JP2008518928A - 新規なキナーゼ阻害薬 - Google Patents
新規なキナーゼ阻害薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008518928A JP2008518928A JP2007539172A JP2007539172A JP2008518928A JP 2008518928 A JP2008518928 A JP 2008518928A JP 2007539172 A JP2007539172 A JP 2007539172A JP 2007539172 A JP2007539172 A JP 2007539172A JP 2008518928 A JP2008518928 A JP 2008518928A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- urea
- pyridin
- pyrazolo
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Aは、フリル、インダゾリル、インドリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびチエニルからなる群から選択され;
X1は、O、SおよびNR1からなる群から選択され;
X2は、NおよびCR2からなる群から選択され;
X3は、NおよびCR3からなる群から選択され;
X4は、NおよびCR4からなる群から選択され;
ただし、X2、X3およびX4のうちの少なくとも一つがNであり;
R1は、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)スルホニルおよび(NRARB)スルホニルアルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)アルケニル、(NRCRD)アルコキシ、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)アルキニル、(NRCRD)カルボニルアルケニルおよび(NRCRD)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)アルケニル、(NRCRD)アルコキシ、(NRCRD)アルキル、(KRCRD)アルキニル、(NRCRD)カルボニルアルケニルおよび(NRCRD)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
R5、R6およびR7は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよび−NRERFからなる群から選択され;
R8は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびLR9からなる群から選択され;
R9は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され;
Lは、(CH2)mN(R10)C(O)N(R11)(CH2)nおよびCH2C(O)NR10からなる群から選択され、各基はそれの左端がAに結合しているように描かれ;
mおよびnは独立に0または1であり;
R10およびR11は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
RAおよびRBは独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
RCおよびRDは独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され;
REおよびRFは独立に、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。
X2は、NおよびCR2からなる群から選択され;
X3は、NおよびCR3からなる群から選択され;
X4は、NおよびCR4からなる群から選択され;
ただし、X2、X3およびX4のうちの少なくとも一つがNであり;
R1は、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)スルホニルおよび(NRARB)スルホニルアルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)アルケニル、(NRCRD)アルコキシ、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)アルキニル、(NRCRD)カルボニルアルケニルおよび(NRCRD)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)アルケニル、(NRCRD)アルコキシ、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)アルキニル、(NRCRD)カルボニルアルケニルおよび(NRCRD)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
R5、R6およびR7は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよび−NRERFからなる群から選択され;
Lは、(CH2)mN(R10)C(O)N(R11)(CH2)nおよびCH2C(O)NR10からなる群から選択され、各基はそれの左端がAに結合しているように描かれ;
mおよびnは独立に0または1であり;
R10およびR11は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R12、R13およびR14は独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、−NRGRH、(NRGRH)カルボニルおよび(NRGRH)スルホニルからなる群から選択され;
RAおよびRBは独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
RCおよびRDは独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され;
REおよびRFは独立に、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され;
RGおよびRHは独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。
(1)パクリタキセルおよびそれの類縁体であるドセタキセルなどのジテルペノイド類;ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド類;エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類;5−フルオロウラシルおよびフルオロデオキシウリジンなどのフルオロピリミジン類;アロプリノール、フルズラビン(fludurabine)、メトトレキセート、クラドラビン、シタラビン、メルカプトプリンおよびチオグアニンなどの代謝拮抗剤;ならびに9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、CPT−11および7−(−4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20−カンプトテシンの各種光学形などのカンプトテシン類など(これらの限定されるものではない)の細胞周期特異的抗新生物剤;
(2)メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチンおよびダカルバジンなどのアルキル化剤;ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクッタイノマイシン(dacttainomycin)およびミトラマイシンなどの抗腫瘍抗生物質;およびシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどの白金配位錯体など(これらに限定されるものではない)の細胞傷害性化学療法剤;ならびに
(3)タモキシフェン(tomixefen)、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェンなどの抗エストロゲン剤;酢酸メガストールなどのプロゲステロゲン類;アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害薬;フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドおよび酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン剤;酢酸ゴセレリンおよびルプロリド(luprolide)などのLHRH作働薬および拮抗薬;フィナステリドなどのテストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬;マリマスタットなどの金属プロテイナーゼ阻害薬;抗プロゲストゲン類;ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤受容体機能阻害薬;肝細胞成長因子の機能の阻害薬などの成長因子機能阻害薬;erb−B2、erb−B4、表皮成長因子受容体(EGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、血管内皮成長因子受容体(VEGFRおよびTIE−2(本発明で記載のVEGFRおよびTIE−2阻害薬以外)ならびにCDK2の阻害薬およびCDK4阻害薬などの他のチロシンキナーゼ阻害薬など(これらに限定されるものではない)の他の化学療法剤などがある。
これらタンパク質キナーゼ阻害での化合物のイン・ビトロ効力は、下記で詳細に説明する手順によって求めることができる。
ヒトKDR細胞内ドメイン(aa789〜1354)のためのコード配列を、HUVEC細胞から単離されたcDNAを使用してPCRによって生じさせた。ポリ−His6配列を、このタンパク質のN−末端に導入した。この断片を、Xba1およびNot1部位で、トランスフェクションベクターpVL1393内でクローニングした。組換えバキュロウィルス(BV)を、バキュロゴールドトランスフェクション(BaculoGold Transfection)試薬(PharMingen)を用いて、同時トランスフェクションにより生じさせた。組換えBVを、プラーク精製し、ウェスタン分析により検査した。タンパク質産生のために、SF−9細胞を、SF−900−II培地中、2×106/mLで増殖させ、0.5プラーク形成単位/細胞で感染させた。細胞を、感染後48時間で回収した。
トリトンX−100溶解緩衝液(20mMトリス(pH8.0)、137mM NaCl、10%グリセリン、1%トリトンX−100、1mM PMSF、10μg/mLアプロチニン、1μg/mLロイペプチン)50mLを、細胞培養液1リットルからの細胞ペレットに添加することにより、(His)6KDR(aa789〜1354)を発現するSF−9細胞を溶解した。溶解産物を、ソルバル(Sorval)SS−34ローターで、30分間、4℃で19000rpmにて遠心分離した。細胞溶解産物を、50mM HEPES(pH7.5)、0.3M NaClで平衡とした5mL NiCl2キレートセファロースカラムに加えた。0.25Mイミダゾールを含有する同じ緩衝液を使用して、KDRを溶離した。SDS−PAGEおよびキナーゼ活性を測定するELISAアッセイ(下記)を使用して、カラム画分を分析した。精製されたKDRを、25mM HEPES(pH7.5)、25mM NaCl、5mM DTT緩衝液中に入れ替え、−80℃で保存した。
ヒトTie−2細胞内ドメイン(aa775〜1124)のためのコード配列を、テンプレートとしてヒト胎盤から単離されたcDNAを使用して、PCRによって生じさせた。ポリ−His6配列をN末端に導入し、この構築物をXba1およびNot1部位で、トランスフェクションベクターpVL1939内でクローニングした。組換えバキュロウィルス(BV)を、バキュロゴールドトランスフェクション試薬(PharMingen)を使用して、同時トランスフェクションにより生じさせた。組換えBVをプラーク精製し、ウェスタン分析により検査した。タンパク質産生のために、SF−9昆虫細胞をSF−900−II培地中で2×106/mLにて増殖させ、0.5のMOIで感染させた。スクリーニングで使用されるHis標識キナーゼ の精製は、KDRについて記載の場合と同様であった。
バキュロウィルス発現ベクターpVL1393(PharMingen, Log Angeles, CA)を使用した。ポリ−His6をコードするヌクレオチド配列を、ヒトFlt−1の全細胞内キナーゼドメイン(アミノ酸786〜1338)をコードするヌクレオチド領域に5′で配置した。HUVEC細胞から単離されたcDNAライブラリを使用して、PCRによってキナーゼドメインをコードするヌクレオチド配列を生じさせた。ヒスチジン残基により、KDRおよびZAP70と同様の方法で、タンパク質をアフィニティー精製することができた。SF−9昆虫細胞を0.5多重度で感染させ、感染の48時間後に回収した。
EGFRは、シグマ(Sigma)から購入し(500単位/50μL)、EGFリガンドは、オンコジーン・リサーチ。プロダクツ/カルバイオケム(Oncogene Research Products/Calbiochem)から得た。
Lck、Fyn、Src、Blk、CskおよびLynならびにそれらの切断型は、市販されているか(例えば、アップステート・バイオテクノロジー社(Upstate Biotechnology Inc.)およびサンタ・クルツ・バイオテクノロジー社(Santa Cruz Biotechnology Inc.)、または従来法を用いて公知の天然もしくは組換え入手源から精製することができる。
(Mathis, G., HTRF (R) Technology. J Biomol Screen, 1999.4 (6): p. 309-314; Alfred J. Kolb, Paul V. Kaplita, David J. Hayes, Young-Whan Park, Christine Pernell, John S. Major and Gerard Mathis, Drug Discovery Today, 1998, 3, 333-342.):
例えば、精製酵素を、4μM N−ビオチン処理基質(例:ポリ(Glu4Tyr))および反応緩衝液(50mM HEPES、pH7.1、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1%BSAおよび1mM DTT、最終容量40μL)中の各種濃度の阻害薬と混合した。黒色96ウェルプレート(パッカード(Packard))でATP(最終濃度1mM)を加えることで、キナーゼ反応を開始した。室温で30〜60分間インキュベーション後、緩衝EDTA溶液(大体の最終濃度:30mM EDTA、0.1%BSA、0.1%TritonX−100および0.24M KF)を加えることで反応を停止し、顕色剤溶液(0.084ng/ウェルのストレプトアビジン−XL−665(Cis-Bio)および6.5ng/ウェルの抗ホスホチロシンmAbPT66−Kユーロピウム・クリプテートを与えるため)を反応混合物に加えた。反応停止した反応液を室温で3時間放置し、620nmおよび665nmで同時に時間分解蛍光検出器(ディスカバリー(Discovery)、パッカード)で読み取りを行った。励起には、337nm窒素レーザを用いた。IC50の計算には、620nmと665nmのシグナル間の比を用いた。
bio−FGFRペプチドとは、ビオチン−(6−アミノヘキサン酸)−FGFRペプチドを意味し、そのFGFRペプチドについては、アラニンアミドをカルボキシ末端に付加させた以外はソンヤンらの報告(Z. Songyang et. al., Nature, 373: 536-539 (1995))に記載されている。
KDR/VEGFR2に対する本発明の各種化合物の活性および効果レベルを求めるために、次の細胞アッセイを使用した。特異的リガンド刺激を使用する同様の受容体PTKアッセイを、当技術分野で公知の技術を使用する他のチロシンキナーゼについてと同じ流れに従って設計することができる。
化合物がKDR受容体リン酸化を阻害する能力を、下記に説明するプロトコールに従ってELISAによって測定した。
KDRトランスフェクション3T3(マウス胎仔)細胞を、96ウェル組織培養プレートに細胞20000個/ウェルで加えた。
ブロッキング溶液(乾燥ミルク2.1g+PBS 42mL=5%ミルクのPBS溶液)を攪拌プレートに30分間乗せた。
アッセイプレートに150μL/ウェルで加えた。
96ウェル組織細胞プレート:平底組織培地処理済み、コスター(Costar)3599。
イゲパル(Igepal)CA−630 5.0mL(シグマ1−3021ロット122K0040)=1%;
デオキシコリン酸ナトリウム塩1.25g(シグマD−6750ロット44F−0504、式量414.5)=0.25%;
NaCl 4. 383g(フィッシャー(Fisher)S271−3ロット005493、式量58.44)=150mM;
EDTA 226.1mg(シグマE−5391ロット33H0478、式量452.2)=1mM。
このアッセイにより、エストロゲン刺激後の初めの数時間で生じる、マウスの子宮重量の急性増加を阻害する化合物の能力を測定する。子宮重量増加のこの初期発症は、子宮血管系の透過性が上昇することで生じる水腫によることが知られている。クリナン−ボーブら(Cullinan-Bove and Koss (Endocrinology (1993), 133: 829-837)は、エストロゲン刺激された子宮水腫と子宮内でのVEGFmRNAの発現の上昇との密接な時間的関係を証明している。エストロゲン刺激後の子宮重量の急性上昇を著しく低下させる、VEGFに対して中和性のモノクローナル抗体を使用することにより、これらの結果が確認されている(WO97/42187号)。したがって、VEGF信号伝達そして関連する高透過性および水腫のイン・ビボ阻害に関するモデルとして、この系を使用することができる。
ホルモンは全て、シグマ社(Sigma, St. Louis, MO)またはカル・バイオケム社(Cal Biochem, La Jolla, CA)から凍結乾燥粉末として購入することができ、供給者の指示に従って調製する。媒体成分(DMSO、クレマホル(Cremaphor)EL)は、シグマ社(Sigma, St. Louis, MO)から購入することができる。マウス(Balb/c、8〜12週齢)は、タコニック社(Taconic, Germantown, NY)から購入することができ、協会の動物ケア・使用委員会ガイドライン(Animal Care and Use Committee Guideline)に従い、病原体のない動物用施設で飼育する。
第1日:Balb/cマウスに、妊馬血清ゴナドトロピン(PMSG)12.5単位の腹腔内(i.p.)注射を施す。
下記の図式および実施例の説明で使用した略称は、nBu:n−ブチル;dppf:ジフェニルホスフィノフェロセン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DME:1,2−ジメトキシエタン;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;NMP:N−メチルピロリジノン;DMSO:ジメチルスルホキシド;min:分;およびTHF:テトラヒドロフランである。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
(実施例1A)
3,5−ジクロロイソニコチンアミド
3,5−ジクロロ−イソニコチン酸(9.54g、49.6mmol、TCIから市販)のベンゼン(100mL)溶液を、オキサリルクロライド(8.7mL)、触媒量のDMF(5滴)で処理し、室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジグライム(10mL)に溶かし、35%NH2OHの水溶液(150mL)に滴下した。混合物を濾過して、標題化合物8.2gを白色粉末として得た。MS((DCI(+))m/e190.9(M+H)+。
3,5−ジクロロ−イソニコチノニトリル
実施例1Aからの生成物(2.1g、11mmol)のPOCl3(25mL)溶液を終夜還流攪拌し、放冷して室温とし、氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物1.2gを得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm8.96(s、2H)。
3−(4−アミノ−フェニル)−5−クロロ−イソニコチノニトリル
実施例1Bからの生成物(3g、17.3mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニラミン(4.18g、19mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(300mg)およびNa2CO3(4.5g)を、DMF(25mL)および水(10mL)中で合わせた。混合物を窒素で脱気し、終夜加熱して85℃とした。混合物を放冷して室温とし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(1:1)を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物1.4gを得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm5.67(s、2H)6.70(d、J=8.48Hz、2H)7.40(d、J=8.82Hz、2H)8.76(s、1H)8.79(s、1H)。
4−(4−アミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルアミン
実施例1Cからの生成物(1.4g)のヒドラジン水和物(10mL)溶液を110℃で3時間加熱し、冷却して室温とし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。8%メタノール/CH2Cl2を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物0.5gを黄色固体として得た。MS(ESI(+))m/e225(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
実施例1Dからの生成物(50mg、0.22mmol)のDMF(1mL)溶液を1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼン(0.03mL、0.22mmol)で処理し、16時間撹拌した。流量15mL/分で30%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の溶媒勾配を用いるアギレントゾルバックス(Agilent Zorbax)ステーブルボンド(Stablebond)C−18(粒径7ミクロン)分取カラムでの分取HPLCによって、粗生成物を直接精製した。生成物を、5%メタノール/CH2Cl2を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、標題化合物4mgを得た。MS(ESI(+))m/e377(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.28(s、3H)4.61(s、2H)6.77〜6.85(m、1H)7.12(dd、J=11.53、8.14Hz、1H)7.49(d、J=8.81Hz、2H)7.63(d、J=8.48Hz、2H)7.94(s、1H)8.01(dd、J=8.31、1.86Hz、1H)8.55(d、J=2.71Hz、1H)8.73(s、1H)9.24(s、1H)12.26(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて1−イソシアナト−3−メチル−ベンゼンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(APCI(+))m/z359(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.29(s、3H)4.61(s、2H)6.80(d、J=7.12Hz、1H)7.17(t、J=7.80Hz、1H)7.26(d、J=7.80Hz、1H)7.32(s、1H)7.47(d、J=8.81Hz、2H)7.63(d、J=8.81Hz、2H)7.93(s、1H)8.66(s、1H)8.73(s、1H)8.84(s、1H)12.26(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロフェニル)尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて1−クロロ−3−イソシアナト−ベンゼンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e379(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm7.02〜7.06(m、1H)7.29〜7.33(m、2H)7.55(d、J=8.82Hz、2H)7.69(d、J=8.82Hz、2H)7.75(s、1H)8.10(s、1H)9.07(s、1H)9.12(s、2H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて1−フルオロ−2−イソシアナト−4−トリフルオロメチル−ベンゼンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e431(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm7.39〜7.45(m、1H)7.51(d、J=10.85Hz、1H)7.56(d、J=8.48Hz、2H)7.70(m、2H)8.08(s、1H)8.64(dd、J=7.29、2.20Hz、1H)9.00(d、J=2.71Hz、1H)9.07(s、1H)9.44(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて1−フルオロ−4−イソシアナト−2−メチル−ベンゼンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e377(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.22(d、J=1.70Hz、3H)4.61(s、2H)7.06(t、J=9.15Hz、1H)7.24〜7.32(m、1H)7.38(dd、J=6.78、2.37Hz、1H)7.47(d、J=8.48Hz、2H)7.62(d、J=8.48Hz、2H)7.93(s、1H)8.68(s、1H)8.73(s、1H)、8.85(s、1H)12.26(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
(実施例6A)
4−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルアミン
実施例1Cからの生成物(150mg、0.65mmol)およびメチルヒドラジン(0.35mL)のn−ブタノール(2mL)溶液を、スミス合成装置(Smith Synthesizer)マイクロ波オーブン(300W)中、密閉バイアル中にて撹拌しながら190℃で30分間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物0.08gを得た。MS(ESI(+))m/e240(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
実施例1Dからの生成物に代えて実施例6Aからの生成物を用い、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI(+)Q1MSm/z391(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.28(s、3H)4.02(s、3H)6.80〜6.85(m、1H)7.12(dd、J=11.36、8.31Hz、1H)7.53(d、J=8.81Hz、2H)7.67(d、J=8.81Hz、2H)7.99(dd、J=8.31、2.20Hz、1H)8.10(s、1H)8.57(d、J=2.37Hz、1H)9.20(s、1H)9.31(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素
実施例1Dからの生成物および1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて実施例6Aからの生成物および1−イソシアナト−3−メチル−ベンゼンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。.MS(ESI(+))m/e373(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.29(s、3H)4.02(s、3H)6.81(d、J=7.12Hz、1H)7.17(t、J=7.80Hz、1H)7.26(d、J=8.14Hz、1H)7.32(s、1H)7.52(d、J=8.82Hz、2H)7.68(d、J=8.82Hz、2H)8.10(s、1H)8.71(s、1H)8.95(s、1H)9.20(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロフェニル)尿素
実施例1Dからの生成物および1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて実施例6Aからの生成物および1−クロロ−3−イソシアナト−ベンゼンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e393(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm3.92(s、3H)4.67(s、2H)7.01〜7.06(m、1H)7.29〜7.34(m、2H)7.48(d、J=8.48Hz、2H)7.63(d、J=8.48Hz、2H)7.73(s、1H)7.95(s、1H)8.87(s、1H)8.97(brs、2H)。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−フルオロフェニル)尿素
実施例1Dからの生成物および1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて実施例6Aからの生成物および1−フルオロ−3−イソシアナト−ベンゼンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e377(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm3.92(s、3H)4.67(s、2H)6.80(td、J=8.31、2.37Hz、1H)7.15(dd、J=8.31、1.19Hz、1H)7.32(q、1H)7.48(d、J=8.48Hz、2H)7.53(t、J=2.37Hz、1H)7.63(d、J=8.48Hz、2H)7.95(s、1H)8.87(s、1H)8.95(s、1H)8.99(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)尿素
実施例1Dからの生成物および1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて実施例6Aからの生成物および2−クロロ−1−フルオロ−4−イソシアナト−ベンゼンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e411(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm3.92(s、3H)4.61〜4.72(m、2H)7.32〜7.37(m、2H)7.47(d、J=8.82Hz、2H)7.63(d、J=8.82Hz、2H)7.79〜7.84(m、1H)7.94(s、1H)8.87(s、1H)8.95(s、1H)8.96(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素
実施例1Dからの生成物および1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて実施例6Aからの生成物および1−フルオロ−4−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e391(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.22(d、J=1.70Hz、3H)4.02(s、3H)7.06(t、J=9.15Hz、1H)7.24〜7.33(m、1H)7.35〜7.43(m、1H)7.52(d、J=8.81Hz、2H)7.67(d、J=8.81Hz、2H)8.10(s、1H)8.77(s、1H)8.99(s、1H)9.21(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例1Dからの生成物および1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて実施例6Aからの生成物および1−イソシアナト−3−トリフルオロメチル−ベンゼンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e427(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−D6)δppm3.92(s、3H)4.66(s、2H)7.33(d、J=7.49Hz、1H)7.48(d、J=8.73Hz、2H)7.53(t、J=7.95Hz、1H)7.61(d、J=9.05Hz、1H)7.65(d、J=8.73Hz、2H)7.95(s、1H)8.04(s、1H)8.87(s、1H)8.98(s、1H)9.10(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例1Dからの生成物および1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて実施例6Aからの生成物および1−フルオロ−2−イソシアナト−4−トリフルオロメチル−ベンゼンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e445(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−D6)δppm3.92(s、3H)4.66(s、2H)7.36〜7.45(m、1H)7.46〜7.55(m、1H)7.50(d、J=8.73Hz、2H)7.65(d、J=8.42Hz、2H)7.95(s、1H)8.64(dd、J=7.33、2.03Hz、1H)8.87(s、1H)8.95(d、J=2.81Hz、1H)9.35(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
(実施例14A)
2,4−ジクロロ−ニコチン酸
リチウムジイソプロピルアミド(2Mヘプタン/THF/ベンゼン溶液、16.7rnL)に、−78℃でTHF(25mL)中の2,4−ジクロロピリジン(5g、33.8mmol)を滴下した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、過剰のドライアイスで処理し、昇温させて室温とし、ジエチルエーテルと同体積の10%KOH水溶液との間で分配した。塩基性抽出液を10%HClで中和し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル系抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物9.5g(収率70%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm3.32(s、1H)、7.74(d、J=5.42Hz、1H)、8.47(d、J=5.42Hz、1H)。
2,4−ジクロロ−ニコチノニトリル
3,5−ジクロロイソニコチン酸に代えて実施例14Aからの生成物を用い、実施例1Aおよび実施例1Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm7.93(d、J=5.76Hz、1H)、8.67(d、J=5.76Hz、1H)。
4−(4−アミノフェニル)−2−クロロニコチノニトリル
および
2−(4−アミノフェニル)−4−クロロニコチノニトリル
実施例1Bからの生成物に代えて実施例14Bからの生成物を用い、実施例1Cに記載の手順を用いて、標題化合物を分離できない混合物として製造した。MS(ESI(+))m/e229.9(M+H)+。
N−[4−(2−クロロ−3−シアノピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
および
N−[4−(4−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
実施例14Cからの混合物(52mg、0.23mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、0℃で1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼン(0.032mL)を滴下した。室温で終夜撹拌した後、混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、標題化合物の2:1混合物58mgを得た。MS(ESI(+))m/e376.9(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
実施例14Dの混合物(250mg)のn−BuOH(5mL)溶液を、ヒドラジン・1水和物(2.5mL)で処理し、加熱して110℃として4時間経過させ、放冷して室温とし、濃縮した。50分間かけて流量15mL/分での20%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の溶媒勾配を用いるアギレント・ゾルバックス・ステーブルボンドC−18(粒径7ミクロン)分取カラムでのHPLCによって、残留物を精製して、標題化合物40mgを得た。MS(ESI(+))m/e377(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.29(s、3H)6.79〜6.90(m、1H)7.14(dd、J=11.53、8.48Hz、1H)7.62〜7.69(m、1H)7.72〜7.84(m、4H)7.98(dd、J=7.63、2.20Hz、1H)8.22(s、1H)8.67(d、J=2.71Hz、1H)9.53(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
実施例14Dの混合物(250mg)のn−BuOH(5mL)溶液を、ヒドラジン・1水和物(2.5mL)で処理し、加熱して110℃として4時間経過させ、放冷して室温とし、濃縮した。50分間かけて流量15mL/分での20%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の溶媒勾配を用いるアギレント・ゾルバックス・ステーブルボンドC−18(粒径7ミクロン)分取カラムでのHPLCによって、残留物を精製して、標題化合物25mgを得た。MS(ESI(+))m/e377(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.28(s、3H)6.78〜6.86(m、1H)6.93(d、J=4.75Hz、1H)7.12(dd、J=11.36、8.31Hz、1H)7.56(d、J=8.82Hz、2H)7.66(d、J=8.82Hz、2H)8.00(dd、J=7.63、2.20Hz、1H)8.39(d、J=4.75Hz、1H)8.56(d、J=2.71Hz、1H)9.30(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
(実施例16A)
N−[4−(2−クロロ−3−シアノピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
および
N−[4−(4−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)フェニル]−N′−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて1−フルオロ−2−イソシアナト−4−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いた以外は実施例14Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[2−フルオロ−5−(トリトリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例16Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e431(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm7.39〜7.50(m、1H)7.54(t、1H)7.67(d、J=6.78Hz、1H)7.73〜7.87(m、4H)8.21(d、J=7.12Hz、1H)8.62(dd、J=7.29、2.20Hz、1H)9.10(d、J=2.71Hz、1H)9.67(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル')フェニル]−N′−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例16Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e431(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm6.92(d、J=4.75Hz、1H)7.35〜7.46(m、1H)7.51(d、J=10.17Hz、1H)7.57(d、J=8.48Hz、2H)7.67(d、J=8.81Hz、2H)8.38(d、J=5.09Hz、1H)8.64(dd、J=7.29、2.20Hz、1H)8.98(d、J=3.05Hz、1H)9.41(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
(実施例18A)
N−[4−(2−クロロ−3−シアノピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
および
N−[4−(4−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)フェニル]−N′−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて1−イソシアナト−3−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いた以外は実施例14Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例18Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e413(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm7.35(d、J=7.46Hz、1H)7.55(t、J=7.80Hz、1H)7.59〜7.68(m、2H)7.71〜7.85(m、J=8.93、8.93、8.93Hz、4H)8.06(s、1H)8.20(s、1H)9.38(s、1H)9.44(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例18Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e413(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm6.93(d、J=4.75Hz、1H)7.33(d、J=7.46Hz、1H)7.50〜7.57(m、1H)7.56(d、J=8.47Hz、2H)7.61(d、J=8.48Hz、1H)7.67(d、J=8.81Hz、2H)8.04(s、1H)8.39(d、J=4.75Hz、1H)9.07(s、1H)9.16(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
(実施例20A)
N−[4−(2−クロロ−3−シアノピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
および
N−[4−(4−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)フェニル]−N′−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素との化合物
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて1−フルオロ−4−イソシアナト−2−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いた以外は実施例14Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例20Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e431(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm7.48(t、J=9.83Hz、1H)7.57〜7.72(m、J=16.28Hz、2H)7.72〜7.84(m、4H)8.04(dd、J=6.27、2.54Hz、1H)8.17〜8.27(m、1H)9.27(s、1H)9.35(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例20Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e431(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm6.93(d、J=4.75Hz、1H)7.46(t、J=9.83Hz、1H)7.56(d、J=8.82Hz、2H)7.67(d、J=8.82Hz、2H)7.67〜7.71(m、1H)8.03(dd、J=6.44、2.71Hz、1H)8.40(d、J=4.75Hz、1H)9.11(s、1H)9.17(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジフルオロフェニル)尿素
(実施例22A)
N−[4−(2−クロロ−3−シアノピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジフルオロフェニル)尿素
および
N−[4−(4−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジフルオロフェニル)尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて3,5−ジフルオロ−1−イソシアナト−ベンゼンを用いた以外は実施例14Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3.5−ジフルオロフェニル)尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例22Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e381(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm6.84(tt、J=9.41、2.37、2.20Hz、1H)7.24(dd、J=10.00、2.20Hz、2H)7.59〜7.67(m、1H)7.71〜7.83(m、4H)8.22(s、1H)9.38(s、1H)9.44(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジフルオロフェニル)尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例22Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e381(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm6.81(tt、J=9.32、2.37Hz、1H)6.93(d、J=4.75Hz、1H)7.17〜7.25(m、2H)7.56(d、J=8.82Hz、2H)7.66(d、J=8.82Hz、2H)8.40(d、J=4.75Hz、1H)9.14(s、1H)9.21(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジメチルフェニル)尿素
(実施例24A)
N−[4−(2−クロロ−3−シアノピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジメチルフェニル)尿素
および
N−[4−(4−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジメチルフェニル)尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて3,5−ジメチル−1−イソシアナト−ベンゼンを用いた以外は実施例14Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジメチルフェニル)尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例24Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(APCI(+))m/e373(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.25(s、6H)6.66(s、1H)7.11(s、2H)7.57〜7.68(m、1H)7.70〜7.82(m、4H)8.19〜8.27(m、1H)8.72(s、1H)9.14(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジメチルフェニル)尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例24Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e373(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.24(s、6H)6.64(s、1H)6.93(d、J=4.75Hz、1H)7.10(s、2H)7.54(d、J=8.48Hz、2H)7.65(d、J=8.48Hz、2H)8.39(d、J=5.09Hz、1H)8.61(s、1H)8.90(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メトキシフェニル)尿素
(実施例26A)
N−[4−(2−クロロ−3−シアノピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メトキシフェニル)尿素
および
N−[4−(4−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)フェニル]−N′−(3−メトキシフェニル)尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて1−イソシアナト−3−メトキシベンゼンを用いた以外は実施例14Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メトキシフェニル)尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例26Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e375(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm3.75(s、3H)6.60(dd、J=8.14、2.37Hz、1H)6.99(d、J=7.46Hz、1H)7.17〜7.29(m、2H)7.66(d、J=6.78Hz、1H)7.71〜7.88(m、4H)8.20(d、J=6.78Hz、1H)8.99(s、1H)9.28(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メトキシフェニル)尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例26Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e375(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm3.74(s、3H)6.57(dd、J=8.14、1.70Hz、1H)6.92(d、J=4.75Hz、1H)6.96(dd、J=7.12、2.03Hz、1H)7.15〜7.21(m、1H)7.22(d、J=2.37Hz、1H)7.54(d、J=8.82Hz、2H)7.65(d、J=8.81Hz、2H)8.38(d、J=4.75Hz、1H)8.77(s、1H)8.91(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)尿素
(実施例28A)
N−[4−(2−クロロ−3−シアノピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)尿素
および
N−[4−(4−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)フェニル]−N′−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて1−フルオロ−2−クロロ−4−イソシアナト−ベンゼンを用いた以外は実施例14Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例28Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e397(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm7.33〜7.39(m、2H)7.65(d、J=6.44Hz、1H)7.72〜7.81(m、4H)7.82〜7.86(m、1H)8.21(s、1H)9.17(s、1H)9.36(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例28Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e397(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm6.93(d、J=4.75Hz、1H)7.32〜7.38(m、2H)7.55(d、J=8.48Hz、2H)7.66(d、J=8.48Hz、2H)7.81〜7.85(m、1H)8.39(d、J=4.75Hz、1H)8.99(s、1H)9.04(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素
(実施例30A)
N−[4−(2−クロロ−3−シアノピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素
および
N−[4−(4−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)フェニル]−N′−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて1−フルオロ−4−イソシアナト−2−メチル−ベンゼンを用いた以外は実施例14Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例30Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e377(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.23(d、J=I.70Hz、3H)7.08(t、J=9.15Hz、1H)7.24〜7.34(m、1H)7.39(dd、J=6.95、2.54Hz、1H)7.65(d、J=7.12Hz、1H)7.68〜7.83(m、4H)8.19(s、1H)8.89(s、1H)9.25(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例30Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e377(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.22(d、J=1.70Hz、3H)6.92(d、J=4.75Hz、1H)7.06(t、J=9.15Hz、1H)7.24〜7.32(m、1H)7.38(dd、J=6.61、2.54Hz、1H)7.54(d、J=8.82Hz、2H)7.65(d、J=8.82Hz、2H)8.38(d、J=4.75Hz、1H)8.70(s、1H)8.91(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素
(実施例32A)
N−[4−(2−クロロ−3−シアノピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素
および
N−[4−(4−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて1−メチル−3−イソシアナト−ベンゼンを用いた以外は実施例14Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例32Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e359(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.29(s、3H)6.83(d、J=7.12Hz、1H)7.18(t、J=7.63Hz、1H)7.27(d、J=8.14Hz、1H)7.33(s、1H)7.60〜7.84(m、5H)8.20(s、1H)8.85(s、1H)9.22(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロフェニル)尿素
(実施例33A)
N−[4−(2−クロロ−3−シアノピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロフェニル)尿素
および
N−[4−(4−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)フェニル]−N′−(3−クロロフェニル)尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて1−クロロ−3−イソシアナト−ベンゼンを用いた以外は実施例14Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロフェニル)尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例33Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e359(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm7.03〜7.09(m、1H)7.30〜7.35(m、2H)7.64〜7.82(m、7H)8.21(s、1H)9.24(s、1H)9.42(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−フルオロフェニル)尿素
(実施例34A)
N−[4−(2−クロロ−3−シアノピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−フルオロフェニル)尿素
および
N−[4−(4−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)フェニル]−N′−(3−フルオロフェニル)尿素
1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチル−ベンゼンに代えて1−フルオロ−3−イソシアナト−ベンゼンを用いた以外は実施例14Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−フルオロフェニル)尿素
実施例14Dからの混合物に代えて実施例34Aからの混合物を用いた以外は実施例14Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e363(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm6.82(td、J=8.31、2.03Hz、1H)7.17(d、J=8.14Hz、1H)7.26〜7.43(m、1H)7.47〜7.57(m、J=12.04、2.20、2.03Hz、1H)7.59〜7.67(m、1H)7.70〜7.83(m、4H)8.22(s、1H)9.17(s、1H)9.31(s、1H)。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素
(実施例35A)
2−[1−(4−ニトロフェニル)エチリデン]マロノニトリル
1−(4−ニトロ−フェニル)エタノン(10g、60.5mmol)、マロノニトリル(4g、60.5mmol)、NH4OAc(4.66g、121mmol)のベンゼン(100mL)および酢酸(6.4mL)中混合物を、水を回収するためのディーン・スターク装置を用いて終夜還流させた。反応液を放冷して室温とし、水とEtOAcとの間で分配した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮し、3:1ヘキサン:EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物3.71g(29%)を得た。Rf=0.22(4:1ヘキサン:EtOAc)。
2−クロロ−4−(4−ニトロ−フェニル)−ニコチノニトリル
実施例35A95.83g、27.4mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液をジメトキシメチル−ジメチル−アミン(7.3mL、54.7mmol)で処理し、室温で終夜撹拌してから、濃縮した。残留物を酢酸(200mL)に溶かし、HClガスで処理した(約4分間吹き込み)。得られた混合物を室温で4時間撹拌して粘稠懸濁液を得て、それを氷水上に注いだ。生成した沈澱を濾過によって回収し、飽和NaHCO3水溶液に懸濁させ、EtOAcで抽出した(130mLで3回)。ほとんどの固体が溶解せずに残り、それを濾過によって回収し、水およびEtOAcの順に洗浄することで、実施例35B 4.00gを得た。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、40%EtOAc−ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、追加の標題化合物0.42gを得た。MS(ESI(+))m/e260(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニル)−2−クロロ−ニコチノニトリル
実施例35B(2.0g)、鉄粉(2.15g)およびNH4Cl(0.4g)のEtOH(80mL)、水(20mL)およびTHF(80mL)中混合物を終夜還流し、熱いうちにセライト層で濾過した。フィルターケーをEtOHで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残留物を水で磨砕して、実施例35C 1.46gを得た。Rf=0.41(1:1ヘキサン:EtOAc)。
1−[4−(2−クロロ−3−シアノ−ピリジン−4−イル)フェニル]−3−m−トリル−尿素
実施例35C(0.1g、0.43mmol)、1−イソシアナト−3−メチルベンゼン(0.06mL、0.43mmol)のCH2Cl2(3mL)およびTHF(3mL)中混合物を、室温で終夜撹拌し、追加の1−イソシアナト−3−メチルベンゼン0.02mLで処理し、室温でさらに5時間、次に50℃で2.5時間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって回収して、標題化合物0.1gを得た。MS(ESI(+))m/e363(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素
実施例35D(0.08g、0.22mmol)およびヒドラジン水和物(0.11mL、2.2mmol)のn−ブタノール(5mL)中混合物を、110℃で2時間加熱し、濃縮した。50分間かけて流量15mL/分での20%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の溶媒勾配を用いるアギレント・ゾルバックス・ステーブルボンドC−18(粒径7ミクロン)分取カラムでのHPLCによって、残留物を精製して、標題化合物を得た。1H NMR−(500MHz、DMSO−D6)δppm2.29(s、3H)6.81(d、J=7.32Hz、1H)6.93(d、J=4.58Hz、1H)7.17(t、J=7.63Hz、1H)7.26(d、J=7.63Hz、1H)7.33(s、1H)7.54(d、J=8.24Hz、2H)7.66(d、J=7.93Hz、2H)8.38(d、J=4.27Hz、1H)8.80(s、1H)9.04(s、1H);MS(ESI(+))m/e359(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−メチルフェニル)尿素
実施例35Dで1−イソシアナト−3−メチルベンゼンに代えて1−イソシアナト−4−メチルベンゼンを用い、実施例35Dおよび35Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.25(s、3H)6.93(d、J=4.75Hz、1H)7.10(d、J=8.14Hz、2H)7.36(d、J=8.48Hz、2H)7.54(d、J=8.82Hz、2H)7.65(d、J=8.82Hz、2H)8.40(d、J=5.09Hz、1H)8.70(s、1H)8.94(s、1H)。MS(ESI(+))m/e359(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−メチルフェニル)尿素
実施例35で1−イソシアナト−3−メチルベンゼンに代えて1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを用い、実施例35Dおよび35Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.27(s、3H)6.89〜7.03(m、2H)7.11〜7.24(m、2H)7.56(d、J=8.82Hz、2H)7.67(d、J=8.82Hz、2H)7.83(d、J=7.12Hz、1H)8.04(s、1H)8.41(d、J=5.09Hz、1H)9.29(s、1H)。MS(ESI(+))m/e359(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−チエン−3−イル尿素
実施例35Dで1−イソシアナト−3−メチルベンゼンに代えて3−イソシアナトチオフェンを用いて、実施例35Dおよび35Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm6.95(d、J=4.75Hz、1H)7.08(dd、J=5.43、1.36Hz、1H)7.32(dd、J=3.39、1.36Hz、1H)7.45(dd、J=5.26、3.22Hz、1H)7.55(d、J=8.82Hz、1H)7.67(d、J=8.82Hz、1H)8.41(d、J=4.75Hz、1H)8.96(s、1H)9.09(s、1H)。MS(ESI(+))m/e351(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロフェニル)尿素
実施例35Dで1−イソシアナト−3−メチルベンゼンに代えて1−クロロ−3−イソシアナトベンゼンを用いて、実施例35Dおよび35Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm6.92(d、J=4.75Hz、1H)7.00〜7.07(m、1H)7.28〜7.34(m、2H)7.55(d、J=8.48Hz、2H)7.65(d、J=6.78Hz、2H)7.74(s、1H)8.38(d、J=4.75Hz、1H)9.00(s、1H)9.03(s、1H)。MS(ESI(+))m/e379(M+H)+。
4−(4−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン
実施例1Cの生成物に代えて実施例35Cの生成物を用い、実施例6Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI(+))m/e240(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素
実施例40(87mg、0.36mmol)および1−イソシアナト−3−メチルベンゼン(0.046mL、0.36mmol)のTHF(3mL)、CH2Cl2(3mL)溶液を室温で5時間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、50分間かけて流量15mL/分での20%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の溶媒勾配を用いるアギレント・ゾルバックス・ステーブルボンドC−18(粒径7ミクロン)分取カラムでのHPLCによって精製して、標題化合物62mgを得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.29(s、3H)3.83(s、3H)6.81(d、J=7.46Hz、1H)6.92(d、J=4.75Hz、1H)7.17(t、J=7.80Hz、1H)7.26(d、J=8.48Hz、1H)7.32(s、1H)7.53(d、J=8.81Hz、2H)7.65(d、J=8.82Hz、2H)8.40(d、J=4.75Hz、1H)8.67(s、1H)8.90(s、1H)。MS(ESI(+))m/e373(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−フルオロフェニル)尿素
1−イソシアナト−3−メチルベンゼンに代えて1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンを用い、実施例41に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(30OMHz、DMSO−D6)δppm3.83(s、3H)6.80(td、J=8.56、2.20Hz、1H)6.92(d、J=4.75Hz、1H)7.15(d、J=9.49Hz、1H)7.25〜7.39(m、1H)7.46〜7.58(m、3H)7.65(d、J=8.82Hz、2H)8.40(d、J=4.75Hz、1H)9.00(s、2H)。MS(ESI(+))m/e377(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−イソシアナト−3−メチルベンゼンに代えて1−イソシアナト−3−トリフルオロメチルベンゼンを用い、実施例41に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm3.84(s、3H)6.94(d、J=4.75Hz、1H)7.33(d、J=7.46Hz、1H)7.47〜7.65(m、4H)7.68(d、J=6.78Hz、2H)8.04(s、1H)8.42(d、J=4.75Hz、1H)9.10(s、1H)9.18(s、1H)。MS(ESI(+))m/e427(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−イソシアナト−3−メチルベンゼンに代えて1−フルオロ−2−イソシアナト−4−トリフルオロメチルベンゼンを用い、実施例41に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm3.83(s、3H)4.70(s、2H)6.93(d、J=4.75Hz、1H)7.36〜7.46(m、1H)7.47〜7.61(m、3H)7.67(d、J=8.48Hz、2H)8.41(d、J=4.75Hz、1H)8.64(dd、J=7.46、2.37Hz、1H)8.99(s、1H)9.42(s、1H)。MS(ESI(+))m/e445(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素
1−イソシアナト−3−メチルベンゼンに代えて1−フルオロ−2−メチル−4−イソシアナトベンゼンを用い、実施例41に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.22(d、J=2.03Hz、3H)3.83(s、3H)6.92(d、J=4.75Hz、1H)7.06(t、J=9.15Hz、1H)7.24〜7.32(m、1H)7.38(dd、J=6.78、2.37Hz、1H)7.53(d、J=8.48Hz、2H)7.65(d、J=8.81Hz、2H)8.40(d、J=4.75Hz、1H)8.74(s、1H)8.95(s、1H)。MS(ESI(+))m/e391(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−ブロモフェニル)尿素
1−イソシアナト−3−メチルベンゼンに代えて1−ブロモ−3−イソシアナトベンゼンを用い、実施例41に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm3.83(s、3H)6.92(d、J=4.75Hz、1H)7.17(d、J=7.80Hz、1H)7.26(t、J=7.97Hz、1H)7.34(d、J=8.14Hz、1H)7.54(d、J=8.48Hz、2H)7.65(d、J=8.82Hz、2H)7.84〜7.90(m、1H)8.40(d、J=4.75Hz、1H)8.97(s、1H)9.01(s、1H)。MS(ESI(+))m/e439(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジメチルフェニル)尿素
1−イソシアナト−3−メチルベンゼンに代えて1−イソシアナト−3,5−ジメチルベンゼンを用い、実施例41に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm2.24(s、6H)3.84(s、3H)6.63(s、1H)6.93(d、J=4.75Hz、2H)7.10(s、2H)7.53(d、J=8.48Hz、2H)7.65(d、J=8.81Hz、5H)8.41(d、J=4.75Hz、1H)8.66(s、1H)8.96(s、1H)。MS(ESI(+))m/e387(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,4−ジクロロフェニル)尿素
1−イソシアナト−3−メチルベンゼンに代えて1,2−ジクロロ−4−イソシアナトベンゼンを用い、実施例41に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm3.83(s、3H)6.92(d、J=4.75Hz、1H)7.36(dd、J=8.81、2.37Hz、1H)7.50〜7.58(m、3H)7.65(d、J=8.81Hz、2H)7.90(d、J=2.37Hz、1H)8.40(d、J=4.75Hz、1H)9.07(s、1H)9.09(s、3H)。MS(ESI(+))m/e427(M+H)+。
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−イソシアナト−3−メチルベンゼンに代えて1−フルオロ−4−イソシアナト−2−トリフルオロメチルベンゼンを用い、実施例41に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm3.83(s、3H)6.93(d、J=4.75Hz、1H)7.45(t、J=9.83Hz、1H)7.55(d、J=8.48Hz、2H)7.63〜7.70(m、3H)8.03(dd、J=6.78、2.71Hz、1H)8.41(d、J=4.75Hz、1H)9.08(s、1H)9.14(s、1H)。MS(ESI(+))m/e445(M+H)+。
Claims (12)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
Aは、フリル、インダゾリル、インドリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびチエニルからなる群から選択され;
X1は、O、SおよびNR1からなる群から選択され;
X2は、NおよびCR2からなる群から選択され;
X3は、NおよびCR3からなる群から選択され;
X4は、NおよびCR4からなる群から選択され;
ただし、X2、X3およびX4のうちの少なくとも一つがNであり;
R1は、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)スルホニルおよび(NRARB)スルホニルアルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)アルケニル、(NRCRD)アルコキシ、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)アルキニル、(NRCRD)カルボニルアルケニルおよび(NRCRD)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)アルケニル、(NRCRD)アルコキシ、(NRCRD)アルキル、(KRCRD)アルキニル、(NRCRD)カルボニルアルケニルおよび(NRCRD)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
R5、R6およびR7は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよび−NRERFからなる群から選択され;
R8は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびLR9からなる群から選択され;
R9は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され;
Lは、(CH2)mN(R10)C(O)N(R11)(CH2)nおよびCH2C(O)NR10からなる群から選択され、各基はそれの左端がAに結合しているように描かれ;
mおよびnは独立に0または1であり;
R10およびR11は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
RAおよびRBは独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
RCおよびRDは独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され;
REおよびRFは独立に、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。] - Aがフェニルである請求項1に記載の化合物。
- Aがフェニルであり;
R8が水素である
請求項1に記載の化合物。 - Aがフェニルであり;
R8がLR9であり;
R9がヘテロアリールである
請求項1に記載の化合物。 - 下記式(II)の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
X2は、NおよびCR2からなる群から選択され;
X3は、NおよびCR3からなる群から選択され;
X4は、NおよびCR4からなる群から選択され;
ただし、X2、X3およびX4のうちの少なくとも一つがNであり;
R1は、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)スルホニルおよび(NRARB)スルホニルアルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)アルケニル、(NRCRD)アルコキシ、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)アルキニル、(NRCRD)カルボニルアルケニルおよび(NRCRD)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)アルケニル、(NRCRD)アルコキシ、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)アルキニル、(NRCRD)カルボニルアルケニルおよび(NRCRD)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
R5、R6およびR7は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよび−NRERFからなる群から選択され;
Lは、(CH2)mN(R10)C(O)N(R11)(CH2)nおよびCH2C(O)NR10からなる群から選択され、各基はそれの左端がAに結合しているように描かれ;
mおよびnは独立に0または1であり;
R10およびR11は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R12、R13およびR14は独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、−NRGRH、(NRGRH)カルボニルおよび(NRGRH)スルホニルからなる群から選択され;
RAおよびRBは独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
RCおよびRDは独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され;
REおよびRFは独立に、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され;
RGおよびRHは独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。] - X2がNであり;
X3がCR3であり;
X4がCR4である
請求項5に記載の化合物。 - X2がCR2であり;
X3がNであり;
X4がCR4である
請求項5に記載の化合物。 - X2がCR2であり;
X3がCR3であり;
X4がNである
請求項5に記載の化合物。 - N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−フルオロフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジフルオロフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジフルオロフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジメチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジメチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メトキシフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メトキシフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−フルオロフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(2−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−チエン−3−イル尿素;
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−クロロフェニル)尿素;
4−(4−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−フルオロフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3−ブロモフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,5−ジメチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−(3,4−ジクロロフェニル)尿素;および
N−[4−(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 治療上許容される担体とともに式(I)の化合物または該化合物の治療上許容される塩を含む医薬組成物。
- 治療上許容される量の式(I)の化合物または該化合物の治療上許容される塩を患者に対して投与する段階を有する、処置の必要が認められる患者でのタンパク質キナーゼの阻害方法。
- 治療上許容される量の式(I)の化合物または該化合物の治療上許容される塩を患者に対して投与する段階を有する、処置の必要が認められる患者での癌の治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62317504P | 2004-10-29 | 2004-10-29 | |
US60/623,175 | 2004-10-29 | ||
PCT/US2005/038958 WO2006050109A2 (en) | 2004-10-29 | 2005-10-28 | Novel kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008518928A true JP2008518928A (ja) | 2008-06-05 |
JP5112875B2 JP5112875B2 (ja) | 2013-01-09 |
Family
ID=36215668
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007539172A Expired - Fee Related JP5112875B2 (ja) | 2004-10-29 | 2005-10-28 | 新規なキナーゼ阻害薬 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7812166B2 (ja) |
EP (1) | EP1807424B1 (ja) |
JP (1) | JP5112875B2 (ja) |
AT (1) | ATE554087T1 (ja) |
CA (1) | CA2585934C (ja) |
ES (1) | ES2386027T3 (ja) |
MX (1) | MX2007005120A (ja) |
WO (1) | WO2006050109A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008527025A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | アバンテイス・フアルマ・エス・アー | 置換されたピラゾロピリジン類、これらを含有する組成物、これらの製造方法及びこれらの使用 |
JP2012526131A (ja) * | 2009-05-06 | 2012-10-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003220222A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-29 | Signum Biosciences, Inc. | Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate |
US7812166B2 (en) | 2004-10-29 | 2010-10-12 | Abbott Laboratories | Kinase inhibitors |
EP1843734A4 (en) | 2005-02-03 | 2008-09-10 | Signum Biosciences Inc | COMPOSITIONS AND METHOD FOR INTENSIFYING COGNITIVE FUNCTIONS |
US7923041B2 (en) | 2005-02-03 | 2011-04-12 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
TW200815437A (en) * | 2006-06-13 | 2008-04-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
TW200815438A (en) | 2006-06-13 | 2008-04-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
EP1870410A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted arylpyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
EP1867647A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions comprising them. |
EP1867648A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions comprising them. |
EP1932845A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
KR20090088962A (ko) * | 2006-12-15 | 2009-08-20 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 3-h-피라졸로피리딘 및 그의 염, 이를 포함하는 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 |
EP2042500A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-04-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | N-[4-(1-H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[(hetero)aryl]-urea compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their preparation and their use as Tie2-kinase inhibitors |
EP2170834B1 (en) * | 2007-07-16 | 2014-01-08 | AbbVie Inc. | Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as inhibitors of protein kinases |
NZ585063A (en) | 2007-11-02 | 2012-05-25 | Vertex Pharma | [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta |
EP2070929A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
CA2758424C (en) | 2008-04-21 | 2018-03-06 | Signum Biosciences, Inc. | Tryptamine derivatives as pp2a methylation modulators |
AR072297A1 (es) | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
EP2440548A1 (en) * | 2009-06-10 | 2012-04-18 | Abbott Laboratories | 2- ( lh-pyrazol-4 -ylamino ) -pyrimidine as kinase inhibitors |
US8846673B2 (en) | 2009-08-11 | 2014-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Azaindazoles as kinase inhibitors and use thereof |
US9067932B2 (en) | 2010-01-27 | 2015-06-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
CN102869664A (zh) | 2010-01-27 | 2013-01-09 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 吡唑并嘧啶类激酶抑制剂 |
JP2013518113A (ja) | 2010-01-27 | 2013-05-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピラゾロピラジンキナーゼ阻害剤 |
BR112012033388A2 (pt) * | 2010-07-02 | 2016-11-22 | Alcon Res Ltd | compostos para o tratamento de distúrbios e doenças de segmento posterior |
WO2012009510A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Azaindazole compounds |
HUE032820T2 (en) | 2011-04-25 | 2017-11-28 | Usher Iii Initiative Inc | Pyrazolopyridazines and a method of treating degenerative retinal diseases and hearing loss associated with Usher syndrome |
CN103214479A (zh) * | 2012-01-18 | 2013-07-24 | 武汉东宇生物医药科技有限公司 | 吡唑类萘脲类酪氨酸激酶抑制剂及其应用 |
US8765762B2 (en) | 2012-10-25 | 2014-07-01 | Usher III, Initiative, Inc. | Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome |
US9227976B2 (en) | 2012-10-25 | 2016-01-05 | Usher Iii Initiative, Inc. | Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome |
JP6290910B2 (ja) * | 2012-10-25 | 2018-03-07 | アッシャー・サード・イニシアティブ・インコーポレイテッド | ピラゾロピリダジンならびに網膜変性疾患およびアッシャー症候群に伴う聴力損失を処置するための方法 |
CN103524421B (zh) * | 2013-09-29 | 2015-04-01 | 镇江蓝德特药业科技有限公司 | 新型萘脲类衍生物及其医疗应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4952827A (ja) * | 1972-06-30 | 1974-05-22 | ||
JPS5344588A (en) * | 1976-09-29 | 1978-04-21 | Thomae Gmbh Dr K | Novel 1hhpyrazolo 3*44b pyridine compound |
WO2002088078A2 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF GSK-3 AND CRYSTAL STRUCTURES OF GSK-3β PROTEIN AND PROTEIN COMPLEXES |
JP2003509427A (ja) * | 1999-09-17 | 2003-03-11 | アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー | 治療剤としてのキナーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2238400A1 (de) | 1972-08-04 | 1974-02-14 | Hoechst Ag | Basische azofarbstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US20030199525A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-23 | Hirst Gavin C. | Kinase inhibitors |
ES2346538T3 (es) | 2003-05-22 | 2010-10-18 | Abbott Laboratories | Inhibidores de quinasa de tipo indazol, benzisoxazol y benzisotiazol. |
US7812166B2 (en) | 2004-10-29 | 2010-10-12 | Abbott Laboratories | Kinase inhibitors |
-
2005
- 2005-10-28 US US11/261,814 patent/US7812166B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-28 WO PCT/US2005/038958 patent/WO2006050109A2/en active Application Filing
- 2005-10-28 JP JP2007539172A patent/JP5112875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-28 ES ES05815246T patent/ES2386027T3/es active Active
- 2005-10-28 MX MX2007005120A patent/MX2007005120A/es active IP Right Grant
- 2005-10-28 CA CA2585934A patent/CA2585934C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-28 EP EP05815246A patent/EP1807424B1/en not_active Not-in-force
- 2005-10-28 AT AT05815246T patent/ATE554087T1/de active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4952827A (ja) * | 1972-06-30 | 1974-05-22 | ||
JPS5344588A (en) * | 1976-09-29 | 1978-04-21 | Thomae Gmbh Dr K | Novel 1hhpyrazolo 3*44b pyridine compound |
JP2003509427A (ja) * | 1999-09-17 | 2003-03-11 | アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー | 治療剤としてのキナーゼ阻害剤 |
WO2002088078A2 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF GSK-3 AND CRYSTAL STRUCTURES OF GSK-3β PROTEIN AND PROTEIN COMPLEXES |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN5007018994; WITHERINGTON J: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS V13, 20030505, P1577-1580 * |
JPN5007018996; ATTABY F A: PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON AND THE RELATED ELEMENTS V149, 1999, P49-64, GORDON AND BREACH SCIENCE ELEMENTS * |
JPN5007018997; ELNAGDI H M: JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY V16 N6, 197909, P1109-1111 * |
JPN6011022255; Egypt. J. Pharm. Sci. 39(1-3), 1998, 197-209頁 * |
JPN6011022261; Asian Journal of Chemistry 4(3), 1992, 588-596頁 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008527025A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | アバンテイス・フアルマ・エス・アー | 置換されたピラゾロピリジン類、これらを含有する組成物、これらの製造方法及びこれらの使用 |
JP2012526131A (ja) * | 2009-05-06 | 2012-10-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1807424A2 (en) | 2007-07-18 |
US7812166B2 (en) | 2010-10-12 |
ES2386027T3 (es) | 2012-08-07 |
CA2585934A1 (en) | 2006-05-11 |
EP1807424B1 (en) | 2012-04-18 |
ATE554087T1 (de) | 2012-05-15 |
WO2006050109A2 (en) | 2006-05-11 |
WO2006050109A3 (en) | 2006-08-03 |
MX2007005120A (es) | 2007-07-16 |
CA2585934C (en) | 2013-09-10 |
JP5112875B2 (ja) | 2013-01-09 |
US20060178378A1 (en) | 2006-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5112875B2 (ja) | 新規なキナーゼ阻害薬 | |
JP5844284B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害活性を有する二環式ヘテロアリール誘導体 | |
RU2539568C2 (ru) | Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы | |
US8987280B2 (en) | Pyrazolopyrimidine PI3K inhibitor compounds and methods of use | |
KR101903305B1 (ko) | 피라졸로피리미딘 jak 억제제 화합물 및 방법 | |
ES2325440T3 (es) | Compuestos de pirimidina. | |
CN110678467B (zh) | 治疗化合物和组合物及其使用方法 | |
BRPI0619153B1 (pt) | derivados de 4-amino-pirroltriazina substituída, e composição farmacêutica | |
MXPA06012333A (es) | Compuesto de amida heterociclico y uso del mismo como un inhibidor mmp-13. | |
CA2716499A1 (en) | Bridged, bicyclic heterocyclic or spiro bicyclic heterocyclic derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof | |
JP2017500362A (ja) | ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体およびその使用方法 | |
JP7256757B2 (ja) | 処置用化合物及び組成物、並びにその使用方法 | |
US20110105476A1 (en) | Substituted 7,8-dihydro-1hpyrimido[4,5-b]diazepin-4-amines are novel kinase inhibitors | |
US7795248B2 (en) | Substituted 7,8-dihydro-1H-pyrimido[4,5-B][1,4]diazepin-4-amines are novel kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080623 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110427 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110510 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110804 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110811 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111109 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120606 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120727 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120828 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120905 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121002 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121011 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151019 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |