BRPI0619153B1

BRPI0619153B1 - derivados de 4-amino-pirroltriazina substituída, e composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0619153B1
Application number: BRPI0619153A
Authority: BR
Inventors: Phillips Barton; Chandler Brent; Kluender Harold; Newcom Jason; Dixon Julie; Allegue Kristen; Parcella Kyle; Magnuson Steven; Li Tandy; Wang Yamin; Liu Zheng; Hong Zhenqiu; Zhang Zhonghua
Original assignee: Bayer Healthcare Llc
Priority date: 2005-12-02
Filing date: 2006-11-30
Publication date: 2020-01-28
Also published as: HK1129305A1; CN101365454B; CA2631775A1; BRPI0619153A2; EP1957077A2; TW200738724A; EP1957077B1; US20120165314A1; CN101365454A; WO2007064883A3; DOP2006000269A; AR057991A1; CN105732634A; EP2465505A1; ES2459016T3; KR20080083651A; BRPI0619153A8; JP5199882B2; JP2009519905A; KR101404290B1

Abstract

derivados de 4-amino-pirroltriazina substituida úteis para o tratamento de distúrbios e doenças hiperproliferati vos associados à angiogenese. a presente invenção refere-se a novos compostos de pirrozolotriazina, a composições farmacêuticas contendo tais compostos e ao uso desses compostos e composições para a prevenção e/ou o tratamento de distúrbios e doenças hiperproliferativos associados à angiogênese.

Description

Campo da Invenção [0001] A presente invenção se refere a novos compostos de pirrozolotriazina, a composições farmacêuticas contendo tais compostos e ao uso desses compostos ou composições para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos e/ou angiogênese, como o único agente ou em combinação com outros ingredientes ativos. Antecedentes da Invenção [0002] Câncer é uma doença resultante de um crescimento anormal de tecido. Certos cânceres têm o potencial de invadir tecidos locais e também metastatizar para órgãos distantes. Esta doença pode se desenvolver em uma ampla variedade de órgãos, tecidos e tipos de células diferentes. Por conseguinte, o termo câncer se refere a um conjunto de mais de mila doenças diferentes.

[0003] Mais de 4,4 milhões de pessoas no mundo foram diagnosticadas com câncer de mama, cólon, ovário, pulmão ou próstata em 2002 e mais de 2,5 milhões de pessoas morreram dessas doenças devastadoras (Globocan 2002 Report). Somente nos Estados Unidos, mais de 1,25 milhão de casos novos e mais de 500.000 mortes por câncer foram previstas em 2005. Acreditava-se que a maioria desses casos novos seriam cânceres de cólon (~100.000), pulmão (~170.000), mama (~210.000)e próstata (~230.000). Está previsto um aumento de aproximadamente 15% nos próximos dez anos tanto na incidência quanto no predomínio do câncer, refletindo uma taxa de crescimento média de 1,4% (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005).

[0004] Os tratamentos de câncer são de dois tipos principais, curativo ou paliativo. As principais terapias curativas para câncer são

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2/403 cirurgia e radiação. Estas opções geralmente só obtêm sucesso se o câncer for descoberto em um estágio localizado inicial (Gibbs JB, 2000). Depois de a doença ter evoluído para um câncer localmente avançado ou câncer metastático, essas terapias são menos eficazes e o objetivo da terapia visa mitigar os sintomas e manter uma qualidade de vida boa. Os protocolos de tratamento mais predominantes no qualquer das formas de tratamento envolvem uma combinação de cirurgia, terapia com radiação e/ou quimioterapia.

[0005] Fármacos citotóxicos (também conhecidos como agentes citorredutores)são usadas no tratamento de câncer, seja como um tratamento curativo ou com o objetivo de prolongar a vida ou mitigar os sintomas. Os citotóxicos podem ser combinados com radioterapia e/ou cirurgia, como tratamento neoadjuvante (quimioterapia inicial destinada a encolher o tumor, dessa forma tornando a terapia local tal como cirurgia e radiação mais eficaz)ou como quimioterapia auxiliar (usada em conjunto com ou depois de cirurgia e/ou terapia localizada). Combinações de diferentes fármacos geralmente são mais eficazes que fármacos isolados: ela pode oferecer uma vantagem em certos tumores de resposta intensificada, desenvolvimento reduzido de resistência ao fármaco e/ou sobrevida prolongada. É por estes motivos que o uso de regimes citotóxicos combinados no tratamento de muitos cânceres é muito comum.

[0006] Os agentes citotóxicos atualmente em uso empregam diferentes mecanismos para bloquear a proliferação e induzir a morte celular. Eles geralmente podem ser classificados nos seguintes grupos com base em seu mecanismos de ação: moduladores de microtúbulos que interferem na polimerização ou despolimerização de microtúbulos (por exemplo docetaxel, paclitaxel, vimblastina, vinorelbina); antimetabólitos incluindo análogos nucleosídicos e outros inibidores das vias metabólicas celulares fundamentais (por exemplo

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3/403 capecitabina, gencitabina, metotrexato); agentes que interagem diretamente com DNA (por exemplo carboplatina, ciclofosfamida); intercaladores de antraciclina DNA que interferem com a DNA polimerase e topoisomerase II (por exemplo. doxorrubicina, epirrubicina); e os inibidores não-antraciclina da atividade enzimática de topoisomerase II e I (por exemplo topotecano, irinotecano, e etoposida). Embora os diferentes fármacos citotóxicos ajam por meio de mecanismos de ação diferentes, cada uma delas geralmente leva a pelo menos um encolhimento transitório de tumores.

[0007] Os agentes citotóxicos continuam a representar um componente importante no arsenal de armas de um oncologista para uso na luta contra o câncer. A maioria dos fármacos que estão atualmente nas Fase II e Fase III finais de experiências clínicos concentram-se em mecanismos de ação conhecidos (agentes fixadores de tubulina, antimetabólitos, processamento de DNA), e aperfeiçoamentos gradativos em classes de medicamentos conhecidos (por exemplo os taxanos ou as camptotecinas). Um pequeno número de fármacos citotóxicos baseados em mecanismos novos surgiu recentemente. Os modos de ação para estes citotóxicos incluem a inibição de enzimas envolvidas na modificação de DNA[por exemplo histona desacetilase (HDAC)], a inibição de proteínas envolvidas no movimento dos microtúbulos e na progressão do ciclo celular (por exemplo cinesinas, aurora cinase), e novos indutores da via apoptótica (por exemplo inibidores de bcl-2).

[0008] A relação entre a atividade em ensaios de proliferação de células tumorosas in vitro e a atividade antitumoral no cenário clínico já está bem consolidado na literatura. Por exemplo, a utilidade terapêutica do taxol (Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35), taxotere (Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339), e inibidores de topoisomerase (Edelman et al. Cancer Chemother.).

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4/403 [0009] As células protegem seu DNA adotando um complexo de ordem superior denominado cromatina. A csendo quensação de cromatina é evidente durante a mitose e a morte celular induzida por apoptose ao passo que a descsendo quensação de cromatina é necessária para a replicação, reparo, recombinação e transcrição. As histonas estão entre algumas das proteínas fixadoras de DNA que estão envolvidas na regulação da csendo quensação de DNA; e modificações pós-translacionais das caudas da histona têm um papel crítico na csendo quensação/descsendo quensação dinâmica que ocorre durante o ciclo celular. A fosforilação das caudas da histona H3 está envolvida tanto na transcrição quanto na divisão celular (Prigent et al. J. Cell Science 2003, 116, 3677). Já foram relatadas inúmeras cinases protéicas que fosforilam a histona H3 e essas cinases funcionam tanto como cinases transdutoras de sinal quanto como cinases mitóticas.

[00010] Apesar de os agentes citotóxicos continuarem na vanguarda de abordagens para tratar pacientes com tumores sólidos avançados, sua eficácia limitada e índices terapêuticos restritos resultam em efeitos colaterais significativos. Além disso, a pesquisa básica em câncer levou à investigação de terapias menos tóxicas baseadas nos mecanismos específicos fundamentais para a progressão do tumor. Tais estudos levaram a uma terapia eficaz com melhora na qualidade de vida para pacientes com câncer. Por conseguinte, surgiu uma nova classe de agentes terapêuticos, denominada citostáticos. Os citostáticos direcionam sua ação para a estabilização do tumor e geralmente estão associados a um perfila de efeitos colaterais mais limitado e menos agravante. Seu desenvolvimento foi resultado da identificação de alterações genéticas específicas envolvidas na progressão de câncer e do discernimento das proteínas ativadas em câncer tais como tirosina cinases e

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5/403 serina/treonina cinases.

[00011] Além de levar à inibição de células tumorais alvo, estão sendo desenvolvidos fármacos citostáticos para bloquear o processo de angiogênese tumoral. Este processo abastece o tumor com vasos sangüíneos existentes e novos para manter a alimentação contínua e portanto ajudar a promover o crescimento tumoral. Receptores de tirosina cinase fundamentais que incluem o receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR2), o fator de crescimento de fibroblastos 1 (FGFR1)e Tie2 mostraram regular a angiogênese e emergiram como alvos de drogas altamente atraentes.

[00012] Para manter o crescimento tumoral progressivo além do tamanho de 1-2 mm³, sabe-se que as células tumorosas requerem um estroma funcional, uma estrutura de apoio que consiste em fibroblasto, células do músculo liso, células endoteliais, proteínas matriciais extracelulares, e fatores solúveis (Folkman, J., Semin Oncol, 2002. 29(6 Suppl 16), 15-8). Tumores induzem a formação de tecidos estromatosos através da secreção de fatores de crescimento solúveis tais como PDGF e fator-beta transformador de crescimento (TGFbeta), que por sua vez estimulam a secreção de fatores de complemento por células hospedeiras tais como fator de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de crescimento epidérmico (EGF), e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Estes fatores estimulantes induzem a formação de novos vasos sangüíneos, ou angiogênese, que leva oxigênio e nutrientes para o tumor e permite que ele cresça e ofereça um caminho para metástase. Acredita-se que algumas terapias voltadas para a inibição da formação de estromas vão inibir o crescimento de tumores epiteliais de uma ampla variedade de tipos histológicos. (George, D. Semin Oncol, 2001. 28(5 Suppl 17), 27-33; Shaheen, R.M., et al., Cancer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen,

R.M., et al. Cancer Res, 1999. 59(21), 5412-6). No entanto, por causa

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6/403 da natureza complexa e dos múltiplos fatores de crescimento envolvidos no processo de angiogênese e progressão tumoral, um agente vetorizando uma única via pode ter eficácia limitada. É desejável oferecer tratamento contra inúmeras vias sinalizadoras fundamentais utilizadas por tumores para induzir angiogênese no estroma hospedeiro. Estas incluem PDGF, um potente estimulador da formação de estroma (Ostman, A. & C.H. Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1-38), FGF, um quimioatraente e mitógeno para fibroblastos e células endoteliais, e VEGF, um potente regulador da vascularização.

[00013] Um importante regulador de angiogênese e vasculogênese em doenças de desenvolvimento embriônico e algumas doenças angiogênico-dependentes é o fator de crescimeno endotelial vascular (VEGF; também chamado de fator de permeabilidade vascular, VPF). VEGF representa uma família de isoformas de mitógenos existentes em formas homodiméricas devido à ligação de RNA alternativo. As isoformas de VEGF são relatadas como altamente específicas para células endoteliais vasculares (para recapitulações, vide: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9).

[00014] Foi relatado que a expressão de VEGF é induzida por hipoxia (Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843), assim como por uma variedade de citocinas e fatores de crescimento, tais como interleucina-1, interleucina-6, fator de crescimento epidérmico e fator transformador de crescimento. Até o momento, foi relatado que o VEGF e os membros da família do VEGF se ligam a uma ou mais dos três receptores transmembranosos tirosina cinases (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), receptor-1 de VEGF (também conhecido como flt-1 (tirosina cinase-1 semelhante a fms)), VEGFR-2 (também conhecido como receptor contendo o domínio de inserção de cinase (KDR); o análogo murino de KDR é conhecido cmo cinase-1 de fígado

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7/403 fetal (flk-1)), e VEGFR-3 (também conhecido como flt-4). KDR e flt-1 mostraram ter propriedades de transdução de sinal diferentes (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). Portanto, KDR sofre forte fosforilação de tirosina ligando-dependente nas células intatas, ao passo que flt-1 apresenta uma resposta fraca. Por conseguinte, acredita-se que a ligação ao KDR é uma exigência crítica para indução do espectro completo de respostas biológicas mediadas pelo VEGF.

[00015] In vivo, o VEGF desempenha um papel central na vasculogênese, e induz a angiogênese e a permeabilização dos vasos sangüíneos. A expressão desregulada do VEGF contribui para o desenvolvimento de inúmeras doenças que se caracterizam por processos de angiogênese e/ou hiperpermeabilidade anormais. Acredita-se que a regulação da cascata de transdução de sinais mediada pelo VEGF por alguns agentes pode proporcionar um modo útila de controle dos processos de angiogênese e/ou hiperpermeabilidade anormais.

[00016] Os fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF, VEGF-C, VEGF-D)and their receptors (VEGFR2, VEGFR3)não são apenas reguladores fundamentais da angiogênese tumoral, mas também da linfangiogênese. VEGF, VEGF-C e VEGF-D são expressos na maioria dos tumores, principalmente durante períodos de crescimento do tumor e geralmente em níveis substancialmente aumentados. A expressão de VEGF é estimulada por hipoxia, citocinas, oncogenes tais como ras, ou pela inativação de genes supressores de tumor (McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 310; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424).

[00017] As atividades biológicas dos VEGFs são mediadas através da ligação aos seus receptores. VEGFR3 (também chamado Flt-4)é predominantemente expresso no endotélio linfático em tecidos adultos

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8/403 normais. A atividade de VEGFR3 é necessária para a formação de novos vasos linfáticos, mas não para a manutenção dos linfáticos preexistentes. O VEGFR3 também é supra-regulado no endotélio dos vasos sangüíneos em tumores. Recentemente VEGF-C e VEGF-D, ligandos para VEGFR3, foram identificados como reguladores da linfangiogênese em mamíferos. A linfangiogênese induzida por fatores linfangiogênicos associados a tumor promoveria o crescimento de novos vasos no tumor, fornecendo às células tumorosas acesso à circulação sistêmica. As células que invadem os linfáticos poderiam encontrar caminho na corrente sangüínea via o duto torácico. Estudos de expressãao de tumores possibilitaram uma comparação direta da expressão de VEGF-C, VEGF-D e VEGFR3 com fatores clinicopatológicos que estão diretamente relacionados com a capcidade de tumores primários de se espalhar (por exemplo, envolvimento de nodos linfáticos, invasão linfática, metástases secundárias, e sobrevivência livre da doença). Em muitos casos, esses estudos demonstram uma correlação estatítica entre a expressão de fatores linfangiogênicos e a capacidade de um tumor sólido primário de metastatizar (Skobe, M. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. et al., Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. et al. Cancer Res.

2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. et al. Blood 2000, 96(2), 546-53).

[00018] Hipoxia parece ser um estímulo importante para a produção de VEGF em células malignas. A ativação da p38 MAP cinase é necessária para a indução de VEGF por células tumorosas em resposta à hipoxia (Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. Oral Oncology

2002, 38, 251-257). Além de seu envolvimento na angiogênese através da regulação da secreção de VEGF, a p38 MAP cinase

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9/403 promove a invasão de células malignas, e a migração de diferentes tipos de tumor através da regulação da atividade de colagenase e da expressão do ativador de urocinase plasminogênio (Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. et al. Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. et al. Exp. Cell Res. 2001, 277, 344-355). Além disso, o VEGF ativa a cinase protéica regulada por sinal extracelular (ERK)em células indoteliais da veia umbilical humana (HUVEC)(Yu, Y.; Sato, D. J. Cell Physiol 1999, 778, 235-246).

[00019] A via de sinalização do VEGF-VEGFR2 foi extensivamente caracterizada como um importante regulador da angiogênese. Camundongos sem VEGFR2 (Flk-1)praticamente não possuem vasculatura e têm muito poucas células endoteliais (Shalaby et al., Nature, 1995, 376, 62-66). VEGF é um mitógeno importante para células endoteliais, promove a germinação angiogênica, e aumenta a permeabilidade vascular (revisado em Yancopoulos et al. Nature 2000, 407, 242). A administração de VEGFR2 solúvel inibe o crescimento de ampla variedade de tumores (Shirakawa et al. Int J Cancer, 2002, 99, 244, Bruns et al. Cancer, 2000, 89, 495, Millauer et al., Nature 1994, 367, 576). Da mesma forma, anticorpos neutralizantes para VEGF (Kim et al., Nature, 1993, 262, 841)ou VEGFR2 (Prewett et al., Cancer Res 1999, 59, 5209), assim como VEGF anti-sentido (Saleh et al. Cancer Res 1996, 56, 393)suprimem o crescimento tumoral in vivo. Além disso, inibidores de moléculas pequenas de VEGFR2 mostraram inibir o crescimento tumoral em modelos de xenoenxerto pré-clínicos (revisado em Shepherd & Sridhar, Lung Cancer, 2003, 47, S63)e estão sendo testados em experiências clínicas. Um anticorpo monoclonal para VEGF (Avastin^TM)foi recentemente aprovado para uso em combinações outros fármacos anticâncer para tratamento de câncer de cólon avançado.

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10/403 [00020] A via de transdução de sinal Ang-Tie2 também desempenha um papel importante na formação vascular, particularmente em relação à remodelagem e estabilização de vasos. Os principais ligandos para Tie2, Angiopoietina-1 e Angiopoietina-2 (Ang1 e Ang2), possuem atividades distintas. Enquanto o Ang1 é um agonista de Tie2, promovendo maturação e estabilidade dos vasos, o Ang2 é um agonista/antagonista parcial de Tie2 com atividades atividades variadas que são dependentes no contexto de tecido e fator de crescimento (Yancopoulos et al. Nature, 2000, 407, 242). Quando a concentração local de VEGF é baixa, o Ang2 promove regressão dos vasos, ao passo que em áreas sendo que as concentrações de VEGF são altas, o Ang2 induz desestabilização e ramificação dos vasos (Holash et al. Ocogene, 1999, 18, 5356). Esta última situação é provavelmente o caso durante a angiogênese tumoral ativa. Foi mostrado que o Ang1 regula a sobrevivência de células endoteliais (Kwak et al. FEBS, 1999, 448, 249, Bussolati et al. FEBS, 2003, 9, 1159)e a migração (Witzenbichler et al. J. Biol Chem, 1998, 373,

18514). O papel da sinalização de Ang-Tie2 na angiogênese tumoral é suportado por numerosos estudos de tumores xenoenxertados envolvendo a administração de Tie2 solúvel. Uma inibição significativa do crescimento tumoral por Tie2 solúvel foi observada nos tumores de mama humanos WIBC-9 e MC-5 (Shirakawa et al. Int J Cancer, 2002, 99, 344), tumor de cólon C26 e tumor de mama TS/A, tumor de mama R3230AC (Lin et al. J Clin Invest, 1997, 100, 2072), A375v melanoma (Siemeister et al. Cancer Res, 1999, 59, 3185), assim como em tumores mamários murinos 4T1 e tumores de melanoma murino B16F10.9.

[00021] O papel central da via de transdução de sinal de FGFFGFR1 na angiogênese é bem consolidado. A família de FGF inclui 22 membros expressos de diferentes genes e com atividades distintas

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11/403 (Ornitz & Itoh, Genome Biology, 2001, 2, reviews 3005). Durante o desenvolvimento do mamífero, FGF1 e FGF2 regulam a morfogênese ramificada em tecidos que sofrem vascularização. A administração de FGFs pode promover a neovascularização em tecidos isquêmicos (Yanagisawa-Miwa et al., Science, 1992, 257, 1401, Tabata et al.

Cardiovasc Res, 1997, 35, 470.). FGFR1 se liga ao FGF1 e ao FGF2 com afinidade similar (Dionne et al., EMBO J, 1990, 9, 2685). A via de FGF-FGFR1 também foi associada à angiogênese em uma variedade de tipos de tumor. O FGF2 é um regular fundamental da angiogênese no câncer de próstata (Doll et al. Prostate, 2001, 49, 293)e melanomas (Straume & Akslen Am J Pathol, 2002, 160, 1009). Além disso, a vetorização anti-sentido de FGFR1 (Wang & Becker Nat Med, 1997, 3, 887)ou anticorpos anti-FGF2 (Rofstad & Halsor Cancer Res, 2000, 60, 4932)inibem o crescimento tumoral e a angiogênese em melanomas humanos. Da mesma forma, a expressão de FGFR solúvel diminui o crescimento de tumores pancreáticos espontâneos em camundongos (Compagni et al. Cancer Res, 2000, 60, 7163), assim como de tumores pancreáticos xenoenxertados (Wagner et al. Gastroenterology, 1998, 114, 798). Superexpressão e amplificacão do gene FGFR1 em tumores mamários humanos (Jacquemier et al. Int J Cancer, 1994, 59, 373)e cânceres de bexiga (Simon et al. Cancer Res, 2001, 61, 4514), já foram relatadas ao passo que a translocação de FGFR1 resultando em uma cinase quimérica ativada foi identificada em distúrbios mieloproliferativos com linfoma (Gausch et al. Mol Cell Biol 2001, 21, 8129)e leucemias mielogênicas crônicas (CML,

Demiroglu et al., Blood, 2001, 98, 3778).

[00022] A ativação de FGFR1 por FGF induz as vias de MAPK/ERK e de PI3K/Akt. Ao contrário do Ang1, que não é um mitógeno, o FGF estimula a proliferação celular por meio da via de MAPK/ERK (Bikfalvi et al., Endocr Rev, 1997, 18, 26). A ativação de FGFR1 leva ao

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12/403 recrutamento de proteínas adaptadoras FRS2 e GRB2, que recrutam SOS para a membrana plasmática levando à ativação de RAS (Kouhara et al., Cell, 1997, 89, 693). RAS ativado, que subseqüentemente ativa RAF, MEK, e então ERK, leva à proliferação celular. A ativação de p38 MAPK também foi reportada como estando envolvida na proliferação celular induzida por FGF (Maher, J Biol Chem, 1999 , 274,17491). O recrutamento de GRB2 para FGFR1 ativado também recruta Gab1, que induz a via de PI3K/Akt (Ong et al., Mol Cell Biol, 2000, 20, 979), e promove a sobrevivência celular. Este efeito de Alternativamente sobre a sobrevivência celular é mediado, em parte através de mTOR e p70^S6K (Gausch et al., Mol Cell, Biol, 2001, 27, 8129). Foi mostrado que os efeitos do FGF sobre a migração celular são mediados, em parte, pela ativação de ERK e por c-Fes (revisado em Javerzat et al., Trends in Molecular Medicine, 2002, 8, 483).

[00023] PDGF é um outro regulador fundamental da formação estromosa que é secretada por muitos tumores de forma parácrina e acredita-se que ele promove o crescimento de fibroblastos, músculo liso e células endoteliais, promovendo a formação de estroma e a angiogênese. PDGF foi originalmente identificado como o produto do oncogene v-sis do vírus do sarcoma símio (Heldin, C.H., et al., J Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76). O fator de crescimento é constituído de duas cadeias peptídicas, denominadas cadeias A ou B que compartilham 60% de homologia em sua seqüência de aminoácidos primária. As cadeias são reticuladas com dissulfeto para formar a proteína madura de 30 kDa compostos de homodímeros ou heterodímeros AA, BB ou AB. O PDGF é encontrado em níveis altos nas plaquetas, e é expresso por células endoteliais e células vasculares do músculo liso. Além disso, a produção de PDGF é supraregulada em condições de pouco oxigênio tais como aquelas

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13/403 encontradas no tecido tumoral pobremente vascularizado (Kourembanas, S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43). O PDGF se liga com alta afinidade ao receptor de PDGF, um receptor de tirosina cinase transmembrana de 1106 aminoácidos e 124 kDa (Heldin, C.H.,

A. Ostman, & L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79113). O PDGFR é encontrado como cadeias de homodímeros ou heterodímeros que têm 30% de homologia total em sua seqüência de aminoácidos e 64% de homologia entre seus domínios cinase (Heldin, C.H., et al.. Embo J, 1988, 7(5), 1387-93). O PDGFR é um membro de uma família de receptores de tirosina cinase com domínios cinase divididos (split kinase domains)que inclui VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit, e FLT3. O receptor de PDGF é expresso principalmente em fibroblastos, células do músculo liso, e perícitos e em menor extensão em neurônios, células mesangiais hepáticas, células Leydig e células Schwann do sistema nervoso central. Com a ligação ao receptor, o PDGF induz a dimerização do receptor e sofre autofosforilação e transfosforilação de resíduos tirosina o que aumenta a atividade de cinase dos receptores e promove o recrutamento de efetores descendentes através da ativação dos domínios fixadores de proteína SH2. Inúmeras moléculas sinalizadoras formam complexos com PDGFR ativado incluindo PI-3-cinase, fosfolipase C-gama, src e GAP (proteína ativadora de GTPase para p21-ras)(Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). Através da ativação de PI-3- cinase, o PDGF activa a via sinalizadora de Rho induzindo motilidade e migração celulares, e através da ativação de GAP, induz a mitogênese através da ativação de p21-ras e da via sinalizadora de MAPK.

[00024] Nos adultos, acredita-se que a função principal do PDGF é facilitar e aumentar a taxa de cicatrização de feridas e manter a homeostasia dos vasos sangüíneos (Baker, E.A. & D.J. Leaper,

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Wound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon, & H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001. 282(3), 697-700). O PDGF é encontrado em concentrações altas nas plaquetas e é um potente quimioatraente para fibroblastos, células do músculo liso, neutrófilos e macrófagos. Além do seu papel na cicatrização de feridas sabe-se que o PDGF ajuda a manter a homeostasia vascular. Durante o desenvolvimento de vasos sangüíneos novos, o PDGF recruta perícitos e células de músculo liso que são necessárias para a integridade estrutural dos vasos. Acredita-se que o PDGF desempenha um papel similar durante a neovascularização tumoral. Como parte de seu papel na angiogênese o PDGF controla a pressão de fluido intersticial, regulando a permeabilidade dos vasos através de sua regulação da interação entre células do tecido conjuntivo e a matriz extracelular. A inibição da atividade do PDGFR pode diminuir a pressão intersticial e facilitar o influxo de citotóxicos em tumores aumentando a eficácia antitumoral desses agentes (Pietras, K., et al. Cancer Res, 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K., et al. Cancer Res, 2001. 61(7), 2929-34).

[00025] O PDGF pode promover o crescimento tumoral através da estimulação parácrina ou autócrina de receptores de PDGFR em células estromosas ou células tumorosas diretamente, ou através da amplificação do receptor ou da ativação do recepetor por recombinação. O PDGF superexpresso pode transformar células de melanoma humano e ceratinócitos (Forsberg, K., et al. Proc Natl Acad Sci U S A., 1993. 90(2), 393-7; Skobe, M. & N.E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci U S A, 1998. 95(3), 1050-5), dois tipos de células que não expressam receptores de PDGF, supostamente pelo efeito direto do PDGF na formação de estroma e indução de angiogênese. Esta estimulação parácrina de estroma tumoral também é observada em carcinomas de cólon, pulmão, mama, e próstata (Bhardwaj, B., et al.

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Clin Cancer Res, 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K., et al. Mod Pathol, 1997, 10(4), 341-7; Sundberg, C., et al. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G., et al. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M., et al., Cancer Res, 1994, 54(20), 5455-63)sendo que os tumores expressam PDGF, mas não o receptor. A estimulação autócrina do crescimento de células tumorosas, sendo que uma grande fração de tumores analisados expressam tanto o PDGF ligando PDGF quanto o receptor, foi reportada em glioblastomas (Fleming, T.P., et al. Cancer Res, 1992, 52(16), 4550-3), sarcomas de tecidos moles (Wang, J., M.D. Coltrera, & A.M. Gown, Cancer Res, 1994, 54(2), 560-4)e cânceres de ovário (Henriksen, R., et al. Cancer Res, 1993, 53(19), 4550-4), próstata (Fudge, K., C.Y. Wang, & M.E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5), 549-54), pâncreas (Funa, K., et al. Cancer Res, 1990, 50(3), 748-53)e pulmão (Antoniades, H.N., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1992, 89(9), 3942-6). Ativação ligando-independente do receptor é encontrada em menor extensão mas foi reportada em leucemia mielomonocítica crônica (CMML)sendo que um evento de translocação cromossômica forma uma proteína de fusão entre o fator de transcrição TEL semelhante a Ets e o receptor de PDGF. Além disso, mutações ativadoras no PDGFR foram encontradas em tumores estromosos gastrointestinais nos quais a ativação de c-Kit não está envolvida (Heinrich, M.C., et al., Science, 2003, 9, 9).

[00026] Certos inibidores de PDGFR vão interferir no desenvolvimento estromoso do tumor e acredita-se que inibam o crescimento tumoral e a metástase.

[00027] Diversos fármacos novos que estão direcionados para vários alvos moleculares foram aprovadas nos últimos anos para o tratamento de câncer. Imatinib é um inibidor da Abl tirosina cinase e foi o primeiro inibidor de tirosina cinase de molécula pequena a ser aprovado para o tratamento de leucemia mielóide crônica (CML). Com

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16/403 base na atividade adicional do imatinib contra o receptor tirosina cinase ativado em tumores estromosos gastrointestinais (GIST), c-KIT, ele foi subseqüentemente aprovado para o tratamento de GIST avançado. Erlotinib, um inibidor de molécula pequena de EGFR, foi aprovado no final de 2004 para o tratamento de carcinoma de pulmão não-pequenas células (NSCLC). Sorafenib, um inibidor de múltiplas cinases incluindo c-Raf e VEGFR2 foi aprovado para o tratamento carcinoma de células renais avançado (RCC)em dezembro de 2005. Recentemente em janeiro de 2006, Sunitinib, um inibidor de multicinase foi aprovado para o tratamento de GIST refratário ou resistente e RCC avançado. Estes inibidores de moléculas pequenas demonstram que abordagens vetorizadas são um sucesso para o tratamento de diferentes tipos de cânceres.

[00028] Apesar dos avanços na técnica, ainda continua a necessidade de novos tratamentos de câncer e compostos anticâncer. [00029] Os compostos e as composições descritos nesta invenção, inclusive sais, metabólitos, solvatos, solvatos de sais, hidratos, prófármacos tais como ésteres, polimorfos, e formas estereoisoméricas dos mesmos, apresentam atividade antiproliferativa e antiangiogênica e são portanto úteis para prevenir ou tratar os distúrbios associados à hiperproliferação e angiogênese.

Descrição da Invenção [00030] Na modalidade um, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I)

sendo que

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17/403 [00031] R¹ representa [00032] 1.1) fenila ou um carbociclo bicíclico de 9-10 membros de anel, sendo que pelo menos um anel é aromático, R¹opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [00033] 1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [00034] 1.1.a1) halogênio;

[00035] 1.1.a2) OR⁵ sendo que R⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino;

[00036] 1.1.a3) -NR⁶R⁷ sendo queR⁶ e R⁷ são independentemente

H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou

OR^7a sendo que R^7a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R⁶ e R⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 sendo que R8 representa H ou (C1-C3)alquila; e [00037] 1.1.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[00038] 1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [00039] 1.1.b1) halogênio; e [00040] 1.1.b2) OR⁹ sendo que R⁹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou (C1-C3)mono-ou dialquilamino;

[00041] 1.1.c) OR¹⁰ sendo que [00042] R¹⁰ representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

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18/403 [00043] 1.1.c1) halogênio;

[00044] 1.1.c2) OR¹¹ sendo que R¹¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter (C1-C3)mono-ou di-alquilamino; e [00045] 1.1.c3) NR¹²R¹³ sendo que R¹² e R¹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹² e R¹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴ sendo que R¹⁴ representa H ou (C1C3)alquila;

[00046] 1.1.d) -C(O)-OR¹⁵ sendo que R¹⁵ representa H ou-(CiC4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 halogênios;

[00047] 1.1.e) -C(O)-NR¹⁶R¹⁷ sendo que [00048] R¹⁶ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [00049] R¹⁷ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [00050] 1.1.e1) halogênio;

[00051] 1.1.e2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[00052] 1.1.e3) fenila;

[00053] 1.1.e4) -SO2CH3;

[00054] 1.1.e5) -OR¹⁸ sendo que R¹⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [00055] 1.1.e6)-NR¹⁹R²⁰ sendo que R¹⁹ e R²⁰ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁹ e R²⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR²¹ sendo que R²¹ representa H ou (C1Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 25/459

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C3)alquila;

[00056] 1.1.f) -N(R²²)-C(O)-R²³ sendo que [00057] R²² representa H ou (C1-C3)alquila; e [00058] R²³ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila que é opcionalmente substituída por [00059] 1.1.f1) fenila opcionalmente substituída, [00060] 1.1.f2) OR²⁴ sendo que R²⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, ou [00061] 1.1.f3) NR²⁵R²⁶ sendo que R²⁵ e R²⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R²⁵ e R²⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR²⁷ sendo que R²⁷ representa H ou (C1C3)alquila;

[00062] 1.1.g) -SO2NR²⁸R²⁹ sendo que [00063] R²⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [00064] R²⁹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por:

[00065] 1.1.g1) halogênio;

[00066] 1.1.g2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[00067] 1.1.g3) fenila;

[00068] 1.1.g4) -SO2CH3;

[00069] 1.1.g5) -OR³⁰ sendo que R³⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [00070] 1.1.g6) -NR³¹R³² sendo que R³¹ e R³² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R³¹ e R³² podem ser unidos e tomados juntos

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20/403 com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR³³ sendo que R³³ representa H ou (CiC3)alquila;

[00071] 1.1.h) -N(R³⁴)-SO2-R³⁵ sendo que [00072] R³⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, e [00073] R³⁵ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila que é opcionalmente substituída por [00074] 1.1.h1) halogênio;

[00075] 1.1.h2) fenila opcionalmente substituída, [00076] 1.1.h3) OR³⁶ sendo que R³⁶ representa H ou (C1-C3)alquila, ou [00077] 1.1.h4) NR³⁷R³⁸ sendo que R³⁷ e R³⁸ são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R³⁷ e R³⁸ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR³⁹ sendo que R³⁹ representa H ou (CiC3)alquila;

[00078] 1.1.i) -NR⁴⁰R⁴¹ sendo que R⁴⁰ e R⁴¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR⁴² sendo que R⁴² representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁴⁰ e R⁴¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁴³ sendo que R⁴³ representa H ou (C1-C3)alquila;

[00079] 1.1.j) halogênio;

[00080] 1.1.k) fenila opcionalmente substituída;

[00081] 1.1.l) NO2;

[00082] 1.1.m) CN; e

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21/403 [00083] 1.1.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

ou [00084] R¹ representa [00085] 1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O, e S; ou um heterociclo bicíclico de 8-10 membros de anel sendo que pelo menos um anel é aromático e contém até 3 porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em N, N^O, O, e S, e qualquer anel não-aromático do referido heterociclo bicíclico opcionalmente contém até três porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em O, S, S(O), S(O)2, e NR⁴⁴sendo que R⁴⁴ representa H ou-(C1-C3)alquila; o referido heterociclo R¹opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [00086] 1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [00087] 1.2.a1) halogênio;

[00088] 1.2.a2) OR⁴⁵ sendo que R⁴⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino;

[00089] 1.2.a3) -NR⁴⁶R⁴⁷ sendo que R⁴⁶ e R⁴⁷ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^47a sendo que R^47a representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁴⁶ e R⁴⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁴⁸ sendo que R⁴⁸ representa H ou (C1-C3)alquila; e [00090] 1.2.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

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22/403 [00091] 1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [00092] 1.2.b1) halogênio; e [00093] 1.2.b2) OR⁴⁹ sendo que R⁴⁹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino;

[00094] 1.2.c) OR⁵⁰ sendo que [00095] R⁵⁰ representa H; fenila; benzila;-(C3-C6)cicloalquila; ou(C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [00096] 1.2.c1) halogênio;

[00097] 1.2.c2) OR⁵¹ sendo que R⁵¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter-(C1-C3)mono-ou di-alquilamino; e [00098] 1.2.c3) -NR⁵²R⁵³ sendo que R⁵² e R⁵³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁵² e R⁵³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁵⁴ sendo que R⁵⁴ representa H ou (C1C3)alquila;

[00099] 1.2.d) -C(O)-OR⁵⁵ sendo que R⁵⁵ representa H ou-(C1C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 halogênios;

[000100] 1.2.e) -C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷sendo que [000101] R⁵⁶ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000102] R⁵⁷ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000103] 1.2.e1) halogênio;

[000104] 1.2.e2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

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23/403 [000105] 1.2.e3) fenila;

[000106] 1.2.e4) -SO2CH3;

[000107] 1.2.e5) -OR⁵⁸ sendo que R⁵⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000108] 1.2.e6) -NR⁵⁹R⁶⁰ sendo que R⁵⁹ e R⁶⁰ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁵⁹ e R⁶⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁶¹ sendo que R⁶¹ representa H ou (C1C3)alquila;

[000109] 1.2.f) -N(R⁶²)-C(O)-R63 sendo que [000110] R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e [000111] R⁶³ representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000112] 1.2.f1) fenila opcionalmente substituída, [000113] 1.2.f2) OR⁶⁴ sendo que R⁶⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, ou [000114] 1.2.f3) NR⁶⁵R⁶⁶ sendo que R⁶⁵ e R⁶⁶ são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁶⁵ e R⁶⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁶⁷ sendo que R⁶⁷ representa H ou (C1C3)alquila;

[000115] 1.2.g) -SO2NR⁶⁸R⁶⁹ sendo que [000116] R⁶⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000117] R⁶⁹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

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24/403 [000118] 1.2.g1) halogênio;

[000119] 1.2.g2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000120] 1.2.g3) fenila;

[000121] 1.2.g4) -SO2CH3;

[000122] 1.2.g5) -OR⁷⁰ sendo que R⁷⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000123] 1.2.g6 -NR⁷¹R⁷² sendo que R⁷¹ e R⁷² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁷¹ e R⁷² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁷³ sendo que R⁷³ representa H ou (C1C3)alquila;

[000124] 1.2.h) -N(R⁷⁴)-SO2-R⁷⁵ sendo que [000125] R⁷⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, e [000126] R⁷⁵ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila que é opcionalmente substituída por [000127] 1.2.h1) halogênio;

[000128] 1.2.h2) fenila opcionalmente substituída, [000129] 1.2.h3) OR⁷⁶ sendo que R⁷⁶ representa H ou (C1-C3)alquila, ou [000130] 1.2.h4) NR⁷⁷R⁷⁸ sendo que R⁷⁷ e R⁷⁸ são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁷⁷ e R⁷⁸ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁷⁹ sendo que R⁷⁹ representa H ou (C1C3)alquila;

[000131] 1.2.i) -NR⁸⁰R⁸¹ sendo que R⁸⁰ e R⁸¹ são

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25/403 independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^81a sendo que R^81a representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁸⁰ e R⁸¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁸² sendo que R⁸² representa H ou (C1-C3)alquila;

[000132] [000133] [000134] [000135] [000136] dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000137] R² representa halogênio;-(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou-O(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000138] [000139] [000140] [000141]

C3)alquila, ou-(C1-C3)alcóxi, [000142] 3.1.c) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até halogênio;

fenila opcionalmente substituída;

NO2;

1.2. j)

1.2. k)

1.2.l)

1.2. m) CN; e

1.2. n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até

R³ representa

-(Ci-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -halogênio;

fenila opcionalmente substituída por halogênio,-(C13.1)

3.1. a)

3.1. b) dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por halogênio ou-(C1-C3)alquila, [000143] 3.1.d) -CN, [000144] 3.1.e) -OR⁸³ sendo que R⁸³ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000145] 3.1.e1) halogênio;

[000146] 3.1.e2) fenila opcionalmente substituída;

[000147] 3.1.e3) -S(O)2CH3;

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26/403 [000148] 3.1.e4) OR⁸⁴ sendo que R⁸⁴ representa H ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino; e [000149] 3.1.e5) -NR⁸⁵R⁸⁶ sendo que R⁸⁵ e R⁸⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁸⁵ e R⁸⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁸⁷ sendo que R⁸⁷ representa H ou (CiC3)alquila;

[000150] 3.1.f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR⁸⁸ sendo que R⁸⁸ representa H ou (C1-C3)alquila; ou [000151] 3.1.g) -NR⁸⁹R⁹⁰ sendo que [000152] R⁸⁹ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000153] R⁹⁰ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000154] 3.1.g1) halogênio;

[000155] 3.1.g2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000156] 3.1.g3) fenila;

[000157] 3.1.g4) -SO2CH3;

[000158] 3.1.g5) -OR⁹¹ sendo que R⁹¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000159] 3.1.g6) -NR⁹²R⁹³ sendo que R⁹² e R⁹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁹² e R⁹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁹⁴ sendo que R⁹⁴ representa H ou (C1Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 33/459

27/403

C3)alquila; ou [000160] 3.1.g7) R⁸⁹ e R⁹⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou nãoaromático de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁹⁵ sendo que R⁹⁵representa H ou (C1-C3)alquila;

[000161]	3.2)	O II L^-C^r96 ' sendo que
[000162]	R⁹⁶	representa
[000163]	3.2.a)	H,
[000164]	3.2.b)	-(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter

halogênio ou-(C1-C3)alcóxi; ou [000165] 3.2.c) -(C1-Cõ)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000166] 3.2.c1) halogênio;

[000167] 3.2.c2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000168] 3.2.c3) fenila;

[000169] 3.2.c4) -S(O)2CH3;

[000170] 3.2.c5) -OR⁹⁷ sendo que R⁹⁷ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino; e [000171] 3.2.c6) -NR⁹⁸R⁹⁹ sendo que R⁹⁸ e R⁹⁹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^99a sendo que R^99a representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁹⁸ e R⁹⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁰⁰ sendo que R¹⁰⁰ representa H ou (C1-C3)alquila;

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 34/459

28/403

O

VC^r\p¹⁰¹ [000172] 3.3) > sendo que R¹⁰¹ representa H ou-(CiC5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

[000173]	3.3.a)	halogênio; e
[000174]	3.3.b)	fenila;
[000175]	3.4)	O P-C-mr102_r103 ‘ ^{NR R} sendo que
[000176]	R¹⁰²	representa H	ou-(C1-C3)alquila	que	pode
opcionalmente conter halogênio; e
[000177]	R¹⁰³	representa H	ou-(C1-C5)alquila	que	pode

opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000178] 3.4.a) halogênio;

[000179] 3.4.b) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000180] 3.4.c) fenila;

[000181] 3.4.d) -S(O)2CH3;

[000182] 3.4.e) OR¹⁰⁴ sendo que R¹⁰⁴ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000183] 3.4.f) -NR¹⁰⁵R¹⁰⁶ sendo que R¹⁰⁵ e R¹⁰⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁰⁵ e R¹⁰⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁰⁷ sendo que R¹⁰⁷ representa H ou (C1C3)alquila;

[000184] 3.5) fenila opcionalmente substituída;

[000185] 3.6) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 35/459

29/403 [000186] 3.7) halogênio;

[000187] 3.8) -CN; ou [000188] 3.9) -CH=N-OR¹⁰⁸ sendo que R¹⁰⁸ representa H ou-C(O)(C1-C3)alquila;

[000189] R⁴ representa [000190] 4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por [000191] 4.1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR¹⁰⁹ sendo que R¹⁰⁹ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000192] 4.1.b) -halogênio;

[000193] 4.1.c) -OR¹¹⁰ sendo que R¹¹⁰ representa H ou-(C1C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000194] 4.1.c1) halogênio;

[000195] 4.1.c2) fenila;

[000196] 4.1.c3) -S(O)2CH3;

[000197] 4.1.c4) OR¹¹¹ sendo que R¹¹¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000198] 4.1.c5) -NR¹¹²R¹¹³ sendo que R¹¹² e R¹¹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹¹² e R¹¹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹¹⁴ sendo que R¹¹⁴ representa H ou (C1C3)alquila;

[000199] 4.1.d) -NR¹¹⁵R¹¹⁶ sendo que [000200] R¹¹⁵ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio e [000201] R¹¹⁶ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

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30/403 [000202] 4.1.d1) halogênio;

[000203] 4.1.d2) -S(O)2CH3;

[000204] 4.1.d3) OR¹¹⁷ sendo que R¹¹⁷ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000205] 4.1.d4) -NR¹¹⁸R¹¹⁹ sendo que R¹¹⁸ e R¹¹⁹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹¹⁸ e R¹¹⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹²⁰ sendo que R¹²⁰ representa H ou (C1C3)alquila;

[000206] 4.1.e) fenila opcionalmente substituída; ou [000207] 4.1.f) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000208] 4.2)

-(CH2)—N ^x V/_e

R¹²¹)_f sendo que R¹²¹ representa-(C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-OR¹²² sendo que R¹²² representa H ou-(C1-C3)alquila;

[000209] d representa 1, 2, ou 3;

[000210] e representa 0 ou 1;

[000211] f representa 0, 1, ou 2;

-(CH₂)—N ⁽ O [000212] 4.3) ^g \—/ sendo que R¹²³ representa-(C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-OR¹²⁴ sendo que R¹²⁴ representa H ou-(C1-C3)alquila;

[000213] [000214] [000215] [000216] g representa 1,2, ou 3;

h representa 0, 1, ou 2;

-(CH2)—N ^XNR¹²⁵

4.4) J \/ sendo que

R¹²⁵ representa

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31/403 [000217] 4.4.a) H;

[000218] 4.4.b) -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-OR¹²⁶ sendo que R¹²⁶ representa H ou-(C1-C3)alquila que por sua vez é opcionalmente substituído por halogênio;

[000219] 4.4.c) -SO2R¹²⁷ sendo que R¹²⁷ representa fenila opcionalmente substituída, ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR¹²⁸ sendo que R¹²⁸ representa H ou (C1C3)alquila;

[000220] 4.4.d) -C(O)R¹²⁹ sendo que [000221] R¹²⁹ representa [000222] 4.4.d1) fenila opcionalmente substituída, [000223] 4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3

4.4.d2.1)

4.4.d2.2)

4.4.d2.3)

4.4.d2.4) halogênio;

fenila opcionalmente substituída;

-S(O)2CH3;

-OR¹³⁰ sendo que R¹³⁰ representa H ou (C1substituintes independentemente selecionados de [000224] [000225] [000226] [000227]

C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000228] 4.4.d2.5) -NR¹³¹R¹³² sendo que R¹³¹ e R¹³² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹³¹ e R¹³² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹³³ sendo que R¹³³ representa H ou (C1C3)alquila;

[000229] 4.4.d3) -OR¹³⁴ sendo que R¹³⁴ representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000230] 4.4.d4) NR¹³⁵R¹³⁶ sendo que R¹³⁵ e R¹³⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹³⁵ e R¹³⁶ podem ser unidos e tomados juntos

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 38/459

32/403 com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹³⁷ sendo que R¹³⁷ representa H ou (CiC3)alquila; e [000231] j representa 1, 2, ou 3;

^r^^R138)k [000232] 4.5) X sendo que [000233] X representa C ou N;

R¹³⁸ representa [000234] 4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000235] 4.5.a1) halogênio;

[000236] 4.5.a2) OR¹³⁹ sendo que R¹³⁹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino;

[000237] 4.5.a3) -NR¹⁴⁰R¹⁴¹ sendo que R¹⁴⁰ e R¹⁴¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^141a sendo que R^141a representa H ou (C1C3)alquila, ou R¹⁴⁰ e R¹⁴¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴² sendo que R¹⁴² representa H ou (C1-C3)alquila; e [000238] 4.5.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000239] 4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [000240] 4.5.b1) halogênio; e [000241] 4.5.b2) OR¹⁴³ sendo que R¹⁴³ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000242] 4.5.c) OR¹⁴⁴ sendo que

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33/403 [000243] R¹⁴⁴ representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (Ci-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000244] 4.5.c1) halogênio;

[000245] 4.5.c2) OR¹⁴⁵ sendo que R¹⁴⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter (C1-C3)mono-ou di-alquilamino; e [000246] 4.5.c3) NR¹⁴⁶R¹⁴⁷ sendo que R¹⁴⁶ e R¹⁴⁷³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁴⁶ e R¹⁴⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴⁸ sendo que R¹⁴⁸ representa H ou (CiC3)alquila;

[000247] 4.5.d) -C(O)-OR¹⁴⁹ sendo que R¹⁴⁹ representa H ou-(CiC4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 halogênios;

[000248] 4.5.e) -C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹ sendo que [000249] R¹⁵⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000250] R¹⁵¹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000251] 4.5.e1) halogênio;

[000252] 4.5.e2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000253] 4.5.e3) fenila;

[000254] 4.5.e4) -SO2CH3;

[000255] 4.5.e5) -OR¹⁵² sendo que R¹⁵² representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000256] 4.5.e6) -NR¹⁵³R¹⁵⁴ sendo que R¹⁵³ e R¹⁵⁴ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁵³ e R¹⁵⁴ podem ser unidos e tomados juntos

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34/403 com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁵⁵ sendo que R¹⁵⁵ representa H ou (CiC3)alquila;

[000257] 4.5.f) -N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷ sendo que [000258] R¹⁵⁶ representa H ou (C1-C3)alquila; e [000259] R¹⁵⁷ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000260] 4.5.f1) fenila opcionalmente substituída, [000261] 4.5.f2) OR¹⁵⁸ sendo que R¹⁵⁸ representa H ou (C1C3)alquila, ou [000262] 4.5.f3) NR¹⁵⁹R¹⁶⁰ sendo que R¹⁵⁹ e R¹⁶⁰ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁵⁹ e R¹⁶⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁶¹ sendo que R¹⁶¹ representa H ou (CiC3)alquila;

[000263] 4.5.g) -SO2NR¹⁶²R¹⁶³ sendo que [000264] R¹⁶² representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000265] R¹⁶³ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000266] 4.5.g1) halogênio;

[000267] 4.5.g2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000268] 4.5.g3) fenila;

[000269] 4.5.g4) -SO2CH3;

[000270] 4.5.g5) -OR¹⁶⁴ sendo que R¹⁶⁴ representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 41/459

35/403 [000271] 4.5.g6) -NR¹⁶⁵R¹⁶⁶ sendo que R¹⁶⁵ e R¹⁶⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁶⁵ e R¹⁶⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁶⁷ sendo que R¹⁶⁷ representa H ou (CiC3)alquila;

[000272] 4.5.h) -N(R¹⁶⁸)-SO2-R¹⁶⁹ sendo que [000273] R¹⁶⁸ representa H ou (C1-C3)alquila, e [000274] R¹⁶⁹ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000275] 4.5.h1) halogênio, [000276] 4.5.h2) fenila opcionalmente substituída, [000277] 4.5.h3) OR¹⁷⁰ sendo que R¹⁷⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou [000278] 4.5.h4) NR¹⁷¹R¹⁷² sendo que R¹⁷¹ e R¹⁷² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁷¹ e R¹⁷² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁷³ sendo que R¹⁷³ representa H ou (C1C3)alquila;

[000279] 4.5.i) -NR¹⁷⁴R¹⁷⁵ sendo que R¹⁷⁴ e R¹⁷⁵ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^175a sendo que R^175a representa H ou (C1C3)alquila, ou R¹⁷⁴ e R¹⁷⁵ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁷⁶ sendo que R¹⁷⁶ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000280] 4.5.j) halogênio;

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36/403 [000281] 4.5.k) fenila opcionalmente substituída;

[000282] 4.5.l) NO2;

[000283] 4.5.m) CN; ou [000284] 4.5.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; e [000285] krepresenta 0, 1, ou 2;

[000286] 4.6) (C1-C3)alquila; e [000287]

-(CH2)—N nr¹⁷⁷ ^m \—/ sendo que R¹⁷⁷ representa H ourepresenta 1, 2, ou 3;

[000288] [000289] [000290]

4.7)

-(CH2)—N S(O) ⁿ \—/ ^p sendo que representa 1, 2, ou 3; e representa 0, 1, ou 2;

[000291] [000292]

4.8)

-(CH2)—N sendo que representa 1, 2, ou 3;

[000293] [000294] [000295] [000296] halogênio ou-OR¹⁷⁹ sendo que

4.9)

R¹⁷⁸

Nr¹⁷⁸ sendo que

4.9. a)

4.9. b) representa

H;

-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter R¹⁷⁹ representa H ou (C1-C3)alquila opcionalmente substituída por halogênio;

[000297] 4.9.c) -SO2R¹⁸⁰ sendo que R¹⁸⁰ representa fenila opcionalmente substituída ou-(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio ou -OR¹⁸¹ sendo que R¹⁸¹ representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000298] 4.9.d) -C(O)R¹⁸² sendo que R¹⁸² representa fenila opcionalmente substituída ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 43/459

37/403 conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000299] 4.9.d1) halogênio;

[000300] 4.9.d2) fenila opcionalmente substituída;

[000301] 4.9.d3) -S(O)2CH3;

[000302] 4.9.d4) OR¹⁸³ sendo que R¹⁸³ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000303] 4.9.d5) -NR¹⁸⁴R¹⁸⁵ sendo que R¹⁸⁴ e R¹⁸⁵ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^185a sendo que R^185a representa H ou (C1C3)alquila, ou R¹⁸⁴ e R¹⁸⁵ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁸⁶ sendo que R¹⁸⁶ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000304] 4.9e) -C(O)OR¹⁸⁷ sendo que R¹⁸⁷ representa (CiC3)alquila; ou [000305] 4.9.f) -C(O)-NR¹⁸⁸R¹⁸⁹ sendo que R¹⁸⁸ e R¹⁸⁹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁸⁸ e R¹⁸⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁹⁰ sendo que R¹⁹⁰ representa H ou (CiC3)alquila;

[000306] r representa 0, 1, ou 2; e [000307] srepresenta 0 ou 1;

^t'X ^XNR¹⁹¹ [000308] 4.10) \—/ sendo que [000309] R¹⁹¹ representa [000310] 4.10.a) H;

[000311] 4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-OR¹⁹² sendo que R¹⁹² representa H ou (C1-C3)alquila;

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38/403 [000312] 4.10c) -SO2R¹⁹³ sendo que R¹⁹³ representa fenila ou-(CiC3)alquila, ambos podendo ser substituídos por halogênio ou-(CiC3)alquila;

[000313] 4.10.d) -C(O)R¹⁹⁴ sendo que R¹⁹⁴ representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

[000314]	4.10.d1)	halogênio;
[000315]	4.10.d2)	fenila;
[000316]	4.10.d3)	-S(O)2CH3;
[000317]	4.10.d4)	OR¹⁹⁵ sendo que R¹⁹⁵ representa H ou (Ci

C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000318] 4.10.d5) -NR¹⁹⁶R¹⁹⁷ sendo que R¹⁹⁶ e R¹⁹⁷ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^197a sendo que R^197a representa H ou (C1C3)alquila, ou R¹⁹⁶ e R¹⁹⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁹⁸ sendo que R¹⁹⁸ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000319] 4.10.e) -C(O)OR¹⁹⁹ sendo que R¹⁹⁹ representa (C1C3)alquila; ou [000320] 4.10.f) -C(O)-NR²⁰⁰R²⁰¹ sendo que R²⁰⁰ e R²⁰¹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R²⁰⁰ e R²⁰¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR²⁰² sendo que R²⁰² representa H ou (C1C3)alquila; e [000321] X representa O, S, S(O), S(O)2, ou NR²⁰³ sendo que [000322] R²⁰³ representa H ou-(C1-C3)alquila; e [000323] t representa 0, 1, ou 2;

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39/403 [000324] 4.11) halogênio; ou

4.12) CN;

[000325] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000326] Na modalidade dois, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I) [000327] R¹

representa (I), sendo que [000328] 1.1) fenila que pode opcionalmente conter até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [000329] 1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000330] 1.1.a1) halogênio;

[000331] 1.1.a2) OR⁵ sendo que R⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino;

[000332] 1.1.a3) -NR⁶R⁷ sendo que R⁶ e R⁷ são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou

OR^7a sendo que R^7a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R⁶ e R⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁸ sendo que R⁸ representa H ou (C1-C3)alquila; e [000333] 1.1.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000334] 1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter

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40/403 até 2 substituintes independentemente selecionados de [000335] 1.1.b1) halogênio;

[000336] 1.1.c) OR¹⁰ sendo que [000337] R¹⁰ representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000338] 1.1.c1) halogênio;

[000339] 1.1.c2) OR¹¹ sendo que R¹¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter (C1-C3)mono-ou di-alquilamino; e [000340] 1.1.c3) NR¹²R¹³ sendo que R¹² e R¹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹² e R¹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴ sendo que R¹⁴ representa H ou (C1C3)alquila;

[000341] 1.1.e) -C(O)-NR¹⁶R¹⁷ sendo que [000342] R¹⁶ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000343] R¹⁷ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000344] 1.1.e1) halogênio;

[000345] 1.1.e3) fenila;

[000346] 1.1.e4) -SO2CH3;

[000347] 1.1.e5) -OR¹⁸ sendo que R¹⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000348] 1.1.e6) -NR¹⁹R²⁰ sendo que R¹⁹ e R²⁰ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁹ e R²⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6

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41/403 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR²¹ sendo que R²¹ representa H ou (CiC3)alquila;

[000349] 1.1.f) -N(R²²)-C(O)-R²³ sendo que [000350] R²² representa H ou (C1-C3)alquila; e [000351] R²³ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila que é opcionalmente substituída por [000352] 1.1.f1) fenila opcionalmente substituída, [000353] 1.1.f2) OR²⁴ sendo que R²⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, ou [000354] 1.1.f3) NR²⁵R²⁶ sendo que R²⁵ e R²⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R²⁵ e R²⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR²⁷ sendo que R²⁷ representa H ou (CiC3)alquila;

[000355] 1.1.g) -SO2NR28R²⁹ sendo que [000356] R²⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000357] R²⁹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por:

[000358] 1.1.g1) halogênio;

[000359] 1.1.g3) fenila;

[000360] 1.1.g4) -SO2CH3;

[000361] 1.1.g5) -OR³⁰ sendo que R³⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000362] 1.1.g6)-NR³¹R³² sendo que R³¹ e R³² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R³¹ e R³² podem ser unidos e tomados juntos

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42/403 com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR³³ sendo que R³³ representa H ou (CiC3)alquila;

[000363] 1.1.h) -N(R³⁴)-SO2-R³⁵ sendo que [000364] R³⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, e [000365] R³⁵ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila que é opcionalmente substituída por [000366] 1.1.h1) halogênio;

[000367] 1.1.h2) fenila opcionalmente substituída, [000368] 1.1.h3) OR³⁶ sendo que R³⁶ representa H ou (C1-C3)alquila, ou [000369] 1.1.h4) NR³⁷R³⁸ sendo que R³⁷ e R³⁸ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R³⁷ e R³⁸ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR³⁹ sendo que R³⁹ representa H ou (C1C3)alquila;

[000370] 1.1.i) -NR⁴⁰R⁴¹ sendo que R⁴⁰ e R⁴¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR⁴² sendo que R⁴² representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁴⁰ e R⁴¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁴³ sendo que R⁴³ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000371] 1.1.j) halogênio;

[000372] 1.1.l) NO2;

[000373] 1.1.m) CN; e [000374] 1.1.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 49/459

43/403 dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

ou [000375] R1 representa [000376] 1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O, e S; o referido heterociclo R¹ opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [000377] 1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000378] 1.2.a1) halogênio;

[000379] 1.2.a2) OR⁴⁵ sendo que R⁴⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino;

[000380] 1.2.a3) -NR⁴⁶R⁴⁷ sendo que R⁴⁶ e R⁴⁷ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^47a sendo que R^47a representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁴⁶ e R⁴⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁴⁸ sendo que R⁴⁸ representa H ou (C1-C3)alquila; e [000381] 1.2.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000382] 1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [000383] 1.2.b1) halogênio;

[000384] 1.2.c) OR⁵⁰ sendo que [000385] R⁵⁰ representa H; fenila; benzila;-(C3-C6)cicloalquila; ou(C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

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44/403 [000386] 1.2.c1) halogênio;

[000387] 1.2.c2) OR⁵¹ sendo que R⁵¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter-(C1-C3)mono-ou di-alquilamino; e [000388] 1.2.c3) -NR⁵²R⁵³ sendo que R⁵² e R⁵³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁵² e R⁵³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁵⁴ sendo que R⁵⁴ representa H ou (C1C3)alquila;

[000389] 1.2.e) -C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷sendo que [000390] R⁵⁶ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000391] R⁵⁷ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000392] 1.2.e1) halogênio;

[000393] 1.2.e3) fenila;

[000394] 1.2.e4) -SO2CH3;

[000395] 1.2.e5) -OR⁵⁸ sendo que R⁵⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000396] 1.2.e6) -NR⁵⁹R⁶⁰ sendo que R⁵⁹ e R⁶⁰ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁵⁹ e R⁶⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁶¹ sendo que R⁶¹ representa H ou (C1C3)alquila;

[000397] 1.2.f) -N(R⁶²)-C(O)-R⁶³ sendo que [000398] R⁶² representa H ou (C1-C3)alquila; e [000399] R⁶³ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiPetição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 51/459

45/403

C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000400] 1.2.f1) fenila opcionalmente substituída, [000401] 1.2.f2) OR⁶⁴ sendo que R⁶⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, ou [000402] 1.2.f3) NR⁶⁵R⁶⁶ sendo que R⁶⁵ e R⁶⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁶⁵ e R⁶⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁶⁷ sendo que R⁶⁷ representa H ou (CiC3)alquila;

[000403] 1.2.g) -SO2NR68R⁶⁹ sendo que [000404] R⁶⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000405] R⁶⁹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000406] 1.2.g1) halogênio;

[000407] 1.2.g3) fenila;

[000408] 1.2.g4) -SO2CH3;

[000409] 1.2.g5) -OR⁷⁰ sendo que R⁷⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000410] 1.2.g6 -NR⁷¹R⁷² sendo que R⁷¹ e R⁷² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁷¹ e R⁷² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁷³ sendo que R⁷³ representa H ou (C1C3)alquila;

[000411] 1.2.h) -N(R⁷⁴)-SO2-R⁷⁵ sendo que [000412] R⁷⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, e

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46/403 [000413] R⁷⁵ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila que é opcionalmente substituída por [000414] 1.2.h1) halogênio;

[000415] 1.2.h2) fenila opcionalmente substituída, [000416] 1.2.h3) OR⁷⁶ sendo que R⁷⁶ representa H ou (C1-C3)alquila, ou [000417] 1.2.h4) NR⁷⁷R⁷⁸ sendo que R⁷⁷ e R⁷⁸ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁷⁷ e R⁷⁸ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁷⁹ sendo que R⁷⁹ representa H ou (CiC3)alquila;

[000418] 1.2.i) -NR⁸⁰R⁸¹ sendo que R⁸⁰ e R⁸¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^81a sendo que R^81a representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁸⁰ e R⁸¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁸² sendo que R⁸² representa H ou (C1-C3)alquila;

[000419] 1.2.j) halogênio;

[000420] 1.2.k) fenila opcionalmente substituída;

[000421] 1.2.l) NO2;

[000422] 1.2.m) CN; e [000423] 1.2.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000424] R² representa halogênio;-(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou-O(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000425] R³ representa

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47/403 [000426] 3.1) -(Ci-C5)alquila que é opcionalmente substituída por [000427] 3.1.a) -halogênio;

[000428] 3.1.b) fenila opcionalmente substituída por halogênio,-(CiC3)alquila, ou-(C1-C3)alcóxi, [000429] 3.1.c) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por halogênio ou-(C1-C3)alquila, [000430] 3.1.d) -CN, [000431] 3.1.e) -OR⁸³ sendo que R⁸³ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000432] 3.1.e1) halogênio;

[000433] 3.1.e2) fenila opcionalmente substituída;

[000434] 3.1.e3) -S(O)2CH3;

[000435] 3.1.e4) OR⁸⁴ sendo que R⁸⁴ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino; e [000436] 3.1.e5) -NR⁸⁵R⁸⁶ sendo que R⁸⁵ e R⁸⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁸⁵ e R⁸⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁸⁷ sendo que R⁸⁷ representa H ou (C1C3)alquila;

[000437] 3.1.f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000438] 3.1.g) -NR⁸⁹R⁹⁰ sendo que [000439] R⁸⁹ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000440] R⁹⁰ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente

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48/403 substituída por [000441] 3.1.g1) halogênio;

[000442] 3.1.g2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000443] 3.1.g3) fenila;

[000444] 3.1.g4) -SO2CH3;

[000445] 3.1.g5) -OR⁹¹ sendo que R⁹¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000446] 3.1.g6) -NR⁹²R⁹³ sendo que R⁹² e R⁹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁹² e R⁹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁹⁴ sendo que R⁹⁴ representa H ou (C1C3)alquila; ou [000447] 3.1.g7) R⁸⁹ e R⁹⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou nãoaromático de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁹⁵ sendo que R⁹⁵representa H ou (C1-C3)alquila;

O

II

C--C^p96 [000448] 3.2) ^R sendo que [000449] R⁹⁶ representa [000450] 3.2.a) H, [000451] 3.2.b) -(C3-Cõ)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000452] 3.2.c) -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000453] 3.2.c1) halogênio;

[000454] 3.2.c2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até

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49/403 dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000455] 3.2.c3) fenila;

[000456] 3.2.c5) -OR⁹⁷ sendo que R⁹⁷ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino; e [000457] 3.2.c6) -NR⁹⁸R⁹⁹ sendo que R⁹⁸ e R⁹⁹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^99a sendo que R^99a representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁹⁸ e R⁹⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁰⁰ sendo que R¹⁰⁰ representa H ou (C1-C3)alquila;

O

V-'C^OR¹⁰¹ [000458] 3.3) sendo que R¹⁰¹ representa H ou-(CiC5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

[000459]	3.3.a)	halogênio; e
[000460]	3.3.b)	fenila;
[000461]	3.4)	O •^C nr'⁰²r'⁰³ . sendo que
[000462]	R¹⁰²	representa H	ou-(C1-C3)alquila	que	pode
opcionalmente conter halogênio; e
[000463]	_R103	representa H	ou-(C1-C5)alquila	que	pode

opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000464] 3.4.a) halogênio;

[000465] 3.4.b) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000466] 3.4.c) fenila;

[000467] 3.4.d) -S(O)2CH3;

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 56/459

50/403 [000468] 3.4.e) OR¹⁰⁴ sendo que R¹⁰⁴ representa H ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000469] 3.4.f) -NR¹⁰⁵R¹⁰⁶ sendo que R¹⁰⁵ e R¹⁰⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁰⁵ e R¹⁰⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁰⁷ sendo que R¹⁰⁷ representa H ou (CiC3)alquila;

[000470] 3.6) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000471]	3.7)	halogênio; ou
[000472]	3.8)	-CN;
[000473]	_R4	representa
[000474]	4.1)	-(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por
[000475]	4.1.a)	-(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter

halogênio ou OR¹⁰⁹ sendo que R¹⁰⁹ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000476] 4.1.b) -halogênio;

[000477] 4.1.c) -OR¹¹⁰ sendo que R¹¹⁰ representa H ou-(CiC3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000478] 4.1.c1) halogênio;

[000479] 4.1.c2) fenila;

[000480] 4.1.c4) OR¹¹¹ sendo que R¹¹¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000481] 4.1.c5) -NR¹¹²R¹¹³ sendo que R¹¹² e R¹¹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹¹² e R¹¹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel

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51/403 selecionado de O, S, e NR¹¹⁴ sendo que R¹¹⁴ representa H ou (CiC3)alquila;

[000482] 4.1.d) -NR¹¹⁵R¹¹⁶ sendo que [000483] R¹¹⁵ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio e [000484] R¹¹⁶ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000485] 4.1.d1) halogênio;

[000486] 4.1.d2) -S(O)2CH3;

[000487] 4.1.d3) OR¹¹⁷ sendo que R¹¹⁷ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000488] 4.1.d4)-NR¹¹⁸R¹¹⁹ sendo que R¹¹⁸ e R¹¹⁹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹¹⁸ e R¹¹⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹²⁰ sendo que R¹²⁰ representa H ou (C1C3)alquila; ou [000489] 4.1.f) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000490] 4.2)

-(CH2)—N ''e

[000491] d representa 1, 2, ou 3;

[000492] e representa 0 ou 1;

[000493] f representa 0, 1, ou 2;

-(CH2)—N ⁽ O [000494] 4.3) ^g \—/ sendo que R¹²³ representa-(C1

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52/403

C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-OR¹²⁴ sendo que R¹²⁴ representa H ou-(C1-C3)alquila;

[000495]	g	representa 1, 2, ou 3;
[000496]	h	representa 0, 1, ou 2;
[000497]	4.4)	-(CH2)—N ^XNR¹²⁵ j \—/ sendo que
[000498]	R¹²⁵	representa
4.4.a)	H;
[000499]	4.4.b)	-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter

halogênio ou-OR¹²⁶ sendo que R¹²⁶ representa H ou-(C1-C3)alquila que por sua vez é opcionalmente substituído por halogênio;

[000500] 4.4.c) -SO2R¹²⁷ sendo que R¹²⁷ representa fenila opcionalmente substituída, ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR¹²⁸ sendo que R¹²⁸ representa H ou (C1C3)alquila;

[000501] 4.4.d) -C(O)R¹²⁹ sendo que [000502] R¹²⁹ representa [000503] 4.4.d1) fenila opcionalmente substituída, [000504] 4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000505] 4.4.d2.1) halogênio;

[000506] 4.4.d2.4) -OR¹³⁰ sendo que R¹³⁰ representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000507] 4.4.d2.5) -NR¹³¹R¹³² sendo que R¹³¹ e R¹³² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹³¹ e R¹³² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹³³ sendo que R¹³³ representa H ou (C1C3)alquila;

[000508] 4.4.d3) -OR¹³⁴ sendo que R¹³⁴ representa (C1-C3)alquila que

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53/403 pode opcionalmente conter halogênio; ou [000509] 4.4.d4) NR¹³⁵R¹³⁶ sendo que R¹³⁵ e R¹³⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹³⁵ e R¹³⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹³⁷ sendo que R¹³⁷ representa H ou (CiC3)alquila; e [000510] j representa 1,2, ou 3;

4.5)

X

R¹³⁸

4.5.a)

X sendo que representa C ou N; representa (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 [000511] [000512] [000513] [000514] substituintes independentemente selecionados de [000515] 4.5.a1) halogênio;

[000516] 4.5.a2) OR¹³⁹ sendo que R¹³⁹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou di alquilamino;

[000517] 4.5.a3)-NR¹⁴⁰R¹⁴¹ sendo que R¹⁴⁰ e R¹⁴¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^141a sendo que R^141a representa H ou (C1C3)alquila, ou R¹⁴⁰ e R¹⁴¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O,

S, e NR¹⁴² sendo que R¹⁴² representa H ou (C1-C3)alquila; e [000518] 4.5.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000519] 4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de

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54/403 [000520] 4.5.b1) halogênio;

[000521] 4.5.c) OR¹⁴⁴ sendo que [000522] R¹⁴⁴ representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000523] 4.5.c1) halogênio;

[000524] 4.5.c2) OR¹⁴⁵ sendo que R¹⁴⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter (C1-C3)mono-ou di-alquilamino; e [000525] 4.5.c3) NR¹⁴⁶R¹⁴⁷ sendo que R¹⁴⁶ e R¹⁴⁷³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁴⁶ e R¹⁴⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴⁸ sendo que R¹⁴⁸ representa H ou (CiC3)alquila;

[000526] 4.5.e) -C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹ sendo que [000527] R¹⁵⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000528] R¹⁵¹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000529] 4.5.e1) halogênio;

[000530] 4.5.e3) fenila;

[000531] 4.5.e4) -SO2CH3;

[000532] 4.5.e5) -OR¹⁵² sendo que R¹⁵² representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000533] 4.5.e6) -NR¹⁵³R¹⁵⁴ sendo que R¹⁵³ e R¹⁵⁴ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁵³ e R¹⁵⁴ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel

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55/403 selecionado de O, S, e NR¹⁵⁵ sendo que R¹⁵⁵ representa H ou (CiC3)alquila;

[000534] 4.5.f) -N(R15⁶)-C(O)-R¹⁵⁷ sendo que [000535] R¹⁵⁶ representa H ou (C1-C3)alquila; e [000536] R¹⁵⁷ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000537] 4.5.f1) fenila opcionalmente substituída, [000538] 4.5.f2) OR¹⁵⁸ sendo que R¹⁵⁸ representa H ou (C1C3)alquila, ou [000539] 4.5.f3) NR¹⁵⁹R¹⁶⁰ sendo que R¹⁵⁹ e R¹⁶⁰ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁵⁹ e R¹⁶⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁶¹ sendo que R¹⁶¹ representa H ou (C1C3)alquila;

[000540] 4.5.g) -SO2NR¹⁶²R¹⁶³ sendo que [000541] R¹⁶² representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000542] R¹⁶³ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000543] 4.5.g1) halogênio;

[000544] 4.5.g3) fenila;

[000545] 4.5.g4) -SO2CH3;

[000546] 4.5.g5) -OR¹⁶⁴ sendo que R¹⁶⁴ representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000547] 4.5.g6) -NR¹⁶⁵R¹⁶⁶ sendo que R¹⁶⁵ e R¹⁶⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁶⁵ e R¹⁶⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6

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56/403 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁶⁷ sendo que R¹⁶⁷ representa H ou (CiC3)alquila;

[000548] 4.5.h) -N(R¹⁶⁸)-SO2-R¹⁶⁹ sendo que [000549] R¹⁶⁸ representa H ou (C1-C3)alquila, e [000550] R¹⁶⁹ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000551] 4.5.h1) halogênio, [000552] 4.5.h2) fenila opcionalmente substituída, [000553] 4.5.h3) OR¹⁷⁰ sendo que R¹⁷⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou [000554] 4.5.h4) NR¹⁷¹R¹⁷² sendo que R¹⁷¹ e R¹⁷² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁷¹ e R¹⁷² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁷³ sendo que R¹⁷³ representa H ou (C1C3)alquila;

[000555] 4.5.i) -NR¹⁷⁴R¹⁷⁵ sendo que R¹⁷⁴ e R¹⁷⁵ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^175a sendo que R^175a representa H ou (C1C3)alquila, ou R¹⁷⁴ e R¹⁷⁵ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁷⁶ sendo que R¹⁷⁶ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000556] 4.5.j) halogênio;

[000557] 4.5.l) NO2;

[000558] 4.5.m) CN; ou [000559] 4.5.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; e

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57/403 [000560] krepresenta 0, 1, ou 2;

[000561] 4.6) (C1-C3)alquila; e [000562]

-(CH2)—N nr¹⁷⁷ ^m \—/ sendo que R¹⁷⁷ representa H ourepresenta 1,2, ou 3;

[000563] [000564] [000565]

4.7)

[000566] [000567]

4.8)

-(CH2)—N sendo que representa 1, 2, ou 3;

[000568] [000569] [000570] [000571] halogênio ou-OR¹⁷⁹ sendo que

4.9)

R¹⁷⁸

Nr¹⁷⁸ sendo que

4.9. a)

4.9. b) representa H;

-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter

R¹⁷⁹ representa H ou (C1-C3)alquila opcionalmente substituída por halogênio;

[000572] 4.9.c) -SO2R¹⁸⁰ sendo que R¹⁸⁰ representa fenila opcionalmente substituída ou-(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio ou-OR¹⁸¹ sendo que R¹⁸¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000573] 4.9.d) -C(O)R¹⁸² sendo que R¹⁸² representa fenila opcionalmente substituída ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000574] 4.9.d1) halogênio;

[000575] 4.9.d2) fenila opcionalmente substituída;

[000576] 4.9.d4) OR¹⁸³ sendo que R¹⁸³ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

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58/403 [000577] 4.9.d5) -NR¹⁸⁴R¹⁸⁵ sendo que R¹⁸⁴ e R¹⁸⁵ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^185a sendo que R^185a representa H ou (CiC3)alquila, ou R¹⁸⁴ e R¹⁸⁵ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁸⁶ sendo que R¹⁸⁶ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000578] 4.9e) -C(O)OR¹⁸⁷ sendo que R¹⁸⁷ representa (CiC3)alquila; ou [000579] 4.9.f) -C(O)-NR¹⁸⁸R¹⁸⁹ sendo que R¹⁸⁸ e R¹⁸⁹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁸⁸ e R¹⁸⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁹⁰ sendo que R¹⁹⁰ representa H ou (CiC3)alquila;

[000580] r representa 0, 1, ou 2; e [000581] srepresenta 0 ou 1;

^t'X ^XNR¹⁹¹ [000582] 4.10) \—/ sendo que [000583] R¹⁹¹ representa [000584] 4.10.a) H;

[000585] 4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-OR¹⁹² sendo que R¹⁹² representa H ou (C1-C3)alquila;

[000586] 4.10c) -SO2R¹⁹³ sendo que R¹⁹³ representa fenila ou-(CiC3)alquila, ambos podendo ser substituídos por halogênio ou-(C1C3)alquila;

[000587] 4.10.d) -C(O)R¹⁹⁴ sendo que R¹⁹⁴ representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

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59/403 [000588] 4.10.d1) halogênio;

[000589] 4.10.d2) fenila;

[000590] 4.10.d4) OR¹⁹⁵ sendo que R¹⁹⁵ representa H ou (CiC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000591] 4.10.d5) -NR¹⁹⁶R¹⁹⁷ sendo que R¹⁹⁶ e R¹⁹⁷ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^197a sendo que R^197a representa H ou (C1C3)alquila, ou R¹⁹⁶ e R¹⁹⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁹⁸ sendo que R¹⁹⁸ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000592] 4.10.e) -C(O)OR¹⁹⁹ sendo que R¹⁹⁹ representa (CiC3)alquila; ou [000593] 4.10.f) -C(O)-NR²⁰⁰R²⁰¹ sendo que R²⁰⁰ e R²⁰¹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R²⁰⁰ e R²⁰¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR²⁰² sendo que R²⁰² representa H ou (CiC3)alquila; e [000594] X representa O, S, S(O)2, ou NR²⁰³ sendo que [000595] R²⁰³ representa H ou-(C1-C3)alquila; e [000596] t representa 0, 1, ou 2;

[000597] 4.11) halogênio; ou [000598] 4.12) -CN;

[000599] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000600] Na modalidade três, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I)

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60/403

(I), sendo que [000601] R¹ representa [000602] 1.1) fenila que pode opcionalmente conter até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [000603] 1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000604] 1.1.a1) halogênio;

[000605] 1.1.a2) OR⁵ sendo que R⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000606] 1.1.a3)-NR⁶R7 sendo que R⁶ e R7 são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou R⁶ e R⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 sendo que R8 representa H ou (C1-C3)alquila; e [000607] 1.1.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

[000608] 1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [000609] 1.1.b1) halogênio;

[000610] 1.1.c) OR¹⁰ sendo que [000611] R¹⁰ representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000612] 1.1.c1) halogênio;

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61/403 [000613] 1.1.c2) OR¹¹ sendo que R¹¹ representa H ou (Ci-C3)alquila;

[000614] 1.1.c3) NR¹²R¹³ sendo que R¹² e R¹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹² e R¹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴ sendo que R¹⁴ representa H ou (C1C3)alquila;

[000615] 1.1.e) -C(O)-NR¹⁶R¹⁷ sendo que [000616] R¹⁶ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000617] R¹⁷ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000618] 1.1.e1) halogênio;

[000619] 1.1.e5) -OR¹⁸ sendo que R¹⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000620] 1.1.e6) -NR¹⁹R²⁰ sendo que R¹⁹ e R²⁰ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁹ e R²⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR²¹ sendo que R²¹ representa H ou (C1C3)alquila;

[000621] 1.1.f) -N(R²²)-C(O)-R²³ sendo que [000622] R²² representa H ou (C1-C3)alquila; e [000623] R²³ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila;

[000624] 1.1.g) -SO2NR²⁸R²⁹ sendo que [000625] R²⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode

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62/403 opcionalmente conter halogênio; e [000626] R²⁹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por:

[000627] 1.1.g1) halogênio;

[000628] 1.1.g4) -SO2CH3;

[000629] 1.1.g5) -OR³⁰ sendo que R³⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000630] 1.1.g6)-NR³¹R³² sendo que R³¹ e R³² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R³¹ e R³² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR³³ sendo que R³³ representa H ou (C1C3)alquila;

[000631] 1.1.h) -N(R³⁴)-SO2-R³⁵ sendo que [000632] R³⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, e [000633] R³⁵ representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000634] 1.1.h1) halogênio;

[000635] 1.1.i) -NR⁴⁰R⁴¹ sendo que R⁴⁰ e R⁴¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR⁴² sendo que R⁴² representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁴⁰ e R⁴¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O,

S, e NR⁴³ sendo que R⁴³ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000636] 1.1.j) halogênio;

[000637] 1.1.l) NO2;

[000638] 1.1.m) CN; e [000639] 1.1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol,

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63/403 pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

ou [000640] R1 representa [000641] 1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionados de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano; o referido heterociclo R¹opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [000642] 1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000643] 1.2.a1) halogênio;

[000644] 1.2.a2) OR⁴⁵ sendo que R⁴⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000645] 1.2.a3)-NR⁴⁶R⁴⁷ sendo que R⁴⁶ e R⁴⁷ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁴⁶ e R⁴⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁴⁸ sendo que R⁴⁸ representa H ou (CiC3)alquila; e [000646] 1.2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

[000647] 1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [000648] 1.2.b1) halogênio;

[000649] 1.2.c) OR⁵⁰ sendo que [000650] R⁵⁰ representa H; fenila; benzila;-(C3-C6)cicloalquila; ou(C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000651] 1.2.c1) halogênio;

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64/403 [000652] 1.2.e) -C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷sendo que [000653] R⁵⁶ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000654] R⁵⁷ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000655] 1.2.e1) halogênio; ou [000656] 1.2.e5) -OR⁵⁸ sendo que R⁵⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000657] 1.2.f) -N(R⁶²)-C(O)-R⁶³ sendo que [000658] R⁶² representa H ou (C1-C3)alquila; e [000659] R⁶³ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila;

[000660] 1.2.g) -SO2NR⁶⁸R⁶⁹ sendo que [000661] R⁶⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000662] R⁶⁹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000663] 1.2.g1) halogênio; ou [000664] 1.2.g5) -OR⁷⁰ sendo que R⁷⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000665] 1.2.h) -N(R⁷⁴)-SO2-R⁷⁵ sendo que [000666] R⁷⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, e [000667] R⁷⁵ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila que é opcionalmente substituída por [000668] 1.2.h1) halogênio;

[000669] 1.2.i) -NR⁸⁰R⁸¹ sendo que R⁸⁰ e R⁸¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^81a sendo que R^81a representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁸⁰ e R⁸¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 71/459

65/403 que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁸² sendo que R⁸² representa H ou (C1-C3)alquila;

[000670] 1.2.j) halogênio;

[000671] 1.2.k) fenila opcionalmente substituída;

[000672] 1.2.l) NO2;

[000673] 1.2.m) CN; e [000674] 1.2.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

[000675] R² representa halogênio;-(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou-O(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000676] R³ representa [000677] 3.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por

3.1.a) -halogênio;

[000678] 3.1.b) fenila opcionalmente substituída por halogênio,-(C1C3)alquila, ou-(C1-C3)alcóxi, [000679] 3.1.c) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por halogênio ou-(C1-C3)alquila, [000680] 3.1.d) -CN, [000681] 3.1.e) -OR⁸³ sendo que R⁸³ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000682] 3.1.e1) halogênio;

[000683] 3.1.e2) fenila opcionalmente substituída;

[000684] 3.1.e3) -S(O)2CH3;

[000685] 3.1.e4) OR⁸⁴ sendo que R⁸⁴ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino; e [000686] 3.1.e5)-NR⁸⁵R⁸⁶ sendo que R⁸⁵ e R⁸⁶ são

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66/403 independentemente H ou-(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R85 e R⁸⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁸⁷ sendo que R⁸⁷ representa H ou (CiC3)alquila;

[000687] 3.1.f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000688] 3.1.g) -NR89R⁹⁰ sendo que [000689] R⁸⁹ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000690] R⁹⁰ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000691] 3.1.g1) halogênio;

[000692] 3.1.g2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000693] 3.1.g3) fenila;

[000694] 3.1.g4) -SO2CH3;

[000695] 3.1.g5) -OR⁹¹ sendo que R⁹¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000696] 3.1.g6) -NR⁹²R⁹³ sendo que R⁹² e R⁹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁹² e R⁹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁹⁴ sendo que R⁹⁴ representa H ou (C1C3)alquila; ou [000697] 3.1.g7) R⁸⁹ e R⁹⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou nãoaromático de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 73/459

67/403 membro de anel selecionado de O, S, e NR⁹⁵ sendo que R⁹⁵representa H ou (C1-C3)alquila;

O

II

C-C-_R96 [000698] 3.2) ^{r R} sendo que [000699] R⁹⁶ representa [000700] 3.2.a) H, [000701] 3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000702] 3.2.c) -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000703] 3.2.c1) halogênio;

[000704] 3.2.c2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000705] 3.2.c3) fenila;

[000706] 3.2.c5) -OR⁹⁷ sendo que R⁹⁷ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino; e [000707] 3.2.c6) -NR⁹⁸R⁹⁹ sendo que R⁹⁸ e R⁹⁹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^99a sendo que R^99a representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁹⁸ e R⁹⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁰⁰ sendo que R¹⁰⁰ representa H ou (C1-C3)alquila;

O 'C^OR¹⁰¹ [000708] 3.3) sendo que R¹⁰¹ representa H ou-(CiC5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000709] 3.3.a) halogênio; e [000710] 3.3.b) fenila;

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68/403

O

V-C-mr102_r103 [000711] 3.4) ‘ ^{NR R} sendo que [000712] R¹⁰² representa H ou-(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000713] R¹⁰³ representa H ou-(Ci-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

3.4. a) halogênio;

[000714] 3.4.b) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

3.4. c) fenila;

[000715] 3.4.d) -S(O)2CH3;

[000716] 3.4.e) OR¹⁰⁴ sendo que R¹⁰⁴ representa H ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000717] 3.4.f) -NR¹⁰⁵R¹⁰⁶ sendo que R¹⁰⁵ e R¹⁰⁶ são independentemente H ou-(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁰⁵ e R¹⁰⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁰⁷ sendo que R¹⁰⁷ representa H ou (CiC3)alquila;

[000718] 3.6) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000719]	3.7)	halogênio; ou
[000720]	3.8)	-CN;
[000721]	_R4	representa
[000722]	4.1)	-(Ci-C5)alquila que é opcionalmente substituída por
[000723]	4.1.a)	-(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter

halogênio ou OR¹⁰⁹ sendo que R¹⁰⁹ representa H ou (Ci-C3)alquila; [000724] 4.1.b) -halogênio;

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 75/459

69/403 [000725] 4.1.c) -OR¹¹⁰ sendo que R¹¹⁰ representa H ou-(CiC3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000726] 4.1.c1) halogênio;

[000727] 4.1.c2) fenila;

[000728] 4.1.c4) OR¹¹¹ sendo que R¹¹¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000729] 4.1.c5) -NR¹¹²R¹¹³ sendo que R¹¹² e R¹¹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹¹² e R¹¹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹¹⁴ sendo que R¹¹⁴ representa H ou (C1C3)alquila;

[000730] 4.1.d) -NR¹¹⁵R¹¹⁶ sendo que [000731] R¹¹⁵ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio e [000732] R¹¹⁶ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000733] 4.1.d1) halogênio;

[000734] 4.1.d2) -S(O)₂CH3;

[000735] 4.1.d3) OR¹¹⁷ sendo que R¹¹⁷ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000736] 4.1.d4) -NR¹¹⁸R¹¹⁹ sendo que R¹¹⁸ e R¹¹⁹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹¹⁸ e R¹¹⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹²⁰ sendo que R¹²⁰ representa H ou (C1Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 76/459

70/403

C3)alquila; ou [000737] 4.1.f) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

/ A R¹²¹⁾ _f-(CH2^nH ^f [000738] 4.2) ^V''θ sendo que R¹²¹ representa-(C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-OR¹²² sendo que R¹²² representa H ou-(C1-C3)alquila;

[000739] [000740] [000741] representa 1, 2, ou 3;

e representa 0 ou 1;

f representa 0, 1, ou 2;

h

-(CH₂^N ( O

4.3) ^g \—/ sendo que R¹²³ representa-(C1[000742]

[000743] [000744] representa 1, 2, ou 3;

representa 0, 1, ou 2;

4.4)

R¹²⁵

4.4. a)

4.4. b)

-(CH2)—n nr¹²⁵ j \—/ sendo que representa

H;

-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter [000745] [000746] [000747] [000748] halogênio ou-OR¹²⁶ sendo que R¹²⁶ representa H ou-(C1-C3)alquila que por sua vez é opcionalmente substituído por halogênio;

[000749] 4.4.c) -SO2R¹²⁷ sendo que R¹²⁷ representa fenila opcionalmente substituída, ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR¹²⁸ sendo que R¹²⁸ representa H ou (CiC3)alquila;

[000750] 4.4.d) -C(O)R¹²⁹ sendo que [000751] R¹²⁹ representa [000752] 4.4.d1) fenila opcionalmente substituída,

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 77/459

71/403 [000753] 4.4.d2) -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000754] 4.4.d2.1) halogênio;

[000755] 4.4.d2.4) -OR¹³⁰ sendo que R¹³⁰ representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000756] 4.4.d2.5) -NR¹³¹R¹³² sendo que R¹³¹ e R¹³² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹³¹ e R¹³² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹³³ sendo que R¹³³ representa H ou (C1C3)alquila;

[000757] 4.4.d3) -OR¹³⁴ sendo que R¹³⁴ representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000758] 4.4.d4) NR¹³⁵R¹³⁶ sendo que R¹³⁵ e R¹³⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹³⁵ e R¹³⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹³⁷ sendo que R¹³⁷ representa H ou (C1C3)alquila; e [000759] j representa 1,2, ou 3;

[000760] 4.5) sendo que [000761] X representa C ou N;

[000762] R¹³⁸ representa [000763] 4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000764] 4.5.a1) halogênio;

[000765] 4.5.a2) OR¹³⁹ sendo que R¹³⁹ representa H ou (C1-C3)alquila

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 78/459

72/403 que pode opcionalmente conter halogênio ou-(Ci-C3)mono-ou dialquilamino;

[000766] 4.5.a3)-NR¹⁴⁰R¹⁴¹ sendo que R¹⁴⁰ e R¹⁴¹ são independentemente H ou-(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^141a sendo que R^141a representa H ou (C1C3)alquila, ou R¹⁴⁰ e R¹⁴¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴² sendo que R¹⁴² representa H ou (C1-C3)alquila; e [000767] 4.5.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000768] 4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [000769] 4.5.b1) halogênio;

[000770] 4.5.c) OR¹⁴⁴ sendo que [000771] R¹⁴⁴ representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000772] 4.5.c1) halogênio;

[000773] 4.5.c2) OR¹⁴⁵ sendo que R¹⁴⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter (C1-C3)mono-ou di-alquilamino; e [000774] 4.5.c3) NR¹⁴⁶R¹⁴⁷ sendo que R¹⁴⁶ e R¹⁴⁷³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁴⁶ e R¹⁴⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴⁸ sendo que R¹⁴⁸ representa H ou (C1C3)alquila;

[000775] 4.5.e) -C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹ sendo que [000776] R¹⁵⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 79/459

73/403 opcionalmente conter halogênio; e [000777] R¹⁵¹ representa H ou-(Ci-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000778] 4.5.e1) halogênio;

[000779] 4.5.e3) fenila;

[000780] 4.5.e4) -SO2CH3;

[000781] 4.5.e5) -OR¹⁵² sendo que R¹⁵² representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000782] 4.5.e6)-NR¹⁵³R¹⁵⁴ sendo que R¹⁵³ e R¹⁵⁴ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁵³ e R¹⁵⁴ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁵⁵ sendo que R¹⁵⁵ representa H ou (C1C3)alquila;

[000783] 4.5.f) -N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷ sendo que [000784] R¹⁵⁶ representa H ou (C1-C3)alquila; e [000785] R¹⁵⁷ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000786] 4.5.f1) fenila opcionalmente substituída, [000787] 4.5.f2) OR¹⁵⁸ sendo que R¹⁵⁸ representa H ou (C1C3)alquila, ou [000788] 4.5.f3) NR¹⁵⁹R¹⁶⁰ sendo que R¹⁵⁹ e R¹⁶⁰ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁵⁹ e R¹⁶⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁶¹ sendo que R¹⁶¹ representa H ou (C1C3)alquila;

[000789] 4.5.g) -SO2NR¹⁶²R¹⁶³ sendo que

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 80/459

74/403 [000790] R¹⁶² representa H ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000791] R¹⁶³ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000792] 4.5.g1) halogênio;

[000793] 4.5.g3) fenila;

[000794] 4.5.g4) -SO2CH3;

[000795] 4.5.g5) -OR¹⁶⁴ sendo que R¹⁶⁴ representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000796] 4.5.g6) -NR¹⁶⁵R¹⁶⁶ sendo que R¹⁶⁵ e R¹⁶⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁶⁵ e R¹⁶⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁶⁷ sendo que R¹⁶⁷ representa H ou (C1C3)alquila;

[000797] 4.5.h) -N(R¹⁶⁸)-SO2-R¹⁶⁹ sendo que [000798] R¹⁶⁸ representa H ou (C1-C3)alquila, e [000799] R¹⁶⁹ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000800] 4.5.h1) halogênio, [000801] 4.5.h2) fenila opcionalmente substituída, [000802] 4.5.h3) OR¹⁷⁰ sendo que R¹⁷⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou [000803] 4.5.h4) NR¹⁷¹R¹⁷² sendo que R¹⁷¹ e R¹⁷² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁷¹ e R¹⁷² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁷³ sendo que R¹⁷³ representa H ou (C1Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 81/459

75/403

R¹⁷⁴ e R¹⁷⁵ são pode opcionalmente representa H ou (Ci-

4.5. j) halogênio;

4.5.l) NO2;

4.5. m) CN; ou

4.5. n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até

C3)alquila;

[000804] 4.5.i) -NR¹⁷⁴R¹⁷⁵ sendo que independentemente H ou-(C1-C3)alquila que conter halogênio ou OR^175a sendo que R^175a

C3)alquila, ou R¹⁷⁴ e R¹⁷⁵ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁷⁶ sendo que R¹⁷⁶ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000805] [000806] [000807] [000808] dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; e [000809] krepresenta 0, 1, ou 2;

O

[000810]	4.6)
(C1-C3)alquila; e
[000811]	m
[000812]	4.7)
[000813]	n
[000814]	p
[000815]	4.8)
[000816]	q
[000817]	4.9)
[000818]	R¹⁷⁸
[000819]	4.9.a)
[000820]	4.9.b)

-(CH2)—N S(O) ⁿ \/ ^p sendo que representa 1, 2, ou 3; e representa 0, 1, ou 2;

-(CH2)—N sendo que representa 1, 2, ou 3;

NR¹⁷⁸

-s sendo que representa

H;

-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter

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76/403 halogênio ou-OR¹⁷⁹ sendo que R¹⁷⁹ representa H ou (Ci-C3)alquila opcionalmente substituída por halogênio;

[000821] 4.9.c) -SO2R¹⁸⁰ sendo que R¹⁸⁰ representa fenila opcionalmente substituída ou-(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio ou-OR¹⁸¹ sendo que R¹⁸¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000822] 4.9.d) -C(O)R¹⁸² sendo que R¹⁸² representa fenila opcionalmente substituída ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000823] 4.9.d1) halogênio;

[000824] 4.9.d2) fenila opcionalmente substituída;

[000825] 4.9.d4) OR¹⁸³ sendo que R¹⁸³ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000826] 4.9.d5)-NR¹⁸⁴R¹⁸⁵ sendo que R¹⁸⁴ e R¹⁸⁵ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^185a sendo que R^185a representa H ou (C1C3)alquila, ou R¹⁸⁴ e R¹⁸⁵ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁸⁶ sendo que R¹⁸⁶ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000827] 4.9e) -C(O)OR¹⁸⁷ sendo que R¹⁸⁷ representa (C1C3)alquila; ou [000828] 4.9.f) -C(O)-NR¹⁸⁸R¹⁸⁹ sendo que R¹⁸⁸ e R¹⁸⁹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁸⁸ e R¹⁸⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁹⁰ sendo que R¹⁹⁰ representa H ou (C1C3)alquila;

[000829] r representa 0, 1, ou 2; e

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77/403 [000830] srepresenta 0 ou 1;

^t'X ^XNR¹⁹¹ [000831] 4.10) \—7 sendo que [000832] R¹⁹¹ representa [000833] 4.10.a) H;

[000834] 4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-OR¹⁹² sendo que R¹⁹² representa H ou (C1-C3)alquila;

[000835] 4.10c) -SO2R¹⁹³ sendo que R¹⁹³ representa fenila ou-(CiC3)alquila, ambos podendo ser substituídos por halogênio ou-(C1C3)alquila;

[000836] 4.10.d) -C(O)R¹⁹⁴ sendo que R¹⁹⁴ representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente

selecionados de
[000837] 4.10.d1)	halogênio;
[000838] 4.10.d2)	fenila;
[000839] 4.10.d4)	OR¹⁹⁵ sendo que R¹⁹⁵ representa H ou (C1-

C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000840] 4.10.d5) -NR¹⁹⁶R¹⁹⁷ sendo que R¹⁹⁶ e R¹⁹⁷ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^197a sendo que R^197a representa H ou (C1C3)alquila, ou R¹⁹⁶ e R¹⁹⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁹⁸ sendo que R¹⁹⁸ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000841] 4.10.e) -C(O)OR¹⁹⁹ sendo que R¹⁹⁹ representa (C1C3)alquila; ou [000842] 4.10.f) -C(O)-NR²⁰⁰R²⁰¹ sendo que R²⁰⁰ e R²⁰¹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R²⁰⁰ e R²⁰¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um

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78/403 anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR²⁰² sendo que R²⁰² representa H ou (CiC3)alquila; e [000843] X representa O, S, S(O)2, ou NR²⁰³ sendo que [000844] R²⁰³ representa H ou-(C1-C3)alquila; e [000845] T representa 0, 1, ou 2;

[000846] 4.11) halogênio; ou [000847] 4.12) -CN;

[000848] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000849] Na modalidade quatro, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I)

(I), sendo que [000850] R¹ representa [000851] 1.1) fenila que pode opcionalmente conter até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [000852] 1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000853] 1.1.a1) halogênio;

[000854] 1.1.a2) OR⁵ sendo que R⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000855] 1.1.a3)-NR⁶R⁷ sendo que R⁶ e R⁷ são independentemente

H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou R⁶ e R⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁸

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79/403 sendo que R⁸ representa H ou (Ci-C3)alquila; e [000856] 1.1.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

[000857] 1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [000858] 1.1.b1) halogênio;

[000859] 1.1.c) OR¹⁰ sendo que [000860] R¹⁰ representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000861] 1.1.c1) halogênio;

[000862] 1.1.c2) OR¹¹ sendo que R¹¹ representa H ou (C1-C3)alquila;

e [000863] 1.1.c3) NR¹²R¹³ sendo que R¹² e R¹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹² e R¹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴ sendo que R¹⁴ representa H ou (C1C3)alquila;

[000864] 1.1.e) -C(O)-NR¹⁶R¹⁷ sendo que [000865] R¹⁶ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000866] R¹⁷ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000867] 1.1.e1) halogênio;

[000868] 1.1.e5) -OR¹⁸ sendo que R¹⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000869] 1.1.e6) -NR¹⁹R²⁰ sendo que R¹⁹ e R²⁰ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 86/459

80/403 conter halogênio, ou R¹⁹ e R²⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR²¹ sendo que R²¹ representa H ou (C1C3)alquila;

[000870] 1.1.f) -N(R²²)-C(O)-R²³ sendo que [000871] R²² representa H ou (C1-C3)alquila; e [000872] R²³ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila;

[000873] 1.1.g) -SO2NR²⁸R²⁹ sendo que [000874] R²⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000875] R²⁹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por:

[000876] 1.1.g1) halogênio;

[000877] 1.1.g4) -SO2CH3;

[000878] 1.1.g5) -OR³⁰ sendo que R³⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000879] 1.1.g6)-NR³¹R³² sendo que R³¹ e R³² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R³¹ e R³² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR³³ sendo que R³³ representa H ou (C1C3)alquila;

[000880] 1.1.h) -N(R³⁴)-SO2-R³⁵ sendo que [000881] R³⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, e [000882] R³⁵ representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000883] 1.1.h1) halogênio;

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81/403 [000884] 1.1.i) -NR⁴⁰R⁴¹ sendo que R⁴⁰ e R⁴¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR⁴² sendo que R⁴² representa H ou (CiC3)alquila, ou R⁴⁰ e R⁴¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁴³ sendo que R⁴³ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000885] 1.1.j) halogênio;

[000886] 1.1.l) NO2;

[000887] 1.1.m) CN; e [000888] 1.1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

ou [000889] R¹ representa [000890] 1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionados de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano; o referido heterociclo R¹opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [000891] 1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000892] 1.2.a1) halogênio;

[000893] 1.2.a2) OR⁴⁵ sendo que R⁴⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000894] 1.2.a3)-NR⁴⁶R⁴⁷ sendo que R⁴⁶ e R⁴⁷ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁴⁶ e R⁴⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁴⁸ sendo que R⁴⁸ representa H ou (C1Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 88/459

82/403

C3)alquila; e [000895] 1.2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

[000896] 1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [000897] 1.2.b1) halogênio;

[000898] 1.2.c) OR⁵⁰ sendo que [000899] R⁵⁰ representa H; fenila; benzila;-(C3-C6)cicloalquila; ou(C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000900] 1.2.c1) halogênio;

[000901] 1.2.e) -C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷sendo que [000902] R⁵⁶ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

[000903] R⁵⁷substituída por

representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente

[000904] 1.2.e1) halogênio; ou [000905] 1.2.e5) -OR⁵⁸ sendo que R⁵⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000906] 1.2.f) [000907] R⁶² [000908] R⁶³ C4)alquila; [000909] 1.2.g) [000910] R⁶⁸

-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³ sendo que representa H ou (C1-C3)alquila; e representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- -SO2NR⁶⁸R⁶⁹ sendo que representa H ou (C1-C3)alquila que pode

opcionalmente conter halogênio; e

[000911] R⁶⁹substituída por

representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente

[000912] 1.2.g1) halogênio; ou [000913] 1.2.g5) -OR⁷⁰ sendo que R⁷⁰ representa H ou (C1-C3)alquila

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83/403 que pode opcionalmente conter halogênio;

[000914] 1.2.h) -N(R⁷⁴)-SO2-R75 sendo que [000915] R⁷⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, e [000916] R⁷⁵ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila que é opcionalmente substituída por [000917] 1.2.h1) halogênio;

[000918] 1.2.i) -NR⁸⁰R⁸¹ sendo que R⁸⁰ e R⁸¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^81a sendo que R^81a representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁸⁰ e R⁸¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁸² sendo que R⁸² representa H ou (C1-C3)alquila;

[000919] 1.2.j) halogênio;

[000920] 1.2.k) fenila opcionalmente substituída;

[000921] 1.2.l) NO2;

[000922] 1.2.m) CN; e [000923] 1.2.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

[000924] R² representa halogênio;-(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou-O(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000925] R³ representa [000926] 3.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por [000927] 3.1.a) -halogênio;

[000928] 3.1.c) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por halogênio ou-(C1-C3)alquila;

[000929] 3.1.d) -CN;

[000930] 3.1.e) -OR⁸³ sendo que R⁸³ representa H ou-(C1-C3)alquila

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 90/459

84/403 que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000931] 3.1.e1) halogênio; ou [000932] 3.1.e4) OR⁸⁴ sendo que R⁸⁴ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000933] 3.1.f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000934] 3.1.g) -NR⁸⁹R⁹⁰ sendo que [000935] R⁸⁹ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000936] R⁹⁰ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [000937] 3.1.g1) halogênio;

[000938] 3.1.g4) -SO2CH3;

[000939] 3.1.g5) -OR⁹¹ sendo que R⁹¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000940] 3.1.g7) R⁸⁹ e R⁹⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou nãoaromático de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁹⁵ sendo que R⁹⁵representa H ou (C1-C3)alquila;

O

II

C^C-_R96 [000941] 3.2) ^{r R} sendo que [000942] R⁹⁶ representa [000943] 3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000944] 3.2.c) -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000945] 3.2.c1) halogênio; e [000946] 3.2.c5) -OR⁹⁷ sendo que R⁹⁷ representa H ou (C1-C3)alquila

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 91/459

85/403 que pode opcionalmente conter halogênio;

O

V'-'C^CIR¹⁰¹ [000947] 3.3) sendo que R¹⁰¹ representa H ou-(CiC5)alquila;

o [000948] 3.4) ‘ ^{NR R} sendo que [000949] R¹⁰² representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000950] R¹⁰³ representa H ou-(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000951] 3.4.a) halogênio;

[000952] 3.4.d) -S(O)2CH3; e [000953] 3.4.e) OR¹⁰⁴ sendo que R¹⁰⁴ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[000954]	3.7)	halogênio; ou
[000955]	3.8)	-CN;
[000956]	R⁴	representa
[000957]	4.1)	-(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por
[000958]	4.1.a)	-(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter

halogênio ou OR¹⁰⁹ sendo que R¹⁰⁹ representa H ou (C1-C3)alquila;

[000959] 4.1.b) -halogênio;

[000960] 4.1.c) -OR¹¹⁰ sendo que R¹¹⁰ representa H ou-(CiC3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000961] 4.1.c1) halogênio;

[000962] 4.1.c2) fenila;

[000963] 4.1.c4) OR¹¹¹ sendo que R¹¹¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000964] 4.1.c5) -NR¹¹²R¹¹³ sendo que R¹¹² e R¹¹³ são

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 92/459

86/403 independentemente H ou-(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹¹² e R¹¹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹¹⁴ sendo que R¹¹⁴ representa H ou (C1C3)alquila;

[000965] 4.1.d) -NR¹¹⁵R¹¹⁶ sendo que [000966] R¹¹⁵ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio e [000967] R¹¹⁶ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000968] 4.1.d1) halogênio;

[000969] 4.1.d2) -S(O)2CH3;

[000970] 4.1.d3) OR¹¹⁷ sendo que R¹¹⁷ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000971] 4.1.d4) -NR¹¹⁸R¹¹⁹ sendo que R¹¹⁸ e R¹¹⁹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹¹⁸ e R¹¹⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹²⁰ sendo que R¹²⁰ representa H ou (C1C3)alquila; ou [000972] 4.1.f) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[000973] 4.2) •CCH2^n[T ''e

[000974] d representa 1, 2, ou 3;

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87/403 [000975] e representa 0 ou 1;

[000976] f representa 0, 1, ou 2;

R

-(CH₂)—N ⁽ O [000977] 4.3) ^g \—/ sendo que R¹²³ representa-(C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-OR¹²⁴ sendo que R¹²⁴ representa H ou-(C1-C3)alquila;

[000978]	g	representa 1, 2, ou 3;
[000979]	h	representa 0, 1, ou 2;
[000980]	4.4)	-(CH2)—N ^XNR¹²⁵ j \—/ sendo que
[000981]	R¹²⁵	representa
[000982]	4.4.a)	H;
[000983]	4.4.b)	-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter

[000984] 4.4.c) -SO2R¹²⁷ sendo que R¹²⁷ representa fenila opcionalmente substituída, ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR¹²⁸ sendo que R¹²⁸ representa H ou (C1C3)alquila;

[000985] 4.4.d) -C(O)R¹²⁹ sendo que [000986] R¹²⁹ representa

4.4.d1) fenila opcionalmente substituída, [000987] 4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000988] 4.4.d2.1) halogênio;

[000989] 4.4.d2.4) -OR¹³⁰ sendo que R¹³⁰ representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [000990] 4.4.d2.5) -NR¹³¹R¹³² sendo que R¹³¹ e R¹³² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹³¹ e R¹³² podem ser unidos e tomados juntos

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88/403 com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹³³ sendo que R¹³³ representa H ou (CiC3)alquila;

[000991] 4.4.d3) -OR¹³⁴ sendo que R¹³⁴ representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [000992] 4.4.d4) NR¹³⁵R¹³⁶ sendo que R¹³⁵ e R¹³⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹³⁵ e R¹³⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹³⁷ sendo que R¹³⁷ representa H ou (CiC3)alquila; e [000993] j representa 1, 2, ou 3;

h^^R¹³⁸)_k [000994] 4.5) X sendo que [000995] X representa C ou N;

[000996] R¹³⁸ representa [000997] 4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [000998] 4.5.a1) halogênio;

[000999] 4.5.a2) OR¹³⁹ sendo que R¹³⁹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino;

[0001000] 4.5.a3) -NR¹⁴⁰R¹⁴¹ sendo que R¹⁴⁰ e R¹⁴¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^141a sendo que R^141a representa H ou (C1C3)alquila, ou R¹⁴⁰ e R¹⁴¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O,

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89/403

S, e NR¹⁴² sendo que R¹⁴² representa H ou (Ci-C3)alquila; e [0001001] 4.5.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[0001002] 4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [0001003] 4.5.b1) halogênio;

[0001004] 4.5.c) OR¹⁴⁴ sendo que [0001005] R¹⁴⁴ representa H; fenila; benzila; (C3-Ce)cicloalquila; ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001006] 4.5.c1) halogênio;

[0001007] 4.5.c2) OR¹⁴⁵ sendo que R¹⁴⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter (C1-C3)mono-ou di-alquilamino; e [0001008] 4.5.c3) NR¹⁴⁶R¹⁴⁷ sendo que R¹⁴⁶ e R¹⁴⁷³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁴⁶ e R¹⁴⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴⁸ sendo que R¹⁴⁸ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001009] 4.5.e) -C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹ sendo que [0001010] R¹⁵⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001011] R¹⁵¹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001012] 4.5.e1) halogênio;

[0001013] 4.5.e3) fenila;

[0001014] 4.5.e4) -SO2CH3;

[0001015] 4.5.e5) -OR¹⁵² sendo que R¹⁵² representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

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90/403 [0001016] 4.5.e6) -NR¹⁵³R¹⁵⁴ sendo que R¹⁵³ e R¹⁵⁴ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁵³ e R¹⁵⁴ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁵⁵ sendo que R¹⁵⁵ representa H ou (CiC3)alquila;

[0001017] 4.5.f) -N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷ sendo que [0001018] R¹⁵⁶ representa H ou (C1-C3)alquila; e [0001019] R¹⁵⁷ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001020] 4.5.f1) fenila opcionalmente substituída, [0001021] 4.5.f2) OR¹⁵⁸ sendo que R¹⁵⁸ representa H ou (C1C3)alquila, ou [0001022] 4.5.f3) NR¹⁵⁹R¹⁶⁰ sendo que R¹⁵⁹ e R¹⁶⁰ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁵⁹ e R¹⁶⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁶¹ sendo que R¹⁶¹ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001023] 4.5.g) -SO2NR¹⁶²R¹⁶³ sendo que [0001024] R¹⁶² representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001025] R¹⁶³ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001026] 4.5.g1) halogênio;

[0001027] 4.5.g3) fenila;

[0001028] 4.5.g4) -SO2CH3;

[0001029] 4.5.g5) -OR¹⁶⁴ sendo que R¹⁶⁴ representa H ou (C1Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 97/459

91/403

C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [0001030] 4.5.g6)-NR¹⁶⁵R¹⁶⁶ sendo que R¹⁶⁵ e R¹⁶⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁶⁵ e R¹⁶⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁶⁷ sendo que R¹⁶⁷ representa H ou (CiC3)alquila;

[0001031] 4.5.h) -N(R¹⁶⁸)-SO2-R¹⁶⁹ sendo que [0001032] R¹⁶⁸representa H ou (C1-C3)alquila, e [0001033] R¹⁶⁹ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001034] 4.5.h1) halogênio, [0001035] 4.5.h2) fenila opcionalmente substituída, [0001036] 4.5.h3) OR¹⁷⁰ sendo que R¹⁷⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou [0001037] 4.5.h4) NR¹⁷¹R¹⁷² sendo que R¹⁷¹ e R¹⁷² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁷¹ e R¹⁷² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁷³ sendo que R¹⁷³ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001038] 4.5.i) -NR¹⁷⁴R¹⁷⁵ sendo que R¹⁷⁴ e R¹⁷⁵ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^175a sendo que R^175a representa H ou (C1C3)alquila, ou R¹⁷⁴ e R¹⁷⁵ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁷⁶ sendo que R¹⁷⁶ representa H ou (C1-C3)alquila;

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92/403 [0001039] 4.5.j) halogênio;

[0001040] 4.5.l) NO2;

[0001041] 4.5.m) CN; ou [0001042] 4.5.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; e [0001043] krepresenta 0, 1, ou 2;

[0001044] 4.6) (C1-C3)alquila; e [0001045] m

[0001046] 4.7) [0001047] n [0001048] p

[0001049] 4.8) [0001050] q

-(CH2)—N sendo que representa 1, 2, ou 3;

[0001051] 4.9) [0001052] R¹⁷⁸ [0001053] 4.9.a) [0001054] 4.9.b) halogênio ou-OR¹⁷⁹ sendo que

Nr¹⁷⁸ sendo que representa

H;

-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter

[0001055] 4.9.c) -SO2R¹⁸⁰ sendo que R¹⁸⁰ representa fenila opcionalmente substituída ou-(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio ou-OR¹⁸¹ sendo que R¹⁸¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001056] 4.9.d) -C(O)R¹⁸² sendo que R¹⁸² representa fenila opcionalmente substituída ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 99/459

93/403 conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001057] 4.9.d1) halogênio;

[0001058] 4.9.d2) fenila opcionalmente substituída;

[0001059] 4.9.d4) OR¹⁸³ sendo que R¹⁸³ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001060] 4.9.d5) -NR¹⁸⁴R¹⁸⁵ sendo que R¹⁸⁴ e R¹⁸⁵ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^185a sendo que R^185a representa H ou (CiC3)alquila, ou R¹⁸⁴ e R¹⁸⁵ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁸⁶ sendo que R¹⁸⁶ representa H ou (C1-C3)alquila;

[0001061] 4.9e) -C(O)OR¹⁸⁷ sendo que R¹⁸⁷ representa (CiC3)alquila; ou [0001062] 4.9.f) -C(O)-NR¹⁸⁸R¹⁸⁹ sendo que R¹⁸⁸ e R¹⁸⁹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁸⁸ e R¹⁸⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁹⁰ sendo que R¹⁹⁰ representa H ou (CiC3)alquila;

[0001063] r representa 0, 1, ou 2; e [0001064] srepresenta 0 ou 1;

^t'X ^XNR¹⁹¹ [0001065] 4.10) \—/ sendo que [0001066] R¹⁹¹ representa [0001067] 4.10.a) H;

[0001068] 4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-OR¹⁹² sendo que R¹⁹² representa H ou (C1-C3)alquila;

[0001069] 4.10c) -SO2R¹⁹³ sendo que R¹⁹³ representa fenila ou-(Ci

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94/403

C3)alquila, ambos podendo ser substituídos por halogênio ou-(CiC3)alquila;

[0001070] 4.10.d) -C(O)R¹⁹⁴ sendo que R¹⁹⁴ representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio;

fenila;

OR¹⁹⁵ sendo que R¹⁹⁵ representa H ou (Ci-NR¹⁹⁶R¹⁹⁷ sendo que R¹⁹⁶ e R¹⁹⁷ são H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente OR^197a sendo que R^197a representa H ou (C1[0001071] 4.10.d1) [0001072] 4.10.d2) [0001073] 4.10.d4)

C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001074] 4.10.d5) independentemente conter halogênio ou

C3)alquila, ou R¹⁹⁶ e R¹⁹⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁹⁸ sendo que R¹⁹⁸ representa H ou (C1-C3)alquila;

[0001075] 4.10.e) -C(O)OR¹⁹⁹ sendo que R¹⁹⁹ representa (CiC3)alquila; ou [0001076] 4.10.f) -C(O)-NR²⁰⁰R²⁰¹ sendo que R²⁰⁰ e R²⁰¹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R²⁰⁰ e R²⁰¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR²⁰² sendo que R²⁰² representa H ou (CiC3)alquila; e [0001077] X representa O, S, S(O)2, ou NR²⁰³ sendo que [0001078] R²⁰³ representa H ou-(C1-C3)alquila; e [0001079] t representa 0, 1, ou 2;

[0001080] 4.11) halogênio; ou [0001081] 4.12) -CN;

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95/403 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0001082] Na modalidade cinco, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I)

R1-NH

R¹

1.1)

O

NH2

R²

N

R‘ (I), sendo que representa fenila que pode opcionalmente conter até 4 [0001083] [0001084] [0001085] substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [0001086] 1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001087] 1.1.a1) halogênio;

[0001088] 1.1.a2) OR⁵ sendo que R⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001089] 1.1.a3) -NR⁶R⁷ sendo que R⁶ e R⁷ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou R⁶ e R⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁸sendo que R⁸ representa H ou (C1-C3)alquila; e [0001090] 1.1.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

[0001091] 1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [0001092] 1.1.b1) halogênio;

[0001093] 1.1.c) OR¹⁰ sendo que [0001094] R¹⁰ representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou

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96/403 (Ci-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001095] 1.1.c1) halogênio;

[0001096] 1.1.c2) OR¹¹ sendo que R¹¹ representa H ou (C1-C3)alquila; e [0001097] 1.1.c3) NR¹²R¹³ sendo que R¹² e R¹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹² e R¹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴ sendo que R¹⁴ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001098] 1.1.e) -C(O)-NR¹⁶R¹⁷ sendo que [0001099] R¹⁶ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001100] R¹⁷ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001101] 1.1.e1) halogênio;

[0001102] 1.1.e5) -OR¹⁸ sendo que R¹⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [0001103] 1.1.e6)-NR¹⁹R²⁰ sendo que R¹⁹ e R²⁰ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁹ e R²⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR²¹ sendo que R²¹ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001104] 1.1.f) -N(R²²)-C(O)-R²³ sendo que

R²² representa H ou (C1-C3)alquila; e [0001105] R²³ representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 103/459

97/403

C4)alquila;

[0001106] 1.1.g) -SO2NR²⁸R²⁹ sendo que [0001107] R²⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001108] R²⁹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por:

[0001109] 1.1.g1) halogênio;

[0001110] 1.1.g4) -SO2CH3;

[0001111] 1.1.g5) -OR³⁰ sendo que R³⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [0001112] 1.1.g6) -NR³¹R³² sendo que R³¹ e R³² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R³¹ e R³² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR³³ sendo que R³³ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001113] 1.1.h) -N(R³⁴)-SO2-R³⁵ sendo que [0001114] R³⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, e [0001115] R³⁵ representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001116] 1.1.h1) halogênio;

[0001117] 1.1.i) -NR⁴⁰R⁴¹ sendo que R⁴⁰ e R⁴¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR⁴² sendo que R⁴² representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁴⁰ e R⁴¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁴³ sendo que R⁴³ representa H ou (C1-C3)alquila;

[0001118] 1.1.j) halogênio;

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98/403 [0001119] 1.1.1) NO2;

[0001120] 1.1.m) CN; e [0001121] 1.1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

ou [0001122] R¹ representa [0001123] 1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionados de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano; o referido heterociclo R¹opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [0001124] 1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001125] 1.2.a1) halogênio;

[0001126] 1.2.a2) OR⁴⁵ sendo que R⁴⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001127] 1.2.a3) -NR⁴⁶R⁴⁷ sendo que R⁴⁶ e R⁴⁷ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁴⁶ e R⁴⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁴⁸ sendo que R⁴⁸ representa H ou (C1C3)alquila; e [0001128] 1.2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

[0001129] 1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [0001130] 1.2.b1) halogênio;

[0001131] 1.2.c) OR⁵⁰ sendo que [0001132] R⁵⁰ representa H; fenila; benzila;-(C3-C6)cicloalquila; ou

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 105/459

99/403 (Ci-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001133] 1.2.c1) halogênio;

[0001134] 1.2.e) -C(O)-NR56R⁵⁷sendo que [0001135] R⁵⁶ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001136] R⁵⁷ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001137] 1.2.e1) halogênio; ou [0001138] 1.2.e5) -OR⁵⁸ sendo que R⁵⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001139] 1.2.f) -N(R⁶²)-C(O)-R⁶³ sendo que [0001140] R⁶² representa H ou (C1-C3)alquila; e [0001141] R⁶³ representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1C4)alquila;

[0001142] 1.2.g) -SO2NR68R⁶⁹ sendo que [0001143] R⁶⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001144] R⁶⁹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001145] 1.2.g1) halogênio; ou [0001146] 1.2.g5) -OR⁷⁰ sendo que R⁷⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [0001147] 1.2.h) -N(R74)-SO2-R⁷⁵ sendo que [0001148] R⁷⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, e [0001149] R⁷⁵ representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001150] 1.2.h1) halogênio;

[0001151] 1.2.i) -NR⁸⁰R⁸¹ sendo que R⁸⁰ e R⁸¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente

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100/403 halogênio;

fenila opcionalmente substituída;

NO2;

1.2. j)

1.2. k)

1.2.l)

1.2. m) CN; e

1.2. n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pode pode

R³

3.1)

3.1. a)

3.1. b) representa

-(C1-Cs)alquila que é opcionalmente substituída por -halogênio;

fenila opcionalmente substituída por halogênio,-(C1conter halogênio ou OR^81a sendo que R^81a representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁸⁰ e R⁸¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁸² sendo que R⁸² representa H ou (C1-C3)alquila;

[0001152] [0001153] [0001154] [0001155] [0001156] pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

[0001157] R² representa halogênio;-(C1-C5)alquila que opcionalmente conter halogênio; ou-O(C1-C3)alquila que opcionalmente conter halogênio;

[0001158] [0001159] [0001160] [0001161]

C3)alquila, ou-(C1-C3)alcóxi, [0001162] 3.1.c) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por halogênio ou-(C1-C3)alquila, [0001163] 3.1.d) -CN, [0001164] 3.1.e) -OR⁸³ sendo que R⁸³ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001165] 3.1.e1) halogênio;

[0001166] 3.1.e2) fenila opcionalmente substituída;

[0001167] 3.1.e3) -S(O)2CH3;

[0001168] 3.1.e4) OR⁸⁴ sendo que R⁸⁴ representa H ou (C1-C3)alquila

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101/403 que pode opcionalmente conter halogênio ou-(Ci-C3)mono-ou dialquilamino; e [0001169] 3.1.e5)-NR85R⁸⁶ sendo que R⁸⁵ e R⁸⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁸⁵ e R⁸⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁸⁷ sendo que R⁸⁷ representa H ou (CiC3)alquila;

[0001170] 3.1.f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [0001171] 3.1.g) -NR⁸⁹R⁹⁰ sendo que [0001172] R⁸⁹ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001173] R⁹⁰ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001174] 3.1.g1) halogênio;

[0001175] 3.1.g2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[0001176] 3.1.g3) fenila;

[0001177] 3.1.g4) -SO2CH3;

[0001178] 3.1.g5) -OR⁹¹ sendo que R⁹¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [0001179] 3.1.g6)-NR⁹²R⁹³ sendo que R⁹² e R⁹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁹² e R⁹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁹⁴ sendo que R⁹⁴ representa H ou (C1C3)alquila; ou

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102/403 [0001180] 3.1.g7) R⁸⁹ e R⁹⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou nãoaromático de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁹⁵ sendo que R⁹⁵ representa H ou (C1-C3)alquila;

O

II

C^C-_R96 [0001181] 3.2) ^{r R} sendo que [0001182] R⁹⁶ representa [0001183] 3.2.a) H, [0001184] 3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [0001185] 3.2.c) -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001186] 3.2.c1) halogênio;

[0001187] 3.2.c2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[0001188] 3.2.c3) fenila;

[0001189] 3.2.c5) -OR⁹⁷ sendo que R⁹⁷ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou-(C1-C3)mono-ou dialquilamino; e [0001190] 3.2.c6) -NR⁹⁸R⁹⁹ sendo que R⁹⁸ e R⁹⁹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^99a sendo que R^99a representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁹⁸ e R⁹⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁰⁰ sendo que R¹⁰⁰ representa H ou (C1-C3)alquila;

O

V-C^OR¹⁰¹ [0001191] 3.3) sendo que R¹⁰¹ representa H ou-(CiC5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes

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103/403 independentemente selecionados de [0001192] 3.3.a) halogênio; e [0001193] 3.3.b) fenila;

O

P-C-m_R102_r103 [0001194] 3.4) ‘ ^{NR R} sendo que [0001195] R¹⁰² representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001196] R¹⁰³ representa H ou-(C1-Cõ)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001197] 3.4.a) halogênio;

[0001198] 3.4.b) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[0001199] 3.4.c) fenila;

[0001200] 3.4.d) -S(O)2CH3;

[0001201] 3.4.e) OR¹⁰⁴ sendo que R¹⁰⁴ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001202] 3.4.f) -NR¹⁰⁵R¹⁰⁶ sendo que R¹⁰⁵ e R¹⁰⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁰⁵ e R¹⁰⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁰⁷ sendo que R¹⁰⁷ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001203] 3.6) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

[0001204] 3.7) [0001205] 3.8) [0001206] R⁴ halogênio; ou -CN; representa [0001207] 4.1)

-(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por

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104/403 [0001208] 4.1.b) -halogênio;

[0001209] 4.1.c) -OR¹¹⁰ sendo que R¹¹⁰ representa H ou-(CiC3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001210] 4.1.c1) halogênio; e [0001211] 4.1.c5) -NR¹¹²R¹¹³ sendo que R¹¹² e R¹¹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹¹² e R¹¹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹¹⁴ sendo que R¹¹⁴ representa H ou (CiC3)alquila; ou [0001212] 4.1.d) -NR¹¹⁵R¹¹⁶ sendo que [0001213] R¹¹⁵ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio e [0001214] R¹¹⁶ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001215] 4.1.d1) halogênio;

[0001216] 4.1.d2) -S(O)2CH3;

[0001217] 4.1.d3) OR¹¹⁷ sendo que R¹¹⁷ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001218] 4.1.d4) -NR¹¹⁸R¹¹⁹ sendo que R¹¹⁸ e R¹¹⁹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹¹⁸ e R¹¹⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹²⁰ sendo que R¹²⁰ representa H ou (C1C3)alquila;

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105/403 [0001219] 4.2)

-(CH2)—N ''e

R¹²¹)_f sendo que R¹²¹ representa-(CiC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001220] d [0001221] e [0001222] f [0001223] 4.3) representa 1, 2, ou 3;

representa 0 ou 1;

representa 0, 1, ou 2;

-(CH₂)—N ⁽ O ^g \—/ sendo que R¹²³ representa-(C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001224] g representa 1,2, ou 3;

[0001225] h representa 0, 1, ou 2;

-(CH2)—N ^XNR¹²⁵ [0001226] 4.4) ^j \—f sendo que [0001227] R¹²⁵ representa [0001228] 4.4.a) H;

[0001229] 4.4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001230] 4.4.c) -SO2R¹²⁷ sendo que R¹²⁷ representa fenila opcionalmente substituída, ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001231] 4.4.d) -C(O)R¹²⁹ sendo que

R¹²⁹ representa [0001232] 4.4.d1) fenila opcionalmente substituída, [0001233] 4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

4.4.d2.1) halogênio; e [0001234] 4.4.d2.4) -OR¹³⁰ sendo que R¹³⁰ representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

4.4.d3) -OR¹³⁴ sendo que R¹³⁴ representa (C1-C3)alquila; ou [0001235] 4.4.d4) NR¹³⁵R¹³⁶ sendo que R¹³⁵ e R¹³⁶ são

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106/403 independentemente H ou-(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e j representa 1,2, ou 3;

¹³8) [0001236] 4.5) sendo que [0001237] X representa C ou N;

[0001238] R¹³⁸ representa [0001239] 4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001240] 4.5.a1) halogênio;

[0001241] 4.5.a2) OR¹³⁹ sendo que R¹³⁹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001242] 4.5.a3) -NR¹⁴⁰R¹⁴¹ sendo que R¹⁴⁰ e R¹⁴¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila, ou R¹⁴⁰ e R¹⁴¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴² sendo que R¹⁴²representa H ou (C1-C3)alquila;

[0001243] 4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [0001244] 4.5.b1) halogênio;

[0001245] 4.5.c) OR¹⁴⁴ sendo que

R¹⁴⁴ representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001246] 4.5.c1) halogênio;

[0001247] 4.5.c2) OR¹⁴⁵ sendo que R¹⁴⁵ representa H ou (CiC3)alquila; e [0001248] 4.5.c3) NR¹⁴⁶R¹⁴⁷ sendo que R¹⁴⁶ e R¹⁴⁷³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente

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107/403 conter halogênio, ou R¹⁴⁶ e R¹⁴⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴⁸ sendo que R¹⁴⁸ representa H ou (CiC3)alquila;

[0001249] 4.5.e) -C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹ sendo que [0001250] R¹⁵⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001251] R¹⁵¹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001252] 4.5.e1) halogênio; ou [0001253] 4.5.e6) -NR¹⁵³R¹⁵⁴ sendo que R¹⁵³ e R¹⁵⁴ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁵³ e R¹⁵⁴ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁵⁵ sendo que R¹⁵⁵ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001254] 4.5.f) -N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷ sendo que [0001255] R¹⁵⁶ representa H ou (C1-C3)alquila; e [0001256] R¹⁵⁷ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4)alquila;

[0001257] 4.5.g) -SO2NR¹⁶²R¹⁶³ sendo que [0001258] R¹⁶² representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001259] R¹⁶³ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001260] 4.5.g1) halogênio; ou [0001261] 4.5.g6)-NR¹⁶⁵R¹⁶⁶ sendo que R¹⁶⁵ e R¹⁶⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente

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108/403 conter halogênio, ou R¹⁶⁵ e R¹⁶⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁶⁷ sendo que R¹⁶⁷ representa H ou (CiC3)alquila;

[0001262] 4.5.h) -N(R¹⁶⁸)-SO2-R¹⁶⁹ sendo que [0001263] R¹⁶⁸ representa H ou (C1-C3)alquila, e [0001264] R¹⁶⁹ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001265] 4.5.h1) halogênio; ou [0001266] 4.5.h4) NR¹⁷¹R¹⁷² sendo que R¹⁷¹ e R¹⁷² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁷¹ e R¹⁷² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁷³ sendo que R¹⁷³ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001267] 4.5.i) -NR¹⁷⁴R¹⁷⁵ sendo que R¹⁷⁴ e R¹⁷⁵ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^175a sendo que R^175a representa H ou (C1C3)alquila, ou R¹⁷⁴ e R¹⁷⁵ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁷⁶ sendo que R¹⁷⁶ representa H ou (C1-C3)alquila;

[0001268] 4.5.j) halogênio;

[0001269] 4.5.l) NO2;

[0001270] 4.5.m) CN; ou [0001271] 4.5.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; e [0001272] krepresenta 0, 1, ou 2;

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109/403 [0001273] 4.6) (C1-C3)alquila; e [0001274] m [0001275] 4.7) [0001276] n [0001277] p [0001278] 4.8) [0001279] q

-(CH2^N nr¹⁷⁷ ^m \—/ sendo que R¹⁷⁷ representa H ourepresenta 1,2, ou 3;

-(CH2)—N sendo que representa 1, 2, ou 3;

[0001280] 4.9) [0001281] R¹⁷⁸ representa

Nr¹⁷⁸ ^s sendo que [0001282] 4.9.a) H;

[0001283] 4.9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001284] 4.9.c) -SO2R¹⁸⁰ sendo que R¹⁸⁰ representa fenila opcionalmente substituída ou-(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio;

[0001285] 4.9.d) -C(O)R¹⁸² sendo que R¹⁸² representa fenila opcionalmente substituída ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001286] 4.9.d1) halogênio; e [0001287] 4.9.d4) OR¹⁸³ sendo que R¹⁸³ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001288] 4.9e) -C(O)OR¹⁸⁷ sendo que R¹⁸⁷ representa (C1C3)alquila; ou [0001289] 4.9.f) -C(O)-NR¹⁸⁸R¹⁸⁹ sendo que R¹⁸⁸ e R¹⁸⁹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila que pode

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110/403 opcionalmente conter halogênio;

[0001290] r representa 0, 1, ou 2; e [0001291] srepresenta 0 ou 1;

[0001292] 4.10) \—/ sendo que [0001293] R¹⁹¹ representa [0001294] 4.10.a) H;

[0001295] 4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001296] 4.10c) -SO2R193 sendo que R193 representa fenila ou(C1-C3)alquila, ambos podendo ser substituídos por halogênio;

[0001297] 4.10.d) -C(O)R¹⁹⁴ sendo que R¹⁹⁴ representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001298] 4.10.d1) halogênio;

[0001299] 4.10.d2) [0001300] 4.10.d4) fenila; e

OR¹⁹⁵ sendo que R¹⁹⁵ representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001301] 4.10.e) -C(O)OR¹⁹⁹ sendo que R¹⁹⁹ representa (CiC3)alquila; ou [0001302] 4.10.f) -C(O)-NR²⁰⁰R²⁰¹ sendo que R²⁰⁰ e R²⁰¹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001303] X representa O, S, S(O)2, ou NR²⁰³ sendo que [0001304] R²⁰³ representa H ou-(C1-C3)alquila; e [0001305] T representa 0, 1, ou 2;

[0001306] 4.11) halogênio; ou [0001307] 4.12) -CN;

[0001308] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0001309] Na modalidade seis, a presente invenção fornece um

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111/403 composto de Fórmula (I)

R¹-NH

O

R²

NH2

N 'N

R⁴ (I), sendo que [0001310] R¹ representa [0001311] 1.1) fenila que pode opcionalmente conter até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [0001312] 1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001313] 1.1.a1) halogênio;

[0001314] 1.1.a2) OR5 sendo que R5 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001315] 1.1.a3) -NR6R7 sendo que R6 e R7 são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou R⁶ e R⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 sendo que R8 representa H ou (C1-C3)alquila; e [0001316] 1.1.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

[0001317] 1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [0001318] 1.1.b1) halogênio;

[0001319] 1.1.c) OR¹⁰ sendo que [0001320] R¹⁰ representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

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112/403 [0001321] 1.1.c1) halogênio;

[0001322] 1.1.c2) OR¹¹ sendo que R¹¹ representa H ou (C1-C3)alquila; e [0001323] 1.1.c3) NR¹²R¹³ sendo que R¹² e R¹³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹² e R¹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴ sendo que R¹⁴ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001324] 1.1.e) -C(O)-NR¹⁶R¹⁷ sendo que [0001325] R¹⁶ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001326] R17 representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001327] 1.1.e1) halogênio;

[0001328] 1.1.e5) -OR¹⁸ sendo que R¹⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [0001329] 1.1.e6)-NR¹⁹R²⁰ sendo que R¹⁹ e R²⁰ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁹ e R²⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR²¹ sendo que R²¹ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001330] 1.1.f) -N(R22)-C(O)-R²³ sendo que [0001331] R²² representa H ou (C1-C3)alquila; e [0001332] R²³ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila;

[0001333] 1.1.g) -SO₂NR²⁸R²⁹ sendo que

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113/403 [0001334] R²⁸ representa H ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001335] R²⁹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por:

[0001336] 1.1.g1) halogênio;

[0001337] 1.1.g4) -SO2CH3;

[0001338] 1.1.g5) -OR³⁰ sendo que R³⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [0001339] 1.1.g6)-NR³¹R³² sendo que R³¹ e R³² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R³¹ e R³² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6

1.1.h)

R³⁴

R³⁵ membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR³³ sendo que R³³ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001340] [0001341] [0001342]

-N(R³⁴)-SO2-R³⁵ sendo que representa H ou (C1-C3)alquila, e representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001343] 1.1.h1) halogênio;

[0001344] 1.1.i) -NR⁴⁰R⁴¹ sendo que R⁴⁰ e R⁴¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR⁴² sendo que R⁴² representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁴⁰ e R⁴¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁴³ sendo que R⁴³ representa H ou (C1-C3)alquila;

[0001345] 1.1.j) halogênio;

[0001346] 1.1.l) NO2;

[0001347] 1.1.m) CN; e

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114/403 [0001348] 1.1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

ou [0001349] R¹ representa [0001350] 1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionados de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano; o referido heterociclo R¹opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [0001351] 1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001352] 1.2.a1) halogênio;

[0001353] 1.2.a2) OR⁴⁵ sendo que R⁴⁵ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001354] 1.2.a3)-NR⁴⁶R⁴⁷ sendo que R⁴⁶ e R⁴⁷ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R⁴⁶ e R⁴⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁴⁸ sendo que R⁴⁸ representa H ou (C1C3)alquila; e [0001355] 1.2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

[0001356] 1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [0001357] 1.2.b1) halogênio;

1.2.c) OR⁵⁰ sendo que [0001358] R⁵⁰ representa H; fenila; benzila;-(C3-C6)cicloalquila;

ou-(C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

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115/403 [0001359] 1.2.c1) halogênio;

[0001360] 1.2.e) -C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷sendo que [0001361] R⁵⁶ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001362] R⁵⁷ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001363] 1.2.e1) halogênio; ou [0001364] 1.2.e5) -OR⁵⁸ sendo que R⁵⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001365] 1.2.f) -N(R⁶²)-C(O)-R⁶³ sendo que [0001366] R⁶² representa H ou (C1-C3)alquila; e [0001367] R⁶³ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila;

[0001368] 1.2.g) -SO2NR⁶⁸R⁶⁹ sendo que [0001369] R⁶⁸ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001370] R⁶⁹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001371] 1.2.g1) halogênio; ou [0001372] 1.2.g5) -OR⁷⁰ sendo que R⁷⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001373] 1.2.h) -N(R⁷⁴)-SO2-R⁷⁵ sendo que [0001374] R⁷⁴ representa H ou (C1-C3)alquila, e [0001375] R⁷⁵ representa fenila opcionalmente substituída, ou (CiC4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001376] 1.2.h1) halogênio;

[0001377] 1.2.i) -NR⁸⁰R⁸¹ sendo que R⁸⁰ e R⁸¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR^81a sendo que R^81a representa H ou (C1C3)alquila, ou R⁸⁰ e R⁸¹ podem ser unidos e tomados juntos com o

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116/403 átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁸² sendo que R⁸² representa H ou (C1-C3)alquila;

[0001378] 1.2.j) halogênio;

[0001379] 1.2.k) fenila opcionalmente substituída;

[0001380] 1.2.l) NO2;

[0001381] 1.2.m) CN; e [0001382] 1.2.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

[0001383] R² representa halogênio;-(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou-O(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001384] R³ representa [0001385] 3.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por [0001386] 3.1.a) -halogênio;

[0001387] 3.1.c) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por halogênio ou-(C1-C3)alquila, [0001388] 3.1.d) -CN, [0001389] 3.1.e) -OR⁸³ sendo que R⁸³ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001390] 3.1.e1) halogênio; e [0001391] 3.1.e4) OR⁸⁴ sendo que R⁸⁴ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001392] 3.1.f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [0001393] 3.1.g) -NR⁸⁹R⁹⁰ sendo que [0001394] R⁸⁹ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

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117/403 [0001395] R⁹⁰ representa H ou-(Ci-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001396] 3.1.g1) halogênio;

[0001397] 3.1.g4) -SO2CH3;

[0001398] 3.1.g5) -OR⁹¹ sendo que R⁹¹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [0001399] 3.1.g7) R⁸⁹ e R⁹⁰ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou nãoaromático de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR⁹⁵ sendo que R⁹⁵representa H ou (C1-C3)alquila;

O

II

C^C-_R96 [0001400] 3.2) ^{7 R} sendo que [0001401] R⁹⁶ representa [0001402] 3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [0001403] 3.2.c) -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001404] 3.2.c1) halogênio; e [0001405] 3.2.c5) -OR⁹⁷ sendo que R⁹⁷ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

O

V^C^OR¹⁰¹ [0001406] 3.3) sendo que R¹⁰¹ representa H ou-(CiC5)alquila;

o ;-^^|_R10^103 [0001407] 3.4) ‘ ^R sendo que [0001408] R¹⁰² representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001409] R¹⁰³ representa H ou-(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente

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118/403 selecionados de [0001410] 3.4.a) halogênio;

[0001411] 3.4.d) -S(O)2CH3; e [0001412] 3.4.e) OR¹⁰⁴ sendo que R¹⁰⁴ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001413] 3.6) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionados de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano;

halogênio; ou

-CN;

representa

-(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -halogênio;

-OR¹¹⁰ sendo que pode opcionalmente

R¹¹⁰ representa H ou-(C1conter até 3 substituintes que R¹¹² e R¹¹³ são [0001414] 3.7) [0001415] 3.8) [0001416] R⁴ [0001417] 4.1) [0001418] 4.1.b) [0001419] 4.1.c)

C3)alquila que independentemente selecionados de [0001420] 4.1.c1) halogênio; e [0001421] 4.1.c5) -NR¹¹²R¹¹³ sendo independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹¹² e R¹¹³ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹¹⁴ sendo que R¹¹⁴ representa H ou (C1C3)alquila; ou [0001422] 4.1.d) -NR¹¹⁵R¹¹⁶ sendo que [0001423] R¹¹⁵ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio e [0001424] R¹¹⁶ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

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119/403 [0001425] 4.1.d1) halogênio;

[0001426] 4.1.d2) -S(O)2CH3;

[0001427] 4.1.d3) OR¹¹⁷ sendo que R¹¹⁷ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001428] 4.1.d4) -NR¹¹⁸R¹¹⁹ sendo que R¹¹⁸ e R¹¹⁹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹¹⁸ e R¹¹⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹²⁰ sendo que R¹²⁰ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001429] 4.2) ₍ r'²') (^ch2^nH ^f sendo que R¹²¹ representa-(CiC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001430] d representa 1,2, ou 3;

[0001431] e representa 0 ou 1;

[0001432] f representa 0, 1, ou 2;

h

-(CH;,)—N ⁽ O [0001433] 4.3) ^g \—/ sendo que R¹²³ representa-(CiC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001434] g representa 1, 2, ou 3;

[0001435] h representa 0, 1, ou 2;

(CH2)—N ^XNR¹²⁵ [0001436] 4.4) ^j \/ sendo que [0001437] R¹²⁵ representa [0001438] 4.4.a) H;

[0001439] 4.4.b) -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001440] 4.4.c) -SO2R¹²⁷ sendo que R¹²⁷ representa fenila opcionalmente substituída, ou-(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente

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120/403 conter halogênio;

[0001441] 4.4.d) -C(O)R¹²⁹ sendo que [0001442] R¹²⁹ representa [0001443] 4.4.d1) fenila opcionalmente substituída, [0001444] 4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001445] 4.4.d2.1) halogênio; e [0001446] 4.4.d2.4) -OR¹³⁰ sendo que R¹³⁰ representa H ou (CiC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001447] 4.4.d3) -OR¹³⁴ sendo que R¹³⁴ representa (C1-C3)alquila; ou [0001448] 4.4.d4) NR¹³⁵R¹³⁶ sendo que R¹³⁵ e R¹³⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001449] j representa 1, 2, ou 3;

Hf^R¹³⁸⁾k [0001450] 4.5) X sendo que [0001451] X representa C ou N;

R¹³⁸ representa [0001452] 4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001453] 4.5.a1) halogênio;

[0001454] 4.5.a2) OR¹³⁹ sendo que R¹³⁹ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001455] 4.5.a3) -NR¹⁴⁰R¹⁴¹ sendo que R¹⁴⁰ e R¹⁴¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila, ou R¹⁴⁰ e R¹⁴¹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴² sendo que R¹⁴²representa H ou (C1-C3)alquila;

[0001456] 4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter

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121/403 até 2 substituintes independentemente selecionados de [0001457] 4.5.b1) halogênio;

[0001458] 4.5.c) OR¹⁴⁴ sendo que [0001459] R¹⁴⁴ representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001460] 4.5.c1) halogênio;

[0001461] 4.5.c2) OR¹⁴⁵ sendo que R¹⁴⁵ representa H ou (CiC3)alquila; e [0001462] 4.5.c3) NR¹⁴⁶R¹⁴⁷ sendo que R¹⁴⁶ e R¹⁴⁷³ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁴⁶ e R¹⁴⁷ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁴⁸ sendo que R¹⁴⁸ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001463] 4.5.e) -C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹ sendo que [0001464] R¹⁵⁰ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001465] R¹⁵¹ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001466] 4.5.e1) halogênio; ou [0001467] 4.5.e6) -NR¹⁵³R¹⁵⁴ sendo que R¹⁵³ e R¹⁵⁴ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁵³ e R¹⁵⁴ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁵⁵ sendo que R¹⁵⁵ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001468] 4.5.f) -N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷ sendo que

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 128/459

122/403 [0001469] R¹⁵⁶ representa H ou (Ci-C3)alquila; e [0001470] R¹⁵⁷ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4)alquila;

[0001471] 4.5.g) -SO2NR¹⁶²R¹⁶³ sendo que [0001472] R¹⁶² representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001473] R¹⁶³ representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001474] 4.5.g1) halogênio; ou [0001475] 4.5.g6) -NR¹⁶⁵R¹⁶⁶ sendo que R¹⁶⁵ e R¹⁶⁶ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁶⁵ e R¹⁶⁶ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁶⁷ sendo que R¹⁶⁷ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001476] 4.5.h) -N(R¹⁶⁸)-SO2-R¹⁶⁹ sendo que [0001477] R¹⁶⁸representa H ou (C1-C3)alquila, e [0001478] R¹⁶⁹ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1C4)alquila que é opcionalmente substituída por [0001479] 4.5.h1) halogênio; ou [0001480] 4.5.h4) NR¹⁷¹R¹⁷² sendo que R¹⁷¹ e R¹⁷² são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹⁷¹ e R¹⁷² podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁷³ sendo que R¹⁷³ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001481] 4.5.i) -NR¹⁷⁴R¹⁷⁵ sendo que R¹⁷⁴ e R¹⁷⁵ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente

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123/403 conter halogênio ou OR^175a sendo que R^175a representa H ou (CiC3)alquila, ou R¹⁷⁴ e R¹⁷⁵ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR¹⁷⁶ sendo que R¹⁷⁶ representa H ou (C1-C3)alquila;

[0001482] 4.5.j) halogênio;

[0001483] 4.5.l) NO2;

[0001484] 4.5.m) CN; ou [0001485] 4.5.n) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionados de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano; e [0001486] krepresenta 0, 1, ou 2;

O [0001487] 4.6) (C1-C3)alquila; e [0001488] m [0001489] 4.7) [0001490] n [0001491] p [0001492] 4.8) [0001493] q

-(CH2)—N sendo que representa 1, 2, ou 3;

[0001494] 4.9) [0001495] R¹⁷⁸ representa

Nr¹⁷⁸ ^s sendo que [0001496] 4.9.a) H;

[0001497] 4.9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001498] 4.9.c) -SO2R¹⁸⁰ sendo que R¹⁸⁰ representa fenila

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124/403 opcionalmente substituída ou-(Ci-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio;

[0001499] 4.9.d) -C(O)R¹⁸² sendo que R¹⁸² representa fenila opcionalmente substituída ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001500] 4.9.d1) halogênio; e [0001501] 4.9.d4) OR¹⁸³ sendo que R¹⁸³ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001502] 4.9e) -C(O)OR¹⁸⁷ sendo que R¹⁸⁷ representa (CiC3)alquila; ou [0001503] 4.9.f) -C(O)-NR¹⁸⁸R¹⁸⁹ sendo que R¹⁸⁸ e R¹⁸⁹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001504] r representa 0, 1, ou 2; e [0001505] srepresenta 0 ou 1;

[0001506] 4.10) \—/ sendo que [0001507] R¹⁹¹ representa [0001508] 4.10.a) H;

[0001509] 4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001510] 4.10c) -SO2R193 sendo que R193 representa fenila ou(C1-C3)alquila, ambos podendo ser substituídos por halogênio;

[0001511] 4.10.d) -C(O)R¹⁹⁴ sendo que R¹⁹⁴ representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001512] 4.10.d1) halogênio;

[0001513] 4.10.d2) fenila; e [0001514] 4.10.d4) OR¹⁹⁵ sendo que R¹⁹⁵ representa H ou (C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

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125/403 [0001515] 4.10.e) -C(O)OR¹⁹⁹ sendo que R¹⁹⁹ representa (CiC3)alquila; ou [0001516] 4.10.f) -C(O)-NR²⁰⁰R²⁰¹ sendo que R²⁰⁰ e R²⁰¹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001517] X representa O, S, S(O)₂, ou NR²⁰³ sendo que [0001518] R²⁰³ representa H ou-(C1-C3)alquila; e [0001519] t representa 0, 1, ou 2;

[0001520] 4.11) halogênio; ou [0001521] 4.12) -CN;

[0001522] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0001523] Na modalidade sete, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I)

(I), sendo que [0001524] R¹ representa [0001525] 1.1) fenila que pode opcionalmente conter até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [0001526] 1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001527] 1.1.a1) halogênio;

[0001528] 1.1.b) -(C3-Ce)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [0001529] 1.1.b1) halogênio;

[0001530] 1.1.c) OR¹⁰ sendo que [0001531] R10 representa H, ou (C1-C4)alquila que pode

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126/403 opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001532] 1.1.c1) halogênio;

[0001533] 1.1.i) -NR⁴⁰R⁴¹ sendo que R⁴⁰ e R⁴¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001534] 1.1.j) halogênio;

[0001535] 1.1.l) NO2; e [0001536] 1.1.m) CN;

ou [0001537] R¹ representa [0001538] 1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionados de tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, e tiofeno; o referido heterociclo R¹ opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em [0001539] 1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001540] 1.2.a1) halogênio; e [0001541] 1.2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

[0001542] 1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [0001543] 1.2.b1) halogênio;

[0001544] 1.2.c) OR⁵⁰ sendo que [0001545] R⁵⁰ representa-(C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001546] 1.2.c1) halogênio;

[0001547] 1.2.i) -NR⁸⁰R⁸¹ sendo que R⁸⁰ e R⁸¹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente

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127/403 conter halogênio;

[0001548] 1.2.j) halogênio;

[0001549] 1.2.k) fenila opcionalmente substituída;

[0001550] 1.2.l) NO2; e [0001551] 1.2.m) CN;

[0001552] R² representa halogênio ou-(C1-C5)alquila;

[0001553] R³ representa [0001554] 3.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por [0001555] 3.1.a) -halogênio;

[0001556] 3.1.d) -CN; ou [0001557] 3.1.e) -OR⁸³ sendo que R⁸³ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001558] 3.1.e1) halogênio;

[0001559] 3.1.g) -NR89R90 sendo que [0001560] R89 representa H; e [0001561] R⁹⁰ representa-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por-OR⁹¹ sendo que R⁹¹ representa H ou (C1-C3)alquila;

O

II

Ç-C-_R96 [0001562] 3.2) ^{r R} sendo que [0001563] R⁹⁶ representa [0001564] 3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou [0001565] 3.2.c) -(C1-C5)alquila;

[0001566] 3.3) C5)alquila;

[0001567] 3.4) [0001568] R¹⁰²

O

V'-'C^OR¹⁰¹ sendo que R¹⁰¹ representa H ou-(Cio .C nr'⁰²r⁰³ sendo que representa H ou-(C1-C3)alquila que pode

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128/403 opcionalmente conter halogênio; e [0001569] R¹⁰³ representa H opcionalmente conter até 3 selecionados de ou-(Ci-C5)alquila que pode substituintes independentemente [0001570] 3.4.a) halogênio;

[0001571] 3.6) um heterociclo selecionados de imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isoxazol, e isotiazol; [0001572] 3.7) [0001573] 3.8) [0001574] R⁴[0001575] 4.1) [0001576] 4.1.b) [0001577] 4.1.c) C3)alquila que aromático de 5-6 membros halogênio; ou

-CN;

representa

-(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -halogênio;

-OR¹¹⁰ sendo que R¹¹⁰ representa H ou-(Cipode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001578] 4.1.c1) halogênio; ou [0001579] 4.1.d) -NR¹¹⁵R¹¹⁶ sendo que [0001580] R¹¹⁵ representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, e [0001581] R¹¹⁶ representa H, fenila opcionalmente substituída, ou(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001582] 4.1.d1) halogênio;

[0001583] 4.1.d3) OR¹¹⁷ sendo que R¹¹⁷ representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e [0001584] 4.1.d4) -NR¹¹⁸R¹¹⁹ sendo que R¹¹⁸ e R¹¹⁹ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R¹¹⁸ e R¹¹⁹ podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel

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129/403 selecionado de O, S, e NR¹²⁰ sendo que R¹²⁰ representa H ou (CiC3)alquila;

[0001585] 4.2)

-(CH2)—N ''e

R¹²¹)_f sendo que R¹²¹ representa-(C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001586] d representa 1,2, ou 3;

[0001587] e representa 0 ou 1;

[0001588] f representa 0, 1, ou 2;

-(CH₂)—N ⁽ O [0001589] 4.3) ^g \—/ sendo que R¹²³ representa-(C1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001590] g representa 1, 2, ou 3;

[0001591] h representa 0, 1, ou 2;

-(CH2)—N ^XNR¹²⁵ [0001592] 4.4) ^j \t sendo que [0001593] R¹²⁵ representa [0001594] 4.4.a) H;

[0001595] 4.4.b) -(C1-C3)alquila;

[0001596] 4.4.c) -SO2R¹²⁷ sendo que R¹²⁷ representa fenila opcionalmente substituída, ou-(C1-C3)alquila;

[0001597] 4.4.d) -C(O)R¹²⁹ sendo que

R¹²⁹ representa [0001598] 4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter [0001599] 4.4.d2.4) -OR¹³⁰ sendo que R¹³⁰ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001600] 4.4.d3) -OR¹³⁴ sendo que R¹³⁴ representa (C1-C3)alquila; ou [0001601] 4.4.d4) NR¹³⁵R¹³⁶ sendo que R¹³⁵ e R¹³⁶ são independentemente H ou-(C1-C3); e [0001602] j representa 1, 2, ou 3;

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130/403 [0001603] 4.5) (J-R¹³⁸)_k

X sendo que [0001604] X representa C ou N;

[0001605] R¹³⁸ representa [0001606] 4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001607] 4.5.a1) halogênio;

[0001608] 4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de [0001609] 4.5.b1) halogênio;

[0001610] 4.5.c) OR¹⁴⁴ sendo que [0001611] R¹⁴⁴ representa H, ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001612] 4.5.c1) halogênio;

[0001613] 4.5.i) -NR¹⁷⁴R¹⁷⁵ sendo que R¹⁷⁴ e R¹⁷⁵ são independentemente H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

[0001614] 4.5.j) halogênio;

[0001615] 4.5.l) NO2; ou [0001616] 4.5.m) CN; e [0001617] krepresenta 0, 1, ou 2;

[0001618] 4.6)

-(CH2^N ²m \__/

NR

177 sendo que [0001619] R¹⁷⁷ representa H ou-(C1-C3)alquila; e [0001620] m [0001621] 4.7) [0001622] n [0001623] p representa 1, 2, ou 3;

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131/403

-(CH2)—N [0001624] 4.8) [0001625] q sendo que representa 1,2, ou 3;

[0001626] 4.9) [0001627] R¹⁷⁸ representa

NR¹⁷⁸ ^s sendo que [0001628] 4.9.a) H;

[0001629] 4.9.b) -(CrC3)alquila;

[0001630] 4.9.c) -SO2R¹⁸⁰ sendo que R¹⁸⁰ representa-(C1-C3)alquila;

[0001631] 4.9.d) -C(O)R¹⁸² sendo que R¹⁸² representa-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001632] 4.9.d4) OR¹⁸³ sendo que R¹⁸³ representa H ou (C1C3)alquila;

[0001633] 4.9e) -C(O)OR¹⁸⁷ sendo que R¹⁸⁷ representa (C1C3)alquila; ou [0001634] 4.9.f) -C(O)-NR¹⁸⁸R¹⁸⁹ sendo que R¹⁸⁸ e R¹⁸⁹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila;

[0001635] r representa 0, 1, ou 2; e [0001636] srepresenta 0 ou 1;

[0001637] 4.10) \—/ sendo que [0001638] R¹⁹¹ representa [0001639] 4.10.a) H;

[0001640] 4.10.b) -(C1-Cs)alquila;

[0001641] 4.10c) -SO2R¹⁹³ sendo que R¹⁹³ representa-(C1-C3)alquila; [0001642] 4.10.d) -C(O)R¹⁹⁴ sendo que R¹⁹⁴ representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de [0001643] 4.10.d4) OR¹⁹⁵ sendo que R¹⁹⁵ representa H ou (C1

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132/403

C3)alquila;

[0001644] 4.10.e) -C(O)OR¹⁹⁹ sendo que R¹⁹⁹ representa (CiC3)alquila; ou [0001645] 4.10.f) -C(O)-NR²⁰⁰R²⁰¹ sendo que R²⁰⁰ e R²⁰¹ cada um independentemente representa H ou-(C1-C3)alquila;

[0001646] X representa O, S, S(O)2, ou NR²⁰³ sendo que [0001647] R²⁰³ representa H ou-(C1-C3)alquila; e [0001648] t representa 0, 1, ou 2;

[0001649] 4.11) halogênio; ou [0001650] 4.12) -CN;

[0001651] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0001652] Um intermediário que é útila na síntese dos compostos da invenção tem a Fórmula geral mostrada abaixo como Q1 h₂n [0001653] ro₂c

nh₂ (Q1) sendo que [0001654] R representa H ou (C1-Cõ)alquila; e [0001655] R² representa halogênio;-(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou-O(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio.

[0001656] Um segundo intermediário que é útila na síntese dos compostos da invenção tem a Fórmula geral mostrada abaixo como Q2

NH (Q2) sendo que [0001657] G³ representa halogênio, (C1-C5)alquila,-CN,-C(O)O(C1C5)alquila, ou-C(O)H.

Definições

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133/403 [0001658] Sendo que neste relatório for usada a forma plural dos compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e outros elementos mencionados, esta também pode ser interpretada como um único composto, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou similares.

[0001659] Os compostos desta invenção podem conter um ou mais centros assimétricos, dependendo da localização e da natureza dos vários substituintes desejados. Os átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R)ou (S>, resultando em misturas racêmicas no caso de um único centro assimétrico, e misturas diastereoméricas no caso de múltiplos centros assimétricos. Em certos casos, a assimetria também pode estar presente devido à rotação limitada em torno de uma da ligação, por exemplo, a ligação central unindo dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados. Os substituintes em um anel também podem estar presentes na forma cis ou trans. É pretendido que todas estas configurações (incluindo enantiômeros e diastereômeros)estejam incluídas no escopo da presente invenção. Compostos preferidos são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Isômeros e estereoisômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racêmicas ou diastereoméricas dos compostos desta invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação de tais materiais podem ser efetuadas por técnicas tradicionais conhecidas na literatura.

[0001660] Os isômeros óticos podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos usando um ácido ou base oticamente ativa ou pela formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforassulfônico. As misturas de diastereoisômeros podem ser separadas em seus diastereômeros

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134/403 individuais com base em suas diferenças físicas e/ou químicas por métodos conhecidos na literatura, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. As bases ou ácidos oticamente puros são então liberados dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para a separação de isômeros óticos envolve o uso de cromatografia quiral (por exemplo, colunas quirais de HPLC), com ou sem derivatização convencional, idealmente escolhida para maximizar a separação dos enantiômeros. Colunas quirais de HPLC adequadas são fabricadas por Diacel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ entre muitas outras, todas selecionáveis de forma rotineira. Separações enzimáticas, com ou sem derivatização, também são úteis. Os compostos oticamente ativos desta invenção também podem ser obtidos por sínteses quirais utilizando materiais de partida oticamente ativos.

[0001661] A presente invenção também se refere a formas úteis dos compostos descritos neste relatório tais como sais farmaceuticamente aceitáveis, coprecipitados, metabólitos, hidratos, solvatos e prófármacos de todos os compostos dos exemplos. O termo sal farmaceuticamente aceitável se refere a um sal de adição ácido inorgânico ou orgânico relativamente atóxico de um composto da presente invenção. Por exemplo, vide S. M. Berge, et al. Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles obtidos por reação do composto principal, funcionando como uma base, com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido canforassulfônico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico e ácido cítrico. Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem aqueles sendo que o composto principal funciona como um ácido e é reagido com uma base apropriada para formar, por exemplo, sais de

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135/403 sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, e cloro. Os versados na técnica vão perceber que sais de adição de ácido dos compostos reivindicados podem ser preparados por reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por qualquer um de inúmeros métodos conhecidos. Alternativamente, sais de metal alcalino e de metal alcalino terroso dos compostos ácidos da invenção são preparados por reação dos compostos da invenção com a base apropriada por uma variedade de métodos conhecidos.

[0001662] Sais representativos dos compostos desta invenção incluem os sais atóxicos convencionais e os sais de amônio quaternário que são formados, por exemplo, a partir de ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas por meios bastante conhecidos na literatura. Por exemplo, tais sais de adição de ácido incluem acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforassulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanossulfonato, 2naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartarato, tiocianato, tosilato, e undecanoato.

[0001663] Sais de base incluem sais de metal alcalino tais como sais de potássio e sódio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio e magnésio, e sais de amônio com bases orgânicas tais como diciclohexilamina e N-metila-D-glucamina. Adicionalmente, grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila, e butila; sulfatos de dialquila como dimetila, dietila, e sulfato de dibutila; e sulfatos de diamila, haletos de cadeia

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136/403 longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estrearila, haletos de aralquila como brometos de benzila e fenetila e outros.

[0001664] O termo solvatos para os fins da invenção são as formas dos compostos que coordenam com moléculas de solvente para formar um complexo no estado sólido ou líquido. Hidratos são uma forma específica de solvatos, sendo que o solvente é água.

[0001665] O termo alquila se refere a um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada geralmente com 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono, ilustrativamente representado por metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, n-pentila e n-hexila.

[0001666] O termo cicloalquila se refere a grupos carbocíclicos saturados. Grupos cicloalquila preferidos incluem anéis C3-C6, ilustrativamente representado por ciclopropila, ciclopentila, e ciclohexila.

[0001667] O termo alcóxi se refere a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada com 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono e ligados por um átomo de oxigênio, ilustrativamente representado por metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, pentóxi, isopentóxi, hexóxi, isohexóxi. Os termos alcóxi e alquilóxi frequentemente são usados sinônimos.

[0001668] O termo alquilamino se refere a um radical amino com um ou dois substituintes alquila (independentemente selecionados), ilustrativamente representado por metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,Ndimetilamino, N,N-dietilamino, N-etila-N-metilamino, N-metila-N-npropilamino, N-isopropila-N-n-propilamino, N-t-butila-N-metilamino, Netila-N-n-pentilamino e N-n-hexila-N-metilamino.

[0001669] O termo alquilaminocarbonila se refere a um radical alquilaminocarbonila com um ou dois substituintes alquila

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137/403 (independentemente selecionados), ilustrativamente representado por metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, n-propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, terc-butilamino-carbonila, npentilaminocarbonila, n-hexilaminocarbonila, N,N-dimetilaminocarbonila, N,N-dietilaminocarbonila, N-etila-N-metilaminocarbonila, Nmetila-N-n-propilaminocarbonila, N-isopropila-N-npropilaminocarbonila, N-t-butila-N-metilaminocarbonila, N-etila-N-npentilamino-carbonila e N-n-hexila-N-metilaminocarbonila.

[0001670] O termo alquilaminosulfonila se refere a um radical aminossulfonila com um ou dois substituintes alquila (independentemente selecionados)na porção amino, ilustrativamente representado por metilaminossulfonila, etilaminossulfonila, npropilaminossulfonila, isopropilaminossulfonila, tercbutilaminossulfonila, n-pentilaminossulfonila, n-hexila-aminossulfonila, N,N-dimetilaminossulfonila, N,N-dietilaminossulfonila, N-etila-Nmetilaminossulfonila, N-metila-N-n-propilaminossulfonila, N-isopropilaN-n-propilaminossulfonila, N-t-butila-N-metilaminossulfonila, N-etila-Nn-pentilaminossulfonila e N-n-hexila-N-metilaminossulfonila.

[0001671] O termo alquilsulfonilamino se refere a um radical sulfonilamino com um substituinte alquila na porção sulfonilamino, ilustrativamente representado por metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, terc-butila-sulfonilamino, n-pentilsulfonilamino e n-hexilsulfonilamino.

[0001672] O termo alcoxicarbonila se refere a um radical carbonila sendo substituído por um radical alcóxi, ilustrativamente representado por metóxi-carbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, n-pentoxicarbonila e nhexoxicarbonila.

[0001673] O termo alcoxicarbonilamino se refere a um radical carbonilamino sendo substituído por um radical alcóxi na porção

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138/403 carbonila, ilustrativamente representado por metóxi-carbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino e nhexoxicarbonilamino.

[0001674] O termo heteroarila se refere a um radical monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 ou 5 ou 6 átomos de anel e até 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é aromático em pelo menos um anel. Ele pode ser preso por um átomo de carbono do anel ou por um átomo de nitrogênio do anel. Se ele representa um biciclo, sendo que um anel é aromático e outro anel não é aromático, ele pode ser preso em qualquer dos anéis. Exemplos ilustrativos de tais grupos são os grupos tiofeno, furano, pirrol, tiazol, oxazol, imidazol, piridina, pirimidina, piridazina, indol, indazol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina e isoquinolina.

[0001675] A expressão que diz um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O, e S se refere a heterociclos aromáticos tais como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, triazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, imidaxol, um oxadiazol, 1,3,2dioxazol, 1,2,5-oxatiazol, 1,2-pirona, 1,4-pirona, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, uma triazina, o-e p-isoxazinas, 1,2,5-oxatiazina,

1,2,4-oxadiazina, e outros.

[0001676] A expressão que diz um heterociclo bicíclico de 8-10 membros de anel sendo que pelo menos um anel é aromático e contém até 3 porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em N, N^O, O, e S, e qualquer anel não-aromático do referido heterociclo bicíclico opcionalmente contém até três porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em O, S, S(O), S(O)2, e NR, se refere a heterociclos bicíclicos sendo que pelo menos um anel é um heterociclo aromático de 5-6 membros como

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139/403 discutido acima, que é fundido a um segundo anel que pode ser aromático ou não-aromático. Sendo que este segundo anel é aromático, ele também pode opcionalmente conter até 3 porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em N, N^O, O, e S, e sendo que este segundo anel é não-aromático, ele pode opcionalmente conter até três porções independentemente selecionadas de O, S, S(O), S(O)2, e NR.

[0001677] O termo heterociclila se refere a um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado que contém 3 a 8 ou 5 a 6 átomos de anel e 1 a 3 heteroátomos ou heterogrupos independentemente selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, CO, SO e SO2, tais como tetrahidrofurano-2-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, ou perhidroazepinila. Ele pode ser preso por um átomo de carbono do anel ou por um átomo de nitrogênio do anel.

[0001678] Os termos halo e halogênio se referem a flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0001679] Um carbociclo bicíclico de 9-10 membros de anel sendo que pelo menos um anel é aromático é um composto tal como indeno, isoindeno, e tetrahidrohaftaleno.

[0001680] A expressão que diz um grupo alquila ou grupo alcóxi pode opcionalmente conter halogênio ou pode ser substituído por halogênio significa que o grupo pode conter um ou mais halogênios, até perhalo. [0001681] A expressão que diz que um grupo-NRR, os dois grupos R podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR^x sendo que R^xrepresenta H ou (C1-C3)alquila, indica a formação de grupos tais como pirrolidina, imidazolidina, piperidina piperazina, morfolina, tiomorfolina, e outros.

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140/403 [0001682] A expressão que diz que dois grupos substituintes de uma porção amino terciário podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou nãoaromático de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR indica a possibilidade de formar heterociclos contendo N de 5-6 membros tais como pirrol, pirazol, piperazina, morfolina, piperidina, imidazol, pirrolidina, imidazolideno, e outros.

[0001683] Quando NR está indicado como sendo parte de um heterociclo, isto significa que o átomo de N é o membro de anel e R é um substituinte.

[0001684] A expressão que diz um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N se refere a grupos tais como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, isoxazina, e outros.

[0001685] O termo arila se refere a um radical carbocíclico, monocíclico a tricíclico, que é aromático em pelo menos um anel, tendo geralmente com 6 a 14 átomos de carbono, ilustrativamente representado por fenila, naftila e fenantrenila.

[0001686] O termo fenila substituída se refere a um radical fenila com um ou mais (mas tipicamente não mais que três)grupos independentemente selecionados de halogênio; alquila tal como (C1C3)alquila; alcóxi tal como O(C1-C3)alquila; CN; cicloalquila; heteroarila; heterociclila; amino; alquilamino tal como mono-ou di-(C1C3)alquilamino; acilamino sendo que por exemplo o grupo acila éC(O)(C1-C3)alquila ou-C(O)fenila alcoxicarbonila; CN; NO2; alquinila; alquenila; C(O)NH2; C(O)NH(C1-C3)alquila; C(O)N((C1-C3)alquil)2; C(O)NH-fenila;-NHC(O)NH2; alquilaminossulfonila; alquilsulfonilamino; e alcoxicarbonilamino, e nestes grupos, os grupos alquila e fenila

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141/403 podem ser ainda substituídos por halogênio..

[0001687] A expressão que diz que fenila pode ser opcionalmente substituído por halogênio significa que o grupo fenila pode opcionalmente conter um ou mais substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, bromo e iodo, até um máximo de perhalo, mas tipicamente não mais que três de tais grupos.

[0001688] A expressão que diz que um grupo cicloalquila pode opcionalmente conter halogênio ou alcóxi indica que o grupo cicloalquila pode conter um ou mais substiuintes halogênio, até perhalo, e/ou ele pode conter um ou mais grupos alcóxi, geralmente até um máximo de três.

[0001689] O versado na técnica sabe que quando dois heteroátomos estão presos a um único átomo de carbono alifático, o material resultante geralmente não é estável. Por conseguinte, nesta invenção, quando um grupo alifático contém dois substituintes contendo heteroátomos (tais como amino e alcóxi, por exemplo)sendo que os heteroátomos são ligados ao grupo alifático, tais substituintes contendo heteroátomos geralmente precisam estar localizados em átomos de carbono diferentes do material alifático.

[0001690] Uma linha ondulada através da extremidade de uma linha que indica uma ligação química se estendendo de um substrutura química ou de um grupo funcional significa que a substrutura ou grupo está ligado ao restante da molécula por meio daquela ligação.

[0001691] Um grupo carbonila é indicado como C=O em uma estrutura ou substrutura química, ou por C(O)em um Fórmula reresentada.

[0001692] Para nomear um grupo funcional multiunidades enumerando as unidades constituintes, a unidade terminal é mencionada primeiro, depois a unidade adjacente é mencionada etc. Um exemplo deste estilo de nomenclatura seria alquilfenila, que

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142/403 conota um grupo alquila localizado em um grupo fenila, que por sua vez está conectado ao restante da molécula. Ao contrário, o termo fenilalquila conota um grupo fenila localizado em um grupo alquila que por sua vez está conectado ao restante da molécula. Um outro exemplo cicloalquilalquila, que conota um grupo cicloalquila conectado a um grupo alquila que por sua vez está conectado ao restante da molécula.

[0001693] Neste documento, a título de simplicidade, os nomes dos grupos substituintes geralmente (mas nem sempre)são dados como nomes dos compostos primitivos em vez de usar uma nomenclatura que indica sua situação como substituintes. Assim sendo, por exemplo, se um substituinte em um composto da invenção for um anel piridina, ele geralmente será denominado um substituinte piridina em vez de ser chamado de grupo piridila. Sendo que não é empregada a nomenclatura indicando a situação como um substituinte, e um substituinte é denominado em termos de seu composto primitivo, sua situação como substituinte estará clara a partir do contexto.

[0001694] Sais dos compostos identificados neste relatório podem ser obtidos por isolamento dos compostos como sais de cloridrato, preparados por tratamento da base livre com HCl anidro em um solvente adequado tal como THF. Geralmente, um sal desejado de um composto desta invenção pode ser preparado in situ durante o isolamento final e purificação de um composto por meios bastante conhecidos na literatura. Ou, um sal desejado pode ser preparado por reação separada do composto purificado em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolamento do sal assim formado. Estes métodos são convencionais e são facilmente aparentes para um versado na técnica.

[0001695] Se usados como compostos ativos, os compostos de acordo com a invenção são de preferência isolados em uma forma

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143/403 mais ou menos pura, que é mais ou menos livre de resíduos do procedimento de síntese. O grau de pureza pode ser determinado por métodos conhecidos pelo químico ou farmacêutico (vide especialmente Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo). De preferência os compostos são mais de 99% puros (p/p), embora purezas superiores a 95%, 90% ou 85% possam ser empregadas, se necessário.

[0001696] Em todo este documento, a título de simplicidade, o uso da linguagem singular é preferida à linguagem plural, mas este geralmente inclui a linguagem plural se não especificado em contrário. Por exemplo, a expressão um método para tratar uma doença em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 inclui o tratamento simultâneo de mais de uma doença assim como a administração de mais de um composto de acordo com a reivindicação

1.

[0001697] Os compostos de acordo com a invenção apresentam um espectro de atividade farmacocinético e farmacológica útila e imprevisível. Eles são portanto adequados para uso como medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios em seres humanos e animais.

Composições farmacêuticas dos compostos da invenção [0001698] Esta invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos da presente invenção. Estas composições podem ser utilizadas para obter o efeito farmacológico desejado por administração a um paciente com necessidade das mesmas. Um paciente, para os fins desta invenção, é um mamífero, incluindo um ser humano, com necessidade de tratamento para a condição ou doença particular. Por conseguinte, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que são

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144/403 compreendidas de um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, ou sal do mesmo, da presente invenção. Um veículo farmaceuticamente aceitável é de preferência um veículo que é relativamente atóxico e inócuo para o paciente em concentrações consistentes com uma atividade eficaz do componente ativo de modo que quaisquer efeitos colaterais atribuíveis ao veículo não anule os efeitos benéficos do componente ativo. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto é de preferência aquela quantidade que produz um resultado ou exerce uma influência sobre a condição particular sendo tratada. Os compostos da presente invenção podem ser administrados com veículos farmaceuticamente aceitáveis bastante conhecidos na literatura usando quaisquer formas unitárias de dosagem convencionais eficazes, incluindo preparações de liberação imediata, lenta e retardada, por via oral, parenteral, tópico, nasal, oftálmica, ótica, sublingual, retal, vaginal, e outras.

[0001699] Para administração oral, os compostos podem ser formulados como preparações sólidas ou líquidas tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, pastilhas, fundentes (melts), pós, soluções, suspensões, ou emulsões, e podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na literatura para a produção de composições farmacêuticas. As formas de dosagem unitária sólidas podem ser uma cápsula que pode ser do tipo gelatina dura ou mole comum contendo, por exemplo, tensoativos, lubrificantes, e cargas inertes tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio, e amido de milho.

[0001700] Em uma outra modalidade, os compostos desta invenção podem ser feitos como comprimidos com bases convencionais para comprimido tais como lactose, sacarose e amido de milho em combinação com aglutinantes tais como acácia, amido de milho ou

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145/403 gelatina, agentes desintegrantes destinados a auxiliar o rompimento e a dissolução do comprimido subsequente à administração tais como amido de batata, ácido algínico, amido de milho, e goma guar, goma tragacanto, acácia, lubrificantes destinados a melhorar o fluxo de granulação do comprimido e impedir a adesão do material de comprimido às superfícies das matrizes e cunhos de comprimido, por exemplo talco, ácido esteárico, ou estearato de magnésio, cálcio ou zinco, pigmentos, agentes corantes, e agentes flavorizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria, ou sabor cereja, destinado a melhorar as qualidades estéticas dos comprimidos e torná-los mais aceitáveis pelo paciente. Excipientes adequados para uso em formas de dosagem líquidas orais incluem fosfato dicálcico e diluentes tais como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzílico, e polietileno glicóis, seja com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável, agente suspensor ou agente emulsificante. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de alguma maneira modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos.

[0001701] Pós dispersíveis e grânulos são adequados para a preparação de uma suspensão aquosa. Eles fornecem o componente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, um agente suspensor e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes suspensores adequados são exemplificados por aqueles já mencionais acima. Excipientes adicionais, por exemplo os agentes adoçantes, flavorizantes e corantes descritos acima, também podem estar presentes.

[0001702] As composições farmacêuticas desta invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal tal como parafina líquida ou uma mistura de

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146/403 óleos vegetais. Agentes emulsificantes adequados podem ser (1) gomas naturais tais como goma acácia e goma tragacanto, (2) fosfatídeos naturais tais como soja e lecitina, (3)ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, (4)produtos da csendo quensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.

[0001703] Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do componente ativo em um óleo vegetal tal como, por exemplo, óleo de amendoin, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante tal como, por exemplo, cera de abelha, parafina sólida, ou álcool cetílico. As suspensões também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, phidroxibenzoato de etila ou n-propila; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes flavorizantes; e um ou mais agentes adoçantes tais como sararose ou sacarina.

[0001704] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes tais como, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, e um conservante, tal como metila e propila parabenos e agentes flavorizantes e corantes.

[0001705] Os compostos desta invenção também podem ser administrados por via parenteral, isto é, por via subcutânea, intravenosa, intraocular, intra-sinovial, intramuscular, ou interperitoneal, como dosagens injetáveis do composto de preferência em um diluente fisiologicamente aceitável com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estérila ou uma mistura de líquidos tais como água, solução salina, dextrose aquosa e soluções

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147/403 de açúcar afins, um álcool tal como etanol, isopropanol, ou álcool hexadecílico, glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicol, glicerol cetais tais como 2,2-dimetila-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tais como poli(etileno glicol)400, um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo, ou um glicerídeo de ácido graxo, ou um glicerídeo de ácido graxo acetilado, com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável tal como um sabão ou um detergente, um agente suspensor tal como pectina, carbômeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ou carboximetilcelulose, ou um agente emulsificante e outros adjuvantes farmacêuticos.

[0001706] Ilustrativos de óleos que podem ser usados nas formulações parenterais desta invenção são aqueles de origem petrolífera, animal, vegetal, ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de algodão, óleo de milho, óleo de oliva, petrolato e óleo mineral. Ácidos graxos adequados incluem ácido oléico, ácido esteárico, ácido isoesteárico e ácido mirístico. Ésteres de ácido graxo adequados são, por exemplo, oleato de etila e miristato de isopropila. Sabões adequados incluem sais de metal alcalino, de amônio, e de trietanolamina de ácidos graxos e detergentes adequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo haletos de dimetila dialquila amônio, haletos de alquila piridínio, e acetatos de alquilaminas; detergentes aniônicos, por exemplo, alquila, arila, e sulfonatos de olefina, alquila, olefina, éter, e sulfatos de monoglicerídeo, e sulfossuccinatos; detergentes nãoiônicos, por exemplo, óxidos de aminas graxas, alcanolamidas de ácidos graxos, e copolímeros de poli(oxietileno-oxipropileno)ou óxido de etileno ou óxido de propileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquila-beta-aminopropionatos, e sais de amônio quaternário de 2-alquilimidazolina, assim como misturas.

[0001707] As composições parenterais desta invenção tipicamente

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148/403 vão conter de cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso do componente ativo em solução. Conservantes e tampões também podem ser vantajosamente usados. Para minimizar ou eliminar a irritação no local de injeção, tais composições podem conter um tensoativo não-iônico com um equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB)de preferência de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativo em tal formulação de preferência varia de cerca de 5% a cerca de 15% em peso. O tensoativo pode ser um único componente com o HLB acima ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes com o HLB desejado. [0001708] Ilustrativos de tensoativos usados em formulações parenterais são a classe de ésteres de ácidos graxos de polietileno sorbitano, por exemplo monooleato de sorbitano e os adutos de alto peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrófoba, formados pela csendo quensação de óxido de propileno com propileno glicol.

[0001709] As composições farmacêuticas podem estar na forma de suspensões aquosas injetáveis estéreis. Tais suspensões podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes suspensores adequados tais como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes que podem ser um fosfatídeo natural tal como lecitina, um produto da csendo quensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, por exemplo, estearato de polioxietileno, um produto da csendo quensação de óxido de etileno com álcool alifático de cadeia longa, por exemplo heptadeca-etilenooxicetanol, um produto da csendo quensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou um produto da csendo quensação de um óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de

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149/403 hexitol, por exemplo monooleato de polioxietileno sorbitano.

[0001710] A preparação injetável estérila também pode ser uma solução ou suspensão injetável estérila em um diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável. Diluentes e solventes que podem ser empregados são, por exemplo, água, solução de Ringer, soluções isotônicas de cloreto de sódio e soluções isotônicas de glicose. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solventes ou meios de suspensão. Para tanto, pode ser empregado qualquer óleo brando fixo incluindo monoglicerídeos ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico podem ser usados na preparação de injetáveis.

[0001711] Uma composição da invenção também pode ser administrada na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Essas composições podem ser preparadas por misturação do fármaco com um excipiente não-irritante adequado que é sólido a temperaturas normais porém líquido à temperatura retal e portanto vão derreter no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicol.

[0001712] Uma outra formulação empregada nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de distribuição transdérmica (emplastros). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou intermitante dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e o uso de emplastros transdérmicos para a distribuição de agentes farmacêuticos é bastante conhecida na literatura (vide, por exemplo, a Patente US N° 5.023.252, concedida em 11 de junho de 1991, aqui incorporada a título de referência). Tais emplastros podem ser construídos para distribuição contínua, pulsátila, ou conforme a necessidade de agentes farmacêuticos.

[0001713] Formulações de liberação controlada para administração

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150/403 parenteral incluem formulações lipossômicas, formulações de microesferas poliméricas e formulações de gel polimérico que são bastante conhecidas na literatura.

[0001714] Pode ser desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica no paciente por meio de um dispositivo de distribuição mecânico. A construção e o uso de dispositivos de distruição mecânicos para a distribuição de agentes farmacêuticos são bastante conhecidos na literatura. Técnicas diretas, por exemplo, para administrar um fármaco diretamente ao cérebro geralmente envolvem a colocação de um cateter de distribuição de droga no sistema ventricular do paciente para desviar da barreira hematoencefálica. Um tal dispositivo de distribuição implantável, usado para o transporte de agentes para regiões anatômicas específicas do corpo, está descrito na Patente US N° 5.011.472, concedida em 30 de abrila de 1991.

[0001715] As composições da invenção também podem conter outros ingredientes de construção farmaceuticamente aceitáveis convencionais, geralmente denominados veículos ou diluentes, conforme necessário ou desejado. Podem ser utilizados procedimentos convencionais para preparar tais composições em formas de dosagem apropriadas. Tais componentes e procedimentos incluem aqueles descritos nas referências a seguir, cada uma delas aqui incorporada a título de referência: Powell, M.F. et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324349; e Nema, S. et al., Excipients and Their Use in Injectable Products PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

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151/403 [0001716] Componentes farmacêuticos comumente usados que podem ser usados conforme apropriado para formular a composição para a via de administração pretendida incluem:

[0001717] agentes acidificantes (exemplos incluem porém sem limitação ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido nítrico);

[0001718] agentes alcalinizantes (exemplos incluem porém sem limitação solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, trolamina);

[0001719] adsorventes (exemplos incluem porém sem limitação celulose em pó e carvão vegetal ativo);

[0001720] propelentes de aerossol (exemplos incluem porém sem limitação dióxido de carbono, CCbF2, F2ClC-CClF2 e CCF3) [0001721] agentes de deslocamento de ar (exemplos incluem porém sem limitação nitrogênio e argônio);

[0001722] conservantes antifúngicos (exemplos incluem porém sem limitação ácido benzóico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio);

[0001723] conservantes antimicrobianos (exemplos incluem porém sem limitação cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico, nitrato fenilmercúrico e timerosal);

[0001724] antioxidantes (exemplos incluem porém sem limitação ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propila, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, metabissulfito de sódio);

[0001725] materiais aglutinantes (exemplos incluem porém sem limitação polímeros em bloco, borracha natural e sintética,

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152/403 poliacrilatos, poliuretanos, silicones, polissiloxanos e copolímeros de estireno-butadieno);

[0001726] agentes tamponantes (exemplos incluem porém sem limitação metafosfato de potássio, fosfato dipotássico, acetato de sódio, citrato de sódio anidro e citrato de sódio dihidratado) [0001727] agentes veículos (exemplos incluem porém sem limitação xarope de acácia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xarope de cacau, xarope de laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de gergelim, injeção de cloreto de sódio bacteriostático e água bacteriostática para injeção) [0001728] agentes quelantes (exemplos incluem porém sem limitação edetato dissódico e ácido edético) [0001729] corantes (exemplos incluem porém sem limitação vermelho FD&C N° 3, vermelho FD&C N° 20, amarelo FD&C N° 6, azul FD&C N° 2, verde D&C N° 5, laranja D&C N° 5, vermelho D&C N° 8, caramelo e vermelho de óxido férrico);

[0001730] agentes clarificantes (exemplos incluem porém sem limitação bentonita);

[0001731] agentes emulsificantes (exemplos incluem porém sem limitação acácia, cetomacrogol, álcool cetílico, monoestearato de glicerila, lecitina, monooleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno 50);

[0001732] agentes encapsulantes (exemplos incluem porém sem limitação gelatina e ftalato de acetato de celulose) [0001733] flavorizantes (exemplos incluem porém sem limitação óleo de anis, óleo de cinamomo, cacau, mentol, óleo de laranja, óleo de hortelã-pimenta e baunilha);

[0001734] umectantes (exemplos incluem porém sem limitação glicerol, propileno glicol e sorbitol);

[0001735] agentes de levigação (exemplos incluem porém sem

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153/403 limitação óleo mineral e glicerina);

[0001736] óleos (exemplos incluem porém sem limitação óleo de amendoim, óleo mineral, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de gergelim e óleo vegetal);

[0001737] bases para unguentos (exemplos incluem porém sem limitação lanolina, unguento hidrofílico, unguento de polietileno glicol, petrolato, petrolato hidrofílico, unguento branco, unguento amarelo, e unguento de água de rosas);

[0001738] intensificadores de penetração (distribuição transdérmica)(exemplos incluem porém sem limitação monohidróxi ou polihidróxi álcoois, álcoois monovalentes ou polivalentes, álcoois graxos saturados ou insaturados, ésteres graxos saturados ou insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, óleos essenciais, derivados fosfatidílicos, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas e uréias) [0001739] plastificantes (exemplos incluem porém sem limitação ftalato de dietila e glicerol);

[0001740] solventes (exemplos incluem porém sem limitação etanol, óleo de milho, óleo de algodão, glicerol, isopropanol, óleo mineral, ácido oléico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção, água estérila para injeção e água estérila para irrigação);

[0001741] agentes de endurecimento (exemplos incluem porém sem limitação álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, álcool estearílico, cera branca e cera amarela);

[0001742] bases para supositórios (exemplos incluem porém sem limitação manteiga de cacau e polietileno glicóis (misturas));

[0001743] tensoativos (exemplos incluem porém sem limitação cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polissorbato 80, laurila sulfato de sódio e monopalmitato de sorbitano);

[0001744] agentes suspensores (exemplos incluem porém sem

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154/403 limitação ágar, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose sódica, hidroxietila celulose, hidroxipropila celulose, hidroxipropila metilcelulose, caulim, metilcelulose, tragacanto e veegum);

[0001745] agentes adoçantes (exemplos incluem porém sem limitação aspartame, dextrose, glicerol, manitol, propileno glicol, sacarina sódica, sorbitol e sacarose);

[0001746] antiaderentes de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação estearato de magnésio e talco);

[0001747] aglutinantes de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose sódica, açúcar prensável, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, metilcelulose, polivinila pirrolidona não reticulada e amido pregelatinizado);

[0001748] diluentes de comprimidos e cápsulas (exemplos incluem porém sem limitação fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de sódio, fosfato de sódio, sorbitol e amido);

[0001749] agentes para revestimento de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação glicose líquida, hidroxietila celulose, hidroxipropila celulose, hidroxipropila metilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, ftalato de acetato de celulose e goma-laca);

[0001750] excipientes para prensagem direta de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação fosfato de cálcio dibásico);

[0001751] disintegrantes de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação ácido algínico, carboximetilcelulose cálcica, celulose microcristalina, polacrilina potássica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, glicolato de amido sódico e amido);

[0001752] deslizantes de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação sílica coloidal, amido de milho e talco);

[0001753] lubrificantes de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo

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155/403 mineral, ácido esteárico e estearato de zinco);

[0001754] opacificantes de comprimidos/cápsulas (exemplos incluem porém sem limitação dióxido de titânio);

[0001755] agentes de polimento de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação cera de carnaúba e cera branca);

[0001756] agentes espessantes (exemplos incluem porém sem limitação cera de abelha, álcool cetílico e parafina);

[0001757] agentes de tonicidade (exemplos incluem porém sem limitação dextrose e cloreto de sódio);

[0001758] agentes aumentadores de viscosidade (exemplos incluem porém sem limitação ácido algínico, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinila pirrolidona, alginato de sódio e tragacanto); e [0001759] agentes umectantes (exemplos incluem porém sem limitação heptadecaetileno oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietileno sorbitol, e esterato de polioxietileno).

[0001760] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser ilustradas da seguinte maneira:

[0001761] Solução estérila IV: Uma solução a 5 mg/mL do composto desejado desta invenção pode ser feita usando água injetável estérila, e o pH é ajustado se necessário. A solução é diluída para administração de 1-2 mg/mL com dextrose a 5% estérila e é administrada como uma infusão IV durante cerca de 60 minutos.

[0001762] Pó liofilizado para administração IV: Uma preparação estérila pode ser preparada com (i)100-1000 mg do composto desejado desta invenção como um pó liofilizado, (ii)32-327 mg/mL de citrato de sódio, e (iii)300-3000 mg de dextrana 40. A formulação é reconstituída com solução salina injetável estérila ou dextrose 5% até uma concentração de 10 a 20 mg/ml, que é ainda diluída com solução

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156/403 salina ou dextrose 5% até 0,2-0,4 mg/ml, e é administrada seja como bolo IV ou por infusão IV durante 15-60 minutos.

[0001763] Suspensão intramuscular: Pode-se preparar a seguinte solução ou suspensão, para injeção intramuscular:

[0001764] 50 mg/mL do composto insolúvel em água desejado desta invenção [0001765] 5 mg/mL de carboximetilcelulose sódica [0001766] 4 mg/mL de TWEEN 80 [0001767] 9 mg/mL de cloreto de sódio [0001768] 9 mg/mL de álcool benzílico [0001769] Cápsulas de invólucro duro: Um grande número de cápsulas unitárias são preparadas enchendo-se cápsulas de gelatina dura de duas peças com 100 mg de componente ativo ativo em pó, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio, cada uma.

[0001770] Cápsulas de gelatina mole: Uma mistura de componente ativo em um óleo digerível tal como óleo de soja, óleo de algodão ou óleo de oliva é preparada e injetada por meio de uma bomba de deslocamento positivo em gelatina derretida para formar cápsulas de gelatina mole contendo 100 mg do componente ativo. As cápsulas são lavadas e secadas. O componente ativo pode ser dissolvido em uma mistura de polietileno glicol, glicerina e sorbitol para preparar uma mistura medicinal miscível em água.

[0001771] Compirimidos: Um grande número de comprimidos são preparados por procedimentos convencionais de modo que a unidade de dosagem contenha 100 mg de componente ativo, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido, e 98,8 mg de lactose. Revestimentos aquosos e não aquosos apropriados podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade, melhorar o aspecto e a estabilidade ou

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157/403 retardar a absorção.

[0001772] Comprimidos/cápsulas de liberação imediata: Estes são formas de dosagem orais sólidas feitas por processos convencionais e novos. Estas unidades são tomadas por via oral sem água para dissolução e distribuição imediatas do medicamento. O componente ativo é misturado em um líquido contendo componentes tais como açúcar, gelatina, pectina e adoçantes. Esses líquidos são solidificados em comprimidos ou comprimidos ovais revestidos sólidos por liofilização e técnicas de extração de estado sólido. Os compostos medicamentosos podem ser prensados com açúcares e polímeros viscoelásticos e termoelásticos ou componentes efervescentes para produzir matrizes porosas destinadas à liberação imediata, sem necessidade de água.

Método de tratamento de distúrbios hiperproliferativos [0001773] A presente invenção se refere a um método para usar os compostos da presente invenção e composições dos mesmos, para tratar distúrbios hiperproliferativos em mamíferos. Os compostos podem ser utilizados para inibir, bloquear, reduzir, diminuir etc. a proliferação celular e/ou a divisão celular, e/ou produzir apoptose. Este método compreende administrar a um mamífero com necessidade do mesmo, incluindo o ser humano, uma quantidade de um composto desta invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou éster do mesmo etc., que é eficaz para tratar o distúrbio. Distúrbios hiperproliferativos incluem porém sem limitação, por exemplo, psoríase, quelóides, e outras hiperplasias que afetam a pele, hiperplasia benigna da próstata (BPH), tumores sólidos, tais como cânceres de mama, do trato respiratório, do cérebro, dos órgãos reprodutores, do trato digestivo, do trato urinário, de olho, fígado, pele, cabeça e pescoço, tireóide, paratireóide e suas metástases distantes. Esses distúrbios também incluem linfomas,

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158/403 sarcomas, e leucemias.

[0001774] Exemplos de câncer de mama incluem, porém sem limitação, carcinoma dutal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma dutal in situ, e carcinoma lobular in situ.

[0001775] Exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, porém sem limitação, carcinoma de pulmão de células pequenas e de células não pequenas, assim como adenoma brônquico e blastoma pleuropulmonar.

[0001776] Exemplos de cânceres cerebrais incluem, porém sem limitação, glioma do tronco cerebral e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, assim como tumor neuroectodérmico e tumor da pineal.

[0001777] Tumores dos órgãos reprodutores masculinos incluem, porém sem limitação, câncer de próstata e câncer testicular. Tumores dos órgãos reprodutores femininos incluem, porém sem limitação, câncer endometrial, câncer cervical, câncer de ovário, câncer vaginal, e câncer vulvar, assim como sarcoma do útero.

[0001778] Tumores do trato digestivo incluem, porém sem limitação, câncer anal, câncer de cólon, câncer colo-retal, câncer de esôfago, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, câncer de pâncreas, câncer retal, câncer do intestino delgado, e câncer de glândulas salivares.

[0001779] Tumores do trato urinário incluem, porém sem limitação, câncer de bexiga, pênis, rim, pelve renal, ureter, uretra e câncer renal papilar humano.

[0001780] Cânceres do olho incluem, porém sem limitação, melanoma intra-ocular e retinoblastoma.

[0001781] Exemplos de cânceres de fígado incluem, porém sem limitação, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do duto biliar intra-hepático), e colangiocarcinoma hepatocelular misto.

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159/403 [0001782] Cânceres de pele incluem, porém sem limitação, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, câncer de pele de células de Merkel, e câncer de pele não-melanoma.

[0001783] Cânceres de cabeça e pescoço incluem, porém sem limitação, câncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, câncer de lábio e da cavidade oral e célula escamosa. Linfomas incluem, porém sem limitação, linfoma associado à AIDS, linfoma nãoHodgkin, linfoma de células T cutâneas, linfoma de Burkitt, doença de Hodgkin, e linfoma do sistema nervoso central.

[0001784] Sarcomas incluem, porém sem limitação, sarcoma do tecido mole, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma.

[0001785] Leucemias incluem, porém sem limitação, leucemia mielóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônico, e leucemia de células pilosas.

[0001786] Esses distúrbios já foram bem caracterizados em seres humanos, mas também existem com uma etiologia similar em outros mamíferos, e podem ser tratados pela administração de composições farmacêuticas da presente invenção.

[0001787] O termo tratar ou tratamento apresentado em todo este documento é usado de forma convencional, por exemplo, o controle ou cuidado de um indivíduo com a finalidade de combater, aliviar, reduzir, atenuar, melhorar a condição, etc., de uma doença ou distúrbio, tal como um carcinoma.

Métodos de tratamento de distúrbios de cinase [0001788] A presente invenção também fornece métodos para o tratamento de distúrbios associados à atividade aberrante de cinase (tal como atividade de tirosina cinase), incluindo, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Tie2, PDGFR, Aurora A, Aurora B, EphB4, EphA2, p70S6K, RSK, TrkA, Trk B, RET, Src, cPetição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 166/459

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Yes e Fyn.

[0001789] Quantidades eficazes de compostos da presente invenção podem ser usadas para tratar tais distúrbios, incluindo as doenças (por exemplo, câncer)mencionados na seção Antecedentes acima. Não obstante, tais cânceres e outras doenças podem ser tratadas com compostos da presente invenção, independente do mecanismo de ação e/ou da relação entre a cinase e o distúrbio.

[0001790] A expressão atividade aberrante de cinase ou atividade aberrante de tirosina cinase inclui qualquer expressão ou atividade anormal do gene codificando a cinase ou do polipeptídio que ela codifica. Exemplos de tal atividade aberrante incluem, porém sem limitação, superexpressão do gene ou polipeptídio, amplificação do gene; mutações que produzem atividade de cinase constitutivamente ativa ou hiperativa; mutações genéticas, deleções, substituições, adições etc.

[0001791] A presente invenção também fornece métodos para inibir a atividade de uma cinase, especialmente de FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Tie2, PDGFR, Aurora A, Aurora B, EphB4, EphA2, p70S6K, RSK, TrkA, Trk B, RET, Src, c-Yes e Fyn compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, incluindo sais, polimorfos, metabólitos, hidratos, solvatos, pró-fármacos (por exemplo, ésteres)do esmo, e formas diastereoisoméricas do mesmo. A atividade de cinase pode ser inibida nas células (por exemplo, in vitro), ou nas células de um mamífero, especialmente um paciente humano com necessidade de tratamento.

Métodos para tratar distúrbios angiogênicos [0001792] A presente invenção também fornece métodos para tratar distúrbios e doenças associados à angiogênese excessiva e/ou anormal.

[0001793] Expressão inadequada e ectópica de angiogênese pode ser

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161/403 nociva para um organismo. Inúmeras condições patológicas são associadas ao crescimento de vasos sangüíneos estranhos. Estas incluem, por exemplo, retinopatia diabética, oclusão retinal isquêmica da veia, e retinopatia de prematuridade (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638), degeneração macular associada à idade (AMD; vide, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855), glaucoma neovascular, psoríase, fibroplasias retrolenticulares, angiofibroma, inflamação, artrite reumatóide (RA), restenose, restenose in-stent, restenose de enxerto vascular etc. Além disso, o suprimento sangüíneo aumentado associado a tecido canceroso e neoplásico encoraja o crescimento, levando a um aumento rápido do tumor e à metástase. Além disso, o crescimento de novos vasos sangüíneos e linfáticos em um tumor proporciona uma via de escape para as células renegadas, encorajando a metástase e o consequente espalhamento do câncer. Por conseguinte, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar e/ou prevenir qualquer um dos distúrbios angiogênicos mencionados acima, por exemplo, inibindo e/ou reduzindo a formação de vasos sangüíneos; inibindo, bloqueando, reduzindo, diminuindo etc. a proliferação de células endoteliais ou similares tipos envolvidos na angiogênese, assim como causando a morte celular ou apoptose de tais tipos de células.

Dose e administração [0001794] Com base em técnicas laboratoriais tradicionais conhecidas para avaliar compostos úteis para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos e distúrbios angiogênicos, por exames de citotoxicidade tradicionais e por ensaios farmacológicos tradicionais para a determinação do tratamento das condições identificadas acima em mamíferos, e por comparação desses resultados com os resultados de medicamentos conhecidos que são usados para tratar

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162/403 essas condições, é possível determinar facilmente a dosagem eficaz dos compostos desta invenção para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do componente ativo a ser administrada no tratamento de uma dessas condições pode variar bastante de acordo com considerações tais como o composto particular e unidade de dosagem empregada, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado, e a natureza e a extensão da condição tratada.

[0001795] A quantidade total do componente ativo a ser administrada geralmente vai variar de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal por dia, e de preferência de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. Programas de dosagem clinicamente úteis vão variar de uma a três vezes ao dia a uma vez a cada quatro semanas. Além disso, férias do fármaco sendo que o paciente não recebe o fármaco por um certo período de tempo, pode ser benéfica para o equilíbrio geral entre efeito farmacológico e tolerabilidade. Uma dosagem unitária pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 1500 mg de componente ativo, e pode ser administrada uma ou mais vezes ao dia ou menos de uma vez ao dia. A dosagem diária média para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais, e o uso de técnicas de infusão vai variar de preferência de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem retal diária média de preferência vai variar de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem varginal diária média de preferência vai variar de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem tópica diária média de preferência vai variar de 0,1 a 200 mg administrados entre uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica de preferência será aquela necessária para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de dosagem por inalação diária média de

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163/403 preferência vai variar de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total. [0001796] Naturalmente o regime específico de dosagem inicial e de continuação para cada paciente vai variar de acordo com a natureza e a severidade da condição determinadas pelo médico diagnosticador assistente, a atividade do composto específico empregado, a idade e a condição geral do paciente, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção do fármaco, combinações medicamentosas, e outros fatores. O modo de tratamento desejado e o número de doses de um composto da presente invenção ou de um sal ou éster ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser determinados pelos versados na técnica usando testes de tratamento convencionais.

Terapias combinadas [0001797] Os compostos desta invenção podem ser administrados como o único agente farmacêutico ou em combinação com ou mais outros agentes farmacêuticos sendo que a combinação não causa efeitos adversos inaceitáveis. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser combinados com agentes anti-hiperproliferativos conhecidos ou agentes conhecidos com outras indicações, e outros, assim como com misturas e combinações dos mesmos.

[0001798] O agente farmacêutico adicional pode ser aldesleucina, ácido alendrônico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprim, alóxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, anrrubicina, ansacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido arsênico, aromasina,

5-azacitidina, azatioprina, BCG ou tice BCG, bestatina, acetato de betametasone, sódico betametasona fosfato, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, bussulfan, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatina, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucila, cisplatina, cladribina, cladribina, ácido clodrônico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina,

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DaunoXome, decadron, fosfato de decadron, delestrogen, denileucina diftitox, depo-medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilstilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirrubicina, epoetina alfa, epogen, eptaplatina, ergamisol, estrace, estradiol, estramustina fosfato sódico, etinila estradiol, ethyol, ácido etidrônico, etopophos, etoposida, fadrozol, farston, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluordesoxiuridina, 5fluoruracila (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gencitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, granisetrona HCl, histrelina, hicantina, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiuréia, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, interferon alfa, interferon-alfa 2, interferon alfa-2A, interferon alfa-2B, interferon alfa-n1, interferon alfan3, interferon beta, interferon gama-1a, interleukin-2, intron A, iressa, irinotecano, Kytril®, sulfato de lentinan, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal cálcico de ácido levofolínico, levotróid, levoxila, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatina, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, ondansetron HCl, orapred, oxaliplatina, paclitaxel, pediapred, pegaspargase, Pegasys, pentostatina, picibanila, pilocarpina HCl, pirarrubicina, plicamicina, porfímero sódico, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, etidronato de rênio-186, rituximab, roferon-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, solumedrol, ácido esparfósico, terapia com células-tronco, estreptozocina,

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165/403 cloreto de estrôncio-89, Synthroid®, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, taxotere, teceleucina, temozolomida, teniposida, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrônico, topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treossulfano, tretinoína, trexal, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, zinostatino estimalamero, zofran, ABI007, acolbifeno, Actimmune®, afinitac, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnila, atamestano, atrasentano, BAY 43-9006 (sorafenib), avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecano, fenretinida, dicloridrato de histamina, implante de hidrogel de histrelina, hómio-166 DOTMP, ácido ibandrônico, interferon gama, intron-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa com perfuração, L-651582, lanreotida, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, liposomal MTP-PE, MX-6, nafarelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, paclitaxel poliglutamato, pamidronato dissódico, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnase, 13-cis-ácido retinóico, satraplatina, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosina affa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreotida, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrônico ou combinações dos mesmos.

[0001799] Agentes anti-hiperproliferativos opcionais que podem ser adicionados à composição incluem, porém sem limitação, os compostos listados nos regimes medicamentosos para quimioterapia de câncer na 11^a Edição do Merck Index, (1996), que está aqui incorporado a título de referência, tais como asparaginase, bleomicina,

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166/403 carboplatina, carmustina, clorambucila, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etoposida, 5-fluoruracila, hexametilmelamina, hidroxiuréia, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vimblastina, vincristina, e vindesina.

[0001800] Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para uso com a composição da invenção incluem, porém sem limitação, os compostos reconhecidos para serem usados no tratamento de doenças neoplásicas em The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition)de Goodman & Gilman's, editor Molinoff et al., publicado por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que está aqui incorporado a título de referência, tal como aminoglutethimida, Lasparaginase, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, bussulfano, dietilstilbestrol, 2',2'-difluordesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinonila adenina, etinila estradiol, 5-fluordesoxiuridina, monofosfato de 5fluordesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetila-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, e vinorelbina.

[0001801] Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para uso com a composição da invenção incluem, porém sem limitação, outros agentes anticâncer tais como epotilona e seus derivados, irinotecano, raloxifeno e topotecano.

[0001802] Geralmente, o uso de agentes citotóxicos e/ou citostáticos em combinação com um composto ou composição da invenção

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167/403 servem para:

(1) produzir melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou até mesmo eliminar o tumor comparado com a administração de qualquer dos agentes isolado, (2) permitir a administração de quantidades menores dos agentes quimioterápicos administrados, (3) proporcionar um tratamento quimioterápico que seja bem tolerado pelo paciente com complicações farmacológicas menos danosas que aquelas observadas com as quimioterapias com os agentes isolados e certas outras terapias combinadas, (4) permitir o tratamento de um espectro mais amplo de diferentes tipos de câncer em mamíferos, especialmente seres humanos, (5) proporcionar uma taxa de resposta mais alta entre os pacientes tratados, (6) proporcionar um tempo de sobrevivência mais longo entre os pacientes tratados em comparação com tratamentos quimioterápicos tradicionais, (7) proporcionar um tempo mais longo para a progressão do tumor, e/ou (8) produzir resultados de eficácia e tolerabilidade pelo menos tão bons quanto aqueles dos agentes usados isolados, comparados com casos conhecidos sendo que outras combinações de agentes contra câncer produzem efeitos antagonísticos.

EXPERIMENTAL

Abreviações e Acrônimos [0001803] Uma lista completa das abreviações usadas pelos químicos orgânicos com conhecimento nesta área consta em The ACS Style Guide (third edition)ou the Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistry. As abreviações contidas nas referidas listas, e

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168/403 todas as abreviações utilizados pelos químicos orgânicos com conhecimento nesta área estão aqui incorporadas a título de referência. Para os fins desta invenção, os elementos químicos estão identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87. [0001804] Mais especificamente, quando as seguintes abreviações são usadas em todo este relatório, elas têm os seguintes significados: Abreviações e Acrônimos

1H-RMN espectroscopia de ressonância magnética

nuclear protônica ³¹P-RMN espectroscopia de ressonância magnética
de fósforo-31
AcOH	ácido acético
(Ac)2O anidrido acético
abs	absoluto
aq	aquoso
ap	aproximado
atm	atmosfera
br	amplo
BOP	hexafluorfosfato	de	benzotriazol-1-ilóxi

tris(dimetilamino)fosfônio

Bu	butila
ACN	acetonitrila
Ac2O	anidrido acético
AcOH	ácido acético

Celite® marca de terra diatomácea da Celite Corp.

CD3CNacetonitrila-Ó3

CD3OD metanol-^4 d dubleto

DCE dicloroetano

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DCM diclorometano dd dubleto duplo

DIBAL hidreto de diisobutilalumínio

DMF M,M-dimetilformamida

DMSO dimetila sulfóxido

DMSO-cfe dimetila sulfóxido-cfe equiv equivalente(s)

ES-MSespectrometria de massa por electropulverização

Et3N trietilamina

Et2O éter dietílico

EtOAc acetato de etila

EtOH etanol

FBS soro bovino fetal g grama(s) h hora(s)

HPLC cromatografia líquida de alto desempenho

Hz hertz

Jconstante de acoplamento de RMN

L litro(s)

LCMS cromatografia líquida associada à espectrometria de massa

LHMDS hexametildisilazida de lítio

L-Selectride tri-sec-butilborohidreto de lítio

M molar

Me metila

MeOH metanol mg miligrama(s)

MHz megahertz min minuto(s) mL mililitro

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170/403 mmol milimol

MPLC cromatografia líquida de média pressão

MS espectrometria de massa

Ms metanossulfonila

N normal nM nanomolar

Pr propila py-BOP hexafluorfosfato de benzotriazol-1-ilaoxitripirrolidinafosfônio q quarteto

Ra-Ni níquel de Raney

Rr fator de retenção de TLC sal de Rochelle tartarato de potássio e sódio

RP fase reversa

RPMI Roswell Park Memorial Institute

RT tempo de retenção rt temperatura ambiente ssingleto t tripleto

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoracético

THF tetrahidrofurano

TLC cromatografia em camada fina

TosMIC isocianeto de tosilmetila

TPP trifenilfosfina

Ts p-toluenossulfonila v/v proporção volume para volume v/v/v proporção volume para volume para volume ml microlitro mm micrômetro

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171/403 [0001805] Os rendimentos percentuais apresentados nos exemplos a seguir baseiam-se no componente de partida que foi usado na quantidade molar mais baixa. Os líquidos e soluções sensíveis ao ar e à umidade foram transferidos por meio de uma seringa ou cânula, e introduzidos nos vasos reacionais através de um septo de borracha. Os reagentes e solventes de grau comercial foram usados sem purificação posterior. O termo concentrado à pressão reduzida se refere ao uso de um evaporador giratório Buchi a aproximadamente 15 mm de Hg. Todas as temperaturas estão apresentadas não corrigidas em graus Celsius (°C). A cromatografia em camada fina (TLC)foi realizada em placas de 250 μm de sílica-gel 60 A F-254 reforçadas com vidro pré-revestido.

[0001806] As estruturas dos compostos desta invenção foram confirmadas usando um ou mais dos seguintes procedimentos.

RMN [0001807] Os espectros de RMN de cada composto foram obtidos e foram consistentes com as estruturas mostradas.

[0001808] Espectroscopia de RMN unidimensional de rotina foi realizada em espectrômeros Varian® Mercury-plus de 300 ou 400 MHz. As amostras foram dissolvidas em solventes deuterados. Os desvios químicos foram anotados na escala de ppm e foram atribuídos os sinais de solvente apropriados, tais como 2,49 ppm para DMSO-d6,

1,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD3OD, 5,32 ppm para CD2Cl2 e 7,26 ppm para CDCl3 para espectros de 1H.

GC/MS [0001809] Os espectros de massa por impacto eletrônico (EIMS)foram obtidos com um espectrômetro de massa Hewlett Packard 5973 equipado com um cromatógrafo a gás Hewlett Packard 6890 com uma coluna J & W HP-5 (revestimento 0,25 uM; 30 m x 0,32 mm). A fonte de íons foi mantida a 250°C e os espectros foram varridos de 50

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550 amu a 0,34 seg por varredura.

LC/MS [0001810] A menos que de outra forma indicado, todos os tempos de retenção são obtidos da LC/MS e correspsendo quem ao íon molecular. Os espectros de cromatografia líquida de alta pressãoespectometria de massa por electropulverização (LC/MS)foram obtidos usando um dos seguintes métodos:

Método A (LCQ) [0001811] HPLC Hewlett-Packard 1100 equipado com uma bomba quaternária, um detector de comprimento de onda variável ajustado em 254 nm, uma coluna C18 Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 Dm), um auto-classificador Gilson e um espectrômetro de massa com sifão de íons com ionização por electropulverização Finnigan LCQ. Os espectros foram varridos de 120-1200 amu usando um tempo iônico variável de acordo com o número de íons na fonte. Os eluentes foram A: 2% de acetonitrila em água com 0,02% de TFA, e B: 2% de água em acetonitrila com 0,018% de TFA. Eluição por gradientes a partir de 10% de B até 95% de B durante 3,5 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min foi usada com uma retenção inicial de 0,5 minuto e uma retenção final a 95% de B de 0,5 minuto. O tempo operacional total foi de 6,5 minutos.

Método B (LCQ5) [0001812] Sistema Agilent 1100 HPLC. O sistema Agilent 1100 HPLC foi equipado com um auto-classificador Agilent 1100, uma bomba quaternária, um detector de comprimento de onda variável ajustado em 254 nm. A coluna de HPLC usada foi uma coluna C-18 Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 Dm). O eluente de HPLC foi diretamente acoplado sem separação para um espectrômetro de massa com sifão de íons com ionização por electropulverização Finnigan LCQ DECA. Os espectros foram varridos de 140-1200 amu usando um tempo

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173/403 iônico variável de acordo com o número de íons na fonte usando o modo íon positivo. Os eluentes foram A: 2% de acetonitrila em água com 0,02% de TFA, e B: 2% de água em acetonitrila com 0,02% de TFA. Eluição por gradientes a partir de 10% de B até 90% de B durante 3,0 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min foi usada com uma retenção inicial de 1,0 minuto e uma retenção final a 95% de B de 1,0 minuto. O tempo operacional total foi de 7,0 minutos.

Método C (LTQ) [0001813] Sistema Agilent 1100 HPLC. O sistema Agilent 1100 HPLC foi equipado com um auto-classificador Agilent 1100, uma bomba quaternária, e um conjunto de diodos. A coluna de HPLC usada foi uma coluna C-18 Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 Dm). O eluente de HPLC foi diretamente acoplado com uma separação 1:4 para um espectrômetro de massa com sifão de íons com ionização por electropulverização Finnigan LTQ. Os espectros foram varridos de 50800 amu usando um tempo iônico variável de acordo com o número de íons na fonte usando o modo íon positivo ou o modo íon negativo. Os eluentes foram A: água com 0,1% de ácido fórmico, e B: acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico. Eluição por gradientes a partir de 10% de B até 90% de B durante 3,0 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min foi usada com uma retenção inicial de 2,0 minutos e uma retenção final a 95% de B de 1,0 minuto. O tempo operacional total foi de 8,0 minutos.

Método D [0001814] Sistema Gilson HPLC equipado com um detector de comprimento de onda variável ajustado em 254 nm, uma coluna C-18 YMC pro (2 x 23 mm, 120A), e um espectrômetro de massa com sifão de íons com ionização por electropulverização Finnigan LCQ. Os espectros foram varridos de 120-1200 amu usando um tempo iônico variável de acordo com o número de íons na fonte. Os eluentes foram

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A: 2% de acetonitrila em água com 0,02% de TFA, e B: 2% de água em acetonitrila com 0,018% de TFA. Eluição por gradientes a partir de 10% de B até 95% de B durante 3,5 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min foi usada com uma retenção inicial de 0,5 minuto e uma retenção final a 95% de B de 0,5 minuto. O tempo operacional total foi de 6,5 minutos.

Método E [0001815] Sistema Agilent 1100 HPLC. O sistema Agilent 1100 HPLC foi equipado com um auto-classificador Agilent 1100, uma bomba quaternária, e um conjunto de diodos. A coluna de HPLC usada foi uma Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 Dm). O eluente de HPLC foi diretamente acoplado com uma separação 1:4 para um espectrômetro de massa com sifão de íons com ionização por electropulverização Finnigan LTQ. Os espectros foram varridos de 50-1000 amu usando um tempo iônico variável de acordo com o número de íons na fonte usando o modo íon positivo ou o modo íon negativo. Os eluentes foram A: água com 0,1% de ácido fórmico, e B: acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico. Eluição por gradientes a partir de 10% de B até 90% de B durante 3,0 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min foi usada com uma retenção inicial de 2,0 minutos e uma retenção final a 95% de B de 1,0 minuto. O tempo operacional total foi de 8,0 minutos.

HPLC preparatória:

[0001816] HPLC preparatória foi realizada no modo de fase reversa, tipicamente usando um sistema de HPLC Gilson equipado com duas bombas Gilson 322, um auto-classificador Gilson 215, um detector de sistema de diodos Gilson, e uma coluna C-18 (por exemplo YMC Pro 20 x 150 mm, 120 A). Eluição por gradientes foi usada com o solvente A como água com 0,1% de TFA, e o solvente B como acetonitrila com 0,1% de TFA. Depois de injetado na coluna como uma solução, o composto foi tipicamente eluído com um gradiente de solventes

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175/403 mistos, tal como 10-90% de solvente B em solvente A durante 15 minutos com uma taxa de fluxo de 25 ml/min. As frações contendo o produto desejado foram recolhidas com monitoramento de UV a 254 ou 220 nm.

MPLC preparatória:

[0001817] Cromatografia líquida de média pressão (MPLC)preparatória foi realizada por técnicas tradicionais de cromatografia por flash em sílica-gel (por exemplo, Still, W. C. et al.

J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5), ou usando cartuchos e dispositivos de sílica-gel tais como os sistemas Biotage Flash. Foram usados vários solventes de eluição, como descrito nos prococolos experimentais.

Métodos gerais de preparação [0001818] O processo particular a ser utilizado na preparação dos compostos usados nesta modalidade da invenção depende do composto específico desejado. Fatores tais como a escolha dos substituintes específicos desempenham seu papel no caminho a ser seguido na preparação dos compostos específicos desta invenção. Esses fatores são facilmente reconhecidos pelo versado na técnica.

[0001819] Os compostos da invenção podem ser preparados pelo uso de reações e procedimentos químicos conhecidos. Não obstante, os métodos gerais de preparação a seguir são apresentados para ajudar o leitor a sintetizar os compostos da presente invenção, exemplos particulares mais detalhados sendo apresentados abaixo na seção experimental descrevendo exemplos funcionais.

[0001820] Os compostos da invenção podem ser feitos de acordo com métodos químicos convencionais, e/ou como descrito abaixo, a partir de materiais de partida que ou se encontram comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos de acordo com métodos químicos convencionais rotineiros. Métodos gerais para a preparação

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176/403 dos compostos estão dados abaixo, e a preparação de compostos representativos está especificamente ilustrada nos exemplos.

[0001821] Transformações sintéticas que podem ser empregadas na síntese dos compostos desta invenção e na síntese dos intermediários envolvidos na síntese dos compostos desta invenção são conhecidas ou acessíveis ao versado na técnica. Compilações de transformações sintéticas podem ser encontradas em obras tais como:

J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992)

R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999)

F. A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984)

T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999)

L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)

L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)

A. R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)

G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)

B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)

A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)

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A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)

C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).

[0001822] Ademais, revisões periódicas da metodologia de síntese e tópicos relacionados incluem Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; e Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Alemanha. Além disso, bancos de dados de transformações sintéticas incluem Chemical Abstracts, que podem ser buscados usando CAS OnLine ou SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), que pode ser buscado usando SpotFire, e REACCS.

[0001823] Métodos para preparar pirroltriazinas também estão descritos no pedido US publicado N° 10/289.010 (Publicação N° US 2003-0186982 A1), Patente US N° 6.670.357 (pedido US N°

10/036.293), assim como nos documentos WO 2003/042172, WO 2004/009542, WO2004/009601, WO 2004/009784, WO 2004/013145 e WO 2005/121147 todos aqui incorporados em sua integridade a título de referência.

Métodos gerais de preparação dos compostos da invenção [0001824] Também deve ficar entendido que os materiais de partida encontram-se comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por métodos tradicionais bastante conhecidos na literatura. Tais métodos incluem, porém sem limitação, as transformações listadas neste relatório.

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178/403 [0001825] Se não mencionado em contrário, as reações geralmente são realizadas em solventes orgânicos inertes que não alteram as condições reacionais. Estes incluem éteres, tais como éter dietílico,

1,4-dioxano ou tetrahidrofurano, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetano ou tetracloroetano, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano ou frações de óleos minerais, álcoois, tais como metanol, etanol ou iso-propanol, nitrometano, dimetilformamida ou acetonitrila. Também é possível usar misturas dos solventes.

[0001826] As reações geralmente são realizadas em uma faixa de temperatura de 0°C a 150°C, de preferência de 0°C a 70°C. As reações podem ser realizadas à pressão atmosférica, à pressão elevada ou à pressão reduzida (por exemplo de 0,5 a 5 bar). Em geral, elas são realizadas à pressão atmosférica de ar ou gás inerte, tipicamente nitrogênio.

O

NH₂

R

R²

N NH H

N

I

R⁴ [0001827] Os compostos da presente invenção de Fórmula I podem ser preparados por meios diretos como os descritos nos esquemas reacionais abaixo ou por meios bastante conhecidos pelos versados na técnica. Nestes esquemas reacionais, a menos que de outra forma especificamente definido, os significados de R¹, R², R³ e R⁴ são idênticos àqueles descritos acima.

[0001828] O esquema reacional 1 ilustra um método geral para preparar compostos de Fórmula I a partir dos anilino compostos de

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Fórmula 1-1 correspsendo quentes por métodos de formação de uréia bastante conhecidos na literatura. Portanto, a reação de anilinas de Fórmula-1 com um isocianato de Fórmula 1-2 ou de preferência um carbamato de Fórmula 1-3, geralmente em um solvente inerte, dá compostos de Fórmula I-1 diretamente.

Esquema reacional 1

1-1

R¹—NCO

1-2 or

O

[0001829] O esquema reacional 2 apresenta um método alternativo para preparar compostos de Fórmula I, partindo de brometos de Fórmula 2-1, sendo que P&G é um grupo protetor opcional conhecido na literatura (ou alternativamente NHPG = NO2). Portanto, reação de Suzuki de 2-1 com boronatos de Fórmula 2-3 em condições bastante conhecidas na literatura dá compostos de Fórmula I. Alternativamente, reações de Suzuki de boronatos de Fórmula 2-3 em condições bastante conhecidas na literatura dão anilino-compostos de Fórmula 1-

1. Tais compostos podem ser convertidos nas uréias de Fórmula I por reação com isocianatos de Fórmula 1-2 ou carbamatos de Fórmula 13, como descrito no esquema 1. Se necessário, o grupo protetor (PG)pode ser removido primeiro por métodos bastante conhecidos na literatura (por exemplo remoção de BOC carbamatos catalisada com ácido).

Esquema reacional 2

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180/403

O,

Ri

Br NH₂

N

R

R⁴

2-1

B—<

O

R2

2-2

R⁴

I

O

R

N NH H

N

O_x /= 'b—(\

O

R2 2-3 ²

NHPG

O

2-4

R¹—NCO

1-2 or

1-3 H

1^N. ,OPh esquema reacional [0001830] O intermediários de Fórmula geral

2- 5 representa a preparação de

3- 8, porém sendo que R⁴ foi substituído por H e R³ é descrito como um derivado de ácido carboxílico (por exemplo um éster). Dessa forma, partindo de compostos do tipo 4-nitrocinamato de Fórmula 5-5, tratamento com reagentes do tipo isocianeto de Fórmula 3-1 na presença de uma base forte tal como hexametildisilazida de lítio ou outras em um solvente aprótico tal como THF ou similar dá pirróis de Fórmula 3-2. Formilação de 3-2 nas condições de Vilsmeier bastante conhecidas na literatura (por exemplo, DMF, POCh)compostos de 2-formilpirrol de Fórmula 3-3. Compostos de Fórmula 3-3 são convertidos em nitrilas de Fórmula 3-4 por reação com cloridrato de hidroxilamina em um solvente tal como piridina para formar um intermediário oxima, que é desidratado in situ para dar a nitrila, usando um reagente tal como anidrido acético ou similar. Compostos de Fórmula 3-4 são M-aminados usando uma base forte tal como NaH ou outra e um reagente aminante tal como (Ph)2P(O)-O-NH2 (composto 3-5)ou similar, para dar M-amino nitrilas

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181/403 de Fórmula 3-6. Reação de 3-6 com formamida dá intermediários do tipo pirroltriazina de Fórmula 3-7. Redução seletiva do substituinte nitro do anel fenila pode ser efetuada por muitos métodos conhecidos pelos versado na técnica, (por exemplo níquel de Raney ou cloreto de estanho (II))dando intermediários de Fórmula 3-8.

Esquema reacional 3

NH2OH · HCl

Ac2O

[0001831] O esquema 4 representa a preparação de intermediários de Fórmula 3-7, sendo que R⁴ foi substituído por H e R³ é descrito como um derivado de ácido carboxílico (por exemplo um éster). Assim, tratamento de com β-cetoésteres de Fórmula 4-1 com N,Ndimetilformamida dimetilacetal ou similar dá compostos de Fórmula 4Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 188/459

182/403

2. Reação de 4-2 com compostos de Fórmula 4-4 na presença de um ácido tal como AcOH seguido de um ácido tal como ácido trifluoracético ou similar dá pirróis de Fórmula 4-5. Tratamento de 4-5 com um reagente tal como oxicloreto de fósforo dá compostos de Fórmula 4-6. Compostos de Fórmula 4-6 são M-aminados usando uma base forte tal como NaH ou outra e um reagente aminante tal como (Ph)2P(O)-O-NH2 (composto 3-5)ou similar, para dar M-amino nitrilas de Fórmula 4-7. A ciclização de 4-7 pode ser afetada por tratamento com um derivado formamidizante tal como um acetato de formamidina ou similar em um solvente tal como EtOH para dar intermediários do tipo pirroltriazina de Fórmula 3-7.

[0001832] Os cinamatos de Fórmula 5-5 encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados da maneira mostrada no esquema reacional 5. Nesta seqüência, nitrotoluenos substituídos de Fórmula 5-1 são oxidados com um reagente tal como permanganato de potássio outro para dar os ácidos correspsendo quentes de Fórmula 5-2. Este ácido por sua vez pode ser reduzido para álcoois de Fórmula 5-3 com um agente redutor tal como borano ou similar em um solvente adequado tal como THF ou similar. Tratamento destes compostos com um reagente oxidante tal como periodinano de Dess-Martin dá aldeídos de Fórmula 5-4. Reação do tipo Wadsworth-Emmons de 5-4 usando (EtO)2P(O)CH2CO2Et ou similar e uma base forte tal como LiH ou outra dá cinamatos de Fórmula 5-5.

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183/403

Esquema reacional 4

O

OO

Me₂N

O

R2

RO

NO₂

NH2

4-4

4-2 AcOH; then TFA

NH₂

POCl₃

3-7 formamidina

NaH

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184/403

Esquema reacional 5

O2N

R²

KMnO₄

5-1

CH3

O2N

OH

^XR²

O

5-2 borano ^O2^N

R²

5-3

OH

CH2 oxidação ^O2^N

R²

5-4

O

CH

LiH ^O2^N

O (EtO)₂P(O)CH₂CO₂R

OR

R²

5-5 [0001833] O esquema reacional 6 representa a preparação de compostos intermediários de Fórmula geral 6-7, sendo que E³ é descrito como um subgrupo de R³, E⁴ é definido como um subgrupo de R⁴ que também inclui H, e G¹ é descrito como NH2, NHPG, NO2 ou NH(CO)NHR1. Assim, tratamento do pirrol 6-1 (sendo que PG é um grupo protetor opcional tal como 2,2-(trimetilsilil)etoximetil)com um eletrófilo apropriado E³ (por exemplo isocianato de clorossulfonila)em condições bastante conhecidas pelos versados na técnica, dá compostos de Fórmula 6-2. Tratamento de 6-2 com um reagente brominante tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilahidantoína ou similar, em um solvente, tal como DMF ou similar, dá dibrometos de Fórmula 6-3. Metalação regiosseletiva de 6-3 com um reagente organometálico tal como n-butila lítio ou similar em um solvente tal como THF ou similar, seguida da adição de um eletrófilo apropriado E⁴ (por exemplo alquila haleto substituído ou simplesmente um próton)dá pirróis substituídos de Fórmula 6-4. Compostos de Fórmula 6-4 são M-aminados usando uma base forte tal como NaH ou outra e um reagente aminante tal como (Ph)2P(O)-O-NH2 (composto 3-5)ou similar, para dar M-amino nitrilas de Fórmula 6-6 Se necessário, o grupo protetor (PG)pode ser removido primeiro usando métodos bastante conhecidos pelos versados na técnica. Tratamento de 6-6 com um reagente tal como

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185/403 formamidina de preferência na presença de uma base tal como carbonato de potássio dá compostos de Fórmula 6-7.

Esquema reacional 6

6-5

6-6 reacional

Acetato de formamidina base

G¹

R2

NH2

N t=4 ^E 6-7

E³— [0001834] O esquema representa a preparação de compostos intermediários de Fórmula geral 7-8. Estes compostos são descritos como tendo a mesma estrutura geral que os compostos 2-1, mas aqui G³ é definido como um subgrupo de R³ e E⁴ é definido como um subgrupo de R⁴. Tratamento de um derivado de hidrazina adequadamente protegida (por exemplo um grupo protetor bastante conhecido pelos versados na técnica)com um derivado de 2,5-dialcóxi tetrahidrofurano na presença de um ácido, tal como HCl ou similar em um solvente tal como 1,4-dioxano ou similar dá o derivado de aminopirrol protegido 7-1. Cianação usando isocianato de clorossulfonila em um solvente tal como acetonitrila ou similar dá 2ciano derivados de Fórmula 7-2. Tratamento de 6-2 com um reagente

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186/403 brominante tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína ou similar, em um solvente, tal como DMF ou similar, dá brometos de Fórmula 73, que mediante desproteção (usando procedimentos reagentes conhecidos na literatura)liberam produtos de aminopirrol de Fórmula 7-

4. Reação de 7-4 com um reagente formamidina na presença de uma base tal como fosfato de potássio ou outra em um solvente tal como etanol ou similar dá compostos de estrutura 7-5. Reação de 7-5 com reagentes organometálicos (por exemplo cloreto de metilzinco)em condições catalisadas com paládio bastante conhecidas pelos versado na técnica, dá compostos de Fórmula 7-6. Reação de 7-6 com um eletrófilo apropriado E⁴ (por exemplo condições de Mannich)dá compostos de Fórmula 7-7. Brominação de 7-7 com um reagente brominante, tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína ou um outro agente apropriado, tal como DMF ou similar, e dá 7-8. Os esquemas a seguir demonstram a interconversão de compostos de Fórmula 6-7 e

7-8 para dar várias funcionalidades.

Esquema reacional 7

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187/403

H2N—NHBoc

7-1

CSI

NHPG

7-2 brominação

desproteção

Acetato de formamidina

7-4 base

7-5

7-6

E⁴

7-3

G³ZnX

Negishi

brominação

7-8 [0001835] O esquema reacional 8 descreve métodos sendo que a funcionalidade R⁴ pode ser introduzido e modificada em várias funcionalidades, sendo que G¹ é definido como-NH2, NO2, NH(CO)NHR1, ou NHPG e G² é definido como no esquema 8 e sendo que Z⁴ é definido como um grupo arila ou heteroarila. Partindo de compostos de Fórmula 8-1, tratamento com um reagente brominante apropriado, tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína ou similar, em um solvente, tal como DMF ou similar, dá compostos do tipo brometo de Fórmula 8-2. Os brometos de Fórmula 8-2 podem ser ainda funcionalizados de várias maneiras. Primeiro, reação de Suzuki de I-2 com ácido arila borônicos em condições bastante conhecidas na literatura dá compostos de Fórmula 8-3. Alternativamente, tratamento de 8-2 com sais de cianeto tais como cianeto de cobre (I)ou similar em um solvente tal como DMF ou similar dá ciano compostos de Fórmula

8-4. Similarmente, metalação de 8-2 por tratamento com um

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188/403 organometálico tal como n-butila lítio ou similar, seguido de tratamento com um eletrófilo tal como DMF ou similar, dá aldeídos de Fórmula 8-

5.

Esquema reacional 8

8-3 [0001836] O esquema reacional 9 descreve a preparação de compostos do tipo cetona de Fórmula 9-2, sendo que G² é definido como acima no esquema 8. Assim, tratamento de compostos de Fórmula 8-5 com um organometálico tal como um reagente de Grignard ou similares, em um solvente apropriado tal como THF ou similares dá álcoois de Fórmula 9-1. Oxidação desses compostos com um reagente tal como o periodinano de Dess-Martin ou similar em um solvente tal como THF dá cetonas de Fórmula 9-2.

Esquema reacional 9

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189/403

8-5

RMgX

R 9-1 [O]

[0001837] O esquema reacional 10 representa algumas das maneiras sendo que a funcionalidade na posição R⁴ pode ser introduzida e modificada. Em todos os casos G2 é definido como acima no esquema

8. Assim, tratamento dos compostos de Fórmula 8-5 com um agente redutor, de preferência DIBAL-H, em um solvente tal como THF ou similares vai dar álcoois primários de Fórmula 10-1. Halogenação de 10-1 com um reagente tal como cloreto de tionila ou similares em um solvente adequado tal como CH2Cl2 dá α-halo compostos de Fórmula 10-2 (X = Cl, Br ou I). Tratamento de 10-2 com álcoois em um solvente adequado tal como DMF ou similares, na presença de uma base tal como base de Hunig ou outra e opcionalmente com um catalisador tal como iodeto de potássio ou similar dá etéres de Fórmula 10-3. Alternativamente, tratamento de 10-2 com uma amina, tal como uma amina (cíclica ou acíclica)primária ou secundária, na presença de uma base adequada, tal como base de Hunig ou outra dá compostos de estrutura 10-4. Os compostos de Fórmula 10-4 podem ser diretamente preparados a partir 8-5 por tratamento com uma amina, tal como uma amina (cíclica ou acíclica)primária ou secundária, em condições de aminação redutora bastante conhecidas na literatura (triacetoxiborohidreto de sódio, por exemplo).

[0001838] Os compostos de Fórmula 10-4 também podem ser preparados diretamente a partir de compostos de Fórmula 10-5 usando condições de Mannich, tal como por tratamento com uma amina, tal como uma amina (cíclica ou acíclica)primária ou secundária, e formaldeído em um solvente tal como ácido acético ou similares.

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190/403

[0001839] O esquema reacional 11 representa a preparação de compostos de 11-6 sendo que R⁴ é descrito como uma funcionalidade heteroátomo presa a um ligante de 2 carbonos e G² é definido como acima no esquema 8. Metalação de compostos de Fórmula 11-1 com um reagente organometálico tal como cloreto de isopropilmagnésio ou similar na presença de um grupo protetor in situ tal como clortrimetilsilano ou similar seguida de tratamento com uma amida de Weinreb 11-2 dá α-halocetonas de Fórmula 11-3. Estes compostos podem ser convertidos em compostos de Fórmula 11-4 por tratamento com um nucleófilo Nu, sendo que Nu é definido como uma amina, tal como uma amina (cíclica ou acíclica)primária ou secundária, ou como um álcool, em um solvente adequado tal como DMF ou similar e opcionalmente na presença de um catalisador tal como iodeto de potássio e/ou uma base tal como carbonato de potássio ou outra. Tratamento de 11-4 com um agente redutor tal como DIBAL-H ou similar em um solvente tal como THF ou similar dá compostos de

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191/403

Fórmula 11-5. Estes compostos podem ser convertidos em seus análogos reduzidos de Fórmula 11-7 por vários métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, ativação de 11-5 com um agente halogenante tal como cloreto de tionila ou similar em um solvente adequado tal como CH2Cl2 ou similar dá cloretos de Fórmula

11-6. Estes compostos por sua vez podem ser reduzidos em compostos de Fórmula 11-7 por tratamento com um agente redutor adequado tal como trietilborohidreto de lítio ou similar em um solvente adequado tal como THF ou similares. Alternativamente, os compostos de Fórmula 11-5 podem ser reduzidos em uma atmosfera de H2 gasoso na presença de um catalisador adequado tal como paládio sobre carvão usando métodos bastante conhecidos na literatura.

Esquema reacional 11

TMSCl, iPrMgCl

O

OMe

11-2

clorinação

Nu-H

redução

redução

[0001840] O esquema reacional representa a preparação de

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192/403 compostos de Fórmula 12-5 sendo que R⁴ é descrito como uma funcionalidade heteroátomo ligado por um ligante de 3 ou 4 carbonos e G² é definido como acima no esquema 8. Metalação dos compostos de Fórmula 8-2 com um reagente organometálico tal como cloreto de isopropilmagnésio ou similar na presença de um grupo protetor in situ tal como clortrimetilsilano ou similar seguida de tratamento com um aldeído de Fórmula 12-1 (sendo que PG = um grupo protetor adequado, por exemplo um grupo trialquilsilil)dá álcoois de Fórmula

12-2. A conversão de 12-2 em compostos de Fórmula 12-3 pode ser efetuada por tratamento com trietilsilano na presença de um ácido tal como ácido trifluoracético ou similar ou por um procedimento de duas etapas análogo àquele descrito anteriormente no esquema 11. Os grupos protetores (PG)usados até aqui na seqüência podem ser então removidos por vários procedimentos bem documentados (remoção de trialquilsilanos catalisada com ácido, por exemplo), para dar álcoois de Fórmula 12-3. A conversão de 12-3 em compostos de Fórmula 12-4 (sendo que LG é um grupo deslocável adequado, por exemplo Cl)pode ser realizada por métodos conhecidos na literatura. Compostos de Fórmula 12-5 são preparados por tratamento de 12-4 com vários nucleófilos (por exemplo, Nu = ROH ou HNR'2)em um solvente apropriado tal como DMF ou similar e na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou similar.

Esquema reacional 12

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193/403

n = 0,1,2

PGO

NH₂ .2

Et₃SiH

TFA

HO

NH2

N

12-3

LG-X

N

12-4

Deslocamento

Nu n = 0,1,2

Nu

LG

NH2

N

12-5 [0001841] O esquema reacional 13 representa alguns métodos para a modificação da funcionalidade R³, sendo que G² é definido como acima no esquema 8 e G⁴ é definido como R⁴ ou H. Assim, tratamento de ésteres de Fórmula 13-1 com um agente redutor tal como hidreto de diisobutilalumínio ou similar em um solvente tal como THF ou similar dá compostos de estrutura 13-2. Oxidação destes para o aldeído usando periodinano de Dess-Martin ou similar em um solvente tal como THF ou similar dá compostos de Fórmula 13-3. Tais aldeídos podem ser convertidos em ciano compostos de Fórmula 13-4 por tratamento com hidroxilamina e um reagente tal como anidrido acético ou similar em um solvente tal como piridina ou similar. Alternativamente, hidrólise de 13-1 com uma base tal como hidróxido de sódio ou outra em um solvente tal como etanol ou similar dá ácidos de Fórmula 13-5. Estes compostos podem ser tratados com aminas, tal como uma amina (cíclica ou acíclica)primária ou secundária, e um reagente de acoplamento peptídico tal como py-BOP ou similar em um solvente tal como DMF para dar amidas de Fórmula 13-6.

Esquema reacional 13

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194/403

ΓΊ rí² Ml_l

13-1 redução ^OH

G² NH₂

N [O]

O G² NH₂ ⁿ

13-3

13-5

13-2

NHR₂

13-6

[0001842] O esquema reacional 14 representa alguns métodos para a modificação da funcionalidade R³, sendo que G² é definido como acima no esquema 8 e G⁴ é definido como R⁴ ou H. Assim, os compostos de Fórmula 13-2 podem ser convertidos nos fluoretos correspsendo quentes de Fórmula 14-1 por tratamento com um agente fluorinante adequado tal como Deoxo-Fluor^TM ou similar em um solvente adequado tal como THF ou similar. Os aldeídos de Fórmula

13-3 podem ser convertidos nos compostos do tipo difluoreto de Fórmula 14-2 usando procedimentos análogos. Alternativamente, tratamento de 13-3 com reagentes organometálicos tais como um reagente de Grignard ou similar em um solvente adequado tal como THF ou similar, seguido de oxidação do álcool intermediário por tratamento com um reagente tal como o periodinano de Dess-Martin ou similar dá cetonas de Fórmula 14-3. Como nos exemplos anteriores, as cetonas de Fórmula 14-3 podem ser convertidas nos fluoretos de Fórmula 14-4 por tratamento com um agente fluorinante adequado tal como Deoxo-Fluor^TM ou similar.

Esquema reacional 14

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195/403

fluorinação

14-3 fluorinação

[0001843] O esquema reacional 15 representa alguns métodos para a modificação da funcionalidade R³, sendo que G2 é definido como acima no esquema 8 e G⁴ é definido como R⁴ ou H. Tratamento de compostos de Fórmula 13-2 com um agente clorante tal como cloreto de tionila ou similar em um solvente adequado tal como CH2Cl2 ou similar dá cloretos de Fórmula 15-1. Tratamento de 15-1 com um nucleófilo apropriado (sendo que Nu = R2NH, ROH, CN^-, RSH)na presença de uma base adequada tal como base de Hunig ou outra em um solvente tal como DMF ou similar dá compostos de Fórmula 15-2. Alternativamente, tratamento de 15-1 com um agente redutor tal como trietilborohidreto de lítio ou similar em um solvente adequado tal como THF ou similar dá compostos de Fórmula 15-3. Tratamento de 15-1 com uma amina, tal como uma amina (cíclica ou acíclica)primária ou secundária, na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio ou outra ou uma amina terciária, tal como base de Hunig ou outra dá compostos de Fórmula 15-4. Alternativamente, aminas de Fórmula 15-4 podem ser preparadas a partir dos aldeídos correspsendo quentes de Fórmula 13-3 por tratamento com uma

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196/403 amina, tal como uma amina (cíclica ou acíclica)primária ou secundária, na presença de um agente redutor adequado, tal como triacetoxiborohidreto de sódio ou similar em um solvente adequado tal como dicloroetano ou similar.

Esquema reacional 15

clorinação

[0001844] O esquema reacional 16 representa alguns métodos para a modificação da funcionalidade R³, sendo que G2 é definido como acima no esquema 8 e G⁴ é definido como R⁴ ou H. Assim, tratamento de 13-3 com isocianato de (p-tolilsulfonil)metila ou similar na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou outra em um solvente adequado tal como THF ou similar dá oxazol compostos de Fórmula

16-1. Tratamento de 13-3 com um reagente de Grignard ou similar em um solvente adequado tal como THF ou similar dá álcoois de Fórmula 16-2. Oxidação de 16-2 com um reagente tal como o periodinano de Dess-Martin ou similar em um solvente tal como THF ou similar dá

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197/403 cetonas de Fórmula 16-3. Alternativamente, tratamento de amidas de

Fórmula 16-2 com organometálicos tais como reagentes de Grignard em condições similares dá cetonas de Fórmula 16-3 diretamente.

Esquema reacional 16

O	G²	^NH2 R-Mg-X
	<r N
H	G⁴	ⁿn
	13-3
		Tosmic

[0001845] O esquema reacional 17 representa métodos para a preparação de compostos de Fórmula 17-5, sendo que G² é definido como acima no esquema 8. Assim, reação de compostos de Fórmula

8-2 com um acetileno terminal apropriado de Fórmula 17-1 (sendo que

X = H ou um grupo protetor tal como trialquilsilano)na presença de um catalisador à base de Pd (II), um co-catalisador à base de Cu (I)co catalyst e uma base do tipo amina tal como pirrolidina ou trietilamina ou outra, em um solvente tal como DMF ou similar dá compostos de Fórmula 17-2. Redução da ligação tripla usando hidrogênio gasoso na presença de um catalisador metálico tal como PtO2 ou similar em um solvente tal como ácido acético ou similar dá compostos de Fórmula

17-3. Conversão de 17-3 em compostos de Fórmula 17-4 (sendo que LG é um grupo deslocável adequado)pode ser realizada por métodos conhecidos na literatura. Se necessário, um grupo protetor (PG)pode ser removido por métodos conhecidos na literatura antes da conversão em 17-4. Tratamento de 17-4 com uma amina primária ou secundária, ou um álcool primário, na presença de uma base adequada tal como fosfato de potássio ou outra ou uma amina terciária, tal como base de

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198/403

Hunig ou outra dá compostos de Fórmula 17-5.

Esquema 17 nh₂

N

R3

XO^__^

17-1

H

Pd (II)/Cu(I)

Base amino

Br

8-2

X = PG

X = H

R-H

LG-X

Base

descreve [0001846] O esquema reacional 18 a preparação de compostos de Fórmula 18-5 (R⁴ = piperidina, pirrolidina ou azetadina não-substituída)ou 18-6 (R⁵ = piperidina, pirrolidina ou azetadina opcionalmente substituída)sendo que G² é definido como acima no esquema 8. Tratamento de composto 8-2 com um boronato tal como

18-1 em condições bastante conhecidas na literatura dá as aminas didesidrocíclicas apropriadamente protegidas de Fórmula 18-3.

Alternativamente, tais aminas protegidas podem ser preparadas por conversão de 8-2 em um reagente de Grignard, que pode ser realizada por reação com um reagente de Grignard apropriado tal como cloreto de isopropilmagnésio, na presença de um agente protetor temporário tal como cloreto de trimetilsilila em um solvente tal como THF. Este reagente de Grignard formado a partir de 8-2 é reagido com uma piperidona protegida de Fórmula 18-2 para dar, depois de tratamento eletrofílico que elimina o hidróxi composto intermediário, compostos de Fórmula 18-3. Redução da ligação dupla de 18-3 com hidrogênio na presença de um catalisador tal como PtO2 ou similar em um solvente

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199/403 tal como ácido acético ou similar dá aminas cíclicas de Fórmula 18-4. Desproteção de 18-4 usando procedimentos bastante conhecidos na literatura (desproteção de BOC carbamato catalisada com ácido, por exemplo)dá compostos de Fórmula 18-5. Reação de compostos de Fórmula 18-4 com um agente alquilante apropriado tal como carbonato de etileno na presença de uma base adequada tal como hidróxido de sódio dá compostos da Fórmula 18-6. Compostos de Fórmula 18-6 também são preparados por tratamento de compostos da Fórmula 185 com um aldeído tal como formaldeído e outros e um agente redutor tal como triacetoxiborohidreto de sódio ou similar em um solvente tal como 1,2-dicloroetano ou similar. Compostos de Fórmula 18-6 também podem ser preparados por reação das aminas de Fórmula 18-5 com um agente acilante ou sulfonante, tal como acila anidrido, cloreto de acila, cloreto de sulfonila ou similares, na presença de uma base adequada tal como piridina, carbonato de potássio, uma amina terciária ou outra, em solventes apropriados tais como THF, diclorometano, ou similares.

Esquema 18

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 206/459

200/403

O

B-O

PG

8-2

18-1

Suzuki ou

TMSCl; iPrMgCl; TFAA

m = 0, 1

Desprteção

R³ G²

NH₂

18-5

Alquilação ou aminação redutiva ou acilação ou

R³ G²

NH2 n = 0, 1 m = 0, 1

18-6 [0001847] O esquema reacional 19 descreve a preparação de compostos de Fórmula 19-2, sendo que Z³ é definido como um subgrupo de R³ contendo funcionalidades arila e heteroarila, G² é definido como acima no esquema 8 e G⁴ é definido como R⁴ ou H. Tais compostos podem ser preparados por reação de brometos de Fórmula

19-1 com boronatos ou ácidos borônicos de Fórmula H3-B(OR)2 em condições de acoplamento de Suzuki bastante conhecidas pelos versados na técnica. Alternativamente, carbonila compostos de

Fórmula 19-3 (R = alquila ou H)podem ser convertidos em compostos de Fórmula 19-3 usando muitos caminhos bastante conhecidos pelos versados na técnica (como mostrado no esquema 16, por exemplo)

Esquema reacional 19

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 207/459

201/403

Z^-B(OR)₂

Suzuki

[0001848] Adicionalmente, grupos sensíveis ou reativos no composto desta invenção podem precisar ser protegidos e desprotegidos durante qualquer um dos métodos acima. Grupos protetores em geral podem ser adicionados e removidos por métodos convencionais bastante conhecidos na literatura (vide, por exemplo, T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999).

[0001849] Para que esta invenção possa ser melhor entendida, são apresentados os exemplos a seguir. Estes exemplos são dados a título ilustrativo apenas, e não devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção de forma alguma. Todas as publicações mencionadas neste relatório estão aqui incorporadas em sua integridade a título de referência.

Preparação de Intermediários Intermediário A: Preparação de 5-ciano-4-(nitrofenil)-1H-pirrol-3carboxilato de etila

Preparação 1

Etapa 1: Preparação de 2-aminomalonamida

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 208/459

202/403

[0001850] Um frasco de fundo redondo de 5 l e 4 gargalos equipado com um agitador suspenso foi carregado com cloridrato de dietila amino malonato comercialmente disponível (338 g, 1,596 mol). Amônia 7 N em MeOH (2 l)foi retirada do congelador e adicionada fria de uma só vez. Todos os orifícios de entrada foram cobertos com tampas de plástico. Depois de 1 hora a mistura reacional ficou amarela transparente. O frasco foi ventilado uma vez sem aumento de pressão observável. A mistura foi deixada agitar por uma noite. Formou-se um precipitado, que foi isolado por filtração. O pó foi lavado com MeOH (500 ml). O pó amarelo claro foi secado por uma noite a vácuo para dar a diamida 2 (170 g, 1,45 mol, 91% de rendimento).

Etapa 2: Preparação de 3-(dimetilamino)-2-(4-nitrobenzoil)acrilato de etila

O O

Me₂N ^'-^X~'''NO₂ [0001851] A uma solução de etila 4-nitro benzoílacetato (50 g, 210,8 mmols)em tolueno (500 ml)foi adicionado dimetilformamida dimetila acetal (42,3 ml, 316,2 mmols). A reação foi aquecida até 80 ^oC por uma noite. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna instantânea (100% Hexano a 10%EtOAc; 90% Hexano até que as impurezas não polares fossem removidas, e em seguida 75% EtOAc; 25% Hex a 100% EtOAc para o produto)para dar um sólido amarelo com 87% de rendimento (54 g, 184,8 mmols). 1H-RMN (DMSO-cfe)ô 8,26-8,22 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 3,83 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27 (br s, 3H), 2,69 (br s, 3H), 0,83 (t, J = 7,2, 3H); LCMS TR = 2,80 min; MS{M+H]+ = 292,9.

Etapa 3: Preparação do título 5-(aminocarbonil)-4-(4-nitrofenil)-1HPetição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 209/459

203/403 pirrol-3-carboxilato de etila

[0001852] Um frasco de fundo redondo de 3 l foi carregado com 3(dimetilamino)-2-(4-nitrobenzoil)acrilato de etila (63,59 g, 217,5 mmols)e 2-aminomalonamida (33,12 g, 282,8 mmols)e AcOH (800 ml). A mistura reacional foi aquecida até 80^oC por uma noite. O material de partida pareceu consumido por TLC. O AcOH foi removido à pressão reduzida e TFA (400 ml)foi adicionado. A mistura foi aquecida por uma noite a 60 ^oC. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o TFA foi removido à pressão reduzida. O óleo laranja foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado (1 l)e NaHCO3 sólido foi adicionado até a solução ficar neutra. Os sólidos foram filtrados e colocados em um frasco de erlenmeyer de 1 l. Os sólidos foram lavados com H2O (3 x 1 l)e a água foi removida por decantação através do filtro. Na última lavagem os sólidos foram despejados no filtro e deixados secar ao ar. Os sólidos foram novamente removidos do filtro e lavados com Et2O (4 x 500 ml). O Et2O foi removido por decantação através do filtro e na lavagem final os sólidos foram transferidos para o filtro. Uma porção adicional de Et2O (200 ml)foi usada para lavar o frasco e a torta de filtrado. O produto foi secado em um forno a vácuo a 40°C sobre P2O5 por 4 h dando 5-(aminocarbonil)-4-(4-nitrofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila como um sólido castanho (55,2 g, 182 mmol, 83,7%). ¹H-RMN (DMSO-cfe)ô 12,33 (br s, 1H), 8,19-8,15 (m, 2H), 7,57 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,29 (br s, 1H), 6,41 (br s, 1H), 3,99 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS TR = 2,79 min; MS{M+H]+ =

304,2.

Etapa 4: Preparação do composto do título

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204/403

[0001853] Uma solução de 5-(aminocarbonil)-4-(4-nitrofenil)-1H-pirrol-

3-carboxilato de etila (55,0 g, 181,3 mmols)em POCh (500 ml)foi aquecida até 70^oC por 2 h. Análise por TLC indicou que houve conversão completa do material de partida. O excesso de POCl3 foi removido à pressão reduzida e os sólidos remanescentes foram despejados em gelo. O pH foi ajustado em 8 usando NaOH 5 N e a solução foi filtrada. O produto foi secado em P2O5 à pressão reduzida para dar um sólido marrom-claro (50,9 g, 178 mmols)com 98 % de rendimento. 1H-RMN (DMSO-cfe)ô 12,24 (br s, 1H), 8,28-8,24 (m, 2H),

7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H),

1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS* TR = 4,74 min; MS{M-H]^-= 284,0.

Intermediário A: Preparação de 5-ciano-4-(nitrofenil)-1H-pirrol-3carboxilato de etila

Preparação 2 no₂

EtO

N ^CN

H

Etapa 1: Preparação de 4-(4-nitrofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila

Et

H no₂ [0001854] A uma solução de hexametildisilazida de lítio 1 M em THF

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 211/459

205/403 (102,4 ml, 102,4 mmols)resfriada para-77^oC foi adicionado 1[(isocianometil)sulfonil]-4-metilbenzeno (20,0 g, 102,4 mmols)como uma solução em THF (100 ml)em gotas durante 30 minutos. A solução foi deixada agitar por mais 15 minutos, e em seguida (2E)-3-(4nitrofenil)acrilato de etila foi adicionado em gotas (22,66 g, 102,4 mmols)como uma solução em THF (250 ml)durante 1 hora. A reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente durante 17 h. NaHCO3 aquoso saturado (200 ml)foi adicionado à mistura reacional seguido de EtOAc (500 ml). A solução foi transferida para um funila separador, e a camada orgânica foi recolhida e lavada com H2O (100 ml). As camadas aquosas foram retroextraídas com EtOAc (2 x 150 ml). As camadas orgânicas foram secadas (MgSO4), concentradas sobre sílica-gel, e purificadas por cromatografia em coluna instantânea (100% CH2Cl2 variando até 95:5 v/v CH2Cl2-EtOAc)para dar 16,65 g do composto acima como um sólido laranja/amarelo (63,98 mmol, rendimento de 62%). 1H-RMN (DMSO-d^d δα 11,78 (br s, 1H), 8,19 a

8,15 (m, 2H), 7,76 a 7,73 (m, 2H), 7,57 a 7,56 (m, 1H), 7,22 a 7,21 (m, 1H), 4,18 a 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS TR = 2,90 min; TLC Rr = 0,47 (95:5 v/v CH2Cl2-EtOAc).

Etapa 2: Preparação de 5-formila-4-(nitrofenil)-1H-pirrol-3 carboxilato de etila

[0001855] A uma solução de DCE (100 ml)foi adicionado DMF (14,96 ml, 194,4 mmols), que foi resfriado em um banho de sal gelado. Enquanto POCh (18,12 ml, 194,4 mmols)era lentamente adicionado formava-se um precipitado branco. A solução foi deixada esquentar até a temperatura ambiente enquanto foi vigorosamente agitada por 30

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 212/459

206/403 minutos. A suspensão foi novamente resfriada em um banho de sal gelado. 4-(4-nitrofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (46,00 g, 176,8 mmols)foi adicionado como uma suspensão em DCE (500 ml). A reação prosseguiu enquanto esfriava em um banho de sal gelado por 1 hora, e em seguida foi deixada esquentar até a temperatura ambiente por h. Acetato de sódio (79,75 g, 972,2 mmols)em água (600 ml)foi então adicionado à reação e a solução foi aquecida até 80^oC por 1 hora. Depois de resfriada para a temperatura ambiente, a solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com CH2Cl2 (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas até a secura. O material bruto foi aquecido até refluxo em tolueno (2 L)e à solução quente foram adicionados hexanos (200 ml). A solução foi deixada esfriar lentamente, e nos 2 dias subsequentes formaram-se cristais. Os cristais foram recolhidos, lavados com Et2O (500 ml), e secados a vácuo para dar 25,53 g do composto acima como agulhas douradas (88,57 mmol, rendimento de 50%). 1H-RMN (DMSO-OD δθ 012,94 (br s, 1H), 9,29 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,25 a 8,22 (m, 2H), 7,81 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 a 7,71 (m, 2H),

4,12 a 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,15 a 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS TR = 2,75 min; TLC Rr = 0,16 (95:5 v/v CH2Cl2-EtOAc).

Etapa 3: Preparação de 5-ciano-4-(nitrofenil)-1H-pirrol-3 carboxilato de etila

[0001856] A uma solução de piridina (400 ml)foi adicionado 5-formila-

4-(nitrofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (24,55 g, 85,17 mmols)seguido de cloridrato de hidroxilamina (6,51 g, 93,7 mmols). A

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207/403 solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, anidrido acético (17,68 ml, 187,4 mmols)foi adicionado, e a solução foi aquecida até 80 ^oC por 17 h. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi parcialmente concentrada a e em seguida diluída com EtOAc (300 ml)e H2O (300 ml). A solução foi transferida para um funila separador, e a camada orgânica foi isolada enquanto as camadas aquosas foram retroextraídas com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas até a secura. O material bruto foi então triturado com CH2Cl2-Et2O (1:1 v/v, 300 ml). O sólido foi recolhido, lavado com Et2O (150 ml), e secado a vácuo para dar 18,94 g do composto acima como um sílido brancoleve (66,40 mmols, rendimento de 78%). ¹H-RMN (DMSO-de δ □ 13,24 (br s, 1H), 8,30 a 8,27 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,74 a 7,71 (m, 2H), 4,16 a 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,18 a 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS TR = 2,97 min; TLC Rr = 0,20 (95:5 v/v CH2Cl2-EtOAc).

Intermediário B: Preparação de 4-amino-5-(4-nitrofenil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

Et—O

Etapa 1: Preparação de óxido de (aminoóxi)(difenil)fosfina

[0001857] Um frasco de fundo redondo de 5 l e 4 gargalos (rbf)equipado com um agitador suspenso e um termoelemento foi carregado com; (1)uma solução de NaOH (60,85 g, 1,52 mol, 2,4 eq)em 180 mL de água, (2)uma solução de hidroxilamina-HCl (110,12 g, 1,58 mol, 2,5 eq)em 180 mL de água e (3)180 mL de dioxano. A

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208/403 mistura foi resfriada em um banho de gelo/acetona para 0°C. 150 g de gelo foram adicionados, seguidos de uma solução pré-resfriada (para cerca de 10°C)de cloreto difenilfosfínico (150,0 g, 0,634 mol, 1 eq)em 180 mL de dioxano (adicionados de uma vez). A reação ficou muito grossa com um precipitado branco, requerendo agitação vigorosa. A temperatura interna subiu até 22°C. Depois de mais 5 minutos de agitação (máximo de 10 minutos), a mistura reacional foi diluída com

2,5 l de água gelada e filtrada através de um funila fritado grande (15 cm de diâmetro). O material bruto foi deixado na frita para drenar por uma hora, e em seguida transferido de volta para o rbf de 5 litros. O sólido foi suspendido em 500 mL de uma solução 5 N de NaOH 0,2 N gelado e vigorosamente agitado por cinco minutos (não mais que 10 minutos), e em seguida novamente filtrado, sendo lavado 2x com água gelada e deixado secar por uma noite no filtro fritado. O material parcialmente seco foi secado por 12 h em um forno a vácuo (50 °C, 0,1 torr)e em seguida bem triturado em um pilão. Mais 16 h de secagem no forno a vácuo deu 122 g (82 %)o composto acima como um pó branco.

Etapa 2: Preparação de 1-amino-5-ciano-4-(nitrofenil)-1H-pirrol-3carboxilato de etila

[0001858] Um frasco de fundo redondo de 3 l e 3 gargalos foi equipado com um csendo quensador de refluxo e um agitador suspenso e carregado com 5-ciano-4-(nitrofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (20 g, 70,11 mmols). A uma solução rapidamente agitada em DMF (1 L)foi adicionado NaH (5 x 500 mg, 98 mmols)aos poucos durante 20 minutos. A solução marrom escuro foi deixada agitar por

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209/403 mais 10 minutos. O reagente aminante (óxido de (aminoóxi)(difenil)fosfina)foi adicionado de uma só vez (21,26 g, 91,14 mmols). A mistura reacional solidificou imediatamente. Depois de aquecimento até 60^OC os sólidos começaram a dispersar. A mistura subseqüentemente aquecida até 80OC e agitada por uma noite. A mistura reacional foi resfriada e os sólidos foram removidos por filtração. A torta de filtrado foi lavada com EtOAc (200 ml)e o filtrado foi concentrado a vácuo. O sólido resultante foi suspendido em Et2O (300 ml)e filtrado para dar 69% de rendimento do produto (14,37g, 47,86 mmols)como um pó castanho claro. O produto foi usado sem purificação posterior. ¹H-RMN (DMSO-cfeoa δθ 08,29-8,24 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H),

1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H); HPLC TR = 3,15 minutos.

Etapa 3: Preparação do composto do título o₂n

Et—O [0001859] A uma suspensão agitada de 1-amino-5-ciano-4-(nitrofenil)1H-pirrol-3-carboxilato de etila (14,37g, 47,86 mmols)em EtOH (800 ml)foi adicionado acetato de formamidínio (40 g, 383 mmols). A mistura foi aquecida até 80 ^oC e deixada agitar durante o fim de semana. A reação estava completa por LCMS. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida filtrada. O vaso de reação foi enxaguado com H2O (200 ml). A torta de filtrado foi colocada em um béquer e lavada com H2O (300 ml). A suspensão amarela foi novamente filtrada e a torta de filtrado foi lavada com H2O (2 x 250 ml). O sólido amarelo foi secado por uma noite à pressão reduzida para dar 83% de rendimento do composto do título (13 g, 39,72 mmols). ¹H-RMN (DMSO-d₆ δθ 08,27-8,24 (m, 2H), 8,20 (s,

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210/403

1H), 7,97 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS TR = 2,87 min; MS{M+H]⁺ = 328,2.

Intermediário C: Preparação de 4-amino-5-(3-flúor-4-nitrofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

Etapa 1: Preparação de 3-flúor-4-nitrobenzoíla chloride

[0001860] A uma suspensão de ácido 3-flúor-4-nitrobenzóico (30 g, 162,0 mmols)em tolueno (500 ml)foi adicionado SOCh (35 ml, 486 mmols). A reação foi aquecida até 110 ^oC quando então a reação ficou homogênea. A reação foi agitada a 110°C por 3 h. A reação ainda não estava completa e assim mais uma porção de SOCl2 (10 ml)foi adicionada. A reação foi agitada por mais 3 h. Ainda restava uma pequena quantidade de material de partida e por isso uma porção final de SOCl2 (10 ml)foi adicionada e a reação foi aquecida por 2 h. A solução verde resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e deixada repousar por uma noite. A mistura reacional foi filtrada e aconcentrada a vácuo. Tolueno (300 ml)foi adicionado ao óleo resultante e removido à pressão reduzida (2x). O produto foi usado sem purificação posterior.

Etapa 2: Preparação de 3-(3-flúor-4-nitrofenil)-3-oxopropanoato de etila

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211/403 [0001861] Um frasco de fundo redondo de 2 l foi equipado com um motor agitador mecânico e uma entrada de nitrogênio. A uma solução a 10°C de 3-etóxi-3-oxopropanoato de potássio (55,15 g, 324 mmols)em THF (500 ml)foram adicionados MgCl2 (38,56 g, 405 mmols)e Et3N (45 ml, 324 mmols). A mistura reacional foi deixada esquentar até 23 ^oC e agitar por 3 h. Uma solução de cloreto de 3flúor-4-nitrobenzoíla (~ 162 mmols)em THF (200 ml)foi adicionada. A reação ficou amarela instantaneamente e formou-se um precipitado. THF (200 ml)foi adicionado para garantir que a agitação não fosse impedida. Análise por TLC indicou que a reação tinha terminado no entanto a reação foi deixada agitar por uma noite. A reação foi resfriada bruscamente com HCl 2 N (1 l)e extraída com EtOAc (2 x 500 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (500 ml), H2O (300 ml)e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4)e concentrada a vácuo. O produto desejado (37,65 g, 147 mmols)foi isolado por cromatografia em coluna instantânea com 91% de rendimento (1:1 Hex EtOAc)como um sólido amarelo como uma mistura de tautômeros de ceto (75%)e enol (25%). ¹H-RMN (DMSOcfe)tautômero ceto δ 8,29 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H); tautômero enol δ 12,44 (br s, 1H), 8,22 (app t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 12,6, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 6,22 (s, 1H),

4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS TR = 3,14 min; MS{M+H]+ = 311,0.

Etapa 3: Preparação de 3-(dimetilamino)-2-(3-flúor-4 nitrobenzoil)acrilato de etila

O O

EtO

Me[0001862] A uma solução de 3-flúor-4-nitro benzoílacetato de etila

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 218/459

212/403 (39,0 g, 153,0 mmols)em tolueno (300 ml)foi adicionado dimetilformamida dimetilacetal (30,7 ml, 229,5 mmols). A reação foi aquecida até 80 ^oC por uma noite. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna instantânea (100% Hexano a 10% EtOAc; 90% Hexano até que as impurezas não polares fossem removidas, e em seguida 75% EtOAc; 25% Hex a 100% EtOAc para o produto)para dar o produto desejado as um sólido amarelo com 95 % de rendimento (45,21 g, 145,7 mmols). ¹H-RMN (DMSO-de δΠ 8,17 (dd, J = 8,4, 7,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 11,6, 1,6 Hz, 1H),

7,50 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 3,87 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (br s, 3H),

2,71 (br s, 1H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS* TR = 4,52 min; MS{M+H]+ = 311,1.

Etapa 4: Preparação de 5-(aminocarbonil)-4-(3-flúor-4-nitrofenil)1H-pirrol-3-carboxilato de etila

[0001863] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 3(dimetilamino)-2-(3-flúor-4-nitrobenzoil)acrilato de etila (51,74 g, 166,75 mmols)e 2-aminomalonamida (23,4 mg, 200 mmols)e AcOH (1 l). A mistura reacional foi aquecida até 80 ^oC por uma noite. O material de partida pareceu consumido por TLC. O AcOH foi removido à pressão reduzida e TFA (300 ml)foi adicionado. A mistura foi aquecida por uma noite a 60 ^oC. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o TFA foi removido à pressão reduzida. O óleo laranja foi tratado com NaHCOs aquoso saturado (1 l), e em seguida NaHCOs sólido foi adicionado até a solução ficar neutra. Os sólidos foram filtrados e colocados em um frasco de erlenmeyer de 1 l. Os sólidos foram lavados com H2O (3 x 1 l)e a água foi removida por decantação

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213/403 através do filtro. Na última lavagem os sólidos foram despejados no filtro e deixados secar ao ar. Os sólidos foram novamente removidos do filtro e lavados com Et2O (4 x 500 ml). O Et2O foi removido por decantação através do filtro e na lavagem final os sólidos foram transferidos para o filtro. Mais uma porção de Et2O (200 ml)foi usada para lavar o frasco e a torta de filtrado. O produto desejado foi secado em um forno a vácuo a 40 ^oC para dar um sólido castanho claro (36,8 g, 114,5 mmol, 69% de rendimento). ¹H-RMN (DMSO-de δθ 012,28 (br s, 1H), 8,07 (app t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 12,6,

1,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (br s, 1H), 6,72 (br s, 1H), 4,01 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS* TR =

4,45 min; MS{M-H]^-= 320,1.

Etapa 5: Preparação de 5-ciano-4-(3-flúor-4-nitrofenil)-1H pirrol-3carboxilato de etila

[0001864] Uma solução de intermediário etila 5-(aminocarbonil)-4-(3flúor-4-nitrofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato (36,8 mg, 114,5 mmols)em POCl3 (500 ml)foi aquecida até 70 ^oC por 2 h. Análise por TLC indicou que houve conversão completa do material de partida. O excesso de POCl3 foi removido à pressão reduzida e os sólidos remanescentes foram despejados em gelo. O pH foi ajustado em 8 usando NaOH 5 N e a solução foi filtrada. O produto foi secado por uma noite à pressão reduzida para dar um sólido marrom-claro (33,85 g, 111,6 mmols)com 97 % de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d₆ δα 013,32 (br s, 1H), 8,21 (app t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 12,4, 2,0 Hz, 1H),

7,51 (m, 1H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H); HPLC TR = 3,16 minutos.

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214/403

Etapa 6: Preparação de 1-amino-5-ciano-4-(3-flúor-4-nitrofenil)-1Hpirrol-3-carboxilato de etila

NO·

Et \

O n ^CN

Nh₂ [0001865] A uma solução de 5-ciano-4-(3-flúor-4-nitrofenil)-1H pirrol-3carboxilato de etila (31,9 g, 105,2 mmols)em DMF (1,5 L)foi lentamente adicionado NaH (34,54 g, 136,7 mmols). Depois de cessado o desprendimento de gás óxido de (aminoóxi)(difenil)fosfina (34,4 g, 147,3 mmols)foi adicionado de uma só vez. Depois da adição de óxido de (aminoóxi)(difenil)fosfina a mistura reacional solidificou. A mistura reacional foi aquecida até 80 ^oC durante o que os sólidos romperam e a mistura agitou livremente. A reação foi aquecida por 3 h, e em seguida resfriada e o DMF foi removido à pressão reduzida. A suspensão remanescente foi dissolvida em EtOAc (500 ml)e filtrada para remover a maior parte do ácido fosfínico. A torta de filtrado foi lavada com EtOAc e os orgânicos foram concentrados a vácuo. O produto foi purificado por cristalização a partir de ACN quente para dar um sólido castanho (24,0 g, 75,31 mmols)com 71 % de rendimento. 1H-RMN (DMSO-OD δθ 08,21 (app t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H),

7,71 (dd, J = 12,4, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,11 (q, J =

7,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 7: Preparação do composto do título o₂n

Et—O [0001866] A uma suspensão de 1-amino-5-ciano-4-(3-flúor-4Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 221/459

215/403 nitrofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (19,8 g, 62,2 mmols)em EtOH (600 ml)foi adicionado acetato de formadina (51,8 g, 497,7 mmols). A mistura reacional foi aquecida até 70 ^oC por uma noite. A reação não estava completa e assim mais uma porção de acetato de formadina (10,0 g, 96,1 mmols)foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida até 70 ^oC por mais 8 h. A mistura reacional foi resfriada e o EtOH foi removido à pressão reduzida. Os sólidos remanescentes foram suspendidos em H2O (1 l). A suspensão foi filtrada para dar o composto do título (19,6 g, 56,76 mmols)como um sólido amarelo com 91 % de rendimento. 1H-RMN (DMSO-^d δθ 08,21 (s, 1H), 8,19 (app t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 12,4, 2,0 Hz, 1H),

7,41 (m, 1H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS TR = 2,90 min; MS{M+H]+ = 346,0.

Intermediário D: Preparação de 4-bromo-5-ciano-1-{[2 (trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato de metila

Br

CN

O

h₃co ^ Si(CH3)3

Etapa 1: Preparação de 4-(tricloroacetil)-1H-pirrol-2-carbonitrila

[0001867] Cloreto de tricloracetila (44,4 g, 27,3 ml, 244 mmols)em diclorometano (75 ml)foi adicionado durante 20 minutos a uma suspensão mecanicamente agitada de tricloreto de alumínio (54,3 g, 407 mmols)em diclorometano (150 ml). A mistura resultante foi agitada por 30 minutos, e em seguida 2-cianopirrol (15,0 g, 163 mmols)em diclorometano (75 ml)foi adicionado durante 30 minutos. A reação foi aquecida ao refluxo por 5 h e em seguida deixada esfriar. A reação foi diluída com acetato de etila (600 ml)e em seguida lentamente resfriada bruscamente com água (300 ml). As camadas foram separadas e em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada

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216/403 (sulfato de magnésio)e evaporada à pressão reduzida para dar um rendimento quantitativo do produto desejado (39,0 g, 100%)contendo traços de impurezas. Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. ¹H RMN (DMSO-d6 δα Π8,14 (s, 1H), 7,55 (s,

1H).

Etapa 2: Preparação de 5-ciano-1H-pirrol-3-carboxilato de metila

O CN h₃co [0001868] Metóxido de sódio (17,8 g, 329 mmols)foi adicionado a uma solução de 4-(tricloroacetil)-1H-pirrol-2-carbonitrila (39,0 g, 164 mmols)em metanol (350 ml). A reação foi agitada por 16 h e em seguida o metanol foi evaporado à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (800 ml)e a solução teve o pH ajustado em pH 6 usando ácido clorídrico 1 M. As camadas foram separadas e em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (sulfato de magnésio)e evaporada à pressão reduzida para dar o produto esperado (24,2 g, 98%). 1H RMN (DMSO-de δΠ Q7,76 (s,

1H), 7,28 (s, 1H), 3,72 (s, 3 H).

Etapa 3: Preparação de carboxilato de metila

O h₃co⁷

2,4-dibromo-5-ciano-1H-pirrol-3Br ^cn

VNH

Br [0001869] Bromo (54,1 g, 17,4 ml, 338 mmols)foi adicionado lentamente (20 min)a uma solução fria (0^oC)de 5-ciano-1H-pirrol-3carboxilato de metila (24,2 g, 161 mmols)em uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (500 ml). O banho frio foi removido e a reação foi agitada por 2 h. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de ácido clorídrico 1 M (400 ml)e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. O material foi lavado com ácido clorídrico 1 M para dar o

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217/403 produto desejado (44,8 g, 90%). ¹H RMN (DMSO-de δα D3,77 (s, 3

H).

Etapa 4: Preparação de metila 2,4-dibromo-5-ciano-1-{[2 (trimetilsilil)-etóxi]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato

Br

H₃CO

Br [0001870] Carbonato de potássio (56,5 g, 409 mmols)foi adicionado a uma solução a 0^OC de 2,4-dibromo-5-ciano-1H-pirrol-3-carboxilato de metila (42,0 g, 136 mmols)em dimetilformamida (250 ml). Depois de cessado o desprendimento de gás, 2-(clorometóxi)etil](trimetil)silano (34,1 g, 36,1 ml, 205 mmols)foi adicionado durante 20 minutos. A reação foi agitada por 2 h e em seguida despejada em água (3 l). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 500 ml)e em seguida os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secados (sulfato de magnésio)e evaporados à pressão reduzida. O resíduo foi triturado com hexano para dar o produto desejado (44,1 g, 73%). 1H RMN (DMSO-deOO δθ 05,51 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,62, (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 0,91, (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 0,00 (s, 9 H).

Intermediário E: Preparação de 2,4-dibromo-5-ciano-1-{[2 (trimetila-silil)etóxi]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato de etila

Br

Br [0001871] O procedimento usado para a preparação do intermediário D foi usado para preparar o composto do título substituindo metanol por etanol na etapa 2.

Intermediário F: Preparação de 1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

Preparação 1

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_XB_X

O ο

H₃C^—f-CH₃h₃c ch₃

Etapa 1: Preparação de 2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2 dioxaborolan-2-il)anilina

B O O H3C^-^CH3 h₃c ch₃ [0001872] 4-Bromo-2-fluoranilina (45,00 g, 236,8 mmols)e 4,4,4',4',5,5, 5',5'-octametila-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (66,15 g, 260,5 mmols, 1,1 eq)foram adicionados como sólidos a um frasco e em seguida dissolvidos em 1,4-dioxanos (250 ml)e colocados em uma atmosfera de N2. A reação passou por cinco ciclos de purga-enchimento usando alto vácuo e nitrogênio. A esta solução foi adicionado acetato de potássio (69,72 g, 710,4 mmols, 3 eq)e a reação novamente passou por três ciclos de purga-enchimento usando alto vácuo e nitrogênio. À reação foi adicionado 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (5,20 g, 7,1 mmols,03 eq). A reação passou uma última vez por cinco ciclos de purga-enchimento usando alto vácuo e nitrogênio. A reação foi aquecida a 80°C por uma noite (17 h). Depois de esfriar para a temperatura ambiente, EtOAc foi adicionado (1000 ml)e a reação foi distribuída entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, concentrada a vácuo. O material

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219/403 bruto foi dissolvido em diclorometano e o produto desejado (50,84g, 90,6% de rendimento)foi obtido depois de cromatografia em coluna instantânea (9:1 Hexanos:EtOAc). ¹H-RMN (DMSO-óe δα 07,17 (dd, J = 7,8, 1,4Hz, 1H), 7,12 (dd, 12,1, 1,2 Hz, 1H), 6,70 (t, 7,9Hz, 1H)5,56 (s, 2H), 1,22 (s, 12H); MS[M+H]+ =238, LCMS TR = 3,35 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título [0001873] A uma solução de 2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina (7,65 g, 32,3 mmols, 1 eq)em 1,2-dicloroetano (76,5 ml)foi adicionado 1-flúor-2-isocianato-4-(trifluormetil)benzeno (4,9 ml, 33,9 mmols, 1,05 eq). A reação foi deixada agitar por uma noite. Sólidos brancos precipitaram da mistura reacional e foram filtrados e lavados com hexanos (3x). Os sólidos foram secados a vácuo para obter 8,75 g (61,3% de rendimento)do produto desejado. ¹H-RMN (DMSO-OO δθ 09,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 2,76 Hz, 1H),

8,63 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50-7,34 (m, 4 H), 1,27 (s, 12H); MS[M+H]⁺ =443, LCMS TR = 4,50 min

Intermediário F: Preparação de N-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila 1,3,2-dioxa-borolan-2-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

Preparação 2 zBx

O O H3C^^CH3 h₃c ch₃

Etapa 1. Preparação de N-(4-bromo-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5 (trifluormetil)fenil]uréia

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Br [0001874] A uma solução de 1,2 dicloroetano (100 ml)foi adicionado 4bromo-2-fluoranilina (5,00 g, 26,31 mmols)seguido de fenilisocianato de 2-flúor-5-trifluormetila (5,67g, 27,63 mmols)de uma só vez. A solução foi deixada agitar por uma noite à temperatura ambiente, e os sólidos resultantes foram filtrados e enxaguados com 1,2 dicloroetano (3x5 ml). Uma segunda colheita de produto foi obtida por concentração do licor-mãe e redissolução em 1,2 dicloroetano (20 ml). A solução foi brevemente aquecida até o refluxo e mediante resfriamento o produto desejado precipitou. O sólido foi filtrado e enxaguado com 1,2 dicloroetano (3 x 5 ml). A quantidade total de sólidos brancos obtidos foi de 10,13g (25,64 mmol, 97,4% de rendimento). ¹H-RMN (DMSO-^0 δθ 09,37 (s, 1H), 9,23 (s, 1H),

8,60 (d, J = 7,2 Hz 1H), 8,15 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 a 7,50 (dd, J =

8,9, 2,2 1H), 7,48 (m, 1H), 7,40 a 7,32 (m, 2H); LCMS TR = 4,22 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título [0001875] A uma solução de 1,4-dioxano (60 ml)foi adicionado Intermediário B (N-(4-bromo-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia)(10,00 g, 25,31 mmols). DMF foi adicionado em gotas até a solução ficar homogênea e a reação foi desgaseificada 3 vezes. A esta solução foi adicionado bis(pinacolato)diboro (7,71 g,

30,37 mmols)de uma só vez. A reação foi desgaseificada 5 vezes e acetato de potássio (7,45 g, 75,92 mmols)foi então adicionado de uma só vez. A reação foi novamente desgaseificada 3 vezes. A esta reação heterogênea foi adicionado dicloreto de 1,1'

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221/403

Bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (925 mg, 1,26 mmol)e a reação foi desgaseificada mais 5 vezes e foi então aquecida a 80°C por uma noite (17 h). Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a reação foi filtrada por uma almofada fina de sílica para remover os sólidos e em seguida purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (15:1 a 5:1 Hex:EtOAc)para dar o produto desejado como um sólido branco. (12,24 g, 27,68 mmols). 1H-RMN (DMSO-OD δθ 09,46 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,63 (d, J = 7,4 Hz 1H), 8,28 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 a 7,35 (br m, 4H), 1,27 (s, 12H); MS[M+H]+ = 443; LCMS TR = 4,31 minutos.

Intermediário G: Preparação cloridrato de 4-amino-5-(4-amino-3fluorfenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

Etapa 1: Preparação de 4-bromo-5-ciano-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato de etila __ O

0^ Br pL ^kZ^CN ^O .SL [0001876] Uma solução de Intermediário E (2,4-dibromo-5-ciano-1-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (42,10 g, 92,9 mmols))em 1,0 l de THF foi resfriada para-65°C e uma solução de nbutila lítio em hexanos (1,6 M, 87,09 ml, 139,3 mmols)foi adicionada em gotas durante 20 minutos. Depois de mais 15 minutos, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de metanol (14,86 ml, 464 mmols).

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222/403

A reação foi diluída com Et2O (1 l)e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4)e filtrada através de uma almofada de sílica. Evaporação do solvente deu o composto do título como um sólido marrom (33,91g, 97,8 % de rendimento). ¹H-RMN (DMSO-dc δΠ Π8,18 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2H),

3,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 8Hz, 2H), 0,00 (s, 9H); GCMS[M+H]+ = 372,9; GCMS TR = 5,43. LCMS TR = 3,94.

Etapa 2: Preparação de 4-{4-[(terc-butoxicarbonilamino]-3 fluorfenil}-5-ciano-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrol-3carboxilato de etila

.Si.

[0001877] Uma suspensão desgaseificada de acetato de paládio (II)(1,86 g, 8,304 mmols)em dioxano (20 ml)foi tratada com trifenilfosfina (8,71 g, 33,2 mmols)e a mistura foi deixada agitar por 15 minutos. A suspensão amarela foi então diluída com dioxano (500 ml)e tratada com 4-bromo-5-ciano-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]-metil}-1H-pirrol-3carboxilato de etila (31,70 g, 83,04 mmols)e Intermediário F ([2-flúor-4(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de t-butila (27,83 g, 87,19 mmols)). A solução foi desgaseificada e novamente enchida com N2 (2x)antes do tratamento com carbonato de sódio aquoso (2 N, 83,04 ml, 166,1 mmols). A mistura reacional foi novamente desgaseificada e novamente enchida com N2 (2x)e em seguida aquecida até 80 °C por 16 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (200 ml)e hexanos

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223/403 (200 ml). Depois de lavagem com bicarbonato de sódio (1x)e salmoura (1x)a camada orgânica foi filtrada através de um grande chumaço de sílica-gel. Evaporação do solvente deu o composto do título como um semi-sólido viscoso (31,0 g, 75,2 %). ¹H-RMN (DMSO-^^ΠΠ δα Π9,15 (s, 1H), 8,14 (, 1H), 7,71 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H),

7,21 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H), 0,90 (t, J = 8 Hz, 2H),

0,00 (s, 9H); MS[M+Na]+ = 526,4; LCMS TR = 4,09.

Etapa 3: Preparação de 4-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3 fluorfenil}-5-ciano-1H-pirrol-3-carboxilato de etila // V N ^CNH [0001878] 4-{4-[(terc-butoxicarbonilamino]-3-fluorfenil}-5-ciano-1-{[2(trimetila-silil)-etóxi]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (31,00 g, 63,8 mmols)foi recuperado em 400 mL de uma solução de fluoreto de tercbutilamônio em THF (1 N, 400 ml, 400 mmols)que fora secada com 3 A MS ativado. Depois de 10 minutos a reação parecia completa por TLC. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com Na2HPO4 aquoso 1 N (1x)e água (3x). A camada orgânica foi secada com Na2SÜ4, filtrada através de um chumaçao de sílica e concentrada para dar um sólido fracamente laranja. Os sólidos foram triturados com éter:hexanos (1:3)para dar o composto do título como um sólido amarelado livre de impurezas (20,13 g, 88,7 % de rendimento)1H-RMN (DMSO-deDD δα □ 9,07 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,62 (t, J = 8Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,45 (s, 9 H), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H); MS[M+Na]⁺ = 395,9; LCMS TR = 3,45.

Etapa 4: Preparação de 1-amino-4-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 230/459

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3-fluorfenil}-5-ciano-1H-pirrol-3-carboxilato de etila [0001879] Um rbf de 1 l e 3 gargalos foi equipado com um agitador suspenso e carregado com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 2,19 g, 54,6 mmols)e DMF (550 ml). 4-{4-[(tercbutoxicarbonil)amino]-3-fluorfenil}-5-ciano-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (10,00 g, 45,5 mmols)foi adicionado e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura reacional foi tratada com óxido de (aminoóxi)(difenil)fosfina (12,74 g, 54,6 mmols)e aquecida até 60^OC. A mistura reacional muito grossa transformou-se gradativamente em uma suspensão facilmente agitada. Depois de 1 hora análise por RP-HPLC indicou que todo o material de partida havia sido consumido. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com 1,5 l de EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso. A camada aquosa foi retroextraída com EtoAc (2x)e as camadas orgânicas foram secadas (sulfato de sódio)e filtradas através de uma almofada de sílica. Trituração com éter:hexanos (1:2)deu o composto do título como um pó amarelado (18,06 g, 46,5 mmol, 93,7 %). 1H-RMN (DMSO-deOO δθ 09,13 (s, 1H), 7,68 (s, 1H, 7,68 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2 H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 2 H),

1,50 (s, 9 H), 1,18 (s, 3H),; MS[M+Na]+ = 411,0;. LCMS TR = 3,48.

Etapa 5: Preparação de 4-amino-5-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino] 3-fluorfenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

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O

[0001880] Uma mistura de 1-amino-4-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-

3-fluorfenil}-5-ciano-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (18,06 g, 46,5 mmols), acetato de formamidina (48,41 g, 464,9 mmols)e fosfato de potássio finamente triturado (19,74 g, 93,0 mmols)em etanol (350 ml)foi aquecida a 80 °C por uma noite. Depois de 16 h, a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com 1,8 de água. O precipitado resultante foi filtrado através de uma frita de vidro e lavado com água. Secagem em um forno a vácuo deu o composto do título como um sólido cinza (15,6 g, 80,8%)¹H-RMN (DMSO-OQ δθ 09,11 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,47 (s, 9 H), 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H); MS[M+H]+ 415,8=;. LCMS TR = 3,05.

Etapa 6: Preparação do composto do título

[0001881] Uma suspensão de 4-amino-5-{4-[(tercbutoxicarbonil)amino]-3-fluorfenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6carboxilato de etila (400 mg, 0,963 mmol)em HCl 4 N em dioxano (9,63 ml, 38,5 mmols)foi aquecida até 60 °C por 5 minutos, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e diluída com 40 mL de éter.

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Filtração através de um filtro-membrana de teflon deu o composto do título como um sólido amarelo (310 mg, 91,5 % de rendimento). ¹HRMN (DMSO-dc δθ 08,33 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,16 (d, J = 12 Hz,

1H), 6,96 a 7,03 (m, 2H), 4,13 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 8 Hz, 3H); MS[M+H]+ = 316,1; LCMS TR = 2,39.

Intermediário H: Preparação de 4-amino-5-(4-aminofenil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

Et—O [0001882] Níquel de Raney (várias espátulas)foi adicionado a um frasco contendo 20 mL de EtOH. O catalisador foi triturado com EtOH abs (3 x 20 ml). Uma suspensão de Intermediário B (4-amino-5-(4nitrofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila (4,0 g, 12,2 mmols))em EtOH abs (600 ml)/THF (200 ml)foi adicionada ao frasco com o catalisador. O frasco foi esvaziado e novamente enchido com gás de hidrogênio (3x)e a reação foi então colocada em uma atmosfera de hidrogênio (1 atm)e deixada agitar à temperatura ambiente por uma noite. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite® e lavada com quantidades copiosas de EtOH/THF (3:1)para dar 3,60 g do composto acima como um sólido marrom (rendimento de 96%)¹H-RMN (DMSO-d₆0 0 δθ 08,05 (s, 1H), 8,04 (br s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,31 (br s, 2H), 4,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS[M+H]⁺ = 298; LCMS TR = 1,64 min; TLC R = 0,30 (Acetona/ CH2Cl2 1:3).

Intermediário I: Preparação de 4-amino-5-(4-amino-3 fluorfenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

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[0001883] O procedimento usado para a preparação do Intermediário H foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário B pelo Intermediário C. ¹H-RMN (DMSO-de δΠ 08,07 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,04 a 7,01 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 6,88 a 6,85 (m, 2H), 6,81 a 6,77 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,11 a 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H),

1,15 a 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS[M+H]+ = 316,1; LCMS TR = 2,16 minutos.

Intermediário J: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

[0001884] A uma solução de DCE (200 ml)foi adicionado Intermediário H (4-amino-5-(4-aminofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila (6,40 g, 21,5 mmols))seguido de isocianato de 2-flúor-5(trifluormetil)fenila (6,38 ml, 44,13 mmols). A solução foi aquecida a 80^oC por 17 h. À mistura reacional foi adicionado DMF (200 ml)e HCl aq 2 N (10,8 ml, 21,5 mmols), e a solução foi aquecida até 80 ^oC por 2,5 h. A mistura reacional foi evaporada à pressão reduzida e em seguida triturada com THF/Et2O. formou-se um sólido branco que foi recolhido e lavado com Et2O. mediante secagem a vácuo foram isolados 9,14 g de produto (18,2 mmols, 85%). 1H-RMN (DMSO-deOO δ 09,33 (s, 1H), 8,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 12,0 Hz, 1H),

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8,12 (s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,6-7,3 (m, 5H), 4,10 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 8,0 Hz, 3H); MS[M+H]+ = 503; LCMS TR =

3,50 min; TLC Rf = 0,40 (3:1 v/v CH2Cl2-Acetona).

Intermediário K: Preparação de N-{4-[4-amino-6(hidroximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia [0001885] A uma solução de THF (8,0 ml)foi adicionado Intermediário J (80,0 mg, 0,16 mmol)seguido de DIBAL (0,8 ml, 0,8 mmol, solução 1,0 M em THF). A reação foi agitada à temperatura ambiente com adição de DIBAL (2,4 ml, 2,4 mmol, solução 1,0 M em THF)em três bateladas até que HPLC indicou que a reação estava completa. A reação foi diluída com EtOAc e resfriada bruscamente com sal de Rochelle aquoso saturado. A reação foi extraída com EtOAc (4x). a camada orgânica foi secada (Na2SO4)e evaporada para dar um óleo bruto que foi purificado por HPLC (10-90% ACN/H2O)dando um sólido amarelo (40,0 mg, 55%). 1H-RMN (CD3CN δΠ Q8,61 (d, J= 8,0 Hz,

1H), 7,80 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 3H), 7,42-7,32 (m, 4H), 4,50 (s, 2H); MS[M+H]⁺ = 461; LCMS TR = 2,87 minutos.

Intermediário L: Preparação de 4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1

f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

Et _ZO

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229/403 [0001886] O procedimento usado para a preparação do intermediário J foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário H pelo Intermediário I. ¹H-RMN (DMSO-deOO δθ 09,42 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,65 a 8,63 (m, 1H), 8,27 a 8,22 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,11 a 4,06 (m, 2H), 1,14 a 1,10 (m, 3H); MS[M+H]+ = 521,3; LCMS TR = 2,98 minutos.

Intermediário M: Preparação de N-{4-[4-amino-6(hidroximetil)pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor5-(trifluormetil)-fenil]uréia

OH [0001887] O procedimento usado para a preparação do intermediário K foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário J pelo Intermediário L. 1H-RMN (DMSO-óe δθ 09,41 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,26 a 8,63 (m, 1H), 8,28 a 8,24 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 a 7,48 (m, 1H), 7,41 a 7,33 (m, 2H), 7,18 (d, J =

8,2 Hz, 1H), 5,01 a 4,98 (m, 1H), 4,37 (d, J = 5,0 Hz, 2H); MS[M+H]⁺ = 479,1; LCMS TR = 2,49 minutos.

Intermediário N: Preparação de N-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1f|[1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

F H H F [0001888] O Intermediário M (N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúor-fenil}-N'-[2-flúor-5Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 236/459

230/403 (trifluormetil)fenil]uréia)(1,02 g, 2,13 mmols)foi dissolvido em THF (500 ml)e ao mesmo foi adicionado reagente periodinano de Dess-Martin (0,99 g, 2,35 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi então diluída com EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado/Na2S2O3 1:1 que foi agitado por 30 minutos e em seguida transferido para um funila separador. A camada orgânica foi lavada com NaHCÜ3 aquoso/Na2S2O3 1:1 e água. A camada orgânica foi secada (MgSÜ4), filtrada, e evaporada para dar 0,99 g de produto (2,10 mmol, 98%). 1H-RMN (DMSO-OO δθ 09,75 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,65 a 8,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,34 a 8,29 (m, 2H),

7,97 (s, 1H), 7,54 a 7,40 (m, 3H), 7,27 a 7,25 (d, J = 9,4 Hz, 1H); MS[M+H]+ = 477,1; LCMS TR = 3,07 minutos.

Intermediário O: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N^,-[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]uréia [0001889] A uma solução de MeOH (20 ml), THF (20 ml), e metóxido de sódio 0,5 M em MeOH (6,30 ml, 3,15 mmols)resfriada em um banho de gelo foi adicionado isocianeto de tosilmetila (0,61 g, 6,30 mmols)e Intermediário N (N-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia (500 mg, 1,05 mmol)). A solução foi deixada agitar a 0^oC por 5 minutos e em seguida foi aquecida até 60 ^oC por 6 h. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi parcialmente evaporada e formou-se um sólido que foi recolhido e lavado com MeOH. O sólido foi secado a vácuo produzindo 140 mg de um pó branco (0,27 mmol, rendimento de 26%). 1H-RMN (DMSO-d6 δθ 09,46 (s, 1H), 9,32 (s,

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1H), 8,65 a 8,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,35 a 8,30 (t, J = 8,5 Hz, 1H),

8,30 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,53 a 7,48 (m, 1H), 7,42 a 7,39 (m, 1H), 7,37 a 7,34 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,21 a 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H); MS[M+H]+ = 516,1; LCMS TR = 3,01 minutos.

Intermediário P: Preparação de M-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N^,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

O [0001890] O Intermediário K (W-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N42-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (40,0 mg, 0,09 mmol))foi dissolvido em THF (5,0 ml)e ao mesmo foi adicionado o reagente periodinano de Dess-Martin (44,0 mg, 0,10 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente até que HPLC indicou que a reação estava completa. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCOe aquoso saturado/Na2S2Oe 1:1 (3x). A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc (2x). A camada orgânica combinada foi secada (Na2SO4)e evaporada para dar um óleo bruto que foi purificado por HPLC (10-90% ACN/H2O)para dar um sólido amarelo (35,0 mg, 88%). 1H-RMN (CD3OD δΠ 09,76 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H); MS[M+H]⁺ = 459; LCMS TR = 2,95 minutos.

Intermediário Q: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5 il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

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[0001891] O procedimento usado para a preparação do intermediário O foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário N pelo Intermediário P. ¹H-RMN (CD3OD δ 08,63 (d,

J = 6,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5

Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H);

MS[M+H]+ = 498,1; LCMS TR = 2,82.

Intermediário R: Preparação de N-[4-(4-amino-6-cianopirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

F

CF3

[0001892] A uma solução de piridina (40 ml)foi adicionado Intermediário P (N-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia (2,64 g, 5,76 mmols))seguido de cloridrato de hidroxilamina (0,63 g, 6,33 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e em seguida anidrido acético (1,20 ml, 12,67 mmols)foi adicionado. A solução foi aquecida a 80 ^oC por 1 hora. Mais anidrido acético (0,27 ml, 2,88 mmols)foi adicionado e a solução foi aquecida a 80^oC por 1 hora. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi concentrada até metade de seu volume original a vácuo, e subseqüentemente EtOAc (100 ml)e NaHCOs aq (100 ml)foram adicionados à reação, que foi então transferida para um funila separador. A camada orgânica foi recolhida e lavada com água (50 ml). A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc, que foi lavado com

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233/403 água. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas, concentradas até a secura, e purificadas por cromatografia por flash (9:1 v/v CH2Cl2-MeOH). As frações purificadas resultantes foram combinadas e trituradas em EtOH. O material foi lavado com EtOH frio e secado a vácuo dando 1,45 g de um sólido amarelo pálido (3,18 mmol, rendimento de 55%). ¹H-RMN (CD3OD δθ 08,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H); MS[M+H]+ = 456,1; LCMS TR = 3,10.

Intermediário S: Preparação de ácido 4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxílico ^F H H [0001893] A uma solução de Intermediário J (720,0 mg, 1,433 mmol)em MeOH (5 ml)e THF (3 ml)foi adicionado NaOH 1M (3,58 ml,

3,58 mmols)e a reação foi deixada agitar a 60 ^oC por 12 h. A mistura reacional foi resfriada e distribuída entre CHCh e tampão sulfato pH 2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4)e concentrada para dar um sólido marrom (623 mg, 92% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-dôOO δθ 012,17 (bs, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 8,07 (3, 1H), 8,0 (bs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8Hz, 2 H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,0 (bs, 1H); MS[M+H]⁺ = 475,2; LCMS TR = 2,56min; TLC Rr = 0,26 (1:1:0,02 v/v/v THF:CH2Cb:MeOH).

Intermediário T: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-M-(2,2,2-trifluoretil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

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CF3 ⁿyⁿ

O h₂n

^NH

CF3 [0001894] A uma solução de Intermediário S (2,92 g, 6,16 mmols)em DMF (100 ml)foi adicionado hexafluorfosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfônio (2,72 g, 6,16 mmols), 4-metilmorfolina (0,68 ml, 6,16 mmols), e 2,2,2-triflouroetilamina (0,48 ml, 6,16 mmols). A solução foi deixada agitar à temperatura ambiente por 17 h. A mistura reacional bruta foi reduzida a vácuo e purificada por cromatografia em coluna instantânea (50:45:5 v/v/v CH2Cl2-EtOAcMeOH). As frações purificadas foram combinadas e trituradas com CH2Cl2/hexanos. O sólido branco foi recolhido e lavado com hexanos e mediante secagem a vácuo deu 2,18 g (3,92 mmol, 64% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-deDD δθ 09,29 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64-8,58 (m, 1H), 8,51 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (bs, 1H),

7,91 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 a 7,46 (m, 1H), 7,40 a 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,05 (bs, 1H), 4,00 a 3,85 (m, 2H). MS[M+H]+ = 556,2; LCMS TR = 3,32 min; TLC Rr = 0,33 (2:1 v/v CH2Cl2-THF).

Intermediário U: Preparação de ácido 4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxílico

OH [0001895] O procedimento usado para a preparação do intermediário

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S foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário J pelo Intermediário L. ¹H-RMN (DMSO-de δα 012,3 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,65 a 8,63 (m, 1H), 8,25 a 8,20 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H); MS[M+H]+ = 433,1; LCMS TR = 2,58 minutos.

Intermediário V: Preparação de[4-(trifluormetil)piridin-2il]carbamato de fenila

[0001896] Uma solução da 2-amino-4-trifluormetilpiridina comercialmente disponível (20,86 g, 128,7 mmols)em 250 mL de CH2Cl2 foi tratada com fenilcloroformiato (17,81 ml, 141,5 mmols)e piridina (22,85 ml, 283 mmols). Durante a adição da piridina formou-se um precipitado amarelo e uma exoterma considerável foi observada. Depois de 0,5 hora a reação homogênea foi diluída com 1 l de Et2Ü e lavada com tampão bissulfato 1 N (pH 2)e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e evaporada para dar um sólido cinza. Trituração com Et2O:hexanos (1:5)deu o composto do título como cristais brancos (33,5 g, 92 % de rendimento).. ¹H-RMN (DMSO-OO δθ 011,28 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,12 (bs, 1H), 7,40 a 7,48 (m, 3H), 7,22 a 7,31 (m, 3H); MS[M+H]⁺ = 283,1;

LCMS TR = 3,51.

Intermediário W: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[4 (trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

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F3C h₂n

Ep

O [0001897] A uma solução de THF (100 ml)foi adicionado[4(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de fenila (1,27 g, 4,48 mmols), Intermediário H (etila 4-amino-5-(4-aminofenil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato (1,33 g, 4,48 mmols))e trietilamina (0,63 ml, 4,48 mmols). A solução foi aquecida a 60^oC por 3 h. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente a solução foi triturada com THF/Et2O. O precipitado foi recolhido e lavado com Et2O. Mediante secagem a vácuo 1,65 g de produto foi isolado (3,40 mmol, 76%). ¹HRMN (DMSO-OO δθ 010,19 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,12 a 8,10 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,48 a 7,30 (m, 3H), 5,15 a 5,10 (m, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS[M+H]+ = 486,1; LCMS TR = 3,33 min; TLC R/ = 0,27 (3:7 v/v THF-CH2Cb).

Intermediário X: Preparação de ácido 4-amino-5-{4-[({[4 (trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxílico

H H

OH [0001898] O procedimento usado para a preparação do intermediário S foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário J pelo Intermediário W. 1H-RMN (DMSO-deOO δθ 012,3 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,07 a 8,06 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,58 a 7,56 (m, 2H), 7,36 a 7,33 (m, 3H);

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MS[M+H]⁺ = 458,0; LCMS TR = 2,28 minutos.

Intermediário Y: Preparação de N-{4-[4-amino-6(hidroximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

H H

OH [0001899] O Intermediário W (0,25 g, 0,515 mmol)foi suspendido em THF (5 ml)e tratada com uma solução 1 M de DIBAL em THF (2 ml, 2,06 mmols). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e resfriada bruscamente com uma solução saturada de NH4Cl. A mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi transferida para um funila separador e o produto bruto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi então lavada com água e uma solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi então secada em MgSO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O sólido remanescente foi triturado com EtOAc e filtrado dando 0,22 g de produto como um sólido castanho (0,496 mmol, 96 % de rendimento). 1H-RMN (DMSO δθ 011,66 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,38-7,35 (m, 3H), 4,95 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,1 Hz, 2H); MS[M+H]⁺ = 444,0; LCMS TR =

2,3 minutos.

Intermediário Z: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metóximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin2-il]uréia

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N

F

H H ^{N N}

O

N

N ^N

Me _ZO [0001900] A uma solução de THF (200 ml)foi adicionado Intermediário Y (N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia (1,77 g, 3,98 mmols))seguido de cloreto de tionila 2 M em CH2Cl2 (19,9 ml, 39,8 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, e em seguida concentrada por evaporação giratória precipitando com CH2Cl2. O material reacional foi diluído com MeOH (100 ml)e trietila amina (1,67 ml, 11,9 mmols)foi adicionada. A solução foi aquecida a 60^oC por 1 hora. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna instantânea (5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH). As frações purificadas resultantes foram combinadas e evaporadas até a secura produzindo 1,14 g de um sólido amarelo pálido (2,49 mmol, rendimento de 63%). ¹H-RMN (CD3OD δθ 08,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76 (s, 1H),

7,71 a 7,67 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H),

4,36 (s, 2H), 3,29 (s, 3H); MS[M+H]+ = 458,1; LCMS TR = 2,66.

Intermediário AA: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metóxi metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

F H H

Me _ZO [0001901] O procedimento usado para a preparação do intermediário Z foi usado para preparar o composto do título substituindo o

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Intermediário Y pelo Intermediário K. ¹H-RMN (CD3OD δθ 08,61 (d,

J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H),

7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,30 (s, 3H); MS[M+H]+ = 475,2; LCMS TR = 2,81.

Intermediário AB: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metóximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]uréia

F H H F

Me _ZO [0001902] O procedimento usado para a preparação do intermediário Z foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário M. 1H-RMN (CD3OD δθ 08,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 a 8,27 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,35 a 7,23 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 3,33 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 493,1; LCMS TR = 2,84 minutos.

Intermediário AC: Preparação de N-{4-[4-amino-6(cianometil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]uréia

CN [0001903] Cloreto de tionila (0,31 ml, 4,18 mmols)foi adicionado em gotas a uma suspensão em agitação vigorosa de Intermediário M (1,00 g, 2,09 mmols)em THF (20 ml)e CH2Cl2 (20 ml). A mistura reacional foi deixada agitar por 30 minutos quando HPLC indicou que a reação estava completa. A reação foi concentrada e novamente suspendida

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240/403 em dicloroetano (3x). O pó marrom-claro resultante foi dissolvido em 20 mL de DMSO e o NaCN (512,1 mg, 10,45 mmols)foi adicionado como um pó fino. A solução foi sonicada por 10 minutos depois do que, HPLC indicou que a reação estava completa. A reação foi diluída com 10 volumes de EtOAc e a camada orgânica foi lavada com H2O (3x). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada para dar um pó marrom-claro (933,0 mg, 1,91 mmol, 91 %). ¹H-RMN (DMSO-d6).Od δθ 09,50 (d, J = 3Hz, 1H), 9,37 (d, J = 2Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 3, 7,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H),

7,50-7,44 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 2, 12,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2, 8,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H). MS[M+H]+ = 488; LCMS TR = 3,10 minutos.

Intermediário AD: Preparação de N-{4-[4-amino-6(cianometil)pirrol[2,1-f]-[1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia ^F H H

CN [0001904] O procedimento usado para a preparação do intermediário AC foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário M pelo Intermediário K. 1H-RMN (DMSO-óe δθ 09,41 (s, 1H), 9,01 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H),

7,77 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 a 7,54 (m, 1H), 7,38 a 7,42 (m, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,35 (dd, J = 2, 6 Hz), 3,82 (s, 2H); MS[M+H]⁺ = 470,1; LCMS TR = 2,80 minutos.

Intermediário AE: Preparação de N-{4-[4-amino-6(cianometil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

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n-n

N

/)

CN [0001905] O procedimento usado para a preparação do intermediário AC foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário M pelo Intermediário Y. ¹H-RMN (DMSO-de δθ 8,54 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,34 a 7,36 (m, 1H), 3,81 (s, 2H); MS[M+H]+ = 453,1; LCMS TR = 2,67 minutos.

Intermediário AF: Preparação de N-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1f][1,2,4]-triazin-5-il)fenil]-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia [0001906] O Intermediário Y (1,9 g, 4,29 mmols)foi suspendido em THF (20 ml)e tratado com periodinano de Dess-Martin (2,0 g, 4,71 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite e resfriada bruscamente com solução saturada de NHCO3 com Na2S2O3. A mistura foi agitada por 1 hora e em seguida transferida para um funila separador. O produto bruto foi extraído com EtOAc e lavado com água e solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi então secada em MgSO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O sólido remanescente foi então triturado com EtOAc e filtrado dando 1,8 g de produto como um sólido castanho (4,08 mmol, 95 % de rendimento). ¹H-RMN (DMSO δθ 010,05 (bs, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,72 (s, 1H),

8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 5,8 Hz, 1H); MS[M+H]⁺ = 442,0; LCMS TR = 2,81 minutos.

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Intermediário AG: Preparação de M-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2il]uréia

H H

[0001907] O procedimento usado para a preparação do intermediário O foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário N pelo Intermediário AF. 1H-RMN (CD3OD δθ 08,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H); MS[M+H]+ = 481,0; LCMS TR = 2,70.

Intermediário AH: Preparação de 4-amino-N-(2,2,2trifluoretil)-5-{4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6carboxamida

[0001908] O procedimento usado para a preparação do intermediário T foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário S pelo Intermediário X. 1H-RMN (CD3OD δθ 08,54 (d,

J = 5,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,60 (d, J =

8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,94 (q, J = 9,2 Hz, 2H); MS[M+H]⁺ = 539,0; LCMS TR = 2,77.

Intermediário AI: Preparação de 4-amino-5-{3-flúor-4-[({[4(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 249/459

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f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

o Et [0001909] O procedimento usado para a preparação do intermediário W foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário H pelo Intermediário I. 1H-RMN (DMSO-όθ δα □ 10,14 (s, 1H), 10,11 a 10,04 (br s, 1H), 8,54 a 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,28 a

8,23 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,39 a 7,33 (m, 2H), 7,18 a 7,16 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,12 a 4,06 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 1,14 a 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS[M+H]+ = 504,1; LCMS TR = 3,12 minutos.

Intermediário AJ: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin2-il]uréia

[0001910] O procedimento usado para a preparação do intermediário Y foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário W pelo Intermediário AI. 1H-RMN (DMSO-de δα □ 10,13 (s, 1H), 10,07 a 10,02 (br s, 1H), 8,54 a 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,29 a 8,24 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,38 a 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 a 7,19 (d, J =

9,7 Hz, 1H), 5,02 a 5,00 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,39 a 4,37 (d, J = 5,2 Hz, 2H); MS[M+H]⁺ = 462,0; LCMS TR = 2,44 minutos.

Intermediário AK: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 250/459

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il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

Etapa 1: Preparação

de

N-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N^,-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

O [0001911] O procedimento usado para a preparação do intermediário AF foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AJ. 1H-RMN (DMSO-deOO δθ 010,16 (s, 1H), 10,13 a 10,08 (br s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,55 a 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,34 a 8,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 a 7,45 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,39 a 7,38 (d, J =

5,7 Hz, 1H), 7,29 a 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H); MS[M+H]+ = 459,9; LCMS TR = 2,96 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título [0001912] A uma solução de THF (10 ml)e MeOH (10 ml)resfriada em um banho de gelo/água foi adicionado metóxido de sódio 0,5 M em MeOH (0,96 ml, 0,48 mmol)seguido de TosMIC (93 mg, 0,48 mmol). A solução foi deixada agitar por 5 minutos e em seguida N-[4-(4-amino-

6-formilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia (73 mg, 0,16 mmol)foi adicionado. A solução foi aquecida até 60 ^oC por 17h. A mistura reacional foi deixada esfriar e foi transferida para um funila separador, diluída com EtOAc

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245/403 (20 ml), lavada com NaHCÜ3 aquoso saturado (20 ml)e H2O (20 ml). A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram secadas (MgSO4), filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas por cromatografia por flash 5:4:1 v/v/v DCM/EtOAc/MeOH as frações purificadas resultantes foram combinadas e evaporadas dando 26 mg do composto do título como um sólido branco (0,052 mmol, rendimento de 33%). ¹H-RMN (DMSO-de δθ 010,18 (s, 1H), 10,16 a 10,12 (br s, 1H), 8,55 a 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,35 a 8,31 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H),

7,39 a 7,36 (m, 2H), 7,23 a 7,21 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H); MS[M+H]+ = 499,0; LCMS TR = 2,85 minutos.

Intermediário AL: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metóximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

H H ^F

Me _ZO [0001913] O procedimento usado para a preparação do intermediário Z foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AJ. 1H-RMN (DMSO-de δθ □ 10,14 (s, 1H), 10,09 a 10,04 (br s, 1H), 8,54 a 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 a 8,26 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,39 a 7,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,35 a 7,32 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,21 a 7,18 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,22 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 476,1; LCMS TR = 2,77 minutos.

Intermediário AM: Preparação de N-{4-[4-amino-6(cianometil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

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[0001914] O procedimento usado para a preparação do intermediário AC foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário M pelo Intermediário AJ. ¹H-RMN (Acetona-d δθ □ 10,99 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,59 a 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,51 a

8,47 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 a 7,81 (d, J = 6,4 Hz, 1H),

7,75 (s, 1H), 7,38 a 7,35 (m, 2H), 7,30 a 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H); MS[M+H]+ = 471,0; LCMS TR = 2,75 minutos.

Intermediário AN: Preparação de etila 4-amino-5-{4-[({[6(triflúor-metil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato

[0001915] O procedimento usado para a preparação do intermediário W foi usado para preparar o composto do título substituindo (4-tercbut//piridin-2-il)carbamato de fenila por[6-(trifluormetil)piridin-2il]carbamato de fenila. 1H-RMN (DMSO-de δθ 09,89 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 a 7,97 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,53 a 7,50 (m, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,12 (bs, 1H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H); MS[M+H]⁺ = 486,0; LCMS TR = 2,92 min; TLC Rf = 0,38 (3:1 v/v CH2Cl2-THF).

Intermediário AO: Preparação de ácido 4-amino-5-{4-[({[6(trifluormetil)-piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxílico

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N'ⁿ

N

OH [0001916] O procedimento usado para a preparação do intermediário S foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário J pelo Intermediário AN. ¹H-RMN (DMSO δθ 010,29 (bs, 1H), 8,03 a 7,96 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H),

7,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H); MS[M+H]+ = 458,1; LCMS TR = 2,51 minutos.

Intermediário AP: Preparação de 4-amino-N-(2,2,2-trifluoretil)-5-{4[({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)-amino]fenil}pirrol[2,1 -f|[1,2,4]triazina-6-carboxamida

H H

NH

CF3 [0001917] O procedimento usado para a preparação do intermediário T foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário S pelo Intermediário AO. 1H-RMN (CD3OD δθ 08,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J =

8,7 Hz, 1H), 7,46 a 7,41 (m, 3H), 3,94 (q, J = 8,9 Hz, 2H); MS[M+H]⁺ = 539,0; LCMS TR = 2,71.

Intermediário AQ: N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

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.O

H3C

Etapa 1: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N^,-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

H H

OH [0001918] O procedimento usado para a preparação do intermediário Y foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário W pelo Intermediário AN. 1H-RMN (DMSO-de δθ 9,87 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,03 a 7,99 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 a 7,55 (m, 3H), 7,50 a 7,47 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,97 a 4,94 (m, 1H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H); MS[M+H]+ = 444,0; LCMS TR = 2,24 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título [0001919] O procedimento usado para a preparação do intermediário Z foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y por N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia. 1H-RMN (DMSO-OO δθ 09,90 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,05 a 7,99 (m, 2H); 7,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8, J = 6,8,

1,2, 1H), 7,37 (d, J = 8,0, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,19 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 457,9; LCMS TR = 2,70.

Intermediário AR: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metóxi metil)-pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-cloro-5(trifluormetil)-fenil]uréia

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C¹ H H φΎ'	Ah ^H2N>n UU / XNN
CF3	0 H3C
Etapa 1: Preparação	de 4-amino-5-{4-[({[2-cloro-5-

(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

Cl

CF3

[0001920] A uma solução de DCE (5 ml)foi adicionado Intermediário H (300 mg, 1,01 mmol)seguido de 2-cloro-1-isocianato-4(trifluormetil)benzeno (0,32 ml, 2,12 mmols). A reação foi agitada em uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente por 1 hora, e em seguida HCl aq 2N (0,50 ml, 1,01 mmol)foi adicionado à reação seguido de DMF (5 ml). A solução foi aquecida por mais 1 hora. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi diluída com EtOAc, transferida para um funila separador, e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH). As frações resultantes contendo o produto foram concentradas e trituradas usando CH2Cl2 e hexanos. O produto foi filtrado e secado a vácuo para dar 408 mg do composto acima como um sólido branco (0,79 mmol, rendimento de 78%). 1H-RMN (DMSOδ 09,72 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H),

7,39 a 7,36 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,10 (br s, 1H), 4,09 (q, J

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250/403 = 7,0 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS[M+H]⁺ = 519; LCMS TR =

3,58 min; TLC Rr = 0,26 (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH).

Etapa 2: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia ^Cl H H

OH [0001921] O procedimento usado para a preparação do intermediário Y foi usado para preparar substituindo o Intermediário W por 4-amino-

5-{4-[({[2-cloro-5-(trifluormetil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila.

Etapa 3: Preparação do composto do título [0001922] O procedimento usado para a preparação do intermediário Z foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y por N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1-f]- [1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)-fenil]uréia. 1H-RMN (DMSO-OO δ 08,55 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (s, 1H); 7,68 a 7,62 (m, 3H), 7,33 a 7,28 (m, 3H), 4,26 (s, 2H), 3,19 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 491,1; LCMS TR = 3,25.

Intermediário AS: Preparação de N-{4-[4-amino-6 (cianometil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N’-[2-cloro-5(trifluormetil)fenil]uréia

Etapa 1: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[2-cloro-5Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 257/459

251/403 (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorfenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilto de etila

[0001923] O procedimento usado para a preparação do intermediário AR, etapa 1 foi usado para preparar 4-amino-5-{4-[({[2-cloro-5(trifluormetil)fenil]amino}-carbonil)-amino]-3-fluorfenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila substituindo o Intermediário H pelo Intermediário I. 1H-RMN (CD3OD δ 09,46 (s, 1H), 8,91 (d, J =

4,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31-8,27 (m, 2H), 8,01 (s, 1H),

7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 4,18 (q, J = 8,0 Hz, 2H),

1,20 (t, J = 8,0 Hz, 3H); MS[M+H]+ = 537,2; LCMS TR = 3,76.

Etapa 2: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1f|[1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N’-[2-cloro-5(trifluormetil)fenil]uréia

[0001924] O procedimento usado para a preparação do intermediário AR, etapa 2 foi usado para preparar o intermediário derivado de álcool metílico substituindo 4-amino-5-{4-[({[2-cloro-5-(triflúor-metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazina-carboxilato de etila por etila 4-amino-5-{4-[({[2-cloro-5(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]-3fluorfenil}-pirrol-[2,1Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 258/459

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f][1,2,4]triazina-6-carboxilato. ¹H-RMN (CD3OD δ 08,65 (d, J = 2,4

Hz, 1H), 8,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (d, J =

8,4 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 3H), 4,54 (s, 2H); MS[M+H]+ = 495,2; LCMS TR = 3,08.

Etapa 3: Preparação do composto do título

[0001925] O procedimento usado para a preparação do intermediário AC foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário M por N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N’-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia. ¹HRMN (CD3OD δ 09,48 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,40-8,35 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 3,82 (s, 2H);

MS[M+H]⁺ = 504; LCMS TR = 3,10.

Intermediário AT: Preparação de 4-amino-7-bromo-5-{4-[({[2-flúor5-(trifluormetil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(2,2,2trifluoretil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

[0001926] A uma suspensão de Intermediário T (4-amino-5-{4-[({[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(2,2,2trifluoretil)-pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida (505 mg, 0,9 mmol))em acetonitrila (20 ml)foi adicionada N-bromossuccinimida (177

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253/403 mg, 1,0 mmol)e a mistura reacional foi aquecida a 60 ^oC em um frasco fechado por 1 hora. Depois de esfriar para 0 ^oC, o material bruto foi filtrado e lavado com CH3CN frio (3x)e subseqüentemente éter etílico para dar 550 mg como um sólido. Não foi necessária purificação posterior. MS[M+H]+ = 634,1; LCMS TR = 3,12 minutos.

Intermediário AU: Preparação de 4-amino-5-4-[([2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]aminocarbonil)amino]fenila-7-formila-N-(2,2,2trifluoretil)pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

NH [0001927] A uma solução de Intermediário AT ((4-amino-7-bromo-5{4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(2,2,2triflúor-etil)-pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida (400 mg, 0,63 mmol))em THF (10 ml)a-78°C em uma atmosfera de N2 foi adicionado n-BuLi (1,26 ml, 3,15 mmols)lentamente. Depois de 15 minutos, DMF foi adicionado e a mistura reacional foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com H2O (3x). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna instantânea (95:5 v/v CH2Cl2MeOH)para dar 230 mg do composto do título (rendimento 62%),1HRMN (DMSO-d6)d10,36 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 6 Hz, 1H), 9,93(d, J = 3 Hz, 1H), 8,63 a 8,59(m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (s, 3H), 7,55 a 7,32 (m, 6H), 3,98 a 3,92(m, 2H); MS[M+H]⁺ = 584,0; LCMS TR = 3,21 minutos.

Intermediário AV: Preparação de N-{4-[4-amino-7-bromo-6(metóxi-metil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]uréia

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254/403

[0001928] A uma suspensão de Intermediário AA (N-{4-[4-amino-6(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]uréia (750 mg, 1,58 mmol))em acetonitrila (7 ml)foi adicionada N-bromossuccinimida (365mg, 2,0mmols)e a mistura foi aquecida a 60 °C em um frasco fechado por 1 hora. Depois de esfriar para 0 °C, a reação foi filtrada e lavada com CH3CN frio e éter etílico (3x)para dar o produto bruto como um sólido, que foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH)para dar mais 50 mg do composto do título. ¹H-RMN (DMSO-de δ 09,34 (s, 1H), 8,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,6 (m, 1H), 7,98(s, 1H), 7,60 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,57 a 7,58 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,38 a 7,34(m, 2H), 4,21(s, 2H), 3,16(s, 3H); MS[M+H]+ = 553; LCMS TR = 3,24 minutos.

Intermediário AW: Preparação de N-{4-[4-amino-7-formila-6 (metóxi-metil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N^,-[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]uréia

[0001929] O procedimento usado para a preparação do intermediário AU foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AT (4-amino-7-bromo-5-{4-[({[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(2,2,2-trifluoretil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida)pelo Intermediário AV (N-{4-[4amino-7-bromo-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2

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255/403 flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia). O composto do título foi obtido como um isolado e foi usado sem purificação posterior. MS[M+H]+ = 503; LCMS TR = 3,21 minutos.

Intermediário AX: Preparação de 1-[4-amino-5-(4-amino-3 fluorfenil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6il]etanona

Etapa 1: Preparação de 1H-pirrol-2,4-dicarbonitrila

NC

H [0001930] A uma solução de ACN (15 ml)foi adicionado pirrol (1,03 ml, 14,9 mmols)que foi resfriado em um banho de gelo/sal. Isocianato de clorossulfonila (2,73 ml, 31,3 mmols)foi diluído em ACN (5 ml)e em seguida adicionado à reação em gotas durante os 30 minutos seguintes. O banho de gelo/sal foi removido e a solução foi deixada esquentar até a temperatura ambiente durante a 1,5 hora seguinte. A solução foi então resfriada em um banho de gelo/sal e DMF (5,00 ml, 65,0 mmols)foi lentamente adicionada via um funila de adição. A solução foi deixada esquentar lentamente até a temperatura ambiente por 17 h. A solução resfriada em um banho de gelo/sal e NaOH aq 1N (50 ml)foi adicionado seguido de EtOAc (50 ml). A solução foi transferida para um funila separador, e a camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi retroextraída com EtOAc (2x). A camada orgânica recolhida foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado seguido de H2O (100 ml). As camadas aquosas foram retroextraídas com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), concentradas sobre sílica-gel, e

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256/403 purificadas por cromatografia em coluna (9:1 v/v CH2Cl2-EtOAc)para dar 1,28 g do composto acima como um sólido branco (10,9 mmol, rendimento de 73%). 1H-RMN (DMSO-dh δ 013,29 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,49 (s, 1H); LCMS TR = 1,65 minutos.

Etapa 2: Preparação de 1-amino-1H-pirrol-2,4-dicarbonitrila

NC

NH₂ [0001931] A uma solução de DMF (100 ml)foi adicionada 1H-pirrol-

2,4-dicarbonitrila (1,00 g, 8,54 mmols)seguido de NaH, dispersão a 60% em óleo mineral (0,51 g, 12,8 mmols). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos e em seguida óxido de (aminoóxi)(difenil)fosfina (2,99 g, 12,8 mmols)foi adicionado, e a solução foi aquecida até 80 ^oC por 2 h. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente a solução foi filtrada sendo lavada com CH2Cl2. A solução foi parcialmente concentrada e formou-se um precipitado branco que foi filtrado. O licor-mãe foi então evaporado a vácuo e subseqüentemente purificado por MPLC (Isco)100% CH2Cl2 variando até 9:1 v/v CH2Cl2-EtOAc. As frações purificadas resultantes foram combinadas e concentradas a vácuo dando 0,92 g de um sólido branco (6,98 mmol, rendimento de 82%). 1H-RMN (DMSO-de δ □ 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H); MS[M+H]+ = 133,0; LCMS TR = 0,96 minutos.

Etapa 3: Preparação de 4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6 carbonitrila

[0001932] A uma solução de EtOH (50 ml)foi adicionada 1-amino-1Hpirrol-2,4-dicarbonitrila (1,00 g, 7,57 mmols)seguida de acetato de

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257/403 formamidina (9,46 g, 90,8 mmols)e carbonato de potássio (14,6 g, 106,0 mmols). A solução foi aquecida até 80 ^oC por 2 h. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, transferida para um funila separador e lavada com água. A camada orgânica foi recolhida, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada até a secura. O material bruto foi então triturado com

EtOH-água. O sólido foi recolhido, lavado com água, e secado a vácuo para dar 0,91 g do composto acima como um sólido laranja amarelado (5,70 mmol, rendimento de 75%). ¹H-RMN (DMSO-óe δ 08,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 17,4, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H); LCMS TR = 1,14 minutos.

Etapa 4: Preparação de 4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6 carbaldeído

[0001933] A uma solução de THF (200 ml)foi adicionada 4aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila (1,00 g, 6,28 mmols). A solução foi aquecida até que todo o material de partida estivesse em solução e em seguida foi resfriada em um banho de água gelada. Hidreto de diisobutilalumínio 1 M em THF (50,3 ml, 50,3 mmols)foi então adicionado à solução que foi agitada por 1 hora. EtOAc foi adicionado à solução e esta foi então deixada esquentar até a temperatura ambiente. Sílica-gel molhada foi cuidadosamente pipetada na solução, e a mistura reacional foi aquecida até 50 ^oC por 30 minutos, filtrada através de Celite, e lavada com excesso de EtOAc. A solução foi transferida para um funila separador e lavada com água. A camada orgânica foi recolhida, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada até a secura dando 0,92 g de um sólido amarelo (5,69 mmol, rendimento de 91%). 1H-RMN (DMSO-óe δ 09,91 (s, 1H)7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 35,3 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,30 (d, J =

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1,8 Hz, 1H); MS[M+H]⁺ = 163,3; LCMS TR = 1,07 minutos.

Etapa 5: Preparação de 1-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6 il)etanol

[0001934] A uma solução de THF (100 ml)foi adicionado brometo de metilmagnésio 3,0 M em éter dietílico (14,0 ml, 41,9, mmols)resfriado em um banho de gelo. Em seguida 4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6carbaldeído (0,68 g, 4,19 mmols)foi adicionado como uma solução em THF (200 ml)via um funila de adição. A reação foi deixada esquentar lentamente até a temperatura ambiente durantes as 17 h seguintes. A reação foi cuidadosamente tratada com MeOH (10 ml)seguido de NH4Cl aquoso saturado (50 ml)e EtOAc (50 ml). A solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com EtOAc (4 x 20ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas até a secura. O material bruto foi então purificado por cromatografia por flash (85:15 v/v CH2Cl2-MeOH). As frações purificadas foram concentradas a vácuo e em seguida secadas a vácuo para dar 422 mg do composto acima (2,37 mmol, rendimento de 56%). 1H-RMN (DMSO-d^Od δ 07,72 (s, 1H), 7,59 (br s, 2H), 7,45 (dd, J = 0,5 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 0,5 Hz, 1,7 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS[M+H]⁺ = 179,3; LCMS TR = 1,04 minutos.

Etapa 6: Preparação de 1-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-6-il]etanol

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[0001935] A uma solução de AcOH (70 ml)foi adicionado 1-(4aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)etanol (611 mg, 3,43 mmols)seguido da adição de uma solução 0,5 M de formaldeído a 37% em água (0,26 ml, 3,43 mmols)e morfolina (0,30 ml, 3,43 mmols)em AcOH (6,86 ml)foi adicionado. A reação foi aquecida até 60 ^oC por 1,5 hora. A solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi então evaporada por evaporação giratória precipitando o AcOH remanescente com tolueno. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (85:15 v/v CH2Cl2-EtOAc)para dar 633 mg do composto acima (2,28 mmol, rendimento de 67%). ¹H-RMN (DMSOOO δ 07,79 (s, 1H), 7,57 (br s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS[M+H]+ = 278,0; LCMS TR = 1,01 minuto.

Etapa 7: Preparação de etila 1-[4-amino-5-bromo-7-(morfolin-4ilmetil)-pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-il]etanol

[0001936] A uma solução de THF (500 ml)foi adicionado 1-[4-amino-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]etanol (2,49 g, 8,99 mmols), que foi resfriado em um banho de ACN-gelo seco. Em seguida 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína (1,29 g, 4,50 mmols)foi adicionada e em duas bateladas com 20 minutos de diferença e a reação foi agitada por um total de 45 minutos. A reação foi resfriada

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260/403 bruscamente com Na2SO3 aquoso saturado (500 ml)enquanto a solução esquentava até a temperatura ambiente. EtOAc (500 ml)foi adicionado à reação e a solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com EtOAc (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas até a secura. O material bruto foi purificado por MPLC (Isco)100% CH2Cl2 a 9:1 v/v CH2Cl2-MeOH. As frações purificadas resultantes foram combinadas e concentradas a vácuo dando 2,52 g do composto acima (7,09 mmol, rendimento de 79%). ¹H-RMN (DMSO-OO δ 07,85 (s, 1H), 5,85 (d, J = 5,3, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,01 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,39(m, 4H), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS[M+H]+ = 355,9; LCMS TR = 1,08 minuto.

Etapa 8: Preparação de 1-[4-amino-5-bromo-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-il]etanona

[0001937] A uma solução de THF (100 ml)foi adicionado etila 1-[4amino-5-bromo-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]etanol (419 mg, 1,18 mmol)seguido de periodinano de Dess-Martin (748 mg, 1,76 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e em seguida resfriada bruscamente pela adição de tiossulfato de sódio aquoso saturado e NaHCOs (100 ml)seguido de EtOAc (100 ml)à reação. A solução foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida transferida para um funila separador. A camada orgânica foi isolada enquanto as camadas aquosas foram retroextraídas com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram

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261/403 recolhidas, secadas (MgSÜ4), filtradas, e concentradas até a secura. O material bruto foi então triturado com THF-Et2O. O sólido foi recolhido, lavado com Et2O (150 ml), e secado a vácuo. O licor-mãe foi concentrado e purificado por MPLC (Isco)100% CH2Cl2 a 9:1 v/v CH2Cl2-MeOH. As frações purificadas resultantes foram combinadas com o sólido e concentradas a vácuo dando 344 mg do composto acima (0,97 mmol, rendimento de 83%). ¹H-RMN (DMSO-de δ □ 8,35 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,13 (br s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,47 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,35 (m, 4H); MS[M+H]+ = 354,0; LCMS TR = 1,11 minutos.

Etapa 9: Preparação de terc-butila{4-[6-acetila-4-amino-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}carbamato

[0001938] A uma solução de 1,4-dioxano (30 ml)foram adicionados 1[4-amino-5-bromo-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6il]etanona (222 mg, 0,627 mmol),[3-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de terc-butila (423 mg, 1,25 mmol), e Na2CO3 (199 mg, 1,88 mmol). N2 foi borbulhado através da solução por 15 minutos, e em seguida tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0)e água (3,0 ml)foram adicionados. N2 foi novamente borbulhado através da solução por 15 minutos, e em seguida a solução foi aquecida até 80 ^oC por 17 h. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente EtOAc (50 ml)e água (50 ml)foram adicionados à mistura reacional que foi então transferida para um funila separador. A camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas

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262/403 (MgSÜ4), filtradas, e concentradas até a secura. O material bruto foi então purificado por cromatografia em coluna (5:4:1 v/v/v CH2CL· EtOAc-MeOH. As frações purificadas resultantes foram combinadas e concentradas a vácuo dando 305 mg do composto acima como um sólido branco (0,63 mmol, rendimento de 100%). ¹H-RMN (DMSOΟΠ δ 09,16 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,7 Hz, 11,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); MS[M+H]+ = 485,1; LCMS TR = 2,28 minutos.

Etapa 10: Preparação do composto do título

[0001939] A uma solução de CH2Cl2 (50 ml)foi adicionado{4-[6-acetila-

4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2 fluorfenil}carbamato de terc-butila (291 mg, 0,60 mmol)seguido de ácido trifluoracético (5 ml). A solução foi deixada agitar por 30 minutos à temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado à solução até o borbulhamento parar. Mais CH2Cl2 foi adicionado e a solução foi então transferida para um funila separador. A camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com CH2Cl2 (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas até a secura dando 214 mg do composto acima como um sólido branco (0,56 mmol, rendimento de 93%). 1H-RMN (DMSO-dú δ 07,95 (s, 1H), 7,08 (dd,

J = 1,7 Hz, 10,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 1,8 Hz, 7,9 Hz, 1H), 6,86 (t, J =

8,7 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,06 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 385,1; LCMS TR = 1,16 minutos.

Intermediário AY. Preparação de 4-amino-7-bromo-5-{4-[({[4Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 269/459

263/403 (trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

CH3

Etapa 1: Preparação de 4-amino-7-bromo-5-(4-nitrofenil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

[0001940] 4-amino-5-(4-nitrofenil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6carboxilato de etila (2,0 g, 6,11 mmols)foi suspendido em ACN e tratado com N-bromossuccinimida (1,20 g, 6,72 mmols). A suspensão escura foi aquecida até 60^oC por 1 hora. A suspensão foi resfriada e filtrada. O sólido marrom foi lavado com ACN e MeOH. O produto foi recolhido por filtração para dar 2,06 g de um sólido marrom amarelado (83 %). ¹H-RMN (DMSO-dedd δ 08,26 (d, J = 8,8, 2H), 8,07(s, 1H),

7,64 (d, J = 8,8, 2H), 4,02 (q, J = 7,0, 2H), 0,95 (t, J = 7,0, 3H); MS[M+H]+ = 406,1,408,0; LCMS TR = 2,93.

Etapa 2: Preparação de 4-amino-5-(4-aminofenil)-7 bromopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de_etila

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[0001941] Etila-4-amino-7-bromo-5-(4-nitrofenil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato (2,06g, 5,07 mmols)foi suspendido em

EtOH (30 ml)e tratado com dihidrato de cloreto de estanho (II)(3,66 g.

16,2 mmols). A mistura foi aquecida até o refluxo por 18 h. A mistura foi concentrada e em seguida diluída com EtOAc e uma soluçãao saturada de NaHCO3. A emulsão foi filtrada e o filtrado foi transferido para um funila separador. A camada orgânica foi lavada com água e solução saturada de NaCl, secada (MgSO4)e em seguida concentrada para dar 1,5 g do produto desejado como um sólido castanho (79 %). 1H-RMN (DMSO-d₆0 0 δ 08,00 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6, 1H), 6,62 (d, J = 9,2, 3H), 5,40 (bd,, 2H), 5,19 (bs, 2H), 4,05 (q, J = 7,0, 2H), 1,03 (t, J = 7,0, 3H); MS[M+H]+ = 376,0, 378,0; LCMS TR = 2,02.

Etapa 3. Preparação do composto do título

[0001942] Etila-4-amino-5-(4-aminofenil)-7-bromopirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato (1,5 g, 3,99 mmols)foi suspendido em THF (20 ml)e tratado com trietilamina (0,56 ml, 3,99 mmols)e fenila[4(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato (1,13 g, 3,99 mmols). A mistura foi aquecida até 70 ^oC por 18 h. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e em seguida suspendida em

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EtOAc. O produto foi recolhido por filtração para dar 2,0 g de um sólido castanho (89 %). 1H-RMN (DMSO-d₆0 0 δ 09,91 (s, 1H)9,75 (s, 1H),

8,53 (d, J = 5,4, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (d, J = 11, 2H), 7,37-7,31 (m, 3H), 5,15 (bs, 2H), 4,04 (q, J = 7,1, 2H), 0,99 (t, J = 7,2, 3H); MS[M+H]+ = 563,9, 565,9; LCMS TR = 3,22.

Intermediário AZ: Preparação de 4-amino-7-bromo-5-{4-[({[4 (trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

[0001943] O procedimento usado para a preparação do intermediário AT foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário T pelo Intermediário W.

Intermediário AAA: 5-bromo-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina h₃co

Br

Etapa 1: Preparação de il)metanol

HO (4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-6nh₂ [0001944] A uma solução de THF (150 ml)foi adicionado 4aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila (2,29 g, 4,65

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266/403 mmols)seguido de DIBAL 1 M em THF (28,8 ml, 28,8 mmols). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi tratada com EtOAc seguido de sal de Rochelle aquoso. Esta mistura heterogênea foi então aquecida a 60°C por 30 minutos. A solução foi transferida para um funila separador, separada e lavada com água. A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para dar 550 mg (93 %)do produto desejado. MS[M+H]+ = 165; LCMS TR = 1,03.

Etapa 2: Preparação de[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-6-il]metanol

NH

HO [0001945] A uma solução de DMF (50 ml)foi adicionado cloreto de (4aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metanol (550 mg, 3,35 mmols)e 4metilenemorfolin-4-io (Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 379-384)(636 mg, 4,69 mmols). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e em seguida o solvente foi evaporado. O óleo foi triturado com CH2Cl2 e um sólido branco foi recolhido. A base livre foi obtida por agitação sobre uma resina de suporte sólida Dowex 66 em MeOH. O material foi filtrado e evaporado dando 794 mg (90 %)do produto desejado como um sólido branco. MS[M+H]⁺ = 264; LCMS TR = 1,07.

Etapa 3: Preparação de 6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4 ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

NH

Me

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267/403 [0001946] O procedimento usado para a preparação do intermediário Z foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y (N-{4-[4-amino-6-(hidroxila-metil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia pelo[4amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]metanol. MS[M+H]+ = 278; LCMS TR = 1,07.

Etapa 4. Preparação do composto do título [0001947] O procedimento usado para a preparação do produto da etapa 7 no Intermediário AX (etila 1-[4-amino-5-bromo-7-(morfolin-4ilmetil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-etanol)foi usado para preparar o composto do título substituindo o 1-[4-amino-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]etanol pela 6-(metóxi-metil)-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina. MS[M+H]⁺ = 356; LCMS TR = 1,12.

Intermediário AAB: Preparação de 1-[2,5-diflúor-4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

de

Etapa 1: Preparação

2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina

[0001948] Acetato de potássio (3 eq)e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametila2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (1,1 eq)foram adicionados como sólidos a

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268/403 um frasco e em seguida colocados em uma atmosfera de N2. 4-Bromo2-5-difluoranilina (1 eq)em DMSO (0,4 M)foi então adicionado ao frasco. A reação foi passada por três ciclos de purga-enchimento usando alto vácuo e em seguida nitrogênio e Pd(dppf)CH2Cl2 (0,01 eq)foram adicionados. A reação foi novamente colocada em vácuo e em seguida colocada em uma manta de nitrogênio. A reação foi aquecida a 80 °C até a TLC mostrar o consumo completo do brometo de partida (aproximadamente 90 minutos). Depois de esfriar para a temperatura ambiente, EtOAc foi adicionado e a reação foi distribuída entre EtOAc e bicarbonato aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura sete vezes para remover o DMSO. O material foi então secado (Na2SO4)e concentrado a vácuo. O produto desejado foi obtido depois de cromatografia em coluna (0-100% v/v CH2Cl2/Hexanos). 1H-RMN (DMSO-d₆)¹H-RMN (DMSO-d_eDD δ 07,03 (dd, J = 11,7 Hz, 5,4 Hz, 1H), 6,38 (dd,10,8 Hz, 3,9 Hz, 1H), 5,91 (s 2H)1,22 (s, 12H); MS[M+H]+ = 256,3, LCMS TR = 3,13 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título.

[0001949] A uma solução de 2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina (1 eq)em THF (1 M)foi adicionado fenilisocianato de 2-flúor-5-trifluormetila (1,2 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. O produto desejado foi precipitado da mistura reacional pela adição de 1:2 éter/hexanos. O composto do título desejado foi obtido como um sólido depois de filtração e secagem a vácuo. MS[M+H]⁺ = 461,2,LCMS TR = 4,38 minutos.

Intermediário_______AAC: 1 -{4-[4-amino-7-formila-6-(metóxi metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

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F

H

Etapa 1: Preparação de 1-{4-[4-amino-7-bromo-6-(metóxi metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

Br [0001950] A uma solução de THF (500 ml)foi adicionado 1-{4-[4amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (2,29 g, 4,65 mmols). A solução foi resfriada para-40^oC e em seguida 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína (665 mg, 2,33 mmols)foi adicionada em duas bateladas com um intervalo de 20 minutos. A reação foi agitada a-40^oC por 1 hora e em seguida deixada esquentar até a temperatura ambiente pelas 2 h seguintes. Na2SO3 aquoso saturado foi adicionado à reação seguido de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaOH 1N e água, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para dar 2,83 g (107 %)do produto bruto desejado. MS[M+H]+ = 571; LCMS TR = 3,54.

Etapa 2. Preparação do composto do título [0001951] A uma solução de THF (35 ml)foi adicionada 1-{4-[4-amino-

7-bromo-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (200 mg, 0,35 mmol). A solução foi resfriada para-77^oC, e em seguida n-BuLi 2,5 M em hexanos (0,70 ml,

1,75 mmol)foi adicionado. A reação foi agitada por 1 minuto e em seguida DMF (0,16 ml, 2,1 mmols)foi adicionado. A solução foi agitada

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270/403 por mais 5 minutos, e o banho de gelo foi removido. A reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente durante a 1 hora seguinte. EtOAc foi adicionado à solução seguido de água. A solução foi separada e a camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e evaporadas dando o composto do título como um material bruto (216 mg, 119 %). MS[M+H]+ = 521; LCMS TR =3,49.

Intermediário________AAD: 5-bromo-6-cloro-7-(morfolin-4 ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Br NH2

A^T^n

Cl

Etapa 1: Preparação de 2,2,2-tricloro-1-(4-cloro-1H-pyrrol-2 il)etanona

Cl

ÍNH

CCl3 [0001952] A uma solução de 2-(tricloroacetil)pirrol (4,0 g, 18,83 mmols)em clorofórmio (28 ml)a 0^oC foi adicionado cloreto de sulfurila (13 ml, 13,2 mmols). A mistura foi agitada por 17 h à temperatura ambiente. Análise por TLC indicou 50% de conversão do material de partida. Cloreto de sulfurila (13 ml, 13,2 mmols)foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por mais 3 h à temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com água destilada (50 ml). CH2Cl2 (50 ml)foi adicionado à reação e a solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com CH2Cl2 (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas a vácuo para dar 3,5 g do composto acima (14,18

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271/403 mmols, rendimento de 75%). ¹H-RMN (CDCh-diOO δ 09,45 (s, 1H),

7,27 (dd, J = 2,8, 1,6, 1H), 7,12 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H).

Etapa 2. Preparação de 4-cloro-1H-pirrol-2-carboxamida

O

Cl [0001953] Uma solução de 2,2,2-tricloro-1-(4-cloro-1H-Pirrol-2il)etanona (14,0 g, 56,7 mmols)em THF (100 ml)foi borbulhada com amônio gasoso por 2 h à temperatura ambiente. Análise por TLC indicou que houve conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi concentrada a vácuo para dar 7,5 g do composto acima (51,88 mmol, rendimento de 92%).. 1H-RMN (Acetonad δ □ 10,92 (br s, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,57 (br s, 1H).

Etapa 3. Preparação de 4-cloro-1H-pirrol-2-carbonitrila

Cl [0001954] A uma solução de 4-cloro-1H-pirrol-2-carboxamida (7,5 g, 51,88 mmols)em tolueno (50 ml)foi adicionado POCh (5,8 ml, 62,26 mmols). A mistura foi aquecida até 80 ^oC por 4 h. Análise por TLC indicou que houve conversão completa do material de partida. Tolueno e o excesso de POCh foram removidos à pressão reduzida e os sólidos remanescentes foram dissolvidos em EtOAc (30 ml). O pH foi ajustado em 8 usando NaOH 1N e a solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (60% EtOAc/Hexanos)para dar 3,6 g do composto acima (28,45 mmol, rendimento de 55%). 1H-RMN (Acetona-de δ 011,62

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272/403 (br s, 1H), 7,25 (dd, J = 2,8, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,8, 1,2 Hz, 1H).

Etapa 4. Preparação de 1-amino-4-cloro-1H-pirrol-2-carbonitrila

Cl

NH₂ [0001955] A uma solução rapidamente agitada de 4-cloro-1H-pirrol-2carbonitrila (3,6 g, 28,4 mmols)em DMF (75 ml)foi adicionado NaH (1,7 g, 42,7 mmols)aos poucos durante 20 minutos. A solução marrom escuro foi deixada agitar por mais 10 minutos. O reagente aminante (óxido de (aminoóxi)(difenil)fosfina)(10 g, 42,7 mmols)foi adicionado de uma só vez. A mistura foi aquecida até 80 ^oC por 6 h. A reação foi resfriada bruscamente com água destilada (100 ml). EtOAc (50 ml)foi adicionado à reação e a solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas a vácuo para dar 3,4 g do composto acima (24,02 mmol, rendimento de 84%).

Etapa 5. Preparação de 6-cloropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina nh₂

Cl [0001956] A uma suspensão agitada de 1-amino-4-cloro-1H-pirrol-2carbonitrila (3,4 g, 24,02 mmols)em EtOH (160 ml)foi adicionado acetato de formamidínio (25 g, 240,2 mmols). A mistura foi aquecida até 80 ^oC por uma noite. Análise por TLC indicou que houve conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida filtrada. Etanol foi removido à pressão reduzida e os sólidos foram remanescentes foram purificados por cromatografia em coluna (EtOAc)para dar 2,2 g do composto acima (13,1 mmol, rendimento de 54%). 1H-RMN (MeOD-d δ

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273/403 □ 7,77 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H); LCMS TR = 1,30 min; MS{M+H]⁺ = 168,8

Etapa 6. Preparação de 6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-4-amina nh₂

[0001957] A uma solução de AcOH (30 ml)foi adicionado formaldeído (1,2g, 14,95 mmols). A mistura reacional foi deixada agitar por 20 minutos à temperatura ambiente. 6-cloropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina (2,1 g, 12,46 mmols)foi introduzida e a mistura reacional foi aquecida até 80 ^oC por uma noite. Análise por TLC indicou que houve conversão completa do material de partida. A solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi então neutralizada com NaOH 1 N. EtOAc (30 ml)foi adicionado à reação e a solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas a vácuo para dar 3,0 g do composto acima (11,2 mmol, rendimento de 90%). 1H-RMN (MeOD-04 δ □ 8,05 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,90 (br s, 4H), 3,42 (br s, 4H); MS[M+H]⁺ = 267,8; LCMS TR = 1,08 minutos.

Etapa 7. Preparação do composto do título [0001958] A uma solução de 6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (0,9 g, 3,36 mmols)em DMF (5 ml)a-20 ^oC foi adicionada 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína (0,43 g, 1,51 mmols)aos poucos durante 30 minutos. A mistura reacional foi agitada por 20 minutos a essa temperatura. Análise por TLC indicou que houve conversão completa do material de partida. A reação foi

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274/403 resfriada bruscamente com água destilada (30 ml)enquanto a solução esquentava até a temperatura ambiente. CH2Cl2 (30 ml)foi adicionado à reação e a solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com CH2Cl2 (4 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas até a secura. O material bruto foi lavado com éter dietílico (10 ml). O precipitado branco foi recolhido e secado a vácuo para dar 0,6 g do composto acima (1,73 mmol, rendimento de 51%). 1H-RMN (CD3OD-OD δ 07,94 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,05 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 4,8 Hz, 4H); MS[M+H]+ = 347,7; LCMS TR = 1,21 minutos.

Intermediário AAE: Preparação de 6-Bromopirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-4-amina

Br nh₂

Etapa 1: Preparação de éster terc-butílico do ácido pirrol-1-ilacarbâmico

N

O^NH _H„r O

[0001959] Um frasco (equipado com um sifão Dean-Stark)contendo uma solução agitada de terc-butilcarbazato (100, 0,757 mol), 2,5dimetóxi-tetrahidrofurano (108 g, 0,832 mol)e HCl 2N (10 ml)em 1,4dioxano (700 ml)foi aquecida em uma atmosfera de nitrogênio a 90^OC. Como a reação progrediu por várias h, a solução mudou de amarelo pálido para laranja e começou a refluxar. A reação foi monitorada pela quantidade de destilado recolhido no sifão D/S (principalmente

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CH3OH, 2 mols /1 mole de reagente). Quando a coleta de metanol chegou perto da quantidade teórica (50 ml)uma amostra foi analisada por TLC (sílica-gel, 1:3 EtOAc/hexano, mancha de ninidrina)para confirmar o término da reação. O aquecimento foi desligado e a reação foi deixada esfriar um pouco antes da adição de uma solução saturada de bicarbonato de sódio (~25 ml)para neutralizar o ácido clorídrico. A mistura resfriada bruscamente foi filtrada através de um funila de vidro sinterizado e concentrada a vácuo para deixar um resíduo semi-sólido laranja. O resíduo foi suspendido em éter dietílico (volume mínimo)os sólidos quases incolores foram recolhidos por filtração com sucção, lavados com hexano e secados ao ar para dar 60,2 g (40%)de produto. Uma segunda colheita (sólidos amarelo-castanho)dos licoresmãe foi isolada: 29,0 g, (19%). O material adicional que estava presente nos licores-mãe pôde ser recuperado por cromatografia sobre sílica-gel para aumentar o rendimento. 1H-RMN (CD3OD): δ

10,23 (br s, 1H), 6,66 (t, 2H, J = 2,2 Hz), 5,94 (t, 2H, J = 2,2), 1,42 (s, 9H); MS: GC/MS (+esi): m/z=182,9[MH]⁺

Etapa 2: Preparação de (2-Cjano-pjrrol-1-jl)-carbâmjco acid, tercbutila ester

[0001960] Um RB de 2 l e 3 gargalos foi equipadoc com uma barra de agitação, uma entrada de N2, um termômero de baixa temperatura com septo de borracha e um banho de resfriamento de gelo/acetona. Éster terc-butílico do ácido pirrol-1-ila-carbâmico (99,0 g, 0,543 mol)foi adicionado ao reator, dissolvido com acetonitrila anidra (700 ml)e a solução agitada foi resfriada para 0°C. Isocianato de clorosulfonila (49,7 ml, 0,57 mol)foi adicionado em gotas via uma seringa (mantendo

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276/403 uma temperatura interna abaixo de 5°C); depois de ~ 20 minutos uma suspensão foi observada. Depois de 45 minutos N,N-dimetilformamida (anidra, 100 ml)foi adicionada em gotas via um funila de adição (mantendo a temperatura interna abaixo de 5°C)e a mistura reacional se transformou em uma solução. A agitação a 0^OC continuou por 45 minutos, e em seguida a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente; monitoração por TLC (sílica-gel, 1:3 acetato de etila/hexano, UV, mancha de ninidrina)de uma amostra resfriada bruscamente indicou que a reação tinha progredido até seu término. A mistura foi despejada em gelo (~2 l)e agitada com adição de EtOAc (2 l). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio. A solução seca foi filtrada através de uma almofada de 30/40 Magnesol e o filtrado foi concentrado até a secura a vácuo, e em seguida o resíduo foi dissolvido em um volume mínimo de diclorometano e cromatografado em tampão de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/hexano, 0-50 % acetato de etila. As frações puras contendo o produto foram combinadas e concentradas até a secura a vácuo, para dar o produto desejado como um sólido branco, 69,8 g (62%). Uma fração um tanto impura forneceu material adicional, 16,8 g (15%), levando a uma recuperação total de 86,6 g, (77%). 1H-RMN (CD3OD Οδ 07,01 (dd, 1H, J= 3,0, 1,6 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 4,4, 1,7 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=4,2, 2,9 Hz), 4,88 (s, 1H, H2O+NH-), 1,50 (br s, 9H, HN-BOC); MS: LC/MS (+esi), m/z=207,9[M+H].

Etapa 3: Preparação de (4-bromo-2-ciano-1H-pirrol-1-il)carbamato de terc-butila

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277/403 [0001961] Um frasco RB de 1 l e 3 gargalos foi equipado com um agitador mecânico, uma entrada de nitrogênio, um termoelemento/termocontrolador JKEM, e um resfriamento de gelo seco acetonitrila. Éster terc-butílico do ácido 2-Ciano-pirrol-1-il)carbâmico (20g, 96,5 mmols)foi adicionado e dissolvido em 350 mL de acetonitrila. A solução resultante e resfriada para uma temperatura abaixo de-30°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetila hidantoína (13,79 g, 48,26 mmols)foi adicionada como um sólido, e a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente durante 2 h. Análise por RPHPLC em 2 h indicou que restavam cerca de 10% do material de partida. A reação foi novamente resfriada para uma temperatura abaixo de-30°C e tratada com mais 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína (1,3 g, 4,8 mmols). A reação foi deixada esquentar lentamente até a temperatura ambiente por 3 h. Quando RP-HPLC indicou que todo o material de partida havia sido consumido, a reação foi diluída com 500 mL de EtOAc e transferida para um funila separador. A fase orgânica foi lavada com carbonato de sódio 1 N, água e salmoura e em seguida secada com sulfato de sódio. Filtração da camada orgânica através de sílica-gel removeu quase todas as impurezas de cor. Evaporação do solvente a vácuo deu um óleo avermelhado, que forneceu cristais marroms alaranjados do produto desejado mediante semeadura (27,16g, 98% de rendimento). Este material mostrou apenas cerca de 90% puro por ¹H-RMN. ¹H-RMN (DMSO δ 010,95 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2 Hz), 1,44 (s, 9H, J = 4,4, 1,7 Hz).

Etapa 4: Preparação de cloridrato de 1-Amino-4-bromo-1H-pirrol2-carbonitrila

Br

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278/403 [0001962] Um frasco RB de 1 l e 3 gargalos foi equipado com um agitador mecânico, uma entrada de nitrogênio, um termoelemento/termocontrolador JKEM, um banho de resfriamento e um funila de adição. (4-bromo-2-ciano-1H-pirrol-1-il)carbamato tercbutila (19 g, 66 mmols)foi adicionado e dissolvido com 1,4-dioxano (50 ml), e em seguida a solução laranja agitada foi resfriada para 0°C e HCl/dioxano (4N, 100 ml, 8 eq.)foi lentamente adicionado do funila de adição, mantendo uma temperatura interna em torno de 25 °C. Depois de 2 h a solução ficou nebulosa e a agitação à temperatura ambiente continuou por 7 h; a reação foi monitorada até seu término por TLC (sílica-gel, GHLF, 1:3 EtOAc/hexano, UV; Nota: a base livre pode ser observada como uma nódoa de alto Rf e pode ser malinterpretada como reação incompleta). A mistura reacional foi diluída com éter dietílico (150 ml)e os sólidos precipitados foram recolhidos por filtração com sucção e lavados com éter (200 ml). Secagem (forno a vácuo a 50°C)deu o produto desejado como 10,9g (93%)de um sólido branco. ¹H-RMN (DMSO δ 07,24 (d, 1H, J =2 Hz ), 6,93 (d, 1H, J =2 Hz), 6,2 (bs, 3H, J =2,8, 4,4 Hz ).

Etapa 5: Preparação do composto do título [0001963] A uma suspensão agitada de cloridrato de 1-Amino-4bromo-1H-pirrol-2-carbonitrila (17 g, 61,1 mmols)em etanol absoluto (350 ml)foi adicionado acetato de aformamidina (31,8 g, 305 mmols)e fosfato de potássio (64,9 g, 305 mol). A suspensão foi aquecida por 18 h a 78 °C (em uma atmosfera de N2), em seguida resfriada, filtrada e concentrada até a secura a vácuo. O resíduo foi misturado com água gelada (2 l)e os sólidos marrom acinzentado escuro foram recolhidos por filtração com sucção. Os sólidos foram recuperados em MeOH em refluxo e tratados com carbono descolorante, e em seguida filtrados através de Celite e concentrados até a secura a vácuo. Os sólidos foram recuperados em THF:DCE (1:3)e filtrados através de uma

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279/403 almofada de sílica. Remoção do solvente a vácuo deu um sólido marrom amarelado. Este material foi recristalizado a partir de THF:hexanos para dar o composto desejado como um sólido amarelo (9,86 g, 75% de rendimento). (81%). 1H-RMN (DMSO δ 07,85 (bs, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2 Hz).

Intermediário AAF: Preparação de 1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia [0001964] A uma solução de 2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina (8,00 g, 33,7 mmol, 1eq)(produto da Etapa 1 Intermediário F (preparação 1))em 1,2-dicloroetano (80ml)foi adicionado Intermediário V ([4-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de fenila)(10,00g, 35,4 mmol, 1,05 eq). Trietilamina (4,70 ml, 33,7 mmol, 1eq)foi então adicionada e a reação foi deixada agitar a 60° C por 4 h. A reação foi resfriada em um banho de gelo e os sólidos brancos resultandos foram recolhidos por filtração. Os sólidos foram lavados com 1,2-dicloroetano e hexanos e em seguida secados a vácuo para obter o produto desejado (10,86g, 75,7% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-d60 0 δ 010,18 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,46 (dd, = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 1,27 (s, 12H); MS[M+H]⁺ = 426, LCMS TR = 4,33 minutos.

[0001965] Os boronatos a seguir foram preparados da mesma maneira que o Intermediário F substituindo a N-(4-bromo-2-fluorfenil)N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia pelo brometo apropriado e substituindo o 1-flúor-2-isocianato-4-(trifluormetil)benzeno pelo isocianato ou carbamato apropriado.

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Intermediário	Estrutura	Nome IUPAC	LC-MS m/z[M+H], RT, Método
AAG	^{F F} B CH' ΚιΊ O ^B O CH₃tlA ÂJ ³ N N N HH	1- [4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2il)fenil]-3-[4(trifluormetil)piridin- 2- il]uréia	407,9, 3,93 minutos, A
AAH	^{F H}3CVCH3 ^F i ^{F 0} ><CH3 [i ⁰ f^f^B'⁰CH3 Y^N^N^^Y F ^{H H} CH₃	1-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]3-[2-metila-4(4,4,5,5tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2il)fenil]uréia	439,2, 3,81 minutos, A
AAI	F H'C _r\|, ^ff οΛγ ζΧΛ^Χ^ο/ ³ N N N γ ^{H H} CH'	1- [2-metila-4- (4,4,5,5tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2il)fenil]-3-[4(trifluormetil)piridin- 2- il]uréia	422,2, 3,77 minutos, A
AAJ	H'C pi, I ,^CH3 ^CH3 CH3 Λ ^Boch' F ^{h h} F	1-(2-flúor-5metilfenil)-3-[2flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-	389,3, 3,83 minutos, A

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Intermediário	Estrutura	Nome IUPAC	LC-MS m/z[M+H], RT, Método
		il)fenil]uréia
AAK	_r F H₃C __u T oYHh₃ Cl ^{H H} F	1-[2-cloro-5(trifluormetil)fenil]3-[2-flúor-4(4,4,5,5tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2il)fenil]uréia	459,1, 4,53 minutos, A
AAL	fJ> ^{h C} . Ch 1 O \xCH3 l· il O Pí ⁰ CH3 Y^N^N^^ Cl ^{H H}	1-[2-cloro-5(trifluormetil)fenil]3-[4-(4,4,5, 5- tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2il)fenil]uréia	441,4,38 minutos, A
AAM	H3C ch₃ ⁰ VCH3 fV^kcH3 H₂N CH3	2-metila-4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2il)anilina	234,2, 3,06 minutos, A
AAN	F H₃C _nl, R\|/F ³ V^CH3 T ^O V^CH3 XX 0 kVB'⁰ ch Y^N^N^^ \|L H H	1-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]3-[4-(4,4,5, 5- tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-	425, 4,11 minutos, A

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282/403

Intermediário	Estrutura	Nome IUPAC	LC-MS m/Z[M+H], RT, Método
		il)fenil]uréia
AAO	F H₃C F_x\|> ³ V^CH3 T bac^H3 Ο CH3 H H p	1-[3-(triflúormetil)fenil]-3-[2flúor-4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2il)fenil]uréia	425, 4,24 minutos, A
AAP	F H₃C Rj> 3A^CH3 T O<^CH3 f^j] O CH3 ^^N^N^^Y ^{H H} Cl	1-[3-(triflúormetil)fenil]-3-[2cloro-4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2il)fenil]uréia	441,4,48 minutos, A

Exemplo 1: Preparação de 4-amino-7-(3-fluorfenil)-5-{4-[({[4 (trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

[0001966] Acetato de paládio (II)(0,002 g, 0,009 mmol)foi dissolvido em dioxano (0,5 ml), e tratado com trifenilfosfina (0,009g, 0,035 mmol).

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283/403

A mistura foi desgaseificada duas vezes antes da adição de etila Intermediário AY (4-amino-7-bromo-5-{4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4-]triazina-6-carboxilato (0,05 g, 0,009 mmol)), ácido 3-fluorfenilborônico (0,014 g, 0,097 mmol)e solução aquosa de Na2CO3 (0,11 ml, 0,22 mmol, 2M). A mistura foi aquecida até 80 ^oC por uma noite. A reação foi então resfriada e filtrada através de sílica. O filtrado foi concentrado então triturado com EtOAc. O produto foi recolhido por filtração para dar 20 mg de um sólido castanho (39%). ¹H-RMN (THF-dsOO δ 010,59 (bs, 1H)9,08 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,1, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 5H), 7,23(d, J = 5,2, 1H ), 7,13-7,08 (m, 1H), 3,94 (q, J = 7,1,2H), 0,90 (t, J = 7,1,3H); MS[M+H]+ = 580,0; LCMS TR = 3,41.

Exemplo 2: Preparação de 4-amino-7-(4-fluorfenil)-5-{4-[({[4(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

[0001967] O procedimento usado para a preparação do exemplo 1 foi usado para preparar o composto do título substituindo o ácido 3fluorfenilborônico pelo ácido 4-fluorfenilborônico. 1H-RMN (THF-deOO δ □ 9,08 (bs, 1H)8,47 (d, J = 5,5, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H),

7,62 (d, J = 8,5, J = 5,6, 2H), 7,39 (d, J = 8,7, 2H ), 7,23 (d, J = 5,3, 1H), 7,14 (t, J = 8,8, 3H)3,92 (q, J = 7,1, 2H), 0,89 (t, J = 7,1, 3H); MS[M+H]⁺ = 579,9; LCMS TR = 3,31.

Exemplo 3: Preparação de 4-amino-7-[3-(trifluormetil)fenil]-5-{4[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de

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284/403 etila

[0001968] O procedimento usado para a preparação do exemplo 1 foi usado para preparar o composto do título substituindo o ácido 3fluorfenilborônico pelo ácido (3-trifuorometilfenil)borônico. ¹H-RMN (THF-d^d δ 09,08 (bs, 1H)8,47 (d, J = 5,0, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,7, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,73-7,67 (m, 3H ), 7,61 (d, J = 7,7, 1H), 7,40 (d, J = 8,5, 1H)7,22 (d, J = 5,0, 1H), 3,92 (q, J = 7,1, 2H), 0,88 (t, J = 7,1,3H); MS[M+H]+ = 592,0; LCMS TR = 3,26.

Exemplo 4: Preparação de 4-amino-7-(4-metóxi-fenil)-5-{4-[({[4(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]-fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

[0001969] O procedimento usado para a preparação do exemplo 1 foi usado para preparar o composto do título substituindo o ácido 3fluorfenilborônico pelo ácido (4-metóxi-fenil)borônico. 1H-RMN (THFd₈OO δ 09,07 (bs, 1H)8,46 (d, J = 5,2, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,7, 2H), 7,53 (d, J = 8,9, 2H), 7,38 (d, J = 8,6, 2H ), 7,22 (d, J = 5,6, 1H), 6,94 (d, J = 9,0, 2H)3,92 (q, J = 7,1, 2H), 3,83 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7,1,3H); MS[M+H]⁺ = 592,0; LCMS TR = 3,20.

Exemplo 5: Preparação de 4-amino-7-ciano-5-4-[([2-flúor-5 (trifluormetil)fenil]aminocarbonil)amino]fenila-N-(2,2,2-trifluoretil)Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 291/459

285/403 pjrrol[2,1-f][1,2,4]trjazjna-6-carboxamjda

(

CF3 [0001970] A uma solução de Intermediário AT (4-amino-7-bromo-5-{4[({[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(2,2,2trifluoretil)-pirrol-[2,1-f]-[1,2,4]triazina-6-carboxamida (46 mg, 0,07 mmol))em 1-metila-2-pirrolidinona (3 ml)foi adicionado cianeto de cobre (I)(25 mg, 0,14 mmol). A reação foi aquecida a 170 °C em um tubo fechado por 2 h. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com H2O (3x). A camada orgânica combinada foi secada (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH)para dar 13 mg do composto acima (rendimento 30%). 1H-RMN (DMSOd6)d9,36 (s, 1H), 8,94 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,61 a 8,58(m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,31-50 (m, 3H), 3,97(m, 2H); MS[M+H]+ = 581,0; LCMS TR = 3,37 minutos.

Exemplo 6: Preparação de 4-amino-7-ciano-5-{4-[({[4 (trjfluormetjl)pjrjdjn-2-jl]amjno}carbonjl)amjno]fenjl}pjrrol[2,1f][1,2,4]trjazjna-6-carboχjlato de etila

[0001971] O procedimento usado para a preparação do exemplo 5 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário

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286/403

AT pelo Intermediário AZ. ¹H-RMN (DMSO-de δ 09,98 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,58 (bs, 1H), 8,53 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,21 (S, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H),

5,39 (bs, 1H), 4,11 (qt, J = 6,9 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 6,9 Hz, 3H); MS[M+H]+ = 511,1; LCMS TR = 3,60.

Exemplo 7: Preparação de 4-amino-7-ciano-N-(2,2,2-trifluoretil)-5{4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

Etapa 1: Preparação de 4-amino-7-bromo-N-(2,2,2-trifluoretil)-5-{4[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1f]-[1,2,4]triazina-6-carboxamida

[0001972] O procedimento usado para a preparação do intermediário AT foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário T pelo Intermediário AH.

Etapa 2: Preparação do composto do título [0001973] O procedimento usado para a preparação do exemplo 5 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AT por 4-amino-7-bromo-N-(2,2,2-trifluoretil)-5-{4-[({[4Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 293/459

287/403 (trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f]-[1,2,4]triazina-6-carboxamida. ¹H-RMN (DMSO-de δ 09,90 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,78 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,60 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,60 (bs, 1H), 4,04 a 3,95 (m, 2H); MS[M+H]+ = 564,0; LCMS TR = 3,17.

Exemplo 8: Preparação de ácido 4-amino-7-ciano-5-{4-[({[4(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxílico

Etapa 1: Preparação de ácido 4-amino-7-bromo-5-{4-[({[4 (trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxílico [0001974] O procedimento usado para a preparação do intermediário AT foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário T pelo Intermediário X.

Etapa 2: Preparação do composto do título [0001975] O procedimento usado para a preparação do exemplo 5 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AT por ácido 4-amino-7-bromo-5-{4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxílico. 1HPetição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 294/459

288/403

RMN (DMSO-dc δ 09,92 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz,

1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H)5,30 (bs, 1H); MS[M+H]+ = 483,0; LCMS TR = 2,87.

Exemplo 9: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-7-(morfolin-4-ilmetil)-N-(2,2,2trifluoretil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

(

CF3 [0001976] A uma suspensão de Intermediário AU (4-amino-5-4-[([2fluor 5 (trifluormetil)fenil]aminocarbonil)amino]fenila-7-formila-N-(2,2,2triflúor-etil)pirrol[2,1-f]-[1,2,4]triazina-6-carboxamida (35 mg, 0,06 mmol))e morfolina (0,013 ml, 0,015 mmol)em dicloroetano (2 ml)foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (50 mg, 0,24 mmol). A reação foi agitada em uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 e resfriada bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi recolhida, secada em (Na2SO4)e concentrada por evaporação giratória. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH)para dar 15,5 mg do composto do título (rendimento 39%). ¹H-RMN (DMSO-d₆0 0 δ 0 9,98 (dd, J = 6 Hz, 1H),

9,29 (s, 1H), 8,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,64 a 8,61(dd, J = 3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,53 a 7,46(m, 2H), 7,36-7,46 (m, 1H), 7,28(d, J = 9 Hz, 2H), 4,06 a 4,04(m, 2H), 4,01(s, 2H), 3,57(d, J = 7 Hz, 4H), 2,47 a 2,25 (m, 4H)ppm; MS[M+H]⁺ = 655,1; LCMS TR = 2,64 minutos.

Exemplo 10: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 295/459

289/403 (trifluormetil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-7-[(4metilpiperazin-1 -il)metil]-N-(2,2, 2-trifluoretil)pirrol[2,1

f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

N CH (

CF3 [0001977] O procedimento usado para a preparação do exemplo 9 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina pelo reagente N-metila piperazina. 1H-RMN (MeOH-dq δ □ 8,61 (d, J = 8

Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58 a 7,55 (m, 2H), 7,38 to7,32(m, 4H), 4,15 (s, 2H), 4,10 a 4,00 (m, 2H), 2,63 a 2,46(m, 8H), 2,30(s, 3H); MS[M+H]+ = 668,0; LCMS TR = 2,55 minutos.

Exemplo 11: Preparação de N-4-[4-amino-7-ciano-6-(metóximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0001978] A uma solução de Intermediário AV (N-{4-[4-amino-7bromo-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(triflúor-metil)fenil]uréia (500 mg, 0,90 mmol))em 1-metila-2pirrolidinona (3 ml)foi adicionado CuCN (321mg, 1,80 mmol). A reação foi aquecida a 170 °C em um frasco por 2 h. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada com H2O (3x). A camada orgânica combinada foi secada (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (95:5 v/v

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CH2Cl2-MeOH)para dar 64 mg do composto do título (rendimento 13%). 1H-RMN (Acetona-d6)d8,85 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,75 a 7,71(m, 2H), 7,47 a 7,38(m, 4H), 4,39 (s, 2H), 3,31 (s, 3H); MS[M+H]+ = 500,1; LCMS TR = 3,41 minutos.

Exemplo 12: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

F F

OCH₃ [0001979] A uma suspensão de Intermediário AW (N-{4-[4-amino-7formila-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(triflúor-metil)fenil]uréia (50 mg, 0,1 mmol))e morfolina (0,01 ml, 0,12 mmol)em dicloroetano (3 ml)foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (67 mg, 0,31 mmol). A reação foi agitada em uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 e subseqüentemente resfriada bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi recolhida, secada (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH)para dar 26 mg do composto do título (rendimento 46%). 1H-RMN (DMSO-d6)d9,32 (s, 1H), 8,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,64 a

8,61 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,90(s, 1H), 7,59 a 7,34 (m, 6H), 4,29 (s, 2H), 3,86(s, 2H), 3,55 a 3,50(m, 4H), 3,14 (s, 3H), 2,47-2,41(m, 4H); MS[M+H]⁺= 573,9; LCMS TR = 2,53 minutos.

Exemplo 13: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(metóxi-metil)-7-[(4metilpiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia

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[0001980] O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por N-metila piperazina. ¹H-RMN (MeOH-d4 δ Q8,62(d, J = 8 Hz, 1H), 7,83(s, 1H), 7,63 a 7,59(m, 2H), 7,42 a 7,32 (m, 4H), 4,39(s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,64 a 2,43(br, 8H), 2,25(s, 3H); MS[M+H]⁺ = 587,0; LCMS TR = 2,37 minutos.

Exemplo 14: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7(pirrolidin-1-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

[0001981] O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por pirrolidina. 1H-RMN (MeOH-d₄0 0 δ Q8,62(d, J = 8 Hz, 1H), 7,90(s, 1H), 7,65 a 7,62(m, 2H), 7,42 a 7,33 (m, 4H), 4,42(s, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,00 (s, 4H), 1,96 a 1,90(m, 4H); MS[M+H]⁺ = 558,0; LCMS TR = 2,49 minutos.

Exemplo 15: Preparação de N-{4-[4-amino-7-{[(2-metóxietil)amino]metil}-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

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[0001982] O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina pelo reagente metóxi-etilamina. ¹H-RMN (DMSO-de δ O9,34(s, 1H),

8,96(d, J = 3 Hz, 1H), 8,64 a 8,61(m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 a 7,31(m, 6H), 4,27 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,40-3,34(m, 2H), 3,18(s, 3H), 3,16(s, 3H); MS[M+H]+ = 561,9; LCMS TR = 2,51 minutos.

Exemplo_____16: Preparação de N-{4-[4-amino-7[(ciclopropilamino)metil]-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0001983] O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina pelo reagente ciclopropilamina. 1H-RMN (CHsOH-d^ δ O8,62(d, J =

Hz, 1H), 7,86(s, 1H), 7,64 a 7,60(m, 2H), 7,42 a 7,32 (m, 4H), 4,40(s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,14 a 2,09(m, 1H), 0,52 a 0,40(m, 4H)ppm; MS[M+H]⁺ = 543,9; LCMS TR = 2,45 min

Exemplo 17: Preparação de N-{4-[4-amino-7-{[bis(2-metóxi-etil)amino]metil}-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

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[0001984] O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por N-(2-metóxi-etil)metilamina. ¹H-RMN (DMSO-de δ □ 9,32(s,

1H), 8,96(d, J = 3 Hz, 1H), 8,63(dd, J = 8, 3 Hz, 2H), 7,89(s, 1H), 7,58(d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 a 7,33 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,03 (s, 2H),

3,20 a 3,40(m, 13H), 2,6(t, J = 5 Hz, 4H)ppm; MS[M+H]+ = 619,9;

LCMS TR = 2,69 minutos.

Exemplo 18: Preparação de N-{4-[4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-

4-il)metil]-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f|[1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N^,-[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0001985] O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 2,4-dimetilmorfolina. ¹H-RMN (CHsOH-d^ δ O8,63(dd, J = 6, 1

Hz, 1H), 7,84(s, 1H), 7,62 (dd, J = 6, 2 Hz, 2H), 7,42(dd, J = 6, 2 Hz, 2H), 7,34(dd, J = 7, 2 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,68 a 3,63 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,86(d, J =11 Hz, 2H), 1,91(t, J = 11 Hz, 2H), 1,1(d, J = 6 Hz, 6H)ppm; MS[M+H]⁺ = 602,0; LCMS TR = 2,73 minutos.

Exemplo 19: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(metóxi-metil)-7-[(3oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

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[0001986] O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 2-oxopiperizina. ¹H-RMN (DMSO-de δ O9,32(s, 1H), 8,96(d, J = 3 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 7,91(s, 1H), 7,70(s, 1H), 7,60 (d, J = 3 Hz, 2H), 7,57 a 7,35 (m, 3H), 4,29(s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,09(m, 2H), 2,98(m, 2H), 2,62(m, 2H)ppm; MS[M+H]⁺ = 587; LCMS TR = 2,59 minutos.

Exemplo 20: Preparação de N-[4-(4-amino-6-(metóxi-metil)-7-{[4(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0001987] O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 1-(metilsulfonil)piperazina. ¹H-RMN (CHsOH-d4 δ O8,62(dd, J = 7, 1 Hz, 1H), 7,84(s, 1H), 7,64 a 7,61 (m, 2H), 7,43 a 7,41(m, 4H), 4,39(s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,21(t, J = 5 Hz, 4H), 2,81(s, 3H), 2,66 (t, J = 5 Hz, 4H)ppm; MS[M+H]+ = 651; LCMS TR = 2,61 minutos.

Exemplo 21: Preparação de N-{4-[7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

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[0001988] O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 1-acetilpiperazina. ¹H-RMN (CHsOH-d^ δ □ 8,62(d, J = 3 Hz,

1H), 7,82(s, 1H), 7,62 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,38(d, J = 5 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,02(s, 2H), 3,58 a 3,44(m, 4H), 2,62 a 2,58 (m, 4H), 2,08(s, 3H)ppm; MS[M+H]+ = 614,9; LCMS TR = 2,58 minutos.

Exemplo 22: Preparação de N-{4-[4-amino-7-{[(2-metóxi-etil)(metil)amino]metil}-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0001989] O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 2-metóxi-N-metiletanamina. 1H-RMN (DMSO-de δ O9,32(d, 1H), 8,96(d, J = 2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58(d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 a 7,34 (m, 4H), 4,30(s, 2H), 3,89 (br, 2H), 3,46 a 3,48 (m, 2H), 3,20(s, 3H), 3,16(s, 3H), 2,58 a 2,55(m, 2H), 2,17(s, 3H)ppm; MS[M+H]⁺ = 575,9; LCMS TR = 2,57 minutos.

Exemplo 23: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(hidroximetil)-6(metóxi-metil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]uréia

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[0001990] A uma solução de Intermediário AW (N-{4-[4-amino-7formila-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(triflúor-metil)fenil]uréia (50 mg, 0,1 mmol))em THF a-78°C em uma atmosfera de N2 foi adicionado DIBAL-H (0,5 ml, 0,5 mmol). A mistura reacional foi agitada por 30 minutos e foi deixada esquentar até 0 °C. A reação foi diluída com acetato de etila (5 ml)e resfriada bruscamente com sal de Rochelle aquoso saturado (5 ml). A mistura reacional foi agitada por 10 minutos a 0 °C e em seguida aquecida até a temperatura ambiente. A camada orgânica foi recolhida e lavada com sal de Rochelle aquoso (2X), secada (Na2SO4)e concentrada. O concentrado bruto foi purificado por cromatografia em coluna (5:95, v/v MeOH-CH2Cl2)para dar 25 mg do composto do título (rendimento 49%). 1H-RMN (DMSO-d6)ô 9,32(s, 1H), 8,96(d, J = 3 Hz, 1H), 8,63 (d,

J = 5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,58(d, J = 7 Hz, 2H), 7,50 a 7,32 (m, 3H),

5,0(t, J = 5 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,30(s, 3H), 3,16(s, 2H)ppm; MS[M+H]+ = 505,1; LCMS TR = 2,66 minutos.

Exemplo 24: Preparação de N-{4-[4-amino-6,7-bis(metóxi metil)pirrol[2,1-f]-[1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

[0001991] A uma solução de Exemplo 23 (N-{4-[4-amino-7(hidroximetil)-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2

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297/403 flúor-5-(triflúor-metil)-fenil]uréia (22mg, 0,04 mmol))em THF anidro (1 ml)e CH2Cl2(1 ml)foi adicionado SOCl2 (0,006 ml, 0,08 mmol). Depois de 20 minutos, HPLC mostrou que ainda restava metade do material de partida. Mais SOCl2 (0,01 ml)foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 h até seu término. A mistura foi evaporada até a secura e CH2Cl2 (3 ml)foi adicionado. O solvente foi evaporado até a secura e o concentrado bruto foi ressuspendido em CH2Cl2 e evaporado para remover totalmente o excesso de SOCl2. Ao sólido resultante foi adicionado MeOH anidro (1 ml)e base de Hunig (0,008 ml), a reação foi agitada a 70 °C por uma noite. Depois de 16 h, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O material bruto foi recuperado em acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado três vezes e secado em Na2SO4. Depois de concentração, o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (5:95 v/v MeOH-CH2Cb)para dar 12mg do composto do título (rendimento 53%). ¹H-RMN (DMSOd₆)d9,32(s, 1H), 8,96(d, J = 3 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 7, 3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59(t, J = 3 Hz, 2H), 7,57 a 7,32 (m, 4H), 4,73(s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,26(s, 3H), 3,24(s, 3H)ppm; MS[M+H]+ = 519,1; LCMS TR = 2,84 min

Exemplo 25: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1-hidroxietil)-6(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N^,-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

[0001992] A uma solução de Intermediário AW (N-{4-[4-amino-7formila-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(triflúor-metil)fenil]uréia (25 mg, 0,05 mmol))em THF (1 ml)a-78°C em

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298/403 uma atmosfera de N2 foi adicionado metillítio (0,18 ml, 0,25 mmol)e e a solução foi agitada por 10 minutos. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de H2O e depois de esquentar até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (5:95 v/v MeOH-CH2Cl2)para dar 13 mg do composto do título (rendimento 50%). ¹H-RMN (DMSO-d6)d9,32(s, 1H), 8,97(d, J = 2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55(d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 a 7,31 (m, 4H), 5,49 a 5,45(m, 1H), 5,19(d, J = 6 Hz, 1H), 4,52(d, J = 10 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,16(s, 3H), 1,50(d, J = 6 Hz, 3H)ppm; MS[M+H]+ = 519,1; LCMS TR = 2,74 minutos.

Exemplo 26: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia [0001993] A uma solução de formaldeído (solução a 37% em água, (14 uL, 0,19 mmol)e morfolina (12 ul, 0,19 mmol)em AcOH (0,5 ml)foi adicionada a uma solução em agitação de Intermediário Q em AcOH (1ml). A reação foi aquecida até 60 °C por uma noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCÜ3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi recolhida, secada, e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel usando 100% EtOAc. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi removido a vácuo para dar o Exemplo 60 (46% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-de δ 09,35 (s,

1H), 9,00 a 8,95 (m, 1H), 8,363 a 8,59 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (s,

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1H), 7,93 (br s, 1H), 7,59 a 7,54 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,41 a

7,36 (m, 1H), 7,34 a 7,29 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,07 (br s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,54 a 3,47 (m, 4H), 2,44 a 2,36 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 597,0; LCMS TR = 2,45.

Exemplo 27: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia [0001994] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AG. 1H-RMN (DMSO-d6)ô 9,94 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,3, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,63 a 7,58 (m, 2H), 7,36 (d, J = 5,3 (1H), 7,34 a 7,31 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,09 (br s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,52 a 3,47 (m, 4H), 2,43 a 2,37 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 579,9; LCMS TR = 2,42.

Exemplo 28: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[3(trifluormetóxi)-fenil]uréia

Etapa 1: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-[3-(trifluormetóxi)fenil]uréia

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300/403

H H

[0001995] A seqüência de procedimentos usada para a preparação do Intermediário O foi usada para preparar N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[3-(trifluormetóxi)fenil]uréia substituindo o núcleo inicial intermediário I pelo núcleo inicial

Intermediário H. 1H-RMN (DMSO-d₆0 0 δ 09,11 (s, 1H), 9,02 (s, 1H),

8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 a 7,60 (d, J =

8,4 Hz, 2H), 7,42 a 7,38 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 a 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 a 7,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,96 a 6,93 (d, J = 10,6, 1H), 6,55 (s, 1H); MS[M+H]+ = 496,1; LCMS TR = 2,89 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título [0001996] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q por N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[3-(trifluormetóxi)fenil]uréia. ¹H-RMN (DMSO-cfe^ 9,13 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,71 a 7,69 (m, 1H), 7,57 a 7,53 (m, 2H), 7,38 (t, J = 8,4, 1H), 7,32 a 7,37 (m, 3H), 6,95 a 6,91 (m, 2H). 5,07 (br s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,53 a 3,47 (m, 4H), 2,43 a 2,37 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 594,9; LCMS TR = 2,57.

Exemplo 29: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[3-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 307/459

301/403

CF3

F

N O

Etapa 1: Preparação de M-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N^,-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

H H [0001997] A seqüência de procedimentos usada para a preparação de Intermediário O foi usada para preparar N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia substituindo o núcleo inicial intermediário I pelo núcleo inicial Intermediário H. ¹H-RMN (CD3OD δ 08,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H),

7,83 (s, 1H), 7,71 a 7,60 (m, 4H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J =

8,1 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H); MS[M+H]+ = 498,2; LCMS TR = 2,90.

Etapa 2: Preparação do composto do título [0001998] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo N-{4-[4amino-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1-f]-[1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[3-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia pelo Intermediário Q. ¹H-RMN (DMSO-^δ 9,36 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 a 7,59 (m, 1H), 7,58 a 7,54 (m, 2H), 7,33 a 7,28 (m, 2H),

7,25 a 7,20 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,07 (br s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,54 a

3,46 (m, 4H), 2,44 a 2,36 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 569,9; LCMS TR = 2,63.

Exemplo 30: Preparação de N-4-[4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4il)metil]-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 308/459

302/403 flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0001999] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 2,4-dimetilmorfolina. 1H-RMN (DMSO-cfe)ô 9,35 (s, 1H), 8,97 (d, J =

2,4, 1H), 8,62 a 8,59 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (br s, 1H),

7,58 a 7,53 (m, 2H), 7,52 a 7,46 (m, 1H), 7,41 a 7,36 (m, 1H), 7,33 a

7,29 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,05 (br s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,50 a 3,42 (m, 2 H), 2,65 (d, J = 10,9, 2H), 1,76 (t, J = 10,9, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,99 (s, 3H); MS[M+H]+ = 625,0; LCMS TR = 2,69.

Exemplo 31: Preparação de N-4-[4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1il)metil]-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002000] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por N-metila piperazina. 1H-RMN (DMSO-cfe)ô 9,34 (s, 1H), 8,97 (d, J =

2,4, 1H), 8,63 a 8,59 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,58 a 7,54 (m, 2H), 7,52 a 7,46 (m, 1H), 7,41 a 7,36 (m, 1H), 7,33 a 7,29 (m, 2H),

6,94 (s, 1H)., 3,92 (s, 2H), 2,46 a 2,16 (m, 8H), 2,10 (s, 3H); MS[M+H]⁺= 610,0; LCMS TR = 2,49.

Exemplo 32: Preparação de N-4-[7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4amino-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 309/459

303/403

flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

CH [0002001] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 1-acetilpiperazina. ¹H-RMN (DMSO-cfe)ô 9,34 (s, 1H), 8,97 (d, J =

2,4, 1H), 8,63 a 8,59 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (br s, 1H),

7,58 a 7,54 (m, 2H), 7,53 a 7,47 (m, 1H), 7,41 a 7,36 (m, 1H), 7,34 a

7,30 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,09 (br s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,39 a 3,32 (m, 4H), 2,44 a 2,39 (m, 2H), 2,38 a 2,33 (m, 2H); MS[M+H]⁺ = 637,9; LCMS TR = 2,57.

Exemplo 33: N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3-oxazol-5 il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenila-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

[0002002] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AK (N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia). 1H-RMN (DMSO-d₆ δ 010,16 (s, 1H), 10,12 (br s, 1H),

8,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,99 (br s, 1H),

7,97 (m, 1H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,51 (m, 4H), 2,41 (m, 4H); MS[M+H]+ = 598,0; LCMS TR = 2,89.

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304/403

Exemplo 34: N-4-[4-amino-6-(hidroximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002003] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário K (N-{4-[4-amino-6(hidroximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]-uréia). 1H-RMN (DMSO-OO δ 09,35 (s, 1H), 8,98 (d, J =

2,7 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 7,91(s, 1H), 7,60(m, 2H),

7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 5,08 (br s, 1H), 4,40 (s, 2H),

3,95 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,45 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 560,0; LCMS TR = 2,43.

Exemplo 35: Preparação de N-4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

[0002004] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z. 1H-RMN (DMSO-de δ 09,91 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,46 a 8,58 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (s, 1H),

7,54 a 7,71 (m, 2H), 7,28 a 7,45 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 3,85 (s, 2H),

3,44 a 3,63 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,35 a 2,50 (m, 4H). MS[M+H]+ =

556,91; LCMS TR = 2,35.

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305/403

Exemplo 36: N-4-[4-amino-7-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4il]metila-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

CH3

CH3 [0002005] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por 2,4dimetilmorfolina. 1H-RMN (DMSO-d₆0 0 δ 09,89 (s, 1H), 9,75 (s, 1H),

8,48 a 8,59 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 a 7,70 (m, 2H),

7,25 a 7,47 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,41 a 3,59 (m, 2H),

3,18 (s, 3H), 2,68 a 2,85 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,67 a 1,87 (m, 2H), 0,99-

1,07 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS[M+H]+ = 584,90; LCMS TR = 2,58.

Exemplo 37: N-4-[7-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metil]-4-amino-6(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia [0002006] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por Nmetila piperazina. 1H-RMN (CD3OD-de δ 08,49 a 8,55 (d, J = 5 Hz,

1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 a 7,72 (m, 2H), 7,40 a 7,48 (m, 2H), 7,26 a 7,30 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,50 a

3,64 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 2,54 a 2,67 (m, 4H), 2,09 (s, 3H). MS[M+H]⁺

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306/403 = 597,98; LCMS TR = 2,43.

Exemplo 38: N-[4-(4-amino-6-(metóxi-metil)-7-[(2R)-2-(metóximetil)pirrolidin-1-il]metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

OCH3

OCH₃ [0002007] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por (2R)-2-(metóxi-metil)pirrolidina. 1H-RMN (DMSO-óe δ 09,89 (s, 1H),

9,77 (s, 1H), 8,49 a 8,57 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (s, 1H),

7,58 a 7,66 (m, 2H), 7,31 a 7,42 (m, 3H), 4,18 (m, 2H), 3,86 a 3,96 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,37 a 3,45 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,69 a

2,83 (m, 2H), 2,28 a 2,41 (m, 2H), 1,77 a 1,91 (m, 1H), 1,42 a 1,69 (m, 3H). MS[M+H]+ = 584,95; LCMS TR = 2,54.

Exemplo 39: Preparação de N-[4-(4-amino-6-(metóxi-metil)-7-{[4(triflúor-metil)piperidin-1 -il]metil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia och₃ [0002008] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por 4(trifluormetil)piperidina. 1H-RMN (DMSO-deDD δ 09,99 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,2, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8, 2H); 7,39 a 7,36 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,94

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307/403 (d, J = 11,2, 2H), 2,26 a 2,22 (m, 1H), 2,08 (t, J = 10,8, 2H), 1,75 (d, J = 12,8, 2H), 1,39 (dq, J = 8,4, 3,6, 2H); MS[M+H]⁺ = 623,2; LCMS TR = 3,01.

Exemplo 40: Preparação de N-{4-[4-amino-7-[(4,4-difluorpiperidin1 -il)metil]-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia och₃ [0002009] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por 4,4difluorpiperidina. 1H-RMN (DMSO-deOOO δ 10,06 (s, 1H), 9,93 (s, 1H),

8,54 (d, J = 5,2, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8, 2H);

7,39 a 7,36 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,58 a 2,57(m, 4H), 2,01 a 1,82 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 591,1; LCMS TR = 2,98. Exemplo 41: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(metóxi-metil)-7-[(3oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

NH [0002010] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por 2oxopiperizina. ¹H-RMN (DMSO-deOO δ 08,52 (d, J = 5,6,1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4, 2H); 7,38 a 7,31 (m, 3H), 4,30 (s,

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308/403

2H), 3,95 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,10 (t, J = 5,2, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,63 (t, J = 5,2, 2H); MS[M+H]⁺ = 570,1; LCMS TR = 2,86.

Exemplo 42: Preparação de N-{4-[4-amino-7-{[4-(metóxiacetil)piperazin-1 -il]metil}-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-

5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia och₃ och₃ [0002011] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por 1(metóxi-acetil)piperazina. 1H-RMN (DMSO-de δ 09,92 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,8, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4, 2H); 7,40 a 7,37 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,40 a

3,36 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,46 a 2,41(m, 4H); MS[M+H]⁺= 628,1; LCMS TR = 2,48.

Exemplo 43: Preparação de N-{4-[4-amino-7-[(1,1dioxidothiomorfolin-4-il)metil]-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia och₃ [0002012] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AB e substituindo a morfolina por tiomorfolina 1,1-dióxido. 1H-RMN (DMSO-de δ 09,48 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 7,2, 2,0, 1H), 8,30 (t, J = 8,4, 1H), 7,94 (s, 1H),

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309/403

7,52 (t, J = 9,2, 1H); 7,43 a 7,40 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 12,0, 2,0, 1H),

7,20 (dd, J = 8,4, 1,2,1H), 4,31 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,09 (d, J = 5,6, 4H), 2,98 (d, J = 5,6, 4H); MS[M+H]+ = 640,1; LCMS TR = 2,87.

Exemplo 44: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(metóxi-metil)-7-[(3oxopiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

NH [0002013] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AB e substituindo a morfolina por 2oxopiperizina. 1H-RMN (DMSO-de δ 09,45 (s, 1H), 9,30 (s, 1H),

8,67 (dd, J = 7,2, 2,4, 1H), 8,30 (t, J = 8,8, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (t, J =

9,2, 1H); 7,43 a 7,40 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 12,8, 2,0, 1H), 7,21 (dd, J =

7,6, 1,6,1H), 4,31 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (t, J = 6,0, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,63 (t, J = 5,2, 2H); MS[M+H]⁺ = 605,0; LCMS TR = 2,59.

Exemplo 45: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia och₃ [0002014] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AB. 1H-RMN (DMSO-de δ 08,64

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310/403 (dd, J = 7,2, 2,0, 1H), 8,26 (t, J = 8,8, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,8, 1H); 7,42 a 7,38 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 12,0, 1,6, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 1,6,1H), 4,31 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,52 (t, J= 4,0, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,0, 4H); MS[M+H]+ = 591,9; LCMS TR = 2,74.

Exemplo 46: Preparação de N-{4-[4-amino-7-{[(2R,6S)-2,6dimetilmorfolin-4-il]metil}-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin5-il]-2-flúor-fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002015] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AB e substituindo a morfolina por

2,4-dimetilmorfolina. 1H-RMN (CD3OD-^4 δ 09,16 a 9,15 (m, 1H),

9,09 a 9,08 (m, 1H), 8,65(d, J = 8,0, 1H), 8,36 (t, J = 8,4, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,37 a 7,33 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,0, 1H); 4,86 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 9,93 a 9,79 (m, 2H), 3,56 (d, J = 12,4, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,24 (d, J = 12,0, 2H), 1,24 (d, J = 6,4, 6H); MS[M+H]⁺ = 619,8; LCMS TR = 2,73.

Exemplo 47: Preparação de N-{4-[4-amino-7-{[2(hidroximetil)morfolin-4-il]metil}-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1f|[1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002016] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AB e substituindo a morfolina por

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311/403 morfolin-2-ilmetanol. ¹H-RMN (DMSO-de δ 09,57 a 9,52 (m, 1H),

9,41 a 9,37 (m, 1H), 8,67 (dd, J = 6,8, 1,6, 1H); 8,31 (t, J = 8,8, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,8, 1H), 7,44 a 7,41 (m, 1H), 7,33 (d, J =

12,4, 1H), 7,21 (d, J = 8,8, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,79 a 4,74 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,19 a 4,10 (m, 4H), 3,69 (d, J = 10,8, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,90 (d, J = 10,4, 1H), 2,77 (d, J = 10,4, 1H); MS[M+H]⁺ = 622,1; LCMS TR = 2,70.

Exemplo 48: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(metóxi-metil)-7-[(4metilpiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

N CH₃ [0002017] O procedimento usado para a foi usado para preparar o composto preparação do exemplo 26 do título substituindo o

Intermediário Q pelo Intermediário AB e substituindo a morfolina por Nmetila piperazina. 1H-RMN (CD3OD-d4 δ Π8,66 (d, J = 8,0, 1H),

8,30 (t, J = 8,8, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 7,6, 1,2, 2H); 7,31 (dd, J = 12,0, 2,0, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 1,2, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,07 (s, 2H),

2,82 a 2,73 (m, 8H), 2,52 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 605,0;

LCMS TR = 2,63.

Exemplo 49: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-cloro-5(trifluormetil)fenil]uréia

[0002018] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26

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312/403 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AR. ¹H-RMN (CD3OD-^^0 0 δ □ 8,67 (d, J = 2,4, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 a 7,62 (m, 3H), 7,44 a 7,41 (m, 2H); 7,32 (dd, J = 8,0, 0,8, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,01 (s,2H), 3,68 (t, J = 4,4, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,59 (t, J = 4,4, 4H); MS[M+H]+ = 591,8; LCMS TR = 2,63.

Exemplo 50: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[6(triflúor-metil)piridin-2-il]uréia och₃ [0002019] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AQ. 1H-RMN (DMSO-de δ □ 10,14 a 10,05 (m, 1H), 9,93 a 9,88 (m, 1H), 8,04 (t, J = 9,2, 3H); 7,61 (d, J = 8,0, 2H), 7,51 (dd, J = 6,4, 1,6, 1H), 7,36 (d, J = 8,8, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,03 a 3,92 (m, 2H), 3,76 a 3,66 (m, 2H), 3,52 a

3,41 (m, 2H), 3,38 a 3,28 (m, 2H), 3,22 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 556,8; LCMS TR = 2,37.

Exemplo 51: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia [0002020] O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o

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Intermediário Q pelo Intermediário O. ¹H-RMN (DMSO-deOO δ □ 9,45 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,66 a 8,61 (m, 1H), 8,32 a 8,24 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,54 a 7,47 (m, 1H), 7,43 a 7,37 (m, 1H), 7,31 a 7,26 (m, 1H),

7,17 a 7,12 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,53 a 3,47 (m, 4H), 2,43 a 2,36 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 615,0; LCMS TR = 2,65.

Exemplo 52: Preparação de 4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-N-(2,2,2trifluoretil)-5-{4-[({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}-carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

<

cf₃ [0002021] A uma solução de morfolina (80,9 mg, 0,93 mmol)em ácido acético (1 ml)foi adicionado uma solução aquosa de formaldeído a 37% (0,07 ml, 0,93 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio por 20 minutos e foi adicionada a uma solução de Intermediário AP (4-amino-N-(2,2,2trifluoretil)-5-{4-[({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}-carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida (50,0 mg, 0,093 mmol))em ácido acético (2 ml). A solução resultante foi aquecida (60 °C)por uma noite e concentrada. O material bruto foi diretamente purificado por HPLC usando um gradiente de 35-40% de MeCN em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético. As frações combinadas foram concentradas à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 2,0 M de Na2CO3 (15 ml), salmoura (15 ml), secada (Na2SO4)e concentrada à pressão reduzida para dar 18,7 mg (32%)do composto do título. 1H-RMN (DMSO-dc δ 010,0 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 9,89 (bs, 1

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H), 9,71 (bs, 1 H), 8,05-8,00 (m, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 7,52-7,49 (m, 3 H),

7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,12-3,98 (m, 4 H), 3,56 (bs, 4 H), 2,44 ( (bs, 4 H); MS[M+H]+ = 638,1; LCMS TR = 2,92 minutos.

Exemplo 53: Preparação de 4-amino-7-[(dimetilamino)metil]-N(2,2,2-trifluoretil)-5-{4-[({[6-(trifluormetil)-piridin-2il]amino}carbonil)-amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6carboxamida

(

CF3 [0002022] O procedimento usado para a preparação do exemplo 52 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por dimetilamina. 1H-RMN (DMSO-deOO δ 010,24 (t, J = 6,0 Hz, 1 H),

9,92 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 8,07-8,00 (m, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 7,53-7,51 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,08-4,02 (m, 2 H), 3,95 (s, 2 H),

2,23 (s, 6 H); MS[M+H]⁺ = 595,8; LCMS TR = 2,48 minutos.

Exemplo 54: Preparação de N-4-[4-amino-6-ciano-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

Etapa 1: Preparação de N-[4-(4-amino-7-bromo-6-cianopirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

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315/403 h₂n n

N nc ^Br acetonitrila (6,5 ml)foi adicionado cf₃ hn F HN O [0002023] A uma solução de

Intermediário R (N-[4-(4-amino-6-cianopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia)(300 mg, 0,659 mmol)seguido de N-bromossuccinimida (129 mg, 0,725 mmol). A solução foi aquecida a 60 ^oC por 1 hora. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente a solução foi diluída com acetato de etila (30 ml)e transferida para um funila separador. A camada orgânica foi lavada com NaOH aquoso 1N (20 ml)seguido de água (20 ml). A camada orgânica foi isolada, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada até a secura. O material bruto foi então purificado por cromatografia em coluna instantânea eluindo com 95:5 v/v diclorometano-metanol produzinco 267 mg (0,500 mmol, rendimento de 76%)de um sólido purificado. 1H-RMN (DMSO-d₆0 0 δ 09,41 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,3, 2,3 Hz, 1H), 8,41 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 5,87 (br s, 1H); MS[M+H]+ = 534,0; LCMS TR = 3,51.

Etapa 2: Preparação de N-[4-(4-amino-6-ciano-7-formilpirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N^,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002024] A uma solução de THF (20 ml)foi adicionado N-[4-(4-amino7-bromo-6-cianopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]uréia (230 mg, 0,430 mmol)que foi resfriada para-77 ^oC. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 0,86 ml, 2,15 mmols)foi lentamente adicionado à solução por meio de uma seringa. A solução foi agitada

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316/403 por 10 minutos e em seguida DMF (0,20 ml, 2,58 mmols)foi adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente pelas 17 h seguintes. EtOAc (20 ml)e água (20 ml)foram adicionados à reação que foi então transferida para um funila separador. A camada orgânica foi lavada com NaOH aquoso 1N (20 ml)seguido de água (20 ml). A camada orgânica foi isolada, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada até a secura dando 207 mg (0,428 mmol, rendimento de 99%)de produto. ¹H-RMN (DMSO-d₆0 0 δ 010,38 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (br s, 1H), 8,61 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (m, 1H), 6,06 (br s, 1H); MS[M+H]+ = 484,1; LCMS TR = 3,34.

Etapa 3: Preparação do composto do título [0002025] A uma solução de N-[4-(4-amino-6-ciano-7-formilpirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (40,0 mg, 0,083 mmol)em THF (1,0 ml)foi adicionado AcOH (47 ml, 0,83 mmol)e morfolina (36 ml, 0,41 mmol). A reação foi aquecida a 60 ^oC por 1 h e depois disso cianoborohidreto de sódio (26,0 mg, 0,41 mmol)foi adicionado. A reação foi aquecida a 60 ^oC por mais 1 hora. A reação foi diluída com EtOAc, transferida para um funila separador e lavada com NaHCOe aquoso saturado (2x). A camada orgânica foi secada (MgSO4)e evaporada para dar um óleo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna instantânea eluindo com 5:4:1 v/v/v CH2CL· EtOAc-MeOH. As frações purificadas resultantes foram combinadas e evaporadas produzindo 22 mg (0,039 mmol, rendimento de 48%)do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-deOO δ □ 9,41 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H),

8,27 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (m, 2H),

7,41 (m, 1H), 5,72 (br s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 2,49 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 555,0; LCMS TR = 2,55.

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Exemplo 55: N-(4-4-amino-6-ciano-7-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

Me [0002026] O procedimento usado para a preparação do exemplo 54, Etapa 3 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 1-metilpiperazina. ¹H-RMN (DMSO-óe δ 09,39 (s,

1H), 8,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 8,23 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 5,71 (br s, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,33 (m, 4H), 2,14 (s, 3H); MS[M+H]+ = 568,1; LCMS TR = 2,60.

Exemplo______56: N-[4-(4-amino-6-ciano-7-[(2,2,2-trifluoretil)amino]metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia [0002027] O procedimento usado para a preparação do exemplo 54, Etapa 3 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 2,2,2-trifluoretanamina. ¹H-RMN (DMSO-de δ 09,49 (s, 1H), 9,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 5,88 (br s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,45 (br s, 2H); MS[M+H]⁺ = 567,2; LCMS TR = 3,35.

Exemplo 57: N-4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1f]-[1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenila-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

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Me [0002028] A uma solução de DCE (1 ml)foi adicionado Intermediário AX (1-[4-amino-5-(4-amino-3-fluorfenil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-6-il]-etanona (40 mg, 0,10 mmol))seguido de 1-flúor-2isocianato-4-(trifluormetil)benzeno (32 ml, 0,22 mmol). A reação foi aquecida a 80^oC por 17 h, e em seguida HCl aq 2N (52 ml, 0,10 mmol)foi adicionado à reação seguido de DMF (1 ml). A solução foi aquecida por mais 2,5 h. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi concentrada a vácuo e sub purificada por MPLC (100% CH2Cl2 a 5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH). As frações purificadas resultantes foram combinadas e evaporadas produzindo 44 mg (0,075 mmol, rendimento de 72%)de um sólido branco. ¹H-RMN (DMSO-OO δ 09,48 (m, 1H), 9,34 (m, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,32 (t, J =

8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,38 (m, 1H),

7,20 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,15 (s, 3H); MS[M+H]+ = 590,0; LCMS TR = 2,62.

Exemplo 58: N-4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenila-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002029] O procedimento usado para a preparação do exemplo 57 foi usado para preparar o composto do título substituindo o 1-flúor-2isocianato-4-(trifluormetil)benzeno pelo 1-isocianato-3(trifluormetil)benzeno. 1H-RMN (DMSO-cfeDO δ 09,51 (s, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,27 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,56 (m, 2H),

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7,37 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,42 (m, 4H),

2,15 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 572,0; LCMS TR = 2,67.

Exemplo 59: N-4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenila-N'-[4-(trifluormetóxi)fenil]uréia

Me [0002030] O procedimento usado para a preparação do exemplo 57 foi usado para preparar o composto do título substituindo o 1-flúor-2isocianato-4-(trifluormetil)benzeno pelo 1-isocianato-4(trifluormetóxi)benzeno. 1H-RMN (DMSO-de δ 09,35 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,15 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 588,1; LCMS TR = 3,04.

Exemplo 60: N-4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenila-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

[0002031] A uma solução de THF (0,2 ml)foi adicionado Intermediário AX (1-[4-amino-5-(4-amino-3-fluorfenil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-6-il]etanona (43 mg, 0,11 mmol))seguido de Intermediário V ([4-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de fenila (32 mg, 0,11 mmol))e trietilamina (16 ml, 0,11 mmol). A reação foi aquecida com agitação a 50 ^oC por 4,5 h. A solução foi concentrada a vácuo e subsequentemente purificada por MPLC (100% CH2Cl2 a 5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH). As frações purificadas resultantes foram combinadas e evaporadas produzindo 25 mg (0,043 mmol, rendimento

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320/403 de 39%)de um sólido branco. ¹H-RMN (DMSO-óe δ □ 10,19 (s, 1H),

10,15 (br s, 1H), 8,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,15 (s, 3H); MS[M+H]+ = 573,0; LCMS TR = 2,57.

Exemplo 61: N-4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenila-N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

[0002032] O procedimento usado para a preparação do exemplo 60 foi usado para preparar o composto do título substituindo o fenila[4(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato pelo[6-(trifluormetil)piridin-2il]carbamato defenila. 1H-RMN (DMSO-óe δ 010,34 (s, 1H), 10,23 (br s, 1H), 8,35 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H),

7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,14 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 573,0; LCMS TR = 2,50.

Exemplo 62: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)-7 (morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia

[0002033] Uma solução de formaldeído (20 pl, 0,271 mmol, 37% em H2O)e morfolina (24 pl, 0,271 mmol)em AcOH (0,5 ml)foi adicionada a uma solução em agitação de Intermediário Y (100 mg, 0,23 mmol)em AcOH (1,5 ml)at 60C. A reação foi deixada agitar até todo o material

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321/403 de partida ter sido consumido conforme mostrado por HPLC. A mistura reacional foi resfriada bruscamente por diluição com EtOAc e lavagem 3x com solução saturada de carbonato de sódio. A camada orgânica foi secada (Na2SO4)e concentrada para dar um pó marrom. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H2O)para dar 25,3 mg (0,5 mmol, 20,7%). 1H-RMN (DMSO-cfe). δ 9,98 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H), 5,105 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,61-3,52 (m, 4H), 2,55-2,44 (m, 4H). MS[M+H]+ = 543; LCMS TR = 2,29 minutos.

Exemplo 63: N-{4-[4-amino-6-(cianometil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2 il]uréia

CN [0002034] O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AE pelo Intermediário Y. O produto bruto foi purificado por HPLC (1070% ACN/H2O). 1H-RMN (DMSO-cfe). δ 10,11 (s, 1H), 9,95 (s, 1H),

8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44-7,49 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,65-3,60 (m, 4H),

2,50-2,43 (m, 4H). MS[M+Na]⁺ = 574; LCMS TR = 2,46 minutos.

Exemplo 64: N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

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322/403

[0002035] O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AE e a morfolina por 2,6-dimetilmorfolina. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H2O). ¹H-RMN (DMSO-d6)^d δ 010,02 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H),

8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50-7,40 (m, 3H),

3,95 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,69-3,55 (m, 2H), 2,74 (d, J = 10,5 Hz, 4H), 1,06 (d, J = 5,7 Hz, 6H). MS[M+H]+ = 580; LCMS TR = 2,58 minutos.

Exemplo 65: N-{4-[7-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metil]-4-amino-6 (cianometil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-

[0002036] O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AE e a morfolina por 1-acetilpiperazina. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H2O). 1H-RMN (DMSO06).00 δ 010,05 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46-7,40 (m, 3H), 4,02 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,52-3,42 (m, 4H), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,02 (s, 3H). MS[M+Na]⁺ = 616; LCMS TR = 2,37 minutos.

Exemplo 66: N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(3-oxopiperazin-1 il)metil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

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[0002037] O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AE e a morfolina por 2-oxopiperazina. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H2O). 1H-RMN (DMSOcfe).D □ δ 010,06 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,61-8,58 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,81-7,73 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 3H), 4,73 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,75-2,63 (m, 2H). MS[M+Na]+ = 587; LCMS TR = 2,44 minutos.

Exemplo__________67: N-[4-(4-amino-6-(cianometil)-7-{[4(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5il)fenil]-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

[0002038] O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AE e a morfolina por 1-metanossulfonilpiperazina. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H2O). 1H-RMN (DMSO-d6).Od δ 08,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H),

7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,20-3,11 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,61-2,55 (m, 4H). MS[M+Na]⁺ = 651; LCMS TR = 2,92 minutos.

Exemplo 68: N-{4-[4-amino-6-(cianometil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

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324/403

[0002039] O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD. O produto bruto foi purificado por HPLC (1070% ACN/H2O). 1H-RMN (DMSO-de).Cd δ 08,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H),

7,97 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 3H), 7,55-7,37 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,62-3,55 (m, 4H), 2,50-2,41 (m, 4 H). MS[M+H]+ = 569; LCMS TR = 2,62 minutos.

Exemplo 69: N-{4-[4-amino-6-(cianometil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

[0002040] O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AC. O produto bruto foi purificado por HPLC (1070% ACN/H2O). 1H-RMN (DMSO-de).Cd δ 9,60-9,30 (br s, 2H), 8,71 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60-7,38 (m, 4H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,75-3,45 (m, 4H), 2,50-2,41 (m, 4H). MS[M+H]⁺ = 587; LCMS TR = 2,76 minutos.

Exemplo 70: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(3oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

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325/403

[0002041] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por 2oxopiperazina. ¹H-RMN (CD3OD δ 08,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J =

8,4 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,48-3,44 (m, 4H), 3,15-3,09 (m, 2H); MS[M+H]+ = 582; LCMS TR = 2,58.

Exemplo 71: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(2,6dimetila-morfolin-4-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002042] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por

2,6-dimetilmorfolina. 1H-RMN (CD3OD δ 08,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H),

8,04 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,51 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 6H); MS[M+H]⁺ = 597,2; LCMS TR = 2,97.

Exemplo 72: Preparação de N-[4-(4-amino-6-(cianometil)-7-{[2(hidroximetil)morfolin-4-il]metil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

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326/403

F F F

HO [0002043] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por morfolin-2-ilmetanol. 1H-RMN (CD.3OD δ 08,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H),

8,06 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,16 (dd, J = 12,8, 4,00 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,90-

3,82 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,62-3,47 (m, 4H), 3,26-3,18 (m, 2H);

MS[M+H]+ = 599,1; LCMS TR = 2,91.

Exemplo 73: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(1,1dioxidothiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002044] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por tiomorfolina 1,1-dióxido. 1H-RMN (CD3OD δ 08,62 (d, J = 7,2 Hz,

1H), 8,06 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H),

7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,20-3,15 (m, 4H), 3,13-3,06 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 617,2; LCMS TR = 3,12.

Exemplo 74: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(4metilpiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 333/459

327/403 flúor-5-(trifluor m etil)fenil]uréia

N-CH₃ [0002045] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por Nmetila piperazina. ¹H-RMN (CD3OD δ 08,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H),

8,07 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,48-3,32 (m, 2H), 3,30-3,16 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,88-2,80 (m, 2H); MS[M+H]+ = 582; LCMS TR = 2,64.

Exemplo 75: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7 (piperazin-1 -ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

[0002046] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por piperazina. 1H-RMN (CD3OD δ 08,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (s,

1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,28 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 4H); MS[M+H]⁺ = 568; LCMS TR = 2,64.

Exemplo 76: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(4isopropilsulfonilpiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 334/459

328/403 il}fenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

N-SO2 )— CH

H3C [0002047] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por 1(isopropilsulfonil)piperazina. ¹H-RMN (CD3OD δ 08,62 (d, J = 8,0

Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,09-3,90 (m, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,79-3,62 (m, 4H), 3,35-3,32 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H);

MS[M+H]+ = 674; LCMS TR = 2,98.

Exemplo 77: Preparação de t-butila 4-[(4-amino-6-(cianometil)-5{4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)metil]piperazina-1 carboxilato

h₃c ch₃ [0002048] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por piperazina-1-carboxilato terc-butila. 1H-RMN (CD3OD δ 08,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,01 (s,

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2H), 3,66-3,63 (m, 4H), 3,31-3,29 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); MS[M+H]⁺ = 668,1; LCMS TR = 3,09.

Exemplo 78: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(4metilpiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}2-flúor-fenil)N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

CH3

CN [0002049] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AC e substituindo a morfolina por Nmetila piperazina. 1H-RMN (CD3OD δ 08,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H),

8,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,37-7,27 (m, 4H), 4,20 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,42-3,22 (m, 6H), 2,90 (s, 3H), 2,88-2,75 (m, 2H);

MS[M+H]⁺ = 600,1; LCMS TR = 2,93.

Exemplo 79: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(1,1dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

F F \zAF

CN [0002050] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AC e substituindo a morfolina por tiomorfolina 1,1-dióxido. 1H-RMN (CD3OD δ 08,65 (d, J = 6,4 Hz,

1H), 8,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 3,86 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,20-3,15 (m, 4H), 3,11-3,08 (m, 4H);

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330/403

MS[M+H]⁺ = 635,2; LCMS TR = 3,19.

Exemplo 80: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(3oxopiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002051] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AC e substituindo a morfolina por 2oxopiperazina. 1H-RMN (CD3OD δ 09,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,43-8,37 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,37-7,25 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,44 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H); MS[M+H]⁺ = 600; LCMS TR = 3,01.

Exemplo 81: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-{[2(hidroximetil)morfolin-4-il]metil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002052] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AC e substituindo a morfolina por morfolin-2-ilmetanol. 1H-RMN (CD3OD δ 08,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H),

8,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 4H), 4,15 (dd, J =

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13,2, 2,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,64 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,38-3,19 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 617; LCMS TR = 2,96.

Exemplo 82: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(2,6dimetilmorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002053] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AC e substituindo a morfolina por

2,6-dimetilmorfolina. 1H-RMN (CD.3OD δ 08,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H),

8,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,91-3,88 (m, 2H), 3,52 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H); MS[M+H]⁺ = 615,1; LCMS TR = 3,08.

Exemplo 83: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(1,1dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2fluorfenil)-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002054] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AS e substituindo a morfolina por tiomorfolina 1,1-dióxido. 1H-RMN (CD3OD δ 09,53 (s, 1H), 8,95 (s,

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1H), 8,66 (s, 1H), 8,43-8,38 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64(d, J = 8,0 Hz,

1H), 7,35-7,24 (m, 3H), 4,26 (s, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,96 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,20-3,17 (m, 4H), 3,12-3,09 (m, 4H); MS[M+H]+ = 650,9; LCMS TR = 3,04.

Exemplo 84: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7[(morfolin-4-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N^,-[2cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia

CN [0002055] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AS. 1H-RMN (CD3OD δ 09,52 (s,

1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,42-8,38 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 3H),, 4,90 (s, 2H), 4,02-3,85 (m, 4H),

3,96 (s, 2H), 3,48-3,44 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 602,8; LCMS TR = 2,68.

Exemplo 85: Preparação de N-{4-[4-amino-6-formila-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N,-[4-(triflúormetil)piridin-2-il]uréia [0002056] Periodinano de Dess-Martin (703,6 mg, 1,66 mmol)foi adicionado a uma solução em agitação de Exemplo 62 (600 mg, 1,11 mmol)dissolvida em DMSO (3 ml). Depois de 1 hora HPLC indicou que a reação esta completa. A reação foi diluída com EtOAc (200 ml)lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio (2M)(2x), e solução saturada de NaHCOs (2x). A camada orgânica foi secada

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333/403 (Na2SÜ4)e concentrada para dar um pó marrom que foi triturado com 10 % Et2Ü/Hexanos para dar 450 mg (0,83 mmol, 75,3%)do composto do título. 1H-RMN (DMSO-cfe). δ 10,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,57-3,54 (m, 4H), 2,55-2,51 MS[M+H]+ = 541; LCMS TR = 2,50 minutos.

Exemplo_______86: N-{4-[4-amino-6-isobutirila-7-(morfolin-4 ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N^,-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

de

Etapa 1: Preparação

N-{4-[4-amino-6-(1 -hidróxi-1 metiletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N,-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

[0002057] Brometo de metilmagnésio (2,75 ml, 8,24 mmol, 3,0 M em Et2O)foi adicionado em gotas a uma solução em agitação de Intermediário W (200 mg, 0,412 mmol)em THF (5 ml)à temperatura ambiente. A solução foi aquecida até 60^oC por 2 h, depois do que TLC indicou que a reação estava completa. A reação foi resfriada bruscamente com EtOAc e lavada com solução saturada de NH4Cl (3x). A camada orgânica foi secada (Na2SO4)e concentrada para dar um sólido que foi triturado com Et2O para dar um pó esbranquiçado que foi usado diretamente na etapa seguinte.

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334/403

Etapa 2: Preparação do composto do título [0002058] O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y por N-{4-[4-amino-6-(1-hidróxi-1-metiletil)pirrol[2,1-f]-[1,2,4]triazin-5il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia. O produto bruto foi purificado por recristalização em acetonitrila. ¹H-RMN (DMSO-de). δ 08,55 (d,

J = 4,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34-7,31 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,65-3,58 (m, 4H), 2,60-

2,41 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). MS[M+H]+ = 571; LCMS TR =

2,49 minutos.

Exemplo 87: N-{4-[4-amino-6-(difluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2il]uréia [0002059] Deoxo-Fluor® (0,38 ml, 0,740 mmol)foi adicionado a uma solução em agitação de Exemplo 85 (N-{4-[4-amino-6-formila-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f]-[1,2,4]triazin-5-il]-fenil}-N'-[4-(triflúormetil)piridin-2-il]uréia)(200 mg, 0,37 mmol)em THF (3 ml). A mistura reacional foi agitada não haver mais material de partida por HPLC (5 minutos). A reação foi diluída com EtOAc (150 ml)e lavada com NaHCOe (3x). A camada orgânica foi secada (Na2SO4)e concentrada para dar um pó marrom que foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H2O)para dar 21,1 mg (0,04 mmol, 10,1%). 1H-RMN (DMSO&).□□ δ 010,1-9,8 (s, 2H, br), 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H),

7,68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,46-7,40 (m, 3H), 7,18 (t, J = 54 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,60-3,57 (m, 4H), 2,49-2,46 (m, 4H), MS[M+H]⁺ = 563; LCMS TR = 2,94 minutos.

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Exemplo 88: N-{4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia de

1:

N-{4-[4-amino-6-(1Etapa______1: Preparação de Nhidroxietil)pirrol[2,1f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

H H

CH3 [0002060] Uma solução de Intermediário AF (60 mg, 0,136 mmol)em 5 mL de THF foi tratada com brometo de metilmagnésio (0,68 ml, 2,1 mmol, 3 M em Et2O)em gotas durante 2 minutos. A reação foi deixada agitar por 15 minutos, e em seguida resfriada bruscamente com MeOH, diluída com EtOAc e lavada com NH4Cl aquoso. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e evaporada até a secura. O resíduo foi triturado com Et2O para dar 50,1 mg do composto do título (82% de rendimento).,1H-RMN (DMSO)Ô 10,05 (s, 1H), 9,82 (s, 1H),

8,52 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 5 Hz, 1 H), 4,63 (dq, J = 5, 6 Hz, 1 H), 1,24 (d, J = 6 Hz, 3 H); MS[M+H]+ = 458,0; LCMS TR = 2,41.

Etapa 2: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1-hidroxietil)-7-(morfolin-

4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

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336/403

[0002061] O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado para preparar o composto acima substituindo o Intermediário Y por N-{4-[4-amino-6-(1-hidroxietil)pirrol[2,1f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. ¹H-RMN (DMSO-de). δ 09,97 (s, 1H), 9,82 (s,

1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45-7,41 (m, 3H), 5,03 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H),

1,31 (d, J = 6,0 Hz, 3H). MS[M+H]+ = 557; LCMS TR = 2,70 minutos. Etapa 3: Preparação do composto do título [0002062] Periodinano de Dess-Martin (342,9 mg, 0,809 mmol)foi adicionado a uma solução em agitação de N-{4-[4-amino-6-(1hidroxietil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-[4(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia (300 mg, 0,54 mmol)em DMSO (3 ml). A reação foi deixada agitar até estar completa por HPLC. Solução aquosa satura de NaHCOe (0,25 volume)foi adicionada até a precipitação de uma quantidade grande de sólido. Em seguida 2 volumes de EtOAc e 0,5 volume de H2O foram adicionados. A reação foi deixada agitar por uma noite e no dia seguinte o excesso de líquido foi removido por meio de uma pipeta. A adição cautelosa de 5-10 mL de Et2O e 2 mL de CH2Cl2 deu uma suspensão esbranquiçada. Esta foi filtrada para dar o composto do título (100 mg, 0,18 mmol, 31 % de rendimento, 2 etapas)como um pó branco puro. ¹H-RMN (DMSO06).0 0 δ 010,20 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52-7,48 (m, 3H), 4,19 (s, 2H), 3,63-3,60 (m, 4H), 2,56-2,53 (m, 4 H), 2,19 (s, 3H). MS[M+H]⁺= 555; LCMS TR = 2,51 minutos.

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Exemplo 89: N-{4-[4-amino-6-(ciclopropilcarbonil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin2-il]uréia [0002063] Brometo de ciclopropila magnésio (7,40 ml, 3,70 mmol, 0,5 M em éter dietílico)foi adicionado em gotas a uma solução em agitação de Exemplo 85 (200 mg, 0,37 mmol)em THF (10 ml). Esta foi deixada agitar até a reação estar completa por HPLC (1 hora). Quantidades adicionais do reagente de Grignard foram adicionadas quando necessário. A reação foi resfriada bruscamente com metanol e foi tratada pela adição de 1 volume de solução saturada de NH4Cl e 5 volumes de EtOAc. A camada orgânica foi lavada 2x com NH4Cl e 1x com solução de carbonato de sódio. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. O intermediário bruto foi dissolvido em DMSO (3 ml)e tratado com periodinano de Dess-Martin (174,7 mg, 0,412 mmol). A reação foi deixada agitar até a reação estar completa por HPLC (2 h). A reação foi diluída com EtOAc (200 ml)e lavada 2x com NaHCO3 saturado e com uma solução 2 M de tiossulfato de sódio. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada para dar um sólido bruto que purificado por HPLC (10-70% ACN/H2O)para dar 26,3 mg do composto acima (0,04 mmol, 12,3 % de rendimento). 1H-RMN (DMSO-cfe).OO δ 09,98 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H),,745-7,41 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,55-3,52 (m, 4H), 2,46-2,43 (m, 4H), 2,07-1,97 (m, 1H), 0,95-0,91 (m, 2H), 0,74-0,69 (m, 2H). MS[M+H]+ = 581; LCMS TR =

2,68 minutos.

Exemplo________90: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 344/459

338/403 propionylpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia [0002064] O procedimento usado para preparar o Exemplo 89 foi usado para preparar o composto do título substituindo o brometo de ciclopropila magnésio pelo brometo de etila magnésio (3,0 M em éter dietílico). O produto bruto foi purificado por recistalização em acetonitrila. 1H-RMN (DMSO-d6).Od δ 010,00 (s, 1H), 9,84 (s, 1H),

8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,43-7,40 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,55-3,52 (m, 4H), 2,53-2,41 (m, 6H), 0,91(t, J = 7,4 Hz, 3H). MS[M+H]+ = 569; LCMS TR = 2,56 minutos.

Exemplo_______91: N-{4-[4-amino-6-isobutirila-7-(morfolin-4 ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia [0002065] O procedimento usado para preparar o Exemplo 89 foi usado para preparar o composto do título substituindo o brometo de ciclopropila magnésio pelo brometo de isopropila magnésio (2,0 M em éter dietílico). O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H2O). 1H-RMN (DMSO-cfe).OO δ 010,10-9,80 (s, 2H, br), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42-7,39 (m, 3H), 4,02 (s, 2H), 3,58-3,49 (m, 4H), 2,72-2,61 (m, 1H),

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2,49-2,35 (m, 4H), 0,91 (d, J = 7,2 Hz, 6H). MS[M+H]⁺ = 583; LCMS TR = 2,75 minutos.

Exemplo 92: N-{4-[4-amino-6-(2,2-dimetilpropanoyl)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

[0002066] O procedimento usado para preparar o Exemplo 89 foi usado para preparar o composto do título substituindo o brometo de ciclopropila magnésio pelo cloreto de terc-butila magnésio (2,0 M em éter dietílico). O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H2O). 1H-RMN (DMSO-de)^d δ 010,00-9,78 (s, 2H, br), 8,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4, 2H), 7,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,59-3,51 (m, 4H), 2,49-2,38 (m, 4H), 0,87 (s, 9H). MS[M+H]⁺ = 597; LCMS TR =

2,83 minutos.

Exemplo 93: N-(4-{6-acetila-4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4il)metil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

Etapa 1: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1-hidroxietil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

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340/403

[0002067] Intermediário N (100 mg, 0,20 mmol)em THF (5 ml)foi adicionado a uma solução em agitação de brometo de metilmagnésio (0,80 ml, 2,38 mmol, 3,0 M em Et2O)em THF (10 ml)a 0 ^oC. A reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitar até estar completa conforme observado por TLC (1 h). A reação foi resfriada bruscamente com metanol (1 ml)e diluída com 5 volumes de EtOAc, uma quantidade igual de solução aquosa saturada de NH4CL e 1 volume de H2O. A camada orgânica foi secada ( Na2SO4)e concentrada para dar um sólido esbranquiçado (80 mg, 0,17 mmol, 81% de rendimento).

Etapa 2: Preparação de N-{4-[4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4il)metil]-6-(1-hidroxietil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002068] O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado para preparar o composto acima substituindo o Intermediário Y por N-{4-[4-amino-6-(1-hidroxietil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia e a morfolina por 2,6dimetilmorfolina. O produto bruto foi usado diretamente na reação seguinte. MS[M+H]+ = 620; LCMS TR = 2,72 minutos.

Etapa 3: Preparação do composto do título [0002069] O procedimento usado para preparar o Exemplo 88, etapa 3 foi usado para preparar o composto do título substituindo a N-{4-[4

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341/403 amino-6-(1-hidroxietil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5il]fenil}-N'-[4-(triflúor-metil)-piridin-2-il]uréia pela N-{4-[4-amino-7-[(2,6dimetilmorfolin-4-il)metil]-6-(1-hidroxietil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia. ¹H-RMN (DMSO-d6).O □ δ 09,51 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,24 (d, J =

8,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,70 (d, J = 10,2, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,83 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,01 (d, J = 11,4 Hz, 6H). MS[M+H]+ = 618; LCMS TR = 2,76 minutos.

Exemplo 94: 4-amino-N-metóxi-N-metila-7-[(4-metilpiperazin-1 il)metil]-5-{4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}-carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

Etapa 1: Preparação de 4-amino-N-metóxi-N-metila-5-{4-[({[4(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

[0002070] Intermediário X (1235 mg, 2,70 mmols), trietilamina (1,04 ml, 7,53 mmols), e hexafluorfosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)-fosfônio (BOP, 1220 mg, 2,76 mmols)foram combinados com DMF (20 ml). A mistura foi deixada agitar até estar completa por HPLC (1 hour). A mistura reacional foi diluída com 5 volumes de EtOAc e lavada com tampão pH 7, salmoura, e

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342/403 quantidades copiosas de H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SÜ4)e concentrada para dar um pó esbranquiçado (953 mg, 77% de rendimento).

Etapa 2: Preparação do composto do título [0002071] Uma solução de formaldeído (0,22 ml, 3,0 mmol, 37% em H2O)e 1-metilpiperazina (0,33 ml, 3,0 mmols)em AcOH (0,5 ml)foi adicionada a uma solução em agitação de 4-amino-N-metóxi-N-metila-

5-{4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}-carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxamida (150 mg, 0,30 mmol)em AcOH (1,5 ml)a 80°C. A reação foi deixada agitar por uma noite até todo o material de partida ter sido consumido conforme mostrado por HPLC (15 hrs). A mistura reacional foi tratada sendo diluída com EtOAc e lavada 1x com solução saturada de carbonato de sódio, 1x com solução saturada de bicarbonato de sódio, e 1x com salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada para dar um pó marrom. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H2O)para dar 100 mg (0,16 mmol, 54,5%)do composto do título. ¹H-RMN (DMSO-de). δ □ 10,02 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 2,51-

2,38 (m, 4H), 2,35-2,20 (m, 4H), 2,14 (s, 3H). MS[M+H]+ = 613; LCMS TR = 2,37 minutos.

Exemplo 95: N-[4-(6-acetila-4-amino-7-{[4-(metilsulfonil)piperazin1 -il]metil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

CH3

Etapa 1: Preparação de N-[4-(4-amino-6-(1-hidroxietil)-7-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il]metil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 349/459

343/403 fluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002072] O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo produto da etapa 1 no Exemplo 93 (N-{4-[4-amino-6-(1hidroxietil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]uréia)e a 2,6-dimetilmorfolina por 1metanossulfonilpiperazina. O produto bruto foi usado diretamente na reação seguinte. MS[M+H]+ = 669; LCMS TR = 2,68 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título [0002073] O procedimento usado para preparar o Exemplo 88, etapa 3 foi usado para preparar o composto do título substituindo a N-{4-[4amino-6-(1-hidroxietil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5il]fenil}-N'-[4-(triflúor-metil)-piridin-2-il]urêia pela N-[4-(4-amino-6-(1hidroxietil)-7-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il)-2-flúor-fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia. 1HRMN (DMSO-d6)Od δ □ 8,70 (dd, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,13-3,05 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 2,62-

2,55 (m, 4H). MS[M+H]⁺ = 667; LCMS TR = 2,79 minutos.

Exemplo 96: N-(4-{6-acetila-4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1 il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4-(trifluormetil)-

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344/403 [0002074] Brometo de metila magnésio (0,54 ml, 1,63 mmol, em 3,0 M em éter dietílico)foi adicionado em gotas a uma solução em agitação de Exemplo 94 (100,0 mg, 0,163 mmol)em THF (2 ml)à temperatura ambiente. A reação foi aquecida até 60 ^oC e deixada agitar por uma noite (15 hrs)ou até que todo o material de partida ter sido consumido conforme observado por HPLC. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com metanol e diluída com 100 mL de EtOAc e lavada 3x com solução saturada de NH4CL A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada por HPLC (10-70% ACN/H2O)para dar 37,9 mg (0,07 mmol, 40,9 %)do composto do título. ¹H-RMN (DMSO-de). δ 010,88 (s, 1H), 10,19 (s,

1H), 8,57 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40-7,35 (m, 3H), 4,17 (s, 2H), 3,08-3,04 (m, 4H), 2,73-2,65 (m, 7H), 2,06 (s, 3H). MS[M+H]+ = 568; LCMS TR = 2,31 minutos.

Exemplo 97: 4-amino-N-metóxi-N-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)-5-{4[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

[0002075] O procedimento usado para preparar o Exemplo 94 foi usado para preparar o composto do título substituindo a 1metilpiperazina por morfolina. 1H-RMN (DMSO-de). δ 08,58 (d, J =

5,1 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 2 H), 7,60-7,45 (m, 1H), 7,43-

7,36 (m, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,61-3,50 (m, 7H), 3,49-3,40 (s, 3H), 2,50-

2,38 (m, 4H). MS[M+H]⁺ = 600; LCMS TR = 2,47 minutos.

Exemplo 98: N-(4-{6-acetila-4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4 il)metil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 351/459

345/403 (trifluormetil)piridin-2-il]uréia

Etapa 1: Preparação de 4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metil]N-metóxi-N-metila-5-{4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2il]amino}carbonil)-amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6carboxamida

[0002076] O procedimento usado para preparar o Exemplo 94 foi usado para preparar o composto acima substituindo a 1metilpiperazina por 2,6-dimetilmorfolina. O produto bruto foi usado diretamente na reação seguinte. MS[M+H]+ = 628; LCMS TR = 2,73 minutos..

Etapa 2: Preparação do composto do título [0002077] O procedimento usado para preparar o Exemplo 96 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Exemplo 94 por 4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metil]-N-metóxi-N-metila-5-{4[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)-amino]fenil}pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-6-carboxamida. 1H-RMN (Acetona-de). □ δ 08,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,61 (d, J =

9,9 Hz, 2H), 1,71 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS[M+H]⁺ = 583; LCMS TR = 2,65 minutos.

Exemplo 99: N-{4-[4-amino-6-(difluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 352/459

346/403 pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

Etapa 1: Preparação de N-{4-[4-amino-6-formila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

[0002078] O procedimento usado para preparar o Exemplo 94, etapa 2 foi usado para preparar o composto acima substituindo a 1metilpiperazina por morfolina e o produto da Etapa 1, Exemplo 94 (4amino-N-metóxi-N-metila-5-{4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]-triazina-6carboxamida)pelo Intermediário N. O produto bruto foi usado diretamente na reação seguinte. MS[M+H]+ = 576; LCMS TR = 2,82 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título [0002079] O procedimento usado para preparar o Exemplo 87 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Exemplo 85 por N-{4-[4-amino-6-formila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia. 1HRMN (DMSO-cfe).DD δ 08,70 (dd, J = 2,1, 7,2 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,56-7,46 (m, 1H), 7,50-7,32 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,60-3,56 (m, 4H), 2,50-2,45 (m, 4H). MS[M+H]⁺= 598; LCMS TR = 3,07 minutos.

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 353/459

347/403

100:

Exemplo________100: N-4-[4-amino-6-formila-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

H [0002080] O procedimento usado para a preparação do exemplo 85 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Exemplo 62 pelo Exemplo 34. 1H-RMN (DMSO-d^d δ 09,91 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 2,48 (m, 4H); MS[M+H]+ = 558,0; LCMS TR = 2,68.

Exemplo 101: N-{4-[4-amino-6-(difluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia [0002081] O procedimento usado para preparar o Exemplo 87 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Exemplo 85 pelo Exemplo 100. ¹H-RMN (DMSO-de).Od δ 08,67 (dd, J = 2,1, 7,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,457,35 (m, 3H), 7,18 (t, J = 54 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,61-3,56 (m, 4H),

2,50-2,45 (m, 4H). MS[M+H]⁺ = 580; LCMS TR = 2,69 minutos.

Exemplo 102: N-4-[4-amino-6-[(E)-(hidroxiimino)metil]-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

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348/403

HO [0002082] A uma solução de piridina (10 ml)foi adicionado o produto do Exemplo 100 (2,40 g, 4,31 mmols)seguido de cloridrato de hidroxilamina (0,33 g, 4,74 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, e em seguida anidrido acético (0,89 ml, 9,47 mmols)foi adicionado. A solução foi aquecida a 80 ^oC por 2 h. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi concentrada a vácuo e subsequentemente purificada por MPLC (Isco)100% de CH2Cl2 variando até 9:1 v/v CH2Cl2-MeOH. As frações purificadas resultantes foram combinadas e evaporadas produzindo 200 mg (0,349 mmol, rendimento de 8%)de um sólido branco. ¹H-RMN (DMSO-OD δ 010,98 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H),

8,64 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,51 (m, 1H),

7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 2,48 (m, 4H); MS[M+H]+ = 572,9; LCMS TR = 2,66.

Exemplo 103: N-4-[6-(E)-[(acetilóxi)imino]metila-4-amino-7 (morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

O

Me [0002083] A uma solução de piridina (10 ml)foi adicionado Exemplo 100 (2,40 g, 4,31 mmols)seguido de cloridrato de hidroxilamina (0,33 g, 4,74 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, e

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 355/459

349/403 em seguida anidrido acético (0,89 ml, 9,47 mmols)foi adicionado. A solução foi aquecida a 80 ^oC por 2 h. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi concentrada a vácuo e subsequentemente purificada por MPLC (Isco)100% de CH₂Cl2 variando até 9:1 v/v CH2Cl2-MeOH. As frações purificadas resultantes foram combinadas e evaporadas produzindo 700 mg (1,14 mmol, rendimento de 27%)de um sólido branco. ¹H-RMN (DMSO-de δ □ 9,39 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,4, 2,6 Hz, 1H),

8,29 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,42 (m, 1H),

7,38 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,51 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,07 (s, 3H); MS[M+H]+ = 615,1; LCMS TR = 2,80.

Exemplo 104: N-4-[4-amino-6-(1-hidroxietil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

Me [0002084] O procedimento usado para preparar o Exemplo 89 (somente adição de Grignard-sem oxidação)foi usado para preparar o composto do título substituindo o brometo de ciclopropila magnésio pelo brometo de metila magnésio (3,0 M em éter dietílico)e substituindo o Exemplo 85 pelo Exemplo 100. 1H-RMN (DMSO-de δ □ 9,35 (s, 1H), 8,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H),

7.89 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (m, 2H),

5.90 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,13 (d, J = 13,3 Hz, 1H ), 3,94 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,53 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS[M+H]⁺ = 574,1; LCMS TR = 2,91.

Exemplo________105: N-4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4 ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 356/459

350/403 (trifluormetil)fenil]uréia

[0002085] O procedimento usado para preparar o Exemplo 85 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Exemplo 62 pelo Exemplo 105. 1H-RMN (DMSO-OO δ 09,39 (s, 1H), 8,99 (d, J =

2,9 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 7,3, 2,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (m, 2H),

7,52 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,50 (m, 4H),

2,43 (m, 4H), 2,08 (s, 3H); MS[M+H]+ = 572,0; LCMS TR = 2,70.

Exemplo 106: N-4-[4-amino-6-[ciclopropil(hidróxi)metil]-7 (morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

[0002086] O procedimento usado para preparar o Exemplo 89 (somente adição de Grignard-sem oxidação)foi usado para preparar o composto do título substituindo o Exemplo 85 pelo Exemplo 100. 1HRMN (DMSO-d₆0 0 δ 09,36 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 5,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 13,1 Hz, 1H),

3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,53 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 0,86 (m, 1H), 0,43 (m, 1H), 0,23 (m, 2H),-0,09 (m, 1H);

MS[M+H]⁺ = 600,1; LCMS TR = 2,95.

Exemplo 107: N-4-[4-amino-6-(ciclopropilcarbonil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 357/459

351/403 (trifluormetil)fenil]uréia

[0002087] O procedimento usado para preparar o Exemplo 85 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Exemplo 62 pelo Exemplo 106. 1H-RMN (DMSO-OO δ 09,37 (s, 1H), 8,98 (d, J =

2,5 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,60 (m, 2H),

7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,49 (m, 4H),

2,41 (m, 4H), 1,96 (m, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,68(m, 2H); MS[M+H]+ = 598,1; LCMS TR = 3,07.

Exemplo 108: N-4-[4-amino-6-[(2-metóxi-etil)amino]metila-7 (morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

O Me [0002088] A uma solução de Exemplo 100 (N-4-[4-amino-6-formila-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]uréia (50,0 mg, 0,090 mmol))em THF (1,0 ml)foram adicionados AcOH (51 pl, 0,90 mmol)e 2-metóxi-etanamina (39 μί, 0,45 mmol). A reação foi aquecida a 60 ^oC por 3 h e depois disso cianoborohidreto de sódio (28 mg, 0,45 mmol)foi adicionado. A reação foi aquecida a 60 ^oC por mais 17 h. O material bruto foi purificado por HPLC preparatória (10-90ACN/H2O com 0,1% de TFA). As frações

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352/403 resultantes foram combinadas e diluídas com EtOAc e lavadas com NaHCÜ3 aquoso saturado e água. A camada orgânica foi secada (MgSO4)e evaporada para dar a 31 mg (0,050 mmol, rendimento de 56%)do composto do título como um sólido branco. ¹H-RMN (DMSOδ 09,36 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,71 (br s, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,43 (m, 4H); MS[M+H]+ = 617,1; LCMS TR = 2,81.

Exemplo 109: N-4-[4-amino-6-[(metilamino)metil]-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

Me^z

NH [0002089] O procedimento usado para a preparação do exemplo 108 foi usado para preparar o composto do título substituindo metilamina a morfolina por. 1H-RMN (DMSO-d₆0 0 δ 09,39 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,47 (m, 4H)2,37 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 573,0; LCMS TR = 2,31.

Exemplo 110: N-4-[4-amino-6-[(2-metóxi-etil)(metil)-amino]metila7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-

5-(trifluormetil)fenil]uréia

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 359/459

353/403

[0002090] O procedimento usado para a preparação do exemplo 108 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 2-metóxi-N-metiletanamina. ¹H-RMN (DMSO-^^0 0 δ 09,34 (s, 1H), 8,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,3, 2,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,36 (d, J =

8,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,31 (m, 2H),

3,17 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 1,99 (s, 1H); MS[M+H]+ = 631,2; LCMS TR = 2,79.

Exemplo 111: Preparação de N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

H

Etapa 1: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

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354/403

[0002091] Uma suspensão de Intermediário J (925 mg, 1,84 mmol)em 50 mL tetrahidrofurano foi resfriada para 0 °C e tratada em gotas com DIBAL 1,0 M em THF (18,4 ml, 18,4 mmols). A reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente durante 30 minutos, e em seguida resfriada bruscamente com MeOH 1 mL e diluída com 1 l de EtOAc. Esta solução foi agitada vigorosamente com 1 l de sal de Rochelle aquoso por 18 h. A fase orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio e filtrada através de uma almofada de sílica.

Concentração do solvente e trituração com éter:hexanos (2:1)deu o composto do título como um pó amarelado (697 mg, 82% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-OO δ □ 9,87 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (d, J =

8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38 a 7,35 (m, 1H), 4,95 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5 Hz, 2H); MS[M+H]+ = 461; LCMS TR = 2,87 minutos.

Etapa 2: Preparação de N-[4-(4-amino-6-metilpirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N^,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

F

[0002092] Uma suspensão de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (423 mg, 0,930 mmol)em THF 5 (ml)e 1,2-dicloroetano (5 ml)foi tratada com cloreto de tionila (148 uL, 2,05 mmols)à temperatura ambiente. Depois de 10 minutos a reação parecia completa por RP-HPLC. Depois de 30

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355/403 minutos a reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi suspendido em 1,2-dicloroetano e sonicado brevemente, e em seguida novamente concentrado a vácuo (2x). O sólido resultante (412 mg, 0,86 mmol)foi suspendido em THF (20 ml)e resfriado para-45 °C. Esta suspensão foi tratada com L-Selectride 1,0 M em THF (8,6 ml, 8,6 mmols). Depois de 15 minutos a reação estava completa por HPLC. A mistura reacional foi removida do banho de gelo e resfriada bruscamente com MeOH (1 ml), e em seguida tratada com hidróxido de sódio 1 M (2 ml)e peróxido de hidrogênio a 30% (2 ml). Depois de 15 minutos de agitação, a mistura foi diluída com EtOAc (200 ml)e água (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração da camada orgânica e trituração com éter:hexanos deu o composto do título como um pó branco (323 mg, 0,73 mmol, 84 % de rendimento). ¹H-RMN (CDsOD-deDD δ 08,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 a 7,50 (m, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H),

7,31 a 7,36 (m, 2H), 2,14 (s, 3H); MS[M+H]+ = 445,1; LCMS TR = 2,80.

Etapa 3: Preparação do composto do título [0002093] Uma mistura de morfolina (35 mg, 41 mmols)e 100 uL de ácido acético foi sonicada até ficar homogênea, e em seguida tratada com formaldeído aquoso a 37% (30 uL, 33 mg, 41 mmols)e a mistura foi adicionada a uma solução de N-[4-(4-amino-6-metilpirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia (150 mg, 34 mmols)em 1 mL de ácido acético. Esta mistura foi agitada por 16 h a 60 °C e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol com 5 gotas de ácido trifluoracético purificado por RPHPLC para dar o composto do título como um sólido branco (32,3 mg,

17,1 % de rendimento). ¹H-RMN (DMSOd δ 09,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,94 (bs, 1H), 8,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (s, 1H),

7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 a 7,53 (m, m1H), 7,33 a 7,41 (m, 1H),

7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,48 a 3,55 (m, 4H), 2,34 a 2,44

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356/403 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 544,1; LCMS TR = 2,70.

Exemplo 112: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil) fenil]uréia

[0002094] O procedimento usado para a preparação do exemplo 111 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário J pelo Intermediário L. 700 mg (72%)do produto desejado foram isolados. ¹H-RMN (DMSO-óe δ 08,64 (dd, J = 2,1,

7,2 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H),

7,41-7,37 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 1,8, 14,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,54-3,50 (m, 4H), 2,43-2,39 (m, 4H), 1,97 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 562,2; LCMS TR = 2,68.

Exemplo 113: N-{4-[4-amino-6-(fluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

[0002095] O composto do título foi preparado de maneira similar ao procedimento descrito para a preparação de Exemplo 87, usando N{4-[4-amino-6-(hidroximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f]- [1,2,4]triazin-5-il]-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia (que pode ser

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357/403 preparada usando o procedimento usado para a preparação do exemplo 34 substituindo o Intermediário K pelo Intermediário M)no lugar do Exemplo 85 (N-{4-[4-amino-6-formila-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1 -f]-[1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2il]uréia), 45 mg (23%)do produto desejado foram isolados. ¹H-RMN (DMSO-OO δ 08,65 (dd, J = 2,4, 6,9 Hz, 1H), 8,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 1,8, 12,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 49,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,54-3,50 (m, 4H), 2,43-2,39 (m, 4H); MS[M+H]+ = 579,7; LCMS TR = 2,63.

Exemplo 114: N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

F F [0002096] O composto do título foi preparado de maneira similar ao procedimento descrito para a preparação de Exemplo 62, usando o Intermediário AJ no lugar de Intermediário Y, 200 mg (82%)do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-de δ 10,14-10,08 (m,

2H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,30 (q, J = 9,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H),

7,98 (s, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 1H), 5,06-5,04 (m, 1H),

4,41-4,38 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,55-3,52 (m, 4H), 2,45-2,42 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 560,9; LCMS TR = 2,45.

Exemplo 115: N-{4-[4-amino-6-(fluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin2-il]uréia

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358/403

[0002097] O composto do título foi preparado de maneira similar ao procedimento descrito para a preparação de Exemplo 87, usando N{4-[4-amino-6-(hidroximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f]- [1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(triflúor-metil)-piridin-2-il]uréia (que pode ser preparada usando o procedimento usado para a preparação do exemplo 62 substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AJ)no lugar do Exemplo 85 (N-{4-[4-amino-6-formila-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1 -f]-[1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(triflúor-metil)piridin-2il]uréia), 45 mg (23%)do produto desejado foram isolados. ¹H-RMN (DMSO-OO δ 010,16-10,10 (m, 2H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,39-7,19 (m, 3H), 5,35 (d, J = 49,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,53-3,52 (m, 4H), 2,48-2,43 (m, 4H); MS[M+H]+ = 562,7; LCMS TR = 2,50.

Exemplo 116: N-{4-[4-amino-6-(difluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin2-il]uréia

[0002098] O composto do título foi preparado de maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 87, usando o Intermediário AK Etapa 1 (N-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia)no

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359/403 lugar do Exemplo 85 (N-{4-[4-amino-6-formila-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol[2,1 -f]-[1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(triflúor-metil)piridin-2il]uréia), 18 mg (17%)do produto desejado foram isolados. ¹H-RMN (DMSO-dc δ 010,16-10,12 (m, 2H), 9,93 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,27-

7,23 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,52-3,48 (m, 4H), 2,46-2,40 (m, 4H);

MS[M+H]+ = 581,0; LCMS TR = 2,60.

Exemplo______117: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4 ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

Etapa 1: Preparação de 6-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0002099] A uma solução desgaseificada de 6-bromopirrol[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (Intermediário AAE)(316 mg, 1,48 mmol)e dicloreto de bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (30 mg, 037 mmol)em

1,4-dioxano (10 ml), foi adicionado dimetila zinco (2,97 ml, 5,93 mmols, 2,0 M em tolueno). A mistura foi deixada agitar a 90 °C por 17 h e em seguida resfriada para 0°C. A reação foi resfriada bruscamente com MeOH (1,0 ml)e distribuída entre acetato de etila (200 ml)e tampão fosfato de potássio dibásico pH 10 (100 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada até a secura. Trituração com Et2O deu 175 mg (79%)do produto desejado. ¹H-RMN (DMSO-de δ 07,69 (s, 1H),

7,39 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,18 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 148,9; LCMS TR =

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360/403

1,16.

Etapa 2: Preparação de 6-metila-7-(1,4-oxazepan-4 ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina nh₂

.. „ ^ N [0002100] Uma solução de formaldeído (0,61 ml, 8,10 mmol, 37% em H2Ü)e cloridrato de homomorfolina (1,11 g, 8,10 mmols)em AcOH (5 ml)foi adicionada a uma solução em agitação de 6-metilpirrol[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (1,00 g, 6,75 mmols)em AcOH (5 ml)a 60°C. A reação foi deixada agitar até todo o material de partida ter sido consumido conforme mostrado por HPLC (1 hr). A mistura reacional foi tratada por diluição com EtOAc e lavagem 3x com solução saturada de carbonato de sódio. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com Et2O para obter 1,37 g (78%)de um pó marrom-claro. 1H-RMN (DMSOΟΠ δ 07,76 (s, 1H), 7,47 (br s, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,62 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,55-3,51 (m, 2H), 2,61-2,55 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,77-1,74 (m, 2H); MS[M+H]+ = 262,0; LCMS TR = 1,02.

Etapa 3: Preparação de 5-bromo-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4 ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina

NH [0002101] A uma solução em agitação de clorofórmio (20 ml)e 6metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (650

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361/403 mg, 2,49 mmols), a-40°C, foi adicionada 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína (356 mg, 1,24 mmol). A mistura foi deixada agitar por 10 minutos enquanto esquentava até a temperatura ambiente. A mistura foi distribuída entre acetato de etila (200 ml)e solução aquosa saturada de Na2CO3 (150 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada até a secura. Trituração com acetonitrila deu 500 mg (59%)do produto desejado. 1H-RMN (DMSO-d₆0 0 δ 07,82 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,62 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,55-3,53 (m, 2H), 2,61-2,56 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,77-1,72 (m, 2H); MS[M+H]+ = 339,9, 341,9; LCMS TR = 1,09.

Etapa 4: Preparação do composto do título [0002102] A uma solução agitada de 5-bromo-6-metila-7-(1,4oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,29 mmol)e tetrakis(trifenilfosfina)-paládio (0)(101 mg, 0,088 mmol), em 1,4 dioxano desgaseificado (4,0 ml), foram adicionados Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]uréia)(248 mg, 0,59 mmol), K2CO3 (162 mg, 1,18 mmol), e H2O (0,4 ml). A mistura foi desgaseificada e aquecida (90 °C)por 17 h e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi distribuída entre acetato de etila (25 ml)e solução aquosa saturada de Na2CO3 (25 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada, secada (Na2SO4), e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória usando uma eluição por gradiente de 10% a 70% acetonitrila para obter 24 mg (15%)do produto desejado. ¹H-RMN (DMSO-be δ 09,36 (s, 1H), 8,98-8,97 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60-7,47 (m, 3H),

7,41-7,33 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,83-1,75 (m, 2H); MS[M+H]⁺ = 558,1; LCMS TR = 2,94.

Exemplo______118: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 368/459

362/403 ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5 (trifluormetil)-fenil]uréia [0002103] O composto do título foi preparado de maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o Intermediário F (1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia)no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia)49 mg (26%)do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-de δ 09,43 (br s, 1H),

9,28 (br s, 1H), 8,66 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 2,1, 12,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,58-3,56 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,81-

1,77 (m, 2H); MS[M+H]+ = 576,0; LCMS TR = 2,66.

Exemplo________119: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4 ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

Etapa 1: Preparação de 5-bromo-6-metila-7-(morfolin-4 ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina

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[0002104] A uma solução de 6-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (350 mg, 2,36 mmols)em DMF (5 ml), foi adicionado cloreto de 4metilenemorfolín-4-io (Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 379-384)(750 mg,

2,84 mmols)à temperatura ambiente. A reação foi agitada por 17 h, resfriada para-78°C, e tratada com 1,3-dibromo-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (337 mg, 1,18 mmol). A reação foi deixada agitar por 30 minutos enquanto esquentava até a temperatura ambiente. A mistura foi distribuída entre acetato de etila (200 ml)e solução aquosa saturada de Na2CO3 (150 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SÜ4), e concentrada até a secura. Trituração com acetonitrila deu 300 mg (39%)do produto desejado. 1H-RMN (DMSO-de δ 07,83 (s,

1H), 3,76 (s, 2H), 3,50-3,47 (m, 4H), 2,36-2,32 (m, 4H), 2,15 (s, 3H); MS[M+H]+ = 325,9, 327,9; LCMS TR = 1,10.

Etapa 2: Preparação do composto do título [0002105] O composto do título foi preparado de maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando 5-bromo-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin4-amina no lugar de 5-bromo-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina e Intermediário AAI (1-[2-metila4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia)no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]uréia)59 mg (36%)do produto desejado foram isolados. ¹H-RMN (DMSOd δ 010,19 (s, 1H), 9,52 (br s, 1H), 8,55 (d, J = 5,1 Hz,

1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,35 (d, J = 4,8

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Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,53-

3,50 (m, 4H), 2,42-2,40 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 541,1; LCMS TR = 2,49.

Exemplo

120:

ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[2-flúor-5 (trifluormetil)-fenil]uréia [0002106] O composto do título foi preparado de maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o produto da etapa 1, Exemplo 119 (5-bromo-6-metila-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina)no lugar de 5bromo-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina e Intermediário AAH (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[2-metila4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia)no lugar do

Intermediário AAN (1 -[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-uréia)28 mg (16%)do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-óe δ 09,41-9,40 (m, 1H),

8,67 (dd, J = 2,1, 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H),

7,85 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18-

7,15 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 2,41-2,39 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 558,1; LCMS TR = 2,59.

Exemplo________121: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4 ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-cloro-5(trifluormetil)fenil]uréia

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365/403

[0002107] O composto do título foi preparado de maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o produto da etapa 1, Exemplo 119 (5-bromo-6-metila-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina)no lugar de 5bromo-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina e Intermediário AAL (1-[2-cloro-5-(trifluormetil)-fenil]-3-[4(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-uréia)no lugar do

Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-uréia)44 mg (26%)do produto desejado foram isolados. ¹H-RMN (DMSO-óe δ 09,72 (s, 1H), 8,67-

8,63 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39-7,30 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 2,42-2,39 (m, 4H), 2,09 (s, 3H); MS[M+H]+ = 560,2; LCMS TR = 2,66.

Exemplo________122: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4 ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin2-il]uréia

[0002108] O composto do título foi preparado de maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o produto da etapa 1, Exemplo 119 (5-bromo-6-metila-7Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 372/459

366/403 (morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina)no lugar de 5bromo-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina e Intermediário AAG (1-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia)no lugar do

Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia), 53 mg (44%)do produto desejado foram isolados. ¹H-RMN (DMSO-de δ 09,88 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,36-7,31 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,55-3,50 (m, 4H), 2,42-

2,39 (m, 4H), 2,09 (s, 3H); MS[M+H]+ = 527,1; LCMS TR = 2,34.

Exemplo________123: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4 ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]uréia

[0002109] O composto do título foi preparado de maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o produto da etapa 1, Exemplo 119 (5-bromo-6-metila-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina)no lugar de 5bromo-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina e Intermediário AAB (1-[2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia)no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia)25 mg (14%)do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-de δ 09,51-9,45 (m, 2H),

8,63-8,61 (m, 1H), 8,20-8,13 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H),

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367/403

7,45-7,39 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H),

2,41-2,39 (m, 4H), 2,03 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 580,1; LCMS TR = 2,65.

Exemplo______124: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

[0002110] De maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o Intermediário AAI (1[2-metila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia)no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]-uréia), 24 mg (15%)do produto desejado foram isolados. 1HRMN (DMSO-OO δ 010,21 (s, 1H), 9,97 (br s, 1H), 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,36-7,17 (m, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,58-3,55 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,76 (m, 2H); MS[M+H]⁺ = 555,0; LCMS TR = 2,48.

Exemplo______125: 1 -{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin2-il]uréia

[0002111] De maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o Intermediário AAG (1[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 374/459

368/403 (trifluormetil)piridin-2-il]uréia)no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor5-(trifluormetil)-fenil]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]uréia), 28 mg (15%)do produto desejado foram isolados. ¹HRMN (DMSO-dc δ 09,89 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz,

1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37-7,31 (m, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59-3,55 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,76 (m, 2H); MS[M+H]+ = 540,6; LCMS TR = 2,35.

Exemplo______126: 1 -{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-3-[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]uréia

F F [0002112] De maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o Intermediário AAH (1[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[2-metila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]uréia)no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia), 31 mg (15%)do produto desejado foram isolados. ¹H-RMN (DMSO-OO δ 09,42-9,41 (m, 1H), 8,67-8,66 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,22-7,15 (2H), 3,95 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,58-3,54 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,76 (m, 2H); MS[M+H]⁺ = 571,7; LCMS TR = 2,50.

Exemplo______127: 1 -{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

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369/403

[0002113] De maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o Intermediário AAF (1[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia)no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]-uréia), 25 mg (10%)do produto desejado foram isolados. ¹HRMN (DMSO-OO δ 010,23-10,12 (m, 1H), 8,63 (d, J = 5,4 Hz, 1H),

8.38 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,47-7,46 (m, 1H),

7.39 (dd, J = 1,8, 12 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,67-3,64 (m, 2H), 2,79-2,72 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,89-

1,85 (m, 2H); MS[M+H]+ = 558,9; LCMS TR = 2,52.

Exemplo______128: 1 -{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4 ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

Etapa 1: Preparação de 1-[4-(4-amino-6-metilpirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

[0002114] Uma suspensão de Intermediário AJ (N-{4-[4-amino-6(hidroximetil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 376/459

370/403 (trifluormetil)piridin-2-il]uréia)(200 mg, 0,433 mmol)em CH2CI2 (5 ml)foi tratada com cloreto de tionila (129 mg, 1,08 mmol)e deixada agitar por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com dicloroetano (25 ml)e os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi suspendido em dicloroetano (25 ml)e concentrado uma segunda vez. O resíduo foi então colocado em alto vácuo por 1 hora. Todo o material foi então suspendido em THF (10 ml)e resfriado para78°C. L-Selectride (438 mg, 2,29 mmols)foi adicionada e a reação foi levada para um banho de água à temperatura ambiente. Depois de 1 hora a reação foi resfriada bruscamente com MeOH (1 ml)e diluída com NaOH 1N (4 ml). 2 mL de H2O2 a 30% (2 ml)foram adicionados em gotas, e a reação deixada agitar por 0,5 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (50 ml)e bem lavada com solução de tiossulfato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e os voláteis foram removidos a vácuo para dar um sólido amorfo. Trituração com CH2Cl2 deu o composto desejado como um sólido branco (111 mg, 59%). ¹H-RMN (DMSO-d₆0 0 δ 010,10-10,30 (m, 2H), 8,54 (d, 1 H, J = 5 Hz), 8,28 (t, 1 H, J = 8 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,81 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 2,10 (s, 3H); MS[M+H]+ = 446,0; LCMS TR = 2,97 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título [0002115] Morfolina (196 mg, 2,25 mmols)foi adicionada ácido acético (1 ml)e a mistura foi vigorosamente agitada por 5 minutos. A mistura resultante foi tratada com formaldeído aquoso a 37% (67 mg, 2,24 mmols)e agitada até ficar homogênea. A solução resultante foi tratada com uma solução de 1-[4-(4-amino-6-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)2-fluorfenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia em 2 mL de AcOH e a mistura foi aquecida a 80 °C por 14 h. A reação foi diluída com EtOAc (50 ml)e lavada com solução de carbonato de sódio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O

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371/403 sólido resultante foi recuperado em 1 mL de MeOH com a ajuda de TFA (50 uL). Purificação por RP-HPLC preparatória deu o produto desejado (41,1 mg, 34 %)como um sólido branco. ¹H-RMN (DMSOδ 010,25 (s, 1H), 10,19 (bs, 1H), 9,98 (bs, 1H), 8,63 (d, 1 H, J = 5 Hz), 8,36-8,44 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1 H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 12, 2 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8, 1 Hz), 4,78 (s, 2H), 3,97-4,08 (m, 2H), 3,68-3,81 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,23-3,45 (m, 2H), 2,27 (s, 3H); MS[M+H]+ = 545,1; LCMS TR = 2,56 minutos.

Exemplo 129: N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(2,6-dimetilmorfolin4-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-cloro-5(trifluormetil)fenil]uréia

F F

CN

CH3 [0002116] O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AS e substituindo a morfolina por

2,6-dimetilmorfolina. 1H-RMN (CDsOD-d^ δ 09,53 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,42-8,37 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,23 (m, 3H), 4,85 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,94-3,88 (m, 2H),

3,52 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H); MS[M+H]⁺ = 631,1; LCMS TR = 3,07.

Exemplo 130: 1 -{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(1,4-oxazepan-4ilmetil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

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372/403

och₃ [0002117] O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AB (N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia)e a morfolina por homomorfolina. ¹H-RMN (DMSO-óe δ □ 9,44 (d, J =

2.6, 1H), 9,29 (d, J = 2,3, 1H), 8,65 (dd, J = 7,3, 2,3, 1H), 8,28 (t, J =

8.7, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,54 a 7,48 (m, 1H), 7,43 a 7,38 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 12,3, 1,8, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 1,7), 1H), 4,33 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,2), 2H), 3,59 a 3,54 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,71 a

2,63 (m, 4H), 1,82 a 1,74 (m, 2H); MS[M+H]+ = 605,7; LCMS TR = 2,61.

Exemplo 131: N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N^,-(2-flúor-5-metilafenil)uréia

[0002118] O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-(2-flúor-5-metilfenil)uréia. 1H-RMN (DMSO-deOO δ 09,15 (d, J = 2,8, 1H), 9,04 (d, J = 2,4, 1H), 8,29 (t, J = 8,8, 1H), 8,02 (dd, J = 8,0, 2,0, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 12,4, 2,0, 1H), 7,17 (dd, J =

8,4, 2,0, 1H), 7,11(dd, J = 11,6, 8,4, 1H), 6,83 a 6,79 (m, 1H), 4,31 (s,

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2H), 3,86 (s, 2H), 3,52 (t, J = 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,0, 4H), 2,26 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 538,0; LCMS TR = 2,42.

Exemplo 132: N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(3-metilfenil)uréia

och₃ [0002119] O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-(3-metilfenil)uréia. 1H-RMN (DMSO-de δ 09,05 (s, 1H),

8,66 (d, J = 2,4, 1H), 8,27 (t, J = 8,4, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,32 a 7,28 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,8, 1H), 7,18 a 7,14 (m, 2H), 6,80 (d, J = 6,8, 1H),

4,30 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,51 (t, J = 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,0, 4H), 2,27 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 520,0; LCMS TR = 2,35.

Exemplo 133: N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[3-(triflúor-metil)fenil]uréia

[0002120] O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-[3-(trifluormetil)fenil]uréia. ¹H-RMN (DMSO-deOO δ 09,49 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,4, 1H), 8,23 (t, J = 8,4, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,56 a 7,50 (m, 2H), 7,34 a 7,30 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,4, 1,6,

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374/403

1H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,52 (t, J = 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,0, 4H); MS[M+H]⁺ = 574,0; LCMS TR = 2,53.

Exemplo 134: N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(4-metilpiridin-2il)uréia

[0002121] O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-(4-metilpiridin-2-il)uréia. 1H-RMN (DMSO-deOO δ 09,85 (s, 1H), 8,33 (t, J = 8,4, 1H), 8,12 (d, J = 5,2, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 12,4, 2,0, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 2,0, 1H), 7,17 a 7,14 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 5,2, 1,6, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,52 (t, J = 4,4, 4H),

3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,0, 4H), 2,29 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 521,0; LCMS TR = 1,98.

Exemplo 135: N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2il)uréia

[0002122] O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia. ¹H-RMN (DMSO-de δ 9,82

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375/403 (s, 1H), 8,33 (t, J = 8,8, 1H), 8,17 (d, J = 5,2, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,40 a

7,36 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 12,0, 2,0, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 1,6, 1H), 7,08 (dd, J = 5,6, 1,6, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,52 (t, J = 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,0, 4H), 1,25 (s, 9H); MS[M+H]+ = 563,2;

LCMS TR = 2,87.

Exemplo 136: N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N^,-[4-(trifluormetil)piridin2-il]uréia

OCH₃ [0002123] O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AL (1-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[4-(triflúor-metil)piridin-2-il]uréia). 1HRMN (DMSO-d₆00 δ 010,16 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,2, 1H), 8,29 (t, J = 8,4, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 5,2,

1,2, 1H), 7,37 (dd, J = 12,0, 2,0, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 1,2, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,52 (t, J = 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,0, 4H); MS[M+H]⁺ = 575,3; LCMS TR = 3,02.

Exemplo 137: N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(1,4-oxazepan-4ilmetil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N,-(3-tercbutilfenil)uréia och₃ [0002124] O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi

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376/403 usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-(3-terc-butilfenil)uréia e a morfolina por homomorfolina. ¹HRMN (DMSO-dc δ 9,45 (s, 1H), 8,81(s, 1H), 8,25 (t, J = 9,2, 1H),

7,90 (s, 1H), 7,48 (t, J = 2,4, 1H), 7,32 a 7,27 (m, 2H), 7,22 a 7,14 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,0, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,0, 2H), 3,57 (br t, J = 4,4, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69 a 2,65 (m, 4H), 1,81 a

1,75 (m, 2 H), 1,26 (s, 9H); MS[M+H]+ = 576,2; LCMS TR = 2,92.

Exemplo 138: N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N^,-(3-terc-butilfenil)uréia h₃c ch₃ ch och₃ [0002125] O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-(3-terc-butilfenil)uréia. ¹H-RMN (DMSO-de δ 09,11 (s,

1H), 8,62 (d, J = 2,4, 1H), 8,27 (t, J = 8,4, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,45 (t, J = 2,0, 1H), 7,32 a 7,28 (m, 2H), 7,23 a 7,15 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,0, 1H),

4,30 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,52 (t, J = 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,0, 4H), 1,27 (s, 9H); MS[M+H]⁺ = 562,2; LCMS TR = 3,05.

Exemplo 139: N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(1,4-oxazepan-4 ilmetil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N,-[3(trifluormetil)fenil]uréia

F F

OCH₃

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377/403 [0002126] O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-[3-(trifluormetil)fenil]uréia e a morfolina por homomorfolina. 1H-RMN (DMSO-dc δ 09,64 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,21 (t, J = 9,2,

1H), 8,06 (s, 1H), ), 7,91 (s, 1H), 7,58 a 7,50 (m, 2H), 7,30 a 7,35 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,0, 2H), 3,57 (br t, J = 4,4, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69 a 2,65 (m, 4H), 1,80 a 1,75 (m, 2 H); MS[M+H]+ = 588,0; LCMS TR = 2,57.

Exemplo 140: N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(1,4-oxazepan-4ilmetil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(2-flúor-5metilfenil)uréia

och₃ [0002127] O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-(2-flúor-5-metilfenil)-uréia e a morfolina por homomorfolina. 1H-RMN (DMSO-OO δ 09,16 (d, J = 2,8, 1H), 9,04 (d, J = 2,8, 1H),

8,28 (t, J = 8,8, 1H), 8,02 (dd, J = 7,2, 1,6, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 12,0, 2,0, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 1,6, 1H), 7,11 (dd, J = 11,2, 8,0, 1H),

6,83 a 6,79 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,0, 2H), 3,57 (br t, J = 4,4, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69 a 2,64 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,80 a 1,74 (m, 2 H); MS[M+H]⁺ = 552,1; LCMS TR = 2,46.

Exemplo 141: N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(1,4-oxazepan-4ilmetil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-cloro-5(trifluormetil)fenil]uréia

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378/403

[0002128] O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia e a morfolina por homomorfolina. 1H-RMN (DMSO-d₆0 0 δ 09,67 (s, 1H), 9,17 (s, 1H),

8,63 (d, J = 2,4, 1H), 8,27 (t, J = 8,8, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,4, 1H), 7,33 (dd, J = 12,0, 1,6, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,0, 2H), 3,57 (br t, J = 4,4, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69 a 2,65 (m, 4H), 1,80 a 1,75 (m, 2 H); MS[M+H]+ = 622,1; LCMS TR = 2,69.

Exemplo 142: N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-cloro-5(trifluormetil)fenil]uréia

[0002129] O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia. 1H-RMN (DMSO-de δ □ 9,65 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,4, 1H), 8,28 (t, J = 8,4, 1H),

7,92 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,4, 1H), 7,33 (dd, J = 12,0, 1,6, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 2H),

3,52 (t, J = 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,0, 4H); MS[M+H]⁺ =

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609,0; LCMS TR = 2,66.

Exemplo 143: Preparação de N-4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenila-N'[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002130] A um frasco carregado com N2 foram adicionados 5-bromo-

6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (1 eq)(Intermediário AAA)e 1-[2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia (Intermediário AAB)(1 eq)seguido de 1,4-dioxano (0,1M). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por 15 minutos e em seguida diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II)(229 mg, 0,1 eq)foi adicionado seguido de Na2CO3 aquoso 1M (2 eq). N2 foi borbulhado através da solução por mais 15 minutos, e em seguida a reação foi aquecida até 80^oC por 17 h. O material reacional foi deixado esfriar para a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc e água. A solução foi separada e a camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. As frações orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas, csendo quensadas, e purificadas por cromatografia em coluna instantânea (9:1 CH2Cl2/MeOH). O material foi ainda purificado por cromatografia em coluna instantânea (50:47:3 CH2Cb/ EtOAc/ MeOH). As frações purificadas foram recolhidas, evaporadas, e deixadas a vácuo por uma noite para dar o composto do título. 1H-RMN (DMSO-deDD δ 09,51 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,18-8,13 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 4,43 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,54-3,51 (m,

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4H), 3,09 (s, 3H), 2,43-2,39 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 610; LCMS TR = 2,81.

Exemplo 144: Preparação de N-4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenila-N'-[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002131] O procedimento usado para a preparação do exemplo 143 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AAB (1-[2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia)pelo Intermediário AAH (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[2-metila-4(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia). 1H-RMN (DMSO-OO δ 09,42 (s, 1H), 8,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,53-3,51 (m, 4H), 3,18 (s, 3H), 2,44-2,41 (m, 4H), 2,31 (s, 3H);

MS[M+H]⁺ = 588; LCMS TR = 2,61.

Exemplo 145: Preparação de N-4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenila-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

[0002132] O procedimento usado para a preparação do exemplo 143

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381/403 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AAB (1-[2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia)pelo Intermediário AAI 1 -[2-metila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia. ¹H-RMN (DMSO-deOO δ □ 10,19 (s, 1H), 10,00-9,94 (br s), 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J =

8,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,30 (s,

1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,53-3,51 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,44-2,42 (m, 4H), 2,35 (s, 3H); MS[M+H]+ = 571; LCMS TR = 2,50.

Exemplo 146: Preparação de 1-4-[4-amino-7-[(2 hidroxietil)amino]metila-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5il]-2-fluorfenila-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002133] O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AW (N-{4-[4-amino-7-formila-6-(metóxi-metil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia)pelo Intermediário AAC (1-{4-[4-amino-7-formila-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia)e a morfolina por 2-aminoetanol. 1H-RMN (DMSO-de δ 09,47 (s, 1H),

9,32 (s, 1H), 8,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30 (d, J = 12,1 Hz, 1H),

7,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,68-4,64 (br s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H),

3,50-3,46 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,70-2,66 (m, 2H); MS[M+H]⁺ = 566; LCMS TR = 2,54.

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Exemplo 147: Preparação de 1-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7 {[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]metil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002134] O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AW (N-{4-[4-amino-7-formila-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia)pelo Intermediário AAC (1-{4-[4-amino-7-formila-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia)e a morfolina por 3-(S)-metilmorfolina. 1H-RMN (DMSO-de δ 09,45 (s,

1H), 9,29 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,33 (d, J = 12,1 Hz, 1H),

7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,67-3,57 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,45-

2,41 (m, 1H), 2,21 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS[M+H]+ = 606; LCMS TR = 2,70.

Exemplo 148: N-{4-[4-amino-6-etila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

Etapa 1. Preparação de 1-[4-(4-amino-6-vinylpirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia.

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[0002135] Terc-butóxido de potássio (1,0 g, 9,06 mmols)foi suspendido em 1,4-dioxano (20 ml)e tratado com brometo de metiltrifenilfosfônio (3,2 g, 9,06 mmols). A mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 30 minutos. Formou-se uma suspensão amarela e em seguida Intermediário AF (1-[4-(4-amino-6formilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)-piridin-2il]uréia)(2,0 g, 4,53 mmols)em 1,4-dioxano (10 ml)foi lentamente adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente for 4 h. A reação foi lentamente despejada em água com agitação vigorosa. A mistura foi deixada agitar por 1 hora. O sólido foi filtrado e enxaguado com água e MeOH. Um sólido marrom-claro foi isolado (1,2 g, 60%). 1H-RMN (DMSO-d₆0 0 δ 09,90 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2

Hz, 1H), 8,06-8,05 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,39 (dd, Ji = 11,3, J2 = 17,6 Hz, 1H), 5,63 (dd, Ji = 1,7, J2 = 17,5 Hz, 1H), 5,12 (dd, Ji = 1,5, J2 = 11,1 Hz, 2H). MS[M+H]+ = 440,0; LCMS TR = 2,88.

Etapa 2. Preparação de 1-[4-(4-amino-6-etilpirrol[2,1f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia.

F

CH3 [0002136] 1-[4-(4-amino-6-vinilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-3-[4(triflúor-metil)piridin-2-il]uréia (150 mg, 0,341 mmol)foi lentamente

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384/403 dissolvida em THF (100 ml)por adição de ácido acético (10-20 ml). A solução foi ainda diluída com EtOH (300ml)e passado pelo aparelho HCube® a 20 bar, temperatura ambiente, 1ml/min. A solução resultante foi concentrada e em seguida lavada com NaHCO3 saturado. Formouse um precipitado e o produto desejado foi recolhido por filtração a vácuo para dar um sólido castanho. (150 mg, 99%). ¹H-RMN (DMSOOO δ 011,89 (bs, 2H), 8,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 2,48 (q, J =

7,8 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS[M+H]+ = 442,0; LCMS TR = 2,95.

Etapa 3. Preparação do composto do título [0002137] Uma solução de 1-[4-(4-amino-6-etilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin5-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia (120 mg, 0,7 mmol)em ácido acético (2 ml)foi tratada com uma mistura de morfolina (240 ml, 2,72 mmols)e formaldeído (37%, 204 ml, 2,72 mmols)em ácido acético (1 ml). A reação foi aquecida até 60 ^oC por uma noite. A reação foi então diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3. A camada orgânica foi secada (MgSO4)e concentrada. O sólido laranja pálido foi então triturado com éter. O produto desejado foi recolhido por filtração a vácuo (30 mg, 20%). 1H-RMN (DMSO-d₆0 0 δ 09,95 (bs, 1H), 9,82 (bs, 1H), 8,55 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,64 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,38-7,32 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 2,54-2,49 (m, 2H), 2,44-2,41 (m, 4H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS[M+H]⁺ = 541,1; LCMS TR = 2,86.

Exemplo 149: 1-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-piperidin-4 ilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia

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Etapa 1: Preparação de 4-{[(trifluormetil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila

[0002138] Uma solução 2 M de diisopropilamida de lítio em heptano/ tetrahidrofurano/etilbenzeno (20 ml; 0,04 Mol)foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio equanto esfriava para-78^oC, e uma solução de 1-BOC-4-piperidona (6,79 g; 0,033 Mol)em tetrahidrofurano (50 ml)foi adicionada (temperatura interna <-50^oC). Depois de 10 minutos uma solução de N-feniltrifluormetanossulfonimida em tetrahidrofurano (50 ml)foi adicionada (temperatura interna <-60^oC). Depois de 1 hora o banho de resfriamento foi removido, e a mistura deixada esquentar até a temperatura ambiente. Depois de 3 h, a mistura foi despejada em salmoura agitada (300 ml)e extraída com hexanos (3 X 100 ml). Os extratos orgânicos combinados tinham um fase líquida laranja inferior, que foi separada e descartada. A fase orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio anidro), filtrada e concentrada para dar 16,45 g de um óleo marrom alaranjado, que foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de hexanos/diclorometano). O produto desejado (8,15 g, 74% de rendimento)foi obido como um óleo amarelo alaranjado. 1H-RMN (CD2Cb)ô 5,78 (d, 1 H), 4,03 (q, 2 H),

3,61 (t, 2 H), 2,43 (d, 2 H), 1,45 (s, 9 H).

Etapa 2: Preparação de terc-butila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2 dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato

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CH3

H3C—

H3CH3C

O \

B O

CH₃r^CH3 CH3 [0002139] Uma mistura agitada de terc-butila 4{[(trifluormetil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (61,4 g, 0,185 mol), bis(pinacolato)diboro (51,77 g, 0,204 Mol)e acetato de potássio (54,56 g, 0,556 mol)em dioxano (2,0 l)foi degaseificada com nitrogênio por 20 minutos. Aduto de icloro[bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II)diclorometano (4,07 g, 6,0 mmols)foi então adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1 hora, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de hexanos/diclorometano/acetato de etila)para dar 29,07 g (51% de rendimento)do produto desejado como um sólido fofo incolor (38-3). 1H-RMN (CD2Cb)ô 6,41 (d, 1 H), 3,91 (q,

H), 3,40 (t, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,23 (s, 12 H)..

Etapa 3: Preparação de 4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]carbamoyl}amino)fenil]-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato terc-butila

[0002140] A um frasco carregado com N2 foram adicionados 1-{4-[4amino-7-bromo-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (Intermediário AAC, Etapa 1)(500 mg, 0,875 mmol, 1,0 eq)e terc-butila-4-(4,4,5,5-tetrametilaPetição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 393/459

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1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (677 mg,

2,19 mmol, 2,5 eq)seguido de 1,4-dioxano (5 ml). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por 15 minutos e em seguida Na2CO3 2 M (6 eq)foi adicionado. Nitrogênio foi novamente borbulhado através da solução por 15 minutos e[1,1'-Bis(difeilfosfino)ferroceno](143 mg, 0,2 eq)foi adicionado. N2 foi borbulhado através da solução por mais 15 minutos e em seguida a reação foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 80°C por 17 h. A solução reacional foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada água e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas, csendo quensadas, e purificadas por cromatografia de coluna instantânea (1:1 tetrahidrofurano/hexanos). As frações purificadas foram recolhidas, evaporadas, e deixadas a vácuo por uma noite para dar o composto do título (520mg, 88,2% de rendimento). 1H-RMN (DMSOcfe)MS[M+H]⁺ = 674; LCMS TR =3,51 minutos.

Etapa 4: Preparação de terc-butila 4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]carbamoyl}amino)fenil]-6-(metóximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidina-1-carboxilato

F F _O COOCH3 >CH3 [0002141] A um frasco carregado com N2 foi adicionado 4-{4-amino-5[3-flúor-4-({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6(metóxi-metil)-pirrol-[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}-3,6-dihidropiridina-1(2H)carboxilato de terc-butila (424 mg, 0,629 mmol, 1,0 eq)seguido de ácido acético glacial (40 ml). A esta solução foi adicionado óxido de

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388/403 platina (42 mg, 10% w/w). A solução reacional foi evacuada a vácuo e colocada em nitrogênio (5x). A mistura reacional foi então novamente evacuada a vácuo e colocada em 1 atm de hidrogênio e foi deixada agitar por 17 h. A solução foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com ácido acético e concentrada. O concentrado bruto foi dissolvido em EtOAc e lavado bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, csendo quensada, e purificada por cromatografia por flash (1:1 tetrahidrofurano/hexanos). As frações purificadas foram recolhidas, evaporadas, e deixadas a vácuo por uma noite para dar o composto do título (320 mg, 75,3% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-cfe)MS[M+H]+ = 676; LCMS TR = 3,52 minutos.

Etapa 5: Preparação do composto do título [0002142] A um frasco carregado com 4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-(metóximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butila foi adicionado cloreto de metileno (12,5 ml). A esta suspensão foram adicionados 12,5 mL de ácido trifluoracético. A solução homogênea foi deixada agitar à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio por 17 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2x), salmoura (1x), separada e a camada orgânica foi secada (Na2SO4). A camada orgânica foi filtrada, concentrada e deixada a vácuo por uma noite para dar o composto do título (150 mg, 70,4% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-cfe)MS[M+H]⁺ = 576; LCMS TR = 2,51min.

Exemplo 150: 4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5-(trifluormetil) fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-(metóxi-metil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida

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[0002143] A um frasco carregado com N2 foram adicionados 1-{4-[4amino-6-(metóxi-metil)-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia (Exemplo 149)(30 mg, 0,052 mmol, 1,0 eq)e 1,2-dicloroetano (2 ml). Tetrahidrofurano foi adicionado em gotas até a mistura reacional ser uma solução completa. A solução foi resfriada para 0 °C e cloreto de dimetilcarbomoíla (4,7rnl, 1 eq)foi adicionado. A mistura reacional foi deixada esquentar gradativamente até a temperatura ambiente por 17 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2x), salmoura (1x), separada e a camada orgânica foi secada (Na2SO4). A camada orgânica foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna instantânea (6:4 tetrahidrofurano/hexanos). As frações purificadas foram recolhidas, concentradas, agitadas em hexanos e filtradas. O filtrado foi colocado em vácuo por uma noite para dar o composto do título (6 mg, 17,8% de rendimento). ¹H-RMN (DMSO-cfe)ô 9,44 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H),

7,29 (dd, J = 12,3, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H),

3,68 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,75 (s, 6H), 2,26 (m, 2H),

1,64 (m, 2H); MS[M+H]+ = 647; LCMS TR = 3,03 minutos.

Exemplo 151: 4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5-(trifluormetil) fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-(metóxi-metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-N-metilpiperidina-1-carboxamida

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[0002144] A um frasco carregado com N2 foram adicionados 1-{4-[4amino-6-(metóxi-metil)-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia (Exemplo 149)(30 mg, 0,052 mmol, 1,0 eq)e 1,2-dicloroetano (2 ml). Tetrahidrofurano foi adicionado em gotas até a mistura reacional ser uma solução completa. A solução foi resfriada para 0^OC e isocianato de metila (5,2ml, 1 eq)é adicionado. A mistura reacional foi deixada esquentar gradativamente até a temperatura ambiente por 17 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2x), salmoura (1x), separada e a camada orgânica foi secada (Na2SÜ4). A camada orgânica foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna instantânea (tetrahidrofurano). As frações purificadas foram recolhidas, concentradas, agitadas em hexanos e filtradas. O filtrado foi colocado a vácuo por uma noite para dar o composto do título (18mg, 32,8% de rendimento). ¹H-RMN (DMSO-de δ 09,44 (s, 1H),

9,29 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,51 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,2 (dd, J = 12,1, 1,9 Hz, 1H), 7,1 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,73 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 4,3 Hz, 3H)2,17 (m, 2H), 1,59 (m, 2H); MS[M+H]+ =633; LCMS TR =2,97 minutos.

Exemplo 152: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

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[0002145] A uma solução do Intermediário AAD (5-bromo-6-cloro-7(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina)(0,04 g, 0,12 mmol)em DMF (2 ml)foram adicionados Intermediário F (N-[2-flúor-4(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)fenil]-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)fenil]uréia)(0,06 g, 0,14 mmol)e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0,013 g, 0,012 mmol)em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi degaseificada 3x e em seguida tratada com microondas por 10 minutos a 120 ^oC. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e DMF foi removida à pressão reduzida. O material bruto foi então purificado por HPLC (0-70 acetonitrila/água)para dar 40 mg do composto acima (0,07 mmol, rendimento de 60%). ¹H-RMN (CDsOD-cUOO δ □ 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40-8,35 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,37-7,25 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 4,15-3,72 (m, 4H), 3,60-3,41 (m, 4H); MS[M+H]+ = 581,9; LCMS TR = 2,66 minutos.

Exemplo 153: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002146] O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAL (1-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia). 1H-RMN (CDaOD-dç □

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392/403 δ 08,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,32 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,92-3,72 (m, 4H), 3,60-3,38 (m, 4H); MS[M+H]+ = 580,0; LCMS TR = 3,04 minutos.

Exemplo 154: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N^,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002147] O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAN (1 -[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia). 1H-RMN (CDsOD-c^O 0 δ 8,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,15-3,72 (m, 4H), 3,58-3,42 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 564,0; LCMS TR = 2,72 minutos.

Exemplo 155: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 f|[1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002148] O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAH (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[2-metila-4(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia). 1H-RMN (CD3OD-d₄0 0 δ 8,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 4,15-3,72 (m, 4H), 3,60-3,38

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393/403 (m, 4H), 2,40 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 578,0; LCMS TR = 3,05 minutos. Exemplo 156: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002149] O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAB. 1H-RMN (CD3OD-d₄0 0 δθ 8,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H),

8,30 (dd, J = 11,6, 7,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 11,2, 6,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,15-3,72 (m, 4H), 3,60-3,40 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 600,0; LCMS TR = 2,75 minutos.

Exemplo 157: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002150] O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAO (1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan2-il)fenil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]uréia). ¹H-RMN (CDsOD-d₄ δΠ 8,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,25-7,24 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,15-3,72 (m, 4H), 3,60-3,40 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 563,9; LCMS TR = 2,64 minutos.

Exemplo 158: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

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394/403

[0002151] O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAF (1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia). ¹H-RMN (CDsOD-^^OO δθ

8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,18-3,72 (m, 4H), 3,60-3,40 (m, 4H); MS[M+H]+ = 564,9; LCMS TR = 3,01 minutos.

Exemplo 159: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N^,-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[0002152] O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAK (1-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-3-[2-flúor-4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia). 1H-RMN (CD3ODX4 □ δ 9,49 (s, 1H), 8,94 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,39-8,33 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 4,18-3,72 (m, 4H), 3,60-3,40 (m, 4H); MS[M+H]⁺ = 597,9; LCMS TR = 2,76 minutos.

Exemplo 160: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia

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395/403

[0002153] O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAP (1-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan2-il)fenil]-3-[3-(trifluormetil)fenil]uréia). ¹H-RMN (CDeOD-^^OO δ □ 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,18-3,72 (m, 4H), 3,60-3,40 (m, 4H); MS[M+H]+ = 579,9; LCMS TR = 2,71 minutos.

Exemplo 161: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia

[0002154] O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAJ (1-(2-flúor-5-metilfenil)-3-[2-flúor-4-(4,4,5,5tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia). 1H-RMN (CDsOD-c^O □ δ □ 8,35 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H),

7,32 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,18-3,72 (m, 4H), 3,60-

3,40 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); MS[M+H]⁺ = 528,0; LCMS TR = 2,66 minutos.

Exemplo 162: cloridrato de 1-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(4metilmorfolin-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-3-[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]uréia

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396/403

[0002155] Uma solução do Intermediário AB (N-{4-[4-amino-6-(metóximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5(trifluormetil)-fenil]uréia)(200 mg, 0,42 mmol)e cloreto de 4-metila-3,6dihidro-2H-1,4-oxazin-4-ío (69 mg, 0,51 mmol)em DMF (5 ml)é deixada agitar por 1 hora à temperatura ambiente. Os voláteis são removidos a vácuo, e o resíduo é triturado com CH2Cl2, dando o composto desejado.

AVALIAÇÃO BIOLÓGICA [0002156] A utilidade dos compostos da presente invenção pode ser ilustrada, por exemplo, por sua atividade in vitro no ensaio de proliferação de células tumorosas in vitro descrito abaixo. O elo entre a atividade em ensaios de proliferação de células tumorosas in vitro e a atividade antitumoral no cenário clínico já foi bem consolidado na literatura. Por exemplo, a utilidade terapêutica do taxol (Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35), taxotere (Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339), e inibidores de topoisomerase (Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93)foi demontrada com o uso de ensaios de proliferação tumoral in vitro.

[0002157] A demonstração da atividade dos compostos da presente invenção pode ser efetuada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivo que são bastante conhecidos na literatura. Por exemplo, para demonstrar a atividade dos compostos da presente invenção, podem ser usados os seguintes ensaios.

Ensaio bioquímico de FGFR-1 TR-FRET [0002158] O ensaio de FGFR-1 foi realizado em placas opacas de 96

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397/403 cavidade (Costar 3915)no formato LANCE. LANCE é uma aplicação baseado em fluorimetria em tempo resolvido e homogênea disponível na Perkin Elmer. Para este ensaio, reações de 50 uL foram montadas usando: ATP 0,6 uM (Sigma), poli GT-biotina 25 nM (CIS BIO International), fosfo-Tyr Ab marcado com Eu 2 nM (PY20 PerkinElmer), estreptavidina-APC 10 nM (Perkin Elmer), FGFR1-GST 5 nM (gerado por DRT, Bayer Healthcare), DMSO a 1%, HEPES 50mM pH 7,5, MgCl210mM, EDTA 0,1mM, Brij a 0,015%, BSA a 0,1mg/ml, Bmercaptoetanol a 0,1%. Todas as reações foram iniciadas com a adição de enzima e foram deixadas incubar por uma hora à temperatura ambiente. A fluorescência em tempo resolvido foi então lida em um contador VictorV Multilabel Perkin Elmer. O protocolo de leitura usa um comprimento de onda de excitação a 340nm e leituras de emissão a 615 e 665 nm. O sinal foi calculado como uma proporção: (fluorescência a 665 nm/ fluorescência a 615 nM)* 10000 para cada cavidade. O controle de referência usado para este ensaio é o sinal produzido com todos os componentes do exceto exceto o ATP. Para a geração de IC50, os compostos foram adicionados antes da iniciação da enzima. Uma placa de estoque 50 vezes maior (50-fold stock plate)foi feita com compostos sucessivamente diluídos 1:5 em uma solução de 50% de DMSO/50% de dH2O. Uma adição de 1 mL do estoque aos compartimentos de ensaio deu concentrações finais do composto variando de 10 mM-0,128 nM em 1% de DMSO. Os dados foram expressos como percentagem de inibição: % de inibição = 100((sinal com inibidor-referência)/(sinal sem inibidor-referência))* 100.

Proliferação de células tumorosas [0002159] Células tumorosas humanas (por exemplo, células HCT116 ou MDA-MB-231)foram semeadas em uma placa de 96 cavidades Costar a 3,0 x 10³ células/compartimento e semeadas em 150 pl de meio completo RPMI (Invitrogen Corporation, Grand Island,

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398/403

NY)contendo 10% de soro bovino fetal (Hyclone, Logan, Utah)a 37 ^oC por 16 h em uma incubatora com 5% de CO2. A cada compartimento foram adicionados 50 pl de meio de crescimento adicional contendo concentrações de 40 pM a 18 nM de composto com 0,4% de DMSO. As células foram cultivadas por mais 72 h a 37°C com 5% de CO2. 20 pl do reagente azul de Alamar (Trek Diagnostic Systems, Inc., Cleveland, Ohio)foram adicionados a cada compartimento e incubados por 3 h a 37°C. As placas foram lidas em um SpectraMax Gemini (Molecular Devices, CA)com um comprimento de onda de excitação a 544 nm e emissão a 590 nm. Os valores de IC50 foram determinados por análise de regressão linear do log de concentração de droga versus percentagem de inibição.

p-Histona3 [0002160] Os compostos foram avaliados quanto à inibição de fosforilação de histona 3 em carcinoma de cólon (HCT116). Em resumo, 20.000 células/cavidade foram semeadas em uma placa de poli-d-lisina de 96 cavidades de paredes pretas, em RPMI + 10% FBS e incubadas a 37°C em 5% de CO2 por uma noite. No dia seguinte, as células foram tratadas com compostos por 24 h a 37°C. Subsequente ao tratamento com composto, as placas foram centrifugadas a 1000 rpm por 2 minutos e lacadas duas vezes com 100 mL de TBS estérila frio. As células foram em seguida fixadas comm formaldeído a 3,7% frio em TBS (4°C por 1 hora)e em seguida permeabilizadas com 0,1% de Triton-X-100 em TBS (temperatura ambiente por 30 minutos). As placas foram em seguida lavadas com 0,25% de BSA-TBS e bloqueadas com uma solução de BSA por 1 hora à temperatura ambiente com agitação. O sobrenadante foi removido e substituído por anticorpo primário diluído (anti-fosfo-histona 3, serina 10, Cell Signaling)a 1:250 em 0,25% de BSA-TBS e incubado por uma noite a 4°C. As placas foram lavadas e tratadas com anticorpo secundário

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399/403 diluído (anticoelho rotulado com Eu)a 1:10000 em 0,25% de BSA-TBS (temperatura ambiente por 1 hora). A solução de anticorpo foi removida de cada cavidade e lavada oito vezes. O tampão de lavagem foi substituído por 50 mL de solução de intensificação pre-aquecida e misturado no agitador orbital por 10 minutos. A fluorescência foi detectada com um detector de fluorescência Victor V. Os dados são expressos como percentagem de inibição: % de inibição = 100-((sinal com inibidor-referência)/(sinal sem inibidor-referência))x 100.

Estudos de eficácia in vivo: modelos de xenoenxerto humano escalonado [0002161] Modelos de xenoenxerto humano escalonado desenvolvidos em camundongos ou ratos foram usados para avaliar a eficácia dos compostos. Para gerar tumores, células coletadas de culturas na fase mid-log ou de fragmentos de tumor de inoculação (passage)/n vivo foram injetadas s.c. no flanco de camundongos ou ratos atímicos. O tratamento administrado p.o. ou i.v. foi iniciado quando todos os camundongos em cada experimento já tinham tumores estabelecidos. O estado geral de saúde dos animais foi monitorado e a mortalidade foi registrada diariamente. As dimensões do tumor e os pesos corporais foram registrados duas a três vezes por semana a partir do primeiro dia de tratamento. O peso dos tumores foi calculado usando a equação (l x w2)/2, sendo que l e w se referem às dimensões maior e menor coletadas em cada medição. A eficácia antitumoral foi medida como inibição do crescimento do tumor (TGI). A TGI é calculada pela equação[1-(T/C)*100], sendo que T e C representam o tamanho médio do tumor dos grupos tratados (T)e nãotratados ou de controle com veículo (C), respectivamente, ao final do tratamento.

Ensaios de ágar macio in vitro medindo o crescimento independente de ancoragem:

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400/403 [0002162] Uma das características de uma célula transformada oncogenicamente é sua capacidade de sobreviver e proliferar de uma forma independente da ancoragem. Para medir este crescimento independente da ancoragem, são efetuados ensaios de ágar macio. Uma mistura de 1000 células em 100 pl de meio de crescimento contendo 0,36% de agarose (suplementado com 10% (v/v)de FBS)é plaqueada em 50 pl de meio de crescimento solidificado contendo 0,6% (p/v)de agarose em placas de 96 cavidades. Depois de a mistura de células/meio/agarose ter solidificado, 50 pl de meio de crescimento são adicionados para cobrir os compartimentos e as placas são incubadas por uma noite a 37°C em uma incubadora com 5% de CO2. No dia seguinte, compostos diluídos em meio de crescimento com uma concentração final de DMSO não superior a 0,1% (v/v)são adicionados a cada cavidade. As células são ainda incubadas por 5 dias a 37°C em uma incubadora umidificada contendo 5% de CO2. No dia 5, 40 pl do reagente MTS (CellTiter 96 Aqueous One Solution, Promega, Madison, WI)são adicionados a cada cavidade e as placas são incubadas por mais 2 h a 37°C. As placas são em seguida lidas a 490 nm em uma leitura de placas SpectraMax 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).

[0002163] A percentagem de inibição é calculada usando a seguinte equação:

% de inibição = 1-(T5test-T0)/(T5control-T0)X 100.

T5test = O.D. a 490 nm na presença de composto de teste no dia 5

T5control = O.D. a 490 nm nas células de controle tratadas com DMSO no dia 5

T0 = O.D. a 490 nm na presença de composto no dia 0

Ensaio de apoptose: ensaio de detecção de morte celular para medir a fragamentação de DNA

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401/403

O kit ELISAPlus de detecção de morte celular (Roche, Mannheim, Germany)é usado para medir a fragmentação de DNA como um marcador para apoptose. Células são semeadas em placas de 96 cavidades a 10.000 células/cavidade e depois de 24 h são dopadas (dosed)e cultivadas por mais 48 h em meio contendo 10 % de FBS em 5% de CO2 a 37°C. Os sobrenadantes das células de controle e das células tratadas são transferidos para placas de 96 cavidades revestidas com estreptavidina e incubadas com anticorpo anti-histona de camundongo biotinilado e anticorpo anti-DNA conjugado à peroxidase à temperatura ambiente por 2 h. Depois da remoção dos anticorpos não ligados por lavagem, a quantidade de nucleossomas gerados por apoptose é quantificada como a peroxidase retida no imunocomplexo usando ABTS (2,2'-azino-di[3-etilbenztiazolinsulfonato])como o substrato. A absorvência é determinada a 405-490 nm usando uma leitora de microplacas SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).

Ensaios de apoptose: ativação com caspase 3/7 [0002164] A execução da morte celular é dependente da atividade de caspase. Caspases 3/7 são executores centrais para apoptose. Células (10⁴ células/cavidade)são plaqueadas em placas de microtitulação de 96 cavidades e incubadas em meio contendo 10% de FBS a 37°C por uma noite em uma incubadora umidificada contendo 5% de CO2. No dia seguinte, compostos são adicionados aos cavidades e as culturas são incubadas por mais 24 h. A atividade da caspase 3/7 é medida pela adição do substrato profluorescente, ZDEVD-AFC (7-Amino-4-Triflourocumarina; 75 μM;

Calbiochemicals,San Diego, CA), congelamento da placa, e em seguida descongelamento das células por 3 h à temperatura ambiente. As placas são lidas a 400 nm (comprimento de onda de excitação)e 505 nm (comprimento de onda de emissão)em uma leitora de

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402/403 microplacas SpectraMax Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). [0002165] Os compostos da invenção foram testados quanto à atividade usando o ensaio bioquímico de FGFR1, o ensaio de proliferação de células tumorosas e o ensaio de p-Histona3.

[0002166] Os compostos dos exemplos 9, 10, 12, 19, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 33 44, 45, 54, 58, 60, 63, 66, 68, 69, 70, 75, 79, 83, 102, 105, 111, 116, 117, 119, 124, 126, 128, 131, 135, 138, 145, 154, 158, e 161 mostram um IC50 inferior a 10 nM no ensaio bioquímico de FGFR-1. Os compostos dos exemplos 1, 4, 5, 7, 13, 14, 15, 16, 20, 21, 23, 24, 34, 35, 37, 43, 47, 49, 55, 57, 59, 62, 67, 74, 88, 89, 90, 96, 99, 104, 106, 109, 114, 123, 140, 142, 148, 149, 152, 159, e 160 mostram um IC50 superior a 10 nM porém inferior a 100 nM no ensaio bioquímico de FGFR-1. Os compostos dos exemplos 6, 8, 11, 40, 50, 86, 92, 94, 97, 108, 110, 150, e 156 demonstram um IC50 superior a 100 nM porém inferior a 1 mM no ensaio bioquímico de FGFR-1.

[0002167] Os compostos dos exemplos 7, 12, 13, 23 e 25 mostram um IC50 superior a 500 nM porém inferior a 4 qM no ensaio de proliferação de HCT116. Os compostos dos exemplos 7, 12, 13 e 23 mostram um IC50 superior a 500 nM porém inferior a 5 qM no ensaio de proliferação de MDA-MB-231.

[0002168] Os compostos dos exemplos 7, 9, 10,13, 34, 53, 54, 69, e 111 mostram um IC50 superior a 500 nM porém inferior a 5 mM no ensaio de p-histona3. Os compostos dos exemplos 12, 20, 33, e 62 mostram um IC50 superior a 5 qM porém inferior a 10 qM no ensaio de p-histona3.

[0002169] Acredita-se que o versado na técnica, usando as informações precedentes e as informações disponíveis na literatura, pode utilizar a presente invenção em toda a sua extensao. Os versados na técnica vão perceber que a invenção pode ser praticada com variações na estruturas, materiais, composições e métodos

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403/403 descritos sem se afastar do espírito ou escopo da invenção apresentado neste relatório e que tais variações são consideradas dentro do âmbito da invenção. Os compostos descritos nos exemplos destinam-se a ser representativos da invenção, e ficará entendido que o escopo da invenção não está limitado pelo escopo dos exemplos. Os cabeçalhos de cada tópico dados acima servem como guia de sendo que podem ser encontradas certas informações neste pedido, mas não constituem a única fonte no pedido de sendo que as informações de tais tópicos podem ser encontradas. Todas as publicações e patentes citadas acima estão aqui incorporadas a título de referência.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)

na qual

R ¹ representa

1.1) fenila contendo até 4 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em:

1.1. a)(C 1-C 4 )alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

1.1. c)OR ¹⁰ sendo que.

R ¹⁰ representa (C i-C 4 )alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

1.1. j)halogênio;

ou

R ¹ representa

1.2) piridina contendo opcionalmente até 4 substituintes selecionados independentemente a partir de

1.2. a)(C 1-C 4 )alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

R ² representa hidrogênio, halogênio, ou-(C 1-C 5 )alquila;

R ³ representa

3.1)-(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

3.1.a)halogênio;

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 411/459

2/44

3.1. d)-CN;

3.1. e)-OR ⁸³ sendo que R ⁸³ representa H ou-(C 1-

C 3 )alquila;

3.1. f)-(C 3-C 5 )cicloalquila; ou

3.1. g)-NR ⁸⁹ R ⁹⁰ sendo que

R ⁸⁹ representa H ou-(C i-C 3 )alquila; e

R ⁹⁰ representa H ou-(C 1-C 4 )alquila que que está opcionalmente substituída com-OR ⁹¹ sendo que R ⁹¹ representa H ou (C 1-C 3 )alquila;

3.2) sendo que

R ⁹⁶ representa

3.2. a)H;

3.2. b)-(C 3-C 5 )cicloalquila; ou

3.2. c)-(C 1-C 5 )alquila;

3.3) sendo que R ¹⁰¹ representa H ou-(C 1-C 5 )alquila, o qual pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

3.4)

V^C'-NR¹⁰²R¹⁰³ sendo que

R ¹⁰² representa H ou-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio; e

R ¹⁰³ representa H ou-(C 1-C 5 )alquila, o qual pode

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 412/459

3/44 opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

3.6) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;

3.7) halogênio;

3.8) -CN; ou

3.9) -CH = N-OR ¹⁰⁸ sendo que R ¹⁰⁸ representa H ou-C (O)(C 1-C 3 )alquila;

R ⁴ representa

4.1) -(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

4.1. c)-OR ¹¹⁰ sendo que R ¹¹⁰ representa H ou-(C 1-

C 3 )alquila;

4.1. d)-NR ¹¹⁵ R ¹¹⁶ sendo que

R ¹¹⁵ representa H ou-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou-OCH 3 , e

R ¹¹⁶ representa H, fenila opcionalmente substituída, ciclopropila, ou-(C 1-C 5 )alquila, o qual pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de

4.1. d1)halogênio; e

4.1. d3)OR ¹¹⁷ sendo que R ¹¹⁷ representa H ou (C 1-

C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

4.2)

sendo que R ¹²¹ representa halogênio ou-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou-OR ¹²² sendo que R ¹²² representa H ou-(C 1-C 3 )alquila;

d representa 1,2 ou 3;

e representa 0 ou 1;

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 413/459

4/44 f representa 0, 1 ou 2;

4.3) γχ*Ί>, sendo que R ¹²³ representa-(C i-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou-OR ¹²⁴ sendo que R ¹²⁴ representa H ou-(C 1-C 3 )alquila;

g representa 1,2 ou 3;

h representa 0, 1 ou 2;

4.4) sendo que

R ¹²⁵ representa

4.4. a)H;

4.4. b)-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou-OR ¹²⁶ sendo que R ¹²⁶ representa H ou-(C 1-C 3 )alquila, o qual por sua vez é opcionalmente substituído com halogénio;

4.4. c)-SO 2 R ¹²⁷ sendo que R ¹²⁷ representa fenila opcionalmente substituída, ou-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou OR ¹²⁸ sendo que R ¹²⁸ representa H ou (C 1-C 3 )alquila;

4.4. d)-C (O)R ¹²⁹ sendo que

R ¹²⁹ representa

4.4. d2)-(C 1-C 3 )alquila substituída com-OR ¹³⁰ sendo que

R ¹³⁰ representa (C 1-C 3 )alquila; ou

4.4. d3)-OR ¹³⁴ sendo que R ¹³⁴ representa (C 1-C 4 )alquila e j representa 1,2 ou 3;

4.5)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 414/459

5/44

sendo que

X representa C

R ¹³⁸ representa

4.5. A)(C i-C 4 )alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

4.5. c)OR ¹⁴⁴ sendo que

R ¹⁴⁴ representa (C i-C 4 )alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

4.5. j)halogênio;

k representa 1;

4.6) sendo que R ¹⁷⁷ representa H ou-(C i-C 3 )alquila; e m representa 1,2 ou 3;

. 4.7) sendo que n representa 1,2 ou 3; e p representa 0, 1 ou 2;

4.8) sendo que q representa 1,2 ou 3;

4.9)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 415/459

6/44

sendo que

R ¹⁷⁸ representa

4.9. a)H;

4.9. f)C (O)-NR ¹⁸⁸ R ¹⁸⁹ sendo que R ¹⁸⁸ e R ¹⁸⁹ representa cada um, independentemente, H ou-(C i-C 3 )alquila;

r representa 0, 1 ou 2; e s representa 0 ou 1;

4.10)

sendo que

R ¹⁹¹ representa-(C 1-C 3 )alquila;

X representa O; e t representa 0,1 ou 2;

4.11) halogênio; ou

4.12) CN;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)

R¹—NH

R ¹ representa

1.1)fenila contendo até 4 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em:

1.1.a)(C 1-C 4 )alquila, que pode opcionalmente conter até 3

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 416/459

7/44 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

1.1. c)OR ¹⁰ sendo que

1.1. j)halogênio;

ou

R ¹ representa

1.2)piridina contendo opcionalmente até 4 substituintes selecionados independentemente a partir de

R ² representa hidrogênio, halogênio ou-(C 1-C 5 )alquila

R ³ representa

3.1) -(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

3.1. a)halogênio;

3.1. d)-CN,

3.1. e)-OR ⁸³ sendo que R ⁸³ representa H ou-(C 1-

C 3 )alquila;

3.1. f)-(C 3-C 5 )cicloalquila; ou

3.1. g)-NR ⁸⁹ R ⁹⁰ sendo que

R ⁸⁹ representa H ou-(C 1-C 3 )alquila; e

R ⁹⁰ representa H ou-(C 1-C 4 )alquila, que que está opcionalmente substituída com-OR ⁹¹ sendo que R ⁹¹ representa H ou (C 1-C 3 )alquila.

3.2) sendo que

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 417/459

8/44

R ⁹⁶ representa

3.2. a)H,

3.2. b)-(C 3-C 5 )cicloalquila; ou

3.2. c)-(C 1-C 5 )alquila;

3.3)

Io n sendo que R ¹⁰¹ representa H ou-(C i-C 5 )alquila, o qual pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

3.4) ο

η sendo que

R ¹⁰³ representa H ou-(C 1-C 5 )alquila, o qual pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

3.6)um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;

3.7)halogênio; ou

3.8)-CN,

R ⁴ representa

4.1)-(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

4.1.c)-OR ¹¹⁰ sendo que R ¹¹⁰ representa H ou-(C 1C 3 )alquila;

4.1.d)-NR ¹¹⁵ R ¹¹⁶ sendo que

R ¹¹⁵ representa H ou-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode,

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 418/459

9/44 opcionalmente, portar halogênio ou-OCH 3 e '

R ¹¹⁶ representa H, fenila opcionalmente substituída, ciclopropila ou-(C 1-C 5 )alquila, o qual pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de

4.1. d1)halogênio; ou

4.1. d3)OU ¹¹⁷ sendo que R ¹¹⁷ representa H ou (C 1-

C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

4.2) sendo que R ¹²¹ representa halogênio ou-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou-OR ¹²² sendo que R ¹²² representa H ou-(C 1-C 3 )alquila;

d representa 1,2 ou 3; e representa 0 ou 1;

f representa 0, 1 ou 2;

4.3)

wl sendo que R ¹²³ representa-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou-OR ¹²⁴ sendo que R ¹²⁴ representa H ou-(C 1-C 3 )alquila;

g representa 1,2 ou 3;

h representa 0,1 ou 2; ou

4.4) ^CH2)p-N^~^NR^m sendo que

Representantes R ¹²⁵

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 419/459

10/44

4.4a)H;

4.4. b)-(C i-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou-OR ¹²⁶ sendo que R ¹²⁶ representa H ou-(C i-C 3 )alquila, o qual por sua vez é opcionalmente substituído com halogénio;

4.4. c)-SO 2 R ¹²⁷ sendo que R ¹²⁷ representa fenila opcionalmente substituída, ou-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou OR ¹²⁸ sendo que R ¹²⁸ representa H ou (C 1-C 3 )alquila.

4.4d)-C (O)R ¹²⁹ sendo que

R ¹²⁹ representa

4.4. d2)-(C 1-C 3 )alquila substituída com-OR ¹³⁰ sendo que R ¹³⁰ representa (C 1-C 3 )alquila ou

4.4. d3)-OR ¹³⁴ sendo que R ¹³⁴ representa (C 1-

C 4 )alquila; e

j. representa 1,2 ou 3;

4.5)

sendo que

X representa C;

R ¹³⁸ representa

4.5. A)(C 1-C 4 )alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

4.5. c)OR ¹⁴⁴ sendo que

R ¹⁴⁴ representa (C 1-C 4 )alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

k representa 1;

4.6)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 420/459

11/44

sendo que R ¹⁷⁷ representa (C H ou-i-C 3 )alquila; e m representa 1,2 ou 3;

4.7)

sendo que n representa 1,2 ou 3; e p representa 0, 1 ou 2;

4.8)

sendo que q representa 1, 2 ou 3;

4.9)

sendo que

R ¹⁷⁸ representa

4.9. a)H;

4.9. f)-C (O)-NR ¹³⁸ R ¹⁸⁹ sendo que R ¹⁸⁸ e R ¹⁸⁹ representa cada um, independentemente, H ou-(C 1-C 3 )alquila.

r representa 0, 1 ou 2; e s representa 0 ou 1;

4.10)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 421/459

12/44 sendo que

R ¹⁹¹ representa-(C i-C 3 )alquila;

X representa O;

t representa 0, 1 ou 2;

4.11) halogênio; ou

4.12) -CN;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)

R¹—NH

R ¹ representa

1.1)fenila contendo até 4 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em

1.1.a)(C 1-C 4 )alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

1.1.c)OR ¹⁰ sendo que

R ¹⁰ representa (C 1-C 4 )alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

1.1.j)halogênio;

ou

R ¹ representa

1.2.a)(C 1-C 4 )alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

R ² representa hidrogênio, halogênio ou-(C 1-C 5 )alquila, o

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 422/459

13/44 qual pode, opcionalmente, portar halogênio; ou-O-(C i-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

R ³ representa

3.1) -(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

3.1. a)halogênio;

3.1. d)-CN,

3.1. e)-OR ⁸³ sendo que R ⁸³ representa H ou-(C 1-

C 3 )alquila;

3.1. f)-(C 3-C 5 )cicloalquila; ou

3.1. g)-NR ⁸⁹ R ⁹⁰ sendo que

R ⁸⁹ representa H ou-(C 1-C 3 )alquila; e

3.2) o

sendo que

R ⁹⁶ representa

3.2. a)H,

3.2. b)-(C 3-C 5 )cicloalquila; ou

3.2. c)-(C 1-C 5 )alquila;

3.3)

sendo que R ¹⁰¹ representa H ou-(C 1-C 5 )alquila, o qual pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

3.4)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 423/459

14/44

Ο ¹¹ t — ^C-'NR^R¹⁰³ sendo que

R ¹⁰² representa H ou-(C i-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio; e

3.7) halogênio; ou

3.8) -CN;

R ⁴ representa

4.1) -(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

4.1. c)-OR ¹¹⁰ sendo que R ¹¹⁰ representa H ou-(C 1C 3 )alquila;

4.1. d)-NR ¹¹⁵ R ¹¹⁶ sendo que

R ¹¹⁵ representa H ou-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou-OCH 3 e

4.1. d1)halogênio; ou

4.1. d3)OU ¹¹⁷ sendo que R ¹¹⁷ representa H ou (C 1C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio; e

4.2)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 424/459

15/44 sendo que R ¹²¹ representa halogênio ou-(C i-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou-OR ¹²² sendo que R ¹²² representa H ou-(C 1-C 3 )alquila;

d representa 1,2 ou 3;

e representa 0 ou 1;

f representa 0,1 ou 2;

4.3) •(ch^—n 1 b w

sendo que R ¹²³ representa-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou-OR ¹²⁴ sendo que R ¹²⁴ representa H ou-(C 1-C 3 )alquila;

g representa 1,2 ou 3;

h representa 0, 1 ou 2;

4.4) sendo que

R ¹²⁵ representa

4.4. a)H;

4.4. d)-C (O)R ¹²⁹ sendo que

R ¹²⁹ representa

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 425/459

16/44

4.4. d2)-(C 1-C 3 )alquila substituída com-OR ¹³⁰ sendo que R ¹³⁰ representa (C 1-C 3 )alquila; ou

4.4. d3)-OR ¹³⁴ sendo que R ¹³⁴ representa (C 1-

C 4 )alquila; e j representa 1,2 ou 3;

4.5)

sendo que

X representa C;

R ¹³⁸ representa

4.5. A)(C 1-C 4 )alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

4.5. c)OR ¹⁴⁴ sendo que

4.5. j)halogênio;

k representa 1;

4.6)

sendo que R ¹⁷⁷ representa H ou-(C1-C 3 )alquila; e m representa 1,2 ou 3;

4.7)

sendo que n representa 1,2 ou 3; e p representa 0, 1 ou 2;

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 426/459

17/44

4.8)

sendo que q representa 1,2 ou 3;

4.9) sendo que

R ¹⁷⁸ representa

4.9.a)H;

r representa 0,1 ou 2; e s representa 0 ou 1;

4.10) sendo que

R ¹⁹¹ representa-(C i-C 3 )alquila;

X representa O, t representa 0, 1 ou 2;

4.11) halogênio; ou

4.12) -CN;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 427/459

18/44

R ¹ representa

1.1. c)OR ¹⁰ sendo que

1.1. j)halogênio;

ou

R ¹ representa

1.2.a)(C 1-C 4 )alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionado a partir de halogênio;

R ² representa hidrogênio, halogênio ou-(C 1-C 5 )alquila;

R ³ representa

3.1)-(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

3.1. a)-halogênio;

3.1. d)-CN

3.1. e)-OR ⁸³ sendo que R ⁸³ representa H ou-(C 1-

C 3 )alquila;

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 428/459

19/44

3.1. f)-(C 3-C 5 )cicloalquila; ou

3.1. g)-NR ⁸⁹ R ⁹⁰ sendo que

R ⁸⁹ representa H ou-(C i-C 3 )alquila; e

R ⁹⁰ representa H ou-(C 1-C 4 )alquila que que está opcionalmente substituída com-OR ⁹¹ sendo que R ⁹¹ representa H ou (C 1-C 3 )alquila

3.2) sendo que

R ⁹⁶ representa

3.2. b)-(C 3-C 5 )cicloalquila; ou

3.2. c)-(C 1-C 5 )alquila;

3.3) yS-oR’⁰’ sendo que R ¹⁰¹ representa H ou-(C 1-C 5 )alquila;

3.4) o

sendo que

3.7) halogênio; ou

3.8) -CN;

R ⁴ representa

4.1)-(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 429/459

20/44

4.1. c)-OR ¹¹⁰ sendo que R ¹¹⁰ representa H ou-(C 1-

C 3 )alquila;

4.1. d)-NR ¹¹⁵ R ¹¹⁶ sendo que

4.1. d1)halogênio; ou

4.1. d3)OU ¹¹⁷ sendo que R ¹¹⁷ representa H ou (C 1-

C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

4.2) q \ // sendo que R ¹²¹ representa halogênio,-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou-OR ¹²² sendo que R ¹²² representa H ou-(C 1-C 3 )alquila;

d representa 1,2 ou 3;

e representa 0 ou 1;

f representa 0, 1 ou 2;

4.3) z-^^R,23)h wh sendo que R ¹²³ representa-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio ou-OR ¹²⁴ sendo que R ¹²⁴ representa H ou-(C 1-C 3 )alquila;

g representa 1,2 ou 3;

h representa 0, 1 ou 2;

4.4)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 430/459

21/44

sendo que

R ¹²⁵ representa

4.4. a)H;

4.4. d)-C (O)R ¹²⁹ sendo que

R ¹²⁹ representa

4.4. d3)-OR ¹³⁴ sendo que R ¹³⁴ representa (C 1-

C 4 )alquila; e j representa 1,2 ou 3;

4.5)

sendo que

X representa C ou N;

R ¹³⁸ representa

4.5. c)OR ¹⁴⁴ sendo que

R ¹⁴⁴ representa (C 1-C 4 )alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 431/459

22/44 halogênio;

4.5.j)halogênio; k representa 1;

4.6)

sendo que R ¹⁷⁷ representa H ou-(C i-C 3 )alquila; e m representa 1,2 ou 3;

4.7)

sendo que n representa 1,2 ou 3; e p representa 0, 1 ou 2;

4.8)

sendo que q representa 1, 2 ou 3;

4.9)

sendo que

R ¹⁷⁸ representa

4.9. a)H;

4.9. f)-C (O)-NR ¹⁸⁸ R ¹⁸⁹ sendo que R ¹⁸⁸ e R ¹⁸⁹ representa cada um, independentemente, H ou-(C 1-C 3 )alquila;

r representa 0, 1 ou 2; e

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 432/459

23/44 s representa 0 ou 1;

4.10) sendo que

R ¹⁹¹ representa-(C i-C 3 )alquila;

X representa O;

t representa 0, 1 ou 2;

4.11) halogênio; ou

4.12) -CN;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)

R ¹ representa

1.1. c)OR ¹⁰ sendo que

1.1. j)halogênio;

ou

R ¹ representa

1.2)piridina contendo opcionalmente até 4 substituintes

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 433/459

24/44 selecionados independentemente a partir de

1.2.a)(C i-C 4 )alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

R ² representa hidrogênio, halogênio; ou-(C i-C 5 )alquila;

R ³ representa

3.1) -(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

3.1. a)-halogênio;

3.1. d)-CN,

3.1. e)-OR ⁸³ sendo que R ⁸³ representa H ou-(C 1-

C 3 )alquila;

3.1. f)-(C 3-C 5 )cicloalquila; ou

3.1. g)-NR ⁸⁹ R ⁹⁰ sendo que

R ⁸⁹ representa H ou-(C 1-C 3 )alquila; e

3.2) í?

sendo que

R ⁹⁶ representa

3.2. a)H,

3.2. b)-(C 3-C 5 )cicloalquila; ou

3.2. c)-(C 1-C 5 )alquila;

3.3)

sendo que R ¹⁰¹ representa H ou-(C 1-C 5 )alquila, o qual pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 434/459

25/44 selecionados a partir de halogênio;

3.4) ο

sendo que

R ¹⁰³ representa H ou-(C 1-C 5 )alquila, o qual pode suportar opcional até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

3.7) halogênio; ou

3.8) -CN;

R ⁴ representa

4.1) -(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

4.1. c)-OR ¹¹⁰ sendo que R ¹¹⁰ representa H ou-(C 1C 3 )alquila;

4.1. d)-NR ¹¹⁵ R ¹¹⁶ sendo que

4.1. d1)halogênio; ou

4.1. d3)OU ¹¹⁷ sendo que R ¹¹⁷ representa H ou (C 1-

C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

4.2)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 435/459

26/44 ^nQ¥^r’^2,)( . ' 'e sendo que R ¹²¹ representa halogênio ou-(C i-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

d representa 1,2 ou 3;

e representa 0 ou 1;

f representa 0,1 ou 2;

4.3) sendo que R ¹²³ representa-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

g representa 1,2 ou 3;

h representa 0,1 ou 2;

4.4)

sendo que

R ¹²⁵ representa

4.4. a)H;

.4.4.b)-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

4.4. c)-SO 2 R ¹²⁷ sendo que R ¹²⁷ representa fenila opcionalmente substituída, ou-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

4.4. d)-C (O)R ¹²⁹ sendo que

R ¹²⁹ representa

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 436/459

27/44

4.4.d3)-OR ¹³⁴ sendo que R ¹³⁴ representa (C 1C 4 )alquila; e j representa 1,2 ou 3;

4.5)

sendo que

X representa C ou N;

R ¹³⁸ representa

4.5. c)OR ¹⁴⁴ sendo que

k representa 1;

4.6)

sendo que R ¹⁷⁷ representa (C H ou-1-C 3 )alquila; e m representa 1,2 ou 3;

4.7) sendo que n representa 1,2 ou 3 e p representa 0, 1 ou 2;

4.8)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 437/459

28/44

sendo que q representa 1,2 ou 3;

4.9)

sendo que

R ¹⁷⁸ representa

4.9. a)H;

r representa 0,1 ou 2; e s representa 0 ou 1;

4.10)

sendo que

R ¹⁹¹ representa-(C 1-C 3 )alquila;

t representa 0, 1 ou 2;

4.11) halogênio; ou

4.12) -CN;

Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 438/459

29/44

R ¹ representa

1.1) fenila contendo até 4 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em

1.1. c)OR ¹⁰ sendo que

1.1. j)halogênio;

ou

R ¹ representa

R ² representa hidrogênio, halogênio; ou-(C 1-C 5 )alquila;

R ³ representa

3.1)-(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

3.1. a)-halogênio;

3.1. d)-CN

3.1. e)-OR ⁸³ sendo que R ⁸³ representa H ou-(C 1-

C 3 )alquila;

3.1. f)-(C 3-C 5 )cicloalquila; ou

3.1. g)-NR ⁸⁹ R ⁹⁰ sendo que

R ⁸⁹ representa H ou-(C 1-C 3 )alquila; e

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 439/459

30/44

3.2)

sendo que

R ⁹⁶ representa

3.2. b)-(C 3-C 5 )cicloalquila; ou

3.2. c)-(C i-C 5 )alquila;

3.3)

sendo que R ¹⁰¹ representa H ou-(C i-C 5 )alquila;

3.4)

Q sendo que

3.6) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno e furano;

3.7) halogênio; ou

3.8) -CN;

R ⁴ representa

4.1)-(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

4.1.c)-OR ¹¹⁰ sendo que R ¹¹⁰ representa H ou-(C 1-

C 3 )alquila;

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 440/459

31/44

4.1. d)-NR ¹¹⁵ R ¹¹⁶ sendo que

4.1. d1)halogênio; e

4.1. d3)OU ¹¹⁷ sendo que R ¹¹⁷ representa H ou (C 1-

C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

4.2) '·· ' wl sendo que R ¹²¹ representa halogênio ou-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

d representa 1,2 ou 3;

e representa 0 ou 1;

f representa 0, 1 ou 2;

4.3)

w sendo que R ¹²³ representa-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

g representa 1,2 ou 3;

h representa 0, 1 ou 2;

4.4)

sendo que

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 441/459

32/44

R ¹²⁵ representa

4.4. a)H;

4.4. b)-(C i-C 3 )alquila que pode, opcionalmente, portar halogênio;

4.4. c)-SO 2 R ¹²⁷ sendo que R ¹²⁷ representa fenila opcionalmente substituída, ou-(C i-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

4.4. d)-C (O)R ¹²⁹ sendo que

R ¹²⁹ representa

4.4. d3)-OR ¹³⁴ sendo que R ¹³⁴ representa (C 1-

C 4 )alquila; e j representa 1,2 ou 3;

4.5)

sendo que

X representa C;

R ¹³⁸ representa

4.5. c)OR ¹⁴⁴ sendo que

4.5. j)halogênio;

k representa 1;

4.6)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 442/459

33/44

4.7) •(ch^Qsio^ sendo que n representa 1,2 ou 3; e p representa 0, 1 ou 2;

4.8)

sendo que q representa 1, 2 ou 3;

4.9)

sendo que

R ¹⁷⁸ representa

4.9. a)H;

r representa 0, 1 ou 2; e s representa 0 ou 1;

4.10)

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 443/459

34/44 sendo que

R ¹⁹¹ representa-(C i-C 3 )alquila;

X representa O;

t representa 0, 1 ou 2;

4.11) halogênio; ou

4.12) -CN;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)

R ¹ representa

1.1) fenila contendo até 4 substituintes independentemente selecionados a partir de grupos que consistem em

1.1. c)OR ¹⁰ sendo que

1.1. j)halogênio;

ou

R ¹ representa

1.2. a)(C 1-C 4 )alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio; e

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 444/459

35/44

R ² representa hidrogênio, halogênio ou-(C i-C 5 )alquila;

R ³ representa

3.1)-(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

3.1. a)halogênio;

3.1. d)-CN; ou

3.1. e)-OR ⁸³ sendo que R ⁸³ representa H ou-(C 1-

C 3 )alquila;

3.1.g)-NR ⁸⁹ R ⁹⁰ sendo que

R ⁸⁹ representa H; e

R ⁹⁰ representa-(C 1-C 4 )alquila que que está opcionalmente substituída com-OR ⁹¹ sendo que R ⁹¹ representa H ou (C 1-C 3 )alquila;

3.2) sendo que

R ⁹⁶ representa

3.2. b)-(C 3-C 5 )cicloalquila; ou

3.2. c)-(C 1-C 5 )alquila;

3.3)

sendo que R ¹⁰¹ representa H ou-(C 1-C 5 )alquila;

3.4)

sendo que

R ¹⁰² representa H ou-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode,

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 445/459

36/44 opcionalmente, portar halogênio; e

R ¹⁰³ representa H ou-(C i-C 5 )alquila, o qual pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

3.6) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionado de imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isoxazol e isotiazol;

3.7) halogênio; ou

3.8) -CN;

R ⁴ representa

4.1) -(C 1-C 5 )alquila, o qual está opcionalmente substituído com

4.1. c)-OR ¹¹⁰ sendo que R ¹¹⁰ representa H ou-(C 1-

C 3 )alquila;

4.1. d)-NR ¹¹⁵ R ¹¹⁶ sendo que

4.1. d1)halogênio; e

4.1. d3)OU ¹¹⁷ sendo que R ¹¹⁷ representa H ou (C 1-

C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

4.2)

sendo que R ¹²¹ representa halogênio ou-(C 1-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

d representa 1,2 ou 3;

e representa 0 ou 1;

f representa 0, 1 ou 2;

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 446/459

37/44

4.3)

sendo que R ¹²³ representa-(C i-C 3 )alquila, o qual pode, opcionalmente, portar halogênio;

g representa 1,2 ou 3;

h representa 0,1 ou 2;

4.4)

sendo que

R ¹²⁵ representa

4.4. a)H;

4.4. b)-(C 1-C 3 )alquila;

4.4. c)-SO 2 R ¹²⁷ sendo que R ¹²⁷ representa fenila opcionalmente substituída, ou-(C 1-C 3 )alquila;

4.4. d)-C (O)R ¹²⁹ sendo que

R ¹²⁹ representa

4.4. d3)-OR ¹³⁴ sendo que R ¹³⁴ representa (C 1-

C 4 )alquila; e j representa 1,2 ou 3;

4.5)

sendo que

X representa C;

R ¹³⁸ representa

4.5.A)(C 1-C 4 )alquila, que pode opcionalmente conter até 3

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 447/459

38/44 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio;

4.5.c)OR ¹⁴⁴ sendo que

4.5.j)halogênio; e k representa 1;

4.6)

sendo que

R ¹⁷⁷ representa H ou-(C 1-C 3 )alquila; e m representa 1,2 ou 3;

4.7)

sendo que n representa 1,2 ou 3; e p representa 0, 1 ou 2; 4.8)

sendo que q representa 1,2 ou 3;

4.9)

sendo que

R ¹⁷⁸ representa

4.9. a)H;

4.9. f)-C (O)-NR ¹⁸⁸ R ¹⁸⁹ sendo que R ¹⁸⁸ e R ¹⁸⁹ representa

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 448/459

39/44 cada um, independentemente, H ou-(C i-C 3 )alquila; r representa 0, 1 ou 2; e s representa 0 ou 1;

4.10)

sendo que

R ¹⁹¹ representa-(C 1-C 3 )alquila;

X representa O; e t representa 0, 1 ou 2;

4.11) halogênio; ou

4.12) -CN;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

8. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Q1)

na qual

R representa H ou (C 1-C 5 )alquila; e

R ² representa hidrogênio, halogênio, ou-(C 1-C 5 )alquila.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte lista:

4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(friflúormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}7-(morfolin-4-ilmetil)-N-(2,2, 2-triflúoretil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]-triazina-6-carboxamida;

4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N-(2,2,2-triflúoretil)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxamida;

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 449/459

40/44

N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-(4-{4-amino-6-(metóxi-metil)-7-[(4-metilpiperazin-1il)metil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-7-{[(2-metóxi-etil)amino]metil}-6-(metóximetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il ]fenil}-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metil]-6-(metóximetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-(4-{4-amino-6-(metóxi-metil)-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-7-{[(2-metóxi-etil)(metil)amino]metil}-6(metóxi-metil)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N '-[2-flúor-5(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3-oxazol-5il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N '-[2-flúor-5(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-il]fenil}-N '-[4-(triflúormetil)piridin-2-il]ureia;

N-{4-[4-amino-7-{[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-6(1,3-oxazol-5-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N '-[2-flúor-5(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-6-(1,3-oxazol5-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-il]-2-flúorfenil}-N '-[4-(triflúormetil)piridin-2

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 450/459

41/44 il]ureia;

N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N '-[4-(triflúormetil)piridin-2-il]ureia;

N-(4-{4-amino-6-(metóxi-metil)-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N '-[4-(triflúormetil)piridin-2-il]ureia;

N-(4-{4-amino-6-(metóxi-metil)-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-flúorfenil)-N '-[2-flúor-5(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúorfenila }-N '-[2-flúor-5(triflúormetil)-fenil]ureia;

rel-N-{4-[4-amino-7-{[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-

6-(metóxi-metil)pirrolo[2,1-f][1 , 2,4]triazin-5-il]-2-flúorfenil}-N '-[2-flúor5-(triflúormetil)fenil]ureia;

-N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N '-[2-cloro-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-il]-2-flúorfenil}-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[6-acetil-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1 -f]- [1,2,4]-triazin-5-il]-2-flúorfenila }-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[6-acetil-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]-2-flúorfenil}-N '-[3-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[6-acetil-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]-2-flúorfenil}-N '-[4-(triflúormetil)piridin-2-il]ureia;

N-{4-[4-amino-6-(cianometil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N '-[4-(triflúormetil)piridin-2-il]ureia;

N-{4-[4-amino-6-(cianometil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-6-(cianometil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 451/459

42/44

f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúorfenila }-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)-fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-6-(diflúormetil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N '-[4-(triflúormetil)piridin-2il]ureia;

N-{4-[4-amino-6-(ciclopropilcarbonil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N '-[4-(triflúormetil)piridin-2il]ureia;

N-{4-[4-amino-6-(diflúormetil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúorfenila }-N '-[2-flúor-5(triflúormetil)-fenil]ureia;

N-{4-[6-acetil-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-6-metil-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-6-metil-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]-2-flúorfenil}-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-6-(diflúormetil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúorfenila }-N '-[4(triflúormetil)piridin-2-il]ureia;

N-{4-[4-amino-6-metil-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúorfenil}-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)-fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-6-metil-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N '-[4-(triflúormetil)piridin-2-il]ureia;

1 -{4-[4-amino-6-metil-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]-2-flúorfenil}-3-[4-(triflúormetil)piridin-2-il]ureia;

N-{4-[4-amino-6-metil-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]-2-flúorfenil}-N '-[4-(triflúormetil)piridin-2-il]ureia;

1 -{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(1,4-oxazepan-4ilmetil)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúorfenil}-3-[2-flúor-5(triflúormetil)-fenil]ureia;

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 452/459

43/44

N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúorfenila }-N '-(2-flúor-5metilfenil)ureia;

N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúorfenila }-N '-[3(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúorfenila }-N '-(4-tercbutilpiridin-2-il)ureia;

N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúorfenila }-N '-[4(triflúormetil)piridin-2-il]ureia;

N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúorfenila }-N '-(3-tercbutilfenil)ureia;

N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(1,4-oxazepan-4ilmetil)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúorfenil}-N '-[3(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-diflúorfenil}-N '-[2-flúor-5(triflúormetil)-fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-6-(metóxi-metil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenila }-N '-[2-flúor-5(triflúormetil)-fenil]ureia;

1-{4-[4-amino-7-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-6-(metóxi-metil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il ]-2-flúorfenil}-3-[2-flúor-5(triflúormetil)fenil]ureia;

1-(4-{4-amino-6-(metóxi-metil)-7-[(3-metilmorfolin-4-il)metil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-flúorfenil)-3-[2-flúor-5(triflúormetil)fenil]ureia;

Petição 870190112086, de 01/11/2019, pág. 453/459

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N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]-2-flúorfenil}-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N '-[2-flúor-5-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]-2-flúorfenil}-N '-[3-(triflúormetil)fenil]ureia;

N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]-2-flúorfenil}-N '-[4-(triflúormetil)piridin-2-il]ureia;

N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]-2-flúorfenil}-N '-(2-flúor-5-metilfenil)ureia.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1, mais um veículo farmaceuticamente aceitável.