CN114456099A - 一种4-氯吡咯-2-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑氯吡咯‑2‑羧酸的制备方法，属于化学合成技术领域。本发明的制备方法包括如下步骤：将2‑三氯乙酰基吡咯、氯化试剂、催化剂和有机溶剂混合，进行氯化反应，得到4‑氯‑2‑三氯乙酰基吡咯；将所述4‑氯‑2‑三氯乙酰基吡咯、无机碱剂和水混合，进行水解反应，得到4‑氯吡咯‑2‑羧酸。本发明以2‑三氯乙酰基吡咯和氯化试剂为原料，依次进行氯化反应和水解反应得到4‑氯吡咯‑2‑羧酸，该方法原料易得，操作简单，产物产率及纯度较高，不需要进行高温反应，能耗低，具有较高的经济效益，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种4-氯吡咯-2-羧酸的制备方法。
背景技术
鲁姆布林(Rumbrin)其结构如式I所示，是一种多烯吡咯，由真菌产生，它具有抗癌及细胞保护活性，还可作为钙积累抑制剂和脂质过氧化物生成抑制剂。天然产生的聚烯基吡咯非常罕见，目前仅在真菌衍生的辅助结合蛋白、壁菌和马布兰吡咯、以及从海洋纤毛虫中分离出的角蛋白、溴化代谢物中存在。因此，Rumbrin的化学合成研究具有非常重要的意义。
4-氯吡咯-2-羧酸(4-Chloropyrrole-2-carboxylate，C5H4ClNO2)是合成Rumbrin的重要中间体。目前关于4-氯吡咯-2-羧酸的合成参考文献较少，且其市场化供应不足，此外，现有的工艺路线总产率低，因此需要提供更多4-氯吡咯-2-羧酸的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-氯吡咯-2-羧酸的制备方法，本发明提供的制备方法原料易得，操作简单，4-氯吡咯-2-羧酸的产率和纯度较高，适合工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种4-氯吡咯-2-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
将2-三氯乙酰基吡咯、氯化试剂、催化剂和有机溶剂混合，进行氯化反应，得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯；
将所述4-氯-2-三氯乙酰基吡咯、无机碱剂和水混合，进行水解反应，得到4-氯吡咯-2-羧酸。
优选的，所述氯化试剂包括三氯化磷、五氯化磷、氯化亚砜、磺酰氯或草酰氯；所述催化剂包括氯化金属盐。
优选的，所述氯化金属盐包括三氯化钯、三氯化铁或三氯化铝。
优选的，所述2-三氯乙酰基吡咯与氯化试剂的摩尔比为1:(1～3)；
所述催化剂的质量为2-三氯乙酰基吡咯质量的10～20％。
优选的，所述氯化反应的温度为20～40℃，时间为15～20h。
优选的，所述无机碱剂为碱金属的氢氧化物或碱金属的碳酸盐。
优选的，所述碱金属的氢氧化物包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；所述碱金属的碳酸盐包括碳酸钠或碳酸钾。
优选的，所述4-氯-2-三氯乙酰基吡咯与无机碱剂的摩尔比为1:(4～7)。
优选的，所述水解反应的温度为-5～5℃，时间为20～60min。
优选的，所述4-氯-2-三氯乙酰基吡咯的质量与水的体积比为1g:(8～12)mL。
本发明提供了一种4-氯吡咯-2-羧酸的制备方法，包括如下步骤：将2-三氯乙酰基吡咯、氯化试剂、催化剂和有机溶剂混合，进行氯化反应，得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯；将所述4-氯-2-三氯乙酰基吡咯、无机碱剂和水混合，进行水解反应，得到4-氯吡咯-2-羧酸。本发明以2-三氯乙酰基吡咯和氯化试剂为原料，依次进行氯化反应和水解反应得到4-氯吡咯-2-羧酸，该方法原料易得，操作简单，产物产率及纯度较高，不需要进行高温反应，能耗低，具有较高的经济效益，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备得到的4-氯吡咯-2-羧酸的1H-NMR图。
具体实施方式
本发明提供了一种4-氯吡咯-2-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
将2-三氯乙酰基吡咯、氯化试剂、催化剂和有机溶剂混合，进行氯化反应，得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯；
将所述4-氯-2-三氯乙酰基吡咯、无机碱剂和水混合，进行水解反应，得到4-氯吡咯-2-羧酸。
在本发明中，未经特殊说明，所用原料均为本领域熟知的市售商品。
本发明将2-三氯乙酰基吡咯、氯化试剂、催化剂和有机溶剂混合，进行氯化反应，得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯。
在本发明中，所述氯化试剂优选包括三氯化磷、五氯化磷、氯化亚砜、磺酰氯或草酰氯；所述催化剂优选包括氯化金属盐，所述氯化金属盐优选包括三氯化钯、三氯化铁或三氯化铝；所述有机溶剂优选包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、丙酮、乙腈或四氢呋喃。
在本发明中，所述2-三氯乙酰基吡咯与氯化试剂的摩尔比优选为1:(1～3)，更优选为1:(1.5～2.5)，进一步优选为1:2。所述催化剂的质量优选为2-三氯乙酰基吡咯质量的10～20％，更优选为12～18％，进一步优选为14～16％。在本发明中，所述2-三氯乙酰基吡咯的质量与有机溶剂的体积比优选为1g:(3～8)mL，更优选为1g:(4～7)mL，进一步优选为1g:(5～6)mL。
在本发明中，将2-三氯乙酰基吡咯、氯化试剂、催化剂和有机溶剂混合优选包括：先将2-三氯乙酰基吡咯、催化剂和有机溶剂混合，得到中间混合物；然后在0℃条件下将氯化试剂加入到所述中间混合物中搅拌2h。
在本发明中，所述氯化反应的温度优选为20～40℃，更优选为25～35℃，时间优选为15～20h，更优选为16～18h。
完成所述氯化反应后，本发明优选向氯化反应体系中加入冰水淬灭反应，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为7，分离水相与有机相，在有机相中加入无水硫酸钠干燥脱水，过滤去除无水硫酸钠，最后在旋蒸去除有机溶剂，得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯。
得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯后，本发明将所述4-氯-2-三氯乙酰基吡咯、无机碱剂和水混合，进行水解反应，得到4-氯吡咯-2-羧酸。
在本发明中，所述无机碱剂优选为碱金属的氢氧化物或碱金属的碳酸盐；所述碱金属的氢氧化物优选包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；所述碱金属的碳酸盐优选包括碳酸钠或碳酸钾。
在本发明中，所述4-氯-2-三氯乙酰基吡咯与无机碱剂的摩尔比优选为1：(4～7)，更优选为1:(5～6)。所述4-氯-2-三氯乙酰基吡咯的质量与水的体积比优选为1g:(8～12)mL，更优选为1g:(9～11)mL。
在本发明中，所述无机碱剂优选以水溶液的形式使用；所述无机碱剂水溶液的浓度优选为3～5mol/L。
在本发明中，将所述4-氯-2-三氯乙酰基吡咯、无机碱剂和水混合优选包括：将4-氯-2-三氯乙酰基吡咯加入水中，然后加入无机碱剂的水溶液。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为-5～5℃，更优选为-2～3℃；时间优选为20～60min，更优选为30～50min。
完成所述水解反应后，本发明优选还包括用盐酸溶液调节水解反应产物体系的pH值为1，待固体析出完毕后，过滤收集固体产物；将固体用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行重结晶，得到最终产物4-氯吡咯-2-羧酸。在本发明中，所述盐酸溶液的质量分数优选为15～30％。所述乙酸乙酯和石油醚的混合溶液中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:1。
在本发明中，所述4-氯吡咯-2-羧酸的合成路线如式1所示：
下面结合实施例对本发明提供的4-氯吡咯-2-羧酸的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将10g 2-三氯乙酰基吡咯，50mL二氯甲烷和1.5g三氯化铁混合，然后在0℃下加入7.5g磺酰氯，添加完毕先在0℃下搅拌2h，然后升温至25℃反应15h，用气相色谱监测反应进程。反应结束，加入50mL冰水淬灭反应，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为7；分离水相与有机相，在有机相中加入10g无水硫酸钠干燥脱水，过滤去除无水硫酸钠，最后在40℃旋蒸去除溶剂，得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯。产率为83.62％，纯度为92.73％。
在0℃下，将10g 4-氯-2-三氯乙酰基吡咯加入至100mL水中，然后往溶液中加入50mL4 mol/L氢氧化钠水溶液，在0℃下反应30min，用气相色谱监测反应进程。反应结束，用质量分数为20％的盐酸溶液调节溶液pH值为1，待固体析出完毕后，过滤收集固体产物；将固体用20mL乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(体积比为1:1)进行重结晶，得到最终产物4-氯吡咯-2-羧酸。产率70.89％，纯度为95.74％。
图1为实施例1制备得到的4-氯吡咯-2-羧酸的1H-NMR图。由图1可知，终产物为4-氯吡咯-2-羧酸。
实施例2
将20g 2-三氯乙酰基吡咯，100mL 1,2-二氯乙烷和3g三氯化铝混合，然后在0℃下加入15.5g三氯化磷，添加完毕先在0℃下搅拌2h，然后升温至20℃反应16h，用气相色谱监测反应进程。反应结束，加入100mL冰水淬灭反应，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为7；分离水相与有机相，在有机相中加入20g无水硫酸钠干燥脱水，过滤去除无水硫酸钠，最后在40℃旋蒸去除溶剂，得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯。产率为82.78％，纯度为93.61％。
在0℃下，将20g 4-氯-2-三氯乙酰基吡咯加入至200mL水中，然后往溶液中加入100mL4.2 mol/L氢氧化钾水溶液，在-5℃下反应60min，用气相色谱监测反应进程。反应结束，用质量分数为25％的盐酸溶液调节溶液pH值为1，待固体析出完毕后，过滤收集固体产物；将固体用40mL乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(体积比为1:1)进行重结晶，得到最终产物4-氯吡咯-2-羧酸。产率73.6％，纯度为95.67％。
实施例3
将30g 2-三氯乙酰基吡咯，150mL氯仿和4g三氯化钯混合，然后在0℃下加入34g五氯化磷，添加完毕先在0℃下搅拌2h，然后升温至26℃反应17h，用气相色谱监测反应进程。反应结束，加入150mL冰水淬灭反应，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为7；分离水相与有机相，在有机相中加入25g无水硫酸钠干燥脱水，过滤去除无水硫酸钠，最后在40℃旋蒸去除溶剂，得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯。产率为82.87％，纯度为92.65％。
在0℃下，将30g 4-氯-2-三氯乙酰基吡咯加入至300mL水中，然后往溶液中加入150mL 3.5mol/L氢氧化锂水溶液，在-4℃下反应25min，用气相色谱监测反应进程。反应结束，用质量分数为20％的盐酸溶液调节溶液pH值为1，待固体析出完毕后，过滤收集固体产物；将固体用60mL乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(体积比为1:1)进行重结晶，得到最终产物4-氯吡咯-2-羧酸。产率71.09％，纯度为95.23％。
实施例4
将40g 2-三氯乙酰基吡咯，200mL丙酮和6.5g三氯化铁混合，然后在0℃下加入27g氯化亚砜，添加完毕先在0℃下搅拌2h，然后升温至30℃反应18h，用气相色谱监测反应进程。反应结束，加入200mL冰水淬灭反应，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为7；分离水相与有机相，在有机相中加入30g无水硫酸钠干燥脱水，过滤去除无水硫酸钠，最后在40℃旋蒸去除溶剂，得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯。产率为83.27％，纯度为92.33％。
在0℃下，将40g 4-氯-2-三氯乙酰基吡咯加入至400mL水中，然后往溶液中加入200mL 5mol/L碳酸钠水溶液，在0℃下反应20min，用气相色谱监测反应进程。反应结束，用质量分数为15％的盐酸溶液调节溶液pH值为1，待固体析出完毕后，过滤收集固体产物；将固体用80mL乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(体积比为1:1)进行重结晶，得到最终产物4-氯吡咯-2-羧酸。产率70.72％，纯度为95.12％。
实施例5
将50g 2-三氯乙酰基吡咯，250mL乙腈和7g三氯化铝混合，然后在0℃下加入35.5g草酰氯，添加完毕先在0℃下搅拌2h，然后升温至35℃反应16h，用气相色谱监测反应进程。反应结束，加入250mL冰水淬灭反应，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为7；分离水相与有机相，在有机相中加入40g无水硫酸钠干燥脱水，过滤去除无水硫酸钠，最后在40℃旋蒸去除溶剂，得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯。产率为83.12％，纯度为92.43％。
在0℃下，将50g 4-氯-2-三氯乙酰基吡咯加入至500mL水中，然后往溶液中加入250mL 5mol/L碳酸钾水溶液，在2℃下反应35min，用气相色谱监测反应进程。反应结束，用质量分数为20％的盐酸溶液调节溶液pH值为1，待固体析出完毕后，过滤收集固体产物；将固体用100mL乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(体积比为1:1)进行重结晶，得到最终产物4-氯吡咯-2-羧酸。产率70.98％，纯度为95.24％。
实施例6
将5g 2-三氯乙酰基吡咯，25mL四氢呋喃和0.75g三氯化钯混合，然后在0℃下加入4g三氯化磷，添加完毕先在0℃下搅拌2h，然后升温至40℃反应20h，用气相色谱监测反应进程。反应结束，加入25mL冰水淬灭反应，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为7；分离水相与有机相，在有机相中加入5g无水硫酸钠干燥脱水，过滤去除无水硫酸钠，最后在40℃旋蒸去除溶剂，得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯。产率为82.53％，纯度为92.26％。
在0℃下，将5g4-氯-2-三氯乙酰基吡咯加入至50mL水中，然后往溶液中加入25mL3.5mol/L氢氧化钾水溶液，在4℃下反应40min，用气相色谱监测反应进程。反应结束，用质量分数为30％的盐酸溶液调节溶液pH值为1，待固体析出完毕后，过滤收集固体产物；将固体用10mL乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(体积比为1:1)进行重结晶，得到最终产物4-氯吡咯-2-羧酸。产率69.86％，纯度为95.21％。
实施例7
将100g 2-三氯乙酰基吡咯，500mL二氯甲烷和15g三氯化铁混合，然后在0℃下加入75g磺酰氯，添加完毕先在0℃下搅拌2h，然后升温至25℃反应15h，用气相色谱监测反应进程。反应结束，加入500mL冰水淬灭反应，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为7；分离水相与有机相，在有机相中加入10g无水硫酸钠干燥脱水，过滤去除无水硫酸钠，最后在40℃旋蒸去除溶剂，得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯。产率为83.74％，纯度为92.65％。
在0℃下，将100g 4-氯-2-三氯乙酰基吡咯加入至1000mL水中，然后往溶液中加入500mL4 mol/L氢氧化钠水溶液，在0℃下反应30min，用气相色谱监测反应进程。反应结束，用质量分数为20％的盐酸溶液调节溶液pH值为1，待固体析出完毕后，过滤收集固体产物；将固体用200mL乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(体积比为1:1)进行重结晶，得到最终产物4-氯吡咯-2-羧酸。产率71.32％，纯度为95.84％。
由以上实施例可知，本发明提供了一种4-氯吡咯-2-羧酸的制备方法，以2-三氯乙酰基吡咯和氯化试剂为原料，依次进行氯化反应和水解反应得到4-氯吡咯-2-羧酸，该方法原料易得，操作简单，产物产率及纯度较高，不需要进行高温反应，能耗低，具有较高的经济效益，适合工业化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种4-氯吡咯-2-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将2-三氯乙酰基吡咯、氯化试剂、催化剂和有机溶剂混合，进行氯化反应，得到4-氯-2-三氯乙酰基吡咯；
将所述4-氯-2-三氯乙酰基吡咯、无机碱剂和水混合，进行水解反应，得到4-氯吡咯-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯化试剂包括三氯化磷、五氯化磷、氯化亚砜、磺酰氯或草酰氯；所述催化剂包括氯化金属盐。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氯化金属盐包括三氯化钯、三氯化铁或三氯化铝。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2-三氯乙酰基吡咯与氯化试剂的摩尔比为1:(1～3)；
所述催化剂的质量为2-三氯乙酰基吡咯质量的10～20％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯化反应的温度为20～40℃，时间为15～20h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱剂为碱金属的氢氧化物或碱金属的碳酸盐。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属的氢氧化物包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；所述碱金属的碳酸盐包括碳酸钠或碳酸钾。
8.根据权利要求1或6或7所述的制备方法，其特征在于，所述4-氯-2-三氯乙酰基吡咯与无机碱剂的摩尔比为1：(4～7)。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为-5～5℃，时间为20～60min。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4-氯-2-三氯乙酰基吡咯的质量与水的体积比为1g:(8～12)mL。
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