны согласно настоящему изобретению. Термин «низший алкил» или «низший алкилен» означает алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепью, содержащей обычно восемь атомов углерода или менее.
Термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или «тиоалкокси»), используются в настоящем описании в их обычном значении и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Аналогично, термин «диалкиламино» относится к аминогруппе, содержащей две присоединенные алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или разными.
Термин «гетероалкил» сам по себе или как часть другого заместителя означает, за исключением особо оговоренных случаев, стабильный прямой, разветвленный или циклический углеводородный радикал или сочетание указанных углеводородных радикалов, включающий(ее) указанное количество атомов углерода и от одного или до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы О, Ν, 81 и 8, где атомы азота и серы могут быть необязательно окисленными и азотный гетероатом может необязательно быть четвертичным. Гетероатом(ы) О, N и 8 могут располагаться в любом положении внутри гетероалкильной группы. Гетероатом 81 может находиться в любом положении гетероалкильной группы, включая положение, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры гетероалкила включают -СН2-СН2-О-СН3, -СН;-СН;АН-С11;. -СН2-СН2^(СНз-)-СНз, -СН2-8-СН2-СН3, -СН2-СН2, -8(О)-СН3, -СН2-СН2-8(О)2-СН3, -СН=СН-О-СН3, -81(СНз)з, -СН2-СН=№ОСНэ и -СН=СН^ (СН3)-СН3. Последовательно соединенными могут быть не более двух гетероатомов, например -ΟΠ2-ΝΠОСН3 и -СН2-О-81(СН3)з. Когда в определении гетероалкильной группы используется подстрочный индекс, например, (С2-С8), количество атомов углерода (в данном случае 2-8) включает также гетероатомы. Например, подразумевается, что «С2-гетероалкильная группа» включает в частности, -СН2ОН (один атом углерода и один гетероатом, замещающий атом углерода) и -СН28Н. Термин «гетероалкилен» сам по себе или как часть другого заместителя означает, за исключением особо оговоренных случаев, двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, например -СН2-СН2-8-СН2СН2- и -Ο^^-Ο^Ο^-ΝΠСН2-. В гетероалкиленовых группах гетероатомы также могут занимать одно или оба концевых положения в цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Кроме того, определение алкиленовых и гетероалкиленовых связующих групп не предполагает определения точного расположения связующей группы.
Термин «циклоалкил» или «гетероциклоалкил» сам по себе или как часть другого заместителя означает, за исключением особо оговоренных случаев, циклические разновидности «алкила» или «гетероалкила», соответственно. Кроме того, в гетероциклоалкиле гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединяется к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Примеры гетероциклоалкила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.п.
Термин «галоген» сам по себе или как часть другого заместителя означает, за исключением особо оговоренных случаев, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, значение термина «галогеналкил» включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин «галоген(С1С4)алкил» включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.
Термин «арил» сам по себе или как часть другого заместителя означает, за исключением особо оговоренных случаев, полиненасыщенный, как правило, ароматический, углеводородный заместитель, который может представлять собой единственное кольцо или состоять из нескольких колец (до трех колец), конденсированных или соединенных ковалентно. Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или циклам), которые содержат от нуля до четырех гетероатомов, выбранных из атомов Ν, О и 8, где атомы азота и серы необязательно являются окисленными и атом(ы) азота необязательно является(ются) четвертичными. Гетероарильная группа может присоединяться к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пи
- 4 011439 разинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из перечисленных выше арильных или гетероарильных кольцевых систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже.
Для краткости, значение термина «арил» при использовании его в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил), значение включает арильные и гетероарильные циклы, которые определены выше. Таким образом, подразумевается, что термин «арилалкил» включает радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и т. п.), включая алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) замещен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1нафтилокси)пропил и т.п.).
Подразумевается, что каждый из определенных выше терминов (например, «алкил», «гетероалкил», «арил» и «гетероарил») включает как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала представлены ниже.
Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, определяемые как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут представлять собой различные группы, выбранные из -0Β', =0, =ΝΒ' , =Ν0Β', -ΝΒ'Β, -δΒ', -галоген, -δίΒ'ΒΒ', -0С(0)В', -С(0)В', -С02В', -ΟΟΝΒ'Β, -00(0)ΝΒ'Β, -ΝΒ0(0)Β', -ΝΒ'-0(0)ΝΒΒ''', -ΝΒ€(0)2Β', -ΝΗ-ϋ(ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΒ'ϋ (ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΗ-^ΝΗ2)=ΝΒ', -δ(0)Β', -δ(0)2Β', -δ(0)2ΝΒ'Β, -СЫ и -Ν02 и взятые в количестве в интервале от нуля до (2т+1), где т равно общему количеству атомов углерода в таком радикале. Β', Β и Β''' каждый независимо представляет собой Н, незамещенный (С1-С§)алкил и гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 галогенами, алкокси или тиоалкоксигруппами или арил-(С1 -С4)алкильными группами. Когда Β' и Β присоединены к одному атому азота, они могут объединяться с атомом азота с образованием 5-, 6- или 7-членного цикла. Например подразумевается, что -ΝΒ'Β включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Подразумевается также, что из приведенного выше обсуждения заместителей специалист данной области техники может представить, что термин «алкил» в наиболее широком смысле включает такие группы, как галогеналкил (например, -СТ3 и -СИ2СР3) и ацил (например, -С(0)СИ3, -С(0)СТ3, -С(0)СН2ОСН3 и т.п.). Предпочтительно, за исключением особо оговоренных случаев, алкильные группы будут содержать 0-3 заместителя, более предпочтительно, 0, 1 или 2 заместителя.
Аналогично, заместители для арильных и гетероарильных групп являются различными, выбраны из галогена, -0Β', 0С(0Ж. -ΝΒ'Β, -δΒ', -Β', -ΟΝ, -Ν02, Α02Β', -ίΌΝΒ'Β, -€(0)Β', -ОС(Ο)NΒ'Β, ΝΒ'Ό(0)Β', -ΝΒ€(0)2Β', -ΝΒ'-€(0)ΝΒΒ', -ΝΗ-^ΝΗ^ΝΗ, -ΝΒΌ(ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΗ-ϋ(ΝΗ2)=ΝΒ', -δ(0)Β', -δ(0)2Β', -8(0)2ΝΒ'Β, -Ν3, -СИ(Рй)2, перфтор (С1-С4) алкокси и перфтор(С1-С4)алкила и присутствуют в количестве в интервале от нуля до общего количества открытых валентностей на ароматической циклической системе; где Β', Β и Β''' независимо выбраны из Н, (С1-С8)алкила и гетероалкила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенного арил)-(С1-С4)алкила и (незамещенного арил)окси-(С1-С4)алкила.
Два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного цикла могут необязательно замещаться заместителем формулы -Т-С(О)-(СН2)Ч-И-, где Т и и независимо представляют собой -ΝΗ-, -0-, -СН2или одинарную связь, и с.| представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного цикла необязательно могут замещаться заместителем формулы -А-(СН2)г-В-, где А и В независимо представляют собой -СН2-, -0-, -ΝΗ-, -8-, -8(0)-, -δ(0)2-, -δ(0)2ΝΒ'или одинарную связь, и г представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из одинарных связей новых циклов, образованных таким образом, необязательно может быть замещена двойной связью. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного цикла необязательно могут быть замещены заместителем формулы -(СН2)8-Х-(СН2)Г где 8 и ΐ независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X представляет собой -0-, -ΝΒ'-, -δ-, -δ(0)-, -δ(0)2- или -δ(0)2ΝΒ'-. Заместитель Β' в -ΝΒ'- и δ(0)2ΝΒ'- выбран из водорода или незамещенного (С1-С6)алкила.
Подразумевается, что термин «гетероатом», когда используется в настоящем описании, означает атом кислорода (О), азота (Ν), серы (δ) и кремния (δί).
Аббревиатура Ме, когда используется в настоящем описании, означает метил (т.е. -СН3), аббревиатура «Е1». когда используется в настоящем описании, означает этил, и аббревиатура «Рй», когда используется в описании, означает фенил.
Подразумевается, что термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли соединений, которые получены с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся на соединениях согласно настоящему изобретению. Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональности, основноаддитивные соли могут быть получены контактированием нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством нужного основания в чистом виде или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соль натрия, калия, каль
- 5 011439 ция, аммония, органическую аминную или магниевую соль и т.п. Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно основные функциональности, кислотно-аддитивные соли могут быть получены контактированием нейтральной формы таких солей с достаточным количеством нужной кислоты в чистом виде или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, угольная, гидрокарбонат, форсфорная (ортофосфорная) , моногидрофосфат, дигидрофосфат, серная, моногидросульфат, йодисто-водородная или фосфористая и т.п. кислоты, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. кислоты. Они также включают соли аминокислот, таких как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуноровая (да1асЩиопс) кислоты и т.п. (см., например, Всгдс. с1 а1. (1977) 1. Рйатт. 8с1 66:1-19). Некоторые конкретные соединения согласно настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональности, которые позволяют превращать эти соединения как в основно-, так и в кислотно-аддитивные соли.
Нейтральные формы соединений могут регенерироваться контактированием соли с основанием или кислотой и выделением исходного соединения удобным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но что касается целей настоящего изобретения, то в остальном соли эквивалентны исходной форме соединений согласно настоящему изобретению.
Помимо солевых форм, настоящее изобретение предоставляет соединения, которые являются пролекарственной формой. Пролекарства активных соединений, описанных в настоящем изобретении, являются неактивными соединениями, которые легко подвергаются химическим превращениям в физиологических условиях с получением активных соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут подвергаться превращению в активные соединения согласно настоящему изобретению химическими или биохимическими методами ех νίνο. Например, пролекарства могут подвергаться медленному превращению в активные соединения согласно настоящему изобретению при размещении их в резервуаре трансдермальной заплаты с подходящим ферментом или химическим реагентом.
Зачастую применение пролекарств обусловлено тем, что в некоторых случаях они могут вводиться легче, чем активное соединение. Они могут, например, быть биологически доступными посредством перорального введения, тогда как активное соединение - нет. Пролекарство может также обладать лучшей растворимостью в фармакологических композициях, чем активное соединение. В данной области техники известен широкий спектр пролекарственных производных, таких как пролекарства, расщепление с активацией которых происходит в результате гидролиза или окисления. Например, но без ограничения, пролекарством могло бы быть соединение согласно настоящему изобретению, которое вводится в форме сложного эфира («пролекарство»), но затем подвергается метаболитическому гидролизу до карбоновой кислоты - активного ингредиента. Дополнительные примеры включают пептидил-производные активного соединения согласно настоящему изобретению.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратные формы. Обычно сольватированные формы эквиваленты несольватированным формам, и подразумевается, что они включены в область настоящего изобретения. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать во множестве кристаллических или аморфных форм. Обычно все физические формы эквивалентны для областей применения, предусмотренных настоящим изобретением, и подразумевается, что они включены в область настоящего изобретения.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению содержат асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; и подразумевается, что все рацематы, энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры включены в область настоящего изобретения.
За исключением особо оговоренных случаев, термин «стереизомер» или «стереомерно чистый», когда используется в настоящем описании, означает один стереоизомер соединения, который, по существу, свободен от других стереоизомеров данного соединения. Например, стереомерно чистое соединение, содержащее один хиральный центр, будет, по существу, свободно от противоположного энантиомера данного соединения. Стереомерно чистое соединение, содержащее два хиральных центра, будет, по существу, свободно от других диастереомеров соединения. Обычно стереомерно чистое соединение состоит из более чем примерно 80 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20 мас.% других стереоизомеров соединения, более предпочтительно, из более чем примерно 90 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10 мас.% других стереоизомеров соединения, еще более предпочтительно, более чем примерно 95 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5 мас.% других стереоизомеров соединения, и наиболее предпочтительно, более чем примерно 97 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3 мас.% других стереоизомеров соединения. Следует отметить, что если стереохимия структуры или части структуры не указана, например,
- 6 011439 жирной или пунктирной линиями, то подразумевается, что структура или часть структуры включает все ее стереоизомеры.
Различные соединения согласно настоящему изобретению содержат один или несколько хиральных центров и могут существовать в виде рацемических смесей энантиомеров, смесей диастереомеров или в виде энантиомерно или оптических чистых соединений. Данное изобретение включает применение стереомерно чистых форм таких соединений, а также применение смесей этих форм. Например, смеси, включающие в себя равные или неравные количества энантиомеров конкретного соединения согласно настоящему изобретению, могут применяться в способах и композициях согласно настоящему изобретению. Такие изомеры могут быть синтезированы способами ассиметрического синтеза или могут разделяться с использованием стандартных методов, таких как применение хиральных колонок или хиральных разделяющих агентов (см., например, 1асцис5. 1., с1 а1., Епаиботега, Касета1е8 и Ис5о1и1юп5 (\УПсу1п1сг5с1спсс. Ыете Уогк, 1981); ХУПст 8.Н., с1 а1., Тебайебгоп 33:2725 (1977); Е11е1, Е.Ь., Ыегеосйетщйу ок СатЬои Сотроипбз (МсСта^-НШ, ΝΥ, 1962); ^беп, 8.Н., ТаЫсз ок Кезоктд Адепб и Орбса1 КекоШбопк р. 268 (Е.Ь. Ейе1, Еб., Ищу. ок №1ге Эатс Ртс88, №1ге Оатс, ΙΝ, 1972).
Соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать необычные доли атомных изотопов одного или нескольких атомов, которые составляют такие соединения. Например, соединение может содержать радиоизотопную метку, такую как, например, тритий (3Н), йод-125 (125Ι) или углерод-14 (14С).
Меченые радиоизотопом соединения применимы в качестве терапевтических средств, например терапевтических средств против рака, реагентов, используемых при исследованиях, например, в качестве реагентов, использующихся для исследования связывания, и в качестве средств диагностики, например радиофармацевтических средств для анализа в условиях ш у1уо. Подразумевается, что все изотопные разновидности соединений согласно настоящему изобретению, независимо, являются они радиоактивными или нет, включены в область настоящего изобретения.
Термин «активный», когда используется в настоящем описании, означает «эффективный для осуществления модуляции», например, для ингибирования, функции СХСК3.
Термин «лечение» («беаб>, «1гса(1пд» или «беа^ей»), когда используется в настоящем описании, относится к способу облегчения или устранения заболевания и/или сопровождающих его симптомов. Термин «профилактика» («ргсусШ», «ргеуеЫшд» или «ртсуе^^ю*), когда используется в настоящем описании, относится к способу защиты субъекта от заболевания.
Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам, применимым для модуляции активности хемокинового рецептора, в частности СХСК3. Соединения согласно изобретению применимы для лечения, например, воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и могут вводиться непосредственно субъектам, например человеку, в виде фармацевтических препаратов.
Соединения согласно настоящему изобретению применимы также для идентификации и/или разработки соединений, которые модулируют функцию СХСК.3, например, антагонистов СХСК3, и соединений, которые превращаются в одно или несколько соединений, модулирующих функцию СХСК3 в физиологических условиях.
Соединения согласно настоящему изобретения представляют собой соединения, которые ингибируют по меньшей мере одну функцию или характеристику СХСК3 белка млекопитающих, например СХСК3 белка человека. Способность соединения ингибировать такую функцию может быть показана при исследовании связывания (например, связывания лиганда или связывания агониста), исследовании сигнала (например, активации С белка млекопитающих, индуцирования быстрого и преходящего повышения концентрации свободного цитозольного кальция) и/или функции клеточного ответа (например, стимуляции хемотаксиса, эксоцитоза или высвобождения медиатора воспаления лейкоцитами). Примеры таких исследований описаны в Публикациях Заявок на Патент США №№ 2002/0169159 А1 и 2003/0055054 А1, содержание которых введено во всей полноте в данное описание в виде ссылок.
Настоящее изобретение предоставляет соединения, которые применимы в качестве антагонистов СХСК3, пригодных, в частности, для лечения или профилактики воспалительных или иммунных состояний или расстройств.
В соответствии с одним аспектом, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I) (^-а'Н'ч-в3
I где Ка, К1, К2, К3, К4, А1, А4, Ь, О, Х и подстрочный индекс п принимают значения, определенные ниже. Соединения приведенной выше формулы включают, за исключением особо оговоренных случаев, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или их пролекарства.
А1 и А4 независимо представляют собой С(КЬ) или Ν.
В некоторых примерах осуществления настоящего изобретения А4 представляет собой Ν.
- 7 011439
В некоторых примерах осуществления настоящего изобретения А4 представляет собой С(ЕЬ).
В некоторых примерах осуществления настоящего изобретения А1 представляет собой СН.
В некоторых примерах осуществления настоящего изобретения А4 представляет собой СН.
О выбран из группы, включающей связь, (С1-С8)алкилен, (С2-С8)гетероалкилен, -С(О)-, -ОС(О)-, -СН2СО-, -СН28О- и -СН28О2-.
В некоторых примерах осуществления настоящего изобретения О представляет собой -С(О)-.
Ь представляет собой связь или (С1-С5)алкилен.
В некоторых примерах осуществления настоящего изобретения Ь представляет собой связь, -СН2или -СН2СН2-.
X представляет собой -СН2-, 8О2 или -С(О)-.
В некоторых примерах осуществления изобретения X представляет собой -С(О)-.
К3 выбран из группы, включающей -ОК', =О, =ΝΒ', =Ν-ΟΚ', -ΝΒΈ, -8К', -галоген, -8ίΒΈΕ', -ОС(О)1С -С(О)К', -СО2К', -СΟХΚ'Κ. -ОССО^К, -ΝΒ'Ό^Β', -NΚ'-С(Ο)NΚΒ', -ΝΒ'Ό^Β', -ΝΗ^ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΚΧ(ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΗ^(ΝΗ2)=ΝΚ', -8(О)К', -8(О)2К', -8(О)2ХВ'К, <Ν и -\О;.
К.1’ выбран из группы, включающей -ОК', =О, =ΝΚ', =К-ОК', -ΝΚ'Κ, -8К', -галоген, -8Ж,'ЕК', -ОС(О)К', -С(О)К', -СО2К', -СОХ^'К, -ОС(О)МК'К, -ХВС(О)К', -МК'-С(О)МКК', -ХВС(О)2К', -ΝΗС(ХН2)=ХН, -ΝΒΧ (ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΗ-^ΝΗ2)==ΝΚ', -К', -8(О)К', 8(О)2К', ^(ОуНИК, -СЫ и -ЫО2.
Подстрочный индекс η равен 0, 1, 2 или 3.
Каждый К', К и К' независимо представляет собой Н, незамещенный (С1-С8)алкил, гетероалкил, незамещенный арил или замещенный арил.
К1 представляет собой гетероарил или арил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 представляет собой незамещенный или мета- или паразамещенный фенил, где заместитель представляет собой галоген, циано, (С2-С8) алкил, (С2-С8) гетероалкил, (С2-С8) алкокси или (С2-С8) гетероалкокси.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 представляет собой парацианофенил.
К2 выбран из группы, включающей водород, галоген, (С1-С10)алкил, (С2-С10)гетероалкил, гетеро (С1С10)циклоалкил, (С1-С10)алкиларил и (С2-С10)гетероалкиларил или необязательно К2 вместе с Ь образуют 5-, 6-, 7- или 8-членный цикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы Ν, О и 8.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К2 выбран из группы, включающей —сн3
—СН2ОН и
υ
К3 отсутствует или выбран из группы, включающей Н, -СНК6К7, -8(О)тК5, ^(О^МЩ^К9, 8(Ο)тN(Κ8)СΗ2Κ6, -Н(К8)8О2К5, АИПСН-К ,
или, необязательно, К3 вместе с К2 могут образовывать 4-, 5-, 6-, 7-или 8-членный цикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы Ν, О и 8.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К3 выбран из группы, включающей -Н, -8О2СН3, -8О2СН2СН3, 0 /=\ ннО -О -<Зз > >
СН(СНз)СНз,
Ме
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения -Ь-К3 вместе представляют собой
- 8 011439
К4 выбран из группы, включающей (С1-С2о)алкил, (С2-С20)гетероалкил, гетероарил, арил, гетероарил (С1-С6)алкил, гетероарил (С2-С6)гетероалкил, арил(С1-С6)алкил и арил(С2-С6)гетероалкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения -Ц-К1 представляет собой
(II):
К5 выбран из группы, включающей (С1-С8)алкил, (С2-С8)гетероалкил, арил и гетероарил.
К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-С8)алкил или (С2-С8)гетероалкил.
К8 представляет собой водород, (С1-С8)алкил, (С2-С8)гетероалкил, гетероарил или арил.
К9 представляет собой (С1-С8)алкил.
К10 представляет собой арил.
Ζ представляет собой СН или N.
X1 представляет собой связь, (С1-С8)алкилен или (С1-С6)гетероалкилен.
Υ1 представляет собой (С1-С6) алкилен.
Подстрочный индекс т равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение соответствует формуле
И где Ка, К2, К3, К4, А1, А4, Ь, О. X и подстрочный индекс η принимают значения, описанные выше для формулы I, К11 представляет собой водород, (С1-С8)алкил или (С2-С8)гетероалкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К11 представляет собой -Н, -СН3, СН2СН3 или -СН2СЕ3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К2 представляет собой метил и -ЬК3 представляет собой
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К3 выбран из группы, включающей
-8О2СН3, -8О2СН2СН3
Ч> О ΥΌ >
Ме
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению соответствует формуле (III)
К3
III где Ка, К1, К3, К4, А1, А4, Υ, О, X и подстрочный индекс п принимают значения, определенные ниже.
Соединения представленной выше формулы включают, за исключением особо оговоренных случаев, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или их пролекарства.
А1 и А4 независимо представляют собой С(КЬ) или N.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А4 представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А1 представляет собой С(КЬ).
- 9 011439
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А4 представляет собой С(КЬ).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А4 представляет собой -СН2-.
О выбран из группы, включающей связь, (С1-С8)алкилен, (С2-С8)гетероалкилен, -С(О)-, -ОС(О)-, -СН2СО-, -СН28О- и -СН28О2-.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения О представляет собой -С(О)-.
V и Υ каждый независимо представляет собой атом углерода или гетероатом и V и Υ, соединенные вместе, образуют 5- или 6-членное циклоалкильное или циклогетероалкильное кольцо, где 5- или 6членное кольцо является незамещенным или замещено галогеном, ΝΗ2, ΝΟ2, (С1-С2о)алкилом, (С2-С20) гетероалкилом, гетероарилом, арилом, гетероарил (С1-С6)алкилом, гетероарил (С2-С6)гетероалкилом, арил(С2-С6)алкилом и арил(С2-С6)гетероалкилом.
X представляет собой -СН2-, 8О2 или -С(О)-.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой -С(О)-.
К3 выбран из группы, включающей -ОК', =О, =ΝΚ', =Ν-ΟΚ', -ΝΚ'Κ, -8К', -галоген, -8ίΚ'ΚΚ', -ОС(О)К', -С(О)К', -СО2К', -СОХК'К. -ОС(О)ЯК'К, -ЯКС(О)К', -МК'-С(О)ИКК', -ЯКС(О)2К', -ΝΗ^ΝΗ2)=ΝΗ, -ЫК'С (ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΗ-ϋ(ΝΗ2)=ΝΚ', -8(О)К', -8(О)2К', -8(О)2ЯК'К, -ΟΝ и -\О;.
Кь выбран из группы, включающей -ОК', =О, =ΝΚ', =ΝΌΚ', -ΝΚ'Κ, -8К', -галоген, -81К'КК', ОС(О)К', -С(О)К', -СО2К', -СОХК'К. -ОС(О)ЯК'К, -ЯКС(О)К', -МК'-С(О)МКК', -ЫКС(О)2К', -ΝΗС(МН2)=МН, -ХГК'С (ΝΗ2)=ΝΗ, -МН-С(МН2)=№', -К', -8(О)К', -8(О)2К', -8(О)2ЯК'К, -ΌΝ и -\О;.
Подстрочный индекс η равен 0, 1, 2 или 3.
К', К и К' каждый независимо представляет собой Н, незамещенный (С1-С8) алкил, гетероалкил, незамещенный арил или замещенный арил.
К1 представляет собой гетероарил или арил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 представляет собой незамещенный или мета- или пара-замещенный фенил, где заместитель представляет собой галоген, циано, (С1-С8) алкил, (С1-С8)гетероалкил, (С1-С8)алкокси или (С1-С8)гетероалкокси.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 представляет собой
В некоторых осуществления настоящего изобретения К1 представляет собой пара-цианофенил.
К3 отсутствует или выбран из группы, включающей -Н, -СНК6К7, -8(О)тК5, -8(О)^(К8)К9, 8(О)тМК8) СН2К6, -\(К8)8О;К'. -\(К8)СН;К'.
К4 выбран из группы, включающей (С1-С20)алкил, (С2-С20)гетероалкил, гетероарил, арил, гетероарил (С1-С6)алкил, гетероарил (С2-С6)гетероалкил, арил(С1-С6)алкил и арил(С2-С6)гетероалкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения -О-К1 представляет собой
К5 выбран из группы, включающей (С1-С8)алкил, (С2-С8)гетероалкил, арил и гетероарил.
К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-С8)алкил или (С2-С8)гетероалкил.
К8 представляет собой водород, (С1-С8)алкил, (С2-С8)гетероалкил, гетероарил или арил.
К9 представляет собой (С1-С8)алкил.
К10 представляет собой арил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение соответствует формуле (IV) ·Αγχ'Ν'*1 „„V/3
К3
IV где Ка, К1, К3, К4, А1, Α4, Υ, О. X и подстрочный индекс η принимают значения, определенные выше в формуле III, и V1, V2 и V3 принимают значения, определенные ниже.
V1 отсутствует или выбран из группы, включающей -0-, -8-, -8(0)-, -8(Θ)2-, -С(О)-, -СН2- или ΝΚ11-.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения V1 представляет собой -СН2-.
V2 и Υ независимо представляют собой -СН2-, -СНК12-, -СН=, -СК12=, -ΝΗ-, -Ν= или -ΝΚ12-.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения V2 представляет собой -Ν=, -ΝΗили -Ы(СНз)-.
V3 отсутствует или представляет собой -0-, -8-, -8(0)-, -8(0)2-, -СН2-, -СНК13-, -СН=, -СК13=, -ΝΗ-, -Ν= или -ΝΚ13-.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения V1, V3 и Υ каждый представляет собой -СН2-.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения V1 представляет собой -СН2-, V2 представляет собой -Ν=, V3 отсутствует и Υ представляет собой -СН= или -СК12-.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения V2 представляет собой -Ы(СН3)или -ΝΗ-.
А1 и А4 независимо представляют собой С(КЬ) или Ν.
К11 выбран из группы, включающей водород, (С1-С8)алкил, (С1-С8)гетероалкил, арил и гетероарил.
К12 и К13 независимо представляют собой (С1-С20)алкил, (С2-С20)гетероалкил, гетероарил, арил, гетероарил (С1-С6)алкил, гетероарил(С2-С6)гетероалкил, арил(С1-С6)алкил и арил(С2-С6)гетероалкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 представляет собой парацианофенил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение соответствует формуле (V)
ν где Ка, КЬ, К1, К3, К4, Υ, О. V2, V3 и подстрочный индекс η принимают значения, определенные выше.
Легко представить, что соединения согласно настоящему изобретению существуют в виде стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой рацемическое соединение. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) включает смесь (8) и (К) энантиомеров.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение соответствует формуле (1а) (Па):
выше для формулы I.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединение соответствует формуле (1Ь)
выше для формулы I.
В дополнительных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет рацемическую смесь соединений !а и !Ь.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение соответствует формуле
- 11 011439 (ПЬ)
выше для формулы II.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединение соответствует формуле
К4-а' ч-к3
выше для формулы II.
В дополнительных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет рацемическую смесь соединений На и ИЬ.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению представляет собой твердое вещество. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения соединение согласно настоящему изобретению имеет кристаллическую форму. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение имеет аморфную форму.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение согласно настоящему изобретению в кристаллической форме имеет чистоту по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или по меньшей мере 98%.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены различными синтетическими или полусинтетическими способами. На фиг. 1-3 и ниже в примерах представлены различные пути синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Синтез подходящих исходных материалов может быть осуществлен в соответствии с методиками, известными или очевидными для специалиста данной области техники, или исходные вещества могут быть коммерчески доступными. Например, такие вещества могут быть получены в соответствии со способами, описанными в заявках на Патент США №№ 2002/0160159 А1 и 2003/0055054 А1 и в Международной Публикации № \¥О 02/83143, содержание которых введено в данное описание во всех полноте.
Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с представленной ниже схемой или ее вариантами, очевидными специалисту данной области техники:
а
ΝΗ2
Ь
с
На представленной выше схеме продукт с может быть получен из исходного вещества а, полученного, например, в соответствии с методикой публикации \УО 02/83143 с использованием методик и реагентов, очевидных для специалиста данной области техники. Например, для получения промежуточного продукта Ь исходное вещество а может подвергаться взаимодействию с активированным производным (-Υ-К3). В свою очередь, для получения продукта с промежуточный продукт Ь может подвергаться взаимодействию с активированным производным (О-К1). Многочисленные примеры синтезов соединений согласно настоящему изобретению представлены в примерах ниже, включая исходные вещества, реагенты, условия реакций, промежуточные продукты и конечные продукты. Дополнительные способы получения соединений согласно изобретению будут понятны из приведенной выше схемы, вариантов схем, приведенных в примерах ниже, и представленных описаний.
Специалисту данной области техники будет понятно, что заместители могут добавляться или изменяться перед, в процессе или после получения гетероциклических каркасов, и специалист сможет подходящим образом подобрать условия (например, температуры, растворители и т.д.). Кроме того, специалисту данной области техники понятно, что для получения некоторых соединений могут быть необходимы защитные группы, и он будет представлять условия, совместимые с выбранной защитной группой.
Типичные способы и примеры, описанные в изобретении, являются иллюстративными примерами
- 12 011439 настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его область.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции для модулирования активности хемокиновых рецепторов у людей и животных. Композиции включают в себя соединение согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Подразумевается, что термин «модуляция» или «модулирование активности хемокиновых рецепторов», когда используется в описании в различных формах, включает антагонизм, агонизм, частичный антагонизм и/или частичный агонизм активности, ассоциированный с конкретным хемокиновым рецептором, предпочтительно СХСВ3 рецептором. Подразумевается, что термин «композиция», когда используется в данном описании, включает изделие, содержащее перечисленные ингредиенты (и в конкретных количествах, если они указаны), а также любой продукт, который является непосредственно или опосредовано результатом сочетания конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Термин «фармацевтически приемлемый» означает носитель, разбавитель или наполнитель, который должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не оказывать неблагоприятного воздействия на реципиента.
Фармацевтические композиции для введения соединений согласно настоящему изобретению могут удобно быть представлены в лекарственной форме стандартной дозы и могут быть получены любым из способов, хорошо известным в области фармакопеи. Все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который составляет один или несколько вспомогательных ингредиентов. Обычно фармацевтические композиции получают тщательным однородным смешением активного ингредиента с жидким носителем или тонко измельченным твердым носителем или обоими указанными носителями и затем, если это необходимо, формованием изделия в целевой препарат. В фармацевтическую композицию соединение вводится в количестве, достаточном для получения желаемого воздействия на течение или состояние болезни.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть представлены в форме, подходящей для перорального применения, например в виде таблеток, лепешек, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько вспомогательных добавок, выбранных из группы, включающей, подслащивающие средства, вкусовые агенты, красители и консерванты, для обеспечения фармацевтически изысканных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для производства таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия, гранулирующие добавки и дезинтегранты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие добавки, например крахмал, желатин или акасия, и добавки, повышающие скольжение, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или могут покрываться оболочкой известными методами для замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения прологнированного действия в течение более продолжительного периода времени. Например, может применяться материал с более длительным разложением, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они могут также покрываться оболочками способами, описанными в Патентах США №№ 4256108; 4166452 и 4265874, для получения осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения действующего вещества.
Препараты для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с твердым инертным разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителями, подходящими для производства водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспензаторы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантова смола и гумарабик; диспергирующие или смачивающие агенты могут представлять собой природный фосфатид, например лецитин, продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, продукты конденсации этиленоксида и алифатических спиртов с длинными углеродными цепями, например гептадекаэтиленоксицетанол, продукты конденсации этиленоксида с неполными сложноэфирными производными жирных кислот с гекситом, например, полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситовых ангидридов, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-, п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одну или несколько вкусовых добавок и одно или несколько подслащивающих веществ, такие как сахароза или сахарин.
- 13 011439
Масляные суспензии могут быть получены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие вещества, например, упомянутые выше, и вкусовые добавки могут добавляться для получения приятного на вкус препарата для перорального введения. Такие композиции могут быть защищены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии при добавлении воды, включают в себя активный ингредиент в смеси с дисперсантом или смачивающим агентом, суспензатором и одним или несколькими консервантами. Подходящие примеры дисперсантов или смачивающих агентов и суспензаторов упомянуты выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например, подслащивающие вещества, вкусовые добавки и красители.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут быть представлены в форме эмульсий типа «масло-в-воде». Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные смолы, например гуммиарабик или трагакант, природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин, или сложные эфиры или неполные эфирные производные жирных кислот и гекситовых ангидридов, например сорбитанмоноолеат, а также продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подслащивающие вещества и вкусовые добавки.
Сиропы и эликсиры могут быть получены с подслащивающими веществами, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препараты могут также содержать эмульгатор, консервант и вкусовые добавки и красители.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекции. Такая суспензия может быть получена в соответствии со способами, широко известными в данной области техники, с использованием подходящих дисперсантов или смачивающих агентов и суспензаторов, которые были перечислены выше. Стерильный препарат для инъекции может также представлять собой раствор или суспензию для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Подходящими носителями и растворителями, которые могут применяться, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, для этой цели может применяться любое стерильное нелетучее масло в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этих целей могут применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения препаратов для введения в виде инъекций нашли применения жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также применяться в форме свечей для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции могут быть получены смешением лекарственного средства с подходящим, не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при комнатных температурах, но жидким при температуре прямой кишки и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают, но без ограничения, масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного применения применяются кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.п., содержащие соединения согласно настоящему изобретению. Термин «местное применение», когда используется в настоящем описании, означает применение промывных растворов и полосканий для ротовой полости.
Фармацевтическая композиция и способ согласно настоящему изобретению могут дополнительно включать другие терапевтически эффективные соединения, которые указаны в описании и которые обычно применяются для лечения или профилактики перечисленных выше патологических состояний.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение предоставляет способы лечения СХСЯ3опосредуемых состояний или заболеваний путем введения субъекту, страдающему таким заболеванием или состоянием, терапевтически эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
Термин «субъект», упомянутый в описании, включает животных, таких как млекопитающие, включая, но без ограничения, приматов (например, человека), крупный рогатый скот, овец, коз, лошадей, свиней, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п.
Фраза «СХСКЗ-опосредуемое состояние или заболевание» и производные от нее фразы и термины относятся к состоянию, характеризующемуся необычной, например меньшей или большей по сравнению с нормальной, активностью СХСК3. Необычная активность СХСКЗ может возникать в результате экспрессии СХСК3 в клетках, которые обычно не экспрессируют СХСК3, повышенной экспрессии СХСК3 (приводящей, например, к воспалительным и иммунорегуляторным расстройствам и заболеваниям), или пониженной СХСКЗ экспрессии (приводящей, например, к некоторым видам рака и ангиогенным расстройствам и расстройствам, связанным с развитием кровеносных сосудов). Необычная функциональная
- 14 011439 активность СХСК3 может возникать в результате экспрессии СХСК3 в клетках, которые обычно не экспрессируют СХСК3, повышенной СХСК3 экспрессии (приводящей, например, к воспалительным и иммунорегуляторным расстройствам и заболеваниям) или сниженной СХСК3 экспрессии. Необычная функциональная активность СХСК3 может также возникать как результат секреции хемокина клетками, которые обычно не секретируют СХС хемокин, повышенной экспрессии хемокина (приводящей, например, к воспалительным и иммунорегуляторным расстройствам и заболеваниям) или пониженной экспрессии хемокина. СХСК3-опосредуемое состояние или заболевание может полностью или частично проводиться необычной функциональной активностью СХСК3. Однако СХСК3-опосредуемое состояние или заболевание представляет собой заболевание, в котором модуляция СХСК3 приводит к некоторому влиянию на рассматриваемое состояние или заболевание (например, антагонист СХСК3 приводит к некоторому улучшению здоровья, по меньшей мере, у некоторых пациентов).
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество рассматриваемого соединения, вызывающее биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, которого добивался исследователь, ветеринар, доктор или другой врач или который является достаточным для предотвращения развития или облегчения до некоторой степени одного или нескольких симптомов заболевания, подлежащего лечению.
Заболевания или состояния, связанные с воспалением, инфекцией или раком, могут лечиться соединениями и композициями согласно настоящему изобретению. В одной группе вариантов осуществления изобретения заболевания или состояния, включая хронические заболевания, людей или других видов могут лечиться с помощью ингибиторов функции СХСК3. Эти заболевания или состояния включают (1) воспалительные или аллергические заболевания, такие как системные анафилактический или гипертензивный ответы, аллергические реакции на лекарственные средства, аллергические реакции на укусы насекомых и пищевые аллергии; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона, язвенный колит, илеит и энтерит; вагинит; псориаз и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница; васкулит; спордилоартропатия; склеродерма; астма и респираторные аллергические заболевания, такие как аллергический ринит, аллергические заболевания легких и т.п., (2) аутоиммунные заболевания, такие как артрит (ревматоидный и псориатический), рассеянный склероз, системная красная волчанка, сахарный диабет I типа, гломеруллонефрит и т.п., (3) отторжение трансплантата (включая отторжение аллотрансплантата и реакцию «трансплантат против хозяина») и состояния, связанные с ним, (4) другие заболевания, при которых нежелательные воспалительные ответы необходимо ингибировать, например, атеросклероз, миозит, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера), энцефалит, менингит, гепатит, нефрит, сепсис, саркоидоз, конъюнктивит, отит, хроническая обструктивная болезнь легких, синусит и синдром Бехчета. В другой группе вариантов осуществления настоящего изобретения заболевания или состояния лечатся с помощью агонистов функции СХСК3. Примеры заболеваний, подлежащих лечению агонистами функции СХСК3, включают раковые опухоли, заболевания, в которых ангиогенез или неоваскуляризация играет важную роль (неопластические заболевания, ретинопатия и дегенерация желтого пятна), инфекционные заболевания и иммунодепрессивные заболевания.
Предпочтительно, представленные способы относятся к лечению или профилактике заболеваний или состояний, выбранных из нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера), рассеянного склероза, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, атеросклероза, энцефалита, менингита, гепатита, нефрита, сепсиса, саркоидоза, псориаза, экземы, крапивницы, сахарного диабета I типа, астмы, конъюнктивита, отита, аллергического ринита, хронической обструктивной болезни легких, синусита, дерматита, воспалительного заболевания толстого кишечника, язвенного колита, болезни Крона, синдрома Бехчета, подагры, рака, вирусных инфекций (например, ВИЧ), бактериальных инфекций и состояний, связанных с трансплантацией органов или трансплантацией кожи. Подразумевается, что термин «состояния, связанные с трансплантацией органов», включает состояния, связанные с трансплантацией костного мозга и трансплантацией цельных органов (например, почки, печени, легкого, сердца, поджелудочной железы или их сочетаний).
Заболевания или состояния, которые могут лечиться с помощью соединений и композиций согласно настоящему изобретению, обычно ассоциированы с (1) воспалительными или аллергические заболеваниями, (2) аутоиммунными заболеваниями, (3) отторжением трансплантата и (4) другими заболеваниями, при которых нежелательные воспалительные ответы должны быть ингибированы, как описано выше. Например, рестеноз после такой операции, как пластическая операция на сосудах, обычно связан с атеросклерозом и может лечиться соединениями и композициями согласно настоящему изобретению.
В зависимости от заболевания, подлежащего лечению, и состояния субъекта соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться пероральным, парентеральным (например, внутримышечно, интраперитонеально, внутривенно, ЮУ, интрацистернальным введением или вливанием, подкожной инъекцией или имплантированием), ингаляцией спрея, назальным, вагинальным, ректальным, подъязычным или местным способами введения, и препараты на основе соединений согласно настоящему изобретению могут содержать единственное активное соединение или смесь активных соединений и представлять собой подходящие лекарственные препараты стандартной дозы, содержащие традиционные неток
- 15 011439 сичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и разбавители, подходящие для каждого способа введения.
При лечении или профилактике состояний, которые требуют модуляции хемокинового рецептора, подходящая дозировка будет обычно находиться в интервале примерно от 0,001 до 100 мг на кг массы тела пациента в день и может вводиться в разовой дозе или в виде нескольких доз. Предпочтительно уровень дозировки будет составлять от примерно 0,01 до примерно 25 мг/кг в день; более предпочтительно, от примерно 0,05 до примерно 10 мг/кг в день. Подходящий уровень дозировки может составлять примерно от 0,01 до 25 мг/кг в день, примерно от 0,05 до 10 мг/кг в день или примерно от 0,1 до 5 мг/кг в день. В пределах этого интервала дозировка может составлять от 0,005 до 0,05, от 0,05 до 0,5 или от 0,5 до 5,0 мг/кг в день. Для перорального введения композиции предпочтительно предоставляют в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, предпочтительно 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования дозировки, которая вводится пациенту, подлежащему лечению. Соединения могут вводиться в режиме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один или два раза в день.
Однако очевидно, что конкретный уровень дозировки и частота введения дозы для любого конкретного пациента может изменяться и будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия данного соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, рациона питания, способа и времени введения, скорости выведения из организма, сочетания лекарственных средств, тяжести конкретного состояния и организма-хозяина, подлежащего терапевтическому лечению.
Соединения согласно настоящему изобретению могут объединяться с другими соединениями, применимыми для лечения или профилактики воспалительных и иммунных расстройств и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз, и патологий, перечисленные выше. Во многих примерах композиции, которые включают соединение согласно настоящему изобретению и альтернативное или второе терапевтическое лекарственное средство, при введении обладают дополнительными или синергическими эффектами.
Например, при лечении или профилактике воспаления соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в сочетании или в комбинации с противовоспалительным средством или анальгетиком, таким как агонист опиата, ингибитором липоксигеназы, например, ингибитором 5липоксигеназы, ингибитором циклооксигеназы, например, ингибитором циклооксигеназы-2, ингибитором интерлейкина, например ингибитором интерлейкина-1, антагонистом ΝΜΌΑ, ингибитором оксида азота или ингибитором синтеза оксида азота, нестероидным противовоспалительным средством или цитокин-супрессирующим противовоспалительным средством, например, с таким соединением, как ацетаминофен, аспирин, кодеин, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидный анальгетик, суфентанил, сунлиндак, тенидап и т.п. Аналогично, рассматриваемые соединения могут вводиться с соединением, облегчающим боль; потенцирующим средством, таким как кофеин, Н2-антагонист, симетикон, гидроксид алюминия или магния; противозастойным средством, таким как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эфинэфрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или леводезоксиэфедрин; противокашлевым средством, таким как кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстрометорфан; диуретиком; и седативным или неседативным антигистамином. Аналогично, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в сочетании с другими лекарственными средствами, которые применяются для лечения/профилактики/подавления или облегчения заболеваний или состояний, для лечения которых применимы соединения согласно настоящему изобретению. Такие дополнительные лекарственные средства могут вводиться способом и в количестве, обычно используемым при его применении, одновременно или последовательно с соединением согласно настоящему изобретению. Когда соединение согласно настоящему изобретению применяется одновременно с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами, фармацевтическая композиция, включающая в себя помимо соединений согласно настоящему изобретению такие дополнительные лекарственные средства, является предпочтительной. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, которые также содержат один или несколько дополнительных активных ингредиентов помимо соединения согласно настоящему изобретению. Примеры дополнительных активных ингредиентов, которые могут объединяться с соединением согласно настоящему изобретению и вводиться отдельно или в одних и тех же фармацевтических композициях, включают, но без ограничения, (а) антагонисты νΤΑ-4, (Ь) стероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, дексаметазон и гидрокортизон; (с) иммунодепрессанты, такие как циклоспорин (циклоспорин А, 8апй1ттипе®, Νοοη-ιΙ®), такролим (РК-506, РгодгаТ®), рапамицин (сиролим, Каратипе®) и другие иммунодепрессанты, относящиеся к иммунодепрессантам РК-506 типа, и микофенолят, например микофенолят-мофетил (Се11Сер1®); (й) антигистамины (антагонисты Н1-гистамина), такие как бромофенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенилгидрамин, дифенилпиралин,
- 16 011439 трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин-пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дескарбэтоксилоратадин и т.п.; (е) нестероидные противоастматические средства, такие как ф2-агонист (тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтарин, албутерол, битолтерол и пирбутерол), теофиллин, кромолиннатрия, атропин, ипратропиум бромид, антагонисты лейкотриена (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, иралукаст, побилукаст, ЗКВ-106203), ингибиторы биосинтеза лейкотриена (зилеутон, ΒАΥ-1005); (ί) нестероидные противовоспалительные средства (поп-81его1ба1 апб-1пЛатта!огу адейк - кЗАЮ), такие как производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклоксиновая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен) , производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, аклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, оспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак); производные фенаминовой кислоты (флуфенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, нифлуминовая кислота и толфенаминовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон); (д) ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как целекоксиб (Се1еЬгех®) и рофекоксиб (νίοχχ®); ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (ΡΌΕ-Γν); (ί) соединения золота, такие как ауранофин и ауротиоглюкоза; (]) ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (РЭЕ-Ш); (к) другие антагонисты хемокиновых рецепторов, в частности ССК1, ССК2, ССК3, ССК5, ССК6, ССК8 и ССК10/ (1) средства, снижающие содержание холестерина, такие как ингибиторы НМО-СоА редуктазы (ловастатин, симвастатин и правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), секвесторы (холестирамин и колестипол), никотиновая кислота, производные фенофибриновой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат) и пробукол; (т) противодиабетические средства, такие как инсулин, сульфонилмочевины, бигуамиды (метформин), ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза) и глитазоны (троглитазоны и пиоглитазон); (п) препараты бэта-интерферона (интерферон (β-1α, интерферон (β-1β; (о) этанерцепт (ЕпЬге1®), (р) терапевтические антитела, такие как ортоклон (ОКТЗ), даклизумаб ^епарах®), инфликсимаб (Кетйабе®), басиликсимаб (81ти1ес1®) и антитела к анти-СО40-лигандам (например, МКР-1); и (с.|) другие соединения, такие как 5-аминосалициловая кислота и ее пролекарства, гидроксихлороквин, Ό-пеницилламин, антиметаболиты, такие как азатиопрен и 6-меркаптопурин, и химиотерапевтические средства, цитотоксические по отношению к раковым клеткам. Массовое соотношение соединения согласно настоящему изобретению ко второму активному ингредиенту могут изменяться и будут зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно будет применяться эффективная доза каждого активного ингредиента. Таким образом, например, когда соединение согласно настоящему изобретению объединяется с кЗАГО, массовое соотношение соединения согласно настоящему изобретению и кЗАГО обычно будет находиться в интервале от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, предпочтительно от примерно 200:1 до примерно 1:200. Сочетания соединения согласно настоящему изобретению и дополнительных активных ингредиентов обычно будут также находиться в вышеуказанном интервале значений, но в каждом случае должна использоваться эффективная доза каждого активного ингредиента.
Иммунодепрессанты, включенные в область настоящего изобретения, дополнительно включают, но без ограничения, лефлуномид, КАИ001, ЕВЕ080, ΕΤΥ720, СТЬА-4, терапевтические антитела, такие как ортоклон (ОКТЗ), даклизумаб Сепарах®) и басиликсимаб (З1ти1ес1®), и антитимоцитарные глобулины, такие как тимоглобулины.
В особенно предпочтительных вариантах осуществления изобретения представленные способы направлены на лечение или профилактику множественного склероза с использованием соединения согласно настоящему изобретению самого по себе или в сочетании со вторым терапевтическим средством, выбранным из бетасерона, авонекса, азатиопрена ^тигек®, [тигап®), капоксона, преднизолона и циклофосфамида. При комбинированном применении лечащий врач может назначить сочетание терапевтических средств или введение может быть последовательным.
В дополнительных особенно предпочтительных вариантах осуществления изобретения представленные способы относятся к лечению или профилактике ревматоидного артрита, где соединение согласно настоящему изобретению вводится само по себе или в сочетании со вторым терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей метотрексат, сульфасалазин, гидроксихлороквин, циклоспорин А,И-пеницилламин, инфликсимаб (Кетюабе®), этанерцепт (ЕпЬге1®), ауранофин и ауротиоглюкозу.
В еще одних особенно предпочтительных вариантах осуществления изобретения представленные способы относятся к лечению или профилактике состояния органических трансплантатов, где соединение согласно изобретению применяется само по себе или в сочетании со вторым терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей циклоспорин А, ЕК-506, рапамицин, микофенолат, преднизолон, азатиопрен, циклофосфамид и глобулин антилимфоцита.
- 17 011439
Примеры
Реагенты и растворители, используемые в примерах, представленных ниже, могут быть получены из коммерческих источников, таких как Λΐάποίι Сйетка1 Со. (МПтаикее, ^ίκ., И8Л). 1Н ЯМР спектры записаны на спектрометре Вгикег 500 ΜΗΖ ΝΜ^. Пики, имеющие значение, приведены в таблице в следующем порядке: число протонов, множественность (с - синглет; д - дуплет; т - триплет; кв. - квартет; м мультиплет; уш.с - уширенный синглет) и связанная(ые) константа(ы) в Герцах (Гц). Массспектрометрический анализ методом электрораспылительной ионизации (Е8Ц проводят на электрораспылительном массспектрометре НеЩеП-Раскагб 1100 Μ8Ό с использованием НР1 100 НРЬС (ВЭЖХ) для доставки образца. Результаты масс-спектрометрического анализа записывают в виде отношения массы к заряду. Каждое соединение растворяют в метаноле с получением концентрации 0,1 мг/мл и 1 мкл раствора вводят с растворителем доставки в масс-спектрометр, который сканирует от 100 до 1500 Да. Каждое соединение может анализироваться в положительном режиме Е8I с использованием смеси ацетонитрил/вода (1:1) с 1% уксусной кислотой в качестве растворителя доставки. Каждое соединение может анализироваться в отрицательном режиме с использованием 2 мМ раствора ΝΗ/ОЛс в смеси ацетонитрил/вода в качестве растворителя доставки.
Пример 1.
Схема А
ΝΗϊ
Ме
Г1а(0Ас),ВН
ДХЭ; -46'С
Эоэг0
ЕРС, НОВТ, ШМ ДМФА, К.Т.
Α1 Д2 1
Соединение 1 синтезируют из А1 в две стадии, как представлено на схеме А.
Соединение А1 синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Международной Публикации № \¥О 02/83143 (схема 3 стр. 77), которая полностью введена в описании в виде ссылки.
(К)-3-(4-Этоксифенил)-2-{1-[(1-изопропилпиперидин-4-илметил)амино]этил}-3Н-хиназолин-4-он (А2).
К раствору 18,7 г 1-изопропилпиперидина-4-карбальдегида (0,12 моль, 1,00 экв.), растворенному в 300 мл 1,2-дихлорэтана, охлажденному до температуры -45°С, тремя равными порциями с интервалом 5 мин добавляют 37,3 г А1 (0,12 моль, 1,00 экв.). Смесь перемешивают при -45°С в течение 15 мин, после чего тремя равными порциями с интервалом 5 мин добавляют 39 г триацетоксиборогидрида натрия (0,18 моль, 1,50 экв.). Реакционной смеси дают возможность медленно нагреться от -45°С до комнатной температуры в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия до достижения в водном слое рН=9-10. Отделенный водный слой дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая А2 в виде твердого стеклообразного вещества, которое используют далее без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц; С!)СЪ; Т=298,1 К) δ 1,01 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,11-1,29 (м, 2Н), 1,23 (д, 1=6, 6 Гц, 3Н), 1,11-1,41 (м, 1Н), 1,46 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,72 (дд, 1=14,2, 33,2 Гц, 2Н), 1, 98-2,20 (м, 3Н), 2,20-2, 37 (м, 2Н), 2,58-2,73 (м, 1Н), 2,78-2,92 (м, 2Н), 3,43 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 4,10 (кв.т, 1=6,9 Гц, 2Н), 6,97-7, 08 (м, 2Н), 7,08-7,18 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1=8,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н) м.д.
(К)-№{1-[3-(4-Этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]этил}-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-№(1-изопропилпиперидин-4-илметил)ацетамид (1).
К смеси 49,3 г А2 (0,11 моль, 1,00 экв.) и 29,3 г 4-фтор-3-(трифторметил)фенилуксусной кислоты (0,13 моль, 1,20 экв.) в 120 мл Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА) и 40 мл дихлорметана при комнатной температуре добавляют 12 мл Ν-метилморфолина (ΝΜΜ) (0,11 моль, 1,00 экв.) и 14,9 г 1гидроксибензотриазола (НОВТ) (0,11 моль, 1,00 экв.). К раствору двумя равными порциями с интервалом 5 мин добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС) (0,22 моль, 2,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем переносят в 800 мл этилацетата и шесть раз последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором соли. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая твердый стеклообразный продукт. Продукт очищают перекристаллизацией из диэтилового эфира, получая 41 г 1 в виде твердого бесцветного вещества.
Ή ЯМР (400 МГц; δ..-ДМСО; Т=393 К): δ 0,92 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 0,95-1,20 (м, 2Н), 1,35 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1, 32-1,50 (м, 2Н), 1,50 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,58 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 1,85 (дд, 1=10,3, 10,3 Гц, 1Η), 1,99 (дд, 1=11,4, 11,4 Гц, 1Η), 2,54-2,68 (м, 2Η), 2,75 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,88 (ушир.с, 1Н), 3,10 (дд, 1=9,1, 14,8 Гц, 1Н), 3,30 (дд, 1=9,1, 13,7 Гц, 1Н), 3,52 (ушир.с, 1Н), 4,09 (кв.т, 1=7,0 Гц, 2Н), 5,12 (кв.т, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,00-7,13 (м, 2Н), 7,18 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=10,3, 10,3 Гц, 1Н), 7,33-7,48 (м, 3Н), 7,57 (дд, 1=9,5,
- 18 011439
9,5 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=9,5, 9,5 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=7,8 Гц, 1Н) м.д.; МС(Е81+) т//=653,3 [М+Н]+. Элементный анализ: вычислено С 66,24%; Н 6,18%; Г 11,64%; N 8,58%. Найдено: С 66,17%; Н 6,05%; N 8,56%; Г 11,59%.
Примеры 2-11.
Таблица 1
Пример X Η1 К2
2 =м- -ОСН2СЕ3 Х^5О2Е(
3 =Ν- -осн2ср3 Х^БОгМе
4 =Ν- -ОСН2СР3 .4-0
5 =Ν- -ОСН2СР3 ж
0 =Ν- -ОЕ1 Х>5О2Р11
7 =Ν- •ОЕ1 А-О
8 =Ν- -ОЕ1 Ж
9 =Ν- -ОЕ1 Х>5О2Е1
10 =СН- -ОЕ1 ΧΧδ^Εί
11 =сн- -ОСН2СР3
Пример 2.
Схема В
Β1 В2 2
Соединение В1 синтезируют как описано в Международной публикации № ХУО 02/83143 (схема 9 стр. 91), используя в стадии 3 вместо 4-(2,2,2-трифторэтокси)анилина п-фенэтидин. Соединение 2 синтезируют из В1 в две стадии, как показано на схеме В.
(К)-2-[1 -(2-Этансульфонилэтиламино)этил] -3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3Н-пиридо [2,3-6]] пиримидин-4-он (В2).
Смесь 2,18 г В1 (5,98 ммоль, 1,00 экв.) и 687 мкл этилвинилсульфона (6,58 ммоль, 1,10 экв.) в 10 мл метанола перемешивают в течение ночи на масляной бане при 50°С, затем концентрируют в вакууме. Продукт В2 используют в следующей стадии без дополнительной очистки. МС(Е81+) т/ζ =485,1 [М+Н]+.
(К)-№(2-Этансульфонилэтил)-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-№(1-{4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-2-ил}этил)ацетамид (2).
Хлорангидрид (4-фтор-3-трифторметилфенил)ацетилхлорид получают добавлением нескольких капель ДМФА к охлажденному на ледяной бане раствору 2,06 г (4-фтор-3-трифторметилфенил) уксусной кислоты (9,27 ммоль, 1,70 экв.) и 0,81 мл оксалилхлорида (9,27 ммоль, 1,70 экв.) в 15 мл дихлорметана. После начала выделения газа реакционной смеси дают возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры и затем ее перемешивают в течение 2 ч до прекращения выделения газа. Полученный раствор по каплям в течение 15 мин добавляют к раствору 2,6 г В2 (5,37 ммоль, 1,00 экв.) и 2,24 мл триэтиламина (16,1 ммоль, 3,00 экв.) в 20 мл дихлорметана, охлажденному на бане смесью ацетон-сухой лед. Полученную смесь перемешивают при пониженной температуре в течение 20 мин, затем выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным
- 19 011439 раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде твердого стеклообразного вещества. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом, от 50% этилацетата в гексане до 100% этилацетата). Полученный после хроматографии продукт перекристаллизовывают из метил-трет-бутилового эфира, получая соединение 2 в виде бесцветных кристаллов, т.пл.= 157-159°С.
1Н ЯМР (400 МГц; СЭС13; Т=300 К) (смесь 8-цис: 8-транс-амидных ротамеров в соотношении примерно 2,3:1) δ 1,20 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,46 (т, 1=7,2 Гц, 6,5Н), 1,46 (д, 1=7,2 Гц, 6,5Н), 2,48 (д, 1=16 Гц, 1Н), 2,92 (ддд, 1=2,8, 7,6, 16,0 Гц, 2Н), 2,94 (д, 1=16 Гц, 1Н), 3,13 (ддд, 1=3,6, 7,2, 14,8 Гц, 4,6Н), 3,22 (дд, 1=6,8, 6,8 Гц, 2Н), 3,50 (ддд, 1=5,2, 10,6, 13,3 Гц, 2,3Н), 3,67 (ддд, 1=8,0, 8,0, 13,3 Гц, 1Н), 3,84 (с, 4,6Н), 3,90 (ддд, 1=4,8, 10, 14,8 Гц, 2,3Н), 4,02 (ддд, 1=8,0, 8,0, 13,3 Гц, 1Н), 4, 06-4, 27 (м, 4,6Н), 4,42 (кв.т, 1=8 Гц, 6,6Н), 5,01 (кв.т, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,16 (кв.т, 1=7,2 Гц, 2,3Н), 7,09-7,19 (м, 10Н), 7,21-7,28 (м, 5Н), 7, 33-7,50 (м, 8,9Н), 7,53 (дд, 1=4,6, 9,1 Гц, 1Н), 7,63-7,68, (м, 2,3Н), 8,58 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 2,3Н), 8,61 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,96 (дд, 1=2,0, 4,4 Гц, 2,3Н), 9,06 (дд, 1=2,0, 4,8 Гц, 1Н) м.д. МС (Е81+) т/ζ =688,9 [М+Н]+. Элементный анализ: вычислено: С 52,33%, Н 3,95%; Е 19,31%; N 8,14% N.
Найдено: С 52,29%, Н 3,97%; Е 19,40%; N 8,12%.
Пример 3.
Схема С
В1 С1 3 (В)-2-(4-фтор-3-трифаюрметилфенил)-Н-(2-метансульфонилэтил)-Н-(1-{4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-ил}этил)ацетамид (3).
Соединение 3 синтезируют в две стадии из В1 в соответствии с описанной выше последовательностью синтеза соединения 2, используя на первой стадии вместо метилвинилсульфона этилвинилсульфон. :Н ЯМР: смесь цис/транс-амидных ротамеров в соотношении примерно 2, 0:1 (400 МГц; СЭС13; Т=298 К) δ^π™ 8,98 (дд, 1=4, 46, 1, 78 Гц, 1Н), 8,62 (дд, 7,69, 1, 78 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=9,71, 3,33 Гц, 1Н), 7,10-7,46 (м, 7 Н), 5,14 (кв., 1=7,26 Гц, 1Н), 4,41 (кв., 1=7,94 Гц, 2Н), 3,64-4,24 (м, 5Н), 3,10 (с, 3Н), 2,47 (м, 1Н), 1,46 (д, 1=7,2 Гц, 3Н) и 5добавочный. 9,06 (м, 1Н), 8,63 (нечеткий дд, 1=7,28, 1,63 Гц, 1Н), 5,01 (кв, 1=6,64 Гц, 1Н), 2,83 (с, 3Н), 1,58 (д, 1=6,71 Гц, 3Н) м.д. МС (Е81 +) 675 [М+Н]+.
Примеры 4 и 5.
Схема Ό
ΝΗ,
В1
Соединения 4 и 5 синтезируют из описанного выше В1 в две стадии и три стадии, соответственно, как показано на схеме Ό.
(В)-2-{1-[(Тетрагидротиопиран-4-илметил)амино]этил}-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3Нпиридо[2,3-б]пиримидин-4-он (Ό1).
Описанный выше В1 (159 мг, 0,44 ммоль), тетрагидротиопиранил-4-карбоксальдегид (70 мкл, 0,53 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (277 мг, 1,32 ммоль) перемешивают в 1,2-дихлорэтане при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 208 мг Ό1, который используют далее без дополнительной очистки.
- 20 011439 (Β)-2-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-N-(1-{4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо 12,3-ό.| пиримидин-2 -ил } этил)-Н-(тетрагидротиопиран-4 -илметил)ацетамид (4).
4-Фтор-3-трифторметилфенилуксусную кислоту (164 мг, 0,74 ммоль) растворяют в дихлорметане и охлаждают до 0°С. Добавляют оксалилхлорид (64 мкл, 0,74 ммоль), спустя 5 мин добавляют Ν,Νдиметилформамид (5,7 мкл, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор медленно добавляют к смеси Ό1 (208 мг, 0,43 ммоль) и триэтиламина (182 мкл, 1,30 ммоль) в дихлорметане при -78°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают хроматографией (2% метанола и 0,1% гидроксида аммония в дихлорметане), получая 265 мг соединения 4.
(Κ.)-N-(1,1-Диоксогексагидро-1λ6-тиопиран-4-илметил)-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-N-(1-{4оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-ил}этил)ацетамид (5).
Соединение 4 (265 мг, 0,39 ммоль) растворяют в дихлорметане и охлаждают до 0°С. К полученному раствору добавляют 3-хлороксибензойную кислоту (77%, 174 мг, 0,78 ммоль) и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь промывают дважды 10% водным раствором тиосульфата натрия и один раз насыщенным раствором соли. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают хроматографией (3% метанола и 0,1% гидроксида аммония в дихлорметане), получая 136 мг соединения 5.
МС (МН+): 688,2.
1Н ЯМР (500 МГц; С!)СЪ; Т=298 К): δ 8,30 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,86 (м, 1Н), 7,69-7,35 (м, 4Н), 7,25 (м, 2Н), 7,13 (м, 3Н), 5,23-4,93 (дкв., 1Н, 1=7,2, 143 Гц), 4,43 (квинт., 2Н, 1=8,0 Гц), 4,22-3,58 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 3, 06-2, 97 (м, 3Н), 1,55 (д, 2Н, 1=6,7 Гц), 1,43 (дт, 3Н, 1=7,6, 2,0 Гц), 1,32 (т, 3Н, 1=7,5 Гц) м.д.
Пример 6.
Схема Е
Е1 6
Синтез соединения Е1 описан в Международной Публикации № XVО 02/83143 (схема 9, стр. 91). Соединение 6 синтезируют из Е1 в две стадии.
(Κ.)-N-(2-Бензолсульфонилэтил)-N-{1-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-ά]пиримидин-2-ил]этил}-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)ацетамид (6).
Соединение 6 синтезируют в две стадии из соединения Е1 в соответствии с последовательностью синтеза соединения 2, но используя на стадии 1 вместо фенилвинилсульфона этилвинилсульфон.
'Н ЯМР: смесь цис/транс-амидных ротамеров в соотношении 2,0:1 (400 МГц, СЭС13; Т=25°С) δ^π™ 8,98 (дд, 1=4,63, 1,94 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=7,97, 1,80 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=7,43 Гц, 1Н), 7,01-7,75 (м, 12Н), 5,14 (кв., 1=7,20 Гц, 1Н), 4,07 (м, 2Н), 2,86-3,90 (м, 6Н), 1,45 (нечеткий т, 1=6,93 Гц, 3Н), 1,34 (д, 1=7,23 Гц, 3Н) и 0дополн. 9,09 (дд, 1=4,3, 1,84 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 1=7,88, 1,87 Гц, 1Н), 1,54 (д, 1=6,73 Гц, 3Н), 1,44 (нечеткий т, 1=6,74 Гц, 3Н).
МС (Ε8Ι +) 683 [М+Н]+.
- 21 011439
Примеры 7 и 8.
Схема Р
Соединения 7 и 8 синтезируют в две и три стадии, соответственно, как описано ранее для Е1.
(К)-3-(4-Этоксифенил)-2-{1-[(тетрагидротиопиран-4-илметил)амино]этил}-3Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-4-он (Р1).
К смеси Е1 (531 мг, 1,71 ммоль) и тетрагидротиопиран-4-карбальдегида (234 мг, 1,79 ммоль) в 9 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 1,09 г (5,13 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого добавляют 25 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (30 мл х 3). Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток сушат в вакууме, получая 550 мг продукта Р1, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки. МС (Е8С) 425 [М+Н]+.
(К)-Ы-{1-[3-(4-Этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-ил]этил)-2-(4-фтор-3трифторметилфенил)-Н-(тетрагидротиопиран-4-илметил)ацетамид (7).
Смесь Р1 (550 мг, 1,29 ммоль), 4-фтор-3-трифторметилфенилуксусной кислоты (374 мг, 1,68 ммоль), ЕЭС (371 мг, 1,93 ммоль), НОВТ (198 мг, 1,29 ммоль) и 300 мкл (2,58 ммоль) ΝΜΜ в 13 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. После этого смесь концентрируют и добавляют 15 мл воды. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл х 3). Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование: смесь этилацетат/гексан, последовательно 50%, 80%), получая 531 мг продукта 7.
1Н ЯМР для смеси цис/транс-амидных ротамеров в соотношении примерно 2:1 (400 МГц, СЭС13: Т=25°С) 5основной 8,96 (дд, 1=4,58, 2,01 Гц, 1Н), 8,56 (дд, 1=7,87, 2,02 Гц, 1Н), 7,0-7,55 (м, 8Н), 5,16 (кв, 1=7,21 Гц, 1Н), 4,05 (кв., 1=6,92 Гц, 2Н), 1,44 (нечеткий д, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,43 (нечеткий т, 1=6,96 Гц, 3Н) и 8дополн. 9,06 (дд, 1=4,56, 1,96 Гц, 1Н), 8,63 (дд, 1=7,90, 1,96 Гц, 1Н), 5,02 (кв, 1=6,81 Гц, 1Н), 1,58 (д, 1=6,74 Гц, 3Н).
МС +) 629 [М+Н]+.
(К)-Ы-(1,1-Диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-илметил)-Н-{1-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-ил]этил}-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)ацетамид (8).
К раствору соединения 7 (531 мг, 0,845 ммоль) в 8 мл дихлорметана медленно добавляют 379 мг (1,69 ммоль) 3-хлороксибензойной кислоты (77%). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого добавляют 30 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (40 млх3). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией (элюирование: этилацетат/гексан, последовательно 50 и 100%), получая 484 мг соединения 8.
'Н ЯМР: смесь цис/транс-амидных ротамеров в соотношении примерно 4:1 (400 МГц, СЭСР: Т=25°С) δ.........ой 3,60 (д, 1=3,60 Гц, 1Н), 8,85 (д, 1=6,64 Гц, 1Н), 7,04-7,68 (м, 8Н), 5,13 (кв, 1=7,29 Гц, 1Н), 4,10 (кв, 1=6,97 Гц, 2Н), 3,90 (АБй, 1АВ=16,3 Гц, 1Н), 3,59-3,75 (м, 3Н), 2,85-3,17 (м, 4Н), 1,80-2,35 (м, 5Н), 1,46 (1=6,95 Гц, 3Н), 1,43 (д, 1=7,43 Гц, 3Н) и 5дополн. 9,10 (м, 1Н), 8,78 (м, 1Н), 1,59 (д, 1=6,74 Гц, 3Н). МС (Е8I +) 661 [М+Н]+.
- 22 011439
Пример 9.
Схема О
Е1 9 (Β)-N-(2-Этансульфонилэтил)-N-{1-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо [2,3-]пиримидин2-ил]этил}-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)ацетамид (9).
Соединение 9 синтезируют в две стадии из Е1 в соответствии с последовательностью синтеза соединения 2.
'Н ЯМР соединения 9 (смесь цис/транс-амидных ротамеров в соотношении примерно 1,2:1) (400 МГц, СЭС13; Т=25°С) 5основной 8,94 (дд, 1=4,60, 2,00 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 1=7,87, 1,99 Гц, 1Н), 7,02-7,55 (м, 8Н), 5,21 (м, 1Н), 3,82-4,19 (м, 5Н), 3,48 (м, 1Н), 3,09-3,21 (м, 2Н), 2,88-2,93 (м, 2Н), 1,41-1,47 (м,9Н) и 5дополн. 9,05 (дд, 1=4,60, 2,02 Гц, 1Н), 8,63 (дд, 1=7,89, 1,98 Гц, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 2,43 (АБб, 1ав=16,3 Гц, 1Н), 1,58 (д, 1=6,89 Гц, 3Н), 1,22 (т, 1=7,45 Гц, 3Н). МС (ΕδΙ+) 635 [М+Н]+.
Пример 10.
Схема Н
А1 Н1 10
Соединение примера 10 синтезируют в две стадии из описанного ранее соединения А1. (Β)-2-[1-(2-Этансульфонилэтиламино)этил]-3-(4-этоксифенил)-3Н-хиназолин-4-он (Η1).
Смесь 0,2 г соединения А1 (0,647 ммоль, 1,00 экв.) и этилвинилсульфона (0,809 ммоль, 1,25 экв.) в 5 мл метанола перемешивают при 70°С в течение 5 ч, затем раствор концентрируют в вакууме. Продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ΕδΙ+) 430,1 (МН+).
(Β)-N-(2-Этансульфонилэтил)-N-{1-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]этил}-2(4-фтор-3-трифторметилфенил) ацетамид (10).
ЕЭС (18 4 мг, 0,96 ммоль) добавляют к смеси соединения Η1 (137 мг, 0,32 ммоль), 4-фтор-3трифторметилфенилуксусной кислоты (108 мг, 0,49 ммоль), Η0Β1 (22 мг, 0,16 ммоль) и ΝΜΜ (97 мг, 0,96 ммоль) в 5 мл ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляют этилацетатом. Раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией, получая продукт в виде твердого белого вещества (160 мг).
'Н ЯМР (СИС13) (смесь цис-транс-амидных ротамеров в соотношении примерно 2,57:1) 1,31 (т, 2,16Н, 1=7,5 Гц), 1,46 (м, 4,68Н), 1,56 (д, 2,16Н, 1=7 Гц), 2,5 (д, 0,72Н, 1=16,5 Гц), 2,98 (м, 3Н), 3,28 (м, 1Н), 3,55 (м, 0,28Н), 3,72 (м, 1Н), 3,82 (м, 0,56Н), 3,95 (м, 0,72Н), 4,11 (м, 2,72Н), 5,00 (кв., 0,72Н, 1=7 Гц), 5,28 (кв., 0,28Н, 1=7 Гц), 7,05 (м, 0,72Н), 7,16 (м, 5,28Н), 7,29 (м, 1Н), 7,49-7,61 (м, 2Н), 7,80 (м, 0,28Н), 7,86 (м, 0,72Н), 8,31 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), МС (ΕδΙ +) 634,1 (МН+).
Пример 11.
Соединение ΙΙ синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Международной публикации № \¥0 02/83143 (схема 3, стр. 77) с тем отличием, что 4-(2,2,2-трифторэтокси)анилин используют вместо п-фенэтидина в стадии Ь. Соединение 11 синтезируют из описанного выше Ι1 в две стадии, как показано на схеме Ι.
(Β)-2-[1-(2-Этансульфонилэтиламино)этил]-3-[4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]-3Н-хиназолин-4-оном (12).
- 23 011439
Описанный выше 11 (158 мг, 0,43 ммоль) и этилвинилсульфон (68 мкл, 0,65 ммоль) растворяют в метаноле и перемешивают при 60 °С в течение 3 ч. Метанол удаляют в вакууме, получая 210 мг соединения 12, которое используют в следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι+): ™/ζ=484,1 [М+Н]+.
(К)-№(2-Этансульфонилэтил)-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-№(1-{4-оксо-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-2-ил}этил)ацетамид (11).
4-Фтор-3-трифторметилфенилуксусную кислоту (164 мг, 0,74 ммоль) растворяют в дихлорметане и охлаждают до 0°С. К полученной смеси добавляют оксалилхлорид (64 мкл, 0,74 ммоль), спустя 5 мин добавляют Ν,Ν-диметилформамид (5,7 мкл, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор медленно добавляют к смеси соединения 12 (210 мг, 0,43 ммоль) и триэтиламина (182 мкл, 1,30 ммоль) в дихлорметане при -78°С. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Смесь сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 256 мг 11 в виде твердого бесцветного вещества. МС (Ε8Ι+): щ^=715,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (500 МГц; СПС13; Т=298 К): δ 9,10-8,95 (м, 1Н), 8,66-8,58 (м, 1Н), 7,78-7,57 (м, 1Н), 7, 47-7, 36 (м, 3Н), 7,24 (м, 1Н), 7,13 (м, 3Н), 5,03 (кв, 1Н, 1=7,4 Гц), 4,43 (квинт., 2Н, 1=8,0 Гц), 3,77 (с, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3, 62-3, 49 (м, 2Н), 3, 23-3, 09 (м, 3Н), 2,81 (д, 1Н, 1=12,9 Гц), 2,62-2,41 (м, 1Н), 2,14-1,90 (м, 2Н), 1,68 (уш. с, 2Н), 1,64-1,45 (м, 3Н) м.д.
Примеры 12-14.
Таблица 2
Пример А4 к1
Ме /
12 -Ν= -сн2- -ОЕ1 -л'Ч Ме
Ме
13 =СН- -СН2- -ОЕ1 Ме
14 =СН- отсутствует -ОЕС XX с \—/ ме
Примеры 12-14.
Схема 1
Ме
Ме
Ме
Вг2( РРИз
СН2С12
Ме
Ме
Промежуточный продукт 13 синтезируют из коммерчески доступного Л в две стадии, как показано на схеме 1.
2,5-(Диметил-2Н-пиразол-3-ил)метанол (12). Раствор алюмогидрида лития (1,0М в тетрагидрофуране, 1,7 8 мл) в течение 5 мин при комнатной температуре добавляют к раствору коммерчески доступного этил-1,3-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (Л, 300 мг, 1,78 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После этого добавляют воду (67 мкл), 15% водный раствор гидроксида натрия (202 мкл) и снова воду (67 мкл). Полученный твердый продукт отфильтровывают и сушат в вакууме, затем очищают хроматографией (элюирование с градиентом: метанола в дихлорметана - от 3 до 7%), получая 175 мг 12 в виде твердого бесцветного вещества.
5-Бромметил-1,3-диметил-1Н-пиразол (13).
Бром (229 мг, 1,4 4 ммоль) в дихлорметане добавляют к раствору трифенилфосфина (376 мг, 1,44 ммоль) в дихлорметане, охлажденному на бане с ледяной водой. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем одной порцией добавляют соединение 12 (170 мг, 1,34 ммоль), после чего раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой, водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x25 мл). Объединенный органический слой промывают
- 24 011439 последовательно 10% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (элюирование: 1:1 гексан:этилацетат), получая 195 мг 13 в виде твердого бесцветного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц; С1 )СК Т=298 К): δ 6,07 м.д. (с, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н) м.д.
Схема К
Соединение 12 синтезируют из соединения Е1 в две стадии, как показано на схеме К. Соединения Е1, 13 и карбонат калия подвергают взаимодействию в диметилформамиде, продукт очищают с получением соединения К5. К5 подвергают взаимодействию с 4-фтор-3-трифторметилфенилуксусной кислотой и оксалилхлоридом в триэтиламине, дихлорметане и ДМФА. Соединение 14 фильтруют и концентрируют.
Схема Е
СР3
ЬЗ 13
Соединение 13 синтезируют из описанного ранее соединения Е1 в четыре стадии, как показано на схеме Е. Е1 подвергают взаимодействию с метилвинилкетоном и полученный продукт выделяют с получением соединения Ь1. Е1 подвергают реакции с 4-фтор-3-трифторметилфенилуксусной кислотой и полученный продукт выделяют с получением соединения Е2. Е2 подвергают взаимодействию с циклобутиламином и триацетоксиборогидридом натрия и полученный продукт выделяют с получением соединения Е3. Е3 подвергают взаимодействию с формальдегидом и триацетоксиборогидридом натрия, полученный продукт выделяют, получая соединение 13.
Соединение 14 синтезируют из описанного выше соединения Е1, как показано на схеме М. Соединение Е1 подвергают взаимодействию с 1-изопропил-4-пиперидоном и триацетоксиборогидридом на- 25 011439 трия, после чего выделяют полученный продукт М1. М1 подвергают взаимодействию с 4-фтор-3трифторметилфенилуксусной кислотой и оксалилхлоридом, выделяя в качестве продукта соединение 14.
Пример 15.
Схема Ν
(а) ΝΜΜ, ШВЕ, СН2С12, -25°С, 1,5 ч; (Ь) 2-аминоникотиновая кислота, СН2С12, от -25 до 15°С, 12 ч; (с) 1) 4-йоданилин, СН2С12, от -10 до 15°С, 12 ч; (б) ΝΜΜ, ШСЕ, СН2С12, -25°С, 12 ч (общий выход 13%).
Соединение 15 синтезируют из коммерчески доступных веществ, как показано на схеме Ν. (К)-трет-Бутил-1 -(3-(4-йодфенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо [2,3 -б]пиримидин-2-ил)этилкарбамат (15).
Раствор Вос-б-аланина и соединения Ν1 (10,0 г, 52,9 ммоль) в СН2С12 (140 мл) охлаждают до -25°С (температура реакционной смеси). К смеси последовательно добавляют Ν-метилморфолин (ΝΜΜ) (13,8 мл, 125 ммоль) и изобутилхлорформиат (ГВСЕ) (13,5 мл, 104 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже -25°С. Спустя 1,5 ч смесь переносят с помощью канюли в трехгорлую колбу объемом 250 мл, снабженную термометром и содержащую сухую 2-аминоникотиновую кислоту (7,28 г, 52,7 ммоль). После завершения добавления (примерно 10 мин) внутреннюю температуру смеси доводят до -10°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться в течение 17 ч при энергичном перемешивании до температуры 15°С. Смесь охлаждают до 0°С и промывают охлажденной льдом ΕΝ НС1 (2x100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над №ь8О4. Полученный раствор 2 загружают в трехгорлую колбу объемом 250 мл, охлаждают до -25°С и обрабатывают твердым 4йоданилином (11,61 г, 53 ммоль). Полученной темной смеси дают возможность нагреться до 15°С и пе ремешивают смесь в течение 12 ч. Раствор промывают !Ν НС1 (2x100 мл), насыщенным раствором ΝαНСО3 (2 Х100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл) и су^аат над Να28^Γ4. Смесь охла^кдают до -25 С и обрабатывают ΝΜΜ (6,8 мл, 61,8 ммоль), затем ШСЕ (6,7 мл, 56,1), поддерживая температуру реакционной смеси ниже -25°С. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь промывают ΕΝ НС1 (2x100 мл), насыщенным раствором ЫаНСОз (2x100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над №ь8О4 и концентрируют. Очистка остатка колоночной хроматографией (колонка 50x400 мм, силикагель; элюирование с градиентом: ацетон/СН2С12 от 5 до 25%) приводит к получению соединения 15 (3,41 г, 13%; чистота 96% ЛИС). КЕ = 0,37 (15% ацетон/СН2С12).
Пример 16.
Схема О
ЫНВос ΝΗΒοο
16 (а) (Рй3Р)4Рб, СиЕ ΝαϋΝ, МеСЫ, 70°С, 30 мин (89%).
(К)-1рет-Бутил-1-(3-(4-цианофенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-ил)этилкарбамат (16).
Соединение 15 (2,02 г, 4,10 ммоль), полученное в соответствии с методикой, приведенной выше, объединяют с (Рй3Р)4Рб (439 мг, 0,38 ммоль), Си1 (157 мг, 0,82 ммоль) и ΝαϋΝ (406 мг, 8,29 ммоль) в колбе грушевидной формы объемом 25 мл, снабженной обратным холодильником. Смесь сушат в высоком вакууме в атмосфере сухого Ν2 три раза. После этого добавляют ацетонитрил (6 мл), полученную суспензию нагревают до 70°С и выдерживают при указанной температуре в течение 30 мин, после чего анализ ТСХ и ВЭЖХ показывает почти полный расход соединения 15. Смесь разбавляют ЕЮАс (100 мл) и фильтруют через рыхлый слой целита. Фильтрат промывают насыщенным водным раствором №1НС'О3 (100 мл). Водный слой экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные экстракты сушат над №ь8О4 и концентрируют. Очистка остатка колоночной хроматографией (колонка 50x400 мм; силикагель; элюирование с градиентом: от 80% ЕЮАс/гексаны до 100% ЕЮАс) приводит к получению соединения 16 (1,42 г, 89%; чистота 96% АИС; 92% (хиральная ВЭЖХ)). КЕ = 0,35 (80% ЕЮАс/гексаны).
- 26 011439
Пример 17.
Схема Р
νη2
Р1
(a) ТФУ, СН2С12 (выход сырого продукта 98%) (b) _/5-Ме МеОН, 50°С, 17 ч;
РХ^С°!Н (с) СР з { ' ЕЭС1, Н0В1, ι-Ργ2ΝΕ1, ДМФА, 17 ч.
(К)-4-(2-( 1 -аминоэтил)-4-оксопиридо [2,3-й] пиримидин-3 (4Н)-ил)бенэонитрил (Р1).
Соединение 16 (1,05 г, 2,68 ммоль), полученное как описано выше, растворяют в СН2С12 (40 мл) и обрабатывают ТФУК (40 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч затем концентрируют в вакууме. Концентрат снова растворяют в СН2С12 (100 мл) и промывают насыщенным NаΗС03 (100 мл).
Водные слои экстрагируют дополнительными порциями СН2С12 (3x50 мл). Объединенные экстракты сушат над №2804, концентрируют и сушат в высоком вакууме в течение 17 ч, получая продукт Р1 (767 мг, 98%), который используют далее без дополнительной очистки.
(К)-Ы-(1-(3-(4-цианофенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-ил)этил)-Н-(2-(этилсульфонил)этил)-2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)ацетамид (17).
Сырой Р1 (567 мг, 1,95 ммоль) и этилвинилсульфон (0,26 мл, 2,49 ммоль) объединяют в безводном МеОН (6,5 мл). Смесь нагревают 50°С (внутренняя температура) при перемешивании и выдерживают при этой температуре в течение 17 ч, после чего ЖХ-МС анализ реакционной смеси показывает полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (100 мл) и водой (50 мл). Этилацетатный слой промывают водой (2x50 мл).
Объединенные промывные слои экстрагируют ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные экстракты сушат над №2804 и концентрируют. Остаток объединяют с 4-фтор-3-трифторметилфенилуксусной кислотой (680 мг, 2,93 ммоль), ΕΌΟ (2,98 ммоль) и Н0В1 (376 мг, 2,78 ммоль) в ДМФА (5 мл). Полученную смесь обрабатывают основанием Ханига (Нишд'8 Ьаке) (1,35 мл, 7,75 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (200 мл) и промывают 1Ν НС1 (2x100 мл). Объединенные промывные воды экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные экстракты промы вают насыщенным NаΗС03 (200 мл), водой (3x100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), затем сушат над №ь804 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель; элюирование с градиентом: ТГФ/СН2С12 от 10 до 20%, затем до 100% ТГФ), получая 17 (780 мг, 1,27 ммоль, 65%) в виде твердого аморфного вещества белого цвета (чистота >97% АИС при 254 нМ). К£ 0,2 (15% ТГФ/СН2С12). Э8С показывает единственный эндотермический переход при 179°С. МС (Е8I +) 616,6 (МН+).
- 27 011439
Пример 18.
Соединение 18 синтезируют из коммерчески доступных исходных веществ в четыре стадии, как показано на схеме О.
Бензиловый эфир (К)-{2-трет-бутоксикарбониламино-1-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]этил}карбаминовой кислоты (01).
К раствору антраниловой кислоты (1,86 г, 13,59 ммоль) и К-2-бензилоксикарбониламино-3-третбутоксикарбониламинопропионовой кислоты (4,6 г, 13,59 ммоль) в 25 мл безводного пиридина добавляют трифенилфосфит (8,43 г, 27,18 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивают при 60°С в течение 15 ч. С помощью шприца добавляют п-фенетидин (1,86 г, 13,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 3 ч при 60°С, охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме для удаления большей части пиридина. Остаток в виде раствора в простом эфире промывают последовательно 1Ν НС1, 1Ν №ЮН. водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме до сухого остатка коричневого цвета, который очищают хроматографией, получая соединение 01 в виде твердого белого вещества (4,48 г). МС (Ε8Ι+) 559,2 (МН+).
Трет-бутиловый эфир (К)-{2-амино-2-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил]этил}карбаминовой кислоты (02).
К раствору 01 (1 г, 1,79 ммоль) и циклогекса-1,3-диена (2,87 г, 35,84 ммоль) в 30 мл этанола добавляют 10% палладий на активированном угле (0,19 г, 0,18 ммоль). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь фильтруют и упаривают в вакууме, получая продукт в виде твердого белого вещества (0,53 г).
Ή ЯМР (СБС13) 1,35 (с, 9Н), 1,48 (т, 3Н, 1=7 Гц), 3,42 (м, 2Н), 3,80 (с, 1Н), 4,11 (кв, 2Н, 1=7 Гц), 5,09 (м, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,29 (м, 1Н), 7,50 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,72 (м, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 8,30 (д, 1Н, 1=8,0 Гц) м.д. МС (Ε8Ι +) 425,2 (МН+).
трет-Бутиловый эфир (К)-{2-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]-2-[(пиридин-3илметил)амино]этил}карбаминовой кислоты (18).
Пиридин-3-карбальдегид (0,13 г, 1,2 ммоль) добавляют к раствору соединения 02 (0, 424 г, 1 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) при -10°С с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (0,32 г, 1,5 ммоль). Смесь выдерживают при указанной температуре в течение 1,5 ч, затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают с получением соединения 18 в виде твердого вещества желтого цвета (0,50 г). МС (Ε8Ι+) 516,2 (МН+).
Примеры 19-21.
- 28 011439
Пример 19.
(К)-3-(4-Этоксифенил)-2-[2-(4-фтор-3-трифторметилбензил)-3-пиридин-3-илметил-4,5-дигидро-3Нимидазол-4-ил]-3Н-хиназолин-4-он (19).
Трифторуксусную кислоту (0,38 г, 3,34 ммоль) добавляют к раствору соединения 15 (0,12 г, 0,167 ммоль) в дихлорэтане (3 мл). Смесь нагревают до 60°С и выдерживают при указанной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток очищают колоночной хроматографией, получая продукт в виде твердого белого вещества (67 мг).
1Н ЯМР (СБС1з) 1,49 (т, 3Н, 1=6,96 Гц), 3,89-4,12 (м, 6Н), 4,33 (м, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 6,48 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 7,24-7,36 (м, 4Н), 7,57 (м, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,80-7,90 (м, 2Н), 8,33-8,34 (м, 2Н), 8,86 (м, 1Н). МС (ЕНГ) 602,2 (МН+).
Пример 20.
- 29 011439
Соединение 20 синтезируют из коммерчески доступных исходных веществ в пять стадий, как показано на схеме Т.
4-трет-Бутиловый эфир 1-бензиловый эфир (К)-2-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин2-ил]пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты (Т1). К раствору антраниловой кислоты (1,91 г, 13,96 ммоль) и 1-бензилового эфира 4-третбутилового эфира пиперазин-1,2,4-трикарбоновой кислоты (5,08 г, 13,96 ммоль) в 25 мл безводного пиридина при комнатной температуре добавляют трифенилфосфит (8,66 г, 27,92 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 70°С в течение 15 ч. С помощью шприца добавляют п-фенетидин (1,91 г, 13,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 3 ч при 60°С, охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме для удаления большей части пиридина. Остаток в эфире промывают последовательно водным 1Ν раствором соляной кислоты, водным 1Ν раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором соли.
Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме до остатка коричневого цвета, который очищают хроматографией, получая продукт в виде твердого белого вещества (2,7 г). МС^ +) 585,2 (МН+).
трет-Бутиловый эфир (К)-3 -[3 -(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]пиперазин-1карболовой кислоты (Т2). К раствору соединения Т1 (2,5 г, 4,28 ммоль) и циклогекса-1,3-диена (6,85 г, 85, 62 ммоль) в 60 мл этанола добавляют 10% палладий на активированном угле (0,45 г, 0,43 ммоль). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь фильтруют и упаривают в вакууме, получая продукт в виде твердого белого вещества (1,85 г).
Ή ЯМР (СБС1з) 1,43 (с, 9Н), 1,49 (т, 3Н, 1=7 Гц), 2,70 (м, 1Н), 2,85 (уш., 1Н), 2,98 (м, 1Н), 3,15 (д, 1Н, 1=8 Гц), 3,59 (д, 1Н, 1=8 Гц), 3,95 (уш., 1Н), 4,13 (м, 3Н), 7,08 (м, 2Н), 7,24-7,33 (м, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 8,30 (д, 1Н, 1=7,5 Гц). МС^ +) 451,2 (МН+).
трет-Бутиловый эфир (К)-3-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]-4-[(4-фтор-3трифторметилфенил) ацетил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты (ТЗ). ЕЭС (1,53 г, 8,01 ммоль) добавляют к смеси соединения Т2 (1,2 г, 2,67 ммоль), 4-фтор-3-трифторметилфенилуксусной кислоты (0,71 г, 3,20 ммоль), НОВ! (0,18 г, 1,34 ммоль) и ΝΜΜ (0,81 г, 8,01 ммоль) в 15 мл ДМФА. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией, получая продукт в виде твердого белого вещества (1,44 г).
Ή ЯМР (СОС13) 1,08 (с, 9Н), 1,47 (т, 3Н, 1=7 Гц), 3,05 (м, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,81 (м, 2Н), 4,10 (м, 3Н), 4,24 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 5,19 (м, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 7,29 (м, 1Н), 7,51 (м, 5Н), 7,75 (м, 1Н), 8,30 (д, 1Н, 1=7,65 Гц) МС^ +) 655,2 (МН+).
(К)-3-(4-Этоксифенил)-2-{1-[(4-фтор-3-трифторметилфенил)ацетил]пиперазин-2-ил}-3Нхиназолин-4-он (20).
Трифторуксусную кислоту (5,7 г, 50,15 ммоль) добавляют к раствору соединение Т3 (1,64 г, 2,51 ммоль) в дихлорметане (90 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, получая продукт в виде твердого белого вещества (1,28 г).
Ή ЯМР (СОС13) 1,42 (т, 3Н, 1=7,04 Гц), 2, 69-2, 79 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,72 (м, 2Н), 4,04 (кв, 2Н, 1=7,04 Гц), 4,20 (м, 1Н), 5,14 (м, 1Н), 6,97-7,15 (м, 4Н), 7,34-7,50 (м, 5Н), 7,72 (м, 1Н), 8,24 (д, 1Н, 1=7,76 Гц). МС (ЕЗГ) 555,1 (МН+).
Пример 21.
21 (К)-3-(4-Этоксифенил)-2-{1-[(4-фтор-3-трифторметилфенил)ацетил]-4-метилпиперазин-2-ил}-3Нхиназолин-4-он (21).
Формальдегид (37% в воде) (0,015 г, 0,18 ммоль) при комнатной температуре добавляют к раствору соединения 20 (0,05 г, 0,09 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) с последующим добавлением №1(ОАС)3,ВН (0,057 г, 0,27 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. Полученный раствор разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, получая продукт в виде твердого белого вещества (40 мг).
- 30 011439 '|| ЯМР (СБС13) 1,42 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 2,01-2,26 (м, 4Н), 2,89 (м, 2Н), 3,77 (м, 4Н), 4,04 (кв, 2Н, 1=7,0 Гц), 4,46 (м, 1Н ), 5,41 (м, 1Н), 7,01 (м, 3Н), 7,06 (м, 1Н), 7,41 (м, 5Н), 7,71 (м, 1Н), 8,21 (д, 1Н, 1=8,08 Гц). МС (Ε8Ι +) 569,2 (МН+).
Примеры 22-52
Соединения примеров 22-52 получают в соответствии со способами синтеза, описанными выше, и схемами синтеза, представленными на фиг. 1, 4, 13, 14 и 16-18 в Международной Публикации VΟ 02/083143, с применением их с небольшими видоизменениями.
Таблица 1
Пример Формула Характеристика (масса, МС+1)
22 о СМ га! 630.6
23 2 си'Гй1 Р 616.6
Пример Формула Характеристика (масса, МС+1)
24 р ССу^ р_гр 616.6
25 °*31 (X ' чУТ л У 666.6
26 о СЬга1 СУу· 616.6
27 СЬ!га1 (УГ р ш хг γ * 616.6
28 СНга! Ч А рпЧс' 616.6
29 СК1га1 Сир». 614.6
30 СНГ# д# Е 584.6
- 31 011439
Пример Формула Характеристика (масса, МС+1)
31 СР3 584,5
32 -л^СНга! рЛ^ 0 гф? 566.6
33 ίί СЫга| ОАусн· ΧΠΤΧ Ар 593.6
34 X £^γΞΝ0Νί91 596.6
35 αΑΤ“ ΰΆ р'Т'р 612.7
36 0 НГ™* СААусч ФА г о 628.6
37 /•А С,1'га1 χήΑΑ ρ^ΓΈ Г 644.7
- 32 011439
Пример Формула Характеристика (масса, МС+1)
38 СМ'«1 Си, “ 598.6
39 Сйа1 рАЭ о » 'Ь μ>Αρ 630.6
40 ϋ |*?Ч|[Х“ЫО’'га| 610.6
41 С1'3' кАиА^,СН1Х^/ ΓΥΎ^0 Ρ>γ о г> 642.6
42 гТ 598.6
43 СГИ1М р/Ж ΕΑΝ4γΟ5 дугЭС1 615.6
44 0 Ж/5 рЛр 595.6
- 33 011439
Пример Формула Характеристика (масса, МС+1)
45 609.7
46 641.7
47 629.6
48 ΐ* ЯПА 643.7
49 α·ιΐ Οόγ™·' 598.6
50 СММ> 644.7
51 СпЫ .лГГТ'ЭС' Г 1 615.6
52 Е Е 614.6
Исследование СХСКЗ-связывания и миграции
Исследование СХСК3-связывания.
Представленные далее примеры иллюстрируют исследование СХСК3 связывание, которое может применяться для оценки соединения согласно настоящему изобретению, как описано в примере 12 Международной Публикации № УО 02/083143.
За исключением особо оговоренных случаев все реагенты, используемые в анализе, доступны из коммерческих источников (например, 81дта-А16псй, 81. Ьошз, МО, И8А). Испытываемые соединения разбавляют в ДМСО с получением концентрации, которая является 40-кратной предполагаемой конечной концентрацией анализа; в каждую лунку 96-луночного плоскодонного полипроленового микропланшета (например, от Стешет, 1пс.) переносят по 5 мкл полученного раствора. Клетки, экспрессирующие СХСК3 (см. Муждународную Публикацию № УО 02/083143), суспендируют в опытном буфере (25 мМ Нерез, 80 мМ №С1, 1 мМ СаС12, 5 мМ МдС12, 0,2% альбумина бычьей сыворотки, рН 7,1, 4°С) в концентрации 5 млн клеток на мл; 100 мкл полученной клеточной суспензии переносят в каждую лунку 96луночного планшета, содержащую разбавленные опытные соединения. Хемокин, меченный 125Ι (от коммерческих поставщиков, например, Атетзбат, РЕ Ыке 8с1епсез), разбавляют обычным буфером до концентрации приблизительно 60 мМ; 100 мкл полученного раствора хемокина переносят в каждую лунку 96-луночного планшета, содержащую соединения и клеточную суспензию. Планшеты могут герметично закрываться коммерчески доступными герметичными крышками из фольги (например, от Е&К 8с1еп11Пс)
- 34 011439 и храниться при 4°С в течение периода от 2 до 4 ч при осторожном встряхивании. В конце этого инкубационного периода содержимое опытных микропланшетов переносят в СЕ/В фильтровальные планшеты (Раскагб), которые были предварительно покрыты погружением в раствор, содержащий 0,3% полиэтиленимина (81дша), с использованием клеточного харвестера (Раскагб) и могут дважды промываться промывным буфером (25 мМ Нерек, 500 мМ ЫаС1, 1 мМ СаС12, 5 мМ МдС12, рН 7,1, хранимый при комнатной температуре). Фильтровальные планшеты герметично закрывают на дне герметичными крышками (Раскагб), 50 мкл сцинтилляционного раствора Μίοτοκοίηΐ-20 (Раскагб) добавляют в каждую ячейку и сверху планшеты герметично закрывают прозрачным пластиком (Тор8еа1 А, Раскагб). Планшеты обсчитывают на сцинтилляционном счетчике, таком как Раскагб ТорСоип!. Для количественного определения неспецифического связывания 4 лунки, содержащие немеченый «холодный» хемокин, могут размещаться на каждом 96-луночном микропланшете. Для количественного определения максимального связывания в каждом 96-луночном планшете могут выделяться 4 лунки, содержащие 5 мкл ДМСО, 100 мкл клеточной суспензии и 100 мкл 1251-меченого хемокинового раствора. Данные могут анализироваться с использованием коммерчески доступного программного обеспечения (например, Ехсе1 от Μίοτοκοίΐ, Ргйт от СгарНРаб 8ой^ате 1пс.).
Исследование плазменной миграции СХСК3
Описанный далее пример представляет исследование плазменной миграции СХСК.3, которое может применяться для оценки активности соединения согласно настоящему изобретению.
Моноядерные периферийные клетки крови человека (Нитап рейрйега1 Ь1ооб топопис1еаг се11к РВМС) активируют с помощью ОКТ3 (очищенного с применением АВ раствором от клеточной линии гибридомы ОКТ3 (АТСС СВЬ-8001)) и 1Ь-2 (Рерго!есН, 1пс., Воску Н111, N1, И8А) и через 14 дней в клетки загружают хлорметилфлуоресцеиндиацетатом (СМЕЭА) (Мо1еси1аг РгоЬек, 1пс.) инкубированием активированных РВМС в 1 нг/мл СМЕЭА в течение > 1,5 ч при 37°С в инкубаторе клеточных культур. Во время загрузки клеток опытные соединения могут разбавляться ДМСО до концентрации, которая является 100-кратной предполагаемой конечной концентрации исследования. Затем приготавливают 100 нг/мл 1ТАС человека (Рерго!есН) в плазме крови человека (ЕИТА, не содержит лекарственных средств, В1о1од|са1 8рес1а11у Согр.). Испытываемые соединения добавляют к препарату 1ТАС человека. Клетки промывают один раз предварительно нагретой (37°С) ВРМ1 (1пуйтодеп) средой с 0,5% В8А и снова суспендируют в плазме крови человека до концентрации 5 млн клеток/мл. Опытные соединение добавляют к РВМС. 96луночный микропланшет миграции хемотаксиса (№итоРгоЬе, 1пс.) подготавливают, добавляя 30 мкл/лунка смеси 1ТАС/соединение в нижнюю камеру лунок, располагая непроницаемую мембрану поверх лунки со смесью 1ТАС/соединение и добавляя 50 мкл/лунка смеси РВМС/соединение в каждую лунку. Микропланшеты закрывают, и они могут храниться в инкубаторе культур тканей с увлажнением в течение 2,5 ч. Может быть получена стандартная кривая «СМЕИА-загруженные клетки», предназначенная для применения в качестве эталона для опытных планшетов. Миграционные планшеты разбирают и считывают в устройстве для считывания флуорометрических планшетов, настроенном на абсорбцию при 475 нм и эмиссию при 517 нм. Результаты флуометрического считывания могут преобразовываться в количество клеток с использованием стандартной кривой и подсчетом количества мигрирующих клеток в процентном выражении.
Для идентификации соединений, которые модулируют активность СХСВ3 хемокиновых рецепторов, могут использоваться другие исследования, например исследования связывания (см., например, \\'епд е! а1. (1998) 1. Вю1. СНет. 273:18288-18291, СатрЬе11 е! а1. (1998) 1. Се11 Вю1. 141:1053-1059, Епбгек е! а1. (1999) 1. Ехр. Меб. 189:1993-1998; Ν§ е! а1. (1999) 1. Меб. СНет. 42:4680-4694), исследование истечения кальция (см., например, ^апд е! а1. (2000) Мо1. РНагт.. 57:1190-1198; К.аЬш е! а1. (1999) 1. 1ттипо1. 162:3840-3850) и исследования хемотаксиса (см., например, А1Ьапе§1 е! а1. (2000) 1. 1ттипо1. 165:13951402; Ьоейсйег е! а1. (1998) Еиг. 1. 1ттипо1 28:3696-3705), а также другие способы исследования, известные специалистам данной области техники.
Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в данном описании, введены в описание в виде ссылки как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент были бы конкретно и индивидуально указаны как введенные в виде ссылки. Хотя представленное выше изобретение было описано с некоторой подробностью посредством иллюстрации и примеров для простоты понимания, специалисту среднего уровня компетентности в данной области техники будет понятно в свете положений данного изобретения, что некоторые изменения и модификации могут осуществляться без выделения их из области и объема знаний прилагаемой формулы изобретения.

Claims (39)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    - 35 011439
    I или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где А1 представляет собой СН и А4 представляют собой СН или Ν;
    О представляет собой связь, -ОС(О)- и -СН2СО;
    Ь представляет собой (СН2)т, где подстрочный индекс т равен 0, 1 или 2;
    X представляет собой -С(О)-;
    К1 представляет собой замещенный фенил, где заместитель выбиран из группы, состоящей из -ОЕ1, -ОСН2СЕ3, -ΌΝ и I;
    К2 представляет собой -СН3, СН^НВос или, необязательно, К2 вместе с Ь и К3 могут образовывать 5- или 6-членный цикл, содержащий два атома азота;
    К3 выбран из группы, включающей -Н, -8О2СН3, -8О2СН2СН3, -СН28О2СН2СН3, -СН28О2СН3, -С(СН3)3, -СН-(ОСН3)2, СН(СН3)2§О2СН2СН3, -СН(СН3)2§СН2СН3, -8-СН(СН3)2, 8О2СН(СН3)2,
    -8О2С(СН3)3, -СН(СН2ОСН3)2, или, необязательно, К3 вместе с К2 могут образовывать 5- или 6-членный цикл, содержащий два атома азота;
    К4 представляет собой трет-бутил или замещенный фенил, где заместители выбраны из группы, состоящей из Е, -СЕ3 и ОСЕ3;
  2. 2. Соединение по п.1, где К3 выбран из группы, включающей -Н, -8О2СН3, -8О2СН2СН3,
  3. 3. Соединение по п.1 формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
  4. 4. Соединение по п.1 или 3, где А4 представляет собой Ν.
  5. 5. Соединение по п.1 или 3, где А4 представляет собой СН.
  6. 6. Соединение по п.1 или 3, где К1 представляет собой паразамещенный фенил, где заместитель выбран из группы, состоящей из ОЕ1, -ОСН2СЕ3, СN и I.
  7. 7. Соединение по п.1 или 3, где К2 представляет собой -СН3.
  8. 8. Соединение по п.1 или 3, где О представляет собой -СН2С(О)-.
  9. 9. Соединение по п.1 или 3, где Ь представляет собой связь, -СН2- или -СН2СН2-.
  10. 10. Соединение по п.1 или 3, где -Ь-К3 вместе представляют собой
  11. 11. Соединение по п.1 или 3, где 0-К4 представляет собой
  12. 12. Соединение по п.1 или 3, где К1 представляет собой парацианофенил.
  13. 13. Соединение по п.1 или 3 формулы (II)
    - 36 011439
    II или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где К11 представляет собой-СН2СН3 или -СН2СР3.
    г з ΎΊ
  14. 14. Соединение по и. 13, где Я представляет собой метил и -Ь-К представляет собой
  15. 15. Соединение по п.13 или 14, где К3 выбран из группы, включающей -§О2СН3, -§О2СН2СН3,
  16. 16. Соединение по п.13 или 14, где -Р-К4 представляет собой
  17. 17. Соединение по п.16, где К3 выбран из группы, включающей -§О2СН3, -§О2СН2СН3,
  18. 18. Соединение формулы (ΙΙΙ)
    III или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где А1 представляет собой СН и А4 представляют собой СН или Ν;
    О представляет собой связь и -СН2СО-;
    V и Υ, каждый независимо, представляет собой атом углерода или гетероатом и V и Υ соединены вместе с образованием 5- или 6-членного циклогетероалкильного кольца, где 5- или 6-членное кольцо является незамещенным или замещено метилом;
    Х представляет собой -С(О)-;
    К1 представляет собой замещенный фенил, где заместитель выбран из группы, состоящей из -ОЕ!, -ОСН2СР3, -ΟΝ и Ι;
    К3 выбран из группы, включающей -Н,
    К4 представляет собой замещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из Р, СР3 и ОСР3.
  19. 19. Соединение по п.18, где А1 представляет собой СН.
  20. 20. Соединение по п.18, где А4 представляет собой Ν.
  21. 21. Соединение по п.18, где К1 представляет собой парацианофенил.
  22. 22. Соединение формулы (ΙΥ)
    К9
    IV или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где XV1 отсутствует или представляет собой -СН2-;
    V2 и Υ независимо представляют собой -СН2-, -СН=, -ΝΉ-, Ν(ί.Ή3)- или -Ν=;
    V3 отсутствует или представляет собой -СН2- или -Ν=;
    А1 представляет собой СН и А4 представляют собой СН или Ν;
    - 37 011439
    О представляет собой связь и -СН2СО-;
    Х представляет собой -С(О)-;
    В1 представляет собой замещенный фенил, где заместитель выбран из группы, состоящей из -ОЕ1, ОСН2СЕ3, -ΌΝ и I;
    В4 представляет собой замещенный фенил, где заместитель выбран из группы, состоящей из Е, -СЕ3 и ОСЕ3.
  23. 23. Соединение по п.22, где А1 представляет собой СН.
  24. 24. Соединение по п.23, где А4 представляет собой Ν.
  25. 25. Соединение по п.23, где А4 представляет собой СН.
  26. 26. Соединение по п.25, где В1 представляет собой паразамещенный фенил, где заместитель выбран из группы, состоящей из -ОЕ1, -ОСН2СЕ3, -ΟΝ и I.
  27. 27. Соединение по п.25, где В1 представляет собой ^СНгСРз
  28. 28. Соединение по п.25, где В представляет собой парацианофенил.
  29. 29. Соединение по п.25, где О представляет собой -СН2С(О)-.
  30. 30. Соединение по п.25, где -О-В'1 представляет собой
  31. 31. Соединение по п.25, где А1 представляет собой -СН2-.
  32. 32. Соединение по п.25 или 31, где А2 представляет собой -Ν=, -ΝΗ- или -Ы(СН3)-.
  33. 33. Соединение по п.25, где А1, А3 и Υ каждый представляет собой -СН2-.
  34. 34. Соединение по п.25, где А1 представляет собой -СН2-, А2 представляет собой -Ν=, А3 отсутствует и Υ представляет собой -СН=.
  35. 35. Соединение по п.34, где А2 представляет собой -Ы(СН3)- или -Ν4-.
  36. 36. Соединение по п.35, где -О-В4 представляет собой
  37. 37. Соединение по п.36 где А4 представляет собой -СН-.
  38. 38. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, включающей
  39. 39. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или 18 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
    - 38 011439
    ИНСЬг
    МНСЬг
    a. ΝΜΜ, 0Η2αζ, -20“ с, 12 часов;
    b. СН2С12, -20“ С, 4 часа;
    c. ΝΜΜ, сн2С12, -20” с, 2 часа;
    й. катализатор Рй на угле, 1,3-циклогексадиен, ЕЮН, комнатная температура.
    Фиг. 1
    a. κΐ, К2СОЭ, ДМФА, комнатная температура - 80° с;
    b. ΝΜΜ, ЕОС. НОВТ. ДМФА, комнатная температура;
    c. ТФУ, СН2С12,0° с -комнатная температура;
    ΰ. К!, К2СО3, ДМФА, комнатная температура - 80° С; е. №(ОАс)3вн, ДХЭ, о°с -комнатная температура.
    Фиг. 2
    - 39 011439
    a. №(ОАс)3вн. ДХЭ, 0“ с - комнатная температура;
    b. ΝΜΜ, ЕОС, новт, ДМФА, комнатная температура;
    c. ТФУ, СН2С12,0° С -комнатная температура.
    Фиг. 3
EA200700169A 2004-06-28 2005-06-28 Конденсированные производные пиримидина и их композиции, применимые в качестве модуляторов cxcr3 рецепторов для профилактики и лечения воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний EA011439B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58390104P 2004-06-28 2004-06-28
PCT/US2005/023251 WO2006004915A1 (en) 2004-06-28 2005-06-28 Fused pyrimidine derivatives and compositions thereof as cxcr3 receptor modulators, useful in prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700169A1 EA200700169A1 (ru) 2007-08-31
EA011439B1 true EA011439B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=35197976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700169A EA011439B1 (ru) 2004-06-28 2005-06-28 Конденсированные производные пиримидина и их композиции, применимые в качестве модуляторов cxcr3 рецепторов для профилактики и лечения воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7939538B2 (ru)
EP (1) EP1771447A1 (ru)
JP (1) JP2008504301A (ru)
KR (1) KR20070045203A (ru)
CN (1) CN101006088A (ru)
AR (1) AR049558A1 (ru)
AU (1) AU2005260620A1 (ru)
BR (1) BRPI0512703A (ru)
CA (1) CA2572083A1 (ru)
EA (1) EA011439B1 (ru)
EC (1) ECSP077212A (ru)
IL (1) IL180327A0 (ru)
MA (1) MA28755B1 (ru)
MX (1) MX2007000051A (ru)
NO (1) NO20070484L (ru)
TN (1) TNSN06430A1 (ru)
TW (1) TW200611699A (ru)
WO (1) WO2006004915A1 (ru)
ZA (1) ZA200700752B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9506197D0 (en) 1995-03-27 1995-05-17 Hoffmann La Roche Inhibition of tau-tau association.
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7939538B2 (en) 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
TW200714610A (en) * 2005-02-16 2007-04-16 Univ Maryland CXCR3 is a gliadin receptor
ATE474829T1 (de) * 2005-06-27 2010-08-15 Amgen Inc Entzündungshemmende arylnitrilverbindungen
EP2305696A3 (en) * 2005-07-25 2011-10-12 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
KR20080056295A (ko) * 2005-10-11 2008-06-20 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
RU2008152171A (ru) * 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
WO2008041118A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US20090155209A1 (en) * 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
AP2009005057A0 (en) 2007-05-10 2009-12-31 Array Biopharma Inc Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2009094168A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Amgen Inc. Cxcr3 antagonists
AU2009249443A1 (en) * 2008-04-15 2009-11-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
EA201290128A1 (ru) * 2009-09-28 2013-01-30 Интермьюн, Инк. Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с
WO2012011591A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2685568T3 (es) 2012-12-21 2018-10-10 Gilead Calistoga Llc Inhibidores de la isoquinolinona o quinazolinona fosfatidilinositol 3-quinasa
PT2941426T (pt) 2012-12-21 2018-07-18 Gilead Calistoga Llc Quinazolinonas aminoalquis de pirimidina substituída como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
SI3008053T1 (en) 2013-06-14 2018-06-29 Gilead Calistoga Llc PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINATE INHIBITORS
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EA201690713A1 (ru) 2013-10-04 2016-08-31 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
AU2016322552B2 (en) 2015-09-14 2021-03-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001016114A2 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Chemocentryx, Inc. Heterocyclic compounds and methods for modulating cxcr3 function
WO2001098278A1 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
WO2002083143A1 (en) * 2000-12-11 2002-10-24 Tularik Inc. Cxcr3 antagonists
WO2004075863A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Amgen Sf, Llc Cxcr3 antagonists

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0481614A1 (en) 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
US5256667A (en) * 1991-09-25 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Quinazolinones and pyridopyrimidinones
US5202322A (en) * 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
US5756502A (en) * 1994-08-08 1998-05-26 Warner-Lambert Company Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1996028444A1 (en) * 1995-03-15 1996-09-19 Pfizer Inc. 5,10-DIHYDROPYRIMIDO[4,5-b]QUINOLIN-4(1H)-ONE TYROSINE KINASE INHIBITORS
US6140064A (en) * 1996-09-10 2000-10-31 Theodor-Kocher Institute Method of detecting or identifying ligands, inhibitors or promoters of CXC chemokine receptor 3
EP0946095A1 (en) 1996-12-17 1999-10-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal quinazolinones
FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE286033T1 (de) 1999-09-16 2005-01-15 Curis Inc Vermittler von igel signalwegen, deren zusammenstellungen und verwendungen
EP1226129B1 (en) 1999-10-27 2006-05-24 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
ITMI20010808A1 (it) 2001-04-13 2002-10-13 Ilpea Ind Spa Procedimento per ottenere una pelle sintetica adatta in particolare arivestire plance portastrumenti in autoveicoli e pelle cosi' ottenuta
US6794379B2 (en) * 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
US20080070864A1 (en) 2002-03-07 2008-03-20 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Quinazolinone Modulators Of Nuclear Receptors
US7166595B2 (en) * 2002-05-09 2007-01-23 Cytokinetics, Inc. Compounds, methods and compositions
WO2003103575A2 (en) * 2002-05-23 2003-12-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7939538B2 (en) 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
US7375102B2 (en) * 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
US7271271B2 (en) * 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
WO2006023381A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Taigen Biotechnology Pyrimidinone compounds
ATE474829T1 (de) * 2005-06-27 2010-08-15 Amgen Inc Entzündungshemmende arylnitrilverbindungen

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001016114A2 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Chemocentryx, Inc. Heterocyclic compounds and methods for modulating cxcr3 function
WO2001098278A1 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
WO2002083143A1 (en) * 2000-12-11 2002-10-24 Tularik Inc. Cxcr3 antagonists
US20030055054A1 (en) * 2000-12-11 2003-03-20 Tularik, Inc. CXCR3 antagonists
WO2004075863A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Amgen Sf, Llc Cxcr3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
TW200611699A (en) 2006-04-16
US20060069099A1 (en) 2006-03-30
EP1771447A1 (en) 2007-04-11
CA2572083A1 (en) 2006-01-12
IL180327A0 (en) 2007-07-04
US7939538B2 (en) 2011-05-10
ECSP077212A (es) 2007-03-29
WO2006004915A1 (en) 2006-01-12
KR20070045203A (ko) 2007-05-02
AU2005260620A1 (en) 2006-01-12
NO20070484L (no) 2007-03-26
CN101006088A (zh) 2007-07-25
MA28755B1 (fr) 2007-07-02
TNSN06430A1 (en) 2008-02-22
MX2007000051A (es) 2007-05-11
EA200700169A1 (ru) 2007-08-31
AR049558A1 (es) 2006-08-16
ZA200700752B (en) 2008-09-25
BRPI0512703A (pt) 2008-04-01
JP2008504301A (ja) 2008-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011439B1 (ru) Конденсированные производные пиримидина и их композиции, применимые в качестве модуляторов cxcr3 рецепторов для профилактики и лечения воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний
US7375102B2 (en) Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
JP4259877B2 (ja) Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト
US6794379B2 (en) CXCR3 antagonists
US7312330B2 (en) Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
US7271271B2 (en) Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
MX2007016270A (es) Compuestos aril nitrilo anti-inflamatorios.
JP2005506350A (ja) サイトカイン阻害薬としての１，４−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物
EA020282B1 (ru) Производные бензимидазола в качестве противовоспалительных средств
JP2007501861A (ja) Ｍｃ４−ｒアゴニストとしてのグアニジノ置換キナゾリノン化合物
US8835419B2 (en) Substituted anilines as CCR(4) antagonists
US20040242498A1 (en) CXCR3 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU