ES2560840T3 - Derivados de pirazolo piridina como inhibidores de NADPH oxidasa - Google Patents

Derivados de pirazolo piridina como inhibidores de NADPH oxidasa Download PDF

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ES2560840T3
ES2560840T3 ES13177370.7T ES13177370T ES2560840T3 ES 2560840 T3 ES2560840 T3 ES 2560840T3 ES 13177370 T ES13177370 T ES 13177370T ES 2560840 T3 ES2560840 T3 ES 2560840T3
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Patrick Page
Mike Orchard
Benoît Laleu
Francesca Gaggini
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Genkyotex SA
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Abstract

Un derivado de pirazolo piridina según la Fórmula (I): **Fórmula** donde G1 es H; G2 se selecciona entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; G3 se selecciona entre -(CH2)n-R1 y -(CH2)p-R5; R1 se selecciona entre -NR2R3; -OR4; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; -CHR6R7; acilo opcionalmente sustituido y -C(O)NR2R3; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido o NR2R3 formando un anillo seleccionado entre heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R4 se selecciona entre H; alcoxi C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre H; alcoxi opcionalmente sustituido; alcoxi C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil heteroaril opcionalmente sustituido; heteroaril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido o -CHR6R7 formando un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; n es un entero seleccionado entre 0 y 5; p es un entero seleccionado entre 3 y 5; G4 se selecciona entre H; acilo opcionalmente sustituido; acil amino opcionalmente sustituido; acil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; alquenil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; G5 es H; tautómeros, isómeros geométricos, formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y formas racémicas, así como las sales aceptables a nivel farmacéutico de los mismos, donde el término "sustituido" se refiere a grupos sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por "C1-C6 alquilo", "C2-C6 alquenilo", "C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "C1-C6 alquil arilo", "C1-C6 alquil heteroarilo", "C1-C6 alquil cicloalquilo", "C1-C6 alquil heterocicloalquilo", "amino", "aminosulfonilo", "amonio", "acil amino", "amino carbonil", "arilo", "heteroarilo", alcoxi", "alcoxi carbonil", "carbamato", "halógeno", trihalometil, ciano, hidroxi y nitro.

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DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazolo piridina como inhibidores de NADPH oxidasa
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Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de pirazolo piridina de Fórmula (I), la composición farmacéutica de los mismos y a su utilización para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos que afectan a las enfermedades del 10 metabolismo, enfermedades de la piel o el hueso, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades renales, trastornos de reproducción, trastornos inflamatorios y cánceres. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de pirazolo piridina útiles para la preparación de una Formulación farmacéutica para la modulación, en particular, la inhibición de la actividad o función de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa). 15
Antecedentes de la invención
Las NADPH oxidasas (NOX) son proteínas que transfieren electrones a través de las membranas biológicas. En general, el aceptor de electrones es oxígeno y el producto de la reacción de transferencia de electrones es 20 superóxido. Por tanto, la función biológica de la enzimas NOX es la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) a partir del oxígeno. Las especies reactivas del oxígeno (ROS) son pequeñas moléculas derivadas del oxígeno, tales como los radicales de oxígeno (anión superóxido [*O2], hidroxilo [HO], peroxilo [ROO•], alcoxilo [RO•] e hidroperoxilo [HOO•]) y determinados no-radicales que son agentes oxidantes y/o se convierten fácilmente en radicales. Los agentes oxidantes que contienen nitrógeno, como el óxido nítrico, también se denominan especies 25 reactivas del nitrógeno (RNS). Normalmente, la generación de ROS es una cascada de reacciones que empieza con la producción de superóxido. El superóxido dismuta rápidamente a peróxido de hidrógeno, bien de forma espontánea, sobre todo en un pH bajo, o catalizado mediante superóxido dismutasa. Otros elementos en la cascada de la generación de ROS son la reacción de superóxido con óxido nítrico para formar peroxinitrito, la formación del ácido hipocloroso mediante la catalización con peroxidasa desde peróxido de hidrógeno y la reacción catalizada por 30 hierro de Fenton que conduce a la generación de radical hidroxilo.
Las ROS interactúan ávidamente con un gran número de moléculas, incluidas otras pequeñas moléculas inorgánicas, así como ADN, proteínas, lípidos, carbohidratos y ácidos nucleicos. Esta reacción inicial puede generar un segundo radical, con lo que se multiplica el daño potencial. Las ROS están involucradas no sólo en el daño 35 celular y muerte de patógenos, sino también en un gran número de procesos regulatorios reversibles en prácticamente todas las células y los tejidos. Sin embargo, a pesar de la importancia de las ROS en la regulación de procesos fisiológicos fundamentales, la producción de ROS puede también destruir o alterar irreversiblemente la función de la molécula objetivo. En consecuencia, las ROS han sido cada vez más identificadas como los principales contribuyentes en daños a organismos biológico, el llamado "estrés oxidativo". 40
Durante la inflamación, la NADPH oxidasa es una de las principales fuentes de producción de ROS en las células vasculares en condiciones inflamatorias (Thabut et al., 2002, J. Biol. Chem., 277:22814-22821).
En el pulmón, los tejidos están expuestos constantemente a oxidantes que se generan bien de forma endógena por 45 reacciones metabólicas (p. ej., por la respiración mitocondrial o la activación de células inflamatorias reclutadas) o de forma exógena en el aire (p. ej., el humo de los cigarrillos o los contaminantes del aire). Además, los pulmones, expuestos constantemente a elevadas tensiones de oxígeno en comparación con otros tejidos, tienen un área superficial y un suministro de sangre considerables y son especialmente susceptibles a lesiones mediadas por ROS (Birigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863). La generación de ROS dependiente de la NADPH oxidasa se ha descrito 50 en células endoteliales pulmonares y células de músculo liso. Se cree que la activación de la NADPH oxidasa en respuesta a estímulos está involucrada en el desarrollo de trastornos respiratorios como la hipertensión pulmonar y el aumento de la vasoconstricción pulmonar (Djordjevic et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 519-525; Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287: L111-118). Además, la fibrosis pulmonar se ha caracterizado por la inflamación pulmonar y la generación excesiva de ROS. 55
Los osteoclastos, que son células parecidas a macrófagos que desempeñan un papel crucial en la regeneración de los huesos (p. ej., la resorción del hueso), generan ROS a través de mecanismos dependientes de NADPH oxidasa (Yang et al.. 2002. J. Cell. Chem 84. 645-654).
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Se sabe que la diabetes aumenta el estrés oxidativo (p. ej., un aumento en la generación de RO por la autooxidación de la glucosa) tanto en humanos como en animales, y se dice que el aumento del estrés oxidativo juega un papel importante en el desarrollo de complicaciones diabéticas. Se ha demostrado que la aumentada localización de peróxido y la disfunción de la célula endotelial en la retina central de las ratas diabéticas coincide con las zonas de actividad de la NADPH oxidasa en las células endoteliales retinales (Ellis et al., 2000, Free Rad. Biol. Med., 28:91-65 101). Además, se ha insinuado que el control del estrés oxidativo (ROS) en la mitocondria y/o inflamación podría ser un enfoque beneficioso para el tratamiento de la diabetes (Pillarisetti et al., 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8(5):401-408).
Las ROS también están muy implicadas en la patogenia de la aterosclerosis, la proliferación celular, la hipertensión y la reperfusión de lesiones cardiovasculares en general (Cai et al., 2003, Trend Farmacol. Scl., 5 24:471478). No solo aumenta la producción de superóxido, por ejemplo en la pared arterial, por todos los factores de riesgo para la ateroesclerosis, sino que las ROS también inducen muchos "proaterogénicos" en respuestas celulares in vitro. Una consecuencia importante de la formación de ROS en las células vasculares es el consumo de óxido nítrico (NO). El NO inhibe el desarrollo de enfermedades vasculares y la pérdida de NO es importante en la patogenia de las enfermedades cardiovasculares. Se ha detectado el aumento de 10 actividad de la oxidasa NADPH en la pared vascular después de lesiones por balón (Shi et al., 2001, Throm, Vasc, Biol., 2001, 21, 739-745).
Se cree que el estrés oxidativo o daño del radical libre es también un factor causal importante en enfermedades neurodegenerativas. Tales daños pueden incluir anormalidades mitocondriales, desmielinización neuronal, 15 apoptosis, muerte neuronal y menor rendimiento cognitivo, dando lugar potencialmente al desarrollo de trastornos neurodegenerativos progresivos (Nunomura et al., 2001, J, Neuropatol. Exp, Neurol., 60:759-767; Girouard, 2006, J, Appl. Physiol. 100:328-335).
Además, se ha demostrado la generación de ROS por esperma en un gran número de especies y se ha 20 insinuado que podría deberse a una NADPH oxidasa en espermatozoides (Vernet et al., Biol. Reprod" 2001, 65:1102-1113). Se ha insinuado que la excesiva generación de ROS está implicada en la patología del esperma, incluyendo la infertilidad masculina y también en algunos trastornos del pene y cáncer de próstata.
Las NADPH oxidasas son enzimas multisubunidades constituidas por un citocromo dominio b558 vinculado a 25 membrana y tres subunidades de proteína citosólica, p47phOx, p67phOx y un pequeño GTPase, Rae. Se han identificado siete isoformas de enzimas NOX, que son NOX1, NOX2, NOX3, NOX4. NOX5, DUOX1 y DUOX2 (Leto et al., 2006, Antioxid Redox Signal, 8 (9-10): 1549-61; Cheng et al., 2001, Gene, 16; 269 (1-2):131-40). El documento EP 1505068 revela las pirazolo(1,5-a) pirimidinas como inhibidores de NADPH oxidasas.
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Por ello, las ROS derivadas de NADPH contribuyen a la patogenia de numerosas enfermedades, especialmente las enfermedades o trastornos cardiovasculares, desorden o enfermedad respiratoria, enfermedad o trastorno que afecta el metabolismo, trastornos óseos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, trastorno o enfermedad de reproducción, dolor, cáncer y enfermedades o trastornos del sistema gastrointestinal. Por lo tanto, sería altamente deseable desarrollar nuevos agentes 35 activos, centrándose en la señalización en cascada ROS, especialmente en NADPH oxidasas (NOX).
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida hacia nuevas moléculas útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de 40 trastornos relacionados con la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH Oxidasa) tales como enfermedades cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos que afectan el metabolismo, enfermedades de la piel y/o el hueso, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades renales, trastornos de reproducción, trastornos inflamatorios, cáncer, trastornos alérgicos, traumatismos, shock séptico, hemorrágico y anafiláctico, enfermedades o trastornos del sistema gastrointestinal o de otras enfermedades y trastornos asociados con 45 nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH Oxidasa). En particular, la invención se refiere a nuevas moléculas útiles en la inhibición o la reducción de la producción de ROS en las células.
Un primer aspecto de la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la Fórmula (I) , en donde G1, G2, G3, G4 y G5 son tal como se definen a continuación, así como sales aceptables en términos farmacéuticos y un 50 activo farmacéutico derivado de las mismas.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a un derivado de pirazolo piridina según la Fórmula (I) , en donde G1, G2, G3, G4 y G5 son tal como se definen a continuación, así como sales aceptables en términos farmacéuticos y un activo farmacéutico derivado de las mismas para su uso como medicamento. 55
Un tercer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que contenga al menos un derivado de pirazolo piridina según la invención, así como sales aceptables en términos farmacéuticos y un activo farmacéutico derivado de las mismas y un vehículo, diluyente o su excipiente aceptables en términos farmacéuticos. 60
Un cuarto aspecto de la invención reside en un uso de un derivado de pirazolo piridina según la invención así como sales aceptables en términos farmacéuticos y un activo farmacéutico derivado para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición seleccionada a partir de trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos del metabolismo, trastornos de la piel, 65 trastornos óseos, trastornos neuroinflamatorios y/o neurodegenerativos, enfermedades renales, trastornos de la reproducción, enfermedades que afectan al ojo y/o la lente y/o condiciones que afectan al oído interno, trastornos inflamatorios, enfermedades del hígado, dolor, cáncer, trastornos alérgicos, traumatismos, shock séptico, hemorrágico y anafiláctico, enfermedades o trastornos del sistema gastrointestinal u otras enfermedades y trastornos asociados con nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH 5 Oxidasa).
Otro aspecto de la invención se refiere a un derivado de pirazolo piridina según la Fórmula (I), en donde G1, G2, G3, G4 y G5 son tal como se definen a continuación, así como sales aceptables en términos farmacéuticos y un activo farmacéutico aceptable derivados del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada 10 entre trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos del metabolismo, trastornos de la piel, trastornos óseos, trastornos neuroinflamatorios y/o neurodegenerativos, enfermedades renales, trastornos de la reproducción, enfermedades que afectan al ojo y/o la lente y/o condiciones que afectan al oído interno, trastornos inflamatorios, enfermedades del hígado, dolor, cáncer, trastornos alérgicos, traumatismos, shock séptico, hemorrágico y anafiláctico, enfermedades o trastornos del sistema gastrointestinal u otras enfermedades y trastornos 15 asociados con nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH Oxidasa).
Un aspecto según la invención se refiere a los procesos para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) según la invención.
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Otras características y ventajas de la invención se deducirán de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de las distintas fracciones químicas que constituyen los 25 compuestos según la invención y que se pretenden utilizar uniformemente a lo largo de la especificación y las reivindicaciones, a menos que una definición expresamente establecida proporcione una definición más amplia.
El término "alquilo" cuando se usa solo o en combinación con otros términos, se compone de una cadena lineal 30 o ramificada C1-C20 alquilo que se refiere a grupos monovalentes alquilo que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2.2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4metilpentilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, tetrahidrogeranilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-35 octadecilo, n-nonadecilo y n-eicosanilo y similares. Preferiblemente, estos incluyen C1-C9 alquilo y, más preferiblemente, C1-C6 alquilo y, en especial, preferentemente C1-C4 alquilo, que, por analogía, se refieren, respectivamente, a los grupos monovalentes alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, grupos monovalentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y grupos monovalentes alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Particularmente, esos incluyen C1-C6 alquilo. 40
El término "alquenilo" cuando se utiliza solo o en combinación con otros términos, constituye una cadena lineal o ramificados C2-C20 alquenilo. Puede tener cualquier número de dobles enlaces en todas las posiciones disponibles, y la configuración del enlace doble puede ser la configuración (E) o (Z). Este término se ejemplifica por grupos tales como vinilo, alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-45 butenilo, 2-etil-1-butenilo, 3metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 1-octenilo, geranilo, 1-decenilo, 1-tetradecenilo, 1-octadecenilo, 9-octadecenilo, 1-eicosenilo y 3, 7, 11, 15-tetrametil-1-hexadecenilo y similares. Preferiblemente, estos incluyen C2-C8 alquenilo y más preferiblemente C2-C6 alquenilo. Entre otros, especialmente preferidos están vinilo o etenilo (-CH=CH2), n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2), isopropenilo, 1-50 propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-metil-2-butenilo y similares.
El término "alquinilo" cuando se utiliza solo o en combinación con otros términos, se compone de una cadena lineal o ramificada C2-C20 alquinilo. Puede tener cualquier número de enlaces triples en cualquier posición disponible. Este término se ejemplifica por grupos tales como grupos de alquinilo que pueden tener un número 55 de carbono de 2-20 y, opcionalmente, un doble enlace, como en el caso de etinilo (-C=CH),. 1-propinilo, 2-propinilo (propargilo:-CH2C=CH), 2-butinilo, 2-penteno-4-inilo y similares. En particular, estos incluyen C2-C8 alquinilo, más preferiblemente C2-C6 alquinilo y similares. Preferiblemente, estos incluyen C2-C6 alquinilo, que se refiere a grupos con 2 a 6 átomos de carbono y con al menos 1 o 2 lugares de insaturación de alquinilo.
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El término "heteroalquilo" se refiere a C1-C12-alquilo, preferiblemente C1-C6-alquilo, en donde al menos un carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado de O, N o S, incluyendo 2-metoxietilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono con un solo anillo (por ejemplo. fenilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., indenilo, naftilo). Los arilos incluyen fenilo, naftilo, antraceno, fenantreno y similares.
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El término "C1-C6 alquilarilo" se refiere a grupos de arilo con un sustituyente C1-C6-alquilo, tales como metil fenilo, etil fenilo y similares.
El término "aril-C1-C6-alquilo" se refiere a grupos de C1-C6-alquilo con un sustituyente de arilo, tales como 3-fenilprpanilo, bencilo y similares. 10
El término "heteroarilo" se refiere a un heteroaromático monocíclico o a un grupo bicíclico o tricíclico heteroaromático anillo-fusionado. Ejemplos concretos de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo opcionalmente sustituido, pirralil, pirimidinil, furilo, tienil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,3,4-triaiznil, 1,2,3-triacinil, benzofurilo, [2,3-15 dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolil, isoindolil, 3H-indolil, bencimidazolil, imidazo[1,2-a]piridil, benzotiazolil, benzoxazolil, quinolicinil, quinazolinil, ptalacinil, quinoxalinil, cinnolinil, naftiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3b]piridil, quinolil, isoquinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidroquinolil, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolil, purinil, pteridinil, carbazolil, xantenil o benzoquinolil.
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El término "C1-C6-alquil heteroarilo" se refiere a grupos de heteroarilo con un sustituyente C1-C6 alquilo, tales como metil furilo y similares.
El término "heteroaril C1-C6 alquilo" se refiere a grupos de C1-C6 alquilo con un sustituyente heteroarilo, tales como furilo, metilo y similares. 25
El término "C2-C6 alquenil arilo" se refiere a un grupo de arilo con un sustituyente C2-C6 alquenilo, tales como vinil fenil y similares.
El término "aril C2-C6 alquenilo" se refiere a grupos de C2-C6 alquenilo con un sustituyente arilo, tales como 30 fenil vinil y similares.
El término "C2-C6 alquenil heteroarilo" se refiere a grupos de heteroarilo con un sustituyente C2-C6 alquenilo, tales como vinil piridinil y similares.
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El término "heteroaril C2-C6 alquenilo" se refiere a grupos de C1-C6 alquenilo con un sustituyente heteroarilo, tales como piridinil vinil y similares.
El término "C3-C8-cicloalquilo" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono con un único anillo (p.ej., ciclohexilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., norbornilo). El C3-C8-cicloalquilo incluye 40 ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo de C3-C8-cicloalquilo según la definición anterior, en el que hasta 3 átomos de carbono se sustituirán por heteroátomos elegidos entre el grupo formado por O, S, NR, R definido como hidrógeno o metilo. Heterocicloalquilo incluye pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, 45 tetrahidrofuranilo y similares.
El término "C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquilo" se refiere a grupos de C3-C8-cicloalquilo con un sustituyente C1-C6 alquilo, tales como metil ciclopentilo y similares.
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El término "C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo" se refiere a grupos de C1-C6 alquilo con un sustituyente C3-C8-cicloalquilo, tales como 3-ciclopentilo propil y similares.
El término "C1-C6 alquilo heterocicloalquilo" se refiere a grupos de heterocicloalquilo con un sustituyente C1-C6 alquilo, tales como 4-metilpiperidinilo y similares. 55
El término "heterocicloalquil C1-C6 alquilo" se refiere a grupos de C1-C6 alquilo con un sustituyente heterocicloalquilo, tales como (1-metilpiperidin-4-il) metil y similares.
El término "carboxi" se refiere al grupo -C(O)OH. 60
El término "carboxi C1-C6 alquilo" se refiere a grupos de C1-C6 alquilo con un sustituyente carboxi, tales como 2-carboxietil y similares.
El término "acil" se refiere al grupo -C(O)R, donde R representa H, "alquilo", preferentemente "C1-C6 alquilo", "arilo", "heteroarilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "aril C1-C6 alquilo", "heteroaril C1-C6 alquilo", "C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo" o "heterocicloalquil C1-C6 alquilo", tales como acetilo y similares. 5
El término "acil C1-C6 alquilo" a grupos de C1-C6 alquilo con un sustituyente acilo, tales como 2-acetiletil y similares.
El término "acil arilo" se refiere a grupos de arilo con un sustituyente acilo, tales como 2-acetilfenil y similares. 10
El término "aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R, donde R representa H, "C1-C6 alquilo", "C2-C6 alquenilo", "C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "acrilo", "heteroarilo", "aril C1-C6 alquilo", "heteroaril C1-C6 alquilo", "aril C2-C6 alquenilo", "heteroaril C2-C6 alquenilo", "aril C2-C6 alquinilo", "heteroaril C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo" o "heterocicloalquil C1-C6 alquilo", tales como acetiloxi y 15 similares.
El término "aciloxi C1-C6 alquilo" se refiere a grupos de C1-C6 alquilo con un sustituyente aciloxi, tales como 2-(etil- carboniloxi)etil y similares.
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El término "alcoxi" se refiere al grupo -O-R, donde R representa "C1-C6 alquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril C1-C6 alquilo" o "heteroaril C1-C6 alquilo". Los grupos preferidos alcoxi son, por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y similares.
El término "alcoxi C1-C6 alquilo" se refiere a grupos de C1-C6 alquilo con un sustituyente alcoxi, tales como 25 metoxietil y similares.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR, donde R representa "C1-C6 alquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril C1-C6 alquilo", "heteroaril C1-C6 alquilo" o "heteroalquilo".
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El término "alcoxicarbonil C1-C6 alquilo" se refiere a grupos de C1-C6 alquilo con un sustituyente alcoxicarbonil, tales como 2-(benciloxicarbonil)etil y similares.
El término "aminocarbonil" se refiere al grupo -C(O)NRR’, donde R y R’ son independientemente H, C1-C6 alquilo, arilo, heteroarilo, "aril C1-C6 alquilo" o "heteroaril C1-C6 alquilo", tales como N-fenil carbonil y 35 similares.
El término "aminocarbonil C1-C6 alquilo" se refiere a grupos de alquilo con un sustituyente aminocarbonilo, tales como 2-(dimetilaminocarbonil)etilo, N-etil acetamidilo, N,N-Dietilacetamidilo y similares.
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El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R’, donde R y R’ son independientemente H, "C1-C6 alquilo", "C2-C6 alquenilo", "C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril C1-C6 alquilo", "heteroaril C1-C6 alquilo", "aril C2-C6 alquenilo", "heteroaril C2-C6 alquenilo", "aril C2-C6 alquinilo", "heteroaril C2-C6 alquinilo", "cicloalquil C1-C6 alquilo" o "heterocicloalquil C1-C6 alquilo", tales como acetilamino y similares. 45
El término "acilamino C1-C6 alquilo" se refiere a grupos de C1-C6 alquilo con un sustituyente acilamino, tales como 2-(propionilamino)etil y similares.
El término "ureido" se refiere al grupo -NRC(O)NR’R", donde R, R’ y R" son independientemente H, "C1-C6 50 alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "C1-C6 arilo", "heteroarilo", "aril C1-C6 alquilo", "heteroaril C1-C6 alquilo", "aril C2-C6 alquenilo", "heteroaril C2-C6 alquenilo", "aril C2-C6 alquinilo", "heteroaril C2-C6 alquinilo", "cicloalquil C1-C6 alquilo" o "heterocicloalquil C1-C6 alquilo", y donde R’ y R", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo de 3-8 miembros de heterocicloalquilo. 55
El término "ureido C1-C6 alquilo" se refiere a grupos de C1-C6 alquilo con un sustituyente ureido, tales como 2-(N’-metilureido)etil y similares.
El término "carbamato" se refiere al grupo -NRC(O)OR’, donde R y R’ son independientemente "C1-C6 alquilo", 60 "C2-C6 alquenilo", "C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "C1-C6 alquil arilo", "heteroaril C1-C6 alquilo", "aril C2-C6 alquenilo", "heteroaril C2-C6 alquenilo", "aril C2-C6 alquinilo", "heteroaril C2-C6 alquinilo", "cicloalquil C1-C6 alquilo" o "heterocicloalquil C1-C6 alquilo" y opcionalmente R puede ser también hidrógeno. El término "amino" se refiere al grupo -NRR’, donde R y R’ son independientemente H, "C1-C6 alquilo", "arilo", "heteroarilo", "C1-C6 alquil arilo", "C1-C6 alquil heteroarilo", 5 "cicloalquilo" o "heterocicloalquilo", y donde R y R’, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo de 3-8 miembros de heterocicloalquilo.
El término "amino alquilo" se refiere a grupos de alquilo con un sustituyente amino, tales como 2-(1-pirrolidinilo)etil y similares. 10
El término "amonio" se refiere a un grupo cargado positivamente de -N+RR’R", donde R, R’ y R" son independientemente "C1-C6 alquilo", "C1-C6 alquil arilo", "C1-C6 alquil heteroarilo", "cicloalquilo" o "heterocicloalquilo", y donde R y R’, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo de 3-8 miembros de heterocicloalquilo. 15
El término "amonio alquilo" se refiere a grupos alquilo con un sustituyente amonio, tales como 1-etilpirrolidinio y similares.
El término "halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. 20
El término "sulfoniloxi" se refiere a un grupo -OSO2-R, donde R es seleccionado entre "C1-C6 alquilo", "C1-C6 alquilo" sustituido por halógenos, p. ej., un grupo -OSO2-CF3, "C2-C6 alquenilo", "alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril C1-C6 alquilo", "heteroaril C1-C6 alquilo", "aril C2-C6 alquenilo", "heteroaril C2-C6 alquenilo", "aril C2-C6 alquinilo", "heteroaril C2-C6 alquinilo", "cicloalquil C1-C6 25 alquilo" o "heterocicloalquil alquilo".
El término "sulfoniloxi C1-C6 alquilo" se refiere a grupos de alquilo con un sustituyente sulfoniloxi, tales como 2-(metil- sulfoniloxi)etil y similares.
30
El término "sulfonil" se refiere al grupo "-SO2-R", donde R es seleccionado entre "arilo", "heteroarilo", "C1-C6 alquilo", "C1-C6 alquilo" sustituido por halógenos, p.ej., un grupo -SO2-CF3, "C2-C6 alquenilo", "C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril C1-C6 alquilo", "heteroaril C1-C6 alquilo", "aril C2-C6 alquenilo", "heteroaril C2-C6 alquenilo", "aril C2-C6 alquinilo", "heteroaril C2-C6 alquinilo", "cicloalquil C1-C6 alquilo" o "heterocicloalquil C1-C6 alquilo". 35
El término "sulfonil C1-C6 alquilo" se refiere al grupo alquilo con un sustituyente sulfonil, tales como 2-(metilsulfonil)etil y similares.
El término "sulfinil" se refiere al grupo "-S(O)-R", donde R es seleccionado entre "alquilo", "alquilo" sustituido por 40 halógenos, p. ej., un grupo -SO-CF3, "C2-C6 alquenilo", "C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril C1-C6 alquilo", "heteroaril C1-C6 alquilo", "aril C2-C6 alquenilo", "heteroaril C2-C6 alquenilo", "aril C2-C6 alquinilo", "heteroaril C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo C1-C6 alquilo" o "heterocicloalquil C1-C6 alquilo".
45
El término "sulfinil alquilo" se refiere a grupos alquilo con un sustituyente sulfinil, tales como 2-(metilsulfinil)etil y similares.
El término "sulfanil" se refiere a grupos -S-R, donde R representa H, "C1-C6 alquilo", "C1-C6 alquilo" sustituido por halógenos, p. ej., un grupo -S-CF3, "C2-C6 alquenilo", "C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", 50 "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril C1-C6 alquilo", "heteroaril C1-C6 alquilo", "aril C2-C6 alquenilo", "heteroaril C2-C6 alquenilo", "aril C2-C6 alquinilo", "alquiniloheteroarilo", "cicloalquil C1-C6 alquilo" o "heterocicloalquil C1-C6 alquilo". Los grupos sulfanil preferidos son metilsulfanil, etilsulfanil y similares.
El término "sulfanil C1-C6 alquilo" se refiere a grupos C1-C5-alquilo con un sustituyente sulfanil, tales como 2-55 (etilsulfanil)etil y similares.
El término "sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRSO2-R’, donde R y R’ son independientemente "C1-C6 alquilo", "C2-C6 alquenilo", "C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril C1-C6 alquilo", "heteroaril C1-C6 alquilo", "aril C2-C6 alquenilo", "heteroaril C2-C6 alquenilo", "aril C2-C6 alquinilo", 60 "heteroaril C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo" o "heterocicloalquil C1-C6 alquilo".
El término "sulfonilamino C1-C6 alquilo" se refiere a grupos alquilo con un sustituyente sulfonilamino, tales como 2-(etil- sulfonilamino)etil y similares.
5
El término "aminosulfonil" se refiere a un grupo -SO2-NRR’, donde R y R’ son independientemente H, " C1-C6 alquilo", "C2-C6 alquenilo", "C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril C1-C6 alquilo", "heteroaril C1-C6 alquilo", "aril alquenilo", "heteroaril C2-C6 alquenilo", "aril C2-C6 alquinilo", "heteroaril C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo" o "heterocicloalquil C1-C6 alquilo", y donde R y R’, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo de 3-8 10 miembros de heterocicloalquilo. Los grupos de aminosulfonil son ciclohexiloaminosulfonil, piperidinilosulfonil y similares.
El término "aminosulfonil C1-C6 alquilo" se refiere a grupos C1-C6 alquilo con un sustituyente aminosulfonil, tales como 2-(ciclohexiloaminosulfonil)etil y similares. A menos que la definición del sustituyente individual indique lo 15 contrario, todos los sustituyentes anteriores deberán considerarse como sustituyentes opcionales.
A menos que la definición del sustituyente individual indique lo contrario, el término "sustituido" se refiere a grupos sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por "C1-C6 alquilo", "C2-C6 alquenilo", "C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "C1-C6 alquil arilo", "C1-C6 alquil 20 heteroarilo", "C1-C6 alquil cicloalquilo", "C1-C6 alquil heterocicloalquilo", "amino", "aminosulfonilo", "amonio", "acil amino", "amino carbonil", "arilo", "heteroarilo", "sulfinil", "sulfonil", "alcoxi", "alcoxi carbonil", "carbamato", "sulfanil", "halógeno", trihalometil, ciano, hidroxi, mercapto, nitro y similares.
El término "sales o complejos aceptables en términos farmacéuticos" se refiere a sales o complejos de los 25 compuestos de la Fórmula (I) especificados más adelante. Algunos ejemplos de dichas sales son las sales básicas de adición formadas por la reacción de los compuestos de la Fórmula (I) con bases orgánicas o inorgánicas como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico como aquellos seleccionados en el grupo formado por los metales alcalinos (sodio, potasio o litio), metales alcalinotérreos (p. ej. calcio o magnesio) o con una alquil amina primaria, secundaria o terciaria. Se contempla que las sales de amina derivadas de 30 metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N’-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilenediamina, N-metil- morfolina, procaina, piperidina, piperacina y similares están dentro del alcance de la invención en este momento.
También están incluidas sales que se forman a partir de sales de ácido de adición formadas con ácidos 35 inorgánicos (p. ej., ácido clorhídrico, acido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares) , así como sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalen sulfónico, ácido naftalen disulfonico y ácido poligalacturónico.
40
El término "derivado farmacéuticamente activo" se refiere cualquier compuesto que, cuando se administre al destinatario, sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, la actividad descrita en el presente. El término "indirectamente" también abarca profármacos que puedan convertirse en la forma activa del fármaco mediante encimas endógenas o metabolismo. Además, la invención incluye cualquier tautómero de los compuestos según la invención. 45
El término "enfermedad o trastorno cardiovascular" incluye aterosclerosis, sobre todo enfermedades o trastornos asociados con la disfunción endotelial, tales como hipertensión, complicaciones cardiovasculares derivadas de la diabetes Tipo I o Tipo II, hiperplasia intimal, enfermedad coronaria, vasoespasmo cerebral, coronario o arterial, disfunción endoteliar, insuficiencias cardiacas tales como insuficiencia cardiaca congestiva, 50 enfermedad vascular periférica, restenosis, traumatismo causado por un estén, derrame cerebral, ataque isquémico, complicaciones vasculares como la que puede suceder después de un trasplante de órganos, infarto de miocardio, hipertensión, formación de placas de ateromas, conglomerado de plaquetas, aneurisma, disección de la aorta, enfermedad de corazón isquémico, hipertrofia cardiaca, émbolo pulmonar, trombosis tales como trombosis venosa profunda, lesión causada tras la isquemia por la restauración del flujo sanguíneo o la 55 entrega de oxígeno como en el trasplante de órganos, cirugía a corazón abierto, angioplastia, choque hemorrágico, angioplastia de los órganos isquémicos tales como el corazón, el cerebro, el hígado, el riñón, la retina y el intestino.
El término "enfermedad o trastorno respiratorio" incluye asma bronquial, bronquitis, rinitis alérgica, síndrome 60 respiratorio en adultos, fibrosis quística, infección viral pulmonar (gripe), hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD).
El término "trastorno alérgico" incluye fiebre del heno y asma.
El término "traumatismo" incluye politraumatismo.
El término "enfermedad o trastorno que afecta al metabolismo" incluye obesidad, síndrome metabólico y diabetes de Tipo II. 5
El término "enfermedad o trastorno cutáneo" incluye psoriasis, eczema, dermatitis, curación de heridas y formación de cicatrices.
El término "trastorno óseo" incluye osteoporosis, osteoporasis, osteosclerosis, periodontitis e 10 hiperparatiroidismo.
El término "enfermedad o trastorno neurodegenerativo" se refiere a una enfermedad o estado caracterizado por una degeneración o alteración del sistema nervioso central (SNC), sobre todo a nivel de las neuronas, como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral, 15 epilepsia y distrofia muscular. También incluye estados neuroinflamatorios y desmielinizantes o enfermedades como leucoencefalopatías y leucodistrofias.
El término "desmielinizante" se refiere a un estado o enfermedad del SNC que constituye la degradación de la mielina alrededor de los axones. En el contexto de la invención, se pretende que el término enfermedad 20 desmielinizante describa un proceso que desmieliniza las células, tal como esclerosis múltiple, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP), mielopatías, cualquier condición neuroinflamatoria que implique leucocitos autorreactivos dentro del SNC, trastorno metabólico congénito, una neuropatía con mielinización anormal, desmielinización inducida por fármacos, desmielinización inducida por radiación, una condición desmielinizante hereditaria, una condición desmielinizante inducida por priones, desmielinización 25 inducida por encefalitis o una lesión en la médula espinal. Preferentemente, la condición es la esclerosis múltiple.
El término "enfermedad o trastorno renal" incluye nefropatía diabética, fallo renal, glomerulonefritis, nefrotoxicidad de aminoglicósidos y compuestos de platino y vejiga hiperactiva. En una realización 30 determinada, el término según la invención incluye enfermedades o trastornos renales crónicos.
El término "enfermedad o trastorno reproductivo" incluye la disfunción eréctil, trastornos de fertilidad, hipertrofia de la próstata e hipertrofia prostática benigna.
35
El término "enfermedad o trastorno que afecta al ojo y/o a la lente" incluye cataratas tales como cataratas diabéticas, reopacificación de la lente tras la cirugía de cataratas, retinopatía diabética y otras clases de retinopatías.
El término "condiciones que afectan al oído interno" incluye presbiacusia, tinitus, enfermedad de Meniere y 40 otros problemas de equilibrio, utriculolitiasis, migraña vestibular y ruido inducido por pérdida de la audición y la pérdida de la audición inducida por fármacos (ototoxicidad).
El término "enfermedad o trastorno inflamatorio" e refiere a enfermedad de inflamación del intestino, sepsis, choque séptico, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, pancreatitis, choque inducido por traumatismo, 45 asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, artritis reumatoide crónica, arteriosclerosis, hemorragia intracerebral, infarto cerebral, fallo cardiaco, infarto de miocardio, psoriasis, fibrosis quística, derrame cerebral, bronquitis aguda, bronquitis crónica, broncolitis aguda, broncolitis crónica, osteoartritis, gota, mielitis, espondilitis anquilosante, síndrome de Reuter, artritis psoriásica, espondiloartritis, artritis juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, artritis reactiva, artritis infecciosa o artritis tras infección, artritis gonocócica, artritis sifilítica, 50 enfermedad de Lyme, artritis inducida por el "síndrome vascular", poliarteritis nudosa, vasculitis alérgica, granulomatosis de Luegenec, polimialgia reumática, reumatismo celular articular, artritis por deposición de cristales de calcio, pseudogota, reumatismo no artrítico, bursitis, tendosinovitis, epicondilitis (codo de tenista), síndrome del túnel carpiano, trastornos por uso repetitivo (teclear), clase mista de artritis, artropatía neuropática, artritis hemorrágica, peliosis vascular, osteoartropatía hipertrófica, reticulohistiocitosis 55 multicéntrica, artritis inducida por determinadas enfermedades, pigmentación sanguínea, anemia de células falciformes y otras anomalías de la hemoglobina, hiperlipoproteinemia, disgammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, brucelosis, síndrome de Bechet, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple y la enfermedad de Crohn o enfermedades como policondritis recidivante, enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (IBD) o las enfermedades relacionadas que exijan la administración a un mamífero en 60 una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la Fórmula (I) en una dosis suficiente para inhibir la NADPH oxidasa.
El término "enfermedades o trastornos del hígado" incluye fibrosis hepática, fibrosis inducida por el alcohol, esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica. 65
El término "artritis" se refiere a artritis reumática aguda, artritis reumatoide crónica, artritis por Chlamydia, artritis absortiva crónica, artritis quilosa, artritis por enfermedad intestinal, artritis filaria, artritis gonocócica, artritis por gota, artritis hemofílica, artritis hipertrófica, artritis juvenil crónica, artritis de Lyme, artritis neonatal del potro, artritis nodular, artritis ocronótica, artritis psoriática, artritis o artritis supurativa o las enfermedades relacionadas que exijan la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresada por 5 la Fórmula (I) en una dosis suficiente para inhibir la NADPH oxidasa.
El término "dolor" se refiere a hiperalgesia asociada a dolor inflamatorio.
El término "cáncer" significa carcinoma (p. ej., fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, 10 sarcoma osteógenico, cordoma, angiosarcoma, sarcoma de endotelio, linfangiosarcoma, linfangioendotelioma, periosteoma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma prostático, carcinoma de células escamosas, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glándula de sudor, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, 15 carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer cervical, orquionco, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de vejiga o cáncer epitelial) o las enfermedades relacionadas que requieren la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresada por la Fórmula (I) en una dosis suficiente para inhibir la NADPH oxidasa. 20
El término "enfermedades o trastornos del sistema gastrointestinal" se refiere a la gestión de la enfermedad intestinal isquémica con trastornos de mucosa gástrica, enteritis/colitis, quimioterapia para cáncer o neutropenia.
25
El término "angiogénesis" se refiere a angiogénesis por brotes, angiogénesis por intususcepción, vasculogénesis, arteriogénesis y limpangiogénesis. La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de capilares existentes o vénulas poscapilares y sucede en condiciones patológicas como cáncer, artritis e inflamación. Existen numerosos tejidos u órganos compuestos por tejidos organizados que pueden soportar la angiogénesis en situación de enfermedad tales como la piel, el músculo, el intestino, el tejido 30 conectivo, las articulaciones, los huesos y tejidos similares en los que los vasos sanguíneos puedan invadir tras un estímulo angiogénico. En el presente documento, el término "condición dependiente de angiogenésis" significará una condición en la que el proceso de angiogénesis o vasculogénesis soporta o aumenta una condición patológica. La vasculogénesis resulta de la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de angioblastos que son precursores de células endoteliales. Ambos procesos dan como resultado la formación de nuevos vasos 35 sanguíneos y están incluidos en el significado del término condiciones dependiente de angiogenésis. De forma análoga, el término "angiogénesis" como se usa en el presente incluye la nueva formación de vasos como aquellos que aparecen por vasculogénesis así como aquellos que aparecen por la ramificación y brotes de vasos, capilares y vénulas existentes.
40
El término "inhibición de la angiogénesis" se refiere a lo que es eficaz para la disminución de la extensión, cantidad o porcentaje de nueva vascularización. Realizar un descenso de la extensión, cantidad o porcentaje de la proliferación o migración de células endoteliales en el tejido es un ejemplo específico de la inhibición de la angiogénesis. La actividad inhibidora de la angiogénesis es especialmente útil en el tratamiento de cualquier cáncer, ya que como se enfoca en el proceso de crecimiento del tumor y en la ausencia de neovascularización del tejido tumoral, el tejido 45 tumoral no obtiene los nutrientes necesarios, disminuye su crecimiento, deja de crecer más, entra en regresión y, en última instancia, se necrosa, lo que acaba matando el tumor. Además, una actividad inhibidora de la angiogénesis es especialmente eficaz contra la formación de metástasis, ya que su formación también necesita la vascularización de un tumor primario, por lo que las células en metástasis del cáncer pueden salir del tumor primario y para establecerse en el tumor secundario necesitan neovascularización para apoyar el crecimiento de la metástasis. 50
Tal como se utiliza en este documento, "tratamiento" y "trato" y similares generalmente significa obtener un efecto deseado farmacológico y fisiológico. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevención o prevención parcial de una enfermedad, síntoma o condición y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o total de una enfermedad, condición, síntoma o efecto adverso atribuido a la enfermedad. El término 55 "tratamiento" como se utiliza aquí se refiere a cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero y sobre todo un ser humano e incluye: (a) la prevención de la enfermedad que se produzca en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que no se le ha diagnosticado; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas o condiciones. 60
El término "sujeto" en este documento se refiere a los mamíferos. Por ejemplo, están contemplados por la presente invención los mamíferos tales como seres humanos, primates, animales domésticos tales como vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares.
65
El término "inhibidor" usado en el contexto de la invención está definido como una molécula que inhibe completa o parcialmente la actividad de la NADPH oxidasa o inhibe o reduce la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) .
Compuestos según la invención
5
En una realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la Fórmula (I):
10
15
en donde G1 es H; G2 se selecciona a partir de arilo opcionalmente sustituido como fenilo opcionalmente sustituido (p. ej., fenil o 4- fluorofenil o 3-cloro-fenil o 4-metoxifenil o 4-nitrofenil o 2-clorofenil o 2-metil fenil o 4-20 (trifluorometil) fenil o 4-(trifluorometoxi) fenil o 2,5-difluorofenil o 2,5-diclorofenil o 2-metoxifenil o 4-(benciloxi)fenil o 3-benzonitrilo o 3-fenil acetamida o 2-cloro-4-fluoro fenil); C1-C6 alquilo arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como bencilo opcionalmente sustituido (p. ej., bencilo); y heteroarilo opcionalmente sustituido como benzotiazolil opcionalmente sustituido (p. ej., 1,3-benzotiazol-2-il) o piridinil opcionalmente sustituido (p. ej., piridin-2-il o (4-metil piperacin-1-il)-sulfonilpiridina-2-il) o tiazolil 25 opcionalmente sustituido (p. ej., 4-fenil-1,3-tiazol-2-il); G3 se selecciona entre -(CH2)n-R1 y -(CH2)p-R5; R1 se selecciona entre -NR2R3; -OR4; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido como morfolinilo opcionalmente sustituido (p. ej., 4-morfolin-4-il o 4-bencil morfolinil-2-il), pirrolidinilo opcionalmente sustituido (p. ej., 4-pirrolidin-1-il), piperidinilo opcionalmente sustituido (p. ej., 4-fenil piperidin-1-il), dihidroindolil opcionalmente sustituido (p. ej., 2,3-dihidro-1H-indol-1-il), piperacinilo opcionalmente sustituido (p. ej., 3-metoxifenil piperacin-1-il o 2-30 clorofenil piperacin-1-il o 3-clorofenil piperacin-1-il o 4-piridin-2il piperacin-lil); heteroarilo opcionalmente sustituido; -CHR6R7; acilo opcionalmente sustituido y -C(O)NR2R3; R2 y R3 se seleccionan independientemente del H; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como metilo; C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido como fenilo opcionalmente sustituido (p. ej., fenil o 2-metoxifenil); C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 35 alquilo opcionalmente sustituido como fenil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como bencilo opcionalmente sustituido (p. ej., bencilo o 3-fluorobencilo o 2-clorobencilo o 3-metoxibencilo); heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como piridin C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como piridin metil opcionalmente sustituido (p. ej., 4-metilpiridin-2-il o piridin-3-il metil); C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo 40 opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido o NR2R3 forman un anillo seleccionado entre heteroarilo opcionalmente sustituido y 45 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido como morfonilo opcionalmente sustituido (p. ej., morfolin-4-il o 4-morfolin-1-il), piperidin opcionalmente sustituido (p. ej., 4-fenil piperidin- 1-il), dihidroindolil opcionalmente sustituido (p. ej., 2,3-dihidro-1H-indol-1-il), piperacinilo opcionalmente sustituido (p. ej., 3-metoxifenil piperacin-1-il o 2-clorofenil piperacin-1-il o 3-clorofenil piperacin-1-il); R4 se selecciona entre H; alcoxi C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como metilo opcionalmente sustituido (p. ej., 50 metilo); C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido como fenilo opcionalmente sustituido (p. ej., fenil o 4-fluorofenil o 4-clorofenil o 3-clorofenil o 3-metoxifenil o 3-dimetil amino fenil), naftalenilo opcionalmente sustituido (p. ej., 4-naftalen-lil); C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como fenil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como bencilo opcionalmente sustituido (p. ej., bencil o 2,2,2, trifluoro-1-fenil metil o 3-55 metoxi bencil o 4-metoxi bencil o 2-clorobencil o 4-clorobencil o 3-dimetilamino bencil o difenil metil), como fenil etilo opcionalmente sustituido (p. ej., 4-clorofenil etil); heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como piridin C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como piridin metil opcionalmente sustituido (p. ej., piridina-3-il metil); C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil heteroarilo 60 opcionalmente sustituido; heteroaril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre H; alcoxi opcionalmente sustituido; alcoxi C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquilo opcionalmente 5 sustituido como metilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C2-10 C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; R6 y R7 se seleccionan independientemente de C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido como fenil 15 opcionalmente sustituido (p. ej., 3-metoxi fenil); C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo 20 opcionalmente sustituido; alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido o -CHR6R7 forma un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; n es un entero seleccionado de 0 a 5; p es un entero seleccionado de 3 a 5; G4 se selecciona entre 25 H; acilo opcionalmente sustituido; acil amino opcionalmente sustituido (p. ej., 4-fluorofenoxiacetamida); acil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido (p. ej., N-(piridin-2-il metil) acetamida o (4-metilpiperacin-1-il)-4-oxobutil) o (4-metilpiperacin-1-il)-4-oxobutil o 2-morfolin-4-il-2-oxoetil o (4-bencil piperacin-1-il)-2-oxoetil) o N,N-dimetil acetamida; aminoalquilo opcionalmente sustituido (p. ej., 3-(dietilamino) propil o etil acetamida o bencil metilamino metil); C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como pentilo opcionalmente sustituido (p. ej., 30 isopentilo) o metilo opcionalmente sustituido (p. ej., metilo) o heteroalquilo opcionalmente sustituido como alcoxi C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como metoxi opcionalmente sustituido (p. ej., 2-metoxietil o 3-metoxi propil), etoxi opcionalmente sustituido (p. ej., 3-etoxipropil); C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como fenil metil opcionalmente sustituido (p. ej., ácido 35 benzóico metil o bencil o 2-morfolinilo-4-il-bencilo o 2-morfolinilo-4il-metil-bencil o (4-metilpiperacin-l-il) metil bencil o 3,5-dimetiloxibencil o 3-fenoxibencil o 4-metoxibencil o 2- metoxi bencil o 3-metoxi bencil o 4-clorobencil o metil fenil acetamida metil) o fenil etil opcionalmente sustituido (p. ej., 2-fenil etil, 4-metoxifenil etil o 3-metoxi fenil etil o 4-hidroxi fenil etil); heteroarilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como tiofenil C1-C6 alquilo opcionalmente 40 sustituido como tiofenil metil opcionalmente sustituido (p. ej., tiiofen-2-il metil o 2-metil-1,3-tiazol-4-il) o imidazolil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como imidazolil etil (p. ej., imidazol-4-il etil) o indolil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como indolil etil opcionalmente sustituido (p. ej., indol- 3-il etil) o furanil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como furanil metil opcionalmente sustituido (p. ej., furan-2-il metil) o benzodioxolil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como benzodioxolil metil opcionalmente sustituido (p. ej., 45 1,3-benzodioxol- 5-il metil) o piridinil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como piridinil metil opcionalmente sustituido (p. ej., piridina-3-il metil o piridin-2-il metil o 6-morfolin-4ilpiridin-2il)metil), piridinil etil opcionalmente sustituido (p. ej., 2-piridin-2-iletil) o oxadiazolil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como oxadiazolil metil opcionalmente sustituido (p. ej., 3-etil- 1,2,4-oxadiazol-5il metil) o piracinil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido como piracinil metil opcionalmente sustituido (p. ej., piracin-2-il metil) o pirazoloil C1-C6 alquilo 50 opcionalmente sustituido como pirazoloil metil opcionalmente sustituido (p. ej., 1-metil pirazolo-3-il metil); C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido como fenil C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido (p. ej., 3-fenilprop-2-in- lil); C2-C6 alquenil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido como morfolinilo 55 opcionalmente sustituido (p. ej., 5-morfolin-4-il) o piperacinilo opcionalmente sustituido (p. ej., 4-metil piperacinilo) o piperidinilo opcionalmente sustituido (p. ej., 4-metilbencil)piperidin-4-il); C1-C6 alquil C3-C8-
15
Composiciones
La invención proporciona agentes farmacéuticos o terapéuticos como composiciones y métodos para el tratamiento de un paciente, preferiblemente un paciente mamífero y más preferentemente un paciente humano, que sufre de un trastorno médico y en particular un trastorno mediado por la NADPH oxidasa, como un trastorno o enfermedad 20 cardiovascular, un trastorno o enfermedad respiratoria, una enfermedad o trastorno que afecta el metabolismo, un trastorno de la piel, un trastorno del hueso, un trastorno neuroinflamatorio, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad renal, un trastorno de la reproducción, una enfermedad o trastorno que afecta el ojo y/o la lente, una condición que afecta el oído interno, un trastorno o enfermedad inflamatoria, una enfermedad del hígado, dolor, un cáncer y/o una enfermedad o trastornos del sistema gastrointestinal. 25
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener uno o más derivados de pirazolo piridina en cualquier forma descrita en el presente. Además, las composiciones de esta invención pueden constar de uno o más ingredientes adicionales aceptables en términos farmacéuticos, tales como alumbre, estabilizadores, agentes antimicrobianos, tampones, agentes colorantes , sustancias aromáticas, adyuvantes y similares. 30
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, portador, diluyente o excipiente empleados convencionalmente pueden incluirse en forma de composiciones farmacéuticas y de dosis unitarias del mismo y en tal forma pueden emplearse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenadas o líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas llenas con el mismo, todo para uso oral o en forma 35 de soluciones inyectables estériles para utilización parenteral (p. ej., subcutánea) . Estas composiciones farmacéuticas y sus formas de unidades de dosificación pueden constar de ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos o principios adicionales y esas formas de unidad de dosificación pueden contener cualquier cantidad efectiva del ingrediente activo acorde con el rango de dosis diaria previsto a emplearse. Las composiciones según la invención son preferentemente inyectables. 40
Las composiciones de esta invención también pueden ser formulaciones líquidas, tales como suspensiones acuosas u oleicas, soluciones, emulsiones, jarabes y elixires. Las formas líquidas convenientes para la administración oral pueden incluir un vehículo adecuado acuoso o no acuoso con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, sabores y similares. Las composiciones también pueden formularse 45 como un producto seco para la reconstitución con agua o cualquier otro medio adecuado antes de usar. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos, tales como agentes de suspensión, agentes de emulsión, vehículos no acuosos y conservantes. Los agentes de suspensión pueden ser, entre otros, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas. Los agentes emulsionantes pueden ser, por ejemplo, lecitina, 50 monooleato de sorbitán y acacia. Los vehículos no acuosos pueden ser, por ejemplo, aceites comestibles, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos, propilenglicol y alcohol etílico. Los conservantes pueden ser, por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoato y ácido sórbico. Otros materiales, así como técnicas de proceso y similares se definen en el capítulo 5 de Remington's Farmaceutical Sciences, 21th Edition. 2005. University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, que se incorpora aquí 55 por referencia.
Las composiciones sólidas de esta invención pueden ser en forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional. Por ejemplo, las tabletas y cápsulas de administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como aglutinantes, lIenadores, lubricantes, disgregantes y agentes humectantes. Los agentes 60 de enlace pueden ser, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón y polivinilpirrolidona. Los lIenadores pueden ser, por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio y sorbitol. Los lubricantes pueden ser, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol y sílice. Los disgregantes pueden ser, por ejemplo, almidón de patata y glicolato sódico de almidón. Los agentes humectantes pueden ser, por ejemplo, lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden estar recubiertas según métodos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones inyectables se basan normalmente en solución estéril salina inyectable o solución salina fosfatotamponada u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. 5
Las composiciones de esta invención también pueden formularse como supositorios, que pueden contener bases de supositorio tales como manteca de cacao o glicéridos. Las composiciones de esta invención también pueden formularse para inhalación, que puede ser, por ejemplo, en forma de una solución, suspensión o emulsión que puede administrarse como un polvo seco o en forma de un aerosol con un propulsor, tal como 10 diclorodifluorometano o triclorofluorometano. Las composiciones de esta invención también pueden ser formuladas como formulaciones transdérmicas incluyendo un vehículo acuoso o no acuoso, tales como cremas, ungüentos, lociones, pastas, yeso medicinal, parche o membrana.
Las composiciones de esta invención también pueden formularse para administración parenteral, por ejemplo, 15 por inyección o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden ser en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y dispersantes. La composición también puede proporcionarse en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado como, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos. 20
Las composiciones de esta invención también pueden formularse como una preparación en depósito, que puede administrarse por implantación o por inyección intramuscular. Las composiciones pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos (como una emulsión en un aceite adecuado, por ejemplo), resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles (como una sal poco soluble, por ejemplo). 25
Las composiciones de esta invención también pueden formularse como una preparación de liposoma. La preparación de liposoma puede constar de liposomas que penetran en las células de interés o el estrato córneo y fusionan con la membrana celular, lo que da como resultado la entrega de los contenidos de los liposomas en la célula. Otras formulaciones adecuadas pueden emplear niosomas. Las niosomas son vesículas lípidas similares a 30 los liposomas, con membranas que están formadas en gran parte de lípidos no iónicos, y algunas de sus formas son eficaces para el transporte de compuestos a través del estrato córneo. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o desde sistemas de liberación sostenida de entrega de medicamentos. Una descripción representativa de liberación sostenida de materiales también pueden encontrarse en los materiales incluidos en Remington's Farmaceutical Sciences. 35
Modo de administración
Las composiciones de esta invención puede administrarse en cualquier forma, por ejemplo, por vía oral, parenteral, sublingual, transdérmica, rectal, transmucosalmente, por vía tópica, mediante inhalación, por vía de administración 40 bucal o intranasal o combinaciones de las mismas. La administración parenteral puede ser, por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratecal y intraarticular. Las composiciones de esta invención también pueden administrarse en forma de un implante, lo que permite una liberación lenta de las composiciones, así como una controlada infusión lenta por vía intravenosa. En una realización preferente, se administran derivados de pirazolo piridina según la invención por vía intravenosa o subcutánea. 45
Esta invención viene ilustrada por los siguientes ejemplos, que no pretenden en ningún momento limitar el alcance de la invención.
La dosis administrada a un individuo, como única o múltiples dosis, variará dependiendo de una serie de 50 factores, tales como las propiedades farmacocinéticas, las condiciones y características del paciente (sexo, edad, peso corporal, salud, tamaño), el alcance de los síntomas, los tratamientos simultáneos, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado,
Combinación 55
Según una realización de la invención, los compuestos según la invención y las formulaciones farmacéuticas de los mismos pueden administrarse solos o en combinación con un coagente útil en el tratamiento del cáncer, como sustancias usadas en la quimioterapia convencional dirigidas contra tumores sólidos y para el control del establecimiento de metástasis o sustancias usadas en terapia con hormonas o cualquier otra molécula que 60 actúe desencadenando la muerte celular programada de, p. ej., un coagente seleccionado entre la categoría de medicamentos que detienen la síntesis de los componentes que forman el ADN, como metotrexato (Abitrexate®), fluorouracil (Adrucil®), hidroxiurea (Hydrea®) y mercaptopurina (Purinethol®), p. ej., un coagente seleccionado de la categoría de medicamentos que dañan directamente el ADN en el núcleo de la célula, como cisplatino (Platinol®) y antibióticos: daunorubicina (Cerubidine®), doxorubicina (Adriamycin®) y etoposido 65 (VePesid®), p. ej., un coagente seleccionado de la categoría de medicamentos que afectan a la síntesis o descomposición de lo husos mitóticos, como vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®) y pacitaxel (Taxol®).
Según otra realización de la invención, los compuestos según la invención y las formulaciones farmacéuticas de los mismos pueden administrarse en combinación con agentes que ataquen a la proteínas de la superficie de las células, como la transferencia en los genes de la cadena receptora de citoquina y la administración de 5 citotoxinas destinada al receptor.
Según otra realización de la invención, los compuestos según la invención y las formulaciones farmacéuticas de los mismos pueden administrarse en combinación con terapia de radiación.
10
La invención incluye la administración de un compuesto según la invención o de una formulación farmacéutica del mismo, en donde el compuesto según la invención o la formulación farmacéutica del mismo se administra a un individuo antes, al mismo tiempo o secuencialmente con otro régimen terapéutico o coagente útil en el tratamiento del cáncer (p. ej., regímenes de múltiples medicamentos), en una cantidad terapéutica eficaz. Los compuestos según la invención o las formulaciones farmacéuticas de los mismos que se administren al mismo 15 tiempo con dichos coagentes pueden administrarse en las mismas o distintas composiciones y por las mismas o distintas vías de administración.
Según otra realización determinada, los compuestos y métodos de la invención se contemplan para el uso en el tratamiento de cánceres en donde la administración de un compuesto según la invención se lleva a cabo 20 normalmente durante o después de la quimioterapia, radioterapia o terapia con hormonas.
Según otra realización determinada, los compuestos y métodos de la invención se contemplan para el uso en el tratamiento de cánceres en donde la administración de un compuesto según la invención se lleva a cabo normalmente durante o después de la quimioterapia, radioterapia o terapia con hormonas en los momentos en 25 los que el tejido tumoral esté respondiendo al asalto tóxico induciendo angiogénesis para recuperar mediante el suministro de sangre y nutrientes al tejido tumoral.
Según otra realización determinada, la administración de un compuesto según la invención se realiza después de una cirugía en donde se hayan extraído tumores sólidos como prevención contra la metástasis. 30
Pacientes
En una realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen una enfermedad o trastorno cardiovascular. 35
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen una enfermedad o trastorno respiratorio.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen una enfermedad o trastorno 40 que afecta al metabolismo.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen un trastorno cutáneo.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen trastornos óseos. 45
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen un trastorno neuroinflamatorio o un trastorno neurodegenerativo.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen una enfermedad renal. 50
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen un trastorno reproductivo.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que afecta al ojo y/o a la lente y/o una condición que afecta al oído interno. 55
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen una enfermedad o trastorno inflamatorio.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen una enfermedad hepática. 60
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen dolor, como dolor inflamatorio.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen cáncer.
65
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen angiogénesis o una condición dependiente de angiogénesis.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen trastornos alérgicos.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen traumatismos. 5
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen choque séptico, hemorrágico o anafiláctico.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes que padecen una enfermedad o trastorno 10 del aparato gastrointestinal.
Uso según la invención
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la Fórmula (I); así como las 15 sales aceptables en términos farmacéuticos del mismo para su uso como medicamento.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1 donde R1 y n son tal como se indica en la descripción detallada.
20
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)p-R5; R5 y p son tal como se indica en la descripción detallada.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 es -NR2R3; R2, R3 y n son tal como se indica en la descripción detallada. 25
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; n es tal como se indica en la descripción detallada.
30
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 es -OR4; R4 y n son tal como se indica en la descripción detallada.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 es -OR4; R4 se selecciona entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente 35 sustituido; n es tal como se indica en la descripción detallada.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 es -OR4; R4 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; n es tal como se indica en la descripción detallada. 40
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 es -OR4; R4 se selecciona entre aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido y heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; n es tal como se indica en la descripción detallada.
45
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 es -NR2R3; R2 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 es -NR2R3; R3 es aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; R2 y n son tal como se indica en 50 la descripción detallada.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 es -CHR6R7; R6 es H; R7 y n son tal como se indica en la descripción detallada.
55
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)nR1; R1 es -CHR6R7; R7 es arilo opcionalmente sustituido; R6 y n son tal como se indica en la descripción detallada.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 es -CHR6R7; CHR6R7 forma un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; n es tal como se indica en la descripción detallada. 5
In En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; n es 1; R1 es tal como se indica en la descripción detallada.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -10 (CH2)n-R1; n es 3; R1 es tal como se indica en la descripción detallada.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; n es 1; R1 es -NR2R3; R2 y R3 son tal como se indica en la descripción detallada.
15
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; n es 3; R1 es -NR2R3; R2 y R3 son tal como se indica en la descripción detallada.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; n es 1; R1 es -OR4; R4 es tal como se indica en la descripción detallada. 20
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)n-R1; n es 3; R1 es -OR4; R4 es tal como se indica en la descripción detallada.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -25 (CH2)p-R5; p es 4; R5 es tal como se indica en la descripción detallada.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)p-R5; p es 3; R5 es tal como se indica en la descripción detallada.
30
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G3 es -(CH2)p-R5; p es 3; R5 es alcoxi opcionalmente sustituido.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G4 se selecciona entre C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquenilo opcionalmente sustituido y C1-C6 35 alquinilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G4 se selecciona entre aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido y heteroaril C1-C6 alquilo sustituido.
40
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G4 es C3-C8-cicloalquilo C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G4 es acilo 45 opcionalmente sustituido.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G4 es acil amino opcionalmente sustituido.
50
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G4 es acil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G4 es aminoalquilo opcionalmente sustituido. 55
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la invención donde G4 es alcoxi C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, la invención proporciona un uso del derivado d pirazolo piridina según la Fórmula (I) donde G1, G2, G3, G4 y G5 son tal como se indican en la descripción detallada, así como las sales aceptables en términos farmacéuticos y los derivados farmacéuticos activos derivados del mismo para la preparación de una 5 composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o condición seleccionada entre trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos metabólicos, trastornos cutáneos, trastornos óseos, trastornos neuroinflamatorios o neurodegenerativos, enfermedades renales, trastornos reproductivos, enfermedades que afectan al ojo y/o a la lente y/o condiciones que afectan al oído interno, trastornos inflamatorios, enfermedades hepáticas, dolor, cánceres, trastornos alérgicos, traumatismos, choques sépticos, 10 hemorrágicos y anafilácticos, trastornos del aparato gastrointestinal, angiogénesis, condiciones dependientes de la angiogénesis y otras enfermedades y trastornos asociados con la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa).
En otra realización, la invención proporciona un derivado de pirazolo piridina según la Fórmula (I) donde G1, G2, 15 G3, G4 y G5 son tal como se definen en la descripción detallada, así como las sales aceptables en términos farmacéuticos y los derivados farmacéuticos activos del mismo para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o condición seleccionada entre trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos metabólicos, trastornos cutáneos, trastornos óseos, trastornos neuroinflamatorios o neurodegenerativos, enfermedades renales, trastornos reproductivos, enfermedades que afectan al ojo y/o a la lente y/o condiciones 20 que afectan al oído interno, trastornos inflamatorios, enfermedades hepáticas, dolor, cánceres, trastornos alérgicos, traumatismos, choques sépticos, hemorrágicos y anafilácticos, trastornos del aparato gastrointestinal, angiogénesis, condiciones dependientes de la angiogénesis y otras enfermedades y trastornos asociados con la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa).
25
Los compuestos de la presente invención son, en particular, aquellos seleccionados entre el siguiente grupo:
5-bencil-2-(2-clorofenil)-4-(morfolin-4-ilmetil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
5-bencil-2-(2-clorofenil)-4-(3-metoxibencil)-1 H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H) -diona;
4-butil-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 30
2-[4-(benciloxi)fenil]-4- butil-5-(4-clorobencil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-[4-(benciloxi)fenil]-4-butil-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-[4-(benciloxi)fenil]-4- butil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(furan-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 35
4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3,5-dimetoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-{[bencil(metil)amino]metil}-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-metoxipropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 40
2-[4-(benciloxi)fenil]-4-butil-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-[4-(benciloxi)fenil]-4-butil-5-(2-piridin-2-iletil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
5-(4-clorobencil)-2-(3-clorofenil)-4-(3-metoxibencil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(3-clorofenil)-4-(3-metoxibencil)-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 45
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(3-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(3-metoxibencil)-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3,5-dimetoxibencil)-4-(3-metoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-bencil-5-(3,5-dimetoxibencil)-4-(3-metoxibencil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-bencil-5-(3-etoxipropil)-4-(3-metoxibencil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; y 50
2-(3-clorofenil)-4-(metoximetil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona.
Los compuestos de la presente invención también incluyen en particular a aquellos seleccionados del siguiente grupo:
55
2-(3-clorofenil)-4-(metoximetil)-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-bencil-5-(3-etoxipropil)-4- {[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil} -1 H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(3-clorofenil)-5-metil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
5-(4-clorobencil)-2-(3-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 60
2-(3-clorofenil)-4-(metoximetil)-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
5-(4-clorobencil)-4-(metoximetil)-2-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-metil-4-(3-fenoxipropil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-bencil-5-(2-metoxietil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-bencil-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 65
2-(3-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3,5-dimetoxibencil)-4-(metoximetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-piridin-2-iletil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-(3-clorofenil)-5-(2-piridin-2-iletil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 5
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(furan-2-ilmetil)-4-(metoximetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(metoximetil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-bencil-5-(3,5-dimetoxibencil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(3-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 10
2-[4-(benciloxi)fenil]-5-(piridin-3-ilmetil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(metoximetil)-2-metil-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-(3-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-metoxietil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 15
2-(3-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-bencil-5-(3-etoxipropil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-[4-(benciloxi)fenil]-5-(4-clorobencil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-[4-(benciloxi)fenil]-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-(piridin-3-il metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-20 3,6(2H,5H)-diona;
2-[4-(benciloxi)fenil]-5-(4-clorobencil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-[4-(benciloxi)fenil]-5-metil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
5-(4-clorobencil)-2-metil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 25
N-[3-({2-[4-(benciloxi)fenil]-3,6-dioxo-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-
il}metil)fenil]acetamida;
N-{3-[(2-[4-(benciloxi)fenil]-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)metil]fenil}acetamida;
2-(3-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 30
2-metil-4-(fenoximetil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-(2,5-diclorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 35
2-(2,5-diclorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
5-(4-clorobencil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
5-(2-metoxibencil)-2-metil-4-(3-fenoxipropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-metil-5-[(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 40
3,6(2H,5H)-diona;
4-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-metil-5-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-metil-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
5-(3-metoxibencil)-2-metil-4-(3-fenoxipropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-metil-4-(3-fenoxipropil)-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 45
4-[(4-clorofenoxi)metil]-5-(3-metoxibencil)-2-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-5-(3-etoxipropil)-2-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-5-(3-metoxibencil)-2-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-[(4-clorofenoxi)metil]-5-(3-etoxipropil)-2-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 50
4-[(benciloxi)metil]-2-metil-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
N-[3-({4-[(benciloxi)metil]-2-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}metil)fenil]acetamida;
N-[3-({4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}metil)fenil]acetamida; 55
4-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-60 3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-(4-bencilmorfolin-2-il)-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 65
4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
N-[3-({2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5- 5 il}metil)fenil] acetamida
4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[metil(fenil)amino]metil}-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona
2-(2-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-{[metil(fenil)amino]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,SH)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[metil(fenil)amino]metil}-5-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 10
4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 15
tert-butil 4-({4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5- il}metil)piperidina-1-carboxilato;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[3-(dietilamino)propil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 20
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-[(3-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-5-metil-4-[(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 25
2-(2-clorofenil)-5-metil-4-(3-fenoxipropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 30
3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-metil-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-5-metil-4-[(4-fenilpiperidin-1-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-{4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-N,N- 35 dimetilacetamida;
2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-5-metil-4-{3-[metil(fenil)amino]propil}-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 40
2-(2-clorofenil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-[3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 45
2-(2-clorofenil)-5-metil-4-[(naftalen-1-iloxi)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-{[(4-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[2-(4-clorofenil)etoxi]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona
4-{[bencil(metil)amino]metil}-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(4-metilmorfolin-2-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 50
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piperidin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[3-(dimetilamino)fenoxi]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-5-metil-4-{[metil(piridin-2-ilmetil)amino]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 55
4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona
2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,SH)-diona; 60
2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-{[(3-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-({[3-(dimetilamino)bencil]oxi}metil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-[(difenilmetoxi)metil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 65
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)(metil)amino]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-{[(2-clorobencil)(metil)amino]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il) metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-5 3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-5-metil-4-{[metil(piridin-3-ilmetil)amino]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-{[(2-clorobencil)(metil)amino]metil}-2-(2-clorofenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)(metil)amino]metil}-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-10 c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-5-[(1-metil-H-pirazolo-3-il) metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 15
2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-4-{([(3-metoxifenil)(metil)amino]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxifenil)(metil)amino]metil}-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 20
4-{[(2-clorobencil)(metil)amino]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 25
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-{[(2-clorobencil)(metil)amino]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)(metil)amino]metil}-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-30 diona;
2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-[(4-metilmorfolin-2-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[4-(3-metoxifenil)piperacin-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxifenil)(metil)amino]metil}-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-35 diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[4-(2-clorofenil)piperacin-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[4-(3-clorofenil)piperacin-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-metoxifenil)-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 40
2-(2-clorofenil)-4-{[metil(piridin-2-ilmetil)amino]metil}-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-4-{[metil(piridin-2-ilmetil) amino]metil}-1H-pirazo- lo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 45
4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-2-(2-metoxifenil)-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil)-2-(2-metoxifenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il) metil]-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)(metil)amino]metil}-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 50
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-metoxifenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
4-[(3-metoxifenoxi)metil]-2-(2-metoxifenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-4-{[metil(piridin-3-ilmetil)amino]metil}-1H-pirazo- lo[4,3-55 c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-{[metil(piridin-2-ilmetil)amino]metil}-5-(piracin-2- ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-metoxifenil)-4-{[4-(3-metoxifenil)piperacin-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-metoxifenil)-5-metil-4-[(4-piridin-2-ilpiperacin-1-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-5-metil-4-[(4-piridin-2-ilpiperacin-1-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 60
4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-metoxifenil)-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(benciloxi)metil]-2-(2-metoxifenil)-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-clorofenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-4-[(piridin-3-ilmetoxi) metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; y
2-(2-clorofenil)-5-(piracin-2-ilmetil)-4-[(piridin-3-ilmetoxi)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 65 3,6(2H,5H)-diona.
En una realización determinada, los compuestos y métodos de la invención se contemplan para su uso en el tratamiento de un tejido tumoral de un paciente con un tumor, tumor sólido, metástasis, cáncer, melanoma, cáncer de piel, cáncer de mama, hemangioma o angiofibroma y cánceres similares, y la angiogénesis que se debe inhibir es la angiogénesis del tejido tumoral donde haya neovascularización de un tejido tumoral. Los 5 tejidos tumorales sólidos más comunes que pueden tratarse con los compuestos y métodos del presente son, por ejemplo, tumores de piel, melanoma, de pulmón, páncreas, pecho, colon, laringe, ovarios, próstata, colorrectal, cabeza, cuello, testículos, linfático, médula ósea, hueso, sarcoma, renal, glándulas sudoríparas y tejidos similares. Otro ejemplo de cáncer tratado son los glioblastomas.
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En otra realización determinada, los compuestos y métodos de la invención se contemplan para su uso en el tratamiento de un tejido inflamado y la angiogénesis que debe inhibirse es la angiogénesis del tejido inflamado donde haya neovascularizacón del tejido inflamado. En este caso, el compuesto y método según la invención contempla la inhibición de la angiogénesis en tejidos artríticos, como en un paciente con reumatismo articular crónico, en tejidos inflamados inmunes o no inmunes, en tejido psoriático y similares. 15
En realizaciones, la invención contempla la inhibición de la angiogénesis en un tejido. La extensión de la angiogénesis en un tejido y, por lo tanto, la extensión de la inhibición alcanzada por los presentes métodos puede evaluarse según distintos métodos, tal como se describe en el presente.
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En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que contiene al menos un derivado de pirazolo piridina según la Fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente aceptables en términos farmacéuticos del mismo.
Los compuestos de la invención se han denominado de acuerdo con lo establecido en las normas de la 25 IUPAC usadas en el programa ACD/Nombre (versión 10.01 del producto).
Los compuestos según la presente invención constan de un compuesto según la Fórmula (I), sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racémicas, así como sus sales aceptables en términos farmacéuticos. Los derivados que se 30 ejemplifican en esta invención pueden prepararse a partir de materias primas disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Es preferible que se presenten las condiciones típicas o experimentales adecuadas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de los reactivos, disolventes etc.), aunque también se pueden utilizar otras condiciones experimentales a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptima pueden variar con los reactivos particulares o disolventes 35 utilizados, pero por la persona experta en técnica puede determinar tales condiciones mediante procedimientos rutinarios de optimización.
Una vez descrita la invención, los siguientes ejemplos se presentan a modo ilustrativo, pero no limitativo.
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Síntesis de compuestos de la invención:
Los nuevos derivados según la Fórmula (I) pueden prepararse a partir de materias primas disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Es preferible que se presenten las condiciones típicas o experimentales adecuadas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de los reactivos, disolventes 45 etc.), aunque también se pueden utilizar otras condiciones experimentales a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptima pueden variar con los reactivos particulares o disolventes utilizados, pero por la persona experta en técnica puede determinar tales condiciones mediante procedimientos rutinarios de optimización. El enfoque sintético general para obtener compuestos de Fórmula (I) se representa en el Esquema 1 a continuación. 50
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Los derivados de pirazolo piridina según la Fórmula (I), donde los sustituyentes G1, G2, G3, G4 y G5 son tal como se definen anteriormente, pueden prepararse en cuatro a cinco etapas químicas, desde derivados de la 30 hidracina hechos a medida o comercialmente disponibles según la Fórmula (VI) , derivados de acetona dicarboxilato según la Fórmula (V) , derivados de amina primaria según la Fórmula (II) y derivados de trialquilo orto éster según la fórmula (III), siguiendo el protocolo sintético destacado en el Esquema 1 anterior. En un método más específico, un derivado de la hidracina según la Fórmula (VI) en donde G2 se define como anteriormente se hace reaccionar con un derivado de acetona dicarboxilato según la fórmula (V) en donde G5 35 y R8 se definen como anteriormente, en condiciones neutras y de refluido en un solvente conveniente tal como benceno, tolueno u otros solventes no-reactivos durante más tiempo dependiendo de la reactividad intrínseca de compuestos según la Fórmula (VI) para proporcionar los correspondientes 4-sustituidos 2-hidroxi pirazol derivados según la Fórmula (IV). A los compuestos intermedios según la Fórmula (IV) se les hace reaccionar después con derivados de trialquilo orto éster según la Fórmula (III) en donde G3 y R9 se 40 definen como anteriormente, para permitir la formación de un intermedio de la Fórmula (VII) en presencia de ácido acético y en condiciones de reflujo. Los compuestos intermedios de Fórmula (VII) se tratan además con derivados primarios de la amina según la Fórmula (II) donde G4 es como se define anteriormente, en solventes como tolueno o benceno en condiciones de reflujo, para obtener los compuestos intermedios de la Fórmula (VIII). Los derivados de pirazolo según la Fórmula (Ia), un ejemplo de la Fórmula (I) donde G1 es H, 45 están aislados después de la ciclización de compuestos intermedios de la Fórmula (VIII), preferentemente en solventes próticos en presencia de una baso como metanolato de sodio, isopropanolato de sodio o similares, usando unas condiciones de reflujo normales conocidas por el experto en la técnica como se muestra en el Esquema 1.
[0187] En un siguiente paso, los derivados de pirazolo piridina de la Fórmula (Ia) se trataron con un agente 50 alquilante como cloruros de alquilo, bromuros, yoduros o mesilatos, donde G1 se define como anteriormente, en presencia de una base adecuada, p. ej., trietilamina, hidruro de sodio o carbonato de potasio como una base en un solvente adecuado, p. ej., N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, por el método térmico tradicional o mediante tecnología de microondas. Alternativamente, los derivados de pirazolo piridina de la Fórmula (Ia) se trataron con anhídridos, cloruros de acilo o ácidos carboxílicos en presencia de un reactivo de acople, donde G1 55 se define como anteriormente, en presencia de una base apropiada, p. ej., trietilamina, acetato de sodio en un solvente adecuado, p. ej., N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, diclorometano por método térmico tradicional o mediante tecnología de microondas. Tras este proceso, los derivados de pirazolo piridina según la Fórmula (Ib) se aíslan, usando las condiciones normales conocidas por el experto en la técnica como se muestra en el Esquema 1.
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Los derivados de pirazolo piridina según la Fórmula (I), donde los sustituyentes G1, G2, G3, G4 y G5 son tal como se definen anteriormente, pueden prepararse en cuatro a cinco etapas químicas, desde derivados de la 30 hidracina hechos a medida o comercialmente disponibles según la Fórmula (VI) , derivados de acetona dicarboxilato según la Fórmula (V), derivados de amina primaria según la Fórmula (II) y derivados del cloruro de acilo según la Fórmula (IX), siguiendo el protocolo sintético destacado en el Esquema 2 anterior. En un método más específico, un derivado de la hidracina según la Fórmula (VI) en donde G2 se define como anteriormente se hace reaccionar con un derivado de acetona dicarboxilato según la fórmula (V) en donde G5 35 y R8 se definen como anteriormente, en condiciones neutras y de refluido en un solvente conveniente tal como benceno, tolueno u otros solventes no-reactivos durante más tiempo dependiendo de la reactividad intrínseca de compuestos según la Fórmula (VI) para proporcionar los correspondientes 4-sustituidos 2-hidroxi pirazol derivados según la Fórmula (IV).
A los compuestos intermedios según la Fórmula (IV) se les hace reaccionar después con derivados de cloruro 40 de acilo según la Fórmula (IX) en donde G3 se define como anteriormente, para permitir la formación de un intermedio de la Fórmula (X) en presencia de hidróxido de calcio y en condiciones de reflujo. Los compuestos intermedios de Fórmula (X) se tratan además con derivados primarios de la amina según la Fórmula (II) donde G4 es como se define anteriormente, en solventes como tolueno o benceno en condiciones de reflujo, para obtener los compuestos intermedios de la Fórmula (VIII). Los derivados de pirazolo según la 45 Fórmula (Ia), un ejemplo de la Fórmula (I) donde G1 es H, están aislados después de la ciclización de compuestos intermedios de la Fórmula (VIII), preferentemente en solventes próticos en presencia de una baso como metanolato de sodio, isopropanolato de sodio o similares, usando unas condiciones de reflujo normales conocidas por el experto en la técnica como se muestra en el Esquema 2.
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En un siguiente paso, los derivados de pirazolo piridina de la Fórmula (Ia) se trataron con un agente alquilante como cloruros de alquilo, bromuros, yoduros o mesilatos, donde G1 se define como anteriormente, en presencia de una base adecuada, p. ej., trietilamina, hidruro de sodio o carbonato de potasio como una base en un solvente adecuado, p. ej., N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, por el método térmico tradicional o mediante tecnología de microondas. Alternativamente, los derivados de pirazolo piridina de la Fórmula (Ia) se 55 trataron con anhídridos, cloruros de acilo o ácidos carboxílicos en presencia de un reactivo de acople, donde G1 se define como anteriormente, en presencia de una base apropiada, p. ej., trietilamina, acetato de sodio en un solvente adecuado, p. ej., N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, diclorometano por método térmico tradicional o mediante tecnología de microondas. Tras este proceso, los derivados de pirazolo piridina según la Fórmula (Ib) se aíslan, usando las condiciones normales conocidas por el experto en la técnica como se muestra en el Esquema 2. 60
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Estas reacciones pueden efectuarse en solventes como metanol, etanol, isopropanol u otros solventes no reactivos a temperatura ambiente durante un tiempo que dependerá de la reactividad intrínseca de los compuestos según la Fórmula (VIII), pero normalmente se necesita el calentamiento termal tradicional o
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métodos de microondas, usando las condiciones normales conocidas por el experto en la técnica como se muestra en los Esquemas 1 o 2 anteriores.
Los derivados de pirazolo piridina según la Fórmula (I), donde los sustituyentes G1, G2, G3, G4 y G5 son tal como se definen anteriormente, pueden prepararse en cinco a seis etapas químicas, desde derivados de la 40 hidracina hechos a medida o comercialmente disponibles según la Fórmula (VI) , derivados de acetona dicarboxilato según la Fórmula (V), derivados de amina primaria según la Fórmula (II), derivados de trialquilo orto éster según la Fórmula (XI) y derivados de amina secundaria según la Fórmula (XV), siguiendo el protocolo sintético tal como se indica en el Esquema 3 anterior. En un método más específico, un derivado de hidracina según la Fórmula (VI) donde G2 se define como anteriormente se hace reaccionar con un derivado 45 de acetona dicarboxilato según la Fórmula (V) donde G5 y R8 se definen como anteriormente, en condiciones neutras y de reflujo en solventes adecuados como benceno, tolueno y otros solventes no reactivos durante un tiempo que dependerá de la reactividad intrínseca de los compuestos según la Fórmula (VI) para dar los correspondientes derivados de 4-sustituido 2-hidroxil pirazolo según la Fórmula (IV). Los compuestos intermedios según la Fórmula (IV) se hacen reaccionar con derivado de trialquilo orto éster según la Fórmula 50 (XI) donde R9 se define como anteriormente, para permitir la formación de un intermedio de la Fórmula (XII) en presencia de ácido acético y en condiciones de reflujo. Los compuestos intermedios de la Fórmula (XII) se siguen tratando con derivados de amina primaria según la Fórmula (II) donde G4 se define como anteriormente, en solventes como tolueno o benceno a temperatura ambiente, para obtener los compuestos intermedios de la Fórmula (XIII). Los compuestos intermedios de la Fórmula (XIIII) se siguen tratando con 55 derivados de amina secundaria (R2 y R3 son como se definen anteriormente) según la Fórmula (XV) donde G3 se define como anteriormente, en solventes como tolueno o benceno a temperatura ambiente, para obtener los compuestos intermedios de la Fórmula (XIV). Los derivados de pirazolo según la Fórmula (Ia), ejemplo de la Fórmula (I) donde G1 es H, se aíslan después de la ciclización de los compuestos intermedios de la Fórmula (XIV), preferentemente en solventes próticos en presencia de base como 60 metanolato de sodio, isopropanolato o similares, usando condiciones de reflujo normales conocidas por el experto en la técnica como se muestra en el Esquema 1.
Esta reacción puede realizarse en solventes como metanol, etanol, isopropanol u otros solventes no reactivos a temperatura ambiente durante un tiempo que dependerá de la reactividad intrínseca de los compuestos según la Fórmula (XIV), pero normalmente exigirá el uso de calentamiento térmico tradicional o métodos de microondas, usando las condiciones normales conocidas por el experto en la técnica como se muestra en el Esquema 3 anterior. En un paso siguiente, los derivados de pirazolo piridina de la Fórmula (Ia) se trataron con un agente alquilante como cloruros de alquilo, bromuros, yoduros o mesilatos, donde G1 se define como anteriormente, en 5 presencia de una base adecuada, p. ej., trietilamina, hidruro de sodio o carbonato de potasio como base en un solvente adecuado, p. ej., N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, por método térmico tradicional o mediante tecnología de microondas. Alternativamente, los derivados de pirazolo piridina de la Fórmula (Ia) se trataron con anhídridos, cloruros de acilo o ácidos carboxílicos en presencia de un reactivo de acople, donde G1 es como se define anteriormente, en presencia de una base adecuada, p. ej., trietilamina, 10 acetato de sodio en un solvente adecuado, p. ej., N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, diclorometano por método térmico tradicional o mediante tecnología de microondas. Tras este proceso, los derivados de pirazolo piridina según la Fórmula (Ib) se aíslan, usando las condiciones normales conocidas por el experto en la técnica como se muestra en el Esquema 3.
15
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones siguientes:
Å (Angström), Ac2O (anhídrido acético), eq. (equivalente), min (minuto), h (hora), g (gramo), MHz (Megahertzio), mL (mililitro), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), ng (nanogramo), nm (nanómetro), rt (temperatura ambiente), BLM (bleomicina), BSA (seroalbumina bovina), DCF (2,7-20 diclorodihidrofluoresceina), DCM (diclorometano), DIPEA (di-isopropil etilamina), DMSO (dimetil sulfóxido), DMF (N,N-dimetilformamida), DAPI (4,6 diamidino-2- fenilindol), DPI (difeniliodonio), cHex (ciclohexano), EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), EGF (Factor de crecimiento epidérmico), EtOAc (acetato de etilo), FC (Flash de cromatografía en gel de sílice), HBSS (solución salina tamponada de Hank), HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento), H2DCF-DA (2’,7’-diclorodihidrofluorescein diacetato), MEM (2-metoxietoximetil), 25 MS (espectrometría de masas), NBT (nitroazul de tetrazolio), NADPH (Siglas de Nicotinamida adenina dinucleótido difosfato), NMR (resonancia magnética), PBS (tampón fosfato salino), PetEther (éter de petróleo), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), TGF-β (Factor de crecimiento tumoral beta), THF (tetrahidrofurano), tBuOK (tert-butóxido de potasio), ROS (especies reactivas del oxígeno), SOD (superóxido dismutasa), SPA (ensayo de proximidad de centelleo), TLC (cromatografía en capa fina), UV (ultravioleta). 30
[0194]
Si el anterior conjunto de métodos generales de síntesis no es aplicable para obtener compuestos según la Fórmula (I) y/o intermedios necesarios para la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I), se utilizarán métodos adecuados de preparación conocidos por cualquier persona experta en la técnica. En general, las vías de síntesis para cualquier compuesto individual de la Fórmula (I) dependerán de los sustituyentes específicos de cada 35 molécula y de la disponibilidad de productos intermedios necesarios; una vez más, estos factores serán apreciados por los que conozcan la técnica. Para todos los métodos de protección y desprotección, se debe consultar Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005 y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis ", Wiley Interscience, Wiley Interscience, 4th Edition 2006.
40
Los compuestos de esta invención pueden aislarse en asociación con las moléculas del solvente por cristalización de evaporación de un solvente apropiado. Las sales de adición ácidas aceptables en términos farmacéuticos de los compuestos de Fórmula (I) , que contienen un centro básico, pueden prepararse de forma convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con un ácido adecuado, ya sea claro o en una solución adecuada y la sal resultante aislada por filtración o evaporación al vacío del solvente de la reacción. Las sales de 45 adición básicas aceptables en términos farmacéuticos pueden obtenerse de manera análoga al tratar una solución de compuesto de Fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse utilizando técnicas de resinas de intercambio iónico.
En adelante, la presente invención se ilustrará mediante algunos ejemplos, que no deben considerarse como 50 limitantes del alcance de la invención.
Los datos HPLC, RMN y MS proporcionados en los ejemplos que se describen a continuación se obtienen como sigue: HPLC: Columna Simmetr y de Waters C8 50 x 4.6 mm, Condiciones: MeCN/H2O, 5 a 100% (8 min),. plot máximo 230-400 nm; Espectro de masas: PE-SCIEX API150 EX (APCI y ESI),. espectro LC/MS: Waters ZMD (ES); 55 1H-NMR: Bruker DPX-300MHz.
Los preparados para purificaciones HPLC se realizan con el sistema HPLC Waters Prep LC 4000 equipado con Prep Nova-Pak®HR C186 mm 60Å, 40x30 mm (hasta 100 mg) o con XTerra® Prep MS C8, 10 mm, 50x300 mm (hasta 1 g). Todas las purificaciones se realizan con un gradiente de MeCN/H2O 0.09% TFA; Detección ultravioleta 60 a 254 nm y 220 nm; flujo de 20 mL/min (hasta 50 mg) . El análisis TLC se realiza en placas pretratadas Merck 60 F254. Las purificaciones por cromatografía flash se realizan en soporte de SiO2, utilizando ciclohexano/EtOAc o mezclas de DCM/MeOH como eluyentes.
Ejemplo 1: Formación de 5-bencil-2-(2-clorofenil)-4-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona (1)(Compuesto Ia, Esquema 3)
5
10
a) metil [1-(2-clorofenil)-5-hidroay-1H-pirazolo-3-il]acetato (Compuesto de Fórmula (IV), Esquema 3).
15
20
En una suspensión de 2-clorofenilhidracina (1.82 g, 10.16 mmol, 1 equiv.) en tolueno anhidro (50 ml) se añadieron sucesivamente diisopropiletilamina (2.1 ml, 12.19 mmol, 1.2 equiv.) y dimetil 3-oxopentanodioato 25 (1.77 g, 10.16 mmol, 1 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 130-140 °C con un aparato Dean-Stark (se permitió que destilara una cantidad de tolueno húmedo). Después de 2 h, el hidrazono intermedio se formó de manera limpia. Se añadió entonces diisopropiletilamina adicional (2.1 ml, 12.19 mmol, 1.2 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 140 °C durante 46 h con un sistema Dean-Stark. La mayoría del hidrazono restante puede eliminarse con lavados de la mezcla en crudo con tolueno. El aceite marrón resultante se purificó con cromatografía 30 flash sobre SiO2. 1.65 g de metil [1-(2-clorofenil)-5-hidroxi-1H-pirazolo-3-il]acetato puro se obtuvo como un sólido amarillento. Rendimiento 61%. MS(ESI+): 267.8; MS(ESI-): 265.6.
b) metil 4-(cloroacetil)-1-(2-clorofenil)-5-hidroxi-1H-pirazolo-3-il]acetato (Compuesto de Fórmula (XII), Esquema 3). 35
40
La mezcla del metil [1-(2-clorofenil)-5-hidroxi-1H-pirazolo-3-il]acetato anterior obtenido (compuesto de 45 Fórmula (IV), 0.60 g) se suspendió en acetonitrilo (5 mL) y ácido acético glacial (14mg, 0.1 equiv.) y MeC(OEt)3 (1.33g) bajo nitrógeno, se calentó a 70 °C durante 45-60 minutos. La solución roja resultante se concentró al vacío para conseguir un jarabe rojo que se lavó con ciclohexano y se secó al vacío. A causa de su relativa inestabilidad, no se efectuó más purificación de metil [4-(cloroacetil)-1-(2-clorofenil)-5-hidroxi-1H-pirazolo-3-il]acetato (0.77 g, Rendimiento cuantitativo). MS(ESI+): 344.3; MS(ESI-): 342.2. 50
c) metil [(4Z)-4-[1-(bencilamino)-2-cloroetilideno]-1-(2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo-3- il]acetato (Compuesto de Fórmula (XIII), Esquema 3).
55
60
La mezcla del metil [4-(cloroacetil)-1-(2-clorofenil)-5-hidroxi-1H-pirazolo-3-il]acetato obtenido (Compuesto de 65 Fórmula (XII), 0.77 g) y bencilamina (0.218 mg, 0.9 eq.) se mezcló a temperatura ambiente bajo nitrógeno en tolueno (3 mL) durante 0.5 h. El solvente se eliminó al vacío. El residuo resultante resultó ser el metil [(4Z)-4-[1-(bencilamino)-2-cloroetilideno]-1-(2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo-3-il]acetato puro (0.97 g). Rendimiento 98 %. MS(ESI+): 433.4; MS(ESI-): 431.3.
5
d) metil [(4Z)-4-[1-(bencilamino)-2-morfolin-4-iletilideno]-1-(2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]acetato (Compuesto de Fórmula (XIV), Esquema 3).
10
15
La mezcla de metil [(4Z)-4-[1-(bencilamino)-2-cloroetilideno]-1-(2-clorofenil)-5- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo-3-20 il]acetato obtenido (Compuesto de Fórmula (XIII), 0.32 g), morfolina (1 eq.) y DIPEA (1 eq.) se mezcló a temperatura ambiente en tolueno (3 mL) bajo nitrógeno durante 0.5 h a 90°C. Se añadió 0.5 eq. de morfolina adicional para forzar la finalización de la reacción. El solvente se eliminó al vacío. El residuo marrón resultante resultó ser el metil [(4Z)-4-[1-(bencilamino)-2-morfolin-4-iletilideno]-1-(2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]acetato puro (0.37 g). Rendimiento 98 %. MS(ESI+): 483.9; MS(ESI-): 481.8. 25
e) 5-bencil-2-(2-clorofenil)-4-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (Compuesto de la Fórmula (Ia), Esquema 3)
Una solución isopropanólica de i-PrONa, obtenida por la disolución de sodio (0.017 g, 0.75 mmol, 2 equiv) en 30 i-PrOH (2 ml), se trató con metil [(4Z)-4-[1-(bencilamino)-2-morfolin-4-iletilideno]-1-(2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo-3-il]acetato tato (Compuesto de Fórmula (XIV) (170 mg, 0.75 mmol, 1 equiv.). La mezcla de la reacción se mezcló a temperatura ambiente durante 0.5 h, después se dejó enfriar y se neutralizó a pH 6 por la adición de 1M de solución de HCl. i-PrOH se eliminaron al vacío y el crudo se purificó por cromatografía flash para rendir 9 mg de producto puro 5-bencil-2-(2- clorofenil)-4-(morfolin-4-ilmetil)-35 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona. Rendimiento 12%. 1HNMR (500MHz, DMSO-d6): 2.37-2.41 (m, 4H); 3.94-4.00 (m, 2H); 5.52-5.55 (m, 2H), 5.84 (s, 1H); 7.07-7.09 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H); 7.30-7.33 (m, 2H); 7.48-7.51 (m, 2H); 7.59-7.61 (m, 1H); 7.63-7.67 (m, 1H). MS(ESI+): 451.9; MS(ESI-): 449.7.
Ejemplo 2: 5-bencil-2-(2-clorofenil)-4-(3-metoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-40 3,6(2H,5H)-diona (2)(Compuesto Ia, Esquema 2)
45
50
a) metil [1-(2-clorofenil)-5-hidroxi-1H-pirazolo-3-il]acetato (Compuesto de Fórmula (IV), Esquema 2).
55
A una suspensión de 2-clorofenilhidracina (1.82 g, 10.16 mmol, 1 equiv.) en tolueno anhidro (50 ml) se 60 añadieron sucesivamente diisopropiletilamina (2.1 ml, 12.19 mmol, 1.2 equiv.) y dimetil 3-oxopentanodioato (1.77 g, 10.16 mmol, 1 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 130-140 °C con un aparato Dean-Stark (se permitió que destilara una cantidad de tolueno húmedo). Después de 2 h, el hidrazono intermedio se formó de manera limpia. Se añadió entonces diisopropiletilamina adicional (2.1 ml, 12.19 mmol, 1.2 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 140 °C durante 46 h con un sistema Dean-Stark. La mayoría del hidrazono restante puede 65 eliminarse con lavados de la mezcla en crudo con tolueno. El aceite marrón resultante se purificó con cromatografía flash sobre SiO2. 1.65 g de metil [1-(2-clorofenil)-5-hidroxi-1H-pirazolo-3-il]acetato puro se obtuvo como un sólido amarillento. Rendimiento 61%. MS(ESI+): 267.8; MS(ESI-): 265.6.
b) metil {1-(2-clorofenil)-5-hidroxi-4-[(4-metoxifenil)acetil]-1H-pirazolo-3-il}acetato (Compuesto de 5
Fórmula (X),esquema 2).
10
15
La mezcla del metil [1-(2-clorofenil)-5-hidroxi-1H-pirazolo-3-il]acetato obtenido (Compuesto de Fórmula (IV), 1 g, 3.76 mmol, 1 eq.) se suspendió en dioxano (10 mL) y Ca(OH)2 (0.557 g, 2 equiv.) y (4- metoxifenil)acetil cloruro (0.694 g) bajo nitrógeno, se calentó a 120 °C durante 45-60 minutos. La solución roja resultante se 20 concentró al vacío para conseguir un jarabe rojo que se dividió entre etilacetato y 0.1M HCl frío. Las fases orgánicas se lavaron con agua salada y se secaron en Na2SO4. La evaporación del solvente convirtió el metil {1-(2-clorofenil)- 5-hidroxi-4-[(4-metoxifenil)acetil]-1H-pirazolo-3-il}acetato en un sólido rosa (1.09 g, 70% rendimiento, 89% HPLC pureza). MS(ESI+): 415.9; MS(ESI-): 413.8.
25
c) metil [(4E)-4-[1-(bencilamino)-2-(4-metoxifenil)etilideno]-1-(2-cloro fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo-3-il]acetato (Compuesto de Fórmula (VIII), Esquema 2).
30
35
La mezcla del metil {1-(2-clorofenil)-5-hidroxi-4-[(4-metoxifenil)acetil]-1H-pirazol-3-il} acetato obtenido (Compuesto de 40 Fórmula (X), 0.1 g, 1eq.) y bencilamina (40 mg, 1.5 eq.) y AcOH (15 mg, 1 eq.) se mezcló a temperatura ambiente bajo nitrógeno en tolueno /NMP(10/1) o acetonitrilo (3 mL). La mezcla de la reacción se calentó hasta 70 °C durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacío. El solvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se dividió entre etilacetato y solución saturada de Na2CO3. La fase orgánica se lavó con agua, agua salada y después se secó sobre Na2SO4. La evaporación del solvente dio como resultado metil [(4E)-4-[1-(bencilamino)-2-(4-metoxifenil) 45 etilideno]-1-(2-clorofcnil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo-3-il]acetato (149 mg, rendimiento cuantitativo) que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
d) 5-bencil-2-(2-clorofenil)-4-(3-metoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona_(Compuesto de Fórmula (Ia), Esquema 2) 50
Una solución isopropanólica de i-PrONa, obtenida por la disolución de sodio (0.017 g, 0.75 mmol, 2 equiv.) en i-PrOH (2 ml), se trató con metil [(4E)-4-[1-(bencilamino)-2-(4-metoxifenil)etilideno]-1-(2-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo-3-il]acetato (Compuesto de Fórmula (VIII) (170 mg, 0.36 mmol, 1 equiv.). La mezcla de la reacción se mezcló a temperatura ambiente durante 0.5 h, después se dejó enfriar y se neutralizó a pH 6 por 55 la adición de 1M de solución de HCl. i-PrOH se eliminaron al vacío y el crudo se purificó por cromatografía flash para rendir 24 mg de producto puro de 5-bencil-2-(2- clorofenil)-4-(3-metoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona. Rendimiento 14%. 1H NMR (500MHz, DM- SO-d6): 3.69 (s, 3H); 4.40-4.60 (m, 2H); 5.08-5.24 (m, 2H), 5.72 (s, 1H); 6.71-6.73 (m,2H), 6.80-6.82 (m, 1H); 7.02-7.03 (m, 2H); 7.21-7.25 (m, 3H); 7.28-7.31 (m, 3H); 7.47-7.49 (m, 2H); 7.62-7.66 (m, 2H). MS(ESI+): 472.9; MS(ESI-): 470.7. 60
Ejemplo 3: Formación de 4-butil-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (3)(Compuesto Ia, Esquema 1)
5
a) metil (5-hidroxi-1-metil-1H-pirazolo-3-il)acetato (Compuesto de Fórmula (IV), Esquema 1).
10
[0218] A una suspensión de metilhidracina (10.16 mmol, 1 equiv.) en tolueno anhidro (50 ml) se añadieron sucesivamente diisopropiletilamina (2.1 ml, 12.19 mmol, 1.2 equiv.) y dimetil 3-oxopentanedioato (1.77 g, 10.16 mmol, 1 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 130-140 °C con un aparato Dean-Stark (se permitió que destilara una cantidad de tolueno húmedo). Después de 2 h, el hidrazono intermedio se formó de manera limpia. Se añadió entonces diisopropiletilamina adicional (2.1 ml, 12.19 mmol, 1.2 equiv.) y la mezcla 15 resultante se calentó a 140 °C durante 46 h con un sistema Dean-Stark. La mayoría del hidrazono restante puede eliminarse con lavados de la mezcla en crudo con tolueno. El aceite marrón resultante se purificó con cromatografía flash sobre SiO2. 1.0 g de metil (5-hidroxi-1-metil-1H-pirazolo-3-il)acetato puro se obtuvo como un sólido amarillento. Rendimiento 57%. MS(ESI+): 171.4; MS(ESI-): 169.4.
20
b) metil [(4Z)-4-(1-etoxipentilideno)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo-3-il] acetato (Compuesto de Fórmula (VII), Esquema 1).
La mezcla del metil (5-hidroxi-1-metil-1H-pirazolo-3-il)acetato obtenido (Compuesto de Fórmula (IV), 0.80 g) en acetonitrilo (5 mL), ácido acético glacial (21 ml, 0.1 equiv.) y BuC(OEt)3 (3 eq.) se calentó a 70 °C durante 25 1h15. La solución roja resultante se concentró al vacío para conseguir un jarabe rojo que se lavó con ciclohexano y se secó al vacío. A causa de su relativa inestabilidad, no se efectuó más purificación de metil [(4Z)-4-(1-etoxipentilidene)-1-metil- 5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo-3-il]acetato (1.0 g, Rendimiento cuantitativo). MS(ESI+): 283.4; MS(ESI-): 281.3.
30
c) metil [(4Z)-1-metil-5-oxo-4-{1-[(piridin-2-ilmetil)amino]pentilideno}-4,5-dihidro-1H-pirazolo-3-il]acetato (Compuesto de Fórmula (VIII), Esquema 1)
La mezcla de metil [(4Z)-4-(1-etoxipentilideno)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]acetato obtenido (Compuesto de Fórmula (VII), 1.05 g) y 1-piridin-2-ilmetanamina (0.262 mL) se mezcló a temperatura ambiente 35 en tolueno (25 mL) durante 0.5 h. El solvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se disolvió en un mínimo de CH2Cl2 y se añadió gota a gota a una solución agitada de 200 mL de ciclohexano, lo que resultó en la formación de un precipitado marrón que se filtró. Este precipitado resultó ser el metil [(4Z)-1-metil-5-oxo-4-{1-[(piridin-2-ilmetil)amino]pentilideno}-4,5-dihidro-1H-pirazolo-3-il]acetato puro (1.20 g). Rendimiento 92 %. MS(ESI+): 345.4; MS(ESI-): 342.5. 40
d) 4-butil-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (Compuesto de Fórmula (Ia), Esquema 1)
Una solución isopropanóica de i-PrONa, obtenida por la disolución de sodio (0.082 g, 3,57 mmol, 1 equiv.) en 45 i-PrOH (75 ml), se trató con metil [(4Z)-1-metil-5-oxo-4-{1-[(piridin-2-ilmetil)amino]pentilideno}-4,5-dihidro-1H-pira- zol-3-il]acetato (Compuesto de Fórmula (VIII) (0.61 g, 3,57 mmol, 1 equiv.). La mezcla de la reacción se puso en reflujo durante 1 h, después se dejó enfriar y se neutralizó a pH 7 por la adición de 0.59 ml de una solución acuosa de 20 % de HCl. 50 ml de i-PrOH se eliminaron al vacío y 25 ml de H20 se añadieron antes de colocar el matraz en la nevera durante la noche. El precipitado blanco que se formó se filtro, se lavó en agua (2x5 ml), 50 después con ciclohexano y se secó al vacío. Se obtuvieron 0.88 g de producto puro de 4-butil-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona. Rendimiento 80 %. HNMR (DMSO- d6, 400MHz): 0.80 (3H, t, J=7.2Hz); 1.29-1.35 (2H, m); 1.38-1.43 (2H, m); 3.19 (3H,s); 3.22-3.24 (2H, m); 5.49 (2H,s); 5.72 (1H, s); 7.42 (1H, d, J=8 Hz); 7.62 (1H, t, J=6.6Hz); 8.12 (1H,t, J=8Hz); 8.65 (1H, d, J=5.2Hz). MS(ESI+): 313.4; MS(ESI-): 311.3. 55
Ejemplo 4: Formación de 2-[4-(benciloxi)fenil]-4-butil-5-(4-clorobencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona (4)(Compuesto Ia, Esquema 1)
60
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 3, empezando desde [4-(benciloxi)fenil]hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxipentano y para-cloro bencilamina, el compuesto del título (4) se aisló como un sólido amarillento en 33% de rendimiento (97% pureza por HPLC). MS(ESI): 515.5; MS(ESI-): 513.2.
5
Ejemplo 5: Formación de 2-[4-(benciloxi)fenil]4-butil-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (5)(Compuesto Ia, Esquema 1)
10
15
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 3, empezando desde [4-(benciloxi)fenil]hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxipentano y metilamina, el compuesto de título (5) se aisló como un sólido amarillento de 27% de rendimiento (97% pureza por HPLC). MS(ESI+): 404.5; MS(ESI-): 402.4.
20
Ejemplo 6: Formación de 2-[4-(benciloxi)fenil]-4-butil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona (6)(Compuesto la, Esquema 1)
25
30
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 3, empezando desde [4-(benciloxi)fenil]hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxipentano y 1-piridin-2-ilmetanamina, el compuesto de título (6) se aisló como un sólido amarillento en 39% de rendimiento (98% pureza por HPLC). MS(ESI+): 481.6; MS(ESI-): 479.4.
35
Ejemplo 7: Formación de 4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(furan-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona (7)(Compuesto Ia, Esquema 1)
40
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 3, empezando desde (2-cloro-4-fluorofenil)hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxipentano y 1-furan-2-ilmetanamina, el compuesto 45 de título (7) se aisló como un sólido amarillento en 35% de rendimiento (95% pureza por HPLC). MS(ESI+): 416.9; MS(ESI-): 414.4.
Ejemplo 8: Formación de 4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona (8)(Compuesto Ia, Esquema 1) 50
55
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 3, empezando desde (2-cloro-4-fluorofenil)hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxipentano y 1-piridin-2-ilmetanamina, el compuesto de título (8) se aisló como un sólido amarillento en 37% de rendimiento (99% pureza en HPLC). 60 MS(ESI+): 427.7; MS(ESI-): 425.7.
Ejemplo 9: Formación de 4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona (9) (Compuesto Ia, Esquema 1))
5
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 3, empezando desde (2-cloro-4-fluorofenil)hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxipentano y 2-metoxietanamina, el compuesto de título (9) se aisló como un sólido amarillento en 32% de rendimiento (98% pureza por HPLC). MS(ESI+): 10 394.8; MS(ESI-): 392.4.
Ejemplo 10: Formación de 4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-piridin-2-il etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (10)(Compuesto Ia, Esquema 1)
15
20
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 3, empezando desde (2-cloro-4-fluorofenil)hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxipentano y 2-piridin-2-iletanamina, el compuesto de título (10) se aisló como un sólido amarillento en 33% de rendimiento (96% pureza por HPLC). MS(ESI): 25 441.8; MS(ESI-): 439.7.
Ejemplo 11: Formación de 4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3,5-dimetoxi bencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (11) (Compuesto Ia, Esquema 1)
30
35
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 3, empezando desde (2-cloro-4-40 fluorofenil)hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxipentano y 1-(3,5-dimetoxifenil)metanamina, el compuesto de título (11) se aisló como un sólido amarillento en 40% de rendimiento (99% pureza por HPLC). MS(ESI+): 486.9; MS(ESI-): 484.4.
Ejemplo 12: Formación de 4-{[bencil(metil)amino]metil}-2-(2-cloro-4-fluoro fenil)-5-(3-metoxipropil)- 45 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (12)(Compuesto Ia, Esquema 3)
50
55
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 1, empezando desde (2-cloro-4-fluorofenil)hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 2-cloro-1,1,1-trietoxietano, 3-metoxipropan-1-amina y N-metil-1-fenilmetanamina, el compuesto de título (12) se aisló como un sólido amarillento en 29% de rendimiento (98% pureza por HPLC). MS(ESI+): 486.5; MS(ESI-): 484.4.
60
Ejemplo 13: Formación de 2-[4-(benciloxi)fenil]-4-butil-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona (13)(Compuesto Ia, Esquema 1)
65
5
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 3, empezando desde [4-(benciloxi)fenil]hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxipentano y 2-metoxietanamina, el compuesto de título (13) se aisló como un sólido amarillento en 47% de rendimiento (98% pureza por HPLC). MS(ESI+): 448.5; MS(ESI-): 446.4. 10
Ejemplo 14: Formación de 4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-[2-(morfolin-4-il metil)bencil]-1H-pirazo- lo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (14)(Compuesto Ia, Esquema 1)
15
20
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 3, empezando desde (2-cloro-4-fluorofenil)hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxipentano y 1-[2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metanamina, el compuesto de título (14) se aisló como un sólido amarillento en 31 % de 25 rendimiento (99% pureza por HPLC). MS(ESI+): 526.5; MS(ESI-): 524.4.
Ejemplo 15: Formación de 2-[4-(benciloxi)fenil]-4-butil-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona (15)(Compuesto Ia, Esquema 1) 30
35
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 3, empezando desde [4-(benciloxi)fenil]hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxipentano y 2-piridin-2-iletanamina, el compuesto de título (15) se aisló como un sólido amarillento en 37% de rendimiento (98% pureza por HPLC). 40 MS(ESI+): 495.6; MS(ESI-): 493.4.
Ejemplo 16: Formación de 5-(4-clorobencil)-2-(3-clorofenil)-4-(3-metoxi bencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (16)(Compuesto Ia, Esquema 2)
45
50
55
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 2, empezando desde (3-clorofenil)hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, (4-metoxifenil)acetil cloruro y para-cloro bencilamina, el compuesto de título (16) se aisló como un sólido amarillento en 33% de rendimiento (98% pureza por HPLC). MS(ESI+): 507.5; MS(ESI-): 505.4.
60
Ejemplo 17: Formación de 2-(3-clorofenil)-4-(3-metoxibencil)-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (17)(Compuesto Ia, Esquema 2)
65
5
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 2, empezando desde (3-cloro 10 fenil)hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, (4-metoxifenil)acetil cloruro, 2-piridin-2-iletanamina, el compuesto de título (17) se aisló como un sólido amarillento de 41% de rendimiento (99% pureza por HPLC). MS(ESI+): 488.8; MS(ESI-): 486.4.
Ejemplo 18: Formación de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(3-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-15 c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (18)(Compuesto Ia, Esquema 2)
20
25
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 2, empezando desde (2-cloro-4-fluorofenil)hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, (4-metoxifenil)acetil cloruro y metilamina, el compuesto de título (18) se aisló como un sólido amarillento en 32% de rendimiento (97% pureza por HPLC). MS(ESI+): 414.7; MS(ESI-): 412.4. 30
Ejemplo 19: Formación de 4-(3-metoxibencil)-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona (19)(Compuesto Ia, Esquema 2)
35
40
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 2, empezando desde metilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, (4-metoxifenil)acetil cloruro y 1-piridin-2-ilmetanamina, el compuesto de título (18) se aisló 45 como un sólido amarillento en 27% de rendimiento (99% pureza por HPLC). MS(ESI+): 377.6; MS(ESI-): 375.7.
Ejemplo 20: Formación de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3,5-dimetoxibencil)-4-(3-metoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (20)(Compuesto Ia, Esquema 2) 50
55
60
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 2, empezando desde (2-cloro-4-fluorofenil)hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, (4-metoxifenil)acetil cloruro y 1-(3,5-dimetoxifenil)metanamina, el compuesto de título (18) se aisló como un sólido amarillento en 31 % de 65 rendimiento (96% pureza por HPLC). MS(ESI+): 550.9; MS(ESI-): 548.8.
Ejemplo 21: Formación de 2-bencil-5-(3,5-dimetoxibencil)-4-(3-metoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona (21)(Compuesto Ia, Esquema 2)
5
10
15
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 2, empezando desde bencilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, (4-metoxifenil)acetil cloruro y 1-(3,5-dimetoxifenil)metanamina, el compuesto de título (18) se aisló como un sólido amarillento en 35% de rendimiento (99% pureza por HPLC). MS(ESI+): 512.7; MS(ESI-): 510.8. 20
Ejemplo 22: Formación de 2-bencil-5-(3-etoxipropil)-4-(3-metoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona (22)(Compuesto Ia, Esquema 2)
25
30
35
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 2, empezando desde bencilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, (4-metoxifenil)acetil cloruro y 3-metoxipropan-1-amina, el compuesto de título (18) se aisló como un sólido blanco en 45% de rendimiento (98% pureza por HPLC). MS(ESI+): 448.8; MS(ESI-): 446.6.
40
Ejemplo 23: Formación de 2-(3-clorofenil)-4-(metoximetil)-5-(piridin-2-il metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona (23)(Compuesto Ia, Esquema 2)
45
50
Siguiendo los métodos generales como se indica en el Ejemplo 2, empezando desde (3-clorofenil)hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, metoxi acetil cloruro y 1-piridin-2-ilmetanamina, el compuesto de título (23) se aisló como un sólido amarillento en 39% de rendimiento (98% pureza por HPLC). MS(ESI+): 55 397.9; MS(ESI-): 395.7.
Las estructuras de otros compuestos sintetizados en el presente se enumeran en la siguiente Tabla 1:
60
Ejemplo 22: Medición de niveles de especies reactivas del oxígeno en cultivos celulares distintos
La actividad de los compuestos según la invención puede ser probada por su actividad en la inhibición o reducción de la formación de especies reactivas del oxígeno (ROS) de oxígeno en las células. La actividad de los compuestos está probada en los siguientes cultivos celulares mediante diferentes técnicas como el 5 nitroazul de tetrazolio, rojo Amplex, quimioluminiscencia (Luminol) y 2', diacetato de 7'-diclorodihidrofluoresceina (H2DCF-DA) según los protocolos que se detallan a continuación.
Células de Microglia de línea humana
10
Las células de microglia de línea humana (HMC3, microglia humano clon 3) (Janabi et al., 1995, Neurosci. Lett. 195:105) se cultivaron en MEM (medio mínimo esencial de Eaglel), que contiene 10% FBS (medio de maduración con suero) con 50 U/mi penicilina G sódica 50 mg/ml de sulfato de estreptomicina y se incubó a 37 °C durante 24 horas. Se añadió IFN-ϫ (IFN-ϫ humano, Roche, 11 040 596 001) al medio de cultivo para una concentración final de 10 ng/ml 24 h, antes de la detección de formación O2-. 15
Células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC))
Las HUVEC se cultivan en medio basal endotelial suplementado con hidrocortisona (1 mg/mL, Calbiochem), extracto de cerebro bovino (12 mg/mL) , gentamicina (50 mg/mL, Calbiochem), anfotericina B (50 ng/mL, 20 Calbiochem EGF (10 ng/mL y 10% FCS hasta el cuarto paso. Cuando se inició el quinto paso, las células se cultivaron con menor concentración de FCS (2%) en la ausencia de EGF, si no se indica lo contrario. Todos los experimentos se realizaron con células del quinto paso. Las células se incubaron con OxLDL (Iipoproteína oxidada de baja densidad) o su tampón como control durante 24 h, antes de la detección de formación de O2-
25
Células HL-60
La línea celular de leucemia mieloide aguda humana HL-60 se cultivó en RPMI 1640 (Invitrogen) suplementado con 10% de suero de ternera inactivado por calor, 2 mM de glutamina, 100 U/mL de penicilina (Sigma) y 1 00 mg de estreptomicina (Sigma) a 37ºC bajo una atmósfera húmeda del 5% de CO2. La diferenciación de HL 60 30 al fenotipo neutrófilo se activó agregando Me2SO (concentración final 1,25% v/v durante 6 días) al medio de cultivo.
1. Nitroazul de tetrazolio (NBT)
35
El superóxido intracelular y extracelular se midió mediante una técnica calorimétrica utilizando una test cuantitativo de nitroazul de tetrazolio. La conversión SOD-inhibitante de NBT a formazán, un precipitado azul fino, en presencia del anión superóxido, se midió usando un espectrómetro FLUOstar OPTIMA (BMG Labtech) . Después de la incubación con estímulos adecuados, las células se tripsinizaron (1X tripsina-EDTA) , se recogieron por centrifugación y se lavaron con PBS para eliminar el medio. Las 5 X 105 células se platearon en placas de 48 40 pocillos y se incubaron en una solución salina equilibrada de Hank con 0, 5 mg/mL de NBT con o sin 800 U/mL de SOD en presencia o ausencia de compuestos según la invención. Como un control, fue incluido DPI en una concentración final de 10 mM. Después de 2, 5 horas, las células se fijaron y lavaron con metanol para eliminar el NBT no reducido. El formazán reducido se disolvió entonces en 230 mI de hidróxido de potasio 2M y en 280 mI de dimetilsulfóxido. La absorción se midió a 630 nm. Para el cálculo, la absorbancia a 630 nm fue normalizada para 45 cada pocillo individual. La media de los cuatro valores en blanco se restó de cada valor corregido para cada momento. Las actividades NOX se expresaron como % de la actividad en las células control. La actividad residual de las células tratadas con DPI fue generalmente <10 %.
2. Rojo Amplex 50
El peróxido de hidrógeno extracelular se midió utilizando Amplex UltraRed (sondas moleculares) . Las células se tripsinizaron (1X tripsina-EDTA) , se recogieron por centrifugación y se volvieron a suspender en HBSS suplementado con 1% de glucosa. Las células fueron sembradas en placas negras de 96 pocillos con una densidad de 50.000 células en un tampón de pruebas de 200 mI (HBSS 1 % glucosa con 0, 005% U/mL de peroxidasa de 55 rábano (Roche) y 50 mM de Rojo Amplex en presencia o ausencia de compuestos según la invención. Como control, fue incluido DPI en una concentración final de 10 mM. Las placas se colocaron en el lector fluorescente de placas Optima Fluorescent y se mantuvieron a 37°C durante 20 min. La fluorescencia se midió por periodos de 15 min horas con longitudes de onda de excitación y emisión de 544 nm y 590 nm respectivamente. Las actividades NOX se expresaron como % de la actividad de las células control. La actividad residual de las células tratadas con 60 DPI fue generalmente <10%.
3. Quimioluminiscencia (Luminol)
ROS se midió mediante la prueba de quimioluminiscencia luminol. Las células se cultivaron y colocaron en 65 pocillos del mismo modo que en el caso del Rojo Amplex, pero el agente del Rojo Amplex se sustituyó por 10 mg/mL de luminol (Sigma 09235). La emisión de luz se registró continuamente a 37 °C durante 60 minutos usando la función luminiscente del lector fluorescente FluoStar Optima. La media de los cuatro valores en blanco se sustrajo de cada valor corregido para cada valor de tiempo. Las actividades de NOX se expresaron como % de la actividad en las células de control. La actividad residual de las células tratadas con DPI fue 5 generalmente <10%.
4. 2’,7’-diclorodihidrofluorescein diacetato (H2DCF-DA)
Se colocaron las HUVEC en láminas y se produjo quiescencia durante la noche en 0.5% BSA antes de la 10 estimulación con células TGF-β. Las células se cargaron durante 10 minutos con 5 μM de CM-H2DCFDA en un medio libre de fenol rojo en la oscuridad y después se trataron con TGF-β (R&D Systems) en presencia o ausencia de compuestos según la invención. Entonces se visualizaron las células mediante el microscopio de inmunofluorescencia tras la fijación y pigmentación de los núcleos con DAPI o examinados en vivo mediante un microscopio confocal. La fluorescencia DCF se visualizó a una longitud de onda de excitación de 488 nm y 15 emisión a 515 a 540 nm. Para evitar la fotooxidación del tinte indicador, se recogieron imágenes con un único escáner rápido usando idénticos parámetros para todas las muestras. Para los cálculos, la absorbancia a 540 nm se normalizó a absorbancia a 540 nm para cada pocillo individual. La media de los cuatro valores en blanco se sustrajo de cada valor corregido para cada valor de tiempo. Las actividades de NOX se expresaron como % de la actividad en las células de control. La actividad residual de las células tratadas con DPI fue 20 generalmente <10%.
La Tabla 2 siguiente resume el porcentaje de inhibición de la actividad de NOX medica por el rojo Amplex usando células HL60 diferenciadas por DMSO como se describe anteriormente:
25
Tabla 2
30
35
40
45
50
55
60
65
(continuación)
5
10
15
20
25
Ejemplo 23: Medición de la presión sanguínea en ratas hipertensivas espontaneas (SHR)
Para poder probar la capacidad de los compuestos según la invención para tratar la hipertensión, se llevaron a cabo los siguientes ensayos.
30
Se usaron SHR a 11 semanas de edad con presión sanguínea sistólica por encima de 170 mmHg. Los compuestos según la invención se administran por vía oral a ratas en dosis de aproximadamente 3, 10, 30 y 100 mg/kg entre 10:00 y 12:00 h. Se controla la presión sanguínea media, sistólica y diastólica y la frecuencia cardiaca 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la primera administración de un compuesto según la invención con el fin de realizar un análisis cinético a lo largo de un día. Después de eso, se controla la presión sanguínea 35 cada dos días durante dos semanas, por la mañana a un punto cada 24 horas y a la mitad de la vida del compuesto.
Después de la última inyección, se controla un punto temporal de 24 horas. Los animales se controlan durante una semana adicional sin tratamiento con el fin de controlar la retirada del compuesto. Se trata a los 40 animales una vez al día durante dos semanas con alimentación forzosa con una aguja especial adaptada para ese fin a 5 ml/kg. Antes de usar los animales, se les aclimata durante dos días y se les entrena durante una semana. La presión sanguínea se mide en ratas despiertas mediante una pletismografía de la cola (Codas 6, Kent). Los animales se dividen en grupos después de un entrenamiento de varios días y si la variabilidad SBP es ≤ 40 mm Hg, es decir, +/- 20 mm Hg. Se realizaron mediciones de base al menos en dos 45 días antes del experimento. Antes de empezar el experimento, los animales se distribuyeron al azar para formar grupos homogéneos.
Ejemplo 24: Lesión pulmonar inducida por bleomicina en ratones
50
Con el fin de probar la capacidad de los compuestos según la invención de prevenir o tratar la enfermedad o trastorno respiratorio, se llevó a cabo el siguiente ensayo.
Con el fin de producir una lesión pulmonar comparable a aquellas en enfermedad o trastorno respiratorio como fibrosis pulmonar idiopática, los animales recibieron por vía endotraqueal una única dosis subletal de 55 bleomicina (BLM) (2.5 U/kg de peso corporal disuelto en 0.25 ml de 0.9% NaCl). Los animales de control están sujetos al mismo protocolo, pero recibieron el mismo volumen de salino intratraqueal en lugar de BLM. La instalación traqueal se llevó a cabo bajo anestesia de quetamina (80 mg/kg de peso corporal, i.p.) y xilacina (20 mg/kg de peso corporal, i.p.).
60
Dos semanas después de la BLM o salino intratraqueal, se sacrifica a los animales mediante una inyección letal de pentobarbital sódico seguida de exsanguinación de la aorta abdominal. Se realiza un lavado broncoalveolar y se pesan y procesan los pulmones por separado para estudios bioquímicos (pulmón derecho homogenado, n=10) e histológicos (pulmón izquierdo, n=10) como se indican a continuación. Los animales se dividen al azar en cuatro grupos: control-salino (n=8) y control+BLM (n=10); dosis de compuesto 1 + BLM 65 (n=10) y dosis de compuesto 2 + BLM (N=10). Los vehículos o compuestos de tratamiento se administran
durante 2 semanas.
Los ratones reciben tratamiento diariamente mediante la administración por vía oral del compuesto según la invención o salino/control empezando el día 0 durante dos semanas. La acumulación total en los pulmones de colágeno soluble en ácido se analiza mediante el ensayo Sircol. 5
Ejemplo 25: Modelos animales de cáncer
Con el fin de probar la capacidad de los compuestos según la invención para tratar cánceres, en particular para reducir el crecimiento del tumor y/o la angiogénesis, se llevaron a cabo los siguientes ensayos. 10
Ensayo de angiogénesis in vivo
Se inyecta por vía intravenosa a hembras C57BL6/J de 7 a 10 semanas de edad con 400 ml de factor de crecimiento Matrigel reducido complementado con 500 ng/ml de factor angiogénico (b-FGF o VEGF). Una semana 15 después el injerto, se escanea a los ratones con un MicroCT (Skyscan). A los ratones se les inyecta retroorbitalmente un rastreador (400 ml de liposomas yodados) para visualizar la densidad de los vasos. Después se reconstituyen los escáneres con el programa Recon y la densidad del gris en el trombo se cuenta en todas las imágenes del trombo. Los compuestos según la invención se administran por vía oral en las dosis adecuadas 1 o 2, una vez al día durante 10 días. Los resultados se expresan en densidad gris, que 20 se correlaciona con la densidad de los vasos. Los trombos con Matrigel también están congelados y pigmentados por CD31 para poder visualizar los vasos.
Ensayo de crecimiento del tumor
25
Se inyectan 5 .105 células con carcinoma pulmonar de Lewis (LLC1) por vía subcutánea en la espalda de los ratones. Los ratones reciben tratamiento con un compuesto según la invención a 40 mg/kg cada día por os. Cuando el tumor de control alcanza aproximadamente 1 cm, se sacrifica a los ratones y el tumor se recupera, se pesa y se congela. Para el ensayo terapéutico, a los ratones se les inyectan células LLC1, cuando los tumores han crecido aproximadamente 0.5 cm se trata a los ratones y el tamaño del tumor se evalúa cada 30 día. Después de sacrificarlos, el tumor y las secciones del tumor se pigmentan con anticuerpos anti-CD31 y se analiza el nivel de ROS.

Claims (17)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de pirazolo piridina según la Fórmula (I):
    5
    10
    15
    donde G1 es H; G2 se selecciona entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; G3 se selecciona entre -(CH2)n-R1 y -(CH2)p-R5; R1 se selecciona entre -NR2R3; -OR4; heterocicloalquilo 20 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; -CHR6R7; acilo opcionalmente sustituido y -C(O)NR2R3; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente 25 sustituido; C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido o 30 NR2R3 formando un anillo seleccionado entre heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R4 se selecciona entre H; alcoxi C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; 35 heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 40 alquilo opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre H; alcoxi opcionalmente sustituido; alcoxi C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil 45 arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil heteroaril opcionalmente sustituido; heteroaril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; R6 y R7 se seleccionan 50 independientemente entre C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C2-C6 55 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido o -CHR6R7 formando un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; n es un entero seleccionado entre 0 y 5; p es un entero seleccionado entre 3 y 5; G4 se selecciona entre H; acilo opcionalmente sustituido; acil amino opcionalmente sustituido; acil C1-C6 alquilo opcionalmente 5 sustituido; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil arilo opcionalmente sustituido; aril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-C6 alquenil arilo opcionalmente sustituido; aril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; alquenil heteroarilo opcionalmente 10 sustituido; heteroaril C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; C1-C6 alquil heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; G5 es H; tautómeros, isómeros geométricos, formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y formas racémicas, así como las sales aceptables 15 a nivel farmacéutico de los mismos, donde el término "sustituido" se refiere a grupos sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por "C1-C6 alquilo", "C2-C6 alquenilo", "C2-C6 alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "C1-C6 alquil arilo", "C1-C6 alquil heteroarilo", "C1-C6 alquil cicloalquilo", "C1-C6 alquil heterocicloalquilo", "amino", "aminosulfonilo", "amonio", "acil amino", "amino carbonil", "arilo", "heteroarilo", alcoxi", "alcoxi carbonil", "carbamato", "halógeno", trihalometil, ciano, hidroxi y 20 nitro.
  2. 2. Un derivado según la reivindicación 1 donde G2 se selecciona entre fenil, 4-fluorofenil, 3-clorofenil, 4-metoxi- fenil, 4-nitrofenil, 2-clorofenil, 2-metil fenil, 4-(trifluorometil) fenil, 4-(trifluorometoxi) fenil, 2,5- difluorofenil, 2,5-diclorofenil, 2-metoxifenil, 4-(benciloxi)fenil, 3-benzonitrilo, 3-fenil acetamida y 2-cloro-4-fluoro 25 fenil.
  3. 3. Un derivado según las reivindicaciones 1 o 2 donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 y n son tal como se describen en las reivindicaciones anteriores.
    30
  4. 4. Un derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 es -NR2R3; R2, R3 y n son tal como se describen en las reivindicaciones anteriores.
  5. 5. Un derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 es heterocicloalquilo; n es como se describe en las reivindicaciones anteriores. 35
  6. 6. Un derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde G3 es -(CH2)n-R1; R1 es -OR4; R4 y n son tal como se describen en las reivindicaciones anteriores.
  7. 7. Un derivado según las reivindicaciones 1 o 2, donde G3 es -(CH2)p-R5; R5 y p son tal como se 40 describen en las reivindicaciones anteriores.
  8. 8. Un derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 seleccionado del siguiente grupo:
    5-bencil-2-(2-clorofenil)-4-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina -3,6 (2H,5H)-diona; 45
    2-[4-(benciloxi)fenil]-4-butil-5-(4-clorobencil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-[4-(benciloxi)fenil]-4-butil-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    2-[4-(benciloxi)fenil]-4-butil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(furan-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 50
    4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3,5-dimetoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[bencil(metil)amino]metil}-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-metoxipropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 55
    2-[4-(benciloxi)fenil]-4-butil-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-butil-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-
    3,6(2H,5H)-diona;
    2-(3-clorofenil)-4-(metoximetil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(3-clorofenil)-4-(metoximetil)-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-60 diona;
    2-(3-clorofenil)-5-metil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5-(4-clorobencil)-2-(3-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(3-clorofenil)-4-(metoximetil)-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 5
    2-(3-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-(2-piridin-2-il etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3,5-dimetoxibencil)-4-(metoximetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-piridin-2-iletil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-10 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(3-clorofenil)-5-(2-piridin-2-iletil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(furan-2-ilmetil)-4-(metoximetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(metoximetil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 15
    2-(3-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-(2-metoxi etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-[4-(benciloxi)fenil]-5-(piridin-3-ilmetil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(3-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 20
    2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-metoxietil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(3-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino] metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 25
    3,6(2H,5H)-diona;
    2-[4-(benciloxi)fenil]-5-(4-clorobencil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-[4-(benciloxi)fenil]-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 30
    2-[4-(benciloxi)fenil]-5-(4-clorobencil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino] metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-[4-(benciloxi)fenil]-5-metil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    N-[3-({2-[4-(benciloxi)fenil]-3,6-dioxo-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}metil)fenil] acetamida; 35
    N-{3-[(2-[4-(benciloxi)fenil]-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)metil] fenil}acetamida;
    2-(3-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 40
    2-(2,5-diclorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2,5-diclorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 45
    2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 50
    4-(4-bencilmorfolin-2-il)-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il) metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-55 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    N-[3-({2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetra hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin- 5-il}metil)fenil]acetamida; 60
    4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[metil(fenil)amino]metil}-5-(2-piridin-2-iletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-{[metil(fenil)amino]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 65
    2-(2-clorofenil)-4-{metil(fenil)amino]metil}-5-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-
    3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il) metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 5
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    tert-butil 4-({4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetra hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin- 5-il}metil)piperidina-1-carboxilato;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 10
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[3-(dietilamino)propil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(4-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 15
    3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(3-clorofenoxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-5-metil-4-[(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 20
    3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-5-metil-4-(3-fenoxipropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 25
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il) metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-metil-1H-pirazolo [4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 30
    2-(2-clorofenil)-5-metil-4-[(4-fenilpiperidin-1-il)metil]-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-{4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-N,N-
    dimetilacetamida;
    2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-5-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-35 diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-5-metil-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-5-metil-4-{3-[metil(fenil)amino]propil}-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]metil}-5-metil-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 40
    2-(2-clorofenil)-4-[3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il) metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-5-metil-4-[(naftalen-1-iloxi)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[(4-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 45
    2-(2-clorofenil)-4-{[2-(4-clorofenil)etoxi]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[bencil(metil)amino]metil}-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-[(4-metilmorfolin-2-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-clorofenil)-5-(piperidin-3-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 50
    2-(2-clorofenil)-4-{[3-(dimetilamino)fenoxi]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-5-metil-4-{[metil(piridin-2-ilmetil)amino]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 55
    4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-
    3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 60 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-(2-metoxi etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 65
    4-{[(3-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-({[3-(dimetilamino)bencil]oxi}metil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[(difenilmetoxi)metil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 5
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)(metil)amino]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[(2-clorobencil)(metil)amino]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxi etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 10 3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-
    c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-5-metil-4-{[metil(piridin-3-ilmetil)amino]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 15
    4-{[(2-clorobencil)(metil)amino]metil}-2-(2-clorofenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)(metil)amino]metil}-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3- 20
    c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 25
    2-(2-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-4-{[(3-metoxifenil)(metil)amino] metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxifenil)(metil)amino]metil}-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[(2-clorobencil)(metil)amino]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(piridin-3-il metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-30 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 35
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-5-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]metil}-5-(piridin-3-il metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[(2-clorobencil)(metil)amino]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(piracin-2-il metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-40 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)(metil)amino]metil}-5-(piridin-3-il metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[(3-metoxifenoxi)metil]-5-[(4-metilmorfolin-2-il) metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 45
    2-(2-clorofenil)-4-{[4-(3-metoxifenil)piperacin-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxifenil)(metil)amino]metil}-5-(piridin-3-il metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[4-(2-clorofenil)piperacin-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 50
    3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[4-(3-clorofenil)piperacin-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-metoxifenil)-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 55
    4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-clorofenil)-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[metil(piridin-2-ilmetil)amino]metil}-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-4-{[metil(piridin-2-il metil)amino]metil}-1H- 60
    pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-2-(2-metoxifenil)-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}-2-(2-metoxifenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 65
    2-(2-clorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)(metil)amino]metil}-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-metoxifenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il) metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(3-metoxifenoxi)metil]-2-(2-metoxifenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-
    c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 5
    2-(2-clorofenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-4-{[metil(piridin-3-ilmetil)amino]metil}-1H-pira- zolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-{[metil(piridin-2-ilmetil)amino]metil}-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-metoxifenil)-4-{[4-(3-metoxifenil)piperacin-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 10 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-metoxifenil)-5-metil-4-[(4-piridin-2-ilpiperacin-1-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-
    3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-5-metil-4-[(4-piridin-2-ilpiperacin-1-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-{[(2-clorobencil)oxi]metil}-2-(2-metoxifenil)-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 15 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(benciloxi)metil]-2-(2-metoxifenil)-5-(piracin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-5-[(1-metil-1H-pirazolo-3-il)metil]-4-[(piridin-3-il metoxi)metil]-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; y 2-(2-clorofenil)-5-(piracin-2-ilmetil)-4-[(piridin-3-ilmetoxi)metil]- 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona. 20
  9. 9. Una composición farmacéutica con al menos un derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo, diluyente o excipiente del mismo aceptable en términos farmacéuticos.
  10. 10. Un derivado según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, para su uso como medicamento. 25
  11. 11. Un derivado de pirazolo piridina según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa) seleccionada entre trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos metabólicos, trastornos cutáneos, trastornos neuroinflamatorios y/o nerurodegenerativos, 30 enfermedades renales, trastornos reproductivos, enfermedades que afectan al ojo y/o a la lente y/o condiciones que afectan al oído interno, trastornos inflamatorios, enfermedades hepáticas, dolor, cánceres, trastornos alérgicos, traumatismos, choque séptico, hemorrágico o anafiláctico, enfermedades o trastornos del aparato gastrointestinal, angiogénesis, condiciones dependientes de la angiogénesis y fibrosis pulmonar.
    35
  12. 12. Un derivado de pirazolo piridina para su uso según la reivindicación 11 caracterizado porque la enfermedad o trastorno renal se selecciona entre nefropatía diabética, fallo renal, glomerulonefritis, nefrotoxicidad de aminoglicósidos y componentes de platino y vejiga hiperactiva.
    40
  13. 13. Un derivado de pirazolo piridina para su uso según la reivindicación 11 caracterizado porque la enfermedad o trastorno hepático se selecciona entre fibrosis hepática, fibrosis inducida por el alcohol, esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica.
  14. 14. Un derivado de pirazolo piridina para su uso según la reivindicación 11 caracterizado porque el 45 trastorno respiratorio se selecciona entre asma bronquial, bronquitis, rinitis alérgica, síndrome respiratorio en adultos, infección pulmonar vírica (gripe), hipertensión pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD).
  15. 15. Un derivado de pirazolo piridina para su uso según la reivindicación 11 caracterizado porque la 50 enfermedad asociada con Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa) es la fibrosis pulmonar.
  16. 16. Un derivado de pirazolo piridina para su uso según la reivindicación 11 caracterizado porque la enfermedad o trastorno reproductivo es la disfunción eréctil. 55
  17. 17. Un derivado de pirazolo piridina para su uso según la reivindicación 11 caracterizado porque el cáncer se selecciona entre fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, sarcoma endotelial, linfangiosarcoma, linfangioendotelioma, periosteoma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de 60 páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer renal, carcinoma prostático, carcinoma espinocelular, basalioma, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma renal, hepatocarcinoma, colangiocarcinoma, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, cáncer cervical ochioncus, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células 65 pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, cáncer de vejiga y cáncer epitelial.
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