KR20200013665A - Nadph 옥시다아제 억제제로서 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

Nadph 옥시다아제 억제제로서 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

본원은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 옥시다제 억제제 (NADPH 옥시다제 억제제)로서 유용한 치환된 융합된 헤테로아릴 및 복소환형 화합물, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 NADPH 옥시다제에 의해 매개된 다양한 질환, 병태 및/또는 장애의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. (식 I)

Description

NADPH 옥시다아제 억제제로서 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물
관련 출원
본원은 인도 가출원 번호 201721015787(2017년 5월 4일 출원)의 이점을 주장하며; 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 통합된다.
기술 발명의 분야
본원은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 옥시다제 억제제 (NADPH 옥시다제 억제제)로서 유용한 치환된 융합된 헤테로아릴 및 복소환형 화합물, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 NADPH 옥시다제에 의해 매개된 다양한 질환, 병태 및/또는 장애의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
NOX 계열 NADPH 옥시다제 (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 옥시다제)은 많은 질환 설정에서 산화적 스트레스의 원천으로서 점점 더 인식된 반응 산소 종 (ROS)-생성 효소의 계열을 포함한다. 식균세포 옥시다제인 NOX2 (gp91phox로도 알려져 있음)는, 산화적 폭발 및 연관된 살균 활성에 책임있는 효소로서 수십 년 동안 알려졌지만, 유전자 계열의 다른 구성원은 단지 최근에 확인되었다. NOX 계열은 이제 7개의 구성원 (NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1, 및 DUOX2)로 구성되어 있고, 각각은 뚜렷한 조직 분포를 가지고 있다. NOX 효소가 비제한적으로 백혈구라는 발견으로 인해, 과학적 보고에서의 지수 증가는, NOX 효소가 수많은 병리적 병태, 예컨대 염증, 고혈압, 허혈/재관류, 당뇨병, 심혈관 질환 및 신경-퇴행에서 증가된 ROS 생성에 대해 어떻게 책임이 있는 지를 기재한다 (Lambeth 등, Semin Immunopathol 30: 339-363, 2008). 상승된 ROS 생산은 많은 이들 병태의 병리생물학과 관련되어 있었다 (Lambeth 등, Semin Immunopathol 30: 339-363, 2008).
NADPH 옥시다제는 막을 가로질로 세포 내부의 NADPH로부터 전자를 이송하고, 그리고 반응 자유 라디칼인 초과산화물 음이온을 생성하기 위해 상기 전자를 분자 산소에 커플링시킴으로써 초과산화물을 생성한다. 초과산화물은 섭취된 박테리아 및 진균류를 함유하는 포식소체에서 생산될 수 있거나, 또는 세포의 외부에서 생산될 수 있다. 포식소체에서, 초과산화물은 반응 산소 종 (ROS)를 행성하기 위해 추가의 반응을 겪을 과산화수소를 자발적으로 형성할 수 있다.
반응 산소 종은 산소 라디칼 [초과산화물 (O2●-), 하이드록실 (●OH), 퍼옥실 (RO2 ●), 및 알콕실 (RO●)] 및 산화제인 특정 비-라디칼을 포함하는 산소-유래된 소분자이고/거나 라디칼, 예컨대 차아염소산 (HOCl), 오존 (O3), 단일항 산소 (1O2), 및 과산화수소 (H2O2)로 쉽게 전환된다. 질소-함유 산화제, 예컨대 산화질소는 반응 질소 종 (RNS)이라 부른다. ROS 생성은 일반적으로 초과산화물의 생산으로 개시되는 반응의 캐스페이드이다. 초과산화물은 자발적으로, 특히 낮은 pH에서 과산화수소로 빠르게 보상변화되거나 초과산화물 디스무타제에 의해 촉매접촉된다. ROS 생성의 캐스케이드에서의 다른 요소는 초과산화물과 산화질소와의 반응으로 퍼옥시아질산염의 형성, 과산화수소로부터의 차아염소산의 페록시다아제-촉매접촉된 형성, 및 하이드록실 라디칼의 생성으로 이어지는 철-촉매접촉된 펜톤 반응을 포함한다 (Klebanoff 등, Ann Intern Med, 1980, 93: 480-489; Thannickal 등, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2000, 279: L1005-L1028). ROS는 다른 작은 무기 분자를 포함하는 다수의 분자뿐만 아니라 DNA, 단백질, 지질, 탄수화물 및 핵산과 열성적으로 상호작용한다. 이러한 초기 반응은 제2 라디칼을 생성할 수 있고, 따라서 잠재적 손상을 배가시킨다. ROS은 병원체의 세포 손산 및 사멸,뿐만 아니라 사실상 모든 세포 및 조직에서 다수의 가역적 조절 과정에 관여된다. 그러나, 근본적인 생리 과정의 조절에서 ROS의 중요성에 불구하고, ROS 생산은 또한 비가역적으로 표적 분자의 기능을 파괴하거나 변경시킬 수 있다. 결과적으로, ROS는 생물학적 유기체, 소위 "산화적 스트레스"에서 손상에 대한 주요 원인제공자로서 점점 더 확인되었다.
염증 동안, NADPH 옥시다제는 염증성 병태 하에서 혈관 세포에서의 ROS 생산의 가장 중요한 출처 중 하나이다 (Thabut 등, J. Biol . Chem ., 2002, 277:22814-22821). 폐에서, 조직은 내인성으로 대사 반응에 의해 (예를 들어 동원된 염증 세포의 미토콘드리아 호흡 또는 활성화에 의해) 또는 외인성으로 공기 (예를 들어 담배 연기 또는 공기 오염물질)에서 생성된 산화제에 지속적으로 노출된다. 또한, 다른 조직과 비교하여 높은 산소 분압에 지속적으로 노출된 폐는, 상당한 표면적 및 혈액 공급을 가지며, 그리고 ROS에 의해 매개된 손상에 특히 민감하다 (Brigham, Chest, 1986, 89(6): 859-863). NADPH 옥시다제-의존적 ROS 생성은 폐 내피 세포 및 평활근 세포에서 기재되었다. 자극에 반응하는 NADPH 옥시다제 활성화는 호흡 장애 예컨대 폐 고혈압의 발달 및 폐 혈관수축의 향상과 관련된 것으로 생각되었다 (Djordjevic 등, Arterioscler . Thromb . Vase. Biol , 2005, 25, 519-525; Liua 등, Am. J. Physiol . Lung, Cell. MoI . Physiol , 2004, 287: Llll-118). 또한, 폐 섬유증은 폐 염증 및 ROS의 과도한 생성을 특징으로 했다. 골 전환 (예를 들어 골 흡수)에서 결정적인 역할을 하는 대식세포-유사 세포 인 파골세포는, NADPH 옥시다제-의존적 기전을 통해 ROS를 생성한다 (Yang 등, J. Cell. Chem ., 2002, 84, 645-654). 당뇨병은 인간 및 동물 모두에서 산화적 스트레스 (예를 들어 글루코스의 자가-산화에 의한 ROS의 증가된 생성)을 증가시키는 것으로 알려져 있고, 그리고 증가된 산화적 스트레스는 당뇨병성 합병증의 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. 당뇨병 랫트의 중심 망막에서의 증가된 과산화물 편재화 및 내피 세포 기능이상은 망막 내피 세포에서 NADPH 옥시다제 활성의 영역과 실지하는 것으로 나타났다 (Ellis 등, Free Rad . Biol . Med ., 2000, 28:91-101). 또한, 미토콘드리아 및/또는 염증에서의 산화적 스트레스 (ROS)의 조절이 당뇨병의 치료에 대한 유익한 접근법일 수 있음이 제안되었다 (Pillarisetti 등, Expert Opin . Ther . Targets, 2004, 8(5):401-408).
ROS은 또한 일반적으로 죽상경화증, 세포 증식, 고혈압 및 재관류 손상 심혈관 질환의 발병과 강하게 연루되어 있다 (Cai 등, Trends Pharmacol . ScL, 2003, 24:471-478). 초과산화물 생산이, 예를 들어 동맥 벽에서, 죽상경화증에 대한 모든 위험 인자에 의해 증가될뿐만 아니라, ROS는 또한 많은 "예비죽종형성" 시험관내 세포 반응을 유도한다. 풍선 손상 후의 혈관벽에서의 NADPH 옥시다제 활성의 증가가 보고되었다 (Shi 등, 2001, Throm. Vase. Biol, 2001, 21, 739-745).
산화적 스트레스 또는 자유 라디칼 손상이 또한 신경퇴행성 질환에서 주요 원인 인자인 것으로 믿는다. 그와 같은 손상은 미토콘드리아 비정상, 뉴런 탈수초화, 세포자멸사, 뉴런 사망 및 진행성 신경퇴행성 장애의 발달로 잠재적으로 이어지는 감소된 인지 성능을 포함할 수 있다 (Nunomura 등, J. Neuropathol Exp . Neurol, 2001, 60:759-767; Girouard, J. Appl Physiol., 2006, 100:328-335).
따라서, NADPH 옥시다제로부터 유래된 ROS는 수많은 질환, 특히 심혈관 질환 또는 장애, 호흡 장애 또는 질환, 대사에 영향을 미치는 질환 또는 장애, 뼈 장애, 신경퇴행성 질환, 염증성 질환, 생식 장애 또는 질환, 통증, 암 및 위장관계의 질환 또는 장애의 발병에 기여하다. 따라서, ROS 신호전달 캐스케이드, 특히 NADPH 옥시다제 (NOX)에 중점을 둔 신규한 활성제를 개발하는 것이 아주 바람직하다.
몇 개의 특허 출원은 NADPH 옥시다제 억제제로서 유용한 다양한 스캐폴드 및 화합물과 관련되어 있다. PCT 공개 번호 WO2008113856, WO2010035217, WO2010035219, WO2010035220 및 WO2010035221는 심혈관 질환, 호흡 장애, 및 대사에 영향을 미치는 장애, 피부 및/또는 뼈 질환, 신경퇴행성 질환, 신장 질환, 생식 장애, 염증성 장애 및 암의 치료에서 NADPH 옥시다제 억제제로서 피라졸로 피리딘 유도체을 기재하고 있다.
본 발명의 목적은 또한 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 옥시다제 억제제 (NADPH 옥시다제 억제제)로서의 화합물 및 NADPH 옥시다제의 억제가 요구되는 질환 또는 장애를 치료 또는 개선할 때의 그와 같은 화합물의 사용 방법을 제공하는 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중,
상기 고리 내의 점선 [----]은 선택적인 단일 결합을 나타내고;
X는 NH 또는 O이고;
R은 수소, C1- 8알킬 및 -C(O)R7로부터 선택되고;
Z1는 CH 또는 S이고;
Z2는 CH이고;
Z3는 CH 또는 N이고;
Z4는 CH이고;
Z5는 CH이거나 또는 부재하고;
고리 A는,
Figure pct00002
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로부터 선택되되, 여기서 x 및 y는 부착점을 나타내고;
각 경우에, R1는 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, C1- 8알콕시C1-8알콕시, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, -(CH2)mNR5C(O)R6, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR7S(O)PR8, C6-14 아릴 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C6-14 아릴은 할로겐 및 C1- 8알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각 경우에, R2는 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, -(CH2)mNR5C(O)NR6, -(CH2)mOR5, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 -8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, -(CH2)mS(O)PR8, C3- 12사이클로알킬 및 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각 경우에, R3는 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, -(CH2)mOR5, -(CH)2N(R5)2, -(CH2)mS(O)PR8, C3- 12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴, C6-14 아릴C1 - 8알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴C1 - 8알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C3- 12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐, 옥소, C1- 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각 경우에, R4는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우에, R5는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우에, R6는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우에, R7는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우에, R8는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
'm'는 0 내지 4 (둘 모두 포함) 범위의 정수이고;
‘n’은 0 내지 5 (둘 모두 포함) 범위의 정수이고; 그리고
'p'는 0 내지 2 (둘 모두 포함) 범위의 정수이다.
식 (I)의 화합물은 하나 이상의 구현예를 수반할 수 있다. 식 (I)의 구현예는 이하에 기재된 바와 같은 식 (II)의 화합물을 포함한다. 아래의 구현예는 본 발명을 예시하고 청구항을 예시된 특정 구현예로 한정하는 것은 아닌 것으로 이해해야 한다. 본 명세서에 정의된 구현예가 독립적으로 또는 본 명세서에 정의된 임의의 다른 구현예의 임의의 정의와 공조하여 사용될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다. 따라서 본 발명은 다양한 독립적으로 기재된 구현예의 모든 가능한 조합 및 순서를 고려한다. 예를 들어, 본 발명 상기에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 제공하되, R은 수소, 메틸 또는 -C(O)CH3 (아래에 정의된 일 구현예에 따르면), X는 NH 또는 O (아래에 정의된 또 다른 구현예에 따르면)이고, R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
Figure pct00005
Figure pct00006
또는 1H-이미다졸-1-일 (아래에 정의된 또 다른 구현예에 따르면)이다.
일 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R은 수소, C1-8-알킬 또는 -C(O)R7이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R은 수소, C1- 8알킬 (예를 들어 메틸) 또는 -C(O)R7이다. 이 구현예에서, R7는 C1-8-알킬 (예를 들어 메틸)이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R은 수소, 메틸 또는 -C(O)R7이다. 이 구현예에서, R7는 메틸이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R은 수소, 메틸 또는 -C(O)CH3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R은 수소이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R은 C1-8-알킬 (예를 들어 메틸)이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R은 메틸이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R은 -C(O)R7이다. 이 구현예에서 R7는 C1- 8알킬 (예를 들어 메틸)이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R은 -C(O)R7이다. 이 구현예에서 R7는 메틸이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R은 -C(O)CH3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, X는 NH 또는 O이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, X는 NH이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, X는 O이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Z1는 CH 또는 S이고, Z2는 CH이고, Z3는 CH 또는 N이고, Z4는 CH이고, 그리고 Z5는 CH이거나, 또는 부재한다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Z1는 CH이고, Z2는 CH이고, Z3는 CH 또는 N이고, Z4는 CH이고, 그리고 Z5는 CH이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Z1는 CH이고, Z2는 CH이고, Z3는 CH이고, Z4는 CH이고, 그리고 Z5는 CH이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Z1는 CH이고, Z2는 CH이고, Z3는 N이고, Z4는 CH이고, 그리고 Z5는 CH이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Z1는 S, Z2는 CH이고, Z3는 N이고, Z4는 CH이고, 그리고 Z5는 부재한다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Z1는 CH이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Z1는 S이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Z3는 CH이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Z5는 CH이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Z3는 N이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Z5는 부재한다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R1는 할로겐 (예를 들어 F, Cl, 또는 Br), 아미노 (예를 들어 NH2), 하이드록실 (예를 들어 OH), C1- 8알킬 (예를 들어 메틸), C1- 8알콕시 (예를 들어 메톡시), C1- 8알콕시C1 -8알콕시 (예를 들어 -OCH2CH2OCH3), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 CF3), 할로C1 - 8알콕시 (예를 들어 OCF3), -(CH2)mOR5 (예를 들어
Figure pct00007
), -(CH2)mNR5C(O)R6 (예를 들어
Figure pct00008
), -(CH2)mNR7S(O)PR8 (예를 들어
Figure pct00009
), 할로겐 (예를 들어 Cl, F 또는 Br)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 (예를 들어 페닐) 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴 (예를 들어 1H-이미다졸-1-일)이다. 이 구현예에서, R5는 수소 또는 C3- 12사이클로알킬C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00010
)이고, R6는 C1- 8알킬 (예를 들어
Figure pct00011
)이고, R7는 수소이고, R8는 C1- 8알킬 (예를 들어 메틸)이고, ‘p’는 2이고, 그리고 ‘m’은 0 또는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R1는 할로겐 (예를 들어 F, Cl, 또는 Br), 아미노 (예를 들어 NH2), 하이드록실 (예를 들어 OH), C1- 8알킬 (예를 들어 메틸), C1- 8알콕시 (예를 들어 메톡시), C1- 8알콕시C1 -8알콕시 (예를 들어 -OCH2CH2OCH3), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 CF3), 할로C1 - 8알콕시 (예를 들어 OCF3), -(CH2)mOR5 (예를 들어
Figure pct00012
), -(CH2)mNR5C(O)R6 (예를 들어
Figure pct00013
), -(CH2)mNR7S(O)PR8 (예를 들어
Figure pct00014
), C6-14 아릴 (예를 들어
Figure pct00015
) 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 (예를 들어 1H-이미다졸-1-일)이다. 이 구현예에서, R5는 수소 또는
Figure pct00016
이고, R6는
Figure pct00017
이고, R7는 수소이고, R8는 메틸이고, ‘p’는 2이고, 그리고 ‘m’은 0 또는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
Figure pct00018
Figure pct00019
또는 1H-이미다졸-1-일이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, ‘n’은 0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, ‘n’은 0이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, ‘n’은 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, ‘n’은 2이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, ‘n’은 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
Figure pct00020
Figure pct00021
또는 1H-이미다졸-1-일이고, 그리고 ‘n’은 0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리 A는,
Figure pct00022
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2는 수소, C1- 8알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들어 -CH2OH), -(CH2)mOR5 (예를 들어 -CH2OCH3), -(CH2)mC(O)NR5R6 (예를 들어 -C(O)NH2), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴 (예를 들어,
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬 (예를 들어,
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
), C6-14 아릴 (예를 들어
Figure pct00031
) 또는 C6- 14아릴C1 - 8알킬 (예를 들어,
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
)이고; 상기 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 -8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐 (예를 들어 Cl, F 또는 Br), C1-8알킬 (예를 들어 메틸, 2-메틸프로필 또는 프로프-2-일), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 플루오로에틸), -(CH2)mS(O)PR8 (예를 들어 -S(O)2CH3), C3- 12사이클로알킬 (예를 들어 사이클로프로필) 및 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴 (예를 들어 옥사탄)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 이 구현예에서, R5는 수소 또는 C1- 8알킬 (예를 들어 메틸)이고; R6는 수소이고; 'p'는 2이고, 그리고 ‘m’은 0 또는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2는 수소, C1- 8알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들어 -CH2OH), -(CH2)mOR5 (예를 들어 -CH2OCH3), -(CH2)mC(O)NR5R6 (예를 들어 -C(O)NH2), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴 (예를 들어,
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬 (예를 들어,
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
), C6-14 아릴 (예를 들어
Figure pct00040
) 또는 C6- 14아릴C1 - 8알킬 (예를 들어,
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
)이고; 상기 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 -8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 Cl, F, 메틸, 2-메틸프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 플루오로에틸, -S(O)2CH3), 사이클로프로필 및 옥사탄으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 이 구현예에서, R5는 수소 또는 메틸이고; R6는 수소이고; 'p'는 2이고, 그리고 ‘m’은 0 또는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -CH2OH, -CH2OCH3, -C(O)NH2),
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R3는 수소, C1- 8알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 이소펜틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 트리플루오로에틸), -(CH2)mOR5 (예를 들어 -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2CH2OCH3), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들어 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2OH), -(CH)2N(R5)2 (예를 들어 -CH2CH2N(CH3)2), C3- 12사이클로알킬 (예를 들어,
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴 (예를 들어
Figure pct00051
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬 (예를 들어,
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
또는
Figure pct00056
), C6- 14아릴 (예를 들어,
Figure pct00057
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
), C6- 14아릴C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
), 5- 내지 14-원 헤테로아릴 (예를 들어
Figure pct00062
), 5- 내지 14-원 헤테로아릴C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00063
) 또는 -(CH2)mS(O)PR8 (예를 들어
Figure pct00064
)이고, C3- 12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐 (예를 들어 Cl, F 또는 Br), 옥소 (예를 들어 =O), C1- 8알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 C1- 8알콕시 (예를 들어 메톡시)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 이 구현예에서, R5는 C1- 8알킬 (예를 들어 메틸)이고; R8는 C1- 8알킬 (예를 들어 메틸)이고; ‘m’은 2 또는 3이고, 그리고 ‘p’는 2이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R3는 수소, C1- 8알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 이소펜틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 트리플루오로에틸), -(CH2)mOR5 (예를 들어 -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2CH2OCH3), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들어 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2OH), -(CH)2N(R5)2 (예를 들어 -CH2CH2N(CH3)2), C3-12사이클로알킬 (예를 들어,
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴 (예를 들어
Figure pct00067
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1-8알킬 (예를 들어,
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
), C6- 14아릴 (예를 들어,
Figure pct00072
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
), C6- 14아릴C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
), 5- 내지 14-원 헤테로아릴 (예를 들어
Figure pct00077
), 5- 내지 14-원 헤테로아릴C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00078
) 또는 -(CH2)mS(O)PR8 (예를 들어
Figure pct00079
)이고, C3- 12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 -8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 Cl, F, =O, 메틸, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 이 구현예에서, R5는 메틸이고; R8는 메틸이고; m'는 2 또는 3이고, 그리고 ‘p’는 2이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 트리플루오로에틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2,
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
또는
Figure pct00084
이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R4는 수소이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리 A는,
Figure pct00085
Figure pct00086
또는
Figure pct00087
이다. 이 구현예에서, R2는 수소, C1- 8알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들어 -CH2OH), -(CH2)mOR5 (예를 들어 -CH2OCH3), -(CH2)mC(O)NR5R6 (예를 들어 -C(O)NH2), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴 (예를 들어,
Figure pct00088
또는
Figure pct00089
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1-8알킬 (예를 들어,
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
또는
Figure pct00093
), C6-14 아릴 (예를 들어
Figure pct00094
) 또는 C6- 14아릴C1 - 8알킬 (예를 들어,
Figure pct00095
또는
Figure pct00096
)이고; R3는 수소, C1- 8알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 이소펜틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 트리플루오로에틸), -(CH2)mOR5 (예를 들어 -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2CH2OCH3), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들어 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2OH), -(CH)2N(R5)2 (예를 들어 -CH2CH2N(CH3)2), C3-12사이클로알킬 (예를 들어,
Figure pct00097
또는
Figure pct00098
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴 (예를 들어
Figure pct00099
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1-8알킬 (예를 들어,
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
또는
Figure pct00103
), C6- 14아릴 (예를 들어,
Figure pct00104
Figure pct00105
또는
Figure pct00106
), C6- 14아릴C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00107
또는
Figure pct00108
), 5- 내지 14-원 헤테로아릴 (예를 들어
Figure pct00109
), 5- 내지 14-원 헤테로아릴C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00110
) 또는 -(CH2)mS(O)PR8 (예를 들어
Figure pct00111
)이고; R4는 수소이고; 'm'는 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고 ‘p’는 2이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리 A는
Figure pct00112
Figure pct00113
또는
Figure pct00114
이다. 이 구현예에서, R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -CH2OH, -CH2OCH3, -C(O)NH2,
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
또는
Figure pct00118
이고; R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 트리플루오로에틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2,
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
또는
Figure pct00123
이고; R4는 수소이고; 'm'는 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고 ‘p’는 2이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리 A는,
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
또는
Figure pct00128
이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
R은 수소, 메틸 또는 -C(O)CH3이고;
X는 NH 또는 O이고;
Z1는 CH 또는 S이고, Z2는 CH이고, Z3는 CH 또는 N이고, Z4는 CH이고, 그리고 Z5는 CH이거나 또는 부재하고;
R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
Figure pct00129
Figure pct00130
또는 1H-이미다졸-1-일이고;
고리 A는,
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
또는
Figure pct00135
이고; 그리고
‘n’은 0, 1, 2 또는 3이고;
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
R은 수소이고;
X는 NH이고;
Z1는 CH이고, Z2는 CH이고, Z3는 CH 또는 N이고, Z4는 CH이고, 그리고 Z5는 CH이고;
R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
Figure pct00136
Figure pct00137
또는 1H-이미다졸-1-일이고;
고리 A는
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
이고; 그리고
‘n’은 0, 1, 2 또는 3이고;
일 구현예에 따르면, NADPH 옥시다제 억제제 활성에 대해 1100 nM 미만, 바람직하게는, 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50 값을 갖는 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공된다.
기들 X, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 고리 A 및 n (및 본 명세서에서 정의된 기들)에 관한 추가 구현예는 식 (II)의 화합물과 관련하여 이하에 기재되어 있다. 이들 구현예는 식 (II)와 공조하여 비제한적으로 사용되지만, 식 (I)의 화합물에 독립적으로 그리고 개별적으로 적용되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 일 구현예에서 기재된 이하에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물을 구체적으로 제공하되, X는 NH이고, 결과적으로, X가 NH인 식 (I)의 화합물이 또한 제공된다.
본 발명은 또한, 식 (I)의 화합물의 구현예인 식 (II)의 화합물을 제공한다.
따라서 본 발명은 식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00144
식 중,
Z3는 CH 또는 N이고;
각 경우에, R1는 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, C1- 8알콕시C1-8알콕시, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, -(CH2)mNR5C(O)R6, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR7S(O)PR8, C6-14 아릴 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C6-14 아릴은 할로겐 및 C1- 8알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각 경우에, R2는 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, -(CH2)mNR5C(O)NR6, -(CH2)mOR5, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 -8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, -(CH2)mS(O)PR8, C3- 12사이클로알킬 및 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각 경우에, R3는 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, -(CH2)mOR5, -(CH)2N(R5)2, -(CH2)mS(O)PR8, C3- 12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴, C6-14 아릴C1 - 8알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴C1 - 8알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C3- 12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐, 옥소, C1- 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각 경우에, R5는 수소 및 C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우에, R6는 수소 및 C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우에, R7는 수소 및 C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우에, R8는 수소 및 C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
'm'는 0 내지 4 (둘 모두 포함) 범위의 정수이고;
‘n’은 0 내지 5 (둘 모두 포함) 범위의 정수이고; 그리고
'p'는 0 내지 2 (둘 모두 포함) 범위의 정수이다.
식 (II)의 화합물은 하나 이상의 구현예를 수반할 수 있다. 아래의 구현예는 본 발명을 예시하고 청구항을 예시된 특정 구현예로 한정하는 것은 아닌 것으로 이해해야 한다. 본 명세서에 정의된 구현예가 독립적으로 또는 본 명세서에 정의된 임의의 다른 구현예의 임의의 정의와 공조하여 사용될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다. 따라서 본 발명은 다양한 독립적으로 기재된 구현예의 모든 가능한 조합 및 순서를 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 식 (II)의 화합물을 제공하되, Z3는 CH (아래에 정의된 일 구현예에 따르면)이고, Z3는 N (아래에 정의된 또 다른 구현예에 따르면)이고, ‘n’은 0, 1, 2 또는 3 (아래에 정의된 또 다른 구현예에 따르면)이다.
일 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, Z--3는 CH이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, Z3는 N이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, R1는 할로겐 (예를 들어 F, Cl, 또는 Br), 아미노 (예를 들어 NH2), 하이드록실 (예를 들어 OH), C1- 8알킬 (예를 들어 메틸), C1- 8알콕시 (예를 들어 메톡시), C1- 8알콕시C1 -8알콕시 (예를 들어 -OCH2CH2OCH3), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 CF3), 할로C1 - 8알콕시 (예를 들어 OCF3), -(CH2)mOR5 (예를 들어
Figure pct00145
), -(CH2)mNR5C(O)R6 (예를 들어
Figure pct00146
), -(CH2)mNR7S(O)PR8 (예를 들어
Figure pct00147
), 할로겐 (예를 들어 Cl, F 또는 Br)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C6-14 아릴 (예를 들어 페닐) 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴 (예를 들어 1H-이미다졸-1-일)이다. 이 구현예에서, R5는 수소 또는 C3- 12사이클로알킬C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00148
)이고, R6는 C1- 8알킬 (예를 들어
Figure pct00149
)이고, R7는 수소이고, R8는 C1- 8알킬 (예를 들어 메틸)이고, ‘p’는 2이고, 그리고 ‘m’은 0 또는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, R1는 할로겐 (예를 들어 F, Cl, 또는 Br), 아미노 (예를 들어 NH2), 하이드록실 (예를 들어 OH), C1- 8알킬 (예를 들어 메틸), C1- 8알콕시 (예를 들어 메톡시), C1- 8알콕시C1 -8알콕시 (예를 들어 -OCH2CH2OCH3), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 CF3), 할로C1 - 8알콕시 (예를 들어 OCF3), -(CH2)mOR5 (예를 들어
Figure pct00150
), -(CH2)mNR5C(O)R6 (예를 들어
Figure pct00151
), -(CH2)mNR7S(O)PR8 (예를 들어
Figure pct00152
), C6-14 아릴 (예를 들어
Figure pct00153
) 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 (예를 들어 1H-이미다졸-1-일)이다. 이 구현예에서, R5는 수소 또는
Figure pct00154
이고, R6은
Figure pct00155
이고, R7는 수소이고, R8는 메틸이고, ‘p’는 2이고, 그리고 ‘m’은 0 또는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
Figure pct00156
Figure pct00157
또는 1H-이미다졸-1-일이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, ‘n’은 0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, ‘n’은 0이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, ‘n’은 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, ‘n’은 2이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, ‘n’은 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
Figure pct00158
Figure pct00159
또는 1H-이미다졸-1-일이고, 그리고 ‘n’은 0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, R2는 수소, C1- 8알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들어 -CH2OH), -(CH2)mOR5 (예를 들어 -CH2OCH3), -(CH2)mC(O)NR5R6 (예를 들어 -C(O)NH2), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴 (예를 들어,
Figure pct00160
또는
Figure pct00161
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬 (예를 들어,
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
또는
Figure pct00165
), C6-14 아릴 (예를 들어
Figure pct00166
) 또는 C6- 14아릴C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00167
또는
Figure pct00168
)이고; 상기 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐 (예를 들어 Cl, F 또는 Br), C1- 8알킬 (예를 들어 메틸, 2-메틸프로필 또는 프로프-2-일), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 플루오로에틸), -(CH2)mS(O)PR8 (예를 들어 -S(O)2CH3), C3- 12사이클로알킬 (예를 들어 사이클로프로필) 및 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴 (예를 들어 옥사탄)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 이 구현예에서, R5는 수소 또는 C1- 8알킬 (예를 들어 메틸)이고; R6는 수소이고; 'p'는 2이고, 그리고 ‘m’은 0 또는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, R2는 수소, C1- 8알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들어 -CH2OH), -(CH2)mOR5 (예를 들어 -CH2OCH3), -(CH2)mC(O)NR5R6 (예를 들어 -C(O)NH2), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴 (예를 들어,
Figure pct00169
또는
Figure pct00170
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬 (예를 들어,
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
또는
Figure pct00174
), C6-14 아릴 (예를 들어
Figure pct00175
) 또는 C6- 14아릴C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00176
또는
Figure pct00177
)이고; 상기 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 -8알킬은 Cl, 메틸, 2-메틸프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 플루오로에틸, -S(O)2CH3, 사이클로프로필 및 옥사탄로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 이 구현예에서, R5는 수소 또는 메틸이고; R6는 수소이고; 'p'는 2이고, 그리고 ‘m’은 0 또는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -CH2OH, -CH2OCH3, -C(O)NH2),
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
또는
Figure pct00182
이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, R3는 수소, C1- 8알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 이소펜틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 트리플루오로에틸), -(CH2)mOR5 (예를 들어 -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2CH2OCH3), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들어 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2OH), -(CH)2N(R5)2 (예를 들어 -CH2CH2N(CH3)2), C3-12사이클로알킬 (예를 들어,
Figure pct00183
또는
Figure pct00184
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴 (예를 들어
Figure pct00185
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1-8알킬 (예를 들어,
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
또는
Figure pct00189
), C6- 14아릴 (예를 들어,
Figure pct00190
Figure pct00191
또는
Figure pct00192
), C6- 14아릴C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00193
또는
Figure pct00194
), 5- 내지 14-원 헤테로아릴 (예를 들어
Figure pct00195
), 5- 내지 14-원 헤테로아릴C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00196
) 또는 -(CH2)mS(O)PR8 (예를 들어
Figure pct00197
)이고, C3- 12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 -8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐 (예를 들어 Cl, F 또는 Br), 옥소 (예를 들어 =O), C1- 8알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 C1-8알콕시 (예를 들어 메톡시)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 이 구현예에서, R5는 C1- 8알킬 (예를 들어 메틸)이고; R8는 C1- 8알킬 (예를 들어 메틸)이고; m’는 2 또는 3이고, 그리고 ‘p’는 2이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, R3는 수소, C1- 8알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 이소펜틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어 트리플루오로에틸), -(CH2)mOR5 (예를 들어 -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2CH2OCH3), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들어 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2OH), -(CH)2N(R5)2 (예를 들어 -CH2CH2N(CH3)2), C3-12사이클로알킬 (예를 들어,
Figure pct00198
또는
Figure pct00199
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴 (예를 들어
Figure pct00200
), 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬 (예를 들어,
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
또는
Figure pct00205
), C6- 14아릴 (예를 들어
Figure pct00206
Figure pct00207
또는
Figure pct00208
), C6 - 14아릴C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00209
또는
Figure pct00210
), 5- 내지 14-원 헤테로아릴 (예를 들어
Figure pct00211
), 5- 내지 14-원 헤테로아릴C1 - 8알킬 (예를 들어
Figure pct00212
) 또는 -(CH2)mS(O)PR8 (예를 들어
Figure pct00213
)이고, C3- 12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 -8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 Cl, F, =O, 메틸, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 이 구현예에서, R5는 메틸이고; R8는 메틸이고; m'는 2 또는 3이고, 그리고 ‘p’는 2이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중, R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 트리플루오로에틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2,
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
또는
Figure pct00218
이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중,
Z3는 CH 또는 N이고;
R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
Figure pct00219
Figure pct00220
또는 1H-이미다졸-1-일이고;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -CH2OH, -CH2OCH3, -C(O)NH2),
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
또는
Figure pct00225
이고;
R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 이소펜틸, 트리플루오로에틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2,
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
또는
Figure pct00230
이고; 그리고
‘n’은 0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되되, 식 중,
Z3는 CH이고;
R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
Figure pct00231
Figure pct00232
또는 1H-이미다졸-1-일이고;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -CH2OH, -CH2OCH3, -C(O)NH2),
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
또는
Figure pct00237
이고;
R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 트리플루오로에틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2,
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
또는
Figure pct00242
이고; 그리고
‘n’은 1, 2 또는 3이다.
일 구현예에 따르면, NADPH 옥시다제 억제제 활성에 대해 1100 nM 미만, 바람직하게는, 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50 값을 갖는 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공된다.
식 (I) 및 (II)는, 본 명세서에 기재된 속의 화학 구조로부터 고려될 수 있는 모든 기하 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, N-산화물, 및 약제학적으로 허용가능한 염을 구조적으로 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
일 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물 (식 중, X는 NH임) 또는 식 (II) (식 중, X는 NH임)는, 구조적으로 그와 같은 호변이성질체가 하나의 형태로 평형 상태에서 또는 우세하게 존재하는지에 관계없이 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다. 그와 같은 호변이성질체 형태는, 본 화합물이 NADPH 옥시다제 효소에 결합될 때 상이하거나 동일할 수 있다.
Figure pct00243
본 발명은 또한, 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예컨대 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 본 특허 출원에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예컨대 담체 또는 희석제)와 연결될 수 있거나 또는 담체로 희석될 수 있거나, 또는 캡슐, 샤세트, 종이 또는 다른 용기의 형태로 존재할 수 있는 캐리어 내에 봉입될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 다양한 질환 상태와 관련된 NADPH의 활성을 억제하는데 유용하다.
본 발명은 NADPH의 억제를 야기하는데 효과적인 양으로 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 투여하여 필요로 하는 대상체에서 NADPH 옥시다제를 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
정의
용어들 "할로겐" 또는 "할로" 불소 (플루오로), 염소 (클로로), 브롬 (브로모), 또는 요오드 (아이오도)를 의미한다.
용어 "알킬"은 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 백본에서 탄소 및 수소 원자를 단독으로 포함하고 (즉 C1- 8알킬) 단일 결합에 의해 상기 분자의 나머지에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다. 알킬 기의 비-제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, 2-메틸프로필 (이소부틸), n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 및 2,2-디메틸프로필을 포함한다.
용어 "알콕시"은 상기 분자의 나머지에 산소 연결을 통해 부착된 알킬 기 (즉 C1- 8알콕시)를 나타낸다. 그와 같은 기의 대표적인 예는 -OCH3 및 -OC2H5이다.
용어 "알콕시알콕시"은 상기 분자의 나머지에 산소 연결을 통해 부착된 알콕시 기 (즉 C1- 8알콕시)를 나타낸다. 그와 같은 알콕시알콕시 모이어티의 예는, 비제한적으로, -OCH2-CH2OCH3 및 -OCH2CH2OC2H5를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기 (즉 할로C1- 8알킬)에 연결된 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된) 적어도 하나의 할로 기를 지칭한다. 그와 같은 할로알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸 기를 포함한다.
용어 "할로알콕시"은 하나 이상의 할로겐 원자 (즉 할로C1 - 8알콕시)로 치환된 알콕시 기를 지칭한다. "할로알콕시"의 예는 비제한적으로 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 펜타클로로에톡시, 클로로메톡시, 디클로로r메톡시, 트리클로로메톡시 및 1-브로모에톡시를 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하되, 상이한 탄소 원자 상의1 내지 3개의 수소 원자는 하이드록실 기 (즉 하이드록시C1 - 8알킬)에 의해 대체된다. 하이드록시알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로 -CH2OH, -C2H4OH 및 -CH(OH)C2H4OH를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자의 비-방향족 모노 또는 다중환형 고리계, 예를 들어 C3- 12사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 나타낸다. 다중환형 사이클로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 퍼하이드로나프틸, 아다만틸 및 노르보르닐 기, 브릿징된 환형 기 또는 스피로바이환형 기, 예를 들어, 스피로(4,4)논-2-일을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 기에 직접 부착된 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 환형 고리-함유 라디칼, 예를 들어 C3- 8사이클로알킬C1 - 8알킬을 지칭한다. 사이클로알킬알킬 기는 안정한 구조의 창출을 초래하는 알킬 기 중 임의의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다. 그와 같은 기의 비-제한적인 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 및 사이클로펜틸에틸을 포함한다.
용어 "아릴"은 단환형, 이환형 및 삼환형 방향족 시스템, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 바이페닐을 포함하는, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼 (즉 C6- 14아릴)을 지칭한다.
용어 "아릴알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기에 직접 결합된 상기에서 정의된 바와 같은 아릴 기, 즉 C6- 14아릴C1 - 8알킬, 예컨대 -CH2C6H5 및 -C2H4C6H5를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "복소환형 고리"은 달리 구체화되지 않는 한, 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자로 구성된 치환된 또는 비치환된 비-방향족 3- 내지 15-원 고리 라디칼을 지칭한다. 복소환형 고리 라디칼은 모노-, 바이- 또는 트리환형 고리계일 수 있고, 이는 융합된, 브릿징된 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있고, 그리고 복소환형 고리 라디칼 중 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 선택적으로 사원화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 사원화될 수 있고; 또한, 상기 정의에 의해 달리 구속되지 않으면 the 복소환형 고리 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 올레핀성 결합(들)을 함유할 수 있다. 그와 같은 복소환형 고리 라디칼의 예는, 비제한적으로 아제피닐, 아제티디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 크로마닐, 디옥소라닐, 디옥사포스포라닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 인다닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소크로마닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퍼하이드로아제피닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐 설폭사이드 및 티아모폴리닐 설폰을 포함한다. 복소환형 고리 라디칼은 안정한 구조의 창출을 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬 기에 직접 결합된 복소환형 고리 라디칼 (즉 헤테로사이클릴C1 - 8알킬)을 지칭한다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 안정한 구조의 창출을 초래하는 알킬 기 중 임의의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 달리 구체화되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)를 갖는 치환된 또는 비치환된 5- 내지 14-원 방향족 복소환형 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴은 모노-, 바이- 또는 트리환형 고리계일 수 있다. 헤테로아릴 고리 라디칼은 안정한 구조의 창출을 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다. 그와 같은 헤테로아릴 고리 라디칼의 예는, 비제한적으로 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라조일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조피라닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 아크리디닐, 펜아지닐 및 프탈라지닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 기 (즉 헤테로아릴C1 - 8알킬)에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 안정한 구조의 창출을 초래하는 알킬 기에 있는 임의의 탄소 워자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염기 또는 산으로 제조된 염을 포함한다. 그와 같은 염의 예는, 비제한적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 염화물, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토네이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트, 디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서바세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다. 무기 염기로부터 유래된 염의 예는, 비제한적으로, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간, 망가머스, 칼륨, 나트륨, 및 아연을 포함한다.
상태, 장애 또는 병태의 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 기를 포함한다: (a) 상태, 장애 또는 병태에 시달리거나 그것에 취약할 수 있지만 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 준임상 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 대상체에서 발달되는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현을 예방하거나 지연시키고; (b) 상태, 장애 또는 병태를 억제하고, 즉, 질환 또는 이의 적어도 하나의 임상 또는 준임상 증상의 발달을 정지시키거나 감소시키고; 또는 (c) 질환을 완화시키고, 즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 그것의 임상 또는 준임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 야기한다.
용어 "대상체"는 포유동물 (특히 인간) 및 다른 동물, 예컨대 가축 (예를 들어, 고양이 및 개를 포함하는 애완동물) 및 비-가축 (예컨대 야생동물)을 포함한다.
"치료 유효량"은 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때, 그와 같은 치료를 효과적으로 하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 그것의 중증도 및 치료될 대상체의 연령, 체중, 신체 조건 및 반응성에 따라 변할 것이다.
본 특허 출원에 기재된 화합물은 염을 형성할 수 있다. 본 특허 출원의 일부를 형성하는 약제학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예는 무기 염기로부터 유래된 염, 키랄 염기의 유기 염기 염, 천연 아미노산의 염 및 비-천연 아미노산의 염을 포함한다.
본 특허 출원의 특정 화합물은 입체이성질체 형태 (예를 들어 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)로 존재할 수 있다. 일반식 (I)에 의해 기재된 전체적인 화합물에 대해, 본 특허 출원은 이들 입체이성질체 형태로 그리고 이들의 혼합물로 연장된다. 선행기술이 특정 입체이성질체의 합성 또는 분리를 교시하는 정도로, 본 특허 출원의 상이한 입체이성질체 형태는 당업계에서 알려진 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나, 또는 주어진 이성질체는 입체특이성 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물호변이성질체 형태 및 혼합물이 또한 고려된다. 본 발명의 화합물이 용매화된 형태 (예컨대 수화물)뿐만 아니라 불용매화된 형태로 존재할 수 있고 본 발명은 모든 그와 같은 형태를 포괄하는 것으로 또한 이해되어야 한다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 그와 같은 조성물은 약제학적 기술에서 잘 알려진 절차를 사용하여 제조될 수 있고 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 본 특허 출원의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 전형적으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 규제 기관에 의해 승인되거나 인간 또는 동물 사용을 위해 안전한 것으로 일반적으로 간주된다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 비제한적으로, 캐리어, 희석제, 활택제 및 윤활제, 보존제, 완충제, 킬레이트제, 폴리머, 겔화제, 점성화제, 용매 및 기타 동종의 것을 포함한다.
적합한 캐리어의 예는, 비제한적으로, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜,　땅콩 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토스, 백토, 수크로스, 덱스트린, 탄산마그네슘, 당,　아밀로스, 스테아르산마그네슘, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 셀룰로스, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드의 저급 알킬 에테르, 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌을 포함한다.
약제학적 조성물은 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조제, 습윤제, 현탁화제, 보존제, 완충액, 감미제, 향료 제제, 착색제 또는 전술한 것의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 종래의 형태, 예를 들어, 캡슐, 정제, 용액, 현탁액, 주사제 또는 국소 적용을 위한 제품일 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
순수한 형태의 또는 적절한 약제학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 투여는, 약제학적 조성물의 허용된 투여 경로 중 임의의 것을 사용하여 수행될 수 있다. 투여 경로는 특허 출원의 활성 화합물을 적절한 또는 원하는 작용 부위로 효과적으로 수송하는 임의의 경로일 수 있다. 적합한 투여 경로는, 비제한적으로, 경구, 비강, 볼, 진피, 진피내, 경피, 비경구, 직장, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내 또는 국소를 포함한다.
고체 경구 제형은, 비제한적으로, 정제, 캡슐 (연질 또는 경질 젤라틴), 당의정 (분말 또는 펠릿 형태의 활성 성분을 함유함), 트로키 및 로젠지를 포함한다.
액체 제형은, 비제한적으로, 시럽, 에멀션, 및 멸균 주입가능 액체, 예컨대 현탁액 또는 용액을 포함한다.
본 화합물의 국소 투약 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 분말, 용액, 눈 또는 귀물약, 포화 드레싱을 포함하고 그리고 적절한 종래의 첨가제 예컨대 보존제, 약물 침투를 돕기 위한 용매를 함유할 수 있다.
본 특허 출원의 약제학적 조성물은 예를 들어, 하기에 기재된 종래의 기술에 의해 제조될 수 있다: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins).
본 명세서에 기재된 질환 및 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물의 적합한 용량은 관련 기술의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 치료적 용량은 동물 연구로부터 유래된 예비 증거에 기초하여 인간에서 용량 범위 연구를 통해 일반적으로 확인된다. 용량은 원치않는 부작용을 야기하지 않으면서 원하는 치료적 이점을 초래하기에 충분해야 한다. 투여 방식, 투약 형태, 및 적합한 약제학적 부형제는 또한 당해 분야의 숙련가에 의해 잘 사용되고 조정될 수 있다. 모든 변화 및 변형은 본 특허 출원의 범위 내에서 구상된다.
치료 방법
본 특허 출원의 화합물은 NADPH의 활성 옥시다제 (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 옥시다제)를 억제하고, 즉, NADPH 옥시다제의 작용을 예방 또는 억제하고/거나, NADPH 옥시다제 조절 효과를 유도함으로써, 반응 산소 종 (ROS)의 생성을 감소시킨다. 본 발명의 화합물은 따라서 NADPH 옥시다제로부터 유래된 ROS에 의해 매개된 수많은 질환 및 장애의 치료에 유용하다.
본 특허 출원의 화합물은 따라서 통증, 염증성 장애, 뼈 장애, 자가면역 질환, 심혈관 장애, 내분비 장애, 호흡 장애, 대사 장애, 피부 장애, 신경염증성 및/또는 신경퇴행성 장애, 신장 질환, 생식 장애, 내분비 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 간 질환, 암, 알러지성 장애, 외상성정신장애, 패혈성, 출혈성 및 과민성 쇼크, 위장관계의 질환 또는 장애, 혈관신생, 혈관신생-의존적 병태,뿐만 아니라 폐 감염, 급성 폐 손상, 폐 동맥 고혈압, 폐쇄성 폐 장애, 섬유성 폐 질환, 및 암의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
용어 "통증"은, 비제한적으로, 침해성 통증, 치통, 허혈성 심근에서 발생하는 심장 통증, 편두통으로 인한 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 수술후 통증, 신경통으로 인한 통증 (예를 들어, 대상포진후 신경통 또는 삼차 신경통)으로 인한 통증, 당뇨병성 신경병증으로 인한 통증, 하요부 및 목 통증, 월경통, 두통, 편두통 (급성 및 예방적 치료), 치통, 염좌 및 균주, 급성, 아급성 및 만성 근골격 통증 증후군 예컨대 윤활낭염, 화상, 손상, 외과적 (수술후 통증) 및 치과 절차 다음의 통증뿐만 아니라 외과적 통증, 암 통증 및 염증성 통증 병태 예컨대 근염, 윤활막염, 급성 통풍 및 강직 척추염 및 관절염 (류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염 및 골관절염 포함)의 선제 치료를 포함한다.
용어 "염증성 장애"는, 비제한적으로, 염증성 장 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 트라우마에 의해 유도된 쇼크, 천식, 기관지 천식, 알러지성 비염, 류마티스성 관절염, 만성 류마티스성 관절염, 동맥경화증, 뇌내 출혈, 뇌 경색, 심부전, 심근경색증, 건선, 낭포성 섬유증, 간 섬유증, 뇌졸중, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 세기관지염, 만성 세기관지염, 골관절염, 통풍, 척수염, 강직 척추염, 로이터 증후군, 건선성 관절염, 척추관절염, 소아 관절염 또는 유년 강직 척추염, 반응 관절염, 감염성 관절염 또는 감염 후의 관절염, 임균 관절염, 매독 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"에 의해 유도된 관절염, 결절성 다발동맥염, 과민성 맥관염, 뤼게넥 육아종증, 류마티스성 다발근육통, 관절 세포 류마티스, 칼슘 결정 침착 관절염, 가성통풍, 비-관절염 류마티스, 윤활낭염, 건초염, 상과 염증 (테니스 엘보), 손목골 증후군, 반복적인 사용 (타이핑)에 의한 장애, 혼합된 형태의 관절염, 신경병성 관절병증, 출혈성 관절염, 혈관 자반병, 비대성 골관절병증, 다중심 망내조직구증, 특정 질환에 의해 유도된 관절염, 혈액 색소침착, 겸상 적혈구 질환 및 다른 헤모글로빈 비정상, 고지질단백혈증, 이상감마글로불린혈증, 부갑상선기능항진증, 말단비대증, 가족성 지중해 열병, 베체트 질환, 전신 자가면역 질환 홍반성, 다발성 경화증 및 크론병 또는 질환 예컨대 재발 다연골염 또는 만성 염증성 장 질환 (IBD)을 포함한다.
용어 "자가면역 질환"은, 면역계가 건강한 신체 조직을 실수로 공격하고 파괴할 때 일어나는 병태를 지칭하도록 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 자가면역 장애는 하나 이상의 유형 신체 조직의 파괴, 장기의 비정상 성장, 및 장기 기능의 변화를 초래할 수 있다. 자가면역 장애는, 혈관, 결합 조직, 내분비샘 예컨대 갑상선 또는 췌장, 관절, 근육, 적혈구, 및 피부를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 장기 또는 조직 유형에 영향을 줄 수 있다. 자가면역 (또는 자가면역-관련된) 장애의 예는 다발성 경화증, 관절염, 경피증, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병, 위장 장애, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 결장염, 궤양성 대장염, 쇼그렌 증후군, 아토피 피부염, 시신경염, 호흡 장애, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, I형 당뇨병, 시신경척수염, 중증 근무력증, 포도막염, 길랑-바레 증후군, 건선성 관절염, 그레이브스병, 알러지, 골관절염, 가와사키병, 점막 라이쉬마니증, 하시모토 갑상선염, 악성 빈혈, 애디슨병, 전신 홍반성 낭창, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 홍반성 낭창, 중증 근무력증, 반응 관절염, 소아지방변증 - 스프루 (글루텐-감수성 장 병증), 그레이브스 질환, 흉선세포증식 및 낭창을 포함한다.
용어 "뼈 장애"는, 비제한적으로, 골다공증, 골경화증, 치주염, 및 부갑상선기능항진증을 포함한다.
용어 "심혈관 장애"는 죽상경화증, 특히 고혈압을 비제한적으로 포함하는 내피 기능이상, I형 또는 II형 당뇨병의 심혈관 합병증, 내막 과다형성, 관상동맥 심장병, 뇌, 관상동맥 또는 동맥 혈관경련, 내피 기능이상, 울혈성 심장기능상실을 포함하는 심부전, 주변 동맥 질환, 재협착증, 스텐트에 의해 야기된 트라우마, 뇌졸중, 허혈 발작, 예컨대 장기 이식 후의 혈관 합병증, 심근경색증, 고혈압, 죽상경화판의 형성, 혈소판 응집, 협심증, 동맥류, 대동맥 절개, 허혈성 심장병, 심장 비대증, 폐색전증, 심부 정맥 혈전증을 포함하느느 혈정성 사건, 장기 이식, 개방 심장 수술, 혈관성형술, 출혈성 쇼크, 심장, 뇌, 간, 신장, 망막 및 창자를 포함하는 허혈성 기관의 혈관성형술에서와 같이 혈류 또는 산소 전달의 회복에 의한 허혈 후에 야기된 손상과 연관된 질환 또는 장애를 포함한다.
용어 "호흡 장애"는, 비제한적으로, 천식, 기침, 기관지 천식, 기관지염, 알러지성 비염, 급성 호흡 곤란 증후군, 낭포성 섬유증, 폐 바이러스성 감염 (인플루엔자), 폐 고혈압, 특발성 폐 섬유증, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 COPD 악화를 포함한다.
"알러지성 장애"는, 비제한적으로, 기침, 고초열 및 천식을 포함한다. "대사 장애"는, 비제한적으로, 비만, 대사 증후군 및 II형 당뇨병을 포함한다. "피부 장애"는, 비제한적으로, 건선, 습진, 피부염, 상처 치유 및 반흔 형성을 포함한다.
"신경퇴행성 장애"는 특히 뉴런의 수준에서의 중추신경계 (CNS) 퇴행 또는 변경, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축 측삭 경화증, 간질 및 근육 이상증을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 포함한다. 신경-염증성 및 탈수초 상태 또는 질환 예컨대 백질뇌병증, 및 백질이영양증을 추가로 포함한다. 용어 "탈수초"는 축색돌기 주위의 수초의 열화를 포함하는 CNS의 상태 또는 질환를 의미한다. 본 발명의 문맥에서, 용어 탈수초 질환은 세포를 탈수초화하는 과정을 포함하는 병태 예컨대 다발성 경화증, 진행 다초점 백색질뇌증 (PML), 골수증, CNS 내의 자가반응성 백혈구를 수반하는 임의의 신경염증성 병태, 선천성 대사 장애, 비정상 수초화를 갖는 신경병증, 약물 유도된 탈수초화, 방사선 유도된 탈수초화, 선천성 탈수초 병태, 프리온 유도된 탈수초 병태, 뇌염 유도된 탈수초화 또는 척수 손상을 포함하는 것으로 의도된다. 바람직하게는, 병태는 다발성 경화증이다.
"신장 질환"은, 비제한적으로, 당뇨병성 신병증, 신부전, 사구체신염, 아미노글리코시드 및 백금 화합물의 신독성 및 과반응 방광을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 용어는 만성 신장 질환 또는 장애를 포함한다. "생식 장애"는, 비제한적으로, 발기 부전, 출산력 장애, 전립선 비대 및 양성 전립선 비대를 포함한다.
"눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환"은, 비제한적으로, 당뇨병성 백내장을 포함하는 백내장, 백내장 수술 후의 수정체의 재혼탁화, 당뇨병성 및 다른 형태의 망막증을 포함한다. "내이에 영향을 미치는 병태"은 노청, 이명, 메니에르 질환 및 다른 밸런스 문제, 요로결석, 전정 편두통, 및 노이즈 유도된 청력 상실 및 약물 유도된 청력 상실 (귀독성)을 포함한다.
용어 "암"은, 비제한적으로, 암종 (예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관육종, 내피 육종, 림프관육종, 림프관내피종, 골막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장 암, 유방암, 폐암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 난소암, 신장암, 전립선 암종, 편평상피 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭샘암종, 수질 암종, 기관지 암종, 신장 세포 암종 또는 간세포 암종을 포함한다.
용어 "간 질환"은, 비제한적으로, 간염, 간 섬유증, 알코올성 간 질환, 지방 간 질환, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 원발성 담도 간경변증 또는 간경변을 포함한다.
본원의 화합물은 NADPH 옥시다제로부터 유래된 ROS에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
본 특허 출원의 화합물은 통증, 염증성 장애, 뼈 장애, 심혈관 장애, 내분비 장애, 호흡 장애, 대사 장애, 피부 장애, 신경염증성 및/또는 신경퇴행성 장애, 신장 질환, 생식 장애, 내분비 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 간 질환, 암, 알러지성 장애, 외상성정신장애, 패혈성, 출혈성 및 과민성 쇼크, 위장관계의 질환 또는 장애, 혈관신생, 혈관신생-의존적 병태,뿐만 아니라 폐 감염, 급성 폐 손상, 폐 동맥 고혈압, 폐쇄성 폐 장애, 섬유성 질환, 섬유성 폐 질환 및 암의 치료에 유용하다.
일 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 통증, 특히, 침해성 통증, 치통, 허혈성 심근에서 발생하는 심장 통증, 편두통으로 인한 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 수술후 통증, 신경통으로 인한 통증 (예를 들어, 대상포진후 신경통 또는 삼차 신경통)으로 인한 통증, 당뇨병성 신경병증으로 인한 통증, 치통, 하요부 및 목 통증, 월경통, 두통, 편두통 (급성 및 예방적 치료), 치통, 염좌 및 균주, 급성, 아급성 및 만성 근골격 통증 증후군 예컨대 윤활낭염, 화상, 손상, 외과적 (수술후 통증) 및 치과 절차 다음의 통증의 치료뿐만 아니라 외과적 통증, 암 통증 및 염증성 통증 병태 예컨대 근염, 윤활막염, 급성 통풍 및 강직 척추염 및 관절염 (류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염 및 골관절염 포함)의 선제 치료에 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 통증, 염증성 장애, 자가면역 질환, 심혈관 장애, 호흡 장애, 대사 장애, 피부 장애, 신장 질환, 간 질환 또는 알러지성 장애의 치료에 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 통증 또는 염증의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 통증의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 만성 통증, 급성 통증 또는 신경병성 통증의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 염증성 통증 병태의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 염증성 장애의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 대사 장애의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 당뇨병의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 유형 II 당뇨병의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 호흡 장애의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 낭포성 섬유증, 기침, 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 COPD 악화의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 낭포성 섬유증 또는 특발성 폐 섬유증의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 특발성 폐 섬유증의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 알러지성 장애의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 천식의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 기침의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 자가면역 질환의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 경피증의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 신장 장애의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 당뇨병성 신병증의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 당뇨병성 신병증으로 인한 통증의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 뼈 장애의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 골다공증의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 질환 또는 질환 상태 예컨대 통증, 당뇨병, 낭포성 섬유증 골다공증, 천식, 기침, 만성적 폐쇄성 폐 질환, COPD 악화, 비-소세포 폐암, 유방암, 전립선암, 비-알코올성 지방 간 질환, 비-알코올성 지방간염, 원발성 담도 간경변증 또는 간경변이다의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 낭포성 섬유증, 기침, 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성적 폐쇄성 폐 질환 또는 COPD 악화의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 비-알코올성 지방 간 질환, 비-알코올성 지방간염, 원발성 담도 간경변증 또는 간경변의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 비-알코올성 지방 간 질환의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 비-알코올성 지방간염의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 원발성 담도 간경변증의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 간경변의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 비-소세포 폐암, 유방암 또는 전립선암의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 폐암의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 비-소세포 폐암의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 유방암의 치료에서 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 특허 출원의 화합물은 전립선암의 치료에서 유용하다.
본 특허 출원은 NADPH 옥시다제로부터 유래된 ROS에 의해 매개된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 특허 출원의 화합물은 상기-언급된 병태의 치료적 및/또는 예방적 치료 둘 모두에 표시되어 있다. 상기-언급된 치료 용도에 대해, 투여된 투약량은, 물론, 이용된 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 지시된 장애에 따라 변할 것이다. 본 발명의 화합물의 매일 투약량은 0.05 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
제조의 일반적인 방법
일반식 (I), (II) 및 특정 예의 화합물을 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물은 반응식 1-20에 묘사된 반응 순서를 통해뿐만 아니라 다른 방법에 의해 당해 분야의 숙련가에게 알려진 기술을 하용하여 제조된다. 게다가, 하기 합성식에서, 특이적 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 언급되는 경우, 다른 적합한 산, 염기, 시약, 커플링제 등이 사용될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 일반적인 반응 순서을 사용하여 수득된 화합물은 불충분한 순도일 수 있다. 이들 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 유기 화합물의 정제 방법 중 임의의 것, 예를 들어, 적합한 비로 상이한 용매를 사용하는 결정화 또는 실리카겔 또는 알루미나 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 정제될 수 있다.
일반식 (IIa)의 피라졸로[3,4-b]피리디논 [식 중, Z3, R, R1, R2, R3 및 'n'은 식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 합성에 대한 일반적인 접근법은 합성식 1에서 묘사된다.
합성식 1
Figure pct00244
고온에서 적합한 용매에서 식 (1)의 알킬 시아노아세테이트와 식 (2)의 적절한 아세탈과의 반응은 식 (3)의 상응하는 엔아민을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 에탄올, 메탄올 및 DMF로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서 식 (2)의 적절한 아세탈 화합물은 N,N '-디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈 및 N,N '-디메틸 아세트아미드 디메틸 아세탈로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서 반응은 고온에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 고온은 50 ℃ 내지 150 ℃의 범위일 수 있다. 적합한 용매에서 식 (4)의 적합하게 치환된 하이드라진에 의한 식 (3)의 엔아민의 분자간 고리화로 식 (6)의 아미노 피라졸 에스테르를 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 에탄올이다. 일 구현예에서 적합하게 치환된 하이드라진은 메틸 하이드라진이다. 대안적으로 식 (6)의 아미노 피라졸 에스테르는 적합한 염기의 존재에서 식 (5)의 적합한 치환된 하이드라진 염에 의한 식 (3)의 엔아민의 분자간 고리화에 의해 제조될 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 건조 에탄올 및 건조 메탄올로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 건조 에탄올이다. 일 구현예에서 적합하게 치환된 하이드라진 염은 메틸 하이드라진 설페이트이다. 적합한 염기를 사용하는 적합한 용매의 혼합물에서 식 (6)의 아미노 피라졸 에스테르의 에스테르 가수분해로 식 (7)의 상응하는 아미노 피라졸 카복실산을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 혼합물의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매의 혼합물은 물과 에탄올 또는 물과 메탄올이다. 일 구현예에서 적합한 용매의 혼합물은 적절한 비로 존재한다. 일 구현예에서 적절한 비는 1:3이다. 적합한 염기를 사용하는 적합한 용매의 존재에서 식 (7)의 아미노 피라졸 카복실산과 식 (8)의 적절하게 치환된 펜아실할라이드와의 커플링 반응으로 식 (9)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 N,N '-디메틸 포름아미드일 수 있다. 적합한 탈수제를 사용하는 식 (9)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (IIa)의 피라졸로[3,4-b]피리디논 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다.
일반식 (IIa)의 피라졸로[3,4-b]피리디논 화합물 [식 중, Z3, R, R1, R2, R3 및 'n'은 식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 합성에 대한 또 다른 접근법은 합성식 2에서 묘사된다.
합성식 2
Figure pct00245
적합한 염기를 사용하는 식 (10)의 적절하게 치환된 에스테르 및 식 (1)의 알킬 시아노아세테이트의 축합으로 식 (11)의 불포화된 하이드록시 에스테르의 상응하는 나트륨 염을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 나트륨 에톡사이드 또는 나트륨 메톡사이드이다. 트리플루오로아세트산 및 적합한 용매의 존재에서 식 (5)의 적합하게 치환된 하이드라진 염에 의한 식 (11)의 화합물의 분자간 고리화로 식 (6)의 아미노 피라졸 에스테르를 얻는다. 일 구현예에서 적합하게 치환된 하이드라진 염은 메틸 하이드라진 설페이트이다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 디에틸 카보네이트 또는 디메틸 카보네이트일 수 있다. 적합한 염기를 사용하는 적합한 용매의 혼합물에서 식 (6)의 아미노 피라졸 에스테르의 에스테르 가수분해로 식 (7)의 상응하는 아미노 피라졸 카복실산을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 혼합물의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매의 혼합물은 물과 에탄올 또는 물과 메탄올이다. 일 구현예에서 적합한 용매의 혼합물은 적절한 비로 존재한다. 일 구현예에서 적절한 비는 1:3이다. 적합한 염기를 사용하는 적합한 용매에서 식 (7)의 아미노 피라졸 카복실산과 식 (8)의 적절하게 치환된 펜아실할라이드와의 커플링 반응으로 식 (9)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 N,N '-디메틸 포름아미드일 수 있다. 적합한 탈수제를 사용하는 식 (9)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (IIa)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다.
일반식 (IIa)의 피라졸로[3,4-b]피리디논 화합물의 합성에 대한 또 다른 접근법은 합성식 3 에서 묘사된다 [식 중, Z3, R, R1, R2, R3 및 'n'은 식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다].
합성식 3
Figure pct00246
적합한 시약을 사용하는 식 (1)의 알킬 시아노아세테이트와 식 (12)의 트리알킬 오르토 유도체 [식 중, R'는 C1- 4알킬임]과의 반응으로 식 (13)의 알킬 2-시아노-3-알콕시아크릴레이트를 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 시약에서 수행된다. 일 구현예에서 적합한 시약은 아세트산 무수물이다. 적합한 염기의 존재에서 식 (5)의 알킬 또는 아릴 하이드라진 또는 그것의 염 예컨대 설페이트 또는 하이드로클로라이드에 의한 식 (13)의 화합물의 분자간 고리화로 식 (6)의 아미노 피라졸 에스테르를 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 에탄올이다. 일 구현예에서 적합하게 치환된 하이드라진은 메틸 하이드라진이다. 적합한 염기를 사용하는 식 (6)의 아미노 피라졸 에스테르의 에스테르 가수분해로 식 (7)의 상응하는 아미노 피라졸 카복실산을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 적합한 염기를 사용하는 식 (7)의 아미노 피라졸 카복실산과 식 (8)의 적절하게 치환된 펜아실할라이드과의 커플링 반응으로 식 (9)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 N,N '-디메틸 포름아미드일 수 있다. 적합한 탈수제를 사용하는 식 (9)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (IIa)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다.
일반식 (IIa)의 피라졸로[3,4-b]피리디논 화합물의 합성에 대한 대안적인 접근법은 합성식 4 에서 묘사된다 [식 중, Z3, R1, R2, R3 및 'n'은 식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다].
합성식 4
Figure pct00247
개시 물질 (14)은 적합한 용매에서 적합한 염기를 사용하여 말로노니트릴과 적절하게 치환된 산 염화물과의 반응으로부터 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염기의 존재에서 디메틸 설페이트 또는 요오드화메틸을 사용하는 하이드록시 디시아노 (14)의 메틸화로 상응하는 메톡시 디시아노 유도체 식 (15)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화나트륨일 수 있다. 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재에서 식 (5)의 적합하게 치환된 하이드라진 염에 의한 식 (15)의 화합물의 분자간 고리화로 식 (16)의 5-아미노-4-시아노피라졸 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 에탄올이다. 일 구현예에서 상기 반응을 위한 적합한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서 적합하게 치환된 하이드라진은 메틸 하이드라진이다. 적합한 염기를 사용하는 식 (16)의 화합물의 수성 가수분해로 식 (7)의 피라졸 카복실산을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 적합한 용매에서 적합한 염기를 사용하는 피라졸 카복실산 (7)과 식 (8)의 적절하게 치환된 할라이드 화합물과의 커플링 반응으로 식 (9)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 N,N '-디메틸 포름아미드일 수 있다. 적합한 탈수제의 존재에서 식 (9)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (IIa)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다.
일반식 (IIa)의 피라졸로[3,4-b]피리디논 화합물의 합성에 대한 또 다른 접근법은 합성식 5 에서 묘사된다 [식 중, Z3, R1, R2, R3 및 'n'은 식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]
합성식 5
Figure pct00248
적합한 염기를 사용하는 식 (17)의 적절하게 치환된 알데하이드와 말로노니트릴과의 반응 이어서 요오드의 존재에서 식 (5)의 적합하게 치환된 하이드라진 염을 사용하는 분자간 고리화로 5-아미노-4-시아노피라졸 (16)을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 일 구현예에서 적합하게 치환된 하이드라진은 메틸 하이드라진이다. 염기성 또는 산성 조건을 사용하는 5 아미노 피라졸 니트릴 (16)의 수성 가수분해로 식 (7)의 피라졸 카복실산을 얻는다. 적합한 염기를 사용하는 피라졸 카복실산 (7)와 식 (8)의 적절하게 치환된 할라이드 화합물과의 커플링 반응으로 식 (9)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 N,N '-디메틸 포름아미드일 수 있다. 적합한 탈수제의 존재에서 식 (9)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (IIa)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다.
일반식 (Ia) [식 중, R1, R2, R3 및 'n'은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 치환된 5-하이드록시-6-아릴피라노[2,3-c]피라졸-4(1H)-온의 합성에 대한 접근법은 합성식 6에서 묘사된다.
합성식 6
Figure pct00249
적합한 염기의 존재에서 식 (18)의 β-케토 에스테르 유도체와 식 (4)의 적절하게 치환된 하이드라진 화합물과의 반응으로 식 (19)의 피라졸론 유도체를 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 일 구현예에서, 반응은 적합하게 치환된 하이드라진의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합하게 치환된 하이드라진은 메틸 하이드라진이다. 적합한 염기의 존재에서 식 (19)의 피라졸론 유도체와 메톡시아세틸 염화물과의 반응으로 피라졸로-2-메톡시에탄온 유도체 (20)을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화칼슘. 적합한 염기의 존재에서 식 (21)의 아릴 카복실산 에스테르에 의한 피라졸로-2-메톡시에탄온 (20)의 클라이센 축합으로 식 (22)의 5-하이드록시-피라졸로-2-메톡시-3-아릴프로판-1,3-디온을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수소화나트륨이다. 적합한 시약을 사용하는 (22)의 분자내 고리화로 5-메톡시-6-아릴피라노 [2,3-c]피라졸-4(1H)-온 유도체 (23)를 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 시약의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 시약은 황산과 아세트산의 혼합물일 수 있다. 적합한 시약을 사용하는 식 (23)의 화합물의 탈메틸화로 일반식 (Ia)의 5-하이드록시-6-아릴피라노[2,3-c]피라졸를 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 시약의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 시약은 붕소 트리브로마이드 또는 수성 브롬화수소산일 수 있다.
일반식 (IIb)의 치환된 피라졸로[3,4-b]피리디논 화합물 [식 중, Z3, R1, R3 및 'n'은 식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 그리고 R"는 H, F, Cl, C1- 8알킬 등임]의 합성에 대한 일반적인 접근법은 합성식 7에서 묘사된다.
합성식 7
Figure pct00250
식 (25)의 하이드록시 시아노 중간체는 적합한 염기의 존재에서 에틸 시아노아세테이트와 식 (24)의 적절하게 치환된 에스테르과의 반응에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화나트륨 또는 트리에틸아민일 수 있다. (25)와 옥시염화인과의 반응으로 식 (26)의 상응하는 염화물 화합물을 얻는다. 적합한 염기의 존재에서 식 (5)의 알킬 또는 아릴 하이드라진 또는 그것의 염 예컨대 설페이트 또는 하이드로클로라이드에 의한 식 (26)의 화합물의 분자간 고리화로 식 (27)의 아미노 피라졸 에스테르를 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 에탄올이다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 상기 반응을 위한 적합한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합하게 치환된 하이드라진의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합하게 치환된 하이드라진은 메틸 하이드라진이다. 적합한 염기를 사용하는 아미노 피라졸 에스테르 (27)의 에스테르 가수분해로 식 (28)의 아미노 피라졸 카복실산 유도체를 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 적합한 염기를 사용하는 식 (28)의 아미노 피라졸 카복실산 유도체와 식 (8)의 적합하게 치환된 펜아실할라이드와의 커플링으로 식 (29)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨이다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 N,N'-디메틸 포름아미드이다. 적합한 탈수제를 사용하는 식 (29)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (IIb)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 또는 황산로부터 선택될 수 있다.
일반식 (IIc)의 피라졸로[3,4-b]피리디논 화합물 [식 중, Z3, R1, R3 및 'n'은 식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 합성에 대한 또 다른 접근법은 합성식 8에서 묘사된다.
합성식 8
Figure pct00251
2-[비스(메틸티오)메틸렌]말로노니트릴은 건조 DMF에서 염기로서 불화칼륨을 사용하여 말로노니트릴과 탄소 디설파이드 및 요오드화메틸과의 반응으로 쉽게 제조될 수 있다. 적합한 염기 및 용매를 사용하는 식 (30)의 아민에 의한 2-[비스(메틸티오)메틸렌]말로노니트릴의 치환 반응으로 식 (31)의 비스니트릴 화합물을 얻는다. 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재에서 식 (5)의 적합하게 치환된 하이드라진 염에 의한 식 (31)의 화합물의 분자간 고리화로 식 (32)의 5-아미노-4-시아노피라졸 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 에탄올이다. 일 구현예에서 상기 반응을 위한 적합한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서 적합하게 치환된 하이드라진은 메틸 하이드라진이다. 적합한 용매의 혼합물에서 적합한 염기의 존재에서 식 (31)의 화합물의 시아노 기의 가수분해로 식 (33)의 카복실산 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 상기 반응을 위한 적합한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 혼합물의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매의 혼합물은 물과 에탄올 또는 물과 메탄올이다. 일 구현예에서 적합한 용매의 혼합물은 적절한 비로 존재한다. 일 구현예에서 적절한 비는 1:3이다. 적합한 염기를 사용하는 피라졸 카복실산 (33)과 식 (8)의 적절하게 치환된 할라이드 화합물과의의 커플링 반응으로 식 (34)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 N,N'-디메틸 포름아미드일 수 있다. 적합한 탈수제의 존재에서 식 (34)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (IIc)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다.
일반식 (Ib)의 피라졸로[3,4-b]피리디논 화합물의 합성에 대한 또 다른 접근법은 합성식 9에서 묘사된다 [식 중, Z3, R, R1, R2, R3 및 'n'은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다].
합성식 9
Figure pct00252
적합한 용매에서 적합한 염기의 존재에서 디-tert-부틸 디카보네이트 (BOC 무수물)와의 반응시 식 (IIa)의 화합물 중 아민 기는 식 (35)의 보호된 아민 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 DMAP이다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 THF이다. 적합한 용매에서 적합한 염기의 존재에서 식 (36) [식 중, R은 C1- 8알킬이고, 그리고 X는 Cl, F 또는 I임]의 적합한 알킬 할라이드를 사용하는 화합물 (35)의 O-알킬화로 식 (37)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 탄산칼륨. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 N,N'-디메틸 포름아미드이다. 산성 조건 하에서 적합한 용매에서 트리플루오로아세트산을 사용하는 식 (37)의 화합물의 탈보호로 식 (Ib)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 디클로로메탄이다.
일반식 (Ic)의 치환된 피라졸로[3,4-b]피리디논 화합물 [식 중, Z3, R1, R2, R3 및 'n'은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 합성에 대한 일반적인 접근법은 합성식 10에서 묘사된다.
합성식 10
Figure pct00253
개시 물질 (38)은 적합한 용매에서 적합한 염기를 사용하여 에틸 시아노아세테이트와 적절하게 치환된 산 염화물과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 N,N '-디메틸 포름아미드 또는 THF일 수 있다. 하이드록실 시아노 에스테르 (38)와 옥시염화인과의 반응으로 식 (39)의 상응하는 염화물 화합물을 얻는다. 적합한 염기의 존재에서 식 (5)의 알킬 또는 아릴 하이드라진 또는 그것의 염 예컨대 설페이트 또는 하이드로클로라이드에 의한 식 (39)의 화합물의 분자간 고리화로 식 (40)의 아미노 피라졸 에스테르를 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 에탄올이다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필 에틸 아민일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합하게 치환된 하이드라진의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합하게 치환된 하이드라진은 메틸 하이드라진이다. 적합한 염기를 사용하는 적합한 용매의 혼합물에서 아미노 피라졸 에스테르 (40)의 에스테르 가수분해로 식 (41)의 아미노 피라졸 카복실산 유도체를 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 혼합물의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매의 혼합물은 물과 에탄올 또는 물과 메탄올이다. 일 구현예에서 적합한 용매의 혼합물은 적절한 비로 존재한다. 일 구현예에서 적절한 비는 1:3이다. 적합한 염기를 사용하는 식 (41)의 아미노 피라졸 카복실산 유도체와 식 (8)의 적절하게 치환된 펜아실할라이드와의 커플링으로 식 (42)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨이다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 N,N'-디메틸 포름아미드이다. 적합한 탈수제를 사용하는 식 (42)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (Ic)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다.
일반식 (Ic)의 [식 중, Z3, R1, R2, R3 및 'n'은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 치환된 피라졸로[3,4-b]피리디논 화합물의 합성에 대한 대안적인 접근법은 합성식 11에서 묘사된다.
합성식 11
Figure pct00254
식 (13) [식 중, R'는 C1- 8알킬임]의 에틸 2-시아노-3-알콕시아크릴레이트와 식 (43)의 적절하게 치환된 하이드라존 화합물과의 반응으로 식 (44)의 화합물을 얻는다. 산성 조건 하의 (44)의 고리화로 아미노 피라졸 에스테르 (40)를 얻고, 반응식 10에서 기재된 바와 같은 에스테르 가수분해로 아미노 피라졸 카복실산 유도체 (41)을 얻는다. 적합한 것을 사용하는 피라졸 카복실산 (41)과 식 (8)의 적절하게 치환된 펜아실할라이드과의 커플링 반응으로 식 (42)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 N,N '-디메틸 포름아미드일 수 있다. 적합한 탈수제를 사용하는 식 (42)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (Ic)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다.
일반식 (Id) [식 중, Z3, R1, R2, R4 및 'n'은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 티에노[2,3-b]피리디논의 합성에 대한 일반적인 접근법은 합성식 12에서 묘사된다.
합성식 12
Figure pct00255
식 (46)의 2-아미노-티오펜 에스테르를, 황 분말을 사용하는 에틸 시아노아세테이트와 함께 식 (45)의 화합물을 사용하여 제조했다. 적합한 염기를 사용하는 식 (46)의 2-아미노 티오펜 에스테르 화합물의 에스테르 가수분해로 식 (47)의 아미노 티오펜 카복실산 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 용매 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 등의 존재에서 수행될 수 있다. 적합한 염기를 사용하는 티오펜 카복실산 (47)과 식 (8)의 적절하게 치환된 펜아실할라이드 화합물과의 커플링 반응으로 식 (48)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 N,N '-디메틸 포름아미드일 수 있다. 적합한 탈수제를 사용하는 식 (48)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (Id)의 티에노[2,3-b]피리디논 화합물을 제공한다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다.
일반식 (Ie) [식 중, Z3, R1, R2, R3 및 'n'은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 치환된 피라졸로[3,4-b]피리디논 화합물의 합성에 대한 일반적인 접근법은 합성식 13에서 묘사된다.
합성식 13
Figure pct00256
식 (4)의 적절하게 치환된 하이드라진 화합물에 의한 식 (49)의 디케토에스테르의 고리화로 식 (50)의 피라졸-5-카복실레이트 화합물을 얻는다. 적합한 염기를 사용하는 피라졸-5-카복실레이트 (50)의 에스테르 가수분해로 식 (51)의 상응하는 피라졸 카복실산을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 농축된 황산 및 발연 질산을 사용하는 식 (51)의 화합물의 질화로 상응하는 4-니트로-1H-피라졸-5-카복실산 유도체 (52)를 형성한다. 적합한 염기를 사용하는 니트로 피라졸 산 (52)와 식 (8)의 적절하게 치환된 펜아실할라이드와의 커플링 반응으로 식 (53)의 니트로 피라졸 유도체를 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨일 수 있다. 적절한 용매에서 촉매적 수소화시 니트로 피라졸 에스테르 유도체 (53)의 환원으로 식 (54)의 아미노 피라졸 에스테르 유도체를 얻는다. 일 구현예에서 반응은 용매 예컨대 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 등의 존재에서 수행될 수 있다. 적합한 탈수제를 사용하는 아미노 피라졸 에스테르 (54)의 분자내 고리화로 일반식 (Ie)의 피라졸로[4,3-b]피리디논을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다.
일반식 (If) [식 중, Z3, R1, R2 및 'n'은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 티아졸로[5,4-b]피리디논의 합성에 대한 일반적인 접근법은 합성식 14에서 묘사된다.
합성식 14
Figure pct00257
염기의 존재에서 식 (55)의 적합한 무수물에 의한 에틸 2-아미노-2-시아노아세테이트의 아실화로 2-아미노-2-시아노아세테이트 (56)의 아실 유도체을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 건조 피리딘일 수 있다. 라엔손 시약을 사용하는 식 (56)의 아실 아미노 유도체의 고리화로 5-아미노-2-알킬티아졸-4-카복실레이트 (57)을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 피리딘, 톨루엔, THF, 등로부터 선택될 수 있다. 적합한 염기를 사용하는 화합물 (57)의 에스테르 가수분해로 5-아미노-2-알킬티아졸-4-카복실산 (58)을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨일 수 있다. 적합한 염기를 사용하는 아미노 티아졸 카복실산 (58)과 식 (8)의 적절하게 치환된 펜아실할라이드 화합물과의 커플링 반응으로 식 (59)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨일 수 있다. 적합한 탈수제를 사용하는 식 (59)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (If)의 티아졸로[5,4-b]피리딘-7(4H)-온을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 또는 황산로부터 선택될 수 있다.
일반식 (Ig) [식 중, R1, R3 및 'n'은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 치환된 6-하이드록시-3-메틸-5-아릴 피라노[3,2-c]피라졸-7-온 화합물의 합성에 대한 접근법은 합성식 15 에서 묘사된다.
합성식 15
Figure pct00258
식 (60)의 4-하이드록실-3-아세틸 피라졸 유도체는 아세트산의 존재에서 메틸 글리옥살과 식 (4)의 적절하게 치환된 하이드라진 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염기의 존재에서 4-하이드록실-3-아세틸 피라졸 (60)과 치환된 방향족 알데하이드 (61)의 반응으로 식 (62)의 치환된 피라졸로 칼콘 유도체를 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 용매 예컨대 에탄올, 메탄올, THF, 이소프로판올, 등의 존재에서 수행될 수 있다. 과산화수소 및 적합한 염기를 사용하는 식 (62)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (Ig)의 6-하이드록시-3-메틸-5-아릴피라노[3,2-c]피라졸-7-온을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨일 수 있다.
일반식 (Ih)의 5-하이드록시-옥사졸로[5,4-b]피리딘-4-온 [식 중, Z3, R1, R2 및 'n'은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 합성에 대한 일반적인 접근법은 합성식 16 에서 묘사된다.
합성식 16
Figure pct00259
식 (63)의 에틸 5-아미노-3-알킬이속사졸-4-카복실레이트는 적합한 염기를 사용하는 2-시아노-3-에톡시알킬-2-에노에이트 유도체 (13)와 하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있고 용매를 사용했다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨이다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 N,N'-디메틸 포름아미드이다. 식 (63)의 화합물의 염기 매개된 수성 가수분해로 식 (64)의 상응하는 아미노 이속사졸 카복실산 화합물을 얻는다. 적합한 염기를 사용하는 식 (64)의 아미노 이속사졸 산 화합물과 식 (8)의 적절하게 치환된 펜아실할라이드 화합물과의 커플링 반응으로 식 (65)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨이다. 적합한 탈수제를 사용하는 식 (65)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (Ih)의 5-하이드록시-옥사졸로[5,4-b]피리딘-4-온을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다.
일반식 (Ii)의 이미다조[4,5-b]피리딘-7-온의 합성에 대한 일반적인 접근법은 합성식 17 에서 묘사된다 [식 중, Z3, R1, R2, R3 및 'n'은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다].
합성식 17
Figure pct00260
식 (67)의 5-아미노-이미다졸-4-카복실레이트를, 적합한 용매를 사용하는 환류 조건 하에서 에틸 2-아미노-2- 시아노아세테이트와 식 (66)의 아민 및 식 (12)의 트리알킬 오르토 유도체와의 커플링 반응으로 제조했다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 아세토니트릴이다. 적합한 염기를 사용하는 화합물 (67)의 에스테르 가수분해로 식 (68)의 상응하는 카복실산 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨일 수 있다. 적합한 염기를 사용하는 식 (68)의 카복실산 화합물와 식 (8)의 적절하게 치환된 할라이드 화합물과의 커플링 반응으로 식 (69)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨이다. 적합한 탈수제를 사용하는 식 (69)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (Ii)의 이미다조[4,5-b]피리딘-7-온 화합물을 제공한다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다.
일반식 (Ij) [식 중, Z3, R1 및 'n'은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카복사미드 화합물의 합성에 대한 접근법은 합성식 18 에서 묘사된다.
합성식 18
Figure pct00261
2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소-N-(토실옥시)아세트이미도일 시아나이드 (70)은 아세트산 및 물의 존재에서 2-시아노-N-사이클로프로필아세트아미드와 NaNO2와의 반응 이어서 적합한 염기의 존재에서 p-톨루엔설포닐 염화물을 사용하는 토실화로 제조될 수 있다. 적합한 염기의 존재에서 2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소-N-(토실옥시)아세트이미도일 시아나이드 (70)와 에틸 2-머캅토아세테이트와의 반응으로 에톡시메틸 4-아미노-3-(사이클로프로필카바모일)-1,2-티아졸-5-카복실레이트 (71)을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 피페리딘 또는 모폴린일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매 예컨대 에탄올, 메탄올, 또는 THF, 등의 존재에서 수행될 수 있다. 적합한 염기를 사용하는 화합물 (71)의 에스테르 가수분해로 식 (72)의 상응하는 카복실산 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨일 수 있다. 일 구현예에서 반응은 용매 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 등의 존재에서 수행될 수 있다. 적합한 염기를 사용하는 식 (72)의 카복실산 화합물과 식 (8)의 적절하게 치환된 할라이드 화합물과의 커플링 반응으로 식 (73)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 염기는 불화칼륨이다. 적합한 탈수제를 사용하는 식 (73)의 화합물 분자내 고리화로 일반식 (Ij)의 티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카복사미드 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다.
식 (IIe)의 피라졸로[3,4-b]피리디논 [식 중, Z3, R1, R 3 및 'n'은 식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 합성에 대한 일반적인 접근법은 합성식 19 에서 묘사된다.
합성식 19
Figure pct00262
개시 물질 (74)은 적합한 용매에서 적합한 염기를 사용하여 말로노니트릴과 메톡시 아세틸 염화물과의 반응으로부터 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염기의 존재에서 디메틸 설페이트 또는 요오드화메틸를 사용하는 하이드록시 디시아노 (74)의 메틸화로 2-(1,2-디메톡시에틸리덴)말로노니트릴 (75). 일 구현예에서 적합한 염기는 수소화나트륨 또는 칼륨 삼차 부톡시드 또는 나트륨 삼차 부톡시드일 수 있다. 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재에서 식 (5)의 적합하게 치환된 하이드라진 또는 그것의 염에 의한 (75)의 고리화로 식 (76)의5-아미노-4-시아노피라졸 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서 적합한 용매는 에탄올이다. 일 구현예에서 상기 반응을 위한 적합한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서 적합하게 치환된 하이드라진은 메틸 하이드라진이다. 반응식 4에 기재된 절차를 사용하는 식 (76)의 화합물의 수성 가수분해로 식 (77)의 피라졸 카복실산. 적합한 용매에서 적합한 염기를 사용하는 피라졸 카복실산 (77)과 식 (8)의 적절하게 치환된 할라이드 화합물과의 커플링 반응으로 식 (78)의 화합물을 얻는다. 적합한 탈수제의 존재에서 식 (78)의 화합물의 분자내 고리화로 일반식 (IId)의 화합물을 얻는다. 일 구현예에서 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 및 황산으로부터 선택될 수 있다. 식 (IId)의 화합물과 식 (79) [식 중, 고리 B는 선 할로겐, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, -S(O)2CH3, C3- 12사이클로알킬 및 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬 임]의 화합물과의 미츠노부 반응으로 식 (IIe)의 피라졸로[3,4-b]피리디논을 얻는다. 일 구현예에서 반응을 위한 적합한 시약은 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트 (DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD)로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서 반응을 위한 적합한 용매가 선택될 수 있고, 그 예는 THF, DMF 또는 디옥산 등이다.
일반식 (II) [식 중, Z3, R, R1, R2, R3 및 'n'은 식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]의 피라졸로[3,4-b]피리디논의 합성에 대한 일반적인 접근법은 합성식 20 에서 묘사된다.
합성식 20
Figure pct00263
식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(i) 식 (6’)의 화합물을 가수분해하여 식 (7’)의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00264
(ii) 식 (7’)의 화합물을 식 (8’)의 화합물과 반응시켜 식 (9’)의 화합물을 얻는 단계
Figure pct00265
(iii) 식 (9’)의 화합물을 전환시켜 일반식 (IIa)의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00266
(iv) 선택적으로 일반식 (II)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
일 구현예에서, 식 (6')의 화합물의 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행된다.
또 다른 구현예에서, 적합한 염기는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨이다.
또 다른 구현예에서, 식 (6')의 화합물의 반응은 적합한 용매의 혼합물의 존재에서 수행된다.
또 다른 구현예에서, 적합한 용매의 혼합물은 물과 에탄올 또는 물과 메탄올이다.
또 다른 구현예에서, 적합한 용매의 혼합물은 적절한 비로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 적절한 비는 1:3이다.
또 다른 구현예에서, 식 (7')의 화합물의 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행된다.
또 다른 구현예에서, 적합한 염기는 불화칼륨이다.
또 다른 구현예에서, 식 (7')의 화합물의 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행된다.
또 다른 구현예에서, 적합한 용매는 N,N'-디메틸 포름아미드이다.
또 다른 구현예에서, 식 (9')의 화합물의 반응은 적합한 탈수제의 존재에서 수행된다.
또 다른 구현예에서, 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 또는 황산이다.
실험
달리 언급되지 않는 한, 워크업은 하기 조작을 암시한다: 유기상과 수성상 사이의 반응 혼합물의 분포, 층의 분리, 황산나트륨 상에서의 유기층의 건조, 여과 및 유기 용매의 증발. 정제는, 달리 언급되지 않는 한, 이동상으로서 적합한 극성의 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물을 일반적으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피 기술에 의한 정제를 암시한다. 하기 약어가 본문에서 사용된다: DMSO-d 6: 헥사듀테로디메틸 설폭사이드; DMF: N,N-디메틸포름아미드, 1H NMR: 양성자 핵자기 공명; MS: 질량 스펙트럼; Ex.: 실시예; CDCl3: 중수소화된 클로로포름; CD3COCD3 : 중수소화된 아세톤; THF: 테트라하이드로푸란; J: Hz의 단위의 결합 상수; RT 또는 rt: 실온 (22-26 ℃); h: 시간(들); min: 분(들); 본 명세서에서 사용된 개시 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 방법에 의해 또는 본 명세서에 개시된 방법에 의해 제조되었다.
아래에 기재된 중간체는 상기에 묘사된 합성식 1 내지 20을 사용하여 제조되었다.
중간체
중간체 1
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00267
단계 1: 에틸-2-시아노-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노에이트
에틸 시아노아세테이트 (10.0 g, 88.40 mmol) 및 N,N '-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (15.31 mL, 114.92 mmol)의 혼합물을 건조 메탄올 (100 mL)에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 15.2 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H).
단계 2: 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
단계 1 중간체 (6.0 g, 35.670 mmol) 및 메틸 하이드라진 (1.9 mL, 35.670 mmol)의 혼합물을 건조 에탄올 (60 mL)에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축하고 이렇게 수득된 잔류물을 물로 희석하고 (150 mL). 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (150 ml)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하고 이렇게 수득된 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4.82 g의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz DMSO-d 6): δ 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.15 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 6.19 (br s, 2H), 7.41 (s, 1H).
단계 3: 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
에탄올 (28 mL) 중 단계 2 중간체 (4.8 g, 28.37 mmol)의 교반 용액에, 수산화칼륨 (2.0 M, 28 mL, 42.555 mmol)의 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 1.0 N 시트르산 (80 mL)에서 교반했다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 3.59 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz DMSO-d 6): δ 3.51 (s, 3H), 6.13 (br s, 2H), 7.38 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).
단계 4: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
건조 DMF (8 ml) 중 단계 3 중간체 (800 mg, 5.666 mmol)의 교반 용액에, 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.32 g, 5.666 mmol), 이어서 불화칼륨 (500 mg, 8.499 mmol)을 실온에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 혼합물을 물 (75 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 켄칭했다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 912 mg의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.54 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H).
중간체 2
2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00268
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (430 mg, 7.40 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (700 mg, 4.93 mmol)과 2-브로모-1-(3-클로로페닐)에탄온 (1.38 g, 5.92 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 680 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.64 (s, 3H), 5.08 (br s, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).
중간체 3
2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00269
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (494 mg, 8.49 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (800 mg, 5.66 mmol)과 2-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)에탄온 (1.81 g, 6.77 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.18 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.54 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
중간체 4
2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00270
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (309 mg, 5.31 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 3.54 mmol)과 2-브로모-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (1.21 g, 4.24 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 597 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.55 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.74 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.35-8.43 (m, 1H).
중간체 5
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00271
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.5 mL) 중 불화칼륨 (401 mg, 6.90 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (650 mg, 4.60 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에탄온 (1.3 g, 5.52 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 670 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.63 (s, 3H), 5.17 (br s, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 1H), 7.62 (s, 1H).
중간체 6
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00272
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (25 mL) 중 에틸 2-시아노-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노에이트 (2.5 g, 14.86 mmol) 및 (2,2,2-트리플루오로에틸)하이드라진 (1.69 g, 14.86 mmol)의 반응에 의해 제조하여 1.42 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 4.28 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.56 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 6.20 (br s, 2H), 7.70 (s, 1H).
단계 2: 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 수산화칼륨 (2.0 M, 6 mL, 8.853 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.4 g, 5.902 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 680 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 4.90 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 11.90 (s, 1H).
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.5 mL) 중 불화칼륨 (270 mg, 4.66 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (650 mg, 3.10 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (724 mg, 3.10 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 410 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 4.93 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 7
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00273
단계 1: 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시프로프-2-에노에이트
아세트산 무수물 (100 mL) 중 에틸 시아노아세테이트 (10.0 g, 88.40 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 오르토포르메이트 (16.7 mL, 97.24 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 90℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득된 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8.0 g의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.20-4.36 (m, 4H), 7.99 (s, 1H).
단계 2: 에틸 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트
에탄올 (20 mL) 중 단계 1 중간체 (2.0 g, 10.14 mmol)의 교반 용액에, 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (1.97 g, 12.17 mmol)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 110 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 pH 9-10까지 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기성화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.65 g의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.31 (s, 2H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.69 (s, 1H); APCI (m/z) 250 (M+H)+.
단계 3: 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산
이소프로필 알코올 (35 mL) 중 단계 2 중간체 (2.6 g, 10.42 mmol)의 교반 용액에 수산화칼륨 (880 mg, 15.62 mmol)을 rt에서 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 pH 2-3까지 질산으로 산성화했다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (40 mL x 2)로 세정하고 진공 하에서 건조시켜서 1.80 g의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 6.27 (s, 2H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 12.07 (br s, 1H); APCI (m/z) 220 (M-H)-.
단계 4: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트.
중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8 ml) 중 불화칼륨 (316 mg, 5.42 mmol)을 사용하는 단계 3 중간체 (800 mg, 3.62 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.02 g, 4.34 mmol)과의 반응으로 1.05 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 5.27 (s, 2H), 6.43 (s, 2H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56-7.75 (m, 2H); ESI (m/z) 374 (M-H)-.
중간체 8
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00274
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8 ml) 중불화칼륨 (315 mg, 5.41 mmol)의 존재에서 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 (800 mg, 3.62 mmol) 및 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.0 g, 4.29 mmol)의 반응으로 제조하여 1.05 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.39 (s, 2H), 6.43 (s, 2H), 7.38 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50-7.60 (m, 5H), 7.76-7.83 (m, 2H); APCI (m/z) 372 (M-H)-.
중간체 9
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00275
방법-I:
단계 1: 에틸-2-시아노-3-(디메틸아미노)부트-2-에노에이트
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 메탄올 (30 mL)의 존재에서 에틸 시아노아세테이트 (3.0 g, 26.52 mmol)과 N,N '-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5.0 mL, 34.47 mmol)과의 반응으로 제조하여 5.1 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 2: 에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (50 mL)을 사용하여 단계 1 중간체 (5.0 g, 27.43 mmol)과 메틸 하이드라진 (1.5 mL, 27.43 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.66 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H).
단계 3: 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (9.0 mL) 중 수산화칼륨 (2 M, 8.7 mL, 13.10 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 2 중간체 (1.6 g, 8.73 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 563 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.12 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 6.09 (s, 2H), 11.69 (s, 1H).
단계 4: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (308 mg, 5.31 mmol)을 사용하여 단계 3 중간체 (550 mg, 3.54 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (826 mg, 3.54 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 604 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.12 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
방법-II:
단계 1: (E)-에틸 2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트
표제 중간체를, 110 ℃에서 2시간 동안 에틸 시아노 아세테이트 (50.0 g, 442 mmol) 및 트리에틸오르토 아세테이트 (86.0 g, 530 mmol)의 혼합물을 가열하여 제조했다. 반응에서 형성된 에탄올을 감압 하에서 증류 제거하고 트리에틸오르토 아세테이트 (86.0 g, 530 mmol)을 첨가하고 혼합물을 130 ℃에서 4시간 동안 가열했다. 수득된 생성물을 석유 에테르-에틸 아세테이트 (90:10)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 40 g의 표제 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.15-4.35 (m, 4H).
단계 2: 에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 중간체를, 환류 온도에서 밤새 건조 에탄올 (175 mL) 중 N,N ' 디이소프로필에틸 아민 (31.7 ml, 185.53 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (17.0 g, 92.79 mmol)과 메틸 하이드라진 설페이트 (13.3 g, 92.79 mmol)의 혼합물을 가열함으로써 제조했다. 과잉의 에탄올을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)로 염기성화하고 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 14.1의 생성물을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H).
단계 3: 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산
에탄올 (8.7 mL) 중 단계-2 중간체 (1.6 g, 8.734 mmol)의 교반 용액에, 수산화칼륨 (2.0 M, 8.7 mL, 13.101 mmol)의 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 1.0 N 시트르산 (80 mL)에서 교반했다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 560 mg의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.12 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 6.09 (s, 2H), 11.69 (s, 1H).
단계 4: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (308 mg, 5.31 mmol)을 사용하여 단계 3 중간체 (550 mg, 3.54 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (826 mg, 3.54 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 604 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.12 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
중간체 10
2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00276
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (393 mg, 6.76 mmol)을 사용하여 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (700 mg, 4.51 mmol)과 2-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)에탄온 (1.2 g, 4.51 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 716 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.12 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75-7.86 (m, 2H).
중간체 11
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00277
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (336 mg, 5.79 mmol)을 사용하여 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (600 mg, 3.86 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에탄온 (1.16 g, 4.63 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 743 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.31 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 5.13 (br s, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H) 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.7 Hz, 1H).
중간체 12
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00278
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (337 mg, 5.80 mmol)을 사용하여 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (600 mg, 3.86 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.09 g, 4.63 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 825 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.11 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H).
중간체 13
2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00279
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (280 mg, 4.81 mmol)을 사용하여 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 3.22 mmol)과 1-[(브로모옥시)카보닐]-2,4-디플루오로벤젠 (757 mg, 3.22 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 520 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.17 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95-8.03 (m, 1H).
중간체 14
2-(3,4-디메틸페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00280
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (337 mg, 5.80 mmol)을 사용하여 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (600 mg, 3.86 mmol)과 2-브로모-1-(3,4-디메틸페닐)에탄온 (1.05 g, 4.64 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 730 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.38 (s, 9H), 3.57 (s, 3H), 5.23 (br s, 2H), 5.46 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H).
중간체 15
2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00281
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (280 mg, 4.81 mmol)을 사용하여 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 3.22 mmol)과 2-브로모-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]에탄온 (878 mg, 2.91 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 710 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.17 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
중간체 16
2-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00282
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (336 mg, 5.79 mmol)을 사용하여 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (600 mg, 3.86 mmol)과 2-브로모-1-(3,4-디플루오로페닐)에탄온 (1.1 g, 4.63 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 698 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.17 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.07 (t, J = 9.3 Hz, 1H); ESI (m/z) 310 (M+H)+.
중간체 17
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00283
표제 화합물을, 건조 DMF (5 mL) 중 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 3.22 mmol)의 반응에 의해 제조하고 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 불화칼륨 (280 mg, 4.82 mmol) 및 2-브로모-1-(2-클로로-4-메톡시페닐)에탄온 (847 mg, 3.22 mmol)을 첨가하여 690 mg의 화합물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.14 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.25 (br s, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
중간체 18
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00284
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (449 mg, 7.73 mmol)을 사용하여 2-브로모-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온 (1.52g, 6.18 mmol)과 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (800 mg, 5.15 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 670 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.17 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.29 (br s, 2H), 6.26 (br s, 2H), 6.92-7.05 (m, 2H), 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H); ESI (m/z) 322 (M+H)+.
중간체 19
2-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00285
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (280 mg, 4.82 mmol)을 사용하여 2-브로모-1-(2,5-디클로로페닐)에탄온 (860 mg, 3.22 mmol)과 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 3.22 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 510 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.12 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.26 (br s, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.87 (s, 1H); ESI (m/z) 342 (M)+.
중간체 20
2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00286
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (4.0 mL) 중 불화칼륨 (224 mg, 3.86 mmol)을 사용하여 2-브로모-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (881 mg, 3.09 mmol)과 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (400 mg, 2.57 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 485 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.16 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.28 (br s, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H); ESI (m/z) 360 (M+H)+.
중간체 21
2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00287
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 rt에서 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (280 mg, 4.83 mmol)을 사용하여 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 3.22 mmol 및 2-브로모-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (912 mg, 3.22 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 613 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.17 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.28 (br s, 2H), 7.95-8.00 (m, 2H), 8.02-8.12 (m, 1H); ESI (m/z) 360 (M+H)+.
중간체 22
2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00288
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 rt에서 건조 DMF (3.5 mL) 중 불화칼륨 (280 mg, 4.83 mmol)의 존재에서 2-브로모-1-(2-클로로-5-메톡시페닐)에탄온 (843 mg, 3.20 mmol) 및 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (350 mg, 2.25 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 387 mg의 화합물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.12 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.25 (br s, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
중간체 23
2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00289
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (4.0 mL) 중 불화칼륨 (231 mg, 3.99 mmol)을 사용하여 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (413 mg, 2.66 mmol)과 2-브로모-1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (800 mg, 2.66 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 513 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.17 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25-8.31 (m, 2H); ESI (m/z) 376 (M+H)+.
중간체 24
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00290
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (335 mg, 0.33 mmol)을 사용하여 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (600 mg, 3.86 mmol)과 2-브로모-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄온 (1.16 g, 4.63 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 850 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.36 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.34 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
중간체 25
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00291
단계 1: 에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (25 mL) 중 트리에틸아민 (3.8 mL, 27.42 mmol)을 사용하여 에틸 2-시아노-3-(디메틸아미노)부트-2-에노에이트 (2.5 g, 13.71 mmol)과 에틸 하이드라진 옥살레이트 (2.0 g, 13.71 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 980 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.86 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (16 mL) 중 수산화칼륨 (1.25 M, 7.30 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (960 mg, 4.86 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 720 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.12 (br s, 2H), 11.69 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (243 mg, 4.17 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (470 mg, 2.78 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (779 mg, 3.33 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 720 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.88 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.08 (br s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.45-7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 26
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00292
단계 1: 에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 에탄올 (25 mL) 중 에틸 2-시아노-3-(디메틸아미노)부트-2-에노에이트 (2.5 g, 13.71 mmol) 및 (2,2,2-트리플루오로에틸)하이드라진 (물 중 70%, 2.2 g, 13.71 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.12 g의 생성물을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.25 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 5.31 (br s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 및 에탄올 (1:1, 9.0 mL) 중 수산화칼륨 (367 mg, 6.56 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (1.1 g, 4.37 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 720 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 4.28-4.35 (m, 2H), 5.28 (br s, 2H).
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트.
중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (273 mg, 4.69 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (700 mg, 3.13 mmol)과 2-클로로페닐 브로마이드 (731 mg, 3.13 mmol)과의 반응에 의해 319 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.16 (s, 3H), 4.80-4.87 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.55 (br s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.75-7.78 (m, 1H).
중간체 27
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00293
단계 1: 에틸 5-아미노-3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (50 mL) 중 트리에틸아민 (3.82 mL, 27.42 mmol)을 사용하여 에틸 2-시아노-3-(디메틸아미노)부트-2-에노에이트 (2.5 g, 13.71 mmol)과 이소프로필 하이드라진 하이드로클로라이드 (1.51 g, 13.71 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.87 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.04 (s, 3H), 4.11-4.17 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (8.5 mL) 중 수산화칼륨 (2.0 M, 8.5 mL, 10.21 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.8 g, 8.520 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 812 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. δ 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 4.33-4.38 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 11.66 (br s, 1H).
단계 4: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트.
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (380 mg, 6.54 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (800 mg, 4.36 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.01 g, 4.36 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.03 g의 생성물을 점성 오일을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.14 (s, 3H), 4.36-4.42 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 28
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00294
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (20 mL) 중 트리에틸아민 (1.84 mL, 13.05 mmol)을 사용하여 에틸-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (2.0 g, 10.14 mmol) 및 4-메톡시페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (2.28 g, 13.05 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.70 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.23 (br s, 2H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (12 mL) 및 에탄올 (36 mL) 수산화칼륨 (808 mg, 14.43 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (2.65 g, 9.62 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.81 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.22 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.12 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 11.98 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트.
중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (211 mg, 3.63 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (600 mg, 3.61 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (685 mg, 2.91 mmol)과의 반응에 의해 710 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.21 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62-7.73 (m, 1H).
중간체 29
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(피리딘-2-일))-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트.
Figure pct00295
단계 1: 에틸 5-아미노-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (15 mL) 트리에틸아민 (1.15 mL, 8.19 mmol)을 사용하여 에틸-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (1.5 g, 8.19 mmol) 및 2-히드라지닐피리딘 (1.07 g, 9.82 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.02 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62 (br s, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H); APCI (m/z) 247(M+H)+.
단계 2: 5-아미노-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (6.5 mL) 및 에탄올 (27 mL) 수산화칼륨 (682 mg, 12.18 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (2.0 g, 8.12 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.30 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.28 (s, 3H), 7.28 (br s, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 8.44 (br s, 1H), 12.07 (br s, 1H); APCI (m/z) 219 (M+H)+.
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트.
중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (318 mg, 5.49 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (800 mg, 3.66 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.02 g, 4.39 mmol)과의 반응에 의해 780 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.27 (s, 3H), 5.41 (br s, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 2H), 7.95-8.00 (m, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H); APCI (m/z) 371 (M+H)+.
중간체 30
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00296
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (20 mL) 중 트리에틸아민 (1.87 mL, 27.42 mmol)을 사용하여 (3,4-디플루오로페닐)하이드라진 (1.7 g, 13.64 mmol) 에틸 (2Z)-2-시아노-3-메톡시부트-2-에노에이트 (1.9 g, 10.37 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.83 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.39 (br s, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.42 (t, J = 9.3 Hz, 1H); ESI (m/z) 282 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (9.0 mL) 중 수산화칼륨 (626 mg, 11.18 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.8 g, 6.40 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.5 g의 생성물을 고체로서 얻었다. ESI (m/z) 254 (M+H)+.
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (206 mg, 3.55 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (600 mg, 2.37 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (553 mg, 2.35 mmol)과의 반응에 의해 626 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.23 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.53 (s, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.51-7.65 (m, 5H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI (m/z) 406 (M+H)+.
중간체 31
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00297
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (20 mL) 중 트리에틸아민 (1.9 mL, 14.18 mmol)을 사용하여 에틸-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (2.0 g, 10.91 mmol) 및 (4-플루오로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (2.13 g, 13.09 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.68 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.28 (br s, 2H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H); ESI (m/z) 264 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (12 mL) 및 에탄올 (32 mL) 중 수산화칼륨 (829 mg, 14.80 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (2.6 g, 9.87 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 2.01 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.24 (s, 3H), 6.26 (s, 2H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 12.03 (br s, 1H); APCI (m/z) 236 (M+H)+.
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트.
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (259 mg, 4.46 mmol)의 존재에서 단계 2 중간체 (700 mg, 2.97 mmol)과 2,6-디플루오로펜아실브로마이드 (701 mg, 3.36 mmol)과의 반응으로 제조하여 756 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.22 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.40 (s, 2H), 7.25-7.39 (m, 4H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 1H); ESI (m/z) 390 (M+H)+.
중간체 32
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00298
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8 ml) 중 불화칼륨 (296 mg, 5.11 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (800 mg, 3.40 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (793 mg, 3.40 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 965 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.23 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.40 (s, 2H), 7.36 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H); ESI (m/z) 388 (M)+.
중간체
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트.
Figure pct00299
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
에탄올 (15 mL) 중 에틸 (2Z)-2-시아노-3-메톡시부트-2-에노에이트 (1.5 g, 8.18 mmol)의 교반 용액에 3-플루오로페닐하이드라진 (1.6 g, 9.82 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.64 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 냉수 (100 mL)로 희석했다. 침전된 고체를 여과하고 진공 하에서 건조시켜서 1.82 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.41 (br s, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H).
단계 2: 5-아미노-1-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
에탄올 (22 mL) 중 단계 1 중간체 (1.8 g, 6.83 mmol)의 교반 용액에 물 (8.0 mL) 중 수산화칼륨 (574 mg, 10.25 mmol)의 용액을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 에탄올을 감압 하에서 회수했다. 농축된 수성 혼합물을 pH 2-3까지 1 N 시트르산으로 산성화했다. 침전된 고체를 여과하고 진공 하에서 건조시켜서 1.31 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.23 (s, 3H), 6.43 (s, 2H), 7.20 (br s, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 12.12 (br s, 1H); ESI (m/z) 236 (M+H)+.
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (296 mg, 5.10 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (800 mg, 3.40 mmol)과 2-클로로펜아실브로마이드 (935 mg, 4.08 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.1 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.38 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 5.48 (br s, 2H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI (m/z) 388 (M)+.
중간체 34
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00300
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 rt에서 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (172 mg, 2.96 mmol)의 존재에서 5-아미노-1-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 1.97 mmol)과 2,6-디플루오로펜아실브로마이드 (557 mg, 2.36 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 660 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.38 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.50 (br s, 2H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H); ESI (m/z) 390 (M+H)+.
중간체 35
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00301
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8.5 mL) 중 불화칼륨 (340 mg, 5.83 mmol)을 사용하여 5-아미노-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.1 g, 4.67 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.08 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.65 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.51 (br s, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.67-7.83 (m, 4H).
중간체 36
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00302
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (275 mg, 4.73 mmol)의 존재에서 rt에서 5-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (800 mg, 3.16 mmol)과 2,6-디플루오로펜아실브로마이드 (743 mg, 3.16 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 767 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.22 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.53 (s, 2H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.55-7.72 (m, 3H); ESI (m/z) 408 (M+H)+.
중간체 37
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00303
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (370 mg, 6.37 mmol)을 사용하여 2-브로모-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온 (1.05 g, 4.25 mmol)과 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (1.0 g, 4.25 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 866 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.28 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.36 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.88 (t, J = 8.7 Hz, 1H); ESI (m/z) 402 (M+H)+.
중간체 38
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00304
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (327 mg, 5.63 mmol)을 사용하여 2-브로모-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온 (927 mg, 3.75 mmol)과 5-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (950 mg, 3.75 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 879 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.28 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.53 (s, 2H), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H).
중간체 39
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00305
단계 1: 나트륨-3-시아노-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-4-옥소부트-2-엔-2-올레이트.
에탄올 (19 mL) 중 나트륨 금속 (1.18 g, 51.72 mmol)의 교반 현탁액에, 에틸 시아노아세테이트 (5.2 mL, 49.26 mmol)을 rt에서 느리게 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 에틸 트리플루오로아세테이트 (7.0 g, 49.26 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 3시간 동안 rt에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 헥산 (20 mL)로 분쇄했다. 용매를 진공 하에서 증발시켜서 11.3 g의 표제 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H).
단계 2: 에틸-5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
디메틸 카보네이트 (90 mL) 중 단계 1 중간체 (11.0 g, 47.59 mmol)의 교반 용액에 메틸 하이드라진 설페이트 (13.72 g, 95.19 mmol), 분자체 (12 g) 및 트리플루오로아세트산 (3.64 mL, 47.59 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 분자체를 여과 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 3.87 g의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.19 (br s, 2H).
단계 3: 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산
에탄올 (16 mL) 중 단계 2 중간체 (3.8 g, 16.02 mmol)의 교반 용액에 수산화칼륨 (2.0 M, 16 mL, 24.03 mmol)의 수용액을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하고 잔류물을 물로 희석하고 (5.0 mL). 수성 혼합물을 pH 3-4 까지 1 N 시트르산으로 산성화했다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 2.3 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.60 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 12.40 (s, 1H).
단계 4: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
DMF (9.0 mL) 중 단계 3 중간체 (900 mg, 4.30 mmol)의 교반 용액에 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.2 g, 5.16 mmol) 및 불화칼륨 (375 mg, 6.45 mmol)을 rt에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭했다. 침전된 고체를 여과하고 진공 하에서 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.03 g의 표제 중간체를 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.63 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.44-7.55 (m, 1H), 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
중간체 40
2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4 카복실레이트
Figure pct00306
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (208 mg, 4.30 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.39 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로페닐)에탄온 (622 mg, 2.86 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 642 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.64 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 41
2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4 카복실레이트
Figure pct00307
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (208 mg, 3.58 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.39 mmol)과 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄온 (622 mg, 2.86 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 622 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.64 (s, 3H), 5.58 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.41 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04-8.10 (m, 2H).
중간체 42
2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4 카복실레이트
Figure pct00308
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (208 mg, 3.58 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.39 mmol)과 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄온 (669 mg, 2.86 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 760 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.63 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
중간체 43
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00309
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (250 mg, 4.30 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (600 mg, 2.86 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에탄온 (866 mg, 3.44 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 722 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.63 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.40 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 6.6 Hz, 1H).
중간체 44
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00310
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (291 mg, 5.02 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (700 mg, 3.34 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에탄온 (1.0 g, 4.01 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 567 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.62 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.32-7.50 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H).
중간체 45
2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00311
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 아세토니트릴 (24 mL) 중 트리에틸아민 (2.0 mL, 14.34 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (1.0 g, 4.78 mmol)과 2-브로모-1-(3-클로로피리딘-4-일)에탄온 (2.12 g, 4.78 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.06 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.62 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.75-7.78 (m, 1H), 8.70-8.72 (m, 1H), 8.81 (s, 1H).
중간체 46
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00312
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10.0 mL) 중 불화칼륨 (396 mg, 6.81 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (950 mg, 4.54 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온 (1.34 g, 5.45 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.01 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.64 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.72 (br s, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.88 (t, J = 8.7 Hz, 1H); ESI (m/z) 377 (M+H)+.
중간체 47
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00313
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (9.0 mL) 중 불화칼륨 (375 mg, 6.44 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (900 mg, 4.30 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로-4-메톡시페닐)에탄온 (1.13 g, 4.29 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 256 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.63 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H); APCI (m/z) 392 (M+H)+.
중간체 48
2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00314
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10mL) 중 불화칼륨 (416 mg, 7.17 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (1.0 g, 4.78 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로-5-메톡시페닐)에탄온 (1.8 g, 4.78 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.2 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.63 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.72 (br s, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
중간체 49
2-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트.
Figure pct00315
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10.0 mL) 중 불화칼륨 (416 mg, 7.16 mmol)을 사용하여 2-브로모-1-(2,5-디클로로페닐)에탄온 (1.27 g, 4.76 mmol)과 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (1.0 g, 4.78 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.12 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.63 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.89 (s, 1H).
중간체 50
2-(2,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트.
Figure pct00316
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 아세토니트릴 (10 mL) 중 트리에틸아민 (545 mg, 5.38 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (750 mg, 3.58 mmol)과 2-브로모-1-(2,4-디메톡시페닐)에탄온 (1.11 g, 4.30 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 940 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.63 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.68-6.71 (m, 4H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H); ESI (m/z) 388 (M)+.
중간체 51
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00317
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (416 mg, 7.17 mmol)을 사용하여 (5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (1.0 g, 4.78 mmol)과 2-브로모-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄온 (1.2 g, 4.78 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.3 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.63 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H); ESI (m/z) 402 (M+H)+.
중간체 52
2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00318
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20 mL) 중 불화칼륨 (833 mg, 14.34 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (2.0 g, 9.56 mmol)과 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 (2.2 g, 9.56 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.31 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.64 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
중간체 53
2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00319
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 아세토니트릴 (24 mL) 중 트리에틸아민 (5.33 mL, 38.24 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (1 g, 4.78 mmol)과 2-브로모-1-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]에탄온 하이드로브로마이드 (1.65 g, 4.78 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 286 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.64 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.88-7.93 (m, 3H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H).
중간체 54
2-옥소-2-(피리딘-4-일)에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트.
Figure pct00320
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 아세토니트릴 (15 mL) 중 트리에틸아민 (3.2 mL, 22.95 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (600 mg, 2.86 mmol)과 2-브로모-1-(피리딘-4-일)에탄온 (803 mg, 2.86 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 358 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.63 (s, 3H), 5.61 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.85 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
중간체 55
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00321
단계 1: 에틸 2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트
아세트산 무수물 (60 mL) 중 에틸 시아노아세테이트 (6.0 g, 53.04 mmol)의 교반 용액에, 트리에틸 오르토프로피오네이트 (11.73 mL, 58.34 mmol)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 140 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5.1 g의 표제 생성물을 점성 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.8 Hz, 2H).
단계 2: 에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (27 mL) 중 단계 1 중간체 (2.7 g, 13.68 mmol)과 메틸 하이드라진 (742 μL, 13.68 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.71 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.28 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 5.04 (br s, 2H).
단계 3: 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (17 mL) 중 수산화칼륨 (2.0 M, 6 mL, 17.23 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 2 중간체 (1.7 g, 8.61 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.51 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.51 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 5.86 (br s, 1H), 12.40 (s, 1H).
단계 4: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (15.0 mL) 중 불화칼륨 (780 mg, 13.30 mmol)을 사용하여 단계 3 중간체 (1.5 g, 4.30 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (2.48 g, 10.61 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 650 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.24 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 2.70 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.30-7.50 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
중간체 56
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 3-아미노-5-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트.
Figure pct00322
단계 1: 에틸 (2Z)-2-시아노-4-(2-플루오로페닐)-3-하이드록시부트-2-에노에이트
디클로로메탄 (50 mL) 중 (2-플루오로페닐)아세트산 (5.0 g, 32.44 mmol)의 교반 용액에, 옥살릴 염화물 (4.2 mL, 48.61 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 감압 하에서 농축하여 (2-플루오로페닐)아세틸 염화물 (5.6 g, 32.45 mmol)을 얻었다. 에틸 시아노아세테이트 (3.46 mL, 32.53 mmol)을 THF (15 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 2.6 g, 64.88 mmol)의 교반 현탁액 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃으로 냉각시키고 (2-플루오로페닐)아세틸 염화물 (5.6 g, 32.45 mmol)을 반응 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 pH 2-3까지 2N 황산으로 켄칭했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7.02 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.36 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 13.74 (s, 1H).
단계 2: 에틸 3-클로로-2-시아노-4-[2-(플루오로메틸)페닐]부트-2-에노에이트
디클로로메탄 (57 mL) 중 에틸 2-시아노-4-(2-플루오로페닐)-3-하이드록시부트-2-에노에이트 (5.7 g, 22.88 mmol)의 교반 용액에, 인 옥시클로라이드 (2.3 mL, 25.16 mmol) 및 트리에틸아민 4.78 mL, 34.32 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열시키고 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL)로 켄칭했다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (3 x 250 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.96 g의 표제 생성물을 점성 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 2H).
단계 3: 에틸 3-아미노-5-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 10% 수성 수산화나트륨 (10 mL) 중 단계 1 중간체 (1.0 g, 3.73 mmol)과 수성 메틸 하이드라진 (86%, 800 μL, 3.73 mmol)과의 반응으로 제조하여 1.2 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 화합물을 정제 또는 특성규명 없이 다음 단계로 이월했다.
단계 4: 3-아미노-5-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (4.0 mL) 중 수성 수산화칼륨 (4.0 mL, 6.38 mmol)을 사용하여 단계 3 중간체 (1.18 g, 4.25 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 730 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.60 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.26 (m, 5H).
단계 5: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 3-아미노-5-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (255 mg, 4.39 mmol)을 사용하여 단계 4 중간체 (730 mg, 2.92 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (683 mg, 2.92 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 446 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.63 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.04-7.23 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 57
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00323
단계 1: 에틸 2-시아노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로프-2-에노에이트
DMF (5.0 mL) 및 디클로로메탄 (200 mL) 중 4-플루오로벤조산 (20 g, 142.73 mmol)의 교반 용액에, 옥살릴 염화물 (25 mL, 285.46 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (300 mL)로 희석했다. 에틸 시아노아세테이트 (8.07 g, 71.30 mmol) 및 트리에틸아민 (20 mL, 142.73 mmol)을 혼합물에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 17.25 g의 표제 생성물을 오일로서 얻었다. 중간체를 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 2: 에틸 3-클로로-2-시아노-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-에노에이트
건조 디클로로메탄 (173 mL) 중 단계 1 중간체 (17.22 g, 73.21 mmol)의 교반 용액에, 포스포릴 옥시클로라이드 (7.4 mL, 80.53 mmol) 및 트리에틸아민 (15.5 mL, 109.81 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 45 ℃로 가열시키고 동일한 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 5.0 N HCl (100 mL)로 산성화했다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 200 mL)로 추출했다. 유기층을 중탄산나트륨 (200 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 완전한 증발로 7.0 g의 표제 생성물을 오일로서 얻었다. 중간체를 다음 단계에서 있는 그대로 사용했다.
단계 3: 에틸 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
1.0 N 수성 수산화나트륨 (67 mL) 중 단계 2 중간체 (6.7 g, 26.41 mmol)의 교반 용액에 메틸 하이드라진 설페이트 (3.8 g, 26.41 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하고 수득된 생성물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 880 mg의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.96 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 4: 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (3.3 mL) 중 수산화칼륨 (2.0 M, 3.3 mL, 4.95 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 3 중간체 (870 mg, 3.30 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 699 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.62 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.44 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 11.42 (br s, 1H).
단계 5: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7 mL) 중 불화칼륨 (255 mg, 4.40 mmol)을 사용하여 단계 4 중간체 (690 mg, 2.933 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (821 mg, 3.52 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 560 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.44 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.29 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.56 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 58
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 3-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00324
단계 1: 1-벤질리덴-2-메틸하이드라진
건조 에탄올 (6.3 mL) 중 벤즈알데하이드 (4.0 g, 37.68 mmol)의 교반 용액에, 메틸 하이드라진 (2.0 mL, 37.68 mmol)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 물 (300 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 3.5 g의 표제 생성물을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.98 (s, 3H), 4.98 (s, 1H,) 7.20-7.38 (m, 3H), 7.51-7.60 (m, 3H).
단계 2: 에틸 2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트
아세트산 무수물 (100 mL) 중 에틸 시아노아세테이트 (10.0 g, 88.40 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (17.90 mL, 96.77 mmol)의 교반 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 과잉의 아세트산 무수물을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.7 g의 표제 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.15-4.35 (m, 4H).
단계 3: 에틸 3-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
건조 톨루엔 (11 mL) 중 단계 2 중간체 (2.7 g, 12.85 mmol)의 교반 용액에, 단계 1 중간체 (1.5 g, 11.17 mmol)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올 (15 mL) 및 농축된 염산 (1.5 mL)의 혼합물에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 1.0 N HCl (50 mL) 으로 처리하고 클로로포름 (3 x 75 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 730 mg의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H).
단계 4: 3-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (4.0 mL) 중 수산화칼륨 (2.0 M, 3.9 mL, 5.89 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 3 중간체 (720 mg, 3.93 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 515 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.34 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 11.38 (br s, 1H).
단계 5: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸-3-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (280 mg, 4.81 mmol)을 사용하여 단계 4 중간체 (500 mg, 3.22 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (902 mg, 3.86 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 260 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.33 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.34 (br s, 4H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.58 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
중간체 59
3-(2-클로로페닐)-1-(4-하이드록시-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00325
단계 1: 1-(4-하이드록시-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)에탄온
메틸 하이드라진 설페이트 (2.0 g, 13.87 mmol)을 피루브산 알데하이드 (물 중 40%, 14.9 mL, 83.24 mmol), 아세트산 (1.2 mL, 20.80 mmol) 및 물 (22 mL)의 교반 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 물 (100 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 1.70 g의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.19 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.83 (br s, 1H).
단계 2: 3-(2-클로로페닐)-1-(4-하이드록시-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로프-2-엔-1-온
건조 에탄올 (5.0 mL) 중 2-클로로벤즈알데하이드 (380 μL, 3.24 mmol)의 교반 용액에, 단계 1 중간체 (500 mg, 3.24 mmol), 및 에탄올 (5.0 mL) 중 수산화나트륨 (557 mg, 13.93 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 회수하고 잔류물을 물 (100 mL)로 희석했다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 455 mg의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.23 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.32-8.38 (m, 1H).
중간체 60
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00326
단계 1: 에틸 2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복실레이트
건조 DMF (18 mL) 중 에틸 시아노아세테이트 (10.0 g, 88.40 mmol), 황 (2.83 g, 88.40 mmol) 및 트리에틸아민 (12.5 mL)의 교반 혼합물에 에탄올 (3.2 mL) 중 프로피온알데하이드 (7.0 mL, 97.10 mmol)의 용액을 실온에서 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (100 mL)로 켄칭했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하고 12 g의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.33 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.61 (br s, 2H), 6.62 (s, 1H).
단계 2: 2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복실산
THF (25 mL), 물 (8.0 mL) 및 메탄올 (16.5 mL) 중 단계 1 중간체 (2.5 g, 13.50 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 [수산화리튬 (2.83 g, 67.54 mmol를 용해시켜 제조됨)을 물 (42.5 mL)에 용해시켜서 제조된] 수산화리튬의 수용액을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 유기 용매를 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성층을 pH 4.0 까지 1.0 N HCl로 산성화했다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 1.4 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.16 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.02 (br s, 2H), 11.74 (s, 1H).
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20 mL) 중 불화칼륨 (1.1 g, 19.08 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (2.0 g, 12.72 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (3.56 g, 15.26 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 3.05 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.26 (s, 3H), 4.62 (br s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 61
2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸 2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00327
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (305 mg, 5.24 mmol)을 사용하여 2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복실산 (550 mg, 3.49 mmol)과 2-브로모-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (998 mg, 3.49 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 817 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.20 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.56 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
중간체 62
(2E)-3-(2-클로로페닐)-1-[4-하이드록시-5-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00328
단계 1: 1-[4-하이드록시-5-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]에탄온
물 (11 mL) 중 이소프로필하이드라진 하이드로클로라이드 (1.0 g, 9.04 mmol)의 교반 용액에 수성 피루브산 알데하이드 용액 (40%, 10 mL, 54.29 mmol), 이어서 아세트산 (776 μL, 13.57 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 수집된, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 715 mg의 표제 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.39-4.46 (m, 1H), 7.81 (s, 1H); APCI (m/z) 182 (M)+.
단계 2: (2E)-3-(2-클로로페닐)-1-[4-하이드록시-5-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]프로프-2-엔-1-온
에탄올 (3.5 mL) 중 단계 1 중간체 (360 mg, 1.97 mmol)의 교반 용액에, 2-클로로벤즈알데하이드 (277 mg, 1.97 mmol), 및 에탄올 (3.5 mL) 중 수산화나트륨 (339 mg, 8.49 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 rt에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 340 mg의 표제 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.52 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.24 (s, 3H), 4.43-4.48 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.48 (s, 1H).
중간체 63
(2E)-3-(2-클로로페닐)-1-(1-에틸-4-하이드록시-5-메틸-1H-피라졸-3-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00329
에탄올 (5.0 mL) 중 1-(1-에틸-4-하이드록시-5-메틸-1H-피라졸-3-일)에탄온 (500 mg, 2.97 mmol) 및 2-클로로벤즈알데하이드 (350 μL, 2.97 mmol)의 교반 용액에 에탄올 (5.0 mL) 중 수산화나트륨 (511 mg, 12.79 mmol)의 용액을 rt에서 첨가하고 혼합물을 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 pH 3 까지 HCl로 산성화했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하고 유기층을 물 (100 mL x 2)로 세정했다. 유기 용액을 감압 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 541 mg의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.46 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.63-7.75 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H).
중간체 64
6-(2-클로로페닐)-5-메톡시-1,3-디메틸피라노[2,3-c]피라졸-4(1H)-온
Figure pct00330
단계 1: 1-(5-하이드록시-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시에탄온
건조 1,4 디옥산 (60 mL) 중 2,5-디메틸-2,4-디하이드로-3H-피라졸-3-온 (2.6 g, 23.18 mmol) 및 수산화칼슘 (6.9 g, 92.74 mmol)의 교반 혼합물에, 메톡시 아세틸 염화물 (2.13 ml, 23.187 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 pH 2-3까지 1 N HCl로 산성화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)에서 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 n-헥산 (5.0 mL)로 결정화하여 2.2 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.36 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.36 (s, 2H).
단계 2: 에틸 2-클로로벤조에이트
에탄올 (60 mL) 중 2-클로로벤조산 (6.0 g, 38.32 mmol)의 교반 용액에, 촉매량의 황산을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 회수하고 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (60 mL) 으로 염기성화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 6.4 g의 표제 화합물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.42 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 3: 1-(2-클로로페닐)-3-(5-하이드록시-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2- 메톡시프로판-1,3-디온
THF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 800 mg, 20.01 mmol)의 교반 현탁액에, THF (10 mL) 중 단계 1 중간체 (920 mg, 5.00 mmol)의 용액을 rt에서 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 30분 동안 교반했다. 단계 2 중간체 (1.28 g, 7.02 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 60 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, pH 2-3까지 1 N HCl로 산성화하고 클로로포름 (100 mL x 4)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 수득된 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 447 mg의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.32 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
단계 4: 6-(2-클로로페닐)-5-메톡시-1,3-디메틸피라노[2,3-c]피라졸-4(1H)-온
황산 및 아세트산 (5.5 mL, 1:10)의 혼합물 중 단계 3 중간체 (435 mg, 1.35 mmol)의 용액을 120 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 물 (30 mL)로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)에서 추출하고 조합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 207 mg의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.58 (s, 3H), 3.77-3.82 (m, 6H), 7.40-7.56 (m, 4H); ESI (m/z) 305 (M+H)+.
중간체 65
6-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸피라노[2,3-c]피라졸-4(1H)-온
Figure pct00331
단계 1: 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 rt에서 에탄올 (35 mL) 중 에틸 아세토아세테이트 (6.3 g, 48.40 mmol)과 N,N '-디이소프로필에틸아민 (8.0 mL, 49.12 mmol) 및 4-플루오로페닐하이드라진 (7.87 g, 48.40 mmol)의 반응에 의해 제조하여 4.83 g의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.08 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 7.24 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 11.50 (br s, 1H); ESI (m/z) 193 (M+H)+.
단계 2: 1-[1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시에탄온
표제 화합물을, 중간체 64의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 1,4 디옥산 (60 mL) 중 수산화칼슘 (6.63 g, 89.49 mmol)의 존재에서 단계 1 중간체 (4.3 g, 22.37 mmol)과 메톡시 아세틸염화물 (2.0 mL)의 반응에 의해 3.8 g의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.43 (s, 3H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74-7.78 (m, 2H).
단계 3: 1-(2-클로로페닐)-3-[1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시프로판-1,3-디온
THF (38 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 1.21 g, 50.42 mmol)의 교반 현탁액에, THF (10 mL) 중 단계 2 중간체 (2.0 g, 7.56 mmol)의 용액을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 30분 동안 교반했다. 에틸 2-클로로벤조에이트 (1.94 g, 10.54 mmol)을 혼합물에 첨가하고 반응을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, pH 2-3까지 1 N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 하에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.44 g의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.54 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35-7.58 (m, 4H), 7.72-7.78 (m, 2H), 15.26 (br s, 1H); ESI (m/z) 401 (M-H)-.
단계 4: 6-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸피라노[2,3-c]피라졸-4(1H)-온
단계 3 중간체 (1.4 g, 3.47 mmol)에, 황산 및 아세트산 (14 mL, 1:10)의 혼합물을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 120 ℃에서 교반했다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 278 mg의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.67 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40-7.58 (m, 4H), 7.78-7.81 (m, 2H); ESI (m/z) 385 (M)+.
중간체 66
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-2-메틸-1,3-티아졸-4-카복실레이트
Figure pct00332
단계 1: 에틸 2-아세트아미도-2-시아노아세테이트
빙초산 (50 mL) 중 에틸 시아노글리콕살레이트-2-옥심 (10 g, 70.37 mmol)의 교반 용액에, 아세트산 무수물 (18 mL, 190 mmol), 이어서 아연 분진 (14.8 g, 225.8 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 중화하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 헥산과 함께 교반하고 여과시켜 2.3 g의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H); APCI (m/z) 171 (M+H)+.
단계 2: 에틸 5-아미노-2-메틸-1,3-티아졸-4-카복실레이트
라엔손 시약 (2.85 g, 7.05 mmol)을 건조 톨루엔 (25 mL) 중 단계 1 중간체 (2.0 g, 11.75 mmol)의 교반 용액에 rt에서 첨가하고 혼합물을 밤새 120 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.01 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19 (br s, 2H); APCI (m/z) 187 (M+H)+.
단계 3: 5-아미노-2-메틸-1,3-티아졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (18 mL) 중 수산화칼륨 (2.0 M, 6.4 mL, 8.05 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 2 중간체 (1.0 g, 5.36 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 532 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.38 (s, 3H), 7.14 (brs, 2H); APCI (m/z) 159 (M+H)+.
단계 4: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-2-메틸-1,3-티아졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (3.0 mL) 중 불화칼륨 (275 mg, 4.74 mmol)을 사용하여 단계 3 중간체 (500 mg, 3.16 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (885 mg, 3.79 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 483 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.39 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.78 (t, J = 9.3 Hz, 1H); APCI (m/z) 311 (M+H)+.
중간체 67
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복실레이트
Figure pct00333
단계 1: 에틸 아미노(시아노)아세테이트
물 (60 mL) 중 에틸 시아노글리옥실레이트-2-옥심 (10 g, 70.37 mmol)의 현탁액에, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL), 이어서 나트륨 디티오네이트 (34.30 g, 97.01 mmol)을 rt에서 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 혼합물을 클로로포름 (200 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 3.85 g의 표제 생성물을 오일로서 얻었다. 수득된 생성물을 다음 단계를 위해 즉시 사용했다.
단계 2: 에틸 시아노[(트리플루오로아세틸)아미노]아세테이트
건조 THF (38 mL) 중 단계 1 중간체 (3.75 g, 29.26 mmol)의 교반 용액에, 건조 피리딘 (4.71 mL, 58.52 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (4.3 mL, 30.73 mmol)을 rt에서 적가했다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨을 사용하여 염기성화하고 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (200 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 4.01 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
단계 3: 에틸 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복실레이트
톨루엔 (60 mL) 중 단계 2 중간체 (4.9 g, 21.87 mmol)의 교반 용액에, 라엔손 시약 (5.30 g, 13.12 mmol)을 rt에서 첨가하고 혼합물을 밤새 120 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.20 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.89 (s, 2H).
단계 4: 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (16 mL) 중 수산화칼륨 (2.0 M, 5.7 mL, 7.18 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 3 중간체 (1.15 g, 4.79 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 630 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.39 (br s, 2H), 7.81 (br s, 1H).
단계 5: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (255 mg, 4.38 mmol)을 사용하여 단계 4 중간체 (620 mg, 2.92 mmol)과 2-브로모-1-(3-클로로페닐)에탄온 (820 mg, 3.50 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 470 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 5.48 (s, 2H), 7.45-7.56 (m, 1H), 7.61 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H).
중간체 68
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1,2-옥사졸-4-카복실레이트
Figure pct00334
단계 1: 5-아미노-3-메틸-1,2-옥사졸-4-카복실산
에탄올 (30 mL) 중 에틸 5-아미노-3-메틸-1,2-옥사졸-4-카복실레이트 (1.66 g, 9.76 mmol)의 교반 용액에, 1.25 M 수성 수산화칼륨 용액 (8 mL, 14.64 mmol)을 rt에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 유기 용매를 감압 하에서 회수하고 잔류물을 pH-2까지1N HCl로 산성화했다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (100 mL)로 세정하고 진공 하에서 건조시켜서 850 mg의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.16 (s, 3H), 7.58 (br s, 2H); APCI (m/z) 143 (M+H)+.
단계 2: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1,2-옥사졸-4-카복실레이트
DMF (9.0 mL) 중 단계 1 중간체 (840 mg, 5.91 mmol)의 잘 교반된 용액에 불화칼륨 (516 mg, 8.86 mmol) 및 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.66 g, 7.09 mmol)을 rt에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 동일한 온도에서 교반했다. 반응을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 으로 켄칭했다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (50 mL)로 세정하고 진공 하에서 건조시켜서 1.35 g의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.17 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H); APCI (m/z) 295 (M+H)+.
중간체 69
2-[2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00335
건조 DMF (3 ml) 중 단계-3의 중간체 9 (250 mg, 1.61 mmol)의 교반 용액에, 2-브로모-1-[2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]에탄온 (490 mg, 1.61 mmol), 이어서 불화칼륨 (140 mg, 2.42 mmol)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고 물 (75 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증류 제거하고 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 360 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.14 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.66 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H); APCI (m/z) 380 (M-H)-.
중간체 70
2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00336
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (333 mg, 5.73 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (800 mg, 3.82 mmol)과 2-브로모-1-[2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]에탄온 (1.11 g, 3.82 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.18 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.32 (s, 3H), 3.66-3.70 (m, 5H), 4.23 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.93-7.06 (m, 2H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
중간체 71
2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00337
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (336 mg, 5.79 mmol)을 사용하여 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (600 mg, 3.86 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)에탄온 (1.02 g, 3.86 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 579 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.13 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
중간체 72
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00338
건조 DMF (5.0 ml) 중 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.95 mmol)의 교반 용액에, 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (693 mg, 2.95 mmol) 및 불화칼륨 (257 mg, 4.42 mmol)을 rt에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (75 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 912 mg의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.17 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.82 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.69 (m, 1H); APCI (m/z) 322 (M-H)-.
중간체 73
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00339
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (309 mg, 5.31 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (600 mg, 3.54 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온 (875 mg, 3.54 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 630 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.20 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.81-3.89 (m, 5H), 5.29 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 6.93-7.05 (m, 2H), 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
중간체 74
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00340
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (13 mL) 중 불화칼륨 (507 mg, 8.73 mmol)을 사용하여 5-아미노-3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (1.3 g, 5.82 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온 (1.43 g, 5.82 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 910 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.19 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.81-4.89 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.85-7.89 (m, 1H); APCI (m/z) 388 (M-H)-.
중간체 75
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00341
단계 1: 에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
에탄올 (38 mL) 중 에틸 (2Z)-2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (3.8 g, 19.3 mmol)의 교반 용액에 메틸 하이드라진 설페이트 (2.8 g, 19.3 mmol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.6 mL, 38.6 mmol)을 rt에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 에탄올을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (40 mL)로 염기성화했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.68 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.09 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.14 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (17 mL) 중 수산화칼륨 (2.0 M, 6 mL, 16.73 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 2 중간체 (1.65 g, 8.36 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 3.1 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.30 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 5.07 (s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (525 mg, 8.87 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.0 g, 5.91 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.39 g, 5.91 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 840 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.06 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.53 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H).
중간체 76
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00342
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (15 mL) 중 불화칼륨 (775 mg, 13.30 mmol)을 사용하여 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (1.5 g, 8.87 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온 (2.2 g, 8.87 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.7 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.11 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.60 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 6.92-7.03 (m, 2H), 7.87 (t, J = 8.1 Hz, 1H); ESI (m/z) 336 (M+H)+.
중간체 77
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00343
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (360 mg, 6.21 mmol)을 사용하여 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (700 mg, 4.14 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로-4-메톡시페닐)에탄온 (1.1 g, 4.14 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 900 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.07 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H); ESI (m/z) 352 (M)+.
중간체 78
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00344
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (380 mg, 6.54 mmol)을 사용하여 5-아미노-3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산 (800 mg, 4.36 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.02 g, 4.36 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 252 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.13 (s, 3H), 4.36-4.42 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 1H).
중간체 79
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 3-아미노-5-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00345
단계 1: 에틸 (2Z)-2-시아노-3-하이드록시-4-메틸펜트-2-에노에이트
건조 THF (78 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 3.75 g, 93.84 mmol)의 현탁액에, 에틸시아노아세테이트 (5 mL, 46.92 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃으로 냉각시키고 그것에 이소부티릴 염화물 (5.0 g, 46.92 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 2N 황산으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 하에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 수득된 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8.9 g의 표제 화합물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.08-3.17 (m, 1H), 4.34 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 13.78 (s, 1H).
단계 2: 에틸 (2Z)-3-클로로-2-시아노-4-메틸펜트-2-에노에이트
디클로로메탄 (90 mL) 중 단계 1 중간체 (8.9 g, 48.58 mmol)의 교반 용액에, 인 옥시클로라이드 (4.8 mL, 53.43 mmol) 및 트리에틸아민 (10.15 mL, 72.87 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열시키고 50 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL)으로 켄칭했다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (3 x 250 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4.1 g의 표제 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 4.34 (q, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 3: 3-아미노-5-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
10% NaOH (40 ml) 중 단계 2 중간체 (4 g, 19.83 mmol) 및 메틸 하이드라진 (913 μL, 19.83 mmol)의 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 얼음으로 생각시키고, 1 N HCl로 산성화하고 수득한 고체를 여과로 수집하고 1.3의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 11.11 (br s, 1H); APCI (m/z) 184 (M+H)+.
단계 4: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 3-아미노-5-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (285 mg, 4.91 mmol)을 사용하여 단계 3 중간체 (600 mg, 3.27 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (761 mg, 3.27 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 545 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.11-3.23 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI (m/z) 335 (M)+.
중간체 80
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00346
단계 1: 에틸 5-아미노-1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
에탄올 (50 mL) 중 에틸 (2Z)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (5.0 g, 27.3 mmol)의 교반 용액에, 벤질하이드라진 디하이드로클로라이드 (5.3 g, 27.3 mmol), 이어서 N, N-디이소프로필에틸아민 (14 mL, 81.9 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 에탄올을 증발로 제거하고 수득된 잔류물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)로 염기성화했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4.45 g의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.25 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 4.16 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23-7.35 (m, 3H).
단계 2: 5-아미노-1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 수산화칼륨 (2.0 M, 20 mL, 33.96 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (4.4 g, 16.9 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 3.3 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.15 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23-7.36 (m, 3H), 11.77 (br s, 1H); ESI (m/z) 232 (M+H)+.
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (380 mg, 6.48 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.0 g, 4.32 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.05 g, 4.32 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.45 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.13 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22-7.35 (m, 5H), 7.64-7.69 (m, 1H); ESI (m/z) 386 (M+H)+.
중간체 81
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00347
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (380 mg, 6.48 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (1.0 g, 4.32 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온 (1.07 g, 4.32 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.4 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.19 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H), 7.87 (t, J = 8.7 Hz, 1H); ESI (m/z) 398 (M)+.
중간체 82
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 4-아미노-3-(사이클로프로필카바모일)-1,2-티아졸-5-카복실레이트
Figure pct00348
단계 1: (2E)-2-시아노-N-사이클로프로필-2-(하이드록시이미노)에탄아미드
물 (70 mL) 중 아질산나트륨 (6.94 g, 100.6 mmol)의 용액에 5-10 ℃에서, 아세트산 (10 mL) 중 2-시아노-N-사이클로프로필아세트아미드 (5.0 g, 40.27 mmol)의 교반 용액을 적가했다. 반응을 10 ℃에서 8시간 동안 교반하고 그 다음 rt에서 밤새 교반했다. 침전된 고체를 여과하고 잘 건조하여 1.53 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.56-0.68 (m, 4H), 2.71-2.75 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 14.64 (br s, 1H).
단계 2: (2E)-2-시아노-N-사이클로프로필-2-({[(4-메틸페닐)설포닐]옥시} 이미노에탄아미드
피리딘 (4.0 mL) 중 단계 1 중간체 (1.5 g, 9.79 mmol)의 교반 용액에 5 ℃에서 토실 염화물 (2.01 g, 10.57 mmol)을 나누어서 첨가하고 수득한 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 에탄올 (15 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고 잘 건조하여 1.69 g의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.60-0.72 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.70-2.75 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.98 (s, 1H).
단계 3: 에틸 4-아미노-3-(사이클로프로필카바모일)-1,2-티아졸-5-카복실레이트
에탄올 (3.0 mL) 중 단계 2 중간체 (700 mg, 2.27 mmol) 및 에틸-2-머캅토아세테이트 (300 μL, 2.73 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 모폴린 (300 μL, 3.41 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 30분 동안 교반했다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (150 mL x 4)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 678 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.66 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 0.85 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H); ESI (m/z) 256 (M+H)+.
단계 4: 4-아미노-3-(사이클로프로필카바모일)-1,2-티아졸-5-카복실산
에탄올 (2.5 mL) 중 단계 3 중간체 (650 mg, 2.54 mmol)의 교반 용액에, 물 (2.5 mL) 중 수산화칼륨 용액 (213 mg, 3.81 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 0 ℃으로 냉각시키고 pH 2까지 1 N HCl로 산성화했다. 침전된 고체를 여과하고 잘 건조하여 462 mg의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.61-0.67 (m, 4H), 2.79-2.83 (m, 1H), 3.61 (br s, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 8.77 (s, 1H); ESI (m/z) 226 (M-H)-.
단계 5: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 4-아미노-3-(사이클로프로필카바모일)-1,2-티아졸-5-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (172 mg, 2.97 mmol)을 사용하여 단계 4 중간체 (450 mg, 1.98 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (552 mg, 2.37 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 565 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.67 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 0.85 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81-2.86 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.74 (br s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.7 Hz, 1H); ESI (m/z) 380 (M+H)+.
중간체 83
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00349
단계 1: 에틸 5-아미노-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (30 mL) 중 N,N '-DIPEA (5.5 mL, 31.2 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (2.85 g, 15.6 mmol)과 프로필하이드라진 (1.38 g, 18.68 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 3.15 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.82 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.15 (br s, 2H); ESI (m/z) 212 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 수산화칼륨 (2.0 M, 20 mL, 29.44 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (3.1 g, 14.7 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.25 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.12 (br s, 2H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (12 mL) 중 불화칼륨 (570 mg, 9.80 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.2 g, 6.55 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.85 g, 7.85 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.75 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.28 (br s, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H); ESI (m/z) 338 (M+H)+.
중간체 84
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00350
단계 1: 에틸 5-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (70 mL) N, N-디이소프로필에틸아민 (13 mL, 76.41 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (7.0 g, 38.20 mmol)과 2-히드라지닐-N,N-디메틸에탄아민 (4.73 g, 45.85 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 7.0 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.31(s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.81 (br s, 2H), 4.11 (br s, 2H), 4.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.34 (s, 2H); ESI (m/z) 241 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 수산화칼륨 (2.0 M, 5 mL, 9.82 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.2 g, 4.91 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.04 g의 생성물을 액체로서 얻었다. 중간체를 임의의 추가 정제 및 특성규명 없이 다음 단계를 위해 사용했다.
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (12 mL) 중 불화칼륨 (820 mg, 14.12 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.2 g, 5.65 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.3 g, 5.65 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 890 mg의 생성물을 농액으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.28 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.86-2.97 (m, 2H), 4.17 (br s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.46 (br s, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H.
중간체 85
2-(2,5-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00351
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (360 mg, 6.20 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (700 mg, 4.13 mmol)과 2-브로모-1-(2,5-디플루오로페닐)에탄온 (972 mg, 4.13 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 660 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H); APCI (m/z) 322 (M-H)-.
중간체 86
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00352
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (480 mg, 8.19 mmol) 을 사용하여 5-아미노-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실산 (1.0 g, 5.46 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온 (1.62 g, 6.55 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.75 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 6.93-7.05 (m, 2H), 7.86 (t, J = 8.7 Hz, 1H). APCI (m/z) 350 (M+H)+.
중간체 87
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 4-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00353
단계 1: 에틸 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
디클로로메탄 (50 mL) 중 에틸 2,4-디옥소발레레이트 (5.0 g, 31.61 mmol)의 교반 용액에, 메틸 하이드라진 (85%, 1.45 g, 31.61 mmol)을 0 ℃에서 1시간 동안 적가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반하고 추가 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 5.3 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 생성물을 임의의 정제 및 특성규명 없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다.
단계 2: 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카복실산
수성 수산화나트륨 (5%, 32 mL) 중 단계 1 중간체 (5.3 g, 31.52 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃으로 냉각시키고 pH 2-3까지 농축 HCl로 산성화했다. 침전된 고체를 여과하고 잘 건조하여 3.67 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.87 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.71 (s, 1H).
단계 3: 1,3-디메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카복실산
농축 황산 (26 mL) 중 단계 2 중간체 (3.6 g, 25.68 mmol)의 교반 용액에 농축 질산 (2.3 mL)을 -5 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하고 rt에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 빙랭수 (30 mL)로 켄칭했다. 침전된 고체를 여과하고 잘 건조하여 3.2 g의 생성물의 혼합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.57 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 7.07 (br s, 1H).
단계 4: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 1,3-디메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (12 mL) 중 불화칼륨 (564 mg, 9.72 mmol)을 사용하여 단계 3 중간체에서 수득된 혼합물 (1.2 g, 6.48 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.8 g, 7.77 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 4.19 g의 생성물의 혼합물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.52 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
단계 5: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 4-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
에틸 아세테이트 (25 mL) 중 단계 4 중간체 (2.5 g, 7.40 mmol)의 교반 용액에 탄소상 팔라듐 (10%, 250 mg) 및 혼합물을 수소 분위기 하에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 569 mg의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.20 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.46 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H); APCI (m/z) 308 (M+H)+.
중간체 88
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00354
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (20 mL) 중 N, N-디이소프로필에틸아민 (3.1 mL, 18.03 mmol)을 사용하여 에틸 (2Z)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (1.65 g, 9.01 mmol)과 (4-플루오로벤질)하이드라진 (1.5 g, 10.8 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.40 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.00-7.13 (m, 2H), 7.15-7.27 (m, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 수산화칼륨 (2.0 M, 5 mL, 19.94 mmol) 및 에탄올 (15 mL)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (2.35 g, 8.47 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.5 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.12 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 7.08-7.22 (m, 4H), 11.65 (br s, 1H); ESI (m/z) 278 (M+H)+.
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (350 mg, 6.01 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.0 g, 4.01 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.15 g, 4.81 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.45 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.34 (s, 3H), 5.08 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.95-7.08 (m, 4H), 7.14-7.27 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H); ESI (m/z) 404 (M+H)+.
중간체 89
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00355
단계 1: 나트륨 (Z)-3-시아노-4-에톡시-1,1-디플루오로-4-옥소부트-2-엔-2-올레이트
에탄올 (26 mL) 중 나트륨 (2.85 g, 124.01 mmol)의 교반 용액에 에틸 시아노아세테이트 (12.6 mL, 118.11 mmol)을 rt에서 느리게 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 이러한 혼합물에 메틸 디플루오로아세테이트 (13.0 g, 118.11 mmol)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 추가 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 헥산 (75 mL)로 분쇄했다. 용매를 진공 하에서 증발시켜서 25.3 g의 표제 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.96 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 55Hz, 1H).
단계 2: 에틸 5-아미노-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
디메틸 카보네이트 (25 mL) 중 단계 1 중간체 (25.0 g, 117.30 mmol)의 교반 용액에, 메틸 하이드라진 설페이트 (33.8 g, 234.62 mmol), 분자체 (25 g) 및 트리플루오로아세트산 (9.0 mL, 117.3 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 8.1 g의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.58 (s, 3H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.47 (br s, 2H), 6.96 (t, J = 54 Hz, 1H).
단계 3: 5-아미노-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (120 mL) 중 수산화칼륨 (2.0 M, 43 mL, 54.79 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 2 중간체 (8.0 g, 36.52 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 4.3 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.56 (s, 3H), 6.36 (s, 2H), 6.96 (t, J = 55 Hz, 1H), 12.40 (s, 1H).
단계 4: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 4-아미노-1-(디플루오로메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20 mL) 중 불화칼륨 (912 mg, 15.70 mmol)을 사용하여 단계 3 중간체 (2 g, 10.47 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (2.4 g, 10.47 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 3.31 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.60 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.55 (s, 2H), 6.97 (t, J = 54 Hz, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
중간체 90
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00356
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (12 mL) 중 불화칼륨 (547 mg, 9.42 mmol)을 사용하여 5-아미노-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (1.2 g, 6.28 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.47 g, 6.28 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.41 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.59 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.63-7.73 (m, 1H); APCI (m/z) 344 (M-H)-.
중간체 91
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00357
단계 1: 에틸 5-아미노-3-메틸-1-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (185 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (34.8 mL, 0.20 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (18.5 g, 0.10 mmol)과 4-(2-히드라지닐에틸)모폴린 (17.58 g, 0.12 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 22.2 g의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 4H), 2.57 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H); ESI (m/z) 283 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-3-메틸-1-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-카복실산
에탄올 (155 ml) 중 단계 1 중간체 (22 g, 0.07 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (2.0 M, 77 mL, 0.311 mmol)의 수용액을 rt에서 첨가하고 혼합물을 가열 밤새 환류하고 수산화칼륨 (2.0 M, 77 mL, 0.311 mmol)의 추가 수용액을 첨가하고 반응을 환류 온도에서 추가 24시간 동안 계속했다. 용매를 완전히 증발시키고 빙욕에서 냉각시키고 2N 시트르산 (PH 6-7)로 산성화하고 에틸 아세테이트 (3x 300 mL)로 추출하고 증발 용매 13.1 g의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.11 (s, 3H), 2.37-2.48 (m, 4H), 2.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.20 (s, 2H), 11.89 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (130 mL) 중 불화칼륨 (4.46 g, 0.076 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (13 g, 0.051 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (13.14 g, 0.056 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 15.1 g의 생성물을 농액으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.13 (s, 3H), 2.37-2.48 (m, 4H), 2.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48-3.61 (m, 4H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.37 (s, 2H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI (m/z) 407 (M+H)+.
중간체 92
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00358
단계 1: 에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
사이클로프로필하이드라진 하이드로클로라이드 (3.0 g, 27.32 mmol)을 건조 에탄올 (50 mL) 중 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (5.0 g, 27.32 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서에탄올 (50 mL) 중 DIPEA (14 mL, 81.96 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열시키고 밤새 RT에서 교반했다. 에탄올을 감압 하에서 제거하고 수득된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 수득된 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4.0 g의 표제 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.05-1.09 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.99-3.06 (m, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 5.27 (br s, 2H); ESI (m/z) 210 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
에탄올 (30 mL) 중 단계 1 중간체 (3.9 g, 18.85 mmol)의 교반 용액에 수산화칼륨 (3.0 M, 10 mL, 37.70 mmol)의 수용액을 rt에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 에탄올을 감압 하에서 제거하고 수득된 잔류물을 물 (25 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 세정했다. 수성층을 pH 3-4까지 1N 시트르산으로 산성화했다. 침전된 고체를 여과로 수집하여 2.0 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.86-0.91 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 11.71 (s, 1H); ESI (m/z) 182 (M+H)+.
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
건조 DMF (10 mL) 중 단계 2 중간체 (1.0 g, 5.52 mmol)의 교반 용액에, 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.55 g, 6.62 mmol) 및 불화칼륨 (480 mg, 8.28 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 혼합물을 pH 9까지 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 침전된 고체를 여과했다. 고체를 물 (2 x 10 mL)로 세정하고, 건조시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.15 g의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.86-0.92 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 3.13-3.18 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 6.3 Hz, 1H); ESI (m/z) 336 (M+H)+.
중간체 93
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00359
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (15 mL) 중 불화칼륨 (502 mg, 8.64 mmol)을 사용하여 5-아미노-3-메틸-1-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-카복실산 (2.0 g, 7.86 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (2.2 g, 9.43 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.3 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.28 (s, 3H), 2.79-2.84 (m, 4H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.87-3.90 (m, 4H), 4.31-4.33 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 7.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H); ESI (m/z) 409 (M+H)+.
중간체 94
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00360
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (14 mL) 중 불화칼륨 (420 mg, 7.25 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (1.4 g, 6.65 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.8 g, 7.91 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.5 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.12 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.50 (s, 3H, overlapped with DMSO), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62-7.71 (m, 1H); APCI (m/z) 367 (M+H)+.
중간체 95
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00361
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (20 mL) 중 DIPEA (3.8 mL, 21.85 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (2.0 g, 10.9 mmol)과 (2-메톡시에틸)하이드라진 (1.08 g, 12.02 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.35 g의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.11 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (13 mL) 중 수산화칼륨 (2 M, 4.0 mL, 11.40 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.3 g, 5.78 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 690 mg의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.08 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89-3.98 (m, 2H), 6.08 (s, 2H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.5 mL) 중 불화칼륨 (284 mg, 4.89 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (650 mg, 3.26 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (920 mg, 3.91 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 260 mg의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.74 (br s, 1H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 8.01 (s, 1H); APCI (m/z) 354 (M+H)+.
중간체 96
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00362
단계 1: 5-아미노-1-메틸-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (20 mL) 중 DIPEA (4.6 mL, 26.32 mmol)을 사용하여 (1-메톡시-2-메틸프로필리덴)프로판디니트릴 (2.0 g, 13.3 mmol)과 메틸 하이드라진 설페이트 (1.91 g, 13.3 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.35 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.74-2.82 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 6.43 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-메틸-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산
단계 1 중간체 (1.3 g, 7.92 mmol)에 물 (10 mL) 중수산화나트륨 (3.16 g, 79.2 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 또 다른 동일한 배치의 수산화나트륨을 첨가하고 혼합물 및 18시간 동안 추가 교반했다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 물 (10 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세정하고 pH 2-3까지 1N 시트르산으로 산성화했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (75 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 725 mg의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.19-3.35 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 6.07 (s, 2H), 11.70 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (335 mg, 5.73 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (700 mg, 3.82 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (990 mg, 4.20 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 625 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.70 (m, 1H).
중간체 97
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00363
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (35 mL) 중 DIPEA (6.5 mL, 38.25 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (3.5 g, 19.12 mmol)과 (2-메톡시프로필)하이드라진 (1.99 g, 19.12 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.70 g의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.45 (br s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (27 mL) 중 수산화칼륨 (2 M, 12.5 mL, 22.38 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (2.70 g, 11.23 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.85 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.25-3.34 (m, 5H), 3.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.09 (s, 2H), 11.75 (s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (410 mg, 7.05 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.0 g, 4.78 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.1 g, 4.78 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.18 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.99 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H).
중간체 98
2-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00364
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (240 mg, 4.14 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.76 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에탄온 (826 mg, 3.31 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 775 mg의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.07-1.12 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.95-3.07 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.88 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H); APCI (m/z) 350 (M+H)+.
중간체 99
2-옥소-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00365
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (290 mg, 4.96 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (600 mg, 3.31 mmol)과 2-브로모-1-(2,4,6-트리플루오로-페닐)에탄온 (1.0 g, 3.97 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 880 mg의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.06-1.13 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
중간체 100
2-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00366
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (4.0 mL) 중 불화칼륨 (210 mg, 3.55 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (400 mg, 2.37 mmol)과 2-브로모-1-(2,3-디플루오로페닐)에탄온 (680 mg, 2.85 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 635 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.88 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.10 (br s, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H); ESI (m/z) 324 (M+H)+.
중간체 101
2-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00367
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (240 mg, 4.14 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.76 mmol)과 2-브로모-1-(2,3-디플루오로페닐)에탄온 (880 mg, 3.31 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 696 mg의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.84-0.98 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 3.13-3.20 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.33-7.44 (m, 1H), 7.67-7.78 (m, 2H).
중간체 102
2-옥소-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00368
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (260 mg, 4.45 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.97 mmol)과 2-브로모-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에탄온 (910 mg, 3.56 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 880 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.88 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.75 (t, J = 8.4 Hz, 2H). ESI (m/z) 342.26 (M+H)+.
중간체 103
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00369
단계 1: 에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (45 mL) 중 트리에틸아민 (5.5 ml, 39.56 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-3-클로로-2-시아노-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (4.5 g, 19.78 mmol)과 사이클로프로필하이드라진 하이드로클로라이드 (3.0 g, 27.69 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.62 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.09-1.18 (m, 4H), 1.31 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.11-3.17 (m, 1H), 4.28 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 5.46 (br s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (27 mL) 중 수산화칼륨 (2.0 M, 4.2 mL, 12.68 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.67 g, 6.34 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.18 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.95-1.03 (m, 4H), 3.33-3.36 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 12.42 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (426 mg, 7.33 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.15 g, 4.89 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.38 g, 5.86 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.34 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.93-1.04 (m, 4H), 3.29-3.35 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61-7.73 (m, 1H).
중간체 104
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(디플루오로메틸)-1-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00370
단계 1: 에틸 (2E)-3-클로로-2-시아노-4,4-디플루오로부트-2-에노에이트
표제 화합물을, 중간체 39의 단계 1에 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (25 mL) 중 나트륨 금속 (1.0 g, 44.25 mmol)을 사용하여 에틸 시아노아세테이트 (5.0 g, 44.25 mmol)과 에틸 디플루오로아세테이트 (5.7 mL, 54.31 mmol)과의 반응에 의해 제조하고, 이어서 디클로로메탄 (50 mL) 중 오염화인 (9.2 g, 44.25 mmol)로 처리하여 3.2 g의 원하는 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 53 Hz, 1H).
단계 2: 에틸 5-아미노-3-(디플루오로메틸)-1-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (25 mL) 중 트리에틸아민 (3.2 mL, 22.91 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (2.4 g, 11.45 mmol)과 에틸 하이드라진 옥살레이트 (1.7 g, 11.45 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.5 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.24 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 3.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.43 (s, 2H), 6.94 (t, J = 54 Hz, 1H).
단계 3: 4-아미노-1-(디플루오로메틸)-3-에틸-1H-피라졸-5-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (10 mL) 중 수산화칼륨 (2 M, 5.0 mL, 13.71 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 2 중간체 (1.67 g, 6.84 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 660 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.96 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.97 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 12.31 (br s, 1H).
단계 4: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(디플루오로메틸)-1-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (275 mg, 4.74 mmol)을 사용하여 단계 3 중간체 (650 mg, 3.16 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (745 mg, 3.16 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 750 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.24 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.78-7.14 (m, 1H), 6.96 (t, J = 54 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63-7.70 (m, 1H).
중간체 105
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00371
단계 1: 에틸 5-아미노-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (30 mL) 중 트리에틸아민 (3.8 mL, 26.37 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-3-클로로-2-시아노-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (3.0 g, 13.18 mmol)과 에틸 하이드라진 옥살레이트 (1.97 g, 13.18 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 900 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (9.0 mL) 중 수산화칼륨 (2 M, 3.0 mL, 7.16 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (900 mg, 3.58 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 565 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.57 (s, 2H), 12.38 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (214 mg, 3.69 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (550 mg, 2.46 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (695 mg, 2.95 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 275 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60-7.74 (m, 1H).
중간체 106
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
Figure pct00372
단계 1: 에틸 5-아미노-1-에틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 7의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 메틸 시아나이드 (70 mL) 중 에틸아민 (MeOH 중 2 M, 14.5 mL, 28.09 mmol)을 사용하여 에틸 아미노(시아노)아세테이트 (3.6 g, 28.09 mmol)과 트리에틸오르토포르메이트 (4.7 mL, 28.09 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.15 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 3.82 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.00 (s, 2H), 7.15 (s, 1H).
단계 2: 5-아미노-1-에틸-1H-이미다졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (6.0 mL) 중 수산화칼륨 (2 M, 3.0 mL, 9.00 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.1 g, 6.00 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 950 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 생성물을 특성규명 없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다.
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (9.0 mL) 중 불화칼륨 (420 mg, 7.18 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (930 mg, 4.79 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.35 g, 5.75 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 920 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.60-7.78 (m, 1H).
중간체 107
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00373
단계 1: 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (20 mL) 중 DIPEA (4.4 mL, 25.6 mmol)을 사용하여 (1,2-디메톡시에틸리덴)프로판디니트릴 (1.95 g, 12.85 mmol)과 메틸 하이드라진 설페이트 (1.84 g, 12.18 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 980 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.43 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.40 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
물 (10 mL) 중 단계 1 중간체 (980 mg, 5.89 mmol) 및 수산화나트륨 (3.0 g, 75.0 mmol)의 현탁액을 90 ℃에서 72시간 동안 가열했다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 pH 2-3 까지 1N 시트르산으로 산성화했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (75 mL x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하고 450 mg의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.21 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.17 (s, 2H), 11.84 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (4.5 mL) 중 불화칼륨 (210 mg, 3.48 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (430 mg, 2.32 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (660 mg, 2.78 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 380 mg의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.43 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 5.10 (br s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.99 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H).
중간체 108
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00374
단계 1: 에틸 5-아미노-1,3-디에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (100 mL) 중 트리에틸아민 (14.5 mL, 101.40 mmol)을 사용하여 에틸 (2Z)-2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (10 g, 50.74 mmol)과 에틸 하이드라진 옥살레이트 (7.61 g, 50.78 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 7.4 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.40 (m, 6H), 2.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1,3-디에틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (40 mL) 중 수산화칼륨 (2 M, 20 mL, 69.19 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (7.3 g, 34.6 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 2.8 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.03-1.22 (m, 6H), 2.58 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.34-3.89 (m, 2H), 6.12 (s, 2H), 11.69 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.5 mL) 중 불화칼륨 (360 mg, 6.14 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (750 mg, 4.09 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.15 g, 4.91 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 820 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H).
중간체 109
2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00375
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (257 mg, 4.43 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.95 mmol)과 2-브로모-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (1.0 g, 3.54 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 745 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.85 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H).
중간체 110
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00376
단계 1: 에틸 5-아미노-1-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (20 mL) 중 N,N '-디이소프로필에틸아민 (4.0 mL, 23.78 mmol)을 사용하여 에틸 (2Z)-2-시아노-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노에이트 (2.0 g, 11.85 mmol)과 에틸 하이드라진 옥살레이트 (2.14 g, 14.26 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.1 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.25-1.49 (m, 6H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17-4.30 (m, 2H), 5.04 (br s, 2H), 7.62 (s, 1H).
단계 2: 5-아미노-1-에틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (20 mL) 중 수산화칼륨 (2.0 M, 7.0 mL, 23.66 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (2.0 g, 1.18 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 820 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 11.67 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (500 mg, 5.31 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (500 mg, 3.54 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.6 g, 4.25 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 810 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.00 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.68 (s, 1H).
중간체 111
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00377
단계 1: 에틸 5-아미노-1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (50 mL) 중 N,N '-디이소프로필에틸아민 (14 mL, 81.96 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (5.0 g, 27.32 mmol)과 tert-부틸 하이드라진 하이드로클로라이드 (3.45 g, 27.32 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 5.56 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.13 (s, 9H), 1.30-1.40 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (60 mL) 중 수산화칼륨 (2.0 M, 18 mL, 36.61 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (5.5 g, 24.41 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 2.07 g의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.49 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 6.05 (s, 2H), 11.76 (s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (220 mg, 3.80 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (500 mg, 2.53 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (715 mg, 3.04 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 695 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.60 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.35 (br s, 2H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.50 (m, 1H).
중간체 112
2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00378
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (260 mg, 4.43 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.95 mmol)과 2-브로모-1-[2-플루오로-페닐]에탄온 (770 mg, 3.54 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 510 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 113
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00379
단계 1: 에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (20 mL) 중 트리에틸아민 (3.0 mL, 21.85 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (2.00 g, 10.92 mmol)과 (2-메틸프로필)하이드라진 (1.15 g, 13.11 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.17 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.10 (br s, 1H).
단계 2: 5-아미노-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (11 mL) 중 수산화칼륨 (2.0 M, 4.0 mL, 7.32 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.1 g, 4.88 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 336 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 3.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.12 (s, 2H), 11.71 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (3.5 mL) 중 불화칼륨 (145 mg, 2.51 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (330 mg, 1.67 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (472 mg, 2.00 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 275 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 3.61 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H).
중간체 114
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00380
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (235 mg, 4.03 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (600 mg, 2.68 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐) 에탄온 (755 mg, 3.22 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 653 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.02 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
중간체 115
2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00381
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (257 mg, 4.43 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.95 mmol)과 2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에탄온 (812 mg, 3.54 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 656 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
중간체 116
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00382
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(2-메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (60 mL) 중 트리에틸아민 (8.0 mL, 56.72 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-3-클로로-2-시아노-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (6.45 g, 28.36 mmol)과 (2-메틸프로필)하이드라진 (2.5 g, 28.36 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.31 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.15-2.34 (m, 1H), 3.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-(2-메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (15 mL) 중 수산화칼륨 (2 M, 5.0 mL, 7.51 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.4 g, 5.01 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 730 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.00-2.09 (m, 1H), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.58 (s, 2H), 12.40 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (173 mg, 2.98 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (500 mg, 1.99 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (561 mg, 2.38 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 435 mg의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.00-2.10 (m, 1H), 3.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H).
중간체 117
2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00383
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (257 mg, 4.43 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.95 mmol)과 2-브로모-1-[4-플루오로페닐]에탄온 (770 mg, 3.54 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 650 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92-8.05 (m, 2H).
중간체 118
2-옥소-2-페닐에틸 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00384
단계 1: 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴
메탄올 (80 mL) 중 4-플루오로벤즈알데하이드 (2.0 g, 16.11 mmol)의 교반 용액에 요오드 (820 mg, 3.22 mmol), 이어서 말로니트릴 (1.1 g, 16.11 mmol)을 rt에서 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반했다. 이러한 혼합물에 메틸 하이드라진 설페이트 (2.35 g, 16.11 mmol) 및 N,N '-디이소프로필에틸아민 (2.75 mL, 16.11 mmol)을 첨가하고 밤새 60 ℃에서 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 포화 티오황산나트륨 용액 (30 mL)로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 470 mg의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.58 (s, 3H), 6.70 (s, 2H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 96의 단계 2에서 기재된 절차에 따라 물 (50 mL) 중 단계 1 중간체 (2.4 g, 11.10 mmol)과 수산화나트륨 (5.0 g, 125 mmol)과의 반응에 의해 2.1 g의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.57 (s, 3H), 6.32 (s, 2H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 11.85 (br s, 1H).
단계 3: 2-옥소-2-페닐에틸 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (260 mg, 4.46 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (700 mg, 2.97 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (770 mg, 3.27 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 490 mg의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.70 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.94-7.08 (m, 4H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
중간체 119
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00385
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (2.0 mL) 중 불화칼륨 (96 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (200 mg, 1.10 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온 (327 mg, 1.32 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 256 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.90-1.12 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 6.93-7.06 (m, 2H), 7.87 (t, J = 8.7 Hz, 1H).
중간체 120
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-벤질-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00386
단계 1: 5-아미노-3-벤질-1-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (65 mL) 중 DIPEA (1.1 mL, 6.52 mmol)을 사용하여 (1-메톡시-2-페닐에틸리덴)프로판디니트릴 (6.5 g, 3.26 mmol)과 메틸 하이드라진 설페이트 (4.70 g, 3.26 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.45 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.46 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 7.15-7.38 (m, 5H).
단계 2: 5-아미노-3-벤질-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 96의 단계 2에서 기재된 절차에 따라 물 (50 mL) 중 단계 1 중간체 (2.4 g, 11.30 mmol)과 수산화나트륨 (5.0 g, 125 mmol)의 반응에 의해 제조하여 2.1 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.47 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 7.10-7.30 (m, 5H), 11.82 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-벤질-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (300 mg, 5.17 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (800 mg, 3.45 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (900 mg, 3.80 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 900 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.48 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 7.16-7.30 (m, 6H), 7.64-7.70 (m, 2H).
중간체 121
2-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00387
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (257 mg, 4.43 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.95 mmol)과 2-브로모-1-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (1.07 g, 3.54 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 338 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.57 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 8.23-8.29 (m, 1H).
중간체 122
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(모폴린-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00388
단계 1: [(메틸설파닐)(모폴린-4-일)메틸리덴]프로판디니트릴
이소프로필 알코올 (50 mL) 중 2-[비스(메틸티오)메틸렌]말로노니트릴 (7.3 g, 42.87 mmol)의 교반 용액에, 모폴린 (3.8 mL, 42.87 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)에서 30분 동안 교반했다. 수득된 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세정하여 8.23 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.62 (s, 3H), 3.75-3.95 (m, 8H).
단계 2: 5-아미노-1-메틸-3-(모폴린-4-일)-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 이소프로필 알코올 (40 mL) 중 트리에틸아민 (5.1 mL, 36.3 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (3.8 g, 18.15 mmol)과 메틸 하이드라진 설페이트 (2.6 g, 18.15 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 630 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.00-3.15 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 4H), 5.36 (s, 2H).
단계 3: 5-아미노-1-메틸-3-(모폴린-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 96의 단계 2에서 기재된 절차에 따라 물 (30 mL) 중 단계 2 중간체 (1.4 g, 6.75 mmol)과 수산화나트륨 (3.0 g, 75 mmol)의 반응에 의해 제조하여 342 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.00-3.15 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.60-3.75 (m, 4H), 5.22 (s, 2H).
단계 4: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(모폴린-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (4.0 mL) 중 불화칼륨 (130 mg, 2.25 mmol)을 사용하여 제조하여 단계 3 중간체 (340 mg, 1.50 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (424 mg, 1.80 mmol)과의 반응에 의해 120 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.00-3.15 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 4H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.45-6.48 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 1H).
중간체 123
2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00389
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (412 mg, 7.09 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (800 mg, 4.73 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)에탄온 (1.25 g, 4.73 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.25 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.79-3.95 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.87 (d, J = 11.7 Hz, 2H).
중간체 124
2-{2-플루오로-4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00390
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (360 mg, 6.20 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (700 mg, 4.13 mmol)과 N-[4-(브로모아세틸)-3-플루오로페닐]메탄설폰아미드 (1.40 g, 4.55 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.10 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.85-7.95 (m, 1H), 10.71 (s, 1H).
중간체 125
2-{2,6-디플루오로-4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00391
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (360 mg, 6.20 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (700 mg, 4.13 mmol)과 N-[4-(브로모아세틸)-3,5-디플루오로페닐]메탄설폰아미드 (1.6 g, 4.97 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 610 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.86 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 5.08 (br s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.84 (d, J = 10.2 Hz, 2H).
중간체 126
2-{2-플루오로-4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00392
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (275 mg, 4.66 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (650 mg, 3.11 mmol)과 N-[4-(브로모아세틸)-3-플루오로페닐]메탄설폰아미드 (1.06 g, 3.42 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 760 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.19 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.86-7.92 (m, 1H), 10.71 (s, 1H).
중간체 127
2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00393
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (309 mg, 5.32 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (600 mg, 3.54 mmol)과 2-브로모-1-[2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]에탄온 (1.00 g, 3.54 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.05 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 9.0 Hz, 1H); APCI (m/z) 380 (M+H)+.
중간체 128
2-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-플루오로페닐]-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00394
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (308 mg, 5.31 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (600 mg, 3.54 mmol)과 2-브로모-1-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-플루오로페닐]에탄온 (1.00 g, 3.54 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.02 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.30-0.35 (m, 2H), 0.54-0.59 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.25 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 6.85-7.00 (m, 2H), 7.82 (t, J = 8.7 Hz, 1H); APCI (m/z) 375 (M+H)+.
중간체 129
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00395
단계 1: 5-아미노-1-에틸-3-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (70 mL) 중 트리에틸아민 (11.5 mL, 81.7 mmol)을 사용하여 2-(1-메톡시-3-메틸부틸리덴)말로노니트릴 (6.7 g, 40.85 mmol)과 에틸하이드라진 옥살레이트 (6.1 g, 40.85 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 5.67 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.85-1.93 (m, 1H), 2.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.44 (br s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-에틸-3-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-카복사미드
수성 수산화나트륨 (60 mL, 11.6 g, 291.3 mmol) 중 단계 1 중간체 (5.6 g, 29.13 mmol)의 용액을 100 ℃에서 3일 동안 교반했다. 혼합물을 RT로 냉각시키고로 세정하고 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 물 (200 mL)로 세정하고 감압 하에서 농축하고 4.3 g의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.84-2.00 (m, 1H), 2.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.11 (s, 2H), 6.45 (br s, 2H).
단계 3: 5-아미노-1-에틸-3-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-카복실산
수성 수산화나트륨 (60 mL, 8.0 g, 205.0 mmol) 단계 2 중간체 (4.3 g, 20.50 mmol)의 용액을 100 ℃에서 2일 동안 교반했다. 혼합물을 RT로 냉각시키고로 세정하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 수성층을 pH 3-4까지 1N 시트르산으로 산성화했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 감압 하에서 농축하고 3.2 g의 표제 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.74-1.80 (m, 1H), 2.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 11.90 (br s, 1H).
단계 4: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (248 mg, 4.26 mmol)을 사용하여 단계 3 중간체 (600 mg, 2.84 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (801 mg, 3.41 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 251 mg의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.25 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H); APCI (m/z) 366 (M+H)+.
중간체 130
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00396
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (260 mg, 4.42 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.95 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에탄온 (820 mg, 3.25 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 560 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H); APCI (m/z) 340 (M+H)+.
중간체 131
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00397
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (3.0 mL) 중 불화칼륨 (145 mg, 2.47 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (300 mg, 1.65 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에탄온 (416 mg, 1.65 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 240 mg의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.85-0.98 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.29 (br s, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H).
중간체 132
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00398
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (245 mg, 4.17 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (500 mg, 2.78 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (645 mg, 2.78 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 880 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.86-0.97 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.30 (br s, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.59 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
중간체 133
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00399
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (20 mL) 중 트리에틸아민 (3.4 mL, 24.04 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (2.0 g, 10.92 mmol)과 (4-플루오로-2-메틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (2.2 g, 12.01 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.93 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.05 (br s, 2H), 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (30 mL) 중 수산화칼륨 (2 M, 15 mL, 20.9 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.4 g, 5.01 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.7 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.04 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 6.02 (s, 2H), 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 2H), 11.85 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (210 mg, 3.60 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (600 mg, 2.40 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (620 mg, 2.64 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 800 mg의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.05 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.18 (s, 2H), 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45-7.57 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 134
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00400
단계 1: 에틸 5-아미노-1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (42 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.9 mL, 45.76 mmol)을 사용하여 에틸 -2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (4.20 g, 22.87 mmol)과 사이클로펜틸하이드라진 하이드로클로라이드 (3.1 g, 22.87 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 4.08 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.46-1.62 (m, 2H), 1.67-1.98 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.42-4.58 (m, 1H), 6.15 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (20 mL) 및 에탄올 (55 mL) 중 수산화칼륨 (1.4 g, 25.32 mmol)를 사용하여 단계 1 중간체 (4.0 g, 16.87 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.72 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.48-1.62 (m, 2H), 1.66-1.95 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 4.45-4.52 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 11.67 (s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (417 mg, 7.18 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.0 g, 4.78 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.1 g, 4.78 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.25 g의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.47-1.64 (m, 2H), 1.67-2.00 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 4.48-4.58 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H).
중간체 135
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00401
단계 1: 에틸 5-아미노-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (25 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.8 mL, 34.15 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (2.5 g, 13.66 mmol)과 테트라하이드로-2H-피란-4-일하이드라진 하이드로클로라이드 (2.5 g, 16.39 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.7 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20-4.34 (m, 1H), 6.23 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (13 mL) 및 에탄올 (25 mL) 중 수산화칼륨 (1.20 g, 20.52 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (2.6 g, 10.26 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.2 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.63-1.74 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.30-3.44 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.18-4.30 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 11.72 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (235 mg, 3.99 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (600 mg, 2.66 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (630 mg, 2.66 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 730 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.62-1.74 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.20-4.36 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.68 (m, 1H).
중간체 136
2-(2-클로로-5-(피발아미도메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00402
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (3.0 mL) 불화칼륨 (138 mg, 2.38 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (268 mg, 1.58 mmol)과 N-[3-(브로모아세틸)-4-클로로벤질]-2,2-디메틸프로판아미드 (550 mg, 1.58 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 520 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.12 (s, 9H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.84 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.28 (br s, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H).
중간체 137
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00403
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (80 mL) 중 트리에틸아민 (12.5 mL, 87.0 mmol)을 사용하여 에틸-3-클로로-2-시아노-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (8.0 g, 35.2 mmol)과 테트라하이드로-2H-피란-4-일하이드라진 하이드로클로라이드 (5.3 g, 35.2 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 3.3 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.70-1.94 (m, 4H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.90-4.04 (m, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.38-4.50 (m, 1H), 6.70 (s, 2H); APCI (m/z) 308 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (10 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 수산화칼륨 (1.15 g, 20.82 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (3.2 g, 10.41 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.5 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.70-1.95 (m, 4H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.38-4.50 (m, 1H), 6.66 (s, 2H), 12.42 (br s, 1H); APCI (m/z) 278 (M-H)-.
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (190 mg, 3.21 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (600 mg, 2.14 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (500 mg, 2.14 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.1g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.74-2.00 (m, 4H), 3.41 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.90-4.01 (m, 2H), 4.38-4.50 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.60 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H); APCI (m/z) 432 (M+H)+.
중간체 138
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00404
단계 1: 에틸 5-아미노-1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (65 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (19 mL, 109.17 mmol)을 사용하여 에틸 에틸-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (10.0 g, 54.58 mmol)과 사이클로부틸하이드라진 하이드로클로라이드 (6.55 g, 54.58 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.79 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.35-2.56 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65-4.73 (m, 1H), 6.16 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (20 mL) 및 에탄올 (40 mL) 중 수산화칼륨 (1.40 g, 24.66 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (2.75 g, 12.33 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.72 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.60-1.80 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.38-2.54 (m, 2H), 4.60-4.74 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 11.72 (s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (17 mL) 중 불화칼륨 (760 mg, 13.06 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.7 g, 8.71mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (2.05 g, 8.71 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.97 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.62-1.80 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.16-2.35 (m, 2H), 2.38-2.57 (m, 2H), 4.65-4.76 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62-7.73 (m, 1H).
중간체 139
2-(2-클로로-5-(피발아미도메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00405
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (201 mg, 3.46 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (482 mg, 2.30 mmol)과 N-[3-(브로모아세틸)-4-클로로벤질]-2,2-디메틸프로판아미드 (800 mg, 2.30 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 780 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.12 (s, 9H), 3.63 (s, 3H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.73 (br s, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H); APCI (m/z) 474 (M+H)+.
중간체 140
2-(2-클로로-5-(피발아미도메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00406
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (203 mg, 3.50 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (423 mg, 2.33 mmol)과 N-[3-(브로모아세틸)-4-클로로벤질]-2,2-디메틸프로판아미드 (810 mg, 2.33 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 730 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.87-0.96 (m, 4H), 1.12 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 3.16-3.20 (m, 1H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.30 (br s, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H).
중간체 141
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00407
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (7.5 mL) 중 불화칼륨 (235 mg, 4.02 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (750 mg, 2.68 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (635 mg, 2.68 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 855 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.75-1.95 (m, 4H), 3.34-3.48 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 2H), 4.40-4.52 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62-7.78 (m, 1H); APCI (m/z) 434 (M+H)+.
중간체 142
2-(2-플루오로-5-(피발아미도메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00408
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (396 mg, 6.82 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (950 mg, 4.54 mmol)과 N-[3-(브로모아세틸)-4-플루오로벤질]-2,2-디메틸프로판아미드 (1.5 g, 4.54 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.57 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.12 (s, 9H), 3.64 (s, 3H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.73 (br s, 2H), 7.37 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H).
중간체 143
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로헥실-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00409
단계 1: 에틸 5-아미노-1-사이클로헥실-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (56 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (13 mL, 75.37 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (5.60 g, 37.60 mmol)과 사이클로헥실하이드라진 하이드로클로라이드 (6.9 g, 37.60 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 7.1 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.10-1.40 (m, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42-1.85 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.15 (s, 2H); APCI (m/z) 252 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-1-사이클로헥실-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (35 mL) 및 에탄올 (90 mL) 중 수산화칼륨 (2.4 g, 41.78 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (7.0 g, 27.85 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 2.97 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.11-1.42 (m, 3H), 1.58-1.82 (m, 7H), 2.13 (s, 3H), 3.90-4.07 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 11.67 (s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로헥실-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (390 mg, 6.79 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.0 g, 4.47 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.05 g, 4.47 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.12 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.10-1.45 (m, 3H), 1.57-1.82 (m, 7H), 2.12 (s, 3H), 3.96-4.15 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H); APCI (m/z) 378 (M+H)+.
중간체 144
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00410
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (28 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.2 mL, 30.42 mmol)을 사용하여 에틸 -2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (2.78 g, 15.21 mmol)과 (4,4-디플루오로사이클로헥실)하이드라진 하이드로클로라이드 (2.8 g, 15.21 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 4.3 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.90-2.01 (m, 4H), 2.08-2.20 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 3H), 6.22 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (18 mL) 및 에탄올 (50 mL) 중 수산화칼륨 (2.6 g, 46.42 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (4.3 g, 15.00 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.9 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.75-2.02 (m, 6H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 4.14-4.17 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 11.71 (s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (336 mg, 5.79 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.0 g, 3.86 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (907 mg, 3.86 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.23 g의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.78-2.05 (m, 6H), 2.09-2.12 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 4.17-4.21 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H).
중간체 145
2-(2-플루오로-5-(피발아미도메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00411
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (210 mg, 3.63 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (410 mg, 2.42 mmol)과 N-[3-(브로모아세틸)-4-플루오로벤질]-2,2-디메틸프로판아미드 (800 mg, 2.42 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 730 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.12 (s, 9H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.85 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.36 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.16 (br s, 1H).
중간체 146
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00412
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (25 mL) 중 트리에틸아민 (3.9 mL, 27.89 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (2.32 g, 12.68 mmol)과 (2-클로로-4-플루오로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (2.5 g, 12.68 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 3.57 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.24 (s, 2H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.62 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H).
단계 2: 5-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (17.5 mL) 및 에탄올 (35 mL) 중 수산화칼륨 (1.31 g, 23.51 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (3.5 g, 11.75 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 2.8 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.21 (s, 3H), 6.20 (s, 2H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 11.95 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (323 mg, 5.56 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.0 g, 3.70 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (871mg, 3.70 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 980 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.20 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.44 (m, 1H), 7.54-7.76 (m, 3H); APCI (m/z) 424 (M+H)+.
중간체 147
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00413
단계 1: 에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (32 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.6 mL, 32.44 mmol)을 사용하여 에틸 에틸-2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (3.2 g, 16.22 mmol)과 사이클로프로필하이드라진 하이드로클로라이드 (2.11 g, 19.46 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.35 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.87-0.93 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35-1.44 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.13-3.17 (m, 1H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H); APCI (m/z) 224 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-1-사이클로프로필-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (3.0 mL) 및 에탄올 (23 mL) 중 수산화칼륨 (1.15 g, 20.6 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (2.3 g, 10.30 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.10 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.87-0.94 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.13-3.17 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 11.80 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (430 mg, 7.3 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (950 mg, 4.36 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.15 g, 4.86 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.05 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.88-1.09 (m, 4H), 1.05 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.15-3.19 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H); APCI (m/z) 350 (M+H)+.
중간체 148
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00414
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (323 mg, 5.56 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (1.0 g, 3.70 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (866 mg, 3.70 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.01 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.21 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H); APCI (m/z) 424 (M+H)+.
중간체 149
2-(2-클로로-5-(피발아미도메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00415
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (181 mg, 3.13 mmol)을 사용하여 5-아미노-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산 (470 mg, 2.08 mmol)과 N-[3-(브로모아세틸)-4-클로로벤질]-2,2-디메틸프로판아미드 (723 mg, 2.08 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 705 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.12 (s, 9H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H); APCI (m/z) 491 (M+H)+.
중간체 150
2-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00416
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (411 mg, 7.08 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (800 mg, 4.72 mmol)과 2-브로모-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (1.11 g, 4.72 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.23 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.84 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 7.79-7.95 (m, 4H).
중간체 151
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00417
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (15 mL) 중 불화칼륨 (830 mg, 14.23 mmol)을 사용하여 5-아미노-1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (1.85 g, 9.48 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (2.45 g, 10.43 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.06 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.62-2.00 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.18-2.34 (m, 2H), 2.37-2.56 (m, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 7.46-7.62 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 152
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(2-클로로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00418
단계 1: 5-아미노-3-(2-클로로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (30 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.2 mL, 24.07 mmol)을 사용하여 [2-(2-클로로페닐)-1-메톡시에틸리덴]프로판디니트릴 (2.8 g, 12.03 mmol)과 메틸하이드라진 설페이트 (1.73 g, 12.03 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.55 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.44 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 6.53 (s, 2H), 7.27 (s, 3H), 7.39-7.42 (m, 1H); APCI (m/z) 245 (M-H)-.
단계 2: 5-아미노-3-(2-클로로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
물 (40 mL) 중 단계 1 중간체 (2.35 g, 9.52 mmol) 및 수산화나트륨 (3.85 g, 95.2 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 세정했다. 수성층을 수집하고 1N 시트르산으로 산성화했다. 침전된 고체를 여과하고 물 (20 mL)로 세정했다. 고체를 진공 하에서 건조시켜서 2.06 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.45 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.19 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 11.08 (br s, 1H); APCI (m/z) 264 (M-H)-.
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(2-클로로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 무수 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (330 mg, 5.04 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.0 g, 3.76 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (970 mg, 4.14 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.3 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6):
Figure pct00419
3.47 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.32-7.52 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H); APCI (m/z) 418 (M)+.
중간체 153
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00420
단계 1: 에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (45 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.9 mL, 40.60 mmol)을 사용하여 에틸-2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (4.0 g, 20.304 mmol)과 4-(2-히드라지닐에틸)모폴린 (3.5 g, 24.36 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.85 g의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.37-2.45 (m, 4H), 2.47-2.64 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 4H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.26 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-에틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 91의 단계 2에서 기재된 절차에 따라 수산화칼륨 (2.0 M, 20 mL, 37.918 mmol) 및 에탄올 (20 mL)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (2.8 g, 9.45 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 2.05 g의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.08 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.28-2.34 (m, 4H), 2.48-2.62 (m, 4H), 3.51-3.58 (m, 4H), 3.84-3.97 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 11.74 (br. S, 1H).
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20 mL) 중 불화칼륨 (650 mg, 11.19 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (2.0 g, 7.46 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.9 g, 8.20 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.24 g의 생성물을 농액으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38-2.47 (m, 4H), 2.49-2.63 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.37 (s, 2H), 7.40-7.52 (m, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H).
중간체 154
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00421
단계 1: 에틸 5-아미노-3-메틸-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (57 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (21.4 mL, 12.40 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (5.7 g, 31.10 mmol)과 4-(3-히드라지닐프로필)모폴린 (6.0 g, 37.70 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 3.12 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.38-2.50 (m, 4H), 3.65-3.78 (m, 4H), 3.93 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.14 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-메틸-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (20 mL) 중 수산화칼륨 (2 M, 2.34 g, 20 mL 물 중41.70 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (3.10 g, 10.46 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 740 mg의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.68-1.86 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 4H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.15 (br s, 2H).
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (9.5 mL) 중 불화칼륨 (234 mg, 4.02 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (720 mg, 2.68 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (690 mg, 2.95 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 537 mg의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.75-1.87 (m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.20-2.38 (m, 6H), 3.54-3.60 (m, 4H), 3.82 (t, J = 6.5Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 7.43-7.63 (m, 3H), 7.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
중간체 155
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00422
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (37 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (7 mL, 40.38 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (3.70 g, 20.19 mmol)과 (2S,6R)-4-(2-히드라지닐에틸)-2,6-디메틸모폴린 (4.2 g, 24.23 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 3.0 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.03 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (20 mL) 중 수산화칼륨 (2 M, 2.2 g, 10 mL 물 중39.28 mmol)의 수용액 단계 1 중간체 (2.9 g, 9.35 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.75 g의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.01 (d, J = 9.0 Hz, 6H), 1.58-1.78 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, , 2H), 3.42-3.59 (m, 2H), 3.82-3.96 (m, 2H), 6.19 (s, 2H); ESI (m/z) 281 (M-H)-
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (15 mL) 중 불화칼륨 (525 mg, 525 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.70 g, 6.02 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.70 g, 7.23 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.72 g의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.03 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.65 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.49-2.2.60 (m, 2H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.43-3.3.59 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 7.44-7.60 (m, 3H), 7.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
중간체 156
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00423
단계 1: 벤질 5-아미노-3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (15 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.1 mL, 12.24 mmol)을 사용하여 (E)-벤질 2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (1.5 g, 6.12 mmol)과 1-(2-히드라지닐에틸)피페리딘 (1.1 g, 7.34 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.05 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.30-1.57 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.26-2.44 (m, 4H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 7.24-7.42 (m, 5H).
단계 2: 5-아미노-3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 87의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메탄올 (10 mL) 중 탄소상 팔라듐 (10%, 300 mg)을 사용하여 단계 1 중간체 (1.0 g, 2.92 mmol)의 탈보호에 의해 제조하여 740 mg의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.68-1.85 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 2H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.39 (br s, 2H), 10.47 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (252 mg, 4.33 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (730 mg, 2.89 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (812 mg, 3.47 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 310 mg의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.28-1.53 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.25-2.60 (m, 4H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.41 (br s, 2H), 7.42-7.59 (m, 3H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H); ESI (m/z) 405 (M+H)+.
중간체 157
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-모폴리노에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00424
단계 1: (E)-에틸 3-클로로-2-시아노-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트
표제 화합물을, 중간체 39의 단계 1에 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (50 mL) 중 나트륨 금속 (2.1 g, 88.40 mmol)을 사용하여 에틸 시아노아세테이트 (10.0 g, 88.40 mmol)과 에틸 트리플루오로아세테이트 (15.5 g, 108.73 mmol)과의 반응, 이어서 디클로로메탄 (100 mL) 중 오염화인 (18.4 g, 88.40 mmol)로 처리하여 제조하여 5.0 g의 원하는 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.33-1.49 (m, 3H). 4.37-4.53 (m, 2H).
단계 2: 에틸 5-아미노-1-(2-모폴리노에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (50 mL) 중 트리에틸아민 (7.6 mL, 53.84 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (4.9 g, 21.53 mmol)과 4-(2-히드라지닐에틸)모폴린 (3.5 g, 21.53 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.35 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.57-2.68 (m, 4H), 2.73-2.81 (m, 2H), 3.68-3.97 (m, 4H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.65 (br s, 2H).
단계 3: 5-아미노-1-(2-모폴리노에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (10 mL) 중 수산화칼륨 (2 M, 0.440 g, 7.73 mmol in 6.5 mL 물)의 수용액을 사용하여 단계 2 중간체 (1.30 g, 3.86 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 960 mg의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.47-2.82 (m, 6H), 3.55-3.64 (m, 4H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.70 (br s, 2H), 12.12-13.28 (m, 1H); ESI (m/z) 309 (M+H)+.
단계 4: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-모폴리노에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (9.5 mL) 중 불화칼륨 (265 mg, 4.57 mmol)을 사용하여 단계 3 중간체 (940 mg, 3.04 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (790 mg, 3.35 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 720 mg의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.60-2.74 (m, 4H), 2.78-2.85 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 4H), 4.17-4.24 (sm 2H), 5.38 (s, 2H), 6.80 (br s, 2H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
중간체 158
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00425
단계 1: 벤질 5-아미노-3-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에 기재된 절차에 따라 에탄올 (40 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.58 mL, 32.65 mmol)을 사용하여 (E)-벤질 2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (4.0 g, 16.32 mmol)과 1-(2-히드라지닐에틸)파이롤리딘 (2.52 g, 19.59 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.95 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.60-1.75 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.44-2.58 (m, 4H), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 7.24-7.40 (m, 5H).
단계 2: 5-아미노-3-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 87의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메탄올 (20 mL) 중 탄소상 팔라듐 (10%, 600 mg)을 사용하여 단계 1 중간체 (1.90 g, 5.79 mmol)의 탈보호에 의해 제조하여 1.21 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.84-1.93 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.44-2.56 (m, 6H), 4.17-4.24 (m, 2H), 6.37 (s, 2H).
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (6.0 mL) 중 불화칼륨 (219 mg, 3.78 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (600 mg, 2.52 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (653 mg, 2.77 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 289 mg의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.63-1.75 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.40-2.64 (m, 4H), 2.67-2.76 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 7.45-7.59 (m, 2H), 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
중간체 159
2-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00426
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (257 mg, 4.42 mmol)을 사용하여 중간체 91의 단계 2 (750 mg, 2.95 mmol)과 2-브로모-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 (768 mg, 3.24 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 940 mg의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.10 (s, 3H), 2.40-2.64 (m, 6H), 3.52-3.60 (m, 4H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 7.78-7.95 (m, 4H).
중간체 160
2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00427
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8.0 mL) 중 불화칼륨 (274 mg, 4.72 mmol)을 사용하여 5-아미노-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카복실산 단계 2 중간체 91 (800 mg, 3.14 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 (987 mg, 3.46 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.01 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.17 (s, 3H), 2.40-2.56 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 7.60 (t, J =8.1 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H).
중간체 161
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00428
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 메탄올 (100 mL) 중 트리에틸 아민 (11.5 mL, 81.96 mmol)을 사용하여 에틸 (E)-에틸 3-클로로-2-시아노-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (10 g, 40.98 mmol)과 2-히드라지닐-N,N-디메틸에탄아민 (4.3 g, 40.98 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.68 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.72 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 에탄올 (16 mL) 중 수산화칼륨 (609 mg, 6.0 mL의 물 중10.88 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.6 g, 5.44 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 745 mg의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.18 (s, 6H), 2.58 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.65 (br s, 2H); APCI (m/z) 267 (M+H)+.
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (240 mg, 4.14 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (735 mg, 2.76 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (645 mg, 2.76 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 533 mg의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.19 (s, 6H), 2.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 162
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00429
단계 1: 에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (15 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.80 mL, 16.34 mmol)을 사용하여 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (1.50 g, 8.17 mmol)과 1-(2-히드라지닐에틸)-4-메틸피페라진 (1.55 g, 9.80 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.5 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.35-2.80 (m, 10H), 4.02 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.30 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 IPA (15 mL) 중 수산화칼륨 (550 mg, 6 mL 물 중 9.8 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.45 g, 4.90 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조했다. 용매를 그 다음 감압 하에서 증발시키고 이어서 이소프로판올 (3 x 75 mL)로 공-증류시켜서 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 직접적으로 사용했다.
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (12.0 mL) 중 불화칼륨 (390 mg, 6.73 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.20 g, 4.4 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.11 g, 4.93 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 910 mg의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.27 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.40-2.77 (m, 10H), 4.00-4.08 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.37 (br s, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
중간체 163
3-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소프로필 5-아미노-3-에틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00430
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20.0 mL) 중 불화칼륨 (560 mg, 9.62 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 153 (1.9 g, 6.41 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.51 g, 6.41 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.94 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38-2.63 (m, 8H), 3.51-3.60 (m, 4H), 3.94-4.00 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60-7.69 (m, 1H).
중간체 164
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-아미노-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00431
단계 1: 에틸 1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-아미노-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 IPA (40 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.94, 40.59 mmol)을 사용하여 (E)-에틸 2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (4.0 g, 20.30 mmol)과 1-(2-히드라지닐에틸)-1H-피라졸 (3.0g, 23.77 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.88 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.59 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.37-4.44 (m, 2H), 6.11 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51 (s, 1H)
단계 2: 1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-아미노-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 IPA (28 mL) 중 수산화칼륨 (2 M, 1.19 g, 12 mL 물 중21.25 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (2.8 g, 10.63 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 2.0 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.10 (br, s, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51 (s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-아미노-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (350 mg, 6.03 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.00 g, 4.01 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (940 mg, 4.01 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.19 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.47-2.60 (m, 2H), 4.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.15-6.25 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H).
중간체 165
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-아미노-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00432
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (350 mg, 6.02 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 164 (1.0 g,4.01 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (936 mg, 4.00 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.41 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.20-4.37 (m, 2H), 4.39-4.45 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.20 (br, s, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.44-7.62 (m, 5H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 166
2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00433
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (520mg, 8.8 mmol)을 사용하여 단계 2의 중간체 75 (1.0 g, 5.9 mmol)과 2-브로모-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 (1.85 g, 6.5 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.30 g의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 5.58 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 7.74 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.36-8.44 (m, 1H)
중간체 167
2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00434
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (15 mL) 중 불화칼륨 (440 mg, 7.54 mmol)을 사용하여 단계 2의 중간체 75 (850 mg, 5.02 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 (1.6 g, 5.53 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.15 g의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 7.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H).
중간체 168
2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00435
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (15 mL) 중 불화칼륨 (515 mg, 8.87 mmol)을 사용하여 단계 2의 중간체 75 (1.00 g, 5.91 mmol)과 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄온 (1.40 g, 5.91 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.45 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.61 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 169
2-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00436
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (525 mg, 8.87 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 75 (1.0 g, 5.91 mmol)과 2-브로모-1-(3,5-디플루오로페닐)에탄온 (1.40 g, 5.91 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.06 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.58-7.76 (m, 3H); ESI (m/z) 324 (M+H).
중간체 170
2-(2,5-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00437
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (525 mg, 8.87 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 75 (1.0 g, 5.91 mmol)과 2-브로모-1-(2,5-디플루오로페닐)에탄온 (1.40 g, 5.91 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 420 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.10 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.27 (br s, 2H), 7.40-7.75 (m, 3H).
중간체 171
2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00438
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (18 mL) 중 불화칼륨 (569 mg, 9.79 mmol)을 사용하여 단계 2의 중간체 153 (1.75 g, 6.52 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 (2.04 g, 7.18 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.54 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.38-2.49 (m, 4H), 2.57-2.64 (m, 4H), 3.52-3.64 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 172
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00439
단계 1: 에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (40 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.0 mL, 4056 mmol)을 사용하여 에틸 2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (4.0 g, 20.28 mmol)과 1-(2-히드라지닐에틸)-4-메틸피페라진 (3.85 g, 24.30 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.65 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.24-2.64 (m, 12H), 3.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.26 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-에틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 EtOH (15 mL) 중수산화칼륨 (760 mg, 2.5mL 물 중13.58 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (2.10 g, 6.78 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조했다. 용매를 그 다음 감압 하에서 증발시키고 이어서 이소프로판올 (3 x 75 ml)와 공-증발시키고 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 직접 사용했다.
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (16.0 mL) 중 불화칼륨 (510 mg, 8.80 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.65 g, 5.86mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.50 g, 6.44 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.30 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.23-2.64 (m, 12H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.39 (br s, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H); ESI (m/z) 434 (M+H)+.
중간체 173
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00440
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20.0mL) 중 불화칼륨 (620 mg, 10.67 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 172 (2.0 g, 7.10 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.67 g, 7.10 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.10 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.24-2.64 (m, 12H), 3.92-4.04 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.39 (br s, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H).
중간체 174
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(3-옥소모폴리노)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00441
단계 1: 에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(3-옥소모폴리노)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (25 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.30 mL, 13.36 mmol)을 사용하여 (E)-에틸 2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (1.30 g, 6.68 mmol)과 4-(2-히드라지닐에틸)모폴린-3-온 (2.50 g, 6.68 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.10 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.02 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.22 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-에틸-1-(2-(3-옥소모폴리노)에틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 EtOH (10 mL) 중 수산화칼륨 (543 mg, 5.5mL 물 중9.70 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.50 g, 4.85 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여. 용매를 그 다음 감압 하에서 증발시키고 동결건조시키거나 이소프로판올 (3 x 75 ml)와 공-증류시켜서 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 반응을 위해 이월했다.
단계 3: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(3-옥소모폴리노)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (12 mL) 중 불화칼륨 (372 mg, 6.40 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.20 g, 4.27 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.20 g, 5.12 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 560 mg의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H); ESI (m/z) 434 (M+H)+.
중간체 175
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(3-옥소모폴리노)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00442
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (15 mL) 중 불화칼륨 (463 mg, 7.99 mmol)을 사용하여 단계 2의 중간체 174 (1.5 g, 5.33 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.4 g, 5.87 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 240 mg의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62-7.69 (m, 1H).
중간체 176
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00443
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (330 mg, 5.61 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 162 (1.0 g, 3.74 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (965 mg, 4.11 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 770 mg의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 2.11 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.29-2.31 (m, 4H), 2.40-2.54 (m, 4H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H); ESI (m/z) 421.96 (M+H)+.
중간체 177
2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00444
단계 1: 에틸 5-아미노-3-에틸-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (250 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (44 mL, 245 mmol)을 사용하여 (E)-에틸 2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (25.0 g, 127 mmol)과 프로필하이드라진 (9.5 g, 127 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 19.0 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.14 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-에틸-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 EtOH (190 mL) 중 수산화칼륨 (9.5 g, 140 mL 물 중168.8 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (19.0 g, 84.44 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조했다. 용매를 그 다음 감압 하에서 증발시키고 수득된 조물질을 다음 단계로 이월시켰다.
단계 3: 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20 mL) 중 불화칼륨 (884 mg, 15.23 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (2.0 g, 10.15 mmol)과 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄온 (2.6 g, 11.17 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.4 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.96-8.03 (m, 2H).
중간체 178
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00445
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20 mL) 중 불화칼륨 (884 mg, 15.23 mmol)을 사용하여 단계 2의 중간체 177 (2.0 g, 10.15 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (2.6 g, 11.17 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.9 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.55 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63-7.71 (m, 1H).
중간체 179
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00446
단계 1: 에틸 5-아미노-3-에틸-1-(4-에틸피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 에탄올 (67 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.70 mL, 67.83 mmol)을 사용하여 (E)-에틸 2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (6.7 g, 33.92 mmol)과 1-에틸-4-(2-히드라지닐에틸)피페라진 (7.0 g, 40.70 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.05 g의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.91-1.21 (m, 6H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.48-2.64 (m, 10H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90-4.15 (m, 4H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.27 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-에틸-1-(4-에틸피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 EtOH (20 mL) 중 수산화칼륨 (346 mg, 2 mL 물 중6.18 mmol)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.00 g, 3.09 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조했다. 용매를 그 다음 감압 하에서 증발시키고 혼합물을 얻었고, 이것을 다음 반응으로 이월시켰다.
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(4-에틸피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (9 mL) 중 불화칼륨 (266 mg, 4.59 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (300 g, 3.06 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (863 g, 3.97 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 420 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.41-2.6 (m, 10 H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.41 (s, 2H), 7.27(t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (q, J = 8.4 Hz 1H).
중간체 180
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00447
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (12 mL) 중 불화칼륨 (355 mg, 6.12 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 179 (1.2 g, 4.08 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.1 g, 4.89 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 615 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.89-1.34 (m, 6H), 2.53-2.84 (m, 12H), 2.79 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 4.06 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.40 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H).
중간체 181
2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00448
단계 1: 에틸 5-아미노-3-에틸-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (90 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (15.6 mL, 9.12 mmol)을 사용하여 (E)-에틸 2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (9.0 g, 45.6 mmol)과 4-(3-히드라지닐프로필)모폴린 (8.8 g, 54.75 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 5.15 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41-2.58 (m, 4H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.16 (br s, 2H). APCI (m/z) 312 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-3-에틸-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 EtOH (50 mL) 중 수산화칼륨 (1.84 g, 32.89 mmol 9.0 mL 물)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (5.1 g, 16.4 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조했다. 용매를 그 다음 증발시키고 이소프로판올 (4 x 25 ml)와 공-증류시켜서 2.15 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 직접 사용했다.
단계 3: 2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20 mL) 중 불화칼륨 (401 mg, 6.9 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.3 g, 4.0 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 (1.45 g, 5.0 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 730 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28-2.36 (m, 4H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H); APCI (m/z) 487 (M+H)+.
중간체 182
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00449
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20 mL) 중 불화칼륨 (280 mg, 4.78 mmol)을 사용하여 단계 2의 중간체 181 (900 mg, 3.19 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (825 g, 3.50 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 350 mg의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19-1.43 (m, 3H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.50-2.68 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75-3.90 (m, 4H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H).
중간체 183
2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00450
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (8 ml) 중 불화칼륨 (250 mg, 4.25 mmol)을 사용하여 단계 2의 중간체 181 (800 mg, 3.19 mmol)과 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄온 (735 g, 3.11 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 395 mg의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29-2.37 (m, 4H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.0 (q, J = 6.8 Hz, 1H).
중간체 184
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00451
단계 1: tert-부틸 4-(2-히드라지닐에틸)피페라진-1-카복실레이트
에탄올 (25 ml) 중 tert-부틸 4-(2-클로로에틸)피페라진-1-카복실레이트 (9.7 g, 38.9 mmol)의 교반 용액에 하이드라진 수화물 (19.5 ml, 38.9 mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 3시간 동안 60 ℃로 가열시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르 (75 ml x 4)로 추출하고 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 9.6 g의 원하는 생성물을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.45 (s, 9H), 2.38-2.45 (m, 4H), 2.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (br, s, 3H), 3.39-3.69 (m, 4H).
단계 2: tert-부틸 4-(2-(5-아미노-4-(에톡시카보닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (65 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (15 mL, 87.4 mmol)을 사용하여 (E)-에틸 2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (8.5 g, 43.7 mmol)과 tert-부틸 4-(2-히드라지닐에틸)피페라진-1-카복실레이트 (단계 1 중간체, 11.7 g, 48.07 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 13 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.50-2.57 (m, 4H), 2.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H).
단계 3: 5-아미노-1-(2-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 EtOH (95 mL) 중 수산화칼륨 (2.8 g, 49.8 mmol, 20 mL 물)의 수용액을 사용하여 단계 2 중간체 (9.5 g, 24.9 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조했다. 용매를 그 다음 증발시키고 이소프로판올 (4 x 25 ml) 와 공-증류시켜서 8.7 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 직접 사용했다.
단계 4: tert-부틸 4-(2-(5-아미노-4-((2-(2-클로로페닐)-2-옥소에톡시)카보닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (85 mL) 중 불화칼륨 (2.2 g, 36.92 mmol)을 사용하여 단계 3 중간체 (8.7 g, 24.6 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (6.4 g, 27.07 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 8.9 g의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.48 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.59-2.64 (m, 4H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 4H), 4.12-4.17 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 7.27-7.42 (m, 17.45-7.48 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H).
단계 5: 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
건조 에틸 아세테이트 (50 ml) 중 단계 4 중간체 (11.3 g, 22.37 mmol)의 교반 용액에 에틸 아세테이트 (200 ml) 중 건조 포화 염산을 0 ℃에서 첨가하고 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 NaHCO3의 포화 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 8.9의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.13 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, 6H), 2.98 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.37 (s, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 1H), 8.12 (br, s, 1H). ESI (m/z) 406 (M+H)+.
중간체 185
2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00452
표제 화합물을, 3시간 동안 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (326 mg, 5.61 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 162 (1.0 g, 3.74 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 (1.17 g, 4.11 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 330 mg의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 1.98 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.21-2.52 (m, 8H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 8.0 Hz).
중간체 186
2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00453
표제 화합물을, 4시간 동안 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20.0mL) 중 불화칼륨 (620 mg, 10.67 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 172 (1.8 g, 6.39 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 (2.00 g, 7.03 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 800 mg의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.20-2.65 (m, 12H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.42 (br s, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H). ESI (m/z) 486 (M+H)+.
중간체 187
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-이소펜틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00454
단계 1: 에틸 5-아미노-3-에틸-1-이소펜틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 IPA (60 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.0 mL, 65.38 mmol)을 사용하여 (E)-에틸 2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (6.0 g, 32.69 mmol)과 이소펜틸하이드라진 (2.9 g, 39.23 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.61 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50-1.54 (m, 2H), 2.50 (br s, 2H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-에틸-1-이소펜틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 EtOH (16 mL) 중 수산화칼륨 (719 mg, 12.85 mmol 1.0 mL 물)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (1.6 g, 6.42 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 1.10 g의 생성물을 황백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 0.89 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.52 (br s, 3H), 2.58 (q, J = 7.60 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.13 (s, 2H), 11.69 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-이소펜틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (432 mg, 7.46 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.1 g, 4.97 mmol)과 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄온 (1.28 g, 5.47 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.25 g의 생성물을 갈색 착색된 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.05 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 1.51-1.54 (m, 3H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H).
중간체 188
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-이소펜틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00455
표제 화합물을, 4시간 동안 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10.0mL) 중 불화칼륨 (394 mg, 6.78 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 187 5-아미노-3-에틸-1-이소펜틸-1H-피라졸-4-카복실산 (1.0 g, 4.52 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.16 g, 4.97 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 950 mg의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.05-1.09 (m, 3H), 1.49-1.51 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 3H), 3.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.79 (t, J = 1.2 Hz, 1H).
중간체 189
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00456
단계 1: 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-프로필-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (80 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (18.6 mL, 107.9 mmol)을 사용하여 2-(1,2-디메톡시에틸리덴)말로노니트릴 (8.2 g, 53.96 mmol)과 프로필하이드라진 (4.0 g, 53.96 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 7.30 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.21 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.80 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 6.75 (s, 2H); ESI (m/z) 195 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실산
물 (90 mL) 중 단계 1 중간체 (7.3 g, 37.62 mmol) 및 수산화나트륨 (9.0 g, 225.7 mmol)의 현탁액을 90 ℃에서 72시간 동안 가열했다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 pH 2-3 까지 1N 시트르산으로 산성화했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (75 mL x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하여 3.8 g의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.82 (t, J = 4.40 Hz, 3H), 1.63-1.68 (m, 2H), 3.18 (d, J = 5.20 Hz, 3H), 3.79 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 11.91 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-프로필-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20 mL) 중 불화칼륨 (735 mg, 12.67 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.8 g, 8.45 mmol)과 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄온 (2.2 g, 9.29 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.2 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14-1.69 (m, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.37 (s, 2H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.740 (m, 1H).
중간체 190
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00457
단계 1: 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (83 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (18.0 mL, 105 mmol)을 사용하여 2-(1,2-디메톡시에틸리덴)말로노니트릴 (8.0 g, 52.59 mmol)과 사이클로프로필하이드라진 (6.85 g, 63.06 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 4.9 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13-1.15 (m, 2), 1.68-1.70 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.60-4.70 (brs, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 96의 단계 2에서 기재된 절차에 따라 물 (50 mL) 중 단계 1 중간체 (4.9 g, 25.49 mmol)과 수산화나트륨 (6.19 g, 152.9 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.1 g의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.95-0.96 (m, 4H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 11.94 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20 mL) 중 불화칼륨 (866 mg, 14.91 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (2.1 g, 9.94 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (2.57 g, 10.33 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.12 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.93-0.98 (m, 4H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 7.27 (td, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 2H), 7.66-7.698 (m, 1H).
중간체 191
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소모폴리노)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00458
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소모폴리노)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (77 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (14.4 mL, 83.9 mmol)을 사용하여 2-(1,2-디메톡시에틸리덴)말로노니트릴 (7.7 g, 41.9 mmol)과 4-(2-히드라지닐에틸)-2,2-디메틸모폴린-3-온 (9.5 g, 50.35 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.74 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.26 (m, 9H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.22 (s, 2H); APCI (m/z) 312 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소모폴리노)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 중간체를, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 EtOH (30 mL) 중 수산화칼륨 (1.99 g, 35.6 mmol 6.0 mL 물)의 수용액을 사용하여 단계 1 중간체 (3.0 g, 8.90 mmol)의 에스테르 가수분해에 의해 제조하여 2.4 g의 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 있는 그대로 옮겼다.
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소모폴리노)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (25 mL) 중 불화칼륨 (1.98 g, 8.43 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (2.37 g, 7.66 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (667 mg, 11.50 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.02 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H).
중간체 192
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00459
단계 1: 5-아미노-1-메틸-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (50 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.0 mL, 0.034 mol)을 사용하여 2-(메톡시(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸렌)말로노니트릴 (4.7 g, 0.017 mol)과 메틸하이드라진 설페이트 (2.52 g, 0.017 mol)과의 반응에 의해 1.83 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 1.62-1.72 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 2H), 6.52 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-메틸-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 96의 단계 2에서 기재된 절차에 따라 물 (20 mL) 중 단계 1 중간체 (1.9 g, 6.70 mmol)과 수산화나트륨 (1.60 g, 40.23 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.37 g의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.63-1.67 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.17-3.84 (m, 6H), 6.08-6.15 (br s, 2H), 11.78-12.00 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (374 mg, 6.44 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.3 g, 4.29 mmol)과 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄온 (1.11 g, 4.72 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.06 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.57-1.61 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.98-3.34 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.58-3.61 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 7.28 (t, J = 0.8 Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H).
중간체 193
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00460
단계 1: 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (40 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.1 mL, 0.029 mol)을 사용하여 2-(메톡시(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸렌)말로노니트릴 (4.0 g, 0.014 mol)과 사이클로프로필 하이드라진 하이드로클로라이드 (2.14 g, 0.014 mol)과의 반응에 의해 1.41 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 0.93-0.96 (m, 4H), 1.62-1.87 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 3H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.61 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 96의 단계 2에서 기재된 절차에 따라 물 (15 mL) 중 단계 1 중간체 (1.4 g, 4.520 mmol)과 수산화나트륨 (1.08 g, 27.14 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 430 mg의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.93-1.17 (m, 4H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.72-3.35 (m, 7H), 3.57 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.10-6.16 (br s, 2H), 11.76-11.92 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (112 mg, 1.91 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (420 mg, 1.27 mmol)과 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄온 (330 mg, 1.40 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 420 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.96-0.98 (m, 4H), 1.54-1.87 (m, 2H), 1.89-1.91 (m, 2H), 2.70-2.99 (m, 5H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 1H).
중간체 194
2-(2-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-5-일)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00461
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (497 mg, 8.56 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 55 (880 mg, 5.71 mmol)과 2-브로모-1-(2-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-5-일)에탄온 (2.0 g, 6.28 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.81 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 7.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.37 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H); ESI (m/z) 407 (M+H)+.
중간체 195
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00462
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (230 mg, 3.96 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 107 (490 mg, 2.64 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (746 mg, 3.17 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 310 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.21 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H).
중간체 196
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00463
단계 1: 5-아미노-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (50 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.3 mL, 47.9 mmol)을 사용하여 2-(메톡시(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸렌)말로노니트릴 (4.6 g, 23.95 mmol)과 메틸 하이드라진 설페이트 (3.7 g, 23.95 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.81 g의 생성물을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.42-1.73 (m, 4H), 2.71-2.77 (m, 1H), 3.21-3.46 (m, 5H), 3.86-3.90 (m, 2H), 6.47 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 96의 단계 2에서 기재된 절차에 따라 물 (33 mL) 중 단계 1 중간체 (2.8 g, 13.59 mmol)과 수산화나트륨 (3.3 g, 81.54 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.30 g의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.57-1.70 (m, 4H), 2.55-2.67 (m, 1H), 3.11-3.32 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.88-3.89 (m, 2H), 6.13 (s, 2H), 11.91-11.94 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (7.0 mL) 중 불화칼륨 (255 mg, 4.39 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (660 mg, 2.93 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (758 mg, 3.22 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 503 mg의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.57-1.70 (m, 4H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.85-3.88 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H).
중간체 197
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00464
단계 1: 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (40 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.2 mL, 41.66 mmol)을 사용하여 2-(메톡시(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸렌)말로노니트릴 (4.0 g, 20.83 mmol)과 사이클로프로필 하이드라진 하이드로클로라이드 (3.0 g, 20.83 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.31 g의 생성물을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.90-1.0 (m, 4H), 1.49-1.70 (m, 4H), 2.70-2.73 (m, 1H), 3.13-3.40 (m, 3H), 3.85-3.90 (m, 2H), 6.56 (s, 2H); ESI (m/z) 233 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 96의 단계 2에서 기재된 절차에 따라 물 (20 mL) 중 단계 1 중간체 (2.0 g, 8.62 mmol)과 수산화나트륨 (2.06 g, 51.72 mmol)의 반응에 의해 제조하여 1.07 g의 원하는 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 0.90-1.0 (m, 4H), 1.61-1.91 (m, 4H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.28-3.44 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 2H), 12.16 (br s, 2H); ESI (m/z) 251 (M+H)+.
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-사이클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 불화칼륨 (173 mg, 2.98 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (500 mg, 1.99 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (561 mg, 2.39 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 551 mg의 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.91-0.96 (m, 4H), 1.56-1.65 (m, 4H), 3.06-3.19 (m, 2H), 3.28-3.33 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 7.26 (dt, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 10.4 Hz, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H); ESI (m/z) 406 (M+H)+.
중간체 198
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00465
표제 화합물을, 4시간 동안 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10.0 mL) 중 불화칼륨 (315 mg, 5.4 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 196 5-아미노-3-에틸-1-이소펜틸-1H-피라졸-4-카복실산 (810 mg, 3.60 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (930 mg, 3.96 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 850 mg의 생성물을 점착성 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.58-1.71 (m, 4H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.30-3.49 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.85-3.88 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.58-7.59 (m, 2H), 7.68-7.79 (m, 1H).
중간체 199
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00466
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10.0 mL) 중 불화칼륨 (274 mg, 4.71 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 192 (950 mg, 3.14 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (806 g, 3.46 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 630 mg의 생성물을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.57-1.63 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.50-2.51 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.95-3.01 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.57-3.60 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.59-7.60 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
중간체 200
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00467
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (470 mg, 8.1 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 107 (1.0 g, 5.40 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.4 g, 5.94 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 870 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.19 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 201
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00468
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(2-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (55 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.26 mL, 0.053 mol)을 사용하여 (E)-에틸 2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (5.3 g, 0.026 mmol)과 (2R,6S)-4-(히드라지닐메틸)-2,6-디메틸모폴린 (5.57 g, 0.032 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 4.7 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.67 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.50-2.62 (m, 4H), 2.79 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.27 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-(2-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (17 mL) 및 에탄올 (34 mL) 중 단계 1 중간체 (4.6 g, 0.014 mmol)과 수산화칼륨 (1.67 g, 0.029 mmol)과의 반응에 의해 2.83 g의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.68 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 2.49-2.61 (m, 2H), 2.79 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.23 (s, 2H), 11.76 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (15 mL) 중 불화칼륨 (441 mg, 7.60 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.50 g, 5.06 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.42 g, 6.08 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.03 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 1.03-1.09 (m, 9H), 1.68 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.49-2.58 (m, 4H), 2.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H).
중간체 202
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-((2R, 6S)-2,6-디메틸모폴리노)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00469
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (13 mL) 중 불화칼륨 (382 mg, 6.58 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 201 (1.30 g, 4.39 mol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.23 g, 5.27 mol)과의 반응에 의해 1.1 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.03-1.09 (m, 9H), 1.67 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.50-2.59 (m, 4H), 2.80 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.96 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.58-7.59 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
중간체 203
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00470
단계 1: 에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (50 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.6 mL, 0.050 mol)을 사용하여 (E)-에틸 2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (5.0 g, 0.025 mol)과 2-하이드록시 에틸하이드라진 (2.31 g, 0.030 mol)과의 반응에 의해 4.46 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 1.11 (dt, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 5.4 Hz, 3H), 1.25 (dt, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 6.8 Hz, 3H), 2.60 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.92 (br s, 1H), 6.07 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-에틸-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (15 mL) 및 에탄올 (30 mL) 중 단계 1 중간체 (4.4 g, 0.019 mol)과 수산화칼륨 (2.1 g, 0.029 mol)의 반응에 의해 제조하여 2.73 g의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.59 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 11.80 (s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (27 mL) 중 불화칼륨 (1.18 g, 0.020 mol)을 사용하여 단계 2 중간체 (2.70 g, 0.013 mol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (3.82 g, 0.016 mol)과의 반응에 의해 1.78 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 5.6 Hz, 2H),3.89 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H)
중간체 204
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00471
단계 1: 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (32 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.7 mL, 33.2 mmol)을 사용하여 2-(메톡시(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸렌)말로노니트릴 (3.2 g, 16.6 mmol)과 4-플루오로페닐 하이드라진 하이드로클로라이드 (2.7 g, 16.6 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 3.58 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 1.70-1.81 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 1H), 3.28-3.62 (m, 4H), 3.90-3.92 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 96의 단계 2에서 기재된 절차에 따라 물 (29 mL) 중 단계 1 중간체 (3.5 g, 12.2 mmol)과 수산화나트륨 (2.9 g, 73.3 mmol)의 반응에 의해 제조하여 2.73 g의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ1.67-1.73 (m, 3H), 3.24-3.41 (m, 4H), 3.89 (m, 2H), 6.30 (br s, 2H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H), 12.17 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (285 mg, 4.90 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.0 g, 3.27 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (924 mg, 3.93 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 905 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.64-1.68 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.88-3.91 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.44 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H).
중간체 205
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00472
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (25 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.4 mL, 25.3 mmol)을 사용하여 (E)-에틸 2-시아노-3-메톡시펜트-2-에노에이트 (2.5 g, 12.67 mmol)과 4,4-디플루오로-1-(2-히드라지닐에틸)피페리딘 (2.72 g, 15.2 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.55 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 1.21-1.41 (m, 6H), 2.03-2.12 (m, 4H), 2.72-2.84 (m, 6H), 2.93-2.96 (m, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.15 (s, 2H); ESI (m/z) 331 (M+H)+.
단계 2: 5-아미노-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (50 mL) 및 에탄올 (15 mL) 중단계 1 중간체 (1.5 g, 4.5 mmol)과 수산화칼륨 (510 mg, 6.08 mmol)과의 반응에 의해 190 mg의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.88-1.99 (m, 4H), 2.50-2.61 (m, 6H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.22 (s, 2H), 11.72 (s, 1H); ESI (m/z) 303 (M+H)+.
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (9 mL) 중 불화칼륨 (250 mg, 4.31 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (870 mg, 2.87 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (820 mg, 3.45 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 340 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.88-1.98 (m, 4H), 2.50-2.68 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H); ESI (m/z) 457 (M+H)+.
중간체 206
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(3-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)프로필)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00473
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(3-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)프로필)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (70 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (12.3 mL, 0.070 mol)을 사용하여 (E)-에틸 2-시아노-3-메톡시펜트-2-에노에이트 (7.0 g, 0.035 mol)과 (2R,6S)-4-(3-히드라지닐프로필)-2,6-디메틸모폴린 (7.96 g, 0.042 mol)과의 반응에 의해 3.0 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.02-1.06 (m, 8H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 2.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-(3-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)프로필)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (12 mL) 및 에탄올 (23 mL) 중 단계 1 중간체 (3.0 g, 9.25 mmol)과 수산화칼륨 (1.03 g, 18.51 mmol)의 반응에 의해 제조하여 1.32 g의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다.
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (365 mg, 6.29 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.30 g, 4.19 mol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.18 g, 5.03 mol)과의 반응에 의해 314 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.84-1.10 (m, 9H), 1.54 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.70 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.82-3.85 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.69 (m, 1H).
중간체 207
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00474
단계 1: 에틸 5-아미노-3-에틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (732mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.6 mL, 32.44 mmol)을 사용하여 (E)-에틸 2-시아노-3-메톡시펜트-2-에노에이트 (3.2 g, 16.22 mmol)과 ((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)하이드라진 (2.53 g, 19.47 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 3.02 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 1.18-1.57 (m, 10H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.17-3.29 (m, 4H), 3.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.83 (m, 2H), 6.20 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-에틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (20 mL) 및 에탄올 (35 mL) 중 단계 1 중간체 (3.50 g, 12.45 mmol)과 수산화칼륨 (1.7 g, 24.91 mmol)과의 반응에 의해 3.05 g의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.42 (m, 4 H), 1.98-1.99 (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.70-3.82 (m, 4H), 6.17 (s, 2H), 11.86 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (344 mg, 5.92 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.0 g, 3.95 mol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.10 g, 4.74 mol)과의 반응에 의해 462 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.07 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 1.09-1.33 (m, 2H), 1.38-1.42 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 10 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H).
중간체 208
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00475
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (13 mL) 중 불화칼륨 (344 mg, 5.95 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 207 (1.0 g, 3.95 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.23 g, 4.74 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 583 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.06 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.40-1.43 (m, 2H), 1.99-2.0 (m, 1H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 10.0Hz, 2H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81-4.12 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.58-7.59 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H).
중간체 209
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00476
단계 1: 5-아미노-1-메틸-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (20 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.0 mL, 17.47 mmol)을 사용하여 2-(1-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸리덴)말로노니트릴 (1.8 g, 8.73 mmol)과 메틸하이드라진 설페이트 (1.3 g, 8.73 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.12 g의 생성물을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26-1.51 (m, 2H), 1.63 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 10.4 Hz, 2H), 1.89-2.0 (m, 1H), 2.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.39 (dt, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 12.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.96 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 2H), 4.35-4.40 (br s, 2H).
단계 2: 5-아미노-1-메틸-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 96의 단계 2에서 기재된 절차에 따라 물 (12 mL) 중 단계 1 중간체 (1.10 g, 4.99 mmol)과 수산화나트륨 (1.2 g, 29.90 mmol)의 반응에 의해 제조하여 870 mg의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.10-1.54 (m, 6H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.17-3.54 (m, 6H), 3.81 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 6.12 (s, 2H), 11.88 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-메틸-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (9 mL) 중 불화칼륨 (310 mg, 5.33 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (850 mg, 3.55 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.0 g, 4.26 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 506 mg의 생성물을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.13-1.23 (m, 2H), 1.47-1.50 (m, 2H), 1.79-1.85 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 2H), 3.20 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 3.79 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H).
중간체 210
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00477
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (3.5 mL) 중 불화칼륨 (90 mg, 1.49 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 205 (330 mg, 0.99 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (280 mg, 1.19 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 330 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): d 1.21 (t, J =7.6 Hz, 3H), 1.27-1.43 (m, 4H), 2.15 (br s, 2H), 2.73 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.97 (s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.67-7.69
(m, 1H).
중간체 211
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00478
단계 1: 에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (32mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.6 mL, 32.44 mmol)을 사용하여 (E)-에틸 2-시아노-3-메톡시펜트-2-에노에이트 (3.2 g, 16.22 mmol)과 ((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)하이드라진 (2.80 g, 19.47 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 4.03 g의 생성물을 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.34-1.36 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, 4H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.80-3.87 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-에틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (10 mL) 및 에탄올 (40 mL) 중 단계 1 중간체 (4.0 g, 13.60 mmol)과 수산화칼륨 (1.8 g, 27.10 mmol)과의 반응에 의해 2.42 g의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.07-1.24 (m, 5H), 1.44-1.60 (m, 5H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.82-3.85 (m, 4H), 6.14 (s, 2H), 11.68 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (325 mg, 5.61 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 207 (1.0 g, 3.74 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.05 g, 4.49 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.32 g의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.07 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.15-1.61 (m, 7H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.79-3.89 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H).
중간체 212
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00479
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (12 mL) 중 불화칼륨 (520 mg, 8.98 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 211 (1.20 g, 4.49 mmol)과 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (1.60 g, 6.74 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 980 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.09 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 1.15-1.62 (m, 7H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H).
중간체 213
2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00480
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 불화칼륨 (434 mg, 7.49 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 211 (1.0 g, 3.74 mmol)과 2-브로모-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 (1.6 g, 5.61 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.35 g의 생성물을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.63 (m, 7H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.79-3.90 (m, 4H), 5.39 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
중간체 214
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00481
단계 1: 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (30 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.5 mL, 20.5 mmol)을 사용하여 2-(1-(4-하이드록시부톡시)-2-메톡시에틸리덴)말로노니트릴 (2.14 g, 10.25 mmol)과 ((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)하이드라진 (1.6 g, 12.30 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.72 g의 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): d 1.20-1.28 (m, 2H), 1.38-1.41 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 3.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 11.2 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 6.60 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 96의 단계 2에서 기재된 절차에 따라 물 (44 mL) 중 단계 1 중간체 (2.2 g, 8.80 mmol)과 수산화나트륨 (3.52 g, 88.0 mmol)의 반응에 의해 제조하여 1.92 mg의 원하는 생성물을 갈색 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): d 1.17-1.27 (m, 2H), 1.39-1.42 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.76-3.84 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 11.94 (s, 1H); ESI (m/z) 269 (M)+.
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (20 mL) 중 불화칼륨 (615 mg, 10.59 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.9 g, 7.06 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (2.0 g, 8.47 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 836 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): d 1.20-1.30 (m, 2H), 1.40-1.42 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 5H), 3.78-4.14 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.41 (s, 2H), 7.24-7.29 (m. 2H), 7.64-7.71 (m, 1H); ESI (m/z) 424 (M)+.
중간체 215
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00482
단계 1: 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-카보니트릴
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (30 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.8 mL, 39.46 mmol)을 사용하여 2-(1,2-디메톡시에틸리덴)말로노니트릴 (2.8 g, 19.73 mmol)과 (2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)하이드라진 (2.8 g, 19.73 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 2.0 g의 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 1.12-1.16 (m, 7H), 3.16-3.21 (m, 5H), 3.79-3.89 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 6.58 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 96의 단계 2에서 기재된 절차에 따라 물 (20 mL) 중 단계 1 중간체 (2.0 g, 7.93 mmol)과 수산화나트륨 (3.17 g, 79.3 mmol)과의 반응에 의해 353 mg의 원하는 생성물을 갈색 점착성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ1.15-1.60 (m, 7H), 1.91 (s, 3H), 3.17-3.28 (m, 4H), 3.80-3.89 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.22 (s, 2H), 11.94 (s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-(메톡시메틸)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (11 mL) 중 불화칼륨 (450 mg, 7.77 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (1.1 g, 3.88 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (1.37 g, 5.83 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 353 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.15-1.61 (m, 7H), 3.16-3.27 (m, 5H), 3.82 (dd, J = 2.8Hz, 11.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H).
중간체 216
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00483
단계 1: 에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 75의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 건조 에탄올 (30 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.24 mL, 30.40 mmol)을 사용하여 (Z)-에틸 2-시아노-3-메톡시펜트-2-에노에이트 (3.0 g, 15.21 mmol)과 (2-(메틸설포닐)에틸)하이드라진 (2.5 g, 18.10 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 1.0 g의 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )): δ 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-에틸-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-피라졸-4-카복실산
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 물 (5 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 단계 1 중간체 (1.0 g, 3.46 mmol)과 수산화칼륨 (0.387 g, 6.91 mmol)의 반응에 의해 제조하여 430 mg의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.30 (s, 2H), 12.01 (br s, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 건조 DMF (2 mL) 중 불화칼륨 (67 mg, 1.14 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (200 mg, 0.765 mmol)과 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온 (215 mg, 0.918 mmol)과의 반응에 의해 제조하여 220 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.47 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H).
실시예
아래의 보여진 본 발명의 화합물은 합성식 1 내지 20을 사용하여 상기에 기재된 중간체로부터 제조된다. 본 발명의 화합물의 제조에 대한 일반적인 절차는 아래에 나타나 있다.
방법 A :
실시예 1
6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00484
2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 (590 mg, 1.91 mmol) 및 다인산 (6.0 mL)의 혼합물을 3시간 동안 120 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 1 N 수산화나트륨으로 중화했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고 유기층을 물 (100 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 112 mg의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.52 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.45-7.60 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 11.62 (br s, 1H); APCI (m/z) 290 (M+H)+.
방법 B :
실시예 2
6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온의 제조
Figure pct00485
농축 황산 (30 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (중간체-91, 4.0 g, 9.85 mmol)의 용액을 80 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 빙랭수 (35 mL)로 켄칭했다. 침전된 고체를 여과하고 잘 건조하여 1.56 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.39-2.52 (m, 7H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.16-3.41 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 7.49-7.63 (m, 4H), 7.91 (br s, 1H), 11.89 (br s, 1H); ESI (m/z) 389 (M+H)+.
표-1에서 주어진 실시예 3-190, 193-194, 198, 200, 202-213, 215 & 217-218 은 상기 언급된 절차 중 하나에 따라 제조되었다. 구조 식, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터는 표-1에서 제공된다.
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
방법 P:
실시예 191
6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(모폴리노메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온
Figure pct00513
건조 THF (2 mL) 중 모폴린 (28.3 mg, 0.325 mmol)의 용액에 (6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온) (50 mg, 0.162 mmol) 및 트리페닐포스핀 (61.8 mg, 0.23 mmol)을 첨가했다. 그 다음 반응을 0 ℃로 냉각시키고 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD) (46.8μL, 0.236 mmol)을 그것에 적가했다. 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (2 방울)로 켄칭하고 그 다음 증발시키고 칼럼으로 정제하여 18 mg의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.77-2.81 (m, 4H), 3.72-3.76 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 8.58 (br s, 1H); ESI (m/z) 377 (M+H)+.
표-2에 주어진 실시예 192, 195-197, 199, 201, 214, 216 & 219-224을 상기 언급된 절차 중 하나에 따라 제조했다. 구조 식, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터는 표-2에서 제공된다.
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
방법 C :
실시예 225
5-하이드록시-6-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00517
수성 브롬화수소 (3.0 mL) 중 5-하이드록시-6-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온 (100 mg, 0.29 mmol)의 현탁액을 48시간 동안 100 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 켄칭했다. 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)에서 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 하에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 수득된 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 14 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 4.01 (s, 3H), 6.85-6.90 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.52 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H); ESI (m/z) 326 (M+H)+.
방법 D :
실시예 226
6-(2,6-디플루오로페닐)-1,3-디메틸-4-옥소-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일 메틸 카보네이트의 합성
Figure pct00518
THF (3.0 mL) 중 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온 (25 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (8.3 μL, 0.10 mmol) 및 아세트산 무수물 (9.7 μL, 0.10 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 반응 혼합물을 1 N HCl (5.0 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 22 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.05 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (br s, 1H); APCI (m/z) 334 (M+H)+.
방법 E :
실시예 227
5-(2-클로로페닐)-6-하이드록시-2,3-디메틸피라노[3,2-c]피라졸-7(2H)-온의 합성
Figure pct00519
에탄올 (5.0 mL) 중 3-(2-클로로페닐)-1-(4-하이드록시-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로프-2-엔-1-온 (중간체-59, 440 mg, 1.59 mmol)의 교반 용액에, 물 (1.2 mL) 중 수산화나트륨 (127 mg, 3.18 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃으로 냉각시키고 과산화수소 (35%, 339 μL, 3.49 mmol)을 동일한 온도에서 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 1N HCl (20 mL)을 잔류물에 첨가했다. 수득된 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조시켜서 190 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.39 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.92 (br s, 1H); APCI (m/z) 291(M+H)+.
실시예 228-229을 상기 언급된 절차에 따라 제조했다. 실시예 228-229의 구조 식, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터 는 표-3에서 제공된다.
Figure pct00520
방법 F :
실시예 230
6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸피라노[2,3-c]피라졸-4(1H)-온의 합성
Figure pct00521
디클로로메탄 (1.0 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-5-메톡시-1,3-디메틸피라노[2,3-c]피라졸-4(1H)-온 (200 mg, 0.65 mmol)의 교반 용액에, 디클로로메탄 (1M, 2.6 mL, 2.62 mmol) 중 붕소트리브로마이드를 rt에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 동일한 온도에서 교반했다. 반응을 감압 하에서 농축하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭했다. 침전된 고체를 여과하고 잘 건조시켰다. 수득된 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 118 mg의 표제 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.44 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 9.13 (s, 1H); ESI (m/z) 291 (M+H)+.
실시예 231-232을 상기 언급된 절차에 따라 제조했다. 실시예 231-232의 구조 식, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터 는 표-4에서 제공된다.
Figure pct00522
방법 G :
실시예 233
6-(2-클로로페닐)-5-메톡시-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온의 합성
Figure pct00523
단계 1: tert-부틸 6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-7-카복실레이트
THF (2.0 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온 (100 mg, 0.34 mmol)의 교반 현탁액에, BOC 무수물 (75 mg, 0.34 mmol), 이어서 DMAP (5.0 mg, 0.03 mmol)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 정제된 by 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 270 mg의 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.31 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.30-7.70 (m, 4H), 8.31 (s, 1H), 12.24 (br s, 1H).
단계 2: tert-부틸 6-(2-클로로페닐)-5-메톡시-1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-7-카복실레이트
건조 DMF (1.5 mL) 중 단계 1 중간체 (150 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (63.7 mg, 0.46 mmol), 이어서 요오드화메틸 (26.5 μL, 0.42 mmol)을 rt에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 pH 2-3까지 1 N 시트르산으로 산성화했다. 침전된 고체를 여과하고 잘 건조하여 112 mg의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.29 (s, 9H), 2.64 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 7.26-7.52 (m, 4H).
단계 3: 6-(2-클로로페닐)-5-메톡시-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온
디클로로메탄 (2.0 mL) 중 단계 2 중간체 (135 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에, 트리플루오로아세트산 (123 μL, 1.67 mmol)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, pH 8까지 포화 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 화합물을 정제된 by 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 31 mg의 원하는 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.67 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 5.09 (br s, 1H), 7.35-7.54 (m, 4H); ESI (m/z) 304 (M)+.
표-5에서 주어진 실시예를 상기 언급된 절차에 따라 제조했다. 상기 실시예의 구조 식, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터는 아래의 표-5에서 제공된다.
실시예 234을 상기 언급된 절차에 따라 제조했다. 실시예 234의 구조식, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터 는 표-5에서 제공된다.
표-5: 실시예 234의 구조, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터.
Figure pct00524
방법 H :
실시예 235
N-[4-(1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-4-옥소-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로페닐]메탄설폰아미드의 합성
Figure pct00525
디클로로메탄 (2.0 mL) 중 6-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온 (110 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에, 피리딘 (40 μL, 0.50 mmol) 및 메탄설포닐 염화물 (30 μL, 0.36 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 물 (10 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 pH 3-4까지1N HCl로 산성화했다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 이렇게 수득된 고체 화합물을 메탄올에서 교반하고, 여과하고 건조시켜 45 mg의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.46-7.58 (m, 1H), 7.96 (br s, 1H), 10.27 (br s, 1H), 11.48 (s, 1H); APCI (m/z) 381 (M+H)+.
실시예 236-237을 상기 언급된 절차에 따라 제조했다. 실시예 236-237의 구조 식, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터는 표-6에서 제공된다.
Figure pct00526
방법 I :
실시예 238
6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00527
건조 에틸 아세테이트 (0.5 ml) 중 6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 (100 mg, 0.248 mmol)의 교반 용액에 에틸 아세테이트 (3 ml) 중 건조 염산의 포화 용액을 첨가하고 수득한 현탁액을 밤새 교반했다. 수득된 고체를 여과로 수집하고 건조 디이소프로필 에테르와 함께 교반하고, 여과하고 건조시켜 90 mg의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.92 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 4H), 3.60-4.00 (m, 4H), 4.60-4.68 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.56-7.64 (m, 1H), 11.13 (br s, 1H); ESI (m/z) 403 (M)+.
실시예 239-242을 상기 언급된 절차에 따라 제조했다. 실시예 239-242의 구조 식, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터 는 표-7에서 제공된다.
Figure pct00528
방법 J:
실시예 243
6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 푸마레이트의 합성
Figure pct00529
아세톤 (2.0 ml) 중 6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 (100 mg, 0.249 mmol)의 교반 용액에, 푸마르산 (28.8 mg, 0.240 mmol)을 첨가하고 수득한 현탁액을 밤새 교반했다. 수득된 고체를 여과로 수집하고, 아세톤으로 세정하고 건조시켜 125 mg의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 2.14 (s, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.40-2.57 (m, 6H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 2H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
실시예 244-245을 상기 언급된 절차에 따라 제조했다. 실시예 244-245의 구조 식, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터 는 표-8에서 제공된다.
Figure pct00530
방법 K:
실시예 246
6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 헤미 푸마레이트의 합성
Figure pct00531
아세톤 (4.0 ml) 중 6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 (150 mg, 0.374 mmol)의 교반 용액에, 푸마르산 (26 mg, 0.224 mmol)을 첨가하고 수득한 현탁액을 밤새 교반했다. 수득된 고체를 여과로 수집하고, 아세톤으로 세정하고 잘 건조하여 153 mg의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.12 (s, 3H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39-2.58 (m, 6H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
실시예 247-248을 상기 언급된 절차에 따라 제조했다. 실시예 247-248의 구조 식, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터 는 표-9에서 제공된다.
Figure pct00532
방법 L:
실시예 249
6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 트리메탄설포네이트의 합성
Figure pct00533
아세톤 (4 ml) 중 6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 (300 mg, 0.748 mmol)의 교반 용액에, 메탄설폰산 (160 μL, 2.40 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 수득한 현탁액을 밤새 교반했다. 수득된 고체를 여과로 수집하고, 아세톤으로 세정하고 건조시켜 440 mg의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 2.38 (s, 9H), 2.53 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.12-3.30 (m, 4H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 4H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.08 (br s, 1H).
실시예 250-251을 상기 언급된 절차에 따라 제조했다. 실시예 250-251의 구조 식, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터 는 표-10에서 제공된다.
Figure pct00534
방법 M:
실시예 252
6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 헤미 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트의 합성
Figure pct00535
물 (0.5 mL) 중 시트르산 (72 mg, 0.370 mmol)의 용액을 아세톤 (3 ml)에 rt에서 첨가했다. 아세톤 (3 ml) 중 6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 (225 mg, 0.560 mmol)의 현탁액을 상기 용액에 첨가하고 수득한 현탁액을 밤새 교반했다. 수득된 고체를 여과로 수집하고, 아세톤으로 세정하고 건조시켜 230 mg의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 2.59 (s, 3H), 2.61-3.50 (m, 13H), 2.96 (t, J = 4.4 Hz, 2H), t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
실시예 253-254을 상기 언급된 절차에 따라 제조했다. 실시예 253-254의 구조 식, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터 는 표-11에서 제공된다.
Figure pct00536
방법 N:
실시예 255
6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트의 합성
Figure pct00537
물 (0.25 mL) 중 시트르산 (48 mg, 0.249 mmol)의 용액을 아세톤 (2 ml)을 rt에서 첨가했다. 아세톤 (2 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 (100 mg, 0.560 mmol)의 현택액을 상기 용액에 첨가하고 수득한 현탁액을 밤새 교반했다. 수득된 고체를 여과로 수집하고, 아세톤으로 세정하고 잘 건조하여 129 mg의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.43 (s, 3H), 2.48-2.65 (m, 15H), 2.76 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.72-10.96 (m, 1H).
실시예 256-257을 상기 언급된 절차에 따라 제조했다. 실시예 256-257의 구조 식, 화학명, 1H NMR 및 MS 데이터 는 표-12에서 제공된다.
Figure pct00538
약리적 활성
NOX4 활성의 억제는 무세포 검정에서 산소로부터 반응 산소 종 (ROS)의 형성의 억제로서 측정되었다. 초과산화물의 불안정 및 반응 본성으로 인해, 판독 기술은 더 안정한 생성물인 H2O2의 검출을 수반한다. 무세포 막 기반의 시험관내 검정이 과발현 인간 NOX4를 안정적으로 과발현시키는 세포로부터 막을 제조함으로써 개발되었다. hNOX4/HEK 안정한 세포주는 이러한 목적을 위해 인하우스에서 생성되었다. 안정적으로 형질감염된 세포 과발현 인간 NOX4로부터의 막은 완충액 (20 mM HEPES, 1 mM EGTA, 0.5 mM DTT, 0.5% 프로테아제 억제제 칵테일, 1 mM PMSF, pH 7.6)에서 세포를 균질화하고, 이어서 160000 g에서 30분 동안 원심분리함으로써 제조되었다. 막 분획 (펠릿)은 저장 완충액 (10% 글리세롤 및 100 mM NaCl를 갖는 균질화 완충액)에서 재현탁되었고, -80 ℃에서 저장되었다. 단백질 농도는 브라드포드 시약에 의해 결정되었다. 인간 NOX4을 발현시키는 막에 의한 H2O2 생산은 제조자의 지침 매뉴얼의 약간 변형된 버전에 따라 Amplex Red (Invitrogen)을 사용하여 측정되었다. 간단히, 막은 호스 라디쉬 페록시다아제 (HRP) 및 Amplex Red와 함께 검정 완충액 (25 mM HEPES, 0.12 M NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl2, pH 7.4)에서 인큐베이션되었다. 반응은 NADPH 옥시다제의 막 혼합물에의 첨가에 의해 개시되었다. NOX4 억제제의 길항작용은 NADPH의 첨가 전에 플레이트 진탕기 상에서 20분 동안 억제제의 농도르르 증가시킨면서 막을 인큐베이팅하여 측정되었다. H2O2 수준은544 nm 및 590 nm 각각의 여기 및 방출 파장을 갖는 BMG 플루오스타 마이크로플레이트 판독기에서 10분 동안 측정되었다. 농도 반응 곡선은 억제제의 부재에서 수득된 최대 반응의 %로서 플롯팅되었다. IC50 값은 GraphPad PRISM 소프트웨어를 사용하는 비선형 회귀 분석에 의해 농도 반응 곡선로부터 계산되었다.
제조된 화합물은 상기 검정 절차를 사용하여 시험되었고 및 수득된 결과는 표-13에서 주어진다. 1.0 μM 및 10.0 μM의 농도의 백분율 억제은 선택된 실시예를 위해 IC50 (nM) 세부사항와 함께 표에서 주어진다. 제조된 화합물은 상기 검정 절차를 사용하여 시험되었고, 1100nM 미만, 바람직하게는 100nM 미만, 더 바람직하게는 50nM 미만의IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 화합물의 일부의 IC50 (nM) 값은 표-13에서 제시되되, "A"은 50 nM 미만의IC50 값을 지칭하고, "B"은 50.01 내지 100.0 nM 범위의IC50 값을 지칭하고, "C"은 100.01 내지 150.0 nM 범위의 IC50 값을 지칭하고, 그리고 "D"은 150 nM 초과의 IC50 값을 지칭한다.
표 13:
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
(-):결정되지 않음

Claims (37)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00545

    식 중,
    상기 고리 내의 점선 [----]은 선택적인 단일 결합을 나타내고;
    X는 NH 또는 O이고;
    R은 수소, C1- 8알킬 및 -C(O)R7로부터 선택되고;
    Z1는 CH 또는 S이고;
    Z2는 CH이고;
    Z3는 CH 또는 N이고;
    Z4는 CH이고;
    Z5는 CH이거나 또는 부재하고;
    고리 A는,
    Figure pct00546
    Figure pct00547
    및
    Figure pct00548
    로부터 선택되고; 여기서, x 및 y는 부착점을 나타내고;
    각 경우에, R1는 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, C1- 8알콕시C1-8알콕시, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, -(CH2)mNR5C(O)R6, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR7S(O)pR8, C6-14 아릴 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C6-14 아릴은 할로겐 및 C1- 8알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각 경우에, R2는 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, -(CH2)mNR5C(O)NR6, -(CH2)mOR5, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 -8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, -(CH2)mS(O)pR8, C3- 12사이클로알킬 및 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각 경우에, R3는 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, -(CH2)mOR5, -(CH)2N(R5)2, -(CH2)mS(O)PR8, C3- 12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴, C6-14 아릴C1 - 8알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴C1 - 8알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C3-12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐, 옥소, C1- 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각 경우에, R4는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, R5는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, R6는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, R7는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, R8는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    'm'는 0 내지 4 (둘 모두 포함) 범위의 정수이고;
    'n'는 0 내지 5 (둘 모두 포함) 범위의 정수이고; 그리고
    'p'는 0 내지 2 (둘 모두 포함) 범위의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R은 수소, 메틸 또는 -C(O)CH3이고;
    X는 NH 또는 O이고;
    Z1는 CH 또는 S이고, Z2는 CH이고, Z3는 CH 또는 N이고, Z4는 CH이고 Z5는 CH이거나 또는 부재하고;
    R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
    Figure pct00549
    Figure pct00550
    또는 1H-이미다졸-1-일이고;
    고리 A는,
    Figure pct00551

    Figure pct00552

    Figure pct00553

    Figure pct00554

    Figure pct00555
    또는
    Figure pct00556
    이고; 그리고
    'n'는 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
  3. 하기 식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00557

    식 중,
    Z3는 CH 또는 N이고;
    각 경우에, R1는 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, C1- 8알콕시C1 -8알콕시, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, -(CH2)mNR5C(O)R6, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR7S(O)pR8, C6-14 아릴 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C6-14 아릴은 할로겐 및 C1- 8알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각 경우에, R2는 수소, C1- 8알킬, 할로 C1- 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, -(CH2)mNR5C(O)NR6, -(CH2)mOR5, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1-8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, -(CH2)mS(O)pR8, C3- 12사이클로알킬 및 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각 경우에, R3는 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, -(CH2)mOR5, -(CH)2N(R5)2, -(CH2)mS(O)PR8, C3- 12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴, C6-14 아릴C1 - 8알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴C1 - 8알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C3- 12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐, 옥소, C1- 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각 경우에, R5는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, R6는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, R7는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, R8는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    'm'는 0 내지 4 (둘 모두 포함) 범위의 정수이고;
    'n'는 0 내지 5 (둘 모두 포함) 범위의 정수이고; 그리고
    'p'는 0 내지 2 (둘 모두 포함) 범위의 정수이다.
  4. 청구항 3에 있어서, Z3는 CH인, 화합물.
  5. 청구항 3 또는 4에 있어서, Z3는 N인, 화합물.
  6. 청구항 3 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
    Figure pct00558
    Figure pct00559
    또는 1H-이미다졸-1-일인, 화합물.
  7. 청구항 3 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 'n'는 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
  8. 청구항 3 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
    Figure pct00560
    Figure pct00561
    또는 1H-이미다졸-1-일이고, 그리고 ‘n’은 0, 1, 2 또는 3 인, 화합물.
  9. 청구항 3 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -CH2OH, -CH2OCH3, -C(O)NH2), 또는
    Figure pct00562

    Figure pct00563
    또는
    Figure pct00564
    인, 화합물.
  10. 청구항 3 내지 9 중 어느 한 항 있어서, R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 트리플루오로에틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2,
    Figure pct00565

    Figure pct00566

    Figure pct00567

    Figure pct00568
    또는
    Figure pct00569
    인, 화합물.
  11. 청구항 3 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
    Z3는 CH 또는 N이고;
    R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
    Figure pct00570
    Figure pct00571
    또는 1H-이미다졸-1-일이고;
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -CH2OH, -CH2OCH3, -C(O)NH2),
    Figure pct00572

    Figure pct00573

    Figure pct00574

    Figure pct00575
    또는
    Figure pct00576
    이고;
    R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 이소펜틸, 트리플루오로에틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2,
    Figure pct00577

    Figure pct00578

    Figure pct00579

    Figure pct00580
    또는
    Figure pct00581
    이고; 그리고
    'n'는 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
  12. 청구항 3 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
    Z3는 CH이고;
    R1는 F, Cl, NH2, OH, 메틸, 메톡시, -OCH2CH2OCH3, CF3, OCF3,
    Figure pct00582
    Figure pct00583
    또는 1H-이미다졸-1-일이고;
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -CH2OH, -CH2OCH3, -C(O)NH2),
    Figure pct00584

    Figure pct00585

    Figure pct00586
    또는
    Figure pct00587
    이고
    R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 트리플루오로에틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2,
    Figure pct00588

    Figure pct00589

    Figure pct00590

    Figure pct00591
    또는
    Figure pct00592
    이고; 그리고
    'n'는 1, 2 또는 3인, 화합물.
  13. 하기로부터 선택된 화합물:
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(3-클로로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-하이드록시-1-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,4-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(3,4-디메틸페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(3,4-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,5-디클로로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로-5-메톡시페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(프로판-2-일)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    1- (3,4-디플루오로페닐)-6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(3-클로로피리딘-4-일)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온 하이드로클로라이드;
    6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로-5-메톡시페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,5-디클로로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,4-디메톡시페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    5-하이드록시-6-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    5- 하이드록시-6-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    5-하이드록시-1-메틸-6-(피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-3-(2-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-메틸-2,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-2-메틸-2,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-2,3-디메틸-2,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-하이드록시-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘-4(7)-온;
    5-(2-클로로페닐)-6-하이드록시-2-메틸[l,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-7(4H)-온;
    5-(2-클로로페닐)-6-하이드록시-2-트리플루오로메틸[l,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-7(4H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸[l,2]옥사졸로[5,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-에틸-6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘- 4(7H)-온;
    6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    3-에틸-6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘- 4(7H)-온;
    6-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-이소프로필-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-벤질-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-벤질-6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    5-(2-클로로페닐)-6-하이드록시-7-옥소-4,7-디하이드로이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카복사미드;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,5-디플루오로페닐)-1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘- 4(7H)-온;
    5-(2-클로로페닐)-6-하이드록시-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7(4H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    3-(디플루오로메틸)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-사이클로프로필-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-사이클로프로필-6-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-사이클로프로필-5-하이드록시-3-메틸-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-사이클로프로필-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    3-(디플루오로메틸)-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-에틸-5-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-에틸-5-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    5-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-6-하이드록시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7(4H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1,3-디에틸-5-하이드록시-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    1-에틸-6-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-에틸-5-하이드록시-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    1-에틸-6-(2-플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-이소부틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-에틸-5-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-에틸-5-하이드록시-6-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘- 4(7H)-온;
    1-에틸-6-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-사이클로프로필-6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    3-벤질-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-모폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    1-에틸-6-[2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-플루오로페닐]-1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-에틸-5-하이드록시-3-(2-메틸프로필)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-사이클로프로필-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    N-(4-클로로-3-(1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-4-옥소-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)벤질)피발아미드;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-사이클로부틸-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    N-(4-클로로-3-(5-하이드록시-1-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-사이클로프로필-5-하이드록시-3-메틸-4-옥소-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)벤질)피발아미드;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    N-(4-플루오로-3-(5-하이드록시-1-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)벤질)피발아미드;
    1-사이클로헥실-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    N-(3-(1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-4-옥소-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-플루오로벤질)피발아미드;
    1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-사이클로프로필-6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    N-(4-클로로-3-(5-하이드록시-3-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)벤질)피발아미드;
    1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-사이클로부틸-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    3-(2-클로로벤질)-6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘- 4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)에틸)-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1-(2-모폴리노에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    5- 하이드록시-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    3 -에틸-6-(4-플루오로-3 -(트리플루오로메틸)페닐)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    3 -에틸-6-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    3- 에틸-6-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-하이드록시-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    4-(2-(6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-4-옥소-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)에틸)모폴린-3-온;
    4-(2-(6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-4-옥소-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)에틸)모폴린-3-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)-5-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-3-에틸-1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)-5-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    3-에틸-6-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-하이드록시-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(3-모폴리노프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    3-에틸-6-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-하이드록시-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-이소펜틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-이소펜틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-1-프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-사이클로프로필-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    4-(2-(6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-4-옥소-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)에틸)-2,2-디메틸모폴린-3-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-사이클로프로필-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-5-일)-3-에틸-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-사이클로프로필-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(모폴리노메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    (S)-6-(2,6-디플루오로페닐)-3-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-((2,6-디메틸모폴리노)메틸)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-(모폴리노메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)에틸)-3-에틸-5-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    1-사이클로프로필-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-(모폴리노메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-(2-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)에틸)-3-에틸-5-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-3-에틸-5-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(3-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)프로필)-3-에틸-5-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-3-에틸-5-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-플루오로-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    3-에틸-6-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-하이드록시-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-((4-이소부틸피페라진-1-일)메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    3-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-((4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-((4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    (S)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-((4-이소프로필-3-메틸피페라진-1-일)메틸)- 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    (R)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-3-((4-이소프로필-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-메틸-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    5- 하이드록시-6-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1,3-디메틸-4-옥소-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일 메틸 카보네이트;
    5-(2-클로로페닐)-6-하이드록시-2,3-디메틸피라노[3,2-c]피라졸-7(2H)-온;
    5-(2-클로로페닐)-6-하이드록시-3-메틸-2-(프로판-2-일)피라노[3,2-c]피라졸-7(2H)-온;
    5-(2-클로로페닐)-2-에틸-6-하이드록시-3-메틸피라노[3,2-c]피라졸-7(2H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-1,3-디메틸피라노[2,3-c]피라졸-4(1H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-3-메틸피라노[2,3-c]피라졸-4(1H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2-클로로페닐)-5-메톡시-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-1-에틸-5-메톡시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온;
    N-[4-(1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-4-옥소-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-4-옥소-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]메탄설폰아미드;
    N-{3-플루오로-4-[5-하이드록시-1-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]페닐}메탄설폰아미드;
    6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 하이드로클로라이드;
    6-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 디하이드로클로라이드;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 트리하이드로클로라이드;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 트리하이드로클로라이드;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 디하이드로클로라이드;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 푸마레이트;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 푸마레이트;
    6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 푸마레이트;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 헤미 푸마레이트;
    6-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 헤미 푸마레이트;
    6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 헤미 푸마레이트;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 트리메탄설포네이트;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 트리메탄설포네이트;
    3-에틸-6-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-하이드록시-1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 트리메탄설포네이트;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 헤미 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트;
    6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 헤미 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 헤미 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트;
    6-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트; 또는
    6-(2-클로로페닐)-3-에틸-5-하이드록시-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4(7H)-온 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트;
    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 하기 식의 화합물:
    Figure pct00593

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 하기 식의 화합물:
    Figure pct00594

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 하기 식의 화합물:
    Figure pct00595

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 하기 식의 화합물:
    Figure pct00596

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 담체 또는 희석제인, 약제학적 조성물.
  20. 대상체에서 NADPH 옥시다제 매개된 질환, 장애, 증후군, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 통증, 당뇨병, 낭포성 섬유증 골다공증, 천식, 기침, 만성적 폐쇄성 폐 질환, COPD 악화, 비-소세포 폐암, 유방암, 전립선암, 비-알코올성 지방 간 질환, 비-알코올성 지방간염, 원발성 담도 간경변증 또는 간경변인, 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 낭포성 섬유증, 기침, 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성적 폐쇄성 폐 질환 또는 COPD 악화인, 방법.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 비-알코올성 지방 간 질환, 비-알코올성 지방간염, 원발성 담도 간경변증 또는 간경변인, 방법.
  24. 청구항 21에 있어서, 상기 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 비-소세포 폐암, 유방암 또는 전립선암인, 방법.
  25. 식 (II)의 화합물
    Figure pct00597

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    (i) 식 (6’)의 화합물을 가수분해하여 식 (7’)의 화합물을 얻는 단계;
    Figure pct00598

    (ii) 식 (7’)의 화합물을 식 (8’)의 화합물과 반응시켜 식 (9’)의 화합물을 얻는 단계
    Figure pct00599

    (iii) 식 (9’)의 화합물을 전환시켜 일반식 (IIa)의 화합물을 얻는 단계;
    Figure pct00600

    (iv) 선택적으로 일반식 (II)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하되;
    식 중,
    Z3는 CH 또는 N이고;
    각 경우에, R1는 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, C1- 8알콕시C1 -8알콕시, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, -(CH2)mNR5C(O)R6, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR7S(O)pR8, C6-14 아릴 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C6-14 아릴은 할로겐 및 C1- 8알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각 경우에, R2는 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, -(CH2)mNR5C(O)NR6, -(CH2)mOR5, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 -8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, -(CH2)mS(O)pR8, C3- 12사이클로알킬 및 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각 경우에, R3는 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, -(CH2)mOR5, -(CH)2N(R5)2, -(CH2)mS(O)PR8, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴, C6-14 아릴C1 - 8알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴C1 - 8알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C3-12사이클로알킬, 3- 내지 15-원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬, C6-14 아릴 및 C6-14 아릴C1 - 8알킬은 할로겐, 옥소, C1- 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각 경우에, R5는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, R6는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, R7는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, R8는 수소 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    'm'는 0 내지 4 (둘 모두 포함) 범위의 정수이고;
    'n'는 0 내지 5 (둘 모두 포함) 범위의 정수이고; 그리고
    'p'는 0 내지 2 (둘 모두 포함) 범위의 정수이다.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 식 (6')의 화합물의 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행되는, 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 적합한 염기는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨인, 방법.
  28. 청구항 25에 있어서, 상기 식 (6')의 화합물의 반응은 적합한 용매의 혼합물의 존재에서 수행되는, 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 적합한 용매의 혼합물은 물과 에탄올 또는 물과 메탄올인, 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 적합한 용매의 혼합물은 적절한 비로 존재하는, 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 적절한 비는 1:3인, 방법.
  32. 청구항 25에 있어서, 상기 식 (7')의 화합물의 반응은 적합한 염기의 존재에서 수행되는, 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 적합한 염기는 불화칼륨인, 방법.
  34. 청구항 25에 있어서, 상기 식 (7')의 화합물의 반응은 적합한 용매의 존재에서 수행되는, 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 적합한 용매는 N,N'-디메틸 포름아미드인, 방법.
  36. 청구항 25에 있어서, 상기 식 (9')의 화합물의 반응은 적합한 탈수제의 존재에서 수행되는, 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 적합한 탈수제는 다인산, 오산화인, 염화아연 또는 황산인, 방법.
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